CN103260610A

CN103260610A - 治疗伤害性疼痛的含6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的药物剂型

Info

Publication number: CN103260610A
Application number: CN2011800487676A
Authority: CN
Inventors: N.格吕宁; M.席勒; I.弗里德里希; C.基尔比; A.海马尼; J.博思曼; A.肖尔茨
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2010-08-04
Filing date: 2011-08-04
Publication date: 2013-08-21
Also published as: WO2012016698A2; US10912763B2; KR20130097173A; JP2013532697A; LT2600850T; US20150111939A1; RU2631481C2; EP3459533A1; WO2012016698A3; EP2600850A2; EP2600851A2; HRP20181856T1; ES2675316T3; ECSP13012423A; IL224154B; RU2638818C2; NZ605888A; IL224155A; RS57344B1; SI2600851T1

Abstract

本发明涉及每日一次给予的药物剂型，该药物剂型含6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺或其生理上可接受的盐，用于治疗伤害性疼痛，优选急性或慢性伤害性疼痛。

Description

治疗伤害性疼痛的含 6 ’ - 氟 -(N- 甲基 - 或 N,N- 二甲基 -)-4- 苯基 -4 ’ ,9 ’ - 二氢 -3 ’ H- 螺 [ 环己烷 -1,1 ’ - 吡喃并 [3,4,b] 吲哚 ]-4- 胺的药物剂型

发明领域

本发明涉及药物剂型，优选每日一次经口给予，该剂型含通式(I)的药理活性剂或其生理上可接受的盐

其中R为-H或-CH₃，用于治疗伤害性疼痛(nociceptive pain)，优选急性或慢性伤害性疼痛。

通式(I)的药理活性剂也可指6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺。除非另外明确说明，否则该术语也包括生理上可接受的盐。

发明背景

本发明药理活性剂在现有技术为已知的，可口服、经口、肠胃外、静脉内、腹膜内、透皮、肌内、鞘内、硬膜外、鼻内、含服、直肠或局部例如皮肤；粘膜或眼给药。这些化合物显示镇痛性质，尤其适用于治疗急性、内脏、神经性或慢性疼痛(参见例如WO 2004/043967和WO 2008/040481)。

常规镇痛药典型的作为提供即释的制剂或作为提供延长释放的制剂得到。

一方面，经口给药后，提供即释的制剂具有在胃肠道导致快速释放镇痛药的优点。因此，较高剂量的镇痛药迅速吸收，导致短期内高血浆水平和导致快速缓解疼痛，即给药后不久发生镇痛作用。该作用尤其在急性疼痛中需要。

但与此同时，经常观察到镇痛作用迅速减小，因为镇痛药的代谢和/或分布和/或排泄造成血浆水平下降。因为该原因，提供即释镇痛药的制剂通常需要经常，例如每日8次给药。这不仅对患者依从性有害而且还可造成较高的血药峰浓度；血药浓度波峰和波谷之间大幅波动，这种波动又可使耐受性恶化。

另一方面，经口给药后提供延长释放的制剂具有不需要经常，通常每日一次或每日两次给药的优点。这改善了患者的依从性，并且还可降低血药峰浓度以及血药浓度波峰与波谷之间的波动，这又可改善耐受性。

但同时，镇痛药在胃肠道的释放被延长。因此，较低剂量的镇痛药被快速吸收，导致低血浆水平和导致疼痛缓解作用延迟，即首次给药后相当长的一段时间才开始出现镇痛作用。

另外，因为提供延长释放的制剂通常含镇痛药的剂量大于提供即释的制剂，它们具有较高的滥用风险。尤其年龄较大的患者经常具有服用固体药物剂型的困难。另外，由于年龄上的不同ADME (吸收、分布、代谢、排泄)特性，大多数年龄最大的患者需要改变剂量，这是需要易碎片剂的另一个原因。为解决该问题，已经开发出各种装置，通过这些装置，固体药物剂型可被破碎或粉碎(“片剂破碎机”)。例如，老年人病房中的护理人员使用此类装置。然后，不是作为片剂等而是作为粉末将药物剂型给予被护理的人，这样操作的目的是例如为避免涉及吞咽片剂的困难。但是，如果药物剂型为延长释放制剂，用此类装置粉碎药物剂型则有问题。通常，粉碎随后导致药物剂型的负责延长释放的内部结构损毁，从而取消延长释放作用。因此，给药后，药物剂型初始所含的所有生理活性物质经常在较短时间内被释放，由此，在较短时间内，物质突然达到相对非常高的血浆浓度(剂量倾卸)。按这种方法，原始的延长释放制剂变为即释制剂。但依据物质的生理活性，这可造成相当大的副作用，在极端情况下，甚至可导致患者死亡(参见例如J. E. Mitchell, Oral Pharmaceutical Dosage Forms That Should Not Be Crushed: 2000 Update(不应破碎的口服药物剂型：2000更新), Hospital Pharmacy, 2000; H. Miller 等, To Crush or Not to Crush (破碎或不破碎), Nursing 2000; R. Griffith 等, Tablet Crushing and the law: the implications for nursing (片剂破碎与法律：对于护理的提示); Prof. Nurse 2003)。有意识咀嚼延长释放制剂也可导致其中所含的物质过量。有时，患者有意的咀嚼药物剂型，尽管经常不了解延长释放制剂的类型和目的，因为他们希望得到较快的效果。

提供双重释放模式，即即释与延长释放组合的制剂也是已知的(参见例如C.M. Lopez等Compressed Matrix Core Tablet as a Quick/Slow Dual-Component Delivery System Containing Ibuprofen (作为含布洛芬的快速/缓慢双组分递药系统的压制骨架芯片), AAPS PharmSciTech 2007; 8(3), E1-E8)。但是，这些制剂通常依靠即释单位和延长释放单位，这些单位在局部彼此分离，因此，此类药物剂型只可能通过特殊和昂贵的方法制备。

慢性疼痛治疗涉及长期镇痛药治疗，该治疗通常需要比足以治疗急性疼痛发作的那些剂量高的剂量。为使不良事件保持在可耐受水平上，可能需要在治疗开始时滴定镇痛药剂量，尤其当使用常用µ-阿片类镇痛药例如吗啡时。因此，滴定的长期阿片类物质治疗通常开始时使用亚治疗剂量，然后逐步增加剂量，直至得到适当的止痛作用。

本发明的一个目的是提供含6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的药物剂型，该剂型与现有技术的药物剂型相比具有优势。特别是，所述药物剂型应提供良好的生物利用度和适当的疼痛缓解，而且应该具有高的耐受性、良好的依从性和安全性。

该目的已通过专利权利要求的主题实现。

已经发现，6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的水溶性较差。另外，还发现尽管所述差的水溶性，但可制备提供6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的即释并提供良好生物利用度的药物剂型。还另外，已经意料之外地发现，6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺具有较大的药代动力学终未半衰期(terminal half life)(t_1/2 ≈ 60-90 h)，因此给药后，在相对延长的时间内提供药理活性(操作半衰期(operational half life)为约24 h)。有关终未半衰期和操作本衰期的细节可参考例如S. Sahin等Pharm. Res., 2008, 25(12), 2869-2877。

因此，已经意料之外地发现，优选经口给予含本发明药理活性剂的药物剂型后，可实现快速疼痛缓解，随后维持延长时间的镇痛作用，尽管或即使药物剂型提供即释。因此，本发明药物剂型合并了提供即释的常规制剂的有利性质–给予药物组合物后不久例如约1小时因充分高浓度的活性成分致使快速疼痛缓解–和提供延长释放的常规制剂的有利性质–因在延长时间内提供充分高水平的活性成分所致持久镇痛作用，同时甚至克服了所述常规制剂的缺点。通过以本发明制剂服用药理活性剂，患者可有效抵抗其剧烈疼痛，同时，在延长的时间内有效治疗疼痛，不需要进一步的措施，仅仅通过以24小时间隔定期给药即可。

尤其意料之外地是，当药物剂型首次给予时，本发明药物剂型不仅允许药理活性剂开始快速流入血浆，由于即释导致患者的疼痛迅速的缓解，而且同时确保在相对长的时间内(至少24小时)持久的治疗效力。因此，当给予本发明药物剂型时，患者遭受的疼痛可快速减轻，镇痛作用不会再次迅速的消失。

另外，已经意料之外地发现，每日一次给予固定剂量后，由于其长的药代动力学半衰期，6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的最高血浆浓度(血浆峰浓度)增加。意料之外地观察到，达到峰浓度(C_max)的时间较晚，即给药后约4 – 6小时。

本发明药物剂型具有良好的患者依从性和安全性。即使本发明药物剂型用例如片剂破碎机损坏，也不会发生剂量倾斜-压碎药物剂型没有进一步使即释特性加速。该发现得到三种不同盖伦制剂(聚乙二醇的溶液、填充液体的自乳化胶囊和片剂)的药代动力学特性的支持。

图1显示了在整形手术(囊炎切除术(bunionectomy))后具有急性术后疼痛的患者中，相对于吗啡缓释制剂和安慰剂，给予不同单剂量的式(I'b)化合物(200、400、600 µg)之后，在24小时内测得的平均数值评定量表(NRS)数值。

图2显示了在疼痛性糖尿病性神经病患者中，相对于安慰剂，在给予每日剂量的式(I'b)化合物(40 µg, 120 µg)之后5日内的平均每日疼痛变化(NRS值的变化)。

图3显示了在疼痛性糖尿病性神经病患者中，相对于安慰剂，在给予每日剂量的式(I'b)化合物(80 µg, 200 µg)后5日内的平均每日疼痛变化(NRS值的变化)。

图4显示了在疼痛性糖尿病性神经病患者中，相对于安慰剂和吗啡缓释制剂(60 mg)，在给予每日剂量的式(I'b)化合物(100 µg)后5日内的平均每日疼痛变化(NRS值的变化)。

图5显示了与在洗净(wash-out)期结束8 – 10日后测得的血浆浓度相比，按每日一次给药5日的最后一日测得的式(I'b)化合物的平均最大血浆浓度。

本发明涉及一种药物剂型，该药物剂型每日一次给予，并且含通式(I)的药理活性剂或其生理上可接受的盐

，

其中R为-H或-CH₃，

- 该药物剂型提供符合欧洲药典(Ph. Eur.)体外即释的通式(I)药理活性剂；和

- 该药物剂型含150 µg - 800 µg剂量的通式(I)药理活性剂，优选大于190 µg - 800 µg；和

- 其中药代动力学参数t_max在0.5 - 16 h的范围内，

用于治疗伤害性疼痛，优选急性或慢性伤害性疼痛。

除非另外明确说明，否则有关本发明药理活性剂的所有剂量优选基于游离碱，按重量当量剂量表示。

通式(I)的药理活性剂当R为-H时，也可称为“6’-氟-N-甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺”，并且当R为-CH₃时可称为“6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺”；对于本说明书的目的而言，通式(I)的药理活性剂也可称为“6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺”。

在一个优选的实施方案中，通式(I)的药理活性剂或其生理上可接受的盐具有通式(I')的立体化学

其中R为-H或-CH₃。

在本发明药物剂型的另一个实施方案中，式(I)化合物选自游离碱形式的

或其生理上可接受的盐。

通式(I’a)的游离碱可按照系统命名分别称为“1,1-(3-甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-氟-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚(反式)”或“(1r,4r)-6’-氟-N-甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺”。

通式(I’b)的游离碱也可按照系统命名分别称为“1,1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亚甲基)-6-氟-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚(反式)”或“(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺”。

本文中使用的通式(I)药理活性剂的定义包括6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺，其衍生物和其任何可能形式的立体异构体，从而尤其包括溶剂化物和多晶型、盐，尤其是酸加成盐和相应的溶剂化物和多晶型。

在一个优选的实施方案中，通式(I)药理活性剂作为通式(I’)的单一非对映体存在。

在另一个优选的实施方案中，通式(I)的药理活性剂作为非对映体的混合物存在。这种混合物可含任何比例的非对映体。非对映体混合物可例如含60±5：40±5、70±5：30±5、80±5：20±5或90±5：10±5比例的非对映体。优选，本发明药物剂型含通式(I')的非对映体，其中非对映体体过量(de)至少50% de，更优选至少60% de，再更优选至少70% de，还更优选至少80% de，甚至更优选至少90% de，最优选至少95% de，尤其是相对于其它非对映体，非对映体体过量(de)为至少98% de， (即分别为反式相对于顺式和反(anti)相对于顺(syn))。

6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺可以游离碱形式或酸加成盐形式存在于本发明药物剂型，因此可使用能够形成这种加成盐的任何合适的酸。

例如通过与合适的酸反应，使6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺转化为相应的加成盐可按本领域技术人员熟知的方式实现。合适的酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸。盐形成优选在溶剂例如乙醚、异丙醚、乙酸烷基酯、丙酮和/或2-丁酮中实现。另外，三甲基氯硅烷的水溶液也适用于制备盐酸盐。

通式(I)的药理活性剂以治疗有效量包含在药物剂型中，即在伤害性疼痛，优选急性或慢性伤害性疼痛的治疗中，对于该剂型的每日给药治疗有效的量。构成治疗有效量的量根据化合物、被治疗的病症、所述病症的严重性、所治疗的患者和药物剂型是否设计为即释或延迟释放而变化。

在一个优选的实施方案中，通式(I)的药理活性剂以剂型单次给予后不会导致任何镇痛作用的量包含在该剂型中，即通式(I)的药理活性剂以对于该剂型单次给予为亚治疗的量包含在剂型中。但优选，剂型每日一次给予导致镇痛作用，最迟在每日一次给予的第5日，更优选最迟在第4日，还更优选最迟在第3日。

在一个尤其优选的实施方案中，对于伤害性疼痛，优选急性或慢性伤害性疼痛的治疗，每日一次给予剂型在给予的第1日导致药理活性剂的亚治疗血浆浓度，但连续每日一次给予剂型至少3天或至少4天，或至少5天后导致药理活性剂的治疗血浆浓度。

优选，通式(I)的药理活性剂以不需要初始剂量滴定的量包含在剂型中。

优选，通式(I)的药理活性剂以与包含等镇痛剂量的纯µ-阿片类受体激动剂例如吗啡的剂型相比，在剂型的给予期间不良事件的发生减少的量包含在剂型中。

在一个优选的实施方案中，在本发明药物剂型中通式(I)药理活性剂的含量为至多95 wt.-%，更优选至多50 wt.-%，又更优选至多25 wt.-%，再更优选至多10 wt.-%，甚至更优选至多5 wt.-%，最优选至多1.0 wt.-%，尤其是至多0.5 wt.-%。

在另一个优选的实施方案中，本发明药物剂型中的通式(I)药理活性剂的含量为至少0.001 wt.-%，更优选至少0.005 wt.-%，又更优选至少0.01 wt.-%，再更优选至少0.05 wt.-%，甚至更优选至少0.1 wt.-%，最优选至少0.5 wt.-%，尤其至少1.0 wt.-%。

除非另外明确说明，否则在本发明含义中，表达"wt.-%"表示相对于药物剂型总重量的个别成分的重量。假如药物剂型被薄膜包衣，或被包封媒介物包封，该包封媒介物不含任何量的通式(I)药理活性剂并且包围芯，该芯反过来含有全部量的通式(I)药理活性剂，表达"wt.-%"表示相对于形成所述芯的组合物总重量的个别成分的重量。

当药物剂型被包封或包薄膜衣时，通式(I)药理活性剂优选均匀分布在药物剂型的芯中。优选，包封媒介物或薄膜包衣不含任何通式(I)的药理活性剂。

本发明剂型适合每日一次给药，并且含150 µg - 800 µg剂量的通式(I)药理活性剂，优选大于190 µg - 800 µg，即本发明剂型含150 µg - 800 µg每日剂量的通式(I)药理活性剂。

在一个优选的实施方案中，通式(I)药理活性剂的剂量优选在200 µg - 800 µg的范围内，优选210 µg - 750 µg，更优选220 µg - 700 µg，再更优选230 µg - 650 µg，又更优选240 µg - 600 µg，最优选250 µg - 550 µg。

在一个优选的实施方案中，通式(I)药理活性剂的剂量在200 µg - 600 µg的范围内。在一个优选的实施方案中，通式(I)药理活性剂的剂量在300 µg - 500 µg的范围内。

在一个优选的实施方案中，药物剂型中通式(I)药理活性剂的含量在200±50 µg的范围内，更优选200±40µg，最优选200±30 µg，尤其是200±20 µg。在另一个优选的实施方案中，药物剂型中通式(I)药理活性剂的含量在250±100 µg的范围内，更优选250±80 µg，最优选250±60 µg，尤其是250±50 µg。在另一个优选的实施方案中，药物剂型中通式(I)药理活性剂的含量在300±150 µg的范围内，更优选300±125 µg，最优选300±100 µg，尤其是300±5 0 µg。在另一个优选的实施方案中，药物剂型中通式(I)药理活性剂的含量在350±200µg的范围内，更优选350±175 µg，再更优选350±150 µg，最优选350±100 µg，尤其是350±50 µg。在一个优选的实施方案中，药物剂型中通式(I)药理活性剂的含量在400±250 µg的范围内，更优选400±225 µg，再更优选400±200 µg，又更优选400±150 µg，最优选400±100 µg，尤其是400±50 µg。在另一个优选的实施方案中，药物剂型中通式(I)药理活性剂的含量在450±300 µg的范围内，更优选450±275 µg，再更优选450±250 µg，又更优选450±200 µg，甚至更优选450±150 µg，最优选450±100 µg，尤其是450±50 µg。在再另一个优选的实施方案中，药物剂型中通式(I)药理活性剂的含量在500±350 µg的范围内，更优选500±300 µg，再更优选500±250 µg，又更优选500±200 µg，甚至更优选500±150µg，最优选500±100 µg，尤其是500±50 µg。在又另一个优选的实施方案中，药物剂型中通式(I)药理活性剂的含量在550±350 µg的范围内，更优选550±300 µg，再更优选550±250 µg，又更优选550±200 µg，甚至更优选550±150 µg，最优选550±100 µg，尤其是550±50 µg。在一个优选的实施方案中，药物剂型中通式(I)药理活性剂的含量在600±400 µg或600±350 µg的范围内，更优选600±300 µg，再更优选600±250 µg，又更优选600±200 µg，甚至更优选600±150 µg，最优选600±100 µg，尤其是600±50 µg。

在一个优选的实施方案中，本发明药物剂型适合经口给药。给予本发明药物剂型的合适的备选途径包括但不限于阴道和直肠给药。

本发明的药物剂型计划每日一次给药。

对于本说明书的目的而言，“每日一次给药”(sid, OD)优选表示药物剂型适合按给药方案给予，该方案包括给予本发明的第一药物剂型，随后给予本发明的第二药物剂型，其中在约48小时的时间间隔期间给予第一和第二药物剂型两者，但其中在第一药物剂型已经给予后，不早于18小时，优选不早于20小时，更优选不早于22小时尤其是约24小时给予第二药物剂型。

技术人员完全可以意识到，给药方案“每日一次”可通过以下方式实现：在特定时间点给予待给予的含全部量的通式(I)药理活性剂的单一药物剂型，或者备选的，给予多个剂量单位，即2个、3个或更多个剂量单位，多个剂量单位的和含有在所述特定时间点待给予的全部量的通式(I)药理活性剂，其中各剂量单位适合同时给予，或者在短时间内例如在5、10或15分钟内给予。

本发明剂型用于治疗伤害性疼痛，优选急性或慢性伤害性疼痛。优选，疼痛为中度、重度或中度至重度。

伤害性疼痛是指当刺激造成组织伤害至肌肉、骨、皮肤或内脏器官时导致的不适。对于本说明书的目的而言，伤害性疼痛是由外周神经纤维的刺激所致，所述外周神经纤维仅对接近或超过伤害强度的刺激物应答(伤害感受器)，并且可按有害刺激的模式分类；最普通的类别为“热学”(热或冷)，“机械”(挤压、撕扯等)和“化学”(割伤口中的碘、眼中辣椒粉)。伤害性疼痛也可划分为“内脏”、“深躯体”和“浅表躯体”疼痛。

内脏疼痛描述了起源于身体内脏器官或它们周围的组织的一类伤害性疼痛。该形式的疼痛通常由有害细胞的浸润以及健康细胞的压缩或延伸所致。患有内脏疼痛的患者倾向于感觉普遍性疼痛，因为该疼痛倾向于不会局限在特定的区域。癌症是内脏疼痛的常见来源。

躯体疼痛是由对身体的一些伤害所导致的伤害性疼痛。它通常局限于受影响的区域，并且当身体修复该区域的损伤时减轻。深躯体疼痛由韧带、肌腱、骨骼、血管、筋膜和肌肉中的伤害感受器受刺激引起，并且为钝、疼、定位差的疼痛。实例包括扭伤和断骨。浅表性疼痛由皮肤或浅表组织中的伤害感受器被激活引起，为尖锐、明确和定位清楚的疼痛。

按照本发明，如果伤害性疼痛已经发生至少3个月，则这种伤害性疼痛优选分类为慢性。优选，慢性伤害性疼痛选自慢性内脏疼痛、慢性深躯体疼痛和慢性浅表性躯体疼痛。

本发明伤害性疼痛的优选原因包括断骨或骨折、瘀伤、烧伤、割伤、发炎(源自感染或关节炎)和扭伤。因此，伤害性疼痛包括术后疼痛、癌症痛、下背痛和炎性痛。

在另一个优选的实施方案中，待治疗的疼痛选自为以下疾病的疼痛或与以下疾病有关的疼痛：惊恐性障碍[情景阵发性焦虑] [F41.0]；分裂性[转换]障碍[F44]；持续性躯体形式疼痛障碍[F45.4]；与心理因素无关的疼痛障碍[F45.41]；非器质性性交困难[F52.6]；其它持久性人格改变[F62.8]；施虐受虐狂[F65.5]；出于心理原因渲染身体症状[F68.0]；偏头痛[G43]；其它头痛综合征[G44]；三叉神经痛[G50.0]；非典型性面部疼痛[G50.1]；疼痛性幻肢综合征[G54.6]；无痛性幻肢综合征[G54.7]；在别处没有分类的急性和慢性疼痛[G89]；眼痛[H57.1]；耳痛[H92.0]；没有明确的心绞痛[I20.9]；其它明确的鼻和鼻窦障碍[J34.8]；其它咽病[J39.2]；颞下颌关节障碍[K07.6]；其它明确的牙齿和支持结构障碍[K08.8]；其它明确的下颌疾病[K10.8]；口腔粘膜的其它和没有明确的损害[K13.7]；舌痛[K14.6]；肛门和直肠的其它明确的疾病[K62.8]；关节痛[M25.5]；肩痛[M25.51]；别处未分类的骶尾部障碍[M53.3]；脊椎痛[M54.]；神经根病[M54.1]；颈痛[M54.2]；坐骨神经痛[M54.3]；下背痛[M54.5]；胸锥痛[M54.6]；其它背痛[M54.8]；没有明确的背痛[M54.9]；其它肩损害[M75.8]；别处未分类的其它软组织障碍[M79]；肌痛[M79.1]；没有明确的神经痛和神经炎[M79.2]；肢体疼痛[M79.6]；其它明确的骨骼障碍[M89.8]；没有明确的肾绞痛[N23]；其它明确的阴茎障碍[N48.8]；其它明确的男性生殖器官障碍[N50.8]；乳腺痛[N64.4]；与女性生殖器官和月经周期有关的疼痛和其它病症[N94]；经间痛[N94.0]；与女性生殖器官和月经周期有关的其它明确的病症[N94.8]；喉咙和胸痛[R07]；喉咙痛[R07.0]；呼吸时胸痛[R07.1]；心前区痛[R07.2]；其它胸痛[R07.3]；没有明确的胸痛[R07.4]；腹部和盆腔疼痛[R10]；急性腹痛[R10.0]；局限于上腹部的疼痛[R10.1]；盆腔及会阴部疼痛[R10.2]；局限于下腹部其它部位的疼痛[R10.3]；其它和没有明确的腹痛[R10.4]；胃肠胀气与相关病症[R14]；腹部强直[R19.3]；其它和没有明确的肤觉困扰[R20.8]；与排尿有关的疼痛[R30]；涉及泌尿系统的其它和没有明确的症状和体征[R39.8]；头痛[R51]；别处未分类的疼痛[R52]；急性疼痛[R52.0]；慢性顽固性疼痛[R52.1]；其它慢性疼痛[R52.2]；没有明确的疼痛[R52.9]；心脏和血管假体装置、植入物和移植物的其它并发症[T82.8]；泌尿生殖器假体装置、植入物和移植物的其它并发症[T83.8]；体内矫形外科假体装置、植入物和移植物的其它并发症[T84.8]；别处未分类的体内假体装置、植入物和移植物的其它并发症[T85.8]；其中括号中的信息是指按照ICD-10的分类。本发明还涉及用于治疗疼痛，优选上述神经性疼痛的通式(I)的药理活性剂或其生理上可接受的盐，优选通过每日一次给予本发明药物剂型来治疗。

本发明的药物剂型提供通式(I)药理活性剂的即释。该药物剂型专门设计为提供符合Ph. Eur.体外即释的通式(I)药理活性剂。当药物剂型被包衣例如用可溶于胃液的包衣料包衣时，优选在该包衣溶解后监测释放动力学。

对于本说明书的目的而言，术语“即释”是指满足以下要求中的至少一种，优选二种的任何释放特性。第一，药物剂型暴露于崩解媒介物后在10分钟或更短的时间崩解。测定崩解时间的方法对本领域技术人员而言是已知的。例如，可按USP XXIV崩解试验方法，采用例如Erweka ZT-71崩解测试仪测定它们。第二，药物剂型在暴露至溶出媒介物后15分钟内释放至少70 wt.-%的药物。优选，按带沉降篮的桨法，在50、75或100 rpm下，测定本发明药物剂型的体外释放性质，优选在体外条件下，在37 ± 0.5℃下，在900 mL pH 1.2的人工胃液中测定，或在相同条件下，在非人工胃液中测定。

在一个优选的实施方案中，按带沉降篮的桨法，在100 rpm下30分钟后，在pH 1.2和37±0.5℃的900 mL人工胃液中，在体外条件下，药物剂型释放至少50 wt.-%，更优选至少60 wt.-%，再更优选至少70 wt.-%，又更优选至少80 wt.-%，最优选至少90 wt.-%，尤其是至少95 wt.-%的通式(I)药理活性剂，基于药物剂型中初始包含的通式(I)药理活性剂的总量计。

本发明药物剂型显示优良的有效期和贮存稳定性，即药物剂型的化学成分、物理特性以及溶出特性在储存时均不会发生显著的改变。

在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型为其中所含的通式(I)药理活性剂提供足够的稳定性，以便药物剂型在40±2℃、75% RH ±5%下贮存最少6周，优选3个月的时间后，由通式(I)药理活性剂因此降解或分解导致的不期望的降解物和杂质的浓度分别优选为至多1.0 wt.-%，更优选至多0.8 wt.-%，再更优选至多0.6 wt.-%，又更优选至多0.4 wt.-%，甚至更优选至多0.2 wt.-%，最优选至多0.1 wt.-%，尤其是至多0.05 wt.-%，相对于药物剂型中通式(I)的药理活性剂的初始含量，即其在药物剂型进行贮存前的含量。

普遍接受的用于按照ICH和FDA指导原则测定药物稳定性的加速试验涉及含药物的药物制剂的贮存(例如在其容器和包装中)。按照ICH指导原则，所谓的加速贮存试验应是在40±2℃、在75% RH ±5%下对药物制剂进行最少6个月时间的测试。另外，所谓的长期贮存试验应是在25±2℃、在不低于60% RH ±5%下对药物制剂进行最少12个月时间的测试。如果在6个月期间，加速贮存试验和长期贮存试验条件符合所有标准，则可将长期贮存试验缩短至6个月，并将相应数据加倍，以得到12个月时间的估算数据。

在贮存期间，在规定的时间间隔取出药物制剂样品，分析它们的药物含量、存在的杂质、它们的释放特性，并且如果可以的话分析其它参数。按照ICH指导原则，在所有样品中，药物纯度应≥98%，药物含量应为95-105% (FDA指导原则：90-110%)。另外，药物制剂在30分钟内应释放>80%的药物。

在含小于50 mg药物的剂型情况，还应对10个随机选择的剂型进行含量均匀度试验。如果单一含量均没有在85% -115%的平均含量限度之外，则药物制剂符合要求。万一某个单一含量在这些限度之外，则必须分析另外30个剂型。如果大于3个单一含量在85 - 115%的平均含量限度之外，或如果一个或多个单一含量在75% - 125%的平均含量限度之外，则制剂不符合试验要求。

在一个优选的实施方案中，在密闭的玻璃容器中，药物剂型在长期贮存条件(25℃和60%相对湿度)下贮存6个月后，通式(I)药理活性剂的降解不超过2.0%，更优选1.5%，再更优选1.0%，最优选0.5%。

在另一个优选的实施方案中，在密闭的玻璃容器中，药物剂型在加速贮存条件(40℃和75%相对湿度)下贮存6个月后，通式(I)药理活性剂的降解不超过4%，更优选3%，再更优选2%，还更优选1%，最优选0.5%。

优选，药物剂型在长期贮存条件(25℃和60%相对湿度)下贮存6个月后，按照带沉降蓝的桨法，在100 rpm下30分钟后，在pH 1.2和37±0.5℃的900 mL人工胃液中，在体外条件下，药物剂型释放至少50 wt.-%，更优选至少60 wt.-%，再更优选至少70 wt.-%，最优选至少80 wt.-%的通式(I)药理活性剂，基于药物剂型中初始包含的通式(I)药理活性剂的总量计。

优选，药物剂型在加速贮存条件(40℃和75%相对湿度)下贮存6个月后，按照带沉降蓝的桨法，在100 rpm下30分钟后，在pH 1.2和37±0.5℃的900 mL人工胃液中，在体外条件下，药物剂型释放至少50 wt.-%，更优选至少60 wt.-%，再更优选至少70 wt.-%，最优选至少80 wt.-%的通式(I)药理活性剂，基于药物剂型中初始包含的通式(I)药理活性剂的总量计。

通过药物剂型给予的药理活性剂的吸收性质可通过药代动力学参数C_max、t_max和AUC_0-t描述。C_max和t_max的测定和AUC的计算为本领域技术人员熟知，并且描述在例如Bauer, Frömming, Führer, "Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie," 第6版(1999)中。除非另外明确说明，否则所有药代动力学参数均按受试者群体的均值表示。

有实验证据表明通式(I)药理活性剂的AUC_0-t和C_max与剂量成比例。

对于本说明书的目的而言，C_max为单次给予药物剂型后药理活性剂达到的最高血浆浓度。

对于本说明书的目的而言，t_max是为了达到C_max所需要的时间。除非另外明确说明，否则优选t_max和C_max是指将本发明的剂型单次给予受试者后观察到的药代动力学参数，所述受试者之前未用通式(I)的药理活性剂治疗。

对于本说明书的目的而言，AUC_0-t为单次给药至最后样品的时间t后的曲线下面积，该最后样品含有可定量分析浓度的药理活性剂。

对于本说明书的目的而言，AUC_0-72h为单次给药至其后72小时之后的曲线基线下面积。

优选，C_max在1 - 250 µg/m³的范围内，更优选10 - 220 µg/m³，再更优选40 - 200 µg/m³，最优选60 - 170 µg/m³，尤其是80- 150 µg/m³。

在一个优选的实施方案中，C_max在90±80 µg/m³的范围内，更优选90±70 µg/m³，再更优选90±60µg/m³，又更优选90±50 µg/m³，甚至更优选90±40 µg/m³，最优选90±30 µg/m³，尤其是90±20 µg/m³。在另一个优选的实施方案中，C_max在100±80 µg/m³的范围内，更优选100±70 µg/m³，再更优选100±60 µg/m³，又更优选100±50 µg/m³，甚至更优选100±40 µg/m³，最优选100±30 µg/m³，尤其是100±20 µg/m³。在再另一个优选的实施方案中，C_max在110±80 µg/m³的范围内，更优选110±70 µg/m³，再更优选110±60 µg/m³，又更优选110±50 µg/m³，甚至更优选110±40 µg/m³，最优选110±30 µg/m³，尤其是110±20 µg/m³。在又另一个优选的实施方案中，C_max在120±80 µg/m³的范围内，更优选120±70 µg/m³，再更优选120±60 µg/m³，又更优选120±50 µg/m³，甚至更优选120±40 µg/m³，最优选120±30 µg/m³，尤其是120±20 µg/m³。在一个优选的实施方案中，C_max在130±80 µg/m³的范围内，更优选130±70 µg/m³，再更优选130±60µg/m³，又更优选130±50 µg/m³，甚至更优选130±40 µg/m³，最优选130±30µg/m³，尤其是130±20 µg/m³。在另一个优选的实施方案中，C_max在140±80 µg/m³的范围内，更优选140±70 µg/m³，再更优选140±60µg/m³，又更优选140±50 µg/m³，甚至更优选140±40 µg/m³，最优选140±30 µg/m³，尤其是140±20 µg/m³。在再另一个优选的实施方案中，C_max在150±80 µg/m³的范围内，更优选150±70 µg/m³，再更优选150±60µg/m³，又更优选150±50 µg/m³，甚至更优选150±40 µg/m³，最优选150±30µg/m³，尤其是150±20 µg/m³。在又另一个优选的实施方案中，C_max在160±80 µg/m³的范围内，更优选160±70 µg/m³，再更优选160±60 µg/m³，又更优选160±50 µg/m³，甚至更优选160±40 µg/m³，最优选160±30 µg/m³，尤其是160±20 µg/m³。在一个优选的实施方案中，C_max在170±80 µg/m³的范围内，更优选170±70 µg/m³，再更优选170±60 µg/m³，又更优选170±50 µg/m³，甚至更优选170±40 µg/m³，最优选170±30 µg/m³，尤其是170±20 µg/m³。

优选，C_max/剂量比为0.01 - 3.00 m^-3，又更优选0.02 - 2.50 m^-3，更优选0.04 - 2.00 m^-3，最优选0.06 - 1.69 m^-3。

在一个优选的实施方案中，C_max/剂量比为0.25±0.20 m^-3，更优选0.25±0.15 m^-3，再更优选0.25±0.10 m^-3，最优选0.25±0.15 m^-3。在一个优选的实施方案中，C_max/剂量比为0.30±0.25m^-3，更优选0.30±0.20 m^-3，再更优选0.30±0.15 m^-3，最优选0.30±0.10m^-3，尤其是0.30±0.05 m^-3。在另一个优选的实施方案中，C_max/剂量比为0.40±0.35m^-3，更优选0.40±0.30m^-3，再更优选0.40±0.25m^-3，又更优选0.40±0.20m^-3，甚至更优选0.40±0.15m^-3，最优选0.40±0.10m^-3，尤其是0.40±0.05m^-3。在又另一个优选的实施方案中，C_max/剂量比为0.50±0.35 m^-3，更优选0.50±0.30 m^-3，再更优选0.50±0.25m^-3，又更优选0.50±0.20 m^-3，甚至更优选0.50±0.15 m^-3，最优选0.50±0.10m^-3，尤其是0.50±0.05 m^-3。在又另一个优选的实施方案中，C_max/剂量比为0.60±0.40 m^-3，更优选0.60±0.30 m^-3，再更优选0.60±0.25 m^-3，又更优选0.60±0.20 m^-3，最优选0.60±0.15 m^-3，尤其是0.60 ±0.10 m^-3。在甚至另一个优选的实施方案中，C_max/剂量比为0.70±0.40m^-3，更优选0.70±0.35m^-3，再更优选0.70±0.30m^-3，又更优选0.70±0.25m^-3，甚至更优选0.70±0.20m^-3，最优选0.70±0.15m^-3，尤其是0.70±0.10m^-3。在一个优选的实施方案中，C_max/剂量比为0.80±0.70m^-3，更优选0.80±0.60m^-3，再更优选0.80±0.50m^-3，又更优选0.80±0.40m^-3，甚至更优选0.80±0.30m^-3，最优选0.80±0.20m^-3，尤其是0.80±0.10m^-3。在另一个优选的实施方案中，C_max/剂量比为0.90±0.70m^-3，更优选0.90±0.60m^-3，再更优选0.90±0.50m^-3，又更优选0.90±0.40m^-3，甚至更优选0.90±0.30m^-3，最优选0.90±0.20m^-3，尤其是0.90±0.10m^-3。在再另一个优选的实施方案中，C_max/剂量比为1.00±0.70m^-3，更优选1.00±0.60m^-3，再更优选1.00±0.50m^-3，又更优选1.00±0.40m^-3，甚至更优选1.00±0.30m^-3，最优选1.00±0.20m^-3，尤其是1.00±0.10m^-3。在另一个优选的实施方案中，C_max/剂量比为1.10±0.70m^-3，更优选1.10±0.60m^-3，再更优选1.10±0.50m^-3，又更优选1.10±0.40m^-3，甚至更优选1.10±0.30m^-3，最优选1.10±0.20m^-3，尤其是1.10±0.10m^-3。在又另一个优选的实施方案中，C_max/剂量比为1.20±1.05m^-3，更优选1.20±0.90m^-3，再更优选1.20±0.75m^-3，又更优选1.20±0.60m^-3，甚至更优选1.20±0.45m^-3，最优选1.20±0.30m^-3，尤其是1.20±0.15m^-3。

在一个优选的实施方案中，在5天长期每日一次给予药物剂型的第5天达到的药理活性剂的最高血浆浓度大于在所述时期的第1和/或第2和/或第3和/或第4天达到的最高血浆浓度。

在一个优选的实施方案中，在每日一次给予药物剂型的至少5日长期给药的第一个5天期间，药理活性剂的每日平均血浆浓度稳定地增加。

优选，单次给予药物剂型10天后测得的药理活性剂的血浆浓度仍然为至少0.5 pg/mL，更优选至少1.0 pg/mL，再更优选1.25 pg/mL，又更优选至少1.5 pg/mL，最优选至少1.75 pg/mL，尤其至少2.0 pg/mL。

优选，每日一次给予药物剂型至少连续5天后，停药10日测得的药理活性剂的血浆浓度仍然至少0.5 pg/mL，更优选至少1.0 pg/mL，再更优选1.25 pg/mL，又更优选至少1.5 pg/mL，最优选至少1.75 pg/mL，尤其至少2.0 pg/mL。

按照本发明，药代动力学参数t_max为0.5 - 16 h。优选，t_max为1 - 12 h，尤其是2 - 10 h。

在一个优选的实施方案中，t_max为4±3.5 h，更优选4±3 h，再更优选4±2.5 h，又更优选4±2 h，甚至更优选4±1.5 h，最优选4±1 h，尤其是4±0.5 h。在另一个优选的实施方案中，t_max为5±3.5 h，更优选5±3 h，再更优选5±2.5 h，又更优选5±2 h，甚至更优选5±1.5 h，最优选5±1 h，尤其是5±0.5 h。在再另一个优选的实施方案中，t_max为6±4 h，更优选6±3 h，再更优选6±2.5 h，还更优选6±2 h，甚至更优选6±1.5 h，最优选6±1 h，尤其是6±0.5 h。在又另一个优选的实施方案中，t_max为7±6 h，更优选7±5 h，再更优选7±4 h，又更优选7±3 h，甚至更优选7±2 h，最优选7±1 h，尤其是7±0.5 h。在又另一个优选的实施方案中，t_max为8±7 h，更优选8±6 h，再更优选8±5 h，又更优选8±4 h，甚至更优选8±3 h，最优选8±2 h，尤其是8±1 h。在甚至另一个优选的实施方案中，t_max为12±3 h，更优选12±2 h，最优选12±1 h。

优选，AUC_0-t/剂量比为0.3 - 20 h/m³，更优选为0.4 - 18 h/m³，再更优选0.5 - 16.5 h/m³，最优选0.55 - 12.5 h/m³。在一个优选的实施方案中，AUC_0-t/剂量比为3±2.5 h/m³，更优选3±2 h/m³，再更优选3±1.5 h/m³，又更优选3±1 h/m³，甚至更优选3±0.75 h/m³，最优选3±0.5 h/m³，尤其是3±0.25 h/m³。在另一个优选的实施方案中，AUC_0-t/剂量比为6±5 h/m³，更优选6±4 h/m³，再更优选6±3 h/m³，又更优选6±2 h/m³，甚至更优选6±1.5 h/m³，最优选6±1 h/m³，尤其是6±0.5 h/m³。在再另一个优选的实施方案中，AUC_0-t/剂量比为7.5±7 h/m³，更优选7.5±6 h/m³，再更优选7.5±5 h/m³，又更优选7.5±4 h/m³，甚至更优选7.5±3 h/m³，最优选7.5±2 h/m³，尤其是7.5±1 h/m³。在又另一个优选的实施方案中，AUC_0-t/剂量比为9±8 h/m³，更优选9±7 h/m³，再更优选9±5 h/m³，又更优选9±4 h/m³，甚至更优选9±3 h/m³，最优选9±2 h/m³，尤其是9±1 h/m³。在另一个优选的实施方案中，AUC_0-72h/剂量比为10±7 h/m³，更优选10±6 h/m³，再更优选10±5 h/m³，又更优选10±4 h/m³，甚至更优选10±3 h/m³，最优选10±2 h/m³，尤其是10±1 h/m³。

在一个优选的实施方案中，AUC_0-t为3750±3500 h.pg/mL，更优选3750±3000 h.pg/mL，再更优选3750±2500 h.pg/mL，又更优选3750±2000 h.pg/mL，甚至更优选3750±1500 h.pg/mL，最优选3750±1000 h.pg/mL，尤其是3750±500 h.pg/mL。

优选，AUC_0-72h/剂量比为0.3 - 20 h/m³，更优选0.4 - 18 h/m³，再更优选0.5 - 16.5 h/m³，最优选0.55 - 12.5 h/m³。在一个优选的实施方案中，AUC_0-72h/剂量比为3±2.5 h/m³，更优选3±2 h/m³，再更优选3±1.5 h/m³，又更优选3±1 h/m³，甚至更优选3±0.75 h/m³，最优选3±0.5 h/m³，尤其是3±0.25 h/m³。在另一个优选的实施方案中，AUC_0-72h/剂量比为6±5 h/m³，更优选6±4 h/m³，再更优选6±3 h/m³，又更优选6±2 h/m³，甚至更优选6±1.5 h/m³，最优选6±1 h/m³，尤其是6±0.5 h/m³。在再另一个优选的实施方案中，AUC_0-72h/剂量比为7.5±7 h/m³，更优选7.5±6 h/m³，再更优选7.5±5 h/m³，又更优选7.5±4 h/m³，甚至更优选7.5±3 h/m³，最优选7.5±2 h/m³，尤其是7.5±1 h/m³。在又另一个优选的实施方案中，AUC_0-72h/剂量比为9±8 h/m³，更优选9±7 h/m³，再更优选9±5 h/m³，又更优选9±4 h/m³，甚至更优选9±3 h/m³，最优选9±2 h/m³，尤其是9±1 h/m³。

在一个优选的实施方案中，AUC_0-72h为2800±2500 h.pg/mL，更优选2800±2250 h.pg/mL，再更优选2800±2000 h.pg/mL，又更优选2800±1750 h.pg/mL，甚至更优选2800±1500 h.pg/mL，最优选2800±1000 h.pg/mL，尤其是2800±500 h.pg/mL。

在一个优选的实施方案中，在包含初始期的给药间隔期间，每日一次给予本发明药物剂型，在初始期期间，血浆浓度时间特性基本上天天改变，而在稳态期，期间血浆浓度时间特性基本上不天天改变。在这方面，在稳态期期间，血浆浓度时间特性在一天内仍可改变，即测得的例如给药后1小时的血浆浓度可能基本上不同于在同一天相同给药后例如2、3、4、6、12或20小时测得的血浆浓度。但是，在稳态期期间，在第N天给药后X小时测得的血浆浓度与在随后的第N+1天随后给药后X小时测得的血浆浓度基本上没有不同。优选，初始期持续1、2、3、4或5个连续日至稳态期开始。在一个优选的实施方案中，每日一次给药后，在稳态期期间，药物剂型提供和维持通式(I)药理活性剂的药理有效血浆浓度至少12 h，优选至少18 h，更优选至少20 h，又更优选至少22 h，尤其是在整个24 h期间为至少25 pg/mL，至少30 pg/mL，或至少35 pg/mL，更优选至少40 pg/mL，至少45 pg/mL或至少50 pg/mL，再更优选至少60 pg/mL，至少70 pg/mL或至少80 pg/mL，又更优选至少90 pg/mL，至少100 pg/mL或至少110 pg/mL，甚至更优选至少120 pg/mL，至少130 pg/mL或至少140 pg/mL，最优选至少150pg/mL，至少160 pg/mL或至少170 pg/mL，尤其是至少180 pg/mL，至少190 pg/mL或至少200 pg/mL。在另一个优选的实施方案中，在稳态期期间，最大血浆浓度C_max与给药3 h后测量的血浆浓度C_3h之比，即C_max/C_3h不大于3.9，不大于3.8，或不大于3.7，优选不大于3.6、不大于3.5或不大于3.4，更优选不大于3.3、不大于3.2或不大于3.1，再更优选不大于3.0、不大于2.9或不大于2.8，又更优选不大于2.7、不大于2.6或不大于2.5，甚至更优选不大于2.4、不大于2.3或不大于2.2，最优选不大于2.1、不大于2.0或不大于1.9，尤其优选不大于1.8、不大于1.7或不大于1.6。

在一个优选的实施方案中，本发明药物剂型为整体式的(monolithic)。

在另一个优选的实施方案中，本发明药物剂型包含芯，该芯被包衣或包封材料包围。在一个优选的实施方案中，芯为液体，通式(I)药理活性剂分散优选溶于该液体。

在一个优选的实施方案中，本发明药物剂型提供自-(微)乳化药物递送系统、固溶体、纳米颗粒、环糊精复合物、脂质体、胶束、微粉化的和/或无定形状态形式的通式(I)药理活性剂。

一般而言，对于水溶性差的药物的制剂的选择包括结晶固体、无定形和脂质制剂。

可通过降低粒度，从而增加溶出表面积，来提高结晶制剂中药理活性剂的溶出速度，例如药理活性剂通过常规微粉化至约2-5 µm的粒度。在某些情况下，这种方法还不够，并且应用纳米结晶技术。纳米结晶显示100-250 nm的粒度，其可通过球磨或通过高密度气体技术得到。

固溶体提供固定在聚合物中的无定形状态的药理活性剂。固溶体可含表面活性剂和聚合物，从而在与水接触时在分散期间提供表面活性。可用多种技术例如喷雾干燥和熔体挤出形成固溶体。

可用显示不同特性的脂质制剂来分散并形成胶束溶液，包括单纯溶液和自乳化药物递送系统(SEDDS)。根据赋形剂，一些需要消化(例如单纯的油性液体)，其它的可容易地被吸收，无需消化。后者已按脂质制剂分类系统(LFCS)分类如下：

另一个选择是形成环糊精复合物，其中药理活性剂位于环糊精的腔中，因此在含水媒介物的存在下以更易溶的形式分子存在。装配的成功强烈取决于环糊精的的质量以及药理活性剂的物理化学性质和尺寸。

在一个优选的实施方案中，本发明药物剂型可认为是自乳化药物递送系统(SEDDS)。

为此目的，通式(I)药理活性剂优选包埋在自乳化制剂中。所谓的自乳化药物递送系统(SEDDS)为使用通过化学而非机械手段获得的乳液的药物递送系统。即，通过药物制剂的固有性质，而非通过特殊混合和处理。将所述制剂在含水媒介物中稀释，得到乳液。假如平均液滴粒度小于或等于50 nm，则自乳化药物递送系统称为自-微乳化药物递送系统(SMEDDS)。按照脂质制剂分类系统，这些制剂通常划分到III类制剂组。

优选的SEDDS的亚组为自乳化油性制剂(SEOF)。SEOF通常含天然或合成油、表面活性剂和亲水溶剂，有时还含助溶剂。SEOF的主要特性是它们被水相稀释后轻微搅拌形成细的水包油乳液或微乳的能力。当用胃肠液稀释时，这些制剂可分散在胃肠腔中形成微乳或细乳液(fine emulsions)。

在另一个优选的实施方案中，药物剂型含固溶体形式的通式(I)药理活性剂，即分子分散于固体基质。固溶体优选含分子分散形式的通式(I)药理活性剂和具有相对大比表面的无定形聚合物基质。通式(I)药理活性剂优选以分子分散形式存在，即化合物真实溶解且均匀分布在固溶体中。化合物的粒度既非微晶也非细晶(fine crystalline)。典型的粒度优选为0.1 - 1 nm。

在再另一个优选的实施方案中，通式(I)药理活性剂通过纳米技术制剂提供，纳米颗粒的平均尺寸优选小于1 μm。通式(I)药理活性剂优选与所述纳米颗粒掺混，并因此吸附到颗粒的表面。纳米颗粒优选选自有机纳米颗粒和无机纳米颗粒。

有机纳米颗粒优选含以簇形式存在的小蛋白或小蛋白聚集体、寡肽或脂质。

无机纳米颗粒优选含结晶硅酸盐。这些硅酸盐来自矿物来源或人工硅酸盐如金属硅酸盐(例如沸石)。在一个优选的实施方案中，纳米颗粒按它们带静电荷的方式进行改性。纳米颗粒优选为超细研磨的硅酸盐，通式(I)药理活性剂优选结合到纳米颗粒的微孔表面。

纳米颗粒的形成为本领域技术人员已知。一种方法是通过在特定的温度下，在压力下将通式(I)药理活性剂和合适的载体材料如鱼精蛋白，通过配备带孔滤网的喷嘴喷雾到强冷却的塔，来制备胶体纳米颗粒作为载体用于口服药物释放。快速冷却的结果是由纳米颗粒组成的无定形相。另一种方法是将通式(I)药理活性剂与合适的大分子溶液掺混。通过加入疏水化合物，将溶液中的溶剂分子除去，发生去溶剂化。因为该原因，形成非常小的颗粒，其中通式(I)药理活性剂聚集在一起。为了使形成的纳米颗粒硬化，可将交联剂加入溶液。

为制备例如固体脂质纳米颗粒，可使用高压均化然后喷雾冷却的方法。优选，通式(I)药理活性剂溶于合适的溶剂或为亚微颗粒形式。如果适用，可将脂质溶媒和表面活性剂加入溶液。最后，可加入作为外相的细的填充剂材料以及助流剂和其它表面活性剂，以便将得到的制剂填充至例如胶囊，例如硬明胶胶囊。

在又另一个优选的实施方案中，作为环糊精(包合)复合物提供通式(I)药理活性剂。

环糊精由形成环的糖分子组成，通常含通过1- 4位连接的5个或更多个α-D-吡喃葡糖苷单元。连接的糖单体的典型数目为6 – 8个单元。6元环的糖分子称为α-环糊精。7元环的糖分子称为β-环糊精，8元环的糖分子称为γ-环糊精。这些化合物的形状为环形，具有暴露于溶剂的较大和较小开口。由于这种形状形成，环形的内部不是疏水的，但亲水性要比含水环境小很多，因此能够作为疏水分子的宿主。环形外部具有足够的亲水性，以使环糊精具有水溶性。

将通式(I)药理活性成分包合在环糊精中极大的改变了物理和化学性质。在大多数情况下，此类复合物受控降解的机理和产生的药物释放基于水溶液的pH变化，导致环糊精和包合的分子之间氢键或离子键断裂。使复合物破裂的备选方法是利用加热或能够使α-D-吡喃葡糖苷之间的α-1-4键裂解的酶作用。

在另一个优选的实施方案中，提供脂质体形式的通式(I)药理活性剂。脂质体优选由磷脂组成，优选具有球形。该形状的壳优选为薄片状或双层结构。磷脂排列的另一种类型为单层。

磷脂包含具有两性特性的分子，即分子具有疏水(亲脂)和亲水(疏脂)部分。在水的存在下，亲水部分被吸引到水，形成面向水的表面，而疏水部分被水排斥，形成离开水的表面。因此，两性分子按所述类型之一布置它们自己。

双层结构优选按球形布置，其中内部填充水溶液。该类型称为“脂质体”。分子的疏水部分在层的中部相互面对，分子的亲水部分面向脂质体外的水分子。脂质体内的水溶液与脂质体外的相同。溶于该水溶液的成分例如通式(I)药理活性剂以该方式存在于脂质体内部。脂质体的典型直径为25 nm - 1 μm。较小的脂质体(25 nm - 200 nm)由一个单一双层制成，而较大的脂质体(200 nm - 1 μm)在相互的顶部包含更多个双层壳。

单层结构也按球形布置。由于分子的两性特性和单层结构的球形，球形结构的内部由分子的疏水部分填充/形成。这些类型称为胶束。结构内无溶剂。在一个优选的实施方案中，胶束的内部含通式(I)药理活性剂。

在另一个优选的实施方案中，提供微粉化态的通式(I)药理活性剂。通过微粉化技术，可制备具有纳米级直径的通式(I)药理活性剂颗粒。所述颗粒具有大的面积与体积的比例。

粉碎和研磨是得到纳米级颗粒的有效方法。微粉化的复杂技术包括RESS (超临界溶液快速膨胀)、SAS (超临界反溶剂)和PGSS (来自气体饱和溶液的颗粒)。

RESS法使用超临界流体，其中将通式(I)药理活性剂在高压、高温下溶解，从而得到均一超临界相。溶液通过喷嘴膨胀后，形成小颗粒。由于在喷嘴末端膨胀，溶解的通式(I)药理活性剂沉淀为结晶，包裹少量溶剂。溶剂从超临界流体状态变为正常状态，优选为气相，使结晶由里到外破裂。按这种方式且由于晶体相互碰撞的事实，形成具有纳米级直径的颗粒。

按SAS法，将通式(I)药理活性剂溶于优选的有机溶剂。将超临界流体在压力下加入溶液，因此也被强迫溶于溶剂。结果，整个系统的体积增加，而通式(I)药理活性剂的溶解度减小。由于其减小的溶解度，通式(I)化合物沉淀，形成具有小直径的颗粒。

PGSS法类似于SAS法。在此，将通式(I)药理活性剂熔融，将超临界流体溶于熔体。由于膨胀通过喷嘴，通式(I)药理活性剂沉淀，形成纳米级的颗粒。

在一个优选的实施方案中，本发明药物剂型含有

- 非离子表面活性剂(例如聚氧乙烯蓖麻油^®EL、聚氧乙烯蓖麻油^® RH 40、聚氧乙烯蓖麻油^® RH 60、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、Solutol^® HS 15、脱水山梨醇单油酸酯、泊洛沙姆407、Labrafil^® M-1944CS、Labrafil^® M-2125CS、Labrasol^®、Gelucire^® 44/14、Softigen^® 767、PEG 300、400或1750的单-和二-脂肪酸酯)；和/或

- 阴离子表面活性剂例如月桂基硫酸钠(十二烷基硫酸钠，例如Texapon^® K12)、十六烷基硫酸钠(例如Lanette E^®)、十六烷基十八烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、琥珀酸二辛酯磺酸钠(多库酯钠)；和/或

- 水不溶性脂质(例如蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油以及椰子油和棕榈种子油的中链甘油三酯)；和/或

- 有机液体/半固体(例如蜂蜡、d-α-生育酚、油酸、中链甘油单酯和甘油二酯)；和/或

- 环糊精(例如α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精和磺基丁基醚-β-环糊精)；和/或

- 磷脂(例如氢化大豆磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、L-α-二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱和L-α-二肉豆蔻酰磷脂酰甘油)。

优选，通式(I)的药理活性剂分子分散于基质中。

在一个优选的实施方案中，通式(I)的药理活性剂分子分散于非结晶基质中。

在另一个优选的实施方案中，通式(I)的药理活性剂分子分散于非无定形的基质中。

优选，通式(I)药理活性剂均匀分布于本发明药物剂型中。彼此分离的各自具有1.0 mm³体积的两个药物剂型片段中的通式(I)药理活性剂的含量优选不大于±10%，更优选不大于±7.5%，再更优选不大于±5.0%，最优选不大于±2.5%，尤其是不大于±1.0%。当药物剂型被包封或薄膜包衣时，所述各自具有1.0 mm³体积的两个药物剂型片段优选为芯的片段，即分别不含任何的包封媒介物或薄膜包衣料。

优选，本发明药物剂型的特征在于相对均匀分布的密度。优选，彼此分离的各自具有1.0 mm³体积的两个药物剂型片段的密度不大于±10%，更优选不大于±7.5%，再更优选不大于±5.0%，最优选不大于±2.5%，尤其是不大于±1.0%。当药物剂型包封时，所述各自具有1.0 mm³体积的两个药物剂型片段优选为芯的片段，即不含任何包封媒介物或薄膜包衣料。

在一个优选的实施方案中，所述药物剂型还含表面活性剂。优选，表面活性剂含于基质中，其中通式(I)药理活性剂是分散的，优选是分子分散的。

在一个优选的实施方案中，通式(I)药理活性剂和表面活性剂紧密地均匀分布于基质中，以便基质不含任何片段，其中通式(I)药理活性剂在无表面活性剂存在下存在，或其中表面活性剂在无通式(I)药理活性剂的存在下存在。

在一个优选的实施方案中，所述药物剂型含表面活性剂。在另一个优选的实施方案中，所述药物剂型含两种或更多种表面活性剂的混合物。

在一个优选的实施方案中，表面活性剂起O/W乳化剂的作用。在另一个优选的实施方案中，表面活性剂起W/O乳化剂的作用。

优选，所述药物剂型含具有亲水-亲油平衡值(HLB)至少10或至少11的表面活性剂。更优选，亲水-亲油平衡值(HLB)为至少12或至少13。最优选，亲水-亲油平衡值(HLB)为14 -16。

优选，表面活性剂的亲水-亲油平衡值(HLB)至多30，更优选至多28，再更优选至多26，又更优选至多24，甚至更优选至多22，最优选至多20，尤其是至多18。

在另一个优选的实施方案中，表面活性剂的亲水-亲油平衡值(HLB)为至少27，更优选至少29，再更优选至少31，又更优选至少33，甚至更优选至少35，最优选至少37，尤其是至少39。

在一个优选的实施方案中，表面活性剂的HLB值为10±3.5，更优选10±3，再更优选10±2.5，又更优选10±2，甚至更优选10±1.5，最优选10±1，尤其是10±0.5。在另一个优选的实施方案中，表面活性剂的HLB值为12±3.5，更优选12±3，再更优选12±2.5，又更优选12±2，甚至更优选12±1.5，最优选12±1，尤其是12±0.5。在再另一个优选的实施方案中，表面活性剂的HLB值为14±3.5，更优选14±3，再更优选14±2.5，又更优选14±2，甚至更优选14±1.5，最优选14±1，尤其是14±0.5。在另一个优选的实施方案中，表面活性剂的HLB值为15±3.5，更优选15±3，再更优选15±2.5，又更优选15±2，甚至更优选15±1.5，最优选15±1，尤其是15±0.5。在又另一个优选的实施方案中，表面活性剂的HLB值为16±3.5，更优选16±3，再更优选16±2.5，又更优选16±2，甚至更优选16±1.5，最优选16±1，尤其是16±0.5。在另一个优选的实施方案中，表面活性剂的HLB值为18±3.5，更优选18±3，再更优选18±2.5，又更优选18±2，甚至更优选18±1.5，最优选18±1，尤其是18±0.5。

表面活性剂可以为离子型、两性或非离子型。

在一个优选的实施方案中，所述药物剂型含离子型表面活性剂，尤其是阴离子型表面活性剂。

合适的阴离子型表面活性剂包括但不限于硫酸酯例如月桂基硫酸钠(十二烷基硫酸钠，例如Texapon^® K12)、十六烷基硫酸钠(例如Lanette E^®)、十六烷基十八烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、琥珀酸二辛酯磺酸钠(多库酯钠)；及其相应的钾或钙盐。

优选，阴离子表面活性剂具有通式(II-a)

C_nH_2n+1O-SO₃ ^- M⁺ (II-a),

其中n为8 – 30的整数，优选10 – 24，更优选12 – 18；M选自Li⁺, Na⁺, K⁺, NH₄ ⁺ 1/2 Mg²⁺和1/2 Ca²⁺。

其他合适的阴离子型表面活性剂包括胆酸盐，包括甘氨胆酸钠(例如Konakion^® MM, Cernevit^®)、牛磺胆酸钠和相应的钾或铵盐。

在另一个优选的实施方案中，所述药物剂型含非离子型表面活性剂。合适的非离子型表面活性剂包括但不限于

- 可为直链或支链的脂肪醇，例如鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷-1-醇和2-己基癸烷-1-醇；

- 甾醇，例如胆甾醇；

- 脱水山梨醇的部分脂肪酸酯，例如脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇三硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯和脱水山梨醇三油酸酯；

- 聚氧乙烯脱水山梨醇的部分脂肪酸酯(聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯)，优选聚氧乙烯脱水山梨醇的脂肪酸单酯、聚氧乙烯脱水山梨醇的脂肪酸二酯或聚氧乙烯脱水山梨醇的脂肪酸三酯；例如单-和三-月桂酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯和油酸酯例如已知的名为“Polysorbat”并且可以商品名“吐温”市售得到的类型，包括吐温^® 20 [聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯]、吐温^®21 [聚氧乙烯(4)脱水山梨醇单月桂酸酯]、吐温^®40 [聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯]、吐温^®60 [聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯]、吐温^®65 [聚氧乙烯(20)脱水山梨醇三硬脂酸酯]、吐温^®80 [聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯]、吐温81 [聚氧乙烯(5)脱水山梨醇单油酸酯]和吐温^®85 [聚氧乙烯(20)脱水山梨醇三油酸酯]；优选通式(II-b)的聚氧乙烯脱水山梨醇的脂肪酸单酯

(II-b)

其中(w+x+y+z)为15 – 100，优选16 – 80，更优选17 – 60，再更优选18 – 40，最优选19 - 21；

亚烷基为任选的不饱和亚烷基，含6 – 30个碳原子，更优选8 - 24个碳原子，最优选10 - 16个碳原子；

- 聚氧乙烯甘油脂肪酸酯，例如甘油的单酯、二酯和三酯与分子量在200 - 4000 g/mol范围内的聚乙二醇的二酯和单酯的混合物，例如聚乙二醇甘油辛酰癸酸酯、聚乙二醇甘油月桂酸酯、聚乙二醇甘油椰油酸酯、聚乙二醇甘油亚油酸酯、聚乙二醇-20-甘油单硬脂酸酯、聚乙二醇-6-甘油辛酰癸酸酯、聚乙二醇甘油油酸酯；聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯(例如Cremophor^® RH 40)和聚乙二醇甘油蓖麻酸酯(rizinoleate) (例如Cremophor^® EL)；

- 聚氧乙烯脂肪酸酯，脂肪酸优选具有约8 –约18个碳原子，例如聚乙二醇油酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、12-羟基硬脂酸的聚氧乙烯酯，例如已知并且可以商品名"Solutol HS 15"市售得到的类型；优选通式(II-c)

CH₃CH₂-(OCH₂CH₃)_n-O-CO-(CH₂)_mCH₃ (II-c)

其中n为6- 500的整数，优选7 – 250，更优选8 – 100，再更优选9 – 75，又更优选10 – 50，甚至更优选11 – 30，最优选12 – 25，尤其是13 - 20；并且

其中m为6 - 28的整数；更优选6 – 26，再更优选 8 – 24，又更优选10 – 22，甚至更优选12 – 20，最优选14 – 18，尤其是16；

- 聚氧乙烯脂肪醇醚，例如聚乙二醇十六烷基十八烷基醚、聚乙二醇十二烷基醚(larylether)、聚乙二醇油基醚(oleylether)、聚乙二醇十八烷基醚；

- 聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)；

- 蔗糖的脂肪酸酯；例如蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖二油酸酯、蔗糖二棕榈酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单油酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单肉豆蔻酸酯和蔗糖单月桂酸酯；

- 聚甘油的脂肪酸酯，例如聚甘油油酸酯；

-α-生育酚琥珀酸酯的聚氧乙烯酯，例如D-α-生育酚-PEG-1000-琥珀酸酯(TPGS)；

- 聚乙二醇化(polyglycolyzed)甘油酯，例如已知并且可以商品名"Gelucire 44/14", "Gelucire 50/13"和"Labrasol"市售得到的类型；

- 天然或氢化蓖麻油和环氧乙烷的反应产物，例如已知并且可以商品名"Cremophor"市售得到的各种液体表面活性剂；和

- 多官能醇的部分脂肪酸酯，例如甘油脂肪酸酯，例如单-和三-月桂酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯和油酸酯，例如甘油单硬脂酸酯、甘油单油酸酯，例如已知并且可以商品名"Peceol"市售得到的甘油单油酸酯40；甘油二山萮酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油单亚油酸酯；乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇单棕榈酰基硬脂酸酯、季戊四醇单硬脂酸酯。

在一个优选的实施方案中，本发明药物剂型含表面活性剂或可通过以下方法得到的不同表面活性剂的混合物：

(i) 用聚乙二醇并任选用甘油将饱和或不饱和的C₁₂-C₁₈-脂肪酸酯化，所述脂肪酸任选带有羟基；其中聚乙二醇优选含10 - 40个亚乙基氧单元(-CH₂CH₂O-)；和/或

(ii) 用环氧乙烷将带有羟基的饱和或不饱和的C₁₂-C₁₈-脂肪酸的甘油三酯醚化，以使聚乙二醇部分通过醚键与C₁₂-C₁₈-脂肪酸的羟基连接；其中聚乙二醇部分优选含30 – 50个亚乙基氧单元(-CH₂CH₂O-)。

优选，表面活性剂选自聚乙二醇羟基硬脂酸酯、聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯和聚乙二醇甘油月桂酸酯，其中聚乙二醇部分优选含15 – 45个亚乙基氧单元。

尤其优选的包含在本发明药物剂型中的该类表面活性剂为具有亲水-亲油平衡值(HLB)至少10的非离子型表面活性剂，尤其是具有HLB值至少12的非离子型表面活性剂，更尤其是具有HLB值14-16的非离子型表面活性剂。此类表面活性剂的实例为以上所列的表面活性剂“吐温^® 80”和"Solutol^® HS 15"。

Solutol^® HS-15为聚乙二醇660 12-羟基硬脂酸酯和聚乙二醇的混合物。在室温下，其为白色糊状物，在约30℃下变为液体，具有约15的HLB。

吐温^®80 [聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯]在室温下为液体，具有375-480 mPa. s的粘度并具有约15的HLB。

在另一个优选的实施方案中，本发明药物剂型含至少一种HLB值至少10的表面活性剂(亲水性表面活性剂)和至少一种HLB值小于10的表面活性剂(亲油性表面活性剂)的混合物。例如，所述剂型可含聚乙二醇-甘油羟基硬脂酸酯40 (例如Cremophor^®RH 40)作为亲水性表面活性剂成分和甘油单油酸酯40 (例如 Peceol^®)作为亲油性表面活性剂成分。

优选，HLB值至少10的表面活性剂(亲水性表面活性剂)与HLB 值小于10的表面活性剂(亲油性表面活性剂)的相对重量比为15:1 -1:20，更优选10:1 - 1:15，再更优选8:1 - 1:12，又更优选6:1 - 1:10，甚至更优选5:1 - 1:7，最优选4:1 - 1:4，尤其是2:1 - 1:2。

在一个优选的实施方案中，表面活性剂的含量为至少0.001 wt.-%或至少0.005 wt.-%，更优选至少0.01 wt.-%或至少0.05 wt.-%，再更优选至少0.1 wt.-%、至少0.2 wt.-%或至少0.3 wt.-%，又更优选至少0.4 wt.-%、至少0.5 wt.-%或至少0.6 wt.-%，尤其是至少0.7 wt.-%、至少0.8 wt.-%、至少0.9 wt.-%或至少1.0 wt.-%，基于药物剂型的总重计。

在另一个优选的实施方案中，尤其是当药物剂型含包封的芯时，表面活性剂的含量为至少10 wt.-%，更优选至少15 wt.-%，再更优选至少20 wt.-%，又更优选至少25 wt.-%，尤其是至少30 wt.-%，基于形成芯的组合物总重计。在一个优选的实施方案中，表面活性剂的含量为优选0.1 wt.-% - 95 wt.-%，更优选1 wt.-% - 95 wt.-%，再更优选5 wt.-% - 90 wt.-%，又更优选10 wt.-% -80 wt.-%，最优选20 wt.-% - 70 wt.-%，尤其是30 wt.-% - 75 wt.-%，基于形成芯的组合物总重计。

在一个优选的实施方案中，所述药物剂型含被包封媒介物包封的芯。该芯可为液体、半液体或固体。

优选，所述包封媒介物为软明胶胶囊或硬明胶胶囊，尤其是硬明胶胶囊。

在一个优选的实施方案中，所述药物剂型含固体材料包封的液体芯，其中通式(I)药理活性剂分散于液体芯中。优选，所述固体材料为硬明胶胶囊。

在一个优选的实施方案中，本发明药物剂型含自乳化制剂，其中优选通式(I)药理活性剂是包埋的。优选，通式(I)药理活性剂分子分散于液体芯的其它成分中。对于本说明书的目的而言，“分子分散于液体芯中”，例如分散于液体芯中的其它成分中表示通式(I)药理活性剂所有含量中绝大部分以非结晶形式存在，即不提供X射线反射。优选，通式(I)药理活性剂溶于芯的其它成分中。优选，非结晶通式(I)药理活性剂的含量为至少60 wt.-%，更优选至少65 wt.-%，再更优选至少70 wt.-%，又更优选至少75 wt.-%，甚至更优选至少80 wt.-%，最优选至少85 wt.-%，尤其是至少90 wt.-%，基于通式(I)药理活性剂的总含量计。

在一个优选的实施方案中，自乳化制剂含表面活性剂和油。

在另一个优选的实施方案中，自乳化制剂为自乳化油性制剂(SEOF)，即其含表面活性剂、油，并另外含有亲水溶剂。

对于本说明书的目的而言，油优选认为是在环境温度下为液体或熔点小于70℃的任何物质，且是疏水的但可溶于有机溶剂。

优选，油为一元醇(例如C₁-C₁₂-烷醇)的C₁₂-C₁₈-脂肪酸酯、二元醇(例如乙二醇)的二-C₁₂-C₁₈-脂肪酸酯或三元醇(例如甘油)的三-C₁₂-C₁₈-脂肪酸酯。

优选，油的熔点低于60℃，更优选小于55℃，再更优选小于50℃，又更优选小于45℃，甚至更优选小于40℃，最优选小于35℃，尤其是小于30℃。

优选，纯油的密度为0.94±0.07 g/cm³，更优选0.94±0.06 g/cm³，再更优选0.94±0.05 g/cm³，又更优选0.94±0.04 g/cm³，甚至更优选0.94±0.03 g/cm³，最优选0.94±0.02 g/cm³，尤其是0.94±0.01 g/cm³。

优选，按照Ph.Eur. 2.2.8，在20℃下测得的纯油的粘度为30±9 mPas，更优选30±8 mPas，再更优选30±7 mPas，又更优选30±6 mPas，甚至更优选30±5 mPas，最优选30±4 mPas，尤其是30±3 mPas。

在一个优选的实施方案中，油选自

- 饱和的C₈ - C₁₄脂肪酸，例如肉豆蔻酸；

- 不饱和C₈ - C₁₈脂肪酸和它们的酯，例如油酸和油酸乙酯；

- 饱和和不饱和C₈ - C₁₈脂肪酸的混合物，例如大豆油和花生油；和

- 脂肪酸的甘油三酯，优选C₆ - C₁₂脂肪酸，更优选C₆ - C₁₀脂肪酸，例如辛酸/癸酸甘油三酯混合物，最优选按照Ph. Eur.或USP的中链甘油三酯，例如已知的并且可以商品名“Captex 355”和"Miglyol 812”市售得到的那些；和

- 丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇单辛酸酯(已知并可以商品名“Capryol 90”市售得到)；

尤其优选的是按照Ph. Eur.或USP的中链甘油三酯，例如所述辛酸/癸酸甘油三酯混合物。

在一个优选的实施方案中，药物剂型中油的含量为1 wt.-% - 90 wt.-%，优选2 wt.-% - 80 wt.-%，更优选5 wt.-% - 60 wt.-%，再更优选10 wt.-% - 50 wt.-%，最优选15 wt.-% - 30 wt.-%，优选基于芯的总重计。

在一个优选的实施方案中，表面活性剂与油的相对重量比为20:1 - 1:20，更优选10:1 - 1:10，再更优选7.5:1 - 1:5，又更优选7:1 - 1:1，最优选5:1 - 1.5:1，尤其是4:1 - 2:1。

优选，自乳化制剂按被硬明胶胶囊包封的液体芯存在。

在一个优选的实施方案中，自乳化制剂还含亲水性溶剂。

优选，亲水性溶剂为有机醇，例如有机一元醇、有机二元醇或有机三元醇。

优选，在环境压力下纯亲水性溶剂的沸点为78±22℃，更优选78±18℃，再更优选78±15℃，又更优选78±12℃，甚至更优选78±8℃，最优选78±5℃，尤其是78±2℃。

优选，亲水性溶剂选自乙醇、异丙醇、甘油和丙二醇；尤其优选的是乙醇。优选，亲水性溶剂的含量为约1 wt.-% -约90 wt.-%，优选约2 wt.-% -约 80 wt.-%，更优选约5 wt.-%-约60 wt.-%，再更优选约10 wt.-%-约50 wt.-%，最优选约15 wt.-% -约 30 wt.-%，优选基于芯的总重量计。

在一个优选的实施方案中，药物剂型含液体芯，该芯含通式(I)药理活性剂、表面活性剂、油和亲水性溶剂，其中表面活性剂：油：亲水性溶剂的相对重量比为60：20±17.5：20±17.5，更优选60：20±15：20±15，再更优选60：20±12.5：20±12.5，又更优选60：20±10：20±10，甚至更优选60：20±7.5：20±7.5，最优选60：20±5：20±5，尤其是60：20±2.5：20±2.5。

在另一个优选的实施方案中，药物剂型含液体芯，该芯含通式(I)药理活性剂、HLB值至少10的表面活性剂(亲水性表面活性剂)、油和HLB值小于10的表面活性剂(亲油性表面活性剂)，其中亲水性：油：亲油性溶剂的相对重量比为60：20±17.5：20±17.5，更优选60：20±15：20±15，再更优选60：20±12.5：20±12.5，又更优选60：20±10：20±10，甚至更优选60：20±7.5：20±7.5，最优选60：20±5：20±5，尤其是60：20±2.5：20±2.5。

在另一个优选的实施方案中，药物剂型含液体芯，该芯含通式(I)药理活性剂、HLB值至少10的表面活性剂(亲水性表面活性剂)、油和HLB 值小于10的表面活性剂(亲油性表面活性剂)，其中亲水性：油：亲油性溶剂的相对重量比为40：40±35：20±17.5，更优选40：40±30：20±15，再更优选40：40±25：20±12.5，又更优选40：40±20：20±10，甚至更优选40：40±15：20±7.5，最优选40：40±10：20±5，尤其是40：40±5：20±2.5。

本发明药物剂型的液体芯的优选实施方案A¹ - A²⁰，即被包封材料包封的液体芯归纳在下表中：

其中

性质是指成分的化学性质；

含量是指基于芯的总重量计的成分含量，以wt.-%表示；

W¹表示通式(I)药理活性剂或其生理上可接受的盐；

W²表示通式(I')药理活性剂或其生理上可接受的盐；

W³表示(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺，或(1r,4r)-6’-氟-N-甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺或它们的生理上可接受的盐；

X¹表示HLB值至少10的表面活性剂；

X²表示HLB值为14- 16的非离子型表面活性剂；

X³表示聚乙二醇化(polyglycolyzed)甘油酯；

X⁴表示聚氧乙烯脂肪酸酯，脂肪酸优选具有约8 - 约18 个碳原子；

Y¹表示C₆ - C₁₈脂肪酸的单酯、二酯或三酯；

Y²表示C₆ - C₁₂脂肪酸的甘油三酯(中链甘油三酯)；

Y³表示丙二醇脂肪酸酯；

Y⁴表示辛酸/癸酸甘油三酯混合物；

Z¹表示亲水性溶剂

Z²表示亲水性溶剂，所述溶剂选自有机一元醇、二元醇或三元醇；

Z³表示HLB值小于10的表面活性剂；

Z⁴表示乙醇。

例如，按照上表，实施方案A⁹涉及本发明药物剂型，其包含0.25±0.24 wt.-%量的通式(I')药理活性剂或生理上可接受的盐、50±15 wt.-%量的HLB值为14 – 16的非离子型表面活性剂、25±7.5%量的C₆ -C₁₂脂肪酸的甘油三酯和25±7.5%量的亲水性溶剂，所述溶剂选自有机一元醇、二元醇或三元醇，基于液体芯的总重量计。

优选，按照脂质制剂分类系统(LFCS)，自乳化制剂为IIIA型或IIIB型的脂质制剂。

优选，当暴露于含水媒介物时，自乳化制剂给出乳液，该乳液的平均液滴粒度小于或等于10微米，更优选小于或等于1000纳米，最优选小于或等于100纳米。

在另一个优选的实施方案中，自乳化制剂为自微乳化药物递送系统(SMEDDS)，即当暴露于含水媒介物时，制剂给出平均液滴粒度小于或等于50纳米的微乳液，该微乳液含通式(I)药理活性剂。在另一个优选的实施方案中，平均液滴粒度小于或等于10纳米。

在一个优选的实施方案中，平均液滴粒度为50±70 nm，更优选50±60 nm，再更优选50±50 nm，又更优选50±40 nm，甚至更优选50±30 nm，最优选50±20 nm，尤其是50±10 nm。

在一个优选的实施方案中，平均液滴粒度为75±70 nm，更优选75±60 nm，再更优选75±50 nm，又更优选75±40 nm，甚至更优选75±30 nm，最优选 75±20 nm，尤其是75±10 nm。

在一个优选的实施方案中，平均液滴粒度为100±70 nm，更优选100±60 nm，再更优选100±50 nm，又更优选100±40 nm，甚至更优选100±30 nm，最优选100±20 nm，尤其是100±10 nm。

在一个优选的实施方案中，平均液滴粒度为125±70 nm，更优选125±60 nm，再更优选125±50 nm，又更优选125±40 nm，甚至更优选125±30 nm，最优选125±20 nm，尤其是125±10 nm。

在一个优选的实施方案中，平均液滴粒度为150±70 nm，更优选150±60 nm，再更优选150±50 nm，又更优选150±40 nm，甚至更优选150±30 nm，最优选150±20 nm，尤其是150±10 nm。

在一个尤其优选的实施方案中，

-药物剂型含有0.01% - 95%的药理活性剂(A)；和/或

-药物剂型的重量为0.1 mg - 2,000 mg；和/或

-药物剂型适合经口给药；和/或

-药物剂型含200 µg - 800 µg或300 µg - 500 µg剂量的通式(I)药理活性剂；和/或

-对于单次给予剂型，通式(I)药理活性剂以亚治疗的量包含在剂型中；和/或

-通式(I)药理活性剂以不需要初始剂量滴定的量包含在剂型中；和/或

-与包含治疗同等有效量的纯µ-阿片类受体激动剂例如吗啡的剂型相比，通式(I)药理活性剂以在剂型的给予期间不良事件发生的数目减少的量包含在剂型中；和/或

-t_max为2 - 10 h，优选5 - 7 h；和/或

-AUC_0-t/剂量比为0.5 - 16.5 h/m³，优选6 - 12 h/m³；和/或

-C_max/剂量比为0.06 - 1.69 m^-3，优选0.30 - 1.30 m^-3。

本发明的再一方面涉及治疗伤害性疼痛，优选急性或慢性伤害性疼痛的方法，该方法包括将本发明的药物剂型每日一次，优选经口给予有需要的患者。

实施例

以下实施例进一步举例说明本发明，但不应视为限制其范围。

实施例1：

在整形外科手术(囊炎切除术)后患急性术后疼痛的患者中进行临床研究，以确定与吗啡(60 mg, 控释形式)和安慰剂的相比，单剂量的式(I'b)化合物(200 µg、400 µg和600 µg；在聚乙二醇400中的化合物(I'b)的半柠檬酸盐口服溶液；所有剂量均相对于药物的游离碱)的镇痛效力和耐受性。

为此目的，将258名任一性别患者平行分组，加入到随机、空白对照、双盲临床试验。治疗组的患者统计信息和基础特征平衡良好，其中基础疼痛和种族划分稍微失衡。

手术后，所有患者首先用局部术后麻醉剂通过腘神经传导阻滞治疗。由于式(I'b)化合物和吗啡的动力学不同，然后患者在略微不同时间用两种药物中的一种或用安慰剂治疗：

在腘神经传导阻滞停止前1小时，将患者随机分组，给予其中的一部分患者单剂量的式(I'b)化合物(200 µg、400 µg或600 µg)或安慰剂，而其他患者在腘神经传导阻滞停止后2小时接受吗啡或安慰剂。

主要疗效判断终点为24小时期间的绝对疼痛强度。用11点数字评价量表(NRS)测量疼痛强度。在各时间点，指导患者评价他们的当时相对于11点数字评价量表的疼痛强度。0分代表无疼痛，10分代表可能最恶劣的疼痛。用末次观察推进法(LOCF)输入患者的错过预定时间的疼痛评价。得到的24小时期间平均NRS值见图1所绘。

用协方差分析(ANCOVA)模型，用治疗和位置因子以及基础疼痛强度分数(用疼痛强度NPRS分数)分析不同时间的疼痛强度差的总和。仅包括具有未失去基础疼痛强度的患者。2 -10小时的分析总结见表1所示。

表 1 ：

LS 平均：最小二乘法平均；SE:统计误差

得到的经评价的所有时间窗的分析p-值的总结见表2。

表 2 ：

因此，在主要参数上，在接受400 µg或600 µg剂量的化合物(I'b)组和安慰剂组之间观察到统计显著性差异，而在接受200 µg剂量的化合物(I'b)组中未观察到统计显著性差异。

表3和表4总结了5个治疗组经历的治疗紧急不良事件(TEAE)。

表 3 ：

TEAE：治疗紧急不良事件；SAE：严重不良事件

表 4 ：

100% =在相应治疗组中的受试者的总数；

ASAT：天冬氨酸氨基转移酶

根据表3和表4，显而易见的是所有4个主动治疗组在这些情况下耐受性均良好，且出现频率最高的不良事件与可从µ-阿片类受体激动剂中预期的一致。对于已用化合物(I'b)治疗的患者组，不良事件的发生率随剂量增加，在600 µg剂量下，不良事件的发生率与吗啡患者组的相当，尽管400 µg剂量已经在效力方面相当。

实施例2：

进行临床研究，以确定单次经口给药后，与在聚乙二醇400中的化合物(I'b)的半柠檬酸盐口服溶液(400 µg, 400 µg/mL口服溶液)制剂相比，含400 µg剂量强度的化合物(I'b)的液体填充胶囊制剂的生物利用度。将24个健康白人男性受试者加入随机、开放性、3向交叉、单中心临床试验。主要药代动力学参数为AUC_0-t、AUC_0-72h和C_max。

结果归纳到表5- 7。

表 5 ：

N = 24；该表给出算术平均值+/-标准差(变异系数)。

表 6 ：

表 7 ：

n：具有至少一次TEAE (治疗紧急不良事件)的受试者数目；%:经历TEAE的受试者的相应比例；e: TEAE的数目。

因此，按AUC_0-72h计的400 µg胶囊和400 µg/mL口服溶液的相对生物利用度为105%，90%-CI在常用于评估生物等效性的范围内。

独立于盖伦制剂，单次经口给予400 µg剂量的化合物(I'b)安全且耐受性良好。未发生严重不良事件。

实施例3：

进行临床研究，以确定在疼痛性糖尿病性神经病患者中，与吗啡(60 mg, 控释)和安慰剂的相比，多种剂量的化合物(I'b)的镇痛效力和耐受性(40 µg、80 µg、100 µg、120 µg和200 µg；所有剂量均为相对于游离碱的重量当量剂量，为半柠檬酸盐形式)。

为此目的，将86名任一性别患者平行分组，加入到随机、空白和剂量-对照、双盲、3-交叉临床试验。

进行3个随机、双盲和交叉设计的研究：

研究A：各患者接受2种不同剂量的化合物(I'b) (40和120 µg)和安慰剂。

研究B：各患者接受2种不同剂量的化合物(I'b) (80和200 µg)和安慰剂。

研究C：各患者接受100 µg化合物(I'b)、60 mg吗啡和安慰剂。

由于CA要求只有暴露“小剂量”后才给予“大剂量”，在研究A和B中，只能应用6个可能的顺序中的3个，而在研究C中，通过双份虚拟给药，可使用所有6个顺序。

在研究的开始14 - 18天，患者不接受任何治疗，以便洗净以前治疗中的任何药物。在该初始期结束时，测定疼痛强度，将患者随机分到可能顺序中的一种。然后，各患者接受含相应剂量的化合物(I'b)、吗啡或安慰剂的剂量制剂，每日一次，连续5天。该期之后进行8 - 10天长洗净期。相应给予剩余两种剂量制剂，即每日一次，连续5天，随后进行洗净期(8 - 10天)。

所有治疗组的有关患者统计信息和基础特征平衡良好，仅性别分布显示相关变异。

主要的终点标准为相对于安慰剂，在各治疗期的最后治疗日，用11-点数字评价量表(NRS)测量的最后24小时内平均疼痛强度分数中的基线降低。疼痛评价每日进行5次，从早晨7时开始，基本上每4小时测一次。在各时间点，指导患者通过e日记评价他们的当时相对于11点数字评价量表的疼痛强度。0分代表无疼痛，10分代表可能最恶劣的疼痛。用末次观察推进法(LOCF)输入患者的错过预定时间的疼痛评价。在5天治疗期内得到的平均每日疼痛变化(NRS值的平均变化)见图2 – 4所示。

用描述性统计和协方差分析(ANCOVA)模型分析期间基线和整个基线的疼痛强度变化，所述模型具有治疗和位置影响、治疗顺序和时间影响以及基线疼痛作用的因子。对于研究A和C，期间影响相同。描述性统计和ANCOVA分析的总结见表8、9和10所示。

表 8 ：

表 9 ：

表 10 ：

根据这些结果，关于参数“相对于基线的平均每日疼痛强度变化”，接受80 µg - 200 µg化合物(I'b)的所有组与安慰剂相比显示统计学显著性差异(除120 µg组外，很可能是由于治疗影响的强顺序所致)。对于这些剂量，与安慰剂的分开在给药的第1天就开始，连续5天每日给药，使作用增加。根据表10和图4显而易见的是，对于100 µg剂量的化合物(I'b)，镇痛作用类似于60 mg吗啡。另外，根据图2还显而易见的是，从向前第1天起，40 µg剂量的化合物(I'b)的作用于与安慰剂相比没有区别，但在第5天与安慰剂不同。

该结果与在正常时间间隔测量的药代动力学参数一致。给予化合物(I'b)后第5天观察到的最高血浆浓度的算术和几何平均值(C_{max,
5 d})和给予该第5个连续每日剂量后达到该浓度所需要时间的算术和几何平均值(t_{max,
5 d})归纳在表11。

表 11 ：

第1天给药后在0-3 h测量的血浆浓度的结果即C_{0-3h, 1d}，和给药后第5天在0-3 h测量的血浆浓度的结果即C_{0-3h, 5d}见表12所示(均值±标准差, 受试者的数目N)：

表 12 ：

表 13 归纳了在5天给药方案期间的不同时间点测量的血浆浓度：

表 13 ：

图5显示与在给予下一个剂量前(C_{下一个剂量前})，即在洗净期结束时给予第5个剂量后8 - 10天观察到的血浆浓度相比，在第5天测量的平均C_max值的比较。

根据图5显而易见的是，之前用化合物(I'b)治疗后第8-10天采集的样品仍然含有可检测浓度的该药物(且统计学相关)。甚至之前用化合物(I'b)治疗后第10-15天采集的样品仍然具有> 2.0 pg/mL的浓度。.

表14和表15总结了治疗组经历的治疗紧急不良事件(TEAE)。

表 14 ：

TEAE^a)：治疗紧急不良事件(至少可能相关)；

*：玻璃体出血，具有糖尿病性视网膜病医学史的患者

表 15 ：

根据表14和表15显而易见的是，剂量高达120 µg的化合物(I'b)除头晕以外的治疗紧急不良事件(TEAE)发生率类似于安慰剂，在检查的所有剂量中，治疗组中报道的头晕发生频率比安慰剂组高。预计的µ-阿片类受体激动剂的典型不良事件只在200 µg大剂量下开始出现。很明显，与同相当的镇痛效力配对的100 µg化合物(I'b)相比，给予60 mg吗啡后报道的TEAE要多(参见表10和图4)。

Claims

1. 一种药物剂型，该药物剂型每日一次给予，并且包含通式(I)的药理活性剂或其生理上可接受的盐

Figure 2011800487676100001DEST_PATH_IMAGE002

，

其中R为-H或-CH₃，

- 所述药物剂型提供符合Ph. Eur体外即释的通式(I)药理活性剂；和

- 所述药物剂型含150 µg - 800 µg剂量的通式(I)药理活性剂；和

- 其中药代动力学参数t_max在0.5- 6 h的范围内，

用于治疗伤害性疼痛。

2. 权利要求1的药物剂型，所述药物剂型含200 µg-600 µg剂量的通式(I)药理活性剂。

3. 权利要求1或2的药物剂型，所述药物剂型含300 µg - 500 µg剂量的通式(I)药理活性剂。

4. 前述权利要求中任一项的药物剂型，其中通式(I)的药理活性剂具有通式(I')的立体化学

Figure 2011800487676100001DEST_PATH_IMAGE004

其中R同权利要求1定义。

5. 前述权利要求中任一项的药物剂型，其中通式(I)的药理活性剂为(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺、(1r,4r)-6’-氟-N-甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺或它们的生理上可接受的盐。

6. 前述权利要求中任一项的药物剂型，所述药物剂型在体外条件下，在pH 1.2的900 mL人工胃液中， 30分钟后释放至少80 wt.-%的通式(I)药理活性剂，基于所述剂型初始包含的通式(I)药理活性剂的总量计。

7. 前述权利要求中任一项的药物剂型，其中药代动力学参数t_max在2 - 10 h的范围内。

8. 前述权利要求中任一项的药物剂型，其中药代动力学参数AUC_0-t/剂量在0.3 - 20 h/m³的范围内。

9. 前述权利要求中任一项的药物剂型，其中药代动力学参数C_max/剂量在0.04 - 2.00 m^-3的范围内。

10. 前述权利要求中任一项的药物剂型，其中所述伤害性疼痛选自急性伤害性疼痛和慢性伤害性疼痛。

11. 前述权利要求中任一项的药物剂型，其中所述伤害性疼痛选自躯体疼痛和内脏疼痛。