CN116710424A - 奥拉帕利草酸共晶体及其药学用途 - Google Patents

奥拉帕利草酸共晶体及其药学用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新型奥拉帕利草酸共晶体。奥拉帕利草酸共晶体中奥拉帕利和草酸之间的比例在1：1至2：3之间变化。具体来说，本发明涉及2：3的奥拉帕利草酸共晶体、1：1的奥拉帕利草酸共晶体和2：1的奥拉帕利草酸共晶体。本发明还涉及包含本发明的奥拉帕利草酸共晶体和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明的奥拉帕利草酸共晶体可用于治疗受益于抑制聚(ADP‑核糖)聚合酶(PARP)的疾病。这些疾病包括癌症、纤维化、炎症症状(例如哮喘、结肠炎、关节炎)、神经系统疾病(例如神经退行性变，神经创伤、脑卒中)、心血管病症、眼科退行性疾病、血管疾病(例如糖尿病并发症、动脉粥样硬化)以及多种形式的危重病(例如脓毒性休克、ALI、急性肝功能衰竭)。

Description

奥拉帕利草酸共晶体及其药学用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年9月16日提交的第63/079,018号的美国临时申请的优先权，其公开内容以引用的方式并入本文。
技术领域
本公开涉及奥拉帕利草酸共晶体、共晶体的治疗用途以及包含它们的药物组合物。
背景技术
奥拉帕利(Olaparib)(下面所示4-[(3-{[4-(环丙甲酰基)哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苯基)甲基]酞嗪-1(2H)-酮)是酶(聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP))的抑制剂。在WO2004080976中首次描述了它的合成。
奥拉帕利目前由阿斯利康(AstraZeneca)以商品名进行销售，用于治疗患有疑似有害生殖细胞系或体细胞BRCA基因突变的卵巢癌、乳腺癌或胰腺癌的成人，或用于疑似有害生殖细胞系或体细胞HRR基因突变的前列腺癌。
如欧洲药品管理局CHMP评估报告(EMA/CHMP/789139/2014)中所述，奥拉帕利被生物药剂学分类系统(BCS)归类为4类药物，这意味着它具有低溶解度和低渗透性。因此，为了获得足够的疗效，找到具有最高可能的溶解度和生物利用度的奥拉帕利的剂型是至关重要的。奥拉帕利以多种多晶型形式和溶剂化或水合形式存在，例如已在WO2008/04708(A型)、WO2009/050469(L型)、WO2010/041051、WO2017/123156以及WO2017/40283中公开。最初市售制剂中含有多晶型A，其具有～0.1mg/ml的pH非依赖性水溶性。由于奥拉帕利的多晶型结晶形式具有如此低的溶解度，所以需要溶解度增强制剂以实现足够的生物利用度。最初市售制剂是胶囊，其中使用半固体月桂酰聚氧乙烯甘油酯(LMG)基质将奥拉帕利A型微粒化并配制成结晶固体分散体。该制剂改善了纯结晶奥拉帕尼的生物利用度，然而，其因为制剂中所需的LMG量可能仅为50mg胶囊。临床试验显示奥拉帕利的有效剂量为400mg每日两次，这导致患者每天需要16粒胶囊。还发现即使使用相同溶剂或溶剂混合物时，也能产生不同多晶型的奥拉帕利。例如，WO2009/050469和WO2008/04708证明，乙醇/水和甲醇/水都能产生A型和L型(都是无水形式)，而单独水则产生奥拉帕利水合物(H型)。而且，不同溶剂能够产生不同的溶剂化形式，且混合溶剂能产生不同比例的混合溶剂化物(WO2017/40283)。因此，很难控制使用特定方法生成的奥拉帕利的精确剂型。2018年，阿斯利康不得不召回一批奥拉帕利胶囊，因为它们被发现含有高于规定限度水平的多晶型L。他们还召回了几个其它批次，因为担心在胶囊保质期内多晶型L的量可能会增加。因此，需要新的结晶形式的奥拉帕利，其不以多种多晶型存在，并且在存储时不会转变形式或产生溶剂化或水合形式。
最近，已开发出一种新的片剂制剂以克服这些中的一些限制。片剂制剂含有使用熔融挤出法形成的在共聚维酮(copovidone)聚合物基质中的奥拉帕利的非晶态固体分散体。这种新的片剂制剂表现出更高的生物利用度，使得奥拉帕利的日剂量从800mg降低至600mg。使用无定形形式的奥拉帕利还克服了多晶型转化的问题，尽管亚稳态的无定形形式在存储方面总是比结晶形式更不稳定，因此需要大量稳定剂来维持无定形形式并经常在存储中带来重结晶的风险。而且，由于片剂基质中使用的聚合物是吸湿的，所以片制剂需要保护性包装以防止吸收水分。优选找出能够提供更高溶解度的奥拉帕利的可替代晶型，例如，无定形形式，但是没有无定形形式固有的差的稳定性，并且不需要稳定剂。
近年来，已发现PARP酶在多种非肿瘤疾病中起到关键作用(C.Szabo等人，B.J.Pharm.(2018)175：1932-222)。已表明PARP与肺部炎症性疾病(如哮喘、COPD和急性肺损伤)以及其它炎症性症状(如关节炎和结肠炎)相关联。其也被发现是神经退行性疾病(如帕金森病和阿尔兹海默病)、心血管病症(诸如，心肌缺血/再灌注损伤、各种形式的心力衰竭、心肌疾病、循环性休克、心血管老化、糖尿病心血管并发症、心肌肥大、动脉粥样硬化、损伤和动脉粥样硬化后血管重建)的主要因素。PARP与多种眼科疾病有关，如视网膜变性、视网膜或视神经疾病和青光眼(US6444676)。已表明PARP是多种纤维化(包括肺、心脏、肝脏和肾纤维化)进展的关键介导因子。这表明奥拉帕利可用于治疗多种非肿瘤病症。
然而，口服奥拉帕利具有多种耐受性副作用，这些耐受性副作用通常是严重的，包括恶心、呕吐、疲乏和贫血。开发替代递送方法，允许局部递送奥拉帕利以能够以最小的全身暴露治疗疾病，可以使奥拉帕利副作用风险较低以重新用于的新疾病，潜在提高了患者的依从性。此外，考虑到奥拉帕利可能具有潜在治疗益处的广泛范围疾病，以及不同患者类型和需要治疗的身体的特定区域，预计患者将会受益于用于奥拉帕利给药的多种给药方法，从而最好地符合患者需求。药物组合物可以包括，例如，可吸入组合物、眼科组合物、局部组合物或经皮组合物。例如，吸入制剂可以治疗肺部疾病，如肺纤维化、哮喘、COPD和ALI，而没有口服递送的副作用。然而，无定形药物形式要求大量稳定聚合物且为吸湿的，或，结晶形式受限于多晶型不稳定性，不适合于吸入递送。或者，已知结晶形式的奥拉帕利的低溶解度不能实现眼用或真皮制剂。因此，需要具有良好稳定性和提高的溶解度的新的结晶形式的奥拉帕利，以使得奥拉帕利的替代制剂能够治疗新的PARP介导的疾病。
用于改善低溶解度药物的溶解度的最常用的替代结晶形式是药学上可接受的盐。当药物和第二组分一起结晶形成双组分晶体复合物时，通过离子键结合在一起，两个组分之间发生质子转移，形成结晶盐。与纯结晶药物相比，药物盐通常会具有优越的物理性能。然而，奥拉帕利是不可电离的，所以它不能形成盐。对于不可电离的药物，形成的共晶体是一种可替代的双组分晶体复合物，其中，药物和第二组分通过非离子键(如氢键或范德华键)结合在一起，且两个组分之间未发生质子转移。共晶体中的第二组分被称为“共晶形成物(coformer)”。与单独的药物和共晶形成物相比，药物共晶体具有独特的晶体结构，具有不同的晶体学和光谱性质。这些多组分组装体正持续激发并发现有用性，特别是在制药领域，由于药物共晶体往往具有相比纯药物更有利的药物学特性，往往使它们更适合于新的药物递送选择，而纯结晶药物或其无定形形式则不可能。这是因为共晶形式可以具有改善的溶出性或溶解性，或有利的储存稳定性、熔点、吸湿性等。对于使用的奥拉帕利的药物共晶体作为奥拉帕利的替代市售形式，重要的是所使用的共晶形成物是“无活性”的，并且它具有用于药物制剂的监管可接受性。1：1的奥拉帕利尿素共晶体先前已在CN 105753789中公开。然而，由于该专利仅公开了奥拉帕利的一种共晶体，因此，仍需要其它药学上可接受的、溶解速率和吸湿性得到更大改善的奥拉帕利共晶体。1：1的奥拉帕利富马酸共晶体和1：1的奥拉帕利3,5-二羟基苯甲酸共晶体先前已在WO 2021/044437中公开；1：1的奥拉帕利马来酸共晶体先前已在CN 111689905中公开；以及1：1的奥拉帕利丙二酸共晶体先前已在CN111825621中公开。然而，这些共晶体不能用那其中公开的方法重复。
发明内容
本发明涉及新的奥拉帕利草酸共晶体。奥拉帕利草酸共晶体以1：1至2：3的奥拉帕利：草酸比例变化。具体来说，本发明涉及2：3的奥拉帕利草酸共晶体、1：1的奥拉帕利草酸共晶体和2：1的奥拉帕利草酸共晶体。本发明还涉及包含本发明的奥拉帕利草酸共晶体和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明的奥拉帕利草酸共晶体可以与奥拉帕利相同的使用。奥拉帕利可用于治疗受益于抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的疾病。这些疾病包括癌症、纤维化、炎症症状(例如哮喘、结肠炎、关节炎)、神经系统疾病(例如神经退行性变、神经创伤、脑卒中)、心血管病症、眼科退行性疾病、血管疾病(例如糖尿病并发症、动脉粥样硬化)以及多种形式的危重病(例如，脓毒性休克、ALI、急性肝功能衰竭)。因此，本发明的奥拉帕利草酸共晶体可能对此类疾病、障碍和病症的治疗是有用的。
附图说明
图1示出2：3奥拉帕利草酸共晶体的XRPD图。
图2示出2：3奥拉帕利草酸共晶体的DSC曲线。
图3示出2：3奥拉帕利草酸共晶体的TGA曲线。
图4示出2：3奥拉帕利草酸共晶体的GVS等温图。
图5示出1：1奥拉帕利草酸共晶体的XRPD图。
图6示出1：1奥拉帕利草酸共晶体的DSC曲线。
图7示出1：1奥拉帕利草酸共晶体的TGA曲线。
图8示出2：1奥拉帕利草酸共晶体的XRPD图。
图9示出2：1奥拉帕利草酸共晶体的DSC曲线。
图10示出2：1奥拉帕利草酸共晶体的TGA曲线。
图11示出2：1奥拉帕利草酸共晶体的GVS等温图。
图12图示了37℃下FaSSIF(V2)中的2：3奥拉帕利草酸共晶体、1：1奥拉帕利草酸共晶体、2：1奥拉帕利尿素共晶体和A型结晶奥拉帕利的溶解曲线。
具体实施方式
本发明涉及新型奥拉帕利草酸共晶体。奥拉帕利草酸共晶体以1：1至2：3的奥拉帕利：草酸比例变化。尤其是，本发明涉及2：3的奥拉帕利草酸共晶体、1：1的奥拉帕利-草酸共晶体和2：1的奥拉帕利草酸共晶体。本发明的这些奥拉帕利草酸共晶体、它们的制备以及它们的表征在下面的实施例中进行描述，并在图中示出。本发明涉及包含治疗有效量的本发明的奥拉帕利草酸共晶体和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还涉及治疗本文所述疾病、障碍和病症的方法，以及治疗有效量的本发明的奥拉帕利草酸共晶体或包含其的药物组合物用于该治疗的用途。本发明进一步提供了本发明的奥拉帕利草酸共晶体在制备用于治疗本文所述疾病、障碍和病症的药物中的用途。
奥拉帕利草酸共晶体的治疗用途
如上所述，奥拉帕尼在本领域已知用于治疗各种疾病、障碍和病症。本发明的奥拉帕利草酸共晶体、2：3的奥拉帕利草酸共晶体、1：1的奥拉帕利草酸共晶体和2：1的奥拉帕利草酸共晶体、以及包含它们的药物组合物也可用于治疗此类疾病、障碍和病症。可用本发明的奥拉帕利草酸共晶体治疗的疾病、障碍和病症包括但不限于：癌症、纤维化、炎症症状(例如哮喘、结肠炎、关节炎)、神经系统疾病(例如神经退行性变、神经创伤、脑卒中)、心血管病症、眼科脑卒中性疾病、血管疾病(例如糖尿病并发症、动脉粥样硬化)以及多种形式的危重病(例如，脓毒性休克、ALI、急性肝功能衰竭)。
因此，本发明涉及治疗此类疾病、障碍和病症的方法，包括向有需要的患者给予治疗有效量的本发明的奥拉帕利草酸共晶体，或向有需要的患者给予包含本发明奥拉帕利草酸共晶体的治疗组合物的步骤。
术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”指的是对哺乳动物的疾病、障碍和病症的任何治疗，包括：预防或防止疾病、障碍和病症，即导致临床症状不发展；抑制疾病、障碍和病症，即阻止或抑制临床症状的发展；和/或减缓疾病、障碍和病症(包括缓解与病症或障碍相关的不适)，即导致临床症状消退。本领域技术人员将理解，在人类医学中，并不总是能够区分“预防”和“抑制”，因为最终一个或多个诱发事件可能是未知的、潜在的，或者直至一个或多个事件发生很久后才能确定患者，所以经常不能区分“预防”和“抑制”。因此，如本文所使用的术语“防治”旨在作为“治疗”的一个元素，包括“预防”和“抑制”疾病、障碍和病症。术语“防止”包括“预防”。
本发明的另一方面涉及本发明的奥拉帕利草酸共晶体在治疗以上讨论的疾病、障碍和病症中的用途。因此，本发明还涉及制备用于治疗此类疾病、障碍和病症的药物的制备。
含有奥拉帕利草酸共晶体的药物组合物
本发明涉及药物组合物，其包含、基本上由或由治疗有效量的本发明的奥拉帕利草酸共晶体和药学上可接受的载体(亦被称为药学上可接受的辅料)组成。如上所述，这些药物组合物在治疗上可用于治疗或预防诸如上述所讨论的障碍。本发明的药物组合物可以是用本发明的奥拉帕利草酸共晶体制备的固体剂型或液体制剂。
本发明的药物组合物可以是含有根据本发明的奥拉帕利草酸共晶体的任何药物剂型。药物组合物可以是，例如，片剂、胶囊、口服溶液、可注射组合物、局部组合物、可吸入组合物或经皮组合物。液体药物组合物可使用本发明的奥拉帕利草酸共晶体制备，并代表本发明的一个具体实施方式。对于液体药物组合物，奥拉帕利草酸共晶体可以在护理时间和护理点溶解于溶剂(例如，水)中。
药物组合物通常含有，例如，按重量计约0.1％至约99.9％的本发明的奥拉帕利草酸共晶体；例如，按重量计约0.5％至约99％的本发明的奥拉帕利草酸共晶体；以及，例如，按重量计约99.5％至约0.5％的至少一种合适的药物辅料或溶剂。在一个实施方式中，组合物可以是按重量计在约5％至约75％之间的本发明的奥拉帕利草酸共晶体，其余为如下所讨论的至少一种合适的药物辅料、溶剂或至少一种其他佐剂。
“根据本发明的奥拉帕利草酸共晶体的治疗有效量”与治疗效果相关，并且可以为，例如，约5mg-约2000mg、约50mg-约1500mg、约100mg-约1000mg、约250mg-约750mg或约500mg。任何特定患者的任何特定疾病、障碍或病症治疗所需的实际量可能取决于多个因素，包括，例如，正在治疗的特定疾病、障碍或病症；正在治疗的疾病状态及其严重程度；采用的具体药物组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药方式；给药时间；给药途径；排泄率；治疗持续时间；与采用的具体化合物组合联合或巧合使用的任何药物；以及医学领域公知的其它此类因素。Goodman和Gilman的《治疗学的药理学基础(ThePharmacological Basis of Therapeutics)》(第十版，A.Gilman，J.Hardman和L.Limbird编辑，McGraw-Hill出版社，155-173，2001)中讨论了这些因素，并以引用方式并入本文。
根据药物组合物的类型，药学上可接受的载体可以选自本领域已知的任何一种载体或其组合。药学上可接受的载体的选择取决于药物剂型和所需使用的给药方法。对于本发明的药物组合物(即含有本发明的奥拉帕利草酸共晶体)，应当选择保持结晶形式的载体。换句话讲，载体不应实质上改变奥拉帕利草酸共晶。载体也不应以其他方式与所使用的奥拉帕利草酸共晶体不相容，诸如，通过产生任何不期望的生物效应或以有害的方式与药物组合物中的任何其它组分相互作用。
本发明的药物组合物可以通过药物制剂领域中已知的方法制备，例如，参见《雷明顿药物科学(Remington’s pharmaceutical Sciences)》(第18版(Mack出版公司，伊斯顿，宾夕法尼亚州，1990年))，其以引用方式并入本文。在固体剂型中，本发明的奥拉帕利草酸共晶体可以与至少一个药学上可接受的辅料混合，例如，柠檬酸钠或磷酸氢钙，或(a)填料或填充剂，诸如，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，诸如，例如，纤维素衍生物、淀粉、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，诸如，例如，甘油；(d)崩解剂，诸如，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、交联羧甲基纤维素钠、复合硅酸盐和碳酸钠；(e)溶液缓凝剂，诸如，例如，石蜡；(f)吸收促进剂，诸如，例如，季铵化合物；(g)湿润剂，诸如，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯和硬脂酸镁等；(h)吸附剂，诸如，例如，高岭土和膨润土；以及(i)润滑剂，诸如，例如，滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、或其混合物。在胶囊、片剂和丸剂情况中，剂型还可包括缓冲剂。药物制剂领域中已知的药学上可接受的佐剂也可用于本发明的药物组合物中。这些包括但不限于，防腐剂、湿润剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、香料、乳化剂和调制剂。可通过包含各种抗细菌和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚和山梨酸等，来确保预防微生物活动。可选地，还可以包括等渗剂，例如，糖、氯化钠等。如果需要的话，本发明的药物组合物还可包含少量的辅助物质，诸如，湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂和抗氧化剂等，例如，柠檬酸、失水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺盐、二丁基羟基甲苯等。
如上所述的固体剂型可以用包衣和外壳(诸如肠溶包衣和其它制药领域已知的包衣)来制备。它们可以含有安抚剂，以及也能够是以延迟的方式在肠道的某个部位释放一个或多个活性化合物的这类组合物。可以使用的包埋组合物的非限制性示例是聚合物和蜡。如果合适的话，活性化合物也可以是微胶囊形式，带有一种或多种上述辅料。
除活性化合物外，混悬液可以包含悬浮剂，诸如，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，或这些物质的混合物等。液体剂型可以是水性的，可以包含药学上可接受的溶剂以及本领域已知的传统液体剂型辅料，包括但不限于，缓冲剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂和稳定剂。
用于直肠给药的组合物为，例如，栓剂，其可通过将本发明的奥拉帕利草酸共晶体与，例如，合适的无刺激性辅料或载体(诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备；合适的无刺激性辅料或载体在常温下可以是固体，但是在体温下可以是液体，以此在合适的体腔内时熔化并在其内释放活性成分。
适用于局部给药的组合物包括液体或半液体制剂，诸如搽剂、洗剂、凝胶、涂剂、水包油或油包水乳剂，诸如，乳膏剂、软膏剂、糊剂或泡沫；或溶液或混悬液，诸如，本领域已知的滴剂。本发明的组合物可以用于局部给药，在这种情况下，载体可合适地包括溶液、乳剂、软膏剂或凝胶基质。载体或基质，例如，可以包括以下中的一个或多个：矿脂、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂(诸如，水和乙醇)以及乳化剂和稳定剂。增稠剂可存在于用于局部给药的药物组合物中。如果用于经皮给药，则组合物可包括经皮贴剂或离子电渗疗法装置。局部制剂可以含有浓度为约0.1％w/v至约10％w/v(重量每单位体积)的本发明化合物。
除了上述局部给药方法外，还有多种向肺部局部给予本发明的奥拉帕利草酸共晶体的方法。一种此类方式可以包括由本发明的奥拉帕利草酸共晶体组成的可吸入颗粒的干粉吸入剂制剂，正在治疗的患者吸入该制剂。干粉制剂通常包括载体颗粒，奥拉帕利草酸共晶体颗粒可以附着在载体颗粒上。载体颗粒可以是任何药学上可接受的惰性材料或材料组合。例如，载体颗粒可由选自糖醇；多元醇，例如，山梨醇、甘露醇或木糖醇、以及结晶糖，包括单糖和双糖；无机盐，诸如，氯化钠和碳酸钙；有机盐，诸如，乳酸钠；以及其它有机化合物，诸如，尿素、多糖(例如，环糊精和糊精)。载体颗粒可以是结晶糖，例如，单糖(诸如，葡萄糖或阿拉伯糖)或双糖(诸如，麦芽糖、蔗糖、右旋糖或乳糖)中的一种或多种组成。
除了上述局部给药方法外，还有多种由此类方法全身给药本发明的奥拉帕利草酸共晶体的方法。其中一种这样的方式涉及由本发明的奥拉帕利草酸共晶体组成的可吸入颗粒的气溶胶混悬液，其中正在治疗的患者吸入该悬浮液。奥拉帕利草酸共晶体会经由肺部以药学有效量被吸入血流中。可吸入颗粒可以是液体或固体，其颗粒尺寸足够小以吸入通过口腔和咽喉。
因为在制备期间可以维持奥拉帕利草酸共晶体的晶型，所以固体剂型是本发明的药物组合物的一个实施方式。可以使用用于口服给药的剂型，包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂和混悬剂。可以使用用于肺部给药的剂型，包括定量雾化吸入剂、干粉吸入剂或气雾剂制剂。在此类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性的、药学上可接受的辅料(亦被称为药学上可接受的载体)混合。
根据本发明的奥拉帕利草酸共晶体还可用于配置液体或可注射药物组合物。可以经由任何可接受的给药方式或用于类似效用的试剂，在纯的形式中或在适当的药物组合物中进行奥拉帕利草酸共晶体给药。因此，给药可以是，例如，以固体、半固体、冻干粉或液体剂型(诸如，例如，片剂、栓剂、丸剂、软弹性和硬的明胶胶囊、粉剂、溶液、混悬剂或气溶胶等，以适用于精确剂量的简单给药的单位剂型)，进行口服给药、口腔给药、鼻腔给药、肺部给药、肠胃外(静脉、肌肉内或皮下)给药、局部给药、经皮给药、阴道内给药、膀胱内给药、系统内给药、眼部给药或直肠给药。一种给药途径，可以是口服给药，使用方便的每日给药方案，其可以根据待治疗病症的严重程度进行调整。
本发明还涉及一种制备液体药物组合物的方法，包括将根据本发明的奥拉帕利草酸共晶体溶解于药学上可接受的溶剂中的步骤，以及根据该方法制备液体药物组合物。如上所述，本发明的液体药物组合物可以通过口服、肠胃外(包括通过吸入方式)和静脉注射给药。
实施例
以下分析方法用于表征本发明的奥拉帕利草酸共晶体：
Bruker D2 X射线粉末衍射表征：需要在使用CuKα射线(30V，10mA)、θ-2θ测角仪、V4接收缝隙、Ge单色仪和Lynxeye探测器的Bruker 第2代D2-相位衍射仪上获得样品的X射线粉末衍射图谱。使用经认证的刚玉标准品(NIST 1976)对仪器进行性能检验。在环境温度下，采集2°至35°2θ角度范围(使用步长为0.05°2θ，并且步长时间为2.0s)或2°至42°2θ角度范围(使用步长为0.025°2θ，并且步长时间为5.0s)内的数据。在环境条件下运行的样品使用收到的未经研磨的粉末制备成平板试样。将大约20mg样品轻轻地填充入样品架中，并使用Diffrac Plus EVA v4.2.0.14分析全部样品。
热分析-差示扫描量热法(DSC)：在装配有45位样品架的PerkinElmer Pyris4000DSC上采集DSC数据。使用经认证的铟验证仪器的能量及温度校准。将预先确定量(0.5-3.0mg)的样品放置于针孔铝盘中，并以20℃/min-1速率从30℃加热至350℃。在样品上保持60ml.min-1干燥氮气吹扫。使用Pyris软件v9.0.1.0203进行仪器控制、数据采集和分析。
热重分析(TGA)：在Perkin Elmer TGA 4000系统上采集TGA数据。使用经认证的铟对能量及温度进行校准。典型地，将2-5mg的每份样品在保持20ml/min的氮气氛围内以20℃/min加热。仪器控制软件是Perkin Elmer Pryis Thermal Analysis v11.1.1.0492。使用Pyris Thermal Analysis软件v13.3.1.0014分析全部数据。
重量蒸气等温线(GVS)分析：使用由IGAsorp Systems软件V6.50.48控制的HidenIsochema水分吸附分析仪(型号IGAsorp)获得吸附等温线。通过仪器控制使样品保持在恒定温度(25℃)。以总流量250ml.min-1混合干氮和湿氮流来控制湿度。通过测量三种校准后Rotronic盐溶液(10-50-88％)来验证仪器的相对湿度含量。通过微量天平(精确度为+/-0.005mg)监测作为湿度函数的样品重量变化。在环境条件下，将规定量的样品放置在配衡的不锈钢网篮中。将样品在50％RH下保持约60min，然后开始初始解吸循环。一个完整的实验循环通常由在恒定温度(25℃)和0-90％范围内的10％RH间隔内(每个湿度水平60min)的三次扫描(解吸、吸附和解吸)组成。在Microsoft Excel中进行数据分析。
实施例1：2:3的奥拉帕利草酸共晶体
1.1制备2：3的奥拉帕利草酸共晶体
用于表征的一批2：3奥拉帕利草酸共晶体的制备如下：
奥拉帕利(169mg，0.39mmol)和草酸(86mg，0.96mmol)放置于玻璃小瓶中,并加入1.5ml硝基甲烷和1.5ml草酸饱和的硝基甲烷。将所得浆料置于振荡器中并熟化2天(8小时循环内从室温到50℃，(加热4小时至50℃，然后冷却4小时至室温)。然后，在真空下过滤产物，并在真空内40℃下干燥4小时。
1.2 2：3的奥拉帕利草酸共晶体的XRPD表征
在Bruker第2代D2-相位衍射仪上获得的2：3的奥拉帕利草酸共晶体的实验XRPD图谱如图1中所示。表1列出了在图1的实验XRPD图谱中识别的峰的角(°2θ±0.2°2θ)和d值。整个峰列表或对应的d值、或其子集，以及通过与图1基本上类似的XRPD图谱，可以足以表征共晶体。例如，可以通过选自10.9、12.0、13.7、16.1、17.0、19.1、19.8和20.7°2θ±0.2°2θ处的峰中的至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个或全部峰来表征共晶体。
表1
1.3 2：3的奥拉帕利草酸共晶体的DSC
2：3的奥拉帕利草酸共晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线(图2)示出了159.6℃处的峰最大值的单个吸热线。
1.4 2：3的奥拉帕利草酸共晶体的TGA
在2：3的奥拉帕利草酸共晶体的热重分析(TGA)曲线(图3)中，可看出在～155-245℃温度范围内有23.7％重量损失，其对应于1.5mol的草酸损失。这确认了共晶体具有2：3的奥拉帕利：草酸的化学计量。
1.5 2：3的奥拉帕利草酸共晶体的重量蒸气等温线(GVS)分析
针对2：3的奥拉帕利草酸共晶体获得的水分吸附等温线图如图4中所示。发现共晶体在氮气下，25℃下，0-90％相对湿度范围内可逆吸附0.23％w/w。在GVS分析后，0％RH和90％RH下的XRPD分析证实了共晶体未改变。这表明共晶体不吸湿，且在升高的相对湿度水平级下未表现出任何多晶型转变或形成水合物。
实施例2：1:1的奥拉帕利草酸共晶体
2.1制备1：1的奥拉帕利草酸共晶体
用于表征的一批1：1的奥拉帕利草酸共晶体制备如下：
奥拉帕利(165mg，0.34mmol)和草酸(34mg，0.34mmol)与硝基甲烷(3滴)在RetschMM400球磨仪中以30Hz一起研磨4×15min。产物在环境条件下干燥过夜，然后在真空下40℃1小时。
2.2 1：1的奥拉帕利草酸共晶体的XRPD表征
在Bruker第2代D2-相位衍射仪上获得的1：1的奥拉帕利草酸共晶体的实验XRPD图谱如图5中所示。表2列出了在图5的实验XRPD图谱中识别的峰的角(°2θ±0.2°2θ)和d值。整个峰列表或对应的d值、或其子集，以及通过与图5基本上类似的XRPD图谱，可以足以表征共晶体。例如，可以通过选自12.7、13.7、14.8、16.2、18.1、22.6和24.3°2θ±0.2°2θ处的峰中的至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或全部峰来表征共晶体。
表2
2.3 1：1的奥拉帕利草酸共晶体的DSC
1：1的奥拉帕利草酸共晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线(图6)示出了176.4℃处的峰最大值的单个吸热线。
2.4 1：1的奥拉帕利草酸共晶体的TGA
在1：1的奥拉帕利草酸共晶体的热重分析(TGA)曲线(图7)中，可看出有17.1％的重量损失，其对应于1mol草酸损失。这确认了共晶体具有1：1的奥拉帕利：草酸的化学计量。
实施例3：2:1的奥拉帕利草酸共晶体
3.1制备2：1的奥拉帕利草酸共晶体
用于表征的一批2：1的奥拉帕利-草酸共晶体制备如下：
奥拉帕利(146mg，0.34mmol)和草酸(15mg，0.17mmol)与乙酸异丁酯(3滴)在Retsch MM400球磨仪中以30Hz一起研磨4×15min。产物在环境条件下干燥过夜，然后在真空下40℃1小时。
3.2 2：1的奥拉帕利-草酸共晶体的XRPD表征
在Bruker第2代D2-相位衍射仪上获得的2：1的奥拉帕利草酸共晶体的实验XRPD图谱如图8中所示。表3列出了在图8的实验XRPD图谱中识别的峰的角(°2θ±0.2°2θ)和d值。整个峰列表或对应的d值、或其子集，以及通过与图8基本上类似的XRPD图谱，可以足以表征共晶体。例如，可以通过选自6.5、7.9、12.0、13.1、14.3、15.9、18.7和19.7°2θ±0.2°2θ处的峰中的至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个或全部峰来表征共晶体。
表3
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3.3 2：1的奥拉帕利草酸共晶体的DSC
2：1的奥拉帕利草酸共晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线(图9)示出了168.0℃处的峰最大值的单个吸热线。
3.3 2：1的奥拉帕利草酸共晶体的TGA
在2：1的奥拉帕利草酸共晶体的热重分析(TGA)曲线(图10)中，可看出有9.4％的重量损失，其对应于1mol草酸损失。这确认了共晶体具有2：1的奥拉帕利：草酸的化学计量。
3.4 2：1的奥拉帕利草酸共晶体的重量蒸气等温线(GVS)分析
针对2：1的奥拉帕利草酸共晶体A型获得的水分吸附等温线图如图11中所示。发现共晶体在氮气下，25℃下，0-90％相对湿度范围内可逆吸附0.59％w/w。在GVS分析后，0％RH和90％RH下的XRPD分析证实了共晶体未改变。这表明共晶体在升高的相对湿度水平下并未表现出任何多晶型转变或形成水合物。
实施例4：对奥拉帕利草酸共晶体的固态稳定性研究
进行了一项研究以检查在环境和加速条件下，奥拉帕利草酸共晶体相对于随着时间推移的固体形式转变或分解迹象的物理稳定性。将2：3的奥拉帕利草酸共晶体、1：1的奥拉帕利草酸共晶体和2：1奥拉帕利草酸共晶体各50mg，分别置于40℃和75％相对湿度的密封容器中，并在这些条件下存储4个月。在这之后，全部样品保持为白色固体，且无潮解迹象。通过XRPD分析每个样品以观察任何潜在形式变化，研究结果如表4中所示。
表4
进行第二次稳定性研究，其中将2：3的奥拉帕利草酸共晶体、1：1的奥拉帕利草酸共晶体和2：1的奥拉帕利-草酸共晶体各50mg，分别置干净的玻璃小瓶中，然后在环境条件下，存储6个月。在这之后，全部共晶体保持为白色固体，且无颜色改变的迹象。通过XRPD分析每个样品以观察任何潜在形式变化，研究结果如表5中所示。
表5
从表4和表5中可以看出，在加速条件下存储4个月和在环境条件下存储6个月之后，全部共晶体都保保持了它们的原始晶型，并且在这些条件下，本发明的奥拉帕利草酸共晶体都没有发生固体形式转变或解离。发现当2:3的奥拉帕利草酸共晶体、1:1的奥拉帕利草酸共晶体和2:1的奥拉帕利草酸共晶体长时间存储时对多晶型转变或水合物形成稳定。
实施例5：溶解研究
对于BCS IV类药物，如奥拉帕利，其溶解度和渗透性都是有限的，所用药物剂型的溶出速率可能是药物的整体吸收的控制因素，因而也是生物利用度的控制因素。随着药物剂量的增加，这变得更具影响。考虑到在奥拉帕利当前市场上的适应症中所需的奥拉帕利剂量高，可能需要高剂量以用于替代条件，因此发现具有高溶出速率的奥拉帕利晶型是重要的。因此，进行了一项研究，以测试2:3的奥拉帕利草酸共晶体、1:1的奥拉帕利草酸共晶体和2:1的奥拉帕利草酸共晶体与CN 105753789中的奥拉帕利尿素共晶体和奥拉帕利A型纯结晶相比的溶出速率。使用50 ml的模拟肠液(FaSSIF V2)在pH 6.5(37℃)下使用相当于25mg奥拉帕尼的每种奥拉帕尼形式的量进行溶解研究。使用Pion 仪器进行溶解研究。通过使用光纤探针的原位UV光谱进行奥拉帕利的检测和定量，以允许从样品引入点采集瞬时数据。使用先前确定的pH依赖性摩尔消光系数将UV吸收数据转换为mg/ml(±0.2mg/ml)，以定量溶解的药物的量。
研究结果如图12中所示。可以看出，本发明的所有奥拉帕利草酸共晶体在所有时间点都具有比奥拉帕利A型纯结晶更高的溶出速率。还可以看出，从4 min起，先前公开的1:1的奥拉帕利尿素共晶体仅实现了与奥拉帕利A型纯结晶相同的溶解水平。因此，本发明的奥拉帕利草酸共晶体在人工肠液中具有比奥拉帕利A型纯结晶和先前描述的1:1的奥拉帕利尿素共晶体更高的溶出速率。

Claims (15)

1.一种奥拉帕利草酸共晶体。
2.根据权利要求1所述的奥拉帕利草酸共晶体，选自2：3的奥拉帕利草酸共晶体、1：1的奥拉帕利草酸共晶体和2：1的奥拉帕利-草酸共晶体的组。
3.根据权利要求2所述的奥拉帕利草酸共晶体，其中，所述共晶体为2：3的奥拉帕利草酸共晶体，其通过以下至少一个表征：
X射线粉末衍射图谱，其具有选自10.9、12.0、13.7、16.1、17.0、19.1、19.8和20.7°2θ±0.2°2θ处的峰中的至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个或全部峰；或
与图1基本上类似的X射线粉末衍射图谱。
4.根据权利要求3所述的奥拉帕利草酸共晶体，其中，所述X射线粉末衍射图谱具有选自10.9、12.0、13.7、16.1、17.0、19.1、19.8和20.7°2θ±0.2°2θ处的峰中的至少五个峰。
5.根据权利要求2所述的奥拉帕利草酸共晶体，其中，所述共晶体为1：1的奥拉帕利草酸共晶体，其通过以下至少一个表征：
X射线粉末衍射图谱，其具有选自12.7、13.7、14.8、16.2、18.1、22.6和24.3°2θ±0.2°2θ处的峰中的至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个或全部峰；或
与图5基本上类似的X射线粉末衍射图谱。
6.根据权利要求5所述的奥拉帕利草酸共晶体，其中，所述X射线粉末衍射图谱具有选自12.7、13.7、14.8、16.2、18.1、22.6和24.3°2θ±0.2°2θ处的峰中的至少四个峰。
7.根据权利要求2所述的奥拉帕利草酸共晶体，其中，所述共晶体为2：1的奥拉帕利草酸共晶体，其通过以下至少一个表征：
X射线粉末衍射图谱，其具有选自6.5、7.9、12.0、13.1、14.3、15.9、18.7和19.7°2θ±0.2°2θ处的峰中的至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个或全部峰；或
与图8基本上类似的X射线粉末衍射图谱。
8.根据权利要求7所述的奥拉帕利草酸共晶体，其中，所述X射线粉末衍射图谱具有选自6.5、7.9、12.0、13.1、14.3、15.9、18.7和19.7°2θ±0.2°2θ处的峰中的至少五个峰。
9.一种药物组合物，包含权利要求1-8中任一项所述的奥拉帕利草酸共晶体和药学上可接受的载体。
10.一种通过抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)来治疗疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括以下步骤：向有需要的患者给予治疗有效量的根据权利要求1-8中任一项所述的奥拉帕利草酸共晶体、根据权利要求2所述的奥拉帕利草酸共晶体或根据权利要求9所述的药物组合物。
11.一种治疗癌症、纤维化、炎症症状、神经系统疾病、心血管病症、眼科退行性疾病、血管疾病或危重病的方法，所述危重病选自脓毒性休克、ALI、急性肝功能衰竭的组，所述方法包括以下步骤：向有需要的患者给予治疗有效量的根据权利要求1-8中任一项所述的奥拉帕利草酸共晶体、根据权利要求2所述的奥拉帕利草酸共晶体或根据权利要求9所述的药物组合物。
12.根据权利要求1-8中任一项所述的奥拉帕利草酸共晶体或根据权利要求9所述的药物组合物在通过抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)来治疗疾病、障碍或病症中的用途。
13.根据权利要求1-8中任一项所述的奥拉帕利草酸共晶体或根据权利要求9所述的药物组合物在治疗癌症、纤维化、炎症症状、神经系统疾病、心血管病症、眼科退行性疾病、血管疾病或危重病中的用途，所述危重病选自脓毒性休克、ALI、急性肝功能衰竭的组。
14.一种用于制备奥拉帕利草酸共晶体的方法，包括在溶剂中将奥拉帕利与草酸的混合物浆化的步骤。
15.一种用于制备奥拉帕利草酸共晶体的方法，包括研磨奥拉帕利与草酸的混合物的步骤。
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