KR20210141634A - 7h-피롤로[2,3-d]피리미딘 jak-억제제 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 결정 형태, 결정 형태를 포함하는 약학 조성물, 결정 형태를 사용하는 방법 및 결정 형태를 제조하기 위한 공정을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 1]
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 4월 24일자로 출원된 미국 가출원 제62/837,972호에 대한 우선권을 주장하며, 본 출원의 전문은 모든 면에서 본원에서 참고로 포함된다.
기술 분야
본 개시내용은 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 다형체, 이를 제조하기 위한 약학 조성물 및 공정, 및 예를 들어 피부 병태의 치료를 위해 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
국제 출원 공개공보 제WO/2009/114512호에는 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴이란 화합물(실시예 80)을 포함하는 특정 JAK 억제제, 트리플루오로아세트산 염으로서(실시예 2) 그리고 인산 염(실시예 81)으로서의 이의 제조가 개시되어 있다.
효과적이고, 안전하며, 재현 가능하게 사용될 수 있는 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 및 산업적 제조를 위해 대규모로 효율적이고 재현 가능하게 사용될 수 있는 제조 및 정제 방법에 대한 요구가 존재한다. 특히, 효과적이고, 안전하며, 재현 가능하게 사용될 수 있는 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 및 산업적 제조를 위해 대규모로 효율적이고 재현 가능하게 사용될 수 있는 제조 및 정제 방법에 대한 요구가 존재한다. 보다 구체적으로, 효과적이고, 안전하며, 재현 가능하게 사용될 수 있는, 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 및 산업적 제조를 위해 대규모로 효율적이고 재현 가능하게 사용될 수 있는 제조 및 정제 방법에 대한 요구가 존재한다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 실질적으로 다형적 순수 결정 형태 I인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 및 이를 제조하기 위한 공정을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 실질적으로 다형적 순수 결정 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 및 이를 제조하기 위한 공정을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 실질적으로 다형적 순수 형태 III인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 및 이를 제조하기 위한 공정을 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 실질적으로 다형적 순수 형태 I인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 실질적으로 다형적 순수 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 실질적으로 다형적 순수 형태 III인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 피부 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 이 방법은 실질적으로 다형적 순수 형태 I인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 이를 필요로 하는 비인간 포유동물에 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 피부 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 이 방법은 실질적으로 다형적 순수 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 이를 필요로 하는 비인간 포유동물에 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 피부 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 이 방법은 실질적으로 다형적 순수 형태 III인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 이를 필요로 하는 비인간 포유동물에 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-l-일)-l(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 및 이의 중간체를 제조하기 위한 공정을 제공한다.
본 개시내용은 화합물 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴, 이의 다형태(본원에서 형태 I, 형태 II 및 형태 III로 식별됨) 및 이의 약학 조성물, 및 예를 들어 피부 병태를 치료하기 위해 다형체를 사용하는 방법, 다형체를 제조하는 방법, 및 이 화합물 및 이의 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
1. 정의
달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자가 흔히 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 상충되는 경우, 정의를 포함하는 본 문헌이 우선할 것이다. 비록 본원에 설명된 방법 및 재료와 유사하거나 동일한 방법 및 재료가 실습 및 시험에 사용될 수 있을지라도 바람직한 방법 및 재료가 하기에 설명되어 있다. 본원에 언급되어 있는 모든 공개공보, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 그 전문이 본원에서 참고로 포함된다. 본원에 개시되어 있는 재료, 방법 및 실시예는 예시를 위한 것이지, 제한을 위한 것은 아니다.
본원에서 사용된 바와 같이, "포함한다", "구비하는", "구비한다", "할 수 있는", "함유한다"란 용어 및 이의 변형예는 추가의 작용 또는 구조의 가능성을 배제하지 않는 개방형 연결구(open-ended transitional phrase), 용어 또는 단어인 것이다. 달리 명백하게 언급하지 않는 한, "일" 또는 "하나"라는 단수 형태는 복수의 지시대상을 포함한다. 본 개시내용에서는 명백히 언급되든 언급되지 않든 본원에 나타나 있는 실시형태 또는 성분을 "포함하는", 이들로 "이루이진" 및 "본질적으로 이루어진" 기타 실시형태가 또한 고려된다.
측정 가능한 수치 변수와 함께 사용되는 경우에 "약"이란 용어는 변수의 표시된 값, 및 표시된 값의 실험 오차 이내 또는 표시된 값의 ±10% 이내로, 어느 쪽이든 더 큰 변수의 모든 값을 지칭한다.
"허용 가능한 부형제"란 용어는 전형적으로 수의학적 및 약학적 조성물을 제조하는데 사용되는 것을 지칭하며, 사용된 양에서 순수하고 독성이 없어야 한다. 이들은 일반적으로 고체, 반고체, 또는 액체 물질이며, 전체적으로 활성 성분을 위한 비히클 또는 매질로서 작용할 수 있다. 허용 가능한 부형제의 일부 예는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences and the Handbook of Pharmaceutical Excipients]에 나타나 있으며, 희석제, 비히클, 담체, 연고 베이스, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 감미제, 향미제, 젤 베이스, 서방형 매트릭스, 안정화제, 보존제, 용매, 현탁제, 완충제, 유화제, 염료, 추진제, 코팅제 등을 포함한다.
"방향족 용매"란 용어는 메틸, 클로로, 브로모, 시아노, 니트로, 아세토로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 벤젠을 지칭한다. "방향족 용매"란 용어는 구체적으로는 니트로벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 아세토페논을 포함한다.
"C1-5 알코올"이란 용어는 1개 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알칸올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 에틸렌글리콜, 1,3-프로판디올 등을 지칭한다.
"C1-C4 알킬"이란 용어는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 사슬을 지칭하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등을 포함한다.
"C2-8 알킬에테르"란 용어는 총 2개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지형 또는 환형 알킬에테르, 예를 들어 디메틸에테르, 디에틸에테르, 메틸 t-부틸에테르, THF, 2-메틸 THF, 디옥산 등을 지칭한다.
"C3-8 알킬아세테이트"란 용어는 총 3개 내지 8개의 탄소를 갖는 아세트산의 직쇄 또는 분지형 알킬에스테르, 예를 들어 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 부틸아세테이트, 이소부틸아세테이트 등을 지칭한다.
"C2-5 알킬시아나이드"란 용어는 총 2개 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬시아나이드, 예를 들어 아세토니트릴, 프로피오니트릴 및 부티로니트릴을 지칭한다.
"C3-9 알킬케톤"이란 용어는 옥소기를 갖고 총 3개 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지형 또는 환형 알킬기, 예를 들어 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 사이클로헥사논을 지칭한다.
"C5-8 탄화수소"란 용어는 직쇄, 분지형 또는 환형 포화 알킬 탄화수소, 예를 들어 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 메틸 사이클로헥산 등을 지칭한다.
"5원 내지 6원의 헤테로 환형 고리"란 용어는 R1 및 R2가 부착되어 있는 산소 원자 및 이들 산소 원자가 부착되어 있는 붕소를 포함하는 5원 내지 6원의 단일 환형 포화 고리를 지칭한다.
"결정화한다", "결정화하는", "결정화" 등의 용어는 완전한 용해와 그 이후에 완전한 용해를 수반하지 않는 침전 및 슬러리 공정을 지칭한다. 슬러리 공정은 완전한 용해 후 침전 이후의 결정화 공정의 연장선을 포함하는 공정을 포함한다.
"피부 병태"란 용어는 건선(예를 들어, 심상성 건선(psoriasis vulgaris)), 아토피성 피부염, 피부 발진, 피부 자극, 피부 감작(skin sensitization; 예를 들어, 접촉성 피부염 또는 알레르기성 접촉성 피부염), 가려움증(알레르기성 피부염과 연관된 가려움증을 포함함) 및 알레르기 반응과 같은 피부 질환을 포함한다.
"유효량"이란 용어는 진단 또는 치료 중인 환자에게 1회 또는 수회 투여 시에 환자에서 목적하는 효과를 제공하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양 또는 투여량을 지칭한다. 유효량은 공지의 기법을 사용하고, 유사한 상황 하에서 수득된 결과를 관찰함으로써 당업자로서의 주치의(attending diagnostician)에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 환자에 대한 유효량을 결정할 때 환자 또는 비인간 포유동물의 종; 이의 크기, 나이 및 일반 건강; 관련된 특정 질병 또는 질환; 질병 또는 질환의 관련 정도 및 중증도; 개인 환자의 반응; 투여되는 특정 화합물; 투여 모드; 투여되는 제제의 생체 이용률 특징; 선택된 투약 용법; 병용 약물의 사용; 및 기타 관련된 환경을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다수의 인자가 주치의에 의해 고려된다.
"환자", "개체" 및 "비인간 포유동물"이란 용어는 개, 고양이, 마우스, 래트, 기니피그, 토끼, 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 온혈 동물을 지칭한다. 특정의 비인간 포유동물은 개 및 고양이 및 또한 마우스, 기니피그 및 토끼와 같은 애완동물 또는 반려 동물이다. 바람직한 비인간 포유동물은 개 및 고양이이다. 바람직하게는, 비인간 포유동물은 개과이다. 특히 바람직한 비인간 포유동물은 개다.
"염"이란 용어는 수의학적으로 또는 약학적으로 허용 가능한 유기산 및 유기 염기 또는 무기산 및 무기 염기의 염을 지칭한다. 이 같은 염은 당해 기술분야에 잘 알려져 있으며, 문헌[Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2~19 (1977)]에 기술되어 있는 것을 포함한다. 일례로는 염산염이 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어는 명백히 트리플루오로아세트산 염 및 인산 염을 포함하지 않는다.
"실질적으로 다형적 순수"이란 용어는 90% 초과, 바람직하게는 97% 초과, 보다 바람직하게는 99% 초과 및 더욱 더 바람직하게는 99.5% 초과의 다형 순도를 지칭한다.
"치료하는" 또는 "치료하기"란 용어는 기존의 증상 또는 질환의 진행 또는 중증도를 억제, 지연, 중단 또는 반전시키는 것을 지칭한다.
"수분 활성도"란 용어는 p/p*(여기서, p는 용액 내의 물의 수증기 분압이고, p*는 동일한 온도에서 순수한 물의 수증기 분압임)와 같다.
본원에서 수치 범위를 인용하기 위해, 그 사이에서 동일한 정밀도를 갖는 각각의 중간 숫자가 명백히 고려된다. 예를 들어, 92 내지 97의 범위에 있어서, 92 및 97 이외에도 93, 94, 95 및 96의 숫자가 고려되며, 92.1, 92.2, 92.3, 92.4, 92.5, 92.6 등 내지 97.0의 숫자도 명백히 상기 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
2. 화합물
본 발명의 화합물은 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 결정 형태 I, II 및 III을 포함한다. 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 결정 형태는 약학적 제형의 생산 효율 및 재현 가능성을 제공하고 적합한 안정성을 갖는 약학 조성물을 제공하는데 요구된다.
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 2-[1-사이클로프로필설포닐-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피라졸-1-일]아제티딘-3-일]아세토니트릴 및 2-(1-사이클로프로필설포닐-3-피라졸-1-일-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 아제티딘-3-일)아세토니트릴이란 명칭으로도 알려져 있으며, 명확하게는 하기 화학식 I의 화합물이다:
[화학식 I]
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 본원에 기술되어 있는 바와 같은 결정 형태 I인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴이다. 결정 형태 I인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 무수화물이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 본원에 기술되어 있는 바와 같은 결정 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴이다. 결정 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 또한 무수화물이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 본원에 기술되어 있는 바와 같은 결정 형태 III인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴이다. 결정 형태 III인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 수화된 형태이다.
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 형태 I, II 및 III뿐만 아니라 기타 다형 형태는 X-선 회절을 특징으로 할 수 있다. 구리 공급원, 1차 빔 단색화 장치(primary beam monochromator) 및 위치 감지 검출기가 구비된 분말 회절계를 사용하여 피크를 측정한다. 1° 발산 슬릿(divergence slit)을 사용하여 입사 빔을 시준(collimation)하였다. 공급원을 40 ㎸ 및 40 ㎃에서 작동한다. 0.02도의 보행 너비(step width) 및 37초의 보행 시간(step time)을 사용하여 2.5도 내지 50도의 범위에서 X-선 분말 회절 데이터를 수집하였다. 대안적으로, 구리 공급원, 1차 빔 단색화 장치 및 위치 감지 검출기가 구비된 분말 회절계를 사용하여 피크를 측정하였다. 1° 발산 슬릿을 사용하여 입사 빔을 시준하였다. 0.02도의 보행 너비 및 12초의 보행 시간을 사용하여 1.5도 내지 50도의 범위에서 X-선 분말 회절 데이터를 수집하였다.
X-선 회절 피크의 상대적 세기는 바람직한 배향 및 기타 인자(예를 들어, 입자 크기)에 의존할 수 있는 것으로 인지된다. 바람직한 배향 및/또는 입자 크기의 효과가 존재하는 경우, 피크 세기는 변경될 수 있지만, 다형체의 특징적인 피크 위치는 바뀌지 않는다. 예를 들어, 문헌[The United States Pharmacopoeia #24, National Formulary #19, pages 1843~1844, 2000]을 참고한다. 따라서, 형태 I 또는 형태 II 또는 형태 III인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 샘플은 이 같은 인자를 완화시키기 위한 가공, 예를 들어 마노 절구(agate mortar) 및 막자(pestle)에서의 샘플의 연마 또는 기타 조치를 필요로 할 수 있다. 회절 피크의 상대적 세기에서의 차이는 얻어진 패턴이 형태 I 또는 형태 II 또는 형태 III인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴과 일치하지 않도록 방해하지 않는 것으로 이해된다.
또한, 결정학 분야에서 임의의 주어진 결정 형태에 있어서, 각형 피크 위치는 약간 달라질 수 있는 것으로 또한 잘 알려져 있다. 예를 들어, 피크 위치는 샘플의 변위, 또는 샘플을 분석하는 온도 또는 상대 습도의 변화로 인해 이동할 수 있다. 이 경우, 2θ에서의 ±0.2°의 피크 위치 가변성으로 인해 본 개시내용의 결정 형태의 명확한 식별(unequivocal identification)을 저해하지 않으면서 이들의 잠재적인 변화가 설명될 것이다.
형태 I, II 또는 III인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 또한 시차 주사 열량측정법에 의해 특성 분석될 수 있다. DSC는 핀홀(pinhole)이 구비된 폐쇄(밀봉)형 금 도가니 또는 알루미늄 팬에서 실시될 수 있으며; 샘플은 (3분 내지 10분 동안) 대기 조건 또는 N2 흐름 하에 충전되며; -50℃에서 300℃까지의 가열 속도는 10℃/분이다.
형태 I
결정 형태 I인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 (가장 큰 피크의 약 10% 초과의 상대적 세기(Io/I100%))를 갖는 도 2-세타 단위(°2θ))에서 다음 피크를 갖는 것으로 밝혀져 있다.
12.72°(43.1%), 14.04°(61.3%), 17.56°(20.8%), 20.33°(87.4%), 24.50°(100%) 및 25.83°(94.9%)(±0.2° 2θ)
본 개시내용은 12.72°, 14.04°, 17.56°, 20.33°, 24.50° 또는 25.83°2θ (±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 실질적으로 다형적 순수 형태 I인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 개시내용은 12.72° 및 24.50°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하거나, 20.33° 및 24.50°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하거나, 또는 12.72° 및 20.33°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 실질적으로 다형적 순수 형태 I인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "형태 I인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴"이란 용어는 "실질적으로 다형적 순수 형태 I인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴"이란 용어를 포함한다.
형태 II
결정 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 (가장 큰 피크의 약 10% 초과의 상대적 세기(Io/I100%))를 갖는 도 2-세타 단위(°2θ))에서 다음 피크를 갖는 것으로 밝혀져 있다.
5.34°(16.2%); 10.68°(26.2%); 14.26°(20.8%); 16.06°(13.5%); 16.39°(17.9%); 16.48°(18.6%); 18.26°(19.5%); 18.65°(43.4%); 19.03°(100.0%); 21.05°(10.2%); 21.15°(9.9%); 21.45°(9.0%); 21.76°(20.5%); 22.45°(9.6%); 22.68°(22.5%); 23.23°(11.1%); 23.72°(12.3%); 24.90°(11.7%); 25.08°(9.2%); 26.75°(30.7%); 및 31.18°(10.1%)(±0.2° 2θ)
본 개시내용은 5.34°, 10.68°, 14.26°, 16.06°, 16.39°, 16.48°, 18.26°, 18.65°, 19.03°, 21.05°, 21.76°, 22.68° 또는 26.75°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 실질적으로 다형적 순수 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 개시내용은 18.65° 및 10.68°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하거나, 18.65° 및 21.76°(±0.1° 2θ)에서 피크를 포함하거나, 18.65° 및 22.68°(±0.1° 2θ)에서 피크를 포함하거나, 또는 26.75° 및 21.76°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 실질적으로 다형적 순수 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴"이란 용어는 "실질적으로 다형적 순수 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴"이란 용어를 포함한다.
형태 III
결정 형태 III인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 (가장 큰 피크의 약 10% 초과의 상대적 세기(Io/I100%))를 갖는 도 2-세타 단위(°2θ)에서 다음 피크를 갖는 것으로 밝혀져 있다.
11.08°(62.3%); 12.32°(15.9%); 13.28°(13.7%); 14.06°(15.3%); 14.73°(32.8%); 17.86°(16.9%); 18.06°(46.4%); 18.27°(18.1%); 18.51°(35.2%); 18.91°(10.9%); 20.36°(15.8%); 21.48°(12.7%); 22.24°(26.9%); 22.69°(100%); 23.40°(10.2%); 24.76°(18.8%); 25.48°(55.4%); 25.97°(12.6%); 26.70°(12.5%); 및 28.04°(12.8%)(±0.2° 2θ)
본 개시내용은 11.08°, 14.73°, 18.06°, 18.27°, 18.51°, 22.24°, 22.69°, 24.76°, 25.48°, 또는 28.04°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 실질적으로 다형적 순수 형태 III인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 개시내용은 11.08° 및 22.69°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하거나, 14.73° 및 22.69°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하거나, 22.69° 및 25.48°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하거나, 11.08° 및 18.06°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하거나, 또는 11.08° 및 25.48°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 실질적으로 다형적 순수 형태 III인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "형태 III인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴"이란 용어는 "실질적으로 다형적 순수 형태 III인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴"이란 용어를 포함한다.
당업자라면 화합물이 호변체(tautomer)로서 존재할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 본 발명의 화합물의 모든 토토머 형태가 본 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 고려된다.
또한, 본 발명의 화합물은 우세한 원자 질량의 적어도 하나의 원자가 동일한 원자 번호를 갖는 원자에 의해 치환되어 있지만 원자 질량이 우세한 원자 질량과는 상이한 모든 동위원소 변형예를 포함한다. 동위원소 변형예(예를 들어, 중수소(2H))를 사용하면 보다 높은 대사적 안정성이 제공될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 특정 동위원소 변형예는 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용할 수 있는 방사성 동위원소(예를 들어, 삼중수소(3H) 또는 14C)를 포함할 수 있다. 11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양성자 방출 동위원소를 사용한 치환은 양성자 방출 단층촬영(PET) 연구에서 유용할 수 있다.
3. 결정 형태를 제조하기 위한 공정
형태 I 공정
결정 형태 I인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 제어 조건 하에서의 결정화에 의해 제조될 수 있다. 또한, 본 개시내용은 실질적으로 다형적 순수 결정 형태 I인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하기 위한 공정을 제공하며, 이때 이 공정은 반용매(anti-solvent)로서 아세톤과 헵탄의 혼합물로부터 결정화하는 단계를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 형태 I인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 또한 형태 III인 샘플의 탈수에 의해 수득될 수 있으며, 전형적으로 진공 하에 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도에서의 가열에 의해 수득될 수 있다.
형태 II 공정
결정 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 용매 또는 용매들의 혼합물로부터의 결정화에 의해 제어 조건 하에서의 결정화에 의해 제조될 수 있다. 본 개시내용은 또한 실질적으로 다형적 순수 결정 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하기 위한 공정을 제공하며, 이때 이 공정은 물을 추가로 함유하고 0.7 미만의 수분 활성도를 갖는 용매 또는 용매들의 혼합물로부터 결정화하는 단계를 포함한다. 실제로, 적합한 용매는 C1-5 알코올, C2-8 알킬에테르, C2-8 알킬아세테이트, C2-5 알킬시아나이드, C3-9 알킬케톤 및 방향족 용매로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 약 0.7 미만의 수분 활성도를 갖는다.
바람직한 실시형태에서, 본 개시내용은 또한 실질적으로 다형적 순수 결정 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하기 위한 공정을 제공하며, 이때 이 공정은 물을 추가로 함유하고 0.5 미만의 수분 활성도를 갖는 용매 또는 용매들의 혼합물로부터 결정화하는 단계를 포함한다.
반용매의 사용이 유리할 수 있다. 본 문맥에서 사용되는 바와 같이, "반용매"는 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴이 선택된 용매(들)에 비해 용해성이 유의하게 낮은 용매를 지칭한다. 바람직하게는, 반용매를 사용하는 경우 이는 선택된 용매와 혼화성이다. 반용매를 사용할 수 있을지라도 선택된 반용매(들)가 목적하는 수준 이상으로 수분 활성도를 증가시키지 않는다는 것을 유의해야 한다.
실질적으로 다형적 순수 결정 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴에 의해 제공되는 수분 활성도는 온도 의존적인 것으로 이해된다. 최종 결정화 상태의 온도가 높을수록 보다 높은 수분 활성도에 대해 내성을 가질 수 있다. 따라서, 약 40℃ 초과의 최종 결정화 상태의 온도에서 약 0.7의 수분 활성도가 유효하다.
농도가 낮을수록 회수가 높기 때문에 바람직한 실시형태에서 본 개시내용은 또한 실질적으로 다형적 순수 결정 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하기 위한 공정을 제공하며, 이때 이 공정은 0.5 미만의 수분 활성도를 갖는 용매 또는 용매들의 혼합물로부터 결정화하는 단계를 포함한다. 전형적으로, 약 25℃ 미만의 최종 결정화 상태의 온도에서 약 0.5의 수분 활성도가 유효하다.
바람직한 용매는 C1-5 알코올 및 C2-5 알킬시아나이드로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이들 각각은 약 0.7 미만의 수분 활성도를 갖는다. 더욱 더 바람직한 용매는 C1-5 알코올 및 C2-5 알킬시아나이드로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이들 각각은 약 0.5 미만의 수분 활성도를 갖는다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 또한 실질적으로 다형적 순수 결정 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하는 공정을 제공하며, 이때 이 공정은 0.7 미만의 수분 활성도를 갖는 물을 추가로 포함하는 아세토니트릴로부터 결정화하는 단계를 포함한다.
다른 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 또한 실질적으로 다형적 순수 결정 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하는 공정을 제공하며, 이때 이 공정은 0.5 미만의 수분 활성도를 갖는 물을 추가로 포함하는 아세토니트릴로부터 결정화하는 단계를 포함한다.
또한, 본 개시내용은 실질적으로 다형적 순수 결정 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하는 공정을 제공하며, 이때 이 공정은 물을 추가로 포함하는 아세토니트릴로부터 결정화하는 단계를 포함한다. 원치 않은 수화된 결정 형태의 형성을 피하기 위해 유의해야 한다. 따라서, 물을 추가로 포함하는 아세토니트릴로부터 결정화하기 위한 바람직한 실시형태는 아세토니트릴과 물을 92 내지 97: 8 내지 3의 비율(v/v)로 이용하고; 물을 추가로 포함하는 아세토니트릴로부터 결정화하기 위한 보다 바람직한 실시형태는 아세토니트릴과 물을 95 내지 97: 5 내지 3의 비율(v/v)로 이용한다. 96:4(v/v)의 아세토니트릴/물을 사용하면 실제로 약 20℃ 미만의 온도에서 가장 바람직한 부피 효율을 갖는 것으로 밝혀져 있다.
따라서, 실질적으로 다형적 순수 결정 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하기 위한 더욱 더 바람직한 공정은 아세토니트릴과 물이 약 96:약 4의 비율(v/v)이 되도록 물을 추가로 포함하는 아세토니트릴로부터 결정화하는 단계를 포함한다.
선택적으로, 결정화는 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 이용하여 시딩(seeding)될 수 있다.
용액 및 슬러리화 기법으로부터의 침전에 의한 결정화는 본 공정의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 결정화가 완전한 용해를 수반하는 경우, 0.2℃/분과 0.02℃/분 사이의 속도로의 서냉(slow cooling)이 바람직하다. 형태 II를 얻기 위한 결정화는 완전한 용해를 필요로 하지 않는다. 슬러리 공정을 사용할 수 있다. 슬러리는 완전한 용해 없이 가공에 의해 형성될 수 있거나, 완전한 용해 및 그 이후에 초기 침전 후의 가공에 의해 형성될 수 있다. 슬러리 공정에서, 부피는 자유롭게 흐르는 슬러리를 제공하기에 충분해야 한다. 용매의 부피는 중요하지 않지만, 편의상 최소량으로 유지되어야 한다. 사용된 용매(들)의 수분 활성도에 의해 수화된 출발 물질로부터 방출될 수 있는 물을 포함하는 물이 설명되어야 한다. 선택적으로, 슬러리 결정화 공정은 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 이용하여 시딩될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 함유하는 비형태 II는 약 50℃ 이상의 온도에서 슬러리에 의해 결정화되고, 선택적으로 냉각되어 최종 생성물을 회수한다. 다른 실시형태에서, 비형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 대략 실온의 온도에서 용매로부터 슬러리에 의해 결정화된다. 선택적으로, 결정화는 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 이용하여 시딩될 수 있다. 이 같은 슬러리 공정은 일반적으로 2일 내지 14일이 요구된다.
형태 III 공정
결정 형태 III인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 용매 또는 용매들의 혼합물로부터의 결정화에 의해 제어 조건 하에 결정화에 의해 제조될 수 있다. 또한, 본 개시내용은 실질적으로 다형적 순수 결정 형태 III인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하기 위한 공정을 제공하며, 이때 이 공정은 물을 추가로 함유하고 0.9 초과의 수분 활성도를 갖는 용매 또는 용매들의 혼합물로부터 결정화하는 단계를 포함한다. 실제로, 적합한 용매는 물, C1-5 알코올, C2-8 알킬아세테이트, C2-5 알킬시아나이드 및 C3-9 알킬케톤으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이들 각각은 약 0.9 초과의 수분 활성도를 갖는다.
반용매의 사용이 유리할 수 있다. 본 문맥에서 사용되는 바와 같이, "반용매"는 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴이 선택된 용매(들)에 비해 용해성이 유의하게 낮은 용매를 지칭한다. 바람직하게는, 반용매를 사용하는 경우 이는 선택된 용매와 혼화성이다.
반용매를 사용할 수 있을지라도 선택된 반용매(들)가 목적하는 수준 미만으로 수분 활성도를 감소시키지 않는다는 것을 유의해야 한다.
바람직한 용매는 약 0.9 초과의 수분 활성도를 갖는 C1-5 알코올로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용액 및 슬러리화 기법으로부터의 결정화는 본 공정의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 결정화가 완전한 용해를 수반하는 경우, 0.2℃/분과 0.02℃/분의 속도로의 서냉이 바람직하다. 형태 III을 얻기 위한 결정화는 완전한 용해를 필요로 하지 않는다. 슬러리 공정을 사용할 수 있다. 슬러리는 완전한 용해 없이 가공에 의해 형성될 수 있거나, 완전한 용해 및 그 이후에 초기 침전 후의 가공에 의해 형성될 수 있다. 슬러리 공정에서, 부피는 자유롭게 흐르는 슬러리를 제공하기에 충분해야 한다. 용매의 부피는 중요하지 않지만, 편의상 최소량으로 유지되어야 한다. 선택적으로, 슬러리 결정화 공정은 형태 III인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 이용하여 시딩될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 함유하는 비형태 III는 대략 실온의 온도에서 0.9 초과의 수분 활성도를 갖는 용매로부터 슬러리에 의해 결정화된다. 선택적으로, 결정화는 형태 III인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 이용하여 시딩될 수 있다. 이 같은 슬러리 공정은 일반적으로 2일 내지 10일이 요구된다.
바람직하게는 진공 하에 20℃ 미만의 온도에서 형태 I로의 전환을 피하기 위해 형태 III인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 건조할 때를 유의해야 한다.
4. 합성 방법
본 개시내용은 반응식 A에 나타나 있는 바와 같이 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하기 위한 공정을 제공한다.
[반응식 A]
반응식 A의 단계 1에서, 화학식 1의 화합물은 적합한 촉매의 존재 하에 화학식 2의 화합물과 반응하여 화학식 3의 화합물을 얻는다. 화학식 1의 화합물은 X가 토실레이트, 트리플레이트, 클로로, 브로모, 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이며, Pg는 보호기이다. 실제로, X가 브로모 또는 클로로인 화학식 1의 화합물이 바람직하며, 클로로가 더욱 더 바람직하다. 다양한 보호기가 적합하다. 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은, 예를 들어 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)]에서 찾아볼 수 있다. 예를 들어, 단지 몇 개의 예를 들자면 t-BOC, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 및 N-피발로일옥시메틸이 유용하다. 실제로, t-BOC 기가 바람직하다. 화학식 2의 화합물은 R1 및 R2가 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이거나; R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 산소 원자 및 붕소 원자와 함께 5원 내지 6원의 헤테로 환형 고리를 형성하며, 이때 이 환형 고리는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 C1-4 알킬기로 선택적으로 치환된다. 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 단계 1에 나타나 있는 반응은 잘 알려져 있는 스즈키 반응(Suzuki reaction)이다. 다양한 적합한 촉매가 이용 가능하다. 니켈 및 팔라듐 촉매 둘 모두가 유용하지만, 팔라듐 촉매가 바람직하다. 다수의 적합한 팔라듐(0) 및 팔라듐(II) 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 및 디클로로메탄 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(1:1)이 당해 기술분야에 알려져 있다
반응은 전형적으로 매우 다양한 유기 용매를 포함하는 용매에서 실시된다. 용매는 물을 함유할 수 있다. 예를 들어, 적합한 용매로는 1,4-디옥산, THF, 1-부탄올, 1,2-디메톡시에탄(DME), 2-프로판올, 톨루엔 또는 에탄올 또는 이들의 조합을 들 수 있다. 전형적인 팔라듐 촉매는 약 0.01 내지 약 0.1 당량의 양으로 사용된다.
반응은 염기의 존재 하에 실시된다. 유기 염기 및 무기 염기 둘 모두가 사용될 수 있으며, 예를 들어 알칼리 금속 탄산염 및 알칼리 금속 중탄산염뿐만 아니라 탄산세슘과 같은 염기가 사용된다. 반응은 전형적으로 약 40℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행되며, 일반적으로 1시간 내지 18시간이 요구된다.
5. 약학 조성물
본 개시내용은 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 또는 이의 염 및 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 본 개시내용은 결정 형태 I 또는 형태 II 또는 형태 III인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 및 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 다른 바람직한 실시형태에서, 본 개시내용은 결정 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 및 적어도 하나의 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 다른 바람직한 실시형태에서, 본 개시내용은 실질적으로 다형적 순수 결정 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 및 적어도 하나의 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 실제로, 본 발명의 화합물은 일반적으로 조성물의 형태로 투여되며, 즉 적어도 하나의 허용 가능한 부형제와 혼합하여 투여된다. 임의의 허용 가능한 부형제(들)의 비율 및 특징은 본 발명의 선택된 화합물의 특성, 선택된 투여 경로 및 수의학 및 약학 분야에서와 같은 표준 관행에 의해 결정된다.
이 같은 치료를 필요로 하는 개체의 치료를 구현할 때 본 발명의 화합물은 화합물을 생물학적으로 이용 가능하게 하는 임의의 형태 및 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 정제 및 캡슐에 의한 경구 투여를 포함하는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 비경구 경로에 의해 투여될 수 있으며, 보다 구체적으로 흡입에 의해, 피하, 근육 내, 정맥 내, 동맥 내, 경피, 비강 내, 직장 내, 질 내, 안구 내, 국소, 설하 및 설측, 복강 내, 지방질 내, 경막 내, 그리고 예를 들어 카테터 및 스텐트에 의한 국부 전달에 의해 투여될 수 있다.
당업자라면 선택된 화합물의 구체적인 특징, 치료될 질환 또는 병태, 질환 또는 병태의 단계 및 기타 관련 환경에 따라 적절한 투여 형태 및 경로를 용이하게 선택할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 카세(cachet), 페이퍼(paper), 로젠지, 웨이퍼, 엑릭서, 연고, 경피 패치, 에어로졸, 흡입제, 좌제, 드렌치(drench), 용액 및 현탁액의 형태로 환자에게 투여될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 조성물은 경구 투여용으로 적합하며, 예를 들어 이는 경구 투여용으로 적합한 정제 또는 캡슐 또는 액체 제형(예를 들어, 용액 또는 현탁액)이다. 하나의 실시형태에서, 조성물은 경구 투여용으로 적합하며, 예를 들어 이는 경구 투여용으로 적합한 츄잉형 제형이다. 또 다른 실시형태에서, 조성물은 비경구 투여용으로 적합한 액체 또는 반고체 제형, 예를 들어 용액 또는 현탁액 또는 페이스트이다.
본 개시내용의 조성물은 수의학 및 약학 기술분야에서 널리 알려져 있는 방식으로 제조되며, 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 활성 성분으로서 포함한다. 본 개시내용의 화합물의 양은 이의 특정 형태에 따라 달라질 수 있으며, 편의상 단위 투여 형태의 중량에 대해 1%와 약 50% 사이일 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제형화되며, 이때 각각의 투여량은 전형적으로 본 발명의 화합물을 약 0.25 ㎎ 내지 약 10 ㎎으로 함유한다. 치료 용량에 영향을 미치도록 하나 이상의 단위 투여 형태(들)를 취할 수 있다.
6. 사용 방법
본 개시내용은 피부 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 이 방법은 이를 필요로 하는 비인간 포유동물에 본 발명의 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 피부 병태[예를 들어, 피부 질환, 예를 들어 건선(예를 들어, 심상성 건선), 아토피성 피부염, 피부 발진, 피부 자극, 피부 감작(예를 들어, 접촉성 피부염 또는 알레르기성 접촉성 피부염), 가려움증(알레르기성 피부염과 연관된 가려움증을 포함함) 및 알레르기 반응]를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 이 방법은 이를 필요로 하는 비인간 포유동물에 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 또는 이의 염을 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 비인간 포유동물은 개이다. 특정 실시형태에서, 개는 적어도 9개 월령 또는 적어도 12개 월령이다.
바람직한 실시형태에서, 본 개시내용은 피부 병태[예를 들어, 피부 질환, 예를 들어 건선(예를 들어, 심상성 건선), 아토피성 피부염, 피부 발진, 피부 자극, 피부 감작(예를 들어, 접촉성 피부염 또는 알레르기성 접촉성 피부염), 가려움증(알레르기성 피부염과 연관된 가려움증을 포함함) 및 알레르기 반응]를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 이 방법은 이를 필요로 하는 비인간 포유동물에 결정 형태 I 또는 형태 II 또는 형태 III인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 비인간 포유동물은 개이다. 특정 실시형태에서, 개는 적어도 9개 월령 또는 적어도 12개 월령이다.
특히 바람직한 실시형태에서, 본 개시내용은 피부 병태[예를 들어, 피부 질환, 예를 들어 건선(예를 들어, 심상성 건선), 아토피성 피부염, 피부 발진, 피부 자극, 피부 감작(예를 들어, 접촉성 피부염 또는 알레르기성 접촉성 피부염), 가려움증(알레르기성 피부염과 연관된 가려움증을 포함함) 및 알레르기 반응]를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 이 방법은 이를 필요로 하는 비인간 포유동물에 결정 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 비인간 포유동물은 개이다. 특정 실시형태에서, 개는 적어도 9개 월령 또는 적어도 12개 월령이다.
추가의 특히 바람직한 실시형태에서, 본 개시내용은 피부 병태[예를 들어, 피부 질환, 예를 들어 건선(예를 들어, 심상성 건선), 아토피성 피부염, 피부 발진, 피부 자극, 피부 감작(예를 들어, 접촉성 피부염 또는 알레르기성 접촉성 피부염), 가려움증(알레르기성 피부염과 연관된 가려움증을 포함함) 및 알레르기 반응]를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 이 방법은 이를 필요로 하는 비인간 포유동물에 실질적으로 다형적 순수 결정 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 비인간 포유동물은 개이다. 특정 실시형태에서, 개는 적어도 9개 월령 또는 적어도 12개 월령이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 아토피성 피부염을 치료하는 방법을 제공하며, 이때 이 방법은 이를 필요로 하는 비인간 포유동물에 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 또는 이의 염을 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 본 개시내용은 아토피성 피부염을 치료하는 방법을 제공하며, 이때 이 방법은 이를 필요로 하는 비인간 포유동물에 결정 형태 I 또는 형태 II 또는 형태 III인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 특히 바람직한 실시형태에서, 본 개시내용은 아토피성 피부염을 치료하는 방법을 제공하며, 이때 이 방법은 이를 필요로 하는 비인간 포유동물에 결정 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 추가의 특히 바람직한 실시형태에서, 본 개시내용은 아토피성 피부염을 치료하는 방법을 제공하며, 이때 이 방법은 이를 필요로 하는 비인간 포유동물에 실질적으로 다형적 순수 결정 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 비인간 포유동물은 개이다. 특정 실시형태에서, 개는 적어도 9개 월령 또는 적어도 12개 월령이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 알레르기성 피부염과 연관된 가려움증을 치료하는 방법을 제공하며, 이때 이 방법은 이를 필요로 하는 비인간 포유동물에 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 또는 이의 염을 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 본 개시내용은 알레르기성 피부염과 연관된 가려움증을 치료하는 방법을 제공하며, 이때 이 방법은 이를 필요로 하는 비인간 포유동물에 결정 형태 I 또는 형태 II 또는 형태 III인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 특히 바람직한 실시형태에서, 본 개시내용은 알레르기성 피부염과 연관된 가려움증을 치료하는 방법을 제공하며, 이때 이 방법은 이를 필요로 하는 비인간 포유동물에 결정 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 추가의 특히 바람직한 실시형태에서, 본 개시내용은 알레르기성 피부염과 연관된 가려움증을 치료하는 방법을 제공하며, 이때 이 방법은 이를 필요로 하는 비인간 포유동물에 실질적으로 다형적 순수 결정 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 비인간 포유동물은 개이다. 특정 실시형태에서, 개는 적어도 9개 월령 또는 적어도 12개 월령이다.
유효량은, 예를 들어 0.5 ㎎ 내지 100 ㎎ 범위일 수 있다. 특정한 양은 당업자에 의해 결정될 수 있다. 이들 투여량이 약 0.5 ㎏ 내지 약 80 ㎏의 질량을 갖는 환자에 기반을 두고 있을지라도 전문의라면 질량이 이러한 체중 범위에서 벗어난 개체에 대해 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 유효량은, 예를 들어 환자에 대해 0.1 ㎎ 내지 1.2 ㎎/㎏ 범위, 환자에 대해 0.3 ㎎ 내지 1.0 ㎎/㎏ 범위 또는 환자에 대해 0.4 ㎎ 내지 0.6 ㎎/㎏ 범위일 수 있다. 투여 용법은, 예를 들어 매일, 1일 2회, 매주 또는 매달 투여일 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 비인간 포유동물에서 피부 병태[예를 들어, 피부 질환, 예를 들어 건선(예를 들어, 심상성 건선), 아토피성 피부염, 피부 발진, 피부 자극, 피부 감작(예를 들어, 접촉성 피부염 또는 알레르기성 접촉성 피부염), 가려움증(알레르기성 피부염과 연관된 가려움증을 포함함) 및 알레르기 반응]를 치료하는데 사용하기 위한 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 또는 이의 염을 제공한다. 바람직한 비인간 포유동물은 개이다. 특정 실시형태에서, 개는 적어도 9개 월령 또는 적어도 12개 월령이다.
바람직한 실시형태에서, 본 개시내용은 비인간 포유동물에서 피부 병태[예를 들어, 피부 질환, 예를 들어 건선(예를 들어, 심상성 건선), 아토피성 피부염, 피부 발진, 피부 자극, 피부 감작(예를 들어, 접촉성 피부염 또는 알레르기성 접촉성 피부염), 가려움증(알레르기성 피부염과 연관된 가려움증을 포함함) 및 알레르기 반응]를 치료하는데 사용하기 위한 결정 형태 I 또는 형태 II 또는 형태 III인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제공한다. 바람직한 비인간 포유동물은 개이다. 특정 실시형태에서, 개는 적어도 9개 월령 또는 적어도 12개 월령이다.
특히 바람직한 실시형태에서, 본 개시내용은 비인간 포유동물에서 피부 병태[예를 들어, 피부 질환, 예를 들어 건선(예를 들어, 심상성 건선), 아토피성 피부염, 피부 발진, 피부 자극, 피부 감작(예를 들어, 접촉성 피부염 또는 알레르기성 접촉성 피부염), 가려움증(알레르기성 피부염과 연관된 가려움증을 포함함) 및 알레르기 반응]를 치료하는데 사용하기 위한 결정 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제공한다. 바람직한 비인간 포유동물은 개이다. 특정 실시형태에서, 개는 적어도 9개 월령 또는 적어도 12개 월령이다.
추가의 특히 바람직한 실시형태에서, 본 개시내용은 비인간 포유동물에서 피부 병태[예를 들어, 피부 질환, 예를 들어 건선(예를 들어, 심상성 건선), 아토피성 피부염, 피부 발진, 피부 자극, 피부 감작(예를 들어, 접촉성 피부염 또는 알레르기성 접촉성 피부염), 가려움증(알레르기성 피부염과 연관된 가려움증을 포함함) 및 알레르기 반응]를 치료하는데 사용하기 위한 실질적으로 다형적 순수 결정 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제공한다. 바람직한 비인간 포유동물은 개이다. 특정 실시형태에서, 개는 적어도 9개 월령 또는 적어도 12개 월령이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 비인간 포유동물에서 아토피성 피부염의 치료에 사용하기 위한 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 또는 이의 염을 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 본 개시내용은 비인간 포유동물에서 아토피성 피부염의 치료에 사용하기 위한 결정 형태 I 또는 형태 II 또는 형태 III인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제공한다. 특히 바람직한 실시형태에서, 본 개시내용은 비인간 포유동물에서 아토피성 피부염의 치료에 사용하기 위한 결정 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제공한다. 추가의 특히 바람직한 실시형태에서, 본 개시내용은 비인간 포유동물에서 아토피성 피부염의 치료에 사용하기 위한 실질적으로 다형적 순수 결정 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제공한다. 바람직한 비인간 포유동물은 개이다. 특정 실시형태에서, 개는 적어도 9개 월령 또는 적어도 12개 월령이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 비인간 포유동물에서 알레르기성 피부염과 연관된 가려움증의 치료에 사용하기 위한 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 또는 이의 염을 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 본 개시내용은 비인간 포유동물에서 알레르기성 피부염과 연관된 가려움증의 치료에 사용하기 위한 결정 형태 I 또는 형태 II 또는 형태 III인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제공한다. 특히 바람직한 실시형태에서, 본 개시내용은 비인간 포유동물에서 알레르기성 피부염과 연관된 가려움증의 치료에 사용하기 위한 결정 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제공한다. 추가의 특히 바람직한 실시형태에서, 본 개시내용은 비인간 포유동물에서 알레르기성 피부염과 연관된 가려움증의 치료에 사용하기 위한 실질적으로 다형적 순수 결정 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제공한다. 바람직한 비인간 포유동물은 개이다. 특정 실시형태에서, 개는 적어도 9개 월령 또는 적어도 12개 월령이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 비인간 포유동물에서 피부 병태[예를 들어, 피부 질환, 예를 들어 건선(예를 들어, 심상성 건선), 아토피성 피부염, 피부 발진, 피부 자극, 피부 감작(예를 들어, 접촉성 피부염 또는 알레르기성 접촉성 피부염), 가려움증(알레르기성 피부염과 연관된 가려움증을 포함함) 및 알레르기 반응]의 치료를 위한 약물을 제조하기 위한 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 또는 이의 염의 용도를 제공한다. 바람직한 비인간 포유동물은 개이다. 특정 실시형태에서, 개는 적어도 9개 월령 또는 적어도 12개 월령이다.
바람직한 실시형태에서, 본 개시내용은 비인간 포유동물에서 피부 병태[예를 들어, 피부 질환, 예를 들어 건선(예를 들어, 심상성 건선), 아토피성 피부염, 피부 발진, 피부 자극, 피부 감작(예를 들어, 접촉성 피부염 또는 알레르기성 접촉성 피부염), 가려움증(알레르기성 피부염과 연관된 가려움증을 포함함) 및 알레르기 반응]의 치료를 위한 약물을 제조하기 위한 결정 형태 I 또는 형태 II 또는 형태 III인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 용도를 제공한다. 바람직한 비인간 포유동물은 개이다. 특정 실시형태에서, 개는 적어도 9개 월령 또는 적어도 12개 월령이다.
특히 바람직한 실시형태에서, 본 개시내용은 비인간 포유동물에서 피부 병태[예를 들어, 피부 질환, 예를 들어 건선(예를 들어, 심상성 건선), 아토피성 피부염, 피부 발진, 피부 자극, 피부 감작(예를 들어, 접촉성 피부염 또는 알레르기성 접촉성 피부염), 가려움증(알레르기성 피부염과 연관된 가려움증을 포함함) 및 알레르기 반응]의 치료를 위한 약물을 제조하기 위한 결정 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 용도를 제공한다. 바람직한 비인간 포유동물은 개이다. 특정 실시형태에서, 개는 적어도 9개 월령 또는 적어도 12개 월령이다.
추가의 특히 바람직한 실시형태에서, 본 개시내용은 비인간 포유동물에서 피부 병태[예를 들어, 피부 질환, 예를 들어 건선(예를 들어, 심상성 건선), 아토피성 피부염, 피부 발진, 피부 자극, 피부 감작(예를 들어, 접촉성 피부염 또는 알레르기성 접촉성 피부염), 가려움증(알레르기성 피부염과 연관된 가려움증을 포함함) 및 알레르기 반응]의 치료를 위한 약물을 제조하기 위한 실질적으로 다형적 순수 결정 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 용도를 제공한다. 바람직한 비인간 포유동물은 개이다. 특정 실시형태에서, 개는 적어도 9개 월령 또는 적어도 12개 월령이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 비인간 포유동물에서 아토피성 피부염의 치료를 위한 약물을 제조하기 위한 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 또는 이의 염의 용도를 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 본 개시내용은 비인간 포유동물에서 아토피성 피부염의 치료를 위한 약물을 제조하기 위한 결정 형태 I 또는 형태 II 또는 형태 III인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 용도를 제공한다. 특히 바람직한 실시형태에서, 본 개시내용은 비인간 포유동물에서 아토피성 피부염의 치료를 위한 약물을 제조하기 위한 결정 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 용도를 제공한다. 추가의 특히 바람직한 실시형태에서, 본 개시내용은 비인간 포유동물에서 아토피성 피부염의 치료를 위한 약물을 제조하기 위한 실질적으로 다형적 순수 결정 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 용도를 제공한다. 바람직한 비인간 포유동물은 개이다. 특정 실시형태에서, 개는 적어도 9개 월령 또는 적어도 12개 월령이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 비인간 포유동물에서 알레르기성 피부염과 연관된 가려움증의 치료를 위한 약물을 제조하기 위한 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 또는 이의 염의 용도를 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 본 개시내용은 비인간 포유동물에서 알레르기성 피부염과 연관된 가려움증의 치료를 위한 약물을 제조하기 위한 결정 형태 I 또는 형태 II 또는 형태 III인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 용도를 제공한다. 특히 바람직한 실시형태에서, 본 개시내용은 비인간 포유동물에서 알레르기성 피부염과 연관된 가려움증의 치료를 위한 약물을 제조하기 위한 결정 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 용도를 제공한다. 추가의 특히 바람직한 실시형태에서, 본 개시내용은 비인간 포유동물에서 알레르기성 피부염과 연관된 가려움증의 치료를 위한 약물을 제조하기 위한 실질적으로 다형적 순수 결정 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 용도를 제공한다. 바람직한 비인간 포유동물은 개이다. 특정 실시형태에서, 개는 적어도 9개 월령 또는 적어도 12개 월령이다.
7. 실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되며, 임의의 방식으로 제한하기 위한 것은 아니다.
실시예 1
2-[1-사이클로프로필설포닐-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]아제티딘-3-일]아세토니트릴
아세토니트릴(2.6 ℓ) 중에서 2-(1-사이클로프로필설포닐아제티딘-3-일리덴)아세토니트릴(850 g) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(874 g)을 조합하였다. 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(65 g)을 첨가하고, 혼합물을 70℃까지 가열하였다. 2.5시간 후, 반응 혼합물을 약 2시간에 걸쳐 주위 온도까지 냉각시켰다. 혼합물에 물(5.2 ℓ)을 약 1시간에 걸쳐 천천히 첨가하고, 혼합물을 약 3시간에 걸쳐 교반하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 45℃에서 진공 하에 약 24시간 동안 건조하여 2-[1-사이클로프로필설포닐-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]아제티딘-3-일]아세토니트릴을 얻었다.
실시예 2
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴
인산칼륨(829 g)을 물(1 ℓ)과 조합하고, 주위 온도까지 냉각시켰다. THF(2 ℓ)을 첨가하였다. 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘(200 g)을 첨가한 후, 디-tert-부틸 디카보네이트(344 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60분 동안 질소 가스로 스퍼징(sparging)하였다. 2-[1-사이클로프로필설포닐-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]아제티딘-3-일]아세토니트릴(562 g) 및 Pd-134(6.6 g)을 첨가하고, 반응 온도를 60℃까지 증가시켰다. 약 2시간 후, 수성층을 분리하고, 실리카 티올(40 g)을 첨가하였으며, 반응물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 여과한 후, 여액을 교반 하에 10 내지 20℃까지 냉각시켜 고체를 얻었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 차가운 THF로 세정한 후, 40 내지 50℃에서 진공 하에 2시간 동안 건조하여 tert-부틸 4-[1-[3-(시아노메틸)-1-사이클로프로필설포닐-아제티딘-3-일]피라졸-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카복실레이트(540 g)를 얻었다.
상기에서 수득된 tert-부틸 4-[1-[3-(시아노메틸)-1-사이클로프로필설포닐-아제티딘-3-일]피라졸-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카복실레이트(540 g)를 n-부탄올(3 ℓ) 및 물(770 ㎖)과 조합하고, 90℃까지 가열하였다. 6시간 후, 반응물을 30분 이내에 80℃까지 냉각시킨 후, 80℃에서 30분 교반하였으며, 그 이후에 6시간에 걸쳐 20℃까지 냉각시키고, 10 내지 20℃에서 16시간 교반하여 고체를 얻었으며, 이를 여과하여 (습윤 케이크로서) 표제 화합물(460 g)을 얻었다.
실시예 3
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴
인산칼륨(829 g)을 물(1 ℓ)과 조합하고, 주위 온도까지 냉각시켰다. THF(2 ℓ)를 첨가하였다. 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘(200 g)을 첨가한 후, 디-tert-부틸 디카보네이트(344 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 질소 가스로 60분 동안 스퍼징하였다. 2-[1-사이클로프로필설포닐-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]아제티딘-3-일]아세토니트릴(562 g) 및 Pd-134(6.6 g)를 첨가하고, 반응 온도를 60℃까지 증가시켰다. 약 2시간 후, 수성층을 분리하고, 실리카 티올(40 g)을 첨가하였으며, 반응물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 여과한 후, 여액을 교반 하에 10 내지 20℃까지 냉각시켜 고체를 얻었으며, 이들 여과에 의해 수집하고, 차가운 THF로 세정한 후, 40 내지 50℃에서 진공 하에 2시간 동안 건조하여 tert-부틸 4-[1-[3-(시아노메틸)-1-사이클로프로필설포닐-아제티딘-3-일]피라졸-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카복실레이트(525 g)를 얻었다.
상기에서 수득된 tert-부틸 4-[1-[3-(시아노메틸)-1-사이클로프로필설포닐-아제티딘-3-일]피라졸-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카복실레이트(540 g)를 n-부탄올(3 ℓ) 및 물(770 ㎖)과 조합하고, 90℃까지 가열하였다. 6시간 후, 반응물을 30분 이내에 80℃까지 냉각시킨 후, 80℃에서 30분 동안 교반하였으며, 그 이후에 6시간에 걸쳐 20℃까지 냉각시키고, 10 내지 20℃에서 16시간 동안 교반하여 고체를 얻었으며, 이를 여과하여 (습윤 케이크로서) 표제 화합물(454 g)을 얻었다.
실시예 4
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 II)
실시예 2 및 실시예 3의 습윤 케이크(약 907 g)를 아세토니트릴(4 ℓ) 중에서 조합하고, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6시간에 걸쳐 20℃까지 냉각시킨 후, 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴로 세정하고, 50 내지 60℃에서 진공 하에 24시간 동안 건조하여 표제 화합물(695 g)을 얻었다.
실시예 5
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 I)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(104.1 ㎎)을 아세톤(8 ㎖)과 조합하고, 55℃까지 가열하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 30℃의 온도까지 0.02℃/분의 속도로 냉각시킨 후, 5℃의 온도까지 0.1℃/분의 속도로 냉각시켰으며, 동시에 헵탄(12 ㎖)을 2.94 ㎖/시간의 속도로 첨가하여 고체를 얻었으며, 이를 여과에 의해 수집하고 건조하여 표제 화합물(79.5 ㎎)을 얻었다.
실시예 6
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 II)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(152.4 ㎎)을 아세토니트릴(8.1 ㎖)과 조합하고, 80℃까지 가열하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 5℃의 온도까지 0.05℃/분의 속도로 냉각시켜 고체를 얻었으며, 이를 여과에 의해 수집하고 건조하여 표제 화합물(93.4 ㎎)을 얻었다.
실시예 7
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 II)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(157.8 ㎎)을 아세토니트릴/물(96:4(v/v))(4.2 ㎖)과 조합하고, 80℃까지 가열하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 5℃의 온도까지 0.05℃/분의 속도로 냉각시켜 고체를 얻었으며, 이를 여과에 의해 수집하고 건조하여 표제 화합물(89.4 ㎎)을 얻었다.
실시예 8
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 II)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(5 g)을 아세토니트릴/물(96:4(v/v))(100 ㎖)과 조합하고, 80℃까지 가열하였다. 약 75분 후, 반응 혼합물을 70℃의 온도까지 0.20℃/분의 속도로 냉각시킨 후, 시드(seed; 2회 분량의 0.25 g)를 첨가하고, 8℃의 온도까지의 냉각을 0.05℃/분의 속도로 계속하여 고체를 얻었다. 약 6시간 후, 고체를 여과에 의해 수집하고 건조하여 표제 화합물(4.88 g)을 얻었다.
실시예 9
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 II)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(20.6 ㎎)을 약 0.5의 수분 활성도를 갖는 메탄올/물(4:1(v/v))(0.3 ㎖)과 조합하고, 25℃에서 4일 동안 교반하였으며, 메탄올/물(4:1(v/v))(0.5 ㎖)을 추가로 첨가하고, 25℃에서 6일 동안 교반을 계속한 후, 필터 원심분리(3분, 5,000 rpm, 0.2 ㎛ PVDF 멤브레인)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 10
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 II)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(10 g)을 아세토니트릴/물(96:4(v/v))(250 ㎖)과 조합하고, 72℃까지 가열하였다. 약 60분 후, 반응 혼합물을 65℃의 온도까지 0.20℃/분의 속도로 냉각시킨 후, 시드(0.10 g)를 첨가하고, 35℃의 온도까지의 냉각을 0.035℃/분의 속도로 계속하여 고체를 얻었으며, 이후에 5℃의 온도까지의 냉각을 0.125℃/분의 속도로 계속하여 고체를 얻었다. 약 3시간 후, 고체를 여과에 의해 수집하고 건조하여 표제 화합물(8.51 g)을 얻었다.
실시예 11
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 II)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(70.3 ㎎)을 0.2 ㎖의 아세톤/물(9:1(v/v))과 조합하고, 교반 하에 60℃까지 가열하였다. 추가의 아세톤/물(9:1(v/v))을 천천히 첨가하여 총 약 1.6 ㎖를 만들었다. 온도를 60℃에서 1.5시간 동안 유지한 후, 혼합물을 10℃까지 0.05℃/분의 속도로 냉각시키고, 10℃에서 2시간 45분 동안 유지하여 고체를 얻었다. 고체를 필터 원심분리(2분, 5,000 rpm)에 의해 수집하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 12
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 II)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(149.8 ㎎)을 아세토니트릴(8.0 ㎖)과 조합하고, 80℃까지 가열하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 55℃의 온도까지 0.02℃/분의 속도로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 55℃ 내지 5℃ 범위에서 0.1℃/분의 속도로 냉각시켰으며, 동시에 55℃에서 5℃까지의 냉각 속도에서와 동일한 기간에 걸쳐 1.44 ㎖/시간의 속도로 총 12 ㎖의 이소프로필아세테이트를 첨가하여 고체를 얻었으며, 이를 여과에 의해 수집하고 건조하여 표제 화합물(94.2 ㎎)을 얻었다.
실시예 13
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 II)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(208.5 ㎎)을 0.2 ㎖의 메탄올/물(3:1(v/v))과 조합하고, 교반 하에 60℃까지 가열하였다. 추가의 메탄올/물(3:1(v/v))을 천천히 첨가하여 총 약 23.2 ㎖를 만들었다. 온도를 60℃에서 30분 동안 유지한 후, 혼합물을 10℃까지 0.05℃/분의 속도로 냉각시키고, 10℃에서 20분 동안 유지하여 고체를 얻었다. 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 14
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 III)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(60 ㎎)을 약 0.9의 수분 활성도를 갖는 2 ㎖의 1-부탄올/물(5:1(v/v))과 조합하고, 실온에서 10일 동안 교반한 후, 필터 원심분리(2분, 5,000 rpm, 0.2 ㎛ PTFE 멤브레인)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 15
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 III)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(33 ㎎)을 약 0.7의 수분 활성도를 갖는 0.4 ㎖의 메탄올/물(3:2(v/v))과 조합하고, 약 20℃에서 14일 동안 교반한 후, 필터 원심분리(2분, 4,400 rpm, 0.2 ㎛ PTFE 멤브레인)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 16
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 II)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(60.4 ㎎)을 아세토페논(1 ㎖)과 조합하고, 실온에서 10일 동안 교반한 후, 필터 원심분리(2분, 5,000 rpm, 0.2 ㎛ PTFE 멤브레인)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 17
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 II)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(59.9 ㎎)을 부티로니트릴(2 ㎖)과 조합하고, 실온에서 10일 동안 교반한 후, 필터 원심분리(2분, 5,000 rpm, 0.2 ㎛ PTFE 멤브레인)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 18
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 II)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(60.3 ㎎)을 사이클로헥사논(1.5 ㎖)과 조합하고, 실온에서 10일 동안 교반한 후, 필터 원심분리(2분, 5,000 rpm, 0.2 ㎛ PTFE 멤브레인)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 19
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 II)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(60.9 ㎎)을 디옥산(2 ㎖)과 조합하고, 실온에서 10일 동안 교반한 후, 필터 원심분리(2분, 5,000 rpm, 0.2 ㎛ PTFE 멤브레인)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 20
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 II)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(60.0 ㎎)을 포름산에틸(1.5 ㎖)과 조합하고, 실온에서 10일 동안 교반한 후, 필터 원심분리(2분, 5,000 rpm, 0.2 ㎛ PTFE 멤브레인)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 21
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 II)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(59.4 ㎎)을 메틸아세테이트(1.5 ㎖)와 조합하고, 실온에서 10일 동안 교반한 후, 필터 원심분리(2분, 5,000 rpm, 0.2 ㎛ PTFE 멤브레인)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 22
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 II)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(60.5 ㎎)을 니트로벤젠(2 ㎖)과 조합하고, 실온에서 10일 동안 교반한 후, 필터 원심분리(2분, 5,000 rpm, 0.2 ㎛ PTFE 멤브레인)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 23
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 II)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(60.5 ㎎)을 아니졸(0.6 ㎖)과 조합하고, 40℃에서 6일 동안 교반한 후, 필터 원심분리(2분, 5,000 rpm, 0.2 ㎛ PTFE 멤브레인)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 24
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 II)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(59.8 ㎎)을 포름산에틸(0.6 ㎖)과 조합하고, 40℃에서 6일 동안 교반한 후, 필터 원심분리(2분, 5,000 rpm, 0.22 ㎛ PVDF 멤브레인)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 25
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 II)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(60.5 ㎎)을 이소프로필아세테이트(0.6 ㎖)와 조합하고, 40℃에서 6일 동안 교반한 후, 필터 원심분리(2분, 5,000 rpm, 0.22 ㎛ PVDF 멤브레인)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 26
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 II)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(60.4 ㎎)을 이소펜탄올(1 ㎖)과 조합하고, 40℃에서 6일 동안 교반한 후, 필터 원심분리(2분, 5,000 rpm, 0.2 ㎛ PTFE 멤브레인)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 27
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 II)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(60.4 ㎎)을 메틸 이소부틸 케톤(1 ㎖)과 조합하고, 40℃에서 6일 동안 교반한 후, 필터 원심분리(2분, 5,000 rpm, 0.22 ㎛ PTFE 멤브레인)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 28
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 II)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(60.6 ㎎)을 약 0.7의 수분 활성도를 갖는 에탄올/물(3:1(v/v))(0.9 ㎖)과 조합하고, 40℃에서 6일 동안 교반한 후, 필터 원심분리(2분, 5,000 rpm, 0.22 ㎛ PVDF 멤브레인)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 29
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 II)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(69.7 ㎎)을 1-프로판올(10.8 ㎖)과 조합하고, 교반 하에 60℃까지 가열하였다. 1-프로판올/DMSO 혼합물(약 85:15(v/v))에 디메틸설폭시드(2 ㎖)를 천천히 첨가하였다. 온도를 60℃에서 약 1.5시간 동안 유지한 후, 혼합물을 10℃까지 0.05℃/분의 속도로 냉각시키고, 10℃에서 7.5시간 동안 유지하였으며, 이후에 1-프로판올(5 ㎖)을 첨가한 후, 혼합물을 5℃에서 10일 동안 교반하여 고체를 얻었으며, 이를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 30
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 III)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(70.6 ㎎)을 물로 포화된 에틸아세테이트(0.2 ㎖)와 조합하고, 교반 하에 60℃까지 가열한 후, 에틸아세테이트(7.2 ㎖)를 첨가하고, 60℃에서 약 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 10℃까지 0.05℃/분의 속도로 냉각시켰으며, 이어서 필터 원심분리(2분, 5,000 rpm, 0.2 ㎛ PTFE 멤브레인)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 31
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 III)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(199.6 ㎎)을 물로 포화된 에틸아세테이트(0.2 ㎖)와 조합하고, 실온에서 2일 동안 교반한 후, 필터 원심분리(2분, 5,000 rpm, 0.2 ㎛ PTFE 멤브레인)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 32
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 I)
실시예 31의 물질로부터 수득된 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 III)을 60℃에서 진공 하에 약 69시간 동안 건조하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 33
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 II)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(60.3 ㎎)을 에탄올(1 ㎖)과 조합하고, 5℃에서 7일 동안 교반한 후, 필터 원심분리(2분, 5,000 rpm, 0.45 ㎛ PVDF 멤브레인)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 34
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 II)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(60.4 ㎎)을 메탄올(1 ㎖)과 조합하고, 5℃에서 7일 동안 교반한 후, 필터 원심분리(2분, 5,000 rpm, 0.45 ㎛ PVDF 멤브레인)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 35
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 II)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(60.0 ㎎)을 이소프로판올(1 ㎖)과 조합하고, 5℃에서 7일 동안 교반한 후, 필터 원심분리(2분, 5,000 rpm, 0.45 ㎛ PVDF 멤브레인)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 36
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 II)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(60.3 ㎎)을 1-부탄올(2 ㎖)과 조합하고, 5℃에서 7일 동안 교반한 후, 필터 원심분리(2분, 5,000 rpm, 0.45 ㎛ PVDF 멤브레인)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 37
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 II)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(59.6 ㎎)을 에탄올(1 ㎖)과 조합하고, 60℃에서 5일 동안 교반한 후, 필터 원심분리(2분, 5,000 rpm, 0.45 ㎛ PVDF 멤브레인)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 38
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 II)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(59.9 ㎎)을 메탄올(1 ㎖)과 조합하고, 60℃에서 5일 동안 교반한 후, 필터 원심분리(2분, 5,000 rpm, 0.45 ㎛ PVDF 멤브레인)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 39
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 II)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(60.1 ㎎)을 이소프로판올(1.5 ㎖)과 조합하고, 60℃에서 5일 동안 교반한 후, 필터 원심분리(2분, 5,000 rpm, 0.45 ㎛ PVDF 멤브레인)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 40
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 II)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(60.6 ㎎)을 1-부탄올(1.5 ㎖)과 조합하고, 60℃에서 5일 동안 교반한 후, 필터 원심분리(2분, 5,000 rpm, 0.45 ㎛ PVDF 멤브레인)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 41
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 II)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(10.4 ㎎)을 아세토니트릴(0.5 ㎖)과 조합하고, 20℃에서 1일 동안 교반한 후, 필터 원심분리(1분, 4,500 g rcf, 0.2 ㎛ PTFE 멤브레인)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 42
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 II)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(10.3 ㎎)을 아세톤(0.5 ㎖)과 조합하고, 20℃에서 1일 동안 교반한 후, 필터 원심분리(2분, 4,000 g rcf, 0.2 ㎛ PTFE 멤브레인)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 43
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 II)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(20.6 ㎎)을 약 0.5의 수분 활성도를 갖는 메탄올/물(4:1(v/v))(0.4 ㎖)과 조합하고, 25℃에서 4일 동안 교반하였으며, 그 이후에 추가의 메탄올/물(4:1(v/v))(0.5 ㎖)을 첨가하고, 25℃에서 6일 동안 교반한 후, 필터 원심분리(3분, 5,000 rpm, 0.2 ㎛ PVDF 멤브레인)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 44
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 II)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(539.9 ㎎)을 에탄올/아세톤(1:1(v/v))(18 ㎖)과 조합하고, 60℃에서 45분 동안 교반한 후, 5℃의 온도까지 0.05℃/분의 속도로 냉각시켜 고체를 얻었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 40℃에서 진공 하에 건조하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 45
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 II)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(256.1 ㎎)을 아세톤/이소프로필아세테이트(7:3(v/v))(13.5 ㎖)와 조합하고, 60℃에서 1시간 동안 교반한 후, 5℃의 온도까지 0.02℃/분의 속도로 냉각시켜 고체를 얻었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 40℃에서 진공 하에 건조하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 46
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 III)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(60 ㎎)을 약 0.9의 수분 활성도를 갖는 1-부탄올/물(5:1(v/v))(2 ㎖)과 조합하고, 실온에서 10일 동안 교반한 후, 필터 원심분리(2분, 5,000 rpm, 0.2 ㎛ PTFE 멤브레인)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 47
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(형태 III)
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(60.1 ㎎)을 약 0.9의 수분 활성도를 갖는 아세토니트릴/물(1:1(v/v))(0.9 ㎖)과 조합하고, 40℃에서 6일 동안 교반한 후, 필터 원심분리(2분, 5,000 rpm, 0.2 ㎛ PTFE 멤브레인)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 48
개에서의 알레르기성 피부염과 연관된 가려움증 및 피부 병변의 제어
본 연구에서는 개에서의 알레르기성 피부염과 연관된 가려움증 및 피부 병변의 제어를 위한 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 평가하였다.
형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴를 함유하는 경구용 정제를 하기와 같이 제조하였다.
결정 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴, 미정질 셀룰로오스, 전호화 전분, 인산이칼슘 무수화물, 산화물 안료 및 스테아린산마그네슘을 포함하는 경구용 정제 블렌드를 제조하였다. 정제 블렌드를 가압하여 플라시보 코어뿐만 아니라, 2.4 ㎎, 3.6 ㎎, 5.4 ㎎ 및 16 ㎎의 결정 형태 II인 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 함유하는 정제 코어를 얻었다. 정제 코어를 물 및 Opadry 20A150011 Red를 함유하는 혼합물로 코팅하여 연구용으로 최종 경구용 정제를 얻었다.
| 성분 | 양(%w/w) | 플라시보의 양(%w/w) |
| 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 | 2.4 | |
| 미정질 셀룰로오스(Vivapur 302) | 52.0 | 52.0 |
| 전호화 전분(전분 1500) | 12.0 | 12.0 |
| 인산이칼슘 무수화물(Di Tab) | 32.4 | 34.8 |
| 산화물 안료 PB-150021 RED | 0.2 | 0.2 |
| 스테아린산마그네슘(Hyqual) | 1.0 | 1.0 |
4개의 군으로 이루어진 맹검/무작위 배정/플라시보 제어 연구를 실시하여 개에서의 알레르기성 피부염과 연관된 가려움증 및 피부 병변을 제어하기 위한 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 1일 투여 효능을 평가하였다. 개체를 치료군, 즉 0.25 내지 0.40 ㎎/㎏ 체중의 API 함유 정제; 0.40 내지 0.60 ㎎/㎏ 체중의 API 함유 정제; 0.60 내지 0.80 ㎎/㎏ 체중의 API 함유 정제; 및 0.0 ㎎/㎏ 체중의 플라시보 정제 중 하나에 무작위 배정하였다.본 연구에 등록된 개는 대략 28일 동안 1일 1회 치료를 받았다. 등록일(0일)에 각각의 개에 대한 기준선 데이터(임상 이력, 동시 요법(concomitant therapy), 체중, 신체검사 및 가려움증 및 아토피성 피부염의 평가)를 수집하였다. 추가의 건강 평가, 신체검사, 체중 측정, 가려움증 및 아토피성 피부염의 평가 및 혈액검사용 혈액 샘플의 수집, 혈청 화학 및 약동학(PK) 분석은 표준 시험 프로토콜에 맞게 이루어졌다.
주요 유효성 변수는 치료 성공이었다. 치료 성공은 최초 7일간의 치료 기간 중 적어도 70%(즉, 최초 7일간의 치료 기간 중 적어도 5일) 이내에 10 유닛의 오너-평가(owner-assessment)형 가려움증 시각 유사 등급(VAS)에 대한 기준으로부터 2개 유닛 이상의 감소로서 정의되었다. 유효성의 인지 결핍으로 인해 치료의 최초 7일 이내에 연구를 중단한 개는 치료 실패로 간주하였다. 최소 유효 투여량을 프로토콜에서는 적어도 50%의 개에서 치료 성공을 달성한 투여량으로서 정의하였다.
표 2에는 가장 높은 투여량의 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴(0.60 내지 0.80 ㎎/㎏)이 0.7188의 응답률(95% 신뢰 구간: 0.5331, 0.8512)을 가졌으며, 이는 0.2935(0.1571, 0.4808)의 플라시보 응답률보다 통계적으로 유의하게 높았으며; 비교용 p-값(로지트 척도(logit scale) 기준)은 0.0006인 것으로 나타나 있다. 따라서, 가장 높은 투여 그룹(0.6 내지 0.8 ㎎/㎏)은 치료 성공을 위한 1차 종료점을 달성하였다. 또한, 0.6 내지 0.8 ㎎/㎏으로 1일 1회 투여하면 최초 투여로부터 가려움증의 유의한 개선이 나타났으며, 이 그룹은 연구 28일째 날에 병변 점수에서의 유의한 개선을 나타냈다. 낮은 투여량(0.24 내지 0.4 ㎎/㎏) 및 중간 투여량(0.4 내지 0.6 ㎎/㎏)에 대해 추정되는 주변 평균 응답률은 또한 플라시보 응답률보다 높았다. 이러한 결과는 치료를 위한 고정 효과 항목(fixed effect term) 및 0일째 날의 VAS 점수를 이용한 일반화 선형 혼합 모델(generalized linear mixed model)에 기반을 두고 있다. 무작위 효과는 부위에 적합하고, 분산 성분 공분산 구조(variance component covariance structure) 및 화합물 대칭 공분산 구조를 갖는 부위 치료는 개개의 개에 적합하다.
| 치료 그룹 | 개의 마리수 | 최소 제곱(LS) 평균 | 표준 오차 | 95% 신뢰도 범위 | 플라시보 대비 p-값 |
| 0.25 내지 0.40 ㎎/㎏ | 43 | 0.4640 | 0.0919 | (0.2900, 0.6472) | 0.1336 |
| 0.40 내지 0.60 ㎎/㎏ | 42 | 0.5590 | 0.0891 | (0.3772, 0.7261) | 0.0227 |
| 0.60 내지 0.80 ㎎/㎏ | 42 | 0.7188 | 0.0809 | (0.5331, 0.8512) | 0.0006 |
| 0.0 ㎎/㎏의 플라시보 | 42 | 0.2935 | 0.0824 | (0.1571, 0.4808) |
8. 예시적인 실시형태완성도를 위해, 본 개시내용의 다양한 양태가 하기의 번호가 매겨진 조항에 개시되어 있다.
[조항 1]
12.72°(43.1%), 14.04°(61.3%), 17.56°(20.8%), 20.33°(87.4%), 24.50°(100%) 및 25.83°(94.9%)(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴.
[조항 2]
제1항에 따른 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
[조항 3]
제1항에 따른 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하기 위한 공정으로서,
아세톤 및 헵탄으로부터 결정화하는 단계를 포함하는 것인, 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하기 위한 공정.
[조항 4]
제1항에 따른 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하기 위한 공정으로서,
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 수화된 결정 형태를 건조하는 단계를 포함하는 것인, 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하기 위한 공정.
[조항 5]
피부 병태를 치료하는 방법으로서,
이를 필요로 하는 비인간 포유동물에 제1항에 따른 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것인, 피부 병태를 치료하는 방법.
[조항 6]
제5항에 있어서, 피부 병태는 아토피성 피부염 및 가려움증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
[조항 7]
제6항에 있어서, 비인간 포유동물은 개인 것인 방법.
[조항 8]
5.34°, 10.68°, 14.26°, 16.06°, 16.39°, 16.48°, 18.26°, 18.65°, 21.05°, 21.76°, 22.68° 또는 26.75°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴.
[조항 9]
18.65° 및 10.68°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴.
[조항 10]
18.65° 및 21.76°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴.
[조항 11]
18.65° 및 22.68°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴.
[조항 12]
26.75° 및 21.76°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴.
[조항 13]
제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
[조항 14]
제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하기 위한 공정으로서,
C1-5 알코올, C2-8 알킬에테르, C2-8 알킬아세테이트, C2-5 알킬시아나이드, C3-9 알킬케톤 및 방향족 용매로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 각각은 약 0.7 미만의 수분 활성도를 갖는 용매 또는 용매들의 혼합물로부터 결정화하는 단계를 포함하는 것인, 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하기 위한 공정.
[조항 15]
제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하기 위한 공정으로서,
C1-5 알코올, C2-8 알킬에테르, C2-8 알킬아세테이트, C2-5 알킬시아나이드, C3-9 알킬케톤 및 방향족 용매로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 각각은 약 0.5 미만의 수분 활성도를 갖는 용매 또는 용매들의 혼합물로부터 결정화하는 단계를 포함하는 것인, 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하기 위한 공정.
[조항 16]
제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하는 공정으로서,
0.7 미만의 수분 활성도를 갖는 아세토니트릴로부터 결정화하는 단계를 포함하는 것인, 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하는 공정.
[조항 17]
제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하는 공정으로서,
0.5 미만의 수분 활성도를 갖는 아세토니트릴로부터 결정화하는 단계를 포함하는 것인, 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하는 공정.
[조항 18]
피부 병태를 치료하는 방법으로서,
이를 필요로 하는 비인간 포유동물에 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것인, 피부 병태를 치료하는 방법.
[조항 19]
제18항에 있어서, 피부 병태는 아토피성 피부염 및 가려움증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
[조항 20]
제19항에 있어서, 비인간 포유동물은 개인 것인 방법.
[조항 21]
11.08°, 14.73°, 18.06°, 18.27°, 18.51°, 22.24°, 22.69°, 24.76°, 25.48° 또는 28.04°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴.
[조항 22]
11.08° 및 22.69°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴.
[조항 23]
14.73° 및 22.69°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴.
[조항 24]
22.69° 및 25.48°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴.
[조항 25]
11.08° 및 18.06°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴.
[조항 26]
11.08° 및 25.48°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴.
[조항 27]
제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
[조항 28]
제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하기 위한 공정으로서,
C1-5 알코올, C2-8 알킬에테르, C2-8 알킬아세테이트, C2-5 알킬시아나이드 및 C3-9 알킬케톤으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 각각은 약 0.9 초과의 수분 활성도를 갖는 용매 또는 용매들의 혼합물로부터 결정화하는 단계를 포함하는 것인, 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하기 위한 공정.
[조항 29]
제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하기 위한 공정으로서,
약 0.9 초과의 수분 활성도를 갖는 C1-5 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 또는 용매들의 혼합물로부터 결정화하는 단계를 포함하는 것인, 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하기 위한 공정.
[조항 30]
피부 병태를 치료하는 방법으로서,
이를 필요로 하는 비인간 포유동물에 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것인, 피부 병태를 치료하는 방법.
[조항 31]
제30항에 있어서, 피부 병태는 아토피성 피부염 및 가려움증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
[조항 32]
제31항에 있어서, 비인간 포유동물은 개인 것인 방법.
[조항 33]
5.34°, 10.68°, 14.26°, 16.06°, 16.39°, 16.48°, 18.26°, 18.65°, 21.05°, 21.76°, 22.68° 또는 26.75°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴.
[조항 34]
제33항에 있어서, 18.65° 및 10.68°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴.
[조항 35]
제33항에 있어서, 18.65° 및 21.76°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴.
[조항 36]
제33항에 있어서, 18.65° 및 22.68°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴.
[조항 37]
제33항에 있어서, 26.75° 및 21.76°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴.
[조항 38]
제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
[조항 39]
제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하기 위한 공정으로서,
C1-5 알코올, C2-8 알킬에테르, C2-8 알킬아세테이트, C2-5 알킬시아나이드, C3-9 알킬케톤 및 방향족 용매로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 각각은 약 0.7 미만의 수분 활성도를 갖는 용매 또는 용매들의 혼합물로부터 결정화하는 단계를 포함하는 것인, 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하기 위한 공정.
[조항 40]
제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하기 위한 공정으로서,
C1-5 알코올, C2-8 알킬에테르, C2-8 알킬아세테이트, C2-5 알킬시아나이드, C3-9 알킬케톤 및 방향족 용매로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 각각은 약 0.5 미만의 수분 활성도를 갖는 용매 또는 용매들의 혼합물로부터 결정화하는 단계를 포함하는 것인, 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하기 위한 공정.
[조항 41]
제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하는 공정으로서,
0.7 미만의 수분 활성도를 갖는 아세토니트릴로부터 결정화하는 단계를 포함하는 것인, 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하는 공정.
[조항 42]
제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하는 공정으로서,
0.5 미만의 수분 활성도를 갖는 아세토니트릴로부터 결정화하는 단계를 포함하는 것인, 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하는 공정.
[조항 43]
피부 병태를 치료하는 방법으로서,
이를 필요로 하는 비인간 포유동물에 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 또는 이의 염을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것인, 피부 병태를 치료하는 방법.
[조항 44]
알레르기성 피부염과 연관된 가려움증을 제어하고 아토피성 피부염을 제어하는 방법으로서,
이를 필요로 하는 비인간 포유동물에 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 또는 이의 염을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것인, 알레르기성 피부염과 연관된 가려움증을 제어하고 아토피성 피부염을 제어하는 방법.
[조항 45]
알레르기성 피부염과 연관된 가려움증을 치료하는 방법으로서,
이를 필요로 하는 비인간 포유동물에 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 또는 이의 염을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것인, 알레르기성 피부염과 연관된 가려움증을 치료하는 방법.
[조항 46]
아토피성 피부염의 임상 증상(clinical manifestation)을 치료하는 방법으로서,
이를 필요로 하는 비인간 포유동물에 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 또는 이의 염을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것인, 아토피성 피부염의 임상 증상을 치료하는 방법.
[조항 47]
제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 비인간 포유동물은 개인 것인 방법.
[조항 48]
제47항에 있어서, 개는 적어도 12개 월령인 것인 방법.
[조항 49]
제43항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량은 0.6 내지 0.8 ㎎/㎏인 것인 방법.
[조항 50]
제43항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 비인간 포유동물에 대한 투여는 1일 1회인 것인 방법.
[조항 51]
제43항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 결정성인 것인 방법.
[조항 52]
제43항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 결정 형태 I, 결정 형태 II, 결정 형태 III 또는 이들의 임의의 조합인 것인 방법.
[조항 53]
제43항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 5.34°, 10.68°, 14.26°, 16.06°, 16.39°, 16.48°, 18.26°, 18.65°, 21.05°, 21.76°, 22.68° 또는 26.75°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴인 것인 방법.
[조항 54]
제43항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 18.65° 및 10.68°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴인 것인 방법.
[조항 55]
제43항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 18.65° 및 21.76°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴인 것인 방법.
[조항 56]
제43항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 18.65° 및 22.68°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴인 것인 방법.
[조항 57]
제43항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 26.75° 및 21.76°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴인 것인 방법.
[조항 58]
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 또는 이의 염을 포함하는 경구 투여 형태.
[조항 59]
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 포함하는 경구 투여 형태.
[조항 60]
결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 포함하는 경구 투여 형태.
[조항 61]
2.4 ㎎, 3.6 ㎎, 4.8 ㎎, 5.4 ㎎, 6.4 ㎎, 8.5 ㎎, 15 ㎎ 또는 16 ㎎의 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 포함하는 경구 투여 형태.
[조항 62]
제58항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 형태 I, 형태 II 또는 형태 III 또는 이들의 조합인 것인 경구 투여 형태.
[조항 63]
제58항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 5.34°, 10.68°, 14.26°, 16.06°, 16.39°, 16.48°, 18.26°, 18.65°, 21.05°, 21.76°, 22.68° 또는 26.75°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴인 것인 경구 투여 형태.
[조항 64]
제58항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 미정질 셀룰로오스, 전호화 전분, 인산이칼슘 무수화물, 산화물 안료 또는 스테아린산마그네슘 또는 이들의 임의의 조합을 추가로 포함하는 것인 경구 투여 형태.
Claims (15)
- 5.34°, 10.68°, 14.26°, 16.06°, 16.39°, 16.48°, 18.26°, 18.65°, 21.05°, 21.76°, 22.68° 또는 26.75°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하기 위한 공정으로서,
상기 공정은 C1-5 알코올, C2-8 알킬에테르, C2-8 알킬아세테이트, C2-5 알킬시아나이드, C3-9 알킬케톤 및 방향족 용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 또는 이들의 혼합물로부터의 결정화 단계를 포함하며, 이때 상기 용매 또는 용매들의 혼합물은 0.7 미만의 수분 활성도(water activity)를 갖는 것인, 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하기 위한 공정. - 제1항에 있어서, 상기 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 18.65° 및 10.68°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 공정.
- 제1항에 있어서, 상기 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 18.65° 및 21.76°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 공정.
- 제1항에 있어서, 상기 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 18.65° 및 22.68°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 공정.
- 제1항에 있어서, 상기 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 26.75° 및 21.76°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 공정.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매 또는 용매들의 혼합물은 약 0.5 미만의 수분 활성도를 갖는 것인 공정.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정화는 0.7 미만의 수분 활성도를 갖는 아세토니트릴로부터 이루지는 것인 공정.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정화는 0.5 미만의 수분 활성도를 갖는 아세토니트릴로부터 이루지는 것인 공정.
- 피부 병태를 치료하는 방법으로서,
5.34°, 10.68°, 14.26°, 16.06°, 16.39°, 16.48°, 18.26°, 18.65°, 21.05°, 21.76°, 22.68°, 또는 26.75°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 이를 필요로 하는 비인간 포유동물에 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것인, 피부 병태를 치료하는 방법. - 제9항에 있어서, 상기 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 18.65° 및 10.68°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 18.65° 및 21.76°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 18.65° 및 22.68°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 실질적으로 다형적 순수 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필설포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 26.75° 및 21.76°(±0.2° 2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 방법.
- 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피부 병태는 아토피성 피부염 또는 가려움증인 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 비인간 포유동물은 개인 것인 방법.
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