KR20230092945A - 특정한 입자 크기 분포를 갖는 jak 억제제 - Google Patents

특정한 입자 크기 분포를 갖는 jak 억제제 Download PDF

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KR20230092945A
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Abstract

본 개시내용은 특정한 허용 값 및/또는 입자 크기 분포를 갖는 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 조성물, 이를 포함하는 약학적 조성물, 이를 사용하는 방법, 및 이를 제조하는 방법을 제공한다.

Description

특정한 입자 크기 분포를 갖는 JAK 억제제
기술 분야
본 개시내용은 특정한 입자 크기 분포를 갖는 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴, 약학적 조성물 및 이를 제조하는 방법, 그리고, 예를 들어, 피부과 병태의 치료를 위하여 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
배경
국제 출원 공개 WO/2009/114512는 화합물 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 포함하는, 특정 JAK 억제제, 트리플루오로아세트산 염으로서, 및 인산 염으로서 이의 제조를 개시한다.
개요
효과적으로, 안전하게, 그리고 재생가능하게 사용될 수 있는 특정한 입자 크기 분포를 갖는 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴, 그리고 공업적 제조를 위하여 대규모로 효율적으로 그리고 재생가능하게 사용될 수 있는 제조 및 정제 방법이 필요하다. 특히, 효과적으로, 안전하게, 그리고 재생가능하게 사용될 수 있는 특정한 입자 크기 분포를 갖는 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴, 그리고 공업적 제조를 위하여 대규모로 효율적으로 그리고 재생가능하게 사용될 수 있는 제조 및 정제 방법이 필요하다. 더욱 특히, 효과적으로, 안전하게, 그리고 재생가능하게 사용될 수 있는 실질적으로 다형적으로 순수한 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴, 그리고 공업적 제조를 위하여 대규모로 효율적으로 그리고 재생가능하게 사용될 수 있는 제조 및 정제 방법이 필요하다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 특정한 입자 크기 분포를 갖는 실질적으로 다형적으로 순수한 결정성 형태 I 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 그리고 이를 제조하는 방법을 제공한다. 특정 바람직한 구현예에서, 본 개시내용은 특정한 입자 크기 분포를 갖는 실질적으로 다형적으로 순수한 결정성 형태 II 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 그리고 이를 제조하는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 개시내용은 특정한 입자 크기 분포를 갖는 실질적으로 다형적으로 순수한 형태 III 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 그리고 이를 제조하는 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 특정한 입자 크기 분포를 갖는 실질적으로 다형적으로 순수한 형태 I 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 특정 바람직한 구현예에서, 본 개시내용은 특정한 입자 크기 분포를 갖는 실질적으로 다형적으로 순수한 형태 II 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 개시내용은 특정한 입자 크기 분포를 갖는 실질적으로 다형적으로 순수한 형태 III 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 비-인간 포유동물에게 특정한 입자 크기 분포를 갖는 실질적으로 다형적으로 순수한 형태 I 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 피부과 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 바람직한 구현예에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 비-인간 포유동물에게 특정한 입자 크기 분포를 갖는 실질적으로 다형적으로 순수한 형태 II 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 피부과 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 비-인간 포유동물에게 특정한 입자 크기 분포를 갖는 실질적으로 다형적으로 순수한 형태 III 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 피부과 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 본원에 기재된 대로 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-l-일)-l(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 포함하는 정제를 제공하고, 여기서 정제는 특정한 허용 값 예컨대 약 5 이하를 갖는다.
본 개시내용은 특정한 입자 크기 분포 예컨대 15-30μm의 d50, 50-80μm의 d90, ≤ 80μm의 dv90, 및 ≤ 30μm의 dv50을 갖는 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-l-일)-l(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하는 방법을 제공한다..
설명
본 개시내용은 특정한 입자 크기 분포를 갖는 화합물, 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴, 형태 I, 형태 II, 및 형태 III으로서 본원에 식별된 이의 다형체 및 이들의 약학적 조성물 그리고, 예를 들어, 피부과 병태의 치료를 위하여 다형체를 사용하는 방법, 다형체를 제조하는 방법, 그리고 화합물 및 이의 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
특정한 PSD (입자 크기 분포) 및/또는 특정 허용 값 (AV)을 갖는 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 다양한 처리 이점 (예를 들면, 정제의 중량 및 함량 균일성을 제공하기 위한, 예를 들면, 양호한 유동 특징) 또는 치료적 이점 (예를 들면, 유리한 PK 생체내 프로파일)을 제공할 수 있다. 더욱 구체적으로, 본원에 기재된 경우에 형태 II 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 다양한 처리 이점 (예를 들면, 양호한 유동 특징), (예를 들면, 정제의 중량 및/또는 함량 균일성을 제공하기 위한) 생산물 이점 , 또는 치료적 이점 (예를 들면, 유리한 PK 생체내 프로파일)을 제공할 수 있다.
1. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해된 바와 동일한 의미를 갖는다. 상충하는 경우, 정의를 포함한 본 문서가 우선할 것이다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있어도, 바람직한 방법 및 물질은 아래에 기재된다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 그들 전체가 참조로 편입된다. 본원에 개시된 물질, 방법, 및 예는 실례적일 뿐이고 제한하려는 의도가 아니다.
용어 "포함하다(Comprise(s))", "포함하다(include(s))", "갖는", "갖다", "할 수 있다", "함유하다", 및 이들의 변형어는, 본원에 사용된 경우에, 추가의 행동 또는 구조의 가능성을 배제하지 않는 개방형 전환 어구, 용어, 또는 단어이도록 의도된다. 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 달리 명확히 지시하지 않는 한 복수 참조를 포함한다. 본 개시내용은, 명시적으로 기술되었는지 여부에 상관없이, 본원에 제시된 구현예 또는 요소를 "포함하는", "로 이루어지는" 및 "로 본질적으로 이루어지는" 다른 구현예를 또한 고려한다.
용어 "약"은 측정가능한 수치적 변수와 관련하여 사용된 경우, 변수의 지시된 값 및 지시된 값의 실험적 오차 이내에 있거나 지시된 값의 ±10 퍼센트 이내에 있는 변수의 모든 값 중 더 큰 값을 지칭한다.
용어 "허용가능한 부형제"는 수의학적 및 약학적 조성물을 제조하는데 전형적으로 사용된 것들을 지칭하고 사용된 양에서 순수하고 비-독성이어야 한다. 이들은 일반적으로 활성 구성요소를 위한 비히클 또는 매체 역할을 전체적으로 할 수 있는 고체, 반-고체, 또는 액체이다. 허용가능한 부형제의 일부 예는 Remington's Pharmaceutical Sciences 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients에서 발견되고 희석제, 비히클, 담체, 연고 베이스, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 감미제, 향미제, 겔 베이스, 지속 방출 매트릭스, 안정화제, 방부제, 용매, 현탁제, 완충액, 유화제, 염료, 분사제, 코팅제 등을 포함한다.
용어 "방향족 용매"는 메틸, 클로로, 브로모, 시아노, 니트로, 아세토로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 벤젠을 지칭한다. 용어 "방향족 용매"는 구체적으로 니트로벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 크실렌, 및 아세토페논을 포함한다.
용어 "C1-5 알코올은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 알칸올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 에틸렌 글리콜, 1,3-프로판디올, 및 기타 등등을 지칭한다.
용어 "C1-C4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 알킬 쇄를 지칭하고 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등을 포함한다.
용어 "C2-8 알킬 에테르"는 총 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직선형, 분지형, 또는 환식 알킬 에테르, 예를 들어 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, THF, 2-메틸 THF, 디옥산 등을 지칭한다.
용어 "C3-8 알킬 아세테이트"는 총 3 내지 8개의 탄소를 갖는 아세트산의 직선형 또는 분지형 알킬 에스테르, 예를 들어, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 등을 지칭한다.
용어 "C2-5 알킬 시아니드"는 총 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 알킬 시아니드, 예를 들어 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 및 부티로니트릴을 지칭한다.
용어 "C3-9 알킬 케톤"은 옥소 기를 갖고 총 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 직선형, 분지형, 또는 환식 알킬 기, 예를 들어 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 및 사이클로헥사논을 지칭한다.
용어 "C5-8 탄화수소"는 직선형, 분지형, 또는 환식 포화 알킬 탄화수소, 예를 들어, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 메틸 사이클로헥산 등을 지칭한다.
용어 "5-6 원 복소환식 고리"는 R1 및 R2가 부착되는 산소 원자 및 그들 산소 원자가 부착되는 붕소를 포함하는 5 내지 6 원 단환식 포화 고리를 지칭한다.
용어 "결정화하다", "결정화하는", "결정화" 및 기타 등등은 완전한 용해 이어서 침전 및 완전한 용해를 수반하지 않는 슬러리 공정을 지칭한다. 슬러리 공정은 완전한 용해 후 침전 이후 결정화 공정의 계속을 포괄하는 공정을 포함한다.
용어 "d50" 또는 "dv50"은 중앙 직경 또는 입자 크기 분포의 중앙 값으로 알려지고, 예를 들어 광 산란 방법에 의해 예컨대 Malvern Mastersizer 또는 Sympatec제 Helos 레이저 회절계에 의해 측정된, 누적 분포에서 50%에서의 입자 직경의 값이다. 예를 들어, d50=10 μm이면, 샘플에서 입자의 50%는 10μm보다 크고 50%는 10μm보다 작다.
용어 "d90" 또는 "dv90"은 예를 들어 광 산란 방법에 의해 예컨대 Malvern Mastersizer 또는 Sympatec제 Helos 레이저 회절계에 의해 측정된, 누적 분포에서 90%에서의 입자 직경의 값이다. 예를 들어, d90=10 μm이면, 샘플에서 입자의 90%는 10 μm보다 작다.
용어 "피부과 병태"는 피부 장애 예컨대 건선 (예를 들어, 심상성 건선), 아토피성 피부염, 피부 발진, 피부 자극, 피부 감작 (예를 들어, 접촉성 피부염 또는 알러지성 접촉성 피부염), 알러지성 피부염과 연관된 소양증을 포함하는 소양증, 및 알러지성 반응을 포함한다.
용어 "유효량"은, 환자에게 단일 또는 다중 용량 투여시, 진단 또는 치료 중 환자에서 원하는 효과를 제공하는 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양 또는 용량을 지칭한다. 유효량은 알려진 기법을 사용함으로써 그리고 유사한 상황 하에서 수득된 결과를 관찰함으로써, 당업자로서, 담당 진단의에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 환자에 대하여 유효량 결정하기에서, 비제한적으로 환자 또는 비-인간 포유동물의 종; 이의 크기, 연령, 및 일반 건강; 관여된 특정한 질환 또는 장애; 질환 또는 장애의 정도나 관여 또는 중증도; 개별 환자의 반응; 투여된 특정 화합물; 투여의 모드; 투여된 제조물의 생체이용률 특징; 선택된 용량 용법; 병용 약제의 사용; 및 기타 관련한 상황을 포함하는 다수의 요인은 담당 진단의에 의해 고려된다.
용어 "환자", "대상체", 및 "비-인간 포유동물"은 온혈 동물, 예컨대 개, 고양이, 마우스, 랫트, 기니 피그, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 및 돼지를 지칭한다. 특정 비-인간 포유동물은 애완동물 또는 반려 동물, 예컨대 개 및 고양이 그리고 또한 마우스, 기니 피그, 및 토끼이다. 바람직한 비-인간 포유동물은 개 및 고양이이다. 바람직하게는, 비-인간 포유동물은 갯과이다. 특히 바람직한 비-인간 포유동물은 개이다.
용어 "염"은 수의학적 또는 약학적으로 허용가능한 유기 산 및 염기 또는 무기 산 및 염기의 염을 지칭한다. 이러한 염은 당업계에 잘 알려지고 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977)에 기재된 것들을 포함한다. 한 예는 염화수소 염이다. 본 용어는 본원에 사용된 경우에 트리플루오로아세트산 염 및 인산 염을 명시적으로 제외한다.
용어 "실질적으로 다형적으로 순수한"은 90% 초과, 바람직하게는 97% 초과, 더욱 바람직하게는 99% 초과, 및 더욱더 바람직하게는 99.5% 초과의 다형적 순도를 지칭한다.
용어 "치료하는" 또는 "치료하기 위한"은 기존 증상 또는 장애의 진행 또는 중증도를 자제, 둔화, 중단, 또는 역전시키는 것을 지칭한다.
용어 "수분 활성도"는 p/p *와 동일하며, 여기서 p는 용액에서 물의 부분 증기압이고, p*는 동일 온도에서 순수의 부분 증기압이다.
본원에 숫자적 범위의 인용을 위하여, 동일 정도의 정밀도로 그 사이에 개입하는 각 숫자는 명시적으로 고려된다. 예를 들어, 92-97의 범위의 경우에, 숫자 93, 94, 95, 및 96은 92 및 97 이외에도 고려되고, 숫자 92.1, 92.2, 92.3, 92.4, 92.5, 92.6 등등 내지 97.0은 범위 내에 있는 것으로 명시적으로 고려된다.
본 개시내용은 특정 구현예 또는 양태를 참조한다. 하지만, 구현예 및/또는 양태의 다양한 특징이 나머지 설명, 실시예, 청구범위 등에 개시된 임의의 특징과 함께 조합될 수 있음은 본 개시내용의 범위 내에 있다.
2. 화합물
본 발명의 화합물은 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 결정성 형태 I, II, 및 III을 포함한다. 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 결정성 형태는 약학적 제형의 생산의 효율성 및 재현성을 제공하고 적합한 안정성을 가진 약학적 조성물을 제공하기 위해 바람직하다.
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 명칭 2-[1-사이클로프로필술포닐-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피라졸-1-일]아제티딘-3-일]아세토니트릴 및 2-(1-사이클로프로필술포닐-3-피라졸-1-일-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 아제티딘-3-일)아세토니트릴에 의해 또한 알려지고 명확성을 위하여 아래, 화학식 (I)의 화합물이다:
Figure pct00001
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 경우에 결정성 형태 I 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴이다. 결정성 형태 I 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 무수물이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 경우에 결정성 형태 II 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴이다. 결정성 형태 II 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 또한 무수물이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 경우에 결정성 형태 III 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴이다. 결정성 형태 III 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 수화된 형태이다.
형태 I, II, 및 III 뿐만 아니라 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 다른 다형적 형태는 X-선 회절을 특징으로 할 수 있다. 피크는 구리 소스, 1차 빔 모노크로메이터, 및 위치 감지 검출기가 장착된 분말 회절계를 사용하여 측정되었다. 입사 빔은 1°발산 슬릿을 사용하여 시준되었다. 소스는 40 kV 및 40 mA에서 작동되었다. X-선 분말 회절 데이터는 0.02 도의 단계 폭 및 37 초 단계 시간을 사용하여 2.5 도에서 50 도까지 수집되었다. 대안적으로, 피크는 구리 소스, 1차 빔 모노크로메이터, 및 위치 감지 검출기가 장착된 분말 회절계를 사용하여 측정되었다. 입사 빔은 1°발산 슬릿을 사용하여 시준되었다. 소스는 40 kV 및 40 mA에서 작동되었다. X-선 분말 회절 데이터는 0.02 도의 단계 폭 및 12 초 단계 시간을 사용하여 1.5 도부터 50 도까지 수집되었다.
X-선 분말 회절 피크의 상대 강도가 바람직한 배향 및 다른 요인 예컨대 입자 크기 및 샘플 제조에 따라 달라질 수 있음이 인식된다. 바람직한 배향 및/또는 입자 크기의 효과가 존재하는 경우, 피크 강도는 변경될 수 있지만, 다형체의 특징적 피크 위치는 변화되지 않는다. 예를 들면, 미국 약전 #24, 국가 의약품집 #19, 1843-1844 페이지, 2000을 참조한다. 그러므로, 형태 I 또는 형태 II 또는 형태 III 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 샘플은 이러한 요인을 완화하기 위한 처리, 예컨대 샘플을 마노 유발 및 막자에서 분쇄하기 또는 다른 조치가 필요할 수 있다. 회절 피크의 상대 강도에서의 차이가 형태 I 또는 형태 II 또는 형태 III 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴과 일치됨으로부터 획득된 패턴을 배제하지 않음이 이해된다.
게다가, 임의의 주어진 결정 형태의 경우에, 각도 피크 위치가 약간 다를 수 있음이 결정학 기술분야에서 또한 잘 알려진다. 예를 들어, 피크 위치는 샘플 변위 또는 샘플이 분석되는 온도 또는 상대 습도에서의 변동으로 인해 이동할 수 있다. 본 경우에, 2θ에서 ± 0.2°의 피크 위치 변동성은 본 개시내용의 결정성 형태의 분명한 식별을 방해하지 않으면서 이들 잠재적 변동을 고려할 것이다.
형태 I, II, 또는 III 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 시차 주사 열량계를 또한 특징으로 할 수 있다. DSC는 핀홀; 주위 조건 또는 N2 유동 (3-10분 동안)에서 채워진 샘플; -50℃에서 300℃까지 10℃/분의 가열 속도로 폐쇄된 (밀폐하여 밀봉된) 금 도가니 또는 알루미늄 팬에서 수행될 수 있다.
형태 I
결정성 형태 I 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 (최대 피크의 약 10% 초과의 상대 강도, Io/I100%)를 갖는 도 2-쎄타 (°2θ)에서 하기 특징적 피크를 갖는 것으로 밝혀졌다: 12.72°(43.1%), 14.04°(61.3%), 17.56°(20.8%), 20.33°(87.4%), 24.50°(100%), 및 25.83°(94.9%) (± 0.2°2θ).
본 개시내용은 12.72°, 14.04°, 17.56°, 20.33°, 24.50°, 또는 25.83°2θ (± 0.2°2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 실질적으로 다형적으로 순수한 형태 I 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제공한다. 더욱 특히, 본 개시내용은 12.72°및 24.50°(± 0.2°2θ)에서 피크를 포함하거나 20.33°및 24.50°(± 0.2°2θ)에서 피크를 포함하거나 12.72°및 20.33°(± 0.2°2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 실질적으로 다형적으로 순수한 형태 I 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제공한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "형태 I 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴"은 용어 "실질적으로 다형적으로 순수한 형태 I 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴"을 포함한다.
형태 II
결정성 형태 II 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 (최대 피크의 약 10% 초과의 상대 강도, Io/I100%)를 갖는 도 2-쎄타 (°2θ)에서 하기 특징적 피크를 갖는 것으로 밝혀졌다: 5.34°(16.2%); 10.68°(26.2%); 14.26°(20.8%); 16.06°(13.5%); 16.39°(17.9%); 16.48°(18.6%); 18.26°(19.5%); 18.65°(43.4%); 19.03°(100.0%); 21.05°(10.2%); 21.15°(9.9%); 21.45°(9.0%); 21.76°(20.5%); 22.45°(9.6%); 22.68°(22.5%); 23.23°(11.1%); 23.72°(12.3%); 24.90°(11.7%); 25.08°(9.2%); 26.75°(30.7%); 및 31.18°(10.1%); (± 0.2°2θ).
본 개시내용은 5.34°, 10.68°, 14.26°, 16.06°, 16.39°, 16.48°, 18.26°, 18.65°, 19.03°, 21.05°, 21.76°, 22.68°, 또는 26.75°(± 0.2°2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 실질적으로 다형적으로 순수한 형태 II 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제공한다. 더욱 특히, 본 개시내용은 18.65°및 10.68°(± 0.2°2θ)에서 피크를 포함하거나 18.65°및 21.76°(± 0.1°2θ)에서 피크를 포함하거나 18.65°및 22.68°(± 0.1°2θ)에서 피크를 포함하거나 26.75°및 21.76°(± 0.2°2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 실질적으로 다형적으로 순수한 형태 II 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제공한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "형태 II 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴"은 용어 "실질적으로 다형적으로 순수한 형태 II 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴"을 포함한다.
형태 III
결정성 형태 III 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 (최대 피크의 약 10% 초과의 상대 강도, Io/I100%)를 갖는 도 2-쎄타 (°2θ)에서 하기 특징적 피크를 갖는 것으로 밝혀졌다: 11.08°(62.3%); 12.32°(15.9%); 13.28°(13.7%); 14.06°(15.3%); 14.73°(32.8%); 17.86°(16.9%); 18.06°(46.4%); 18.27°(18.1%); 18.51°(35.2%); 18.91°(10.9%); 20.36°(15.8%); 21.48°(12.7%); 22.24°(26.9%); 22.69°(100%); 23.40°(10.2%); 24.76°(18.8%); 25.48°(55.4%); 25.97°(12.6%); 26.70°(12.5%); 및 28.04°(12.8%); (± 0.2°2θ).
본 개시내용은 11.08°, 14.73°, 18.06°, 18.27°, 18.51°, 22.24°, 22.69°, 24.76°, 25.48°, 또는 28.04°(± 0.2°2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 실질적으로 다형적으로 순수한 형태 III 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제공한다. 더욱 특히, 본 개시내용은 11.08°및 22.69°; (± 0.2°2θ)에서 피크를 포함하거나 14.73°및 22.69°(± 0.2°2θ)에서 피크를 포함하거나 22.69°및 25.48°(± 0.2°2θ)에서 피크를 포함하거나 11.08°및 18.06°(± 0.2°2θ)에서 피크를 포함하거나 11.08°및 25.48°(± 0.2°2θ)에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 실질적으로 다형적으로 순수한 형태 III 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제공한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "형태 III 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴"은 용어 "실질적으로 다형적으로 순수한 형태 III 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴"을 포함한다.
숙련된 기술자는 화합물이 호변이성질체로서 실재할 수 있음을 인식할 것이다. 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체성 형태는 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 모든 동위원소성 변동을 또한 포함하고, 여기에서 우세한 원자 질량의 적어도 하나의 원자는 동일한 원자 번호를 갖지만, 우세한 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 대체된다. 동위원소성 변동 (예를 들면, 중수소, 2H)의 사용은 더 큰 대사 안정성을 제공할 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 화합물의 특정 동위원소성 변동은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용할 수 있는 방사성 동위원소 (예를 들면, 삼중수소, 3H, 또는 14C)를 편입시킬 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 양전자 방출 토포그래피 (PET) 연구에 유용할 수 있다.
3. 결정성 형태를 제조하는 방법
형태 I 방법
결정성 형태 I 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 제어된 조건 하에서 결정화에 의해 제조될 수 있다. 본 개시내용은 또한, 반용매로서 아세톤 및 헵탄의 혼합물로부터 결정화하는 것을 포함하는, 실질적으로 다형적으로 순수한 결정성 형태 I 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하는 방법을 제공한다. 바람직한 구현예에서, 형태 I 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 진공 하에서 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도에서 전형적으로 가열되는, 형태 III 샘플의 탈수에 의해 또한 수득될 수 있다.
형태 II 방법
결정성 형태 II 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 용매 또는 용매들의 혼합물로부터 결정화에 의해 제어된 조건 하에서 결정화에 의해 제조될 수 있다. 본 개시내용은 또한, 용매 또는 물을 추가로 함유하고 0.7 미만의 수분 활성도를 갖는 용매들의 혼합물로부터 결정화하는 것을 포함하는, 실질적으로 다형적으로 순수한 결정성 형태 II 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하는 방법을 제공한다. 실제로 적합한 용매는 C1-5 알코올, C2-8 알킬 에테르, C2-8 알킬 아세테이트, C2-5 알킬 시아니드, C3-9 알킬 케톤, 및 방향족 용매로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 각각은 약 0.7 미만의 수분 활성도를 갖는다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용은 또한, 용매 또는 물을 추가로 함유하고 0.5 미만의 수분 활성도를 갖는 용매들의 혼합물로부터 결정화하는 것을 포함하는, 실질적으로 다형적으로 순수한 결정성 형태 II 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하는 방법을 제공한다.
반용매의 사용은 유리할 수 있다. 본 문맥에서 사용된 경우에 "반용매"는 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴이 선택된 용매(들)에 비해 상당히 덜 가용성인 용매를 지칭한다. 바람직하게는, 반용매가 사용되는 경우 이는 선택된 용매와 혼화성이다. 반용매가 사용될 수 있는 한편, 선택된 반용매(들)가 수분 활성도를 원하는 수준 이상으로 증가시키지 않도록 주의해야 한다.
실질적으로 다형적으로 순수한 결정성 형태 II 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제공하는 수분 활성도가 온도 의존적임이 이해된다. 결정화의 최종 상태의 더 높은 온도는 더 높은 수분 활성도를 견딜 수 있다. 그래서, 약 0.7의 수분 활성도는 약 40℃ 초과의 결정화의 최종 상태의 온도에서 효과적이다.
회수율이 더 낮은 온도에서 더 높을 수 있기 때문에, 바람직한 구현예에서, 본 개시내용은 또한, 용매 또는 0.5 미만의 수분 활성도를 갖는 용매들의 혼합물로부터 결정화하는 것을 포함하는, 실질적으로 다형적으로 순수한 결정성 형태 II 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하는 방법을 제공한다. 전형적으로, 약 0.5의 수분 활성도는 약 25℃ 미만의 결정화의 최종 상태의 온도에서 효과적이다.
바람직한 용매는 C1-5 알코올 및 C2-5 알킬 시아니드로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 각각은 약 0.7 미만의 수분 활성도를 갖는다. 더더욱 바람직한 용매는 C1-5 알코올 및 C2-5 알킬 시아니드로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 각각은 약 0.5 미만의 수분 활성도를 갖는다.
한 구현예에서, 본 개시내용은, 약 0.7 미만의 수분 활성도를 갖는 물을 추가로 포함하는 아세토니트릴로부터 결정화하는 것을 포함하는, 실질적으로 다형적으로 순수한 결정성 형태 II 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은, 약 0.5 미만의 수분 활성도를 갖는 물을 추가로 포함하는 아세토니트릴로부터 결정화하는 것을 포함하는, 실질적으로 다형적으로 순수한 결정성 형태 II 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하는 방법을 제공한다.
본 개시내용은, 물을 추가로 포함하는 아세토니트릴로부터 결정화하는 것을 포함하는, 실질적으로 다형적으로 순수한 결정성 형태 II 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하는 방법을 제공한다. 원치 않는 수화된 결정성 형태의 형성을 피하기 위해 주의해야 한다. 그래서, 물을 추가로 포함하는 아세토니트릴로부터 결정화하기 위한 바람직한 구현예는 92-97 아세토니트릴 대 8-3 물의 v/v 비를 활용하고; 더욱 바람직하게는, 95-97 아세토니트릴 대 5-3 물의 v/v 비로 물을 추가로 포함하는 아세토니트릴로부터 결정화한다. 96:4 (v/v) 아세토니트릴/물의 사용은 약 20℃ 미만 온도에서 가장 유리한 부피 효율을 갖는 것으로 실제로 밝혀졌다.
그래서, 실질적으로 다형적으로 순수한 결정성 형태 II 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 더더욱 바람직한 제조 방법은 약 96 아세토니트릴 대 약 4 물의 v/v 비로 물을 추가로 포함하는 아세토니트릴로부터 결정화하는 것을 포함한다.
임의로, 결정화는 형태 II 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴로 씨딩될 수 있다.
용액으로부터의 침전에 의한 결정화 및 슬러리화 기법은 본 공정의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 결정화가 완전한 용해를 수반하는 경우, 느린 냉각은 0.2℃/분 내지 0.02℃/분의 속도에서 바람직하다. 형태 II를 제공하기 위한 결정화는 완전한 용해가 필요 없다. 슬러리 공정은 사용될 수 있다. 슬러리는 완전한 용해 없이 처리에 의해 또는 완전한 용해 이어서 초기 침전 후 처리에 의해 형성될 수 있다. 슬러리 공정에서 부피는 자유-유동 슬러리를 제공하는데 충분해야 한다. 용매의 부피는 중요하지 않지만 편의상 최소량으로 유지되어야 한다. 사용된 용매(들)의 수분 활성도는 수화된 출발 물질로부터 방출될 수 있는 물을 포함하는 물을 고려해야 한다. 임의로, 슬러리 결정화 공정은 형태 II 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴이 씨딩될 수 있다.
일 구현예에서 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 함유하는 비-형태 II는 약 50℃ 이상의 온도에서 슬러리에 의해 결정화되고 임의적 냉각되어 최종 제품을 회수한다. 또 다른 구현예에서 비-형태 II 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 약 실온의 온도에서 용매로부터 슬러리에 의해 결정화된다. 임의로, 결정화는 형태 II 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴이 씨딩될 수 있다. 이러한 슬러리 공정은 일반적으로 2 내지 14 일이 필요하다.
형태 III 방법
결정성 형태 III 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴은 용매 또는 용매들의 혼합물로부터 결정화에 의해 제어된 조건 하에서 결정화에 의해 제조될 수 있다. 본 개시내용은 또한, 용매 또는 물을 추가로 함유하고 0.9 초과의 수분 활성도를 갖는 용매들의 혼합물로부터 결정화하는 것을 포함하는, 실질적으로 다형적으로 순수한 결정성 형태 III 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하는 방법을 제공한다. 실제로 적합한 용매는 물, C1-5 알코올, C2-8 알킬 아세테이트, C2-5 알킬 시아니드, 및 C3-9 알킬 케톤으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 각각은 0.9 초과의 수분 활성도를 갖는다.
반용매의 사용은 유리할 수 있다. 본 문맥에서 사용된 경우에 "반용매"는 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴이 선택된 용매(들)에 비해 상당히 덜 가용성인 용매를 지칭한다. 바람직하게는, 반용매가 사용되는 경우 이는 선택된 용매와 혼화성이다.
반용매가 사용될 수 있는 한편, 선택된 반용매(들)가 수분 활성도를 원하는 수준 미만으로 감소시키지 않도록 주의해야 한다.
바람직한 용매는 약 0.9 초과의 수분 활성도를 갖는 C1-5 알코올로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
용액으로부터의 결정화 및 슬러리화 기법은 본 공정의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 결정화가 완전한 용해를 수반하는 경우, 느린 냉각은 0.2℃/분 내지 0.02℃/분의 속도에서 바람직하다. 형태 III을 제공하기 위한 결정화는 완전한 용해가 필요 없다. 슬러리 공정은 사용될 수 있다. 슬러리는 완전한 용해 없이 처리에 의해 또는 완전한 용해 이어서 초기 침전 후 처리에 의해 형성될 수 있다. 슬러리 공정에서 부피는 자유-유동 슬러리를 제공하는데 충분해야 한다. 용매의 부피는 중요하지 않지만 편의상 최소량으로 유지되어야 한다. 임의로, 슬러리 결정화 공정은 형태 III 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴이 씨딩될 수 있다.
일 구현예에서 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 함유하는 비-형태 III은 약 실온의 온도에서 0.9 초과 수분 활성도를 갖는 용매로부터 슬러리에 의해 결정화된다. 임의로, 결정화는 형태 III 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴이 씨딩될 수 있다. 이러한 슬러리 공정은 일반적으로 2 내지 10 일이 필요하다.
바람직하게는 진공 하에서 20℃ 미만 온도에서, 형태 I로의 전환을 피하기 위해 형태 III 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 건조시키는 때 주의해야 한다.
4. 합성 방법
본 개시내용은 반응식 A에 묘사된 대로 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure pct00002
반응식 A
반응식 A, 단계 1에서, 화학식 (1)의 화합물은 적합한 촉매의 존재 하에서 화학식 (2)의 화합물과 반응되어 화학식 (3)의 화합물을 제공한다. 화학식 (1)의 화합물은 X가 토실레이트, 트리플레이트, 클로로, 브로모, 및 요오도로 이루어지는 군으로부터 선택되고, Pg가 보호기인 화합물이다. 실제로 X가 브로모 또는 클로로인 화학식 (1)의 화합물이 바람직하고 클로로가 더더욱 바람직하다. 다양한 보호기가 적합하다. 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은, 예를 들어, T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, Wiley & Sons, Inc., 뉴욕 (1999)에서 찾을 수 있다. 예를 들어, t-BOC, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 및 N-피발로일옥시메틸은 몇 가지만 언급하면 유용하다. 실제로, t-BOC 기는 바람직하다. 화학식 (2)의 화합물은 R1 및 R2가 수소 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1 및 R2가, 이들이 부착되는 산소 원자 및 붕소 원자와 함께, 1, 2, 3, 또는 4개의 C1-4 알킬 기로 임의로 치환되는 5- 내지 6-원 헤테로환식 고리를 형성하는 화합물이다. 당업자에 의해 이해될 바와 같이 단계 1에서 묘사된 반응은 잘-알려진 스즈끼 반응이다. 다양한 적합한 촉매가 이용가능하다. 양쪽 니켈 및 팔라듐 촉매가 유용하지만, 팔라듐 촉매가 바람직하다. 다수의 적합한 팔라듐(0) 및 팔라듐(II) 촉매가 당업계에 알려진다. 예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로리드, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 및 디클로로메탄 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (1:1).
반응은 매우 다양한 유기 용매를 포함하는, 용매에서 전형적으로 실시된다. 용매는 물을 함유할 수 있다. 예를 들어, 적합한 용매는 1,4-디옥산, THF, 1-부탄올, 1,2-디메톡시에탄 (DME), 2-프로판올, 톨루엔, 또는 에탄올, 또는 이들의 조합을 포함한다. 전형적 팔라듐 촉매는 약 0.01 내지 약 0.1 당량 양으로 사용된다.
반응은 염기의 존재 하에서 실시된다. 양쪽 유기 및 무기 염기는 사용될 수 있고, 예를 들어, 알칼리 금속 탄산염 및 알칼리 금속 중탄산염 뿐만 아니라 염기 예컨대 탄산세슘이 사용된다. 반응은 약 40℃ 내지 약 100℃의 온도에서 전형적으로 실행되고 일반적으로 1 내지 18 시간이 필요하다.
반응식 A의 단계 2로부터 여과되고 건조된 화합물 (I)에 대하여 원하는 입자 크기는, 예를 들어, 루프-스타일 제트-밀을 사용하여 달성될 수 있다. 제트-밀링은, 예를 들어, 10 psi의 벤추리 및 밀 압력 그리고 9.0-9.6 kg/시간의 물질 공급 속도로 질소 하에서 수행될 수 있다.
5. 조성물
본 개시내용은 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 조성물은 화합물의 입자를 포함할 수 있으며, 여기서 조성물 중 상기 입자는 특정한 입자 크기 분포를 갖는다.
본 화합물은 저용량에서도 치료적 이점을 제공한다. 소량의 화합물을 단위 용량 형태로 균일하게 분배하는 것에는 문제가 있다. 이것은 특히, 예를 들어 더 작은 동물을 치료할 때와 같이 단위 용량 형태가 추가로 분할될 수 있는 경우에 특히 문제가 된다. 놀랍게도 본 화합물이 예를 들어, PSD 제어와 같이 본원에 기재된 방법에 의해 단위 용량 형태 내에서 효과적으로 분산될 수 있음이 밝혀졌다.
투약 단위의 균일성은 미국 약전 <905>에 따라 평가될 수 있다. 결과는 허용 값 (AV)으로 표현된다. 본 개시내용은 본 화합물을 포함하는 경구 단위 용량 형태, 예컨대 정제를 제공한다. 정제는 본원에 개괄된 바와 같이 다른 서브스턴스를 포함할 수 있다. 정제는 본원에 기재된 바와 같이 코팅될 수 있다. 본 정제는 약 5 이하, 약 4.5 이하, 약 4 이하, 약 3.5 이하, 약 3 이하의 AV를 갖는다.
본 정제는 하기 방법에 따라 AV를 계산할 목적으로 등용매 용출에 의한 UHPLC-UV 방법을 통해 검정될 수 있다. 물질 및 장비가 예시로서 언급됨을 유의한다. 유사한 품질의 아이템이 사용될 수 있다.
Figure pct00003
Figure pct00004
하기의 장비가 예시로서 언급된다. 다른 공급자에 의해 제공된 유사한 품질의 장비도 사용될 수 있다.
Figure pct00005
모든 용액은 농도가 유지되는 한 조정될 수 있다.
1. 이동상 완충액: 0.1% 인산, pH 3.0
2. 이동상: 이동상 완충액내 20% 아세토니트릴.
3. 희석제: 수중 90% 아세토니트릴
4. 함량 균일성을 위한 작업 표준 용액 - 이동상 완충액내 6.0 μg/mL 형태 II 참조 서브스턴스의 용액을 제조한다.
샘플 용액
10개 단위에 대하여 제조한다.
1. 표 A에 따라 플라스크 크기를 선택한다.
Figure pct00006
2. 하나의 정제를 플라스크에 배치한다.
3. 플라스크의 부피의 약 10%의 물을 첨가한다. 정제의 완전한 분해 때까지 초음파처리한다.
4. 추가의 70%의 아세토니트릴을 첨가하고 초음파처리한다.
5. 실온으로 냉각 후, 아세토니트릴을 이용해 부피로 희석한다
6. 1.0 mL의 이 스톡 샘플 용액을 상응하는 크기 (표 A 참조)의 부피 플라스크로 옮기고 이동상 완충액을 이용해 부피로 희석한다.
7. 분취량을 HPLC 바이알 (작업 샘플 용액)에 여과시킨다.
8. HPLC 시스템에 주사한다
HPLC 방법 파라미터
컬럼: Agilent Zorbax Eclipse Plus-C8, 50 x 2.1 mm, 1.8 μm
컬럼 온도: 40 ℃
총 유속: 0.4 mL/분
주사 부피: 3.0 μL
검출 파장: 225 nm
실행시간: 3.0 분
오토샘플러 온도: 제어되지 않음 / 실온
바늘 세정 용액: 크로마토그래피용 아세토니트릴/물 70/30 (v/v)
분리 유형: 등용매
전형적 체류 시간: 형태 II - 1.4 분
계산
선언된 함량의 %로 형태 II의 함량을 평가한다.
10개 개별 단위에 대하여 USP <905>에 따라 함량 균일성의 계산을 수행한다.
본 개시내용은 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 또는 이의 염의 입자를 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서 조성물에서 상기 입자는 15-30μm의 d50, 50-80μm의 d90, ≤ 80μm의 dv90, 및 ≤ 30μm의 dv50을 특징으로 하는 입자 크기 분포를 갖는다.
조성물에서 상기 입자가 특정된 입자 크기 분포를 갖는, 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 또는 이의 염의 입자를 포함하는 조성물은 당업계에서 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들면, 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 또는 이의 염의 크기 감소 또는 미세화는 임의의 종래 밀, 예컨대 습식 밀, 제트 밀, 볼 밀, 콜로이드 밀, 그라인딩 밀, 롤러 밀, 임팩트 밀, 또는 크라이오-밀을 사용함으로써 실시될 수 있고, 바람직하게는 습식 밀 및 제트 밀이다). 특정 구현예에서, 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 또는 이의 염은 임의의 적합한 수성, 비-수성 또는 유기 용매 (예를 들면 오일)에서 습식-밀링될 수 있다. 특정 구현예에서, 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 또는 이의 염은 건식-밀링될 수 있다. 특정 구현예에서, 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 또는 이의 염은 제트-밀링될 수 있다.
6. 약학적 조성물
본 화합물은 조성물의 형태로, 즉, 적어도 하나의 허용가능한 부형제와 혼합물로 보통 투여된다. 허용가능한 부형제(들)의 분율 및 성격은 선택된 화합물의 특성, 선정된 투여의 루트, 및 수의학적 및 약학적 분야에서와 같은 표준 관행에 의해 결정된다.
본 개시내용은 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 또는 이의 염 및 허용가능한 부형제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 조성물은 15-30μm의 d50, 50-80μm의 d90, ≤ 80μm의 dv90, 및 ≤ 30μm의 dv50의 입자 크기 분포를 갖는 화합물의 입자를 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본 개시내용은 결정성 형태 I 또는 형태 II 또는 형태 III 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 입자 및 허용가능한 부형제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공하고, 여기서 조성물에서 상기 입자는 15-30μm의 d50, 50-80μm의 d90, ≤ 80μm의 dv90, 및 ≤ 30μm의 dv50의 입자 크기 분포를 갖는다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 개시내용은 결정성 형태 II 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 입자, 및 적어도 하나의 허용가능한 부형제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공하고, 여기서 조성물에서 상기 입자는 15-30μm의 d50, 50-80μm의 d90, ≤ 80μm의 dv90, 및 ≤ 30μm의 dv50의 입자 크기 분포를 갖는다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 개시내용은 실질적으로 다형적으로 순수한 결정성 형태 II 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 입자, 및 적어도 하나의 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공하고, 여기서 조성물에서 상기 입자는 15-30μm의 d50, 50-80μm의 d90, ≤ 80μm의 dv90, 및 ≤ 30μm의 dv50의 입자 크기 분포를 갖는다.
본 조성물은 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 또는 이의 염을 포함하는 정제의 형태일 수 있다. 정제는 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 또는 이의 염의 AV 5 이하, 4.5 이하, 4 이하, 3.5 이하, 3 이하를 가질 수 있다.
이러한 치료를 필요로 하는 대상체의 치료 수행에서, 본 조성물은 화합물을 생체이용가능하게 만드는 임의의 형태 및 루트로 투여될 수 있다.
본 조성물은 경구를 포함하는 다양한 루트에 의해, 특히 정제 및 캡슐로 투여될 수 있다. 다른 투여의 루트는 비경구 루트, 더욱 특히 흡입에 의한, 피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 경피, 비강내, 직장, 질, 안구, 국부, 설하, 및 협측, 복강내, 지방내, 척수강내 및 국소 전달을 통한, 예를 들어 카테터 또는 스텐트에 의한 것을 포함한다.
당업자는 선택된 조성물의 특정 특징, 치료되어야 하는 장애 또는 병태, 장애 또는 병태의 병기, 그리고 기타 관련 환경에 따라 적절한 형태 및 투여의 루트를 용이하게 선택할 수 있다. 본원에 약학적 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐, 카셰, 페이퍼, 로젠지, 웨이퍼, 엘릭시르, 연고, 경피 패치, 에어로졸, 흡입제, 좌약, 드렌치, 용액, 및 현탁액의 형태로 환자에게 투여될 수 있다.
한 구현예에서, 조성물, 예컨대 정제는 경구 투여에 적합화된다. 한 구현예에서, 조성물은 경구 투여를 위하여, 예컨대 저작성 제형은 경구 투여를 위하여 적합화된다.
본 조성물은 수의학 및 약학 기술분야에서 잘 알려진 방식으로 제조될 수 있고 활성 구성요소로서 본 화합물들 중 적어도 하나를 포함한다. 본 조성물에서 본 개시내용의 화합물의 양은 이의 특정한 형태에 따라 다양할 수 있고 편리하게는 단위 용량 형태의 중량의 1% 내지 약 50%일 수 있다. 본 조성물은 바람직하게는 단위 용량 형태로 제형화되고, 각 용량은 전형적으로 본 발명의 화합물의 약 0.25 mg 내지 약 20 mg을 함유한다. 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 20 mg, 약 2 mg 내지 약 17 mg, 약 2.4 mg 내지 약 15 mg. 하나 이상의 단위 용량 형태(들)는 치료 투약량에 영향을 미치도록 취해질 수 있다.
본 조성물은 경구 투약 형태일 수 있다. 바람직하게는 본의 2.4 mg, 3.6 mg, 4.8 mg, 5.4 mg, 6.4 mg, 8.5 mg, 15 mg, 또는 16 mg을 포함함. 바람직한 것은 특정된 AV 및/또는 PSD를 갖는 본 화합물의 4.8 mg, 6.4 mg, 8.5 mg, 또는 15 mg을 포함하는 경구 투약 형태이다.
본 경구 투약 형태는 정제일 수 있다. 본 정제는 바람직하게는 코팅된다. 예를 들어, 코팅제는 본원에 의도된 사용을 위하여 허용가능한 상업적으로 이용가능한 코팅 믹스들로부터 선택될 수 있다. 하나의 바람직한 코팅 믹스는 Colorcon GmbH, Buchwiese 18 D-65510 Idstein, 독일로부터 이용가능한 Opadry™이다.
본 조성물은 바람직하게는 미세결정성 셀룰로스, 사전젤라틴화된 전분, 인산칼슘 이염기성 이수화물, 포비돈, 스테아르산마그네슘, 코팅, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 본 조성물은 바람직하게는 사전젤라틴화된 전분을 포함한다.
7. 사용 방법
본 개시내용은 유효량의 본 화합물 또는 조성물을 치료를 필요로 하는 비-인간 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 피부과 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 본원에 개시된 대로 유효량의 조성물을 치료를 필요로 하는 비-인간 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 피부과 병태 [예를 들면, 피부 장애 예컨대 건선 (예를 들어, 심상성 건선), 아토피성 피부염, 피부 발진, 피부 자극, 피부 감작 (예를 들면, 접촉성 피부염 또는 알러지성 접촉성 피부염), 알러지성 피부염과 연관된 소양증을 포함하는, 소양증, 및 알러지성 반응]를 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 비-인간 포유동물은 개이다. 특정 구현예에서, 개는 적어도 9 월령, 또는 적어도 12 월령이다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 대로 유효량의 조성물을 치료를 필요로 하는 비-인간 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 아토피성 피부염을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 비-인간 포유동물은 개이다. 특정 구현예에서, 개는 적어도 9 월령, 또는 적어도 12 월령이다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 대로 유효량의 조성물을 치료를 필요로 하는 비-인간 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 알러지성 피부염과 연관된 소양증을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 비-인간 포유동물은 개이다. 특정 구현예에서, 개는 적어도 9 월령, 또는 적어도 12 월령이다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 또는 이의 염을 포함하는 본원에 개시된 대로 유효량의 조성물을 치료를 필요로 하는 비-인간 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 피부과 병태 [예를 들면, 피부 장애 예컨대 건선 (예를 들어, 심상성 건선), 아토피성 피부염, 피부 발진, 피부 자극, 피부 감작 (예를 들면, 접촉성 피부염 또는 알러지성 접촉성 피부염), 알러지성 피부염과 연관된 소양증을 포함하는, 소양증, 및 알러지성 반응]를 치료하는 방법을 제공한다. 조성물은 15-30μm의 d50, 50-80μm의 d90, ≤ 80μm의 dv90, 및 ≤ 30μm의 dv50의 입자 크기 분포를 갖는 상기 화합물의 입자를 포함할 수 있다. 조성물은 본원에 기재된 대로 AV를 가질 수 있다. 바람직한 비-인간 포유동물은 개이다. 특정 구현예에서, 개는 적어도 9 월령, 또는 적어도 12 월령이다.
본 발명의 화합물의 유효량은, 예를 들어, 0.25 mg 내지 100 mg 범위일 수 있다. 특정한 양은 숙련된 사람에 의해 결정될 수 있다. 이들 투약량이 약 0.5 kg 내지 약 80 kg의 질량을 갖는 환자에 기반되어도, 진단의는 질량이 이 중량 범위 밖에 해당하는 대상체에 대하여 적절한 용량을 결정할 수 있을 것이다. 유효량은, 예를 들어, 환자의 0.2 mg 내지 1.2 mg/kg, 환자의 0.4 mg 내지 1.0 mg/kg, 환자의 0.6 mg 내지 0.9 mg/kg, 환자의 0.8 mg/kg 범위일 수 있다. 투약 용법은, 예를 들어, 매일, 매일 2회, 매주 또는 매월 투여일 수 있다.
8. 실시예
하기 실시예는 본 발명을 실례하기 위해 제공되고 어떠한 식으로든 제한되기 위한 것은 아니다.
실시예 1
2-[1-사이클로프로필술포닐-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]아제티딘-3-일]아세토니트릴
2-(1-사이클로프로필술포닐아제티딘-3-일리덴)아세토니트릴 (850g) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (874g)은 아세토니트릴 (2.6 L)에서 조합되었다. 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (65g)은 첨가되었고 혼합물은 70℃로 가열되었다. 2.5 시간후, 반응 혼합물은 약 2 시간 동안 주위 온도로 냉각되었다. 물 (5.2L)은 약 한 시간 동안 혼합물에 천천히 첨가되었고 혼합물은 약 3 시간 동안 교반되었다. 형성된 고체는 여과에 의해 수집되었고 진공에서 45℃에 약 24 시간 동안 건조되어 2-[1-사이클로프로필술포닐-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]아제티딘-3-일]아세토니트릴을 제공하였다.
실시예 2
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴
인산칼륨 (829 g)은 물 (1 L)과 조합되었고 주위 온도로 냉각되었다. THF (2 L)는 첨가되었다. 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘 (200g)은 첨가되었고 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (344g)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 24 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 질소 기체로 60 분 동안 살포되었다. 2-[1-사이클로프로필술포닐-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]아제티딘-3-일]아세토니트릴 (562g) 및 Pd-134 (6.6g)는 첨가되었고 반응 온도는 60℃로 상승되었다. 약 2 시간후 수성 층은 분리되었고 실리카 티올 (40g)은 첨가되었고 반응은 60℃에서 18 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 60℃에서 여과되었고 그 다음 여과물은 교반하면서 10-20℃로 냉각되어 여과에 의해 수집되었고 냉 THF로 린스처리된 고체를 제공한 다음 40-50℃에서 진공 하에서 2 시간 동안 건조되어 tert-부틸 4-[1-[3-(시아노메틸)-1-사이클로프로필술포닐-아제티딘-3-일]피라졸-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (540g)를 제공하였다.
상기 수득된 tert-부틸 4-[1-[3-(시아노메틸)-1-사이클로프로필술포닐-아제티딘-3-일]피라졸-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (540g)는 n-부탄올 (3 L) 및 물 (770 mL)과 조합되었고 90℃로 가열되었다. 6 시간후 반응은 30 분 내에 80℃로 냉각되었고 그 다음 80℃에서 30 분 동안 교반된 다음 6 시간 동안 20℃로 냉각되었고 10-20℃에서 16 시간 동안 교반되어 여과된 고체를 제공하여 (습식 케이크로서) 표제 화합물 460g을 제공하였다.
실시예 3
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴
인산칼륨 (829 g)은 물 (1 L)과 조합되었고 주위 온도로 냉각되었다. THF (2 L)는 첨가되었다. 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘 (200g)은 첨가되었고 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (344g)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 24 시간 교반되었다. 반응 혼합물은 질소 기체로 60 분 동안 살포되었다. 2-[1-사이클로프로필술포닐-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]아제티딘-3-일]아세토니트릴 (562g) 및 Pd-134 (6.6g)는 첨가되었고 반응 온도는 60℃로 상승되었다. 약 2 시간후 수성 층은 분리되었고 실리카 티올 (40g)은 첨가되었고 반응은 60℃에서 18 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 60℃에서 여과되었고 그 다음 여과물은 교반하면서 10-20℃로 냉각되어 여과에 의해 수집되었고 냉 THF로 린스처리된 고체를 제공한 다음 40-50℃에서 진공 하에서 2 시간 동안 건조되어 tert-부틸 4-[1-[3-(시아노메틸)-1-사이클로프로필술포닐-아제티딘-3-일]피라졸-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (525g)를 제공하였다.
상기 수득된 tert-부틸 4-[1-[3-(시아노메틸)-1-사이클로프로필술포닐-아제티딘-3-일]피라졸-4-일]피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (540g)는 n-부탄올 (3 L) 및 물 (770 mL)과 조합되었고 90℃로 가열되었다. 6 시간후 반응은 30 분 내에 80℃로 냉각되었고 그 다음 80℃에서 30 분 동안 교반된 다음 6 시간 동안 20℃로 냉각되었고 10-20℃에서 16 시간 동안 교반되어 여과된 고체를 제공하여 (습식 케이크로서) 표제 화합물 454g을 제공하였다.
실시예 4
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 II
실시예 2 및 3으로부터 습식 케이크 (약 907 g)는 아세토니트릴 (4 L)에서 조합되었고 60℃에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 6 시간 동안 20℃로 냉각되었고 그 다음 20℃에서 12 시간 동안 교반되었다. 고체는 여과에 의해 수집되었고, 아세토니트릴로 린스처리되었고, 진공 하에서 50-60℃에서 24 시간 동안 건조되어 표제 화합물 (695 g)을 제공하였다.
실시예 5
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 I
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (104.1 mg)은 아세톤 (8 mL)과 조합되었고 55℃로 가열되었다. 30 분후, 반응 혼합물은 0.02 ℃/분의 속도로 30℃의 온도까지 그리고 그 다음 0.1 ℃/분의 속도로 5℃의 온도까지 냉각하면서 동시에 헵탄 (12 mL)을 2.94 mL/시간의 속도로 첨가하여 여과에 의해 수집된 고체를 제공하였고 건조되어 표제 화합물 (79.5 mg)을 제공하였다.
실시예 6
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 II
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (152.4 mg)은 아세토니트릴 (8.1 mL)과 조합되었고 80℃로 가열되었다. 30 분후, 반응 혼합물은 0.05 ℃/분의 속도로 5℃의 온도까지 냉각되어 여과에 의해 수집된 고체를 제공하였고 건조되어 표제 화합물 (93.4 mg)을 제공하였다.
실시예 7
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 II
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (157.8 mg)은 아세토니트릴/물 96:4 (v/v) (4.2 mL)와 조합되었고 80℃로 가열되었다. 30 분후, 반응 혼합물은 0.05 ℃/분의 속도로 5℃의 온도까지 냉각되어 여과에 의해 수집된 고체를 제공하였고 건조되어 표제 화합물 (89.4 mg)을 제공하였다.
실시예 8
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 II
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (5 g)은 아세토니트릴/물 96:4 (v/v) (100 mL)와 조합되었고 80℃로 가열되었다. 약 75 분후, 반응 혼합물은 0.20 ℃/분의 속도로 70℃의 온도까지 냉각되었고 그 다음 씨드 (0.25 g의 2개 부문)는 첨가되었고 냉각은 0.05 ℃/분의 속도로 8℃의 온도까지 계속되어 고체를 제공하였다. 약 6 시간후 고체는 여과에 의해 수집되었고 건조되어 표제 화합물 (4.88 g)을 제공하였다.
실시예 9
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 II
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (20.6 mg)은 약 0.5의 수분 활성도를 갖는 4:1 (v/v) 메탄올/물 (0.3 mL)과 조합되고 25℃에서 4 일 동안 교반하고, 4:1 (v/v) 메탄올/물 (0.5 mL)이 추가로 첨가하고 25℃에서 6 일 동안 교반을 계속하고 그 다음 고체를 필터 원심분리 (3 분, 5000 rpm, 0.2 μm PVDF 막)에 의해 수집하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 10
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 II
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (10 g)은 아세토니트릴/물 96:4 (v/v) (250 mL)와 조합되었고 72℃로 가열되었다. 약 60 분후, 반응 혼합물은 0.20 ℃/분의 속도로 65℃의 온도까지 냉각되었고 그 다음 씨드 (0.10 g)는 첨가되었고 냉각은 0.035℃/분의 속도로 35℃의 온도까지 계속되어 고체를 제공하였고 그 다음 0.125℃/분의 속도로 5℃의 온도까지 계속되어 고체를 제공하였다. 약 3 시간후 고체는 여과에 의해 수집되었고 건조되어 표제 화합물 (8.51 g)을 제공하였다.
실시예 11
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 II
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (70.3 mg)은 0.2 mL의 9:1 (v/v) 아세톤/물과 조합되었고 교반하면서 60℃로 가열되었다. 추가의 9:1 (v/v) 아세톤/물은 총 약 1.6 mL가 천천히 첨가되었다. 온도는 60℃에서 1.5 시간 동안 유지되었고 그 다음 혼합물은 0.05 ℃/분의 속도로 10℃까지 냉각되었고 10℃에서 2 시간 45 분 동안 유지되어 고체를 제공하였다. 고체는 필터 원심분리 (2 분, 5000 rpm)에 의해 수집되어 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 12
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 II
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (149.8 mg)은 아세토니트릴 (8.0 mL)과 조합되었고 80℃로 가열되었다. 30 분후, 반응 혼합물은 0.02℃/분의 속도로 55℃의 온도까지 냉각되었다. 반응 혼합물은 그 다음 0.1℃/분의 속도로 55℃ 내지 5℃ 범위 동안 냉각되면서 동시에 총 12 mL의 이소-프로필 아세테이트가 1.44 mL/시간의 속도로 동일 지속기간 동안 55℃에서 5℃로의 냉각 램프로서 첨가되어 여과에 의해 수집된 고체를 제공하였고 건조되어 표제 화합물 (94.2 mg)을 제공하였다.
실시예 13
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 II
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (208.5 mg)은 0.2 mL의 3:1 (v/v) 메탄올/물과 조합되었고 교반하면서 60℃로 가열되었다. 추가의 3:1 (v/v) 메탄올/물은 총 약 23.2 mL가 천천히 첨가되었다. 온도는 60℃에서 30 분 동안 유지되었고 그 다음 혼합물은 0.05 ℃/분의 속도로 10℃까지 냉각되었고 10℃에서 20 분 동안 유지되어 고체를 제공하였다. 고체는 여과에 의해 수집되어 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 14
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 III
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (60 mg)은 약 0.9의 수분 활성도를 갖는 2 mL의 5:1 (v/v) 1-부탄올/물과 조합되고 실온에서 10 일 동안 교반하고 그 다음 필터 원심분리 (2 분, 5000 rpm, 0.2 μm PTFE 막)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 제공한다.
실시예 15
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 III
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (33 mg)은 약 0.7의 수분 활성도를 갖는 0.4 mL의 3:2 (v/v) 메탄올/물과 조합되고 약 20℃에서 14 일 동안 교반하고 그 다음 필터 원심분리 (2 분, 4400 rpm, 0.2 μm PTFE 막)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 제공한다.
실시예 16
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 II
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (60.4 mg)은 아세토페논 (1 mL)과 조합되고 실온에서 10 일 동안 교반하고 그 다음 필터 원심분리 (2 분, 5000 rpm, 0.2 μm PTFE 막)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 제공한다.
실시예 17
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 II
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (59.9 mg)은 부티로니트릴 (2 mL)과 조합되고 실온에서 10 일 동안 교반하고 그 다음 필터 원심분리 (2 분, 5000 rpm, 0.2 μm PTFE 막)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 제공한다.
실시예 18
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 II
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (60.3 mg)은 사이클로헥사논 (1.5 mL)과 조합되고 실온에서 10 일 동안 교반하고 그 다음 필터 원심분리 (2 분, 5000 rpm, 0.2 μm PTFE 막)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 제공한다.
실시예 19
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 II
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (60.9 mg)은 디옥산 (2 mL)과 조합되고 실온에서 10 일 동안 교반하고 그 다음 필터 원심분리 (2 분, 5000 rpm, 0.2 μm PTFE 막)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 제공한다.
실시예 20
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 II
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (60.0 mg)은 에틸 포르메이트 (1.5 mL)와 조합되고 실온에서 10 일 동안 교반하고 그 다음 필터 원심분리 (2 분, 5000 rpm, 0.2 μm PTFE 막)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 제공한다.
실시예 21
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 II
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (59.4 mg)은 메틸 아세테이트 (1.5 mL)와 조합되고 실온에서 10 일 동안 교반하고 그 다음 필터 원심분리 (2 분, 5000 rpm, 0.2 μm PTFE 막)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 제공한다.
실시예 22
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 II
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (60.5 mg)은 니트로벤젠 (2 mL)과 조합되고 실온에서 10 일 동안 교반하고 그 다음 필터 원심분리 (2 분, 5000 rpm, 0.2 μm PTFE 막)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 제공한다.
실시예 23
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 II
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (60.5 mg)은 아니솔 (0.6 mL)과 조합되고 40℃에서 6 일 동안 교반하고 그 다음 필터 원심분리 (2 분, 5000 rpm, 0.2 μm PTFE 막)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 제공한다.
실시예 24
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 II
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (59.8 mg)은 에틸 포르메이트 (0.6 mL)와 조합되고 40℃에서 6 일 동안 교반하고 그 다음 필터 원심분리 (2 분, 5000 rpm, 0.22 μm PVDF 막)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 제공한다.
실시예 25
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 II
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (60.5 mg)은 이소프로필 아세테이트 (0.6 mL)와 조합되고 40℃에서 6 일 동안 교반하고 그 다음 필터 원심분리 (2 분, 5000 rpm, 0.22 μm PVDF 막)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 제공한다.
실시예 26
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 II
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (60.4 mg)은 이소펜탄올 (1 mL)과 조합되고 40℃에서 6 일 동안 교반하고 그 다음 필터 원심분리 (2 분, 5000 rpm, 0.2 μm PTFE 막)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 제공한다.
실시예 27
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 II
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (60.4 mg)은 메틸 이소부틸 케톤 (1 mL)과 조합되고 40℃에서 6 일 동안 교반하고 그 다음 필터 원심분리 (2 분, 5000 rpm, 0.22 μm PTFE 막)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 제공한다.
실시예 28
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 II
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (60.6 mg)은 약 0.7의 수분 활성도를 갖는 3:1 (v/v) 에탄올/물 (0.9 mL)과 조합되고 40℃에서 6 일 동안 교반하고 그 다음 필터 원심분리 (2 분, 5000 rpm, 0.22 μm PVDF 막)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 제공한다.
실시예 29
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 II
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (69.7 mg)은 1-프로판올 (10.8 mL)과 조합되고 교반하면서 60℃로 가열된다. 디메틸술폭시드 (2 mL)는 1-프로판올/DMSO의 약 85:15 (v/v) 혼합물에 천천히 첨가되었다. 온도는 60℃에서 약 1.5 시간 유지되었고 그 다음 혼합물은 0.05 ℃/분의 속도로 10℃까지 냉각되었고 10℃에서 7.5 시간 동안 유지되었고 그 다음 1-프로판올 (5 mL)은 첨가되었고 그 다음 혼합물은 5℃에서 10 일 동안 교반되어 여과에 의해 수집된 고체를 제공하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 30
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 III
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (70.6 mg)은 물 (0.2 mL)로 포화된 에틸 아세테이트와 조합되고 교반하면서 60℃로 가열되고 그 다음 에틸 아세테이트 (7.2 mL)가 첨가되고 60℃에서 약 1.5 시간 동안 교반되고 그 다음 혼합물은 0.05 ℃/분의 속도로 10℃까지 냉각되었고 그 다음 필터 원심분리 (2 분, 5000 rpm, 0.2 μm PTFE 막)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 31
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 III
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (199.6 mg)은 물 (2.0 mL)로 포화된 에틸 아세테이트와 조합되고 실온에서 2 일 동안 교반되고 그 다음 필터 원심분리 (2 분, 5000 rpm, 0.2 μm PTFE 막)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 제공한다.
실시예 32
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 I
표제 화합물을 제공하기 위해 약 69 시간 동안 60℃에서 진공 하에서 건조시킴으로써 실시예 31의 물질로부터 수득된 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 III.
실시예 33
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 II
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (60.3 mg)은 에탄올 (1 mL)과 조합되고 5℃에서 7 일 동안 교반하고 그 다음 필터 원심분리 (2 분, 5000 rpm, 0.45 μm PVDF 막)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 제공한다.
실시예 34
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 II
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (60.4 mg)은 메탄올 (1 mL)과 조합되고 5℃에서 7 일 동안 교반하고 그 다음 필터 원심분리 (2 분, 5000 rpm, 0.45 μm PVDF 막)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 제공한다.
실시예 35
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 II
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (60.0 mg)은 이소프로판올 (1 mL)과 조합되고 5℃에서 7 일 동안 교반하고 그 다음 필터 원심분리 (2 분, 5000 rpm, 0.45 μm PVDF 막)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 제공한다.
실시예 36
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 II
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (60.3 mg)은 1-부탄올 (2 mL)과 조합되고 5℃에서 7 일 동안 교반하고 그 다음 필터 원심분리 (2 분, 5000 rpm, 0.45 μm PVDF 막)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 제공한다.
실시예 37
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 II
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (59.6 mg)은 에탄올 (1 mL)과 조합되고 60℃에서 5 일 동안 교반하고 그 다음 필터 원심분리 (2 분, 5000 rpm, 0.45 μm PVDF 막)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 제공한다.
실시예 38
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 II
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (59.9 mg)은 메탄올 (1 mL)과 조합되고 60℃에서 5 일 동안 교반하고 그 다음 필터 원심분리 (2 분, 5000 rpm, 0.45 μm PVDF 막)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 제공한다.
실시예 39
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 II
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (60.1 mg)은 이소프로판올 (1.5 mL)과 조합되고 60℃에서 5 일 동안 교반하고 그 다음 필터 원심분리 (2 분, 5000 rpm, 0.45 μm PVDF 막)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 제공한다.
실시예 40
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 II
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (60.6 mg)은 1-부탄올 (1.5 mL)과 조합되고 60℃에서 5 일 동안 교반하고 그 다음 필터 원심분리 (2 분, 5000 rpm, 0.45 μm PVDF 막)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 제공한다.
실시예 41
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 II
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (10.4 mg)은 아세토니트릴 (0.5 mL)과 조합되고 20℃에서 1 일 동안 교반하고 그 다음 필터 원심분리 (1 분, 4500 g rcf, 0.2 μm PTFE 막)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 제공한다.
실시예 42
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 II
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (10.3 mg)은 아세톤 (0.5 mL)과 조합되고 20℃에서 1 일 동안 교반하고 그 다음 필터 원심분리 (2 분, 4000 g rcf, 0.2 μm PTFE 막)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 제공한다.
실시예 43
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 II
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (20.6 mg)은 약 0.5의 수분 활성도를 갖는 4:1 (v/v) 메탄올/물 (0.4 mL)과 조합되고 25℃에서 4 일 동안 교반하고, 그 다음 추가의 4:1 (v/v) 메탄올/물 (0.5 mL)이 첨가되고 25℃에서 6 일 동안 교반하고 그 다음 필터 원심분리 (3 분, 5000 rpm, 0.2 μm PVDF 막)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 제공한다.
실시예 44
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 II
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (539.9 mg)은 1:1 (v/v) 에탄올/아세톤 (18 mL)과 조합되고 60℃에서 45 분 동안 교반하고 그 다음 0.05℃/분의 속도로 5℃의 온도까지 냉각되어 여과에 의해 수집된 고체를 제공하고 진공 하에서 40℃에서 건조되어 표제 화합물을 제공한다.
실시예 45
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 II
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (256.1 mg)은 7:3 (v/v) 아세톤/이소프로필 아세테이트 (13.5 mL)와 조합되고 60℃에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 0.02℃/분의 속도로 5℃의 온도까지 냉각되어 여과에 의해 수집된 고체를 제공하고 진공 하에서 40℃에서 건조되어 표제 화합물을 제공한다.
실시예 46
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 III
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (60 mg)은 약 0.9의 수분 활성도를 갖는 5:1 (v/v) 1-부탄올/물 (2 mL)과 조합되고 실온에서 10 일 동안 교반하고 그 다음 필터 원심분리 (2 분, 5000 rpm, 0.2 μm PTFE 막)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 제공한다.
실시예 47
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 형태 III
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (60.1 mg)은 약 0.9의 수분 활성도를 갖는 1:1 (v/v) 아세토니트릴/물 (0.9 mL)과 조합되고 40℃에서 6 일 동안 교반하고 그 다음 필터 원심분리 (2 분, 5000 rpm, 0.2 μm PTFE 막)에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물을 제공한다.
실시예 48
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴
Figure pct00007
4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘 (100g) 및 THF (890 g)는 반응기 2에 충전되었다. 혼합물은 모든 고체가 용해된 때까지 20-30 ℃에서 교반되었다. 사전-용융된 Boc2O (248.7 g) 및 THF (534 g)는 반응기 1에 충전되었다. 후속적으로 KOtBu (11.0 g)는 반응기 1에 천천히 17-27 ℃에서 충전되었고 THF (89g)로 린스처리되었다. 반응기 1내 혼합물은 10-20 분 동안 17-27 ℃에서 교반되었다. 반응기 2내 용액은 반응기 1로 1-2 시간 동안 17-27 ℃에서 옮겨졌다. 반응기 2는 THF (89g)로 린스처리되었고 세정 용액은 반응기 1로 옮겨졌다. 반응기 1내 혼합물은 반응이 완료한 때까지 1-3 시간 동안 17-27 ℃에서 교반되었다. N2로 30-60 분 동안 탈기후, H2O (500 g) 및 K3PO4·3H2O (433.5 g)는 반응기 1에 17-27 ℃에서 충전되었다. 반응 혼합물은 N2로 1-3 시간 동안 탈기되었다. 2-[1-사이클로프로필술포닐-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]아제티딘-3-일]아세토니트릴 (263.1 g) 및 PdCl2-Xtranphos (2.46 g)는 반응기 1에 N2 보호 하에서 충전되었다. 생성된 혼합물은 N2로 3회 교환되었고 그 다음 반응이 완료한 때까지 50-60 ℃에서 1-3 시간 동안 교반되었다. 50-60 ℃에서 20-40분 동안 방치한 후, 수성 상은 분리되었고 폐기되었다. 반응 혼합물은 10% KCl 용액 (640g)으로 1회, 그 다음 물 (500g)로 2회 세정되었다. 유기 층은 ≤75℃ 상압 증류에 의해 12-13 V로 농축되었다. 아세토니트릴 (1943 g)은 반응기 1에 첨가되었고 유기 층은 ≤85 ℃ 상압 증류에 의해 20-30 V로 농축되었다. 아세토니트릴 (1476 g)은 반응기 1에 첨가되었고 유기 층은 ≤85 ℃ 상압 증류에 의해 20-30 V로 농축되었다. 잔류 THF를 체크하여 ≤ 1%의 허용 수준에 도달하였는지를 확인하였다. 물 (300 g) 및 실리카 티올 (20.0 g)은 반응기 1에 첨가되었고 반응은 70-80 ℃로 가열되었다. 혼합물은 반응이 완료한 때까지 70-80 ℃에서 18-24 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 60-70 ℃로 냉각되었고 규조토 (20 g)의 층을 통해서 반응기 3으로 여과되었다. 반응기 1은 아세토니트릴 (540 g)로 린스처리되었고 세정 용액은 반응기 3으로 여과되었다. 반응기 3내 혼합물은 70-85℃에서 상압 증류에 의해 31-33 V로 농축되었다. 아세토니트릴 (1554 g)은 70-85℃에서 연속 상압 증류에 의해 반응기 3에 첨가되었다. 씨드 (0.5g)는 충전되었고 75-85℃에서 30-60 분 동안 교반되었다. 임의적 아세토니트릴 (389 g)은 70-85 ℃에서 연속 상압 증류에 의해 반응기 3에 충전되어 KF≤ 4.0%를 보장하였다. 반응 혼합물은 5-7 시간 동안 15-25 ℃로 냉각되었고 추가의 2-4 시간 동안 숙성되어 여과된 고체를 제공하였고, 아세토니트릴 (311g)로 세정되었다. 습식 케이크는 45-55 ℃에서 진공 하에서 20-24 시간 동안 건조되어 표제 화합물 (227g)을 제공하였다. 주석: 실시예 48에서 사용된 물질의 정량은 입력 제한 시약으로서 9.0kg의 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘을 가진 배치의 공칭 양이다.
실시예 49
개의 알러지성 피부염과 연관된 소양증 및 피부 병변의 제어.
이 연구는 개의 알러지성 피부염과 연관된 소양증 및 피부 병변의 제어에 대하여 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 평가하였다.
다음과 같이 형태 II 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 함유하는 경구 정제는 제조되었다. 결정 형태 II 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴, 미세결정성 셀룰로스, 사전젤라틴화된 전분, 인산2칼슘 탈수화물, 산화물 안료, 및 스테아르산마그네슘을 함유하는 경구 정제 블렌드는 제조되었다. 정제 블렌드는 압착되어 2.4 mg, 3.6 mg, 5.4 mg, 및 16 mg의 결정 형태 II 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 함유하는 정제 코어, 뿐만 아니라 위약 코어를 제공하였다. 정제 코어는 물 및 Opadry 20A150011 레드를 함유하는 혼합물로 코팅되어, 이로써 연구를 위한 최종 경구 정제를 제공하였다.
Figure pct00008
4-아암, 맹검, 무작위, 위약-제어 연구는 개의 알러지성 피부염과 연관된 소양증 및 피부 병변의 제어에 대하여 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 매일 투여의 효능을 평가하기 위해 실행되었다. 대상체는 하기 치료 아암들 중 하나로 무작위되었다: API-함유 정제, 0.25-0.40 mg/kg 체중; API-함유 정제, 0.40-0.60 mg/kg 체중; API-함유 정제, 0.60-0.80 mg/kg 체중; 및 위약 정제, 0.0 mg/kg 체중.
연구에서 등록된 개는 매일 1회 치료를 대략 28 일 동안 받았다. 기준선 데이터 (임상 이력, 병용 요법, 체중, 신체 검사 그리고 소양증 및 아토피성 피부염 평가)는 등록 시 각 개에 대하여 수집되었다 (0 일째). 추가의 건강 평가, 신체 검사, 체중 측정, 소양증 및 아토피성 피부염의 평가, 그리고 혈액학, 혈청 화학 및 약동학 (PK) 분석을 위한 혈액 샘플의 수집은 표준 시험 프로토콜과 일치하여 발생하였다.
1차 유효성 변수는 치료 성공이었다. 치료 성공은 처음 7 치료 일 중 적어도 70%에서 (즉, 처음 7 치료 일 중 적어도 5일에서) 10-단위의 소유자-평가 소양증 시각-아날로그 척도 (VAS)에서 기준선으로부터 2 단위 이상 감소로서 정의되었다. 유효성의 인식된 결여로 인해 치료의 처음 7일 내에 연구에서 철회된 개는 치료 실패로 간주되었다. 최소 유효 용량은 치료 성공이 개의 적어도 50%에서 달성되는 용량으로서 프로토콜에서 정의되었다.
표 2는 최고 용량의 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 (0.60 - 0.80 mg/kg)이 0.2935 (0.1571, 0.4808)의 위약 반응 속도보다 통계적으로 유의미하게 더 높은 0.7188 (95% 신뢰 구간 0.5331, 0.8512)의 반응 속도를 가졌음을 보여주고; (로짓 척도로) 비교를 위한 p-값은 0.0006이다. 그래서, 최고 용량 그룹 (0.6-0.8 mg/kg)은 치료 성공을 위한 1차 종점을 달성하였다. 게다가, 0.6-0.8 mg/kg으로 매일 1회 투약은 첫번째 용량으로부터 소양증에서 상당한 개선을 보여주었고, 그 그룹은 연구에서 28 일째에 병변 점수에서 상당한 개선을 보여주었다. 저용량 (0.24-0.4 mg/kg) 및 중간 용량 (0.4-0.6 mg/kg)에 대한 추정된 주변 평균 반응 속도는 위약 속도보다 또한 더 높았다. 이 결과는 치료 및 0 일째 VAS 점수에 대하여 고정된 효과 항이 있는 일반화된 선형 혼합된 모델을 기반으로 한다. 무작위 효과는 분산 성분 공분산 구조로 부위 및 부위 치료에 적합하였고 복합 대칭 공분산 구조는 개별 개에 적합하였다.
Figure pct00009
실시예 50
미세화는 대략 300 그램의 짧은 "설정" 실행으로 시작되었고 9.6 kg/시간의 공급 속도를 사용하여 수행되었다. 벤추리/밀 압력은 10psi이었다. 이 실행에서 나온 샘플 (샘플 "I")은 dv10 값 4, dv50 값 20, dv90 값 53이었다.
실시예 51
2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 입자 크기 분포 방법.
방법: 150 내지 175 mg 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴 샘플은 비이커에서 페이스트에 1 ml Tween20/ 물 혼합물 (10/90 v/v%)로 분산된다. 전체 페이스트는 그 다음 측정 큐벳으로 옮기고 (비이커는 완전히 샘플을 옮기기 위하여 물로 린스제거된다) 300 ml 물에 분산된다. 측정 큐벳에서 현탁액을 균질화하기 위해, 펌프 속도는 600 rpm으로 설정된다. 측정 전에 샘플은 30 초 동안 교반된다. 광학 농도는 대략 15 내지 20%의 범위에 있어야 하지만 값은 샘플에서 입자 크기 분포에 따라 크게 달라진다. 15 내지 20% 범위가 도달되지 않으면 어느 한쪽 더 많은 샘플 페이스트는 추가되어야 하거나 샘플은 물로 희석되어야 한다.
장비: Sympatec제 Helos 레이저 회절계가 사용된다. 현탁액은 Quixel 셀을 사용하여 측정된다. 건식 측정은 Rodos 유닛을 사용하여 수행된다. 평가는 Paqxos 소프트웨어를 사용하여 수행된다. 실시예 50에서와 같이 생산되고 밀링된 물질을 분석하기 위해 이 PSD 방법을 사용하여, 결과는 dv10 값 4, dv50 값 20, 및 dv90 값 51이었다.
Figure pct00010

Claims (16)

  1. 다형적으로 순수한 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 포함하는 정제로서, 정제가 5 이하의 허용 값을 갖는, 정제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 정제가 3.5 이하의 허용 값을 갖는, 정제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 실질적으로 다형적으로 순수한 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴이 5.34°, 10.68°, 14.26°, 16.06°, 16.39°, 16.48°, 18.26°, 18.65°, 21.05°, 21.76°, 22.68°, 또는 26.75°(± 0.2°2θ)에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 정제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 정제가 코팅되는, 정제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 실질적으로 다형적으로 순수한 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴이 15-30μm의 d50, 50-80μm의 d90, ≤ 80μm의 dv90, 및 ≤ 30μm의 dv50을 특징으로 하는 입자 크기 분포를 갖는 입자의 형태인, 정제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 정제가 1 mg 내지 20 mg의 실질적으로 다형적으로 순수한 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 포함하는, 정제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 정제가 4.8 mg, 6.4 mg, 8.5 mg, 또는 15 mg의 실질적으로 다형적으로 순수한 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 포함하는, 정제.
  8. 실질적으로 다형적으로 순수한 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴의 입자를 포함하는 조성물로서, 입자가 15-30μm의 d50, 50-80μm의 d90, ≤ 80μm의 dv90, 및 ≤ 30μm의 dv50을 특징으로 하는 입자 크기 분포를 갖는, 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 실질적으로 다형적으로 순수한 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴이 5.34°, 10.68°, 14.26°, 16.06°, 16.39°, 16.48°, 18.26°, 18.65°, 21.05°, 21.76°, 22.68°, 또는 26.75°(± 0.2°2θ)에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 조성물이 미세결정성 셀룰로스, 사전 젤라틴화된 전분, 인산칼슘 이염기성 이수화물, 포비돈, 스테아르산마그네슘, 코팅제, 또는 이들의 임의의 조합을 추가로 포함하는, 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 상기 조성물이 경구 투약 형태인, 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 경구 투약 형태가 15-30μm의 d50, 50-80μm의 d90, ≤ 80μm의 dv90, 및 ≤ 30μm의 dv50을 특징으로 하는 입자 크기 분포를 갖는, 1 mg 내지 20 mg의 실질적으로 다형적으로 순수한 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 포함하는, 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 경구 투약 형태가 15-30μm의 d50, 50-80μm의 d90, ≤ 80μm의 dv90, 및 ≤ 30μm의 dv50을 특징으로 하는 입자 크기 분포를 갖는, 4.8 mg, 6.4 mg, 8.5 mg, 또는 15 mg의 실질적으로 다형적으로 순수한 결정성 2-(3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(사이클로프로필술포닐)아제티딘-3-일)아세토니트릴을 포함하는, 조성물.
  14. 피부과 병태를 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 비-인간 포유동물에게 유효량의 제1항에 따른 정제 또는 제8항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 피부과 병태가 아토피성 피부염 또는 소양증인, 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 비-인간 포유동물이 개인, 방법.
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