TWI450899B - 被取代之螺環環已烷衍生物 - Google Patents

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Description

被取代之螺環環己烷衍生物
本發明係關於對於μ型阿片劑受體及類阿片劑受體1(ORL 1)受體具有親和性之被取代之螺環環己烷衍生物、製備該等衍生物之諸種方法、含有該等化合物之諸種藥品及使用此等化合物作為藥品製備之用。
對μ型阿片劑受體及類阿片劑受體1(ORL 1)受體具有親和性之螺環環己烷衍生物於先前技術中已被揭露。有關於此，下列文獻之全文可做為參考，例如，世界專利案WO2004/043967、世界專利案WO2005/063769、世界專利案WO2005/066183、世界專利案WO2006/018184、世界專利案WO2006/108565、世界專利案WO2007/124903及世界專利案WO2008/009416。
然而，目前已知之化合物於各方面並無法令人滿意，因此需要另外於性質上具有可比較或更佳之化合物。
所以，於某些適當之結合試驗中，目前已知之化合物偶爾於BTX結合試驗(箭毒蛙毒素)中對於人類ERG離子通道、L型鈣離子通道(苯烷胺類(phenylalkylamine)、苯並硫氮雜卓(benzothiazepine)、二氫吡啶(dihydropyridine)結合位置)或對於鈉離子通道表現出某種程度之親和性，其可被個別解釋為心血管副作用之徵兆。再者，該等目前已知之化合物當中有許多於水介質中僅呈現些微之溶解度，其尤其可對生物可利用率產生不良性之影響。此外，該等目前已知化合物之化學溶解度時常不足。因此，該等化合物有時無法產生足夠之pH值、對UV或氧化之安定性，其可對於儲存之安定性，及特別係口服生物可利用率產生不良性之影響。再者，該等目前已知化合物於某些情況中具有不利之 PK/PD(藥物代謝動力學/藥效動力學)數據曲線圖，其可能會於，例如，過久之作用時間中出現。
該等目前已知化合物於新陳代謝上之安定性似乎也有改善之需要。經過改善後之新陳代謝安定性可使生物可利用率增加。和參與藥物吸收或排出之運送分子間存在微弱或毫無作用應被視為生物可利用率得到改善及與藥物間極低之交互作用之徵兆。此外，和參與分解及排出藥物之酵素間之作用應該要儘量低，因為該試驗之結果亦指出可能被期待著與藥物間存在低度之交互作用或毫無交互作用。
形成本發明基礎之目的在於提供化合物，其適用於製藥上之用途，並具有先前技術中化合物之優點。
此目的由本發明申請專利範圍之標的物所完成。
令人驚訝之發現為可製備對μ型阿片劑受體及類阿片劑受體 1(ORL 1)受體具有親和性之被取代之螺環環己烷衍生物。
本發明係關於具有通式(1)結構之化合物
其中A1代表-N=或-CR7=，A2代表-N=或-CR8=，A3代表-N=或-CR9=， A4代表-N=或-CR10=；其條件為A1、A2、A3及A4中最多二殘基較偏好代表0、1或2，或A1、A2、A3及A4等殘基代表-N=；W代表R4基亞胺基(-NR4-)、橋氧基(-O-)或橋硫基(-S-)，較偏好代表R4基亞胺基(-NR4-)或橋氧基(-O-)；X代表R17基亞胺基(-NR17-)、橋氧基(-O-)或磺醯基(-S(=O)0-2)或R18基R19基亞甲基(-CR18R19-)，較偏好代表R17基亞胺基(-NR17-)或橋氧基(-O-)；Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4及Y4'彼此無關地各自由氫、氟、氯、溴、碘、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、醛基(-CHO)、R0基(-R0)、R0基羰基(-C(=O)R0)、醛基(-C(=O)-H)、羧基(-C(=O)-OH)、R0羧酸酯基(-C(=O)OR0)、氨基羰基(-C(=O)NH2)、N-R0基胺基羰基(-C(=O)NHR0)、N,N-二R0基胺基羰基(-C(=O)N(R0)2)、羥基(-OH)、R0氧基(-OR0)、甲醯氧基(-OC(=O)H)、R0基醯氧基(-OC(=O)R0)、R0氧基醯氧基(-OC(=O)OR0)、N-R0基胺基醯氧基(-OC(=O)NHR0)、N,N-二R0基胺基醯氧基(-OC(=O)N(R0)2、巰基(-SH)、R0基硫基(-SR0)、羥基磺醯基(-SO3H)、R0基氧硫基或R0基磺醯基(-S(=O)1-2R0)、氨基氧硫基或氨基磺醯基(-S(=O)1-2NH2)、氨基(-NH2)、N-R0基胺基(-NHR0)、N,N-二R0基胺基(-N(R0)2)、N,N,N-三R0基三級-胺基(-N+(R0)3)、N,N-二R0基亞硝基(-N+(R0)2O-)、R0基醯胺基(-NHC(=O)R0)、R0氧基醯胺基(-NHC(=O)OR0)、氨基醯胺基(-NHC(=O)NH2)、N-R0基胺基醯胺基(-NHC(=O)-NHR0)、N,N-二R0基胺基醯胺基(-NHC(=O)-N(R0)2)等構成之組群中所選出；較偏好彼此無關地各自由氫、氟、氯、氰基、含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic)、被一含1至8個碳原子(C1-8)脂肪烴殘基取代之胺基所取代之含1至8 個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic-NHC1-8-aliphatic)、被二含1至8個碳原子(C1-8)脂肪烴殘基取代之胺基所取代之含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic-N(C1-8-aliphatic)2)、含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基之硫基(-S-C1-8-aliphatic)、芳香硫基(-S-aryl)、芳香基、被芳香基取代之含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic-aryl)等構成之組群中所選出；亦或由Y1及Y1'，或Y2及Y2'，或Y3及Y3'，或Y4及Y4'共同代表橋氧基(=O)；其條件為Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4及Y4'當中至少一殘基，較偏好Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4及Y4'當中至少一或兩個殘基不代表氫原子。
R0各自彼此無關地代表含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic)、含3至12個碳原子(C3-12)之環脂肪烴殘基(-C3-12-cycloaliphatic)、芳香基(aryl)、雜芳香基、被含3至12個碳原子(C3-12)之環脂肪烴殘基取代之含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic-C3-12-cycloaliphatic)、被芳香基取代之含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic-aryl)、被雜芳香基取代之含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic-heteroaryl)、被含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基取代之含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基(-C3-8-cycloaliphatic-C1-8-aliphatic)、被芳香基取代含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基(-C3-8-cycloaliphatic-aryl)或被雜芳香基取代含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基(-C3-8-cycloaliphatic-heteroaryl)；R1及R2彼此無關地代表氫原子或R0基(-R0)；或R1及R2共同代表氧聯二亞乙基(-CH2CH2OCH2CH2-)、N-R11基亞胺基二亞乙基 (-CH2CH2NR11CH2CH2-)或亞丙基至亞己基(-(CH2)3-6-)；R3代表R0基(-R0)；R4代表氫原子、R0基(-R0)、R12基羰基(-COR12)或R12基磺醯基(-S(=O)2R12)；R5、R6、R7、R8、R9、R10、R18及R19彼此無關地各自代表氫、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基(-CF3)、R13基氧基(-OR13)、R13基硫基(-SR13)、R13基磺醯基(-SO2R13)、R13基氧基磺醯基(-S(=O)2OR13)、氰基(-CN)、R13基羧酸酯基(-COOR13)、N-R13基胺基羰基(-CONR13)、N,N-R14基R15基胺基(-NR14R15)、橋氧基(=O)或R0基(-R0)；或R5及R6合起來代表亞乙基至亞己基(-(CH2)2-6-)，於其中各氫原子亦可被氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基、R13基氧基(-OR13)、氰基(-CN)或含1至6個碳原子(1-6)之脂肪烴殘基(-C1-6-aliphatic)所取代；R11各自無關地代表氫原子、R0基(-R0)或R0基羰基(-C(=O)R0)；R12各自無關地代表氫原子、R0基(-R0)、R13基氧基(-OR13)或N,N-R14基R15基胺基(-NR14R15)；R13各自無關地代表氫原子或R0基(R0)；R14及R15彼此無關地代表氫原子或R0基(R0)；或R14及R15共同代表氧聯二亞乙基(-CH2CH2OCH2CH2-)、N-R16基亞胺基二亞乙基(-CH2CH2NR16CH2CH2-)或亞丙基至亞己基(-(CH2)3-6-)；R16代表氫原子或含1至6個碳原子(1-6)之脂肪烴殘基(-C1-6-aliphatic)；R17代表氫原子、R0基(-R0)、R12基羰基(-COR12)或R12基磺醯基(-S(=O)2R12)；其中「脂肪烴殘基」分別為一分叉或無分叉，飽和或具有單一不 飽和或具有多重不飽和，未被取代或多次被取代之脂肪烴碳氫化合物殘基；「環脂肪烴殘基」分別為一飽和或具有單一不飽和或具有多重不飽和，未被取代或單次或多次被取代之脂肪烴環，單環或多環之碳氫化合物殘基，該殘基之環碳原子數介於特定之範圍內(亦即「含3至8個碳原子之環脂肪烴殘基」較偏好具有3、4、5、6、7或8個環碳原子)；其中關於「脂肪烴殘基」及「環脂肪烴殘基」，「單次或多次被取代」被理解為一或數個氫原子被由氟、氯、溴、碘、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、醛基(-CHO)、橋氧基(=O)、R0基(-R0)、R0基羰基(-C(=O)R0)、醛基(-C(=O)H)、羧基(-C(=O)OH)、R0羧酸酯基(-C(=O)OR0)、氨基羰基(-C(=O)NH2)、N-R0基胺基羰基(-C(=O)NHR0)、N,N-二R0基胺基羰基(-C(=O)N(R0)2)、羥基(-OH)、R0氧基(-OR0)、甲醯氧基(-OC(=O)H)、R0基醯氧基(-OC(=O)R0)、R0氧基醯氧基(-OC(=O)-OR0)、N-R0基胺基醯氧基(-OC(=O)NHR0)、N,N-二R0基胺基醯氧基(-OC(=O)N(R0)2、巰基(-SH)、R0硫基(-SR0)、羥基磺醯基(-SO3H)、R0基氧硫基或R0基磺醯基(-S(=O)1-2-R0)、氨基氧硫基或氨基磺醯基(-S(=O)1-2NH2)、氨基(-NH2)、N-R0基胺基(-NHR0)、N,N-二R0基(-N(R0)2)、N,N,N-三R0基三級-胺基(-N+(R0)3)、N,N-二R0基亞硝基(-N+(R0)2O-)、R0基醯胺基(-NHC(=O)R0)、R0氧基醯胺基(-NHC(=O)OR0)、氨基醯胺基(-NHC(=O)NH2)、N-R0基胺基醯胺基(-NHC(=O)NHR0)、N,N-二R0基胺基醯胺基(-NH-C(=O)-N(R0)2)、三R0基矽烷基(-Si(R0)3)、二(R0基氧基)磷醯基(-PO(OR0)2)等構成之組群中彼此無關所選出之取代基取代單次或多次，例如單次、二次、三次或完全取代；「芳香基」彼此無關地各自代表一碳環系統，其至少含一芳 香環，但於該環中不具雜原子，其中，於必要時該芳香基可與其他飽和，(部份)不飽和或芳香環系統縮合成為一體，且每個芳香基可以未被取代，被取代一次或多次之形式存在，於其中該芳香基之取代基可為相同或不同，且可出現於該芳香基任何想要及可能之位置上；「雜芳香基」代表一含5、6或7個環原之環狀芳香烴殘基，其擁有1、2、3、4或5個雜原子，於其中該等雜原子係為相同或相異之原子，為氮、氧或硫等原子，且該雜環可為未被取代或被取代一次或多次，其中，如果於該雜環上發生取代時，該等取代基可為相同或不同，且可出現於該雜芳香基任何想要及可能之位置上；且於其中該雜環亦可為一雙環或多環系統之部份；於其中關於「芳香基」及「雜芳香基」，「單次或多次被取代」被理解為該環系統之一或數個氫原子被由氟、氯、溴、碘、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、醛基(-CHO)、橋氧基(=O)、R0基(-R0)、R0基羰基(-C(=O)R0)、醛基(-C(=O)H)、羧基(-C(=O)OH)、R0羧酸酯基(-C(=O)OR0)、氨基羰基(-C(=O)NH2)、N-R0基胺基羰基(-C(=O)NHR0)、N,N-二R0基胺基羰基(-C(=O)-N(R0)2)、羥基(-OH)、亞甲二氧基或亞乙二氧基(-O(CH2)1-2O-)、R0氧基(-OR0)、甲醯氧基(-OC(=O)H)、R0基醯氧基(-OC(=O)R0)、R0氧基醯氧基(-OC(=O)OR0)、N-R0基胺基醯氧基(-OC(=O)NHR0)、N,N-二R0基胺基醯氧基(-OC(=O)N(R0)2、巰基(-SH)、R0基硫基(-SR0)、羥基磺醯基(-SO3H)、R0基氧硫基或R0基磺醯基(-S(=O)1-2-R0)、氨基氧硫基或氨基磺醯基(-S(=O)1-2NH2)、氨基(-NH2)、N-R0基胺基(-NHR0)、N,N-二R0基胺基(-N(R0)2)、N,N,N-三R0基三級-胺基(-N+(R0)3)、N,N-二R0基亞硝基(-N+(R0)2O-)、R0基醯胺基(-NHC(=O)R0)、R0氧基醯胺基(-NHC(=O)OR0)、氨基醯胺基 (-NHC(=O)NH2)、N-R0基胺基醯胺基(-NHC(=O)NHR0)、N,N-二R0基胺基醯胺基(-NHC(=O)N(R0)2)、三R0基矽烷基(-Si(R0)3)、二(R0基氧基)磷醯基(-PO(OR0)2)等構成之組群中所選出之取代基取代一次或多次；於其中任何存在之氮環原子可各自被氧化(氮-氧化物)；其形式為一單一之立體異構物或其混合物，自由化合物及/或其等於生理上可被接受之鹽類及/或水合物。
於不同殘基，例如R7、R8、R9及R10之組合下，及於該等取代基上之殘基，例如R13基氧基(-OR13)、R13基硫基(-SR13)、R13基磺醯基(-SO2R13)或R13基羧酸酯基(-COOR13)之組合下，一取代基，例如R13，於一物質用於兩種或數種殘基之內，例如R7、R8、R9及R10，可具有不同之義涵。
根據本發明之化合物呈現出對類阿片劑受體1(ORL 1)受體及μ型阿片劑受體有利之結合性。
於一受偏好之實施例中，根據本發明之化合物具有類阿片劑受體1(ORL 1)/μ型阿片劑受體之親和性比值至少為0.1。類阿片劑受體1(ORL 1)/μ型阿片劑受體之比值被定義為1/[Ki(ORL 1)/Ki(μ)]。特別受偏好者為如果類阿片劑受體1(ORL 1)/μ型阿片劑受體之比值至少為0.2或至少為0.5，更偏好至少為1.0或至少為2.0，又更偏好至少為3.0或至少為4.0，最偏好至少為5.0或至少為7.5，尤其至少為10或至少為15。於一受偏好之實施例中，類阿片劑受體1(ORL 1)/μ型阿片劑受體之比值介於0.1至30，更偏好介於0.1至25之範圍內。
於另一受偏好之實施例中，根據本發明之化合物所具有類阿片劑受體1(ORL 1)/μ型阿片劑受體之親和性比值超過30，更偏好至少為50，又更偏好至少為100，最偏好至少為200，尤其至少 為300。
根據本發明之化合物較偏好具有對μ型阿片劑受體之Ki值最大為500nM，更偏好最大為100nM，又更偏好最大為50nM，最偏好最大為10nM及尤其最大為1.0nM。
測定μ型阿片劑受體Ki值之方法係為習知技藝人士所知曉。該測定較偏好根據範例所述之方法進行。
令人驚訝者為其顯示對類阿片劑受體1(ORL 1)及μ型阿片劑受體具有親和性之化合物，於其中由1/[Ki(ORL 1)/Ki(μ)]所定義之類阿片劑受體1(ORL 1)對μ型阿片劑受體之比值介於0.1至30，較偏好介於0.1至25之範圍內，其具藥理數據曲線圖，其與其他阿片劑受體配體比較下具有顯著之優點：
1.根據本發明之化合物於急性疼痛之模型中表現出療效，其有時可與常見之第三期阿片劑相比較。然而，該等化合物同時又表現出不同之處，即與典型之μ型阿片劑相較之下具有顯著更佳之互容性。
2.不同於常見之第三期阿片劑，根據本發明之化合物於單發性及多發性神經病變引起之疼痛模型中表現出顯著較佳之療效，其歸因於類阿片劑受體1(ORL 1)與μ型阿片劑成分之協同作用。
3.不同於常見之第三期阿片劑，根據本發明之化合物於罹患神經病變之動物身上表現出止痛(antiallodynic)或抗痛覺過敏(antihyperalgesic)作用及抗傷害(antinociceptive)作用實質，較偏好完全之分離。
4.不同於常見之第三期阿片劑，根據本發明之化合物於動物模型中表現出對慢性發炎性疼痛(由carageenan或CFA誘發之痛覺過敏，由其內臟發炎性疼痛等)，相較於急性疼痛，於療效上有顯著之增加。
5.不同於常見之第三期阿片劑，μ型阿片劑典型之副作用(例如呼吸抑制、由阿片劑誘發之痛覺過敏、身體依賴性/禁斷症狀、心理依賴性/成癮性等)於使用根據本發明之化合物於有治療效果之劑量範圍下顯著被降低，或較偏好未被觀察到。
一方面鑑於μ型阿片劑之副作用被減輕，另一方面鑑於對慢性，較偏好由神經病變引起之疼痛上之療效增加，混合型之類阿片劑受體1(ORL 1)/μ型阿片劑之促效劑因此不同於純μ型阿片劑之處在於其安全性之邊際效應顯著增加。其造成於治療疼痛症狀，較偏好慢性疼痛，更偏好神經病變引起之疼痛時之「治療窗口」顯著增加。
具有通式(1)結構之根據本發明之化合物較受偏好之諸實施例具有通式(1.1)、(1.2)、(1.3)、(1.4)、(1.5)、(1.6)或(1.7)：
於其中Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4及Y4'當中某些殘基各自代表氫原子，且顯示僅有可能不同於氫原子之殘基(但也可以為氫原子)。
於根據本發明具有通式(1.1)、(1.2)、(1.3)、(1.4)、(1.5)、(1.6)或(1.7)之化合物受偏好之實施例中，A1、A2、A3及A4不同於-N=。於根據本發明具有通式(1.1)、(1.2)、(1.3)、(1.4)、(1.5)、(1.6)或(1.7)之化合物另一受偏好之實施例中，A1、A2、A3及A4當中有三殘基不同於-N=，而其餘一殘基則為-N=。較偏好者為A1、A2及A3不同於-N=；或A1、A2及A4不同於-N=；或A1、A3及A4不同於-N=；或A2、A3及A4不同於-N=。於根據本發明具有通式(1.1)、(1.2)、(1.3)、(1.4)、(1.5)、(1.6)或(1.7)之化合物另一受偏好之實施例中，A1、A2、A3及A4當中有二殘基不同於-N=，而其餘二殘基則為-N=。較偏好者為A1及A2為-N=，且A3及A4不同於-N=；或A2及A3為-N=，且A1及A4不同於-N=；或A3及A4為-N=，且A1及A2不 同於-N=；或A1及A3為-N=，且A2及A4不同於-N=；或A1及A4為-N=，且A2及A3不同於-N=；或A2及A4為-N=，且A1及A3不同於-N=；本發明一受偏好之實施例係關於具有通式(1.1.1)、(1.1.2)、(1.1.3)或(1.1.4)等結構式之化合物
本發明另一受偏好之實施例係關於具有通式(1.2.1)、(1.2.2)、(1.2.3)或(1.2.4)等結構式之化合物
本發明另一受偏好之實施例係關於具有通式(1.3.1)、(1.3.2)、(1.3.3)或(1.3.4)等結構式之化合物
本發明另一受偏好之實施例係關於具有通式(1.4.1)、(1.4.2)、(1.4.3)或(1.4.4)等結構式之化合物
本發明另一受偏好之實施例係關於具有通式(1.5.1)、(1.5.2)、(1.5.3)或(1.5.4)等結構式之化合物
本發明另一受偏好之實施例係關於具有通式(1.6.1)、(1.6.2)、(1.6.3)或(1.6.4)等結構式之化合物
本發明另一受偏好之實施例係關於具有通式(1.7.1)、(1.7.2)、(1.7.3)或(1.7.4)等結構式之化合物
具有通式(1)結構之根據本發明化合物其他受偏好之諸實施例具有通式(2)之結構：
於其中(雜)芳香基代表芳香基或雜芳香基，其各自為未被取代或被取代一次或數次。
具有通式(2)結構之化合物受偏好之諸實施例具有通式(2.1)、(2.2)、(2.3)或(2.4)：
於其中RA代表氫、氟、氯、氰基或甲基，較偏好代表氫原子。
於具有通式(2)、(2.1)、(2.2)、(2.3)及(2.4)等結構之諸化合物中，W較偏好為亞胺基(-NH-)。
具有通式(2.1)結構之化合物特別受偏好之諸實施例具有通式(2.1.1)，且具有通式(2.4)結構之化合物特別受偏好之諸實施例具有通式(2.4.1)：
特別受偏好具有通式(2.1.1)或通式(2.4.1)結構之諸化合物係該等化合物，於其中X代表橋氧基(-O-)或R17基亞胺基(-NR17-)，較偏好代表橋氧基(-O-)或亞胺基(-NH-)；R0各自彼此無關地代表含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic)、含3至12個碳原子(C3-12)之環脂肪烴殘基(-C3-12-cycloaliphatic)、芳香基(-aryl)、雜芳香基(-heteroaryl)、被含3至12個碳原子(C3-12)之環脂肪烴殘基取代之含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic-C3-12-cycloaliphatic)、被芳香基取代之含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic-aryl)、被雜芳香基取之代含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic-heteroaryl)、被含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基取代之含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基(-C3-8-cycloaliphatic-C1-8-aliphatic)、被芳香基取代之含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基(-C3-8-cycloaliphatic-aryl)或被雜芳香基取代之含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基(-C3-8-cycloaliphatic-heteroaryl)；R1代表甲基；R2代表氫原子或甲基；R8代表氫原子或氟原子； R12各自代表氫原子、R0基(-R0)、R13基氧基(-OR13)、或N,N-R14基R15基胺基(-NR14R15)；R13各自代表氫原子或R0基(R0)；R14及R15各自代表氫原子或R0基(R0)；或R14及R15共同代表氧聯二亞乙基(-CH2CH2OCH2CH2-)、N-R16基亞胺基二亞乙基(-CH2CH2NR16CH2CH2-)或亞丙基至亞己基(-(CH2)3-6-)；R16表氫原子或含1至6個碳原子之脂肪烴殘基(-C1-6-aliphatic)；R17表氫原子、R0基(-R0)、R12基羰基(-COR12)或R12基磺醯基(-S(=O)2R12)；及Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4及Y4'彼此無關地各自由氫、氟、氯、氰基、含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic)、被一含1至8個碳原子(C1-8)脂肪烴殘基取代之胺基所取代之含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic-NHC1-8-aliphatic)、被二含1至8個碳原子(C1-8)脂肪烴殘基取代之胺基所取代之含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic-N(C1-8-aliphatic)2)、含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基之硫基(-S-C1-8-aliphatic)、芳香硫基(-S-aryl)、芳香基及被芳香基取代之含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic-aryl)等構成之組群中所選出；其條件為Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4及Y4'當中至少一殘基異於氫原子；及RA代表氫、氟、氯、氰基或甲基。
於根據本發明諸化合物一受偏好之實施例中，W代表R4基亞胺基(-NR4-)，及X代表R17基亞胺基(-NR17-)、橋氧基(-O-)、橋硫基(-S-)、-S(=O)1-2-(即氧硫基(-S(=O)-)或磺醯基(-S(=O)2-)，或R18基R19基亞甲基(-CR18R19-)。
於根據本發明諸化合物另一受偏好之實施例中，W代表橋氧基(-O-)，且X代表R17基亞胺基(-NR17-)、橋氧基(-O-)、橋硫基(-S-)、氧硫基或磺醯基(-S(=O)1-2-)，或R18基R19基亞甲基(-CR18R19-)。
於根據本發明諸化合物另一受偏好之實施例中，W代表橋硫基(-S-)，且X代表R17基亞胺基(-NR17-)、橋氧基(-O-)、橋硫基(-S-)、氧硫基或磺醯基(-S(=O)1-2-)，或R18基R19基亞甲基(-CR18R19-)。
較偏好者為如果Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4及Y4'彼此無關地各自由氫、氟、氯、溴、碘、氰基(-CN)、氨基(-NH2)、被一含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基取代之胺基(-NH-C1-6-aliphatic)、被一含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基取代之胺基(-NH-C3-8-cycloaliphatic)、被一含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴醇基取代之胺基(-NH-C1-6-aliphatic-OH)、被二含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基取代之胺基(-N(C1-6-aliphatic)2)、被二含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基取代之胺基(-N(C3-8-cycloaliphatic)2)、被二含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴醇基取代之胺基(-N(C1-6-aliphatic-OH)2)、硝基(-NO2)、被一含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基-含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基取代之胺基(-NH-C1-6-aliphatic-C3-8-cycloaliphatic)、被一含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基-芳香基取代之胺基(-NH-C1-6-aliphatic-aryl)、被一含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基-雜芳香基取代之胺基(-NH-C1-6-aliphatic-heteroaryl)、被一芳香基取代之胺基(-NH-aryl)、被一雜芳香基取代之胺基(-NH-heteroaryl)、巰基(-SH)、含1至6個碳原子(C1-6)脂肪烴殘基之硫基(-S-C1-6-aliphatic)、含3至8個碳原子(C3-8)環脂肪烴殘基之 硫基(-S-C3-8-cycloaliphatic)、含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基-含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基之硫基(-S-C1-6-aliphatic-C3-8-cycloaliphatic)、含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基-芳香基之硫基(-S-C1-6-aliphatic-aryl)、含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基-雜芳香基之硫基(-S-C1-6-aliphatic-heteroaryl)、含芳香基之硫基(-S-aryl)、含雜芳香基之硫基(-S-heteroaryl)、羥基(-OH)、含1至6個碳原子(C1-6)脂肪烴殘基之氧基(-O-C1-6-aliphatic)、含3至8個碳原子(C3-8)環脂肪烴殘基之氧基(-O-C3-8-cycloaliphatic)、含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴醇基之氧基(-O-C1-6-aliphatic-OH)、含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基-含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基之氧基(-O-C1-6-ali-phatic-C3-8-cycloaliphatic)、含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基-芳香基之氧基(-O-C1-6-aliphatic-aryl)、含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基-雜芳香基之氧基(-O-C1-6-aliphatic-heteroaryl)、含芳香基之氧基(-O-aryl)、含雜芳香基之氧基(-O-heteroaryl)、含1至6個碳原子(C1-6)脂肪烴殘基之醯氧基(-O-C(=O)C1-6-aliphatic)、含3至8個碳原子(C3-8)環脂肪烴殘基之醯氧基(-O-C(=O)C3-8-cycloaliphatic)、含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴醇基之醯氧基(-O-C(=O)C1-6-aliphatic-OH)、含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基-含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基之醯氧基(-O-C(=O)C1-6-aliphatic-C3-8-cycloaliphatic)、含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基-芳香基之醯氧基(-O-C(=O)C1-6-aliphatic-aryl)、含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基-雜芳香基之醯氧基(-O-C(=O)C1-6-aliphatic-heteroaryl)、含芳香基之醯氧基(-O-C(=O)aryl)、含雜芳香基之醯氧基(-O-C(=O)heteroaryl)、含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基(-C1-6-aliphatic)、被具有一含1至8個碳原子 (C1-8)脂肪烴殘基之胺基取代之含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic-NHC1-8-aliphatic)、被具有二含1至8個碳原子(C1-8)脂肪烴殘基之胺基取代之含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic-N(C1-8-aliphatic)2)、含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基(-C3-8-cycloaliphatic)、含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基-含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基(-C1-6-aliphatic-C3-8-cycloaliphatic)、含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基-芳香基(-C1-6-aliphatic-aryl)、含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基-雜芳香基(-C1-6-aliphatic-heteroaryl)、芳香基、雜芳香基、含1至6個碳原子(C1-6)脂肪烴殘基之羰基(-C(=O)C1-6-aliphatic)、含3至8個碳原子(C3-8)環脂肪烴殘基之羰基(-C(=O)C3-8-cycloaliphatic)、含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基-含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基之羰基(-C(=O)C1-6-aliphatic-C3-8-cycloaliphatic)、含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基-芳香基之羰基(-C(=O)C1-6-aliphatic-aryl)、含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基-雜芳香基之羰基(-C(=O)C1-6-aliphatic-heteroaryl)、含芳香基之羰基(-C(=O)aryl)、含雜芳香基之羰基(-C(=O)heteroaryl)、羧基(-CO2H)、含1至6個碳原子(C1-6)脂肪烴殘基之酯基(-CO2-C1-6-aliphatic)、含3至8個碳原子(C3-8)環脂肪烴殘基之酯基(-CO2-C3-8-cycloaliphatic)、含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基-含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基之酯基(-CO2-C1-6-aliphatic-C3-8-cycloaliphatic)、含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基-芳香基之酯基(-CO2-C1-6-aliphatic-aryl)、含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基-雜芳香基之酯基(-CO2-C1-6-aliphatic-heteroaryl)、含芳香基之酯基(-CO2-aryl)、含雜芳香基之酯基(-CO2-heteroaryl)等構成之組群中所選出；亦或Y1 及Y1'，或Y2及Y2'，或Y3及Y3'，或Y4及Y4'共同代表橋氧基(=O)；其條件為Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4及Y4'當中至少一殘基不代表氫原子。
更受偏好者為如果Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4及Y4'彼此無關地各自由氫、氟、氯、溴、碘、氰基(-CN)、含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基(-C1-6-aliphatic)、被具有一含1至6個碳原子(C1-6)脂肪烴殘基之胺基取代之含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基(-C1-6-aliphatic-NHC1-6-aliphatic)、被具有二含1至8個碳原子(C1-8)脂肪烴殘基之胺基取代之含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基(-C1-6-aliphatic-N(C1-8-aliphatic)2)、含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基(-C3-8-cycloaliphatic)、含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基-含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基(-C1-6-aliphatic-C3-8-cycloaliphatic)、含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基-芳香基(-C1-6-aliphatic-aryl)、含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基-雜芳香基(-C1-6-aliphatic-heteroaryl)、含1至8個碳原子(C1-8)脂肪烴殘基之硫基(-S-C1-8-aliphatic)、含芳香基之硫基(-S-aryl)、芳香基(-aryl)或雜芳香基(-heteroaryl)等構成之組群中所選出。
特別受偏好者為如果Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4及Y4'彼此無關地各自由氫、氟、氯、含1至6個碳原子(C1-6)之烷基(-C1-6-alkyl)、含2至6個碳原子(C2-6)之烯基(-C2-6-alkenyl)、被具有一含1至6個碳原子(C1-6)烷基之胺基取代之含1至6個碳原子(C1-6)之烷基(-C1-6-alkyl-NH-C1-6-alkyl)、被具有二含1至6個碳原子(C1-6)烷基之胺基取代之含1至6個碳原子(C1-6)之烷基(-C1-6-alkyl-N(C1-6-alkyl)2)、芳香基、含1至6個碳原子(C1-6)之烷基-芳香基(-C1-6-alkyl-aryl)、含1至6個碳原子(C1-6)之烷硫基(-S-C1-6-alkyl)及芳香基硫基(-S-aryl)等構成之組群中所選出。
於一特別受偏好之實施例中，Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4及Y4'，較偏好Y1、Y1'、Y3或Y3'當中之一殘基，或Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4及Y4'當中至少二殘基各自代表含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基(-C1-6-aliphatic)，較偏好者為甲基、乙基、丙基或2-丙烯基(-CH2CH=CH2)，其餘之殘基則代表氫原子。
較偏好具有代表性者為化合物E-1至E-9，於其中X分別代表橋氧基(-O-)或亞胺基(-NH-)；
於另一特別受偏好之實施例中，Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4及Y4'，較偏好Y1、Y1'、Y3或Y3'當中之一殘基代表芳香基(較偏好者為苯基或4-氟-苯基)或含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基-芳香基(-C1-6-aliphatic-aryl)(較偏好者為苯甲基或4-氟-苯甲基)，其餘之殘基則代表氫原子。
較偏好具有代表性者為化合物E-10至E-13，於其中X分別代表橋氧基(-O-)或亞胺基(-NH-)；
於另一特別受偏好之實施例中，Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4及Y4'，較偏好Y1、Y1'、Y3或Y3'當中之一殘基，或Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4及Y4'當中至少二殘基各自代表氟原子，其餘之殘基則代表氫原子。
較偏好具有代表性者為化合物E-14至E-17，於其中X分別代表橋氧基(-O-)或亞胺基(-NH-)；
於另一特別受偏好之實施例中，Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4及Y4'，較偏好Y1、Y1'、Y3或Y3'當中之一殘基代表含1至6個碳原子(C1-6)脂肪烴殘基之硫基(-S-C1-6-aliphatic)(較偏好者為含1至6個碳原子(C1-6)之烷硫基(-S-C1-6-alkyl))、芳香基硫基(-S-aryl)(較偏好者為苯硫基(-S-phenyl))或被具有二含1至6個碳原子(C1-6)脂肪烴殘基之胺基取代之含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基(-C1-6-aliphatic-N(C1-6-aliphatic)2)(較偏好者為被具有二含1至6個碳原子(C1-6)烷基之胺基取代之含1至6個碳原子(C1-6)之烷基(-C1-6-alkyl-N(C1-6-alkyl)2))，其餘之殘基則代表氫原子。
較偏好具有代表性者為化合物E-18至E-20，於其中X分別代表橋氧基(-O-)或亞胺基(-NH-)；
R0較偏好各自彼此無關地代表含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic)、含3至12個碳原子(C3-12)之環脂肪烴殘基 (-C3-12-cycloaliphatic)、芳香基、雜芳香基、被含3至12個碳原子(C3-12)之環脂肪烴殘基取代之含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic-C3-12-cycloaliphatic)、被芳香基取代之含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic-aryl)或被雜芳香基取代之含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic-heteroaryl)。於此情形中，被含3至12個碳原子(C3-12)之環脂肪烴殘基取代之含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic-C3-12-cycloaliphatic)、被芳香基取代之含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic-aryl)或被雜芳香基取代之含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic-heteroaryl)意指含3至12個碳原子(C3-12)之環脂肪烴殘基(-C3-12-cycloaliphatic)、芳香基或雜芳香基等殘基係各自經由含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic-)之雙價橋所鍵結。被芳香基取代之含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic-aryl)較受偏好之範例有苯甲基(-CH2-C6H5)、苯乙基(-CH2CH2-C6H5)，及苯乙烯基(-CH=CH-C6H5)。
R1及R2較偏好彼此無關地代表氫原子；或含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基(-C1-6-aliphatic)；含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基(-C3-8-cycloaliphatic)；被芳香基取代之含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基(-C1-6-aliphatic-aryl)；被含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基取代之含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基(-C1-6-aliphatic-C3-8-cycloaliphatic)；或被雜芳香基取代之含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基(-C1-6-aliphatic-heteroaryl)；或殘基R1及R2共同形成一環結構，且代表氧聯二亞乙基(-CH2CH2OCH2CH2-)、N-R11基亞胺基二亞乙基(-CH2CH2NR11CH2CH2-)或亞丙基至亞己基(-(CH2)3-6-)。
更偏好者為如果R1及R2彼此無關地代表氫原子；或含1至5個碳原子(C1-5)之脂肪烴殘基(-C1-5-aliphatic)；或R1及R2共同形成一環結構，且代表氧聯二亞乙基(-CH2CH2OCH2CH2-)、N-R11基亞胺基二亞乙基(-CH2CH2-NR11-CH2CH2-)或亞丙基至亞己基(-(CH2)3-6-)，於其中R11較偏好代表氫原子或含1至5個碳原子(C1-5)之脂肪烴殘基(-C1-5-aliphatic)。
特別受偏好者為化合物，於其中R1及R2彼此無關地代表甲基或氫原子，於其中R1及R2不同時代表氫原子；或R1及R2形成一環結構，且代表亞丙基或亞丁基(-(CH2)3-4-)。
最特別受偏好之化合物為該等化合物，於其中R1及R2代表甲基。
R3較偏好代表含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic)、含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基(-C3-8-cycloaliphatic)、芳香基、雜芳香基；或代表芳香基、雜芳香基或含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基(-C3-8-cycloaliphatic)，其分別被一含1至3個碳原子(C1-3)之脂肪烴殘基(-C1-3-aliphatic)所鍵結。
特別受偏好者為如果R3代表乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、環戊基、環己基、苯基、苯甲基、萘基(naphthyl)、蒽基(anthracenyl)、噻吩基(thiophenyl)、苯並噻吩基(benzothiophenyl)、呋喃基(furyl)、苯並呋喃基(benzofuranyl)、苯並二氧戊烷基(benzodioxolanyl)、吲哚基(indolyl)、茚滿基(indanyl)、苯並二噁烷基(benzodioxanyl)、吡咯基(pyrrolyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyrimidyl)或吡嗪基(pyrazinyl)，其等分別為未被取代，或被取代一次或數次；或代表含5至6個碳原子(C5-6)之環脂肪烴殘基(-C5-6-cycloaliphatic)、苯基、萘基、蒽基、噻吩基、苯並噻吩基、 吡啶基、呋喃基、苯並呋喃基、苯並二氧戊烷基、吲哚基、茚滿基、苯並二噁烷基、吡咯基、嘧啶基、三唑基(triazolyl)或吡嗪基，其等分別為未被取代，或被取代一次或數次，被一飽和，未分叉，含1至3個碳原子(C1-3)之脂肪烴殘基(-C1-3-aliphatic)所鍵結。
更受偏好者為如果R3代表丙基、丁基、戊基、己基、苯基、呋喃基(furyl)、噻吩基(thiophenyl)、萘基(naphthyl)、苯甲基、苯並呋喃基(benzofuranyl)、吲哚基(indolyl)、茚滿基(indanyl)、苯並二噁烷基(benzodioxanyl)、苯並二氧戊烷基(benzodioxolanyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、三唑基(triazolyl)或苯並噻吩基(benzothiophenyl)，其等分別為未被取代，或被取代一次或數次；或代表苯基、呋喃基或噻吩基，其等分別為未被取代，或被取代一次或數次，被一飽和，未分叉，含1至3個碳原子(C1-3)之脂肪烴殘基(-C1-3-aliphatic)所鍵結。
又更受偏好者為如果R3代表丙基、丁基、戊基、己基、苯基、苯乙基(phenethyl)、噻吩基(thiophenyl)、吡啶基(pyridyl)、三唑基(triazolyl)、苯並噻吩基(benzothiophenyl)或苯甲基，其等分別為未被取代，或被取代；特別偏好代表丙基、3-甲氧基丙基(3-methoxypropyl)、丁基、戊基、己基、苯基、3-甲基苯基(3-methylphenyl)、3-氟苯基(3-fluorophenyl)、苯並[1,3]間二氧雜環戊烯基(benzo[1,3]-dioxolyl)、噻吩基(thienyl)、苯並噻吩基、4-氯苯甲基(4-chlorobenzyl)、苯甲基、3-氯苯甲基(3-chlorobenzyl)、4-甲基苯甲基(4-methylbenzyl)、2-氯苯甲基(2-chlorobenzyl)、4-氟苯甲基(4-fluorobenzyl)、3-甲基苯甲基(3-methylbenzyl)、2-甲基苯甲基(2-methylbenzyl)、3-氟苯甲基(3-fluorobenzyl)、2-氟苯甲基(2-fluorobenzyl)、1-甲基-1,2,4-三唑基(1-methyl-1,2,4-triazolyl)或苯乙基。
特別偏好者為如果R3代表丁基、乙基、3-甲氧基丙基(3-methoxypropyl)、苯並噻吩基、苯基、3-甲基苯基(3-methylphenyl)、3-氟苯基(3-fluorophenyl)、苯並[1,3]間二氧雜環戊烯基(benzo[1,3]dioxolyl)、苯甲基、1-甲基-1,2,4-三唑基(1-methyl-1,2,4-triazolyl)、噻吩基(thienyl)或苯乙基。
最偏好者為如果R3代表苯基、苯甲基或苯乙基，其等於環結構上分別為未被取代，或被取代一次或數次；或代表含1至5個碳原子(C1-5)之脂肪烴殘基(-C1-5-aliphatic)、含4至6個碳原子(C4-6)之環脂肪烴殘基(-C4-6-cycloaliphatic)、吡啶基(pyridyl)、噻吩基(thienyl)、噻唑基(thiazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、1,2,4-三唑基(1,2,4-triazolyl)或苯並咪唑基(benzimidazolyl)，其等為未被取代，或被取代一次或數次。
特別受偏好者為如果R3代表苯基、苯甲基、苯乙基、噻吩基(thienyl)、吡啶基(pyridyl)、噻唑基(thiazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、1,2,4-三唑基(1,2,4-triazolyl)、苯並咪唑基(benzimidazolyl)或苯甲基，其等為未被取代，或被氟、氯、溴、氰基(-CN)、甲基、乙基、氨基、硝基(-NO2)、巰基(-SH)、三氟甲基(-CF3)、羥基(-OH)、甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OC2H5)或N,N-二甲基胺基(-N(CH3)2)取代一次或數次；或代表乙基、正丙基、2-丙基、烯丙基(allyl)、正丁基、異丁基、二級-丁基、三級-丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、環戊基或環己基，其等分別為未被取代，或被羥基(-OH)、甲氧基(-OCH3)或乙氧基(-OC2H5)取代一次或數次，於其中噻吩基(thienyl)、吡啶基(pyridyl)、噻唑基(thiazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、1,2,4-三唑基(1,2,4-triazolyl)及苯並咪唑基(benzimidazolyl)等較偏好為未被取代。
特別受偏好者為如果R3代表苯基，其為未被取代，或被氟、 氯、氰基、甲基取代一次或數次；或代表噻吩基(thienyl)；或代表乙基、正丙基或正丁基，其等為未被取代，或被甲氧基(-OCH3)、羥基(-OH)或乙氧基(-OC2H5)，尤其係被甲氧基取代一次或數次。
R4代表氫原子、含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基(-C1-6-aliphatic)、芳香基、雜芳香基、被芳香基取代之含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基(-C1-6-aliphatic-aryl)、被雜芳香基取代之含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基(-C1-6-aliphatic-heteroaryl)或被環脂肪烴殘基取代之含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基(-C1-6-aliphatic-cycloaliphatic)、R12基羰基(-COR12)或R12基磺醯基(-SO2R12)。
特別受偏好者為如果R4代表氫原子。
R5代表橋氧基(=O)、氫原子、R13基羧酸酯基(-COOR13)、R13基胺基羰基(-CONR13)、R13基氧基(-OR13)、含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基(-C1-6-aliphatic)、含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基(C3-8-cycloaliphatic)、芳香基，或雜芳香基；或代表芳香基、含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基(C3-8-cycloaliphatic)或雜芳香基，其等分別被含1至3個碳原子(C1-3)之脂肪烴殘基(C1-3-aliphatic)所鍵結。
R6較偏好代表氫、氟、氯、硝基(-NO2)、三氟甲基(-CF3)、R13基氧基(-OR13)、R13基硫基(-SR13)、R13基磺醯基(-SO2R13)、R13氧基磺醯基(-SO2OR13)、氰基(-CN)、R13基羧酸酯基(-COOR13)、N,N-R14基R15基亞胺基(-NR14R15)、含1至5個碳原子(C1-5)之脂肪烴殘基(-C1-5-aliphatic)、含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基(-C3-8-cycloaliphatic)、芳香基、或雜芳香基；或代表芳香基、含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基(-C3-8-cycloaliphatic)或雜芳香基，其等分別被含1至3個碳原子(C1-3)之脂肪烴殘基(-C1-3-aliphatic) 所鍵結；或R5及R6較偏好共同代表-(CH2)n-，n=2、3、4、5或6，於其中個別之氫原子亦可被氟、氯、溴、碘、硝基(-NO2)、三氟甲基(-CF3)、R13基氧基(-OR13)、氰基(-CN)、或含1至5個碳原子(C1-5)之脂肪烴殘基(-C1-5-aliphatic)所取代。
此外，R5較偏好代表氫原子、含1至5個碳原子(C1-5)之脂肪烴殘基(-C1-5-aliphatic)、或R13基羧酸酯基(-COOR13)。特別受偏好者為如果R5代表甲基、羥甲基(-CH2OH)、羧基(-COOH)，或羧酸甲酯基(-COOCH3)。最特別受偏好者為如果R5代表氫原子。
同樣受偏好者還有化合物，於其中R6代表氫原子、含1至5個碳原子(C1-5)之脂肪烴殘基(-C1-5-aliphatic)、芳香基，或被一含1至3個碳原子(C1-3)之脂肪烴殘基(-C1-3-aliphatic)(橋基)所鍵結之芳香基。特別受偏好者為如果R6代表氫原子、甲基、苯基或苯甲基。最特別受偏好者為如果R6代表氫原子。
R7、R8、R9及R10各自彼此無關地較偏好代表氫、氟、氯、溴、碘、硝基(-NO2)、三氟甲基(-CF3)、R13基氧基(-OR13)、R13基硫基(-SR13)、R13基磺醯基(-SO2R13)、R13氧基磺醯基(-SO2OR13)、氰基(-CN)、R13基羧酸酯基(-COOR13)、R14基R15基亞胺基(-NR14R15)；含1至5個碳原子(C1-5)之脂肪烴殘基(-C1-5-aliphatic)、含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基(-C3-8-cycloaliphatic)；芳香基或雜芳香基；或代表芳香基、含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基(-C3-8-cycloaliphatic)或雜芳香基，其等分別被含1至3個碳原子(C1-3)之脂肪烴殘基(-C1-3-aliphatic)所鍵結。
更偏好者為如果R7、R8、R9及R10各自彼此無關地代表氫原子、甲基、乙基、丙基、丁基、吡啶基(pyridyl)、苯甲氧基(-O-benzyl)、氟、氯、溴、碘、三氟甲基(-CF3)、羥基(-OH)、甲氧基(-OCH3)、氨基(-NH2)、羧基(-COOH)、羧酸甲酯基(-CO-OCH3)、 N-甲基胺基(-NHCH3)、N,N-二甲基胺基(-N(CH3)2)，或硝基(-NO2)。
特別受偏好者為如果R7、R8、R9及R10各自彼此無關地代表氫、氟、羥基(-OH)、甲基(-CH3)、氯、甲氧基(-OCH3)、溴，或硝基(-NO2)。
於一受偏好之實施例中，R7、R8、R9及R10代表氫原子。
於另一受偏好之實施例中，R7、R8、R9及R10當中三殘基代表氫原子，而剩餘之殘基，較偏好為R8或R9則代表非氫原子，較偏好為氟、氯、羥基(-OH)，或甲氧基(-OCH3)。
於另一受偏好之實施例中，R7、R8、R9及R10當中二殘基代表氫原子，而剩餘二殘基則代表非氫原子。
R11較偏好代表氫原子、含1至5個碳原子(C1-5)之脂肪烴殘基(-C1-5-aliphatic)、含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基(-C3-8-cycloaliphatic)、芳香基、雜芳香基、被芳香基取代之含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基(-C1-6-aliphatic-aryl)、被含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基取代之含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基(-C1-6-aliphatic-C3-8-cycloaliphatic)、被雜芳香基取代之含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基(-C1-6-aliphatic-heteroaryl)、芳香基羰基(-C(=O)aryl)、雜芳香基羰基(-C(=O)heteroaryl)、或含1至6個碳原子(C1-6)脂肪烴殘基之羰基(-C(=O)C1-6-aliphatic)。
R12較偏好代表氫原子、含1至5個碳原子(C1-5)之脂肪烴殘基(-C1-5-aliphatic)、含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基(-C3-8-cycloaliphatic)、芳香基或雜芳香基，或分別被含1至3個碳原子(C1-3)之脂肪烴殘基(-C1-3-aliphatic)所鍵結之芳香基、含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基(-C3-8-cycloaliphatic)或雜芳香基；或代表R13基氧基(-OR13)或R14基R15基亞胺基(-NR14R15)。特別受偏好者為如果R12代表芳香基，較偏好代表被含2個碳原子之脂肪烴 殘基(-C2-aliphatic)，較偏好被亞乙基(-CH2CH2-)或亞乙烯基(-CH=CH-)鍵結之苯基。
R13較偏好代表氫原子、含1至5個碳原子(C1-5)之脂肪烴殘基(-C1-5-aliphatic)、含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基(-C3-8-cycloaliphatic)、芳香基或雜芳香基；或代表分別被含1至3個碳原子(C1-3)之脂肪烴殘基(-C1-3-aliphatic)所鍵結之芳香基、含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基(-C3-8-cycloaliphatic)或雜芳香基。
R14及R15，彼此無關，較偏好代表氫原子、含1至5個碳原子(C1-5)之脂肪烴殘基(-C1-5-aliphatic)、含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基(-C3-8-cycloaliphatic)、芳香基或雜芳香基；或代表分別被含1至3個碳原子(C1-3)之脂肪烴殘基(-C1-3-aliphatic)所鍵結之芳香基、含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基(-C3-8-cycloaliphatic)，或雜芳香基；或R14及R15共同形成氧聯二亞乙基(-CH2CH2OCH2CH2-)、N-R16基亞胺基二亞乙基(-CH2CH2NR16CH2CH2-)或亞丙基至亞己基(-(CH2)3-6-)。
R16較偏好代表氫原子或含1至5個碳原子(C1-5)之脂肪烴殘基(-C1-5-aliphatic)。
R17較偏好代表氫原子、R0基(較偏好含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic))、R12基羰基(-COR12)或R12基磺醯基(-SO2R12)。於一受偏好之實施例中，R17代表氫原子或R0基羰基(-COR0)，更偏好代表氫原子或含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基-芳香基之羰基(-CO-C1-8-aliphatic-aryl)，尤其偏好代表氫原子或含乙烯基-芳香基之羰基(-CO-CH=CH-aryl)。
R18及R19，各自彼此無關，較偏好代表氫原子、含1至5個碳原子(C1-5)之脂肪烴殘基(-C1-5-aliphatic)、含3至8個碳原子(C3-8) 之環脂肪烴殘基(-C3-8-cycloali-phatic)、芳香基或雜芳香基；或分別被含1至3個碳原子(C1-3)之脂肪烴殘基(-C1-3-aliphatic)所鍵結之芳香基、含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基(-C3-8-cycloaliphatic)或雜芳香基。較偏好者為如果R18及R19代表氫原子。
為敘述本發明，將碳氫化合物之殘基分成脂肪烴碳氫化合物殘基與芳香烴碳氫化合物殘基。
脂肪烴碳氫化合物殘基本身再分成非環狀脂肪烴碳氫化合物殘基(=「脂肪烴殘基」)及環狀脂肪烴碳氫化合物殘基，亦即脂肪烴環狀碳氫化合物殘基(=「環狀脂肪烴殘基」)。環狀脂肪烴化合物可為呈單環或多環結構。脂肪烴環狀碳氫化合物殘基(「環狀脂肪烴殘基」)包含純脂肪烴碳環及脂肪烴雜環兩種，亦即，除非另有特別說明，「環狀脂肪烴殘基」包含有純脂肪烴碳環(例如環己基)、純脂肪烴雜環(例如哌啶基(piperidyl)或哌嗪基(piperazyl))，及非芳香烴，多環，可能為混合型之環系統(例如十氫-2-萘基(decalinyl)、十氫喹啉基(decahydroquinolinyl)。
芳香烴碳氫化合物本身再分成碳環芳香烴碳氫化合物(=「芳香基」)及雜環芳香烴碳氫化合物(=「雜芳香基」)兩種。
多環，至少部份為芳香烴系統之分類較偏好取決於是否該多環系統中至少一芳香環於環上至少具有一雜原子(通常為氮、硫或氧)。如果於此環上有至少一此類之雜原子存在時，則其較偏好為一「雜芳香基」(即使如果存有另一含或不含雜原子之碳環芳香烴環或非芳香烴環為該多環系統其他存在之環結構)；如果於此多環系統任何可能之數個芳香環上無此雜原子存在時，則其較偏好為「芳香基」(即使如果有一環雜原子存在於該多環系統可能存在之其他存在之非芳香烴環上時)。
因此，下列於分類上之優先順序被應用於環狀取代基上：雜 芳香基>芳香基>環狀脂肪烴殘基。
為敘述本發明，單價及多價，即二價，碳氫化合物殘基從概念上並無分別，亦即取決於內容前後文關係，「含1至3個碳原子(C1-3)之脂肪烴殘基(C1-3-aliphatic)」包含有含1至3個碳原子(C1-3)之烷基(-C1-3-alkyl)、含1至3個碳原子(C1-3)之烯基(-C1-3-alkenyl)及含1至3個碳原子(C1-3)之炔基(-C1-3-alkinyl)，及例如含1至3個碳原子(C1-3)之亞烷基(-C1-3-alkylene)、含1至3個碳原子(C1-3)之亞烯基(-C1-3-alkenylene)及含1至3個碳原子(C1-3)之亞炔基(C1-3-alkinylene)。
脂肪烴殘基較偏好分別為一分叉或未分叉，飽和或為單一不飽和或多重不飽和，未被取代或被取代一次或多次之脂肪烴碳氫化合物殘基。當脂肪烴殘基為被取代一次或多次時，則該等取代基則係由氟、氯、溴、碘、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、醛基(-CHO)、橋氧基(=O)、R0基(-R0)、R0基羰基(-C(=O)R0)、羧基(-C(=O)OH)、R0羧酸酯基(-C(=O)OR0)、氨基羰基(-C(=O)NH2)、N-R0基胺基羰基(-C(=O)NHR0)、N,N-二R0基胺基羰基(-C(=O)N(R0)2)、羥基(-OH)、R0氧基(-OR0)、甲醯氧基(-OC(=O)-H)、R0基醯氧基(-OC(=O)R0)、R0氧基醯氧基(-OC(=O)OR0)、N-R0基胺基醯氧基(-OC(=O)NHR0)、N,N-二R0基胺基醯氧基(-OC(=O)N(R0)2、巰基(-SH)、R0基硫基(-SR0)、羥基磺醯基(-SO3H)、R0基氧硫基或R0基磺醯基(-S(=O)1-2-R0)、氨基氧硫基或氨基磺醯基(-S(=O)1-2NH2)、氨基(-NH2)、N-R0基胺基(-NHR0)、N,N-二R0基胺基(-N(R0)2)、N,N,N-三R0基三級-胺基(-N+(R0)3)、N,N-二R0基亞硝基(-N+(R0)2O-)、R0基醯胺基(-NHC(=O)R0)、R0氧基醯胺基(-NHC(=O)OR0)、氨基醯胺基(-NHC(=O)NH2)、N-R0基胺基醯胺基(-NHC(=O)NHR0)、N,N-二R0基胺基醯胺基(-NHC(=O)N(R0)2)、 三R0基矽烷基(-Si(R0)3)、二(R0基氧基)磷醯基(-PO(OR0)2)等構成之組群中彼此無關地所選出。因此，「脂肪烴殘基」涵蓋有非環狀飽和或不飽和碳氫化合物殘基，其等可為分叉型或直鏈型，亦即烷基(alkanyl)、烯基(alkenyl)及炔基(alkinyl)。於此情形中，烯基至少具有一C=C雙鍵，而炔基至少具有一C≡C三鍵。較偏好未取代之單價脂肪烴殘基包含有甲基(-CH3)、乙基(-CH2CH3)、丙基(-CH2CH2CH3)、異丙基(-CH(CH3)2)、丁基(-CH2CH2CH2CH3)、1-甲基丙基(-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基丙基(-CH2CH(CH3)2)、二級-丁基(-C(CH3)3)、戊基(-CH2CH2CH2-CH2CH3)及己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)；但亦包含有乙烯基(-CH=CH2)、乙炔基(-C≡CH)、丙烯-2-基(-CH2CH=CH2)、丙烯-1-基(-CH=CHCH3)、丙炔-2-基(-CH2C≡CH)、丙炔-1-基(-C≡CCH3)及1,3-丁二烯(-CH=CHCH=CH2)。較偏好未取代之二價脂肪烴殘基包含有亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、甲基亞乙基(-CH2CH(CH3)-)、甲基亞乙基(-CH(CH3)-CH2-)、亞丙基(-CH2CH2CH2-)、1-甲基亞丙基(-CH(CH3)CH2CH2-)、2-甲基亞丙基(-CH2CH(CH3)-CH2-)、1-甲基亞丙基(-CH2CH2CH(CH3)-)、乙基亞乙基(-CH-(CH2CH3)CH2-)及亞丁基(-CH2CH2-CH2CH2-)；但亦包含有亞乙烯基(-CH=CH-)、亞乙炔基(-C≡C-)、亞丙烯基(-CH2CH=CH-)、亞丙烯基(-CH=CHCH2-)、亞丙炔基(-CH2C≡C-)及亞丙炔基(-C≡CCH2-)。較偏好被取代之單價脂肪烴殘基包含有一氟甲基(-CH2F)、二氟甲基(-CHF2)、三氟甲基(-CF3)、2,2,2-三氟乙基(-CH2CF3)、五氟乙基(-CF2CF3)、羥基甲基(-CH2OH)、羥基乙基(-CH2CH2OH)、2-羥基丙基(-CH2CHOHCH3)、甲氧基乙基(-CH2OCH3)、甲氧基甲基(-CH2CH2OCH3)及N,N-二甲基胺基甲基(-CH2N(CH3)2)。較偏好被取代之二價脂肪烴殘基包含有二氟亞甲基(-CF2-)、四氟亞乙基 (-CF2CF2-)、羥基亞乙基(-CH2CHOH-)、羥基亞乙基(-CHOHCH2-)及2-羥基亞丙基(-CH2CHOHCH2-)。特別受偏好者為亞甲基(-methyl-)、亞乙基(-ethyl-)、亞正丙基(-n-propyl-)及亞正丁基(-n-butyl-)。
環脂肪烴殘基較偏好分別為一飽和或為單一不飽和或多重不飽和，未被取代或被取代一次或多次，脂肪烴(即非芳香烴)，單環或多環之碳氫化合物殘基。環碳原子之數目介於特定之範圍內(即「含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基(C3-8-cycloaliphatic)」較偏好具有3、4、5、6、7或8個環碳原子)。為敘述本發明，「含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基(C3-8-cycloaliphatic)」較偏好為一含有3、4、5、6、7或8個環碳原子，飽和或不飽和，但非芳香烴之環狀碳氫化合物，於其中可能有一或兩個碳原子彼此無關地被一雜原子(硫、氮或氧)所取代。如果環烷基被一次或數次取代時，則該等取代基係彼此無關地由氟、氯、溴、碘、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、醛基(-CHO)、橋氧基(=O)、R0基(-R0)、R0基羰基(-C(=O)R0)、羧基(-C(=O)OH)、R0羧酸酯基(-C(=O)OR0)、氨基羰基(-C(=O)NH2)、N-R0基胺基羰基(-C(=O)NHR0)、N,N-二R0基胺基羰基(-C(=O)N(R0)2)、羥基(-OH)、R0氧基(-OR0)、甲醯氧基(-OC(=O)H)、R0基醯氧基(-OC(=O)R0)、R0氧基醯氧基(-OC(=O)OR0)、N-R0基胺基醯氧基(-OC(=O)NHR0)、N,N-二R0基胺基醯氧基(-OC(=O)-N(R0)2、巰基(-SH)、R0基硫基(-SR0)、羥基磺醯基(-SO3H)、R0基氧硫基或R0基磺醯基(-S(=O)1-2R0)、氨基氧硫基或氨基磺醯基(-S(=O)1-2NH2)、氨基(-NH2)、N-R0基胺基(-NHR0)、N,N-二R0基胺基(-N(R0)2)、N,N,N-三R0基三級-胺基(-N+(R0)3)、N,N-二R0基亞硝基(-N+(R0)2O-)、R0基醯胺基(-NHC(=O)R0)、R0氧基醯胺基(-NHC(=O)OR0)、氨基醯胺基 (-NHC(=O)NH2)、N-R0基胺基醯胺基(-NHC(=O)NHR0)、N,N-二R0基胺基醯胺基(-NHC(=O)N(R0)2)、三R0基矽烷基(-Si(R0)3)、二(R0基氧基)磷醯基(-PO(OR0)2)等構成之組群中所選出。較為有利者為含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基(C3-8-cycloaliphatic)係由環丙基(cyclopropyl)、環丁基(cyclobutyl)、環戊基(cyclopentyl)、環己基(cyclohexyl)、環庚基(cycloheptyl)、環辛基(cyclooctyl)、環丙烯基(cyclopentenyl)、環己烯基(cyclohexenyl)、環庚烯基(cycloheptenyl)及環辛烯基(cyclooctenyl)，但亦由四氫吡喃基(tetrahydropyranyl)、二噁烷基(dioxanyl)、二氧戊烷基(dioxolanyl)、嗎啉基(morpholinyl)、哌啶基(piperidinyl)、哌嗪基(piperazinyl)、吡唑啉酮基(pyrazolinonyl)及吡咯烷基(pyrrolidinyl)等構成之組群中所選出。
關於「脂肪烴殘基」或「環脂肪烴殘基」方面，「被取代一次或數次」較偏好被理解為一或數個氫原子被氟、氯、溴、碘、羥基(-OH)、含1至6個碳原子(C1-6)之烷氧基(-OC1-6-alkyl)、含1至6個碳原子(C1-6)烷基之醯氧基(-OC(=O)C1-6-alkyl)、巰基(-SH)、氨基(-NH2)、被一含1至6個碳原子(C1-6)之烷基取代之胺基(-NHC1-6-alkyl)、被二含1至6個碳原子(C1-6)之烷基取代之胺基(-N(C1-6-alkyl)2)、含1至6個碳原子(C1-6)烷基之羧酸酯基(-C(=O)OC1-6-alkyl)或羧基(-C(=O)OH)等取代一次或多次，例如被取代一次、二次、三次或四次。較受偏好之取代基為氟、氯、羥基(-OH)、巰基(-SH)、氨基(-NH2)及羧基(-C(=O)OH)。
被取代多次之殘基被理解為該等殘基於相同或不同之原子上被取代數次，例如兩次或三次，譬如於相同之碳原子上被取代三次，如範例三氟甲基(-CF3)或2-三氟乙基(-CH2CF3)，或於不同之位置上，如範例1-羥基-4-二氯丁-2-烯基 (-CH(OH)-CH=CH-CHCl2)。多次之取代亦可發生於相同或相異之取代基之下。一取代基亦可被本身所取代。因此，-O-脂肪烴殘基尤其亦涵蓋-OCH2CH2O-CH2CH2OH。較偏好者為如果脂肪烴殘基或環脂肪烴殘基被氟、氯、溴、碘、氰基(-CN)、甲基、乙基、氨基、硝基(-NO2)、巰基(-SH)、三氟甲基(-CF3)、羥基(-OH)、甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OC2H5)或N,N-二甲基胺基(-N(CH3)2)。最特別偏好者為如果脂肪烴殘基或環脂肪烴殘基被羥基(-OH)、甲氧基(-OCH3)或乙氧基(-OC2H5)所取代。
芳香基較偏好各自彼此無關地代表一碳環系統，其至少具有一芳香環，但於此環上不含雜原子，於其中該芳香基於可能可與另一飽和，(部份)不飽和或芳香烴環系統縮合成一體，且每一芳香基殘基可以未被取代或被取代一次或數次之形式存在，於其中該等芳香基之取代基係為相同或相異，且可出現於該芳香基上之任何一想要及可能之位置上。較受偏好之芳香基有苯基(phenyl)、萘基(naphthyl)、蒽基(anthracenyl)、苯蒽烯基(phenanthrenyl)、熒蒽基(fluoroanthenyl)、芴基(fluoroenyl)、茚滿基(indanyl)及四氫萘基(tetralinyl)。其中又以苯基及萘基特別受偏好。如果芳香基為單次或數次被取代時，則該等芳香基之取代基可為相同或相異，且可出現於該芳香基上之任何一想要及可能之位置上，且彼此無關地由氟、氯、溴、碘、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、醛基(-CHO)、橋氧基(=O)、R0基(-R0)、R0基羰基(-C(=O)R0)、羧基(-C(=O)OH)、R0羧酸酯基(-C(=O)OR0)、氨基羰基(-C(=O)NH2)、N-R0基胺基羰基(-C(=O)NHR0)、N,N-二R0基胺基羰基(-C(=O)N(R0)2)、羥基(-OH)、亞甲二氧基或亞乙二氧基(-O(CH2)1-2O-)、R0氧基(-OR0)、甲醯氧基(-OC(=O)H)、R0基醯氧基(-OC(=O)R0)、R0氧基醯氧基(-OC(=O)OR0)、N-R0基胺基醯氧基(-OC(=O)NHR0)、N,N-二R0 基胺基醯氧基(-OC(=O)N(R0)2)、巰基(-SH)、R0基硫基(-SR0)、羥基磺醯基(-SO3H)、R0基氧硫基或R0基磺醯基(-S(=O)1-2R0)、氨基氧硫基或氨基磺醯基(-S(=O)1-2NH2)、氨基(-NH2)、N-R0基胺基(-NHR0)、N,N-二R0基胺基(-N(R0)2)、N,N,N-三R0基三級-胺基(-N+(R0)3)、N,N-二R0基亞硝基(-N+(R0)2O-)、R0基醯胺基(-NHC(=O)R0)、R0氧基醯胺基(-NHC(=O)OR0)、氨基醯胺基(-NHC(=O)NH2)、N-R0基胺基醯胺基(-NHC(=O)NHR0)、N,N-二R0基胺基醯胺基(-NHC(=O)N(R0)2)、三R0基矽烷基(-Si(R0)3)、二(R0基氧基)磷醯基(-PO(OR0)2)等構成之組群中所選出。較偏好被取代之芳香基為2-氟苯基(2-fluorophenyl)、3-氟苯基(3-fluorophenyl)、4-氟苯基(4-fluorophenyl)、2,3-二氟苯基(2,3-difluorophenyl)、2,4-二氟苯基(2,4-difluorophenyl)、3,4-二氟苯基(3,4-difluorophenyl)、2-氯苯基(2-chlorophenyl)、3-氯苯基(3-chlorophenyl)、4-氯苯基(4-chlorophenyl)、2,3-二氯苯基(2,3-dichlorophenyl)、2,4-二氯苯基(2,4-dichlorophenyl)、3,4-二氯苯基(3,4-dichlorophenyl)、2-甲氧基苯基(2-methoxy-phenyl)、3-甲氧基苯基(3-methoxy-phenyl)、4-甲氧基苯基(4-methoxy-phenyl)、2,3-二甲氧基苯基(2,3-dimethoxy-phenyl)、2,4-二甲氧基苯基(2,4-dimethoxy-phenyl)、3,4-二甲氧基苯基(3,4-dimethoxy-phenyl)、2-甲基苯基(2-methyl-phenyl)、3-甲基苯基(3-methyl-phenyl)、4-甲基苯基(4-methyl-phenyl)、2,3-二甲基苯基(2,3-dimethyl-phenyl)、2,4-二甲基苯基(2,4-dimethyl-phenyl)及3,4-二甲基苯基(3,4-dimethyl-phenyl)。
雜芳香基較偏好代表一含有5、6或7環元之環芳香烴殘基，其含有1、2、3、4或5個雜原子，於其中該等雜原子可相同或不同，且可為氮、氧或硫等原子，且該雜環可為未取代或被取代一 次或數次；於其中如果於雜環上發生取代時，則該等取代基可為相同或不同，或可出現於該雜芳香基上之任何一想要及可能之位置上；且於其中該雜環亦可為一雙環或多環系統之其中一部份。「雜環基」較偏好由由吡咯基(pyrrolyl)、吲哚基(indolyl)、呋喃基(furyl,(furanyl))、苯並呋喃基(benzofuranyl)、噻吩基(thienyl,(thiophenyl))、苯並噻吩基(benzothienyl)、苯並噻二唑基(benzothiadiazolyl)、苯並噁二唑基(benzooxadiazolyl)、苯並噻唑基(benzothiazolyl)、苯並噁唑基(benzooxazolyl)、苯並三唑基(benzotriazolyl)、苯並二氧戊烷基(benzodioxolanyl)、苯並二噁烷基(benzodioxanyl)、二氮雜萘基(phthalazinyl)、吡唑基(pyrazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、噁唑基(oxazolyl)、異噁唑基(isoxazoyl)、吡啶基(pyridinyl)、噠嗪基(pyridazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、吡喃基(pyranyl)、吲唑基(indazolyl)、嘌呤基(purinyl)、氮茚基(indolizinyl)、喹啉基(quinolinyl)、異喹啉基(isoquinolinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、咔唑基(carbazolyl)、吩嗪基(phenazinyl)、吩噻嗪基(phenothiazinyl)或噁二唑基(oxadiazolyl)等構成之組群所選出，於其中鍵結可形成於該雜芳香基殘基任何想要或可能之環元上。如果雜芳香基為單次或數次被取代時，則該等雜芳香基之取代基可為相同或相異，且可出現於該雜芳香基上之任何一想要及可能之位置上，且彼此無關地由氟、氯、溴、碘、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、醛基(-CHO)、橋氧基(=O)、R0基(-R0)、R0基羰基(-C(=O)R0)、羧基(-C(=O)OH)、R0羧酸酯基(-C(=O)OR0)、氨基羰基(-C(=O)-NH2)、N-R0基胺基羰基(-C(=O)NHR0)、N,N-二R0基胺基羰基(-C(=O)N(R0)2)、羥基(-OH)、亞甲二氧基或亞乙二氧基(-O(CH2)1-2O-)、R0氧基(-OR0)、甲醯氧基(-OC(=O)H)、R0基醯氧基(-OC(=O)R0)、R0氧基醯氧基 (-OC(=O)OR0)、N-R0基胺基醯氧基(-OC(=O)NHR0)、N,N-二R0基胺基醯氧基(-OC(=O)N(R0)2、巰基(-SH)、R0基硫基(-SR0)、羥基磺醯基(-SO3H)、R0基氧硫基或R0基磺醯基(-S(=O)1-2R0)、氨基氧硫基或氨基磺醯基(-S(=O)1-2NH2)、氨基(-NH2)、N-R0基胺基(-NHR0)、N,N-二R0基胺基(-N(R0)2)、N,N,N-三R0基三級-胺基(-N+(R0)3)、N,N-二R0基亞硝基(-N+(R0)2O-)、R0基醯胺基(-NH-C(=O)R0)、R0氧基醯胺基(-NHC(=O)OR0)、氨基醯胺基(-NHC(=O)NH2)、N-R0基胺基醯胺基(-NHC(=O)NHR0)、N,N-二R0基胺基醯胺基(-NHC(=O)N(R0)2)、三R0基矽烷基(-Si(R0)3)、二(R0基氧基)磷醯基(-PO(OR0)2)等構成之組群中所選出；於其中任何可能存在之氮環原子可各自被氧化(氮-氧化物)。
關於「芳香基」或「雜芳香基」方面，「被取代一次或數次」較偏好被理解為該環系統之一或數個氫原子被取代一次或多次，例如被取代兩次、三次、四次或五次。
特別受偏好為該等(雜)芳香基之取代基彼此無關地由氟、氯、溴、碘、氰基(-CN)、醛基(-CHO)、羧基(-CO2H)、氨基(-NH2)、硝基(-NO2)、N-R0基胺基(-NHR0)、N,N-二R0基胺基(-N(R0)2)、N,N,N-三R0基三級-胺基(-N+(R0)3)、N,N-二R0基亞硝基(-N+(R0)2O-)、巰基(-SH)、R0基硫基(-SR0)、羥基(-OH)、R0基氧基(-OR0)、R0基羰基(-C(=O)R0)、R0基羧酸酯基(-CO2R0)、氨基羰基(-C(=O)NH2)、N-R0基胺基羰基(-C(=O)NHR0)、N,N-二R0基胺基羰基(-C(=O)N(R0)2)、R0基氧硫基或R0基磺醯基(-S(=O)1-2R0)、氨基氧硫基或氨基氧硫基(-S(=O)2NH2)、羥基磺醯基(-SO3H)、橋氧基(=O)或R0基(-R0)等構成之組群中所選出。較受偏好之取代基為氟、氯、溴、碘、羥基(-OH)、含1至6個碳原子(C1-6)之烷氧基(-OC1-6-alkyl)、含1至6個碳原子(C1-6)烷基之醯氧基(-O-C(=O)-C1-6-alkyl)、巰基 (-SH)、氨基(-NH2)、被一含1至6個碳原子(C1-6)之烷基取代之胺基(-NHC1-6-alkyl)、被二含1至6個碳原子(C1-6)之烷基取代之胺基(-N(C1-6-alkyl)2)、含1至6個碳原子(C1-6)烷基之羧酸酯基(-C(=O)OC1-6-alkyl)或羧基(-C(=O)OH)。較受偏好之取代基有氟、氯、羥基(-OH)、巰基(-SH)、氨基(-NH2)及羧基(-C(=O)OH)。
根據本發明之化合物可以單一立體異構物或其混合物之形式，及以自由化合物及/或其等生理上可互容之鹽類及/或水合物之形式存在。
根據本發明之化合物可為不對稱型或對稱型，其取決於取代之模式而定。
關於螺旋環系統方面，根據本發明之化合物係關於異構物，其中於該螺旋環己烷環系統上之取代模式亦可被視為順/反(cis/trans，Z/E或syn/anti)模式。「順反異構物」係立體異構物(組態異構物)之一次組群。
於一受偏好之實施例中，順式異構物之非鏡像異構物超越值(diastereomer excess,de)至少為非鏡像異構物超越值(de)之50%，更偏好至少為非鏡像異構物超越值(de)之75%，又更偏好至少為非鏡像異構物超越值(de)之90%，最偏好至少為非鏡像異構物超越值(de)之95%，即尤其至少為非鏡像異構物超越值(de)之99%。於另一受偏好之實施例中，反式異構物之非鏡像異構物超越值(diastereomer excess,de)至少為非鏡像異構物超越值(de)之50%，更偏好至少為非鏡像異構物超越值(de)之75%，又更偏好至少為非鏡像異構物超越值(de)之90%，最偏好至少為非鏡像異構物超越值(de)之95%，即尤其至少為非鏡像異構物超越值(de)之99%。
適用於分離異構物(非鏡像異構物)之方法皆為習知技藝人士所知。例如可使用管柱色層分析法、製備型高效能液相層析儀 (HPLC)及結晶之方法。
如果根據本發明之化合物為不對稱之化合物時，則其等較偏好以消旋異構物或以其中一鏡像異構物濃縮之形式存在。於一受偏好之實施例中，S-鏡像異構物之鏡像異構物超越值(enantiomer excess,ee)至少為鏡像異構物超越值(ee)之50%，更偏好至少為鏡像異構物超越值(ee)之75%，又更偏好至少為鏡像異構物超越值(ee)之90%，最偏好至少為鏡像異構物超越值(ee)之95%，及尤其至少為鏡像異構物超越值(ee)之99%。於另一受偏好之實施例中，R-鏡像異構物之鏡像異構物超越值(ee)至少為鏡像異構物超越值(ee)之50%，更偏好至少為鏡像異構物超越值(ee)之75%，又更偏好至少為鏡像異構物超越值(ee)之90%，最偏好至少為鏡像異構物超越值(ee)之95%，及尤其至少為鏡像異構物超越值(ee)之99%。
適用於分離鏡像異構物之方法皆為習知技藝人士所知。例如可使用製備型高效能液相層析儀(HPLC)，其固定相為不對稱型(chiral)，且可轉變成非鏡像異構物之中間產物。轉變成非鏡像異構物之中間產物例如可利用不對稱之鏡像異構物之純酸以形成鹽類之方式進行。於分離由此方式所形成之非鏡像異構物之後，該鹽類可再度被轉變成自由鹼，或其他之鹽類。
除非另外特別說明，所有關聯到根據本發明化合物之情況於任何所要之混合物比例中皆涵蓋所有之異構物(例如立體異構物、非鏡像異構物及鏡像異構物)。
除非另外特別說明，所有關聯到根據本發明化合物之情況皆涵蓋所有之自由化合物(即非以鹽類形式存在之形式)及所有於生理上可互容之鹽類。
為敘述本發明，根據本發明化合物之於生理上可互容之鹽類係為個別化合物之陰離子或酸與於生理上可互容，尤其可被應用 於人體及/或動物身上之無機或有機酸所形成之鹽類。
由特殊酸類形成於生理上可互容鹽類之範例有：由氫氯酸(hydrochloric acid)、氫溴酸(hydrobromic acid)、硫酸(sulphuric acid)、甲磺酸(methane sulphonic acid)、甲酸(formic acid)、乙酸(acetic acid)、草酸(oxalic acid)、丁二酸(succinic acid)、羥基丁二酸(malic acid)、酒石酸(tartaric acid)、杏仁酸(mandelic acid)、反丁烯二酸(fumaric acid)、乳酸(lactic acid)、檸檬酸(citric acid)、麩氨酸(glutamic acid)、糖精酸(saccharinic acid)、單甲基癸二酸(monomethyl sebacic acid)、5-氧-脯氨酸(5-oxo-proline)、己烷-1-磺酸(hexane-1-sulphonic acid)、菸鹼酸(nicotinic acid)、2-,3-或4-氨基苯甲酸(2-,3- or 4-aminobenzoic acid)、2,4,6-三甲基苯甲酸(2,4,6-trimethyl benzoic acid)、-硫辛酸(α-liponic acid)、乙醯甘氨酸(acetylglycine)、乙醯水楊酸(acetylsalicylic acid)、馬尿酸(hippuric acid)及/或天門冬氨酸(aspartic acid)等所形成之鹽類。其中以氫氯酸鹽、檸檬酸鹽及半檸檬酸鹽特別受到偏好。
與陽離子或鹼基所形成於生理上可互容之鹽類係為個別之化合物與至少一於生理上可互容，尤其可被應用於人體及/或動物身上之陽離子，較偏好無機陽離子所形成之鹽類。特別受偏好者為由鹼金族及鹼土族等金屬離子所形成之鹽類，及銨鹽，且尤其係(單)或(二)鈉鹽、(單)或(二)鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。
根據本發明化合物係由取代基所定義，例如R1、R2及R3(第一代取代基)，其等本身可能亦被取代(第二代取代基)。依據定義，該等取代基之取代基本身亦有可能再次被取代(第三代取代基)。如果例如Y1=-R0基時，於其中-R0=含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(C1-8-aliphatic)(第一代取代基)，則含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基本身可被例如R0基氧基(-OR0)所取代，於其中R0= 芳香基(第二代取代基)。該產生官能基含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基-O-芳香基(-C1-8-aliphatic-Oaryl)。該芳香基可再度例如被氯原子(第三代取代基)所取代。最後整個產生該官能基含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基-O-芳香基-氯(-C1-8-aliphatic-Oaryl-Cl)。
於一較偏好之實施例中，第三代之取代基不可再被取代，亦即其後無第四代之取代基。
於另一較偏好之實施例中，第二代之取代基不可再被取代，亦即其後已無第三代之取代基。換言之，於該實施例中，從R0至R19之官能基可各自分別被取代，但個別取代基本身其後無法再被取代。
於另一較偏好之實施例中，第一代之取代基不可再被取代，亦即其後無第二代之取代基，亦無第三代之取代基。換言之，於該實施例中，從R0至R19之官能基並無各自分別被取代。
較偏好者為諸化合物，於其中「脂肪烴殘基被取代」或「環脂肪烴殘基被取代」意指脂肪烴殘基或環脂肪烴殘基被氟、氯、溴、碘、氰基(-CN)、甲基(-CH3)、乙基(-C2H5)、氨基(-NH2)、硝基(-NO2)、巰基(-SH)、三氟甲基(-CF3)、羥基(-OH)、甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OC2H5)或二甲基胺基(-N(CH3)2)所取代；及「芳香基被取代」或「雜芳香基被取代」意指芳香基或雜芳香基被氟、氯、溴、碘、氰基(-CN)、甲基(-CH3)、乙基(-C2H5)、氨基(-NH2)、硝基(-NO2)、巰基(-SH)、三氟甲基(-CF3)、羥基(-OH)、甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OC2H5)或N,N-二甲基胺基(-N(CH3)2)所取代，其形式為消旋異構物；鏡像異構物，非鏡像異構物，鏡像異構物或非鏡像異構物或單一鏡像異構物或非鏡像異構物之混合物；於生理上可互容之鹽類或陽離子之鹼基及/或鹽類。
於根據本發明化合物一較受偏好之實施例中，其適用者為R1及R2共同形成一環結構，並代表亞丙基(-CH2CH2CH2-)或亞丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。受偏好者為諸化合物，於其中R1及R2形成一環結構，並共同代表亞丙基(-CH2CH2CH2-)。
此外，同樣較受偏好者為該等化合物，於其中R3代表苯基(phenyl)、苯甲基(benzyl)或苯乙基(phenethyl)，其等於環上各自為未被取代或被取代一次或數次；含1至5個碳原子(C1-5)之烷基(-C1-5-alkyl)，其為未被取代或被取代一次或數次；含4至6個碳原子(C4-6)之環烷基(-C4-6-cycloalkyl)，其為未被取代或被取代一次或數次；吡啶基(pyridyl)、噻吩基(thienyl)、噻唑基(thiazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、1,2,4-三唑基(1,2,4-triazolyl)或苯並咪唑基(benzimidazolyl)，其為未被取代或被取代一次或數次。
特別受偏好者為該等化合物，於其中R3代表苯基(phenyl)、苯甲基(benzyl)、苯乙基(phenethyl)、噻吩基(thienyl)、吡啶基(pyridyl)、噻唑基(thiazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、1,2,4-三唑基(1,2,4-triazolyl)、苯並咪唑基(benzimidazolyl)或苯甲基(benzyl)，其等為未被取代或被氟、氯、溴、氰基(-CN)、甲基(-CH3)、乙基(-C2H5)、氨基(-NH2)、硝基(-NO2)、巰基(-SH)、三氟甲基(-CF3)、羥基(-OH)、甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OC2H5)或N,N-二甲基胺基(-N(CH3)2)取代一次或數次；乙基(ethyl)、正丙基(n-propyl)、2-丙基(2-propyl)、烯丙基(allyl)、正丁基(n-butyl)、異丁基(iso-butyl)、二級-丁基(sec-butyl)、三級-丁基(tert-butyl)、正戊基(n-pentyl)、異戊基(iso-pentyl)、新戊基(neo-pentyl)、正己基(n-hexyl)、環戊基(cyclopentyl)或環己基(cyclohexyl)，其等各自為未被取代或被羥基(-OH)、甲氧基(-OCH3)或乙氧基(-OC2H5)取代一次或數次，於其中噻吩基(thienyl)、吡啶基(pyridyl)、噻唑基(thiazolyl)、咪唑基 (imidazolyl)、1,2,4-三唑基(1,2,4-triazolyl)及苯並咪唑基(benz-imidazolyl)較偏好為未被取代；尤其苯基，其為未被取代或被氟、氯、氰基(-CN)、甲基(-CH3)取代一次；噻吩基(thienyl)；乙基(ethyl)、正丙基(n-propyl)或正丁基(n-butyl)，其等為未被取代或被甲氧基(-OCH3)、羥基(-OH)或乙氧基(-OC2H5)，尤其係被甲氧基取代一次或數次。
於根據本發明化合物一較受偏好之實施例中，其適用者為R5代表氫原子、甲基(-CH3)、羧基(-COOH)、羧酸甲酯基(-COOCH3)、苯氧甲基(-CH2O-phenyl)，於其中該苯基可被氟、氯、溴、碘、氰基(-CN)、甲基(-CH3)、乙基(-C2H5)、氨基(-NH2)、硝基(-NO2)、巰基(-SH)、三氟甲基(-CF3)、羥基(-OH)、甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OC2H5)或N,N-二甲基胺基(-N(CH3)2)所取代，或代表羥甲基(-CH2OH)。特別受偏好者為該等化合物，於其中R5代表氫原子。
同樣特別受偏好者為該等化合物，於其中R6代表氫原子；甲基、乙基、三氟甲基(-CF3)、苯甲基(benzyl)或苯基(phenyl)，於其中該苯甲基或苯基可被氟、氯、溴、碘、氰基(-CN)、甲基(-CH3)、乙基(-C2H5)、氨基(-NH2)、硝基(-NO2)、巰基(-SH)、三氟甲基(-CF3)、羥基(-OH)、甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OC2H5)或N,N-二甲基胺基(-N(CH3)2)所取代。特別受偏好者為螺旋環狀環己基之衍生物，於其中R6代表氫原子。
此外，較受偏好者為該等化合物，於其中R7、R8、R9及R10彼此無關地代表氫原子；含1至5個碳原子(C1-5)之烷基(C1-5-Alkyl)，其為分叉或未分叉，未被取代或被取代一次或數次；氟、氯、溴、碘、三氟甲基(-CF3)、羥基(-OH)、甲氧基(-OCH3)、氨基(-NH2)、羧基(-COOH)、羧酸甲酯基(-COOCH3)、N-甲基胺基(-NHCH3)、噻吩基(thienyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、吡啶基(pyridyl)、 N,N-二甲基胺基(-N(CH3)2)或硝基(-NO2)；較偏好者為R7、R8、R9及R10當中一殘基代表氫原子；含1至5個碳原子(C1-5)之烷基(C1-5-alkyl)，其為分叉或未分叉，未被取代或被取代一次或數次；代表氟、氯、溴、碘、羥基(-OH)、甲氧基(-OCH3)、羧基(-COOH)、羧酸甲酯基(-COOCH3)、氨基(-NH2)、N-甲基胺基(-NHCH3)或N,N-二甲基胺基(-N(CH3)2)或硝基(-NO2)，於其中其餘之殘基皆代表氫原子；或R7、R8、R9及R10當中之二殘基彼此無關地代表氫原子；含1至5個碳原子(C1-5)之烷基(C1-5-alkyl)，其為分叉或未分叉，未被取代或被取代一次或數次；代表氟、氯、溴、碘、羥基(-OH)、甲氧基(-OCH3)、羧基(-COOH)、羧酸甲酯基(-COOCH3)、氨基(-NH2)、N-甲基胺基(-NHCH3)或N,N-二甲基胺基(-N(CH3)2)或硝基(-NO2)，於其中其餘之殘基皆代表氫原子。特別受偏好者為螺旋環狀環己基之衍生物，於其中R7、R8、R9及R10彼此無關地代表氫、氟、羥基(-OH)、氯或甲氧基(-OCH3)。
特別受偏好者為該等化合物，於其中X代表橋氧基(-O-)。此外，特別受偏好者為該等化合物，於其中X代表R17基亞胺基(-NR17-)。
具有通式(1.2.1)、(1.2.4)、(1.3.1)、(1.3.4)、(1.4.1)、(1.4.4)、(1.5.1)、(1.5.4)、(1.6.1)、(1.6.4)、(1.7.1)及(1.7.4)等結構式之根據本發明化合物較受偏好之實施例具有以下通式(1.2.1.1)、(1.2.1.2)、(1.2.4.1)、(1.2.4.2)、(1.3.1.1)、(1.3.1.2)、(1.3.4.1)、(1.3.4.2)、(1.4.1.1)、(1.4.1.2)、(1.4.4.1)、(1.4.4.2)、(1.5.1.1)、(1.5.1.2)、(1.5.4.1)、(1.5.4.2)、(1.6.1.1)、(1.6.1.2)、(1.6.4.1)、(1.6.4.2)、(1.7.1.1)、(1.7.1.2)、(1.7.4.1)及(1.7.4.2)等結構式：
於其中較偏好R1代表甲基(-CH3)；R2代表氫原子或甲基(-CH3)； R3代表苯基(phenyl)，其為未被取代或被氟、氯、氰基(-CN)或甲基(-CH3)取代一次或數次；R4代表氫原子或R12基羰基(-COR12)；R8代表氫原子或氟原子；R17代表氫原子或R12基羰基(-COR12)；及Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3及Y4，如果存在時，各自彼此無關地由氫、氟、氯、溴、碘、氰基(-CN)、含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基(-C1-6-aliphatic)、被具有一含1至6個碳原子(C1-6)脂肪烴殘基之胺基取代之含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基(-C1-6-aliphatic-NHC1-6-aliphatic)、被具有二含1至8個碳原子(C1-8)脂肪烴殘基之胺基取代之含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基(-C1-6-aliphatic-N(C1-8-aliphatic)2)、含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基(-C3-8-cycloaliphatic)、被含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基取代之含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基(-C1-6-aliphatic-C3-8-cycloaliphatic)、被芳香基取代之含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基(-C1-6-aliphatic-aryl)、被雜芳香基取代之含1至6個碳原子(C1-6)之脂肪烴殘基(-C1-6-aliphatic-heteroaryl)、含1至8個碳原子(C1-8)脂肪烴殘基之硫基(-S-C1-8-aliphatic)、含芳香基之硫基(-S-aryl)、芳香基(-aryl)及雜芳香基(-heteroaryl)等構成之組群中所選出；其條件為：Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3及Y4當中至少一殘基異於氫原子。
下列組群中之化合物係最特別偏好：˙(±)-N,N,2-三甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；2-羥基丙烷-1,2,3-三羧酸鹽；˙(±)-N,N,2-三甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；2-羥基丙烷-1,2,3-三羧酸鹽； ˙(±)-2-甲基-4-(二甲胺基)-4-苯基-螺旋[環己烷-1,8'-(5,6,8,9-四氫-吡喃並[3,4-b]-7-疊氮-吲哚)]；2-羥基丙烷-1,2,3-三羧酸鹽；˙(±)-2-苯甲基-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙(±)-2-苯甲基-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；2-羥基丙烷-1,2,3-三羧酸鹽；˙(±)-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙N,N,3,5-四甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙N,N,2,6-四甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙N,N,2,5-四甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-苯甲基-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙N,N,2,3-四甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙N,N-二甲基-3,4-二苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺； ˙3-((二甲胺基)甲基)-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙N,N,3-三甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙3-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙N,N-二甲基-2-(甲硫基)-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙N,N-二甲基-4-苯基-2-(苯硫基)-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙3,3-二氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2,2-二氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-丙烯基-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙N,N,3,5-四甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙N,N,2,6-四甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙N,N,2,5-四甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-苯甲基-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺； ˙2-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙N,N,2,3-四甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙N,N-二甲基-3,4-二苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙3-((二甲胺基)甲基)-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙N,N,3-三甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙3-氟-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-氟-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙N,N-二甲基-2-(甲硫基)-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙N,N-二甲基-4-苯基-2-(苯硫基)-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙3,3-二氟-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2,2-二氟-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-丙烯基-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺； ˙2-苯甲基-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙6'-氟-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙3,6'-二氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2,6'-二氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙3,3,6'-三氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2,2,6'-三氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2,6,6'-三氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2,2,6'-三氟-N-甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2,6'-二氟-N-甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2,6,6'-三氟-N-甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙3,3,6'-三氟-N,N-二甲基-4-(硫苯-2-基)-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙4-丁基-3,3,6'-三氟-N,N-二甲基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺； ˙2,2,6'-三氟-N,N-二甲基-4-(硫苯-2-基)-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙4-丁基-2,2,6'-三氟-N,N-二甲基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2,6,6'-三氟-N,N-二甲基-4-(硫苯-2-基)-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙4-丁基-2,6,6'-三氟-N,N-二甲基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙3,6'-二氟-N,N-二甲基-4-(硫苯-2-基)-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙4-丁基-3,6'-二氟-N,N-二甲基-4,9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2,6'-二氟-N,N-二甲基-4-(硫苯-2-基)-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙4-丁基-2,6'-二氟-N,N-二甲基-4,9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙3,3,6'-三氟-4-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2,2,6'-三氟-4-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙3,6'-二氟-4-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2,6'-二氟-4-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2,6,6'-三氟-4-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺； ˙3,3-二氟-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2,2-二氟-4-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙3-氟-4-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-氟-4-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2,6-二氟-4-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙(E)-1-(4-(二甲胺基)-3-氟-4-(3-氟苯基)-3',4'-二氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；˙(E)-1-(4-(二甲胺基)-2-氟-4-(3-氟苯基)-3',4'-二氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；˙(E)-1-(4-(二甲胺基)-3,3-二氟-4-(3-氟苯基)-3',4'-二氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；˙(E)-1-(4-(二甲胺基)-2,2-二氟-4-(3-氟苯基)-3',4'-二氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；˙(E)-1-(4-(二甲胺基)-2,6-二氟-4-(3-氟苯基)-3',4'-二氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；˙(E)-1-(4-(二甲胺基)-3,6'-二氟-4-(3-氟苯基)-3',4'-二氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮； ˙(E)-1-(4-(二甲胺基)-2,6'-二氟-4-(3-氟苯基)-3',4'-二氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；˙(E)-1-(4-(二甲胺基)-3,3,6'-三氟-4-(3-氟苯基)-3',4'-二氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；˙(E)-1-(4-(二甲胺基)-2,2,6'-三氟-4-(3-氟苯基)-3',4'-二氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；˙(E)-1-(4-(二甲胺基)-2,6,6'-三氟-4-(3-氟苯基)-3',4'-二氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；˙2-甲基-4-(二甲胺基)1-4-苯基-螺旋[環己烷-1,8'-(5,6,7,8,9-五氫-吡啶並[3,4-b]-7-疊氮-吲哚)]；˙N,N,2-三甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-苯甲基-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；及˙2-苯甲基-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙6'-氟-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙N,N-二甲基-4-苯基-2-(苯硫基)-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺； ˙N,N-二甲基-4-苯基-2-(苯硫基)-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙乙酸2-(4-(二甲胺基)-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-2-基)甲酯；˙2-丙烯基-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-丙烯基-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2,6'-二氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙4-(二甲胺基)-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-2-基)甲醇；˙2,6'-二氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-氟-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-氟-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-(4-(二甲胺基)-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-2-基)乙醇；˙2-(4-(二甲胺基)-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-2-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮； ˙N-((4-(二甲胺基)-4-(3-氟苯基)-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-2-基)甲基)-3-苯基桂皮醯胺；˙2-(2-(4-(二甲胺基)-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-2-基)乙氧基)乙酸三級-丁酯；˙2-(4-(二甲胺基)-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-2-基)乙腈或其等於生理上可互容之鹽類及/或水溶物。
根據本發明之化合物例如作用於與不同病症有關之相關類阿片劑受體1(ORL 1)受體，因此該等化合物適用於作為藥品中製藥上之活性主成分物質。
因此，本發明亦關係到藥品，其等至少含有一根據本發明之化合物，及於必要時適用之添加劑及/或輔助劑及/或於必要時其他之活性主成分物質。
除含有至少一種根據本發明之化合物外，根據本發明之藥品還可選擇性地含有適用之添加劑及/或輔助劑，因此還可含有載體物質、填充劑、溶劑、稀釋劑、染劑及/或黏合劑等，並可以液體藥品劑型給藥，其等之形式有注射液、滴劑或汁液，或以半固體藥品劑型給藥，其等之形式有顆粒、錠劑、藥丸、貼布、膠囊、藥膠布/噴塗藥膠布或氣膠。輔助性物質之選擇及其等被使用之用量須視該藥品給藥之方式是否為口服、經口、非經腸道、靜脈內、腹腔內、皮內、肌肉內、鼻腔用、口腔用、直腸用或外用，例如用於皮膚、黏膜或眼睛，而定。錠劑、膜衣錠、膠囊、顆粒、滴劑、汁液及糖漿等劑型之處方皆適用於口服給藥，且溶液、懸浮液、可容易再調製之乾燥處方及噴劑則皆適用於非經腸道、外用及吸入等方式之給藥。於貯積劑型、溶解劑型或可選擇性加入促進穿透皮膚藥劑之藥膠布劑型中之根據本發明之化合物皆為經皮 給藥適用之處方。可用於口服或經皮方式之處方劑型可以延緩之方式釋出根據本發明之化合物。根據本發明之化合物亦可被使用於非經腸道長期之貯積劑型，例如植體或植入之幫浦。原則上還有其他為習知技藝人士所知之活性主成分物質亦可被添加入根據本發明之藥品中。
施給病人之活性主成分物質用量係隨著病人之體重、給藥之方式、適應症及病症之嚴重度而有所不同。傳統上之給藥係以0.00005至50毫克/公斤，較偏好為0.001至0.5毫克/公斤之至少一種根據本發明之化合物。
對於所有上述根據本發明藥品之劑型而言，特別受偏好者為如果，除含有至少一種根據本發明之化合物外，該藥品還含有另一種活性主成分物質，尤其為一種類阿片劑，較偏好為一種強效之類阿片劑，尤其為嗎啡，亦或一種麻醉劑，較偏好為環己烯巴比妥(hexobarbital)或氟烷(halothane)。
於一受偏好之藥品劑型中，所含有根據本發明之化合物係以純非鏡像化合物及/或鏡像化合物之形式存在。
類阿片劑受體1(ORL 1)受體被鑑定於尤其於疼痛之過程中。根據本發明之化合物因此可被使用於製備治療疼痛，尤其係急性疼痛、神經性疼痛或慢性疼痛之藥品。
因此，本發明亦關於使用根據本發明之化合物於製備治療疼痛，尤其係急性疼痛、神經性疼痛或慢性疼痛之藥品。
本發明亦關於使用根據本發明之化合物於治療焦慮症、壓力及與壓力相關之病症、憂鬱症、癲癇、阿茲海默症、老年失智症、一般性認知功能障礙、學習及記憶障礙(作為促智藥)、禁斷症狀、酒精及/或毒品及/或藥品濫用及/或依賴性、性功能障礙、心血管疾病、低血壓、高血壓、耳鳴、皮膚搔癢、偏頭痛、聽力受損、 腸蠕動不足、飲食疾病、厭食症、暴食症、活動障礙症、腹瀉、惡病質、尿失禁，或作為肌肉鬆弛劑、抗痙攣劑或麻醉劑，或用於與一阿片劑止痛藥或與一麻醉劑同時施藥於治療上，或用於利尿作用或抗尿利鈉作用、解除焦慮，或用於調節運動活力，或用於調節神經傳導物質之釋放及用於治療與其相關之神經退化症，或用於治療禁斷症狀及/或用於降低對阿片劑之成癮潛在可能性。
於此情形中，上述其中一種之使用可能會受到偏好，如果所使用之化合物以純質之非鏡像異構物及/或鏡像異構物，以消旋異構物，或以該等非鏡像異構物及/或鏡像異構物不等莫耳數或等莫耳數之混合物存在時。
此外，本發明亦關於一種方法藉由給予一具有治療效果劑量之根據本發明化合物，或一種根據本發明之藥品，用於治療尤其係於其中一上述適應症上需要治療疼痛，尤其係慢性疼痛，之非人類之哺乳動物或人類。
本發明亦關於一種方法用於製備根據如下文中之專利說明書及範例所述之本發明之化合物。
a)於環己烷二酮縮酮(cyclohexane dione ketone acetal)之位置2,3,5及/或6上衍生物之製備
第A-3類型之被取代環己烷二酮縮酮可利用習知技藝人士所知之方法由已知之A-1反應物合成而得。藉由高價碘劑將A-1之酚化合物氧化而形成中間產物A-2環己二烯酮縮酮被敘述於專業 文獻中(Rose et al.,Can.J.Chem.,74,1996,1936)。接著，具有通式A-3結構之化合物可利用習知技藝人士所知之方法於氫氣氣壓下，及金屬催化劑，例如以銠(rhodium)為基礎之催化劑之存在下，由相對應之A-2縮酮化合物還原而得。
b)於環己烷二酮縮酮(cyclohexane dione ketone acetal)之位置2上衍生物之製備
具有通式A-5結構之α-取代環己烷二酮縮酮可於利用一鹼性化合物之下，例如使用二異丙基醯胺鋰(LDA)、六甲基二矽重氮鋰(LHMDS)、六甲基二矽重氮鉀(KHMDS)、氫化鈉(NaH)、氫化鉀(KH)、甲醇鈉(NaOMe)、三級-丁醇鉀(KtOBu)，或胺鹼，例如二乙胺(HNEt2)、二異丙基乙胺(Hünig鹼)、哌啶(piperidine)、吡咯烷(pyrrolidine)、脯氨酸(proline)，及使用相對應之親電子劑，例如Y4-X型(X=例如溴、碘、OTos、OTf等，及Y4=例如烷基、苯甲基)之下將未取代之A-3結構縮酮化合物於有機溶劑或有機溶劑之混合物中，例如於二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)、乙醚(Et2O)、四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)中，並於-78℃至150℃間之溫度下反應而得。此外，所生成之陰離子可被相對應之Michael反應受體系統所轉換。雜原子之引入可藉由於雙硫化合物(Y4=烷硫基(S-alkyl)或芳香基硫基(S-aryl))、相對應之親電子氟化劑，例如SelectfluorTM(Y4=氟原子)、相對應之親電子胺化劑，例如N-烷氧基羰基氧氮雜環丙烷(N-alkoxycarbonyl-oxaziridine)或N- 甲醯胺基氧氮雜環丙烷(N-carboxamido-oxaziridine)(Y4=NR2)，或相對應之親電子羥化劑，例如氧二過氧基鉬(吡啶)(六甲基磷醯三胺)錯合物(oxodiperoxy molybdenum(pyridine)(hexamethyl phosphorus triamide)(MoOPH)(Y4=羥基(OH))之轉換下進行。
醛醇型轉換反應亦可於酸性之溶媒中進行。此外，取代基可利用於酸性條件下(樟腦磺酸(camphorsulphonic acid)及對甲苯磺酸(p-TosOH))之Mannich反應中被引入。
c)氨基環己酮(amino cyclohexanone)之合成
(1)經由氨基腈(aminonitrile)/三唑(triazole)之途徑
通式A-6之結構可由A-3酮化合物與胺及酸Z-H等反應物反應後而生成。適用之Z-H反應物例如有氫氰酸(hydrogen cyanide)、1,2,3-三唑(1,2,3-triazole)、苯並三唑(benzotriazole)或吡唑(pyrazole)。
形成具有通式A-6結構化合物之特別受偏好之途徑係將酮化合物於酸之存在下，較偏好於一種醇中，及-40℃至60℃間之溫度下與金屬氰化物及相對應之胺化合物反應轉變而得，較偏好於室溫下與鹼金族金屬氰化物於甲醇中反應而得。
形成具有通式A-6結構化合物之另一特別受偏好之途徑係將酮化合物於去除水之條件下，較偏好於惰性溶劑中於高溫下使用 除水器，或使用分子篩或其他脫水劑之下，與1,2,3-三唑(1,2,3-triazole)及相對應之胺化合物反應轉變而得。與A-6類似之結構可依照類似之方式與苯並三唑(benzotriazole)或吡唑(pyrazole)等官能基，而非與三唑(triazole)基，反應而得。
一般而言，A-7縮酮化合物亦可由取代通式A-6結構中適當之Z離去基而製得。適當之離去基較偏好者為氰基；1,2,3-三唑-1-基。其他適當之離去基還有1H-苯並[d][1,2,3]三唑-1-基及吡唑-1-基(Katritzky et al.,Synthesis 1989,66-69)。
形成具有通式A-7結構化合物之特別受偏好之途徑係將具A-6結構之氨基腈化合物(aminonitrile)，較偏好於醚類中，及較偏好於室溫下，於與相對應之有機金屬化合物，較偏好與格任亞(Grignard)化合物反應下轉變而得。有機金屬化合物係為購買而得，或為使用已知之方法所製得。形成具有通式A-7結構化合物之另一特別受偏好之途徑係將具A-6結構之氨基三唑化合物(aminotriazole)，較偏好於醚類中，及較偏好於室溫下，於與相對應之有機金屬化合物，較偏好與格任亞(Grignard)化合物反應下轉變而得。
該等有機金屬化合物係為購買而得，或係為使用專業文獻上已知之方法所製得。
具有通式A-8結構之化合物可由相對應之A-7縮酮化合物或其等之鹽類於使用習知技藝人士所知之方法下用酸去除其保護基後而釋出。於此情形中，X係選自於烷基，烷基/亞烷基/被芳香基或烷基(飽和/不飽和)取代之亞烷基。
(2)經由亞胺(imine)之途徑
於經由亞胺之途徑中，A-16亞胺化合物係由一A-3酮之前驅化合物合成所得，接著於使用一MR3親核性化合物之下被轉變成A-7化合物，再轉變成A-8化合物。A-16亞胺化合物可使用習知技藝人士所知之方法(Layer,Chem.Rev.,1963,8,489-510)製備而得。所使用專業文獻已知之方法係將MR3有機金屬化合物加至A-16亞胺化合物中。
A-7.1氨基縮醛，其最多於氮原子上有一取代基，於使用習知技藝人士原則上已知之方法下，例如使用環原性胺化反應，可被轉變成相對應之A-7氨基縮醛，其於氮原子上具另一或二取代基(R2≠氫原子)。
d)氨基環己酮(amino cyclohexanone)位置2上衍生物之製備
A-9型之被取代氨基環己酮係使用習知技藝人士已知之方法由已知之A-8反應物合成而得。
方法1：將A-8酮化合物利用鈀催化劑於適當之膦配體，例如4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(xantphos)之存在下與相對應之芳香基鹵化物，例如Y1-X型(其中Y1=芳香基/雜芳香基，及X=溴或碘)進行α-芳基化反應，此反應被詳述於專業文獻中(Elliott et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.；EN；16；11；2006；2929；Dirat et al.Tetrahedron Lett.；EN；47；8；2006；1295)。
方法2：A-9型之α-被取代氨基環己酮可於使用一鹼性化合物之下，例如使用二異丙基醯胺鋰(LDA)、六甲基二矽重氮鋰(LHMDS)、六甲基二矽重氮鉀(KHMDS)、氫化鈉(NaH)、氫化鉀(KH)、甲醇鈉(NaOMe)、三級-丁醇鉀(KtOBu)，或胺鹼，例如二乙胺(HNEt2)、二異丙基乙胺(Hünig鹼)、哌啶(piperidine)、吡咯烷(pyrrolidine)、-脯氨酸(proline)，及使用相對應之親電子劑，例如Y4-X型(X=例如溴、碘、OTos、OTf等)之下將未取代之A-8結構縮酮化合物於有機溶劑或有機溶劑之混合物中，例如於二氯甲烷(DCM)、二氯乙烷(DCE)、乙醚(Et2O)、四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)中，並於-78℃至150℃間之溫度下反應而得。此外，所生 成之陰離子可被相對應之Michael反應受體系統所轉換。雜原子之引入可藉由於雙硫化合物(Y4=烷硫基(S-alkyl)或芳香基硫基(S-aryl))、相對應之親電子氟化劑，例如SelectfluorTM(Y4=氟原子)、相對應之親電子胺化劑，例如N-烷氧基羰基氧氮雜環丙烷(N-alkoxycarbonyl-oxaziri-dine)或N-甲醯胺基氧氮雜環丙烷(N-carboxamido-oxaziridine)(Y4=NR2)，或相對應之親電子羥化劑，例如氧二過氧基鉬(吡啶)(六甲基磷醯三胺)錯合物(oxodiperoxy molybdenum(pyridine)(hexamethyl phosphorus triamide)(MoOPH)(Y4=羥基(OH))之轉換下進行。醛醇型轉換反應亦可於酸性之溶媒中進行。此外，取代基可利用於酸性條件下(樟腦磺酸(camphorsulphonic acid)及對甲苯磺酸(p-TosOH)等)之Mannich反應中被引入。
e)A-11型及A-13型螺環化合物之合成
A-10型之色醇(tryptophol)或其他雜環(K=氧原子)可於Oxa-Pictet-Spengler型反應中，及A-12型之色胺(tryptamine)或其他雜環可於Pictet-Spengler型反應中，於加入至少一由酸、酸酐、酯或由弱酸反應生成之鹽類或路易斯(Lewis)酸等構成之組群所選出適當之試劑下與A-8或A-9型之酮化合物進行反應而形成具有通式A-11或A-13結構之產物。當X=巰基時，反應以類似之方式進行。於此情形中，較偏好使用至少一由羧酸、磷酸或磺酸，或其等個別之酸酐、羧酸三烷基矽酯、酸反應形成之鹽類、礦鹽或選自於由三氟化硼(boron trifluoride)、三氯化銦(III)(indium(III)chloride)、四氯化鈦(titanium tetrachloride)、三氯化鋁(III)(aluminium(III)chloride)等構成之組群中之路易斯(Lewis)酸等構成之組群所選出之試劑，或加入至少一過渡金屬鹽，較偏好加入至少一過渡金屬三氟甲磺酸鹽(triflate)(transition metal trifluoromethane sulphonate)，尤其偏好加入一由三氟甲磺酸鈧(III)(scandium(III)trifluoromethane sulphonate)、三氟甲磺酸鐿(III)(ytterbium(III)trifluoromethane sulphonate)及三氟甲磺酸銦(III)(indium(III)trifluoromethane sulphonate)等構成之組群所選出之過渡金屬三氟甲磺酸鹽，於其中可選擇性地加入矽藻土(celite)，其含有與固定相結合之反應物或試劑，於升高或降低溫度之下，及於有或無微波照射之下，於其中可選擇性地於一適當之溶劑或溶劑混合物中，例如被氯化或未被氯化，較偏好芳香烴，碳氫化合物，乙腈；於任意一溶液中，較偏好於乙醚中或四氫呋 喃中；或於硝基甲烷(nitromethane)中，於適當之情形中亦可於醇類或水中。
於此情形中尤其偏好者為如果使用下列之化合物：對甲苯磺酸吡啶酯(pyridinium-para-toluol sulphonate)、於矽藻土存在下之五氧化磷(phosphorus pentoxide)、三氟化硼-乙醚絡合物(boron trifluoride etherate)、三氟乙酸、原鈦酸四異丙基酯(orthotitanic acid tetraisopropyl ester)連同三氟乙酸一起、三氟甲磺酸三甲基矽酯、三氟甲磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、乙酸、磷酸、多磷酸(polyphosphoric acid)、多磷酸酯(polyphosphate ester)、對甲苯磺酸(p-toluol sulfonic acid)、氫氯酸(hydrochloride)氯化氫氣體(HCl gas)、硫酸(sulphuric acid)連同醋酸緩衝溶液、四氯化錫(tin tetrachloride)一起。
f)A-14型螺環化合物之合成
單元合成-烷烴化合物(alkines)
於步驟1中，具有通式Ia結構之醇類被轉變成離去基(例如甲磺醯氧基(-OSO2-Me)、對甲苯磺醯氧基(-OSO2-p-toluol)、-OTf)或直接被轉變(一Mukaiyama氧化還原縮合反應)成具有通式Ib結構 之鹵化物(於其中X=氯、溴、碘)。該等鹵化物經由鹵素金屬被轉變成相對應具有通式Ic結構之有機鋰化合物([M]=鋰)或格任亞(Grignard)試劑([M]=鹵化鎂)(步驟2)。
另一作法：於步驟2中具有通式Ic結構之有機鋰化合物係利用氨基鋰(lithium amide，例如LDA)將具有通式Ie結構之烷類化合物(於其中R18或R19=例如苯磺醯基(SO2Ph)、苯氧硫基(SOPh)、氰基(-CN)、甲氧基-N-甲基-醯胺基(-C(=O)N(CH3)OCH3))去除質子之後而製得。
於步驟3中，具有通式Ic結構之有機金屬化合物被轉變成相對應之Id型烷化合物，其係對具有通式A-8或A-9結構之環己酮之羰基進行1,2-加成反應。
Larock反應及螺環化反應
於步驟1中，具有通式III結構之化合物，於其中X代表一鹵素殘基或一磺醯酯，被具有通式Id結構之烷類化合物轉變成具有通式IVa結構之吲哚(indole)化合物，此反應係為依據Larock之吲哚合成，其中添加鈀(palladium)催化劑。具有通式III結構之化合物係為購買所得(範例性合成方法，請見世界專利案WO2008009416)。於步驟2中，具有通式IVa結構之化合物於氟化物之存在下，或於一有機或無機酸之存在下，被去除矽基，並被轉變成具有通式IVb結構之化合物。為製備具有通式A-14結構 之螺環化合物，具有通式IVb結構之醇類化合物於添加一有機酸或該酸之三甲基矽酯或一無機酸或添加一過渡金屬鹽類之下被轉變成該螺環化合物。
g)螺環化合物(二級胺)衍生物之製備
A-13型之二級胺可依據習知技藝人士已知之方法被醯化、磺醯化或氨基甲醯化成A-15型之化合物。此等反應較偏好進行於高溫之下，尤其偏好於微波照射之下。
該種為習知技藝人士所知之方法可用一酸酐或一酸之氯化物於添加一鹼性化合物，例如三已胺(triethylamine)下進行轉換反應。
具有通式A-13結構之化合物可被異氰酸鹽轉變成相對應之A-15型尿素衍生物。
此外，具有通式A-13結構之化合物可於添加至少一還原劑下被醛類化合物轉變成A-15型之化合物，此係還原性胺化反應。
h)預備步驟
具有通式A-1、A-3、A-10及A-12等結構之化合物係購買而得，亦或依據先前技術已知之方法製備而得，或可以習知技藝人士清楚之方式取得自先前技術。尤其與此情形相關者有下列之引用文獻：Jirkovsky et al.,J.Heterocycl.Chem.,12,1975,937-940；Beck et al.,J.Chem.Soc.Perkin1,1992,813-822；Shinada et al.,Tetrahedron Lett.,39,1996,7099-7102；Garden et al.,Tetrahedron, 58,2002,8399-8412；Lednicer et al.,J.Med.Chem.,23,1980,424-430；Bandini et al.,J.Org.Chem.,67,15；2002,5386-5389；Davis et al.,J.Med.Chem.,35,1,1992,177-184；Yamagishi et al.,J.Med.Chem.,35,11,1992,2085-2094；Gleave et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.8,10,1998,1231-1236；Sandmeyer,Helv.Chim.Acta；2；1919；239；Katz et al.；J.Med.Chem.31,6,1988；1244-1250；Bac et al.Tetrahedron Lett.1988,29,2819；Ma et al.J.Org.Chem.2001,66,4525；Kato et al.J.Fluorine Chem.99,1,1999,5-8。
關於合成根據本發明化合物之進一步細節，尤其係關於合成適當之反應物單元，另外又參考以下之文獻(全文)：世界專利案WO2004/043967、世界專利案WO2005/063769、世界專利案WO2005/066183、世界專利案WO2006/018184、世界專利案WO2006/108565、世界專利案WO2007/124903及世界專利案WO2008/009416。習知技藝人士知道用於合成根據本發明化合物之適當反應物單元可依照與揭露於該等發表文獻中合成圖示及範例性實施例類似之方式製備而得。
範例
以下範例被用於更詳細說明本發明，而不會對其造成限制。
所製備之化合物之產率並無被最佳化。所有之溫度皆未校正。「醚」該名詞係指乙醚，「EE」該名詞係指乙酸乙酯，「DCM」該名詞係指二氯甲烷。「當量」該名詞係指物質等同量，「mp」該名詞係指熔點或熔化溫度範圍，「decomp.」該名詞係指分解，「RT」該名詞係指室溫，「abs.」該名詞係指絕對(意指無水)，「rac.」該名詞係指消旋異構物，「conc.」該名詞係指濃稠的，「min」該名詞係指分鐘，「h」該名詞係指小時，「d」該名詞係指天，「%vol.」該名詞係指體積百分比，「%m」該名詞係指質量百分比，「M」 該名詞係指體積莫耳濃度。
向位於Darmstadt之E.Merck購得之矽膠60(0.040至0.063毫米)被作為管柱色層分析法之固定相使用。薄層色層分析試驗係利用向位於Darmstadt之E.Merck購得之矽膠60 F 254 HPTLC色層分析片進行之。使用於色層分析試驗之移動相混合比例總係以體積/體積表示。
1.單元化合物之合成：酮單元化合物
(±)-4-二甲胺基-2-甲基-4-苯基環己酮((±)-4-dimethyl-amino-2-methyl-4-phenylcyclohexanone)
於氬氣之下，將二異丙基胺(diisopropylamine)(2.1毫升，15毫莫耳)置入無水四氫呋喃中，然後於30℃下將溶於己烷之正丁基鋰(n-butyl lithium)溶液(2.5M，6毫升，15毫莫耳)加至該混合物中。將此反應混合物冷卻至-78℃，然後將溶解於10毫升無水四氫呋喃中之4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮(4-(dimethylamino)-4-phenyl-cyclohexanone)(2.17公克，10毫莫耳)溶液以滴流方式於10分鐘之內加至此溶液中。將此混合物於-78℃下攪拌30分鐘，然後加入甲基碘(methyl iodide)(1.86毫升，30毫莫耳)。將此混合物加熱至室溫，接著繼續攪拌18小時。將溶劑於減壓濃縮機中移除，然後將殘留物重新溶解於二氯甲烷中。用1N鹽酸水溶液(3 x 30毫升)萃取此溶液。用5N氫氧化鈉水溶液(20毫升)將水相部分調整成鹼性，然後用二氯甲烷(3 x 30毫升)萃取此水相。合併後之有機相用水(2 x 10毫升)洗滌，然後用硫酸鈉乾燥去除其水分。最後於移除 溶劑之後得倒之半固體殘留物(1.2公克)用乙酸乙酯(1毫升)進行再結晶。
產率：549毫克(23%)。
熔點：50℃。
(±)-2-苯甲基-4-二甲胺基-4-苯基環己酮((±)-2-benzyl-4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone)
於氬氣之下，將二異丙基胺(diisopropylamine)(2.1毫升，15毫莫耳)置入無水四氫呋喃(30毫升)中，然後於-30℃(水浴溫度)下將溶於己烷之丁基鋰(butyl lithium)溶液(2.5M，6毫升，15毫莫耳)加至該混合物中。將此反應混合物冷卻至-78℃。當達到此溫度之後，將溶解於無水四氫呋喃(10毫升)中之4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮(4-(dimethylamino)-4-phenylcyclohexanone)(2.17公克，10毫莫耳)溶液以滴流方式於15分鐘之內加至此溶液中。將此混合物於-78℃下靜置30分鐘，然後將溶解於無水四氫呋喃(20毫升)中之苯甲基溴(benzyl bromide)(3.6毫升，30毫莫耳)於10分鐘內加至此混合物中。將此反應混合物於-78℃下繼續攪拌15分鐘，然後將冷卻冰浴移開。當混合物之溫度達到室溫之後，繼續攪拌此混合物18小時。於進行純化時，先將水(1毫升)小心加至混合物中，然後再將飽和氯化銨水溶液(40毫莫耳)加至混合物中。將有機相分離去除，水溶液部份則以乙酸乙酯(3 x 20毫升)萃取。合併後之有機相用飽和氯化銨水溶液(2 x 40毫莫耳)洗滌。然後於有機相中加入1N鹽酸水溶液(50毫升)，接著徹底振盪萃取此有機相。將酸性之水相分離收集，有機相部份則以水(2 x 20毫升)洗滌之。合併之水相以乙酸乙酯(1 x 30毫升)洗滌。然後將此水溶液置於70毫升之 2N氫氧化鈉水溶液之上。接著由此鹼性溶液中分離得到一層油。將所生成之混合物用乙酸乙酯(3 x 30毫升)萃取。然後用硫酸鎂乾燥去除合併後有機相之水分，並將有機相濃縮至少量之體積。最後利用色層分析純化方法[矽膠60(50公克)；乙酸乙酯(1000毫升)]由殘留物(2.27公克)中分離得到其中一可能之非鏡像異構物。
產率：1.2公克(40%)。
13 C NMR(101MHz,CDCl3)δppm：32.8，33.2，34.9，37.3，38.1，38.3，38.7，47.6，61.5，126.1，127.0，127.6，128.2，128.3，129.0，135.4，139.8，211.4。
(±)-2-(3-氟苯甲基)-4-二甲胺基-4-苯基環己酮((±)-2-(3-fluorobenzyl)-4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone)
於氬氣之下，將二異丙基胺(diisopropylamine)(2.1毫升，15毫莫耳)置入無水四氫呋喃(30毫升)中，然後於-30℃(水浴溫度)下將一溶於己烷之丁基鋰(butyl lithium)溶液(2.5M，6毫升，15毫莫耳)加至該混合物中。將此反應混合物冷卻至-78℃。當達到此溫度之後，將溶解於無水四氫呋喃(20毫升)中之4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮(4-(dimethyl-amino)-4-phenylcyclohexanone)(2.17公克，10毫莫耳)溶液以滴流方式於15分鐘之內加至此溶液中。將此混合物於-78℃下靜置30分鐘，然後將溶解於無水四氫呋喃(10毫升)中之1-(溴甲基)-3-氟苯(1-(bromomethyl)-3-fluorobenzol)(3.7毫升，30毫莫耳)於1分鐘內加至此混合物中。將此反應混合物於-78℃下繼續攪拌10分鐘，然後將冷卻冰浴移開。當混合物之溫度達到室溫之後，繼續攪拌此混合物18小時。於進行純化時，先將水(1毫升)小心加至混合物中，然後再將飽和氯化銨水溶液(40毫莫耳)加至 混合物中。將有機相分離去除，水溶液部份則以乙酸乙酯(3 x 20毫升)萃取。合併後之有機相用飽和氯化銨水溶液(2 x 40毫莫耳)洗滌。然後於有機相中加入1N鹽酸水溶液(30毫升)，接著徹底振盪萃取此有機相。將酸性之水相分離收集，有機相部份則以水(2 x 20毫升)洗滌之。合併之水相以乙酸乙酯(1 x 30毫升)洗滌。然後將此水溶液置於70毫升之2N氫氧化鈉水溶液之上。接著由此鹼性溶液中分離得到一層油。將所生成之混合物用乙酸乙酯(3 x 30毫升)萃取。然後用硫酸鎂乾燥去除合併後有機相之水分，並將有機相濃縮至少量之體積。最後利用色層分析純化方法[矽膠60(70公克)；乙酸乙酯(700毫升)1由殘留物(2.1公克)中分離得到其中一可能之非鏡像異構物。
產率：1.11公克(大約為34%)，純度大約為90%。
13 C NMR(101MHz,CDCl3)δppm：33.0，34.7，38.1，38.3，38.7，38.8，47.3，61.5，113.0，113.1，115.7，115.9，124.7，127.0，127.1，127.3，127.5，127.9，128.3，129.7，129.8，135.4，142.4，142.5，161.7，164.1，211.0。
(±)-4-二甲胺基-4-苯基-2-苯硫基環己酮((±)-4-dimethylamino-4-phenyl-2-thiophenylcyclohexanone)(比較非極性之非鏡像異構物及比較極性之非鏡像異構物)
於氬氣之下，將二異丙基胺(diisopropylamine)(1.65毫升，11.4毫莫耳)置入無水四氫呋喃(20毫升)中，然後於-30℃(水浴溫度)下將一溶於己烷之丁基鋰(butyl lithium)溶液(2.5M，5毫升，12.5毫莫耳)加至該混合物中。將此反應混合物冷卻至-78℃。當達到此溫度之後，然後將溶解於無水四氫呋喃(10毫升)中之4-(二甲胺基)-4- 苯基環己酮(4-(dimethylamino)-4-phenylcyclohexanone)(2.17公克，10毫莫耳)溶液以滴流方式於1至2分鐘之內加至此溶液中。將此混合物於-78℃下靜置30分鐘，然後將溶解於無水四氫呋喃(10毫升)中之二苯二硫醚(diphenyl disulphide)(2.18公克，10毫莫耳)於10分鐘內加至此混合物中。將此反應混合物於-78℃下繼續攪拌60分鐘，然後將冷卻冰浴移開。當混合物之溫度達到室溫之後，繼續攪拌此混合物18小時。於進行純化時，先將水(1毫升)小心加至混合物中，然後再將飽和氯化銨水溶液(40毫莫耳)加至混合物中。於徹底混合兩相之後，將有機相分離去除，水溶液部份則以乙酸乙酯(3 x 20毫升)萃取。合併後之有機相用飽和氯化銨水溶液(2 x 40毫莫耳)洗滌。然後於有機相中加入1N鹽酸水溶液(50毫升)，接著徹底振盪萃取此有機相。將酸性之水相分離收集，有機相部份則以水(2 x 20毫升)洗滌之。合併之水相以乙酸乙酯(1 x 30毫升)洗滌。然後將此水溶液置於2N氫氧化鈉水溶液(70毫升)之上。接著由此鹼性溶液中分離得到一層油。將所生成之混合物用乙酸乙酯(3 x 30毫升)萃取。然後用硫酸鎂乾燥去除合併後有機相之水分，並將有機相濃縮至少量之體積。最後利用色層分析純化方法[矽膠60(50公克)；環己烷(500毫升)，環己烷/乙酸乙酯1：1(500毫升)，乙酸乙酯(500毫升)]由殘留物(2.48公克)中分離得到白色固體物質，其中一為該酮化合物比較非極性之非鏡像異構物，其產率為540公克(16%)，且另一為該酮化合物比較極性之非鏡像異構物，其產率為730毫克(22%)。此二非鏡像異構物各自含有另外之異構物，其含量大約為10%*，因此不可能決定此等純物質之熔點。
*因為該非鏡像異構物長時間於氯仿溶液中被觀察到有產生異構物之現象(異構物之比例於14天後從非極性/極性大約為1：9 改變至大約為1：1.7)，因此不可能分離得到各自純淨形式之異構物。
比較非極性之非鏡像異構物：13 C NMR(101MHz,CDCl3)δppm：33.8，36.5，38.0，41.4，53.5，60.0，126.6，127.1，127.5，127.7，128.9，132.9，133.9，137.2，206.4(於扣除另一異構物之訊號之後)。
比較極性之非鏡像異構物：13 C NMR(101MHz,CDCl3)δppm：32.4，37.2，38.7，40.7，54.4，61.6，127.3，127.4，127.6，128.4，128.9，132.9，133.8，135.9，206.0(於扣除另一異構物之訊號之後)。
丙烯酸(±)-(5-二甲胺基-2-氧-5-苯基環己基)甲酯((±)-(5-dimethylamino-2-oxo-5-phenylcyclohexyl)methyl acrylate)(比較非極性之非鏡像異構物及比較極性之非鏡像異構物)
於氬氣之下，將二異丙基胺(diisopropylamine)(2.1毫升，15毫莫耳)置入無水四氫呋喃(30毫升)中，然後於-30℃(水浴溫度)下將一溶於己烷之丁基鋰(butyl lithium)溶液(2.5M，5毫升，12.5毫莫耳)加至該混合物中。將此反應混合物冷卻至-78℃。當達到此溫度之後，然後將溶解於無水四氫呋喃(10毫升)中之4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮(4-(dimethylamino)-4-phenylcyclohexanone)(2.17公克，10毫莫耳)溶液以滴流方式於1分鐘之內加至此溶液中。將此混合物於-78℃下靜置30分鐘，然後將溶解於無水四氫呋喃(5毫升)中之溴乙酸甲酯(methyl bromoacetate)(1毫升，10.6毫莫耳)於1分鐘內加至此混合物中。將此反應混合物於-78℃下繼續攪拌1小時。當混合物之溫度達到室溫之後，繼續攪拌此混合物4小時。 經過大約2小時之後，反應混合物變成混濁，並且開始有沉澱析出。於進行純化時，先將水(1毫升)小心加至混合物中，然後再將一由飽和氯化鈉水溶液(30毫升)及2N鹽酸水溶液(20毫升)組成之混合液加至該混合物中。將此混合物攪拌10分鐘，然後將有機相分離，並用飽和之氯化鈉水溶液(2 x 10毫升)萃取此有機相。合併後之水相部份以乙酸乙酯(3 x 20毫升)洗滌後，加入飽和之碳酸氫鈉水溶液(大約30毫升)以中和水溶液。將所形成之乳化液用2N之氫氧化鈉溶液調整成強鹼性，然後用乙酸乙酯(3 x 30毫升)萃取。合併後之有機相用硫酸鎂乾燥去除水分，並將有機相濃縮至少量之體積。最後利用色層分析純化方法[矽膠60G(10公克)；環己烷/乙酸乙酯2：1(70毫升)，環己烷/乙酸乙酯1：1(70毫升)，乙酸乙酯(70毫升)]由殘留物(2.53公克)中分離得到該酮化合物二可能之非鏡像異構物，其產率分別為710公克(比較非極性之非鏡像異構物，24%)及260毫克(比較極性之非鏡像異構物，含有不純物為大約10%之二脂類，大約8%)。因為依據所有截至目前為止之觀察，被雙重取代之酮化合物不與色醇(tryptophol)起反應，因此可省略比較極性化合物進一步之純化。
(±)-2-烯丙基-4-二甲胺基-4-苯基環己酮((±)-2-allyl-4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone)(比較非極性之非鏡像異構物及比較極性之非鏡像異構物)
於氬氣之下，將二異丙基胺(diisopropylamine)(2.1毫升，15毫莫耳)置入無水四氫呋喃(30毫升)中，然後於-30℃(水浴溫度)下將一溶於己烷之丁基鋰(butyl lithium)溶液(2.5M，6毫升，15毫莫耳)加至該混合物中。將此反應混合物冷卻至-78℃。當達到此溫度 之後，然後將溶解於無水四氫呋喃(20毫升)中之4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮(4-(dimethyl-amino)-4-phenylcyclohexanone)(2.17公克，10毫莫耳)溶液以滴流方式於15分鐘之內加至此溶液中。將此混合物於-78℃下靜置30分鐘，然後將溶解於無水四氫呋喃(20毫升)中之烯丙基溴(allyl bromide)(2.6毫升，30毫莫耳)以滴流方式於1分鐘內加至此混合物中。將此反應混合物於-78℃下繼續攪拌10分鐘，然後將冷卻冰浴移開。當混合物之溫度達到室溫之後，繼續攪拌此混合物18小時。於進行純化時，先將水(1毫升)小心加至混合物中，然後再將飽和氯化銨水溶液(40毫升)加至混合物中。將有機相分離去除，水溶液部份則以乙酸乙酯(3 x 20毫升)萃取。合併後之有機相用飽和氯化銨水溶液(2 x 40毫莫耳)洗滌。然後於有機相中加入1N鹽酸水溶液(30毫升)，接著徹底振盪萃取此有機相。將酸性之水相分離收集，有機相部份則以水(2 x 20毫升)洗滌之。合併之水相以乙酸乙酯(1 x 30毫升)洗滌。然後將此水溶液置於2N氫氧化鈉水溶液(70毫升)之上。接著由此鹼性溶液中分離得到一層油。將所生成之混合物用乙酸乙酯(3 x 30毫升)萃取。然後用硫酸鎂乾燥去除合併後有機相之水分，並將有機相濃縮至少量之體積。最後利用色層分析純化方法[矽膠60G(50公克)；環己烷/乙酸乙酯1：10(700毫升)]由殘留物(2公克)中分離得到該酮化合物比較非極性之非鏡像異構物，其產率為540公克(22%)。而所得到比較極性之非鏡像異構物之產率為470毫克(19%)。
(±)-4-二甲胺基-2-氟-4-苯基環己酮((±)-4-dimethyl-amino-2-fluoro-4-phenylcyclohexanone)
於-78℃之氬氣大氣壓力之下，將二異丙基氨基鋰(lithium diisopropylamide)(16.6毫升，29.91毫莫耳，1.8M之四氫呋喃、庚烷、乙苯溶液)以滴流方式加至一由4-(二甲胺基)-4-苯基環己烷(4-(dimethylamino)-4-phenylcyclohexane)(5.00毫克，23.01毫莫耳)溶於無水絕對四氫呋喃(70毫升)所組成之溶液中。將此反應混合物於-78℃下攪拌10分鐘，然後加熱至室溫。接著再將反應混合物冷卻至-78℃，繼而以滴流方式將溶於無水絕對四氫呋喃(100毫升)中之N-氟-二(苯磺醯基)胺(NFSI，9.43公克，29.91毫莫耳)加至此混合物中。將此反應混合物緩緩加熱至室溫，然後攪拌4小時。將揮發性之組成份於真空下完全移除，然後將乙酸乙酯(100毫升)及水(80毫升)加入殘留物中，並混合之。將兩相分離；水相部份用乙酸乙酯(3 x 40毫升)萃取。合併之有機相用硫酸鈉乾燥去除水分，接著過濾有機相，然後於真空下將揮發性之組成份移除。將所得到殘留之淡黃色樹脂加至含有乙酸乙酯(50毫升)之粗糙矽膠中，然後以色層分析法[矽膠(150公克)，環己烷/乙酸乙酯3：1(500毫升)，2：1(500毫升)，1：1(500毫升)，1：2(1000毫升)]純化之。結果分離得到663毫克(2.82毫莫耳，12%)之非極性酮及1488毫克(6.32毫莫耳，27%)之極性酮，兩者皆為無色之微結晶粉末。
13C{1H}-NMR(101MHz,DMSO-D 6)δppm(比較非極性之非鏡像異構物)：32.9(1C)，35.2(1C)，37.9(2C)，39.3(1C，d，J=18Hz，以DMSO-D 5)，61.2(1C，d，J=11Hz)，90.0(1C，d，J=185Hz)，126.7(2C)，126.9(1C)，127.5(2C)，136.3(1C)，205.0(1C，d，J=13Hz)。
13C{1H}-NMR(101MHz,DMSO-D 6)δppm(比較極性之非鏡像異構物)：32.0(1C)，34.8(1C)，38.3(2C)，39.4(1C，d，J=18Hz，以DMSO-D 5)，61.4(1C，J=11Hz)，89.4(1C，d，J=187Hz)，127.1(1C)，127.3(2C)，128.0(2C)，135.4(1C)，204.3(1C，d，J =14Hz)。
2-(5-二甲胺基-2-氧-5-苯基環己基甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(2-(5-dimethylamino-2-oxo-5-phenylcyclohexylmethyl)isoindolin-1,3-dione)(二種可能非鏡像異構物其中之一)
將二異丙基氨基鋰(lithium diisopropylamide)溶液(1.8M之己烷溶液，6毫升，10毫莫耳)置入無水絕對四氫呋喃(10毫升)中，然後將此溶液冷卻至-78℃。當達到此溫度之後，將溶解於無水四氫呋喃(5毫升)中之4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮(4-(dimethylamino)-4-phenylcyclohexanone)(1.1公克，5毫莫耳)以滴流方式於1分鐘之內加至此溶液中。將此反應混合物於-78℃下靜置30分鐘，然後以滴流方式將溶於無水絕對四氫呋喃(20毫升)中之N-(溴甲基)鄰苯二甲醯亞胺(N-(bromomethyl)phthalimide)(3.6毫升，15毫莫耳)於1分鐘之內加至此混合物中。將此反應混合物於-78℃下攪拌1小時，然後將冷卻冰浴移開。當混合物之溫度達到室溫之後，繼續攪拌此混合物18小時。於進行純化時，先將水(1毫升)小心加至混合物中，然後再將飽和氯化銨水溶液(40毫莫耳)加至混合物中。將有機相分離去除，水相部份則以乙酸乙酯(3 x 30毫升)萃取。合併後之有機相用飽和氯化銨水溶液(1 x 40毫莫耳)洗滌。然後於有機相中加入1N鹽酸水溶液(50毫升)，接著徹底振盪萃取此有機相。將酸性之水相分離收集，有機相部份則以水(2 x 20毫升)洗滌之。合併之水相以乙酸乙酯(1 x 30毫升)洗滌。然後將此水溶液置於2N氫氧化鈉水溶液(70毫升)之上。接著由此鹼性溶液中分離得到一層油。將所生成之混合物用乙酸乙酯(3 x 30毫升)萃取。然後用硫酸鎂乾燥去除合併後有機相之水分，並將有機 相濃縮至少量之體積。最後利用色層分析純化方法[矽膠60G(50公克)；環己烷/乙酸乙酯1：10(700毫升)]由所得到之殘留物(2公克)中分離得到該酮化合物二種可能非鏡像異構物之其中之一，其產率為223毫克(12%)。
(±)-3-(5-二甲胺基-2-氧-5-苯基環己基)丙腈((±)-3-(5-dimethylamino-2-oxo-5-phenylcyclohexyl)propionitrile)(二種可能非鏡像異構物其中之一)
將4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮(4-(dimethylamino)-4-phenylcyclohexanone)(2.17公克，10毫莫耳)加至一由環己胺(cyclohexylamine)(109毫克，1毫莫耳)、冰醋酸(26毫克，0.43毫莫耳)及4-甲氧基酚(4-methoxyphenol)(26毫克，0.21毫莫耳)溶於10毫升甲苯所組成之溶液中。將此混合物加熱至90℃(熱浴溫度)，然後於2小時內將丙烯腈(acrylonitrile)(4毫升，60.8毫莫耳)加至此混合物中。將此反應混合物加熱至120℃。經過3小時後，將加熱熱源移開。當反應混合物之溫度回到室溫之後，於此混合物中加入1N之氫氧化鈉水溶液(20毫升)。用乙酸乙酯(3 x 20毫升)萃取所得到之混合物。合併之有機相先以水洗滌，然後以硫酸鎂乾燥去除其水分。於移除溶劑後所得倒之殘留物(2.2公克)於靜置時形成固體物質，且主要係由反應初始之酮化合物及一與此相比下較非極性之產物所組成。利用色層分析純化方法[矽膠60G(10公克)；環己烷/乙酸乙酯1：10(120毫升)]分離得到該酮化合物二種可能非鏡像異構物之其中之一，其產率為400毫克(14%)。
範例1與範例2
步驟1：N,N,2-三甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺(N,N,2-trimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indole]-4-amine)(非極性非鏡像異構物與極性非鏡像異構物之混合物)
將(±)-4-二甲胺基-2-甲基-4-苯基環己酮((±)-4-di-methylamino-2-methyl-4-phenylcyclohexanone)(461毫克，2毫莫耳)與色醇(tryptophol)(322毫克，2毫莫耳)一同溶解於二氯甲烷(DCM)(100毫升)中，然後於此溶液中加入三氟甲磺酸(trifluoromethane sulphonic acid)(0.19毫升，2.14毫莫耳)。於室溫下攪拌此反應混合物20小時。然後將2N之氫氧化鈉水溶液(2毫升)及水(2毫升)加至此反應混合物中，接著攪拌此混合物20分鐘。將有機相先以2N之氫氧化鈉水溶液(5毫升)洗滌，接著再以水(5毫升)洗滌，然後以硫酸鈉乾燥去除其水分。最後將溶劑於真空下移除。所得到之半固體殘留物重新溶解於10毫升之乙醇中，並被冷卻至5℃達2小時。將於此期間所沉澱析出之固體物質丟棄。於母液中所剩餘之殘留物則利用管柱色層分析法(矽膠50公克，乙酸乙酯/乙醇=4：1)純化之。
產率(非極性非鏡像異構物)：375毫克(50%)，白色固體。
熔點：190至210℃。
產率(比較極性之非鏡像異構物)：83毫克(11%)，雜有達到20%源自其他非鏡像異構物之不純物。
步驟2：N,N,2-三甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃 並[3,4-b]吲哚]-4-胺；2-羥基丙烷-1,2,3-三羧酸鹽(N,N,2-trimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indole]-4-amine；2-hydroxypropane-1,2,3-tricar-boxylate)(1：1)(範例1，非極性非鏡像異構物)
將(±)-N,N,2-三甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺((±)-N,N,2-tri-methyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indole]-4-amine)(240毫克，0.64毫莫耳)溶解於沸騰之乙醇(100毫升)中。然後於此溶液中加入溶於乙醇(10毫升)中之檸檬酸(124毫克，0.65毫莫耳)。將此反應混合物冷卻至大約5℃。於此溫度下經過60小時之後，將沉澱析出之固體物質分離收集。
產率：135毫克(37%)，淡黃色結晶固體。
熔點：221至223℃。
HPLC/MS分析：留滯時間(Rt)=2.87分鐘；m/z=374.9。
N,N,2-三甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；2-羥基丙烷-1,2,3-三羧酸鹽(N,N,2-trimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indole]-4-amine；2-hydroxypropane-1,2,3-tricar-boxylate)(1：1)(範例2，極性非鏡像異構物混合物)
將比較極性之螺旋醚混合物(83毫克，0.22毫莫耳)溶解於沸騰之乙醇(20毫升)中。然後於此溶液中加入溶於乙醇(10毫升)中之檸檬酸(43毫克，0.22毫莫耳)。將此反應混合物於室溫下攪拌1小時。於移除溶劑之後，得到玻璃狀固體形式之檸檬酸鹽。
產率：124毫克(100%)。
熔點：64至83℃。
HPLC/MS分析：留滯時間(Rt)=2.63分鐘；m/z=375.0(80%)及留滯時間(Rt)=2.76分鐘；m/z=374.9(20%)。
範例3：
步驟1：2-甲基-4-(二甲胺基)-4-苯基-螺旋[環己烷-1,8'-(5,6,8,9-四氫-吡喃並[3,4-b]-7-疊氮-吲哚)](2-methyl-4-(dimethylamino)-4-phenyl-spiro[cyclohexane-1,8'-(5,6,8,9-tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7-aza-indole)])
將4-二甲胺基-2-甲基-4-苯基環己酮(4-dimethyl-amino-2-methyl-4-phenylcyclohexanone)(0.42公克，1.85毫莫耳)與超級無水狀態下之2-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶耳-3-基)乙醇(2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethanol)(0.30公克，1.85毫莫耳)一同於氮氣之下置入二氯甲烷(5毫升)中。接著迅速將三氟甲磺酸三甲基矽酯(trimethylsilyl trifluoromethane sulphonate)(1.43毫升，7.4毫莫耳)加至該反應混合物中。於室溫下攪拌該混合物7天。當加入二氯甲烷之後，將此反應混合物以1M之碳酸鈉水溶液調整成鹼性，然後攪拌20分鐘。將有機相分離收集；水相部份以二氯甲烷(3 x)萃取。用飽和之氯化鈉水溶液洗滌合併後之有機相，然後用硫酸鎂乾燥去除其水分。當過濾去除乾燥劑之後，溶劑於減壓濃縮機中被移除。將所得到之固體物質置入甲醇(5毫升)中，然後將此混合物於室溫下攪拌2小時。將固體物質吸出，並以少 量甲醇洗滌，然後利用油壓幫浦真空於50℃下進行乾燥。
產率：0.2公克(28%)。
步驟2：2-甲基-4-(二甲胺基)-4-苯基-螺旋[環己烷-1,8'-(5,6,8,9-四氫-吡喃並[3,4-b]-7-疊氮-吲哚)]；2-羥基丙烷-1,2,3-三羧酸鹽(2-methyl-4-(dimethylamino)-4-phenyl-spiro[cyclohexane-1,8'-(5,6,8,9-tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7-aza-indole)]；2-hydroxy-propane-1,2,3-tricarboxylate)(1：1)(範例3，一種非鏡像異構物)
將(±)-2-甲基-4-(二甲胺基)-4-苯基-螺旋[環己烷-1,8'-(5,6,8,9-四氫-吡喃並[3,4-b]-7-疊氮-吲哚)]((±)-2-methyl-4-(dimethylamino)1-4-phenyl-spiro[cyclohexane-1,8'-(5,6,8,9-tetrahydro-pyrano[3,4-b]-7-aza-indole)])(0.194公克，0.52毫莫耳)置入高溫之乙醇(6毫升)中，並形成懸浮溶液。然後於此溶液中加入同樣高溫，由檸檬酸(0.099公克)溶於乙醇(3毫升)所組成之溶液。將此溶液於室溫下攪拌3小時。然後將沉澱物吸出，並分成數個部份於乙醚中洗滌，然後利用高度之真空於60℃下進行乾燥。
產率：0.215公克(73%)。
HPLC/MS分析：留滯時間(Rt)=2.0分鐘；m/z=376.0
範例4：2-苯甲基-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺(2-benzyl-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indole]-4-amine) (範例4，一種非鏡像異構物)
將(±)-2-苯甲基-4-二甲胺基-4-苯基環己酮((±)-2-benzyl-4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone)(349毫克，1.14毫莫耳)與色醇(tryptophol)(184毫克，1.14毫莫耳)一同溶解於二氯甲烷(30毫升)中，然後於此溶液中加入三氟甲磺酸三甲基矽酯(trifluoromethane sulphonic acid trimethylsilyl ester)(0.24毫升，1.24毫莫耳)。於室溫下攪拌此反應混合物3小時。經過一段時間(大約1小時)之後，開始有沉澱析出。於進行純化時，於此反應混合物中加入2N之氫氧化鈉水溶液(20毫升)，接著攪拌此混合物20分鐘。於此期間，沉澱物又溶入溶液之中。將有機相分離收集；水相部份以二氯甲烷(4 x 20毫升)萃取。合併之有機相再以硫酸鎂乾燥去除水分。然後將溶劑於真空下濃縮至少量體積。最後利用色層分析純化方法(矽膠60G(10公克)，乙酸乙酯300毫升)由所得到之殘留物(535毫克)中分離得到其中一種可能之非鏡像異構物之螺旋醚化合物。
產率：392毫克(76%)。
熔點：122至125℃(於甲苯中)。
13 C NMR(101MHz,CDCl3)δppm：22.5，27.8，31.7，31.9，36.3，38.2，44.9，60.0，61.7，74.7，109.5，110.8，118.0，119.4，121.6，125.7，126.6，127.0，127.6，127.8，128.0，129.0，135.8，136.3，137.0，141.2。
範例5：
步驟1： 2-苯甲基-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺(2-benzyl-N,N-dimethyl-4-phenyl-2',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexane-1,1'-pyrido[3,4-b]indole]-4-amine)
將(±)-2-苯甲基-4-二甲胺基-4-苯基環己酮((±)-2-benzyl-4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone)(307毫克，1毫莫耳)與色胺(tryptamine)(160毫克，1毫莫耳)一同溶解於甲醇中，然後於室溫下攪拌24小時。將溶劑於真空下移除，然後將殘留物溶解於1,2-二氯乙烷(1,2-dichloroethane)(20毫升)中。將三氟乙酸(1.7毫升，22.8毫莫耳)加至此混合物中，接著於室溫下攪拌24小時。於進行純化時，於此反應混合物中加入2N之氫氧化鈉水溶液(20毫升)，接著攪拌此混合物20分鐘。將有機相分離收集；水相部份以二氯甲烷(4 x 20毫升)萃取。合併之有機相再以硫酸鎂乾燥去除水分。然後將溶劑於真空下以蒸發方式進行濃縮。最後利用色層分析純化方法(矽膠60G(10公克)，乙酸乙酯/乙醇1：1(80毫升)，甲醇(60毫升))由所得到之殘留物(260毫克)中分離得到其中一種可能之非鏡像異構物。
產率：80毫克(17%)，玻璃狀固體(純度大約為95%)。
13 C NMR(101MHz,CDCl3-D6)δppm：23.1，28.4，32.0，33.2，36.7，38.1，39.7，45.1，55.6，61.9，110.7，110.9，117.9，119.2，121.4，125.9，126.6，127.5，127.8，127.9，128.1，129.1，135.5，135.6，138.3，141.0。
步驟2：2-苯甲基-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1, 1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；2-羥基丙烷-1,2,3-三羧酸鹽(2-benzyl-N,N-dimethyl-4-phenyl-2',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexan-1,1'-pyrido[3,4-b]indole]-4-amine；2-hydroxy-propane-1,2,3-tricarboxylate)(1：1)(範例5，一種非鏡像異構物)
將2-苯甲基-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺(2-benzyl-N,N-dimethyl-4-phenyl-2',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexane-1,1'-pyrido[3,4-b]indole]-4-amine)(四對可能消旋非鏡像異構物中之其中一對，62毫克，0.14毫莫耳)溶解於沸騰加熱中之2-丙醇(2-propanol)(3毫升)中，然後將一高溫之檸檬酸溶液[40毫克，0.2毫莫耳，溶於高溫之異丙醇(1毫升)中]加至該混合物中。此時立即有沉澱物析出。讓此混合物於5℃下靜置2小時以完成沉澱反應。然後用一燒結之玻璃過濾器分離該固體物質，並加以乾燥。
產率：48毫克(53%)，純度大約為90%。
熔點：自148℃。
13 C NMR(101MHz,DMSO-D6)δppm：21.8，23.1，26.0，29.8，32.5，35.6，37.3，43.1，43.9，56.0，61.9，71.4，108.6，111.1，117.4，118.2，120.6，126.0，126.6，128.0，128.2，128.4，128.6，129.0，131.7，136.0，137.0，139.9，171.2，176.4。
範例6：2-(3-氟苯甲基)-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺(2-(3-fluorobenzyl)-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro [cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indole]-4-amine)(範例6，一種非鏡像異構物)
將(±)-2-(3-氟苯甲基)-4-二甲胺基-4-苯基環己酮((±)-2-(3-fluorobenzyl)-4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone)(325毫克，1毫莫耳)與色醇(tryptophol)(161毫克，1毫莫耳)一同溶解於二氯甲烷(30毫升)中，然後於此溶液中加入三氟甲磺酸三甲基矽酯(trifluoromethane sulphonic acid trimethylsilyl ester)(0.22毫升，1.14毫莫耳)。於室溫下攪拌此反應混合物2.5小時。經過一段時間(大約1小時)之後，開始有沉澱析出。於進行純化時，於此反應混合物中加入2N之氫氧化鈉水溶液(20毫升)，接著攪拌此混合物20分鐘。於此期間，沉澱物又溶入溶液之中。將有機相分離收集；水相部份以二氯甲烷(4 x 20毫升)萃取。合併之有機相再以硫酸鎂乾燥去除水分。然後將溶劑於真空下濃縮至少量體積。最後利用色層分析純化方法(矽膠60G(10公克)，乙酸乙酯150毫升)由所得到之殘留物(352毫克)中分離得到其中一種可能之非鏡像異構物。
產率：240毫克(51%)。
熔點：自108℃。
13 C NMR(101MHz,CDCl3)δppm：22.5，27.6，31.6，32.1，36.1，38.2，44.7，60.0，61.7，74.6，109.6，110.9，112.5，112.7，115.5，115.7，118.0，119.5，121.7，124.8，126.7，127.0，127.9，128.0，129.3，129.4，135.7，136.3，136.7，143.8，143.9，161.5，164.0。
範例7：
步驟1：6'-氟-2-(3-氟苯甲基)-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺(6'-fluoro-2-(3-fluorobenzyl)-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-di-hydrospiro[cyclohexane-1,1'-pyrano-[3,4-b]indole]-4-amine)(範例7，四對可能消旋非鏡像異構物中之其中一對)
將(±)-2-(3-氟苯甲基)-4-二甲胺基-4-苯基環己酮((±)-2-(3-fluorobenzyl)-4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone)(325毫克，1毫莫耳，兩種可能之消旋非鏡像異構物之其中之一)與5-氟色醇(5-fluorotryptophol)(179毫克，1毫莫耳)一同溶解於二氯甲烷(30毫升)中，然後於此溶液中加入三氟甲磺酸三甲基矽酯(trifluoromethane sulphonic acid trimethylsilyl ester)(0.22毫升，1.14毫莫耳)。此時澄清淡黃色之溶液轉變成棕色。於室溫下攪拌此反應混合物2小時。於進行純化時，於此反應混合物中加入1N之氫氧化鈉水溶液(30毫升)，接著攪拌此混合物15分鐘。將有機相分離收集；水相部份以二氯甲烷(2 x 20毫升)萃取。合併之有機相再以硫酸鈉乾燥去除水分。然後將溶劑於真空下以蒸發之方式加以濃縮。將所得到之殘留物(477毫克)溶解於乙酸乙酯中以作為色層分析醇化之用。於此期間，有一白色固體物質(86毫克)析出，其經由核磁共振光譜(NMR)及液相層析/質量光譜(LC/MS)分析後被鑑別為四種可能之消旋非鏡像異構物之其中之一。將濾液濃縮至少量體積，並以色層分析法[矽膠60G(20公克)，乙酸乙酯(600毫升)]加以純化。所得到之產物(242毫克)與該固體物質結合在一起。最後得到四種可能之消旋非鏡像異構物之其中之一，其總產率為328毫克(67%)，且熔點為133至135℃。
範例7：13 C NMR(101MHz,CDCl3)δppm：22.4，27.5，31.6，32.2，36.1，38.2，44.6，59.9，61.6，74.5，103.0，103.3，109.6，109.9，111.3，111.4，112.5，112.7，115.5，115.7，124.7，126.7，127.3，127.4，127.9，128.0，129.4，132.2，136.4，138.8，143.8，156.7，159.0，161.5，164.0。
範例8及範例9及範例10
步驟1：2-(3-氟苯甲基)-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b1吲哚]-4-胺(2-(3-fluorobenzyl)-N,N-dimethyl-4-phenyl-2',3',4',9'-tetrahydro-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrido[3,4-b]indole]-4-amine)(範例8，比較極性之異構物；範例9，比較非極性之異構物；範例10，第二個比較極性之異構物；四對消旋非鏡像異構物中之其中三對)
將(±)-2-(3-氟苯甲基)-4-二甲胺基-4-苯基環己酮((±)-2-(3-fluorobenzyl)-4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone)(478毫克，1.47毫莫耳，兩種可能之非鏡像異構物之其中之一)與色胺(tryptamine)(235毫克，1.47毫莫耳)一同溶解於甲醇(20毫升)中，然後於室溫下攪拌24小時。將溶劑於真空下移除，然後將殘留物溶解於1,2-二氯乙烷(1,2-dichloroethane)(20毫升)中。將三氟乙酸(1.5毫升，20.3毫莫耳)加至此混合物中，接著於室溫下攪拌24小時。於進行純化時，於此反應混合物中加入2N之氫氧化鈉水溶液(24毫升)，接著攪拌此混合物20分鐘。將有機相分離收集；水相部份以二氯甲烷(4 x 20毫升)萃取。合併之有機相再以硫酸鎂乾燥 去除水分。然後將溶劑於真空下移除。結果從所得到之殘留物(510毫克)中分離得到一對相當極性之消旋非鏡像異構物(四種可能異構物之一)，其為玻璃狀之固體物質，產率為130毫克(18%油狀物，其於靜置時會固化)，且其純度超過95%(比較極性之異構物)。經由第二次色層分析分離非極性之部份[矽膠60G(10公克)，乙酸乙酯(140毫升)，乙酸乙酯/乙醇1：1(30毫升)]，結果分離得到四對可能之消旋非鏡像異構物之其中兩對以上。於此含有比較非極性異構物之部份中利用甲醇(1毫升)洗滌而分離得到未經轉變之酮化合物。由此所得到之消旋非鏡像異構物對，其產率為29毫克(4%產率，為比較非極性之異構物)，且熔點為258℃。同樣以甲醇(大約1毫升)洗滌相對應之部分殘留物，結果得到第二對比較極性之消旋非鏡像異構物，其呈現結晶之形式(熔點：自138℃起結晶開始變形)，且其產率為8毫克(1.7%，第二種比較極性之異構物)。
範例8：13 C NMR(101MHz,CDCl3)δppm：23.0，28.2，32.2，33.0，36.5，38.1，39.7，44.7，50.5，61.7，110.7，112.6，112.8，115.6，115.8，117.9，119.1，121.3，124.9，126.6，127.3，127.8，128.0，129.4，129.5，135.6，135.7，138.1，143.8，143.9，161.5，163.9。
範例9：13 C NMR(101MHz,CDCl3)δppm：23.2，28.5，31.6，32.3，36.6，37.8，39.8，42.8，55.6，59.3，110.6，110.9，112.6，112.8，115.7，115.9，118.0，119.2，121.4，124.8，126.6，126.7，127.3，127.6，129.5，129.6，135.8，139.0，139.1，144.3，144.4，161.5，164.0。
範例10：13 C NMR(101MHz,CDCl3)δppm：23.1，31.2*，36.4，36.9，38.1，39.7，45.4，56.1，61.5*，111.2，112.8，113.0，115.7，115.8，118.0，119.2，121.6，124.78，124.81，126.6，127.2，127.9， 128.1，129.6，129.7，135.9，143.7，161.7，164.1。
*廣泛分佈之訊號
範例11
步驟1：N,N-二甲基-4-苯基-2-(苯硫基)-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺(N,N-dimethyl-4-phenyl-2-(phenylthio)-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexan-1,1'-pyrano[3,4-b]indole]-4-amine)(範例11，四對可能之消旋非鏡像異構物中之其中一對)
將一由(±)-4-二甲胺基-4-苯基-2-苯硫基環己酮((±)-4-dimethylamino-4-phenyl-2-thiophenylcyclohexanone)(300毫克，0.92毫莫耳)與色醇(tryptophol)(148毫克，0.92毫莫耳)所組成之混合物溶解於二氯甲烷(50毫升)中，然後於此溶液中加入三氟甲磺酸三甲基矽酯(trifluoromethane sulphonic acid trimethylsilyl ester)(0.2毫升，1.1毫莫耳)。於室溫下攪拌此反應混合物20小時。於進行純化時，於此反應混合物中加入2N之氫氧化鈉水溶液(10毫升)，接著攪拌此混合物2小時。將有機相分離收集；水相部份以二氯甲烷(4 x 20毫升)萃取。合併之有機相再以硫酸鎂乾燥去除水分。然後將溶劑於真空下移除。最後利用色層分析純化方法[矽膠60G(10公克)，環己烷/乙酸乙酯4：1(150毫升)]由所得到之殘留物(420毫克)中分離得到四種可能非鏡像異構物之其中一種，其形式為玻璃狀之固體，其於乙醇(2毫升)洗滌之後被固化。此產物可得到之產率為79毫克(18%)，其熔點為228℃至233℃(自120℃起結晶開 始變形)。
範例11：13 C NMR(101MHz,CDCl3)δppm：22.4，26.9，28.0，30.4，36.5，38.0，54.4，60.48，60.52，75.0，109.5，111.0，118.2，119.4，121.6，126.7，126.9，127.0，127.4，128.6，133.0，135.8，136.1，136.9，138.6。
範例12及範例13
步驟1：N,N-二甲基-4-苯基-2-(苯硫基)-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺(N,N-dimethyl-4-phenyl-2-(phenylthio)-2',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexane-1,1'-pyrido[3,4-b]indole]-4-amine)(範例12，比較非極性之異構物及範例13，比較極性之異構物；四對可能之消旋非鏡像異構物中之其中兩對)
將比較極性之4-二甲胺基-4-苯基-2-苯硫基環己酮(4-dimethylamino-4-phenyl-2-thiophenylcyclohexanone)(277毫克，0.85毫莫耳)與色胺(tryptamine)(136毫克，0.85毫莫耳)一同溶解於甲醇(20毫升)中，然後於室溫下攪拌24小時。將溶劑於真空下移除，然後將殘留物溶解於1,2-二氯乙烷(1,2-dichloroethane)(20毫升)中。將三氟乙酸(1.5毫升，20.3毫莫耳)加至此混合物中，接著於室溫下攪拌24小時。於進行純化時，於此反應混合物中加入2N之氫氧化鈉水溶液(20毫升)，接著攪拌此混合物30分鐘。將有機相分離收集；水相部份以二氯甲烷(3 x 20毫升)萃取。合併之有機相再以硫酸鎂乾燥去除水分。然後將溶劑於真空下以蒸發方式加 以濃縮。最後利用色層分析純化方法[矽膠60G(10公克)；乙酸乙酯/乙醇3：1(150毫升)，甲醇(60毫升)]由所得到之殘留物(410毫克)中分離得到兩對可能之非鏡像異構物。其中一對為比較非極性之異構物，其形式為固體，產率為72毫克(17%)，熔點為190℃至192℃(用甲醇洗滌之後)。另外一對為比較極性之異構物，其係以甲醇(1毫升)洗滌相對應之部分殘留物後所取得，其產率為129毫克(32%)，熔點為171至173℃。
範例12：13 C NMR(101MHz,CDCl3)δppm：23.3，29.9，35.6，38.1，38.9，39.6，55.4，56.2，62.1，111.0，111.3，118.1，119.1，121.8，126.4，127.2，127.4，127.8，128.2，128.8，132.2，132.6，134.4，136.0。
範例13：13 C NMR(101MHz,CDCl3)δppm：23.0，27.0，33.2，35.2，38.3，39.6，55.7，55.8，62.8，110.7，110.9，118.0，119.0，121.3，126.9，127.2，127.4，127.9，128.1，128.4，133.7，134.2，135.5，136.3，137.5。
範例14
步驟1：乙酸2-(4-(二甲胺基)-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-2-基)甲酯(2-(4-(dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indole]-2-yl)methyl acetate)(範例14，從比較非極性之酮化合物得到之比較非極性之非鏡像異構物；四對可能之消旋非鏡像異構物中之其中一對)
將比較非極性之乙酸(5-二甲胺基-2-氧-5-苯基環己基)甲酯((5-dimethylamino-2-oxo-5-phenylcyclohexyl)methyl acetate)(310毫克，1.07毫莫耳)與色醇(tryptophol)(172毫克，1.07毫莫耳)一同溶解於二氯甲烷(30毫升)中，然後於此溶液中加入三氟甲磺酸三甲基矽酯(trifluoromethane sulphonic acid trimethylsilyl ester)(0.2毫升，1.1毫莫耳)。經過3小時之後，薄層色層分析(DC)之結果顯示反應已進行相當程度。於室溫下攪拌此反應混合物20小時。於進行純化時，於此反應混合物中加入2N之氫氧化鈉水溶液(10毫升)，接著攪拌此混合物20分鐘。將有機相分離收集；水相部份以二氯甲烷(3 x 20毫升)萃取。合併之有機相再以硫酸鎂乾燥去除水分。然後將溶劑於真空下移除。所得到之固體物質用甲醇(3毫升)洗滌。加熱此混合物，直至沸騰為止，於其中該固體物質僅有一部份溶入溶液之中。將此混合物於5℃下靜置2小時以完成此沉澱反應。最後將該固體物質利用一燒結之玻璃過濾器皿加以過濾分離，並置於真空下乾燥。由此方式可分離得到四對可能之消旋非鏡像異構物之其中一對，其產率為317毫克(68%)，其熔點為262℃至268℃。
範例14：13 C NMR(101MHz,CDCl3)δppm：22.4，28.2，29.5，34.1，34.8，37.0，38.1，51.3，59.4，59.8，74.4，109.2，111.1，118.0，119.3，121.6，126.6，126.8，127.3，135.9，137.1，139.2，174.3。
範例15
步驟1：乙酸2-(4-(二甲胺基)-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1, 1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-2-基)甲酯(2-(4-(dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indole]-2-yl)methyl acetate)(範例15，從比較極性之酮化合物得到之比較極性之非鏡像異構物；四對可能之消旋非鏡像異構物中之其中一對)
將比較極性之乙酸(5-二甲胺基-2-氧-5-苯基環己基)甲酯((5-dimethylamino-2-oxo-5-phenylcyclohexyl)methyl acetate)(350毫克，其中含有一種二酯類不純物大約10%，其係依據純直單酯類計算而得，1.2毫莫耳)與色醇(tryptophol)(194毫克，1.2毫莫耳)一同溶解於二氯甲烷(20毫升)中，然後於此溶液中加入三氟甲磺酸三甲基矽酯(trifluoromethane sulphonic acid trimethylsilyl ester)(0.24毫升，1.33毫莫耳)。於室溫下攪拌此反應混合物20小時。將由溶液沉澱下來之沉澱物利用一燒結之玻璃器皿加以分離-因為其為該螺旋醚化合物之三氟甲磺酸鹽-然後置入由二氯甲烷(10毫升)及2N氫氧化鈉水溶液(5毫升)所組成之混合液中，並於室溫下攪拌2小時。將有機相分離收集；水相部份以二氯甲烷(3 x 10毫升)萃取。合併之有機相再以硫酸鎂乾燥去除水分。然後將溶劑於真空下移除。結果得到第一批該螺旋醚化合物之異構物，其產率為67毫克，熔點為253℃至269℃。為完成純化之工作，將反應溶液母液中加入2N氫氧化鈉水溶液(10毫升)，然後攪拌20分鐘。將有機相分離收集；水相部份以二氯甲烷(3 x 20毫升)萃取。合併之有機相再以硫酸鎂乾燥去除水分。然後將溶劑於真空下移除。將甲醇(2毫升)加至所得到之固體物質中，並加熱此混合物，直至沸騰為止。當混合物之溫度回到室溫之後，將此混合物於5℃下靜置17小時以完成沉澱反應。最後將該固體物質利用一燒結之玻璃過濾器皿加以過濾分離，並置於真空下乾燥。由此 方式可分離得到第二批該消旋非鏡像異構物配對，其產率為198毫克(總產率為265毫克，51%)(其係依據100%單酯酮化合物計算而得)，熔點為256℃至263℃。
範例15：13 C NMR(101MHz,CDCl3)δppm：22.3，28.1，31.3，33.0，35.1，38.3，39.0，51.3，59.7，61.9，74.1，109.5，111.0，118.0，119.5，121.7，126.9，128.0，128.2，135.7，136.2，136.4，174.1。
範例16
步驟1：乙酸2-(4-(二甲胺基)-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-2-基)甲酯(2-(4-(dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indole]-2-yl)methyl acetate)(範例16，四對可能之消旋非鏡像異構物中之其中一對)
將乙酸(5-二甲胺基-2-氧-5-苯基環己基)甲酯((5-dimethylamino-2-oxo-5-phenylcyclohexyl)methyl acetate)(310毫克，1.07毫莫耳)與色醇(tryptophol)(172毫克，1.2毫莫耳)一同溶解於二氯甲烷(20毫升)中，然後於此溶液中加入三氟甲磺酸三甲基矽酯(trifluoromethane sulphonic acid trimethylsilyl ester)(0.2毫升，1.1毫莫耳)。於室溫下攪拌此反應混合物20小時。於進行純化時，於此反應混合物中加入2N之氫氧化鈉水溶液(5毫升)，接著攪拌此混合物20分鐘。將有機相分離收集；水相部份以二氯甲烷(3 x 20毫升)萃取。合併之有機相再以硫酸鎂乾燥去除水分。然 後將溶劑於真空下移除。將甲醇(3毫升)加至所得到之固體殘留物中，並於5℃下靜置2小時。然後利用一燒結之玻璃過濾器皿將此固體物質過濾分離，並置於真空下乾燥。結果得到第一批所要之產物，其產率為47毫克。將甲醇母液濃縮至少量體積。所得到之殘留物(385毫克)利用色層分析法[矽膠60G(10公克)；乙酸乙酯/乙醇2：1(120毫升)]加以純化。除少量已經被水解之產物(自由醇)以外，還可得到數個部份，其含有一對被證明與第一批相同之消旋非鏡像異構物。為去除所含有之不純物，將此數個部份合併在一起，並將之濃縮至少量體積。接著加入甲醇(1毫升)洗滌，然後於5℃下靜置48小時。結果可分離得到該消旋非鏡像異構物配對，其總產率為98毫克(21%)，熔點為233℃至237℃。
範例16：13 C NMR(101MHz,CDCl3)δppm：20.6，22.2，27.6，30.9，31.7，38.3，41.5，59.8，61.5，65.7，73.0，108.7，110.8，118.0，119.5，121.7，126.9，127.0，127.8，128.2，135.9，136.3，136.5，170.9。
範例17
步驟1：2-烯丙基-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺(2-allyl-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydros-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indole]-4-amine)(範例17，源自比較極性之酮化合物，四對可能之消旋非鏡像異構物中之其中一對)
將比較極性之2-烯丙基-4-二甲胺基-4-苯基環己酮(2- allyl-4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone)(230毫克，0.89毫莫耳)與色醇(tryptophol)(143毫克，0.89毫莫耳)一同溶解於二氯甲烷(20毫升)中，然後於此溶液中加入三氟甲磺酸三甲基矽酯(trifluoromethane sulphonic acid trimethylsilyl ester)(0.21毫升，1.2毫莫耳)。於室溫下攪拌此反應混合物24小時。於進行純化時，於此反應混合物中加入2N之氫氧化鈉水溶液(20毫升)，接著攪拌此混合物20分鐘。將有機相分離收集；水相部份以二氯甲烷(4 x 20毫升)萃取。合併之有機相再以硫酸鈉乾燥去除水分。然後將溶劑於真空下移除。最後利用色層分析純化方法[矽膠60(50公克)；乙酸乙酯(500毫升)]由所得到之殘留物(390毫克)中分離得到其中一種可能之非鏡像異構物，其總產率為130毫克(37%)，熔點為69℃至71℃。
範例17：13 C NMR(101MHz,CDCl3)δppm：22.4，27.5，31.7，32.1，34.5，38.2，42.2，59.8，62.1，74.5，109.3，110.8，116.2，117.9，119.4，121.5，126.8，126.9，128.0，128.1，135.6，136.7，136.9，137.3。
範例18
步驟1：2-烯丙基-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺(2-allyl-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydros-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indole]-4-amine)(源自比較非極性之酮化合物，四對可能之消旋非鏡像異構物中之其中一對)
將比較非極性之2-烯丙基-4-二甲胺基-4-苯基環己酮(2-allyl-4-dimethylamino-4-phenylcyclohexanone)(250毫克，0.97毫莫耳)與色醇(tryptophol)(156毫克，0.97毫莫耳)一同溶解於二氯甲烷(25毫升)中，然後於此溶液中加入三氟甲磺酸三甲基矽酯(trifluoromethane sulphonic acid trimethylsilyl ester)(0.245毫升，1.35毫莫耳)。於室溫下攪拌此反應混合物24小時。於進行純化時，於此反應混合物中加入2N之氫氧化鈉水溶液(20毫升)，接著攪拌此混合物20分鐘。將有機相分離收集；水相部份以二氯甲烷(4 x 20毫升)萃取。合併之有機相再以硫酸鈉乾燥去除水分。然後將溶劑於真空下以蒸發之方式加以濃縮。最後利用色層分析純化方法[矽膠60(50公克)；乙酸乙酯(500毫升)]由所得到之殘留物(400毫克)中分離得到其中一種可能之非鏡像異構物，其總產率為290毫克(74%)。
步驟2：2-烯丙基-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺羥基丙烷-1,2,3，-三羧酸(2-allyl-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydros-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indole]-4-amine hydroxypropane-1,2,3-tri-carboxylic acid)(範例18，源自比較非極性之酮化合物，四對可能之消旋非鏡像異構物中之其中一對)
為製備檸檬酸鹽，將步驟1中之2-烯丙基-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺(2-allyl-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydros-3'H-spiro[cyclo-hexane-1,1'-pyrano[3,4-b]-indole]-4-amine)(290毫克，0.72毫莫耳) 溶解於高溫之異丙醇(80毫升)中，然後於此溶液中加入同樣高溫之異丙醇檸檬酸溶液(140毫克，0.72毫升於3毫升之溶液中)。接著將此反應混合物置入冰箱中。將所產生之固體物質吸出。所得到之檸檬酸鹽為白色之固體(熔點：233℃至236℃)，其產率為157毫克(37%)。
範例18：13 C NMR(101MHz,DMSO-d6)δppm：22.1，27.9，29.4，32.5，34.2，37.9，38.9，42.9，59.1，59.4，72.2，74.5，106.，111.3，115.9，117.4，118.3，120.4，126.4，126.5，127.4，136.0，137.7，137.8，139.2，171.3，175.0。
範例19及範例20及範例21
步驟1：2-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺(2-fluoro-N,N-di-methyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyelohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indole]-4-amine)(範例19，非極性之非鏡像異構物；範例20，極性介於中間之非鏡像異構物；範例21，極性之非鏡像異構物)
於0℃下(內部溫度)，將(±)-4-二甲胺基-2-氟-4-苯基環己酮((±)-4-dimethylamino-2-fluoro-4-phenylcyclohexanone)(1.61公克，6.83毫莫耳，為兩種非鏡像異構物之混合物，但主要為極性之非鏡像異構物)與色醇(tryptophol)(1.10公克，6.83毫莫耳)一同溶解於無水二氯甲烷(75毫升)中，然後將三氟甲磺酸三甲基矽酯(trimethylsilyl triflate)(1.67公克，7.51毫莫耳，1.36毫升，1.225公克/毫升)以滴流方式迅速加至無水二氯甲烷(10毫升)中。此時反 應混合物之顏色立即從黃色變成紅棕色。於室溫下攪拌此反應混合物5小時，於此期間反應混合物變成混濁狀。將5N之氫氧化鈉水溶液(100毫升)加至反應混合物中，然後攪拌10分鐘。經過兩相分離之後，水相部份以二氯甲烷(4 x 50毫升)萃取。合併之有機相再以硫酸鈉乾燥去除水分。然後將揮發性成份於真空下完全移除。所得到之殘留物接著利用色層分析法[矽膠(150公克)，氯仿/乙醇50：1(500毫升)，19：1(500毫升)，9：1(1000毫升)，1：1(500毫升)，甲醇(1000毫升)]加以分離。結果分離得到467毫克(1.23毫莫耳，18%，熔點259℃至263℃)之一種比較非極性之非鏡像異構物、506毫克(1.34毫莫耳，20%，熔點217℃至222℃)之一種極性介於中間之非鏡像異構物，及168毫克(0.44毫莫耳，6%，熔點245℃至247℃)之一種比較極性之非鏡像異構物。最後每個部份皆用甲醇進行再結晶。
範例19：13C{1H}-NMR(101MHz,DMSO-D 6)δppm(比較非極性之非鏡像異構物)：21.9(1C)，27.2(1C)，28.2(1C)，33.3(1C，d，J=18Hz)，38.4(2C)，58.5(1C)，60.0(1C)，72.6(1C，J=22Hz)，92.1(1C，d，J=181Hz)，106.5(1C)，111.7(1C)，117.6(1C)，118.3(1C)，120.7(1C)，125.8(1C)，126.5(2C)，127.4(2C)，128.2(1C，d，J=26Hz)，135.0(1C)，136.2(1C)，137.7(1C)。
範例20：13C{1H}-NMR(101MHz,DMSO-D 6)δppm(極性介於中間之非鏡像異構物)：21.8(1C)，26.6(1C)，30.6(1C，d，J=5Hz)，33.3(1C，d，J=19Hz)，38.0(2C)，60.7(1C)，62.4(1C，d，J=13Hz)，73.6(1C，J=16Hz)，92.5(1C，d，J=182Hz)，107.7(1C)，111.0(1C)，117.6(1C)，118.3(1C)，120.8(1C)，126.4(1C，d，J=8Hz)，126.8(1C)，127.3(2C)，127.9(2C)，134.4(1C)，135.9(1C)，136.2(1C)。
範例21：13C{1H}-NMR(101MHz,DMSO-D 6)δppm(比較極性之非鏡像異構物)：21.4(1C)，27.3(1C)，31.3(1C，d，J=5Hz)，33.9(1C，d，J=20Hz)，38.7(2C)，61.4(1C)，63.2(1C，br，d，J=15Hz)，74.3(1C，J=16Hz)，93.2(1C，d，J=182Hz)，108.4(1C)，111.7(1C)，118.2(1C)，119.1(1C)，121.5(1C)，127.5(1C)，127.0(1C)，128.1(2C)，128.6(2C)，135.1(1C)，136.4(1C，br)，136.6(1C)。
範例22及範例23
步驟1：2,6'-二氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺(2,6'-difluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indole]-4-amine)(範例22，比較非極性之非鏡像異構物；範例23，比較極性之非鏡像異構物)
於0℃下(內部溫度)，將比較極性之4-二甲胺基-2-氟-4-苯基環己酮(4-dimethylamino-2-fluoro-4-phenylcyclohexanone)(950毫克，4.04毫莫耳)與色醇(tryptophol)(723毫克，4.04毫莫耳)一同溶解於無水二氯甲烷(45毫升)中，然後將三氟甲磺酸三甲基矽酯(trimethylsilyl triflate)(987毫克，4.44毫莫耳，0.81毫升，1.225公克/毫升)以滴流方式迅速加至無水二氯甲烷(10毫升)中。此時反應混合物之顏色立即從黃色變成紅棕色。於室溫下攪拌此反應混合物5小時，於此期間反應混合物變成混濁狀。將5N之氫氧化鈉水溶液(60毫升)加至反應混合物中，然後攪拌10分鐘。結果有無 色固體物質從兩相混合物中析出。將此固體利用一燒結之玻璃過濾器皿過濾收集，然後以甲醇(50毫升)洗滌之。此固體物質即為比較極性之非鏡像異構物(241毫克)。接著再次從濾液中分離並再次過濾收集此比較極性之非鏡像異構物。經過兩相分離之後，水相部份以二氯甲烷(4 x 40毫升)萃取。合併之有機相於經過硫酸鈉乾燥去除水分及過濾之後，然後將揮發性成份於真空下完全移除。所得到之殘留物接著利用色層分析法[矽膠(150公克)，氯仿/乙醇19：1(1000毫升)，甲醇(500毫升)]加以分離。結果分離得到676毫克(1.70毫莫耳，42%，熔點260℃至265℃)之一種比較非極性之非鏡像異構物及總產量為572毫克(1.44毫莫耳，36%，熔點237℃至242℃)之一種比較極性之非鏡像異構物。
範例22：13C{1H}-NMR(101MHz,DMSO-D 6)δppm(比較非極性之非鏡像異構物)：21.8(1C)，27.2(1C)，28.1(1C)，33.2(1C，d，J=18Hz)，38.3(2C)，58.5(1C)，60.0(1C)，72.5(1C，J=22Hz)，92.0(1C，d，J=179Hz)，102.3(1C，d，J=23Hz)，106.9(1C，d，J=5Hz)，108.7(1C，d，J=26Hz)，112.5(1C，d，J=10Hz)，125.9(1C，d，J=10Hz)，126.4(1C)，126.5(2C)，127.3(2C)，132.8(1C)，137.0(1C)，137.6(1C)，156.7(1C，d，J=231Hz)。
範例23：13C{1H}-NMR(101MHz,DMSO-D 6)δppm(比較極性之非鏡像異構物)：21.7(1C)，26.6(1C)，30.5(1C，d，J=5Hz)，33.3(1C，d，J=19Hz)，38.0(2C)，60.6(1C)，62.4(1C，d，J=13Hz)，73.6(1C，J=16Hz)，92.5(1C，d，J=182Hz)，102.4(1C，d，J=23Hz)，108.1(1C，d，J=5Hz)，108.6(1C，d，J=26Hz)，111.8(1C，d，J=10Hz)，126.5(1C，d，J=10Hz)，126.8(1C)，127.3(2C)，127.9(2C)，132.5(1C)，135.7(1C)，136.6(1C)，156.7 (1C，d，J=231Hz)。
範例24
步驟1：2,6'-二氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺(2,6'-difluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indole]-4-amine)(範例24，一種非鏡像異構物)
於0℃下(內部溫度)，將比較非極性之4-二甲胺基-2-氟-4-苯基環己酮(4-dimethylamino-2-fluoro-4-phenylcyclohexanone)(400毫克，1.70毫莫耳)與5-氟色醇(5-fluorotryptophol)(305毫克，1.70毫莫耳)一同溶解於無水二氯甲烷(20毫升)中，然後將三氟甲磺酸三甲基矽酯(trimethylsilyl triflate)(416毫克，1.87毫莫耳，0.34毫升，1.225公克/毫升)以滴流方式迅速加至無水二氯甲烷(10毫升)中。此時反應混合物之顏色立即從黃色變成紅棕色。於室溫下攪拌此反應混合物48小時，於此期間反應混合物變成混濁狀。將5N之氫氧化鈉水溶液(60毫升)加至反應混合物中，然後攪拌10分鐘。經過兩相分離之後，水相部份以二氯甲烷(4 x 40毫升)萃取。合併之有機相於經過硫酸鈉乾燥去除水分及過濾之後，然後將揮發性成份於真空下完全移除。所得到之殘留物接著利用色層分析法[矽膠60(80公克)，三氯甲烷/乙醇19：1(500毫升)，三氯甲烷/乙醇9：1(1000毫升)，三氯甲烷/乙醇9：1+1%氨水溶液(1000毫升)，甲醇+1%氨水溶液(500毫升)]加以分離。結果分離得到兩種可能非鏡像異構物之其中一種(50毫克，0.13毫莫耳，7%)，其 形式為無色固體(熔點258℃至264℃)。
範例24：13C{1H}-NMR(101MHz,DMSO-D 6,δppm,AS 03391)：21.7(1C)，27.2(1C)，29.9(1C，d，J=4Hz)，33.2(1C，d，J=20Hz)，37.9(2C)，60.6(1C)，61.4(1C，d，J=12Hz)，73.6(1C，J=16Hz)，92.4(1C，d，J=180Hz)，102.5(1C，d，J=23Hz)，108.0(1C，d，J=5Hz)，108.6(1C，d，J=26Hz)，112.0(1C，d，J=10Hz)，126.4(2C)，126.7(1C)，126.8(1C)，127.4(2C)，132.7(1C)，137.2(1C)，138.2(1C)，156.7(1C，d，J=231Hz)。
範例25及範例26及範例27及範例28
步驟1：2-氟-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺(2-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-2',3',4',9'-tetrahydrospiro[cyclohexane-1,1'-pyrido[3,4-b]indole]-4-amine)(範例25，範例26，範例27，範例28，四對消旋非鏡像異構物)
比較非極性之4-二甲胺基-2-氟-4-苯基環己酮(4-di-methylamino-2-fluoro-4-phenylcyclohexanone)之轉變
於一氬氣大氣壓力下，將比較非極性之4-二甲胺基-2-氟-4-苯基環己酮(4-dimethylamino-2-fluoro-4-phenylcyclohexanone)(481毫克，2.04毫莫耳)與色胺(tryptamine)(327毫克，2.04毫莫耳)一同溶解於無水甲醇(25毫升)中，然後攪拌此形成之反應混合物12小時。將甲醇於真空下完全移除，然後將殘留物置於1,2-二氯乙烷(1,2-dichloroethane)(25毫升)中，並形成懸浮溶液。將三氟乙酸(2.5 毫升)加至此反應混合物中，接著於室溫下攪拌2小時。接著以水(50毫升)及1,2-二氯乙烷(25毫升)稀釋此反應混合物。於冰浴冷卻下，用1N氫氧化鈉水溶液將反應混合物之pH值調整至pH 11，然後攪拌1小時。此時幾乎沒有沉澱形成。用燒結之玻璃過濾器皿過濾後沒有遺留任何之殘留物。經過兩相分離後，將有機相以硫酸鈉乾燥去除水分。然後將揮發性成份於真空下完全移除。所得到之殘留物接著利用色層分析法[矽膠60(80公克)，乙酸乙酯/甲醇2：1(1000毫升)，甲醇(500毫升)，四氫呋喃(500毫升)]加以分離。該酮化合物於反應進行時形成異構物，因此可分離得到兩種以上該標的化合物之非鏡像異構物。一方面(範例28)分離得到含有兩種非鏡像異構物(9%，71毫克，0.189毫莫耳，熔點：206℃至236℃)之混合物。另一方面(範例25)可分離得到一比較非極性之非鏡像異構物(81毫克，0.21毫莫耳，10%，熔點：197℃至237℃)。此外，還可分離得到一比較極性之非鏡像異構物(73毫克，0.19毫莫耳，9%，熔點：180℃至182℃)(範例26)。
比較極性之4-二甲胺基-2-氟-4-苯基環己酮(4-di-methylamino-2-fluoro-4-phenylcyclohexanone)之轉變
於一氬氣大氣壓力下，將比較極性之4-二甲胺基-2-氟-4-苯基環己酮(4-dimethylamino-2-fluoro-4-phenylcyclohexanone)(1.47公克，6.27毫莫耳)與色胺(tryptamine)(1.00公克，6.27毫莫耳)一同溶解於無水甲醇(63毫升)中，然後攪拌此形成之反應混合物10小時。將甲醇於真空下完全移除，然後將殘留物置於1,2-二氯乙烷(1,2-dichloroethane)(63毫升)中，並形成懸浮溶液。將三氟乙酸(6.3毫升)加至此反應混合物中，接著於室溫下攪拌2小時。接著以水 (50毫升)及1,2-二氯乙烷(25毫升)稀釋此反應混合物。於冰浴冷卻下，用1N氫氧化鈉水溶液將反應混合物之pH值調整至pH 11。此時有沉澱形成。攪拌此混合物1小時。利用燒結之玻璃過濾器皿將沉澱物過濾收集。因為依據該沉澱物NMR之結果並無顯現一致性，因此再利用快速色層分析法[矽膠60(80公克)，乙酸乙酯/甲醇2：1(1000毫升)，甲醇(500毫升)，四氫呋喃(500毫升)]加以分離。該酮化合物於反應進行時形成異構物，因此可分離得到兩種以上可能之非鏡像異構物之非鏡像異構物。一方面(範例28)分離得到一含有兩種非鏡像異構物之混合物，其產率為1%(20毫克，0.05毫莫耳)。接著又分離得到比較非極性之非鏡像異構物(122毫克，0.32毫莫耳，5%，範例25)。此外，還可分離得到一含有兩種非鏡像異構物之混合物(6%，145毫克，0.38毫莫耳)。將濾液之兩相分離；有機相經過硫酸鈉去除水分及過濾之後，然後將揮發性成份於真空下移除。所得到之殘留物接著利用色層分析法[矽膠60(80公克)，乙酸乙酯/甲醇2：1(1000毫升)，甲醇(500毫升)，四氫呋喃(500毫升)]加以分離。由混合物(範例28)中分離得到兩種非鏡像異構物中比較具極性者(84毫克，0.22毫莫耳，4%，熔點：239℃至247℃，範例27)。由(範例25)亦可分離得到一比較非極性之非鏡像異構物(241毫克，0.64毫莫耳，10%)。此外，由(範例26)還分離得到一比較極性之非鏡像異構物(163毫克，0.43毫莫耳，7%)。
範例25：13C-NMR(101MHz,DMSO-D 6,δppm，一非鏡像異構物)：22.5(1C)，26.4(1C)，31.4(1C，d，J=6Hz)，32.8(1C，d，J=19Hz)，38.0(2C)，55.1(1C，d，J=16Hz)，62.7(1C，d，13Hz)，93.9(1C，J=178Hz)，109.2(1C)，110.9(1C)，117.3(1C)，118.0(1C)，120.5(1C)，126.7(1C)，127.0(1C)，127.4(2C)，127.9 (2C)，135.7(1C)，136.3(1C)，136.9(1C)，n.b.(1C)。
範例26：13C-NMR(101MHz,DMSO-D 6,δppm，一非鏡像異構物)：22.6(1C)，26.5(1C)，29.9(1C)，33.7(1C，d，J=19Hz)，37.6(2C)，53.7(1C，d，J=20Hz)，59.5(1C，d，2Hz)，94.2(1C，J=174Hz)，108.2(1C)，111.3(1C)，117.3(1C)，117.9(1C)，120.3(1C)，126.1(1C)，126.3(1C)，127.0(2C)，127.3(2C)，135.7(1C)，136.7(1C)，137.0(1C)，n.b.(1C)。
範例27：13C-NMR(101MHz,DMSO-D 6,δppm，與範例28之比較極性非鏡像異構物相同)：22.6(1C)，27.1(1C)，30.4(1C)，30.7(1C，d，J=5Hz)，32.9(1C，d，J=19Hz)，38.0(2C)，55.1(1C，d，J=16Hz)，61.6(1C，d，12Hz)，93.7(1C，J=176Hz)，109.0(1C)，111.1(1C)，117.4(1C)，118.1(1C)，120.5(1C)，126.4(2C)，126.5(1C)，127.0(1C)，127.3(2C)，135.8(1C)，137.5(1C)，138.6(1C)。
範例29
步驟1：4-(二甲胺基)-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-2-基)甲醇(4-(dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indole]-2-yl)methanol)(範例29，四對可能消旋非鏡像異構物中之其中一對)
將乙酸2-(4-(二甲胺基)-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-2-基)甲酯(2-(4-(dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indole]-2-yl) methyl acetate)(範例16，四對可能之消旋非鏡像異構物中之其中一對)(190毫克，0.44毫莫耳)溶解於一由2N鹽酸水溶液(20毫升)及乙醇(20毫升)所組成之混合液中，然後於室溫下攪拌18小時。於進行純化時，將乙醇於真空下移除，然後用碳酸氫鈉將殘留水溶液中和，接著用2N氫氧化鈉水溶液將溶液調整成強鹼性。用乙酸乙酯(3 x 10毫升)萃取此水溶液。合併之有機相再以硫酸鎂乾燥去除水分，然後將溶劑濃縮至少量體積。所得到之固體殘留物被證明是所要純質形式之醇化合物之四種可能非鏡像異構物之其中一種。由此得到之產物，其產率為153毫克(89%)，其熔點為219℃至233℃(於丙-2-醇中)。
範例29：13 C NMR(101MHz,DMSO-D 6,δppm)：22.1，27.9，30.5，31.0，37.9，43.9，59.1，60.8，61.6，73.8，106.5，111.0，117.3，118.2，120.4，126.2，126.3，127.59，127.63，135.9，136.6，137.4。
範例30
步驟1：2-(4-(二甲胺基)-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-2-基)乙醇(2-(4-(dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indole]-2-yl)ethanol)(範例30，四對可能之消旋非鏡像異構物中之其中一對)
將比較極性之乙酸2-(4-(二甲胺基)-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-2-基)甲酯(2-(4-(dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclo- hexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indole]-2-yl)methyl acetate)(254毫克，0.58毫莫耳)溶解於無水四氫呋喃(20毫升)中，然後於室溫下將氫化鋰鋁(LiAlH4)(50毫克，1.16毫莫耳)分成數個部份於10分鐘內加至該溶液中。當添加之步驟完成之後，將此混合物於室溫下攪拌90分鐘。於進行純化時，於混合物中加入含水之四氫呋喃(其係為水(大約0.3毫升)與四氫呋喃(2毫升)之混合液)以分解過量之氫化鋰鋁。將所得到之混合物使其通過一含矽膠燒結之玻璃過濾器皿(矽膠層之高度大約為2公分)，然後依序用乙酸乙酯(3 x 30毫升)及四氫呋喃(3 x 30毫升)洗滌過濾後所殘留於過濾器皿上之團塊。將濾液濃縮直至乾燥為止。由此方式所得到之固體物質(230毫克)即為所要之消旋非鏡像異構物配對。因此可分離得到所要之醇化合物，其產率為230毫克(98%，自215℃起開始分解)。
範例30：13 C NMR(101MHz,DMSO-d6)δppm：22.1，27.5，30.4，31.0，33.0，33.4，34.3，37.9，38.3，59.0，59.5，61.0，74.8，106.8，111.1，117.3，118.1，120.3，124.8，126.2，126.4，127.5，127.6，135.8，136.7，137.8，139.1。
範例31
步驟1：2-(4-(二甲胺基)-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-2-基)乙醇(2-(4-(dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indole]-2-yl)ethanol)(範例31，四對可能之消旋非鏡像異構物中之其中一對)
將乙酸2-(4-(二甲胺基)-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-2-基)甲酯(2-(4-(dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indole]-2-yl)methyl acetate)(279毫克，0.65毫莫耳)溶解於無水四氫呋喃(20毫升)中，然後於室溫下將氫化鋰鋁(LiAlH4)(50毫克，1.32毫莫耳)分成數個部份於10分鐘內加至該溶液中。當添加之步驟完成之後，將此混合物於室溫下攪拌90分鐘。於進行純化時，於混合物中加入含水之四氫呋喃(2毫升，其係為水(大約0.3毫升)與四氫呋喃(2毫升)之混合液)以分解過量之氫化鋰鋁。將所得到之混合物使其通過一含矽膠燒結之玻璃過濾器皿(矽膠層之高度大約為2公分)，然後用乙酸乙酯(3 x 30毫升)洗滌過濾後所殘留於過濾器皿上之團塊。接著從濾液中分離得到一固體物質。該固體物質於使用2N氫氧化鈉水溶液振盪萃取時仍留於有機相中。由溶劑混合物中過濾分離此固體物質。結果得到第一批所要之消旋非鏡像異構物配對，其產率為77毫克，且熔點為311℃至314℃(結晶從280℃起開始變形)。將母液之有機相從溶劑之混合物中分離，並濃縮至少量體積。所生成之殘留物用氯仿(1毫升)洗滌，然後形成之結晶用一燒結之玻璃過濾器皿過濾收集。由此方式得到之固體物質同樣亦為所要之醇化合物，其可被分離得到之總產率為130毫克(49%)。
範例31：13 C-NMR(101MHz,DMSO-d6)δppm：22.2，27.9，29.5，33.1，33.9，36.5，38.0，58.6，59.0，59.7，74.9，106.7，111.3，117.3，118.1，120.3，126.2，126.4，127.2，136.0，138.4，139.8。
範例32
步驟1：2-(4-(二甲胺基)-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-2-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(2-(4-(dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indole]-2-yl)methyl)isoindolin-1,3-dione)(範例32，四種可能之消旋非鏡像異構物中之其中一種)
將色醇(trypthophol)(97毫克，0.6毫莫耳)與2-(5-二甲胺基-2-氧-5-苯基環己基甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(2-(5-dimethylamino-2-oxo-5-phenylcyclohexylmethyl)isoindolin-1,3-dione)(220毫克，0.6毫莫耳)一同溶解於無水二氯甲烷(20毫升)中，然後於此溶液中迅速加入三氟甲磺酸三甲基矽酯(trifluoromethane sulphonic acid trimethylsilyl ester)(0.26毫升，1.44毫莫耳)。於室溫下攪拌此反應混合物24小時。於進行純化時，於此反應混合物中加入2N之氫氧化鈉水溶液(10毫升)，接著攪拌此混合物15分鐘。用二氯甲烷(2 x 30毫升)萃取水相。然後將合併之有機相於硫酸鈉乾燥去除水份之後濃縮至少量體積，於其中得到一棕色之油狀物(300毫克)。於加入甲醇(3毫升)之後，形成一白色固體沉澱物，其接著被吸出，並被乾燥。結果得到四種可能之非鏡像異構物中之其中一種，其產率為100毫克(32%)，且熔點為148℃至166℃。
範例32：13 C NMR(101MHz,CDCl3,δppm,AS 05791)：22.0，27.8，29.2，32.0，37.7，37.9，38.4，58.5，59.4，73.2，106.9，111.1，117.1，117.9，120.3，122.3，126.1，126.3，127.3，131.1，133.7，136.1，136.8，139.4，167.6。
範例33
步驟1：2-(氨基甲基)-4-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺(2-(aminomethyl)-4-(3-fluorophenyl)-N,N-dimethyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indole]-4-amine)(四種可能之非鏡像異構物中之其中一種)
於室溫下，將水合肼(hydrazine hydrate)(97微升，1.99毫莫耳)於攪動下加至一由2-(4-(二甲胺基)-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-2-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(2-(4-(dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indole]-2-yl)methyl)isoindolin-1,3-dione)(190毫克，0.35毫莫耳，範例31)溶於甲醇(50毫升)所組成之溶液中。將此反應混合物於鐵氟龍之容器中於150℃下攪拌2小時，然後加入水(50毫升)。將此溶劑混合液中之甲醇於旋轉蒸發器中移除。接著以乙酸乙酯(3 x 20毫升)萃取此殘留之水溶液。合併之有機相用硫酸鈉乾燥去除水份之後，接著被濃縮至少量體積。結果得到一油性之殘留物(130毫克，產率90%)，其於NMR之數據上被證明為具有一致性之產物。
步驟2：N-((4-二甲胺基)-4-(3-氟苯基)-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-2-基)甲基-3-苯基桂皮醯胺(N-((4-(dimethylamino)-4-(3-fluorophenyl)-4',9'-dihydro-3'H-spiro [cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indo1e]-2-yl)methyl)-3-phenylcinnamic acid amide)(範例33，四種可能之非鏡像異構物中之其中一種)
於氬氣之下，將2-(氨基甲基)-4-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺(2-(aminomethyl)-4-(3-fluorophenyl)-N,N-dimethyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indole]-4-amine)(130毫克，0.31毫莫耳)溶解於無水四氫呋喃(20毫升)中。接著於室溫下依序將Hünig鹼(0.1毫升，0.63毫莫耳)及溶於無水四氫呋喃(8毫升)中之桂皮醯氯(cinnamic acid chloride)(105毫克，0.63毫莫耳)加至此澄清之溶液中。經過45分鐘之反應時間後，將水(10毫升)及2N氫氧化鈉水溶液(10毫升)加至此混合物中，然後攪拌1小時。於進行純化時，首先將四氫呋喃完全蒸發移除。然後用二氯甲烷(3 x 20毫升)萃取此水溶液。合併後之有機溶劑萃取液接著再次用水(20毫升)洗滌，然後以硫酸鈉乾燥去除水份，繼而將其濃縮至少量體積。所得到之粗產物(247毫克)最後利用色層分析法[矽膠60(30公克)；乙酸乙酯/環己烷5：1(600毫升)]加以純化。結果得到四種可能之非鏡像異構物中之其中一種，其形式為白色固體，產率為108毫克(65%)，且熔點為134℃至140℃。
範例33：13 C NMR(101MHz,DMSO-d6,δppm)：22.2，28.0，29.3，30.4，31.7，37.9，58.6，59.3，74.0，106.7，111.4，112.9，113.1，113.4，117.4，118.2，120.4，122.3，122.5，126.3，127.4，128.8，128.9，129.0，129.2，134.9，136.2，137.4，138.2，142.9，142.9，160.7，163.1，164.8。
範例34
步驟1：2-(2-(4-(二甲胺基)-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-2-基)乙氧基)乙酸三級-丁酯(Tert-butyl 2-(2-(4-(dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclo-hexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indole]-2-yl)ethoxy)acetate)(範例34，四種可能之非鏡像異構物中之其中一種，源自比較非極性之酮化合物)
於0℃下，將50%之氫氧化鈉水溶液(15毫升)加至一由2-(4-(二甲胺基)-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-2-基)乙醇(2-(4-(dimethylamino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indole]-2-yl)ethanol)(285毫克，0.7毫莫耳)及溴化四正丁基銨鹽(tetra-n-butyl ammonium bromide)(10毫克，0.03毫莫耳)溶於四氫呋喃(20毫升)所組成之溶液中。然後同樣於0℃下將一由溴乙酸三級-丁酯(bromoacetic acid tert-butyl ester)(275毫克，208微升，1.4毫莫耳)溶於四氫呋喃(2毫升)所組成之溶液以滴流方式加至此反應混合物中。將此混合物於室溫下攪拌24小時。接著再次將一由溴乙酸三級-丁酯(bromoacetic acid tert-butyl ester)(550毫克，416微升，2.8毫莫耳)溶於四氫呋喃(2毫升)所組成之溶液以滴流方式加至此反應混合物中，然後於室溫下攪拌24小時。於進行純化時，將水相分離去除；有機相部份則以水(4 x 30毫升)洗滌直至呈現中性為止。接著再以硫酸鈉乾燥去除有機相之水份，然後於真空下將有機相濃縮至少量體積。最後利用色層分析純化方法[矽膠60(30公克)；乙酸乙酯(500毫升)]由所得到之殘留物(410毫克)中分離得到四種可能之非 鏡像異構物中之其中一種，其形式為油性物質，產率為30毫克(8%)。
範例34：13 C-NMR(101MHz,CDCl3,δppm)：22.4，28.1，28.2，29.9，34.1，36.1，38.1，59.6，59.7，68.5，69.9，75.0，81.5，108.2，111.2，117.8，119.0，121.5，126.5，126.9，127.3，136.0，138.3，139.6，169.6。
範例35及範例36
步驟1：2-(4-(二甲胺基)-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-2-基)乙腈(2-(4-(dimethyl-amino)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indole]-2-yl)acetonitrile)(範例35，非極性之非鏡像異構物；及範例36，極性之非鏡像異構物)
將(±)-3-(5-二甲胺基-2-氧-5-苯基環己基)丙腈((±)-3-(5-dimethylamino-2-oxo-5-phenylcyclohexyl)propionitrile)(400毫克，1.48毫莫耳)與色醇(tryptophol)(238毫克，1.48毫莫耳)一同溶解於二氯甲烷(20毫升)中，然後於此溶液中加入三氟甲磺酸三甲基矽酯(trifluoromethane sulphonic acid trimethylsilyl ester)(0.3毫升，1.66毫莫耳)。於室溫下攪拌此反應混合物18小時。於進行純化時，於此反應混合物中加入2N之氫氧化鈉水溶液(10毫升)，接著攪拌此混合物20分鐘。將有機相分離收集；水相部份以二氯甲烷(3 x 20毫升)萃取。合併之有機相接著以硫酸鎂乾燥去除水份，然後將溶劑於真空下移除。將甲醇(20毫升)加入殘留物(601 毫克)之後，形成一澄清之溶液。將此溶液濃縮至其一半之體積，然後於5℃下靜置2小時。所得到之沉澱物接著利用一燒結之玻璃過濾器皿過濾收集，然後至於真空下乾燥。結果分離得到第一批呈現米黃色固體之比較非極性非鏡像異構物(254毫克，41%)，其熔點為208℃至213℃。該結晶含有大約1克當量之甲醇。除其餘比較非極性之非鏡像異構物之外，於母液(390毫克)蒸發後剩餘之殘留物中還存有比較極性之非鏡像異構物。利用管柱色層分析法[矽膠60G(10公克)；環己烷/乙酸乙酯1：1(120毫升)，乙酸乙酯(100毫升)，乙酸乙酯/乙醇1：1(100毫升)]可分離得到另一較非極性之消旋非鏡像異構物[61毫克(於甲醇中再結晶之後)，總產率為51%]，及極性之消旋非鏡像異構物(29毫克，4%，熔點為260℃至267℃)。
範例35：13 C-NMR(101MHz,CDCl3,δppm)：15.4，22.5，25.9，28.1，29.6，33.4，38.2，38.8，59.4，59.8，74.5，108.8，111.3，118.0，119.5，120.2，121.8，126.77，126.79，127.5，135.8，137.1，138.9。
範例36：13 C-NMR(101MHz,CDCl3,δppm)：15.1，22.3，26.1，27.4，31.5，32.7，38.3，40.9，59.8，61.7，74.3，109.2，111.1，118.0，119.6，120.0，121.9，126.7，127.1，127.9，128.3，135.7，136.2。
根據本發明化合物之療效研究
類阿片劑受體1(ORL 1)結合之測量
化合物於與3H-nociceptin/orphanin FQ之受體結合試驗中被檢 測，其係利用重組CHO-ORL 1細胞之細胞膜為材料。此試驗之系統係根據Ardati等人所述之方法操作(Ardati et al.,Mol.Pharmacol.,51,1997,pp.816-824)。於該等試驗中，3H-nociceptin/orphanin FQ之濃度為0.5nM。於各種情形中所進行之結合試驗皆係針對於每200微升含有50mM HEPES(pH 7.4)、10nM氯化鎂(MgCl2)及1mM EDTA之試驗配製溶液所含有之20微克膜蛋白。與ORL 1受體之結合於各種情形中皆係使用1毫克之麥胚凝集素-閃爍磷光分析圓珠(WGA-SPA bead)(Amersham-Pharmacia,Freiburg)進行偵測，其作法係先將試驗配製溶液於室溫下培養1小時，然後置入Trilux閃爍計數器(Wallac，芬蘭)中進行測量。親和性係以十億分之一莫耳濃度(nanomolar)之Ki值表示，或以濃度為1μM(表一中)時之抑制百分比(%)表示。
μ型阿片劑受體結合之測量
偵測針對人類μ型阿片劑受體之親和性係於微孔滴定盤內之同質試驗溶液中進行。於進行此試驗時，將各種待測化合物之系列稀釋濃度於室溫下與表現人類μ型阿片劑受體之CHO-K1細胞(RB-HOM receptor membrane preparation of NEN,Zaventem，比利時)之受體細胞膜製備品(每250微升之培養批中含有15至40微克之蛋白質)於1毫微莫耳/公升之放射性配體[3H'-naloxone(NET719,NEN,Zaventem，比利時)]及1毫克之麥胚凝集素-閃爍磷光分析圓珠(WGA-SPA bead，購自Amersham/Pharmacia,Freiburg，德國)之存在下(試驗體積總計250微升)培養90分鐘。於此被作為培養緩衝溶液使用者為50毫莫耳/公升之三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽(Tris-HCl)水溶液，於其中添加0.05個重量百分比之疊氮鈉(sodium azide)及0.06個重量百分比之牛血清白蛋白(bovine serum albumin)。此外還添加25微莫耳/公升之納洛酮(naloxone)用於偵測非專一性之結合。經過90分鐘培養之後，將微孔滴定盤以1000g之轉速離心20分鐘，然後置入-計數器(Microbeta-Trilux,PerkinElmer Wallac,Freiburg，德國)中進行放射性之測量。由與人類μ型阿片劑受體結合之放射性配體中將放射性配體置換之百分比係於受試物質濃度1微莫耳/公升之下進行偵測，且被表示為專一性結合之抑制百分(%抑制)。於某些情形中，由根據本發明通式I化合物各種不同濃度所造成置換百分比之效果，IC50抑制濃度係由造成放射性配體被置換50%之濃度計算而得。受試物質之Ki值係由Cheng-Prusoff方程式求得。於某些情形中，省略Ki值之測定，僅測定試驗濃度為1μM之抑制作用。
濁度測量溶解度研究(磷酸鹽緩衝溶液pH 7.4)
此方法係於檢測物質於固定濃度下(1μM、3μM、10μM、30μM及100μM)於10mM磷酸鹽緩衝溶液(pH7.4)之溶解度。於開始測量之時需要10mM之各物質溶於DMSO之溶液，由此配製上述DMSO濃度之100倍母液，於試驗混合物中DMSO之末濃度為1%(v/v)。本試驗係以測定數次方式進行。當DMSO母液被加至緩衝溶液之後，試驗混合物於進行620nm之吸收測量之前先於37℃下培養2小時。如果樣本之吸收值增加超過僅有緩衝溶液/DMSO之吸收值時，則其適合作為沉澱形成之指標。較低之溶解度限值(「下限值」)係為濃度，其高於開始形成沉澱之濃度(例如3μM，如果於10μM偵測到沉澱形成)。
將根據本發明1型之諸化合物，其中X=氧原子或亞胺基，R6=氫原子及Y3≠氫原子(範例29、30及25)與相對應之1型之諸 化合物，其中X=氧原子或亞胺基，R6=氫原子及Y3=氫原子(C-1及C-2)相互比較：
由上述之比較可見，根據本發明之化合物於水介質中呈現比結構相似之螺化合物(Y3=氫原子)更佳之溶解度，此結果應該尤其與再吸收性質及/或生物可利用率方面之優點有關。

Claims (10)

  1. 一種具有通式(1)結構之化合物 其中A1代表-N=或-CR7=，A2代表-N=或-CR8=，A3代表-N=或-CR9=，A4代表-N=或-CR10=；其條件為A1、A2、A3及A4中最多二殘基代表-N=；W代表R4基亞胺基(-NR4-)、橋氧基(-O-)或橋硫基(-S-)；X代表R17基亞胺基(-NR17-)、橋氧基(-O-)、橋硫基或氧硫基或磺醯基(S(=O)0-2)或R18基R19基亞甲基(-CR18R19-)；Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4及Y4'彼此無關地各自由氫、氟、氯、溴、碘、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、醛基(-CHO)、R0基(-R0)、R0基羰基(-C(=O)R0)、醛基(-C(=O)-H)、羧基(-C(=O)-OH)、R0羧酸酯基(-C(=O)OR0)、氨基羰基(-C(=O)NH2)、N-R0基胺基羰基(-C(=O)NHR0)、N,N-二R0基胺基羰基(-C(=O)N(R0)2)、羥基(-OH)、R0氧基(-OR0)、R0基醯氧基(-OC(=O)-R0)、N-R0基胺基醯氧基(-OC(=O)NHR0)、N,N-二R0基胺基醯氧基(-OC(=O)N(R0)2、巰基(-SH)、R0基硫基(-SR0)、羥基磺醯基(-SO3H)、R0基氧硫基或R0基磺醯基 (-S(=O)1-2-R0)、氨基氧硫基或氨基磺醯基(-S(=O)1-2NH2)、氨基(-NH2)、N-R0基胺基(-NHR0)、N,N-二R0基胺基(-N(R0)2)、N,N,N-三R0基三級-胺基(-N+(R0)3)、N,N-二R0基亞硝基(-N+(R0)2O-)、R0基醯胺基(-NHC(=O)R0)、R0氧基醯胺基(-NHC(=O)OR0)、氨基醯胺基(-NHC(=O)NH2)、N-R0基胺基醯胺基(-NHC(=O)NHR0)及N,N-二R0基胺基醯胺基(-NHC(=O)-N(R0)2)構成之組群中所選出；或Y1及Y1'，或Y2及Y2'，或Y3及Y3'，或Y4及Y4'共同代表橋氧基(=O)；其條件為Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4及Y4'當中至少一殘基不代表氫原子；R0各自彼此無關地代表含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic)、含3至12個碳原子(C3-12)之環脂肪烴殘基(-C3-12-cycloaliphatic)、芳香基、雜芳香基、被含3至12個碳原子(C3-12)之環脂肪烴殘基取代之含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic-C3-12-cycloaliphatic)、被芳香基取代含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic-aryl)、被雜芳香基取代含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic-heteroaryl)、被含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基取代之含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基(-C3-8-cycloaliphatic-C1-8-aliphatic)、被芳香基取代含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基(-C3-8-cycloaliphatic-aryl)或被雜芳香基取代含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基(-C3-8-cycloaliphatic-heteroaryl)；R1及R2彼此無關地代表氫原子或R0基(-R0)；或R1及R2共同代表氧聯二亞乙基(-CH2CH2OCH2CH2-)、N-R11基亞胺基二亞乙基(-CH2CH2NR11CH2CH2-)或亞丙基至亞己基(-(CH2)3-6-)； R3代表R0基(-R0)；R4代表氫原子、R0基(-R0)、R12基羰基(-COR12)或R12基磺醯基(-S(=O)2R12)；R5、R6、R7、R8、R9、R10、R18及R19彼此無關地各自代表氫、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基(-CF3)、R13基氧基(-OR13)、R13基硫基(-SR13)、R13基磺醯基(-SO2R13)、R13基氧基磺醯基(-S(=O2)OR13)、氰基(-CN)、R13基羧酸酯基(-COOR13)、N-R13基胺基羰基(-CONR13)、N,N-R14基R15基胺基(-NR14R15)、橋氧基(=O)或R0基(-R0)；或R5及R6合起來代表亞乙基至亞己基(-(CH2)2-6-)，其各氫原子亦可被氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基、R13基氧基(-OR13)、氰基或含1至6個碳原子之脂肪烴殘基(-C1-6-aliphatic)所取代；R11各自無關地代表氫原子、R0基(-R0)或R0基羰基(-C(=O)R0)；R12各自無關地代表氫原子、R0基(-R0)、R13基氧基(-OR13)或N,N-R14基R15基胺基(-NR14R15)；R13各自無關地代表氫原子或R0基(-R0)；R14及R15彼此無關地代表氫原子或R0基(-R0)；或R14及R15共同代表氧聯二亞乙基(-CH2CH2OCH2CH2-)、N-R16基亞胺基二亞乙基(-CH2CH2NR16CH2CH2-)或亞丙基至亞己基(-(CH2)3-6-)；R16代表氫原子或含1至6個碳原子之脂肪烴殘基(-C1-6-aliphatic)；R17代表氫原子、R0基(-R0)、R12基羰基(-COR12)或R12基磺醯基(-S(=O)2R12)；其中，「脂肪烴殘基」分別為一分叉或無分叉，飽和或具有單一不飽 和或具有多重不飽和，未被取代或單次或多次被取代之脂肪烴碳氫化合物殘基；「環脂肪烴殘基」分別為一飽和或具有單一不飽和或具有多重不飽和，未被取代或單次或多次被取代之脂肪烴環，單環或多環之碳氫化合物殘基；其中關於「脂肪烴殘基」及「環脂肪烴殘基」，「單次或多次被取代」被理解為一或數個氫原子被由氟、氯、溴、碘、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、醛基(-CHO)、橋氧基(=O)、R0基(-R0)、R0基羰基(-C(=O)R0)、醛基(-C(=O)H)、羧基(-C(=O)OH)、R0羧酸酯基(-C(=O)OR0)、氨基羰基(-C(=O)NH2)、N-R0基胺基羰基(-C(=O)NHR0)、N,N-二R0基胺基羰基(-C(=O)N(R0)2)、羥基(-OH)、R0氧基(-OR0)、甲醯氧基(-OC(=O)H)、R0基醯氧基(-OC(=O)R0)、R0氧基醯氧基(-OC(=O)-OR0)、N-R0基胺基醯氧基(-OC(=O)NHR0)、N,N-二R0基胺基醯氧基(-OC(=O)N(R0)2、巰基(-SH)、R0基硫基(-SR0)、羥基磺醯基(-SO3H)、R0基氧硫基或R0基磺醯基(-S(=O)1-2-R0)、氨基氧硫基或氨基磺醯基(-S(=O)1-2NH2)、氨基(-NH2)、N-R0基胺基(-NHR0)、N,N-二R0基胺基(-N(R0)2)、N,N,N-三R0基三級-胺基(-N+(R0)3)、N,N-二R0基亞硝基(-N+(R0)2O-)、R0基醯胺基(-NHC(=O)R0)、R0氧基醯胺基(-NHC(=O)OR0)、氨基醯胺基(-NHC(=O)NH2)、N-R0基胺基醯胺基(-NHC(=O)NHR0)、N,N-二R0基胺基醯胺基(-NHC(=O)-N(R0)2)、三R0基矽烷基(-Si(R0)3)或二(R0基氧基)磷醯基(-PO(OR0)2)構成之組群中所選出之取代基取代單次或多次；「芳香基」彼此無關地各自代表一碳環系統，其至少含一芳香環，但於該環中不具雜原子，其於必要時該芳香基可與其他飽 和、(部份)不飽和或芳香環系統縮合成為一體，且每個芳香基可以未被取代，被取代一次或多次之形式存在，其該芳香基之取代基可為相同或不同，且可出現於該芳香基任何想要及可能之位置上；「雜芳香基」代表一含5、6或7個環元之環狀芳香烴殘基，其擁有1、2、3、4或5個雜原子，其該等雜原子係為相同或相異之原子，為氮、氧或硫，且該雜環可為未被取代或被取代一次或多次，其中如果於該雜環上發生取代時，該等取代基可為相同或不同，且可出現於該雜芳香基任何想要及可能之位置上；且其該雜環亦可為一雙環或多環系統之部份；其中關於「芳香基」及「雜芳香基」，「單次或多次被取代」被理解為該環系統之一或數個氫原子被由氟、氯、溴、碘、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、醛基(-CHO)、橋氧基(=O)、R0基(-R0)、R0基羰基(-C(=O)R0)、醛基(-C(=O)H)、羧基(-C(=O)OH)、R0羧酸酯基(-C(=O)OR0)、氨基羰基(-C(=O)NH2)、N-R0基胺基羰基(-C(=O)NHR0)、N,N-二R0基胺基羰基(-C(=O)-N(R0)2)、羥基(-OH)、亞甲二氧基或亞乙二氧基(-O(CH2)1-2O-)、R0氧基(-OR0)、甲醯氧基(-OC(=O)H)、R0基醯氧基(-OC(=O)R0)、R0氧基醯氧基(-OC(=O)OR0)、N-R0基胺基醯氧基(-OC(=O)NHR0)、N,N-二R0基胺基醯氧基(-OC(=O)N(R0)2)、巰基(-SH)、R0基硫基(-SR0)、羥基磺醯基(-SO3H)、R0基氧硫基或R0基磺醯基(-S(=O)1-2R0)、氨基氧硫基或氨基磺醯基(-S(=O)1-2NH2)、氨基(-NH2)、N-R0基胺基(-NHR0)、N,N-二R0基胺基(-N(R0)2)、N,N,N-三R0基三級-胺基(-N+(R0)3)、N,N-二R0基亞硝基(-N+(R0)2O-)、R0基醯胺基(-NHC(=O)R0)、R0氧基醯胺基(-NHC(=O)OR0)、氨基醯胺基(-NH-C(=O)NH2)、N-R0 基胺基醯胺基(-NHC(=O)NHR0)、N,N-二R0基胺基醯胺基(-NHC(=O)-N(R0)2)、三R0基矽烷基(-Si(R0)3)，及二(R0基氧基)磷醯基(-PO(OR0)2)構成之組群中所選出之取代基取代一次或多次；其中任何存在之氮環原子可各自被氧化；其形式為一單一之立體異構物或其混合物，自由化合物及/或其等於生理上可被接受之鹽類。
  2. 根據申請專利範圍第1項所述之化合物，其具有通式(1.1)、(1.2)、(1.3)、(1.4)、(1.5)、(1.6)或(1.7)：
  3. 根據申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物，其具有通式(2)之結構： 其中(雜)芳香基代表芳香基或雜芳香基。
  4. 根據申請專利範圍第3項所述之化合物，其具有通式(2.1)、(2.2)、(2.3)或(2.4)： 其中RA代表氫、氟、氯、氰基或甲基。
  5. 根據申請專利範圍第4項所述之化合物，其具有通式(2.1.1)或(2.4.1)： 。
  6. 根據申請專利範圍第5項所述之化合物，其中X代表橋氧基(-O-)或R17基亞胺基(-NR17-)；R0各自彼此無關地代表含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic)、含3至12個碳原子(C3-12)之環脂肪烴殘基(-C3-12-cycloaliphatic)、芳香基、雜芳香基、被含3至12個碳原子(C3-12)之環脂肪烴殘基取代之含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic-C3-12-cycloaliphatic)、被芳香基取代含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic-aryl)、被雜芳香基取代含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic-heteroaryl)、被含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴 殘基取代之含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基(-C3-8-cycloaliphatic-C1-8-aliphatic)、被芳香基取代含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基(-C3-8-cycloaliphatic-aryl)或被雜芳香基取代含3至8個碳原子(C3-8)之環脂肪烴殘基(-C3-8-cycloaliphatic-heteroaryl)；R1代表甲基；R2代表氫原子或甲基；R8代表氫原子或氟原子；R12各自代表氫原子、R0基(-R0)、R13基氧基(-OR13)、或N,N-R14基R15基胺基(-NR14R15)；R13各自代表氫原子或R0基(-R0)；R14及R15各自代表氫原子或R0基(-R0)；或R14及R15共同代表氧聯二亞乙基(-CH2CH2OCH2CH2-)、N-R16基亞胺基二亞乙基(-CH2CH2NR16CH2CH2-)或亞丙基至亞己基(-(CH2)3-6-)；R16代表氫原子或含1至6個碳原子(1-6)之脂肪烴殘基(-C1-6-aliphatic)；R17代表氫原子、R0基(-R0)、R12基羰基(-COR12)或R12基磺醯基(-S(=O)2R12)；及Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4及Y4'彼此無關地各自由氫、氟、氯、氰基、含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic)、被一含1至8個碳原子(C1-8)脂肪烴殘基取代之胺基所取代之含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic-NHC1-8-aliphatic)、被二含1至8個碳原子(C1-8)脂肪烴殘基取代之胺基所取代之含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic-N(C1-8-aliphatic)2)、含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基之硫基(-S-C1-8-aliphatic)、芳香硫基 (-S-aryl)、芳香基及被芳香基取代含1至8個碳原子(C1-8)之脂肪烴殘基(-C1-8-aliphatic-aryl)等構成之組群中所選出；其條件為Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4及Y4'當中至少一殘基異於氫原子；及RA代表氫、氟、氯、氰基或甲基。
  7. 根據申請專利範圍第1項所述之化合物，其係選自於該組群，其包含有：˙(±)-N,N,2-三甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；2-羥基丙烷-1,2,3-三羧酸鹽；˙(±)-N,N,2-三甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；2-羥基丙烷-1,2,3-三羧酸鹽；˙(±)-2-甲基-4-(二甲胺基)-4-苯基-螺旋[環己烷-1,8'-(5,6,8,9-四氫-吡喃並[3,4-b]-7-疊氮-吲哚)]；2-羥基丙烷-1,2,3-三羧酸鹽；˙(±)-2-苯甲基-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙(±)-2-苯甲基-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；2-羥基丙烷-1,2,3-三羧酸鹽；˙(±)-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙N,N,3,5-四甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙N,N,2,6-四甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙N,N,2,5-四甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'- 吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-苯甲基-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙N,N,2,3-四甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙N,N-二甲基-3,4-二苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙3-((二甲胺基)甲基)-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙N,N,3-三甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙3-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙N,N-二甲基-2-(甲硫基)-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙N,N-二甲基-4-苯基-2-(苯硫基)-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙3,3-二氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2,2-二氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷 -1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-丙烯基-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙N,N,3,5-四甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙N,N,2,6-四甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙N,N,2,5-四甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-苯甲基-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙N,N,2,3-四甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙N,N-二甲基-3,4-二苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙3-((二甲胺基)甲基)-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙N,N,3-三甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙3-氟-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-氟-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1, 1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙N,N-二甲基-2-(甲硫基)-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙N,N-二甲基-4-苯基-2-(苯硫基)-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙3,3-二氟-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2,2-二氟-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-丙烯基-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-苯甲基-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙6'-氟-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙3,6'-二氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2,6'-二氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙3,3,6'-三氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2,2,6'-三氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2,6,6'-三氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己 烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2,2,6'-三氟-N-甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2,6'-二氟-N-甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2,6,6'-三氟-N-甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙3,3,6'-三氟-N,N-二甲基-4-(硫苯-2-基)-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙4-丁基-3,3,6'-三氟-N,N-二甲基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2,2,6'-三氟-N,N-二甲基-4-(硫苯-2-基)-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙4-丁基-2,2,6'-三氟-N,N-二甲基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2,6,6'-三氟-N,N-二甲基-4-(硫苯-2-基)-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙4-丁基-2,6,6'-三氟-N,N-二甲基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙3,6'-二氟-N,N-二甲基-4-(硫苯-2-基)-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙4-丁基-3,6'-二氟-N,N-二甲基-4,9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2,6'-二氟-N,N-二甲基-4-(硫苯-2-基)-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙4-丁基-2,6'-二氟-N,N-二甲基-4,9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷 -1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙3,3,6'-三氟-4-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2,2,6'-三氟-4-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙3,6'-二氟-4-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2,6'-二氟-4-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2,6,6'-三氟-4-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙3,3-二氟-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2,2-二氟-4-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙3-氟-4-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-氟-4-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2,6-二氟-4-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙(E)-1-(4-(二甲胺基)-3-氟-4-(3-氟苯基)-3',4'-二氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；˙(E)-1-(4-(二甲胺基)-2-氟-4-(3-氟苯基)-3',4'-二氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)基)-3-苯基丙-2-烯 -1-酮；˙(E)-1-(4-(二甲胺基)-3,3-二氟-4-(3-氟苯基)-3',4'-二氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；˙(E)-1-(4-(二甲胺基)-2,2-二氟-4-(3-氟苯基)-3',4'-二氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；˙(E)-1-(4-(二甲胺基)-2,6-二氟-4-(3-氟苯基)-3',4'-二氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；˙(E)-1-(4-(二甲胺基)-3,6'-二氟-4-(3-氟苯基)-3',4'-二氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；˙(E)-1-(4-(二甲胺基)-2,6'-二氟-4-(3-氟苯基)-3',4'-二氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；˙(E)-1-(4-(二甲胺基)-3,3,6'-三氟-4-(3-氟苯基)-3',4'-二氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；˙(E)-1-(4-(二甲胺基)-2,2,6'-三氟-4-(3-氟苯基)-3',4'-二氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；˙(E)-1-(4-(二甲胺基)-2,6,6'-三氟-4-(3-氟苯基)-3',4'-二氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-2'(9'H)基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；˙2-甲基-4-(二甲胺基)-4-苯基-螺旋[環己烷-1，8'-(5,6,7,8, 9-五氫-吡啶並[3,4-b]-7-疊氮-吲哚)]；˙N,N,2-三甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-苯甲基-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；及˙2-苯甲基-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙6'-氟-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙N,N-二甲基-4-苯基-2-(苯硫基)-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙N,N-二甲基-4-苯基-2-(苯硫基)-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙乙酸2-(4-(二甲胺基)-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-2-基)甲酯；˙2-丙烯基-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-丙烯基-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2,6'-二氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷 -1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙4-(二甲胺基)-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-2-基)甲醇；˙2,6'-二氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-氟-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-氟-N,N-二甲基-4-苯基-2',3',4',9'-四氫螺旋[環己烷-1,1'-吡啶並[3,4-b]吲哚]-4-胺；˙2-(4-(二甲胺基)-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-2-基)乙醇；˙2-(4-(二甲胺基)-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-2-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮；˙N-((4-(二甲胺基)-4-(3-氟苯基)-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-2-基)甲基)-3-苯基桂皮醯胺；˙2-(2-(4-(二甲胺基)-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-2-基)乙氧基)乙酸三級-丁酯；˙2-(4-(二甲胺基)-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺旋[環己烷-1,1'-吡喃並[3,4-b]吲哚]-2-基)乙腈或其等於生理上可互容之鹽類。
  8. 一種含有至少一根據申請專利範圍第1項至第7項任一項所述化合物之藥品，其形式為一單一之立體異構物或其混合物，自由化合物及/或其等生理上可互容之鹽類，及於必要時適用之添加劑及/或輔助劑及/或於必要時其他之活性主成分物質。
  9. 一種根據申請專利範圍第1項至第7項任一項所述化合物之用途，其形式為一單一之立體異構物或其混合物，自由化合物及 /或其等生理上可互容之鹽類，於製備一治療疼痛之藥品。
  10. 一種根據申請專利範圍第1項至第7項任一項所述化合物之用途，其形式為一單一之立體異構物或其混合物，自由化合物及/或其等生理上可互容之鹽類，於製備一藥品用於治療焦慮症、壓力及與壓力相關之病症、憂鬱症、癲癇、阿茲海默症、老年失智症、一般性認知功能障礙、學習及記憶障礙(作為促智藥)、禁斷症狀、酒精及/或毒品及/或藥品濫用及/或依賴性、性功能障礙、心血管疾病、低血壓、高血壓、耳鳴、皮膚搔癢、偏頭痛、聽力受損、腸蠕動不足、飲食疾病、厭食症、暴食症、活動障礙症、腹瀉、惡病質、尿失禁，或作為肌肉鬆弛劑、抗痙攣劑或麻醉劑，或用於與一阿片劑止痛藥或與一麻醉劑同時施藥於治療上，或用於利尿作用或抗尿利鈉作用，或用於調節運動活力，或用於調節神經傳導物質之釋放及用於治療與其相關之神經退化症，或用於治療禁斷症狀及/或用於降低對阿片劑之成癮潛在可能性。
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