CN116723833A - 具有特定粒径分布的jak抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了具有特定的接受值和/或粒径分布的2‑(3‑(4‑(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)‑1H‑吡唑‑1‑基)‑1‑(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷‑3‑基)乙腈的组合物、包含其的药物组合物、其使用方法及其制备工艺。

Description

具有特定粒径分布的JAK抑制剂
技术领域
本公开涉及具有特定粒径分布的2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，涉及药物组合物及其制备工艺，并且涉及使用其例如以用于治疗皮肤病的方法。
背景技术
国际申请公布WO/2009/114512公开了某些JAK抑制剂，其包括化合物2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其制备为三氟乙酸盐并且制备为磷酸盐。
发明内容
需要具有特定粒径分布的2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其可以有效地、安全地并且可重复地使用，并且需要用于制备和纯化的方法，该方法可以有效地并且可重复地大规模用于工业制造。特别地，需要具有特定粒径分布的晶状2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其可以有效地、安全地并且可重复地使用，并且需要用于制备和纯化的方法，该方法可以有效地并且可重复地大规模用于工业制造。更特别地，需要基本上多晶形的纯晶状2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其可以有效地、安全地并且可重复地使用，并且需要用于制备和纯化的方法，该方法可以有效地并且可重复地大规模用于工业制造。
在某些实施例中，本公开提供了具有特定粒径分布的基本上多晶形的纯晶形I 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈及其制备工艺。在某些优选的实施例中，本公开提供了具有特定粒径分布的基本上多晶形的纯晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈及其制备工艺。在某些实施例中，本公开提供了具有特定粒径分布的基本上多晶形的纯晶形III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈及其制备工艺。
在某些实施例中，本公开提供了一种药物组合物，其包含具有特定粒径分布的基本上多晶形的纯晶形I 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈以及药学上可接受的赋形剂。在某些优选的实施例中，本公开提供了一种药物组合物，其包含具有特定粒径分布的基本上多晶形的纯晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈以及药学上可接受的赋形剂。在某些实施例中，本公开提供了一种药物组合物，其包含具有特定粒径分布的基本上多晶形的纯晶形III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈以及药学上可接受的赋形剂。
在某些实施例中，本公开提供了一种治疗皮肤病的方法，该方法包括向有此需要的非人类哺乳动物施用有效量的具有特定粒径分布的基本上多晶形的纯晶形I 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。在某些优选的实施例中，本公开提供了一种治疗皮肤病的方法，该方法包括向有此需要的非人类哺乳动物施用有效量的具有特定粒径分布的基本上多晶形的纯晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。在某些实施例中，本公开提供了一种治疗皮肤病的方法，该方法包括向有此需要的非人类哺乳动物施用有效量的具有特定粒径分布的基本上多晶形的纯晶形III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
本公开提供了包含如本文所述的2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-l-基)-l(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的片剂，其中片剂具有特定的接受值，诸如约5或更低。
本公开提供了一种用于制备具有特定粒径分布的2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-l-基)-l(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的工艺，该特定粒径分布为诸如15μm至30μm的d50，50μm至80μm的d90，≤80μm的dv90和≤30μm的dv50。
说明书
本公开涉及一种具有特定粒径分布的化合物2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈、其在本文中被标识为晶形I、晶形II和晶形III的多晶形物及其药物组合物，以及使用多晶形物例如以用于治疗皮肤病的方法、制备多晶形物的方法和制备该化合物及其中间体的方法。
具有特定的PSD(粒径分布)和/或某一接受值(AV)的晶状2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈可以提供各种加工优势(例如，良好的流动特征，例如，以提供片剂的重量和含量均匀度)或治疗优势(例如，有利的PK体内曲线)。更具体地，如本文所述的晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈可以提供各种加工优势(例如，良好的流动特征)、产品优势(例如，以提供片剂的重量和/或含量均匀度)或治疗优势(例如，有利的PK体内曲线)。
1.定义
除非另有定义，否则本文所使用的所有技术术语和科学术语具有与本领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。在有冲突的情况下，将以本文件(包含定义)为准。虽然以下描述了优选的方法和材料，但是与本文所描述的那些类似或相当的方法和材料可以用于本发明的实施或测试中。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献通过引用整体并入本文。本文所公开的材料、方法和实例仅是说明性的，而不旨在是限制性的。
如本文所用，术语“包括(comprise(s))”、“包含(include(s))”、“具有(having)”、“具有(has)”“可以(can)”、“含有(contain(s))”和其变体旨在是不排除另外的行为或结构的可能性的开放式过渡性短语、术语或词语。除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包含复数指示物。本公开还设想了“包括”本文所呈现的实施例或元件、“由本文所呈现的实施例或元件组成”和“基本上由本文所呈现的实施例或元件组成”的其他实施例，无论是否明确地阐述。
当与可测量的数值变量结合使用时，术语“约”是指该变量的指示值以及在该指示值的实验误差内或在该指示值的±10％内的所有变量值，以较大者为准。
术语“可接受的赋形剂”是指通常用于制备兽用组合物和药物组合物的赋形剂，并且在用量方面应当是纯的和无毒的。该赋形剂通常是固体、半固体或液体材料，其总体上可以用作活性成分的媒剂或介质。可接受的赋形剂的一些实例可见于《雷明顿氏药学全书(Remington’s Pharmaceutical Sciences)》和《药物赋形剂手册(the Handbook ofPharmaceutical Excipients)》，并且包括稀释剂、媒剂、载体、软膏基质、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂、调味剂、凝胶基质、缓释基质、稳定剂、防腐剂、溶剂、悬浮剂、缓冲剂、乳化剂、染料、推进剂、包衣剂等。
术语“芳族溶剂”是指被一个或两个选自由以下组成的组的取代基任选地取代的苯：甲基、氯、溴、氰基、硝基、乙酰(aceto)。术语“芳族溶剂”具体地包括硝基苯、氯苯、甲苯、二甲苯和苯乙酮。
术语“C1-5醇”是指具有一个至五个碳原子的直链或支链烷醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、1-丁醇、乙二醇、1,3-丙二醇等。
术语“C1-C4烷基”是指具有一个至四个碳原子的直链或支链的烷基链，并且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。
术语“C2-8烷基醚”是指总共具有二个至八个碳原子的直链、支链或环状烷基醚，例如二甲醚、二乙醚、甲基叔丁基醚、THF、2-甲基THF、二噁烷等。
术语“C3-8烷基乙酸酯”是指总共具有三个至八个碳的直链或支链的乙酸烷基酯，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等。
术语“C2-5烷基氰化物”是指总共具有二个至五个碳原子的直链或支链烷基氰化物，例如乙腈、丙腈和丁腈。
术语“C3-9烷基酮”是指具有氧代基团并且总共具有三个至九个碳原子的直链、支链或环状烷基基团，例如丙酮、甲基乙基酮和环己酮。
术语“C5-8烃”是指直链、支链或环状饱和烷基烃，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环戊烷、环己烷、甲基环己烷等。
术语“5元至6元杂环”是指5元至6元单环饱和环，其包含R1和R2所连接的氧原子和那些氧原子所连接的硼。
术语“结晶(crystallize)”、“结晶(crystallizing)”和“结晶(crystallization)”等是指完全溶解，然后是不涉及完全溶解的沉淀和浆料工艺。浆料工艺包含涵盖在完全溶解后沉淀后继续结晶工艺的工艺。
术语“d50”或“dv50”被称为粒径分布的中位直径或中值，它是累积分布中50％处的颗粒直径的值，该颗粒直径的值例如通过光散射方法(例如通过来自新帕泰克有限公司(Sympatec)的Malvern Mastersizer或Helos激光衍射仪)来进行测量。例如，如果d50＝10μm，则样品中50％的颗粒大于10μm，并且50％的颗粒小于10μm。
术语“d90”或“dv90”是累积分布中90％处的颗粒直径的值，该颗粒直径的值例如通过光散射方法(例如通过来自新帕泰克有限公司的Malvern Mastersizer或Helos激光衍射仪)来进行测量。例如，如果d90＝10μm，则样品中90％的颗粒小于10μm。
术语“皮肤病”包括皮肤疾患，诸如银屑病(例如，寻常型银屑病)、特应性皮炎、皮疹、皮肤刺激、皮肤致敏(例如，接触性皮炎或过敏性接触性皮炎)、瘙痒症(包括与过敏性皮炎相关联的瘙痒症)和过敏反应。
术语“有效量”是指本发明的化合物或其药学上可接受的盐的量或剂量，其在向患者单剂量或多剂量施用后，在进行诊断或治疗的患者中提供所期望的效果。作为本领域技术人员，主治诊断医师可以通过使用已知技术以及通过观察在类似情况下获得的结果而容易地确定有效量。在确定患者的有效量时，主治诊断医师要考虑许多因素，包含但不限于：患者或非人类哺乳动物的种类；其体型、年龄和一般健康状况；所涉及的具体疾病或疾患；疾病或疾患的程度或者涉及程度或严重程度；个体患者的响应；所施用的特定化合物；施用模式；所施用的制剂的生物利用度特征；所选择的给药方案；伴随药物的使用；以及其他相关情况。
术语“患者”和“受试者”和“非人类哺乳动物”是指温血动物，诸如狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠、兔、牛、马、绵羊、山羊和猪。特别的非人类哺乳动物为宠物或伴侣动物，诸如狗和猫以及小鼠、豚鼠和兔。优选的非人类哺乳动物为狗和猫。优选地，非人类哺乳动物为犬。特别地优选的非人类哺乳动物为狗。
术语“盐”是指兽医学或药学上可接受的有机酸和碱或无机酸和碱的盐。此类盐在本领域是众所周知的，并且包含《药物科学杂志(Journal of Pharmaceutical Science)》,66,2-19(1977)中描述的盐。一个实例是盐酸盐。如本文所用的术语明确地排除了三氟乙酸盐和磷酸盐。
术语“基本上多晶形的纯”是指大于90％，优选地大于97％，更优选地大于99％，并且甚至更优选地大于99.5％的多晶形纯度。
术语“治疗中(treating)”或“待治疗(to treat)”是指抑制、减缓、停止或逆转现有症状或疾患的进展或严重程度。
术语“水分活度”等于p/p*其中p为溶液中水的分蒸气压，并且p*为相同温度下纯水的分蒸气压。
对于本文中数值范围的列举，明确地设想了在其之间具有相同的精确程度的每个中间数字。例如，对于92至97的范围，除了92和97之外，还设想了数字93、94、95和96，并且明确地设想了数字92.1、92.2、92.3、92.4、92.5、92.6等至97.0在范围内。
本公开参考了某些实施例或方面。然而，在本公开的范围内，实施例和/或方面的各种特征可以连同说明书的其余部分、实例、权利要求书等中公开的任何特征组合在一起。
2.化合物
本发明的化合物包括2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的晶形I、II和III。期望2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的晶形提供药物制剂生产的效率和可重复性以及具有合适稳定性的药物组合物。
2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈也称为以下名称2-[1-环丙基磺酰基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基]乙腈和2-(1-环丙基磺酰基-3-吡唑-1-基-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶氮杂环丁烷-3-基)乙腈，并且为了清楚起见，其为以下式(I)化合物：
在优选的实施例中，本发明的化合物为如本文所述的晶形I 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。晶形I 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈为无水物。
在另一个优选的实施例中，本发明的化合物为如本文所述的晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈也为无水物。
在另一个优选的实施例中，本发明的化合物为如本文所述的晶形III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。晶形III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈为水合形式。
晶形I、晶形II和晶形III以及2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的其他多晶形可以通过X射线衍射来进行表征。使用配备有铜源、初级束流单色仪和位置敏感检测器的粉末衍射仪来测量峰。使用1°发散狭缝来准直入射光束。源在40kV和40mA下运行。使用0.02度的步宽和37秒的步进时间，从2.5度至50度收集X射线粉末衍射数据。替代地，使用配备有铜源、初级束流单色仪和位置敏感检测器的粉末衍射仪来测量峰。使用1°发散狭缝来准直入射光束。源在40kV和40mA下运行。使用0.02度的步宽和12秒的步进时间，从1.5度至50度收集X射线粉末衍射数据。
人们认识到，X射线粉末衍射峰的相对强度可能取决于择优取向和其他因素，诸如粒径和样品制备。在择优取向和/或粒径的影响存在的情况下，峰强度可能会改变，但多晶形物的特征峰位置未改变。参见例如，《美国药典(The United States Pharmacopoeia)》#24，《国家处方集(National Formulary)》#19，第1843-1844页，2000。因此，晶形I或晶形II或晶形III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的样品可能需要进行处理以减轻此类因素，诸如在玛瑙臼和杵中研磨样品或采取其他措施。应当理解，衍射峰的相对强度的差异不排除所获得的图样与晶形I或晶形II或晶形III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈一致的情况。
此外，在晶体学领域也众所周知，对于任何给定的晶形，角峰位置可能略有变化。例如，由于样品位移或者分析样品时所处的温度或相对湿度的变化，峰位置可能会发生移位。在目前的情况下，2θ中±0.2°的峰位置可变性将考虑这些潜在的变化而不妨碍本公开的晶形的明确标识。
晶形I、晶形II或晶形III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈也可以通过差示扫描量热法来进行表征。DSC可以在密闭的(密封的)金坩埚或具有针孔的铝锅中执行；在环境条件或N2流下填充样品(持续3分钟至10分钟)；从-50℃至300℃，加热速率为10℃/分钟。
晶形I
发现晶形I 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈具有以下特征峰，该特征峰在度2-θ(°2θ)中具有(相对强度大于最大峰的约10％，Io/I100％)：12.72°(43.1％)、14.04°(61.3％)、17.56°(20.8％)、20.33°(87.4％)、24.50°(100％)和25.83°(94.9％)(±0.2°2θ)。
本公开提供了基本上多晶形的纯晶形I 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其以包含在12.72°、14.04°、17.56°、20.33°、24.50°或25.83°2θ(±0.2°2θ)处的峰的X射线粉末衍射图样为特征。更特别地，本公开提供了基本上多晶形的纯晶形I 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其以包含在12.72°和24.50°(±0.2°2θ)处的峰、或包含在20.33°和24.50°(±0.2°2θ)处的峰或包含在12.72°和20.33°(±0.2°2θ)处的峰的X射线粉末衍射图样为特征。
如本文所用，术语“晶形I 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈”包括术语“基本上多晶形的纯晶形I 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。”
晶形II
发现晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈具有以下特征峰，该特征峰在度2-θ(°2θ)中具有(相对强度大于最大峰的约10％，Io/I100％)：5.34°(16.2％)；10.68°(26.2％)；14.26°(20.8％)；16.06°(13.5％)；16.39°(17.9％)；16.48°(18.6％)；18.26°(19.5％)；18.65°(43.4％)；19.03°(100.0％)；21.05°(10.2％)；21.15°(9.9％)；21.45°(9.0％)；21.76°(20.5％)；22.45°(9.6％)；22.68°(22.5％)；23.23°(11.1％)；23.72°(12.3％)；24.90°(11.7％)；25.08°(9.2％)；26.75°(30.7％)；和31.18°(10.1％)；(±0.2°2θ)。
本公开提供了基本上多晶形的纯晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其以包含在5.34°、10.68°、14.26°、16.06°、16.39°、16.48°、18.26°、18.65°、19.03°、21.05°、21.76°、22.68°或26.75°(±0.2°2θ)处的峰的X射线粉末衍射图样为特征。更特别地，本公开提供了基本上多晶形的纯晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其以包含在18.65°和10.68°(±0.2°2θ)处的峰、或包含在18.65°和21.76°(±0.1°2θ)处的峰、或包含在18.65°和22.68°(±0.1°2θ)处的峰或包含在26.75°和21.76°(±0.2°2θ)处的峰的X射线粉末衍射图样为特征。
如本文所用，术语“晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈”包括术语“基本上多晶形的纯晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。”
晶形III
发现晶形III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈具有以下特征峰，该特征峰在度2-θ(°2θ)中具有(相对强度大于最大峰的约10％，Io/I100％)：11.08°(62.3％)；12.32°(15.9％)；13.28°(13.7％)；14.06°(15.3％)；14.73°(32.8％)；17.86°(16.9％)；18.06°(46.4％)；18.27°(18.1％)；18.51°(35.2％)；18.91°(10.9％)；20.36°(15.8％)；21.48°(12.7％)；22.24°(26.9％)；22.69°(100％)；23.40°(10.2％)；24.76°(18.8％)；25.48°(55.4％)；25.97°(12.6％)；26.70°(12.5％)；和28.04°(12.8％)；(±0.2°2θ)。
本公开提供了基本上多晶形的纯晶形III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其以包含在11.08°、14.73°、18.06°、18.27°、18.51°、22.24°、22.69°、24.76°、25.48°或28.04°(±0.2°2θ)处的峰的X射线粉末衍射图样为特征。更特别地，本公开提供了基本上多晶形的纯晶形III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其以包含在11.08°和22.69°(±0.2°2θ)处的峰、或包含在14.73°和22.69°(±0.2°2θ)处的峰、或包含在22.69°和25.48°(±0.2°2θ)处的峰、或包含在11.08°和18.06°(±0.2°2θ)处的峰或包含在11.08°和25.48°(±0.2°2θ)处的峰的X射线粉末衍射图样为特征。
如本文所用，术语“晶形III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈”包括术语“基本上多晶形的纯晶形III2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。”
熟练的技术人员将理解，化合物可以作为互变异构体存在。设想本发明的化合物的所有互变异构形式都在本公开的范围内。
本发明的化合物还包含所有同位素变体，在所述同位素变体中，主要原子质量的至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于主要原子质量的原子替代。使用同位素变体(例如氘，2H)可提供更大的代谢稳定性。另外，本发明化合物的某些同位素变体可掺入放射性同位素(例如氚，3H或14C)，其可用于药物和/或底物组织分布研究。用如11C、18F、15O和13N等正电子发射同位素取代可以用于正电子发射断层扫描(PET)研究中。
3.用于制备晶形的工艺
晶形I工艺
晶形I 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈可以通过在受控条件下结晶来进行制备。本公开还提供了用于制备基本上多晶形的纯晶形I 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的工艺，该工艺包括从作为反溶剂的丙酮和庚烷的混合物中结晶。在优选的实施例中，晶形I 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈也可以通过晶形III样品的脱水来获得，该脱水为通常在真空下在约40℃至约80℃的温度下加热。
晶形II工艺
晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈可以通过在受控条件下结晶，从溶剂或溶剂混合物中结晶来进行制备。本公开还提供了用于制备基本上多晶形的纯晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的工艺，该工艺包括从进一步含有水并且具有小于0.7的水分活度的溶剂或溶剂混合物中结晶。在实践中，合适的溶剂选自由以下组成的组：C1-5醇、C2-8烷基醚、C2-8烷基乙酸酯、C2-5烷基氰化物、C3-9烷基酮和芳族溶剂；其各自具有小于约0.7的水分活度。
在优选的实施例中，本公开还提供了用于制备基本上多晶形的纯晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的工艺，该工艺包括从进一步含有水并且具有小于0.5的水分活度的溶剂或溶剂混合物中结晶。
使用反溶剂可能是有利的。如在本上下文中使用的，“反溶剂”是指是指这样的溶剂，其中2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈相对于所选择的溶剂明显更难溶。优选地，当使用反溶剂时，它与所选择的溶剂是可混溶的。虽然可以使用反溶剂，但必须小心所选择的反溶剂不能将水分活度增加至所期望的水平以上。
据了解，提供了基本上多晶形的纯晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的水分活度为温度依赖性的。结晶最终状态的较高温度可以耐受较高的水分活度。因此，约0.7的水分活度在大于约40℃的结晶最终状态的温度下为有效的。
因为在较低温度下回收率可能较高，所以在优选的实施例中，本公开还提供了用于制备基本上多晶形的纯晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的工艺，该工艺包括从具有小于0.5的水分活度的溶剂或溶剂混合物中结晶。通常，约0.5的水分活度在小于约25℃的结晶最终状态的温度下为有效的。
优选的溶剂选自由C1-5醇和C2-5烷基氰化物组成的组；其各自具有小于约0.7的水分活度。甚至更优选的溶剂选自由C1-5醇和C2-5烷基氰化物组成的组；其各自具有小于约0.5的水分活度。
在一个实施例中，本公开提供了制备基本上多晶形的纯晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的工艺，该工艺包括从具有小于0.7的水分活度的进一步包含水的乙腈中结晶。
在另一个实施例中，本公开提供了制备基本上多晶形的纯晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的工艺，该工艺包括从具有小于0.5的水分活度的进一步包含水的乙腈中结晶。
本公开提供了制备基本上多晶形的纯晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的工艺，该工艺包括从进一步包含水的乙腈中结晶。必须小心以避免形成非期望的水合晶形。因此，用于从进一步包含水的乙腈中结晶的优选的实施例利用了92至97乙腈与8至3水的v/v比率；更优选地，从进一步包含水的乙腈(v/v比率为95至97乙腈与5至3水)中结晶。在实践中已经发现，在低于约20℃的温度下使用96:4(v/v)乙腈/水具有最有利的体积效率。
因此，用于制备基本上多晶形的纯晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的甚至更优选的工艺包括：从进一步包含水的乙腈(v/v比率为约96乙腈与约4水)中结晶。
任选地，结晶可以用晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈作为晶种。
设想通过从溶液中沉淀来进行的结晶以及浆化技术在本方法的范围内。当结晶涉及完全溶解时，优选以0.2℃/分钟与0.02℃/分钟之间的速率缓慢冷却。用于给出晶形II的结晶不需要完全溶解。可以使用浆料工艺。可以通过在没有完全溶解的情况下进行处理或通过完全溶解然后在初始沉淀后进行处理来形成浆料。在浆料工艺中，体积应当足以提供自由流动的浆料。溶剂的体积并不关键，但为方便起见应当保持在最小量。所使用的溶剂的水分活度必须考虑到水，包括可能从水合起始材料中释放的水。任选地，浆料结晶工艺可以用晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈作为晶种。
在一个实施例中，含有2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的非晶形II通过在约50℃或更高的温度下的浆料以及任选的冷却来结晶，以回收最终产物。在另一个实施例中，非晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈在约室温的温度下通过浆料来从溶剂中结晶。任选地，结晶可以用晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈作为晶种。此类浆料工艺通常需要2天至14天。
晶形III工艺
晶形III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈可以通过在受控条件下结晶，从溶剂或溶剂混合物中结晶来进行制备。本公开还提供了用于制备基本上多晶形的纯晶形III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的工艺，该工艺包括从进一步含有水并且具有大于0.9的水分活度的溶剂或溶剂混合物中结晶。在实践中，合适的溶剂选自由以下组成的组：水、C1-5醇、C2-8烷基乙酸酯、C2-5烷基氰化物和C3-9烷基酮；其各自具有大于约0.9的水分活度。
使用反溶剂可能是有利的。如在本上下文中使用的，“反溶剂”是指是指这样的溶剂，其中2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈相对于所选择的溶剂明显更难溶。优选地，当使用反溶剂时，它与所选择的溶剂是可混溶的。
虽然可以使用反溶剂，但必须小心所选择的反溶剂不能将水分活度降低至所期望的水平以下。
优选的溶剂选自由具有大于约0.9的水分活度的C1-5醇组成的组。
设想从溶液中进行的结晶以及浆化技术在本方法的范围内。当结晶涉及完全溶解时，优选以0.2℃/分钟与0.02℃/分钟之间的速率缓慢冷却。用于给出晶形III的结晶不需要完全溶解。可以使用浆料工艺。可以通过在没有完全溶解的情况下进行处理或通过完全溶解然后在初始沉淀后进行处理来形成浆料。在浆料工艺中，体积应当足以提供自由流动的浆料。溶剂的体积并不关键，但为方便起见应当保持在最小量。任选地，浆料结晶工艺可以用晶形III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈作为晶种。
在一个实施例中，含有2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的非晶形III在约室温的温度下通过浆料来从水分活度大于0.9的溶剂中结晶。任选地，结晶可以用晶形III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈作为晶种。此类浆料工艺通常需要2天至10天。
当干燥晶形III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈时，必须小心以避免转化为晶形I，优选地在真空下在低于20℃的温度下进行。
4.合成方法
本公开提供了用于制备2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的工艺，如方案A所描述。
方案A
在方案A、步骤1中，式(1)化合物与式(2)化合物在合适的催化剂存在下反应，以得到式(3)化合物。式(1)化合物为其中X选自由以下组成的组：甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、氯、溴和碘并且Pg为保护基团的化合物。在实践中，其中X为溴或氯的式(1)化合物为优选的，并且氯为甚至更优选的。多种保护基团为合适的。适当的保护基团的选择可以由本领域技术人员容易地确定。保护基团的化学可以见于例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护性基团(Protective Groups in Organic Synthesis)》，第3版，威利父子出版公司(Wiley&Sons,Inc.)，纽约(1999)。例如，t-BOC、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基和N-新戊酰氧基甲基为可用的，仅举几例。在实践中，t-BOC基团为优选的。式(2)化合物为如下化合物：其中R1和R2独立地选自由氢和C1-6烷基组成的组；或R1和R2与它们所连接的氧原子以及硼原子一起形成5元至6元杂环，其任选地被1个、2个、3个或4个C1-4烷基基团取代。如技术人员将理解的，步骤1中所描绘的反应为众所周知的Suzuki反应。多种合适的催化剂为可购得的。镍催化剂和钯催化剂两者均为可用的，然而，钯催化剂为优选的。许多合适的钯(0)和钯(II)催化剂为本领域已知的。例如，四(三苯基膦)钯(0)、四(三苯基膦)氯化钯(II)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨和二氯甲烷[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1:1)。
该反应通常在溶剂中执行，该溶剂包括各种各样的有机溶剂。溶剂可以含有水。例如，合适的溶剂包括1,4-二噁烷、THF、1-丁醇、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、2-丙醇、甲苯或乙醇，或它们的组合。典型的钯催化剂以约0.01当量至约0.1当量的量使用。
该反应在碱的存在下执行。可以使用有机碱和无机碱两者，例如，使用碱金属碳酸盐和碱金属碳酸氢盐以及碱(例如碳酸铯)。该反应通常在约40℃至约100℃的温度下进行并且通常需要1小时至18小时。
用于来自方案A的步骤2的经过滤和经干燥的化合物(I)的所期望的粒径可以使用例如环式喷射研磨机来实现。喷射研磨可以例如在氮气下用文丘里管执行，并且其研磨压力为10psi并且材料进料速率为9.0kg/小时至9.6kg/小时。
5.组合物
本公开提供了包含2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈或其盐的组合物。组合物可以包含该化合物的颗粒，其中组合物中的所述颗粒具有特定粒径分布。
本发明的化合物即使在低剂量下也能提供治疗益处。以单位剂型来均匀分布少量化合物是有问题的。例如，当单位剂型可能被进一步分割时，例如当治疗较小的动物时可能是这种情况，这特别地是一个问题。令人惊奇地发现，本发明的化合物可以通过本文所述的方法(诸如例如，控制PSD)来有效地分散在单位剂型内。
可以根据《美国药典》<905>来评估剂量单位的均匀度。结果以接受值(AV)来表达。本公开提供了包含本发明的化合物的口服单位剂型，例如片剂。片剂可以包含如本文所概述的其他物质。片剂可以如本文所述被包衣。本发明的片剂的AV为约5或更低、约4.5或更低、约4或更低、约3.5或更低，约3或更低。
为了根据以下方法来计算AV，可以经由通过等度洗脱的UHPLC-UV方法来测定本发明的片剂。注意，材料和设备作为实例而被提及。可以使用质量类似的项目。
试剂
参考物质
*晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁
烷-3-基)乙腈以下设备件作为实例而被提及。也可以使用由其他供应商提供的质量类似的设备。
设备
只要保持浓度，则所有溶液均可以进行调整。
1.流动相缓冲液：0.1％磷酸，pH 3.0
2.流动相：20％乙腈流动相缓冲液中的溶液。
3.稀释剂：90％乙腈在水中的溶液
4.用于含量均匀度的工作标准溶液-制备6.0μg/mL晶形II参考物质在流动相缓冲液中的溶液。
样品溶液
制备10个单元。
1.根据表A来选择烧瓶尺寸。
表A：用于含量均匀度样品制备的烧瓶尺寸
2.将一粒片剂放入烧瓶中。
3.添加烧瓶的约10％体积的水。超声处理，直到片剂完全崩解。
4.添加额外的70％的乙腈并且超声处理。
5.冷却至室温后，用乙腈稀释至该体积
6.将1.0mL该储备样品溶液转移至对应尺寸的容量瓶中(参见表A)并且用流动相缓冲液来稀释至体积。
7.将等分试样过滤至HPLC小瓶中(工作样品溶液)。
8.注射在HPLC系统中
HPLC方法参数
自动进样器温度：不受控制/室温
洗针液：用于色谱法的乙腈/水70/30(v/v)
分离类型：等度
典型保留时间：晶形II-1.4min
计算
以所声明含量的％来评估晶形II的含量。
根据USP<905>对10个单独的单元执行含量均匀度计算。
本公开提供了包含2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈或其盐的颗粒的组合物，其中组合物中的所述颗粒具有以15μm至30μm的d50、50μm至80μm的d90、≤80μm的dv90和≤30μm的dv50为特征的粒径分布。
包含2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈或其盐的颗粒的组合物，其中组合物中的所述颗粒具有指定粒径分布，可以通过本领域已知的方法来进行制备(例如，2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈或其盐的尺寸减少或微粉化可以通过使用常规研磨机中的任何常规研磨机(诸如湿磨机、喷射研磨机、球磨机、胶体磨、研磨机、滚压机、冲击式磨机或深冷粉碎机(cryo-mills)，优选地为湿磨机和喷射研磨机)来执行)。在某些实施例中，2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈或其盐可以在任何合适的水性、非水性或有机溶剂(例如油)中进行湿磨。在某些实施例中，2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈或其盐可以进行干磨。在某些实施例中，2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈或其盐可以进行喷射研磨。
6.药物组合物
本发明的化合物通常以组合物的形式施用，即，与至少一种可接受的赋形剂掺合。任何可接受的赋形剂的比例和性质由所选择的化合物的特性、所选择的施用途径以及兽医领域和制药领域的标准实践来进行确定。
本公开提供了一种药物组合物，其包含2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈或其盐以及一种或多种可接受的赋形剂。组合物可以包含具有15μm至30μm的d50、50μm至80μm的d90、≤80μm的dv90和≤30μm的dv50的粒径分布的化合物的颗粒。在优选的实施例中，本公开提供了一种药物组合物，其包含晶形I或晶形II或晶形III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的颗粒和一种或多种可接受的赋形剂，其中组合物中的所述颗粒的粒径分布为15μm至30μm的d50、50μm至80μm的d90、≤80μm的dv90和≤30μm的dv50。在另一个优选的实施例中，本公开提供了一种药物组合物，其包含晶形II2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的颗粒和至少一种可接受的赋形剂，其中组合物中的所述颗粒的粒径分布为15μm至30μm的d50、50μm至80μm的d90、≤80μm的dv90和≤30μm的dv50。在另一个优选的实施例中，本公开提供了一种药物组合物，其包含基本上多晶形的纯晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的颗粒和至少一种可接受的赋形剂，其中组合物中的所述颗粒的粒径分布为15μm至30μm的d50、50μm至80μm的d90、≤80μm的dv90和≤30μm的dv50。
本发明的组合物可以呈片剂形式，其包含2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈或其盐。片剂的2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈或其盐的AV可以为5或更低、4.5或更低、4或更低、3.5或更低，3或更低。
在对需要此类治疗的受试者进行有效治疗时，本发明的组合物可以以使化合物具有生物可利用性的任何形式和途径来进行施用。
本发明的组合物可以通过多种途径(包括口服，特别是通过片剂和胶囊)来进行施用。其他施用途径包括肠胃外途径，更特别地通过吸入、皮下、肌肉内、静脉内、动脉内、透皮、鼻内、直肠、阴道、眼部、局部、舌下和颊、腹膜内、脂肪内(intraadiposally)、鞘内和经由局部递送，例如通过导管或支架。
取决于所选择的组合物的具体特征、待治疗的疾患或病症、疾患或病症的阶段以及其他相关情况，本领域技术人员可以容易地选择适当的形式和施用途径。本文的药物组合物可以例如以片剂、胶囊、扁囊剂、纸剂(papers)、锭剂、糯米纸囊剂、酏剂、软膏、透皮贴剂、气雾剂、吸入剂、栓剂、浸液、溶液和悬浮液的形式向患者施用。
在一个实施例中，组合物适于口服施用，例如片剂。在一个实施例中，组合物适于口服施用，例如适于口服施用的咀嚼制剂。
本发明的组合物可以以兽医和制药领域众所周知的方式来进行制备，并且包括本发明的化合物中的至少一种化合物作为活性成分。本发明的组合物中本公开的化合物的量可以取决于其特定形式而变化，并且可以方便地介于单位剂型重量的1％至约50％之间。本发明的组合物优选地配制成单位剂型，每个剂量通常含有约0.25mg至约20mg的本发明的化合物。例如，约1mg至约20mg、约2mg至约17mg，约2.4mg至约15mg。可以服用一种或多种单位剂型以影响治疗剂量。
本发明的组合物可以为口服剂型。优选地包含2.4mg、3.6mg、4.8mg、5.4mg、6.4mg、8.5mg、15mg或16mg本发明。优选的为包含4.8mg、6.4mg、8.5mg或15mg本发明的化合物的口服剂型，该化合物具有指定AV和/或PSD。
本发明的口服剂型可以为片剂。本发明的片剂优选地被包衣。例如，包衣可以选自本文的预期用途可接受的市售包衣混合物。一种优选的包衣混合物为可以从德国伊德斯坦因(Idstein)Buchwiese 18D-65510，卡乐康股份有限公司(Colorcon GmbH)购得的OpadryTM。
本发明的组合物优选地包含微晶纤维素、预糊化淀粉、二水合磷酸氢钙、聚维酮、硬脂酸镁、包衣或它们的任意组合。本发明的组合物优选地包含预糊化淀粉。
7.使用方法
本公开提供了一种治疗皮肤病的方法，该方法包括向有此需要的非人类哺乳动物施用有效量的本发明的化合物或组合物。
本公开提供了一种治疗皮肤病[例如，皮肤疾患，诸如银屑病(例如，寻常型银屑病)、特应性皮炎、皮疹、皮肤刺激、皮肤致敏(例如，接触性皮炎或过敏性接触性皮炎)、瘙痒症(包括与过敏性皮炎相关联的瘙痒症)和过敏反应]的方法，该方法包括向有此需要的非人类哺乳动物施用有效量的如本文所公开的组合物。优选的非人类哺乳动物为狗。在某些实施例中，狗至少9个月大，或至少12个月大。
在优选的实施例中，本公开提供了一种治疗特应性皮炎的方法，该方法包括向有此需要的非人类哺乳动物施用有效量的如本文所公开的组合物。优选的非人类哺乳动物为狗。在某些实施例中，狗至少9个月大，或至少12个月大。
在优选的实施例中，本公开提供了一种治疗与过敏性皮炎相关联的瘙痒症的方法，该方法包括向有此需要的非人类哺乳动物施用有效量的如本文所公开的组合物。优选的非人类哺乳动物为狗。在某些实施例中，狗至少9个月大，或至少12个月大。
在某些实施例中，本公开提供了一种治疗皮肤病[例如，皮肤疾患，诸如银屑病(例如，寻常型银屑病)、特应性皮炎、皮疹、皮肤刺激、皮肤致敏(例如，接触性皮炎或过敏性接触性皮炎)、瘙痒症(包括与过敏性皮炎相关联的瘙痒症)和过敏反应]的方法，该方法包括向有此需要的非人类哺乳动物施用有效量的如本文所公开的组合物，该组合物包含2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈或其盐。组合物可以包含具有15μm至30μm的d50、50μm至80μm的d90、≤80μm的dv90和≤30μm的dv50的粒径分布的所述化合物的颗粒。组合物可以具有如本文所述的AV。优选的非人类哺乳动物为狗。在某些实施例中，狗至少9个月大，或至少12个月大。
本发明的化合物的有效量的范围可以为例如0.25mg至100mg。具体量可以由技术人员来确定。尽管这些剂量是基于体重约0.5kg至约80kg的患者，但诊断医师将能够为体重超出该体重范围的受试者确定适当的剂量。有效量的范围可以为例如0.2mg至1.2mg/kg患者、0.4mg至1.0mg/kg患者、0.6mg至0.9mg/kg患者，0.8mg/kg患者。给药方案可以为例如每日、每日两次、每周或每月施用。
8.实例
以下实施例是为了说明本发明而提供的并且并不打算以任何方式进行限制。
实例1
2-[1-环丙基磺酰基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基]乙腈
将2-(1-环丙基磺酰基氮杂环丁烷-3-基亚基)乙腈(850g)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(874g)在乙腈(2.6L)中合并。添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(65g)并且将混合物加热至70℃。在2.5小时后，经约2小时将反应混合物冷却至环境温度。经约一小时将水(5.2L)缓慢添加至混合物并且将混合物搅拌约3小时。将所形成的固体通过过滤来收集，并且在45℃下真空干燥约24小时，以得到2-[1-环丙基磺酰基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基]乙腈。
实例2
2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将磷酸钾(829g)与水(1L)合并并且冷却至环境温度。添加THF(2L)。添加4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶(200g)，然后添加二碳酸二叔丁酯(344g)。将反应混合物在环境温度下搅拌24小时。将反应混合物用氮气灌注60分钟。添加2-[1-环丙基磺酰基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基]乙腈(562g)和Pd-134(6.6g)，并且将反应温度上升至60℃。在约2小时后，将水层分离并且添加二氧化硅硫醇(40g)并且将反应在60℃下搅拌18小时。将反应混合物在60℃下过滤，然后将滤液在搅拌下冷却至10℃至20℃以得到固体，该固体通过过滤来收集并且用冷THF冲洗，然后在40℃至50℃下在真空下干燥2小时，以得到4-[1-[3-(氰基甲基)-1-环丙基磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(540g)。
将上文获得的4-[1-[3-(氰基甲基)-1-环丙基磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(540g)与正丁醇(3L)和水(770mL)合并并且加热至90℃。在6小时后将反应在30分钟内冷却至80℃，然后在80℃下搅拌30分钟，然后经6小时冷却至20℃，并且在10℃至20℃下搅拌16小时以得到固体，将该固体过滤，以得到标题化合物(其为湿滤饼)460g。
实例3
2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将磷酸钾(829g)与水(1L)合并并且冷却至环境温度。添加THF(2L)。添加4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶(200g)，然后添加二碳酸二叔丁酯(344g)。将反应混合物在环境温度下搅拌24小时。将反应混合物用氮气灌注60分钟。添加2-[1-环丙基磺酰基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基]乙腈(562g)和Pd-134(6.6g)，并且将反应温度上升至60℃。在约2小时后，将水层分离并且添加二氧化硅硫醇(40g)并且将反应在60℃下搅拌18小时。将反应混合物在60℃下过滤，然后将滤液在搅拌下冷却至10℃至20℃以得到固体，该固体通过过滤来收集并且用冷THF冲洗，然后在40℃至50℃下在真空下干燥2小时，以得到4-[1-[3-(氰基甲基)-1-环丙基磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(525g)。
将上文获得的4-[1-[3-(氰基甲基)-1-环丙基磺酰基-氮杂环丁烷-3-基]吡唑-4-基]吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(540g)与正丁醇(3L)和水(770mL)合并并且加热至90℃。在6小时后将反应在30分钟内冷却至80℃，然后在80℃下搅拌30分钟，然后经6小时冷却至20℃，并且在10℃至20℃下搅拌16小时以得到固体，将该固体过滤，以得到标题化合物(其为湿滤饼)454g。
实例4
晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将来自实例2和3的湿滤饼(约907g)在乙腈(4L)中合并，并且在60℃下搅拌2小时。经6小时将反应混合物冷却至20℃，然后在20℃下搅拌12小时。将固体通过过滤来收集，用乙腈冲洗，并且在50℃至60℃下在真空下干燥24小时，以得到标题化合物(695g)。
实例5
晶形I 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(104.1mg)与丙酮(8mL)合并并且加热至55℃。在30分钟后，将反应混合物以0.02℃/分钟的速率冷却至30℃的温度，然后以0.1℃/分钟的速率冷却至5℃的温度，同时以2.94mL/小时的速率添加庚烷(12mL)以得到固体，将该固体通过过滤来收集并且干燥，以得到标题化合物(79.5mg)。
实例6
晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(152.4mg)与乙腈(8.1mL)合并并且加热至80℃。在30分钟后，将反应混合物以0.05℃/分钟的速率冷却至5℃的温度以得到固体，将该固体通过过滤来收集并且干燥，以得到标题化合物(93.4mg)。
实例7
晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(157.8mg)与乙腈/水96:4(v/v)(4.2mL)合并并且加热至80℃。在30分钟后，将反应混合物以0.05℃/分钟的速率冷却至5℃的温度以得到固体，将该固体通过过滤来收集并且干燥，以得到标题化合物(89.4mg)。
实例8
晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(5g)与乙腈/水96:4(v/v)(100mL)合并并且加热至80℃。在约75分钟后，将反应混合物以0.20℃/分钟的速率冷却至70℃的温度，然后添加晶种(2份，每份0.25g)并且以0.05℃/分钟的速率继续冷却至8℃的温度以得到固体。在约6小时后，将固体通过过滤来收集并且干燥，以得到标题化合物(4.88g)。
实例9
晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(20.6mg)与具有约0.5的水分活度的4:1(v/v)甲醇/水(0.3mL)合并并且在25℃下搅拌4天，额外添加4:1(v/v)甲醇/水(0.5mL)并且在25℃下继续搅拌6天，然后通过过滤离心(3分钟，5000rpm，0.2μm PVDF膜)来收集固体，以得到标题化合物。
实例10
晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(10g)与乙腈/水96:4(v/v)(250mL)合并并且加热至72℃。在约60分钟后，将反应混合物以0.20℃/分钟的速率冷却至65℃的温度，然后添加晶种(0.10g)并且以0.035℃/分钟的速率继续冷却至35℃的温度以得到固体，然后以0.125℃/分钟的速率冷却至5℃的温度以得到固体。在约3小时后，将固体通过过滤来收集并且干燥，以得到标题化合物(8.51g)。
实例11
晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(70.3mg)与0.2mL 9:1(v/v)丙酮/水合并，并且在搅拌的同时加热至60℃。缓慢添加额外的9:1(v/v)丙酮/水，总共约1.6mL。将温度在60℃下保持1.5小时，然后将混合物以0.05℃/分钟的速率冷却至10℃，并且在10℃下保持2小时45分钟以得到固体。将固体通过过滤离心(2分钟，5000rpm)来收集，以得到标题化合物。
实例12
晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(149.8mg)与乙腈(8.0mL)合并并且加热至80℃。在30分钟后，将反应混合物以0.02℃/分钟的速率冷却至55℃的温度。然后将反应混合物在55℃至5℃的范围内以0.1℃/分钟的速率冷却，同时随着从55℃冷却斜降至5℃，经相同的持续时间以1.44mL/小时的速率添加总共12mL乙酸异丙酯以得到固体，将该固体通过过滤来收集并且干燥，以得到标题化合物(94.2mg)。
实例13
晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(208.5mg)与0.2mL 3:1(v/v)甲醇/水合并，并且在搅拌的同时加热至60℃。缓慢添加额外的3:1(v/v)甲醇/水，总共约23.2mL。将温度在60℃下保持30分钟，然后将混合物以0.05℃/分钟的速率冷却至10℃，并且在10℃下保持20分钟以得到固体。将固体通过过滤来收集，以得到标题化合物。
实例14
晶形III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60mg)与具有约0.9的水分活度的2mL 5:1(v/v)1-丁醇/水合并并且在室温下搅拌10天，然后通过过滤离心(2分钟，5000rpm，0.2μm PTFE膜)来收集固体，以得到标题化合物。
实例15
晶形III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(33mg)与具有约0.7的水分活度的0.4mL 3:2(v/v)甲醇/水合并并且在约20℃下搅拌14天，然后通过过滤离心(2分钟，4400rpm，0.2μm PTFE膜)来收集固体，以得到标题化合物。
实例16
晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60.4mg)与苯乙酮(1mL)合并并且在室温下搅拌10天，然后通过过滤离心(2分钟，5000rpm，0.2μm PTFE膜)来收集固体，以得到标题化合物。
实例17
晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(59.9mg)与丁腈(2mL)合并并且在室温下搅拌10天，然后通过过滤离心(2分钟，5000rpm，0.2μm PTFE膜)来收集固体，以得到标题化合物。
实例18
晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60.3mg)与环己酮(1.5mL)合并并且在室温下搅拌10天，然后通过过滤离心(2分钟，5000rpm，0.2μm PTFE膜)来收集固体，以得到标题化合物。
实例19
晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60.9mg)与二噁烷(2mL)合并并且在室温下搅拌10天，然后通过过滤离心(2分钟，5000rpm，0.2μm PTFE膜)来收集固体，以得到标题化合物。
实例20
晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60.0mg)与甲酸乙酯(1.5mL)合并并且在室温下搅拌10天，然后通过过滤离心(2分钟，5000rpm，0.2μm PTFE膜)来收集固体，以得到标题化合物。
实例21
晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(59.4mg)与乙酸甲酯(1.5mL)合并并且在室温下搅拌10天，然后通过过滤离心(2分钟，5000rpm，0.2μm PTFE膜)来收集固体，以得到标题化合物。
实例22
晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60.5mg)与硝基苯(2mL)合并并且在室温下搅拌10天，然后通过过滤离心(2分钟，5000rpm，0.2μm PTFE膜)来收集固体，以得到标题化合物。
实例23
晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60.5mg)与苯甲醚(0.6mL)合并并且在40℃下搅拌6天，然后通过过滤离心(2分钟，5000rpm，0.2μm PTFE膜)来收集固体，以得到标题化合物。
实例24
晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(59.8mg)与甲酸乙酯(0.6mL)合并并且在40℃下搅拌6天，然后通过过滤离心(2分钟，5000rpm，0.22μm PVDF膜)来收集固体，以得到标题化合物。
实例25
晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60.5mg)与乙酸异丙酯(0.6mL)合并并且在40℃下搅拌6天，然后通过过滤离心(2分钟，5000rpm，0.22μm PVDF膜)来收集固体，以得到标题化合物。
实例26
晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60.4mg)与异戊醇(1mL)合并并且在40℃下搅拌6天，然后通过过滤离心(2分钟，5000rpm，0.2μm PTFE膜)来收集固体，以得到标题化合物。
实例27
晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60.4mg)与甲基异丁基酮(1mL)合并并且在40℃下搅拌6天，然后通过过滤离心(2分钟，5000rpm，0.22μm PTFE膜)来收集固体，以得到标题化合物。
实例28
晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60.6mg)与具有约0.7的水分活度的3:1(v/v)乙醇/水(0.9mL)合并并且在约40℃下搅拌6天，然后通过过滤离心(2分钟，5000rpm，0.22μm PVDF膜)来收集固体，以得到标题化合物。
实例29
晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(69.7mg)与1-丙醇(10.8mL)合并，并且在搅拌的同时加热至60℃。将二甲基亚砜(2mL)缓慢添加至1-丙醇/DMSO的约85:15(v/v)混合物。将温度在60℃下保持约1.5小时，然后将混合物以0.05℃/分钟的速率冷却至10℃，并且在在10℃下保持7.5小时，然后添加1-丙醇(5mL)然后将混合物在5℃下搅拌10天以得到固体，将该固体通过过滤来收集，以得到标题化合物。
实例30
晶形III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(70.6mg)与用水饱和的乙酸乙酯(0.2mL)合并并且在搅拌的同时加热至60℃，然后添加乙酸乙酯(7.2mL)并且在60℃下搅拌约1.5小时，然后将混合物以0.05℃/分钟的速率冷却至10℃，然后通过过滤离心(2分钟，5000rpm，0.2μm PTFE膜)来收集固体，以得到标题化合物。
实例31
晶形III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(199.6mg)与用水饱和的乙酸乙酯(2.0mL)合并并且在室温下搅拌2天，然后通过过滤离心(2分钟，5000rpm，0.2μm PTFE膜)来收集固体，以得到标题化合物。
实例32
晶形I 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将从实例31的材料中获得的晶形III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈通过在60℃下在真空下干燥约69小时，以得到标题化合物。
实例33
晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60.3mg)与乙醇(1mL)合并并且在5℃下搅拌7天，然后通过过滤离心(2分钟，5000rpm，0.45μm PVDF膜)来收集固体，以得到标题化合物。
实例34
晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60.4mg)与甲醇(1mL)合并并且在5℃下搅拌7天，然后通过过滤离心(2分钟，5000rpm，0.45μm PVDF膜)来收集固体，以得到标题化合物。
实例35
晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60.0mg)与异丙醇(1mL)合并并且在5℃下搅拌7天，然后通过过滤离心(2分钟，5000rpm，0.45μm PVDF膜)来收集固体，以得到标题化合物。
实例36
晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60.3mg)与1-丁醇(2mL)合并并且在5℃下搅拌7天，然后通过过滤离心(2分钟，5000rpm，0.45μm PVDF膜)来收集固体，以得到标题化合物。
实例37
晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(59.6mg)与乙醇(1mL)合并并且在60℃下搅拌5天，然后通过过滤离心(2分钟，5000rpm，0.45μm PVDF膜)来收集固体，以得到标题化合物。
实例38
晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(59.9mg)与甲醇(1mL)合并并且在60℃下搅拌5天，然后通过过滤离心(2分钟，5000rpm，0.45μm PVDF膜)来收集固体，以得到标题化合物。
实例39
晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60.1mg)与异丙醇(1.5mL)合并并且在60℃下搅拌5天，然后通过过滤离心(2分钟，5000rpm，0.45μm PVDF膜)来收集固体，以得到标题化合物。
实例40
晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60.6mg)与1-丁醇(1.5mL)合并并且在60℃下搅拌5天，然后通过过滤离心(2分钟，5000rpm，0.45μm PVDF膜)来收集固体，以得到标题化合物。
实例41
晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(10.4mg)与乙腈(0.5mL)合并并且在20℃下搅拌1天，然后通过过滤离心(1分钟，4500g rcf，0.2μm PTFE膜)来收集固体，以得到标题化合物。
实例42
晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(10.3mg)与丙酮(0.5mL)合并并且在20℃下搅拌1天，然后通过过滤离心(2分钟，4000g rcf，0.2μm PTFE膜)来收集固体，以得到标题化合物。
实例43
晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(20.6mg)与具有约0.5的水分活度的4:1(v/v)甲醇/水(0.4mL)合并并且在25℃下搅拌4天，然后添加额外的4:1(v/v)甲醇/水(0.5mL)并且在25℃下搅拌6天，然后通过过滤离心(3分钟，5000rpm，0.2μm PVDF膜)来收集固体，以得到标题化合物。
实例44
晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(539.9mg)与1:1(v/v)乙醇/丙酮(18mL)合并并且在60℃下搅拌45分钟，然后以0.05℃/分钟的速率冷却至5℃的温度以得到固体，将该固体通过过滤来收集并且在40℃下在真空下干燥，以得到标题化合物。
实例45
晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(256.1mg)与7:3(v/v)丙酮/乙酸异丙酯(13.5mL)合并并且在60℃下搅拌1小时，然后以0.02℃/分钟的速率冷却至5℃的温度以得到固体，将该固体通过过滤来收集并且在40℃下在真空下干燥，以得到标题化合物。
实例46
晶形III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60mg)与具有约0.9的水分活度的5:1(v/v)1-丁醇/水(2mL)合并并且在室温下搅拌10天，然后通过过滤离心(2分钟，5000rpm，0.2μm PTFE膜)来收集固体，以得到标题化合物。
实例47
晶形III 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(60.1mg)与具有约0.9的水分活度的1:1(v/v)乙腈/水(0.9mL)合并并且在约40℃下搅拌6天，然后通过过滤离心(2分钟，5000rpm，0.2μm PTFE膜)来收集固体，以得到标题化合物。
实例48
2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶(100g)和THF(890g)装入反应器2中。将混合物在20℃至30℃下搅拌，直到所有固体溶解。将预熔融的Boc2O(248.7g)和THF(534g)装入反应器1中。随后，将KOtBu(11.0g)在17℃至27℃下装入反应器1中，并且用THF(89g)冲洗。将反应器1中的混合物在17℃至27℃下搅拌10min至20min。将反应器2中的溶液在17℃至27℃下经1h至2h转移至反应器1中。将反应器2用THF(89g)冲洗，并且将洗涤溶液转移至反应器1中。将反应器1中的混合物在17℃至27℃下搅拌1h至3h，直到反应达到完成。在用N2脱气30min至60min后，将H2O(500g)和K3PO4·3H2O(433.5g)在17℃至27℃下装入反应器1。将反应混合物用N2脱气1h至3h。将2-[1-环丙基磺酰基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基]乙腈(263.1g)和PdCl2-Xtranphos(2.46g)在N2保护下装入反应器1中。将所得混合物与N2交换三次，然后在50℃至60℃下搅拌1h至3h，直到反应达到完成。在50℃至60℃下静置20min至40min后，将水相分离并且丢弃。将反应混合物用10％ KCl溶液(640g)洗涤一次，然后用水(500g)洗涤两次。有机层在≤75℃下通过常压蒸馏来浓缩至12V至13V。将乙腈(1943g)添加至反应器1中，并且有机层在≤85℃下通过常压蒸馏来浓缩至20V至30V。将乙腈(1476g)添加至反应器1中，并且有机层在≤85℃下通过常压蒸馏来浓缩至20V至30V。检查残留的THF以确认其达到≤1％的接受水平。将水(300g)和二氧化硅硫醇(20.0g)添加至反应器1中并且将反应加热至70℃至80℃。将混合物在70℃至80℃下搅拌18h至24h，直到反应达到完成。将反应混合物冷却至60℃至70℃并且通过硅藻土床(20g)来过滤至反应器3中。将反应器1用乙腈(540g)冲洗，并且将洗涤溶液过滤至反应器3中。反应器3中的混合物在70℃至85℃下通过常压蒸馏来浓缩至31V至33V。乙腈(1554g)在70℃至85℃下通过连续常压蒸馏来添加至反应器3中。装入晶种(0.5g)并且在75℃至85℃下搅拌30min至60min。任选的乙腈(389g)在70℃至85℃下通过连续常压蒸馏来装入反应器3中，以确保KF≤4.0％。将反应混合物经5h至7h冷却至15℃至25℃并且陈化额外的2h至4h以得到固体，将该固体过滤并且用乙腈(311g)洗涤。将湿滤饼在45℃至55℃下在真空下干燥20h至24h，以得到标题化合物(227g)。注释：实例48中使用材料的数量为批次的标称量，以9.0kg 4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶作为输入限制试剂。
实例49
控制狗的与过敏性皮炎相关联的瘙痒症和皮肤损伤。
本研究评估了2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其用于控制狗的与过敏性皮炎相关联的瘙痒症和皮肤损伤。
制备含有晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的口服片剂，如下。制备含有以下的口服片剂共混物：晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈、微晶纤维素、预糊化淀粉、脱水磷酸氢钙、氧化物颜料和硬脂酸镁。压制片剂共混物，从而得到含有2.4mg、3.6mg、5.4mg和16mg的晶形II 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的片剂核，以及安慰剂核。片剂核用含有水和Opadry 20A150011Red的混合物来进行包衣，从而得到用于研究的最终口服片剂。
表1.片剂共混物
进行了一项四组(four-arm)、盲法、随机、安慰剂对照研究，以评估每日施用2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的疗效，该物质用于控制狗的与过敏性皮炎相关联的瘙痒症和皮肤损伤。受试者被随机分配至以下治疗组中的一个治疗组：含有API的片剂，0.25mg/kg体重至0.40mg/kg体重；含有API的片剂，0.40mg/kg体重至0.60mg/kg体重；含有API的片剂，0.60mg/kg体重至0.80mg/kg体重；和安慰剂片剂，0.0mg/kg体重。
参与研究的狗每日接受一次治疗，持续大约28天。在入组时(第0天)收集每只狗的基线数据(临床病史、伴随疗法、体重、体格检查，以及瘙痒症和特应性皮炎的评估)。用于血液学、血清化学和药代动力学(PK)分析的额外的健康评估、体格检查、体重测量、瘙痒症和特应性皮炎的评估，以及血液样品的采集均按照标准测试方案进行。
主要有效性变量为治疗成功。治疗成功被定义为，在前7个治疗日的至少70％中(即，在前7个治疗日的至少5天中)，在10个单位的主人评估的瘙痒症视觉模拟评分(VAS)上，比基线减少2个单位或更多个单位。在治疗的前7天内由于被认为缺乏有效性而退出研究的狗被认为治疗失败。最小有效剂量在方案中被定义为在至少50％的狗中实现治疗成功的剂量。
表2示出最高剂量的2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈(0.60mg/kg至0.80mg/kg)的响应率为0.7188(95％置信区间0.5331，0.8512)，该响应率在统计学上显著高于安慰剂响应率0.2935(0.1571，0.4808)；用于比较的p值(在罗吉特尺度上)为0.0006。因此，最高剂量组(0.6mg/kg至0.8mg/kg)实现了治疗成功的主要终点。此外，每日一次以0.6mg/kg至0.8mg/kg的剂量给药示出，与首次给药相比，瘙痒症得到显著改善，并且在研究中的第28天处该组示出损伤评分得到显著改善。低剂量(0.24mg/kg至0.4mg/kg)和中等剂量(0.4mg/kg至0.6mg/kg)的估计边际平均响应率也高于安慰剂响应率。该结果基于广义线性混合模型，该模型具有用于治疗的固定效应项和第0天VAS评分。随机效应适于具有方差分量协方差结构的位点和位点处理，而复合对称性协方差结构适于单独的狗。
表2.治疗成功广义线性混合模型概述
实例50
微粉化开始于大约300克的短“设置”运行，使用9.6kg/小时的进料速率来执行。文丘里管压力/磨机压力为10psi。从该运行中取出的样品(样品“I”)的dv10值为4，dv50值为20，并且dv90值为53。
实例51
2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的粒径分布方法。
方法：将150mg至175mg 2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈样品用1ml Tween20/水混合物(10/90v/v％)在烧杯中分散成糊状物。然后将整个糊状物转移至测量比色皿(用水将烧杯冲洗干净，以用于完全样品转移)并且分散在300ml水中。为了使测量比色皿中的悬浮液均质化，将泵速设定为600rpm。在测量前，将样品搅拌30秒。光学浓度应当在大约15％至20％的范围内，但该值在很大程度上取决于样品中的粒径分布。如果未达到15％至20％的范围，则必须添加更多样品糊状物或必须用水稀释样品。
设备：使用来自新帕泰克有限公司的Helos激光衍射仪。使用Quixel池来测量悬浮液。使用Rodos单元来完成干法测量。使用Paqxos软件来完成评估。使用该PSD方法以分析如实例50中生产和研磨的材料，结果是dv10值为4，dv50值为20，并且dv90值为51。
表3.实例51的方法参数
参数 说明书
比色皿温度 20℃
比色皿直径 2mm
比色皿充填水平 低
触发条件(开始) Copt≥1％
触发条件(有效) 始终
触发条件(停止) 5秒Copt≤1％或10秒实时
超声波处理 无
泵速 600转/min
计算模式 HRLD
透镜 R5(如果需要，根据预期的粒径分布来改变透镜)

Claims (16)

1.一种片剂，其包含多晶形的纯晶状2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其中所述片剂具有5或更低的接受值。
2.根据权利要求1所述的片剂，其中所述片剂具有3.5或更低的接受值。
3.根据权利要求1所述的片剂，其中基本上多晶形的纯晶状2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈以包含在5.34°、10.68°、14.26°、16.06°、16.39°、16.48°、18.26°、18.65°、21.05°、21.76°、22.68°或26.75°(±0.2°2θ)处的峰的X射线粉末衍射图样为特征。
4.根据权利要求1所述的片剂，其中所述片剂被包衣。
5.根据权利要求1所述的片剂，其中所述基本上多晶形的纯晶状2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈呈颗粒形式，所述颗粒具有以15μm至30μm的d50、50μm至80μm的d90、≤80μm的dv90和≤30μm的dv50为特征的粒径分布。
6.根据权利要求1所述的片剂，其中所述片剂包含1mg至20mg的基本上多晶形的纯晶状2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
7.根据权利要求1所述的片剂，其中所述片剂包含4.8mg、6.4mg、8.5mg或15mg的基本上多晶形的纯晶状2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
8.一种组合物，其包含基本上多晶形的纯晶状2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈的颗粒，其中所述颗粒具有以15μm至30μm的d50、50μm至80μm的d90、≤80μm的dv90和≤30μm的dv50为特征的粒径分布。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述基本上多晶形的纯晶状2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈以包含在5.34°、10.68°、14.26°、16.06°、16.39°、16.48°、18.26°、18.65°、21.05°、21.76°、22.68°或26.75°(±0.2°2θ)处的峰的X射线粉末衍射图样为特征。
10.根据权利要求8所述的组合物，其中所述组合物进一步包含微晶纤维素、预糊化淀粉、二水合磷酸氢钙、聚维酮、硬脂酸镁、包衣或它们的任意组合。
11.根据权利要求8所述的组合物，其中所述组合物为口服剂型。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述口服剂型包含1mg至20mg的基本上多晶形的纯晶状2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，所述颗粒具有以15μm至30μm的d50、50μm至80μm的d90、≤80μm的dv90和≤30μm的dv50为特征的粒径分布。
13.根据权利要求11所述的组合物，其中所述口服剂型包含4.8mg、6.4mg、8.5mg或15mg的基本上多晶形的纯晶状2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(环丙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈，其具有以15μm至30μm的d50、50μm至80μm的d90、≤80μm的dv90和≤30μm的dv50为特征的粒径分布。
14.一种治疗皮肤病的方法，所述方法包括向有此需要的非人类哺乳动物施用有效量的根据权利要求1所述的片剂或根据权利要求8所述的组合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述皮肤病为特应性皮炎或瘙痒症。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述非人类哺乳动物为狗。
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KR20120108042A (ko) 2008-03-11 2012-10-04 인사이트 코포레이션 Ｊａｋ 억제제로서의 아제티딘 및 시클로부탄 유도체
WO2013173506A2 (en) * 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
AR118750A1 (es) * 2019-04-24 2021-10-27 Elanco Us Inc UN PROCESO PARA PREPARAR UNA FORMA CRISTALINA DE 2-(3-(4-(7H-PIRROLO[2,3-d]PIRIMIDIN-4-IL)-1H-PIRAZOL-1-IL)-1-(CICLOPROPILSULFONILO)AZETIDIN-3-IL)ACETONITRILO QUE POSEE ACTIVIDAD INHIBIDORA DE JAK

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