JP7241916B2 - 7h-ピロロ[2,3-d]ピリミジンjak-阻害剤 - Google Patents
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Description
本願は、その内容が参照により全体として本明細書に組み込まれる、2019年4月24日提出の米国仮特許出願第62/837,972号明細書に対する優先権を主張する。
別段の定めがない限り、本明細書中で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾する場合、定義を含めて本明細書が優先される。好ましい方法及び材料を以下に記載するが、本明細書中に記載のものと同様の又は均等な方法及び材料を本発明の実施又は試験において使用し得る。本明細書中で言及される全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、その全体において参照により組み込まれる。本明細書中で開示される材料、方法及び実施例は、単なる例示であり、限定ではない。
本発明の化合物は、2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリルの結晶形態I、II及びIIIを含む。2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリルの結晶形態は、医薬処方物の産生の効率及び再現性並びに適切な安定性がある医薬組成物を提供するために望ましい。
結晶形態I 2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリルは、(最大ピークの約10%より大きい相対強度、I0/I100%)を有する度2シータ(°2θ)で以下のピークを有することが分かった:12.72°(43.1%)、14.04°(61.3%)、17.56°(20.8%)、20.33°(87.4%)、24.50°(100%)及び25.83°(94.9%)(±0.2°2θ)。
結晶形態II 2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリルは、(最大ピークの約10%より大きい相対強度、I0/I100%)を有する度2シータ(°2θ)で以下のピークを有することが分かった:5.34°(16.2%);10.68°(26.2%);14.26°(20.8%);16.06°(13.5%);16.39°(17.9%);16.48°(18.6%);18.26°(19.5%);18.65°(43.4%);19.03°(100.0%);21.05°(10.2%);21.15°(9.9%);21.45°(9.0%);21.76°(20.5%);22.45°(9.6%);22.68°(22.5%);23.23°(11.1%);23.72°(12.3%);24.90°(11.7%);25.08°(9.2%);26.75°(30.7%);及び31.18°(10.1%);(±0.2°2θ)。
結晶形態III 2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリルは、(最大ピークの約10%より大きい相対強度、I0/I100%)を有する度2シータ(°2θ)で以下のピークを有することが分かった:11.08°(62.3%);12.32°(15.9%);13.28°(13.7%);14.06°(15.3%);14.73°(32.8%);17.86°(16.9%);18.06°(46.4%);18.27°(18.1%);18.51°(35.2%);18.91°(10.9%);20.36°(15.8%);21.48°(12.7%);22.24°(26.9%);22.69°(100%);23.40°(10.2%);24.76°(18.8%);25.48°(55.4%);25.97°(12.6%);26.70°(12.5%);及び28.04°(12.8%);(±0.2°2θ)°。
形態Iプロセス
結晶形態I 2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリルは、制御条件下での結晶化によって調製され得る。本開示は、実質的に多形的に純粋な結晶形態I 2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリルを作製するためのプロセスであって、アンチソルベントとしてのアセトン及びヘプタンの混合物から結晶化させることを含むプロセスも提供する。好ましい実施形態では、形態I 2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリルは、一般的には真空下で約40℃~約80℃の温度において加熱されるなど、形態III試料の脱水によっても得られ得る。
結晶形態II 2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリルは、溶媒又は溶媒の混合物からの結晶化による制御条件下での結晶化によって調製され得る。本開示は、実質的に多形的に純粋な結晶形態II 2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリルを作製するためのプロセスであって、水をさらに含有し、0.7未満の水分活性を有する溶媒又は溶媒の混合物からの結晶化を含むプロセスも提供する。実際に、適切な溶媒は、それぞれ約0.7未満の水分活性を有するC1~5アルコール、C2~8アルキルエーテル、C2~8酢酸アルキル、C2~5アルキルシアニド、C3~9アルキルケトン及び芳香族溶媒からなる群から選択される。
結晶形態III 2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリルは、溶媒又は溶媒の混合物からの結晶化による制御条件下での結晶化によって調製され得る。本開示は、実質的に多形的に純粋な結晶形態III 2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリルを作製するためのプロセスであって、水をさらに含有し、0.9より大きい水分活性を有する溶媒又は溶媒の混合物からの結晶化を含むプロセスも提供する。実際に、適切な溶媒は、それぞれ約0.9より大きい水分活性を有する水、C1~5アルコール、C2~8酢酸アルキル、C2~5アルキルシアニド及びC3~9アルキルケトンからなる群から選択される。
本開示は、スキームAで示されるような2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリルを作製するためのプロセスを提供する。
本開示は、2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル又はその塩と、許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。好ましい実施形態では、本開示は、結晶形態I、又は形態II、又は形態III 2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリルと、許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。別の好ましい実施形態では、本開示は、結晶形態II 2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリルと、少なくとも1つの許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。別の好ましい実施形態では、本開示は、実質的に多形的に純粋な結晶形態II 2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリルと、少なくとも1つの許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
本開示は、皮膚科学的状態を処置する方法であって、それを必要とする非ヒト哺乳動物に本発明の化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
2-[1-シクロプロピルスルホニル-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル]アセトニトリル
2-(1-シクロプロピルスルホニルアゼチジン-3-イリデン)アセトニトリル(850g)及び4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(874g)をアセトニトリル(2.6L)中で合わせた。1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(65g)を添加し、混合物を70℃に加熱した。2.5時間後、反応混合物を約2時間にわたり周囲温度に冷却した。約1時間にわたりこの混合物に水(5.2L)をゆっくりと添加し、混合物を約3時間にわたり撹拌した。形成される固形物をろ過により回収し、45℃で約24時間、真空乾燥させて、2-[1-シクロプロピルスルホニル-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル]アセトニトリルを得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル
リン酸カリウム(829g)を水(1L)と合わせ、周囲温度に冷却した。THF(2L)を添加した。4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン(200g)を添加し、続いてジ-tert-ブチルジカルボナート(344g)を添加した。反応混合物を周囲温度で24時間撹拌した。反応混合物に対して60分間、窒素ガスを散布した。2-[1-シクロプロピルスルホニル-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル]アセトニトリル(562g)及びPd-134(6.6g)を添加し、反応温度を60℃に上昇させた。約2時間後、水層を分離し、シリカチオール(40g)を添加し、反応物を60℃で18時間撹拌した。反応混合物を60℃でろ過し、次いでろ液を撹拌しながら10~20℃に冷却し、固形物を得て、それをろ過により回収し、冷THFですすぎ、その後、40~50℃において2時間真空下で乾燥させて、tert-ブチル4-[1-[3-(シアノメチル)-1-シクロプロピルスルホニル-アゼチジン-3-イル]ピラゾール-4-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-カルボキシラート(540g)を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル
リン酸カリウム(829g)を水(1L)と合わせ、周囲温度に冷却した。THF(2L)を添加した。4-クロロピロロ[2,3-d]ピリミジン(200g)を添加し、続いてジ-tert-ブチルジカルボナート(344g)を添加した。反応混合物を周囲温度で24時間撹拌した。反応混合物に対して60分間、窒素ガスを散布した。2-[1-シクロプロピルスルホニル-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]アゼチジン-3-イル]アセトニトリル(562g)及びPd-134(6.6g)を添加し、反応温度を60℃に上昇させた。約2時間後、水層を分離し、シリカチオール(40g)を添加し、反応物を60℃で18時間撹拌した。反応混合物を60℃でろ過し、次にろ液を撹拌しながら10~20℃に冷却して、固形物を得て、これをろ過により回収し、冷THFですすぎ、その後、40~50℃において2時間真空下で乾燥させて、tert-ブチル4-[1-[3-(シアノメチル)-1-シクロプロピルスルホニル-アゼチジン-3-イル]ピラゾール-4-イル]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-カルボキシラート(525g)を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態II
アセトニトリル(4L)中で実施例2及び3からの湿潤ケーキ(約907g)を合わせ、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を20℃に6時間にわたり冷却し、次いで20℃で12時間撹拌した。固形物をろ過により回収し、アセトニトリルですすぎ、50~60℃で24時間、真空下で乾燥させ、表題化合物(695g)を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態I
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(104.1mg)をアセトン(8mL)と合わせ、55℃に加熱した。30分後、反応混合物を0.02℃/分の速度で30℃の温度に冷却し、次に0.1℃/分の速度で5℃の温度に冷却し、その間に2.94mL/時間の速度でヘプタン(12mL)を同時に添加して、固形物を得て、それをろ過により回収し、乾燥させ、表題化合物(79.5mg)を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態II
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(152.4mg)をアセトニトリル(8.1mL)と合わせ、80℃に加熱した。30分後、反応混合物を0.05℃/分の速度で5℃の温度まで冷却し、固形物を得て、それをろ過により回収し、乾燥させ、表題化合物(93.4mg)を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態II
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(157.8mg)をアセトニトリル/水96:4(v/v)(4.2mL)と合わせ、80℃に加熱した。30分後、反応混合物を0.05℃/分の速度で5℃の温度に冷却し、固形物を得て、それをろ過により回収し、乾燥させ、表題化合物(89.4mg)を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態II
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(5g)をアセトニトリル/水96:4(v/v)(100mL)と合わせ、80℃に加熱した。約75分後、反応混合物を0.20℃/分の速度で70℃の温度に冷却し、次いで結晶種(0.25gを2回)を添加し、0.05℃/分の速度で8℃の温度への冷却を継続し、固形物を得た。約6時間後、固形物をろ過により回収し、乾燥させ、表題化合物(4.88g)を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態II
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(20.6mg)を、約0.5の水分活性を有する4:1(v/v)メタノール/水(0.3mL)と合わせ、25℃で4日間撹拌し、さらに4:1(v/v)メタノール/水(0.5mL)を添加し、撹拌を25℃で6日間継続し、次いでろ過遠心分離(3分間、5000rpm、0.2μm PVDF膜)により固形物を回収して、表題化合物を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態II
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(10g)をアセトニトリル/水96:4(v/v)(250mL)と合わせ、72℃に加熱した。約60分後、反応混合物を0.20℃/分の速度で65℃の温度に冷却し、次いで結晶種(0.10g)を添加し、0.035℃/分の速度で35℃の温度まで冷却を継続し、固形物を得て、次いで0.125℃/分の速度で5℃の温度に冷却し、固形物を得た。約3時間後、固形物をろ過により回収し、乾燥させ、表題化合物(8.51g)を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態II
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(70.3mg)を0.2mLの9:1(v/v)アセトン/水と合わせ、撹拌しながら60℃に加熱した。さらなる9:1(v/v)アセトン/水をゆっくりと全部で約1.6mL添加した。温度を60℃で1.5時間保持し、次に混合物を0.05℃/分の速度で10℃に冷却し、10℃で2時間45分間保持し、固形物を得た。固形物をろ過遠心分離(2分間、5000rpm)により回収し、表題化合物を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態II
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(149.8mg)をアセトニトリル(8.0mL)と合わせ、80℃に加熱した。30分後、反応混合物を0.02℃/分の速度で55℃の温度に冷却した。次に、反応混合物を0.1℃/分の速度で55℃~5℃の範囲にわたり冷却し、同時に55℃から5℃の冷却勾配と同じ持続時間にわたり、1.44mL/時間の速度において全部で12mLの酢酸イソプロピルを添加し、固形物を得て、それをろ過により回収し、乾燥させ、表題化合物(94.2mg)を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態II
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(208.5mg)を0.2mLの3:1(v/v)メタノール/水と合わせ、撹拌しながら60℃に加熱した。さらなる3:1(v/v)メタノール/水をゆっくりと全部で約23.2mL添加した。温度を60℃で30分間保持し、次いで混合物を0.05℃/分の速度で10℃に冷却し、10℃で20分間保持して、固形物を得た。固形物をろ過により回収し、表題化合物を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態III
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(60mg)を、約0.9の水分活性を有する2mLの5:1(v/v)1-ブタノール/水と合わせ、室温で10日間撹拌し、次いでろ過遠心分離(2分間、5000rpm、0.2μm PTFE膜)により固形物を回収し、表題化合物を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態III
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(33mg)を、約0.7の水分活性を有する0.4mLの3:2(v/v)メタノール/水と合わせ、約20℃で14日間撹拌し、次いでろ過遠心分離(2分間、4400rpm、0.2μm PTFE膜)により固形物を回収し、表題化合物を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態II
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(60.4mg)をアクテオフェノン(1mL)と合わせ、室温で10日間撹拌し、次いでろ過遠心分離(2分間、5000rpm、0.2μm PTFE膜)により固形物を回収し、表題化合物を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態II
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(59.9mg)をブチロニトリル(2mL)と合わせ、室温で10日間撹拌し、次いでろ過遠心分離(2分間、5000rpm、0.2μm PTFE膜)により固形物を回収し、表題化合物を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態II
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(60.3mg)をシクロヘキサノン(1.5mL)と合わせ、室温で10日間撹拌し、次いでろ過遠心分離(2分間、5000rpm、0.2μm PTFE膜)により固形物を回収し、表題化合物を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態II
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(60.9mg)をジオキサン(2mL)と合わせ、室温で10日間撹拌し、次いでろ過遠心分離(2分間、5000rpm、0.2μm PTFE膜)により固形物を回収し、表題化合物を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態II
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(60.0mg)をギ酸エチル(1.5mL)と合わせ、室温で10日間撹拌し、次いでろ過遠心分離(2分間、5000rpm、0.2μm PTFE膜)により固形物を回収し、表題化合物を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態II
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(59.4mg)を酢酸メチル(1.5mL)と合わせ、室温で10日間撹拌し、次いでろ過遠心分離(2分間、5000rpm、0.2μm PTFE膜)により固形物を回収し、表題化合物を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態II
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(60.5mg)をニトロベンゼン(2mL)と合わせ、室温で10日間撹拌し、次いでろ過遠心分離(2分間、5000rpm、0.2μm PTFE膜)により固形物を回収し、表題化合物を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態II
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(60.5mg)をアニソール(0.6mL)と合わせ、40℃で6日間撹拌し、次いでろ過遠心分離(2分間、5000rpm、0.2μm PTFE膜)により固形物を回収し、表題化合物を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態II
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(59.8mg)をギ酸エチル(0.6mL)と合わせ、40℃で6日間撹拌し、次いでろ過遠心分離(2分間、5000rpm、0.22μm PVDF膜)により固形物を回収し、表題化合物を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態II
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(60.5mg)を酢酸イソプロピル(0.6mL)と合わせ、40℃で6日間撹拌し、次いでろ過遠心分離(2分間、5000rpm、0.22μm PVDF膜)により固形物を回収し、表題化合物を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態II
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(60.4mg)をイソペンタノール(1mL)と合わせ、40℃で6日間撹拌し、次いでろ過遠心分離(2分間、5000rpm、0.2μm PTFE膜)により固形物を回収し、表題化合物を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態II
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(60.4mg)をメチルイソブチルケトン(1mL)と合わせ、40℃で6日間撹拌し、次いでろ過遠心分離(2分間、5000rpm、0.22μm PTFE膜)により固形物を回収し、表題化合物を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態II
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(60.6mg)を、約0.7の水分活性を有する3:1(v/v)エタノール/水(0.9mL)と合わせ、40℃で6日間撹拌し、次いでろ過遠心分離(2分間、5000rpm、0.22μmPVDF膜)により固形物を回収し、表題化合物を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態II
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(69.7mg)を1-プロパノール(10.8mL)と合わせ、撹拌しながら60℃に加熱した。1-プロパノール/DMSOの約85:15(v/v)混合物にジメチルスルホキシド(2mL)をゆっくりと添加した。温度を60℃で約1.5時間保持し、次いで混合物を0.05℃/分の速度で10℃に冷却し、10℃で7.5時間保持し、次に1-プロパノール(5mL)を添加し、次に混合物を5℃で10日間撹拌し、固形物を得て、それをろ過により回収し、表題化合物を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態III
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(70.6mg)を、水(0.2mL)で飽和させた酢酸エチルと合わせ、撹拌しながら60℃に加熱し、次に酢酸エチル(7.2mL)を添加し、60℃で約1.5時間撹拌し、次に0.05℃/分の速度で10℃に混合物を冷却し、次いでろ過遠心分離(2分間、5000rpm、0.2μm PTFE膜)により固形物を回収し、表題化合物を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態III
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(199.6mg)を、水(2.0mL)で飽和させた酢酸エチルと合わせ、室温で2日間撹拌し、次いでろ過遠心分離(2分間、5000rpm、0.2μm PTFE膜)により固形物を回収し、表題化合物を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態I
60℃において約69時間真空下で乾燥することにより、実施例31の材料から2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態IIIを得て、表題化合物を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態II
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(60.3mg)をエタノール(1mL)と合わせ、5℃で7日間撹拌し、次いでろ過遠心分離(2分間、5000rpm、0.45μm PVDF膜)により固形物を回収し、表題化合物を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態II
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(60.4mg)をメタノール(1mL)と合わせ、5℃で7日間撹拌し、次いでろ過遠心分離(2分間、5000rpm、0.45μm PVDF膜)により固形物を回収し、表題化合物を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態II
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(60.0mg)をイソプロパノール(1mL)と合わせ、5℃で7日間撹拌し、次いでろ過遠心分離(2分間、5000rpm、0.45μm PVDF膜)により固形物を回収し、表題化合物を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態II
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(60.3mg)を1-ブタノール(2mL)と合わせ、5℃で7日間撹拌し、次いでろ過遠心分離(2分間、5000rpm、0.45μm PVDF膜)により固形物を回収し、表題化合物を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態II
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(59.6mg)をエタノール(1mL)と合わせ、60℃で5日間撹拌し、次いでろ過遠心分離(2分間、5000rpm、0.45μm PVDF膜)により固形物を回収し、表題化合物を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態II
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(59.9mg)をメタノール(1mL)と合わせ、60℃で5日間撹拌し、次いでろ過遠心分離(2分間、5000rpm、0.45μm PVDF膜)により固形物を回収し、表題化合物を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態II
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(60.1mg)をイソプロパノール(1.5mL)と合わせ、60℃で5日間撹拌し、次いでろ過遠心分離(2分間、5000rpm、0.45μm PVDF膜)により固形物を回収し、表題化合物を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態II
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(60.6mg)を1-ブタノール(1.5mL)と合わせ、60℃で5日間撹拌し、次いでろ過遠心分離(2分間、5000rpm、0.45μm PVDF膜)により固形物を回収し、表題化合物を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態II
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(10.4mg)をアセトニトリル(0.5mL)と合わせ、20℃で1日間撹拌し、次いでろ過遠心分離(1分間、4500g rcf、0.2μm PTFE膜)により固形物を回収し、表題化合物を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態II
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(10.3mg)をアセトン(0.5mL)と合わせ、20℃で1日間撹拌し、次いでろ過遠心分離(2分間、4000g rcf、0.2μm PTFE膜)により固形物を回収し、表題化合物を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態II
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(20.6mg)を、約0.5の水分活性を有する4:1(v/v)メタノール/水(0.4mL)と合わせ、25℃で4日間撹拌し、次いでさらなる4:1(v/v)メタノール/水(0.5mL)を添加し、25℃で6日間撹拌し、次いでろ過遠心分離(3分間、5000rpm、0.2μm PVDF膜)により固形物を回収し、表題化合物を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態II
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(539.9mg)を1:1(v/v)エタノール/アセトン(18mL)と合わせ、60℃で45分間撹拌し、次いで0.05℃/分の速度で5℃の温度に冷却し、固形物を得て、それをろ過により回収し、40℃において真空下で乾燥させ、表題化合物を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態II
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(256.1mg)を7:3(v/v)アセトン/酢酸イソプロピル(13.5mL)と合わせ、60℃で1時間撹拌し、次に0.02℃/分の速度で5℃の温度に冷却し、固形物を得て、それをろ過により回収し、40℃において真空下で乾燥させ、表題化合物を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態III
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(60mg)を、約0.9の水分活性を有する5:1(v/v)1-ブタノール/水(2mL)と合わせ、室温で10日間撹拌し、次いでろ過遠心分離(2分間、5000rpm、0.2μm PTFE膜)により固形物を回収し、表題化合物を得た。
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル形態III
2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル(60.1mg)を、約0.9の水分活性を有する1:1(v/v)アセトニトリル/水(0.9mL)と合わせ、40℃で6日間撹拌し、次いでろ過遠心分離(2分間、5000rpm、0.2μm PTFE膜)により固形物を回収し、表題化合物を得た。
イヌにおけるアレルギー性皮膚炎に付随するそう痒及び皮膚病変の制御
この試験は、イヌにおけるアレルギー性皮膚炎に付随するそう痒及び皮膚病変の制御について、2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリルを評価した。
完全を期するために、本開示の様々な態様を以下の付番した条項で提示する。
Claims (13)
- 5.34°、10.68°、14.26°、16.06°、16.39°、16.48°、18.26°、18.65°、21.05°、21.76°、22.68°又は26.75°(±0.2°2θ)でのピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、実質的に多形的に純粋な結晶性2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリルを作製するためのプロセスであって、C1~5アルコール、C2~8アルキルエーテル、C2~8酢酸アルキル、C2~5アルキルシアニド、C3~9アルキルケトン及び芳香族溶媒又はそれらの混合物からなる群から選択される溶媒および水からの結晶化を含み;前記溶媒又は溶媒の混合物は、0.7未満の水分活性を有する、プロセス。
- 前記実質的に多形的に純粋な結晶性2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリルは、18.65°及び10.68°(±0.2°2θ)でのピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項1に記載のプロセス。
- 前記実質的に多形的に純粋な結晶性2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリルは、18.65°及び21.76°(±0.2°2θ)でのピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項1に記載のプロセス。
- 前記実質的に多形的に純粋な結晶性2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリルは、18.65°及び22.68°(±0.2°2θ)でのピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項1に記載のプロセス。
- 前記実質的に多形的に純粋な結晶性2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリルは、26.75°及び21.76°(±0.2°2θ)でのピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項1に記載のプロセス。
- 前記溶媒又は溶媒の混合物は、約0.5未満の水分活性を有する、請求項1~5の何れか一項に記載のプロセス。
- 前記結晶化は、0.7未満の水分活性を有するアセトニトリルからのものである、請求項1~5の何れか一項に記載のプロセス。
- 前記結晶化は、0.5未満の水分活性を有するアセトニトリルからのものである、請求項1~5の何れか一項に記載のプロセス。
- 前記溶媒がアセトニトリルを含む、請求項1~8のいずれか1項に記載のプロセス。
- アセトニトリルおよび水のv/v比が、アセトニトリル92~97対水8~3である、請求項9に記載のプロセス。
- アセトニトリルおよび水のv/v比が、アセトニトリル95~97対水5~3である、請求項9に記載のプロセス。
- アセトニトリルおよび水のv/v比が、アセトニトリル約96対水4である、請求項9に記載のプロセス。
- 前記実質的に多形的に純粋な結晶性2-(3-(4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリルが、5.34°,10.68°,14.26°,16.06°,16.39°,16.48°,18.26°,18.65°,21.05°,21.76°,22.68°及び26.75°(±0.2° 2θでのピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項1~12のいずれか一項に記載のプロセス。
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