CN109010322A - 一种包含奥卡西平的口腔分散膜剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含奥卡西平的口腔分散膜剂及其制备方法。目的是提供一种高载药量、口腔内快速崩解，药物快速释放，无需饮水，方便服用的奥卡西平口腔分散膜及其制备方法。一种奥卡西平口腔分散膜剂，包括活性成分奥卡西平、高分子成膜材料、崩解剂和药学上可接受的其他辅料；本发明保证膜剂物理性能的同时提高载药量，同时，促进药物的快速释放。

Description

一种包含奥卡西平的口腔分散膜剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种活性成分为奥卡西平的口腔膜剂，以及该制剂的制备方法。
背景技术
癫痫是一类神经系统常见疾病，是由多种原因引起的慢性脑部疾患，通常以脑组织局部病灶神经元异常高频放电，并向四周扩散，导致大脑功能短暂功能失调为典型特点。可分为局限性发作与全身性性发作。超过半数的癫痫患者起病于儿童期，目前药物治疗是癫痫治疗的最主要手段，临床上常用的治疗药物包括苯妥英钠、地西泮、丙戊酸钠与卡马西平等，一线抗癫痫药物可使约70％患者的癫痫病发作得到控制。
奥卡西平微溶于氯仿、二氯甲烷、丙酮与甲醇，几乎不溶于水、乙醚和乙醇。在结构上属于卡马西平的衍生物，作为前体药物，能在体内经肝脏代谢后转化为具有生物活性的代谢产物10,11～二氢～10～羟基卡马西平(MHD)，通过抑制电压门控钠通道，稳定神经元细胞膜，抑制异常放电及其扩散，来发挥抗癫痫作用。与卡马西平相比，通过向苄基甲酰胺基团引入氧原子，有助于减少对肝脏药物代谢的影响，并且可以防止与卡马西平相关的偶发严重贫血。除了副作用减少之外，具有与卡马西平钠通道抑制相同的作用机制，通常用于治疗相同类别的癫痫疾病。奥卡西平化学结构如下：
目前奥卡西平上市剂型仅有混悬液及片剂，原研厂家为诺华制药，商品名Trileptal。中国专利CN1411367A报道了一种奥卡西平口服混悬液剂型，单独或与其它药物联合用于治疗伴随有或无继发全身强直阵挛性癫痫发作的局限性发作。中国专利CN106606483A报道了奥卡西平的一种干混悬剂剂型，中国专利CN101754750 A报道了一种奥卡西平缓释片剂，中国专利CN104116715 A报道了一种高载药量奥卡西平颗粒，中国专利CN105726466 A报道了奥卡西平的一种注射剂型。片剂、颗粒剂服用需要水送服，服药不便；干混悬剂需要临用前配制，对配制贮存方法有一定的要求，混悬液剂型属于液态易吞咽，服药相对方便，但仍需注射器、量杯等量具来保证剂量准确性；注射剂型使用不便，需要技术熟练专业医护人员完成，且存在注射疼痛等显著问题；上述各剂型应用特点会在很大程度上影响癫痫药物治疗的依从性，尤其是长期规律用药患者。Epilepsy&Behavior E&B,2005,7(2):161的论述表明癫痫患者往往高发焦虑等精神障碍，是主要影响癫痫患者健康相关生活质量(HRQOL)的因素。上述几种剂型的给药过程本身会给患者较强的用药心理暗示，且不利于用药隐私，会对治疗效果造成一定的影响。
口服是患者最易接受的给药途径，口腔膜剂是这种给药方式中相对较新的一种剂型。口腔膜剂是一种由活性化合物分散在成膜材料内制成的条状薄片，能够在无水情况下，放入口腔内无需咀嚼即可在1分钟内溶解或崩解分散，释放的活性成分可经口腔粘膜吸收或吞咽后经胃肠道吸收后迅速起效。Seizure,2014,23(4):295～9报道了癫痫治疗中发作的有效控制与用药依从性存在着较高的相关性。抗癫痫药物治疗是目前主要的癫痫治疗手段，并且多数癫痫患者需要长期规律用药来控制发作，因此药物依从性是癫痫治疗过程临床关注的重要问题，对于控制癫痫发作，提高疗效具有显著的临床意义。目前还没有将奥卡西平制成口腔膜剂的相关报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种高载药量、口腔内快速崩解，药物快速释放，无需饮水，方便服用的奥卡西平口腔分散膜剂以及该膜剂的制备方法。
本发明一方面提供了一种奥卡西平口腔分散膜剂，包括活性成分奥卡西平、高分子成膜材料、崩解剂和药学上可接受的其他辅料，其中，奥卡西平在口腔分散膜中的重量百分比为 10～50％，优选20％～40％或25％～45％；奥卡西平的D90粒径≤50μM，优选≤20μM；
考虑到膜剂的特殊性，较高的载药量使成膜材料的用量受到限制，因此会影响到膜剂的成形性，本发明解决了载药量与成型性之间的矛盾性问题；
本发明的奥卡西平口腔分散膜剂，所述高分子成膜材料在口腔分散膜中的重量百分比为 30～90％，优选30～60％或35～45％或40％；所述高分子成膜材料选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、麦芽糖糊精、普鲁兰多糖、羧甲基纤维素、黄原胶、阿拉伯胶、多聚糖、淀粉、聚乙烯醇、聚乙二醇、海藻酸钠、明胶、果胶之一或其任意组合；优选地，所述高分子成膜材料为羟丙基甲基纤维素；最优选，羟丙基甲基纤维素E3、羟丙基甲基纤维素E5或羟丙基甲基纤维素E6；
本发明的奥卡西平口腔分散膜剂，所述羟丙基甲基纤维素选自2910化学型号的Methocel E3 Premium LV、Methocel E5 Premium LV、Methocel E6 Premium LV，优选Methocel E3 Premium LV型号；
本发明的奥卡西平口腔分散膜剂，所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素之一或其任意组合，优选羧甲基淀粉钠。所述崩解剂在口腔分散膜中的重量百分比为1～15％，优选1～6％；
本发明的奥卡西平口腔分散膜剂，所述药学上可接受的其他辅料包括润湿剂，所述润湿剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、吐温20、吐温80之一或其任意组合，优选十二烷基硫酸钠。所述润湿剂在口腔分散膜中的重量百分比为0～12％，优选2～4％；
本发明的奥卡西平口腔分散膜剂，所述药学上可接受的其他辅料还包括增塑剂、矫味剂之一或其组合；
所述增塑剂选自聚乙二醇、丙二醇、甘油、山梨醇之一或其任意组合，优选聚乙二醇，增塑剂在口腔分散膜中的重量百分比为0～30％，优选5～15％；
所述矫味剂选自甜味剂和/或香料香精，甜味剂选自阿斯巴甜、甘草甜、甜菊苷、三氯蔗糖、甘露醇、糖精钠之一或其任意组合；香料香精选自甜橙香精、混合浆果香精以及苹果、桃、葡萄、草莓水果香精之一或其任意组合；矫味剂在口腔分散膜中的重量百分比为2～5％；
本发明的奥卡西平口腔分散膜剂，2.5cm×5cm面积的所述口腔分散膜剂的拉断力＞10 牛顿。
本发明的奥卡西平口腔分散膜剂，所述膜剂厚度≤100μM，优选膜剂厚度≤60μM，所述膜剂在37±2℃水中60秒内能够完全分散。
本发明的另一方面提供一种奥卡西平口腔分散膜剂的制备方法，包括以下步骤：
1)将奥卡西平原料药粉碎，将D90粒径控制在≤50μM；
2)将药学上可接受的其他辅料加入到纯化水中；
3)向步骤2)所得分散体系中加入步骤1)所得原料药并搅拌均匀；
4)将高分子成膜材料加入到纯化水中，得到胶液；
5)将步骤3)所得含药液体加入4)所得胶液中，充分搅拌混合均匀后，进行涂布，干燥，切割，即得所述奥卡西平口腔分散膜剂。
进一步，包括以下步骤：
1)气流粉碎方法将奥卡西平原料药粉碎，将D90粒径控制在≤20μM；
2)将润湿剂剂和其他辅料在搅拌状态下加入到纯化水中，在0～90℃条件下充分搅拌均匀；
3)向步骤2)所得分散体系中加入步骤1)所得原料药并搅拌均匀；
4)将高分子成膜材料加入到纯化水中，充分搅拌分散得到胶液，对胶液进行脱气处理；
5)将步骤3)所得含药液体搅拌状态下加入4)所得胶液中，充分搅拌混合均匀后，进行涂布，干燥，切割，即得所述奥卡西平口腔分散膜剂；
所述步骤5)中的干燥温度为35～90℃，优选35～60℃。
本发明提供上述奥卡西平口腔分散膜剂在制备抗癫痫药物中的用途。
奥卡西平溶解度较低，高载药量状态下将对膜剂的迅速崩解形成挑战，本发明膜剂在较高载药量下仍具有较好的崩解性能；依据本发明制备的膜剂用药方便，口感良好，易于接受，在服药后较混悬液剂型释放更快。
附图说明
图1为奥卡西平口腔分散膜剂与奥卡西平片体外溶出度图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。
试验例1崩解时限的测定
崩解时限是口腔分散膜剂的一项重要质量指标，在口中崩解分散速度将影响药物的临床使用依从性及药物释放。按照《中国药典》2015年版对口服制剂及膜剂的一般要求，将本发明膜剂产品的崩解时限定为小于60秒。
将两片不锈钢筛网(筛网内径2.0mm)固定于金属支架上，浸入100ml烧杯中，杯内盛有温度为37℃±1℃的水约50ml，调节不锈钢筛网高度使下表面距离烧杯底部不得小于10mm，不锈钢筛网上表面没入水面下；将烧杯置于振荡器中，振荡频率为每分钟30次。取本发明的膜剂产品1片夹在两片不锈钢筛网的中间，置于上述装置中，本发明的膜剂能够在60秒内全部崩解并通过筛网。
试验例2拉伸性能的测试
口溶膜应具备较好的物理性能，以满足生产、运输、储存以及临床取用的要求。拉断力是材料受拉伸荷重的极限强度，拉断力大，表明膜的强度高；采用智能电子拉力试验机(XLW 型，济南兰光机电技术有限公司)，设定长度60mm、宽度20mm、厚度60μM、速度10cm/min，在此条件下测定产品的物理性能，测试结果表明，本发明的膜剂产品的拉断力大于10N。
本发明的奥卡西平口腔分散膜剂的优选的制备方法如下：
1)气流粉碎方法将奥卡西平原料药粉碎，将D90粒径控制在≤20μM；
2)将润湿剂剂和其他辅料在搅拌状态下加入到纯化水中，在0～90℃条件下充分搅拌均匀；
3)向步骤2)所得分散体系中加入步骤1)所得原料药并搅拌均匀；
4)将高分子成膜材料加入到纯化水中，充分搅拌分散得到胶液，对胶液进行脱气处理；
5)将步骤3)所得含药液体搅拌状态下加入4)所得胶液中，充分搅拌混合均匀后，进行涂布，35～60℃干燥，切割，即得所述奥卡西平口腔分散膜剂；
实施例1
原料药粒径对产品质量的影响
上述各组分制备膜剂外观呈淡黄色，完整光洁、厚度一致，拉断力均在15～25N范围内，韧性良好，满足生产、运输及使用要求。崩解时限均在15～30秒内。
实施例2
原料药、成膜剂用量对产品质量的影响
上述各组分制备膜剂外观呈淡黄色，完整光洁、厚度一致，拉断力均在16～28N范围内，韧性良好，满足生产、运输及使用要求。崩解时限均在25～40秒内。
实施例3
其他物料用量比例对产品质量的影响
上述各组分制备膜剂外观呈淡黄色，完整光洁、厚度一致，拉断力均在12～34N范围内，韧性良好，满足生产、运输及使用要求。崩解时限均在20～49秒内。
试验例3体外溶出度测定
照溶出度测定法，在含0.5％十二烷基硫酸钠的0.1N HCl水溶液中测定膜剂与市售奥卡西平片的溶出度，对比结果参见附图1。
样品数量 片剂6片，自制品6片
介质体积 900ml
溶出方法 桨法50rpm
取样时间(min) 5,10,15,20,30
测定方法 HPLC法，检测波长256nm
根据图1可知，产品1～3原料药粒度在权利要求的围内，膜剂溶出显著快于市售片剂剂型，且随粒度降低，溶出有少许增长趋势。各产品溶出均显著快于市售片剂。
上述结果表明，依据本发明，制备的奥卡西平口腔分散膜性能可靠，可以满足临床使用。
本发明的实施方式并不局限于以上描述的实施例，而且可以在权利要求的范围内进行变化，在本发明技术方案的前提下对本发明的相关改进均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种奥卡西平口腔分散膜剂，其特征在于，包括活性成分奥卡西平、高分子成膜材料和药学上可接受的其他辅料，其中，奥卡西平在口腔分散膜中的重量百分比为10～50％；奥卡西平的D90粒径≤50μM。
2.根据权利要求1所述的奥卡西平口腔分散膜剂，其特征在于，所述高分子成膜材料在口腔分散膜中的重量百分比为30～90％；所述高分子成膜材料选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、麦芽糖糊精、普鲁兰多糖、羧甲基纤维素、黄原胶、阿拉伯胶、多聚糖、淀粉、聚乙烯醇、聚乙二醇、海藻酸钠、明胶、果胶之一或其任意组合；优选地，所述高分子成膜材料为羟丙基甲基纤维素。
3.根据权利要求1或2所述的奥卡西平口腔分散膜剂，其特征在于，所述药学上可接受的其他辅料包括崩解剂，所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素之一或其任意组合，优选羧甲基淀粉钠，所述崩解剂在口腔分散膜中的重量百分比为1～15％。
4.根据权利要求1-3任一项所述的奥卡西平口腔分散膜剂，其特征在于，所述药学上可接受的其他辅料包括润湿剂，所述润湿剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、吐温20、吐温80之一或其任意组合，优选十二烷基硫酸钠，所述润湿剂在口腔分散膜中的重量百分比为0～12％。
5.根据权利要求4所述的奥卡西平口腔分散膜剂，其特征在于，所述药学上可接受的其他辅料还包括增塑剂、矫味剂之一或其组合；
所述增塑剂选自聚乙二醇、丙二醇、甘油、山梨醇之一或其任意组合，增塑剂在口腔分散膜中的重量百分比为0～30％；
所述矫味剂选自甜味剂和/或香料香精，甜味剂选自阿斯巴甜、甘草甜、甜菊苷、三氯蔗糖、甘露醇、糖精钠之一或其任意组合；香料香精选自甜橙香精、混合浆果香精以及苹果、桃、葡萄、草莓水果香精之一或其任意组合。
6.根据权利要求1所述的奥卡西平口腔分散膜剂，其特征在于，2.5cm×5cm面积的所述口腔分散膜剂的拉断力＞10牛顿。
7.根据权利要求1所述的奥卡西平口腔分散膜剂，其特征在于，所述膜剂厚度≤100μM，所述膜剂在37±2℃水中60秒内能够完全分散。
8.一种权利要求1～8中任一项所述的奥卡西平口腔分散膜剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将奥卡西平原料药粉碎，将D90粒径控制在≤50μM；
2)将药学上可接受的其他辅料加入到纯化水中；
3)向步骤2)所得分散体系中加入步骤1)所得原料药并搅拌均匀；
4)将高分子成膜材料加入到纯化水中，得到胶液；
5)将步骤3)所得含药液体加入4)所得胶液中，充分搅拌混合均匀后，进行涂布，干燥，切割，即得所述奥卡西平口腔分散膜剂。
9.一种权利要求1～8中任一项所述的奥卡西平口腔分散膜剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)采用气流粉碎方法将奥卡西平原料药粉碎，将D90粒径控制在≤20μM；
2)将润湿剂剂和其他辅料在搅拌状态下加入到纯化水中，在0～90℃条件下充分搅拌均匀；
3)向步骤2)所得分散体系中加入步骤1)所得原料药并搅拌均匀；
4)将高分子成膜材料加入到纯化水中，充分搅拌分散得到胶液，对胶液进行脱气处理；
5)将步骤3)所得含药液体搅拌状态下加入4)所得胶液中，充分搅拌混合均匀后，进行涂布，干燥，切割，即得所述奥卡西平口腔分散膜剂。
10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5)中的干燥温度为35～90℃，优选35～60℃。
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