JP2023538455A - オラパリブシュウ酸共結晶及びその医薬的使用 - Google Patents
オラパリブシュウ酸共結晶及びその医薬的使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023538455A JP2023538455A JP2023518150A JP2023518150A JP2023538455A JP 2023538455 A JP2023538455 A JP 2023538455A JP 2023518150 A JP2023518150 A JP 2023518150A JP 2023518150 A JP2023518150 A JP 2023518150A JP 2023538455 A JP2023538455 A JP 2023538455A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- olaparib
- oxalic acid
- crystal
- peaks
- diseases
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 377
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 title claims abstract description 199
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 111
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 29
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 138
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 53
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 36
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 8
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010000804 Acute hepatic failure Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 231100000836 acute liver failure Toxicity 0.000 claims abstract description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims 9
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 abstract description 4
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 2
- FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC=2C3=CC=CC=C3C(=O)NN=2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 179
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 21
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 16
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 7
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- -1 heart Diseases 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNENVASJJIUNER-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tricyclohexyloxy-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound C1CCCCC1OB1OB(OC2CCCCC2)OB(OC2CCCCC2)O1 GNENVASJJIUNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229910016860 FaSSIF Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000007201 Myocardial reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 241000920340 Pion Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001127 band 4 compound Toxicity 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000005796 circulatory shock Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010431 corundum Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940100352 lynparza Drugs 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 208000020911 optic nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
- C07C55/02—Dicarboxylic acids
- C07C55/06—Oxalic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、新規のオラパリブシュウ酸共結晶に関する。オラパリブシュウ酸共結晶は、１：１から２：３までのオラパリブ：シュウ酸の比率で変化する。特に、本発明は、２：３オラパリブシュウ酸共結晶、１：１オラパリブシュウ酸共結晶、及び２：１オラパリブシュウ酸共結晶に関する。また、本発明は、本発明のオラパリブシュウ酸共結晶と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。本発明のオラパリブシュウ酸共結晶は、ポリ（ＡＤＰ‐リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害から利益を得る疾患の治療に有用であると考えられる。これらには、癌、線維症、炎症性疾患（例えば喘息、大腸炎、関節炎）、神経疾患（例えば神経変性、神経外傷、脳卒中）、心血管疾患、眼球変性疾患、血管疾患（例えば糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化）、及び種々の形態の重症疾患（例えば敗血症性ショック、ＡＬＩ、急性肝不全）が含まれる。
Description
関連出願へのクロスリファレンス
本出願は、２０２０年９月１６日に出願された米国仮出願第６３／０７９，０１８号の優先権を主張し、その開示は参照により組み込まれる。
本出願は、２０２０年９月１６日に出願された米国仮出願第６３／０７９，０１８号の優先権を主張し、その開示は参照により組み込まれる。
技術分野
本開示は、オラパリブ（ｏｌａｐａｒｉｂ）シュウ酸共結晶、該共結晶の治療的使用、及びそれらを含む医薬組成物に関する。
本開示は、オラパリブ（ｏｌａｐａｒｉｂ）シュウ酸共結晶、該共結晶の治療的使用、及びそれらを含む医薬組成物に関する。
オラパリブ（４‐［（３‐｛［４（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン‐１‐イル］カルボニル｝‐４‐フルオロフェニル）メチル］フタラジン‐１（２Ｈ）‐オン、以下に示す）は、酵素ポリ（ＡＤＰ‐リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤である。その合成はＷＯ２００４０８０９７６に初めて記載されている。
オラパリブは、現在、アストラゼネカ社からＬｙｎｐａｒｚａ（登録商標）のブランド名で、有害な生殖細胞系又は体細胞ＢＲＣＡ遺伝子変異の疑いのある卵巣、乳、膵臓がん、又は有害な生殖細胞系又は体細胞ＨＲＲ遺伝子変異の疑いの前立腺がんの成人の治療のために販売されている。
欧州医薬品庁ＣＨＭＰ評価報告書（ＥＭＡ／ＣＨＭＰ／７８９１３９／２０１４）に記載されているように、オラパリブは、生物医薬品分類システム（ＢＣＳ）によって、溶解度が低く、浸透性が低いという意味のクラス４医薬品であると分類される。したがって、十分な効果を得るためには、可能な限り高い溶解度とバイオアベイラビリティを持つオラパリブの形態を見つけることが重要である。オラパリブは、複数の多形形態、並びに溶媒和形態及び水和形態で存在し、これらは、例えば、ＷＯ２００８／０４７０８（形態Ａ）、ＷＯ２００９／０５０４６９（形態Ｌ）、ＷＯ２０１０／０４１０５１、ＷＯ２０１７／１２３１５６、及びＷＯ２０１７／４０２８３に開示されてきた。当初販売された製剤は、ｐＨに依存しない水溶性が～０．１ｍｇ／ｍｌである多形体Ａを含んでいた。オラパリブの多形結晶形は溶解度が低いため、十分なバイオアベイラビリティを得るためには、溶解度を高める製剤が必要であった。当初販売された製剤はカプセルで、オラパリブ形態Ａを微粉末化し、半固体のラウロイルマクロゴルグリセリド（ＬＭＧ）マトリックスを用いて結晶性固体分散液として製剤化した。この製剤は、純粋な結晶性オラパリブのバイオアベイラビリティを向上させたが、製剤化に必要なＬＭＧの量のため、５０ｍｇのカプセルしか作れなかった。臨床試験の結果、オラパリブの有効量は１日２回４００ｍｇであり、患者は１日１６カプセルを必要とすることがわかった。また、同じ溶媒や溶媒混合物を使用しても、オラパリブに異なる多形形態が生じることが判明した。例えば、ＷＯ２００９／０５０４６９とＷＯ２００８／０４７０８は、エタノール／水とメタノール／水の両方が形態Ａと形態Ｌ（いずれも無水型）を生成し得るのに対し、水だけではオラパリブ水和物（形態Ｈ）を生成することを証明している。また、溶媒が異なると溶媒和形態が異なり、混合溶媒では比率の異なる混合溶媒和物が得られることがある（ＷＯ２０１７／４０２８３）。したがって、特定の方法を用いて製造されるオラパリブの正確な形態を制御することは困難である。２０１８年、アストラゼネカはオラパリブカプセルから、指定された限界値を超える多形体Ｌが検出されたため、そのバッチを回収する必要があった。また、カプセルの保存期間中に形態Ｌの量が増加する恐れがあるとして、他のいくつかのバッチも回収した。したがって、複数の多形形態が存在せず、保存中に形態が変化したり、溶媒和物や水和物を生成したりしない、オラパリブの新しい結晶形が必要である。
最近、これらの制限のいくつかを克服するために、新しい錠剤製剤が開発された。この錠剤製剤は、溶融押し出し法を用いて形成されたコポビドンポリマーのマトリックス中に、オラパリブの非晶質固体分散体を含む。この新しい錠剤製剤は高いバイオアベイラビリティを示し、その結果、オラパリブの１日投与量を８００ｍｇから６００ｍｇに引き下げることができた。オラパリブの非晶質形態を用いることで、多形変換の問題も克服されたが、非晶質形態は準安定であるため、常に結晶形態よりも保存安定性が低く、それ故、非晶質形態を保つために多量の安定剤を必要とし、保存中に再結晶化のリスクも常に抱えている。また、テーブルマトリックスに使用されているポリマーは吸湿性があるため、錠剤製剤は湿気の取り込みを防ぐために保護包装が必要である。非晶質形態のように高い溶解度を提供できるが、非晶質形態に固有の悪い安定性がなく、安定化剤を必要としないオラパリブの代替結晶形態を見つけることが好ましいと思われる。
近年、酵素ＰＡＲＰが複数の非腫瘍性疾患において重要な役割を果たすことが判明している（Ｃ．Ｓｚａｂｏ ｅｔ ａｌ．Ｂ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（２０１８）１７５：１９３２‐２２２）。ＰＡＲＰは、喘息、ＣＯＰＤ、急性肺損傷などの肺の炎症性疾患や、関節炎や大腸炎などの他の炎症性疾患と関連していることが示されている。また、パーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患、心筋虚血／再灌流障害、各種心不全、心筋症、循環器ショック、心血管老化、糖尿病性心血管合併症、心筋肥大、アテローム性動脈硬化、損傷後の血管リモデリング、アテローム性動脈硬化などの心血管疾患において主要因となることが判明している。ＰＡＲＰは、網膜変性、網膜又は視神経疾患、緑内障など、いくつかの眼科疾患に関与している（ＵＳ６４４４６７６）。ＰＡＲＰは、肺、心臓、肝臓、腎臓の線維化を含む複数のタイプの線維化の進行における重要な媒介因子であることが示されている。このことは、オラパリブが多数の非腫瘍性疾患の治療に使用できることを示唆するものである。
しかし、経口オラパリブには、吐き気、嘔吐、疲労、貧血など、しばしば重篤になり得る複数の忍容性副作用がある。オラパリブを局所的に投与し、全身への曝露を最小限に抑えて疾患を治療できるような代替送達方法を開発すれば、副作用のリスクが低い新たな疾患にオラパリブを再利用することができ、患者のコンプライアンスを高める可能性がある。また、オラパリブが治療効果を発揮する可能性のある疾患は多岐にわたり、患者のタイプや治療を必要とする身体の特定の部位も異なることから、患者のニーズに最も合うようにオラパリブの投与に複数の送達方法を有することは、患者にとって有益であると予想される。医薬組成物には、例えば、吸入可能な組成物、眼科用組成物、局所用組成物、又は経皮用組成物が含まれ得る。例えば、吸入製剤は、経口送達の副作用なしに、肺線維症、喘息、ＣＯＰＤ、及びＡＬＩなどの肺疾患の治療を可能にし得る。しかし、大量の安定化ポリマーを必要とし、吸湿性のある非晶質薬物形態、又は多形不安定性のある結晶形態は、吸入送達には適さない。あるいは、オラパリブの既知の結晶形の溶解度が低いため、眼科や皮膚科での製剤化は不可能であろう。したがって、新規のＰＡＲＰ媒介疾患を治療するためのオラパリブの代替製剤を可能にするために、良好な安定性と高い溶解度の両方を備えたオラパリブの新しい結晶形が必要である。
低溶解性薬物の溶解度を改善するために使用される最も一般的な代替結晶形は、薬学的に許容される塩である。結晶性塩は、薬物と第２の成分が一緒に結晶化し、イオン結合によって保持された２成分の結晶性複合体を形成し、２成分間でプロトンの移動が起こるときに形成されるものである。薬物塩は、純粋な結晶性薬物に比べて優れた物理的特性を持つことが多い。しかし、オラパリブは非イオン化薬であるため、塩を形成することができない。非イオン化薬物の場合、共結晶の形成は、薬物と第２の成分が水素結合やファンデルワールス結合などの非イオン結合によって保持され、２成分間でプロトン交換が起こらない代替的な２成分結晶性複合体となる。共結晶中の第２の成分は「コフォーマー」と呼ばれる。薬物共結晶は、薬物や共成分単体とは異なる結晶学的、分光学的特性を持つユニークな結晶構造を持っている。薬物共結晶は、純粋な薬物と比較してより好ましい薬学的特性を有することが多く、純粋な結晶性薬物やその非晶質形態では不可能な新しい薬物送達オプションにより適している場合が多いため、特に医薬品分野では、こうした多成分集合体が注目され続け、有用性が見出されている。これは、共結晶の形態が、改善された溶解又は溶解度特性、又は有利な貯蔵安定性、融点、吸湿性などを有する場合があるためである。オラパリブの医薬用共結晶をオラパリブの代替上市形態として使用するためには、使用するコフォーマーが「不活性」であり、医薬製剤に使用するための規制上の許容性を有していることが重要である。１：１のオラパリブ尿素共結晶は、以前ＣＮ１０５７５３７８９に開示されている。しかし、この特許はオラパリブの１つの共結晶しか開示していないため、溶解速度がさらに大きく改善され、吸湿性が低い、他の薬学的に許容されるオラパリブ共結晶の必要性が残っている。１：１オラパリブフマル酸共結晶及び１：１オラパリブ３，５‐ジヒドロキシ安息香酸共結晶は、以前にＷＯ２０２１／０４４４３７に開示されており、１：１オラパリブマレイン酸共結晶は以前にＣＮ１１１６８９９０５に開示されており、１：１オラパリブマロン酸共結晶は以前にＣＮ１１１８２５６２１に開示されている。しかし、これらの共結晶は、そこに開示された方法では繰り返すことができなかった。
本発明は、新規のオラパリブシュウ酸共結晶に関するものである。オラパリブシュウ酸共結晶は、１：１から２：３までのオラパリブ：シュウ酸の比率で変化する。特に、本発明は、２：３のオラパリブシュウ酸共結晶、１：１のオラパリブシュウ酸共結晶、及び２：１のオラパリブシュウ酸共結晶に関連する。また、本発明は、本発明のオラパリブシュウ酸共結晶と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。本発明のオラパリブシュウ酸共結晶は、オラパリブと同様に使用することができる。オラパリブは、ポリ（ＡＤＰ‐リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害から利益を得る疾患の治療に有用である。これには、癌、線維症、炎症性疾患（例えば喘息、大腸炎、関節炎）、神経疾患（例えば、神経変性、神経外傷、脳卒中）、心血管疾患、眼科変性疾患、血管疾患（例えば、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化）、種々の形態の重症疾患（例えば、敗血症性ショック、ＡＬＩ、急性肝不全）などが挙げられる。したがって、本発明のオラパリブシュウ酸共結晶は、このような疾患、障害、及び状態の治療に有用であり得る。
詳細な説明
本発明は、新規のオラパリブシュウ酸共結晶に関する。オラパリブシュウ酸共結晶は、１：１から２：３までのオラパリブ：シュウ酸の比率で変化する。特に、本発明は、２：３オラパリブシュウ酸共結晶、１：１オラパリブシュウ酸共結晶、及び２：１オラパリブシュウ酸共結晶に関する。これらの本発明のオラパリブシュウ酸共結晶、その調製及びその特性は、以下の実施例に記載され、図に示される。本発明は、治療上有効量の本発明のオラパリブシュウ酸共結晶と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。本発明はまた、本明細書に記載の疾患、障害及び状態の治療方法、並びにその治療のための、治療有効量の本発明のオラパリブシュウ酸共結晶、又はそれを含む医薬組成物の使用に関する。本発明はさらに、本明細書に記載の疾患、障害及び状態の治療に使用するための医薬の製造における本発明のオラパリブシュウ酸共結晶の使用も提供する。
本発明は、新規のオラパリブシュウ酸共結晶に関する。オラパリブシュウ酸共結晶は、１：１から２：３までのオラパリブ：シュウ酸の比率で変化する。特に、本発明は、２：３オラパリブシュウ酸共結晶、１：１オラパリブシュウ酸共結晶、及び２：１オラパリブシュウ酸共結晶に関する。これらの本発明のオラパリブシュウ酸共結晶、その調製及びその特性は、以下の実施例に記載され、図に示される。本発明は、治療上有効量の本発明のオラパリブシュウ酸共結晶と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。本発明はまた、本明細書に記載の疾患、障害及び状態の治療方法、並びにその治療のための、治療有効量の本発明のオラパリブシュウ酸共結晶、又はそれを含む医薬組成物の使用に関する。本発明はさらに、本明細書に記載の疾患、障害及び状態の治療に使用するための医薬の製造における本発明のオラパリブシュウ酸共結晶の使用も提供する。
オラパリブシュウ酸共結晶の治療用途
上述したように、オラパリブは、様々な疾患、障害、及び状態の治療に有用であることが当技術分野で知られている。次に、本発明のオラパリブシュウ酸共結晶、２：３オラパリブシュウ酸共結晶、１：１オラパリブシュウ酸共結晶、及び２：１オラパリブシュウ酸共結晶、並びにそれらを含む医薬組成物も、このような疾患、障害、及び状態の治療に使用することができる。本発明のオラパリブシュウ酸共結晶で治療され得る疾患、障害、又は状態は、以下が挙げられるが、これらに限定されない：癌、線維症、炎症性疾患（例えば、喘息、大腸炎、関節炎）、神経性疾患（例えば、神経変性、神経外傷、脳卒中）、心血管疾患、眼科変性疾患、血管疾患（例えば、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化）、及び種々の形態の重症疾患（例えば、敗血症性ショック、ＡＬＩ、急性肝不全）。
従って、本発明は、治療有効量の本発明のオラパリブシュウ酸共結晶をそれを必要とする患者に投与するステップ、又は本発明のオラパリブシュウ酸共結晶を含む治療組成物をそれを必要とする患者に投与するステップを含む、このような疾患、障害又は状態を治療する方法に関する。
「治療」（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）又は「治療する」（ｔｒｅａｔｉｎｇ）という用語は、哺乳類における疾患、障害、又は状態のあらゆる治療（処置）を意味し、これには、疾患、障害、又は状態に対する予防又は保護、すなわち、臨床症状が発症しないようにすること；疾患、障害、又は状態を阻害すること、すなわち、臨床症状の発症を阻止又は抑制すること；及び／又は疾患、障害、又は状態を緩和すること（状態又は障害に伴う不快感を緩和することを含む）、すなわち臨床症状の退行を引き起こすことが挙げられる。ヒトの医学では、究極の誘導イベント（単数又は複数）が未知であるか、潜在的であるか、又は患者がイベント（単数又は複数）の発生のかなり後まで確認されないことがあるので、「予防」（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）と「抑制」（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ）とを区別することが常に可能ではないことが当業者には理解されよう。したがって、本明細書で使用する場合、用語「予防」（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）は、疾患、障害、又は状態の「予防」及び「抑制」の両方を包含する「治療」の要素として意図されている。用語「保護」（ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）は、「予防」（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）を含むことが意図される。
本発明の別の態様は、上記で論じた疾患、障害、及び状態の治療における本発明のオラパリブシュウ酸共結晶の使用に関するものである。従って、本発明はさらに、そのような疾患、障害、及び状態の治療において使用するための医薬の製造に関する。
オラパリブシュウ酸共結晶を含有する医薬組成物
本発明は、治療上有効量の本発明によるオラパリブシュウ酸共結晶と、薬学的に許容される担体（薬学的に許容される賦形剤としても知られる）を含む、から本質的になる、又はからなる医薬組成物に関するものである。上述したように、これらの医薬組成物は、上述したような障害を治療又は予防するために治療的に有用である。本発明の医薬組成物は、固形剤形であってもよいし、本発明のオラパリブシュウ酸共結晶を用いた液体製剤であってもよい。
本発明の医薬組成物は、本発明によるオラパリブシュウ酸共結晶を含有する任意の医薬形態であってよい。医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、内服液、注射用組成物、外用組成物、吸入用組成物、又は経皮用組成物であり得る。液体医薬組成物は、本発明のオラパリブシュウ酸共結晶を用いて調製することができ、本発明の特定の実施態様を表す。液体医薬組成物の場合、オラパリブシュウ酸共結晶は、ケアの時及びポイントで、溶媒、例えば水に溶解され得る。
医薬組成物は、一般に、例えば、約０．１重量％～約９９．９重量％の本発明のオラパリブシュウ酸共結晶、例えば、約０．５重量％～約９９重量％の本発明のオラパリブシュウ酸共結晶、及び例えば、９９．５重量％～０．５重量％の少なくとも１つの適切な医薬品賦形剤又は溶媒を含む。一実施形態では、組成物は、約５重量％～約７５重量％の本発明のオラパリブシュウ酸共結晶であり、残りは少なくとも１つの適切な医薬品賦形剤、溶媒、又は後述するように少なくとも１つの他のアジュバントであってよい。
「治療上有効量の本発明によるオラパリブシュウ酸共結晶」とは、治療効果に相関するものであり、例えば、約５ｍｇ～約２０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、又は約５００ｍｇであってよい。特定の患者の特定の疾患、障害、又は状態の治療に必要な実際の量は、例えば、治療される特定の疾患、障害、又は状態；治療される疾患状態及びその重症度；採用される特定の医薬組成物；患者の年齢、体重、一般健康、性別及び食事；投与の方法；投与の時間；投与の経路；排泄速度；治療の期間；採用される特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用する任意の薬剤；及び医学分野で周知の他のそのような要因を含む種々の要因によって決まり得る。これらの因子は、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎの「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、第１０版、Ａ．Ｇｉｌｍａｎ，Ｊ．Ｈａｒｄｍａｎ ａｎｄ Ｌ． Ｌｉｍｂｉｒｄ，ｅｄｓ．，ＭｃＧｒａｗ‐Ｈｉｌｌ Ｐｒｅｓｓ，１５５‐１７３，２００１で議論されており、参照によってここに組み込まれる。
医薬組成物の種類に応じて、薬学的に許容される担体は、当該技術分野で知られている担体のいずれか１つ又は組み合わせから選択することができる。薬学的に許容される担体の選択は、使用される薬学的形態及び所望の投与方法によって決まる。本発明の医薬組成物、すなわち本発明のオラパリブシュウ酸共結晶を含むものについては、結晶形を維持する担体を選択すべきである。言い換えれば、担体はオラパリブシュウ酸共結晶を実質的に変化させるものであってはならない。また、担体は、望ましくない生物学的効果を生じさせたり、医薬組成物の他の成分（複数可）と有害な方法で相互作用したりするなど、使用するオラパリブシュウ酸共結晶と不適合であってはならない。
本発明の医薬組成物は、医薬製剤技術において既知の方法によって調製することができ、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．，（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０）を参照されたい。固体剤形において、本発明のオラパリブシュウ酸共結晶は、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、又は（ａ）例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸などの充填剤又は拡張剤、（ｂ）例えばセルロース誘導体、デンプン、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、アカシアガムなどの結合剤、（ｃ）例えばグリセロールなどの保湿剤、（ｄ）例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカ澱粉、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）例えばパラフィンなどの溶液遅延剤、（ｆ）例えば第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）例えばセチルアルコール、及びグリセロールモノステアラート、ステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、（ｈ）例えばカオリン、ベントナイトなどの吸着剤、及び（ｉ）例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム又はこれらの混合物などの潤滑剤、と混和することができる。カプセル、錠剤、及び丸薬の場合、剤形はまた、緩衝剤を含むことができる。医薬製剤技術において知られている薬学的に許容されるアジュバントも、本発明の医薬組成物において使用することができる。これらには、保存剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、香味料、香料、乳化剤、及び調剤剤が含まれるが、これらに限定されない。微生物の作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの各種抗菌剤及び抗真菌剤を含有することによって確保され得る。また、等張剤、例えば、糖類、塩化ナトリウム等を含有することが好ましい場合がある。所望により、本発明の医薬組成物は、例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウラート、トリエタノールアミンオレアート、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤などの補助物質を少量含むこともできる。
上記のような固体剤形は、医薬技術分野で知られているように、腸溶性コーティングなどのコーティングやシェルで調製することができる。それらは鎮静剤（ｐａｃｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）を含んでいてもよく、また、腸管の特定の部分で活性化合物（単数又は複数）を遅延して放出するような組成にすることもできる。使用することができる埋め込み型組成物の非限定的な例は、ポリマー物質及びワックスである。活性化合物はまた、適切であれば、１つ以上の上述の賦形剤と一緒にマイクロカプセル化された形態であってもよい。
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、又はこれらの物質の混合物などの懸濁化剤を含むことがある。液体剤形は水性であってもよく、薬学的に許容される溶媒、並びに緩衝剤、香味剤、甘味剤、保存剤、及び安定化剤を含むがこれらに限定されない当該技術分野で知られている従来の液体剤形の賦形剤を含むことができる。
直腸投与用の組成物は、例えば、本発明のオラパリブシュウ酸共結晶を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、又は坐剤ワックスなどの適当な非刺激性賦形剤又は担体と混合することにより調製され得る坐剤であり、これらは常温で固体であっても体温で液体であってもよく、したがって適当な体腔内の間に溶解してそこに活性成分を放出し得る。
局所投与に適した組成物には、当該技術分野で知られているように、リニメント、ローション、ゲル、塗布剤、クリーム、軟膏、ペースト、フォームなどの水中油型又は油中水型エマルジョンなどの液体又は半液体製剤；又はドロップなどの溶液又は懸濁液がある。本発明の組成物は、局所投与を目的とすることができ、この場合、担体は、好適には、溶液、乳剤、軟膏、又はゲル基剤を含むことができる。担体又は基剤は、例えば、ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、ビーワックス、鉱油、水及びアルコールなどの希釈剤、並びに乳化剤及び安定化剤のうちの１つ又は複数を含むことができる。増粘剤は、局所投与のための医薬組成物中に存在してもよい。経皮投与を意図する場合、組成物は、経皮パッチ又はイオントフォレシスデバイスを含むことができる。局所用製剤は、約０．１～約１０％ｗ／ｖ（単位体積あたりの重量）の本発明の化合物の濃度を含むことができる。
上述の局所的な投与方法に加えて、本発明のオラパリブシュウ酸共結晶を肺に局所的に投与する様々な方法がある。そのような手段の１つは、本発明のオラパリブシュウ酸共結晶を含む呼吸可能な粒子の乾燥粉末吸入剤製剤を、治療される患者が吸入することを含み得る。乾燥粉末製剤は、オラパリブシュウ酸共結晶粒子が付着することができる担体粒子を含むのが一般的である。担体粒子は、任意の許容される薬理学的に不活性な材料又は材料の組み合わせであってよい。例えば、担体粒子は、糖アルコール；ポリオール、例えばソルビトール、マンニトール、又はキシリトール、及び単糖類及び二糖類を含む結晶性糖類；塩化ナトリウム及び炭酸カルシウムなどの無機塩；乳酸ナトリウムなどの有機塩；及び尿素、多糖類、例えばシクロデキストリン及びデキストリンなどの他の有機化合物から選ばれる１又は複数の材料を含んでもよい。担体粒子は、例えば、グルコース又はアラビノースなどの単糖類、又はマルトース、サッカロース、デキストロース又はラクトースなどの二糖類などの結晶性糖類であってよい。
上述した局所的な投与方法に加えて、そのような方法によって本発明のオラパリブシュウ酸共結晶を全身に投与する様々な方法が存在する。そのような手段の１つは、本発明のオラパリブシュウ酸共結晶を含む呼吸可能な粒子のエアロゾル懸濁液を、治療される患者が吸入することである。オラパリブシュウ酸共結晶は、薬学的に有効な量だけ肺を経由して血流に吸収されるであろう。呼吸可能な粒子は、液体又は固体であり、吸入時に口及び喉頭を通過するのに十分小さい粒子径を有することができる。
オラパリブシュウ酸共結晶の結晶形は調製中に維持され得るので、固体剤形は本発明の医薬組成物の一実施形態である。カプセル、錠剤、丸薬、粉末、顆粒、及び懸濁液を含む経口投与用の剤形が使用され得る。肺投与用の剤形としては、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、又はエアロゾル製剤が使用され得る。このような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な、薬学的に許容される賦形剤（薬学的に許容される担体としても知られる）と混合され得る。
本発明によるオラパリブシュウ酸共結晶は、液体又は注射用医薬組成物の製剤化に使用することもできる。純粋な形態又は適切な医薬組成物中のオラパリブシュウ酸共結晶の投与は、認められた投与様式又は同様の効用を果たすための薬剤のいずれかを介して実施することができる。したがって、投与は、例えば、経口、頬部、鼻腔、肺、非経口（静脈内、筋肉内、皮下）、局所、経皮、膣内、膀胱内、全身内、眼科、又は直腸で、固体、半固体、凍結乾燥粉末、又は液体剤形、例えば、錠剤、坐剤、丸薬、軟質弾性及び硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、又はエアゾールなど、例えば、正確な投与量の簡単な投与に適した単位剤形であり得る。投与経路の１つは、治療すべき状態の重篤度の程度に応じて調整できる便利な１日投与レジメンを用いた経口投与であり得る。
本発明はまた、本発明によるオラパリブシュウ酸共結晶を薬学的に許容される溶媒に溶解するステップを含む液体医薬組成物の調製方法、及びその方法に従って調製される液体医薬組成物に関するものである。上述したように、本発明の液体医薬組成物は、経口、非経口（吸入によるものを含む）、及び静脈内に投与され得る。
実施例
本発明のオラパリブシュウ酸共結晶の特徴付けには、以下の分析方法を用いた。
Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ２ Ｘ‐線粉末回折特性評価：試料のＸ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα放射（３０Ｖ、１０ｍＡ）、θ‐２θゴニオメーター、Ｖ４受信スリット、Ｇｅモノクロメーター、及びＬｙｎｘｅｙｅ検出器を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ ２ｎｄ Ｇｅｎ Ｄ２‐フェーザー回折計で取得した。この装置は、認証されたコランダム標準（ＮＩＳＴ １９７６）を用いて性能チェックされている。データは、２°～３５°２θの角度範囲（０．０５°２θのステップサイズと２．０秒のステップ時間を使用）又は２°～４２°２θの角度範囲（０．０２５°２θのステップサイズと５．０秒のステップ時間を使用）にわたって常温で収集された。環境条件下で実施した試料は、粉砕せずに受け取ったままの粉末を使用して平板試料として作成した。約２０ｍｇの試料を試料ホルダーに静かに詰め、すべての試料はＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡ ｖ４．２．０．１４を使用して分析した。
熱分析‐示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＤＳＣデータは、４５位置の試料ホルダーを備えたＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ ４０００ ＤＳＣで収集された。装置は、認証されたインジウムを使用して、エネルギー及び温度の較正を確認した。０．５～３．０ｍｇの所定量の試料をピンホールのあるアルミニウムパンに入れ、３０から３５０℃まで２０℃．ｍｉｎ－１で加熱した。乾燥窒素のパージは６０ｍｌ．ｍｉｎ－１で試料上に維持された。装置制御、データ取得、及び解析はＰｙｒｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ９．０．１．０２０３で実施した。
熱重量分析（ＴＧＡ）：ＴＧＡデータは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＴＧＡ ４０００システムで収集された。エネルギーと温度の較正は、認証されたインジウムを使用して実施した。通常、各試料２～５ｍｇを、２０ｍｌ／ｍｉｎに維持された窒素の雰囲気中で、２０℃／ｍｉｎで加熱した。装置制御ソフトウェアは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｒｙｉｓ Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｖ１１．１．１．０４９２であった。すべてのデータ解析は、Ｐｙｒｉｓ Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェアｖ１３．３．１．００１４を使用して実施した。
重量蒸気等温線（ＧＶＳ）分析：収着等温線は、ＩＧＡｓｏｒｐシステムソフトウェアＶ６．５０．４８で制御されたＨｉｄｅｎ Ｉｓｏｃｈｅｍａ水分収着分析器（モデルＩＧＡｓｏｒｐ）を使用して得られた。試料は、装置制御により一定の温度（２５℃）に維持された。湿度は、乾燥窒素と湿潤窒素の混合流により、総流量２５０ｍｌ．ｍｉｎ－１で制御した。装置は、３つの校正済みロートロニック塩溶液（１０‐５０‐８８％）を測定することにより、相対湿度含有量を確認した。試料の重量変化は、マイクロバランス（精度±０．００５ｍｇ）により湿度の関数としてモニターされた。規定量の試料を、周囲条件下で重量を量ったメッシュステンレススチールバスケットに入れた。試料は５０％ＲＨで約６０分間保持され、その後、最初の脱離サイクルが開始された。完全な実験サイクルは、通常、０～９０％の範囲で一定の温度（２５℃）と１０％のＲＨ間隔で３回のスキャン（脱着、吸着、脱着）で構成された（各湿度レベルで６０分）。データ解析は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌで行った。
実施例１ ２：３オラパリブシュウ酸共結晶
１．１ ２：３オラパリブシュウ酸共結晶の調製
特性評価に使用した２：３オラパリブシュウ酸共結晶のバッチは、以下のように調製した。
オラパリブ（１６９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）とシュウ酸（８６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をガラスバイアルに入れ、ニトロメタン１．５ｍｌとシュウ酸で飽和したニトロメタン１．５ｍｌとを加えた。得られたスラリーをシェーカーに入れ、２日間熟成させた（室温から５０℃まで８時間サイクル、（５０℃まで４時間加熱し、その後ＲＴまでさらに４時間冷却））。次に、生成物を真空下で濾過し、４０℃で４時間、インバキュオで乾燥させた。
１．２ ２：３オラパリブシュウ酸共結晶のＸＲＰＤ特性評価
Ｂｒｕｋｅｒ ２ｎｄ Ｇｅｎ Ｄ２‐Ｐｈａｓｅｒ回折計で取得した２：３オラパリブシュウ酸共結晶の実験的ＸＲＰＤパターンを、図１に示す。表１は、図１の実験的ＸＲＰＤパターンで特定されたピークの角度、°２θ±０．２°２θ、及びｄ値を列挙する。ピークのリスト全体又は対応するｄ値、又はそのサブセットは、図１に実質的に類似するＸＲＰＤパターンによるのと同様に、共結晶を特徴付けるのに十分であり得る。例えば、共結晶は、１０．９、１２．０、１３．７、１６．１、１７．０、１９．１、１９．８、及び２０．７°２θ±０．２°２θにおけるピークから選択される、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つのピーク、又はすべてのピークにより特徴付けられることがある。
１．３ ２：３オラパリブシュウ酸共結晶のＤＳＣ
２：３オラパリブシュウ酸共結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレース、図２は、１５９．６℃のピーク最大値を有する単一の吸熱を示す。
１．４ ２：３オラパリブシュウ酸共結晶のＴＧＡ
２：３オラパリブシュウ酸共結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）トレース、図３では、～１５５～２４５℃の温度範囲で２３．７％の重量損失があることがわかり、これは１．５モルのシュウ酸の損失に相当する。このことから、共結晶はオラパリブ：シュウ酸の化学量論が２：３であることが確認された。
１．５ ２：３オラパリブシュウ酸共結晶の重量測定蒸気収着（ＧＶＳ）分析
２：３オラパリブシュウ酸共結晶について得られた水分収着等温線グラフを図４に示す。この共結晶は、窒素下２５℃で相対湿度０～９０％の範囲にわたって０．２３％ｗ／ｗを可逆的に吸着することが判明した。また、ＧＶＳ分析後の０％ＲＨと９０％ＲＨの両方でＸＲＰＤ分析を行ったところ、共結晶が変化していないことが確認された。このことから、この共結晶は吸湿性がなく、相対湿度上昇下でも多形変換や水和物形成がないことがわかる。
実施例２ １：１オラパリブシュウ酸共結晶
２．１ １：１オラパリブシュウ酸共結晶の調製
特性評価に使用した１：１オラパリブシュウ酸共結晶のバッチは、以下のように調製した。
オラパリブ（１６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びシュウ酸（３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をニトロメタン（３滴）と共にＲｅｔｓｃｈ ＭＭ４００ボールミルで３０Ｈｚで４×１５分粉砕した。生成物を周囲条件下で一晩乾燥させ、次いで４０℃で１時間バキュオで乾燥させた。
２．２ １：１オラパリブシュウ酸共結晶のＸＲＰＤ特性評価
Ｂｒｕｋｅｒ ２ｎｄ Ｇｅｎ Ｄ２‐Ｐｈａｓｅｒ回折計で取得した１：１オラパリブシュウ酸共結晶の実験的ＸＲＰＤパターンを、図５に示す。表２は、図５の実験的ＸＲＰＤパターンにおいて特定されたピークの角度、°２θ±０．２°２θ、及びｄ値を列挙する。ピークのリスト全体又は対応するｄ値、又はそのサブセットは、図５に実質的に類似するＸＲＰＤパターンによるのと同様に、共結晶を特徴付けるのに十分である場合がある。例えば、共結晶は、１２．７、１３．７、１４．８、１６．２、１８．１、２２．６、及び２４．３°２θ±０．２°２θのピークから選択される、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、又はすべてのピークにより特徴付けられることがある。
Ｂｒｕｋｅｒ ２ｎｄ Ｇｅｎ Ｄ２‐Ｐｈａｓｅｒ回折計で取得した１：１オラパリブシュウ酸共結晶の実験的ＸＲＰＤパターンを、図５に示す。表２は、図５の実験的ＸＲＰＤパターンにおいて特定されたピークの角度、°２θ±０．２°２θ、及びｄ値を列挙する。ピークのリスト全体又は対応するｄ値、又はそのサブセットは、図５に実質的に類似するＸＲＰＤパターンによるのと同様に、共結晶を特徴付けるのに十分である場合がある。例えば、共結晶は、１２．７、１３．７、１４．８、１６．２、１８．１、２２．６、及び２４．３°２θ±０．２°２θのピークから選択される、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、又はすべてのピークにより特徴付けられることがある。
２．３ １：１オラパリブシュウ酸共結晶のＤＳＣ
１：１オラパリブシュウ酸共結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレース、図６は、１７６．４℃のピーク最大値を有する単一の吸熱を示す。
２．４ １：１オラパリブシュウ酸共結晶のＴＧＡ
図７の１：１オラパリブシュウ酸共結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）トレースにおいて、シュウ酸１モルの損失に相当する１７．１％の重量損失があることがわかる。これは、この共結晶が１：１のオラパリブ：シュウ酸の化学量論を有することを示している。
実施例３ ２：１オラパリブシュウ酸共結晶
３．１ ２：１オラパリブシュウ酸共結晶の調製
特性評価に使用した２：１オラパリブシュウ酸共結晶のバッチは、以下のように調製した。
オラパリブ（１４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びシュウ酸（１５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を酢酸イソブチル（３滴）とともにＲｅｔｓｃｈ ＭＭ４００ボールミルで３０Ｈｚで４ｘ１５分粉砕した。生成物を周囲条件下で一晩乾燥させ、次いで４０℃で１時間バキュオで乾燥させた。
３．２ ２：１オラパリブシュウ酸共結晶のＸＲＰＤ特性評価
Ｂｒｕｋｅｒ ２ｎｄ Ｇｅｎ Ｄ２‐Ｐｈａｓｅｒ回折計で取得した２：１オラパリブシュウ酸共結晶の実験的ＸＲＰＤパターンを図８に示す。表３は、図８の実験的ＸＲＰＤパターンで特定されたピークの角度、°２θ±０．２°２θ、及びｄ値を列挙する。ピークのリスト全体又は対応するｄ値、又はそのサブセットは、図８に実質的に類似するＸＲＰＤパターンによるのと同様に、共結晶を特徴付けるのに十分である場合がある。例えば、共結晶は、６．５、７．９、１２．０、１３．１、１４．３、１５．９、１８．７、及び１９．７°２θ±０．２°２θにおけるピークから選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つのピーク、又はすべてのピークにより特徴付けられることがある。
Ｂｒｕｋｅｒ ２ｎｄ Ｇｅｎ Ｄ２‐Ｐｈａｓｅｒ回折計で取得した２：１オラパリブシュウ酸共結晶の実験的ＸＲＰＤパターンを図８に示す。表３は、図８の実験的ＸＲＰＤパターンで特定されたピークの角度、°２θ±０．２°２θ、及びｄ値を列挙する。ピークのリスト全体又は対応するｄ値、又はそのサブセットは、図８に実質的に類似するＸＲＰＤパターンによるのと同様に、共結晶を特徴付けるのに十分である場合がある。例えば、共結晶は、６．５、７．９、１２．０、１３．１、１４．３、１５．９、１８．７、及び１９．７°２θ±０．２°２θにおけるピークから選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つのピーク、又はすべてのピークにより特徴付けられることがある。
３．３ ２：１オラパリブシュウ酸共結晶のＤＳＣ
２：１オラパリブシュウ酸共結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレース、図９は、１６８．０℃にピーク最大値を持つ単一の吸熱を示す。
３．３ ２：１オラパリブシュウ酸共結晶のＴＧＡ
２：１オラパリブシュウ酸共結晶の熱重量分析（ＴＧＡ）トレース、図１０では、シュウ酸１モルの損失に対応する９．４％の重量損失があることがわかる。これは、共結晶が２：１のオラパリブ：シュウ酸の化学量論を持っていることを示す。
３．４ ２：１オラパリブシュウ酸共結晶の重量測定蒸気収着（ＧＶＳ）分析
２：１オラパリブシュウ酸共結晶形態Ａについて得られた水分吸着等温線グラフを、図１１に示す。この共結晶は、窒素下２５℃で相対湿度０～９０％の範囲にわたって０．５９％ｗ／ｗを可逆的に吸着することが判明した。また、ＧＶＳ分析後の０％ＲＨと９０％ＲＨの両方でＸＲＰＤ分析を行ったところ、共結晶が変化していないことが確認された。このことから、共結晶は相対湿度上昇下でも多形変換や水和物形成を示さないことがわかる。
実施例４：オラパリブシュウ酸共結晶の固相安定性試験
オラパリブシュウ酸共結晶の物理的安定性を、周囲条件及び加速条件の両方において、経時的に固体形態変換又は分解の兆候に関して調べるための試験を実施した。２：３オラパリブシュウ酸共結晶、１：１オラパリブシュウ酸共結晶、及び２：１オラパリブシュウ酸共結晶の各５０ｍｇを別々に４０℃及び７５％の相対湿度で密閉容器に入れ、この条件で４ヶ月間保管した。この時間後、すべての試料は白色固体のままであり、潮解の兆候はなかった。各試料をＸＲＰＤで分析し、潜在的な形態変化を観察し、その試験の結果を表４に示す。
２：３オラパリブシュウ酸共結晶、１：１オラパリブシュウ酸共結晶、及び２：１オラパリブシュウ酸共結晶の各５０ｍｇを別々に透明ガラスバイアルに入れ、次いで周囲条件下で６ヶ月間保管する第２の安定性試験を実施した。この時間後、すべての共結晶は白色固体のままであり、色変化の兆候はなかった。各試料は、潜在的な形態変化を観察するためにＸＲＰＤによって分析され、その試験の結果を表５に示す。
表４及び表５から、加速条件下で４ヶ月間保存した後、及び周囲条件下で６ヶ月間保存した後、すべての共結晶が元の結晶形を保持しており、本発明のオラパリブシュウ酸共結晶はいずれもこれらの条件下で固体形態変換又は解離を起こさないことがわかる。また、２：３オラパリブシュウ酸共結晶、１：１オラパリブシュウ酸共結晶、及び２：１オラパリブシュウ酸共結晶は、長期間保存しても多形変換や水和物の生成に対して安定であることが確認された。
実施例５：溶出試験
オラパリブなどのＢＣＳクラスＩＶ薬物では、溶解度と透過性の両方が制限されているため、使用する薬物形態の溶解速度が、薬物の全体的な吸収、したがってバイオアベイラビリティの制御因子となる可能性がある。これは、薬剤の投与量が増えるほど、より大きな影響力を持つようになる。オラパリブが現在販売されている適応症では高用量が必要であることから、別の適応症でも高用量が必要となる可能性があり、したがって高い溶解速度を持つオラパリブの結晶形を見つけることが重要である。そこで、２：３オラパリブシュウ酸共結晶、１：１オラパリブシュウ酸共結晶、及び２：１オラパリブシュウ酸の溶解速度を、ＣＮ１０５７５３７８９の１：１オラパリブ尿素共結晶及び純粋な結晶性オラパリブ形態Ａと比べて検討する試験を実施した。溶解試験は、２５ｍｇのオラパリブに相当する量の各オラパリブ形態を用い、ｐＨ６．５（３７℃）の５０ｍｌの模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ Ｖ２）を用いて実施した。溶解試験は、Ｐｉｏｎ ｉｎＦｏｒｍ（登録商標）装置を使用して実施された。オラパリブの検出と定量は、光ファイバープローブを用いたインシチュＵＶ分光法で行い、試料導入時点から瞬時にデータを収集することができた。ＵＶ吸収データは、事前に決定したｐＨ依存のモル消光係数を用いてｍｇ／ｍｌ（±０．２ｍｇ／ｍｌ）に換算し、溶解した薬物の量を定量化した。
この試験の結果を図１２に示す。本発明のオラパリブシュウ酸共結晶の全てが、全ての時点において純粋な結晶性オラパリブ形態Ａよりも高い溶解速度を有することが分かる。また、４分以降、先に開示した１：１オラパリブ尿素共結晶は、純粋な結晶性オラパリブ形態Ａと同じレベルの溶解しか達成していないことがわかる。したがって、本発明のオラパリブシュウ酸共結晶は、模擬腸内媒体において、純粋な結晶性オラパリブ形態Ａ及び先に開示した１：１オラパリブ尿素共結晶よりも高い溶解速度を有する。
Claims (15)
- オラパリブシュウ酸共結晶。
- ２：３オラパリブシュウ酸共結晶、１：１オラパリブシュウ酸共結晶、及び２：１オラパリブシュウ酸共結晶の群から選択される、請求項１に記載のオラパリブシュウ酸共結晶。
- 以下の少なくとも１つを特徴とする２：３オラパリブシュウ酸共結晶である、請求項２に記載のオラパリブシュウ酸共結晶：
１０．９、１２．０、１３．７、１６．１、１７．０、１９．１、１９．８及び２０．７°２θ±０．２°２θのピークから選ばれる少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、又はすべてのピークを有するパワーＸ線回折パターン；又は
図１とほぼ同様のパワーＸ線回折パターン。 - パワーＸ線回折パターンが、１０．９、１２．０、１３．７、１６．１、１７．０、１９．１、１９．８、２０．７°２θ±０．２°２θのピークから選ばれる少なくとも５つのピークを有する、請求項３に記載のオラパリブシュウ酸共結晶。
- 以下の少なくとも１つを特徴とする１：１オラパリブシュウ酸共結晶である、請求項２に記載のオラパリブシュウ酸共結晶：
１２．７、１３．７、１４．８、１６．２、１８．１、２２．６及び２４．３°２θ±０．２°２θのピークから選ばれる少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、又はすべてのピークを有するパワーＸ線回折パターン；又は
図５とほぼ同様のパワーＸ線回折パターン。 - 動力Ｘ線回折パターンが、１２．７、１３．７、１４．８、１６．２、１８．１、２２．６、２４．３°２θ±０．２°２θのピークから選ばれる少なくとも４つのピークを有する、請求項５に記載のオリパラブシュウ酸共結晶。
- 以下の少なくとも１つを特徴とする２：１オラパリブシュウ酸共結晶である、請求項２に記載のオラパリブシュウ酸共結晶：
６．５、７．９、１２．０、１３．１、１４．３、１５．９、１８．７、及び１９．７°２θ±０．２°２θのピークから選ばれる少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、又は全てのピークを有するパワーＸ線回折パターン；又は
図８とほぼ同様のパワーＸ線回折パターン。 - パワーＸ線回折パターンが、６．５、７．９、１２．０、１３．１、１４．３、１５．９、１８．７、及び１９．７°２θ±０．２°２θのピークから選ばれる少なくとも５つのピークを有する、請求項７記載のオラパリブシュウ酸共結晶。
- 請求項１～８のいずれか１項に記載のオラパリブシュウ酸共結晶と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- ポリ（ＡＤＰ‐リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害によって疾患、障害、又は状態を治療する方法であって、治療有効量の請求項１～８のいずれか１項に記載のオラパリブシュウ酸共結晶、請求項２に記載のオラパリブシュウ酸共結晶、又は請求項９に記載の医薬組成物をそれを必要とする患者に投与するステップを含む、上記方法。
- 癌、線維症、炎症性疾患、神経疾患、心血管疾患、眼科変性疾患、血管疾患、又は敗血症性ショック、ＡＬＩ、及び急性肝不全の群から選択される重症の疾患を治療する方法であって、請求項１～８のいずれか１項に記載のオラパリブシュウ酸共結晶、請求項２に記載のオラパリブシュウ酸共結晶、又は請求項９に記載の医薬組成物の治療有効量をそれを必要とする患者に投与するステップを含む、上記方法。
- ポリ（ＡＤＰ‐リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害によって疾患、障害、又は状態を治療するための、請求項１～８のいずれか１項に記載のオラパリブシュウ酸共結晶又は請求項９に記載の医薬組成物の使用。
- 癌、線維症、炎症性疾患、神経疾患、心血管疾患、眼科変性疾患、血管疾患、又は敗血症性ショック、ＡＬＩ、及び急性肝不全の群から選択される重症疾患を治療するための、請求項１～８のいずれか一項に記載のオラパリブシュウ酸共結晶又は請求項９に記載の医薬組成物の使用。
- オラパリブとシュウ酸の混合物を溶媒中でスラリー化するステップを含む、オラパリブシュウ酸共結晶の調製方法。
- オラパリブとシュウ酸の混合物を粉砕するステップを含む、オラパリブシュウ酸共結晶の調製方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063079018P | 2020-09-16 | 2020-09-16 | |
| US63/079,018 | 2020-09-16 | ||
| PCT/IB2021/000617 WO2022058785A1 (en) | 2020-09-16 | 2021-09-14 | Olaparib oxalic acid cocrystals and their pharmaceutical use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2023538455A true JP2023538455A (ja) | 2023-09-07 |
| JP7453475B2 JP7453475B2 (ja) | 2024-03-19 |
Family
ID=78463556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023518150A Active JP7453475B2 (ja) | 2020-09-16 | 2021-09-14 | オラパリブシュウ酸共結晶及びその医薬的使用 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230322686A1 (ja) |
| JP (1) | JP7453475B2 (ja) |
| CN (1) | CN116710424A (ja) |
| WO (1) | WO2022058785A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115197152B (zh) * | 2022-07-11 | 2023-07-14 | 江苏海洋大学 | 一种奥拉帕尼药物共晶及其制备方法和应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016165650A1 (zh) * | 2015-04-17 | 2016-10-20 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 奥拉帕尼与尿素的共晶及其制备方法 |
| WO2017191562A1 (en) * | 2016-05-04 | 2017-11-09 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of olaparib and polymorphs thereof |
| CN111825621A (zh) * | 2020-07-22 | 2020-10-27 | 天津理工大学 | 一种奥拉帕尼与丙二酸的共晶及其制备方法 |
| WO2021044437A1 (en) * | 2019-09-04 | 2021-03-11 | Cipla Limited | Olaparib co-crystals and process of preparation thereof |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6444676B1 (en) | 1999-12-20 | 2002-09-03 | Iok-Hou Pang | Use of PARP inhibitors in the treatment of glaucoma |
| CA2517629C (en) | 2003-03-12 | 2011-07-12 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
| JP4802895B2 (ja) | 2006-07-05 | 2011-10-26 | トヨタ自動車株式会社 | 鋳鉄部材の製造方法、鋳鉄部材、及び車両用エンジン |
| TWI404716B (zh) * | 2006-10-17 | 2013-08-11 | Kudos Pharm Ltd | 酞嗪酮（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｏｎｅ）衍生物 |
| EP2212296B1 (en) | 2007-10-17 | 2014-12-03 | Kudos Pharmaceuticals Limited | 4- [3- (4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-i-carbonyl) -4 -fluoro-benzyl]-2h-phthalaz in-1-one |
| NZ592719A (en) | 2008-10-07 | 2012-09-28 | Astrazeneca Uk Ltd | PHARMACEUTICAL FORMULATION 514 comprising 4-[3-( 4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1-carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-phthalazin-1-one |
| CN108136367A (zh) | 2015-08-28 | 2018-06-08 | 塞里奥尼克斯股份有限公司 | 用于碱性污染物的气体过滤器 |
| US20170204067A1 (en) | 2016-01-14 | 2017-07-20 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Crystalline forms of olaparib and manufacturing processes therefor |
| CN111689905B (zh) | 2020-07-22 | 2021-12-03 | 天津理工大学 | 一种奥拉帕尼与马来酸的共晶及其制备方法 |
-
2021
- 2021-09-14 CN CN202180076705.XA patent/CN116710424A/zh active Pending
- 2021-09-14 US US18/245,624 patent/US20230322686A1/en active Pending
- 2021-09-14 WO PCT/IB2021/000617 patent/WO2022058785A1/en active Application Filing
- 2021-09-14 JP JP2023518150A patent/JP7453475B2/ja active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016165650A1 (zh) * | 2015-04-17 | 2016-10-20 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 奥拉帕尼与尿素的共晶及其制备方法 |
| WO2017191562A1 (en) * | 2016-05-04 | 2017-11-09 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of olaparib and polymorphs thereof |
| WO2021044437A1 (en) * | 2019-09-04 | 2021-03-11 | Cipla Limited | Olaparib co-crystals and process of preparation thereof |
| CN111825621A (zh) * | 2020-07-22 | 2020-10-27 | 天津理工大学 | 一种奥拉帕尼与丙二酸的共晶及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP7453475B2 (ja) | 2024-03-19 |
| US20230322686A1 (en) | 2023-10-12 |
| WO2022058785A1 (en) | 2022-03-24 |
| CN116710424A (zh) | 2023-09-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10150729B2 (en) | Tranilast compositions and cocrystals | |
| WO2004022538A1 (ja) | 経口用固形医薬用結晶およびそれを含む排尿障害治療用経口用固形医薬 | |
| JP7253491B2 (ja) | キナーゼ阻害剤化合物の結晶多形、それを含む医薬組成物及びその製造方法と応用 | |
| US20210332003A1 (en) | Crystalline tranilast salts and their pharmaceutical use | |
| JP7453475B2 (ja) | オラパリブシュウ酸共結晶及びその医薬的使用 | |
| KR101833578B1 (ko) | 아프레피탄트 l-프롤린 조성물 및 공결정 | |
| US20230183185A1 (en) | Olaparib hydroxybenzoic acid cocrystals and their pharmaceutical use | |
| WO2023222122A1 (en) | Solid forms of a compound for treating or preventing hyperuricemia or gout | |
| JP2019089822A (ja) | トピロキソスタットの新規結晶形及びその製造方法 | |
| AU2022384750A1 (en) | Therapeutic cocrystals of 3-{[5-(azetidine-1-ylcarbonyl)pyrazin-2-yl]oxy}-5-{[(1 s)-1 -methyl-2- (methyloxy)ethyl]oxy)-n-(5-methylpyrazin-2-yl)benzamide | |
| TWI814468B (zh) | 藥用組合物、其製備方法及用途 | |
| US8871793B2 (en) | Metaxalone cocrystals | |
| US20230183202A1 (en) | Tetrahydrococannabinolic acid cocrystals |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230418 |
|
| A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20230418 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230926 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231226 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240216 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240307 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7453475 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |