CN113214177A - 一种拉莫三嗪水合物的晶体形式、其制备方法及包含其的组合物 - Google Patents

一种拉莫三嗪水合物的晶体形式、其制备方法及包含其的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种拉莫三嗪水合物的晶体形式、其制备方法及包含其的组合物，具体涉及拉莫三嗪水合物形式A、其制备方法及包含拉莫三嗪水合物形式A的组合物。

Description

一种拉莫三嗪水合物的晶体形式、其制备方法及包含其的组 合物
技术领域
本发明涉及一种拉莫三嗪水合物的晶体形式、其制备方法及包含其的组合物，具体涉及拉莫三嗪水合物形式A、其制备方法及包含拉莫三嗪水合物形式A的组合物。
背景技术
癫痫是神经疾病中最常见的疾病之一。癫痫发作可导致脑功能进行性下降，引起认知障碍和智力下降。癫痫突然发作容易造成意外伤害，癫痫持续状态可危及生命，严重影响患者的生活质量，一般需要终身用药。
拉莫三嗪(Lamotrigine，商品名Lamictal)主要通过阻滞电压门控钠通道，减少钠内流，增加神经元的稳定性而发挥抗癫痫作用。拉莫三嗪于1991年和1994年分别在欧洲和美国上市。目前，拉莫三嗪作为单药治疗或辅助治疗多种类型的癫痫，特别是对于婴幼儿、青少年和老年患者，疗效与苯妥英和卡马西平相当。
目前，国内外已批准上市的拉莫三嗪的剂型有4种，分别为普通片、咀嚼片、口腔崩解片和缓释片。市场上没有拉莫三嗪口服液体制剂，因此，使用时往往需要粉碎拉莫三嗪片剂来配制液体制剂，以方便儿童患者和吞咽困难的患者服用。但这种临时配制的制剂容易导致给药剂量不准确，也容易导致药品污染。
拉莫三嗪是生物药剂学分类系统(BCS)II类药物分子，在水性介质中溶解度差，降低pH能增加部分溶解度，但效果有限。中国专利申请CN201510288845.X和CN201510350210.8公开了拉莫三嗪口服溶液剂的处方和制备方法，该制剂药物浓度小于2mg/ml，无法满足临床需求。如需高浓度的处方，则需要加入有机溶剂，不利于儿童服用。
以拉莫三嗪无水物开发混悬剂也不理想。申请人通过实验发现，普通方法制备拉莫三嗪混悬剂，在刚制备好时未观察到块状晶体，但在常温下放置3天后，有大量块状晶体出现，并且随着时间的延长，晶体有变大的趋势，这会导致患者无法准确用药。中国专利申请CN201611175342.2A公开了抑制水合物的方法，但该抑制作用仅能维持24小时，给患者长期用药带来不便。
对于药物活性成分，其结晶状态可以影响到它的诸多性质，如熔点、溶解度、稳定性和生物利用度。药物共晶或水合物能够利用氢键或其他非共价键作用，在不破坏药物活性成分的同时，能有效改善药物本身的结晶性能和理化性质，已成为药物固体制剂研发的热点领域。
到目前为止，已报道过多种拉莫三嗪的共晶。已经报道过的拉莫三嗪盐有：1:1拉莫三嗪-4-羟基苯甲酸，1:1拉莫三嗪-糖精，1:3拉莫三嗪-乙酸，1:1拉莫三嗪-丙酸，2:1拉莫三嗪-己二酸，2:1拉莫三嗪-苹果酸，1:1拉莫三嗪-对羟基苯甲酸甲酯，1:1拉莫三嗪-烟碱，1:1:1拉莫三嗪-烟碱一水合物，1:1拉莫三嗪-乙酰胺。已经报道过的拉莫三嗪溶剂化物有：1:2拉莫三嗪甲醇溶剂化物，1:1:1拉莫三嗪乙醇一水合物。但上述共晶均未能进一步研究开发液体剂型，未能解决拉莫三嗪给药精度的问题。
目前的拉莫三嗪制剂存在给药剂量不准确，溶液剂型载药量低，混悬剂物理稳定性差等问题。
发明内容
在第一方面，本发明提供拉莫三嗪水合物形式A，所述拉莫三嗪水合物形式A的XRPD谱图包括在约11.5±0.2、13.4±0.2、15.0±0.2、16.5±0.2、19.2±0.2、26.9±0.2和27.7±0.2度的衍射角(2θ)处的特征峰，且在约15.9±0.2、20.5±0.2、23.5±0.2、28.2±0.2和30.7±0.2度的衍射角(2θ)中的一处或多处没有特征峰。
在一些实施方案中，所述拉莫三嗪水合物形式A的XRPD谱图包括与图1所示基本上相同的衍射角(2θ)处的特征峰，或者，其XRPD峰位与图1所示基本上相同。
在一些实施方案中，所述拉莫三嗪水合物形式A的纯度为至少约80％。
在第二方面，本发明提供制备包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液的方法，所述方法包括以下步骤：将拉莫三嗪颗粒和增稠剂加入到水相中，分散均匀，在低温下放置，得到所述包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液，其中所述拉莫三嗪颗粒的粒径(D90)为约1～30μm。
在第三方面，本发明提供制备拉莫三嗪水合物形式A的方法，所述方法包括将本发明所述的包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液过滤，得到所述拉莫三嗪水合物形式A。
在一些实施方案中，所述拉莫三嗪颗粒的粒径(D90)为约8～12μm。
在一些实施方案中，所述增稠剂选自水解胶体类，如黄原胶、瓜耳胶、刺槐豆胶和角叉菜胶；纤维素衍生物类，如羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素；多糖类，如淀粉和预糊化淀粉；海藻酸盐，如海藻酸钠；丙烯酸共聚物，如卡波姆；和硅酸铝镁及其组合。在一些实施方案中，以所述拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，所述增稠剂为约1-7重量份。
在一些实施方案中，所述水相为纯化水或者包含香精、pH调节剂和甜味剂中的一种或多种及纯化水。在一些实施方案中，以所述拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，所述水相为约100～5000重量份。
在一些实施方案中，所述分散均匀通过机械搅拌、磁力搅拌和/或手动振摇约1-120分钟来实现。
在一些实施方案中，所述低温为低于约25℃。所述在低温下放置的时间为至少约30分钟。
在一些实施方案中，所述分散均匀和在低温下放置的间隔时间为至多约12小时。
在一些实施方案中，所述悬浮液可作为混悬剂应用。
在一些实施方案中，超过约80％的拉莫三嗪以拉莫三嗪水合物形式A的形式存在。
在第四方面，本发明提供组合物，所述组合物包含本发明所述的拉莫三嗪水合物形式A和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，所述组合物还包含选自奥卡西平、卡马西平、托吡酯和拉卡酰胺中的一种或多种其他药物。
在一些实施方案中，所述组合物为选自片剂、胶囊剂、散剂和混悬剂的制剂形式。
在一些实施方案中，所述组合物中超过约80％的拉莫三嗪以拉莫三嗪水合物形式A的形式存在。
在一些实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂选自增稠剂、填充剂、甜味剂、pH调节剂和防腐剂中的一种或多种。
在一些实施方案中，本发明所述的组合物包含：
约10重量份的拉莫三嗪水合物形式A；
约1-5重量份的黄原胶；
约20-60重量份的甘露醇；
约1-3重量份的三氯蔗糖；
约2-5重量份的磷酸二氢钠；和
约1-3重量份的羟苯甲酯钠和羟苯丙酯钠的组合，其中羟苯甲酯钠和羟苯丙酯钠的重量比为约9:1。
在第五方面，本发明提供通过本发明所述的方法制备的包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液、拉莫三嗪水合物形式A、包含拉莫三嗪水合物形式A的固体形式或包含拉莫三嗪水合物形式A的组合物。
在一些实施方案中，所述包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液、拉莫三嗪水合物形式A、包含拉莫三嗪水合物形式A的固体形式或包含拉莫三嗪水合物形式A的组合物中超过约80％的拉莫三嗪以拉莫三嗪水合物形式A的形式存在。
在第六方面，本发明提供治疗神经系统疾病的方法，其包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明所述的拉莫三嗪水合物形式A或本发明所述的组合物。
在第七方面，本发明提供本发明所述的拉莫三嗪水合物形式A或本发明所述的组合物在制备用于治疗神经系统疾病的药物中的用途。
在第八方面，本发明提供本发明所述的拉莫三嗪水合物形式A或本发明所述的组合物，其用于治疗神经系统疾病。
在一些实施方案中，所述神经系统疾病选自阿尔茨海默病、抑郁症、多发性硬化、帕金森病和癫痫中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述药物用于与其他药物联合用于治疗所述神经系统疾病。
在一些实施方案中，所述药物为混悬剂形式。
在一些实施方案中，所述药物中超过约80％的拉莫三嗪以拉莫三嗪水合物形式A的形式存在。
附图说明
图1.拉莫三嗪水合物形式A的XRPD谱图。
图2.拉莫三嗪水合物形式A的显微镜照片。
图3.含未知晶体的拉莫三嗪水合物形式A的XRPD谱图。
具体实施方式
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常理解的相同的含义。若存在矛盾，则以本申请提供的定义为准。
如本文中所使用的术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用的词语“约”是指本领域的普通技术人员认为在所述值的可接受的标准误差内，例如±0.05、±0.1、±0.2、±0.3、±0.5、±1、±2或±3等。
如本文中所使用的术语“无定形”是指三维上无排序的任意固体物质。在一些情况中，无定形固体可通过已知技术表征，所述技术包括XRPD晶体衍射分析、固态核磁共振(ssNMR)波谱分析、差示扫描量热(DSC)或这些技术的一些组合。无定形固体产生的XRPD谱图无明显的衍射特征峰。
如本文中所使用的术语“晶型”或“晶体”是指呈现三维排序的任意固体物质，与无定形固体物质相反，其产生具有边界清楚的峰的特征性XRPD谱图。
如本文中所使用的术语“X射线粉末衍射谱图(XRPD谱图)”是指实验观察的衍射图或源于其的参数、数据或值。XRPD谱图通常由峰位(横坐标)和/或峰强度(纵坐标)表征。
如本文中所使用的术语“2θ”是指基于X射线衍射实验中设置的以度数(°)表示的峰位，并且通常是在衍射谱图中的横坐标单位。如果入射束与某晶格面形成θ角时反射被衍射，则实验设置需要以2θ角记录反射束。应当理解，在本文中提到的特定晶体形式的特定2θ值意图表示使用本文所述的X射线衍射实验条件所测量的2θ值(以度数表示)。例如，如本文所述，使用Cu-Kα(Kα1
Figure BDA0003024523510000051
：1.540598和Kα2
Figure BDA0003024523510000052
：1.544426)作为辐射源。
如本文中所使用，术语“基本上相同”意指将代表性峰位和/或强度变化考虑在内。例如，对于X射线衍射峰，本领域技术人员会理解峰位(2θ)会显示一些变化，通常多达0.1-0.2度，并且用于测量衍射的仪器也会导致一些变化。另外，本领域技术人员会理解相对峰强度会因仪器间的差异以及结晶性程度、择优取向、制备的样品表面以及本领域技术人员已知的其它因素而出现变化，并应将其看作仅为定性测量。
如本文中所使用的术语“低温”是指低于常温(约25℃)。
晶体形式
一方面，本发明提供拉莫三嗪水合物形式A，所述拉莫三嗪水合物形式A的XRPD谱图包括在约11.5±0.2、13.4±0.2、15.0±0.2、16.5±0.2、19.2±0.2、26.9±0.2和27.7±0.2度的衍射角(2θ)处的特征峰，且在约15.9±0.2、20.5±0.2、23.5±0.2、28.2±0.2和30.7±0.2度的衍射角(2θ)中的一处或多处没有特征峰。
在一些实施方案中，所述拉莫三嗪水合物形式A的XRPD谱图在约15.9±0.2度的衍射角(2θ)处没有特征峰。在一些实施方案中，所述拉莫三嗪水合物形式A的XRPD谱图在约30.7±0.2度的衍射角(2θ)处没有特征峰。在一些实施方案中，所述拉莫三嗪水合物形式A的XRPD谱图在约23.5±0.2、28.2±0.2和30.7±0.2度的衍射角(2θ)处没有特征峰。在优选的实施方案中，所述拉莫三嗪水合物形式A的XRPD谱图在约15.9±0.2、20.5±0.2、23.5±0.2、28.2±0.2和30.7±0.2度的衍射角(2θ)处均没有特征峰。
在一些实施方案中，拉莫三嗪水合物形式A的XRPD谱图包括与图1所示基本上相同的衍射角(2θ)处的特征峰，或者，其XRPD峰位与图1所示基本上相同。
本申请中拉莫三嗪水合物形式A的纯度通过XRPD定量分析确定。XRPD定量分析的基本原理是物质各相的衍射线的强度随该相在混合物中相对含量的增加而增加。在被测粉末样品中加入一种恒定的标准物质制成复合试样。通过测复合试样中待测相的某一衍射线强度与内标物质某一衍射线强度之比，测定待测相含量。选择Al2O3作为标准物质。
在一些实施方案中，拉莫三嗪水合物形式A的纯度为至少约60％。在一些实施方案中，拉莫三嗪水合物形式A的纯度为至少约70％。在一些实施方案中，拉莫三嗪水合物形式A的纯度为至少约80％；优选地，拉莫三嗪水合物形式A的纯度为至少约90％；更优选地，拉莫三嗪水合物形式A的纯度为至少约95％；且最优选地，拉莫三嗪水合物形式A为基本上纯的。“基本上纯的”意指所述形式含有少于约3重量％的杂质，杂质包括其他晶体形式、溶剂化形式或无定形形式。
纯度为至少约95％的拉莫三嗪水合物形式A的XRPD谱图见图1。上述纯度为至少约95％的拉莫三嗪水合物形式A的XRPD谱图在约11.5±0.2、13.4±0.2、15.0±0.2、16.5±0.2、19.2±0.2、26.9±0.2和27.7±0.2度的衍射角(2θ)处存在一系列特征峰，且在约15.9±0.2、20.5±0.2、23.5±0.2、28.2±0.2和30.7±0.2度的衍射角(2θ)处均没有特征峰。上述纯度为至少约95％的拉莫三嗪水合物形式A的显微镜外观为短棱柱形，其显微镜外观见图2。上述纯度为至少约95％的拉莫三嗪水合物形式A的热重分析结果显示，190℃时失重约6.6％，该拉莫三嗪水合物形式A为一水合物。
制备方法
另一方面，本发明提供制备包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液的方法，所述方法包括以下步骤：将拉莫三嗪颗粒和增稠剂加入到水相中，分散均匀，在低温下放置，得到所述包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液，其中拉莫三嗪颗粒的粒径(D90)为约1～30μm。
另一方面，本发明提供制备拉莫三嗪水合物形式A的方法，所述方法包括将本发明所述的悬浮液过滤，得到所述拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，所述方法还可包括在过滤中用水洗涤晶体，以去除晶体上粘附的增稠剂(或悬浮剂)。
在本申请中，拉莫三嗪水合物形式A在水相中的稳定性，即晶型稳定性和粒径稳定性，对拉莫三嗪液体制剂开发有重要的意义。晶型稳定性即一定时间范围内，晶型在水相中保持一致。不同的晶型溶解速率不同、稳定性差异较大，避免其他晶型的引入能保证晶体性质的稳定性，从而保证产品的安全可靠。粒径稳定性即一定时间范围内，晶体在水相中的粒径保持在一定范围内，过大的粒径会影响药物的均一状态，最终导致给药剂量不准确。经验表明，晶体粒径超过85μm极易造成体系的不均匀。本申请中考察不同制备条件对晶型稳定性和粒径稳定性的影响。
在一些实施方案中，使用粒径(D90)为约1、2、4、6、8、10、12、14、15、16、18、20、25或30μm的拉莫三嗪颗粒，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，使用粒径(D90)为约1μm的拉莫三嗪颗粒，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，使用粒径(D90)为约15μm的拉莫三嗪颗粒，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，使用粒径(D90)为约30μm的拉莫三嗪颗粒，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在优选的实施方案中，拉莫三嗪颗粒的粒径(D90)为约8～12μm。D90指的是颗粒直径小于所述粒径的颗粒占90％。
在一些实施方案中，增稠剂(或悬浮剂)选自水解胶体类，如黄原胶、瓜耳胶、刺槐豆胶和角叉菜胶；纤维素衍生物类，如羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素；多糖类，如淀粉和预糊化淀粉；海藻酸盐，如海藻酸钠；丙烯酸共聚物，如卡波姆；和硅酸铝镁及其组合。
在优选的实施方案中，增稠剂选自黄原胶、聚维酮、胶体微晶纤维素、海藻酸钠及其组合。更优选地，增稠剂为黄原胶。
在一些实施方案中，以拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，增稠剂为约1-7重量份，优选为约1-5重量份。
在一些实施方案中，拉莫三嗪颗粒和增稠剂的重量比为约1:1至约20:1、约1:1至约15:1、约1:1至约10:1、约2:1至约10:1、约5:1至约10:1或约3:1至约10:1。在一些实施方案中，拉莫三嗪颗粒和增稠剂的重量比为约10:1、约10:2、约10:3、约10:4、约10:5、约10:6、约10:7或约10:8。
在一些实施方案中，以拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，使用约2重量份的黄原胶制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，以拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，使用约3重量份的黄原胶制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，以拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，使用约4重量份的黄原胶制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，以拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，使用约6重量份的黄原胶制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，以拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，使用约7重量份的黄原胶制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。
在一些实施方案中，以拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，使用约1-7重量份的黄原胶制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A，优选使用约1-5重量份的黄原胶。
在一些实施方案中，水相为纯化水。在一些实施方案中，水相中可进一步包含香精、pH调节剂、甜味剂等其他溶质。在一些实施方案中，水相包含香精、pH调节剂和甜味剂中的一种或多种及纯化水。
在一些实施方案中，以拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，水相为约100～5000重量份，优选为约500-2000重量份。
在一些实施方案中，以拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，使用约100、200或300重量份的纯化水制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，以拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，使用约500、600或800重量份的纯化水制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，以拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，使用约1000或2000重量份的纯化水制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，以拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，使用约2500或4000重量份的纯化水制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，以拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，使用约5000、6000、7000或8000重量份的纯化水制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。
在一些实施方案中，以拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，使用约100-5000重量份的纯化水制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A，优选使用约500-2000重量份的纯化水。
在一些实施方案中，分散均匀的方式可采用机械搅拌、磁力搅拌或手动振摇中的一种或多种组合。分散均匀是指形成均一的体系。
在一些实施方案中，实现分散均匀的时间为约1-120分钟，优选为约3-15分钟。在一些实施方案中，实现分散均匀的时间为约1分钟，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，实现分散均匀的时间为约2分钟，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，实现分散均匀的时间为约5分钟，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，实现分散均匀的时间为约10分钟，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，实现分散均匀的时间为约15分钟，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，实现分散均匀的时间为约20分钟，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，实现分散均匀的时间为约25分钟，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，实现分散均匀的时间为约30分钟，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，实现分散均匀的时间为约60分钟，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，分散均匀的时间为约120分钟，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。
在一些实施方案中，分散均匀通过机械搅拌、磁力搅拌和/或手动振摇约1-120分钟，优选约3-15分钟来实现。
在一些实施方案中，为节约制备时间，实现分散均匀即可，不设置具体分散时间。
在一些实施方案中，低温选自不超过约-20℃、不超过约-10℃、不超过约-5℃、不超过约0℃、不超过约4℃、不超过约10℃、不超过约20℃和不超过约25℃。在一些实施方案中，低温选自约-20℃至约25℃、约-20℃至约20℃、约-20℃至约0℃、约0℃至约20℃、约0℃至约4℃和约4℃至约20℃。
在一些实施方案中，低温为低于约25℃，优选为低于约20℃。
在一些实施方案中，低温为约-20℃，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，低温为约-15℃，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，低温为约-10℃，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，低温为约-5℃，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，低温为约0℃，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，低温为约4℃，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，低温为约5℃，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，低温为约10℃，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，低温为约15℃，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，低温为约20℃，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。
在一些实施方案中，在低温下放置的时间为至少约30分钟，优选为至少约2小时。
在一些实施方案中，在低温下放置的时间为约30分钟，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，在低温下放置的时间为约1小时，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，在低温下放置的时间为约2小时，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，在低温下放置的时间为约8小时，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，在低温下放置的时间为约24小时，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。
在一些实施方案中，分散均匀后可间隔一段时间后，再在低温下放置。
在一些实施方案中，分散均匀和在低温下放置的间隔时间为至多约12小时，优选为至多约1分钟，更优选为0。
在一些实施方案中，分散均匀和在低温下放置的间隔时间不超过约12小时，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，间隔时间不超过约8小时，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，间隔时间不超过约2小时，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，间隔时间不超过约60分钟，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，间隔时间不超过约30分钟，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，间隔时间不超过约20分钟，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，间隔时间不超过约10分钟，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，间隔时间不超过约1分钟，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。在一些实施方案中，间隔时间为0，制备得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液或拉莫三嗪水合物形式A。
在一些实施方案中，为节约制备时间，不设置间隔时间，上一步骤完成后直接进行后续步骤。
在一些实施方案中，制备包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液的方法包括以下步骤：将约10重量份的粒径(D90)为约1～30μm的拉莫三嗪颗粒和约1～7重量份的增稠剂加入到约100～5000重量份的水相中，分散均匀，在低于约25℃下放置至少约30分钟，得到所述包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。在一个具体的实施方案中，制备包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液的方法包括以下步骤：将约10重量份的粒径(D90)为约8～12μm的拉莫三嗪颗粒和约1～5重量份的黄原胶加入到约500～2000重量份的纯化水中，分散均匀，在低于约20℃下放置至少约2小时，得到所述包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。
在一些实施方案中，悬浮液可作为混悬剂应用。本发明的方法制备的悬浮液可直接作为混悬剂应用。
在一些实施方案中，还包括将拉莫三嗪颗粒和增稠剂与填充剂、甜味剂、pH调节剂和防腐剂中的一种或多种一起制备成干混悬剂，然后再加入到所述水相中。
在优选的实施方案中，干混悬剂通过直接混合来制备。
在一些实施方案中，填充剂为甘露醇、微晶纤维素、蔗糖、乳糖中的一种或多种组合，以所述拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，所述填充剂为约20-60重量份；甜味剂为三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精钠中的一种或多种组合，以所述拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，所述甜味剂为约1-3重量份；pH调节剂为磷酸二氢钠、柠檬酸、柠檬酸钠中的一种或多种组合，以所述拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，所述pH调节剂为约2-5重量份；防腐剂为羟苯丙酯钠、羟苯甲酯钠、苯甲酸钠、山梨酸钾中的一种或多种组合，以所述拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，所述防腐剂为约1-3重量份。
在一些实施方案中，超过约60％的拉莫三嗪以拉莫三嗪水合物形式A的形式存在。在一些实施方案中，超过约70％的拉莫三嗪以拉莫三嗪水合物形式A的形式存在。在一些实施方案中，超过约80％的拉莫三嗪以拉莫三嗪水合物形式A的形式存在，优选超过约90％的拉莫三嗪以拉莫三嗪水合物形式A的形式存在，且更优选超过约95％的拉莫三嗪以拉莫三嗪水合物形式A的形式存在，且最优选超过约97％的拉莫三嗪以拉莫三嗪水合物形式A的形式存在。
另一方面，本发明提供将含拉莫三嗪颗粒和增稠剂的组合物在临用前复配为包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液的方法。该方法的程序和所需组分及用量可以与上文描述的制备包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液的方法一样。该方法可以包括以下步骤：将该含拉莫三嗪颗粒和增稠剂的组合物加入到水相中，分散均匀，在低温下放置，得到所述包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液，其中拉莫三嗪颗粒的粒径(D90)为约1～30μm。
在一些实施方案中，含拉莫三嗪颗粒和增稠剂的组合物使用粒径(D90)为约1μm的拉莫三嗪颗粒，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。在一些实施方案中，含拉莫三嗪颗粒和增稠剂的组合物使用粒径(D90)为约8μm的拉莫三嗪颗粒，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。在一些实施方案中，含拉莫三嗪颗粒和增稠剂的组合物使用粒径(D90)为约12μm的拉莫三嗪颗粒，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。在一些实施方案中，含拉莫三嗪颗粒和增稠剂的组合物使用粒径(D90)为约30μm的拉莫三嗪颗粒，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。
在优选的实施方案中，拉莫三嗪颗粒的粒径(D90)为约8～12μm。
在一些实施方案中，含拉莫三嗪颗粒和增稠剂的组合物中的增稠剂(或悬浮剂)选自水解胶体类，如黄原胶、瓜耳胶、刺槐豆胶和角叉菜胶；纤维素衍生物类，如羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素；多糖类，如淀粉和预糊化淀粉；海藻酸盐，如海藻酸钠；丙烯酸共聚物，如卡波姆；和硅酸铝镁及其组合。
在优选的实施方案中，增稠剂选自黄原胶、聚维酮、胶体微晶纤维素、海藻酸钠及其组合。更优选地，增稠剂为黄原胶。
在一些实施方案中，以拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，增稠剂为约1-7重量份，优选为约1-5重量份。
在一些实施方案中，在含拉莫三嗪颗粒和增稠剂的组合物中，以拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，使用含约2重量份的黄原胶的上述组合物，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液；在一些实施方案中，以拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，使用含约3重量份的黄原胶的上述组合物，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液；在一些实施方案中，以拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，使用含约4重量份的黄原胶的上述组合物，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液；在一些实施方案中，以拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，使用含约6重量份的黄原胶的上述组合物，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液；在一些实施方案中，以拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，使用含约7重量份的黄原胶的上述组合物，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。
在优选的实施方案中，在含拉莫三嗪颗粒和增稠剂的组合物中，以拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，使用含约1-5重量份的黄原胶的上述组合物，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。
在一些实施方案中，含拉莫三嗪颗粒和增稠剂的组合物可进一步包含填充剂、甜味剂、pH调节剂和防腐剂中的一种或多种。
在一些实施方案中，水相为纯化水。在一些实施方案中，水相中可进一步包含香精、pH调节剂、甜味剂等其他溶质。在一些实施方案中，水相包含香精、pH调节剂和甜味剂中的一种或多种及纯化水。
在一些实施方案中，以拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，水相为约100～5000重量份，优选为约500-2000重量份。
在一些实施方案中，以拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，使用约100重量份的纯化水，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。在一些实施方案中，以拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，使用约500重量份的纯化水，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。在一些实施方案中，以拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，使用约1000重量份的纯化水，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。在一些实施方案中，以拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，使用约2500重量份的纯化水，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。在一些实施方案中，以拉莫三嗪为约10重量份计，使用约5000重量份的纯化水，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。
在一些实施方案中，以拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，使用约100-5000重量份的纯化水均能复配得到稳定的包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液，优选使用约500-2000重量份的纯化水。
在一些实施方案中，分散均匀的方式可采用机械搅拌、磁力搅拌或手动振摇中的一种或多种组合。
在一些实施方案中，实现分散均匀的时间为约1-120分钟，优选为约3-15分钟。在一些实施方案中，实现分散均匀的时间为约1分钟，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。在一些实施方案中，实现分散均匀的时间为约2分钟，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。在一些实施方案中，实现分散均匀的时间为约5分钟，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。在一些实施方案中，实现分散均匀的时间为约10分钟，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。在一些实施方案中，实现分散均匀的时间为约15分钟，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。在一些实施方案中，实现分散均匀的时间为约20分钟，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。在一些实施方案中，分散均匀的时间为约25分钟，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。在一些实施方案中，实现分散均匀的时间为约30分钟，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。在一些实施方案中，实现分散均匀的时间为约60分钟，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。在一些实施方案中，实现分散均匀的时间为约120分钟，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。
在一些实施方案中，分散均匀通过机械搅拌、磁力搅拌和/或手动振摇约1-120分钟，优选约3-15分钟来实现。
在一些实施方案中，为节约制备时间，实现分散均匀即可，不设置具体分散时间。
在一些实施方案中，低温为低于约25℃，优选为低于约20℃。
在一些实施方案中，低温为约-20℃，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。在一些实施方案中，低温为约-15℃，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。在一些实施方案中，低温为约-10℃，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。在一些实施方案中，低温为约-5℃，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。在一些实施方案中，低温为约0℃，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。在一些实施方案中，低温为约4℃，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。在一些实施方案中，低温为约5℃，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。在一些实施方案中，低温为约10℃，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。在一些实施方案中，低温为约15℃，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。在一些实施方案中，低温为约20℃，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。
在一些实施方案中，在低温下放置的时间为至少约30分钟，优选为至少约2小时。
在一些实施方案中，在低温下放置的时间为至少约24小时，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。在一些实施方案中，在低温下放置的时间为至少约8小时，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。在一些实施方案中，在低温下放置的时间为至少约2小时，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。在一些实施方案中，在低温下放置的时间为至少约1小时，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。在一些实施方案中，在低温下放置的时间为至少约30分钟，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。
在一些实施方案中，分散均匀后可间隔一段时间后，再在低温下放置。
在一些实施方案中，分散均匀和在低温下放置的间隔时间为至多约12小时，优选为至多约1分钟，更优选为0。
在一些实施方案中，分散均匀和在低温下放置的间隔时间为约12小时，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。在一些实施方案中，间隔时间为约8小时，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。在一些实施方案中，间隔时间为约2小时，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。在一些实施方案中，间隔时间为约30分钟，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。在一些实施方案中，间隔时间为约20分钟，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。在一些实施方案中，间隔时间为约10分钟，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。在一些实施方案中，间隔时间为约1分钟，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。在一些实施方案中，间隔时间为0，复配得到包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。
在一些实施方案中，为节约制备时间，不设置间隔时间，上一步骤完成后直接进行后续步骤。
组合物和产品
另一方面，本发明提供组合物，所述组合物包含本发明所述的拉莫三嗪水合物形式A和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，组合物中可进一步包含至少一种其他药物。在一些实施方案中，组合物还包含选自奥卡西平、卡马西平、托吡酯和拉卡酰胺中的一种或多种其他药物。
在一些实施方案中，拉莫三嗪水合物形式A或其组合物也可以与其他药物包装在一个药盒中。拉莫三嗪水合物形式A或其组合物可以与其他药物同时或先后用于患者。
在一些实施方案中，组合物可以通过任何合适的剂型将本文所述的拉莫三嗪水合物形式A给药于患者。剂型包括但不限于：(a)口服途径给药，该剂型包括胶囊剂、片剂、颗粒、喷雾剂、糖浆或其他此类形式的剂型；(b)非口服途径给药，例如直肠、阴道、尿道内、眼内、鼻内或耳内给药，该剂型包括水悬液、油性制剂等形式或滴剂、喷雾剂、栓剂、药膏、软膏等；(c)通过皮下、腹膜内、静脉内、肌内、皮内、眼眶内、囊内、脊髓内、胸骨内等注射给药；(d)局部给药，该剂型包括吸入溶液、鼻喷剂、植入剂等；以及(e)本领域技术人员认为适合将活性成分递送至目标组织的其他剂型。
在一些实施方案中，所述组合物为选自片剂、胶囊剂、散剂和混悬剂的制剂形式，且优选为混悬剂。
该组合物的确切配方、给药途径和剂量可由医师根据患者的情况进行选择。在一些实施方案中，给予患者的拉莫三嗪水合物形式A的剂量范围为0.1mg/kg至1000mg/kg。根据患者需要，该剂量可以在一天或几天内给予一个剂量单位或多个剂量单位。在临床上已有确定使用剂量的情况下，拉莫三嗪水合物形式A的组合物可以用该剂量，或使用该剂量的约0.1％至约500％的范围，更优选约25％至约250％的范围。
由于毒性或器官功能障碍，临床医师会知道如何以及何时终止或调整剂量。相反，如果临床反应不充分(排除毒性反应)，临床医师也会知道将治疗剂量调整至更高水平。在所治疗的疾病中，给药剂量的大小会随所治疗疾病的严重程度和给药途径的变化而调整。病情的严重程度可以通过例如标准的预后评估方法来评估。此外，剂量也会根据患者年龄、体重和个体差异而调整。
尽管确切的剂量在各种情况下有所不同，但在大多数情况下，可以对剂量进行一些概括：对于成年患者的每日剂量方案可以是约0.1mg至约2000mg，口服给药优选约1mg至约500mg，最优选约5mg至约200mg；静脉、皮下或肌内注射优选约0.01mg至约100mg，最优选约0.1mg至约60mg。在一些实施方案中，组合物每天给药1-4次。对于其他情况，可以通过连续静脉内输注来使用拉莫三嗪水合物形式A，优选每天最多使用约1000mg。本领域技术人员会理解，在某些情况下，可能有必要以超过或远远高于上述优选剂量范围来使用拉莫三嗪水合物形式A，以便有效且积极地治疗特别危急的状况。在一些实施方案中，将拉莫三嗪水合物形式A连续使用一周或者几个月或者几年或者更长时间。
在一些实施方案中，将含拉莫三嗪水合物形式A的组合物给药后，释药时间为约1小时至12小时，优选3小时至12小时，更优选6小时至12小时。在一些实施方案中，口服给药拉莫三嗪水合物形式A的组合物可以一天一次至四次以单剂量或多剂量给药。口服剂型可以方便地以单剂量服用，并且可用药学领域公知的方法制备。
如果需要，含拉莫三嗪水合物形式A的组合物可以保存在包装材料或给药装置中，该装置可以包含一个或多个单位剂量。包装材料可以是金属或塑料薄膜，泡罩包装。包装或给药装置还可随附说明书。此类说明书可以是药监部门批准的处方药标签，也可以是在相容的容器中配制含拉莫三嗪水合物形式A的组合物的使用说明。
在一些实施方案中，含拉莫三嗪水合物形式A的组合物中超过约50％、超过约60％、超过约70％、超过约80％、超过约90％或超过约95％的拉莫三嗪以拉莫三嗪水合物形式A的形式存在。在一些实施方案中，组合物中超过约80％的拉莫三嗪以拉莫三嗪水合物形式A的形式存在，优选超过约90％的拉莫三嗪以拉莫三嗪水合物形式A的形式存在，且更优选超过约95％的拉莫三嗪以拉莫三嗪水合物形式A的形式存在。
在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂选自增稠剂、填充剂、甜味剂、pH调节剂和防腐剂中的一种或多种。
在一些实施方案中，增稠剂选自水解胶体类，如黄原胶、瓜耳胶、刺槐豆胶和角叉菜胶；纤维素衍生物类，如羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素；多糖类，如淀粉和预糊化淀粉；海藻酸盐，如海藻酸钠；丙烯酸共聚物，如卡波姆；和硅酸铝镁及其组合。
在优选的实施方案中，增稠剂选自黄原胶、聚维酮、胶体微晶纤维素和海藻酸钠中的一种或多种，更优选为黄原胶；且优选地以拉莫三嗪水合物形式A的含量为约10重量份计，增稠剂的含量为约1-7重量份，优选为约1-5重量份。
在优选的实施方案中，填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、蔗糖和乳糖中的一种或多种；且优选地以拉莫三嗪水合物形式A的含量为约10重量份计，所述填充剂的含量为约20-60重量份。
在优选的实施方案中，甜味剂选自三氯蔗糖、阿斯巴甜和糖精钠中的一种或多种；且优选地以拉莫三嗪水合物形式A的含量为约10重量份计，所述甜味剂的含量为约1-3重量份。
在优选的实施方案中，pH调节剂选自磷酸二氢钠、柠檬酸和柠檬酸钠中的一种或多种；且优选地以拉莫三嗪水合物形式A的含量为约10重量份计，所述pH调节剂的含量为约2-5重量份。
在优选的实施方案中，防腐剂选自羟苯丙酯钠、羟苯甲酯钠、苯甲酸钠和山梨酸钾中的一种或多种；且优选地以拉莫三嗪水合物形式A的含量为约10重量份计，所述防腐剂的含量为约1-3重量份。
在一些实施方案中，组合物包含：约10重量份的拉莫三嗪水合物形式A；约1-5重量份的黄原胶；约20-60重量份的甘露醇；约1-3重量份的三氯蔗糖；约2-5重量份的磷酸二氢钠；和约1-3重量份的羟苯甲酯钠和羟苯丙酯钠的组合，其中羟苯甲酯钠和羟苯丙酯钠的重量比为约9:1。
上述含拉莫三嗪水合物形式A的组合物可由拉莫三嗪水合物形式A与其他组分经过一定的制剂手段制备得到。也可由拉莫三嗪无水物、拉莫三嗪水合物或拉莫三嗪的盐与其他组分经过一定的制剂手段制备得到。
另一方面，本发明提供通过本发明所述的方法制备的包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液、拉莫三嗪水合物形式A、包含拉莫三嗪水合物形式A的固体形式或包含拉莫三嗪水合物形式A的组合物。本文中所使用的术语“固体形式”包括拉莫三嗪的所有固态形式，例如晶体形式或无定形形式或其组合。
在一些实施方案中，所述包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液、拉莫三嗪水合物形式A、包含拉莫三嗪水合物形式A的固体形式或包含拉莫三嗪水合物形式A的组合物中超过约50％、超过约60％、超过约70％、超过约80％、超过约90％或超过约95％的拉莫三嗪以拉莫三嗪水合物形式A的形式存在。
治疗方法和用途
另一方面，本发明提供治疗神经系统疾病的方法，其包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明所述的拉莫三嗪水合物形式A或本发明所述的组合物。
另一方面，本发明提供本发明所述的拉莫三嗪水合物形式A或本发明所述的组合物在制备用于治疗神经系统疾病的药物中的用途。
另一方面，本发明提供本发明所述的拉莫三嗪水合物形式A或本发明所述的组合物，其用于治疗神经系统疾病。
在一些实施方案中，拉莫三嗪水合物形式A可单独用于治疗神经系统疾病，也可联合其他药物用于治疗神经系统疾病。
在一些实施方案中，拉莫三嗪水合物形式A的纯度超过约50％、超过约60％、超过约70％、超过约80％、超过约90％或超过约95％。在一些实施方案中，含拉莫三嗪水合物形式A的组合物中超过约50％、超过约60％、超过约70％、超过约80％、超过约90％或超过约95％的拉莫三嗪以拉莫三嗪水合物形式A的形式存在，优选超过约90％的拉莫三嗪以拉莫三嗪水合物形式A的形式存在，更优选超过约95％的拉莫三嗪以拉莫三嗪水合物形式A的形式存在。
在一些实施方案中，神经系统疾病选自阿尔茨海默病、抑郁症、多发性硬化、帕金森病和癫痫中的一种或多种。
在一些实施方案中，药物用于与其他药物联合用于治疗所述神经系统疾病，优选地，所述其他药物选自奥卡西平、卡马西平、托吡酯和拉卡酰胺中的一种或多种。
在一些实施方案中，药物为混悬剂形式。
在一些实施方案中，药物中超过约80％的拉莫三嗪以拉莫三嗪水合物形式A的形式存在，优选超过约90％的拉莫三嗪以拉莫三嗪水合物形式A的形式存在，且更优选超过约95％的拉莫三嗪以拉莫三嗪水合物形式A的形式存在。
本发明制备的拉莫三嗪水合物形式A不仅纯度高，而且溶解性好、化学稳定性高，同时水相环境下物理稳定性有明显提高(本发明制备的悬浮液物理稳定性好)，适合用于长期癫痫的控制。
下面的实施例仅用于进一步说明本发明但并不将本发明的范围限制于这些实施例。用于本发明的原料和试剂可以是市售的。
实施例1--使用不同粒径的拉莫三嗪颗粒制备含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液
将10重量份的粒径(D90)分别为8μm、12μm和60μm的拉莫三嗪颗粒(采购自印度阿拉宾度制药有限公司)，和3重量份的黄原胶(采购自美国斯比凯可公司)，加入到1000重量份的纯化水中分散均匀，置于4℃下放置24小时，制备得到悬浮液。将得到的悬浮液于常温下放置1个月，于不同时间点对悬浮液及悬浮液中的晶体形式进行检查，结果如表1所示：
除特别说明，实施例中XRPD结果均由德国Bruker D8 advance型X射线衍射仪测定，显微镜结果均由南京南派CM2000S型显微镜测定。
表1
Figure BDA0003024523510000171
Figure BDA0003024523510000181
如表1中所示，使用8μm和12μm拉莫三嗪颗粒，悬浮液中的晶体形式为拉莫三嗪水合物形式A。使用60μm拉莫三嗪颗粒，悬浮液中的晶体形式含未知晶体，不能保证晶体性质的稳定性。含未知晶体的拉莫三嗪水合物形式A的XRPD结果见图3。
实施例2--使用不同增稠剂制备含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液
将10重量份的粒径(D90)为8μm的拉莫三嗪颗粒，和3重量份的增稠剂(黄原胶、聚维酮、胶体微晶纤维素和海藻酸钠)(其中黄原胶采购自美国斯比凯可公司，聚维酮采购自德国巴斯夫公司，胶体微晶纤维素采购自美国FMC公司，海藻酸钠采购自青岛明月海藻集团)加入到1000重量份的纯化水中分散均匀，置于4℃下放置24小时，制备得到悬浮液。将得到的悬浮液于常温下放置1个月，于不同时间点对悬浮液及悬浮液中的晶体形式进行检查，结果如表2所示：
表2
Figure BDA0003024523510000182
Figure BDA0003024523510000191
如表2中所示，使用黄原胶、聚维酮、胶体微晶纤维素和海藻酸钠作为增稠剂，悬浮液中的晶体形式均为拉莫三嗪水合物形式A。
实施例3--使用不同的量的增稠剂制备含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液
将10重量份的粒径(D90)为8μm的拉莫三嗪颗粒，和分别为0重量份、1重量份和5重量份的黄原胶，加入到1000重量份的纯化水中分散均匀，置于4℃下放置24小时，制备得到悬浮液。将得到的悬浮液于常温下放置1个月，于不同时间点对悬浮液及悬浮液中的晶体形式进行检查，结果如表3所示：
表3
Figure BDA0003024523510000201
如表3中所示，使用1重量份和5重量份的增稠剂，悬浮液中的晶体形式为拉莫三嗪水合物形式A。不使用增稠剂，常温放置一周后悬浮液中的晶体形式含未知晶体，不能保证晶体性质的稳定性。
实施例4--使用不同的低温放置温度制备含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液
将10重量份的粒径(D90)为8μm的拉莫三嗪颗粒，和3重量份的黄原胶，加入到1000重量份的纯化水中分散均匀，在低温下(-20℃、4℃和20℃)放置24小时，制备悬浮液。将得到的悬浮液于常温下放置1个月，于不同时间点对悬浮液及悬浮液中的晶体形式进行检查，结果如表4所示：
表4
Figure BDA0003024523510000211
如表4中所示，使用-20℃、4℃和20℃的低温放置温度，悬浮液中的晶体形式均为拉莫三嗪水合物形式A。
实施例5--使用不同的低温下放置的时间制备含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液
将10重量份的粒径(D90)为8μm的拉莫三嗪颗粒，和3重量份的黄原胶，加入到1000重量份的纯化水中分散均匀，置于4℃下分别放置0小时、2小时、8小时和24小时，制备得到悬浮液。将得到的悬浮液于常温下放置1个月，于不同时间点对悬浮液及悬浮液中的晶体形式进行检查，结果如表5所示：
表5
Figure BDA0003024523510000212
Figure BDA0003024523510000221
如表5中所示，使用2小时、8小时和24小时的低温下放置的时间，悬浮液中的晶体形式为拉莫三嗪水合物形式A。未经低温下放置(4℃下放置0小时)，常温放置一周后悬浮液中的晶体形式含未知晶体，不能保证晶体性质的稳定性。
实施例6--溶出度和稳定性
取2.5ml上述实施例5中4℃下放置24小时制备得到的悬浮液，采用桨法对悬浮液中的拉莫三嗪水合物形式A进行溶出测定，转速50rpm，温度37±0.5℃，溶出介质为900ml0.1N盐酸。15min时溶出超过85％(w/w)。该溶出结果与上市的速释拉莫三嗪片(
Figure BDA0003024523510000222
25mg)结果一致，拉莫三嗪水合物形式A的溶出度能满足临床应用。
将所制备的悬浮液于常温下放置1个月，于不同时间点对悬浮液及悬浮液中的晶体形式进行如下检查：外观、显微镜粒径、XRPD晶型、溶出度、含量和有关物质，结果如表6所示。不同时间点的结果均符合限度要求，该悬浮液具有良好的稳定性，能满足患者长期用药需求。
溶出度测定：使用桨法，转速50rpm，温度37±0.5℃，溶出介质为900ml 0.1N盐酸，15min时取样，紫外吸光光度法测定溶出度。
含量和有关物质测定：取一定量的悬浮液，经流动相和甲醇定容后，采用高效液相法测定。
表6
Figure BDA0003024523510000231
实施例7
将10重量份粒径(D90)为12μm的拉莫三嗪颗粒和7重量份的黄原胶，加入到1000重量份的纯化水中分散均匀，置于4℃下放置24小时，即得到含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。悬浮液经过滤后即得到拉莫三嗪水合物形式A。
对所获得的拉莫三嗪水合物形式A进行XRPD分析。该拉莫三嗪水合物形式A的XRPD谱图在11.5±0.2、13.4±0.2、15.0±0.2、16.5±0.2、19.2±0.2、26.9±0.2和27.7±0.2度的衍射角(2θ)处存在一系列特征峰。在15.9±0.2度的衍射角(2θ)处没有特征峰。
对所获得的拉莫三嗪水合物形式A进行XRPD定量分析。选择Al2O3作为标准物质，XRPD测定设备为Bruker D8 advance，电压40kV，电流40mA，步长：0.02度，扫描速度：0.1秒/步，测得拉莫三嗪水合物形式A的纯度为87.2％(w/w)。
实施例8
将10重量份粒径(D90)为8μm的拉莫三嗪颗粒和3重量份的聚维酮，加入到1000重量份的纯化水中分散均匀，置于20℃下放置2小时，即得到含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。悬浮液经过滤后即得到拉莫三嗪水合物形式A。
对所获得的拉莫三嗪水合物形式A进行XRPD分析。该拉莫三嗪水合物形式A的XRPD谱图在11.5±0.2、13.4±0.2、15.0±0.2、16.5±0.2、19.2±0.2、26.9±0.2和27.7±0.2度的衍射角(2θ)处存在一系列特征峰。在23.5±0.2、28.2±0.2和30.7±0.2度的衍射角(2θ)处均没有特征峰。
该拉莫三嗪水合物形式A的显微镜下外观为短棱柱形。
对所获得的拉莫三嗪水合物形式A进行XRPD定量分析。选择Al2O3作为标准物质，XRPD测定设备为Bruker D8 advance，电压40kV，电流40mA，步长：0.02度，扫描速度：0.1秒/步，测得拉莫三嗪水合物形式A的纯度为91.4％(w/w)。
实施例9
将10重量份粒径(D90)为8μm的拉莫三嗪颗粒和3重量份的黄原胶，加入到1000重量份的纯化水中分散均匀，置于4℃下放置24小时，即得到含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。悬浮液经过滤后即得到拉莫三嗪水合物形式A。
对所获得的拉莫三嗪水合物形式A进行XRPD分析。拉莫三嗪水合物形式A的XRPD谱图在11.5±0.2、13.4±0.2、15.0±0.2、16.5±0.2、19.2±0.2、26.9±0.2和27.7±0.2度的衍射角(2θ)处存在一系列特征峰。在15.9±0.2、20.5±0.2、23.5±0.2、28.2±0.2和30.7±0.2度的衍射角(2θ)处均没有特征峰。
对所获得的拉莫三嗪水合物形式A进行XRPD定量分析。选择Al2O3作为标准物质，XRPD测定设备为Bruker D8 advance，电压40kV，电流40mV，步长：0.02度，扫描速度：0.1秒/步，测得拉莫三嗪水合物形式A的纯度为97.7％(w/w)。其XRPD谱图见图1。其显微镜外观见图2。
实施例10--混悬剂
将10重量份粒径(D90)为8μm的拉莫三嗪颗粒、5重量份的黄原胶、20重量份的甘露醇(采购自法国罗盖特公司)、1重量份的三氯蔗糖(采购自德国默克公司)、2重量份的磷酸二氢钠(采购自美国斯百全公司)和1重量份的羟苯甲酯钠(采购自美国斯百全公司)，加入到5000重量份的纯化水中分散均匀，置于20℃下放置30分钟，即得到含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液。该悬浮液为可供患者使用的含拉莫三嗪水合物形式A的混悬剂。
实施例11--干混悬剂
将10重量份粒径(D90)为30μm的拉莫三嗪颗粒、3重量份的黄原胶、20重量份的甘露醇、1重量份的三氯蔗糖、2重量份的磷酸二氢钠和2重量份的羟苯甲酯钠和羟苯丙酯钠的组合(其中羟苯甲酯钠和羟苯丙酯钠的重量比为9:1)分别过1016微米的筛网，后全部置于大小合适的料斗中，以20转/分钟的速度混合10分钟。得到可进一步应用的干混悬剂。
患者用药前将上述干混悬剂加入到纯化水中复配。将该干混悬剂加入到纯化水中后手动振摇分散均匀，置于4℃下放置24小时，即得可供患者使用的含拉莫三嗪水合物形式A的混悬剂。
实施例12
将表7中所示处方的各组分分别过1016微米的筛网，后全部置于大小合适的料斗中，以20转/分钟的速度混合10分钟。得到可进一步应用的干混悬剂。患者用药前将上述干混悬剂加入到纯化水中复配。将该干混悬剂加入到纯化水中后手动振摇分散均匀，置于4℃下放置24小时，即得可供患者使用的含拉莫三嗪水合物形式A的混悬剂。
该混悬剂中超过95％的拉莫三嗪以拉莫三嗪水合物形式A的形式存在。
表7
成分 用量，g/瓶 作用
拉莫三嗪颗粒(D90＝8μm) 1 主药
蔗糖 2 填充剂
黄原胶 0.3 增稠剂
磷酸二氢钠 0.3 PH调节剂
三氯蔗糖 0.1 甜味剂
羟苯甲酯钠 0.18 防腐剂
羟苯丙酯钠 0.02 防腐剂
实施例13--片剂
将10重量份的拉莫三嗪水合物形式A和30重量份的微晶纤维素，分别过1016微米的筛网，后全部置于大小合适的料斗中，以20转/分钟的速度混合10分钟。将混合好的物料置于压片机，在20rpm的压片速度，80N的硬度下得到可供患者使用的含拉莫三嗪水合物形式A的片剂。该片剂规格为100mg。该片剂可用于神经系统疾病的治疗。
实施例14--胶囊剂
将10重量份的拉莫三嗪水合物形式A、10重量份的奥卡西平、3重量份的黄原胶、30重量份的乳糖，分别过1016微米的筛网，后全部置于大小合适的料斗中，以20转/分钟的速度混合10分钟。将混合好的物料置于湿法制粒机，以200rpm的剪切速度，200rpm的搅拌速度，加水制得湿颗粒。湿颗粒经整粒后，经流化床40℃干燥得到干颗粒后，过1016微米的筛网，得到制剂颗粒。将该颗粒用胶囊灌装机填装入1#胶囊后，得到可供患者使用的含拉莫三嗪水合物形式A的胶囊剂。该胶囊剂可用于癫痫的治疗。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制，应当指出的是，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改造，这些都属于本发明的保护范围，因此，本发明专利的保护范围以所附权利要求为准。

Claims (25)

1.拉莫三嗪水合物形式A，所述拉莫三嗪水合物形式A的XRPD谱图包括在约11.5±0.2、13.4±0.2、15.0±0.2、16.5±0.2、19.2±0.2、26.9±0.2和27.7±0.2度的衍射角(2θ)处的特征峰，且在约15.9±0.2、20.5±0.2、23.5±0.2、28.2±0.2和30.7±0.2度的衍射角(2θ)中的一处或多处没有特征峰；和
优选地，所述拉莫三嗪水合物形式A的XRPD谱图在约15.9±0.2、20.5±0.2、23.5±0.2、28.2±0.2和30.7±0.2度的衍射角(2θ)处均没有特征峰。
2.根据权利要求1所述的拉莫三嗪水合物形式A，其XRPD谱图包括与图1所示基本上相同的衍射角(2θ)处的特征峰，或者，其XRPD峰位与图1所示基本上相同。
3.根据权利要求1或2所述的拉莫三嗪水合物形式A，其中
所述拉莫三嗪水合物形式A的纯度为至少约80％；
优选地，所述拉莫三嗪水合物形式A的纯度为至少约90％；
更优选地，所述拉莫三嗪水合物形式A的纯度为至少约95％；且
最优选地，所述拉莫三嗪水合物形式A为基本上纯的。
4.制备包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液的方法，所述方法包括以下步骤：将拉莫三嗪颗粒和增稠剂加入到水相中，分散均匀，在低温下放置，得到所述包含拉莫三嗪水合物形式A的悬浮液，其中所述拉莫三嗪颗粒的粒径(D90)为约1～30μm，其中所述低温为低于约25℃。
5.制备拉莫三嗪水合物形式A的方法，所述方法包括将权利要求4所述的悬浮液过滤，得到所述拉莫三嗪水合物形式A。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其中所述拉莫三嗪颗粒的粒径(D90)为约8～12μm。
7.根据权利要求4-6中任一项所述的方法，其中所述增稠剂选自水解胶体类，如黄原胶、瓜耳胶、刺槐豆胶和角叉菜胶；纤维素衍生物类，如羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素；多糖类，如淀粉和预糊化淀粉；海藻酸盐，如海藻酸钠；丙烯酸共聚物，如卡波姆；和硅酸铝镁及其组合；
优选地，所述增稠剂选自黄原胶、聚维酮、胶体微晶纤维素、海藻酸钠及其组合；
优选地，所述增稠剂为黄原胶；且
优选地，以所述拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，所述增稠剂为约1-7重量份，更优选为约1-5重量份。
8.根据权利要求4-7中任一项所述的方法，其中所述水相为纯化水或者包含香精、pH调节剂和甜味剂中的一种或多种及纯化水；且
优选地，以所述拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，所述水相为约100～5000重量份，更优选为约500-2000重量份。
9.根据权利要求4-8中任一项所述的方法，其中所述分散均匀通过机械搅拌、磁力搅拌和/或手动振摇约1-120分钟，优选约3-15分钟来实现。
10.根据权利要求4-9中任一项所述的方法，其中所述低温为低于约25℃，优选为低于约20℃；
优选地，所述在低温下放置的时间为至少约30分钟，更优选为至少约2小时。
11.根据权利要求4-10中任一项所述的方法，其中所述分散均匀和在低温下放置的间隔时间为至多约12小时，优选为至多约1分钟，更优选为0。
12.根据权利要求4-11中任一项所述的方法，其中所述悬浮液可作为混悬剂应用；且
优选地，所述方法还包括将所述拉莫三嗪颗粒和增稠剂与填充剂、甜味剂、pH调节剂和防腐剂中的一种或多种一起制备成干混悬剂，然后再加入到所述水相中；
优选地，所述干混悬剂通过直接混合来制备。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述填充剂为甘露醇、微晶纤维素、蔗糖、乳糖中的一种或多种组合，且优选地，以所述拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，所述填充剂为约20-60重量份；
所述甜味剂为三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精钠中的一种或多种组合，且优选地，以所述拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，所述甜味剂为约1-3重量份；
所述pH调节剂为磷酸二氢钠、柠檬酸、柠檬酸钠中的一种或多种组合，且优选地，以所述拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，所述pH调节剂为约2-5重量份；且
所述防腐剂为羟苯丙酯钠、羟苯甲酯钠、苯甲酸钠、山梨酸钾中的一种或多种组合，且优选地，以所述拉莫三嗪颗粒为约10重量份计，所述防腐剂为约1-3重量份。
14.根据权利要求4-13中任一项所述的方法，其中超过约80％的拉莫三嗪以拉莫三嗪水合物形式A的形式存在，优选超过约90％的拉莫三嗪以拉莫三嗪水合物形式A的形式存在，且更优选超过约95％的拉莫三嗪以拉莫三嗪水合物形式A的形式存在，且最优选超过约97％的拉莫三嗪以拉莫三嗪水合物形式A的形式存在。
15.组合物，所述组合物包含权利要求1-3中任一项所述的拉莫三嗪水合物形式A和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述组合物还包含选自奥卡西平、卡马西平、托吡酯和拉卡酰胺中的一种或多种其他药物。
17.根据权利要求15或16所述的组合物，其中所述组合物为选自片剂、胶囊剂、散剂和混悬剂的制剂形式，且优选为混悬剂。
18.根据权利要求15-17中任一项所述的组合物，其中所述组合物中超过约80％的拉莫三嗪以拉莫三嗪水合物形式A的形式存在，优选超过约90％的拉莫三嗪以拉莫三嗪水合物形式A的形式存在，且更优选超过约95％的拉莫三嗪以拉莫三嗪水合物形式A的形式存在。
19.根据权利要求15-18中任一项所述的组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂选自增稠剂、填充剂、甜味剂、pH调节剂和防腐剂中的一种或多种；
优选地，所述增稠剂选自黄原胶、聚维酮、胶体微晶纤维素和海藻酸钠中的一种或多种，更优选为黄原胶；且优选地以拉莫三嗪水合物形式A的含量为约10重量份计，所述增稠剂的含量为约1-7重量份，优选为约1-5重量份；
优选地，所述填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、蔗糖和乳糖中的一种或多种；且优选地以拉莫三嗪水合物形式A的含量为约10重量份计，所述填充剂的含量为约20-60重量份；
优选地，所述甜味剂选自三氯蔗糖、阿斯巴甜和糖精钠中的一种或多种；且优选地以拉莫三嗪水合物形式A的含量为约10重量份计，所述甜味剂的含量为约1-3重量份；
优选地，所述pH调节剂选自磷酸二氢钠、柠檬酸和柠檬酸钠中的一种或多种；且优选地以拉莫三嗪水合物形式A的含量为约10重量份计，所述pH调节剂的含量为约2-5重量份；和
优选地，所述防腐剂选自羟苯丙酯钠、羟苯甲酯钠、苯甲酸钠和山梨酸钾中的一种或多种；且优选地以拉莫三嗪水合物形式A的含量为约10重量份计，所述防腐剂的含量为约1-3重量份。
20.根据权利要求15-19中任一项所述的组合物，其包含：
约10重量份的拉莫三嗪水合物形式A；
约1-5重量份的黄原胶；
约20-60重量份的甘露醇；
约1-3重量份的三氯蔗糖；
约2-5重量份的磷酸二氢钠；和
约1-3重量份的羟苯甲酯钠和羟苯丙酯钠的组合，其中羟苯甲酯钠和羟苯丙酯钠的重量比为约9:1。
21.权利要求1-3中任一项所述的拉莫三嗪水合物形式A或权利要求15-20中任一项所述的组合物在制备用于治疗神经系统疾病的药物中的用途。
22.根据权利要求21所述的用途，其中所述神经系统疾病选自阿尔茨海默病、抑郁症、多发性硬化、帕金森病和癫痫中的一种或多种。
23.根据权利要求21或22所述的用途，其中所述药物用于与其他药物联合用于治疗所述神经系统疾病，优选地，所述其他药物选自奥卡西平、卡马西平、托吡酯和拉卡酰胺中的一种或多种。
24.根据权利要求21-23中任一项所述的用途，其中所述药物为混悬剂形式。
25.根据权利要求21-24中任一项所述的用途，其中所述药物中超过约80％的拉莫三嗪以拉莫三嗪水合物形式A的形式存在，优选超过约90％的拉莫三嗪以拉莫三嗪水合物形式A的形式存在，且更优选超过约95％的拉莫三嗪以拉莫三嗪水合物形式A的形式存在。
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