KR20130137600A - 침해성 통증을 치료하기 위한 ６’­플루오로­（Ｎ­메틸­ 또는 Ｎ,Ｎ­디메틸­）­４­페닐­４’，９’­디하이드로­3’H­스피로［사이클로헥산­1,1’­피라노［3，４，ｂ］인돌］­４­아민을 포함하는 약제학적 투여형 - Google Patents

침해성 통증을 치료하기 위한 ６’­플루오로­（Ｎ­메틸­ 또는 Ｎ,Ｎ­디메틸­）­４­페닐­４’，９’­디하이드로­3’H­스피로［사이클로헥산­1,1’­피라노［3，４，ｂ］인돌］­４­아민을 포함하는 약제학적 투여형 Download PDF

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잉고 프리드리히
크리스 커비
아시시 히매니
욘 보트흐머르
안드레아스 숄츠
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그뤼넨탈 게엠베하
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Abstract

본 발명은, 침해성 통증, 바람직하게는 급성 또는 만성 침해성 통증의 치료에 사용하기 위한, 6'-플루오로-(N-메틸- 또는 N,N-디메틸)-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4,b]인돌]-4-아민 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는 1일 1회 투여용 약제학적 투여형에 관한 것이다.

Description

침해성 통증을 치료하기 위한 ６’­플루오로­（Ｎ­메틸­ 또는 Ｎ,Ｎ­디메틸­）­４­페닐­４’，９’­디하이드로­3’H­스피로［사이클로헥산­1,1’­피라노［3，４，ｂ］인돌］­４­아민을 포함하는 약제학적 투여형{PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM COMPRISING ６’­FLUORO­（Ｎ­METHYL­ OR Ｎ,Ｎ­DIMETHYL­)­４­PHENYL­４’,９’­DIHYDRO­3’H­SPIRO［CYCLOHEXANE­1,1’­PYRANO［3，４，ｂ］INDOL］­４­AMINE FOR THE TREATMENT OF NOCICEPTIVE PAIN}
본 발명은, 침해성 통증, 바람직하게는 급성 또는 만성 침해성 통증의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는, 바람직하게는 1일 1회 경구 투여하기 위한 약제학적 투여형에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00001
위의 화학식 I에서,
R은 -H 또는 -CH3이다.
화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 또한 6'-플루오로-(N-메틸- 또는 N,N-디메틸-)-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4,b]인돌]-4-아민으로도 지칭될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 용어는 생리학적으로 허용되는 염도 포함한다.
본 발명에 따르는 약리학적 활성제는 선행 기술로부터 공지되어 있으며, 구강내, 경구, 비경구, 정맥내, 복강내, 피내, 근육내, 경막내, 경막외, 비내, 볼내, 직장내 또는 국소(예를 들면, 피부, 점막에 또는 안내로) 투여될 수 있다. 상기 화합물들은 진통 특성을 나타내며, 급성, 내장성, 신경병증성 또는 만성 통증의 치료에 특히 적합하다(참조예: WO 2004/043967 및 WO 2008/040481).
통상적인 진통제는 전형적으로 즉시 방출 제형 또는 연장 방출 제형으로서 입수될 수 있다.
한편, 경구 투여시 즉시 방출되는 제형은 위장관에서 진통제의 신속한 방출을 유도하는 이점을 갖는다. 결과적으로, 비교적 다량의 진통제가 신속하게 흡수되어 단시간 내에 높은 혈장 농도를 유도하고 통증 완화를 신속하게 개시한다, 즉, 진통 작용은 투여후 단시간 내에 개시된다. 이는 급성 통증에서 특히 바람직하다.
그러나, 이와 동시에 진통 작용의 신속한 감소가 통상 관찰되는데, 이는 상기 진통제의 대사 및/또는 분포 및/또는 분비가 이의 혈장 농도를 감소시키기 때문이다. 이러한 이유로, 진통제를 즉시 방출하는 제형은 통상적으로 자주, 예를 들면, 1일 8회 투여될 필요가 있다. 이는 환자 순응도에 치명적일 뿐만 아니라 비교적 높은 최대 혈장 약물 농도를 야기하고, 최고 혈장 약물 농도와 최저 혈장 약물 농도 사이의 변동을 크게 해서 내약성을 불량하게 할 수 있다.
한편, 경구 투여시 연장 방출되는 제형은 이들이 덜 빈번하게, 통상적으로 1일 1회 또는 2회 투여되어야 한다는 이점을 갖는다. 이는 환자 순응도를 개선시키고 또한 최고 혈장 약물 농도를 감소시킬 수 있으며 최고 혈장 약물 농도와 최저 혈장 약물 농도 사이의 변동을 감소시킬 수 있어서 내약성을 개선시킬 수 있다.
그러나, 이와 동시에, 위장관에서의 상기 진통제의 방출이 연장된다. 결과적으로, 비교적 소량의 진통제가 신속하게 흡수되어 혈장 농도를 낮추고 통증 완화의 개시가 지연된다, 즉, 진통 작용이 최초 투여 후 상당 기간이 지나서 개시된다.
더욱이, 연장 방출 제형이 통상적으로 즉시 방출 제형과 비교하여 더 다량의 진통제를 함유하므로, 이들은 오용될 위험이 더 높다. 특히 빈번하게는 고령의 환자들은 고체 약제학적 투여형을 섭취하는데 어려움을 겪는다. 추가로, 대부분의 노인들은, 연령에 따라 상이한 ADME(흡수(absorption), 분포(distribution), 대사(metabolism), 분비(excretion)) 특징들로 인해, 투여량에 있어서 적응이 필요하며, 이는 깨지기 쉬운 정제가 필요한 또 다른 이유이다. 이러한 문제에 대응하기 위해, 다양한 장치가 개발되었으며 이러한 장치에 의해 고체 약제학적 투여형은 분쇄되거나 제분될 수 있다("정제 분쇄기"). 이러한 장치는, 예를 들면, 노인들의 가정에서 간병인에 의해 사용된다. 이 경우, 상기 약제학적 투여형은 간병을 받는 사람들에게 정제 등으로서 투여되는 것이 아니라, 예를 들면, 정제를 삼키는 것과 관련된 어려움을 피하기 위해 분말로 투여된다. 그러나, 이러한 장치를 사용한 약제학적 투여형의 분쇄는 상기 약제학적 투여형이 연장 방출 제형인 경우 문제가 된다. 원칙적으로, 분쇄는 연장 방출을 담당하는 상기 약제학적 투여형의 내부 구조를 파괴하여 상기 연장 방출 작용을 없앤다. 결과적으로, 투여후, 빈번하게는 상기 약제학적 투여형에 원래 함유된 모든 생리학적 활성 물질이 비교적 단시간 내에 방출됨으로써, 상기 물질의 비교적 매우 높은 혈장 농도가 비교적 단시간 동안 갑자기 달성된다(용량 덤핑(dose dumping)). 이러한 방식으로, 원래의 연장 방출 제형은 즉시 방출 제형이 된다. 상기 물질의 생리학적 활성에 따라, 이는 상당한 부작용을 일으킬 수 있으며, 극단적인 경우 환자의 사망을 유도할 수도 있다(참조예: J. E. Mitchell, Oral Pharmaceutical dosage forms That Should Not Be Crushed: 2000 Update, Hospital Pharmacy, 2000; H. Miller et al., To Crush or Not to Crush, Nursing 2000; R. Griffith et al., Tablet Crushing and the law: the implications for nursing; Prof. Nurse 2003). 연장 방출 제형의 의도적인 저작(chewing) 또한 상기 제형 내에 함유된 물질의 과다투여를 유도할 수 있다. 때때로, 환자들이 종종 연장 방출 제형의 유형 및 목적에 대해 무지함에도 불구하고 보다 신속한 효과를 희망하기 때문에 상기 약제학적 투여형을 고의로 저작한다.
이중 방출 제형, 즉 즉시 방출과 연장 방출이 조합된 제형이 또한 공지되어 있다(참조예: C.M. Lopez et al., Compressed Matrix Core Tablet as a Quick/Slow Dual-Component Delivery System Containing Ibuprofen, AAPS PharmSciTech 2007; 8(3), E1-E8). 그러나, 이들 제형은 통상적으로 서로 위치상 떨어진 즉시 방출 유닛 및 연장 방출 유닛에 의존하므로, 이러한 약제학적 투여형은 특정한 고가의 방법에 의해서만 제조될 수 있다.
만성 통증의 치료는 급성 통증 에피소드에 충분한 용량보다 종종 더 다량의 용량을 필요로 하는 장기간 진통 치료를 수반한다. 허용될 수 있는 농도로 유해 사례를 유지시키기 위해, 상기 진통 용량의 적정이 치료 개시시 요구될 수 있는데, 이는 특히 모르핀과 같은 통상적인 μ-오피오이드 진통제가 사용되는 경우 요구된다. 따라서, 적정된 장기간 오피오이드 치료는 통상적으로 치료량 미만의 용량으로 개시되어, 충분한 진통이 보고될 때까지 점진적으로 증가시킨다.
본 발명의 목적은, 선행 기술의 약제학적 투여형과 비교하여 이점을 갖는, 6'-플루오로-(N-메틸- 또는 N,N-디메틸-)-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4,b]인돌]-4-아민을 함유하는 약제학적 투여형을 제공하는 것이다. 특히, 상기 약제학적 투여형은 생체이용율이 우수하고 통증 완화에 적절하면서도 높은 내약성, 우수한 순응도 및 안전성을 가져야 한다.
본 목적은 본원의 특허청구범위의 주제에 의해 달성되었다.
6'-플루오로-(N-메틸- 또는 N,N-디메틸-)-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4,b]인돌]-4-아민이 비교적 불량한 수용성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 추가로, 상기한 바와 같은 불량한 수용성에도 불구하고, 6'-플루오로-(N-메틸- 또는 N,N-디메틸-)-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4,b]인돌]-4-아민을 즉시 방출하고 생체이용율이 우수한 약제학적 투여형이 제조될 수 있음이 밝혀졌다. 이에 추가해서, 놀랍게도, 6'-플루오로-(N-메틸- 또는 N,N-디메틸-)-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4,b]인돌]-4-아민은 비교적 긴 약동학적 최종 반감기(terminal half life)(t1 /2
Figure pct00002
60-90시간)를 가지므로 투여후 비교적 연장된 기간 동안 약리학적 활성을 제공함이 밝혀졌다. 최종 반감기 및 조작 반감기(operational half life)에 관한 상세한 내용은 문헌(참조: S. Sahin et al., Pharm. Res., 2008, 25(12), 2869-2877)을 참조할 수 있다.
그러므로, 놀랍게도, 본 발명에 따르는 약리학적 활성제를 함유하는 약제학적 투여형을 바람직하게는 경구 투여하면, 상기 약제학적 투여형이 즉시 방출형임에도 불구하고 통증 완화의 신속한 개시가 달성된 후 진통 효과가 연장된다. 그러므로, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 즉시 방출되는 통상적 제형의 유리한 특성(즉, 상기 약제학적 조성물의 투여 직후, 예를 들면, 투여한 지 약 1시간 후 충분히 고농도의 활성 성분으로 인한 신속한 통증 완화)과 연장 방출되는 통상적 제형의 유리한 특성(즉, 연장된 기간에 걸쳐 충분히 고농도의 활성제로 인한 장기 지속적인 진통 작용)을 조합하는 동시에 상기 통상적 제형의 단점들을 극복한다. 본 발명에 따르는 제형에서 약리학적 활성제를 취함으로써, 환자는 자신의 통증을 강력하게 효과적으로 퇴치할 수 있는 동시에, 추가의 조치 없이 단지 24시간 간격의 규칙적인 투여에 의해 연장된 기간에 걸쳐서 효과적으로 치료받을 수 있다.
특히 놀랍게도, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 상기 약제학적 투여형이 먼저 투여되는 경우 상기 약리학적 활성제의 혈장 내에서의 신속한 유동 개시를 허용하여 즉시 방출로 인한 환자의 통증 완화의 신속한 개시를 유도할 뿐만 아니라 이와 동시에 비교적 장기간(24시간 이상)에 걸친 장기 지속성 치료학적 효능을 보장한다. 그러므로, 환자가 겪는 통증은 본 발명에 따르는 약제학적 투여형이 투여되는 경우 신속하게 경감될 수 있으며, 상기 진통 작용은 다시 급속하게 약화되지 않는다.
추가로, 놀랍게도, 6'-플루오로-(N-메틸- 또는 N,N-디메틸-)-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4,b]인돌]-4-아민은 약동학적 반감기가 길기 때문에 이의 최고 혈장 농도(피크 혈장 농도)는 고정된 투여량의 1일 1회 투여시 증가하는 것으로 밝혀졌다. 상기 피크 농도(Cmax)는 놀랍게도 늦게, 즉 투여한 지 약 4 내지 6시간 후에 관찰되었다.
본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 우수한 환자 순응도 및 안전성을 갖는다. 본 발명에 따르는 약제학적 투여형이, 예를 들면, 정제 분쇄기에 의해 변형됨에도 불구하고, 과량 방출(dose dumping)이 일어날 수 없다 - 상기 약제학적 투여형의 분쇄는 즉시 방출 프로파일을 추가로 촉진시키지 않는다. 이러한 발견은 세 가지 상이한 갈레닉 제형(매크로골 중의 용액제, 액체로 충전된 자가-유화 캡슐제, 및 정제)의 약동학적 프로파일에 의해 지지된다.
도 1은, 정형외과 수술(건막류절제술) 이후 급성 수술후 통증을 겪는 환자에 대해 서방성 모르핀 및 위약 투여시와 비교하여, 화학식 I'b의 화합물을 상이한 단일 용량(200, 400, 600㎍)으로 투여한 후 24시간에 걸쳐서 측정된 평균 숫자 통증 등급(averaged numerical rating scale: NRS) 값을 도시한다.
도 2는 통증이 있는 당뇨병성 신경병증을 앓는 환자에게 위약을 투여한 경우와 비교하여 화학식 I'b의 화합물의 1일 용량(40㎍, 120㎍)으로 투여한 후 5일의 기간에 걸친 평균 1일 통증 변화(NRS 값의 변화)를 도시한다.
도 3은 통증이 있는 당뇨병성 신경병증을 앓는 환자에게 위약을 투여한 경우와 비교하여 화학식 I'b의 화합물의 1일 용량(80㎍, 200㎍)으로 투여한 후 5일의 기간에 걸친 평균 1일 통증 변화(NRS 값의 변화)를 도시한다.
도 4는 통증이 있는 당뇨병성 신경병증을 앓는 환자에게 위약 및 서방성 모르핀(60mg)을 투여한 경우와 비교하여 화학식 I'b의 화합물의 1일 용량(100㎍)으로 투여한 후 5일의 기간에 걸친 평균 1일 통증 변화(NRS 값의 변화)를 도시한다.
도 5는, 1일 1회 투여한 5일 기간 중의 최종일에 측정한 화학식 I'b의 화합물의 평균 최대 혈장 농도를, 워시-아웃(wash-out) 상의 종료시 8일 내지 10일 후에 측정한 혈장 농도와 비교하여 도시한다.
본 발명은, 침해성 통증, 바람직하게는 급성 또는 만성 침해성 통증의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는, 1일 1회 투여용 약제학적 투여형에 관한 것이며,
- 상기 약제학적 투여형은 유럽 약전에 따르는 상기 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 시험관내 즉시 방출을 제공하고;
- 상기 약제학적 투여형은 상기 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제를 150㎍ 내지 800㎍, 바람직하게는 190㎍ 초과 내지 800㎍의 용량으로 함유하고;
- 약동학적 파라미터 tmax는 0.5 내지 16시간의 범위 내이다.
화학식 I
Figure pct00003
위의 화학식 I에서,
R은 -H 또는 -CH3이다.
달리 명백하게 기술되지 않는 한, 본 발명에 따르는 약리학적 활성제에 관한 모든 투여량은 유리 염기를 기준으로 하는 중량 상당 투여량(weight equivalent dosage)으로 나타내는 것이 바람직하다.
화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 또한 R이 -H인 경우 "6'-플루오로-N-메틸-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4,b]인돌]-4-아민"으로도 지칭될 수 있고, R이 -CH3인 경우 "6'-플루오로-N,N-디메틸-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4,b]인돌]-4-아민"으로도 지칭될 수 있으며; 본 명세서의 목적에 맞도록 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 "6'-플루오로-(N-메틸- 또는 N,N-디메틸-)-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4,b]인돌]-4-아민"으로도 지칭될 수있다.
바람직한 양태에서, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 화학식 I' 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염에 따르는 입체화학을 갖는다.
[화학식 I']
Figure pct00004
위의 화학식 I'에서,
R은 -H 또는 -CH3이다.
본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 유리 염기 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 형태의 화학식 I'a의 화합물 및 화학식 I'b의 화합물로부터 선택된다.
[화학식 I'a]
Figure pct00005
[화학식 I'b]
Figure pct00006
화학식 I'a에 따르는 유리 염기는 분류법에 근거하여 각각 "1,1-(3-메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-플루오로-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌(트랜스)" 또는 "(1r,4r)-6'-플루오로-N-메틸-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4,b]인돌]-4-아민"으로 지칭될 수 있다.
화학식 I'b에 따르는 유리 염기는 분류법에 근거하여 각각 "1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐펜타메틸렌)-6-플루오로-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌(트랜스)" 또는 "(1r,4r)-6'-플루오로-N,N-디메틸-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4,b]인돌]-4-아민"으로 지칭될 수 있다.
본원에서 사용되는 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 정의는 6'-플루오로-(N-메틸- 또는 N,N-디메틸-)-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4,b]인돌]-4-아민, 임의의 가능한 형태의 이들의 유도체 및 이들의 입체이성체들을 포함하며, 이로써 특히, 용매화물 및 다형체, 염, 특히 특정 산부가염 및 상응하는 용매화물 및 다형체를 포함한다.
바람직한 양태에서, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 화학식 I'에 따르는 단일 부분입체이성체로서 존재한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 부분입체이성체들의 혼합물로서 존재한다. 이러한 혼합물은 임의 비의 부분입체이성체들을 함유할 수 있다. 부분입체이성체성 혼합물은, 예를 들면, 60±5:40±5, 70±5:30±5, 80±5:20±5, 또는 90±5:10±5의 비로 상기 부분입체이성체들을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 화학식 I'에 따르는 부분입체이성체를 다른 부분입체이성체(즉, 각각 트랜스 대 시스 및 안티(anti) 대 신(syn))과 비교하여 50%de 이상의 부분입체이성체 과량(de), 보다 바람직하게는 60%de 이상, 보다 더 바람직하게는 70%de 이상, 보다 더 바람직하게는 80%de 이상, 보다 더 바람직하게는 90%de 이상, 가장 바람직하게는 95%de 이상, 특히 98%de 이상의 부분입체이성체 과량으로 함유한다.
6'-플루오로-(N-메틸- 또는 N,N-디메틸-)-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4,b]인돌]-4-아민은 본 발명에 따르는 약제학적 투여형 중의 유리 염기 또는 산 부가염의 형태로 존재할 수 있으며, 이로써 이러한 부가염을 형성할 수 있는 임의의 적합한 산이 사용될 수 있다.
6'-플루오로-(N-메틸- 또는 N,N-디메틸-)-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4,b]인돌]-4-아민을, 예를 들면, 적합한 산과의 반응을 통해 상응하는 부가염으로 전환시키는 것은 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 적합한 산들은 염산, 브롬산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산 및/또는 아스파르트산을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 염 형성은 바람직하게는 용매(예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 알킬 아세테이트, 아세톤 및/또는 2-부탄온) 중에서 수행된다. 더욱이, 수용액 중의 트리메틸클로로실란은 또한 하이드로클로라이드의 제조에 적합하다.
화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 상기 약제학적 투여형 내에 치료학적 유효량으로, 즉, 침해성 통증, 바람직하게는 급성 또는 만성 침해성 통증의 치료에 있어서 상기 투여형의 1일 투여에 대해 치료학적으로 유효한 양으로 함유된다. 치료학적 유효량을 구성하는 양은 상기 화합물, 치료될 상태, 상기 상태의 중증도, 치료받는 환자, 및 상기 약제학적 투여형이 즉시 방출로 설계되었는지 또는 지연 방출로 설계되었는지에 따라 변한다.
바람직한 양태에서, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 상기 투여형의 단일 투여가 어떠한 진통 효과도 유도하지 않는 양으로 상기 투여형 내에 함유된다. 즉, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 상기 투여형의 단일 투여에 대해 치료량 미만의 양으로 상기 투여형 내에 함유된다. 그러나, 바람직하게는, 상기 투여형의 1일 1회 투여는 진통 효과가 늦어도 1일 1회 투여한 지 5일째에, 보다 바람직하게는 늦어도 4일째에, 보다 더 바람직하게는 늦어도 3일째에 유도된다.
특히 바람직한 양태에서, 침해성 통증, 바람직하게는 급성 또는 만성 침해성 통증의 치료에 대해, 상기 투여형을 1일 1회 투여하면 투여 첫날에는 상기 약리학적 활성제의 치료학적 혈장 농도 미만으로 유도되지만, 상기 투여형을 1일 1회, 연속 3일 이상, 또는 연속 4일 이상, 또는 연속 5일 이상 투여한 후에는 상기 약리학적 활성제의 치료학적 혈장 농도가 유도된다.
바람직하게는, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 초기 용량 적정(dose titration)이 요구되지 않는 양으로 상기 투여형 내에 함유된다.
바람직하게는, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는, 이를 함유하는 투여형을 투여하는 동안 일어나는 유해 사례가 모르핀과 같은 순수 μ-오피오이드 수용체 효능제를 동일한 진통효과를 내는 용량으로 포함하는 투여형과 비교하여 감소되는 양으로 상기 투여형 내에 함유된다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형 중의 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 함량은 95중량% 이하, 보다 바람직하게는 50중량% 이하, 보다 더 바람직하게는 25중량% 이하, 보다 더 바람직하게는 10중량% 이하, 보다 더 바람직하게는 5중량% 이하, 가장 바람직하게는 1.0중량% 이하, 특히 0.5중량% 이하이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형 중의 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 함량은 0.001중량% 이상, 보다 바람직하게는 0.005중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 0.01중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 0.05중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 0.1중량% 이상, 가장 바람직하게는 0.5중량% 이상, 특히 1.0중량% 이상이다.
달리 명시적으로 언급하지 않는 한, 본 발명의 의미에서 "중량%"란 상기 약제학적 투여형의 총 중량당 각각의 성분의 평균 중량을 의미할 것이다. 상기 약제학적 투여형이 필름 코팅되거나, 상기 약제학적 투여형이, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 총량을 함유하는 코어를 둘러싸고 어떤 양의 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제도 함유하지 않는 캡슐화 매질에 의해 캡슐화되는 경우, "중량%"란 상기 코어를 형성하는 상기 조성물의 총 중량에 대한 각각의 성분의 중량을 의미할 것이다.
상기 약제학적 투여형이 캡슐화되거나 필름 코팅되는 경우, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 바람직하게는 상기 약제학적 투여형의 코어 내에 균질하게 분포된다. 바람직하게는, 캡슐화 매질 또는 필름 코팅은 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제를 전혀 함유하지 않는다.
본 발명에 따르는 투여형은 1일 1회 투여하도록 조정되며 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제를 150㎍ 내지 800㎍, 바람직하게는 190㎍ 내지 800㎍의 용량으로 함유한다. 즉, 본 발명에 따르는 투여형은 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제를 150㎍ 내지 800㎍의 1일 용량으로 함유한다.
바람직한 양태에서, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 용량은 바람직하게는 200㎍ 내지 800㎍의 범위이고, 바람직하게는 210㎍ 내지 750㎍의 범위이며, 보다 바람직하게는 220㎍ 내지 700㎍의 범위이고, 보다 더 바람직하게는 230㎍ 내지 650㎍의 범위이며, 보다 더 바람직하게는 240㎍ 내지 600㎍의 범위이고, 가장 바람직하게는 250㎍ 내지 550㎍의 범위이다.
바람직한 양태에서, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 용량은 200㎍ 내지 600㎍의 범위이다. 바람직한 양태에서, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 용량은 300㎍ 내지 500㎍의 범위이다.
바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형 내의 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 함량은 200±50㎍, 보다 바람직하게는 200±40㎍, 가장 바람직하게는 200±30㎍, 특히 200±20㎍의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형 내의 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 함량은 250±100㎍, 보다 바람직하게는 250±80㎍, 가장 바람직하게는 250±60㎍, 특히 250±50㎍의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형 내의 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 함량은 300±150㎍, 보다 바람직하게는 300±125㎍, 가장 바람직하게는 300±100㎍, 특히 300±50㎍의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형 내의 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 함량은 350±200㎍, 보다 바람직하게는 350±175㎍, 보다 더 바람직하게는 350±150㎍, 가장 바람직하게는 350±100㎍, 특히 350±50㎍의 범위 내이다. 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형 내의 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 함량은 400±250㎍, 보다 바람직하게는 400±225㎍, 보다 더 바람직하게는 400±200㎍, 보다 더 바람직하게는 400±150㎍, 가장 바람직하게는 400±100㎍, 특히 400±50㎍의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형 내의 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 함량은 450±300㎍, 보다 바람직하게는 450±275㎍, 보다 더 바람직하게는 450±250㎍, 보다 더 바람직하게는 450±200㎍, 보다 더 바람직하게는 450±150㎍, 가장 바람직하게는 450±100㎍, 특히 450±50㎍의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형 내의 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 함량은 500±350㎍, 보다 바람직하게는 500±300㎍, 보다 더 바람직하게는 500±250㎍, 보다 더 바람직하게는 500±200㎍, 보다 더 바람직하게는 500±150㎍, 가장 바람직하게는 500±100㎍, 특히 500±50㎍의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형 내의 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 함량은 550±350㎍, 보다 바람직하게는 550±300㎍, 보다 더 바람직하게는 550±250㎍, 보다 더 바람직하게는 550±200㎍, 보다 더 바람직하게는 550±150㎍, 가장 바람직하게는 550±100㎍, 특히 550±50㎍의 범위 내이다. 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형 내의 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 함량은 600±400㎍ 또는 600±350㎍, 보다 바람직하게는 600±300㎍, 보다 더 바람직하게는 600±250㎍, 보다 더 바람직하게는 600±200㎍, 보다 더 바람직하게는 600±150㎍, 가장 바람직하게는 600±100㎍, 특히 600±50㎍의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 경구 투여용으로 조정된다. 본 발명에 따르는 약제학적 투여형을 투여하기에 적합한 대체 경로는 질내 및 직장내 투여를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 1일 1회 투여하기 위한 것이다.
본 명세서의 목적상, "1일 1회 투여"(sid, OD)는 바람직하게는, 상기 약제학적 투여형이 본 발명에 따르는 제1 약제학적 투여형의 투여와 본 발명에 따르는 제2 약제학적 투여형의 후속 투여를 포함하는 요법에 따라 투여되도록 조정되고, 이때 상기 제1 약제학적 투여형과 제2 약제학적 투여형 둘다는 약 48시간의 시간 간격을 두고 투여되지만, 제2 약제학적 투여형은 제1 약제학적 투여형이 투여된 지 18시간 이후, 바람직하게는 20시간 이후, 보다 바람직하게는 22시간 이후, 특히 약 24시간 이후 투여됨을 의미한다.
숙련가는, "1일 1회"라는 투여 요법이, 투여될 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제를 전량 함유하는 단일 약제학적 투여형을 특정 시점에서 투여함으로써, 또는 대안으로 다수의 용량 단위(dose unit), 즉 2개, 3개 또는 그 이상의 용량 단위(이들 다수의 용량 단위의 합은 상기 특정 시점에서 투여될 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제 전량을 함유하며, 상기 개별 용량 단위는 동시에 투여되거나 단시간 내에, 예를 들면, 5분, 10분 또는 15분 내에 투여되도록 조정된다)를 투여함으로써 실현될 수 있음을 충분히 인식한다.
본 발명에 따르는 투여형은 침해성 통증, 바람직하게는 급성 또는 만성 침해성 통증의 치료에 사용하기 위한 것이다. 바람직하게는, 상기 통증은 보통, 심각, 또는 보통 내지 심각이다.
침해성 통증은 자극이 근육, 뼈, 피부 또는 내부 기관에 조직 손상을 일으키는 경우 생성되는 불편함을 지칭한다. 본 명세서의 목적상, 침해성 통증은 유해한 강도에 근접하거나 이를 초과하는 자극에만 반응하는 말초신경섬유(통각수용기)의 자극에 의해 야기되고, 유해한 자극 형태에 따라 분류될 수 있으며; 가장 흔한 카테고리는 "열적 자극"(가열 또는 냉각), "기계적 자극"(분쇄, 인열 등) 및 "화학적 자극"(절개부 내의 요오드, 눈 속의 칠리 분말)이다. 침해성 통증은 또한 "내장성", "심부성 체성" 및 "표재성 체성" 통증으로 나눌 수 있다.
내장성 통증은 신체 내부 기관 또는 이들의 주변 조직에 기인하는 침해성 통증의 유형을 기술한다. 이러한 형태의 통증은 일반적으로 유해 세포의 침투 뿐만 아니라 건강한 세포의 압축 또는 확장으로부터 생성된다. 내장성 통증을 겪는 환자들은 상기 통증이 특정 영역에 국한되지 않는 경향이 있음에 따라 전반적으로 쑤심을 느끼는 경향이 있다. 암은 내장성 통증의 흔한 원인이다.
체성 통증(somatic pain)은 신체에 대한 일부 손상으로부터 생성되는 침해성 통증이다. 이는 일반적으로 영향받는 영역에 국한되며, 신체가 상기 영역에 대한 손상을 회복하는 경우 완화된다. 심부성 체성 통증은 인대, 힘줄, 뼈, 혈관, 근막 및 근육에서 통각수용기의 자극에 의해 개시되며, 둔하고 쑤시며 국소화되기 어려운 통증이다. 예를 들면, 염좌 및 골절을 포함한다. 표재성 통증은 피부 또는 표재 조직에서 통각수용기의 활성화에 의해 개시되며, 날카롭고 잘 한정되며 위치가 분명하다.
본 발명에 따르면, 침해성 통증은 바람직하게는 3개월 이상 동안 나타나는 경우 만성으로 분류된다. 바람직하게는, 상기 만성 침해성 통증은 만성 내장성 통증, 만성 심부성 체성 통증 및 만성 표재성 체성 통증으로부터 선택된다.
본 발명에 따르는 침해성 통증의 바람직한 원인은 부러지거나 골절된 뼈, 타박상, 화상, 자상, 염증(감염 또는 관절염으로부터의 염증), 및 염좌를 포함한다. 따라서, 침해성 통증은 수술후 통증, 암 통증, 허리 통증 및 염증성 통증을 포함한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 치료되는 통증은 공황 장애[간헐 발작성 불안][F41.0]; 해리[전환] 장애[F44]; 지속성 신체형 통증 장애[F45.4]; 심리적 요인과 배타적으로 관련된 통증 장애 [F45.41]; 비기질성 성교통[F52.6]; 기타 지속적 인격변조[F62.8]; 가학피학증[F65.5]; 심리적 원인에 기인한 신체적 증상의 정교화[F68.0]; 편두통[G43]; 기타 두통 증후군[G44]; 삼차 신경통[G50.0]; 비정형 안면통[G50.1]; 통증이 있는 환지 증후군[G54.6]; 통증이 없는 환지 증후군[G54.7]; 달리 분류되지 않는 급성 및 만성 통증[G89]; 눈통증[H57.1]; 귀통증[H92.0]; 상세불명의 협심증[I20.9]; 코 및 부비강의 기타 명시된 장애[J34.8]; 인두의 기타 질환[J39.2]; 턱관절 장애[K07.6]; 치아 및 지지 구조의 기타 명시된 장애[K08.8]; 턱의 기타 명시된 질환[K10.8]; 구강 점막의 기타 및 상세불명의 병변[K13.7]; 설통[K14.6]; 항문 및 직장의 기타 명시된 질환[K62.8]; 관절통[M25.5]; 어깨 통증[M25.51]; 달리 분류되지 않는 천미골 장애[M53.3]; 척추통[M54.]; 신경근병증[M54.1]; 경추통[M54.2]; 좌골신경통[M54.3]; 요통[M54.5]; 등뼈에서의 통증[M54.6]; 기타 배통[M54.8]; 상세불명의 배통[M54.9]; 기타 어깨 병변[M75.8]; 달리 분류되지 않는 기타 연조직 장애[M79]; 근육통[M79.1]; 상세불명의 신경통 및 신경염[M79.2]; 사지의 통증[M79.6]; 뼈의 기타 명시된 장애[M89.8]; 상세불명의 신산통[N23]; 음경의 기타 명시된 장애[N48.8]; 남성 생식기의 기타 명시된 장애[N50.8]; 유방통[N64.4]; 여성 생식기 및 생리주기와 관련된 통증 및 기타 상태[N94]; 배란통[N94.0]; 여성 생식기 및 생리주기와 관련된 기타 명시된 상태[N94.8]; 목 및 흉부의 통증[R07]; 목의 통증[R07.0]; 호흡시 흉통[R07.1]; 전흉부 통증[R07.2]; 기타 흉통[R07.3]; 상세불명의 흉통[R07.4]; 복부 및 골반 통증[R10]; 급성 복통[R10.0]; 상복부에 국한된 통증[R10.1]; 골반 및 회음부 통증[R10.2]; 하복부의 기타 부분에 국한된 통증[R10.3]; 기타 상세불명의 복통[R10.4]; 고창 및 관련 상태[R14]; 복부 경직[R19.3]; 기타 상세불명의 피부감각장애[R20.8]; 배뇨와 관련된 통증[R30]; 비뇨기 계통이 연관된 기타 상세불명의 증상 및 징후[R39.8]; 두통[R51]; 달리 분류되지 않은 통증[R52]; 급성 통증[R52.0]; 만성 난치성 통증[R52.1]; 기타 만성 통증[R52.2]; 상세불명의 통증[R52.9]; 심장 및 혈관 보철장치, 삽입물 및 이식편의 기타 합병증[T82.8]; 비뇨생식기 보철장치, 삽입물 및 이식편의 기타 합병증[T83.8]; 내부 정형외과 보철장치, 삽입물 및 이식편의 기타 합병증[T84.8]; 달리 분류되지 않은 내부 보철장치, 삽입물 및 이식편의 기타 합병증[T85.8]이거나 이와 관련된 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서, 괄호 안의 정보는 ICD-10에 따르는 분류를 지칭한다. 본 발명은 또한, 바람직하게는 본 발명에 따르는 약제학적 투여형을 1일 1회 투여함으로써 통증, 바람직하게는 상술한 바와 같은 신경병증성 통증의 치료에 사용하기 위한 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제를 즉시 방출한다. 상기 약제학적 투여형은 유럽 약전에 따라 시험관내에서 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제를 즉시 방출하도록 특정하게 고안되었다. 상기 약제학적 투여형이, 예를 들면, 위액 중에서 가용성인 코팅으로 코팅되는 경우, 상기 약물 방출 속도 거동(release kinetic)은 바람직하게는 상기 코팅이 용해된 후 모니터링된다.
본 명세서의 목적상, 용어 "즉시 방출"은 하기 요건들 중의 하나 이상, 바람직하게는 둘 다를 달성하는 임의의 방출 프로파일을 지칭한다. 첫째, 상기 약제학적 투여형은 10분 이내에 붕해되어 붕해 매질에 노출된다. 상기 붕해 시간을 측정하는 방법들은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 예를 들면, 이들은 에르웨카(Erweka) ZT-71 붕해 시험기를 사용하여 USP XXIV 붕해 시험 과정에 따라 측정될 수 있다. 둘째, 상기 약제학적 투여형은 상기 약물의 70중량% 이상이 15분 내에 방출되어 용해 매질에 노출된다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 시험관내 방출 특성은 50rpm, 75rpm 또는 100rpm에서의 싱커를 사용하는 패들 방법에 따라, 바람직하게는 pH 1.2에서의 인공 위액 900mL 중의 37±0.5℃에서의 시험관내 조건하에 또는 비-인공 위액 중의 동일한 조건하에 측정된다.
바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 100rpm에서의 싱커를 사용하는 패들 방법에 따라 30분 후 pH 1.2 및 37±0.5℃에서의 인공 위액 900mL 중의 시험관내 조건하에, 상기 약제학적 투여형에 원래 함유된 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 총량을 기준으로 하여, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 50중량% 이상, 보다 바람직하게는 60중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 70중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 80중량% 이상, 가장 바람직하게는 90중량% 이상, 특히 95중량% 이상을 방출한다.
본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 저장 수명 및 저장 안정성이 우수하다, 즉, 상기 약제학적 투여형의 화학 조성, 물리적 특성 및 용해 프로파일 중의 어떠한 것도 저장시 현저하게 변하지 않는다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 상기 투여형 내에 함유된 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제에 충분한 안정성을 제공하여, 상기 약제학적 투여형을 40±2℃ 및 75% RH±5%에서 6주, 바람직하게는 3개월의 최소 시간 동안 저장한 후, 바람직하게는 본래 그대로의 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 붕괴 또는 분해로부터 생성되는 바람직하지 않은 분해물 및 불순물의 농도가 각각 상기 약제학적 투여형 중의 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 원래 함량에 대해, 즉 상기 약제학적 투여형을 저장하기 전의 함량에 대해 1.0중량% 이하, 보다 바람직하게는 0.8중량% 이하, 보다 더 바람직하게는 0.6중량% 이하, 보다 더 바람직하게는 0.4중량% 이하, 보다 더 바람직하게는 0.2중량% 이하, 가장 바람직하게는 0.1중량% 이하, 특히 0.05중량% 이하이다.
ICH 및 FDA 지침에 따라 약물의 안정성을 측정하기 위한 일반적으로 허용되는 가속 시험은 (예를 들면, 이의 용기 및 포장 내의) 상기 약물을 함유하는 약제학적 제형의 저장에 관한 것이다. ICH 지침에 따르면, 소위 가속 저장 시험은 약제학적 제형에 대해 40±2℃ 및 75% RH±5%에서 6개월의 최소 기간 동안 수행되어야 한다. 추가로, 소위 장기 저장 시험은 약제학적 제형에 대해 25±2℃ 및 60% RH±5% 이상에서 12개월의 최소 기간 동안 수행되어야 한다. 모든 항목이 상기 6개월 기간 동안의 가속 저장 시험 및 장기 저장 시험 조건에 대해 충족되는 경우, 상기 장기 저장 시험은 6개월로 단축될 수 있으며 상응하는 데이타를 2배로 하여 12개월 기간에 대한 추정 데이타를 수득할 수 있다.
상기 저장하는 동안, 상기 약제학적 제형의 샘플은 특정한 시간 간격으로 회수되고 이들의 약물 함량, 불순물의 존재, 이들의 방출 프로파일 및 적용 가능한 경우 기타 파라미터의 견지에서 분석된다. 상기 ICH 지침에 따르면, 모든 샘플에서, 상기 약물의 순도는 ≥98%이어야 하며, 상기 약물 함량은 95-105%(FDA 지침: 90-110%)이어야 한다. 추가로, 상기 약제학적 제형은 상기 약물의 >80%를 30분 내에 방출해야 한다.
50mg 미만의 약물을 함유하는 투여형의 경우, 10개의 무작위로 선택된 투여형에 대해 함량 균일성 시험이 추가로 수행되어야 한다. 상기 약제학적 제형은 개별 함량 중의 어느 것도 평균 함량의 85% 내지 115%의 범위를 벗어나지 않는 경우 상기 시험에 적용한다. 개별 함량이 상기 범위를 벗어나는 경우, 또 다른 30개의 투여형을 분석해야 한다. 3개 이상의 개별 함량이 상기 평균 함량의 85% 내지 115%의 범위를 벗어나는 경우 또는 하나 이상의 개별 함량이 상기 평균 함량의 75% 내지 125%의 범위를 벗어나는 경우 상기 제제는 상기 시험에 적용할 수 없다.
바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형을 밀봉된 유리 용기 중에서 장기 저장 조건하에(25℃ 및 60% 상대 습도) 6개월 동안 저장한 후, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 분해는 2.0%, 보다 바람직하게는 1.5%, 보다 더 바람직하게는 1.0%, 가장 바람직하게는 0.5%를 초과하지 않는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형을 밀봉된 유리 용기 중에서 가속 저장 조건하에(40℃ 및 75% 상대 습도) 6개월 동안 저장한 후, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 분해는 4%, 보다 바람직하게는 3%, 보다 더 바람직하게는 2%, 보다 더 바람직하게는 1%, 가장 바람직하게는 0.5%를 초과하지 않는다.
바람직하게는, 상기 약제학적 투여형을 장기 저장 조건하에(25℃ 및 60% 상대 습도) 6개월 동안 저장한 후, 상기 약제학적 투여형은 100rpm에서의 싱커를 사용하는 패들 방법에 따라 30분 후 pH 1.2에서의 인공 위액 900mL 중의 37±0.5℃에서의 시험관내 조건하에, 상기 약제학적 투여형에 원래 함유된 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 총량을 기준으로 하여, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 50중량% 이상, 보다 바람직하게는 60중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 70중량% 이상, 가장 바람직하게는 80중량% 이상을 방출한다.
바람직하게는, 상기 약제학적 투여형을 가속 저장 조건하에(40℃ 및 75% 상대 습도) 6개월 동안 저장한 후, 상기 약제학적 투여형은 100rpm에서의 싱커를 사용하는 패들 방법에 따라 30분 후 pH 1.2에서의 인공 위액 900mL 중의 37±0.5℃에서의 시험관내 조건하에, 상기 약제학적 투여형에 원래 함유된 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 총량을 기준으로 하여, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 50중량% 이상, 보다 바람직하게는 60중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 70중량% 이상, 가장 바람직하게는 80중량% 이상을 방출한다.
약제학적 투여형에 의해 투여된 약리학적 활성제의 흡수 특성은 약동학적 파라미터 Cmax, tmax 및 AUC0 -t에 의해 기술될 수 있다. Cmax 및 tmax의 측정 뿐만 아니라 AUC의 계산은 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있으며, 예를 들면, 하기 참조 문헌에 기술되어 있다[참조: Bauer, Fromming, Fuhrer, "Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie," 6th Edition (1999)]. 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 모든 약동학적 파라미터는 대상의 집단에 대한 평균 값으로서 표현된다.
화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 AUC0 -t 및 Cmax가 상기 용량에 비례함을 지시하는 실험적인 증거가 있다.
본 명세서의 목적상, Cmax는 상기 약제학적 투여형의 단일 투여후 도달하는 상기 약리학적 활성제의 최고 혈장 농도이다.
본 명세서의 목적상, tmax는 Cmax에 도달하는데 소요되는 시간이다. 바람직하게는, 달리 명백하게 언급되지 않는 한, tmax 및 Cmax는 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제로 이전에 치료받은 적이 없는 대상에게 본 발명에 따르는 투여형을 단일 투여한 후 관찰된 약동학적 파라미터를 지칭한다.
본 명세서의 목적상, AUC0 -t는 분석적으로 정량가능한 농도의 상기 약리학적 활성제를 함유하는 최종 샘플을 시간 t까지 단일 투여 후 상기 곡선 아래의 면적이다.
본 명세서의 목적상, AUC0 -72h는 이후 72시간까지의 단일 투여 후 상기 곡선 베이스라인 아래의 면적이다.
바람직하게는, Cmax는 1 내지 250㎍/m3의 범위 내이고, 보다 바람직하게는 10 내지 20㎍/m3의 범위 내이며, 보다 더 바람직하게는 40 내지 200㎍/m3의 범위 내이고, 가장 바람직하게는 60 내지 170㎍/m3의 범위 내이며, 특히 80 내지 150㎍/m3의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, Cmax는 90±80㎍/m3의 범위 내이고, 보다 바람직하게는 90±70㎍/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 90±60㎍/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 90±50㎍/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 90±40㎍/m3의 범위 내이고, 가장 바람직하게는 90±30㎍/m3의 범위 내이고, 특히 90±20㎍/m3의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, Cmax는 100±80㎍/m3의 범위 내이고, 보다 바람직하게는 100±70㎍/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 100±60㎍/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 100±50㎍/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 100±40㎍/m3의 범위 내이고, 가장 바람직하게는 100±30㎍/m3의 범위 내이고, 특히 100±20㎍/m3의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, Cmax는 110±80㎍/m3의 범위 내이고, 보다 바람직하게는 110±70㎍/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 110±60㎍/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 110±50㎍/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 110±40㎍/m3의 범위 내이고, 가장 바람직하게는 110±30㎍/m3의 범위 내이고, 특히 110±20㎍/m3의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, Cmax는 120±80㎍/m3의 범위 내이고, 보다 바람직하게는 120±70㎍/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 120±60㎍/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 120±50㎍/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 120±40㎍/m3의 범위 내이고, 가장 바람직하게는 120±30㎍/m3의 범위 내이고, 특히 120±20㎍/m3의 범위 내이다. 바람직한 양태에서, Cmax는 130±80㎍/m3의 범위 내이고, 보다 바람직하게는 130±70㎍/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 130±60㎍/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 130±50㎍/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 130±40㎍/m3의 범위 내이고, 가장 바람직하게는 130±30㎍/m3의 범위 내이고, 특히 130±20㎍/m3의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, Cmax는 140±80㎍/m3의 범위 내이고, 보다 바람직하게는 140±70㎍/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 140±60㎍/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 140±50㎍/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 140±40㎍/m3의 범위 내이고, 가장 바람직하게는 140±30㎍/m3의 범위 내이고, 특히 140±20㎍/m3의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, Cmax는 150±80㎍/m3의 범위 내이고, 보다 바람직하게는 150±70㎍/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 150±60㎍/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 150±50㎍/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 150±40㎍/m3의 범위 내이고, 가장 바람직하게는 150±30㎍/m3의 범위 내이고, 특히 150±20㎍/m3의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, Cmax는 160±80㎍/m3의 범위 내이고, 보다 바람직하게는 160±70㎍/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 160±60㎍/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 160±50㎍/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 160±40㎍/m3의 범위 내이고, 가장 바람직하게는 160±30㎍/m3의 범위 내이고, 특히 160±20㎍/m3의 범위 내이다. 바람직한 양태에서, Cmax는 170±80㎍/m3의 범위 내이고, 보다 바람직하게는 170±70㎍/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 170±60㎍/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 170±50㎍/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 170±40㎍/m3의 범위 내이고, 가장 바람직하게는 170±30㎍/m3의 범위 내이고, 특히 170±20㎍/m3의 범위 내이다.
바람직하게는, Cmax/용량 비는 0.01 내지 3.00m-3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 0.02 내지 2.50m-3의 범위 내이고, 보다 바람직하게는 0.04 내지 2.00m-3의 범위 내이고, 가장 바람직하게는 0.06 내지 1.69m-3의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 상기 Cmax/용량 비는 0.25±0.20m-3, 보다 바람직하게는 0.25±0.15m-3, 보다 더 바람직하게는 0.25±0.10m-3, 가장 바람직하게는 0.25±0.15m-3의 범위 내이다. 바람직한 양태에서, 상기 Cmax/용량 비는 0.30±0.25m-3, 보다 바람직하게는 0.30±0.20m-3, 보다 더 바람직하게는 0.30±0.15m-3, 가장 바람직하게는 0.30±0.10m-3, 특히 0.30±0.05m-3의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 Cmax/용량 비는 0.40±0.35m-3, 보다 바람직하게는 0.40±0.30m-3, 보다 더 바람직하게는 0.40±0.25m-3, 보다 더 바람직하게는 0.40±0.20m-3, 보다 더 바람직하게는 0.40±0.15m-3, 가장 바람직하게는 0.40±0.10m-3, 특히 0.40±0.05m-3의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 Cmax/용량 비는 0.50±0.35m-3, 보다 바람직하게는 0.50±0.30m-3, 보다 더 바람직하게는 0.50±0.25m-3, 보다 더 바람직하게는 0.50±0.20m-3, 보다 더 바람직하게는 0.50±0.15m-3, 가장 바람직하게는 0.50±0.10m-3, 특히 0.50±0.05m-3의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 Cmax/용량 비는 0.60±0.40m-3, 보다 바람직하게는 0.60±0.30m-3, 보다 더 바람직하게는 0.60±0.25m-3, 보다 더 바람직하게는 0.60±0.20m-3, 가장 바람직하게는 0.60±0.15m-3, 특히 0.60±0.10m-3의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 Cmax/용량 비는 0.70±0.40m-3, 보다 바람직하게는 0.70±0.35m-3, 보다 더 바람직하게는 0.70±0.30m-3, 보다 더 바람직하게는 0.70±0.25m-3, 보다 더 바람직하게는 0.70±0.20m-3, 가장 바람직하게는 0.70±0.15m-3, 특히 0.70±0.10m-3의 범위 내이다. 바람직한 양태에서, 상기 Cmax/용량 비는 0.80±0.70m-3, 보다 바람직하게는 0.80±0.60m-3, 보다 더 바람직하게는 0.80±0.50m-3, 보다 더 바람직하게는 0.80±0.40m-3, 보다 더 바람직하게는 0.80±0.30m-3, 가장 바람직하게는 0.80±0.20m-3, 특히 0.80±0.10m-3의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 Cmax/용량 비는 0.90±0.70m-3, 보다 바람직하게는 0.90±0.60m-3, 보다 더 바람직하게는 0.90±0.50m-3, 보다 더 바람직하게는 0.90±0.40m-3, 보다 더 바람직하게는 0.90±0.30m-3, 가장 바람직하게는 0.90±0.20m-3, 특히 0.90±0.10m-3의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 Cmax/용량 비는 1.00±0.70m-3, 보다 바람직하게는 1.00±0.60m-3, 보다 더 바람직하게는 1.00±0.50m-3, 보다 더 바람직하게는 1.00±0.40m-3, 보다 더 바람직하게는 1.00±0.30m-3, 가장 바람직하게는 1.00±0.20m-3, 특히 1.00±0.10m-3의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 Cmax/용량 비는 1.10±0.70m-3, 보다 바람직하게는 1.10±0.60m-3, 보다 더 바람직하게는 1.10±0.50m-3, 보다 더 바람직하게는 1.10±0.40m-3, 보다 더 바람직하게는 1.10±0.30m-3, 가장 바람직하게는 1.10±0.20m-3, 특히 1.10±0.10m-3의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 Cmax/용량 비는 1.20±1.05m-3, 보다 바람직하게는 1.20±0.90m-3, 보다 더 바람직하게는 1.20±0.75m-3, 보다 더 바람직하게는 1.20±0.60m-3, 보다 더 바람직하게는 1.20±0.45m-3, 가장 바람직하게는 1.20±0.30m-3, 특히 1.20±0.15m-3의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형을 1일 1회 투여하는 5일의 장기 기간 중의 제5일에 도달하는 상기 약리학적 활성제의 최고 혈장 농도는 상기 기간 중의 제1일 및/또는 제2일 및/또는 제3일 및/또는 제4일에 도달하는 최고 혈장 농도과 비교하여 더 높다.
바람직한 양태에서, 약리학적 활성제의 1일 평균 혈장 농도는 상기 약제학적 투여형을 1일 1회 투여하는 5일 이상의 장기 기간 중의 처음 5일 동안 꾸준하게 증가하였다.
바람직하게는, 상기 약제학적 투여형을 단일 투여한 지 10일 후에 측정한 상기 약리학적 활성제의 혈장 농도는 여전히 0.5pg/mL 이상, 보다 바람직하게는 1.0pg/mL 이상, 보다 더 바람직하게는 1.25pg/mL 이상, 보다 더 바람직하게는 1.5pg/mL 이상, 가장 바람직하게는 1.75pg/mL 이상, 특히 2.0pg/mL 이상이다.
바람직하게는, 5일 이상의 연속 기간 동안 상기 약제학적 투여형을 1일 1회 투여하고 약물 없이 10일 후에 측정한 상기 약리학적 활성제의 혈장 농도는 여전히 0.5pg/mL 이상, 보다 바람직하게는 1.0pg/mL 이상, 보다 더 바람직하게는 1.25pg/mL 이상, 보다 더 바람직하게는 1.5pg/mL 이상, 가장 바람직하게는 1.75pg/mL 이상, 특히 2.0pg/mL 이상이다.
본 발명에 따라, 상기 약동학적 파라미터 tmax는 0.5 내지 16시간의 범위 내이다. 바람직하게는, tmax는 1 내지 12시간의 범위 내이고, 특히 2 내지 10시간의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, tmax는 4±3.5시간, 보다 바람직하게는 4±3시간, 보다 더 바람직하게는 4±2.5시간, 보다 더 바람직하게는 4±2시간, 보다 더 바람직하게는 4±1.5시간, 가장 바람직하게는 4±1시간, 특히 4±0.5시간의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, tmax는 5±3.5시간, 보다 바람직하게는 5±3시간, 보다 더 바람직하게는 5±2.5시간, 보다 더 바람직하게는 5±2시간, 보다 더 바람직하게는 5±1.5시간, 가장 바람직하게는 5±1시간, 특히 5±0.5시간의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, tmax는 6±4시간, 보다 바람직하게는 6±3시간, 보다 더 바람직하게는 6±2.5시간, 보다 더 바람직하게는 6±2시간, 보다 더 바람직하게는 6±1.5시간, 가장 바람직하게는 6±1시간, 특히 6±0.5시간의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, tmax는 7±6시간, 보다 바람직하게는 7±5시간, 보다 더 바람직하게는 7±4시간, 보다 더 바람직하게는 7±3시간, 보다 더 바람직하게는 7±2시간, 가장 바람직하게는 7±1시간, 특히 7±0.5시간의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, tmax는 8±7시간, 보다 바람직하게는 8±6시간, 보다 더 바람직하게는 8±5시간, 보다 더 바람직하게는 8±4시간, 보다 더 바람직하게는 8±3시간, 가장 바람직하게는 8±2시간, 특히 8±1시간의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, tmax는 12±3시간, 보다 바람직하게는 12±2시간, 가장 바람직하게는 12±1시간의 범위 내이다.
바람직하게는, AUC0 -t /용량 비는 0.3 내지 20h/m3의 범위 내이고, 보다 바람직하게는 0.4 내지 18h/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 0.5 내지 16.5h/m3의 범위 내이고, 가장 바람직하게는 0.55 내지 12.5h/m3의 범위 내이다. 바람직한 양태에서, AUC0 -t /용량 비는 3±2.5h/m3, 보다 바람직하게는 3±2h/m3, 보다 더 바람직하게는 3±1.5h/m3, 보다 더 바람직하게는 3±1h/m3, 보다 더 바람직하게는 3±0.75h/m3, 가장 바람직하게는 3±0.5h/m3, 특히 3±0.25h/m3의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, AUC0-t /용량 비는 6±5h/m3, 보다 바람직하게는 6±4h/m3, 보다 더 바람직하게는 6±3h/m3, 보다 더 바람직하게는 6±2h/m3, 보다 더 바람직하게는 6±1.5h/m3, 가장 바람직하게는 6±1h/m3, 특히 6±0.5h/m3의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, AUC0-t /용량 비는 7.5±7h/m3, 보다 바람직하게는 7.5±6h/m3, 보다 더 바람직하게는 7.5±5h/m3, 보다 더 바람직하게는 7.5±4h/m3, 보다 더 바람직하게는 7.5±3h/m3, 가장 바람직하게는 7.5±2h/m3, 특히 7.5±1/m3의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, AUC0-t /용량 비는 9±8h/m3, 보다 바람직하게는 9±7h/m3, 보다 더 바람직하게는 9±5h/m3, 보다 더 바람직하게는 9±4h/m3, 보다 더 바람직하게는 9±3h/m3, 가장 바람직하게는 9±2h/m3, 특히 9±1h/m3의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, AUC0-t /용량 비는 10±7h/m3, 보다 바람직하게는 10±6h/m3, 보다 더 바람직하게는 10±5h/m3, 보다 더 바람직하게는 10±4h/m3, 보다 더 바람직하게는 10±3h/m3, 가장 바람직하게는 10±2h/m3, 특히 10±1h/m3의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, AUC0-t는 3750±3500hㆍpg/mL, 보다 바람직하게는 3750±3000hㆍpg/mL, 보다 더 바람직하게는 3750±2500hㆍpg/mL, 보다 더 바람직하게는 3750±2000hㆍpg/mL, 보다 더 바람직하게는 3750±1500hㆍpg/mL, 가장 바람직하게는 3750±1000hㆍpg/mL, 특히 3750±500hㆍpg/mL의 범위 내이다.
바람직하게는, AUC0-72h /용량 비는 0.3 내지 20h/m3의 범위 내이고, 보다 바람직하게는 0.4 내지 18h/m3의 범위 내이고, 보다 더 바람직하게는 0.5 내지 16.5h/m3의 범위 내이고, 가장 바람직하게는 0.55 내지 12.5h/m3의 범위 내이다. 바람직한 양태에서, AUC0-72h/용량 비는 3±2.5h/m3, 보다 바람직하게는 3±2h/m3, 보다 더 바람직하게는 3±1.5h/m3, 보다 더 바람직하게는 3±1h/m3, 보다 더 바람직하게는 3±0.75h/m3, 가장 바람직하게는 3±0.5h/m3, 특히 3±0.25h/m3의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, AUC0-72h/용량 비는 6±5h/m3, 보다 바람직하게는 6±4h/m3, 보다 더 바람직하게는 6±3h/m3, 보다 더 바람직하게는 6±2h/m3, 보다 더 바람직하게는 6±1.5h/m3, 가장 바람직하게는 6±1h/m3, 특히 6±0.5h/m3의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, AUC0-72h/용량 비는 7.5±7h/m3, 보다 바람직하게는 7.5±6h/m3, 보다 더 바람직하게는 7.5±5h/m3, 보다 더 바람직하게는 7.5±4h/m3, 보다 더 바람직하게는 7.5±3h/m3, 가장 바람직하게는 7.5±2h/m3, 특히 7.5±1h/m3의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, AUC0-72h/용량 비는 9±8h/m3, 보다 바람직하게는 9±7h/m3, 보다 더 바람직하게는 9±5h/m3, 보다 더 바람직하게는 9±4h/m3, 보다 더 바람직하게는 9±3h/m3, 가장 바람직하게는 9±2h/m3, 특히 9±1h/m3의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, AUC0-72h는 2800±2500hㆍpg/mL, 보다 바람직하게는 2800±2250hㆍpg/mL, 보다 더 바람직하게는 2800±2000hㆍpg/mL, 보다 더 바람직하게는 2800±1750hㆍpg/mL, 보다 더 바람직하게는 2800±1500hㆍpg/mL, 가장 바람직하게는 2800±1000hㆍpg/mL, 특히 2800±500hㆍpg/mL의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 혈장 농도 시간 프로파일이 실질적으로 날마다 변하는 초기 상, 및 혈장 농도 시간 프로파일이 실질적으로 날마다 변하지 않는 정상 상태 상을 포함하는 투여 간격 동안 1일 1회 투여된다. 이와 관련하여, 상기 정상 상태 상 동안, 혈장 농도 시간 프로파일은 여전히 하루 동안 변할 수 있다. 즉, 예를 들면, 투여한 지 1시간 후 측정되는 혈장 농도는 실질적으로 동일한 날에 동일하게 투여한 지 2, 3, 4, 6, 12 또는 20시간 후 측정한 혈장 농도와 실질적으로 상이할 수 있다. 그러나, 상기 정상 상태 상 동안, N일째에 투여한 지 X시간 후 측정한 혈장 농도는 N+1일째에 투여한 지 X시간 후에 측정한 혈장 농도와 실질적으로 상이하지 않다. 바람직하게는, 상기 초기 상은 상기 정상 상태 상이 개시할 때까지 1, 2, 3, 4 또는 5일 연속해서 지속된다. 바람직한 양태에서, 상기 정상 상태 상 동안, 상기 약제학적 투여형은, 1일 1회 투여시 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 약리학적으로 유효한 혈장 농도를, 12시간 이상, 바람직하게는 18시간 이상, 보다 바람직하게는 20시간 이상, 보다 더 바람직하게는 22시간 이상 동안, 특히 24시간 내내 25pg/mL 이상, 30pg/mL 이상, 또는 35pg/mL 이상, 보다 바람직하게는 40pg/mL 이상, 45pg/mL 이상, 또는 50pg/mL 이상, 보다 더 바람직하게는 60pg/mL 이상, 70pg/mL 이상, 또는 80pg/mL 이상, 보다 더 바람직하게는 90pg/mL 이상, 100pg/mL 이상, 110pg/mL 이상, 보다 더 바람직하게는 120pg/mL 이상, 130pg/mL 이상, 또는 140pg/mL 이상, 가장 바람직하게는 150pg/mL 이상, 160pg/mL 이상, 170pg/mL 이상, 특히 180pg/mL 이상, 190pg/mL 이상, 또는 200pg/mL 이상으로 제공하고 유지시킨다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 정상 상태 상 동안, 최대 혈장 농도 Cmax 대 투여한 지 3시간 후에 측정한 혈장 농도 C3h의 비, 즉 Cmax/C3h는 3.9 이하, 3.8 이하, 또는 3.7 이하, 바람직하게는 3.6 이하, 3.5 이하, 또는 3.4 이하, 보다 바람직하게는 3.3 이하, 3.2 이하, 또는 3.1 이하, 보다 더 바람직하게는 3.0 이하, 2.9 이하, 또는 2.8 이하, 보다 더 바람직하게는 2.7 이하, 2.6 이하, 또는 2.5 이하, 보다 더 바람직하게는 2.4 이하, 2.3 이하, 또는 2.2 이하, 가장 바람직하게는 2.1 이하, 2.0 이하, 또는 1.9 이하, 특히 바람직하게는 1.8 이하, 1.7 이하, 또는 1.6 이하이다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 일체형(monolithic)이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 코팅 또는 캡슐화재에 의해 둘러싸인 코어를 포함한다. 바람직한 양태에서, 상기 코어는 액체이고, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 상기 액체 중에 분산되고, 바람직하게는 용해된다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제를 자가-(마이크로) 유화 약물 전달 시스템, 고용체, 나노입자, 사이클로덱스트린 착체, 리포솜, 미셀(micelle), 미분화(micronized) 상태 및/또는 무정형 상태의 형태로 제공한다.
일반적인 용어에서, 불량한 수용성 약물의 제형에 대한 선택 항목에는 결정질 고체, 무정형 및 지질 제형이 포함된다.
결정질 제형으로부터 상기 약리학적 활성제의 용해 속도는 입자 크기를 감소시켜 용해되는 표면적을 증가시킴으로써, 예를 들면, 상기 약리학적 활성제를 약 2 내지 5㎛의 입자 크기로 감소시키는 통상적인 미분화에 의해 증가될 수 있다. 일부 경우, 이는 충분하지 않으며, 나노결정 기술이 적용된다. 나노결정은 100 내지 250nm의 입자 크기를 나타내며, 이는 볼-밀링(ball-milling)에 의해 수득되거나 고밀도 기체 기술에 의해 수득될 수 있다.
고용체들은 상기 약리학적 활성제를 중합체 중에 고정된 무정형 상태로 제공한다. 무정형 용액들은 계면활성제들 및 중합체들을 함유함으로써 물과 접촉시 분산하는 동안 표면-활성을 제공할 수 있다. 고용체들은 분무 건조 및 용융 압출과 같은 다양한 기술들을 사용하여 형성시킬 수 있다.
상이한 특성들을 나타내는 지질 제형들을 사용하여 단순한 용액 및 자가-유화 약물 전달 시스템(SEDDS)을 포함하는 미쉘 용액을 분산시키고 형성할 수 있다. 상기 부형제들에 따라, 일부는 소화를 필요로 하고(예를 들면, 단순한 오일상 액체), 나머지는 소화 없이 용이하게 흡수될 수 있다. 후자는 다음과 같은 지질 제형 분류 시스템(LFCS)에 따라 분류되었다:
Figure pct00007
또 다른 선택 사항은 사이클로덱스트린 착체의 형성이며, 상기 착체에서 약리학적 활성제는 상기 사이클로덱스트린의 공동에 위치하며 이로써 수성 매질의 존재하에 보다 가용성인 형태로 분자상으로 존재한다. 상기한 바와 같이 위치하는 지의 성공 여부는 상기 사이클로덱스트린의 품질 뿐만 아니라 상기 약리학적 활성제의 물리화학적 특성 및 크기에 매우 의존한다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 자가 유화 약물 전달 시스템(SEDDS)으로서 간주될 수 있다.
상기 목적상, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 바람직하게는 자가-유화 제형 내에 임베딩(embedding)된다. 소위 자가 유화 약물 전달 시스템(SEDDS)은 기계적 수단이 아니라 화학적 수단에 의해 달성되는, 즉 특수한 혼합 및 핸들링에 의해서가 아니라 상기 약물 제형의 고유한 특성에 의해 달성되는 에멀젼을 사용하는 약물 전달 시스템이다. 상기 제형은 수성 매질 중에 희석되어 에멀젼을 생성한다. 상기 평균 액적 크기가 50nm 이하인 경우, 상기 자가 유화 약물 전달 시스템은 자가-마이크로 유화 약물 전달 시스템(SMEDDS)으로 지칭된다. 지질 제형 분류 시스템에 따라, 이들 제형은 통상적으로 유형 III 제형의 그룹으로 분류된다.
SEDDS의 바람직한 아그룹은 자가-유화 오일성 제형(SEOF)이다. SEOF는 통상적으로 천연 또는 합성 오일, 계면활성제 및 친수성 용매와 때로는 공-용매를 포함한다. SEOF의 주요 특징은 약한 진탕에 이어서 수성 상에 의해 희석시키면 미세한 수중유 에멀젼 또는 마이크로에멀젼을 형성시킬 수 있는 이들의 능력이다. 이들 제형은 위장 내강에서 분산되어 위장액으로 희석시 마이크로에멀젼 또는 미세 에멀젼을 형성할 수 있다.
또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제를 고용체의 형태로, 즉 고체 매트릭스 중에 분자상으로 분산된(molecularly dispersed) 형태로 함유한다. 상기 고용체는 바람직하게는 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제를 분자상 분산 형태로 비표면적이 비교적 넓은 무정형 중합체 매트릭스 중에 포함한다. 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 바람직하게는 분자상 분산 형태로 존재한다, 즉, 상기 화합물은 고화된 용액 중에 실제로 용해되어 균질하게 분포된다. 상기 화합물의 입자 크기는 마이크로결정질도 아니고 미세 결정질도 아니다. 상기 통상적인 입자 크기는 바람직하게는 0.1 내지 1nm이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 상기 나노입자의 평균 크기가 바람직하게는 1㎛ 미만인 나노기술 제형에 의해 제공된다. 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 바람직하게는 상기 나노입자들과 블렌딩되어 상기 입자들의 표면에 흡착된다. 상기 나노입자들은 바람직하게는 유기 나노입자들 및 무기 나노입자들로부터 선택된다.
유기 나노입자들은 바람직하게는 소형 단백질, 올리고펩티드 또는 지질의 클러스터 또는 응집물로서 존재하는 소형 단백질을 함유한다.
무기 나노입자들은 바람직하게는 결정질 실리케이트를 함유한다. 이들 실리케이트는 메탈로실리케이트(예를 들면, 제올라이트)와 같은 무기질 천연 또는 인공 실리케이트로부터 입수된다. 바람직한 양태에서, 상기 나노입자들은 정전기 전하를 함유하는 방식으로 개질된다. 상기 나노입자들은 바람직하게는 초미세 제분된 실리케이트이고, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 바람직하게는 상기 나노입자들의 미세 다공성 표면에 결합된다.
나노입자들의 형성은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 한 가지 방법은 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제를, 소정 온도에서 가압하에, 프로타민과 같은 적합한 담체 물질과 함께, 천공된 스트레이너(strainer)가 구비된 제트를 통해, 강하게 냉각된 탑 내로 분무함으로써 경구 약물 방출용 담체로서 콜로이드성 나노입자들을 생성시키는 것이다. 상기 신속한 냉각의 결과로서 나노입자들로 이루어진 무정형 상이 형성된다. 또 다른 방법은 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제를 용액 중에서 적합한 거대분자와 블렌딩하는 것이다. 소수성 화합물들을 첨가함으로써, 용매 분자들이 상기 용액으로부터 제거되고 탈용매화가 일어난다. 이러한 이유로, 매우 작은 입자들이 형성되고, 여기서 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제가 통합된다. 상기 형성된 나노입자를 경화시키기 위해, 가교결합제가 상기 용액에 첨가될 수 있다.
예를 들면, 고체 지질 나노입자를 생성하기 위해 고압-균질화 및 후속적인 분무-냉각의 방법이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 적합한 용매 중에 또는 서브마이크로 입자의 형태로 용해된다. 적용가능한 경우, 지질 비히클 및 계면활성제는 상기 용액에 첨가될 수 있다. 최종적으로, 외부 상으로서의 미세한 충전재 뿐만 아니라 활택제 및 추가의 계면활성제를 첨가하여 상기 수득된 제형을, 예를 들면, 경질 젤라틴 캡슐제와 같은 캡슐제 내로 충전시킬 수 있다.
또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 사이클로덱스트린(포접) 착체로서 제공된다.
사이클로덱스트린은 환을 형성하고 통상적으로 1 내지 4 위치를 통해 연결된 5개 이상의 α-D-글리코피라노사이드 단위를 포함하는 당 분자로 구성된다. 연결된 당 단량체의 통상적인 개수는 6개 내지 8개 단위의 범위이다. 육원환 당 분자는 α-사이클로덱스트린으로 불린다. 칠원환 당 분자는 β-사이클로덱스트린으로 불리고, 팔원환 당 분자는 γ-사이클로덱스트린으로 불린다. 이들 화합물의 형상은 상기 용매에 노출된 비교적 큰 개구와 비교적 작은 개구를 갖는 토로이드(toroid)이다. 상기한 바와 같은 형성으로 인해, 상기 토로이드의 내부는 소수성이 아니지만 상기 수성 환경과 비교하여 상당히 덜 친수성이므로 소수성 분자들을 받아들일 수 있다. 상기 토로이드의 외부 부분은 충분히 친수성이어서 사이클로덱스트린을 수용성이 되게 한다.
사이클로덱스트린 중에 화학식 I에 따르는 약리학적 활성 성분을 포접시키면 이의 물리적 특성과 화학적 특성이 크게 개질된다. 대부분의 경우, 이러한 착물의 조절된 분해 메카니즘 및 이로 인한 약물 방출은 수용액의 pH 변화를 토대로 하여, 상기 사이클로덱스트린 및 상기 포접된 분자들 사이의 수소 결합 또는 이온 결합의 절단을 유도한다. 상기 착체를 붕괴시키기 위한 또 다른 수단은 α-D-글리코피라노사이드들 사이의 α-1-4 결합들을 분해할 수 있는 가열 또는 효소 작용을 이용한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 리포솜 형태로 제공된다. 리포솜은 바람직하게는 인지질로 구성되고 바람직하게는 구 형상이다. 상기 형상의 쉘은 바람직하게는 라멜라 또는 이중층 구조이다. 또 다른 유형의 인지질 배열은 단일층이다.
인지질은 양친매성 특성을 갖는 분자들, 즉 소수성(친유성) 및 친수성(소유성(lipophobic)) 부분을 갖는 분자들을 포함한다. 물의 존재하에, 상기 친수성 부분은 물에 끌어당겨져서 물과 마주보는 표면을 형성하는 반면, 상기 소수성 부분은 물을 밀어내어 물로부터 떨어진 표면을 형성한다. 따라서, 상기 양친매성 분자들은 상기 언급된 유형 중의 하나로 자체 배열한다.
상기 이중층 구조는 바람직하게는 내부가 수용액으로 충전된 구 형상으로 배열한다. 상기 유형은 "리포솜"으로 불린다. 상기 분자의 소수성 분자는 상기 층의 중간에 서로 대면하고, 상기 분자의 친수성 부분은 상기 리포솜의 외부에서 물 분자와 대면한다. 상기 리포솜 내부의 수용액은 상기 리포솜 외부에 존재하는 것과 동일하다. 상기 수용액에 용해된 성분들, 예를 들면, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 이러한 방식으로 상기 리포솜 내부에 존재한다. 상기 리포솜의 통상적인 직경은 25nm 내지 1㎛의 범위이다. 비교적 작은 리포솜(25 nm - 200 nm)은 하나의 단일 이중층으로 제조되는 반면, 비교적 큰 리포솜(200 nm - 1㎛)은 서로의 최상부 위에 더 많은 이중층 쉘을 포함한다.
상기 단일층 구조는 또한 구 형상으로 배열한다. 상기 분자들의 양친매성 특징 및 상기 단일층 구조의 구 형상으로 인해, 상기 구 구조의 내부는 상기 분자의 소수성 부분으로 충전되고/상기 분자의 소수성 부분에 의해 형성된다. 이들 유형은 미셀이라 불린다. 상기 구조 내부에는 용매가 없다. 바람직한 양태에서, 상기 미셀의 내부는 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제를 함유한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 미분화 상태로 제공된다. 미분화 기술에 의해, 나노미터 크기의 직경을 갖는 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제 입자들이 제조될 수 있다. 상기 입자들은 표면 대 용적 비가 크다.
밀링 및 제분은 나노미터 크기의 입자들을 수득하기에 유용한 방법이다. 미분화시키기 위한 정교한 기술들은 RESS(초임계성 용액의 급속 팽창), SAS(초임계성 역용매) 및 PGSS(기체 포화 용액으로부터의 입자)를 포함한다.
상기 RESS 방법은 초임계 유체를 사용하며, 여기서 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제가 고압 및 고온하에 용해됨으로써 균질한 초임계 상을 제공한다. 상기 용액을 노즐을 통해 팽창시킨 후, 소립자가 형성된다. 상기 노즐의 말단에서의 팽창으로 인해, 상기 용해된 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 결정으로서 침전하고 소량의 용매를 둘러싼다. 상기 용매는 초임계성 유체 상태로부터 정상 상태, 바람직하게는 기체 상태로 변하며, 상기 결정이 인사이드-아웃(inside-out)으로부터 파괴된다. 이러한 방식으로, 그리고 상기 결정이 서로 충돌한다는 사실로 인해, 나노미터 크기의 직경을 갖는 입자들이 형성된다.
상기 SAS 방법에서, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 바람직하게는 유기 용매 중에서 용해된다. 초임계성 유체는 가압하에 상기 용액에 첨가되므로 상기 용매 중에서 역시 용해되도록 한다. 결과적으로, 상기 완전한 시스템의 용적은 증가하고, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 용해도는 감소한다. 이의 감소된 용해도로 인해, 화학식 I에 따르는 화합물은 침전하여 직경이 작은 입자들을 형성한다.
상기 PGSS 방법은 SAS 방법과 유사하다. 여기서, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 용융하고, 초임계성 유체는 상기 용융물 중에 용해된다. 노즐을 통한 팽창으로 인해, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 침전하고 나노미터 크기의 입자들을 형성한다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 하기 성분들을 함유한다:
- 비이온성 계면활성제(예를 들면, 크레모포르(Cremophor)® EL, 크레모포르® RH 40, 크레모포르® RH 60, d-알파-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 솔루톨(Solutol)® HS 15, 소르비탄 모노올레에이트, 폴록사머 407, 라브라필(Labrafil)® M-1944CS, 라브라필® M-2125CS, 라브라솔(Labrasol)®, 겔루셔(Gelucire)® 44/14, 소프티겐(Softigen)® 767, 및 PEG 300, 400 또는 1750의 모노- 및 디-지방산 에스테르); 및/또는
- 음이온성 계면활성제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트(나트륨 도데실 설페이트, 예를 들면, 텍사폰(Texapon)® K12), 나트륨 세틸 설페이트(예를 들면, 라네트(Lanette) E®), 나트륨 세틸스테아릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 설페이트, 나트륨 디옥틸설포석시네이트(도쿠세이트 나트륨); 및/또는
- 수 불용성 지질(예를 들면, 캐스터유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 땅콩유, 박하유, 홍화유, 참기름, 대두유, 수소화 식물성 오일, 수소화 대두유, 및 코코넛유 및 야자씨유의 중쇄 트리글리세라이드); 및/또는
- 유기 액체/반고체(예를 들면, 밀납, d-알파-토코페롤, 올레산, 중쇄 모노글리세라이드 및 디글리세라이드); 및/또는
- 사이클로덱스트린(예를 들면, 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 및 설포부틸에테르-베타-사이클로덱스트린); 및/또는
- 인지질(예를 들면, 수소화 대두 포스파티딜콜린, 디스테아로일포스파티딜-글리세롤, L-알파-디미리스토일포스파티딜콜린, 및 L-알파-디미리스토일포스파티딜-글리세롤).
바람직하게는, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 매트릭스 내에 분자상으로 분산된다.
바람직한 양태에서, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 비결정질 매트릭스 내에 분자상으로 분산된다.
또 다른 바람직한 양태에서, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 비-무정형 매트릭스 내에 분자상으로 분산된다.
바람직하게는, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 본 발명에 따르는 약제학적 투여형 내에 균질하게 분포된다. 각각의 용적이 1.0mm3인 약제학적 투여형의 2개의 세그먼트의 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 함량은 바람직하게는 ±10% 이하, 보다 바람직하게는 ±7.5% 이하, 보다 더 바람직하게는 ±5.0% 이하, 가장 바람직하게는 ±2.5% 이하, 특히 ±1.0% 이하만큼 서로 벗어난다. 상기 약제학적 투여형이 캡슐화되거나 필름-코팅되는 경우, 각각의 용적이 1.0mm3인 약제학적 투여형의 상기 2개의 세그먼트는 바람직하게는 상기 코어의 세그먼트이다, 즉, 각각 어떠한 캡슐화 매질 또는 필름 코팅도 함유하지 않는다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 비교적 균질한 밀도 분포를 특징으로 한다. 바람직하게는, 각각의 용적이 1.0mm3인 약제학적 투여형의 2개의 세그먼트의 밀도는 ±10% 이하, 보다 바람직하게는 ±7.5% 이하, 보다 더 바람직하게는 ±5.0% 이하, 가장 바람직하게는 ±2.5% 이하, 특히 ±1.0% 이하만큼 서로 벗어난다. 상기 약제학적 투여형이 캡슐화되는 경우, 각각의 용적이 1.0mm3인 약제학적 투여형의 상기 2개의 세그먼트는 바람직하게는 상기 코어의 세그먼트이다, 즉, 어떠한 캡슐화 매질 또는 필름 코팅도 함유하지 않는다.
바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 계면활성제를 추가로 함유한다. 바람직하게는, 상기 계면활성제는 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제가 분산된, 바람직하게는 분자상으로 분산된 매트릭스 중에 함유된다.
바람직한 양태에서, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제 및 계면활성제는 매트릭스 중에 매우 균질하게 분포되므로, 상기 매트릭스는 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제가 계면활성제의 부재하에 존재하거나 상기 계면활성제가 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 부재하에 존재하는 세그먼트를 전혀 함유하지 않는다.
바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 계면활성제를 함유한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 둘 이상의 계면활성제의 혼합물을 함유한다.
바람직한 양태에서, 상기 계면활성제는 O/W 유화제로서 작용한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 계면활성제는 W/O 유화제로서 작용한다.
바람직하게는, 상기 약제학적 투여형은 친수성-친유성 균형(HLB)이 10 이상 또는 11 이상인 계면활성제를 함유한다. 보다 바람직하게는, 상기 친수성-친유성 균형(HLB)은 12 이상 또는 13 이상이다. 가장 바람직하게는, 상기 친수성-친유성 균형(HLB)은 14 내지 16의 범위이다.
바람직하게는, 상기 계면활성제의 친수성-친유성 균형(HLB)은 30 이하, 보다 바람직하게는 28 이하, 보다 더 바람직하게는 26 이하, 보다 더 바람직하게는 24 이하, 보다 더 바람직하게는 22 이하, 가장 바람직하게는 20 이하, 특히 18 이하이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 상기 계면활성제의 친수성-친유성 균형(HLB)은 27 이상, 보다 바람직하게는 29 이상, 보다 더 바람직하게는 31 이상, 보다 더 바람직하게는 33 이상, 보다 더 바람직하게는 35 이상, 가장 바람직하게는 37 이상, 특히 39 이상이다.
바람직한 양태에서, 상기 계면활성제의 HLB 값은 10±3.5, 보다 바람직하게는 10±3, 보다 더 바람직하게는 10±2.5, 보다 더 바람직하게는 10±2, 보다 더 바람직하게는 10±1.5, 가장 바람직하게는 10±1, 특히 10±0.5의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 계면활성제의 HLB 값은 12±3.5, 보다 바람직하게는 12±3, 보다 더 바람직하게는 12±2.5, 보다 더 바람직하게는 12±2, 보다 더 바람직하게는 12±1.5, 가장 바람직하게는 12±1, 특히 12±0.5의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 계면활성제의 HLB 값은 14±3.5, 보다 바람직하게는 14±3, 보다 더 바람직하게는 14±2.5, 보다 더 바람직하게는 14±2, 보다 더 바람직하게는 14±1.5, 가장 바람직하게는 14±1, 특히 14±0.5의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 계면활성제의 HLB 값은 15±3.5, 보다 바람직하게는 15±3, 보다 더 바람직하게는 15±2.5, 보다 더 바람직하게는 15±2, 보다 더 바람직하게는 15±1.5, 가장 바람직하게는 15±1, 특히 15±0.5의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 계면활성제의 HLB 값은 16±3.5, 보다 바람직하게는 16±3, 보다 더 바람직하게는 16±2.5, 보다 더 바람직하게는 16±2, 보다 더 바람직하게는 16±1.5, 가장 바람직하게는 16±1, 특히 16±0.5의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 계면활성제의 HLB 값은 18±3.5, 보다 바람직하게는 18±3, 보다 더 바람직하게는 18±2.5, 보다 더 바람직하게는 18±2, 보다 더 바람직하게는 18±1.5, 가장 바람직하게는 18±1, 특히 18±0.5의 범위 내이다.
상기 계면활성제는 이온성, 양쪽성 또는 비이온성일 수 있다.
바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 이온성 계면활성제, 특히 음이온성 계면활성제를 함유한다.
적합한 음이온성 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트(나트륨 도데실 설페이트, 예를 들면, 텍사폰® K12), 나트륨 세틸 설페이트(예를 들면, 라네트 E®), 나트륨 세틸스테아릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 설페이트, 나트륨 디옥틸설포석시네이트(도쿠세이트 나트륨)와 같은 황산 에스테르; 및 이의 상응하는 칼륨염 또는 칼슘염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
바람직하게는, 상기 음이온성 계면활성제는 화학식 II-a를 갖는다.
[화학식 II-a]
Figure pct00008
위의 화학식 II-a에서,
n은 8 내지 30, 바람직하게는 10 내지 24, 보다 바람직하게는 12 내지 18의 정수이고,
M은 Li+, Na+, K+, NH4 + 1/2 Mg2 + 및 1/2 Ca2 +로부터 선택된다.
추가의 적합한 음이온성 계면활성제는 나트륨 글리코콜레이트(예를 들면, 코나키온(Konakion)® MM, 세르네비트(Cernevit)®), 나트륨 타우로콜레이트 및 이의 상응하는 칼륨염 또는 암모늄염을 포함하는 콜산의 염을 포함한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 비이온성 계면활성제를 함유한다. 적합한 비이온성 계면활성제는 하기 성분들을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다:
- 선형 또는 분지형일 수 있는 지방 알코올, 예를 들면, 세틸알코올, 스테아릴알코올, 세틸스테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸-1-올 및 2-헥실데칸-1-올;
- 스테롤, 예를 들면, 콜레스테롤;
- 소르비탄의 부분 지방산 에스테르, 예를 들면, 소르비탄모노라우레이트, 소르비탄모노팔미테이트, 소르비탄모노스테아레이트, 소르비탄트리스테아레이트, 소르비탄모노올레에이트, 소르비탄세스퀴올레에이트 및 소르비탄트리올레에이트;
- 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 부분 지방산 에스테르(폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르), 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 지방산 모노에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 지방산 디에스테르, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 지방산 트리에스테르; 예를 들면, 모노- 및 트리-라우릴, 팔미틸, 스테아릴 및 올레일 에스테르, 예를 들면, "폴리소르바트(polysorbat)"라는 명칭하에 공지되고 트윈® 20[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노라우레이트], 트윈® 21[폴리옥시에틸렌(4)소르비탄 모노라우레이트], 트윈® 40[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노팔미테이트], 트윈® 60[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노스테아레이트], 트윈® 65 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 트리스테아레이트], 트윈® 80 [폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노올레에이트], 트윈® 81[폴리옥시에틸렌(5)소르비탄 모노올레에이트] 및 트윈® 85[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 트리올레에이트]를 포함하는 상표명 "트윈(Tween)"하에 시판중인 유형; 바람직하게는 화학식 II-b에 따르는 폴리옥시에틸렌소르비탄의 지방산 모노에스테르
[화학식 II-b]
Figure pct00009
위의 화학식 II-b에서,
(w+x+y+z)는 15 내지 100, 바람직하게는 16 내지 80, 보다 바람직하게는 17 내지 60, 보다 더 바람직하게는 18 내지 40, 가장 바람직하게는 19 내지 21의 범위 내이고,
알킬렌은 탄소수 6 내지 30, 보다 바람직하게는 탄소수 8 내지 24, 가장 바람직하게는 탄소수 10 내지 16을 포함하는 임의로 불포화된 알킬렌 그룹이다;
- 글리세롤의 모노-, 디- 및 트리에스테르와 분자량이 200 내지 4000g/mol의 범위 내인 매크로골의 디- 및 모노에스테르의 혼합물과 같은 폴리옥시에틸렌글리세롤 지방산 에스테르, 예를 들면, 매크로골글리세롤카프릴로카프레이트, 매크로골글리세롤라우레이트, 매크로골글리세롤오코코에이트, 매크로골글리세롤리놀레에이트, 매크로골-20-글리세롤모노스테아레이트, 매크로골-6-글리세롤카프릴로카프레이트, 매크로골글리세롤올레에이트; 매크로골글리세롤스테아레이트, 매크로골글리세롤하이드록시스테아레이트(예를 들면, 크레모포르® RH 40), 및 매크로골글리세롤리지놀레에이트(예를 들면, 크레모포르® EL);
- 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르(상기 지방산의 탄소수는 바람직하게는 약 8 내지 약 18이다), 예를 들면, 매크로골올레에이트, 매크로골스테아레이트, 매크로골-15-하이드록시스테아레이트, 12-하이드록시스테아르산의 폴리옥시에틸렌 에스테르, 예를 들면, 공지되어 있고 상표명 "솔루톨 HS 15하에 시판중인 유형; 바람직하게는 화학식 II-c의 화합물
[화학식 II-c]
Figure pct00010
위의 화학식 II-c에서,
n은 6 내지 500, 바람직하게는 7 내지 250, 보다 바람직하게는 8 내지 100, 보다 바람직하게는 9 내지 75, 보다 더 바람직하게는 10 내지 50, 보다 더 바람직하게는 11 내지 30, 가장 바람직하게는 12 내지 25, 특히 13 내지 20의 정수이고,
m은 6 내지 28, 보다 바람직하게는 6 내지 26, 보다 더 바람직하게는 8 내지 24, 보다 더 바람직하게는 10 내지 22, 보다 더 바람직하게는 12 내지 20, 가장 바람직하게는 14 내지 18, 특히 16이다;
- 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르, 예를 들면, 매크로골세틸스테아릴에테르, 매크로골라릴에테르, 매크로골올레일에테르, 매크로골스테아릴에테르;
- 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 공중합체(폴록사머);
- 사카로스의 지방산 에스테르, 예를 들면, 사카로스 디스테아레이트, 사카로스 디올레에이트, 사카로스 디팔미테이트, 사카로스 모노스테아레이트, 사카로스 모노올레에이트, 사카로스 모노팔미테이트, 사카로스 모노미리스테이트 및 사카로스 모노라우레이트;
- 폴리글리세롤의 지방산 에스테르, 예를 들면, 폴리글리세롤올레에이트;
- 알파-토코페릴 석시네이트의 폴리옥시에틸렌 에스테르, 예를 들면, D-알파-토코페릴-PEG-1000-석시네이트(TPGS);
- 폴리글리콜화 글리세라이드, 예를 들면, 공지되어 있고 상표명 "겔루셔 44/14", "겔루셔 50/13" 및 "라브라솔"하에 시판중인 유형;
- 천연 또는 수소화 캐스터유 및 에틸렌 옥사이드의 반응 생성물, 예를 들면, 공지되어 있고 상표명 "크레모포르"하에 시판중인 다양한 액체 계면활성제; 및
- 글리세롤 지방산 에스테르와 같은 다관능성 알코올의 부분 지방산 에스테르, 예를 들면, 모노- 및 트리-라우릴, 팔미틸, 스테아릴 및 올레일 에스테르, 예를 들면, 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세롤 모노올레에이트, 예를 들면, 공지되어 있고 상표명 "페세올(Peceol)"하에 시판중인 글리세릴 모노올레에이트 40; 글리세롤 디베헤네이트, 글리세롤 디스테아레이트, 글리세롤 모노리놀레에이트; 에틸렌글리콜 모노스테아레이트, 에틸렌글리콜 모노팔미토스테아레이트, 펜타에리트리톨 모노스테아레이트.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은,
(i) 임의로 하이드록실 그룹을 함유하는 포화 또는 불포화 C12-C18-지방산을 폴리에틸렌 글리콜 및 임의로 글리세롤로 에스테르화하는 단계(여기서, 상기 폴리에틸렌 글리콜은 바람직하게는 10 내지 40개의 에틸렌 옥사이드 단위(-CH2CH2O-)를 포함한다); 및/또는
(ii) 하이드록실 그룹을 함유하는 포화 또는 불포화 C12-C18-지방산의 트리글리세라이드를 에틸렌 옥사이드로 에테르화하여 폴리에틸렌 글리콜 잔기를 에테르 결합을 통해 상기 C12-C18-지방산의 하이드록실 그룹에 연결시키는 단계(여기서, 상기 폴리에틸렌 글리콜 잔기는 바람직하게는 30 내지 50개의 에틸렌 옥사이드 단위(-CH2CH2O-)를 포함한다)
에 의해 수득될 수 있는 계면활성제 또는 상이한 계면활성제들의 혼합물을 포함한다.
바람직하게는, 상기 계면활성제는 매크로골하이드록시스테아레이트, 매크로골글리세릴하이드록시스테아레이트 및 매크로골글리세릴라우레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 상기 매크로골 잔기는 바람직하게는 15 내지 45개의 에틸렌 옥사이드 단위를 포함한다.
본 발명에 따르는 약제학적 투여형에 함유된 부류 중의 특히 바람직한 계면활성제는 친수성-친유성 균형(HLB)이 10 이상인 비이온성 계면활성제, 특히 HLB 값이 12 이상인 비이온성 계면활성제, 보다 특히 HLB 값이 14 내지 16인 비이온성 계면활성제이다. 이러한 유형의 계면활성제의 예는 상기 열거된 계면활성제 "트윈® 80" 및 "솔루톨® HS 15"이다.
솔루톨® HS-15는 폴리에틸렌글리콜 660 12-하이드록시스테아레이트와 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물이다. 이는 약 30℃에서 액체가 되고 HLB가 약 15인 실온에서의 백색 페이스트이다.
트윈® 80[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노올레에이트]는 실온에서 액체이고 점도가 375 내지 480mPaㆍs이고 HLB가 약 15이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 HLB 값이 10 이상인 하나 이상의 계면활성제(친수성 계면활성제) 및 HLB 값이 10 미만인 하나 이상의 계면활성제(친유성 계면활성제)의 혼합물을 함유한다. 예를 들면, 상기 투여형은 친수성 계면활성제 성분으로서 매크로골-글리세롤하이드록시스테아라트 40(예를 들면, 크레모포르® RH 40)을 함유하고 친유성 계면활성제 성분으로서 글리세릴 모노올레에이트 40(예를 들면, 페세올®)을 함유할 수 있다.
바람직하게는, HLB 값이 10 이상인 계면활성제(친수성 계면활성제) 및 HLB 값이 10 미만인 계면활성제(친유성 계면활성제)의 상대 중량 비는 15:1 내지 1:20, 보다 바람직하게는 10:1 내지 1:15, 보다 더 바람직하게는 8:1 내지 1:12, 보다 더 바람직하게는 6:1 내지 1:10, 보다 더 바람직하게는 5:1 내지 1:7, 가장 바람직하게는 4:1 내지 1:4, 특히 2:1 내지 1:2의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 상기 계면활성제의 함량은, 상기 약제학적 투여형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.001중량% 이상 또는 0.005중량% 이상, 보다 바람직하게는 0.01중량% 이상 또는 0.05중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 0.1중량% 이상, 0.2중량% 이상 또는 0.3중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 0.4중량% 이상, 0.5중량% 이상 또는 0.6중량% 이상, 특히 0.7중량% 이상, 0.8중량% 이상, 0.9중량% 이상 또는 1.0중량% 이상이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 특히 상기 약제학적 투여형이 캡슐화된 코어를 함유하는 경우, 상기 계면활성제의 함량은, 상기 코어를 형성하는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 10중량% 이상, 보다 바람직하게는 15중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 20중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 25중량% 이상, 특히 30중량% 이상이다. 바람직한 양태에서, 상기 계면활성제의 함량은, 상기 코어를 형성하는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 0.1중량% 내지 95중량%, 보다 바람직하게는 1중량% 내지 95중량%, 보다 더 바람직하게는 5중량% 내지 90중량%, 보다 더 바람직하게는 10중량% 내지 80중량%, 가장 바람직하게는 20중량% 내지 70중량%, 특히 30중량% 내지 75중량%이다.
바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 캡슐화 매질에 의해 캡슐화된 코어를 함유한다. 상기 코어는 액체, 반액체 또는 고체일 수 있다.
바람직하게는, 상기 캡슐화 매질은 연질 젤라틴 캡슐 또는 경질 젤라틴 캡슐, 특히 경질 젤라틴 캡슐이다.
바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 고체 물질에 의해 캡슐화된 액체 코어를 포함하며, 여기서 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 상기 액체 코어 중에 분산되어 있다. 바람직하게는, 상기 고체 물질은 경질 젤라틴 캡슐이다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 투여형은 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제가 바람직하게는 임베딩되어 있는 자가-유화 제형을 함유한다. 바람직하게는, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 액체 코어의 다른 성분들 중에 분자상으로 분산된다. 본 명세서의 목적상, 예를 들면, 상기 액체 코어의 다른 성분들 중에 "액체 코어 중에 분자상으로 분산된"이란, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 총 함량의 상당 부분이 비결정질 형태로 존재함을, 즉 X-선 반사를 제공하지 않음을 의미한다. 바람직하게는, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 상기 코어의 다른 성분들 중에 용해된다. 바람직하게는, 화학식 I에 따르는 비결정질 약리학적 활성제의 함량은, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 총 함량을 기준으로 하여, 60중량% 이상, 보다 바람직하게는 65중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 70중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 75중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 80중량% 이상, 가장 바람직하게는 85중량% 이상, 특히 90중량% 이상이다.
바람직한 양태에서, 상기 자가-유화 제형은 계면활성제 및 오일을 함유한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 상기 자가-유화 제형은 자가-유화 오일성 제형(SEOF)이다, 즉, 이는 계면활성제, 오일 및 추가로 친수성 용매를 포함한다.
본 명세서의 목적상, 오일은 바람직하게는 주변 온도에서 액체이고 융점이 70℃ 미만이며 소수성이지만 유기 용매 중에서 가용성인 임의의 물질로서 간주된다.
바람직하게는, 상기 오일은 모노알코올(예를 들면, C1-C12-알킬알코올)의 C12-C18-지방산 에스테르, 디알코올(예를 들면, 에틸렌 글리콜)의 디-C12-C18-지방산 에스테르, 또는 트리알코올(예를 들면, 글리세롤)의 트리-C12-C18-지방산 에스테르이다.
바람직하게는, 상기 오일은 융점이 60℃ 미만, 보다 바람직하게는 55℃ 미만, 보다 더 바람직하게는 50℃ 미만, 보다 더 바람직하게는 45℃ 미만, 보다 더 바람직하게는 40℃ 미만, 가장 바람직하게는 35℃ 미만, 특히 30℃ 미만이다.
바람직하게는, 상기 순수한 오일은 밀도가 0.94±0.07g/cm3, 보다 바람직하게는 0.94±0.06g/cm3, 보다 더 바람직하게는 0.94±0.05g/cm3, 보다 더 바람직하게는 0.94±0.04g/cm3, 보다 더 바람직하게는 0.94±0.03g/cm3, 가장 바람직하게는 0.94±0.02g/cm3, 특히 0.94±0.01g/cm3의 범위 내이다.
바람직하게는, 상기 순수한 오일은 유럽 약전 2.2.8에 따라 측정한 20℃에서의 점도가 30±9mPas, 보다 바람직하게는 30±8mPas, 보다 더 바람직하게는 30±7mPas, 보다 더 바람직하게는 30±6mPas, 보다 더 바람직하게는 30±5 mPas, 가장 바람직하게는 30±4mPas, 특히 30±3mPas의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 상기 오일은
- 포화 C8 내지 C14 지방산(예를 들면, 미리스트산);
- 불포화 C8 내지 C18 지방산 및 이들의 에스테르(예를 들면, 올레산 및 에틸 올레에이트);
- 포화 및 불포화 C8 내지 C18 지방산의 혼합물(예를 들면, 대두유 및 땅콩유);
- 지방산, 바람직하게는 C6 내지 C12 지방산, 보다 바람직하게는 C6 내지 C10 지방산의 트리글리세라이드(예를 들면, 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드 혼합물), 가장 바람직하게는 유럽 약전 또는 미국 약전에 따르는 중쇄 트리글리세라이드(예를 들면, 공지되어 있으며 상표명 "카프텍스(Captex) 355" 및 "미글리올(Miglyol) 812"하에 시판중인 것들); 및
- 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트와 같은 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르(공지되어 있으며 상표명 "카프리올(Capryol) 90" 하에 시판중인 것들)
로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
카프릴산/카프르산 트리글리세라이드 혼합물과 같은 유럽 약전 또는 미국 약전에 따르는 중쇄 트리글리세라이드가 특히 바람직하다.
바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형 중의 상기 오일의 함량은, 바람직하게는 상기 코어의 총 중량을 기준으로 하여, 1중량% 내지 90중량%, 바람직하게는 2중량% 내지 80중량%, 보다 바람직하게는 5중량% 내지 60중량%, 보다 더 바람직하게는 10중량% 내지 50중량%, 가장 바람직하게는 15중량% 내지 30중량%의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 상기 계면활성제 대 오일의 상대 중량 비는 20:1 내지 1:20, 보다 바람직하게는 10:1 내지 1:10, 보다 더 바람직하게는 7.5:1 내지 1:5, 보다 더 바람직하게는 7:1 내지 1:1, 가장 바람직하게는 5:1 내지 1.5:1, 특히 4:1 내지 2:1의 범위 내이다.
바람직하게는, 상기 자가-유화 제형은 경질 젤라틴 캡슐에 의해 캡슐화된 액체 코어로서 존재한다.
바람직한 양태에서, 상기 자가-유화 제형은 친수성 용매를 추가로 함유한다.
바람직하게는, 상기 친수성 용매는 유기 모노알코올, 유기 디알코올 또는 유기 트리알코올과 같은 유기 알코올이다.
바람직하게는, 상기 순수한 친수성 용매는 주위 압력에서 비점이 78±22℃, 보다 바람직하게는 78±18℃, 보다 더 바람직하게는 78±15℃, 보다 더 바람직하게는 78±12℃, 보다 더 바람직하게는 78±8℃, 가장 바람직하게는 78±5℃, 특히 78±2℃의 범위 내이다.
바람직하게는, 상기 친수성 용매는 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 에탄올이 특히 바람직하다. 바람직하게는, 상기 친수성 용매의 함량은, 바람직하게는 상기 코어의 총 중량을 기준으로 하여, 약 1중량% 내지 약 90중량%, 바람직하게는 약 2중량% 내지 약 80중량%, 보다 바람직하게는 약 5중량% 내지 약 60중량%, 보다 더 바람직하게는 약 10중량% 내지 약 50중량%, 가장 바람직하게는 약 15중량% 내지 약 30중량%의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제, 계면활성제, 오일 및 친수성 용매를 포함하는 액체 코어를 함유하며, 여기서 계면활성제:오일:친수성 용매의 상대 중량 비는 60:20±17.5:20±17.5, 보다 바람직하게는 60:20±15:20±15, 보다 더 바람직하게는 60:20±12.5:20±12.5, 보다 더 바람직하게는 60:20±10:20±10, 보다 더 바람직하게는 60:20±7.5:20±7.5, 가장 바람직하게는 60:20±5:20±5, 특히 60:20±2.5:20±2.5의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제, HLB 값이 10 이상인 계면활성제(친수성 계면활성제), 오일 및 HLB 값이 10 미만인 계면활성제(친유성 계면활성제)를 포함하는 액체 코어를 함유하며, 여기서 친수성:오일:친유성 용매의 상대 중량 비는 60:20±17.5:20±17.5, 보다 바람직하게는 60:20±15:20±15, 보다 더 바람직하게는 60:20±12.5:20±12.5, 보다 더 바람직하게는 60:20±10:20±10, 보다 더 바람직하게는 60:20±7.5:20±7.5, 가장 바람직하게는 60:20±5:20±5, 특히 60:20±2.5:20±2.5의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 상기 약제학적 투여형은 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제, HLB 값이 10 이상인 계면활성제(친수성 계면활성제), 오일 및 HLB 값이 10 미만인 계면활성제(친유성 계면활성제)를 포함하는 액체 코어를 함유하며, 여기서 친수성:오일:친유성 용매의 상대 중량 비는 40:40±35:20±17.5, 보다 바람직하게는 40:40±30:20±15, 보다 더 바람직하게는 40:40±25:20±12.5, 보다 더 바람직하게는 40:40±20:20±10, 보다 더 바람직하게는 40:40±15:20±7.5, 가장 바람직하게는 40:40±10:20±5, 특히 40:40±5:20±2.5의 범위 내이다.
본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 액체 코어, 즉 캡슐화 물질에 의해 캡슐화된 액체 코어의 바람직한 양태 A1 내지 A20을 하기 표에 요약하였다:
Figure pct00011
상기 표에서,
성질은 상기 성분의 화학적 성질을 지칭하고;
함량은 상기 코어의 총 중량을 기준으로 하여 중량% 단위의 성분 함량을 지칭하고;
W1은 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 의미하고;
W2는 화학식 I'에 따르는 약리학적 활성제 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 의미하고;
W3은 (1r,4r)-6'-플루오로-N,N-디메틸-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4,b]인돌]-4-아민, 또는 (1r,4r)-6'-플루오로-N-메틸-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4,b]인돌]-4-아민, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 의미하고;
X1은 HLB 값이 10 이상인 계면활성제를 의미하고;
X2는 HLB 값이 14 내지 16인 비이온성 계면활성제를 의미하고;
X3은 폴리글리콜화 글리세라이드를 의미하고;
X4는 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르(상기 지방산은 바람직하게는 탄소수가 약 8 내지 약 18이다)를 의미하고;
Y1은 C6 내지 C18 지방산의 모노-, 디- 또는 트리에스테르를 의미하고;
Y2는 C6 내지 C12 지방산의 트리글리세라이드(중쇄 트리글리세라이드)를 의미하고;
Y3은 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르를 의미하고;
Y4는 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드 혼합물을 의미하고;
Z1은 친수성 용매를 의미하고;
Z2는 유기 모노알코올, 디알코올 또는 트리알코올로부터 선택된 친수성 용매를 의미하고;
Z3은 HLB 값이 10 미만인 계면활성제를 의미하고;
Z4는 에탄올을 의미한다.
예를 들면, 상기 표에 따르면, 양태 A9는, 상기 액체 코어의 총 중량을 기준으로 하여, 화학식 I'에 따르는 약리학적 활성제 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 0.25±0.24중량%의 양으로 함유하고 HLB 값이 14 내지 16인 비이온성 계면활성제를 50±15중량%의 양으로 함유하며 C6 내지 C12 지방산의 트리글리세라이드를 25±7.5%의 양으로 함유하고 유기 모노알코올, 디알코올 또는 트리알코올로부터 선택된 친수성 용매를 25±7.5%의 양으로 함유하는 본 발명에 따르는 약제학적 투여형에 관한 것이다.
바람직하게는, 상기 자가-유화 제형은 지질 제형 분류 시스템(LFCS)에 따르는 유형 IIIA 또는 유형 IIIB의 지질 제형이다.
바람직하게는, 상기 자가 유화 제형은 수성 매질에 노출되는 경우 평균 액적 크기가 10㎛ 이하, 보다 바람직하게는 1000nm 이하, 가장 바람직하게는 100nm 이하인 에멀젼을 제공한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 자가-유화 제형은 자가-마이크로 유화 약물 전달 시스템(SMEDDS)이다, 즉, 수성 매질에 노출되는 경우, 상기 제형은 평균 액적이 50nm 이하인 평균 액적 크기를 갖는 마이크로에멀젼을 제공하며, 이는 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제를 함유한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 상기 평균 액적 크기는 10nm 이하이다.
바람직한 양태에서, 상기 평균 액적 크기는 50±70nm, 보다 바람직하게는 50±60nm, 보다 더 바람직하게는 50±50nm, 보다 더 바람직하게는 50±40nm, 보다 더 바람직하게는 50±30nm, 가장 바람직하게는 50±20nm, 특히 50±10nm의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 상기 평균 액적 크기는 75±70nm, 보다 바람직하게는 75±60nm, 보다 더 바람직하게는 75±50nm, 보다 더 바람직하게는 75±40nm, 보다 더 바람직하게는 75±30nm, 가장 바람직하게는 75±20nm, 특히 75±10nm의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 상기 평균 액적 크기는 100±70nm, 보다 바람직하게는 100±60nm, 보다 더 바람직하게는 100±50nm, 보다 더 바람직하게는 100±40nm, 보다 더 바람직하게는 100±30nm, 가장 바람직하게는 100±20nm, 특히 100±10nm의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 상기 평균 액적 크기는 125±70nm, 보다 바람직하게는 125±60nm, 보다 더 바람직하게는 125±50nm, 보다 더 바람직하게는 125±40nm, 보다 더 바람직하게는 125±30nm, 가장 바람직하게는 125±20nm, 특히 125±10nm의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 상기 평균 액적 크기는 150±70nm, 보다 바람직하게는 150±60nm, 보다 더 바람직하게는 150±50nm, 보다 더 바람직하게는 150±40nm, 보다 더 바람직하게는 150±30nm, 가장 바람직하게는 150±20nm, 특히 150±10nm의 범위 내이다.
특히 바람직한 양태에서,
- 상기 약제학적 투여형은 0.01% 내지 95%의 약리학적 활성제(A)를 함유하고/하거나;
- 상기 약제학적 투여형은 0.1mg 내지 2,000mg의 범위 내의 중량을 가지고/가지거나;
- 상기 약제학적 투여형은 경구 투여용으로 조정되고/되거나;
- 상기 약제학적 투여형은 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제를 200㎍ 내지 800㎍, 또는 300㎍ 내지 500㎍의 용량으로 함유하고/하거나;
- 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는, 이를 함유하는 투여형의 단일 투여에 대하여 치료량 미만의 양으로 상기 투여형에 함유되고/되거나;
- 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는 초기 용량 적정이 요구되지 않는 양으로 상기 투여형에 함유되고/되거나;
- 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제는, 이를 함유하는 투여형을 투여하는 동안 일어나는 유해 사례의 수가 모르핀과 같은 순수 μ-오피오이드 수용체 효능제를 치료학적으로 동일한 효과를 내는 양으로 포함하는 투여형과 비교하여 감소되는 양으로 상기 투여형에 함유되고/되거나;
- tmax는 2 내지 10시간, 바람직하게는 5 내지 7시간의 범위 내이고/이거나;
- AUC0 -t/용량 비는 0.5 내지 16.5h/m3, 바람직하게는 6 내지 12h/m3의 범위 내이고/이거나;
- Cmax/용량 비는 0.06 내지 1.69 m-3, 바람직하게는 0.30 내지 1.30m-3의 범위 내이다.
본 발명의 추가 측면은 침해성 통증, 바람직하게는 급성 또는 만성 침해성 통증의 치료를 요하는 대상에게 본 발명에 따르는 약제학적 투여형을 1일 1회, 바람직하게는 경구 투여하는 단계를 포함하는 상기 침해성 통증의 치료 방법에 관한 것이다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하지만 이의 범위를 제한하는 것으로는 간주되지 않는다.
실시예 1:
단일 용량의 화학식 I'b의 화합물(200㎍, 400㎍ 및 600㎍; 매크로골 400 중의 화학식 I'b의 화합물의 헤미시트레이트 경구 용액; 모든 투여량은 약물의 유리 염기에 비례함)의 진통 효능 및 내약성을 정형외과 수술(건막류절제술) 이후 급성 수술후 통증을 겪는 환자에 대한 모르핀 투여(60mg, 제어-방출형) 및 위약 투여와 비교하여 측정하기 위해 임상 연구를 수행하였다.
이러한 목적상, 각 성별의 258명의 환자가 병행 그룹으로 무작위 위약-제어되는 이중-블라인드 임상 시험에 포함되었다. 치료 그룹은 데모그래픽(demographics) 및 베이스라인 특징에 대해 잘 균형이 잡혀 있으며, 베이스라인 통증 및 민족성에 약간 불균형이 있었다.
수술후, 모든 환자는 슬와 블록(popliteal block)을 통한 국소 수술후 마취로 초기에 치료되었다. 화학식 I'b의 화합물과 모르핀의 상이한 동력학으로 인해, 환자는 두 약물 중의 하나로 치료되거나 약간 다른 시간에 위약으로 치료되었다:
상기 슬와 블록이 중지되기 한 시간 전에, 환자들은 무작위 선택되어 이들 중 일부에게 단일 용량의 화학식 I'b의 화합물(200㎍, 400㎍ 또는 600㎍) 또는 위약이 투여되는 한편, 나머지에게는 상기 슬와 블록이 중지된 지 2시간 후에 모르핀 또는 위약이 투여되었다.
1차 효능 평가 종료점은 24시간에 걸친 절대 통증 강도였다. 통증 강도는 11-포인트 숫자 통증 등급(NRS)을 사용하여 측정되었다. 각각의 시점에서, 환자들은 11-포인트 숫자 통증 등급에 대해 현재의 통증 강도를 평가하도록 지시를 받았다. 스코어 0은 통증이 없음을 나타내고 스코어 10은 가능한 최악의 통증을 나타내었다. 환자들에 대한 예정된 통증 평가 결손은 마지막 관측값 진행 대체법(last observation carried forward: LOCF)으로 보충하였다. 24시간에 걸쳐 생성된 평균을 낸 NRS 값은 도 1에 도시하였다.
상이한 기간에 걸친 통증 강도 차이의 합은 치료 및 위치에 대한 인자를 갖는 공분산 분석(ANCOVA) 모델 및 베이스라인 통증 강도 스코어(통증 강도 NPRS 스코어 사용)를 사용하여 분석하였다. 비결손 베이스라인 통증 강도를 갖는 대상만이 포함되었다. 2 내지 10시간 동안 분석의 요약을 표 1에 제시하였다.
Figure pct00012
평가된 모든 시간 윈도우 분석에서 생성된 p-값은 표 2에 요약하였다.
Figure pct00013
따라서, 주요 파라미터에 대해, 400㎍ 또는 600㎍ 용량의 화학식 I'b의 화합물을 투여받은 그룹들과 위약을 투여받은 그룹들 사이에 통계학적으로 유의한 차이가 관찰되는 반면, 200㎍ 용량의 화학식 I'b의 화합물을 투여받은 그룹들의 경우 통계학적으로 유의한 차이가 전혀 관찰되지 않았다.
표 3 및 4는 5개의 치료 그룹이 경험한 치료로 인한 유해 사례(treatment emergent adverse event: TEAE)를 요약한다.
Figure pct00014
Figure pct00015
모두 4개의 활성 치료가 이러한 상황하에서 잘 허용되고, 가장 빈번하게 나타나는 유해 사례가 μ-오피오이드 수용체 효능제로부터 예측될 수 있는 바와 일치한다는 점은 표 3 및 표 4로부터 명백해진다. 화학식 I'b의 화합물로 치료되는 환자 그룹의 경우, 유해 사례의 발생율이 용량과 함께 증가하고, 600㎍의 용량에서 유해 사례의 발생율은 모르핀 환자 그룹에 필적하였으나, 400㎍ 용량은 이미 효능면에서 필적하였다.
실시예 2:
임상 연구는, 단일 경구 투여 후 매크로골 400 제형 중의 화학식 I'b의 화합물의 헤미시트레이트 경구 용액(400㎍, 400㎍/mL 경구 용액)과 비교하여 400㎍의 용량 농도로 화학식 I'b의 화합물을 함유하는 액체 충전된 캡슐제 제형의 생체이용율을 측정하기 위해 수행되었다. 24명의 건강한 백인 남성 대상이 무작위 개방-라벨 3-방식 크로스오버 단일-센터 임상 시험에 포함되었다. 주요 약동학적 파라미터는 AUC0 -t, AUC0 -72h 및 Cmax이었다.
상기 결과들을 표 5 내지 7에 요약하였다.
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
따라서, AUC0 -72h를 기준으로 하는 400㎍ 캡슐제 및 400㎍/mL 경구 용액의 상대적 생체이용율은 105%이며, 생물학적 동등성을 평가하기 위해 통상적으로 사용되는 범위 내의 90%-CI를 갖는다.
400㎍의 화학식 I'b의 화합물의 단일 경구 용량 투여는 갈레닉 제형과 무관하게 안전하며 잘 허용되었다. 심각한 유해 사례는 전혀 나타나지 않았다.
실시예 3:
다회 용량의 화학식 I'b의 화합물(40㎍, 80㎍, 100㎍, 120㎍ 및 200㎍; 상기 유리 염기에 대한 중량 상당 투여량으로서의 모든 투여량, 헤미시트레이트 형태)의 진통 효능 및 내약성을 통증이 있는 당뇨병성 신경병증을 앓는 환자에 대한 모르핀 투여(60mg, 제어-방출형) 및 위약 투여와 비교하여 측정하기 위해 임상 연구를 수행하였다.
이러한 목적상, 각 성별의 86명의 환자가 병행 그룹으로 무작위 위약- 및 용량-제어되는 이중-블라인드 트리플-크로스오버 임상 시험에 포함되었다.
무작위 이중-블라인드 및 크로스-오버 디자인을 갖는 세 가지 연구가 수행되었다:
연구 A: 각 환자는 2가지 상이한 용량의 화학식 I'b의 화합물(40㎍ 및 120㎍) 및 위약을 투여받았다.
연구 B: 각 환자는 2가지 상이한 용량의 화학식 I'b의 화합물(80㎍ 및 200㎍) 및 위약을 투여받았다.
연구 C: 각 환자는 100㎍의 화학식 I'b의 화합물, 60mg의 모르핀 및 위약을 투여받았다.
"저용량"의 노출 후에만 "고용량"을 투여해야 한다는 CA 요청으로 인해, 연구 A 및 B에서 6개의 가능한 순서 중에서 3개만이 적용되는 반면, 연구 C에서는 모두 6개의 순서가 이중 모의 투여(double dummy administration)에서 사용되었다.
상기 연구의 처음 14 내지 18일까지는, 환자들은 이전의 치료로부터의 모든 약물을 워싱-아웃하기 위해 어떠한 치료도 받지 않았다. 상기 초기 상의 종료시, 통증 강도를 측정하고, 환자들은 상기 가능한 순서 중의 하나에 무작위로 따랐다. 이어서, 각각의 환자는 각각의 용량의 화학식 I'b의 화합물, 모르핀 또는 위약을 함유하는 투여 제제를 5일 동안 1일 1회 투여받았다. 상기 상에 이어서 8 내지 10일 기간의 워시-아웃(wash-out) 상이 뒤따랐다. 나머지 2개의 투여 제제는 상응하게 투여되었다. 즉, 5일 동안 1일 1회 투여받았고 워시-아웃 상(8 내지 10일)이 뒤따랐다.
모든 치료 그룹은 데모그래픽 및 베이스라인 특징에 대해 잘 균형을 이루지만, 성별 분포만은 관련 편차를 나타냈다.
상기 1차 종료점 항목은 각각의 치료 기간의 최종 치료일에 11-포인트 숫자 통증 등급(NRS)으로 측정한 마지막 24시간에 걸친 평균 통증 강도 점수가 위약과 비교하여 베이스라인으로부터 감소했다. 통증 평가는 오전 7시에 시작하여 거의 4시간마다 하루 5회 수행하였다. 각각의 시점에서, 환자들은 e-다이어리를 통해 11-포인트 숫자 통증 등급에 대해 현재의 통증 강도를 평가하도록 지시를 받았다. 스코어 0은 통증이 없음을 나타내었고 스코어 10은 가능한 최악의 통증을 나타냈다. 환자들에 대한 예정된 통증 평가 결손은 마지막 관측값 진행 대체법(LOCF)으로 보충하였다. 5일 치료 기간에 걸친 생성된 평균 1일 통증 변화(NRS 값의 평균 변화)는 도 2 내지 4에 도시하였다.
통증 강도는 상기 기간 베이스라인으로부터 변화하며, 전체 베이스라인은 치료 및 위치 효과, 치료 순서 및 기간 효과 및 베이스라인 통증 효과에 대한 인자들을 갖는 공분산 분석(ANCOVA) 모델 및 기술통계(descriptive statistic)를 사용하여 분석하였다. 연구 A 및 C의 경우, 기간 효과가 확인되었다. 상기 기술통계 및 ANCOVA 분석의 요약은 표 8, 9 및 10에 제시하였다.
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
이들 결과에 따라, "베이스라인으로부터의 평균 1일 통증 강도 변화"라는 파라미터에 대해, 화학식 I'b의 화합물을 80㎍ 내지 200㎍의 범위로 투여받는 모든 그룹은 위약에 대해 통계학적으로 유의한 차이를 나타내었다(120㎍ 그룹 제외, 추측컨대 강한 치료 순서 효과에 기인함). 이들 용량의 경우, 위약으로부터의 분리는 투여 제1일에 시작하여 5일 연속해서 매일 투여함에 따라 증가하는 효과를 나타낸다. 표 10 및 도 4로부터, 100㎍ 용량의 화학식 I'b의 화합물의 경우 상기 진통 효과는 60mg의 모르핀의 경우와 유사하다는 것이 명백하였다. 추가로, 도 2로부터, 40㎍ 용량의 화학식 I'b의 화합물의 효과는 제1일로부터 계속 위약과 구분이 없지만 제5일에는 위약과 구분된다는 점이 명백하였다.
상기 결과는 규칙적인 시간 간격으로 측정된 약동학적 파라미터와 일치한다. 화학식 I'b의 화합물을 투여한 후 5일째에 관찰되는 최고 혈장 농도(Cmax , 5d)의 산술 및 기하 평균 뿐만 아니라 이러한 1일 용량을 연속해서 5회 투여한 후 도달하는데 필요한 시간(tmax , 5d)의 산술 및 기하 평균을 표 11에 요약하였다.
Figure pct00022
제1일에 투여한지 0 내지 3시간 후에 측정한 혈장 농도, 즉 C0 -3h, 1d와 제5일에 투여한지 0 내지 3시간 후에 측정한 혈장 농도, 즉 C0 -3h, 5d의 결과들은 표 12에 나타내었다(평균±표준 편차, 대상의 수 N).
Figure pct00023
표 13은 5일 투여 요법 동안 상이한 시점에서 측정한 혈장 농도를 요약한다.
Figure pct00024
도 5는, 제5일에 측정된 평균 Cmax 값을, 다음 용량이 투여되기 전, 즉 제5 용량을 투여한 지 8일 내지 10일 후 워시-아웃 상의 종료시에 관찰되는 혈장 농도(C다음 사전용량)와 비교하여 도시한다.
화학식 I'b의 화합물로 사전 처리한 지 8 내지 10일 후에 채취한 샘플이 상기 약물을 여전히 검측 가능한 (또한 통계학적으로 연관된) 농도로 함유한다는 것이 도 5로부터 명백해졌다. 심지어 화학식 I'b의 화합물로 사전 처리한 지 10 내지 15일 후에 채취한 샘플조차 >2.0pg/mL의 농도를 가졌다.
표 14 및 15는 치료 그룹이 경험한 치료로 인한 유해 사례(TEAE)(들)를 요약한다.
Figure pct00025
Figure pct00026
화학식 I'b의 화합물은 120㎍ 이하의 용량에서 어지럼증(이는 조사된 모든 용량에서 위약과 비교하여 보다 빈번한 것으로 보고되었다)을 제외하고는 위약과 유사한 치료로 인한 유해 사례(TEAE)의 발생율을 가짐이 표 14 및 표 15로부터 명백해졌다. μ-오피오이드 수용체 효능제로부터 예측되는 통상적인 유해 사례는 200㎍의 최고 용량에서만 나타나기 시작하였다. 필적하는 진통 효능을 갖는 100㎍의 화학식 I'b의 화합물과 비교하여 60mg의 모르핀의 투여 후 명백하게 더 많은 TEAE가 보고되었다(표 10 및 도 4 참조).

Claims (11)

  1. 침해성 통증의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는 1일 1회 투여용 약제학적 투여형으로서,
    - 유럽 약전에 따르는, 상기 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 시험관내 즉시 방출을 제공하고;
    - 상기 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제를 150㎍ 내지 800㎍의 용량으로 함유하고;
    - 약동학적 파라미터 tmax가 0.5 내지 16시간의 범위 내인, 약제학적 투여형.
    화학식 I
    Figure pct00027

    위의 화학식 I에서,
    R은 -H 또는 -CH3이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제를 200㎍ 내지 600㎍의 용량으로 함유하는, 약제학적 투여형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제를 300㎍ 내지 500㎍의 용량으로 함유하는, 약제학적 투여형.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제가 화학식 I'에 따르는 입체화학을 갖는, 약제학적 투여형.
    화학식 I'
    Figure pct00028

    위의 화학식 I'에서,
    R은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제가 (1r,4r)-6'-플루오로-N,N-디메틸-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노[3,4,b]인돌]-4-아민, (1r,4r)-6'-플루오로-N-메틸-4-페닐-4',9'-디하이드로-3'H-스피로[사이클로헥산-1,1'-피라노-[3,4,b]-인돌]-4-아민, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염인, 약제학적 투여형.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 투여형이, pH 1.2의 인공 위액 900mL 중의 시험관내 조건하에 30분 후에, 상기 투여형 내에 원래 함유된 상기 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 총량을 기준으로 하여, 상기 화학식 I에 따르는 약리학적 활성제의 80중량% 이상을 방출하는, 약제학적 투여형.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약동학적 파라미터 tmax가 2 내지 10시간의 범위 내인, 약제학적 투여형.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 약동학적 파라미터 AUC0 -t/용량이 0.3 내지 20h/m3의 범위 내인, 약제학적 투여형.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 약동학적 파라미터 Cmax/용량이 0.04 내지 2.00m-3의 범위 내인, 약제학적 투여형.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 침해성 통증이 급성 침해성 통증 및 만성 침해성 통증으로부터 선택되는, 약제학적 투여형.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 침해성 통증이 체성 통증(somatic pain) 및 내장성 통증으로부터 선택되는, 약제학적 투여형.
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