CN115487145A - 一种奥卡西平口服混悬液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种奥卡西平口服混悬液的制备方法，先由奥卡西平和离子交换树脂结合后，再用缓释材料进行表面修饰，制备奥卡西平树脂缓释微粒。再进行奥卡西平口服混悬液的制备，分别制备水相、丙二醇相，在高剪切作用下将水相、丙二醇相、其他原料充分混合制备主相，得到奥卡西平口服混悬液。本发明制备的奥卡西平口服混悬液，制剂中的药物微粒能够缓慢释放，具有载药量高、释放稳定、粒度均匀、稳定性好等多种优点，丰富了奥卡西平口服剂型，并极大地提高了患者服用顺应性，尤其用于治疗儿童、老人或有吞咽困难病人癫痫病的发作，具有良好的市场前景。

Description

一种奥卡西平口服混悬液及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种奥卡西平药物组合物，具体地，涉及一种奥卡西平口服混悬液。
本发明还提供了制备奥卡西平口服混悬液的制备方法，以及通过本发明的制备方法得到的奥卡西平口服混悬液，还包括该药物组合物在制备抗癫痫药物中的用途。
技术背景
癫痫是一类神经系统常见疾病，是由多种原因引起的慢性脑部疾患，通常以脑组织局部病灶神经元异常高频放电，并向四周扩散，导致大脑功能短暂功能失调为典型特点。可分为局限性发作与全身性性发作。超过半数的癫痫患者起病于儿童期，目前药物治疗是癫痫治疗的最主要手段，临床上常用的治疗药物包括苯妥英钠、地西泮、丙戊酸钠与卡马西平等，一线抗癫痫药物可使约70％患者的癫痫病发作得到控制。
奥卡西平在临床上主要用于对卡马西平有过敏反应者，可作为卡马西平的替代药物应用临床。奥卡西平，又称卡西平、确乐多、氧痛惊宁、奥卡西产、氧酞胺氮卓，奥卡西奥卡西平是卡马西平的10-酮基衍生物，药效与卡马西平相似或稍强。奥卡西平，是一种神经性药物，可用于局限性及全身性癫痫发作。奥卡西平及其代谢物（羟基衍生物）均具有抗惊厥活性，对大脑皮质运动有高度选择性抑制作用，其作用可能在于阻断脑细胞的电压依赖性钠通道，从而阻止病灶放电的扩布。此外，奥卡西平亦作用于钾、钙离子通道而起作用。
奥卡西平为抗癫痫药，作为成人中治疗部分发作的单一治疗或辅助治疗，作为患有癫痫的4岁及以上儿童中治疗部分发作的单一治疗，以及作为患有癫痫的2岁及以上儿童中的辅助治疗。
奥卡西平微溶于氯仿、二氯甲烷、丙酮与甲醇，几乎不溶于水、乙醚和乙醇。在结构上属于卡马西平的衍生物，作为前体药物，能在体内经肝脏代谢后转化为具有生物活性的代谢产物10 ,11～二氢～10～羟基卡马西平(MHD)，通过抑制电压门控钠通道，稳定神经元细胞膜，抑制异常放电及其扩散，来发挥抗癫痫作用。
奥卡西平与卡马西平相比，通过向苄基甲酰胺基团引入氧原子，有助于减少对肝脏药物代谢的影响，并且可以防止与卡马西平相关的偶发严重贫血。除了副作用减少之外，具有与卡马西平钠通道抑制相同的作用机制，通常用于治疗相同类别的癫痫疾病。
奥卡西平化学结构如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
奥卡西平是疏水性且难溶于水的，并且在作为固体口服剂型给药时必须以非常小的粒径存在，以便提供药物的充分吸收。US7037525B2记载奥卡西平的粒径：40微米筛上的最大残留物少于或等于5％，并且中值粒径为约2-12微米、或4-10微米或6-8微米。EP2010499A1公开了具有以下粒径分布的奥卡西平，其具有约15微米-约30微米的Dv50值以及小于或等于90微米的Dv90值。
US8119148B2公开了奥卡西平，其中大于40微米(μm)的颗粒的量限于最大5重量％，并且说明通过Fraunhofer衍射的中值粒径在4-10μm内。EP2077822A0公开了中值粒径为4-10μm的奥卡西平。WO2007007182公开了中值粒径在15-30μm范围内的奥卡西平，并且其中组合物不含湿润剂。
WO200604610公开了中值粒径在15-30μm范围内的奥卡西平，并且其中组合物不含湿润剂。WO2002094774公开了中值粒径为约20μm至约50μm的奥卡西平，其在45μm至多达100μm筛上的最大残留物为约10％，并且其中存在湿润剂。EP2146699A1公开了包含奥卡西平的剂型，所述奥卡西平具有约2μm或更小的中值粒径。
综合上述现有技术的记载可以发现，基于奥卡西平的低溶解性的理化性质，在奥卡西平药物组合物的制备过程中，奥卡西平原料药的粒径选择，对于药物组合物或者施用剂型具有重要影响，也会明显影响到奥卡西平不同剂型的生物利用度，因此，本发明也将研究奥卡西平原料药粒径对奥卡西平口服混悬液剂型体外释放率的影响。
现有技术中，包含奥卡西平的固体口服剂型是目前已知的常用剂型。奥卡西平是一种口服的抗癫痫药物，奥卡西平及其在体内的代谢物羟基衍生物均具有抗惊活性，可单独应用或与其他抗癫痫药合用于治疗局限性及全身性癫痫发作。目前奥卡西平国内外已上市的剂型有普通片剂，片剂有三种规格，即150mg, 300mg和600mg（曲莱），一天服用两次。
2012年10月，美国FDA批准SUPERNUS 公司的每天服用一次的奥卡西平缓释片上市，商品名为OXTELLAR XR，规格为150mg, 300mg, 600mg。奥卡西平缓释片大大增加了癫痫病人的服用顺应性，且缓释片有更平稳的体内血药浓度，从而减少毒副作用。但缓释片由于剂量因素造成片重过大（600mg剂量的片重大于1g）且不可分割，对儿童、老年人等吞咽困难患者口服适用性不好。
奥卡西平根据每天两次方案(BID)以300-2400mg/天的口服剂量给药用于治疗癫痫。当单位剂量包含150-1200mg的奥卡西平时，年幼和年长患者通常难以吞咽包含如此之高剂量的固体口服剂型，特别是由于已知剂型中包含的大量赋形剂。吞咽困难导致奥卡西平该剂型具有较差的患者依从性。考虑到每片要求的高剂量的奥卡西平，也难以配制快速分散、给药方便、足够小而易于吞咽的固体口服剂型。
解决上述问题的研究方向之一，便是开发奥卡西平口服液体制剂。然而，口服液体制剂的剂型在实际开发和施用过程中仍然存在稳定性、容易污染和不精确的剂量给药等多方面的问题。并且，口服混悬剂本身的剂型特点还会存在药物产品运输、存储、携带不便性，加之长期储存会造成混悬颗粒沉降和混悬介质在底部富集分层等质量问题，临用前有时候需要大力振摇，此外，过度粘稠的混悬溶液也会对患者服用造成不便。
本发明人已观察到在采用普通方法、普通辅料制备奥卡西平在制备口服混悬剂时，体外释放率明显不够稳定，并且，普通的制备方法制备得到的奥卡西平口服混悬液容易在液体混悬剂中引起絮凝，从而形成一种有缺陷的口服混悬液剂型，不能制备得到合乎质量要求的口服液体剂型。因此，本发明解决了本领域已认知和本案发明人先前不断试验中发现的技术问题，通过本发明的技术方案，逐一解决了上述不同角度的多个技术问题，从而形成了本发明最终的技术方案。本发明的发明创造及优异的效果通过以下详细说明进行具体阐述。
发明内容
本发明通过克服上述现有技术中存在的一些或所有不足。如文本所述，本发明提供一种奥卡西平口服混悬液剂型，其包含奥卡西平作为主要或唯一活性成分，从而促进吞咽和给药，尤其是对儿童、老年人等吞咽困难患者，提供一种口服适用性良好的奥卡西平口服混悬液制剂。
离子交换树脂
离子交换树脂中含有一种(或几种)化学活性基团，它即是交换官能团，在水溶液中能离解出某些阳离子或阴离子，同时吸附溶液中原来存有的其他阳离子或阴离子。即树脂中的离子与溶液中的离子互相交换，从而将溶液中的离子分离出来。
离子交换树脂在药学领域主要被用作崩解剂、矫味剂、缓释载体以及加快难溶性药物的溶解等。利用离子交换树脂作为缓控释制剂的药物载体，系将药物用离子交换树脂吸附，再在其外用衣膜包衣，然后混悬在去离子水的糖浆中。口服后体内地离子透过半透膜进入，交换树脂吸附药物离子，该离子再通过半透膜扩散释出。
本发明将奥卡西平加入纯化水搅拌使其溶解后，按与奥卡西平重量比相适应的比例加入离子交换树脂，搅拌，静置使药物树脂沉降、过滤，取出滤留物干燥后过筛整粒，得到奥卡西平树脂微粒。离子交换树脂包括但不限于苯乙烯强酸性阳离子交换树脂、苯乙烯弱酸性阳离子交换树脂、丙烯酸或甲基丙烯酸弱酸性阳离子交换树脂中一种以上。
然后按与奥卡西平重量比相适应的比例的缓释材料用异丙醇或乙醇溶解，加入奥卡西平树脂微粒，反应、沉降、过滤，取出滤留物干燥后过筛整粒，得到奥卡西平树脂缓释微粒；所述缓释材料为聚丙烯酸树脂类材料，所述聚丙烯酸树脂类材料包括但不限于聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III、聚丙烯酸树脂IV、聚甲丙烯酸铵酯I、聚甲丙烯酸铵酯II。
本发明现采用将水溶性药物吸附于离子交换树脂上，再将按与奥卡西平重量比相适应的比例的缓释材料用异丙醇或乙醇溶解，加入奥卡西平树脂微粒，反应、沉降、过滤，取出滤留物干燥后过筛整粒，得到奥卡西平树脂缓释微粒，即可获得不同粒径、不同释药性能的微球，选取符合要求的微球，按本领域常规制备方法制成混悬剂即得本发明所述奥卡西平口服混悬液制剂。
奥卡西平原料药
在一些实施方案中，奥卡西平原始颗粒的平均、中间或中值粒径为约1-约90微米、约2-约14微米、约10-约80微米、约20-约70微米、约20-约60微米。在一些实施方案中，奥卡西平原始颗粒的粒径分布为小于约100微米的Dv90、小于约50微米的Dv90，和/或具有小于约75微米的Dv50、小于约50微米的Dv50、小于约30微米的Dv50、小于约10微米的Dv50，和/或具有小于约30微米的Dv10、小于约10微米的Dv10。涵盖这些Dv10、Dv50和Dv90值和范围的所有组合。
奥卡西平可以作为两种或更多种不同原始药物粉末的混合物存在，所述不同原始药物粉末各自具有其自身的原始粒径分布和/或制备方法。所述含药物颗粒可以作为两种或更多种不同粉末的混合物存在，所述不同粉末各自具有其自身的有效粒径分布和/或制备方法。在一些实施方案中，奥卡西平可以包含研磨的第一形式和微粒化的第二形式。
本发明提供一种奥卡西平口服混悬液的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
（1）将奥卡西平加入纯化水搅拌使其溶解后，按与奥卡西平重量比相适应的比例加入离子交换树脂，搅拌，静置使药物树脂沉降、过滤，取出滤留物干燥后过80～200目筛整粒，得到奥卡西平树脂微粒；
（2）按与奥卡西平重量比相适应的比例的缓释材料用异丙醇或乙醇溶解，加入奥卡西平树脂微粒，在30～80℃条件下，转速100～800转/分钟，反应1～6个小时，沉降、过滤，取出滤留物干燥后过80～200目筛整粒，得到奥卡西平树脂缓释微粒；
（3）将羟乙纤维素和微晶纤维素-羧甲基纤维素钠在纯化水中在高剪切作用下混合形成水相；
（4）将羟苯甲酯、羟苯丙酯、山梨酸、聚乙二醇400单硬脂酸与丙二醇混合形成丙二醇相；
（5）先将丙二醇相加热到40～60℃，后将上述水相和丙二醇相充分混合后，加入山梨醇溶液、糖精钠、抗坏血酸、柠檬香精和奥卡西平树脂缓释微粒并在搅拌作用下形成混悬液，得到奥卡西平口服混悬液；
其中，步骤（1）-（2）中奥卡西平树脂缓释微粒制备中，奥卡西平、离子交换树脂、缓释材料的质量比为：
奥卡西平 0.1％～1.0％
离子交换树脂 0.1％～10.0％
缓释材料 0.1％～5.0％；
其中，步骤（3）-（5）中奥卡西平口服混悬液的制备原料质量体积比为：
树脂缓释微粒中奥卡西平 5.0％～10.0％
羟乙纤维素 0.05％～0.15％
微晶纤维素-羧甲基纤维素钠 1.0％～2.0％
丙二醇 2.0％～3.0％
羟苯甲酯 0.05％～0.12％
羟苯丙酯 0.01％～0.03％
聚乙二醇400单硬脂酸 0.05％～0.1％
山梨酸 0.05％～0.1％
结晶山梨醇溶液 20.0％～30.0％
糖精钠 0.03％～0.05％
维生素C 0.5％～1.0％
香精 0.2％～0.3％
色素 适量
纯化水 余量。
优选地，步骤（1）中，离子交换树脂包括但不限于苯乙烯强酸性阳离子交换树脂、苯乙烯弱酸性阳离子交换树脂、丙烯酸或甲基丙烯酸弱酸性阳离子交换树脂中一种以上。
优选地，步骤（2）中，所述缓释材料为聚丙烯酸树脂类材料，所述聚丙烯酸树脂类材料包括但不限于聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III、聚丙烯酸树脂IV、聚甲丙烯酸铵酯I、聚甲丙烯酸铵酯II。
优选地，所述羟乙纤维素选自羟乙纤维素250G、羟乙纤维素250L。
优选地，奥卡西平口服混悬液的制备原料质量体积比为：
树脂缓释微粒中奥卡西平 6.0％
羟乙纤维素 0.1％
微晶纤维素-羧甲基纤维素钠 1.5％
丙二醇 2.5％
羟苯甲酯 0.12％
羟苯丙酯 0.03％
聚乙二醇400单硬脂酸 0.1％
山梨酸 0.05％
结晶山梨醇溶液 25.0％
糖精钠 0.05％
维生素C 1.0％
香精 0.25％
色素 适量
纯化水 余量。
优选地，将奥卡西平原料药粉碎，将Dv90粒径控制在小于等于50μM。气流粉碎方法将奥卡西平原料药粉碎，将Dv90粒径控制在小于等于30μM。进一步优选地，奥卡西平原料药粉碎将Dv90粒径控制在在10-30µm。
优选地，所述干燥采用热风干燥或减压干燥，热风干燥温度为30～80℃。
优选地，所述奥卡西平树脂缓释微粒粒径为30-80um。
优选地，所述干燥步骤中的干燥温度为35～90℃，优选40～60℃。
本发明还提供一种由上面所述的制备方法得到的奥卡西平口服混悬液。
本发明还提供一种由上面所述的制备方法得到的奥卡西平口服混悬液在制备抗癫痫药物中的用途。
如无特殊说明，本发明中所用的上述原料均可通过商业市售购买获得。
本发明的技术方案取得的有益效果如下：
1.本发明中的奥卡西平口服混悬液，将溶解度低、生物利用度不高的奥卡西平，首先通过对原料药粒径的选择和控制，然后与离子交换树脂结合，再进行缓释材料的处理，使得本发明的奥卡西平口服混悬液能够有效缓慢释放，克服了以往奥卡西平口服液剂型的药物溶出度低、制剂不稳定等多种质量问题，丰富了奥卡西平口服剂型的种类。
2.本发明的制备方法得到的奥卡西平口服混悬液产品，克服了本领域常规方法制备的奥卡西平口服液体制剂容易出现杂质、沉淀、制剂分层等多种质量问题，本发明的口服液体制剂质量稳定、载药量高，具有良好的体外释放率及长期稳定性。
3.本发明的口服药物组合物，使得奥卡西平口服液体剂型的口感进一步得到改善，明显改善了病人施用药物时的适从性，尤其是对儿童、老年人等吞咽困难患者，提供了一种口服适用性良好、质量稳定、药物释放稳定的奥卡西平口服混悬液制剂。
4．本发明的制备方法制备的奥卡西平口服混悬液，用药方便，口感良好，患者顺应性高，便于工业化生产加工。并且，生产工艺简单、安全环保，适合工业化大生产，并且具有良好的市场前景。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。它们是说明的目的，并且应了解在不偏离本发明的精神和范畴下可进行变化及变动。
一、本发明的口服混悬液水相混合方式对比研究
本发明通过对水相的混合方式进行了对比研究，对比例1中水相的混合方式采取普通的磁力搅拌方式混合，制备5个平行样品；而对比例2中水相在高剪切作用下混合，制备5个平行样品。制备完成后分别测定对比例1和对比例2的沉降体积比，计算对比例1和对比例2的平均沉降体积比，测定结果如表1所示。
由表1的结果可知，奥卡西平口服混悬液的水相制备中需要在高剪切作用下混合，使得水相物质充分混合均匀，有利于最终液体制剂的沉降体积比达到质量要求，发明人发现水相充分混合的实现，对最终液体制剂的质量具有重要的影响。
对比例1
羟乙纤维素和微晶纤维素-羧甲基纤维素钠在纯化水中通过磁力搅拌混合形成水相。羟苯甲酯、羟苯丙酯、山梨酸、聚乙二醇400单硬脂酸与加热到50℃左右的丙二醇混合形成丙二醇相。两相结合后，加入山梨醇溶液、糖精钠、抗坏血酸、柠檬香精和奥卡西平并在搅拌作用下形成口服混悬液。
对比例2
羟乙纤维素和微晶纤维素-羧甲基纤维素钠在纯化水中在高剪切作用下混合形成水相。羟苯甲酯、羟苯丙酯、山梨酸、聚乙二醇400单硬脂酸与加热到50℃左右的丙二醇混合形成丙二醇相。两相结合后，加入山梨醇溶液、糖精钠、抗坏血酸、柠檬香精和奥卡西平并在搅拌作用下形成口服混悬液。
表1 沉降体积比对比表
Figure DEST_PATH_IMAGE004
二、本发明对羟乙纤维素型号和用量对比研究
本发明通过对比试验对羟乙纤维素型号和用量的选择进行的详细的研究。试验例1-4的区别仅在于羟乙纤维素原料种类和用量的不同，其中，试验例1羟乙纤维素250G0.4g，试验例2羟乙纤维素250L 0.4g，试验例3羟乙纤维素250G 0.2g，试验例4羟乙纤维素250L 0.1g，其他原料含量及奥卡西平口服混悬液制剂的制备方法完全相同，对奥卡西平口服混悬液的流动性和给药剂量准确性进行测定，测定结果如表2所示。
由表2的结果可知，奥卡西平口服混悬液的水相原料中，羟乙纤维素型号和用量对最终液体制剂的流动性具有较大影响，试验例2-4的流动性和给药剂量准确性符合产品的质量要求，本发明优选羟乙纤维素250L 0.1g的指标，以使得本发明的液体制剂能满足临床使用的需求。
表2 试验例1-4羟乙纤维素型号和用量对比表
Figure DEST_PATH_IMAGE006
三、本发明的奥卡西平口服混悬液的制备实施例
实施例1
1. 奥卡西平树脂缓释微粒的制备：
奥卡西平原料药粒径（Dv10 1um，Dv50 4um，Dv90 9um），将奥卡西平原料药加入纯化水搅拌使其溶解后，按与奥卡西平重量比1:10的比例加入苯乙烯弱酸性阳离子交换树脂，搅拌，静置使药物树脂沉降、过滤，取出滤留物干燥后过200目筛整粒，得到奥卡西平树脂微粒；按与奥卡西平重量比1:5的比例的缓释材料聚甲丙烯酸铵酯I用异丙醇或乙醇溶解，加入奥卡西平树脂微粒，在60℃条件下，转速800转/分钟，反应5小时，沉降、过滤，取出滤留物干燥后过200目筛整粒，得到奥卡西平树脂缓释微粒。
2.奥卡西平口服混悬液的制备：
本实施例上述奥卡西平口服混悬液的制备工艺：制备水相→制备丙二醇相→制备主相→制备混悬液→装瓶→氮吹扫→旋盖→包装。。本实施例奥卡西平口服混悬液的制备原料质量体积比如下：
树脂缓释微粒中奥卡西平 6.0％
羟乙纤维素 0.1％
微晶纤维素-羧甲基纤维素钠 1.5％
丙二醇 2.5％
羟苯甲酯 0.12％
羟苯丙酯 0.03％
聚乙二醇400单硬脂酸 0.1％
山梨酸 0.05％
结晶山梨醇溶液 25.0％
糖精钠 0.05％
维生素C 1.0％
柠檬香精 0.25％
色素 适量
纯化水 余量。
根据本发明方法，具体过程包括将羟乙纤维素和微晶纤维素-羧甲基纤维素钠在纯化水中混合形成水相。将羟苯甲酯、羟苯丙酯、山梨酸、聚乙二醇400单硬脂酸与丙二醇混合形成丙二醇相。由于该辅料的特性，在两相充分混合前需要将丙二醇相加热到50℃左右。两相结合后，加入山梨醇溶液、糖精钠、抗坏血酸、柠檬香精和奥卡西平树脂缓释微粒并在搅拌作用下形成口服混悬液。
本发明制备的口服混悬液在氮气保护下保存和灌装，药液装量为100ml或250ml，所用容器为125ml或300ml棕色玻璃瓶。
3、奥卡西平口服混悬液溶出曲线研究
将本实施例制备的奥卡西平口服混悬液的累计释放度与美国FDA批准SUPERNUS公司的奥卡西平缓释片，商品名为OXTELLAR XR 一致。
将本实施例制备的奥卡西平口服混悬液存放6个月，并在1个月、3个月、6个月的时间点测定奥卡西平的溶出度，通过长时间的存放后，本实施例制备的奥卡西平口服混悬液仍旧保持了良好的溶出度，与制备初期的奥卡西平口服混悬液溶出度相差不大，也从另一个角度说明了本实施例制备的奥卡西平口服混悬液可以长期存放，具有良好的产品稳定性。
本实施例的奥卡西平口服混悬液，能达到市售的奥卡西平口服混悬液相近的溶出度，并且本实施例的口服混悬液剂型稳定，未出现明显沉淀和分层现象，本实施例方法制备的奥卡西平口服混悬液能够达到进行包装的工艺质量要求。
4. 奥卡西平口服混悬液的长期稳定性试验
在温度40℃±2℃、湿度75%±5%的条件下对本发明的奥卡西平口服混悬液进行3个月时间的加速稳定性试验，试验结果详细参见表3。表3所示的实施例1的奥卡西平口服混悬液加速稳定性试验结果表明，本实施例方法制备的奥卡西平口服混悬液具有良好的长期稳定性。
表3 实施例1的奥卡西平口服混悬液加速稳定性试验结果
Figure DEST_PATH_IMAGE008
实施例2
1. 奥卡西平树脂缓释微粒的制备：
奥卡西平原料药粒径（Dv10 1um，Dv50 7um，Dv90 18um），将奥卡西平原料药加入纯化水搅拌使其溶解后，按与奥卡西平重量比1:10的比例苯乙烯弱酸性阳离子交换树脂，搅拌，静置使药物树脂沉降、过滤，取出滤留物干燥后过200目筛整粒，得到奥卡西平树脂微粒；按与奥卡西平重量比1:5的比例的缓释材料聚甲丙烯酸铵酯I用异丙醇或乙醇溶解，加入奥卡西平树脂微粒，在60℃条件下，转速800转/分钟，反应5小时，沉降、过滤，取出滤留物干燥后过200目筛整粒，得到奥卡西平树脂缓释微粒。
2.奥卡西平口服混悬液的制备：
本实施例制备工艺同实施例1。
本实施例奥卡西平口服混悬液的制备原料质量体积比如下：
树脂缓释微粒中奥卡西平 6.0％
羟乙纤维素 0.1％
微晶纤维素-羧甲基纤维素钠 1.5％
丙二醇 2.5％
羟苯甲酯 0.10％
羟苯丙酯 0.03％
聚乙二醇400单硬脂酸 0.1％
山梨酸 0.05％
结晶山梨醇溶液 25.0％
糖精钠 0.05％
维生素C 1.0％
柠檬香精 0.30％
色素 适量
纯化水 余量。
本实施例制备的口服混悬液在氮气保护下保存和灌装，药液装量为100ml或250ml，所用容器为125ml或300ml棕色玻璃瓶。
3、奥卡西平口服混悬液溶出曲线研究
将本实施例制备的奥卡西平口服混悬液的累计释放度与美国FDA批准SUPERNUS公司的奥卡西平缓释片，商品名为OXTELLAR XR 一致。
将本实施例制备的奥卡西平口服混悬液存放6个月，并在1个月、3个月、6个月的时间点测定奥卡西平的溶出度，通过长时间的存放后，本实施例制备的奥卡西平口服混悬液仍旧保持了良好的溶出度，与制备初期的奥卡西平口服混悬液溶出度相差不大，也从另一个角度说明了本实施例制备的奥卡西平口服混悬液可以长期存放，具有良好的产品稳定性。
本实施例的奥卡西平口服混悬液，能达到市售的奥卡西平口服混悬液相近的溶出度，并且本实施例的口服混悬液剂型稳定，未出现明显沉淀和分层现象，本实施例方法制备的奥卡西平口服混悬液能够达到进行包装的工艺质量要求。
4. 奥卡西平口服混悬液的长期稳定性试验
在温度40℃±2℃、湿度75%±5%的条件下对本发明的奥卡西平口服混悬液进行3个月时间的加速稳定性试验，试验结果详细参见表4。表4所示的实施例2的奥卡西平口服混悬液加速稳定性试验结果表明，本实施例方法制备的奥卡西平口服混悬液具有良好的长期稳定性。
表4 实施例2的奥卡西平口服混悬液加速稳定性试验结果
Figure DEST_PATH_IMAGE010
实施例3
1. 奥卡西平树脂缓释微粒的制备：
奥卡西平原料药粒径（Dv10 2.2um，Dv50 9.6um，Dv90 25um），将奥卡西平原料药加入纯化水搅拌使其溶解后，按与奥卡西平重量比1:10的比例苯乙烯弱酸性阳离子交换树脂，搅拌，静置使药物树脂沉降、过滤，取出滤留物干燥后过200目筛整粒，得到奥卡西平树脂微粒；按与奥卡西平重量比1:5的比例的缓释材料聚甲丙烯酸铵酯I用异丙醇或乙醇溶解，加入奥卡西平树脂微粒，在60℃条件下，转速800转/分钟，反应5小时，沉降、过滤，取出滤留物干燥后过200目筛整粒，得到奥卡西平树脂缓释微粒。
2.奥卡西平口服混悬液的制备：
本实施例制备工艺同实施例1。
本实施例奥卡西平口服混悬液的制备原料质量体积比如下：
树脂缓释微粒中奥卡西平 6.0％
羟乙纤维素 0.1％
微晶纤维素-羧甲基纤维素钠 1.5％
丙二醇 2.5％
羟苯甲酯 0.12％
羟苯丙酯 0.02％
聚乙二醇400单硬脂酸 0.1％
山梨酸 0.05％
结晶山梨醇溶液 25.0％
糖精钠 0.05％
维生素C 1.0％
柠檬香精 0.30％
色素 适量
纯化水 余量。
本实施例制备的口服混悬液在氮气保护下保存和灌装，药液装量为100ml或250ml，所用容器为125ml或300ml棕色玻璃瓶。
3、奥卡西平口服混悬液溶出曲线研究
将本实施例制备的奥卡西平口服混悬液的累计释放度与美国FDA批准SUPERNUS公司的奥卡西平缓释片，商品名为OXTELLAR XR 一致。
将本实施例制备的奥卡西平口服混悬液存放6个月，并在1个月、3个月、6个月的时间点测定奥卡西平的溶出度，通过长时间的存放后，本实施例制备的奥卡西平口服混悬液仍旧保持了良好的溶出度，与制备初期的奥卡西平口服混悬液溶出度相差不大，也从另一个角度说明了本实施例制备的奥卡西平口服混悬液可以长期存放，具有良好的产品稳定性。
本实施例的奥卡西平口服混悬液，能达到市售的奥卡西平口服混悬液相近的溶出度，并且本实施例的口服混悬液剂型稳定，未出现明显沉淀和分层现象，本实施例方法制备的奥卡西平口服混悬液能够达到进行包装的工艺质量要求。
4. 奥卡西平口服混悬液的长期稳定性试验
在温度40℃±2℃、湿度75%±5%的条件下对本发明的奥卡西平口服混悬液进行3个月时间的加速稳定性试验，试验结果详细参见表5。表5所示的实施例3的奥卡西平口服混悬液加速稳定性试验结果表明，本实施例方法制备的奥卡西平口服混悬液具有良好的长期稳定性。
表5 实施例3的奥卡西平口服混悬液加速稳定性试验结果
Figure DEST_PATH_IMAGE012
实施例4
1. 奥卡西平树脂缓释微粒的制备：
奥卡西平原料药粒径（Dv10 3um，Dv50 18um，Dv90 76um），将奥卡西平原料药加入纯化水搅拌使其溶解后，按与奥卡西平重量比1:10的比例苯乙烯弱酸性阳离子交换树脂，搅拌，静置使药物树脂沉降、过滤，取出滤留物干燥后过200目筛整粒，得到奥卡西平树脂微粒；按与奥卡西平重量比1:5的比例的缓释材料聚甲丙烯酸铵酯I用异丙醇或乙醇溶解，加入奥卡西平树脂微粒，在60℃条件下，转速800转/分钟，反应5小时，沉降、过滤，取出滤留物干燥后过200目筛整粒，得到奥卡西平树脂缓释微粒。
2.奥卡西平口服混悬液的制备：
本实施例制备工艺同实施例1。
本实施例奥卡西平口服混悬液的制备原料质量体积比如下：
树脂缓释微粒中奥卡西平 6.0％
羟乙纤维素 0.1％
微晶纤维素-羧甲基纤维素钠 1.5％
丙二醇 2.5％
羟苯甲酯 0.10％
羟苯丙酯 0.02％
聚乙二醇400单硬脂酸 0.1％
山梨酸 0.05％
结晶山梨醇溶液 25.0％
糖精钠 0.05％
维生素C 1.0％
柠檬香精 0.25％
色素 适量
纯化水 余量。
本实施例制备的口服混悬液在氮气保护下保存和灌装，药液装量为100ml或250ml，所用容器为125ml或300ml棕色玻璃瓶。
3、奥卡西平口服混悬液溶出曲线研究
将本实施例制备的奥卡西平口服混悬液的累计释放度与美国FDA批准SUPERNUS公司的奥卡西平缓释片，商品名为OXTELLAR XR 一致。
将本实施例制备的奥卡西平口服混悬液存放6个月，并在1个月、3个月、6个月的时间点测定奥卡西平的溶出度，通过长时间的存放后，本实施例制备的奥卡西平口服混悬液仍旧保持了良好的溶出度，与制备初期的奥卡西平口服混悬液溶出度相差不大，也从另一个角度说明了本实施例制备的奥卡西平口服混悬液可以长期存放，具有良好的产品稳定性。
本实施例的奥卡西平口服混悬液，能达到市售的奥卡西平口服混悬液相近的溶出度，并且本实施例的口服混悬液剂型稳定，未出现明显沉淀和分层现象，本实施例方法制备的奥卡西平口服混悬液能够达到进行包装的工艺质量要求。
4. 奥卡西平口服混悬液的长期稳定性试验
在温度40℃±2℃、湿度75%±5%的条件下对本发明的奥卡西平口服混悬液进行3个月时间的加速稳定性试验，试验结果详细参见表6。表6所示的实施例4的奥卡西平口服混悬液加速稳定性试验结果表明，本实施例方法制备的奥卡西平口服混悬液具有良好的长期稳定性。
表6 实施例4的奥卡西平口服混悬液加速稳定性试验结果
Figure DEST_PATH_IMAGE014
综合上述实施例1-4的产品指标进行综合分析，发明人发现，优选奥卡西平原料药粒径Dv90在18-25µm的奥卡西平口服混悬液，其体外溶出情况与原研药品更为接近，采用上述粒径原料药制备所得的奥卡西平口服混悬液，其体内药代动力学参数与原研药品也较为接近，能够实现与原研药品的生物等效。
本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims (10)

1.一种奥卡西平口服混悬液的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
（1）将奥卡西平加入纯化水搅拌使其溶解后，按与奥卡西平重量比相适应的比例加入离子交换树脂，搅拌，静置使药物树脂沉降、过滤，取出滤留物干燥后过80～200目筛整粒，得到奥卡西平树脂微粒；
（2）按与奥卡西平重量比相适应的比例的缓释材料用异丙醇或乙醇溶解，加入奥卡西平树脂微粒，在30～80℃条件下，转速100～800转/分钟，反应1～6个小时，沉降、过滤，取出滤留物干燥后过80～200目筛整粒，得到奥卡西平树脂缓释微粒；
（3）将羟乙纤维素和微晶纤维素-羧甲基纤维素钠在纯化水中在高剪切作用下混合形成水相；
（4）将羟苯甲酯、羟苯丙酯、山梨酸、聚乙二醇400单硬脂酸与丙二醇混合形成丙二醇相；
（5）先将丙二醇相加热到40～60℃，后将上述水相和丙二醇相充分混合后，加入山梨醇溶液、糖精钠、抗坏血酸、柠檬香精和奥卡西平树脂缓释微粒并在搅拌作用下形成混悬液，得到奥卡西平口服混悬液；
其中，步骤（1）-（2）中奥卡西平树脂缓释微粒制备中，奥卡西平、离子交换树脂、缓释材料的质量比为：
奥卡西平 0.1％～1.0％
离子交换树脂 0.1％～10.0％
缓释材料 0.1％～5.0％；
其中，步骤（3）-（5）中奥卡西平口服混悬液的制备原料质量体积比为：
树脂缓释微粒中奥卡西平 5.0％～10.0％
羟乙纤维素 0.05％～0.15％
微晶纤维素-羧甲基纤维素钠 1.0％～2.0％
丙二醇 2.0％～3.0％
羟苯甲酯 0.05％～0.12％
羟苯丙酯 0.01％～0.03％
聚乙二醇400单硬脂酸 0.05％～0.1％
山梨酸 0.05％～0.1％
结晶山梨醇溶液 20.0％～30.0％
糖精钠 0.03％～0.05％
维生素C 0.5％～1.0％
香精 0.2％～0.3％
色素 适量
纯化水 余量。
2.根据权利要求1所述的奥卡西平口服混悬液的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，离子交换树脂包括但不限于苯乙烯强酸性阳离子交换树脂、苯乙烯弱酸性阳离子交换树脂、丙烯酸或甲基丙烯酸弱酸性阳离子交换树脂中一种以上。
3.根据权利要求1或2任一项所述的奥卡西平口服混悬液的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述缓释材料为聚丙烯酸树脂类材料，所述聚丙烯酸树脂类材料包括但不限于聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III、聚丙烯酸树脂IV、聚甲丙烯酸铵酯I、聚甲丙烯酸铵酯II。
4.根据权利要求1-3任一项所述的奥卡西平口服混悬液的制备方法，其特征在于，奥卡西平口服混悬液的制备原料质量体积比为：
树脂缓释微粒中奥卡西平 6.0％
羟乙纤维素 0.1％
微晶纤维素-羧甲基纤维素钠 1.5％
丙二醇 2.5％
羟苯甲酯 0.12％
羟苯丙酯 0.03％
聚乙二醇400单硬脂酸 0.1％
山梨酸 0.05％
结晶山梨醇溶液 25.0％
糖精钠 0.05％
维生素C 1.0％
香精 0.25％
色素 适量
纯化水 余量。
5.根据权利要求1-4任一项所述的奥卡西平口服混悬液的制备方法，其特征在于，所述干燥采用热风干燥或减压干燥，热风干燥温度为30～80℃。
6.根据权利要求1-5任一项所述的奥卡西平口服混悬液的制备方法，其特征在于，所述奥卡西平原料药粒径Dv90为10-30um。
7.根据权利要求1-6任一项所述的奥卡西平口服混悬液的制备方法，其特征在于，所述奥卡西平树脂缓释微粒粒径为30-80um。
8.根据权利要求1-7任一项所述的奥卡西平口服混悬液的制备方法，其特征在于，所述羟乙纤维素选自羟乙纤维素250G、羟乙纤维素250L。
9.根据权利要求1-8任一项所述的制备方法得到的奥卡西平口服混悬液。
10.权利要求9的奥卡西平口服混悬液在制备抗癫痫药物中的用途。
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