WO2014040528A1 - 一种羧酰胺化合物l-苹果酸盐的结晶多晶型物 - Google Patents

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crystalline polymorph
malate
ethyl
fluoro
diethylamino
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金秋
唐锋
李薇
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江苏先声药物研究有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention belongs to the field of medicine, and in particular, the present invention relates to a pharmaceutically active compound.
  • the present invention relates to a pharmaceutically active compound (-JV-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methyl-7-(1,2-dihydro-5-fluoro-2-oxoindole- 3_Subunit) _4, 5, 6, 7-tetrahydroindole_3-carboxamide, see: Tang Feng, et al, WO2008/ 067756, (2008), has significant inhibitory activity against various tyrosine kinases And can inhibit the proliferation of a variety of human cancer cell lines, and can be used for the preparation of anti-tumor drugs.
  • polymorphs of different materials have different lattice energies, whereby they exhibit different chemical and physical properties in the solid state, including chemical stability, apparent solubility, dissolution rate, melting point, etc. These properties can be directly It affects the handling and production of APIs and preparations, and affects the stability, solubility and bioavailability of APIs and preparations. For the present invention, there is a need in the art to obtain a polymorph that is excellent in physical and chemical properties suitable for application.
  • an aspect of the present invention provides Formula I. (-N-[2-(Diethylamino)ethyl] _ 2 _methyl- 7_ (1, 2 _ dihydro-5-fluoro- 2 -oxy-3 ⁇ _3 - subunit Crystalline polymorph of _4, 5, 6, 7-tetrahydro-1 ⁇ _3_carboxamide L-malate.
  • (--[2-(diethylamino)ethyl]-2-methyl-7-(1,2-dihydro-5-fluoro-2-oxo-) 3H- ⁇ _3 -subunit)_4, 5, 6, 7-tetrahydro-1H-indole-3-carboxamide L-malate crystalline polymorph, using Cu-Ko ⁇ 1.5406 ⁇ radiation
  • the 2 ⁇ values of the characteristic peaks in the X-ray powder diffraction spectrum are: 3.04, 6.18, 9.34, 17.60 and 26.32, and the error of the 2 ⁇ ⁇ angle is 0.2.
  • it has a basic appearance as shown in Fig. 1.
  • the crystalline polymorph is named type A.
  • the invention (- ⁇ [2-(diethylamino)ethyl]_2-methyl-7-(1,2-dihydro-5-fluoro-2-oxo_) 3H_ ⁇ -3_subunit) _4, 5, 6, 7-tetrahydro-1H-indole-3-carboxamide L-malate crystalline polymorph using Cu-Koc ⁇
  • crystalline polymorph has an X-ray powder diffraction spectrum substantially as shown in Fig. 2.
  • the crystalline polymorph was named B type.
  • the infrared absorption pattern is substantially as shown in FIG. Further preferably, (- ⁇ [2-(diethylamino)ethyl]-2-methyl-7-(1,2-dihydro-5-fluoro-2-oxo-3H-) according to the invention ⁇ _3 -Subunit)_4, 5, 6, 7_tetrahydro-1H-indole-3-carboxamide L-malate Form B polymorph DSC endothermic transition at 170 ⁇ 2 °C. Preferably, the B-type polymorph DSC endothermic transition is at 170 ⁇ 1 °C.
  • the present invention provides a process for the preparation of the crystalline polymorph (Form A, Form B) of Formula I.
  • Form A crystalline polymorphs can be prepared by the following method:
  • a Form B crystalline polymorph can be prepared by the following method: ⁇ 2-N-[2-(diethylamino)ethyl]_2-methyl_7_ (1 , 2_Dihydro-5-fluoro_2_oxo-3 ⁇ 3-subunit)_4, 5, 6, 7-tetrahydro-1 ⁇ _3 -carboxamide, L-malic acid added In a mixed solvent of water methanol and ethyl acetate, heating, refluxing,
  • the time of continuously stirring and crystallization is preferably 4-12 h; the filtrate is cooled to room temperature, preferably naturally cooled to room temperature.
  • the filter cake is washed, and 2Q-6 (TC is dried under reduced pressure to obtain U) [2-(diethylamino)ethyl]_2-methyl-7_ ( 1, 2_dihydro-5-fluoro-2-oxo_3 ⁇ _3 -subunit) -4,5,6,7-tetrahydro-1 ⁇ _3_carboxamide L-malate Form B crystalline polymorph.
  • the present invention is also directed to crystalline polymorphs Form A, Form B, and mixtures thereof, and their use in the manufacture of a medicament for the treatment of a hyperproliferative disease or malignancy.
  • the invention relates to crystalline polymorphs Forms A and B and mixtures thereof, and to pharmaceutical compositions comprising these crystalline forms.
  • composition refers to a therapeutically effective amount of a crystalline polymorph of a compound of formula I (selected from a mixture of type A, type B or a combination of type A and type B) and other chemical constituents, For example, a mixture of a pharmaceutically acceptable carrier and excipients.
  • Pharmaceutical compositions promote the administration of a compound to an organism.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” refers to a carrier or diluent that does not cause significant irritation to the organism and does not interfere with the biological activity and properties of the administered compound.
  • Excipient refers to an inert substance that is added to a pharmaceutical composition to further facilitate administration of the compound.
  • excipients include, without limitation, carbonic acid carbonates, phosphoric acid 4 bows, various sugars and various types of starch, cellulose derivatives, gelatin, vegetable oils, and polyethylene glycols.
  • a therapeutically effective amount may be one that alleviates a disease or condition in a subject to some extent An amount of one or more symptoms, one or more physiological or biochemical parameters associated with the disease or condition or whose cause is partially or fully restored to normal, and/or reducing the likelihood of the onset of the disease or condition.
  • the present invention also discloses that ( _ -[2_(diethylamino)ethyl] _2_methyl_7_(1, 2-dihydro-5-fluoro-2-oxy-3 ⁇ _3 - a method for preparing an L-malate salt from a subunit of 4,5,6,7-tetrahydroindole-3-carboxyamide; and ( _ ⁇ [2_(diethylamino)ethyl]_2-methyl_ 7_(1, 2_Dihydro-5-fluoro_2_oxo-3 ⁇ -3-subunit)-4,5,6,7-tetrahydro-1 ⁇ -3-carboxamide Differences in L-malate in terms of moisture permeability, solubility in water, plasma exposure (AUC) in animals, tumor inhibition rate in animals, etc. The results show that the compound L-malate has better solubility in water, in animals. Higher plasma exposure and better tumor inhibition rate in the body.
  • the invention also discloses ( _ _[2-ethylamino)ethyl]_2-methyl_7_(1,2-dihydro-5-fluoro-2-oxo-3 ⁇ -3-ya — — — — — — — — — — — — Stability and experimental data on plasma exposure (AUC) in animals.
  • the invention has determined ( _ _[2_(diethylamino)ethyl] 2 -methyl _7_(1,2-dihydrogen
  • Figure 1 is a 1 ⁇ 2)_ ⁇ [2_(diethylamino)ethyl]_2-methyl-7-(1,2-dihydro-5-fluoro-2-oxoindole_3-subunit of the present invention XRD pattern of _4, 5, 6, 7-tetrahydroindole-3-carboxamide L-malate A crystal form;
  • Figure 2 is a graph of the invention ( _ ⁇ [2-(diethylamino)ethyl]_2-methyl-7-(1,2-dihydrogen) XRD pattern of _5_fluoro-2-oxo-indole_3-subunit)_4, 5, 6, 7-tetrahydro-l ⁇ - 3_carboxamide L-malate B crystal form;
  • Figure 3 is a [2-(diethylamino)ethyl] _2 -methyl _7_ (1,2-dihydrogen) of the present invention.
  • Figure 4 is a ( - [2-(diethylamino)ethyl] _2 -methyl _7_ (1,2-dihydro-5-fluoro-2-oxy-3 ⁇ _3 - sub- DSC chart of the crystal form of the 4,5,6,7-tetrahydro-1 ⁇ _3_carboxamide L-malate B.
  • BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The following examples are further illustrative of the invention, rather than Limited.
  • L-malate (prepared according to CN201110061774. 1 , referred to as L-malate) ( _ ⁇ [2_ (diethylamino) Ethyl] _2 -methyl_7_ (1,2-dihydro-5-fluoro_2_oxo-indole_3-ylidene)_4, 5, 6, 7_tetrahydro-indole- 3_carboxylate Amide 8.
  • Determination method Take a certain amount of the test sample and place it in a precision weighing ( ⁇ in a stoppered glass weighing bottle, precision weighing (m 2 ); put the weighing bottle open at a suitable 25 ° C ⁇ 1 ° In a constant temperature drier (lower ammonium sulfate saturated solution, relative humidity 80% ⁇ 2%), place for 24 hours; cover the weighing bottle cap and accurately weigh (M 3 ).
  • a precision weighing ⁇ in a stoppered glass weighing bottle, precision weighing (m 2 ); put the weighing bottle open at a suitable 25 ° C ⁇ 1 ° In a constant temperature drier (lower ammonium sulfate saturated solution, relative humidity 80% ⁇ 2%), place for 24 hours; cover the weighing bottle cap and accurately weigh (M 3 ).
  • Deliquescence absorbs enough water to form a liquid
  • the wetting weight gain is not less than 15%
  • Humidity Wet weight gain is less than 15% and not less than 2%;
  • the wetting weight gain is less than 2% and not less than 0.2%;
  • Liquid Chromatograph Agilent 1200 High Performance Liquid Chromatography System (Diode Array Detector) chemstation Color Program Workstation
  • mice were subcutaneously inoculated with human colon cancer HT-29 cells. After the tumors were grown to 150-250, the animals were randomly divided into 3 groups (dO), administered continuously for 21 days, and the tumor volume was measured 2 to 3 times per week. Record data.
  • Example 7 (-[2-(Diethylamino)ethyl]-2-indenyl-7-(1,2-dihydro-5-fluoro-2-oxo-3 ⁇ - 3- X-ray powder diffraction identification of -4, 5, 6, 7-tetrahydro- 1 ⁇ -3-carboxamide L-malate A crystal form and B crystal form
  • Rotating target copper target Radiation wavelength: CuKo, 1.5406 A
  • the A-type and B-type crystal forms use Cu-Ko radiation, and the X-ray powder diffraction spectrum represented by degree 2 ⁇ (the error of the diffraction angle of 2 ⁇ is 0.2) is shown in Fig. 1 and Fig. 2, respectively, and the position of the peak (2 ⁇
  • the relative peak intensities can be seen in Tables 1 and 2, in which the peak intensities from 1 to 12 are classified as weak, 13 to 32 are weak, 33 to 64 are normal, and 65 to 87 are strong.
  • Example 9 (- ⁇ 2-(diethylamino)ethyl]-2-indenyl-7-(1,2-dihydro-5-fluoro-2-oxo-3 ⁇ - 3 - Differential Scanning Thermal Method (DSC) of the subunit)-4, 5, 6, 7-tetrahydro-1 ⁇ -3-carboxamide L-malate B crystal form
  • Example 11 (- ⁇ 2-(Diethylamino)ethyl]-2-mercapto-7-(1,2-dihydro-5-fluoro-2-oxo-3 ⁇ - 3 - Subunit)-4, 5, 6, 7-tetrahydro-1 ⁇ -3-carboxamide (pharmaceutically active compound), L-malate (L-malate prepared by the method of Example 1), compound The stability of the L-malate crystallization form, the compound L-malate B crystal form is determined by the test sample (the pharmaceutically active compound, the L-malate prepared by the method of Example 1, the L prepared by the method of Example 5) - the form of the malate A crystal, the L-malate B crystal prepared by the method of the method 6) in the weighing bottle, the opening is placed in an environment of 85 ° C, RH (relative humidity) > 90%, respectively Samples were taken at 1 day, 3 days, and 122 days, and the relevant substances were determined by HPLC. When the compound had > 0.3% impurities, the stability was examined.
  • Example 12 In vivo plasma exposure (AUC) of rat oral pharmaceutically active compound, L-malate (prepared by the method of Example 1), compound L-malate A crystal form, and compound L-malate B crystal form Determination
  • Animal test grouping and process Three male rats in each group weighed 180-210 g. The time of blood collection by intragastric administration was: 5 min 15 min 30 min 45 min lh 2 h 4 h 6 h lOh and 24 h. Blood was taken from the orbital venous plexus by about 250 in heparinized tubes, centrifuged, and plasma LOO was taken for LC-MS analysis.

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Abstract

本发明提供下式I所示化合物（Z）-N-［2-（二乙胺基）乙基］-2-甲基-7-（1,2-二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基）-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-羧酰胺L-苹果酸盐的两种晶型、其制备方法、其用于治疗过度增殖性疾病或恶性肿瘤的药物中的用途以及包含所述晶型作为活性成分的药用组合物。

Description

一种羧酰胺化合物 L-苹果酸盐的结晶多晶型物 技术领域 本发明属于药物领域， 具体地， 本发明涉及药学活性化合物
{2 -N- [2- (二乙胺基）乙基] _2 -甲基 _7_ (1， 2_二氢- 5 -氟 _2_氧代- 3 吲哚 _3 -亚基）_4， 5， 6， 7_四氢- 1 吲哚 _3_羧酰胺 L -苹果酸盐的结晶 多晶型物、其制备方法及其用于治疗过度增殖性疾病或恶性肿瘤的药 物中的用途。 本发明还涉及包含所述晶型作为活性成分的药用组合 物。 背景技术 本发明涉及的药学活性化合物（ -JV- [2- (二乙胺基）乙基] _2_甲 基 _7_ (1， 2_二氢- 5_氟- 2 -氧代 吲哚- 3_亚基） _4， 5， 6， 7 -四氢 吲哚 _3 -羧酰胺， 参见： 唐锋， 等， WO2008/ 067756 , ( 2008 ), 对多种 酪氨酸激酶具有显著的抑制活性，并且可以抑制多种人癌细胞株的增 殖， 可用于抗肿瘤药物的制备。
在有机化合物中， 许多物质常具有相同的化学组成， 在不同的热 力学条件 （温度、 压力、 pH等） 下却能形成不同的晶体结构， 我们 把这一现象称做同质多晶现象。 这些不同的晶型被称做 "多晶型物"。 物质不同的多晶型物具有不同的晶格能，由此其在固态时展示出了不 同的化学和物理特性， 包括化学稳定性、 表观溶解度、 溶解速度、 熔 点等等， 这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理和生产， 并且会 影响原料药和制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。对于本发明而言， 本领域存在着这样的需求： 获得适于应用的理化性能优异的多晶型。 发明内容 为了满足现有技术中存在的上述需求， 本发明一方面提供了式 I 所示（ -N- [2- (二乙胺基）乙基] _2_甲基- 7_ (1， 2_二氢- 5_氟- 2 -氧代 _3 吲哚 _3 -亚基）_4， 5， 6, 7 -四氢 _1 吲哚 _3_羧酰胺 L -苹果酸盐的 结晶多晶型物。
Figure imgf000003_0001
I
在一个实施方案中， 本发明所述的（ - -[2- (二乙胺基）乙 基]- 2 -甲基 _7_(1， 2_二氢- 5_氟- 2 -氧代 -3H -吲哚 _3 -亚基）_4， 5， 6， 7- 四氢 -1H-吲哚 -3-羧酰胺 L-苹果酸盐结晶多晶型物， 使用 Cu-Ko λ =1.5406 Α辐射， 在 X-射线粉末衍射光谱图中的特征峰的 2 Θ值为： 3.04、 6.18、 9.34、 17.60和 26.32, 2 Θ 亍射角的误差为 0.2。 优选 地， 其具有基本如图 1 所示的 X-射线粉末衍射光谱图。 该结晶多晶 形物命名为 A型。
在另一个实施方案中， 本发明所述的（ -^[2- (二乙胺基）乙 基] _2_甲基- 7_(1， 2_二氢- 5_氟- 2 -氧代 _3H_吲哚- 3_亚基） _4， 5， 6， 7- 四氢 -1H-吲哚 -3-羧酰胺 L-苹果酸盐结晶多晶型物使用 Cu-Koc λ
=1.5406 Α辐射， 在 X-射线粉末衍射光谱图中的特征峰的 2 Θ值为：
11.62、 12.58、 22.40、 23.50、 24.12和 25.64, 2 Θ衍射角的误差为
0.2。 优选地， 其具有基本如图 2所示的 X-射线粉末衍射光谱图。 该 结晶多晶型物命名为 B型。
优选地， 本发明所述的（ -^[2- (二乙胺基） 乙基] -2-甲基
-7- (1， 2_二氢- 5_氟- 2 -氧代 _3H_吲哚- 3_亚基)—4， 5， 6， 7 -四氢 -1H -吲 哚 -3-羧酰胺 L-苹果酸盐 B型多晶型物红外吸收图谱在 808 cm— 1190 cm~\ 1368 cm— 1473 cm— 1516 cm— 1592 cm~\ 1625 cm— 1655 cm— 2488 cm—1, 2629 cm—1, 2883 cm—1, 2946 cm—1, 2980 cm—1, 3079 cm—1, 3268 cm— 3320 cm— 1处有吸收峰。 优选地， 其红外吸收图语基本如图 3所示。 进一步优选地， 本发明所述的（ -^[2- (二乙胺基）乙基] -2-甲 基- 7_(1， 2_二氢- 5_氟- 2 -氧代 -3H -吲哚 _3 -亚基）_4， 5， 6， 7_四氢- 1H- 吲哚 -3-羧酰胺 L-苹果酸盐 B型多晶型物 DSC吸热转变在 170 ± 2°C。 优选地 B型多晶型物 DSC吸热转变在 170士 1°C。
另一方面， 本发明还提供了式 I所示的结晶多晶型物 （ A型、 B 型） 的制备方法。
在一个实施方案中， 可采用下述方法制备 A 型结晶多晶型物：
{2 -N- [2- (二乙胺基）乙基] _2 -甲基 _7_ (1， 2_二氢- 5 -氟 _2_氧代- 3 吲哚 -3-亚基）_4， 5， 6， 7-四氢 -1^吲哚 -3-羧酰胺加至甲醇中，加热至 回流， 逐步加入 L-苹果酸的甲醇溶液， 冷却至室温， 继续搅拌析晶。 其中， 所述继续搅拌析晶的时间优选地为 4-12h; 所述冷却至室温， 优选地为自然冷却至室温。 优选地， 搅拌析晶 4-12h后， 经过过滤， 滤饼洗涤， 20_60°C减压干燥， 制得（ _^[2_ (二乙胺基）乙基] _2_ 甲基 _7_(1， 2_二氢- 5_氟- 2 -氧代 _3 吲哚 _3 -亚基）_4， 5， 6， 7 -四氢 -1 吲哚 -3-羧酰胺 L-苹果酸盐 A型结晶多晶型物。 在另一个实施方案中， 可采用下述方法制备 B型结晶多晶型物： {2 -N- [2- (二乙胺基）乙基] _2 -甲基 _7_ (1， 2_二氢- 5 -氟 _2_氧代- 3 吲哚 _3 -亚基）_4， 5， 6, 7 -四氢 _1 吲哚 _3 -羧酰胺、 L -苹果酸加入无水 甲醇、 乙酸乙酯的混合溶剂中， 加热、 回流、 过滤、 滤液冷却至室温， 继续搅拌析晶。 其中， 所述继续搅拌析晶的时间优选地为 4-12h; 所 述滤液冷却至室温， 优选地为自然冷却至室温。 优选地， 搅拌析晶 4-24h后，经过过滤，滤饼洗涤， 2Q-6 (TC减压干燥，制得 U) [2- (二 乙胺基）乙基] _2_甲基- 7_ (1， 2_二氢- 5_氟- 2 -氧代 _3 吲哚 _3 -亚 基） -4，5，6，7_四氢- 1 吲哚 _3_羧酰胺 L -苹果酸盐 B 型结晶多晶型 物。
又一方面， 本发明还涉及结晶多晶型物 A型、 B型和其混合物及 其在制备治疗过度增殖性疾病或恶性肿瘤的药物中的用途。
在 WO2008/067756 中描述了（ [2- (二乙胺基）乙基 ] _2 -甲基 -7- (1， 2_二氢- 5_氟- 2 -氧代 吲哚- 3_亚基） _4， 5， 6， 7 -四氢 吲 哚 -3-羧酰胺对蛋白激酶活性具有调节作用， 可以抑制多种酪氨酸激 酶的活性， 通过引用将该公开的内容结合到本文中。
再一方面， 本发明涉及结晶多晶型物 A型和 B型及其混合物， 还 涉及包括这些晶型的药物组合物。
在此所使用的术语 "药用组合物"指的是治疗有效量式 I化合物 的结晶多晶型物（选自 A型、 B型或 A型和 B型的混合物）与其它的 化学成分， 例如药学上可接受的载体和赋形剂的混合物。 药用组合物 促进化合物对生物体的给药。
"药学上可接受的载体"指的是对有机体不引起明显的刺激性和 不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。
"赋形剂 "指的是加入到药用组合物中以进一步便利于给予化合 物的惰性物质。 赋形剂的实例包括（不局限于）碳酸 4弓、 磷酸 4弓、 多 种糖类和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
治疗有效量，可以是在某种程度上緩解对象中的疾病或病症的一 种或多种症状、使与疾病或病症相关或是其病因的一种或多种生理或 生物化学参数部分或完全恢复正常、 和 /或降低疾病或病症的发作可 能性的量。 此外， 本发明还公开了由（ _ -[2_ (二乙胺基）乙基] _2_ 甲基 _7_(1， 2_二氢- 5_氟- 2 -氧代 _3 吲哚 _3 -亚基）_4， 5， 6， 7 -四氢 吲哚- 3_羧酰胺制备其 L -苹果酸盐的方法； 以及（ _^[2_ (二乙 胺基） 乙基 ]_2 -甲基 _7_(1， 2_二氢- 5 -氟 _2_氧代- 3^吲哚- 3 -亚 基) -4， 5， 6， 7-四氢 -1^吲哚 -3-羧酰胺与其 L-苹果酸盐在引湿性、 水 中溶解度、 动物体内血浆暴露量（AUC)、 动物体内抑瘤率等方面的差 异。 结果显示， 化合物 L-苹果酸盐在水中具有更好的溶解度、 在动 物体内有更高的血浆暴露量、 更好的抑瘤率。
本发明还公开了（ _ _[2_ (二乙胺基）乙基 ]_2 -甲基 _7_(1，2 -二 氢 -5-氟 -2-氧代 -3^吲哚 -3-亚基） _4， 5， 6， 7-四氢 -1^吲哚 -3-羧酰 胺、 其 L-苹果酸盐、 化合物 L-苹果酸盐 A晶型与化合物 L-苹果酸盐 B晶型的稳定性和动物体内血浆暴露量（AUC)实验数据。
本发明测定了（ _ _[2_ (二乙胺基）乙基 ]_2 -甲基 _7_(1，2 -二氢
_5_氟- 2 -氧代 _3 吲哚 _3 -亚基）_4， 5， 6， 7 -四氢 _1 吲哚 _3_羧酰胺 L-苹果酸盐 B晶型的熔点， 结果为 170~17rC。 附图说明 以下， 结合附图来详细说明本发明的实施方案， 其中：
图 1是本发明的 ½)_^[2_ (二乙胺基）乙基 ]_2 -甲基 _7_(1，2 -二氢 _5_氟- 2 -氧代 吲哚 _3 -亚基）_4， 5， 6， 7 -四氢 吲哚- 3_羧酰胺 L-苹果酸盐 A晶型的 XRD图；
图 2是本发明的（ _^ [2- (二乙胺基）乙基 ]_2 -甲基 _7_(1，2 -二氢 _5_氟- 2 -氧代 吲哚 _3 -亚基）_4， 5， 6， 7 -四氢 -l ^吲哚- 3_羧酰胺 L-苹果酸盐 B晶型的 XRD图；
图 3是本发明的 [2- (二乙胺基）乙基 ] _2 -甲基 _7_ (1，2 -二氢
_5_氟- 2 -氧代 吲哚 _3 -亚基）_4， 5， 6， 7 -四氢 吲哚- 3_羧酰胺 L-苹果酸盐 B晶型的 IR图；
图 4 是本发明的（ - [2- (二乙胺基）乙基 ] _2 -甲基 _7_ (1，2 -二氢 _5_氟- 2 -氧代 _3 吲哚 _3 -亚基）_4， 5， 6， 7 -四氢 _1 吲哚 _3_羧酰胺 L-苹果酸盐 B晶型的 DSC图。 具体实施方式 下面的实施例是对本发明的进一步举例说明， 而不是限定。
原料来源和规格：
{2 -N- [2- (二乙胺基）乙基] _2 -甲基 _7_ (1， 2_二氢- 5 -氟 _2_氧代- 3 吲哚- 3_亚基） _4， 5， 6， 7 -四氢 吲哚 _3 -羧酰胺按文献方法合成，参 见： 唐锋， 等， WO2008/067756 , ( 2008 )。
其它试剂和溶剂均为市售商品， 化学纯或分析纯， HPLC 测定所用试 剂为色谱纯。 实施例 1:
( - [2- (二乙胺基）乙基] -2-曱基- 7- (1， 2-二氢- 5-氟- 2-氧代- 3^ 吲哚- 3 -亚基 ) -4， 5， 6， 7-四氢- 1^吲哚- 3-羧酰胺 L -苹果酸盐（依照 CN201110061774. 1制备， 简称 L-苹果酸盐） 将（ _^ [2_ (二乙胺基）乙基 ] _2 -甲基 _7_ (1，2 -二氢 _5 -氟 _2_ 氧代 吲哚 _3 -亚基）_4， 5， 6， 7_四氢- 吲哚- 3_羧酰胺 8. 49 g ( 20 mmol )加到乙腈 500 ml, 二氯甲烷 90 ml 的混合液中， 超声至分散 均匀， 加入 L_苹果酸 3.22 g (24 匪 ol ), 氮气保护， 搅拌升温至回 流，反应 lh后，趁热过滤， 滤液减压浓缩至干，加入无水乙醇 60 ml, 超声至分散均匀后过滤， 滤饼经 40°C真空干燥后得黄色固体的标题 化合物 10.39 g ( 18.6 mmol ), 收率 93%。
NMR (DMS0-d6) δ ppm: 1.15 (6H, t， /= 7.2 Hz), 1.93 (2H, m)， 2.36 (1H, dd, /= 15.5, 5.7 Hz) , 2.47 (3H, s)， 2.57 (1H, dd, = 15.5， 7.7 Hz), 2.83 (2H, t， = 5.8 Hz)， 2.99 (4H, q, /= 7.2 Hz)， 3.02 (2H, m)， 3.03 (2H, m)， 3.50 (2H, q, J= 6.1 Hz)， 4.03 (1H, dd, J = Ί. Ί, 5.7 Hz), 6.84 (1H, dd, /= 8.5, 5.1 Hz), 6.91 (1H, td, /= 8.6, 2.2 Hz), 7.37 (1H, dd, /= 8.9, 2.0 Hz), 7.55 (1H, t， / = 5.5 Hz), 10.01 (3H, brs), 10.89 (1H, s)， 14.58 (1H, s) · 实施例 2:
( - ^ [2- (二乙胺基）乙基] -2-曱基- 7- (1， 2-二氢- 5-氟- 2-氧代- 3^ 吲哚- 3 -亚基 )-4， 5， 6， 7-四氢- 1^吲哚- 3-羧酰胺 (药学活性化合物 ) 及其 L-苹果酸盐 (实施例 1方法制备得到的 L-苹果酸盐 ) 引湿性的 测定
测定方法： 取一定量供试品置一已精密称重（η 的具塞玻璃称 量瓶中， 精密称重（m2); 把称量瓶敞口置于适宜的 25°C士 1°C恒温干 燥器内 （下部放置硫酸铵饱和溶液， 相对湿度为 80% ±2%), 放置 24 小时； 盖好称量瓶盖子， 精密称重（M3)。
增重百分率=^3_^ 100%
m -m, 引湿性特征描述与引湿增重的界定：
潮解： 吸收足量水分形成液体；
极具引湿性： 引湿增重不小 15%;
有引湿性： 引湿增重小于 15%且不小于 2%;
略有引湿性： 引湿增重小于 2%且不小于 0.2%;
无或几乎无引湿性： 引湿增重小于 0.2%。
Figure imgf000009_0001
实施例 3:
( - [2- (二乙胺基）乙基] -2-曱基- 7- (1， 2-二氢- 5-氟- 2-氧代- 3^ 吲哚- 3-亚基) - 4， 5， 6， 7 -四氢 -1^吲哚- 3-羧酰胺 (药学活性化合物 ) 及其 L-苹果酸盐 (实施例 1方法制备得到的 L-苹果酸盐 )在水中溶 解度的测定
试验条件：
液相色普仪： Agilent 1200 高效液相色谱系统（二极管阵列检 测器） chemstation色语工作站
色谱柱： Aglinet C18 5 μ 250 x 4.6 mm
流动相： 乙腈-水
检测波长： 264nm
流速： 1. Oml/min 进样量： 10 μ ΐ
试马全方法：
25 °C下， 取待试品约 l OOmg, 精密称定， 置 100ml量瓶中， 加溶 剂 [乙腈 -水（ 80: 20 ) ]适量， 超声使溶解， 并用上述溶剂稀释至刻 度， 摇匀， 精密量取 10 μ ΐ注入液相色语仪， 记录色谱图； 量取峰面
^ S 对照。
量取纯化水 10 ml , 置于 25ml茄型瓶中， 于 25 °C下逐渐加入待试 品至溶液中有不溶性固体为止， 超声 30min, 滤去不溶性固体， 精密 量取滤液 10 μ 1注入液相色语仪， 记录色谱图； 量取峰面积 S测试。
样品溶解度 = ^ X lmg I ml
Figure imgf000010_0001
实施例 4:
( - [2- (二乙胺基）乙基] -2-曱基- 7- (1， 2-二氢- 5-氟- 2-氧代- 3^ 吲哚- 3-亚基) -4， 5， 6， 7-四氢- 1^吲哚- 3-羧酰胺 (药学活性化合物 ) 及其 L-苹果酸盐（实施例 1 制备得到的 L-苹果酸盐）对人结肠癌 ΗΤ- 29棵小鼠移植瘤的疗效
试验方案：
实马全动物： BALB/cA_nude棵小鼠， 6-7周， ？
给药剂量： 40 mg/kg (按药学活性化合物计） L-苹果酸盐配制处方： 纯水溶解
药学活性化合物配制处方： 0.5%CMC (carboxymethylcellulose) 混悬
实验步骤：
棵小鼠皮下接种人结肠癌 HT-29细胞，待肿瘤生长至 150-250 后， 将动物随机分成 3组（dO) , 连续灌胃给药 21天， 每周测 2 - 3次 瘤体积， 记录数据。 肿瘤体积（V)计算公式为： V= l/2 xaxb2, 其 中 a b分别表示长、 宽。
相对肿瘤增殖率 T/C(%) = (T_T /(C_C xlOO, 其中 T C为实验 结束时的肿瘤体积； T C。为实验开始时的肿瘤体积， 抑瘤率 =1- T/C (%)
实验结果：
Figure imgf000011_0001
实施例 5: [2- (二乙胺基）乙基] -2-曱基- 7- (1,2-二氢- 5 -氟 -2-氧代- 3^吲哚- 3-亚基) -4 5 6 7-四氢- 1^吲哚- 3-羧酰胺 L -苹 果酸盐 Α晶型 （简称 A晶型）的制备
将（ -JV- [2- (二乙胺基）乙基] _2_曱基- 7_ (1， 2_二氢- 5_氟- 2 -氧 代- 3 吲哚 _3 -亚基）_4 5 6, 7 -四氢 -吲哚 _3_羧酰胺 4.24g ( lOmmol )加到曱醇 4 OmL中 搅拌、加热至回流； 将 L-苹果酸 2.50g 加至曱醇 2 OmL中， 配成曱醇溶液， 慢慢滴加至回流体系。 滴加结束 后， 继续搅拌反应 15min, 停止加热， 自然冷却至室温， 并在室温继 续搅拌 8h, 析出大量黄色固体， 过滤， 滤饼经无水乙醇（5mL* 3 )洗 涤， 40 °C真空干燥， 得固体 4. 93g。
A晶型的 XRD图见图 1。 实施例 6: [2- (二乙胺基）乙基] -2-曱基- 7- (1, 2-二氢- 5 -氟
- 2 -氧代 -3^吲哚- 3-亚基) -4， 5， 6， 7-四氢- 1^吲哚- 3-羧酰胺 L -苹 果酸盐 Β晶型 （简称 Β晶型）的制备
依次将（ -Ν- [2- (二乙胺基）乙基] _2 -甲基 _7_ (1， 2_二氢- 5 -氟 _2 -氧代 -3Η -吲哚 _3 -亚基）_4， 5， 6， 7_四氢- 1H-吲哚- 3_羧酰胺 466g (l. l Omol)、 无水甲醇 11. 65L、 乙酸乙酯 0. 26L、 L_苹果酸 178. 48g (l. 33mol)加到 20L反应瓶中， 溶液搅拌升温至回流， 反应 lh 左右， 趁热过滤。 滤液搅拌升温至回流， 至反应液完全澄清， 关 闭加热， 自然降温， 至室温后， 继续搅拌 12h, 过滤， 滤饼 40 °C真空 干燥后得固体 564g。
B晶型的 XRD图、 红外吸收光谱、 DSC吸热转变图见图 2-4。 实施例 7: ( - [2- (二乙胺基）乙基] -2-曱基- 7- (1, 2-二氢- 5 -氟 - 2 -氧代 -3^吲哚- 3-亚基) -4， 5， 6， 7-四氢- 1^吲哚- 3-羧酰胺 L -苹 果酸盐 A晶型、 B晶型的 X-射线粉末衍射鉴定
仪器： 日本理学公司 D/max-2500/PC型转靶 X射线衍射仪 管压： 40 kV
管流： 100mA
旋转靶： 铜靶 射线波长： CuKo , 1.5406 A
狭缝系统： DS: 1° ； SS: 1° ； RS: 0.15mm 单色器装置： 石墨弯晶单色器
扫描范围： 0.00-40.00° 扫描速度： 10.00。 /min
A型和 B型晶型使用 Cu-Ko辐射， 以度 2Θ ( 2 Θ衍射角的误差 为 0.2 )表示的 X-射线粉末衍射光谱图分别见图 1和图 2, 其峰的位 置（2 Θ )和相对峰强度可见表 1 和表 2, 在所述表中， 将峰强度为 1 到 12分级为很弱， 13到 32为弱， 33到 64为一般， 65到 87为强，
88到 100为很强 (参照 ZL 01817064.1 )。
A型的数值
峰的位置
峰的位置
(2 Θ ) (Cu-K α 相对峰强度 相对峰强度
(2Θ )
λ=1· 5406Α)
3.04 很强 19.14 很弱
6.18 强 20.54 弱
8.14 弱 20.96 弱
8.74 弱 21.88 弱
9.34 很强 22.32 很弱
10.22 弱 22.72 弱
12.50 很弱 23.42 很弱
13.76 很弱 24.52 很弱
14.90 弱 25.30 弱
15.78 很弱 26.32 一般
16.06 很弱 26.92 弱
16.76 弱 27.86 很弱 17 οο. 60 一般 29. 90 很弱
h 弱 33. 00 很弱
B型的数值
峰的位置
峰的位置
(2 θ ) (Cu-K α 相对峰强度 相对峰强度
( 2 Θ )
λ=1· 5406Α)
11. 62 弱 25. 32 很弱
12. 58 很强 25. 64 弱
15. 56 很弱 26. 96 很弱
15. 92 很弱 27. 48 很弱
很弱 29. 20 很弱
16. 76 很弱 29. 94 很弱
17. 30 很弱 31. 66 很弱
17. 76 很弱 32. 92 很弱
很弱 34. 04 很弱
19. 76 很弱 35. 28 很弱
20. 58 很弱 35. 54 很弱
很弱 36. 08 很弱
22. 40 弱 37. 08 很弱
23. 50 弱 37. 66 很弱
24. 12 弱 38. 74 很弱
实施例 8: [2- (二乙胺基）乙基] -2-曱基- 7- (1,2-二氢- 5 -氟
- 2 -氧代 -3^吲哚- 3-亚基) -4， 5， 6， 7-四氢- 1^吲哚- 3-羧酰胺 L -苹 果酸盐 Β晶型的红外光谱 ( IR )
仪器： BRUKER Vector 33 红外光语仪 样品制备： KBr压片 型 （溴化钾压片） 的红外吸收图谱见图 3, 其在 430 cm—1,
450 cm"\ 504 cm" 、 555 cm—、 556 cm—、 594 cm—、 631 cm— 、 674 cm—
726 cm~\ 736 cm— 112 cm—1, 781 cm~\ 789 cm~\ 808 cm—1 、 820 cm—
844 cm—1, 892 cm— 、 908 cm—1, 935 cm~\ 958 cm— 981 cm—1, 1008 cm—
1018 cm—1 、 1053 cm—1, 1080 cm—1, 1103 cm—1, 1134 cm—1, 1156 cm~
1176 cm—1 、 1190 cm—1, 1234 cm—1, 1261 cm—1、 1277 cm—1, 1304 cm~
1324 cm—1 、 1368 cm—1, 1340 cm—1, 1421 cm"\ 1439 cm—1, 1456 cm~
1473 cm—1 、 1516 cm—1, 1592 cm—1, 1625 cm~\ 1655 cm—1, 2488 cm~
2629 cm—1 、 2761 cm—1, 2883 cm—1, 2946 cm"\ 2980 cm—1, 3047 cm—
3079 cm—1 、 3268 cm~\ 3320 cm— 1处有吸收峰。 实施例 9 ( - Λ 2- (二乙胺基）乙基] -2-曱基- 7- (1， 2-二氢- 5 -氟 - 2 -氧代 -3^~吲哚- 3 -亚基 )-4， 5, 6， 7 -四氢 -1^吲哚 -3-羧酰胺 L -苹 果酸盐 B晶型的差示扫描热法（DSC)
仪器： NETZSCH DSC 204型差热分析仪
温度范围： 30_250°C
升温速度： 10°C/min
B型晶体差示扫描量热法的热分析图见图 4, 其 DSC吸热转变在 170°C。 实施例 10 ( - Λ 2- (二乙胺基）乙基] -2-曱基- 7- (1， 2-二氢- 5 -氟 - 2 -氧代 -3^~吲哚- 3 -亚基 )-4， 5, 6， 7 -四氢 -1^吲哚 -3-羧酰胺 L -苹 果酸盐 B晶型的差示扫描热法（DSC)的熔点
仪器： 天津精密仪器厂 YRT-3型熔点仪 升温速率： 1.0°C/min B型晶体熔点为 170~17rC。
实施例 11 ( - Λ 2- (二乙胺基）乙基] -2-曱基- 7- (1， 2-二氢- 5 -氟 - 2 -氧代 -3^~吲哚- 3 -亚基 )-4， 5, 6， 7 -四氢 -1^吲哚 -3-羧酰胺 (药学 活性化合物）、 L-苹果酸盐 (实施例 1方法制备的 L-苹果酸盐）、 化 合物 L-苹果酸盐 Α晶型、 化合物 L-苹果酸盐 B晶型的稳定性 取待试样品 （药学活性化合物、 实施例 1方法制备的 L-苹果酸 盐、 实施例 5方法制备的 L-苹果酸盐 A晶型、 实施例 6方法制备的 L-苹果酸盐 B晶型） 于称量瓶中， 敞口置于 85°C、 RH (相对湿度） >90%的环境中， 分别于 1天、 3天、 122天取样， HPLC法测定有关物 质， 当化合物有 > 0.3%杂质时， 停止稳定性考察。 结果为： 药学活性化合物、 L-苹果酸盐、 A晶型、 B晶型对稳定性的影响
0时 HPLC ( % ) 终时 HPLC ( % )
终止
序 原有
化合物 最大 时间
号 样品 最大 新增杂质 样品 杂质 (天）
杂质
药学活性
1 0.19 1 0.51 0.21; 0.25 98.25 化合物
实施例 1
制备得到
2 0.14 99.65 1 0.35 0.11; 0.28 98.58 的 L -苹果
酸盐
实施例 5
3 0.17 99.73 3 0.29 0.27; 0.20 98.61 得到的 A 晶型
实施例 6
4 得到的 B 0. 09 99. 69 122 0. 12 无 99. 55 晶型
结论： 药学活性化合物、 L-苹果酸盐 （实施例 1 方法制备）、 A 晶型样品、 B晶型样品稳定性存在明显的差异。 药学活性化合物在加 速试验 1天后，原有最大杂质（ 0. 19% )增加到 0. 51%,且出现 0. 21%、 0. 25%两个新增杂质； L-苹果酸盐 （实施例 1方法制备）在加速试验 1天后， 原有最大杂质（ 0. 14% )增加到 0. 35%, 且出现 0. 11%、 0. 28% 两个新增杂质； A晶型样品加速试验 3天后出现了两个 0. 1%以上新增 杂质， 且原有杂质有一定程度增加， 样品总纯度下降 1%左右； B晶型 样品加速试验 122天后， 样品纯度略有下降（下降程度为 0. 14% )。
实施例 12 大鼠口 药学活性化合物、 L-苹果酸盐 (实施例 1方法制 备）、化合物 L-苹果酸盐 A晶型、化合物 L-苹果酸盐 B晶型动物体内 血浆暴露量 (AUC)的测定
试验方案：
实验动物： 雄性 SD大鼠
给药剂量： 10 mg/kg (按药学活性化合物计）
L-苹果酸盐 （实施例 1方法制备）、 化合物 L-苹果酸盐 A晶型、 化合物 L-苹果酸盐 B晶型配制处方： 纯水溶解
药学活性化合物配制处方： 0. 5%CMC (carboxymethylcel lulose) 混悬
动物试验分组及过程 ： 每组各 3只雄性大鼠， 体重 180~210g。 灌胃给药采血时间点为： 5min 15min 30min 45min lh 2h 4h 6h lOh和 24h, 由眼眶 静脉丛取血 250 左右于肝素化试管中， 离心， 取血浆 lOO L用于 LC- MS分析。
AUC测试结果:
Figure imgf000018_0001
结论： 雄性 SD大鼠单次灌胃给予 10 mg/kg (按药学活性化合物 计）药学活性化合物、 L-苹果酸盐（实施例 1方法制备得到的化合物）、 化合物 L-苹果酸盐 A晶型、 化合物 L-苹果酸盐 B晶型后， 药学活性 化合物在动物体内血浆暴露量（AUC)明显低于 L-苹果酸盐 （实施例 1 方法制备）、 化合物 L-苹果酸盐 A晶型、 化合物 L-苹果酸盐 B晶型。

Claims

权 利 要 求
1. 一种式 I 所示的（ _^[2_ (二乙胺基） 乙基 ]_2 -甲基 - 7- (1， 2_二氢- 5_氟- 2 -氧代 _3 吲哚 _3 -亚基）_4， 5， 6， 7 -四氢 吲
Figure imgf000019_0001
2. 根据权利要求 1所述的结晶多晶型物， 其特征在于使用 Cu-K α λ=1.5406 Α辐射， 在 X-射线粉末衍射光谱图中的特征峰的 2 θ 值为： 3.04、 6.18、 9.34、 17.60和 26.32, 2 Θ衍射角的误差为 0.2。
3 根据权利要求 2所述的结晶多晶型物， 其特征在于使用 Cu-K α λ=1.5406 Α辐射， 其具有基本如图 1所示的 X-射线粉末衍射光 谱图。
4. 一种制备权利要求 2-3 中任一项所述的结晶多晶型物的方 法， 其特征在于： （ _ _[2_ (二乙胺基）乙基 ]_2 -甲基 _7_(1，2 -二氢
_5_氟- 2 -氧代 _3 吲哚 _3 -亚基）_4， 5， 6， 7 -四氢 _1 吲哚 _3_羧酰胺 加至甲醇中， 加热至回流， 逐步加入 L-苹果酸的甲醇溶液， 冷却至 室温， 继续搅拌析晶。
5. 根据权利要求 4 所述的方法， 其特征在于继续搅拌析晶 4- 12h。
6. 根据权利要求 1所述的结晶多晶型物， 其特征在于使用 Cu-K α λ =1.5406 A辐射， 在 X-射线粉末衍射光谱图中的特征峰的 2 θ 值为： 11.62、 12.58、 22.40、 23.50、 24.12和 25.64, 2 Θ衍射角的 误差为 0.2。
7. 根据权利要求 6所述的结晶多晶型物， 其特征在于使用 Cu-K α λ=1.5406 Α辐射， 其具有基本如图 2所示的 X-射线粉末衍射光 谱图。
8. 根据权利要求 6所述的结晶多晶型物， 其特征在于红外吸收 图语在 808 cm-1, 1190 cm-1, 1368 cm-1, 1473 cm-1, 1516 cm-1, 1592 cm"\ 1625 cm"\ 1655 cm"\ 2488 cm"\ 2629 cm"\ 2883 cm"\ 2946 cm"\ 2980 cm—1, 3079 cm—1, 3268 cm—1, 3320 cm— 1处有吸收峰。
9. 根据权利要求 6所述的结晶多晶型物， 其特征在于红外吸收 图语基本如图 3所示。
10. 根据权利要求 6所述的结晶多晶型物，其特征在于 DSC吸热 转变在 170 ± 2°C。
11. 一种制备权利要求 6-10中任一项所述的结晶多晶型物的方 法， 其特征在于： （ _ _[2_ (二乙胺基）乙基 ]_2 -甲基 _7_(1， 2 -二氢 _5_氟- 2 -氧代 吲哚 _3 -亚基）_4， 5， 6， 7 -四氢 吲哚 _3 -羧酰胺、 L-苹果酸加入无水甲醇、 乙酸乙酯的混合溶剂中，加热、 回流、过滤、 滤液冷却至室温， 继续搅拌析晶。
12. 根据权利要求 11 所述的方法， 其特征在于继续搅拌析晶
4- 12h。
13. 一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的权利要 求 1-3、 6-10中任一项所述的结晶多晶型物， 和一种或多种药学上可 接受的载体或赋形剂。
14. 权利要求 1-3、 6-10中任一项所述的结晶多晶型物在制备治 疗过度增殖性疾病或恶性肿瘤的药物中的用途。
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