MX2010010448A - Hidroximetilciclohexil aminas. - Google Patents

Hidroximetilciclohexil aminas.

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aryl
phenylcyclohexyl
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MX2010010448A
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Werner Englberger
Klaus Linz
Sven Frormann
Saskia Zemolka
Fritz Theil
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Gruenenthal Gmbh
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Abstract

La presente invención se relaciona con compuestos que tienen una afinidad al receptor de opioide µ y al receptor ORL1, con un método para la producción de estos, con un medicamento comprendiendo los compuestos referidos, y con el uso de los compuestos referidos para la producción de medicamentos.

Description

HIDROXIMETILCICLOHEXIL AMINAS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con ciclohexildiaminas sustituidas que poseen una afinidad al receptor opioide µ y al receptor 0RL1, métodos para su producción, medicamentos conteniendo estos compuestos y el uso de estos compuestos para la producción de medicamentos. Derivados de ciclohexano que tienen una afinidad al receptor de opioide µ y el receptor ORL-1 son conocidos del estado de la técnica. En este contexto puede remitirse en su alcance completo, por ejemplo, a los documentos WO2002/090317, WO2002/90330, WO2003/008370 , WO2003/008731, WO2003/080557, WO2004/043899, WO2004/043900, WO2004/043902, WO2004/043909, WO2004/043949, WO2004 /043967 , WO2005/063769, WO2005/066183, WO2005/110970, WO2005/110971, WO2005/110973, WO2005/110974, WO2005/110975, WO2005/110976, WO2005/110977 , WO2006/018184, WO2006/108565, O2007/079927, WO2007/079928, WO2007/079930, WO2007/079931, WO2007/124903, WO2008/009415 y WO2008/009416. Los compuestos conocidos, sin embargo, no son satisfactorios en todos los aspectos. Los compuestos conocidos muestran, por ejemplo, ocasionalmente una afinidad no siempre óptima al receptor ORL1. En general puede partirse del hecho de que, conforme incremente la afinidad de un compuesto al receptor 0RL1, disminuye la dosis necesaria para obtener el mismo efecto farmacológico. Tanto menor la dosis necesaria, sin embargo, tanto menor también la probabilidad de que se presenten efectos secundarios indeseables . Además, los compuestos conocidos muestran en ensayos de liga apropiados ocasionalmente determinada afinidad al canal de iones hERG, al canal de iones de calcio tipo L (sitios de liga de fenilalquilamina, benzotiacepina, dihidropiridino) o con el canal de sodio en el ensayo BTX (batracotoxina) , lo que puede ser interpretado en cada caso como signo de efectos secundarios cardiovasculares. Además, muchos de los compuestos conocidos exhiben una solubilidad sólo baja en medios acuosos, lo que puede tener efectos adversos sobre la biodisponibilidad. Además, la estabilidad química de los compuestos conocidos frecuentemente es insuficiente. Por ejemplo, los compuestos muestran ocasionalmente una estabilidad de pH, UV u oxidación insuficiente, lo que puede tener efectos adversos sobre la estabilidad en almacenamiento y también sobre la biodisponibilidad oral. Los compuestos conocidos tienen en parte un perfil PK/DK insuficiente (de farmacocinética/farmacodinámica) , lo que puede hacerse manifiesto, v. gr., en una duración de efecto excesiva. También la estabilidad metabólica de los compuestos conocidos parece requerir mejora. Una mejor estabilidad metabólica puede ser señal de una mejor biodisponibilidad. También una acción reciproca débil o ausente con moléculas transportadoras que participan en la absorción y eliminación de medicamentos pueden interpretarse como señal de una biodisponibilidad mejorada y eventualmente poca acción reciproca de medicamentos. Además, también las actividades reciprocas con las enzimas que participan en la desintegración y la eliminación de fármacos debieran ser tan pocas como posible, porque resultados de ensayos de este tipo indican también que ha de esperarse, si acaso, actividades reciprocas de medicamentos o ningunas. Existe una demanda de más compuestos que se ligan al receptor ORL1. Los compuestos debieran mostrar al menos una afinidad al receptor ORL1 comparable, preferentemente mayor. La liga adicional a otros receptores (v. gr., el receptor de opioide µ, el receptor de opioide d) respectivamente la actividad antagónica adicional en otros receptores (v. gr., el receptor B1R) puede ofrecer ventajas adicionales . Los compuestos deben ofrecer además una solubilidad comparable, pero preferentemente mejor, en medios acuosos. La invención se fundamenta en el objetivo de ofrecer compuestos que son apropiados para fines farmacéuticos y que ofrecen ventajas frente a los compuestos del estado de la técnica. Este objetivo se logra mediante el objeto de las reivindicaciones. Se ha descubierto sorprendentemente que es posible producir derivados de ciclohexano sustituidos que tienen una afinidad al receptor µ y al receptor ORL-1. La invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (1) en que Yi Yi 1 ^2, Y2'/ ^3r 3 ' , Y4 e Y4' están seleccionados en cada caso independientemente entre si del grupo consistiendo de - H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CHO, -R0, -C(=O)R0, -C(=0)H, -C(=0)-OH, -C(=O)OR0, -C(=0)NH2, -C(=O)NHR0, -C (=0) N (R0) 2, ~ OH, -ORo, -0C(=0)H, -OC(=0)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=0)NHR0, - OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -S (=0) i-2R0, -S (=0) i-2OH, -S (=0) i-2OR0, -S (=0) 1-2NH2, -S(=O)i-2NHR0 o -S(=O)1-2N(R0)2, _NH2, -NHR0, - N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O", -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, NHC(=0)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NHC (=0) N (R0) 2; preferentemente están seleccionados en cada caso independientemente entre si del grupo consistiendo de -H, -F, -Cl, -CN y alifato-Ci_8; o Yi e ??', o Y2 e Y2 ' , o Y3 e Y3 ' , o Y e Y41 denotan juntos =0; Ro denota en cada caso independientemente alifato-Ci-s, cicloalifato-C3-12, -arilo, -heteroarilo, alifato-Ci-e-cicloalifato-C3-i2, alifato-Ci-e-arilo, alifato-Ci_8-heteroarilo, cicloalifato-C3_8-alifato-Ci-s, -cicloalifato-C3-8-arilo o -cicloalifato-C3-8-heteroarilo; Ri y R2 denotan independientemente entre si -H o alifato-Ci-e; Ri y R2 preferentemente no denotan ambos -H; o Ri y R2 forman juntos un anillo y denotan -(CH2)2-4-; R3 denota -R0; R4 denota -H, -F, -Cl, -Br, -I, -R0, -C(=0)H, -C(=O)R0, -C(=0)OR0, -CN, -C(=0)NH2, -C(=O)NHR0, -C (=0) N (R0) 2, -OH, -OR0, -OC(=0)H, -OC(=0)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)-N(R0)2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O", -NHC(=O)R0, -NHC(=0)OR0, -NHC (=0) NHR0 -NHC (=0) -N (R0) 2, "N02, -SH, -SR0, -S(=0)!-2Ro, -S(=0)!_20H, -S (=0) !-2OR0, -S (=0) i-2NH2, -S (=0) i-2NHR0, -S(=O)i_2N(R0)2, -OS (=0) i-2R0, -OS (=0) i-20H, OS (=0) i-2ORo, -OS(=0)!-2NH2, -OS (=0) i_2NHRo o -OS (=0) i-2N (Ro) 2; R5 denota -H, -R0, -C(=0)H, -C(=O)R0, -C(=O)OR0, -CN, -C(-0)NH2, -C(=O)NHR0 O -C (=0) N (R0) 2; donde "alifato" es en cada caso un radical de hidrocarburo alifático ramificado o no ramificado, saturado o mono o poliinsaturado, insustituido o mono o polisustituido; "cicloalifato" es en cada caso un radical de hidrocarburo saturado o mono o poliinsaturado, insustituido o mono o polisustituido, aliciclico, mono- o multiciclico, cuyo número de átomos de carbono en el anillo preferentemente se ubica en el área indicada (es decir cicloalifato-"C-3-8" tiene preferentemente 3, 4, 5, 6, 7 o 8 átomos de carbono en el anillo) ; entendiéndose con relación a "alifato" y "cicloalifato" por "mono o polisustituido" la sustitución una o varias veces de uno o varios átomos de hidrógeno, v. gr., la sustitución simple, doble, triple o completa por sustituyentes, seleccionados independientemente entre si del grupo consistiendo de -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CHO, =0, -R0, -C(=O)R0, -C(=0)H, -C(=0)0H, -C(=O)OR0, -C(=0)NH2, -C(=0)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -OR0, -0C(=0)H, -OC(=O)R0, -OC(=0)OR0, -OC(=O)NHR0, -0C (=0) -N (R0) 2, -SH, -SR0, -S03H, -S(=0)i-2-R0, -S(=0)i-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)20", -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=0)NH2, -NHC (=0) -NHR0, -NH-C(=O)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2; "arilo" denota en cada caso independientemente un sistema de anillos carbociclico con al menos un anillo aromático, pero sin heteroátomos en este anillo; los radicales de arilo pueden estar condensados eventualmente con otros sistemas de anillos saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos, y cada radical de arilo puede estar presente en forma insustituida o mono o polisustituida, pudiendo ser los sustituyentes de arilo iguales o diferentes y estar en cualquier posición arbitraria y posible del arilo; "heteroarilo" denota en cada caso un radical aromático cíclico de 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos; los heteroátomos son igual o diferente nitrógeno, oxígeno o azufre, y el heterociclo insustituido o mono o polisustituido; en el caso de la sustitución en el heterociclo, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y encontrarse en cualquier posición arbitraria y posible del heteroarilo; y el heterociclo puede ser también parte de un sistema bi o policíclico; con relación a "arilo" y "heteroarilo" se entiende por "mono o polisustituido" la sustitución una o varias veces de uno o varios átomos de hidrógeno del sistema de anillos por sustituyentes seleccionados del grupo consistiendo de -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CHO, =0, -R0, -C(=O)R0, -C(=0)H, -C(=0)0H, -C(=O)OR0, -C(=0)NH2, C(=O)NHR0, -C(=0)-N(R0)2, -OH, -0 (CH2) i-20-, -OR0, -0C(=0)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC (=0) N (R0) 2, -SH, -SR0, -S03H, -S (=0) ?-2-Ro, -S (=0) 1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(Ro)20", -NHC(=O)R0, -NHC(=0)OR0, -NH-C (=0) NH2, -NHC(=O)NHR0, -NHC(=O)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2; átomos de N en el anillo, eventualmente presentes, pueden estar oxidados en cada caso (N-óxido) ; en forma de un éstereoisómero individual o de las mezclas de estos, de los compuestos libres y/o de sus sales y/o solvatos fisiológicamente compatibles. En caso de combinación de diferentes radicales, por ejemplo de Ri y R2, y de la combinación de radicales con los sustituyentes de éstos como, v. gr., -OR0, -OC(=0)Ro, -OC(=0)NHR0, un sustituyente, v. gr. R0, puede adquirir diferentes significados dentro de una sustancia, por ejemplo, -OR0, -OC(=O)R0, -OC(=O)NHR0. Los compuestos inventivos tienen una buena liga al receptor ORLl y el receptor opioide µ. En una modalidad preferida, los compuestos inventivos muestran una proporción de afinidad ORLl/µ de al menos 0.1. La afinidad ORLl/µ es definida como 1/ [KÍ(ORL) ??µ) ] . Con particular preferencia, la proporción ORLl/µ es al menos de 0.2 o al menos de 0.5, aún más preferiblemente de al menos 1.0 o al menos 2.0, aún más preferiblemente de al menos 3.0 o de al menos 4.0, de mayor preferencia de al menos 5.0 o de al menos 7.5 y en particular de al menos 10 o de al menos 15. En una modalidad preferente, la proporción de ORLl/µ se ubica en el área de 0.1 a 30, más preferiblemente de 0.1 a 25. En otra modalidad preferente, los compuestos inventivos tienen una proporción de afinidad ORLl/µ de más de 30, preferentemente de al menos 50, de mayor preferencia de al menos 100, de preferencia mayor de al menos 200 y en particular de al menos 300. Los compuestos inventivos tienen preferentemente un valor Ki en el receptor de opioide µ de 500 nM como máximo, de mayor preferencia de 100 nM como máximo, de aún más preferencia de 50 nM como máximo, de la preferencia mayor de 10 nM y en particular 1.0 nM como máximo. Métodos para determinar el valor ki en el receptor de opioide µ los conoce el especialista. La determinación se realiza preferentemente según lo descrito en el contexto de los ejemplos. Los compuestos inventivos tienen preferentemente un valor Ki en el receptor de opioide µ de 500 nM como máximo, más preferentemente 100 nM como máximo, de aún más preferencia de 50 nM, de la mayor preferencia de 10 nM como máximo y en particular de 1.0 nM como máximo. Métodos para determinar el valor ki en el receptor de ORL1 los conoce el especialista. La determinación se realiza preferentemente según lo descrito en el contexto de los ejemplos. Sorprendentemente ha resultado que los compuestos con afinidad al receptor ORL 1 y al receptor µ de opioide, en que la proporción de receptor de ORL y µ de opioide definido por 1/ [KÍ(0RL) /Ki( ) ] se ubica en el área de 0.1 a 30, preferentemente de 0.1 a 25, poseen un perfil farmacológico que tiene ventajas claras en comparación con el otro ligando de receptor de opioides: 1. Los compuestos inventivos muestran una actividad en modelos de dolor agudo que es ocasionalmente equiparable con el de opioides usuales de nivel 3. Simultáneamente se caracterizan, sin embargo, por una compatibilidad claramente mejor frente a los opioides µ clásicos . 2. En contraste con los opioides usuales de nivel 3, los compuestos inventivos exhiben una actividad claramente mayor en modelos de dolor mono y polineuropático, lo que se explica mediante un sinergismo de los componentes de ORL1 y opioide µ. 3. En contraste con los opioides usuales de nivel 3, los compuestos inventivos exhiben en animales neuropáticos una separación amplia, preferentemente completa, de actividad antialodinica o antihiperalérgica y antinociceptiva . 4. En contraste con los opioides usuales de nivel 3, los compuestos inventivos exhiben en modelos animales para dolor inflamatorio crónico (entre otros, hiperalgesia inducida por Carrageenan o CFA, dolor inflamatorio visceral) un aumento de actividad claro en comparación con el dolor agudo. 5. En contraste con los efectos secundarios típicos de opioide µ para los opioides usuales de nivel 3 (entre otros, depresión respiratoria, hiperalgesia inducida por opio, dependencia/privación física, dependencia psícica) son claramente reducidos en los compuestos inventivos en el área de dosis terapéuticamente efectiva, o de preferencia no observables. Gracias a los efectos µ opioides secundarios reducidos, por un lado, y la actividad incrementada en dolor crónico, preferentemente neuropático, por el otro, los agonistas de ORLl/µ mezclados se distinguen por distancias de seguridad claramente incrementadas frente a µ opioides puros. Esto da como resultado una "ventana terapéutica" claramente magnificada en el tratamiento de estados de dolor, preferentemente de dolores crónicos, aún más preferentemente de dolores neuropáticos . Se prefiere Yi, ??', Y2, ?2', Y3, Y3\ e Y4 ' seleccionados en cada caso independientemente entre sí del grupo consistiendo de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH2, -NH-alifato-Ci-6 , -NH-cicloalifato-C3_8, -NH-alifato-Ci_6-0H, N (alifato-Cx-e) 2, -N (cicloalifato-C3-s) 2 , -N (alifato-Ci-6-0H) 2, -NO2, -NH-alifato-Ci-6-cicloalifato-C3-8, -NH-alifato-Ci_6- arilo, -NH-alifato-Ci-6-heteroarilo, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -SH, -S-alifato-Ci-6, -S-cicloalifato-C3-8, -S-alifato-Ci-6-cicloalifato-C3-s, -S-alifato-Ci-6-arilo, -S-alifato-Ci-6-heteroarilo, -S-arilo, -S-heteroarilo, -OH, -O-alifato-Ci-6, -O-cicloalifato-C3-8, -O-alifato-Ci_6-OH, -0-alifato-Ci-6-cicloalifato-C3_8, -0-alifato-Ci-6-arilo, -0-alifato-Ci-6-heteroarilo, -0-arilo, -O-heteroarilo, -0-C (=0) alifato-Ci-6, -0-C (=0) C3-8-cicloalifato, -0-C (=0) Ci_6-alifato-OH, -0-C (=0) Ci_6-alifato-cicloalifato-C3_8, -0-C(=0)Ci-6-alifato-arilo, -0-C (=0) Ci-6-alifato-heteroarilo, -0- C(=0)arilo, -0-C (=0) heteroarilo, -alifato-Ci_6, cicloalifato-C3-8, -alifato-Ci-6-cicloalifato-C3-8, -alifato-Ci-6-arilo, -alifato-Ci-6-heteroarilo, -arilo, -heteroarilo, C (=0) alifato-Ci-6, -C (=0) C3-8-cicloalifato, -C (=0) Ci_6-alifato-cicloalifato-C3.8, -C (=0) Ci_6-alifato-arilo, -C(=0)Ci_6-alifato-heteroarilo, -C (=0) arilo, -C (=0) heteroarilo, -C02H, -C02-alifato-Ci-6, -C02-cicloalifato-C3-8, -C02-alifato-Ci-6-cicloalifato-C3-8, -C02-alifato-Ci-6-arilo, -C02-alifato-Ci-6-heteroarilo, -C02-arilo, -C02-heteroarilo; o Yi e Yi ' , o Y2 e Y2', o Y3 e ?3', o Y4 e ?4' denotan juntos =0. Preferentemente, Yi, Yi ' , Y2, Y2 ' , Y3, Y3 ' , Y4 e Y4 ' están seleccionados en cada caso independientemente entre si del grupo consistiendo de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH2 y -OH. En una modalidad preferente uno de los radicales Yi, Yi'r Y2» Y21 Y3, Y31 , ? e ?4' es diferente de -H y los demás radicales denotan -H. De particular preferencia Yi, ??', Y2, Y2', Y3, Y31, Y4 e Y4 ' denotan en cada caso -H. Ro denota preferentemente en cada caso independientemente alifato-Ci-ß, cicloalifato-C3-i2/ -arilo, -heteroarilo, alifato-Ci-e-cicloalifato-C3-i2, alifato-Ci-s- arilo o alifato-Ci-e-heteroarilo . En esto significa alifato-C1-.g-cicloalifato-C3-.12, alifato-Ci-e-arilo o alifato-Ci-8-heteroarilo, que los radicales cicloalifato-C3-i2, -arilo o -heteroarilo en cada caso están ligados mediante un puente bivalente de alifato-Ci-e · Ejemplos preferentes de alifato-Ci-B-arilo son -CH2-C6H5, -CH2CH2-C6H5, y -CH=CH-C6H5. Ri y R2 denotan independientemente entre si -H; -alifato-Ci-5; o los radicales Ri y R2 forman juntos un anillo y significan -(CH2)2_, -(CH2)3- o -(CH2)4-. Preferentemente Ri y R2 denotan independientemente entre si en cada caso -H, -CH3 o -CH2CH3, o Ri y R2 forman juntos un anillo y denotan -CH2CH2- o -CH2CH2CH2-. Se prefiere en particular aquellos compuestos, en que Ri y R2 denotan independientemente entre si -CH3 o -H; Ri y R2 no significan simultáneamente -H. En una modalidad preferente es Ri = R2. En otra modalidad preferente es Ri ? R2. Preferentemente Ri y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno, con el cual están enlazados, uno de los grupos estructurales siguientes: Preferentemente R3 denota alifato-Ci-8 , cicloalifato-C3-8 , -arilo, -heteroarilo; o denota en cada caso -arilo, -heteroarilo o -C3-a-cicloalifato ligado mediante un grupo de -alifato-Ci_3. Preferentemente R3 denota -etilo, -propilo, butilo, -pentilo, -hexilo, -heptilo, -ciclopentilo, ciclohexilo, - fenilo, -naftilo, -antracenilo, -tiofenilo, -benzotiofenilo, - furilo, -tienilo, -tiazolilo, benzofuranilo, -benzodioxolanilo, -indolilo, -indanilo, benzodioxanilo, -pirrolilo, -piridilo, -pirimidilo o piracinilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido; -ciclopentilo, -ciclohexilo, - fenilo, naftilo, -antracenilo, -tiofenilo, -benzotiofenilo, furilo, -tienilo, -tiazolilo, -benzofuranilo, benzodioxolanilo, -indolilo, -indanilo, -benzodioxanilo, pirrolilo, -piridilo, -pirimidilo o -piracinilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido, ligado mediante un grupo de alifato-Ci-3 saturado o insaturado. De mayor preferencia R3 denota -etilo, -propilo, -butilo, -pentilo, -hexilo, -heptilo, -ciclopentilo, ciclohexilo, -fenilo, -bencilo, -naftilo, -antracenilo, tiofenilo, -benzotiofenilo, -furilo, -tienilo, -tiazolilo, -benzofuranilo, -benzodioxolanilo, -indolilo, -indanilo, benzodioxanilo, -pirrolilo, -piridilo, -pirimidilo o piracinilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido; -C5-6-cicloalifato, -fenilo, -naftilo, antracenilo, -tiofenilo, -benzotiofenilo, -piridilo, furilo, -tienilo, -tiazolilo, -benzofuranilo, benzodioxolanilo, -indolilo, -indanilo, -benzodioxanilo, -pirrolilo, -pirimidilo, -triazolilo o -piracinilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido, ligado mediante un grupo de alifato-Ci-3 saturado o insaturado. De mayor preferencia R3 denota -propilo, -butilo, -pentilo, -hexilo, -fenilo, -tiofenilo, -furilo, -tienilo, -tiazolilo, -naftilo, -bencilo, -benzofuranilo, -indolilo, -indanilo, -benzodioxanilo, -benzodioxolanilo, piridilo, -pirimidilo, -piracinilo, -triazolilo o benzotiofenilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido; -fenilo, -furilo, -tienilo o -tiazolilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido, ligado mediante un grupo de alifato-Ci-3 saturado o insaturado. De aún mayor preferencia, R3 denota -propilo, butilo, -pentilo, -hexilo, -fenilo, -fenetilo, -tiofenilo, -piridilo, -triazolilo, -benzotiofenilo o -bencilo, en cada caso sustituido o no sustituido, de muy particular preferencia denota -propilo, -3-metoxipropilo, -butilo, pentilo, -hexilo, -fenilo, -3-metilfenilo, -3-fluorfenilo, -benzo [1, 3] -dioxolilo, -tienilo, -benzotiofenilo, -4- clorbencilo, -bencilo, -3-clorbencilo, -4-metilbencilo, -2-clorbencilo, -4-fluorbencilo, -3-metilbencilo, -2-metilbencilo, -3-fluorbencilo, -2-fluorbencilo, -1-metilo-1, 2, -triazolilo o -fenetilo. De muy particular preferencia R3 denota -butilo, -etilo, -3-metoxipropilo, -benzotiofenilo, -fenilo, -3-metilfenilo, -3-fluorfenilo, -benzo [ 1 , 3] -dioxolilo, bencilo, -1-metilo-l, 2, 4-triazolilo, -tienilo o -fenetilo. De máxima preferencia, R3 denota -fenilo, -bencilo o -fenetilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido en el anillo; -alifato-Ci-5, - cicloalifato -C4-6/ -piridilo, -tienilo, -tiazolilo, -imidazolilo, -1,2,4-triazolilo o -bencimidazolilo, insustituido o mono o polisustituido. De particular preferencia, R3 denota -fenilo, bencilo, -fenetilo, -tienilo, -piridilo, -tiazolilo, imidazolilo, -1,2,4 triazolilo, -bencimidazolilo o -bencilo, insustituido o mono o polisustituido con -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5 o -?(0?3)2; -etilo, -n-propilo, -2-propilo, -alilo, -n-butilo, -iso-butilo, -sec . -butilo, -tere-butilo, -n-pentilo, -iso-pentilo, -neo-pentilo, -n-hexilo, -ciclopentilo o ciclohexilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido con -OH, -OCH3 o -OC2H5; preferentemente -tienilo, -piridilo, -tiazolilo, -imidazolilo, -1,2,4 triazolilo y -bencimidazolilo están insustituido. En una modalidad preferente R3 denota -alifato-Ci-6, -arilo (preferentemente -fenilo) o heteroarilo (preferentemente -tienilo, -tiazolilo o -piridilo) ; -arilo y -heteroarilo en cada caso están insustituidos o mono o polisustituidos con sustituyentes independientemente entre si seleccionados de -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -OCH3 y -OH. De muy particular preferencia, R3 denota -fenilo, insustituido o monosustituido con -F, -Cl, -CN, -CH3; tienilo; -etilo, -n-propilo o -n-butilo, insustituido o mono o polisustituido con -0CH3, -OH o -OC2H5, en particular con -OCH3. Preferentemente R denota -H, -F, -Cl, -Br, -I, alifato-Ci-8, cicloalifato-C3-i2, -arilo, -heteroarilo, alifato-Ci-8-cicloalifato-C3-i2, alifato-Ci_8-arilo, alifato-Ci_ B-heteroarilo, -C(=0)H, -C (=0) alifato-Ci_8, C (=0) cicloalifato-C3_i2, -C (=0) -arilo, -C (=0) -heteroarilo, -C (=0) alifato-Ci-8-cicloalifato-C3_i2, -C (=0) alifato-Ci_8-arilo, -C (=0) alifato-Ci-s-heteroarilo, -C (=0) 0-alifato-Ci_8, -C(=0)0-cicloalifato-C3-i2/ -C (=0) 0-arilo, -C (=0) O-heteroarilo, C (=0) O-alifato-Ci-8-cicloalifato-C3-i2/ -C (=0) 0-alifato-Ci_8-arilo, -C (=0) 0-alifato-Ci-8-heteroarilo, -CN, -C(=0)NH2, C (=0) -NH-alifato-Ci-e, -C (=0) NHcicloalifato-C3_i2, -C(=0)NH-arilo, -C (=0) H-heteroarilo, -C (=0) -NH-alifato-Ci-8-cicloalifato-C3-i2, -C (=0) NH-alifato-Ci_8-arilo, -C(=0)NH- alifato-Ci-8-heteroarilo, -C (=0) N (Ci-8-alifato) 2, -C (=0) N (C3.12-cicloalifato)2, -C (=0) N (arilo) 2, -C (=0) N- (heteroarilo) 2, C (=0) N (Ci-B-alifato-cicloalifato-C3_i2) 2# -C (=0) N (Ci-8-alifato-arilo)2, -C (=0) -N (Ci-8-alifato-heteroarilo) 2, -0H, -0Ci_8-alifato, -OC3-i2-cicloalifato, -0-arilo, -O-heteroarilo, -0Ci_ 8-alifatocicloalifato-C3-i2, -0Ci_8-alifato-arilo, -0Ci_8-alifato-heteroarilo, -0C(=0)H, -0C (=0) alifato-Ci_8, OC (=0) cicloalifato-C3-i2, -0C (=0) -arilo, -0C (=0) -heteroarilo, -OC (=0) alifato-Ci-8-cicloalifato-C3-i2, -OC (=0) alifato-Ci_8-arilo, -OC (=0) alifato-Ci_8-heteroarilo, -OC (=0) O-alifato-Ci_8, -OC (=0) 0-cicloalifato-C3-i2 -OC (=0) 0-arilo, -0C(=0)-0-heteroarilo, -OC (=0) O-alifato-Ci-e-cicloalifato-C3-i2, OC (=0) O-alifato-Ci-e-arilo, -OC (=0) -O-alifato-Ci-8-heteroarilo, -OC (=0) NH-alifato-Ci-8, -OC (=0) NHcicloalifato-C3_ 12, -OC (=0) NH-arilo, -OC (=0) NH-heteroarilo, -OC (=0) NH-alifato-Ci-8-cicloalifato-C3_i2, -OC (=0) NH-alifato-Ci_8-arilo, -OC (=0) NH-alifato-Ci-8-heteroarilo, -OC (=0) N (Ci-8-alifato) 2, -OC(=0)N(C3-i2-cicloalifato)2, -OC (=0) N (arilo) 2, -0C(=0)- N (heteroarilo) 2, -OC (=0) N (Ci_8-alifatocicloalifato-C3-i2) 2, OC(=0)N(Ci-8-alifato-arilo) 2, -OC (=0) N (Ci-8-alifato-heteroarilo) 2, -NH2, -N02, -NH-alifato-Ci-8, -NHcicloalifato-C3-i2, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -NH-alifato-Ci-8-cicloalifato-C3-i2, -NH-alifato-Ci_8-arilo, -NH-alifato-Ci-8-heteroarilo, -N (Ci_8-alifato) 2, -N (C3-i2-cicloalifato) 2, N (arilo) 2, -N (heteroarilo) 2, -N (Ci_8-alifatocicloalifato-C3_ 12)2, -N (Ci-s-alifato-arilo) 2, -N (Ci-8-alifato-heteroarilo) 2, -NHC (=0) alifato-Ci-8 -NHC (=0) cicloalifato-C3-12, -NHC(=0)-arilo, -NHC (=0) -heteroarilo, -NHC (=0) alifato-Ci_8-cicloalifato-C3-i2/ -NHC (=0) alifato-Ci-e-arilo, NHC (=0) alifato-Ci-s-heteroarilo, -NHC (=0) 0-alifato-Ci-8, NHC (=0) O-cicloalifato-C3-i2, -NHC (=0) 0-arilo, -NHC(=0)0-heteroarilo, -NHC (=0) 0-alifato-Ci_8-cicloalifato-C3_i2, NHC (=0) 0-alifato-Ci-8-arilo, -NHC (=0) 0-alifato-Ci-8-heteroarilo, -NHC (=0) NH-alifato-d-8, -NHC (=0) NHcicloalifato-C3.12, -NHC (=0) NH-arilo, -NHC (=0) -NH-heteroarilo, -NHC (=0) NH-alifato-Ci-8-cicloalifato-C3-i2/ -NHC (=0) NH-alifato-Ci-8-arilo, -NHC (=0) NH-alifato-Ci-8-heteroarilo, -NHC (=0) N (Ci_8-alifato) 2, -NHC (=0) N (C3-i2-cicloalifato) 2, -NHC (=0) N (arilo) 2 -NHC(=0)-N (heteroarilo) 2, -NHC (=0) N (Ci-8-alifato-cicloalifato-C3-i2) 2, -NHC(=0)N(Ci-8-alifato-arilo)2, -NHC (=0) N (Ci_8-alifato-heteroarilo) 2, -SH, -SCi-8-alifato, -SC3-i2-cicloalifato, -S-arilo, -S-heteroarilo, -SCi_8-alifatocicloalifato-C3-i2, -SCi-8-alifato-arilo, -SCi-8-alifato-heteroarilo, -S (=0) i-2Ci-8-alifato, -S (=0) i-2C3-i2-cicloalifato, -S (=0) i-2arilo, -S(=0)i_ 2heteroarilo, -S (=0) i_2Ci-8-alifatocicloalifato-C3-i2, -S(=0)i_ 2Ci_8-alifato-arilo, -S (=0) 1.2Ci-8-alifato-heteroarilo, -S (=0) x. 20H, -S (=0) i-2OCi-8-alifato, -S (=0) i-2OC3-i2-cicloalifato, S (=0) i_20-arilo, -S (=0) i_20-heteroarilo, -S (=0) i-2OCi_8-alifatocicloalifato-C3_i2, -S (=0) i-2OCi-8-alifato-arilo, S (=0) i-2OCi-8-alifato-heteroarilo, -S (=0) i-2NH2, -S (=0) i-2NHCi-8- alifato, -S (=0) i-2NHC3-i2-cicloalifato, -S (=0) i-2NHarilo, S (=0) i-2NH-heteroarilo, -S (=0) i-2NHCi-8-alifatocicloalifato-C3_ 12, -S (=0) i-2NHCi-8-alifato-arilo, -S (=0) i-2NHCi-8-alifato-heteroarilo, -S (=0) !-2N (Ci-8-alifato) 2, -S (=0) i_2N (C3_i2-cicloalifato) 2, -S (=0) i-2N (arilo) 2, -S (=0) i-2N (heteroarilo) 2, -S (=0) i-2N (Ci-e-alifatocicloalifato-C3_i2) 2, -S (=0) i_2N (Ci_8-alifato-arilo) 2 -S (=0) i_2N (Ci-8-alifato-heteroarilo) 2, OS (=0) i-2Ci-8-alifato, -0S (=0) i_2C3-i2-cicloalifato, -0S(=0)i-2arilo, -0S (=0) i_2heteroarilo, -0S (=0) i-2Ci-8-alifatocicloalifato-C3_12, -0S (=0) i-2Ci-8-alifato-arilo, OS (=0) i-2Ci_8-alifato-heteroarilo, -0S (=0) i-20H, -0S (=0) i-2OCi-8-alifato, -0S (=0) i-20C3-i2-cicloalifato, -OS (=0) i_20-arilo, -OS (=0) i_20-heteroarilo, -OS (=0) i-2OCi-8-alifatocicloalifato-C3_ 12, -OS (=0) i-2OCi_8-alifato-arilo, -OS (=0) i-2OCi_8-alifato-heteroarilo, -OS (=0) i-2NH2, -OS (=0) i-2NHCi-8-alifato, -0S(=0)i-2NHC3-i2-cicloalifato, -0S (=0) i-2NHarilo, -0S (=0) i-2NH-heteroarilo, -OS (=0) i-2NHCi-8-alifatocicloalifato-C3_i2, OS (=0) i_2NHCi-8-alifato-arilo, -0S (=0) i_2NHCi-8-alifato-heteroarilo, -OS (=0) i-2N (Ci-8-alifato) 2, -OS (=0) i_2N (C3_i2-cicloalifato) 2, -OS (=0) i_2N (arilo) 2, -0S (=0) i_2N (heteroarilo) 2, -0S (=0) i-2N (Ci-e-alifatocicloalifato-C3-12) 2, -0S (=0) i_2N (Ci_8-alifato-arilo) 2 o -OS (=0) i-2N (Ci_8-alifato-heteroarilo) 2. De mayor preferencia, R4 es alifato-Ci-s, cicloalifato-C3_i2, -arilo, -heteroarilo, -O-alifato-Ci-.8, -0-cicloalifato-C3_i2, -O-arilo, -O-heteroarilo, -NH-alifato-Ci- 8, -NH-cicloalifato-C3-i2 -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -N (Ci-8-alifato) 2, -N (C3-i2-cicloalifato) 2, N(arilo)2, -N (heteroarilo) 2 -S-alifato-Ci-s, -S-cicloalifato-C3-12, -S-arilo o -S-heteroarilo. Más preferentemente R4 denota cicloalifato-C3-i2, -arilo, -heteroarilo, -O-alifato-Ci-ß, -O-cicloalifato-C3-i2, -O-arilo, -O-heteroarilo, -NH-alifato-Ci-s, -NH-cicloalifato-C3-12/ -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -N (Ci-e-alifato) 2 , -N(C3-i2- cicloalifato) 2 , -N(arilo)2, -N (heteroarilo) 2, -S-alifato-Ci-e, -S-cicloalifato-C3_i2 o -S-arilo o -S-heteroarilo. De particular preferencia R4 denota -arilo (preferentemente fenilo, opcionalmente sustituido) , -O-arilo (preferentemente -O-fenilo, opcionalmente sustituido) o -heteroarilo (preferentemente -indolilo o -indanilo, en cada caso opcionalmente sustituido) . En una modalidad particularmente preferida, R4 denota -arilo, heteroarilo, cicloalifato-C3_i2, -O-arilo, -O-heteroarilo, O-cicloalifato-C3_i2, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -NH-cicloalifato-C3_i2, -N (arilo) 2, -N (heteroarilo) 2, -N(C3_i2-cicloalifato) 2, -S-arilo, -S-heteroarilo o -S-cicloalifato-C3-12; -arilo, -heteroarilo y cicloalifato-C3-i2 se prefieren en particular. Ejemplos preferentes de R4 son ilustrados a continuación : Preferentemente R5 denota -H, alifato-Ci cicloalifato-C3_i2, -arilo, -heteroarilo, alifato-Ci cicloalifato-C3-i2, alifato-Ci_8-arilo, alifato-Ci_8- heteroarilo, -C(=0)H, -C (=0) alifato-Ci_8, -C (=0) cicloalifato-C3-12/ -C (=0) -arilo, -C (=0) -heteroarilo, -C (=0) alifato-Ci_8-cicloalifato-C3-i2, -C (=0) alifato-Ci_8-arilo, -C (=0) alifato-Ci-8-heteroarilo, -C (=0) 0-alifato-Ci_8, -C (=0) O-cicloalifato-C3_ i2, -C (=0) 0-arilo, -C (=0) O-heteroarilo, -C (=0) 0-alifato-Ci-8-cicloalifato-C3-i2, -C (=0) 0-alifato-Ci-8-arilo, -C(=0)0-alifato-Ci-8-Heteroarl, -CN, -C(=0)NH2, -C (=0) -NH-alifato-Ci-8, -C (=0)NHcicloalifato-C3-12, -C (=0) NH-arilo, -C(=0)NH-heteroarilo, -C (=0) -NH-alifato-Ci-8-cicloalifato-C3-i2, C (=0) NH-alifato-Ci-e-arilo, -C (=0) NH-alifato-Ci-8-heteroarilo, -C(=0)N(Ci-8-alifato)2, -C (=0) N (C3-i2-cicloalifato) 2, -C(=0)-N(arilo)2, -C (=0) N- (heteroarilo) 2, -C (=0) N (Ci_8-alifatocicloalifato-C3_i2) 2, -C (=0) N (Ci_8-alifato-arilo) 2 o -C (=0) -N (Ci-8-alifato-heteroarilo) 2. De mayor preferencia, R5 está seleccionado de -H, alifato-Ci-8, cicloalifato-C3_i2, alifato-Ci-8-cicloalifato-C3-12, alifato-Ci-8-arilo, alifato-C^s-heteroarilo, -arilo y -heteroarilo . Ejemplos preferentes de R5 ? -H son ilustrados a continuación: En una modalidad preferente R5 denota -H. Modalidades particularmente preferidas de los compuestos inventivos son resumidas en la siguiente tabla: preferente más preferente aún más preferente Ri -? o alifato-Ci -H o -Ci -alquilo -H 0 -CH3 R2 -? o alifato-Ci -H o -Ci-e-alquilo -H 0 -CH3 R3 alifato-Cj-g; arilo -Ci -alquilo; -butilo, -fenilo, opcionalmente fenilo metoxi-fenilo, 0 sustituido; 0 opcionalmente fluor-fenilo heteroari lo sustituido; o - opcionalmente tienilo sustituido opcionalmente sustituido R4 -arilo, -O-arilo, - -fenilo, -O-fenilo, -fenilo, -O-fenilo, S-arilo, -S-fenilo, en cada -S-fenilo, en cada heteroarilo, -0- caso opcionalmente caso opcionalmente alifato-Ci-s-arilo, sustituido; sustituido ; O-cicloalifato-C3-12 indolilo indolilo opcionalmente opcionalmente sustituido; sustituido; isoindolilo isoindolilo opcionalmente opcionalmente sustituido; -O-C3 sustituido; -0-C3-12 cicloalquilo cicloalquilo Rs -H -H -H Yl, Yl', 2, ?2', -H -H -H Y3< Y3 ' / ? , ? ' Para fines de la descripción, los radicales de hidrocarburos son clasificados como radicales de hidrocarburos alifáticos, por un lado, y radicales de hidrocarburos aromáticos, por el otro. Los radicales de hidrocarburos alifáticos, a su vez, son clasificados en radicales de hidrocarburos alifáticos no cíclicos, por un lado (="alifato") y radicales de hidrocarburos alifáticos cíclicos, es decir, radicales de hidrocarburos alicíclicos, por el otro (="cicloalifato") . Cicloalifatos pueden ser monocíclicos o policíclicos . Los radicales de hidrocarburos alicíclicos ("cicloalifato") comprenden tanto carbociclos alifáticos puros, como también heterociclos alifáticos, es decir, a menos que se especifique explícitamente, "cicloalifato" comprende carbociclos alifáticos puros (v. gr. ciclohexilo) , heterociclos alifáticos puros (v. gr., piperidilo o piperacilo) , y sistemas no aromáticos, multicíclicos , opcionalmente mezclados (v. gr., decalinilo, decahidroquinolinilo) . Los hidrocarburos aromáticos, a su vez, son clasificados en radicales de hidrocarburos aromáticos carbocíclicos, por un lado (="arilo") e hidrocarburos aromáticos heterocíclicos, por el otro (="heteroarilo") . La asignación de sistemas multicíclicos, al menos parcialmente aromáticos, se orienta preferentemente en el hecho de si al menos un anillo aromático del sistema multiciclico tiene al menos un heteroátomo (usualmente N, 0 o S) en el anillo. Si existe al menos un heteroátomo asi en este anillo, entonces se trata preferentemente de un "heteroarilo" (aún si eventualmente se tiene como ciclo adicionalmente presente del sistema multiciclico otro anillo aromático carbociclico o no-aromático, teniendo o no heteroátomos) ; si no hay semejante heteroátomo en ninguno de los -opcionalmente varios-anillos aromáticos del sistema multiciclico, entonces se trata, preferentemente, de "arilo" (aún si existe en un ciclo no-aromático, eventualmente presente en adición, del sistema multiciclico un heteroátomo en el anillo) . Dentro de los sustituyentes cíclicos se establece entonces, preferentemente, la siguiente prioridad de asignación: heteroarilo > arilo > cicloalifato . El siguiente sustituyente se comprende, por lo tanto, preferentemente como "arilo": Para fines de la descripción no se distingue conceptualmente radicales de hidrocarburos monovalentes o polivalentes, v. gr., bivalentes, es decir, "alifato C1-3" comprende, dependiendo del contexto, v. gr., tanto alquilo-C1-3 , alquenilo C1-.3 y alquinilo-Ci_3, como también v. gr. alquileno-Ci-3 , alquenileno-Ci-3 y alquinileno C1-3 . Preferentemente, alifato es, en cada caso, un radical de hidrocarburo alifático ramificado o no ramificado, saturado o mono o poliinsaturado, insustituido o mono o polisustituido . En la medida en que el alifato es mono o polisustituido, los sustituyentes son seleccionados, independientemente entre si, del grupo consistiendo de -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =0, -R0, -C(=O)R0, -C(=0)-0H, -C(=O)OR0, -C(=0)NH2, -C(=O)NHR0, -C (=0) N (R0) 2 , -OH, -OR0, -0C(=0)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -0C (=0) -NHR0, -0C (=0) N (R0) 2, ~ SH, -SR0, - SO3H , -S (=0) ?-2-Ro, -S(=0) !-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)20", -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, NHC(=0)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NH-C (=0) N (R0) 2 , -SÍ(R0)3, -PO(OR0)2. De esta manera, "alifato" comprende radicales de hidrocarburos aciclicos saturados e insaturados que pueden ser ramificados o de linea recta, es decir, alcanilos, alquenilos y alquinilos. Los alquenilos tienen al menos un enlace doble C=C y los alquinilos al menos un enlace triple C=C. Alifatos monovalentes insustituidos preferentes comprenden -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3 , -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2-CH2CH3 y -CH2CH2-CH2CH2CH2CH3 ; pero también -CH=CH2, -C=CH, -CH2CH=CH2, - CH=CHCH3, -CH2C=CH, -C=CCH3 y -CH=CHCH=CH2. Alifatos bivalentes insustituidos preferidos comprenden -CH2-, CH2CH2-, -CH2CH (CH3) -, -CH (CH3) -CH2-, -CH2CH2CH2-, CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH (CH3) -CH2-, -CH2CH2CH (CH3) -, -CH- (CH2CH3)CH2- y -CH2CH2-CH2CH2- ; pero también -CH=CH-, -C=C-, -CH2CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2C=C- y -C=CCH2-. Alifatos monovalentes sustituidos preferentes comprenden -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3 -CF2CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CHOHCH3, -CH2OCH3 y CH2CH2OCH3. Alifatos bivalentes sustituidos preferentes comprenden -CF2-, -CF2CF2-, -CH2CHOH-, -CHOHCH2- y CH2CHOHCH2-. Se prefiere en particular metilo, etilo, n-propilo y n-butilo. Preferentemente, cicloalifato es en cada caso un radical de hidrocarburo saturado o mono o poliinsaturado, insustituido o mono o polisustituido, alifático (es decir, no aromático) , mono o policiclico. El número de los átomos de C de anillos se ubica, preferentemente, en el área indicada (es decir, un cicloalifato "C3-s" tiene preferentemente 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de anillo) . Para los fines de la descripción, "cicloalifato C3-8" es preferentemente un hidrocarburo cíclico que tiene 3, 4, 5, 6, 7, u 8 átomos de carbono de anillo, saturado o insaturado, pero no aromático; uno o dos átomos de carbono pueden estar sustituidos, independientemente entre sí, por un heteroátomo S, N u O. En la medida en que ciclolaquilo es mono o polisustituido, los sustituyentes son seleccionados independientemente entre si del grupo consistiendo de -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, =0, -R0/ -C(=0)R0, -C(=0)0H, -C(=O)OR0, -C(=0)NH2, -C(=O)NHR0, -C (=0) N (R0) 2, -OH, -OR0, -0C(=0)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -0C (=0) -N (R0) 2 , ~ SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)i-2-R0, -S(=0)i-2NH2# -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O", -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, NHC(=0)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NH-C (=0) N (R„) 2, -SÍ(R0)3, -PO(OR0)2. Cicloalifato C3.8 se selecciona ventajosamente del grupo consistiendo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo, pero también tetrahidropiranilo, dioxanilo, dioxolanilo, morfolinilo, piperidinilo, piperacinilo, pirazolinonilo y pirrolidinilo . Si cicloalifato está sustituido con Ro y Ro denota arilo o heteroarilo, entonces este sustituyente de arilo- o heteroarilo puede estar enlazado mediante una liga con cicloalifato, pero también puede estar ligado mediante dos átomos de anillo adyacentes del cicloalifato, es decir, puede estar anelado. Se prefiere en el contexto de "alifato" o "cicloalifato" por "mono o polisustituido" la sustitución una o varias veces, v. gr., una, dos, tres o cuatro veces de uno de varios átomos de hidrógeno por -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-alquilo-Ci- 6 , -0C (=0) -alquilo-Ci_6, -SH, -NH2, -NH- alquilo-Ci-6, -N (-alquilo-Ci-6) 2 , -C (=0) O-alquilo-Ci-6 o C(=0)OH. Se prefiere compuestos en que "alifato sustituido" o "cicloalifato sustituido" denota alifato o cicloalifato sustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -OH, -OCH3, -OC2H5 o -N (CH3)2. Sustituyentes particularmente preferidos son -F, -Cl, -OH, -SH, -NH2 y -C (=0) OH. Por radicales polisustituidos debe entenderse aquellos radicales que son sustituidos varias veces, ya sea en átomos diferentes o idénticos, v. qr., dos o tres veces, por ejemplo, tres veces en el mismo átomo de C como en el caso de -CF3 o -CH2CF3, o en diferentes luqares, como es el caso de -CH (OH) -CH=CH-CHC12. La sustitución múltiple puede realizarse con el mismo o con diferentes sustituyentes. Un sustituyente puede estar sustituido, eventualmente, a su vez; asi, 0-alifato, comprende entre otros también, OCH2CH2O-CH2CH2OH. Se prefiere que alifato o cicloalifato estén sustituidos con -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -OH, -0CH3, -OC2H5 o -N (CH3)2. Se prefiere en particular que alifato o cicloalifato estén sustituidos con -OH, 0CH3 o -OC2H5. Arilo denota preferentemente un sistema de anillos carbociclico con al menos un anillo aromático, pero sin heteroátomo en este anillo; los radicales de arilo pueden estar condensados eventualmente con otros sistemas de anillos saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos, y cada radical de arilos puede estar presente insustituido o mono o polisustituido; los sustituyentes de arilo pueden ser iguales o diferentes y ubicarse en cualquier punto arbitrario y posible del arilo. Arilos preferentes son fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, fluorantenilo, fluorenilo, indanilo y tetralinilo. Se prefiere en particular fenilo y naftilo. En la medida en que arilo es mono o polisustituido, los sustituyentes de arilo pueden estar en cualquier posición arbitraria y posible del arilo, y están seleccionados del grupo consistiendo de -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CHO, =0, -R0, -C(=O)R0, -C(=0)OH, -C(=O)OR0, -C(=0)-NH2, -C(=O)NHR0, -C (=0) N (R0) 2, "OH, -0(CH2)i-20-, -OR0, -0C(=0)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -0C(=0)-NHR0, -OC(=O)N(R0)2, "SH, -SR0, -S03H, -S (=0) i-2-R0, -S(=0)i_ 2NH2, -NH2, -NHRo, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(Ro)20", -NHC(=0)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=0)NH2, -NHC (=0) NHR0, -NH-C(=O)N(R0)2, -Si(R0)3f -PO(OR0)2. Arilos sustituidos preferidos son 2-fluor-fenilo, 3-fluor-fenilo, 4-fluor-fenilo, 2 , 3-difluor-fenilo, 2 , -difluor-fenilo, 3,4-difluor-fenilo, 2-clor-fenilo, 3-clor-fenilo, 4-clor-fenilo, 2,3-diclor-fenilo, 2 , 4-diclor-fenilo, 3, -diclor-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 2,3-dimetoxi-fenilo, 2, 4-dimetoxi-fenilo, 3, 4-dimetoxi-fenilo, 2-metilo-fenilo, 3-metilo-fenilo, 4-metilo-fenilo, 2,3- dimetil-fenilo, 2 , 4-dimetil-fenilo y 3, 4-dimetil-fenilo . Preferentemente, heteroarilo denota un radical cíclico aromático de 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos ; los heteroátomos pueden ser igual o diferentes nitrógeno, oxígeno o azufre, y el heterociclo puede ser insustituido o mono o polisustituido; en caso de la sustitución en el heterociclo, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y estar en cualquier posición arbitraria y posible del heteroarilo; el heterociclo puede ser también parte de un sistema bi o policíclico. "Heteroarilo" es seleccionado preferentemente del grupo consistiendo de pirrolilo, pirrolilo, furilo (furanilo), benzofuranilo, tienilo (tiofenilo) , benzotienilo, benzo-tiadiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolanilo, benzodioxanilo, ftalacinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazoilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, piranilo, pirrazolilo, purinilo, pirrolicinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenacinilo, fenotiazinilo o oxadiazolilo; el enlace con puede realizarse mediante cualquier miembro del anillo arbitrario y posible. En la medida en que heteroarilo es mono o polisustituido, los sustituyentes del heteroarilo pueden ser iguales o diferentes y ubicarse en cualquier posición arbitraria y posible del heteroarilo; y están seleccionados independientemente el uno del otro del grupo consistiendo de -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CHO, =0, -R0, -C(=O)R0, -C(=0)OH, -C(=O)OR0, -C(=0)-NH2, -C(=O)NHR0, C(=O)N(R0)2, "OH, -0(CH2)i-20-, -OR0, -OC(=0)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0/ -OC(=O)NHR0, -OC (=0) -N (R0) 2, -SH, -SR0/ -S03H, -S(=0)i-2-Ro, -S(=0)i_2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O", -NH-C(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=0)NH2, -NHC (=0) NHR0, -NH-C(=O)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2. Con relación a "arilo" o "heteroarilo" se entiende por "mono o polisustituido" la sustitución una o varias veces, v. gr., dos, tres, cuatro o cinco veces, de uno o varios átomos de hidrógeno del sistema de anillos. De particular preferencia, los sustituyentes de (hetero) arilo son seleccionados, independientemente el uno del otro, de-F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CHO, -C02H, -NH2, -N02, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O", -SH, -SR0, -OH, -OR0, -C(=O)R0, -CO2R0, -C(=0)NH2, -C(=O)NHR0, -C (=0) N (R0) 2, -S(=0)i_ 2R0, -S (=0) i_2NH2, -S03H, =0 o -R0. Sustituyentes preferidos son -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -0-alquilo-Ci-6, -0-C (=0) -alquilo-Ci-6, -SH, -NH2, -NH-alquilo-Ci-6, -N ( -alquilo-Cx-e) 2, -C(=0)0-alquilo-Ci-6 o -C(=0)0H. Se prefiere los compuestos en que "arilo sustituido" o "heteroarilo sustituido" significa arilo o heteroarilo sustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH3, -C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -OH, -0CH3, -OC2H5 o -N (CH3)2. Sustituyentes particularmente preferidos son -F, -Cl, -OH, -SH, -NH2 y -C (=0) OH. Los compuestos inventivos pueden estar presentes en forma de un estereoisómero individual o de las mezclas de estos, de los compuestos libres y/o de sus sales y/o solvatos fisiológicamente compatibles. Los compuestos inventivos pueden ser quirales o no quirales, según el patrón de sustitución. Los compuestos inventivos pueden ser, según el patrón de sustitución con relación al anillo de ciclohexano, isómeros en que el patrón de sustitución en posición 1,4 (posición 1: >C (NRiR)R3; posición 4: >CHNCHQC (=X) R<5) puede ser designado también como sin/anti. "isómeros sin/anti" son un subgrupo de los estereoisómeros (isómeros de configuración . En una modalidad preferente, el excedente de diastereómeros del isómero cis es de al menos 50% (de), preferentemente de al menos 75% (de) , aún más preferentemente de 90% (de) , con máxima preferencia de 95% (de) y en particular al menos de 99% (de) . En otra modalidad preferente, el excedente de diastereómero del isómero trans es de al menos 50% (de) , preferentemente de al menos 75% (de), aún más preferentemente de 90% (de), con máxima preferencia de 95% (de) y en particular al menos de 99% (de) . Métodos apropiados para la separación de los isómeros (diastereómeros) los conoce el especialista. A guisa de ejemplo puede mencionarse la cromatografía por columnas, HPLC de preparados y métodos de cristalización. Si los compuestos inventivos son quirales, entonces están presentes, preferentemente, como racemato o en forma enriquecida de un enantiómero. En una modalidad preferente el excedente de enantiómero (ee) del enantiómero S es de al menos 50% (ee) , preferentemente de al menos 75% (ee) , aún más preferentemente de 90% (ee) , con máxima preferencia de 95% (ee) y en particular al menos de 99% (ee) . En otra modalidad preferente, el excedente de enantiómero (ee) es de al menos 50% (ee) , preferentemente de al menos 75% (ee) , aún más preferentemente de 90% (ee), con máxima preferencia de 95% (ee) y en particular al menos de 99% (ee) . Métodos apropiados para la separación de los enantiómeros los conoce el especialista. Ejemplos pueden ser HPLC de preparaciones en fases estacionarias quirales y transformación en diastereómeros intermedios. La transformación en diastereómeros intermedios puede realizarse, por ejemplo, como formación de sal con la ayuda de ácidos quirales de enantiómeros puros. Después de la separación de los diastereómeros así formados, la sal puede ser transformada nuevamente en la base libre o en otra sal. A menos que se especifique explícitamente, toda referencia a los compuestos inventivos comprende todos los isómeros (v. gr., estereoisómeros, diastereómeros, enantiómeros) en una proporción de mezclas arbitraria. A menos que se especifique explícitamente, toda referencia a los compuestos inventivos comprende los compuestos libres (es decir, las formas que no están presentes como sales) y todas las sales fisiológicamente compatibles . Para fines de la descripción, las sales fisiológicamente compatibles de los compuestos inventivos están presentes como sales con aniones o ácidos del compuesto en cuestión con ácidos inorgánicos u orgánicos que son compatibles fisiológicamente, en particular en la aplicación en el hombre y/o el mamífero. Ejemplos de ácidos fisiológicamente compatibles de ácidos determinados son las sales de: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutamínico, ácido sacarínico, ácido monometilsebacínico, 5-oxo-prolina, ácido hexan-l-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2, 3 o 4-aminobenzóico, ácido 2 , , 6-trimetilbenzóico, ácido oc-lipónico, acetilglicina , ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico. Se prefiere en particular el clorhidrato, el citrato y el hemicitrato . Sales fisiológicamente compatibles con cationes o bases son sales del respectivo compuesto como anión con un al menos un catión, preferentemente inorgánico, que son fisiológicamente compatibles, en particular en la aplicación en el hombre y/o mamífero. Se prefiere en particular las sales de los metales alcalinos o alcalinotérreos, pero también las sales de amonio, en particular, sin embargo, sales de mono o bisodio, mono o bipotasio, magnesio o calcio . A continuación se explican modalidades preferentes de los compuestos inventivos. A menos que se especifique de manera explícita, las definiciones precedentes descritas en cada caso en lo precedente aplican correspondientemente y, por lo tanto, no se repiten. Modalidades preferentes de los compuestos inventivos de la fórmula general (1) tienen la fórmula general (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8) o (9): en que, si están presentes, RA denota -H, -F, -Cl, -CN, -N02 o -OCH3; y (hetero-) arilo denota heteroarilo o arilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido . Los compuestos inventivos son definidos por sustituyentes, por ejemplo, por Ri, R2 y R3 (sustituyentes de primera generación) que son opcionalmente a su vez sustituidos (sustituyentes de 2a generación) . Dependiendo de la definición, estos sustituyentes de los sustituyentes, a su vez, pueden estar sustituidos (sustituyentes de 3a generación) . Por ejemplo, si Yi es -R0, donde R0 = -alifato Ci-8 (sustituyente de la generación), entonces alifato Ci-s puede estar sustituido a su vez, v. gr., con -OR0, donde R0 = -arilo (sustituyente de 2a generación) . De esto resulta el grupo funcional alifato Ci-s-O-arilo . -arilo puede estar sustituido a su vez nuevamente, v. gr., con -Cl (sustituyente de 3a generación) . Esto produce entonces en total el grupo funcional -alifato Ci-8-O-arilo-Cl . En una modalidad preferida, los sustituyentes de la 3a generación, sin embargo, no pueden estar sustituidos a su vez; es decir, no existen entonces sustituyentes de 4a generación . En otra modalidad preferente, los sustituyentes de la 2a generación no pueden estar sustituidos a su vez, es decir, entonces ya no existen sustituyentes de 3a generación. En otras palabras, en esta modalidad, los grupos funcionales para R0 hasta R7 pueden estar sustituidos eventualmente en cada caso; pero los respectivos sustituyentes no pueden estar nuevamente sustituidos a su vez . En otra modalidad, ya los sustituyentes de la la generación no pueden estar nuevamente sustituidos, es decir, no existen entonces ni sustituyentes de 2a ni sustituyentes de 3a generación. En otras palabras, en esta modalidad los grupos funcionales Ro a R7 no pueden estar sustituidos en su caso. Se prefiere muy en particular los compuestos del grupo: - 1- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -2-feniletanol , - 1- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -2-fenoxietanol, 1- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -2- ( lH-indol-l-il) etanol, - 1- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -2- (isoindolin-2-il) etanol, 1- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -2- (4-fluorfenil) -etanol, - 1- (4- (dimetilamino) -4- (3-fluorfenil) ciclohexil) -2-feniletanol, - 1- (4- (dimetilamino) -4- ( 3-metoxifenil ) ciclohexil ) -2-feniletanol, 1- ( 4- (dimetilamino) -4- (tiofen-2-il ) ciclohexil ) -2-fenil-etanol, - 1- ( 4-butilo-4- (dimetilamino) ciclohexil) -2-feniletanol, l-ciclopentilo-2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -3-fenilpropan-2-ol, - 1- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -l-fenil-2- (piridin-4-il) etanol, 1- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -2- (feniltio) -etanol, 1- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -2- (fenilsulfonil) -etanol, - 2- (ciclohexiloxi) -1- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -etanol, 2- (benciloxi) -1- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -etanol, - 1- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -2-fenetoxietanol, - 2- ( (ltf-indol-3-il) metoxi) -1- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) etanol, 2- (2- (lfí-indol-3-il) etoxi) -1- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) etanol, 1- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -2- ( (2- (trietil-silil) -líí-indol-3-il) metoxi) etanol, 1- (2- (4- (dimetilamino) -4- (3-fluorfenil) ciclohexil) -2-hidroxietil) piperidin-2-ona, - 2- (4, 4a-dihidro-ltf-pirido [3,4-b] indol-2 ( 3H, 9H, 9aH) -il ) - 1- (4- (dimetilamino) -4- ( 3-fluorfenil ) ciclohexil) etanol, - l-cinamoil-3- (2- (4- (dimetilamino) -4- (3-fluorfenil) -ciclohexil) -2-hidroxietil) tetrahidropirimidin-2 (1H) -ona, - 2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -1-fenilpropan-2-ol, 2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -1, 3-difenilpropan- 2-ol, - 2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -l-fenil-3- (piridin- 2-il) propan-2-ol, - 2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -l-fenil-3- (piridin- 3-il) propan-2-ol, y - 2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -l-fenil-3- (piridin-4-il) propan-2-ol, y las sales y/o solvatos fisiológicamente compatibles de estos. Otros compuestos preferidos son 2- (9- (bencenosulfonil) -2, 3, , 9-tetrahidro-lH-beta-carbolin-2-il) -1- (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) etanol; 2- (2, 3-dihidro-lH-isoindol-2-il) -1- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) etanol, 2-ciclohexiloxi-l- (4-dimetilamino-4-tiofen-2-ilciclo-hexil) etanol, - 2- (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) -1-fenoxi-propan-2-ol ; y 3- ( (3S) -3- (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) -3-hidroxi-prop-l-inil ) -??-indole-l-ácido orgánico terc-butil éster; y las sales fisiológicamente compatibles de estos. Los compuestos inventivos actúan, por ejemplo, sobre el receptor de 0RL1 relevante en el contexto de diferentes enfermedades, de manera que son apropiados como principio activo farmacéutico en un medicamento. Otro objeto de la invención se relaciona, por lo tanto, con medicamentos que contienen al menos un compuesto inventivo, asi como opcionalmente aditivos y/o coadyuvantes apropiados y/u otros principios activos. Los compuestos inventivos tienen una afinidad al receptor de opioide µ o de ORL-1 y son apropiados, por lo tanto, para el desarrollo de medicamentos. Los medicamentos inventivos contienen, además de al menos un compuesto inventivo opcionalmente coadyuvantes y aditivos apropiados, asi como también excipientes, rellenos, disolventes, diluyentes, colorantes y/o aglomerantes y pueden administrarse en forma de fármaco liquido, de soluciones inyectables, gotas o jarabes, como formas de medicamentos semisólidos en forma de granulados, comprimidos, pelets, adhesivos, cápsulas, parches/parches de rociado o aerosoles. La selección de los coadyuvantes etc., asi como las cantidades por usar de ellos dependen de si el fármaco debe aplicarse de manera oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitonea, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo, en la piel, las mucosas o en los ojos. Apropiados para la aplicación oral son preparaciones en forma de comprimidos, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y sueros, mientras que formas apropiadas para la aplicación parenteral, tópica e inhalatoria son soluciones, suspensiones, preparaciones en seco de fácil reconstitución, y también atomizaciones. Compuestos inventivos en un depósito, en forma disuelta o en un parche, eventualmente con adición de agentes que promueven la penetración de la piel, son preparaciones de aplicación percutáneas apropiadas. Preparaciones de aplicación oral o percutánea pueden liberar los compuestos sustituidos inventivos en forma retardada. Los compuestos inventivos pueden aplicarse también en formas de depósito parenteral de largo alcance como, por ejemplo, implantes o bombas implantadas. En principio es posible adicionar a los medicamentos inventivos otras sustancias activas que le son familiares al especialista. La cantidad de principio activo por administrar al paciente varia en función del peso del paciente, el tipo de aplicación, la indicación y la gravedad de la enfermedad. Se aplica usualmente 0.00005 a 50mg/kg, preferentemente 0.001 a 0.5 mg/kg de al menos un compuesto sustituido inventivo. Para todas las modalidades del medicamento inventivo es particularmente preferido si contiene, además de al menos un compuesto inventivo, todavía otro principio activo, en particular un opioide, preferentemente un opioide fuerte, en particular morfina, o un anestésico, preferentemente hexobarbital o halotano. En una modalidad preferente del medicamento, el compuesto inventivo contenido está presente como diastereómero y/o enantiómero puro. El receptor ORL-1 fue identificado en particular en el evento de dolor. Correspondientemente, los compuestos inventivos pueden ser usados para la producción de un fármaco para el tratamiento de dolor, en particular de dolor agudo, neuropático o crónico. Otro objeto de la invención es, por lo tanto, el uso de un compuesto inventivo para la producción de un medicamento para el tratamiento de dolor, en particular de dolor agudo, visceral, neuropático o crónico. Otro objeto de la invención se relaciona con el uso de un compuesto inventivo para la producción de un medicamento para el tratamiento de estados de angustia, de estrés y síndromes relacionados con estrés, depresiones, epilepsia, enfermedad de alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas en general, disfunciones de aprendizaje y de memoria (como nootrópico) , síntomas de privación, abuso y/o dependencia de alcohol y/o de drogas y/o de fármacos, disfunción sexual, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinito, prurito, migraña, disfunciones auditivas, motilidad intestinal deficiente, ingesta alimenticia anormal, anorexia, obesidad, disfunciones locomotoras, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria, respectivamente, como relajante muscular, anticonvulsivo o anestésico, respectivamente, para la coadministración en un tratamiento con un analgésico opioide o con un anestésico, para la diuresis y antinatriuresis, ansiolisis, para la modulación de la actividad motor, para la modulación de la emisión de neurotransmisores y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con ella, para el tratamiento de síntomas de privación y/o para la reducción del potencial de dependencia de opioides. Puede preferirse en uno de los usos precedentes que un compuesto sustituido usado esté presente como diastereómero y/o enantiómero puro, como racemato o como mezcla no equimolar o equimolar de los diastereómeros y/o enantiómeros . Otro objeto de la invención se relaciona con un método para el tratamiento, en particular en una de las indicaciones precedentemente referidas, de un mamífero no humano o de un hombre que requiere un tratamiento de dolores, en particular, de dolores crónicos, mediante la administración de una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto inventivo, o de un medicamento inventivo. Otro objeto de la presente invención es un método para la producción de los compuestos inventivos, según detallado en la descripción y los ejemplos siguientes. Particularmente apropiado es un método para la producción de los compuestos inventivos, en que compuestos de la fórmula general I pueden ser obtenidos mediante adición de nucleófilos apropiados a compuestos de carbonilo apropiados. En el que de que R5 es diferente de -H, es posible introducir o bien R5 o también R4 -CH2- en diferente secuencia (esquema ll la III [Esquema 1 Las cetonas II o III pueden introducirse para esto mediante adición de nucleófilos de carbono apropiados a aldehidos VI. A continuación, el alcohol V obtenido puede transformarse mediante métodos de oxidación que conoce el especialista en las cetonas II o III. Como alternativa, los compuestos de carbonilo del tipo amida de Weinreb (IV) pueden transformarse mediante sustitución con nucleófilos de carbono en cetonas (esquema 2) : R=R4CH2/R5 IV esquema 2 La producción de las amidas de Weinreb, la conoce el especialista. En caso de que R5 es idéntico con R4 -CH2-, entonces los compuestos de la fórmula general I pueden obtenerse también mediante adición de al menos 2 equivalentes de un nucleófilo de carbono apropiado en ésteres de ácidos orgánicos correspondientes u otros compuestos apropiados de carbonilo. En caso de que R5 es igual a -H, las etapas intermedias V y VI se omiten. Un método alterno para la producción de compuestos de la fórmula general I consiste en la sustitución, con abertura de anillo, mediante nucleófilos apropiados que contienen R4, en epóxidos VII terminales (esquema 3) . Para ello puede partirse ventajosamente de precursores VIII protegidos con acetal, preferentemente cetales. El cetal VIII resultante de la sustitución con abertura de anillo es desprotegido para obtener IX. En una etapa adicional se introduce un grupo de protección apropiado en la función de alcohol, v. gr., otro acetal, lo que da por resultado los compuestos de la fórmula general X. Las funciones de cetal previamente obtenidas son transformadas, según métodos conocidos por el especialista, en aminonitrilos XI que son transformados a continuación según métodos familiares con nucleófilos de carbono en aminas del tipo XII. A continuación se obtiene, mediante eliminación del grupo de protección de acetal en el alcohol, los compuestos de la fórmula general I.
VMI VII esquema 3 Este método es particularmente ventajoso en el caso en que R4 está enlazado a través de un heteroátomo, es decir, R4 empieza con un heteroátomo, seleccionado de N, S u O. Epóxidos terminales del tipo VII pueden producirse mediante métodos que conoce el especialista, v. gr., mediante adición de metilidas en compuestos de carbonilo III apropiados o, v. gr., mediante epoxidación de olefinas XIV apropiadas (esquema 4): XIV ni esquema 4 En cuanto a detalles mayores sobre la síntesis de los compuestos inventivos puede remitirse de alcance entero a O2002/090317, WO2002/90330, WO2003/008370, WO2003/008731 , O2003/080557, WO2004/043899, WO2004 /0 3900 , O2004/043902, WO2004/043909, WO2004/043949, WO2004/043967, WO2005/063769, WO2005/066183, WO2005/110970, WO2005/110971, WO2005/110973, O2005/110974, WO2005/110975, O2005/110976, WO2005/110977 , WO2006/018184, O2006/108565, WO2007 /079927 , WO2007/079928, WO2007/079930, O2007/079931, O2007/124903, O2008/009415 y WO2008/009416. ?j emplos Los siguientes ejemplos sirven para explicar la invención más de cerca, pero no deben ser interpretados de manera delimitante. Los rendimientos de los compuestos producidos no son optimizados. Todas las temperaturas son sin corrección. La indicación "éter" significa éter de dietilo, "EE" significa acetato de etilo, y "DCM" diclormetano . La indicación "equivalentes" significa equivalentes de cantidad de sustancia, "PF" significa punto de fusión o región de fusión, "desc." descomposición, "TA" temperatura ambiente, "abs." absoluto (libre de agua), "rae." racémico, "conc." concentrado, "min" minutos, "h" horas, "d" días, "%vol." por cientos por volumen, "%m" por cientos por masa, y "M" es una indicación de concentración en mol/1. Como fase estacionaria para la cromatografía por columnas se usa gel de sílice 60 (0.040 - 0.063 mm) de la empresa E. Merck, Darmstadt. Los análisis de cromatografía por capas delgadas fueron realizados con placas prefabricadas de HPTLC, gel de sílice 60 F 254 de la empresa E. Merck, Darmstadt. Las proporciones de mezclas para los análisis cromatográficos se indican siempre en volumen/volumen . 1H-NMR: Varian Mercury 400BB, 400 MHz o Varían Mercury 300 BB, 300 MHz; 13C-NMR: Varian Mercury 400BB, 100 MHz o Varian Mercury 300 BB, 75 MHz; estándar interno: TMS, desplazamientos químicos en ppm; br: señal ancha 19F-NMR: Varian Mercury 400BB, 376.8 MHz estándar interno: CFCI3 LC-MS: Agilent LC-MS 1200 Rapid Resolution con MSD6140 gradiente: tiempo 0 min: 95 % agua (+ 1 % ácido fórmico) / 5 % metanol (+ 1 % ácido fórmico ) ?tiempo 5.4 min: 0 % agua / 100 % metanol (+ 1 % ácido fórmico) temperatura de columna: 50 °C; volumen de inyección: 5 µ?; caudal 0.8 ml/min; voltaje de fragmentador : 100 V [pos/neg] ; detección: MM-ES + APCI + DAD (254 nm) ; columna: SB-C18, 2.1 mmx30 mm, 3.5 mieras. No. de duración caudal método [min] [ml/min] 1 7 0.8 7 7.5 0.8 8 7 0.8 Continuación tabla de métodos LC/MS No. de gradiente temp. de longitud de barrida área de pos / neg fragmen- método col. t°C] ondas [nm] UV masa tación [V] 1 5-100 30 254 * 100-800 * i * 50 7 5-100 50 254 * 100-600 * 1 * 100 8 5-100 80 254 + 80-800 * i * 100 Ejemplo 1: 1- (4-dimetilamino-4- ( 3-fluor-fenil) ciclohexil) -2-fenil-etanol Etapa 1: 4-dimetilamino-4- ( 3-fluorfenil ) ciclohexancarbaldehído Una suspensión de metoximetiltrifenil fosfonio cloruro (2.18 g, 6.36 mmol) en tetrahidrofurano libre de agua (5 mi) y N, N-dimetilformamida libre de agua (5 mi) se mezcló bajo argón con una dispersión de 60% de hidruro sódico en aceite mineral (254 mg, 6.36 mmol). La mezcla se agitó por 2 h a temperatura ambiente. A continuación se adicionó se adicionó gota a gota a gota dentro de 30 min una solución de 4-dimetilamino-4- (3-fluorfenil) ciclohexanona (1.0 g, 4.24 mmol) en tetrahidrofurano libre de agua (5 mi) y N, N-dimetilformamida libre de agua (5 mi) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación se adicionó se adicionó gota a gota a gota bajo enfriamiento con hielo 2 M ácido clorhídrico (25 mi) y se agitó por 5 h a temperatura ambiente. A continuación se extrajo la mezcla con acetato de etilo (5 x 20 mi) y éter de dietilo (3 x 20 mi) . La fase acuosa se ajustó con 4 M sosa cáustica a pH 11 y se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 mi) . Los extractos orgánicos combinados de la solución alcalina fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vac. Rendimiento: 1.49 g (>100 %), aceite marrón 1H-NMR (DMS0-d6) : es una mezcla de diastereómeros . Era posible identificar todas las señales características. Etapa 2: 1- (4-dimetilamino-4- (3-fluor-fenil) ciclohexil) -2-fenil-etanol Una solución de 4-dimetilamino-4- (3-fluorfenil) ciclohexancarbaldehído (1.49 g, 5.97 mmol) en tetrahidrofurano libre de agua (30 mi) se mezcló se adicionó gota a gota a gota bajo enfriamiento con hielo con una 2 M solución de bencil cloruro de magnesio en tetrahidrofurano (6.00 mi, 12 mmol). La mezcla se agitó por 2 d a temperatura ambiente, después se mezcló bajo enfriamiento con hielo con solución saturada de cloruro de amonio (30 mi) . El tetrahidrofurano se eliminó en el vac. y el residuo se ajustó con 4 M sosa cáustica a pH 8. La suspensión acuosa se extrajo con éter de dietilo (3 x 30 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vac. El producto bruto (2.18 g) se purificó mediante cromatografía instantánea con diclormetano / metanol [95:5 + 1 % NH3 (32 % en H20) ] . El diastereoisómero polar contaminado (500 mg) se purificó nuevamente mediante cromatografía instantánea con diclormetano / metanol [95:5 + 1 % NH3 (32 % en H20) ] . Rendimiento: 125 mg (6 %), sólido blanco Punto de fusión: 170 °C lH-NMR(DMS0-d6) : 0.56-1.10 (m, 2H) ; 1.20-1.60 (m, 4H) ; 1.74 (br d, 1H, J = 13.0 Hz) ; 1.91 (s, 6H) ; 2.46 (m, 1H, superpuesto por la señal de DMSO) ; 2.56-2.70 (m, 3H) ; 3.27 (m, 1H) ; 4.23 (d, 1H, J = 6.0 Hz) ; 7.02-7.25 (m, 8H) ; 7.41 (dd, 1H, J = 7.9 y 14.5 Hz) . 13C-NMR (DMSO-d6) : 23.2; 25.8; 32.4; 32.7; 37.9; 40.7; 42.8; 61.0; 74.5; 112.8 (d, J = 21 Hz) ; 114.6 (d, J = 21 Hz); 123.9; 125.3; 127.8; 129.2; 140.2; 162.2 (d, J = 242 Hz) . Ejemplo 2: 1- (4-butilo-4-dimetilaminociclohexil) -2-feniletanol Mediante sustitución de 4-dimetilamino-4- ( 3-fluorfenil) ciclohexanona por 4-butilo-4-dimetil-aminociclohexanona en ejemplo 1, Etapa 1 y transformación análoga a continuación en etapa 2 se obtuvo el ejemplo 2: 1H-NMR (CDCI3) : 0.90 (3H, t, J = 7.1 Hz) ; 1.14-1.49 (9H, m) ; 1.56-1.82 (6H, m) ; 2.28 (6H, s) ; 2.63 (1H, dd, J = 8.9, 13.6 Hz); 2.88 (1H, dd, J = 4.7, 13.6 Hz) ; 3.66 (1H, m) ; 7.16-7.22 (3H, ra); 7.27-7.29 (2H, m) . No se pudo identificar el protón de OH. 13C-NMR (CDCI3) : 14.0; 21.8; 23.5; 23.7 (2C) ; 26.7 (2C); 31.1; 31.7; 31.8; 37.0 (2C) ; 41.0; 42.3; 76.4; 126.0; 128.3 (2C); 129.3 (2C) ; 139.3. LC-MS (método 8): [ +H]+: m/z = 304.3, Rt = 2.4 min. Ejemplo 3 y Ejemplo 4 (1- (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) -2-feniletanol clorhidrato, diastereómero menos polar) (1- (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) -2-feniletanol, diastereómero más polar) Mediante sustitución de 4-dimetilamino-4- ( 3-fluorfenil) ciclohexancarbaldehido por 4-dimetilamino-4-fenilciclohexancarbaldehido en ejemplo 1, etapa 2 se obtuvo análogamente los ejemplos 3 y 4: 1- (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) -2-feniletanol (diastereoisómero no polar) Rendimiento: 170 mg (16 %), aceite amarillento 1H-NMR (CDC13): 1.35-1.90 (m, 6H) ; 2.05 (s, 6H) ; 2.58-2.72 (ra, 3H) ; 2.94-3.06 (ra, 1H) ; 3.42-3.50 (m, 1H) ; 3.72 (br s, 1H) ; 4.20-4.23 (ra, 1H) ; 7.02-7.95 (m, 10H) . 1- (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) -2-feniletanol (diastereomero polar) Rendimiento: 142 mg (14 %) , sólido blanco Punto de fusión: 161-166 °C 1H-NMR (CDC13): 0.99-1.16 (m, 2H) ; 1.46-1.78 (m, 5H) ; 1.89-1.98 (ra, 1H) ; 2.07 (s, 6H) ; 2.49 (dd, 1H, J = 9.5 y 13.5 Hz); 2.76 (br d, 1H, J = 12.5 Hz) ; 2.80 (dd, 1H, J = 13.7, 3.2 Hz); 3.40 (ddd, 1H, J = 9.6, 6.4, 3.3 Hz) ; 7.11-7.43 (m, 10H) . Etapa 2 (1- (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) -2-feniletanol-clorhidrato, diastereomero menos polar) 1- (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) -2-feniletanol (diastereoisómero no polar, 140 mg, 0.41 mmol) se mezcló con una 7.5 M solución de cloruro de hidrógeno en éter de dietilo (25 mi) . La solución sobrenadante fue decantada, el precipitado se secó en el vac. en el Exsikkator en hidróxido potásico. Rendimiento: 80 mg (51 %) , sólido blanco Punto de fusión: 235 °C 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.29-1.44 (m, 3H) ; 1.76-1.90 (m, 1H); 1.92-2.04 (m, 1H) ; 2.24-2.38 (m, 2H) ; 2.43 (t, 6H, J = 5.3 Hz) ; 2.45-2.58 (m, 3H, superpuesto en parte por la señal DMSO) ; 2.90 (dd, 1H, J = 3.1 y 13.7 Hz) ; 3.80-3.88 (m, 1H) ; 4.44 (s, 1H); 7.13-7.19 (m, 1H) ; 7.22-7.29 (m, 4H) ; 7.47-7.55 (m, 3H) ; 7.66-7.71 (m, 2H) ; 10.48 (s, 1H) . Ejemplo 5 1- (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) -2- (4-fluorfenil) etanol Mediante sustitución de bencil cloruro de magnesio mediante 4-fluorbencil magnesio cloruro en ejemplo 3 y 4, etapa 1 se obtuvo análogamente el ejemplo 5: Punto de fusión: 75 °C 1H-NMR (CDC13) : 1.32-1.56 (m, 3H) ; 1.58-1.84 (m, 6H) ; 2.05 (s, 6H) ; 2.66 (m, 2H) ; 2.95 (d, 1H, J = 13.8 Hz) ; 3.68 (m, 1H) ; 6.96-7.05 (m, 2H) ; 7.18-7.40 (m, 7H) . 13C-N R (DMS0-d6) : 23.1; 24.1; 32.8; 32.9; 37.8; 40.3; 42.5; 58.9; 76.4; 115.2 (d, J = 21 Hz) ; 126.4; 126.6; 127.2; 130.7 (d, J = 8 Hz); 134.9; 139.6; 161.6 (d, J = 244 Hz) . LC-MS (método 8): [M+H]+: m/z = 342.3, Rt = 2.4 min. Ejemplo 6 y ejemplo 7 1- (4-dimetilamino-4-tiofen-2-il-ciclohexil) -2-feniletanol (diastereómero polar) y 1- (4-dimetilaraino-4-tiofen-2-il-ciclohexil) -2-feniletanol (diastereómero no polar) Etapa 1: 1- (1, -dioxaspiro [4,5] dec-8-il) -2-feniletanol Una solución de 1, 4-dioxaspiro [4,5] decan-8-carbaldehido (4.42 g, 25.9 mmol) en tetrahidrofurano libre de agua (30 mi) se mezcló bajo enfriamiento con hielo se adicionó gota a gota a gota con una 2 M solución de bencil cloruro de magnesio (26 mi, 52 mmol) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación se mezcló la mezcla reactiva bajo enfriamiento con hielo con solución saturada de cloruro de amonio (10 mi) y agua (10 mi) . El solvente fue concentrado en el vac. El residuo se extrajo con éter de dietilo (3 x 10 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vac. Rendimiento: 2.23 g (32 %), sólido blanco Punto de fusión: 86 °C 1H-N R (DMSO-d6) : 1.15-1.85 (m, 9H) ; 2.54 (dd, 1H, J = 13.6, 8.4 Hz); 2.72 (dd, 1H, J = 13.6, 4.2 Hz) ; 3.45 (m, 1H); 3.83 (s, 4H) ; 4.38 (d, 1H; J = 6.0 Hz) ; 7.10-7.30 (m, 5H) . En preparaciones análogas con 3 a 48,11 mmol con uso de 2 a 4 equivalentes molares de bencil cloruro de magnesio se lograron rendimientos de 26 a 47 %. Etapa 2: 4- ( l-hidroxi-2-feniletil) ciclohexanona A una solución de 1- ( 1 , 4-dioxaspiro [4,5] dec-8-il) -2-feniletanol (2.98 g, 11.3 mmol) en tetrahidrofurano (30 mi) se adicionó 2 M ácido clorhídrico (30 mi) . La solución se agitó durante la noche a 50 °C. La mezcla se basificó con 4 M sosa cáustica, las fases fueron separadas y la fase acuosa se extrajo con diclormetano (3 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vac. Rendimiento: 2.52 g (100 %), aceite incoloro 1H-NMR (DMS0-d6) : 1.40-1.80 (m, 3H) ; 1.90 (m, 1H) ; 2.08 (m, 1H) ; 2.14-2.42 (m, 4H) ; 2.61 (dd, 1H, J = 8.2 y 13.6 Hz); 2.76 (dd, 1H, J = 4.6 y 13.6 Hz) ; 3.59 (m, 1H) ; 4.57 (d, 1H, J = 5.9 Hz) ; 7.13-7.32 (m, 5H) . Etapa 3: 4- [1- ( 1-Etoxi-etoxi) -2-feniletil ] ciclohexanona Una solución de 4- ( l-hidroxi-2-feniletil ) -ciclohexanona (2.52 g, 11.5 mmol) en diclormetano libre de agua (50 mi) se mezcló con éter etilvinílico (998 mg, 1.32 mi, 13.8 mmol) y piridio tosilato (44 mg, 0.17 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se mezcló con diclormetano (20 mi) y con agua, se lavó solución de 5% de bicarbonato sódico y solución de cloruro sódico (en cada caso 50 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vac. Rendimiento: 2.93 g, aceite color naranja 1H-NMR (DMSO-d6) : El espectro contiene todas las señales esperadas . Es una mezcla de dos diastereoisómeros . Etapa 4: l-dimetilamino-4- [1- ( 1-etoxi-etoxi) -2-feniletil] -ciclohexancarbonitrilo Una mezcla de 4 M ácido clorhídrico (2.61 mi) y metanol (1.56 mi) se mezcló bajo enfriamiento con hielo con 40 % solución acuosa de dimetilamina (6.05 mi 47.9 mmol) . A esta mezcla se adicionó una solución de 4- [ 1- ( 1-etoxi-etoxi) -2-feniletil ] ciclohexanona (2.91 g, 10.0 mmol) en metanol (6 mi) y tetrahidrofurano (3 mi) . A la mezcla se adicionó a continuación cianuro potásico (1.56 g, 24.1 mmol), se agitó durante la noche a temperatura ambiente, a continuación se mezcló con agua (150 mi) y se extrajo con éter de dietilo (4 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vac. El residuo se absorbió en diclormetano (50 mi) y se lavó con agua (30 mi) . La fase orgánica fue secada nuevamente con sulfato sódico y concentrada en el vac. Rendimiento: 3.18 g, aceite color naranja 1H-NMR (DMS0-d6) : El espectro contiene todas las señales esperadas. Es una mezcla de diastereoisómeros . Etapa 5: {4- [1- (1-etoxi-etoxi) -2-feniletil] -1-tiofen-2-il-ciclohexil } dimetilamina A una solución de l-dimetilamino-4- [1- (1-etoxi-etoxi) -2-feniletil] ciclohexancarbonitrilo (1.06 g, 3.1 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi) adicionó se adicionó gota a gota a gota bajo enfriamiento con hielo y atmósfera de argón una solución 1M de 2-tienil magnesiobromuro en tetrahidrofurano (9.25 mi, 9.25 mmol) . La mezcla se agitó por 48 h a temperatura ambiente y se mezcló a continuación con agua y solución saturada de cloruro de amonio (en cada caso 10 mi) . Las fases fueron separadas y la fase acuosa extraída con éter de dietilo (3 x 10 mi). Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vac. Rendimiento: 1.12 g, aceite amarillento 1H-NMR (DMSO-d6) : El espectro contiene todas las señales esperadas. Es una mezcla de diastereoisómeros Etapa 6: 1- (4-dimetilamino-4-tiofen-2-il-ciclohexil) -2-feniletanol A una solución de { 4- [ 1- ( 1-etoxi-etoxi ) -2- feniletil] -1-tiofen-2-il-ciclohexil } dimetilamina (1.10 g, 2.73 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) adicionó 2 M ácido clorhídrico (20 mi) y se agitó la mezcla reactiva durante la noche a temperatura ambiente. ? continuación basificó con 4 M sosa cáustica y se extrajo con diclormetano (4x 10 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vac. El producto bruto (956 mg) se purificó mediante cromatografía instantánea con ciclohexano / acetato de etilo (3:2) y después metanol. Las dos fracciones de producto así obtenidas fueron absorbidas en cada caso en éter de dietilo y mezcladas con 2 M ácido clorhídrico (20 mi). Las fases fueron separadas. La fase acuosa ácida fue extraída con éter de dietilo (3 x 10 mi) y después basificada con 4 M sosa cáustica. Las fases acuosas fueron extraídas con diclormetano (4 x 10 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vac. Diastereómero polar Rendimiento: 466 mg (46 % referido a la etapa 2 usada), sólido color beige Punto de fusión: 85 °C 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.22-1.75 (m, 7H) ; 2.01 (s, 6H) ; 2.40-2.46 (m, 2H) ; 2.55 (dd, 1H, J = 13.6 y 8.6 Hz) ; 2.75 (dd, 1H, J = 13.6 y 4.0 Hz) ; 3.45 (m, 1H) ; 4.35 (d, 1H, J = 6.1 Hz); 6.90 (d, 1H, J = 3.5 Hz) ; 7.03 (dd, 1H, J = 3.5 y 5.1 Hz); 7.14-7.30 (m, 5H) ; 7.37 (d, 1H, J = 5.1 Hz) . 13C-NMR (DMSO-d6) : 22.1; 23.9; 35.1; 35.3; 37.5; 40.6; 42.8; 58.1; 75.1; 122.8; 123.5; 125.3; 126.0; 127.7; 129.3; 140.4; 145.2. LC-MS (método 7): [M+H]+: m/z = 330.3, Rt = 2.8 min. Diastereoisómero no polar Rendimiento: 16 mg (1 % referido a la etapa 2 usada), aceite amarillo 1H-NMR (CDC13) : 1.43-1.82 (m, 8H) ; 2.12 (s, 6H) ; 2.51 (d, 2H, J = 13.8 Hz) ; 2.63 (dd, 1H, J = 9.5 y 13.6 Hz) ; 2.97 (dd, 1H, J = 3.4 y 13.6 Hz) ; 3.70 (m, 1H) ; 6.87 (dd, 1H, J = 1.1 y 3.4 Hz); 7.03 (dd, 1H, J = 3.6 y 5.1 Hz) ; 7.20-7.27 (m, 4H) ; 7.30-7.36 (m, 2H) . LC-MS (método 1): [M+H]+: m/z = 330.3, Rt = 3.3 min. Ejemplo 8 1- (4-butilo-4-dimetilaminociclohexil) -2-feniletanol Con realización análoga al ejemplo 6 y 7 con uso de la etapa 4 y con sustitución de tienil magnesiobromuro por butil magnesiobromuro en la etapa 5 se obtuvo el ejemplo 8. Etapa 5: { l-butilo-4- [1- (1-etoxi-etoxi) -2-feniletil] ciclohexil}-dimetilamina A una solución de l-dimetilamino-4- [ 1- ( 1-etoxi-etoxi) -2-feniletil] ciclohexancarbonitrilo (1.06 g, 3.1 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi) adicionó se adicionó gota a gota a gota bajo enfriamiento con hielo y en atmósfera de argón una 2 M solución de n-butil magnesio cloruro en tetrahidrofurano (4.62 mi, 9.25 mmol). La mezcla se agitó por 48 h a temperatura ambiente y se mezcló después con agua y solución saturada de cloruro de amonio (en cada caso 10 mi) . Las fases fueron separadas y 1 la acuosa extraída con éter de dietilo (3 x 10 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vac. Rendimiento: 1.12 g, aceite amarillento 1H-N R (DMS0-d6) : El espectro contiene todas las señales esperadas . Es una mezcla de diastereoisómeros . Etapa 6: 1- (4-butilo-4-dimetilaminociclohexil) -2-feniletanol Una solución de { l-butilo-4- [1- (1-etoxi-etoxi) -2-feniletil] ciclohexil} dimetilamina (1.09 g, 2.90 mmol) en tetrahidrofurano libre de agua (20 mi) se mezcló con 2 M ácido clorhídrico (20 mi) y se agitó por 3 d a temperatura ambiente. Das tetrahidrofurano fue eliminado en el vac, la solución acuosa ácida fue eliminada con éter de dietilo (3 x 10 mi) y basificada después con 4 M sosa cáustica. La fase acuosa alcalina fue extraída con diclormetano (4 x 10 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vac. El producto bruto (646 mg) fue purificado mediante cromatografía instantánea con diclormetano / metanol ( 9 : 1?8 : 2->0 : 1 ) . El producto así obtenido estaba presente como clorhidrato. Se absorbió en diclormetano y la suspensión lavada con solución saturada de carbonato potásico. La fase orgánica fue secada con sulfato sódico y concentrada en el vac. Rendimiento: 306 mg (35 % referido a la etapa 2), aceite amarillento 1H-NMR (DMSO-d6) : 0.86 (t, 3H, J = 7.0 Hz) ; 1.45-1.58 (m, 13H); 1.66-1.75 (m, 2H) ; 2.13 (s, 6H) ; 2.52 (dd, 1H, J = 8.5 y 13.3 Hz, superpuesto en parte por la señal de D SO) ; 2.72 (dd, 1H, J = 4.1 y 13.6 Hz); 3.38 (m, 1H) ; 4.26 (d, 1H, J = 6.0 Hz); 7.10-7.30 (m, 5H) . 13C-N R (DMSO-d6) : 13.9; 21.6; 23.4; 23.5; 26.4; 30.8; 32.0; 32.1; 36.8; 40.6; 43.0; 55.5; 75.3; 125.4; 127.8; 129.1; 140.3. LC-MS (método 7) : [M+H]+: m/z = 304.5, Rt = 2.9 min. Ejemplo 9 1- [4-dimetilamino-4- (3-metoxifenil) ciclohexil] -2-feniletanol Con realización análoga al ejemplo 6 y 7 bajo uso de la etapa 4 y con sustitución de tienil magnesiobromuro mediante 3-metoxifenilmagnesiobromuro en etapa 5 se obtuvo el ejemplo 9. Etapa 5: [4- [1- ( 1-etoxi-etoxi ) -2-feniletil ] -1- ( 3-metoxifenil ) -ciclohexil] dimetilamina A una solución de l-dimetilamino-4- [ 1- ( 1-etoxi-etoxi ) -2-feniletil ] ciclohexancarbonitrilo (1.06 g, 3.1 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi) se adicionó se adicionó gota a gota a gota bajo enfriamiento con hielo y atmósfera de argón una solución 1M de 3-metoxifenilmagnesiobromuro en tetrahidrofurano (9.25 mi, 9.25 mmol). La mezcla se agitó por 48 h a temperatura ambiente y se mezcló después con agua y solución saturada de cloruro de amonio (en cada caso 10 mi) . Las fases fueron separadas y la acuosa extraída con éter de dietilo (3 ? 10 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vac. Rendimiento: 1.56 g, aceite amarillento 1H-NMR (DMS0-d6) : El espectro contiene todas las señales esperadas . Es una mezcla de diastereoisómeros . Etapa 6: 1- [4-dimetilamino-4- (3-metoxifenil) ciclohexil] -2-feniletanol Una solución de WW561 (1.54 g, 3.61 mmol) en tetrahidrofurano libre de agua (20 mi) se mezcló con 2 M ácido clorhídrico (20 mi) y se agitó por 2 d a temperatura ambiente. El tetrahidrofurano fue eliminado en el vac, la solución acuosa ácida extraída con éter de dietilo (3 x 10 mi) y después se basificó con 4 M sosa cáustica. La fase acuosa alcalina fue extraída con diclormetano (4 x 10 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vac. El producto bruto (670 mg) se purificó mediante cromatografía instantánea con ciclohexano / acetato de etilo ( 3 : 2 ) —^diclormetano / metanol (9:1) . Rendimiento: 163 mg (15 % referido a Etapa 3), sólido blanco Punto de fusión: 75 °C 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.15-1.52 ( m, 7H) ; 1.95 (s, 6H); 2.52-2.68 (m, 3H) ; 2.77 (dd, 1H, J = 3.7 y 13.6 Hz) ; 3.45 (m, 1H); 3.74 (s, 3H) ; 4.33 (d, 1H, J = 6.1 Hz); 6.78-6.84 (m, 2H) ; 6.89 (d, 1H, J = 7.9 Hz) ; 7.11-7.30 (m, 6H) . 13C-N R (DMSO-d6) : 22.2; 24.2; 32.8; 32.9; 37.6; 40.5; 42.9; 58.2; 75.0; 110.9; 112.9; 118.8; 125.3; 127.7; 127.9; 129.3; 140.5; 141.5; 158.6. Otra fracción de producto contaminado (350 mg) fue purificada nuevamente mediante cromatografía instantánea con diclormetano / metanol (95:5), por lo que se obtuvo 90 mg 1- [4-dimetilamino-4- (3-metoxifenil) -ciclohexil] -2-feniletanol (8 % referido a etapa 3), sólido blanco Punto de fusión: 72 °C Ejemplo 10 1- [4-dimetilamino-4- (3-metoxifenil) ciclohexil] -2-feniletanol Etapa 1: 4-dimetilamino-4- (3-metoxifenil) ciclohexancarbonitrilo Una solución de 4- (dimetilamino) -4- (3-metoxifenil) ciclohexanona (2.47 g, 10 mmol) y tosilmetilisocianuro (2.54 g, 13 mmol) en 1, 2-dimetoxietano libre de agua (40 mi) y etanol libre de agua (2 mi) se enfrió a-30 °C. A continuación se adicionó se adicionó gota a gota a gota una solución de terc-butilato potásico (2.70 g, 24 mmol) en tetrahidrofurano libre de agua (20 mi) de manera tal, que la temperatura interna no rebasó 5°C. La mezcla fue agitada por 1 h a 0 °C, 24 h a temperatura ambiente y a continuación 5 h bajo reflujo. La mezcla reactiva fue enfriada a temperatura ambiente y filtrada. El residuo en el filtro se lavó con 1 , 2-dimetoxietano . El filtrado fue concentrado en el vac, el residuo absorbido en éter de dietilo y la solución lavada con agua (3 x 20 mi) y solución saturada de cloruro sódico (20 mi) . La fase orgánica fue secada con sulfato sódico y concentrada en el vac. El producto bruto (1.76 g) fue purificado mediante cromatografía instantánea con acetato de etilo y después acetato de etilo / metanol (9:l-»8:2). Diastereoisómero no polar Rendimiento: 401 mg (15 %) , aceite amarillento 1H-N R (DMS0-d6) : 1.60-1.90 (m, 6H) ; 1.94 (s, 6H) ; 2.22-2.34 (m, 2H) ; 2.81 (m, 1H) ; 3.74 (s, 3H) ; 6.78-6.90 (m, 3H) ; 7.27 (t, 1H, J = 7.9 Hz) . 13C-NMR (DMSO-d6) : 24.7; 26.3; 30.5; 37.4; 54.9; 58.7; 111.3; 113.2; 119.3; 122.9; 128.4; 139.2; 158.8. LC-MS (método 8): [M+H]+: m/z = 259.3, Rt = 0.9 min. Diastereómero polar Rendimiento: 505 mg (19 %), aceite amarillento 1H-NMR (DMS0-d6) : 1.33-1.52 (m, 2H) ; 1.92 (s, 6H) ; 1.93-2.18 (m, 6H) ; 2.92 (m, 1H) ; 3.76 (s, 3H) ; 6.80-6.94 (m, 3H) ; 7.30 (t, 1H, J = 7.9 Hz). 13C-NMR (D SO-d6) : 24.9; 26.4; 30.3; 37.7; 54.8; 59.2; 111.4; 113.6; 119.4; 122.8; 128.4; 138.7; 158.8.
LC-MS (método 8): [M+H]+: m/z = 259.2, Rt = 1.0 min. Etapa 2: 1- [4-dimetilamino-4- ( 3-metoxifenil) ciclohexil] -2-feniletanona Una solución del diastereoisómero polar (240 mg, 0.9 mmol) en tetrahidrofurano libre de agua (5 mi) fue mezclada bajo enfriamiento con hielo con una 2 M solución de bencil cloruro de magnesio en tetrahidrofurano (1.4 mi, 2.8 mmol) y agitada por 3 d a temperatura ambiente. La mezcla reactiva fue mezclada con solución saturada de cloruro de amonio (8 mi) y agua (5 mi) . El solvente se eliminó en el vac. y la suspensión acuosa extraída con éter de dietilo (3 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vac. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía instantánea con diclormetano / metanol (95:5). Rendimiento: 120 mg (36 %), aceite amarillento 1H-NMR (CDC13) : 1.33-1.46 (m, 2H) ; 1.72 (t, 2H, J = 14.5 Hz); 1.87 (d, 2H, J = 11.1 Hz) ; 2.13 (s, 6H) ; 2.56 (m, 1H) ; 2.70 (d, 2H, J = 12.5 Hz) ; 3.69 (s, 2H) ; 3.85 (s, 3H) ; 6.82-6.94 (m, 4Hz) ; 7.16 (d, 1H, J = 7.1 Hz); 7.22-7.38 (m, 4H) . Etapa 3: 1- [4-dimetilamino-4- ( 3-metoxifenil) ciclohexil] -2-feniletanol Una solución del producto de etapa 2 (112 mg, 0.3 mmol) en metanol libre de agua (5 mi) fue mezclada a 0 °C con borhidruro sódico (24 mg, 0.6 mmol) y se agitó por 3 h a temperatura ambiente. A continuación se adicionó más borhidruro sódico (12 mg, 0.3 mmol) y se agitó otras 2 h a temperatura ambiente. La mezcla fue mezclada con agua (20 mi) . El solvente se eliminó en el vac. y la suspensión acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vac. El producto bruto (76 mg) fue purificado mediante cromatografía instantánea (10 g, 20 x 1.1 cm) con diclormetano / metanol [(95:5) +1 % solución de amoniaco (30 % en H20) ] . Rendimiento: 57 mg (50 %) , sólido amarillento Punto de fusión: 120 °C 1H-NMR (DMSO-d6) : 0,84-1.12 (m, 2H) ; 1.18-1.58 (m, 6H) ; 1.72 (d, 1H, J = 12.5 Hz); 1.91 (s, 6H) ; 2.40-2.50 (m, 1H) ; 2.54-2.70 (m, 2H) ; 3.26 (m, 1H) ; 3.75 (s, 3H) ; 4.20 (d, 1H, J = 6.0 Hz) ; 6.79-6.92 (m, 3H) ; 7.10-7.33 (m, 6H) . 13C-NMR (DMSO-d6) : 23.5; 25.9; 32.5; 32.7; 37.9; 40.7; 42.9; 61.1; 74.6; 110.7; 114.4; 120.3; 125.3; 127.8; 128.4; 129.1; 138.4; 140.1; 158.9. Ejemplo 11: 1- (4- (dimetilamino) -4- ( 3-fluorfenil ) ciclohexil) -2- (5-(fenilsulfonil) -3, 4-dihidro-lH-pirido [4,3-b] indol-2 (5H) - il) etanol Etapa 1; 1, 3, 4, 9-tetrahidro-p-carbolin-2-éster de ácido orgánico Una suspensión de 2 , 3 , , 9-tetrahidro-lH- -carbolina (4.43 g, 25.7 mraol) y 4-N, -dimetilaminopiridino (266 mg) en tetrahidrofurano libre de agua (30 mi) se mezcló bajo enfriamiento con hielo con una solución de N-(benciloxicarboniloxi) succinimida (9.61 g, 38.6 mmol) en tetrahidrofurano libre de agua (30 mi). La suspensión se agitó por 16 h a temperatura ambiente y a continuación se eliminó el tetrahidrofurano en el vac. El residuo fue disuelto en acetato de etilo (20 mi) y lavado con agua (2 x 20 mi) . La fase orgánica fue secada con sulfato sódico y concentrada en el vac. El producto bruto (11.0 g) fue purificado mediante cromatografía instantánea con ciclohexano / acetato de etilo (4:1). Rendimiento: 6.64 g (84 %), sólido blanco 1H-NMR (DMSO-d6) : 2.71 (t, 2H, J = 5.6 Hz) ; 3.76 (t, 2H, J = 5.3 Hz); 4.64 (br s, 2H) ; 5.14 (s, 2H) ; 6.96 (ddd, 1H, J = 8.0, 7.1 y 1.1 Hz) ; 7.04 (ddd, 1H, J = 8.2, 7.1 y 1.2 Hz); 7.25-7.44 (m, 7H) ; 10.78 y 10.84 (2 s, 1H) . Etapa 2: 9-bencenosulfonil-1, 3, 4, 9-tetrahidro- -carbolin-2-éster de ácido orgánico Una solución del producto de etapa 1 (6.61 g, 21.6 mmol) en diclormetano libre de agua (100 mi) se mezcló con hidróxido sódico en polvo (1.73 g, 43.3 mmol) y tetra-n-butil bisulfato de amonio (111 mg) y se agitó por 1 h a temperatura ambiente. A la suspensión se adicionó bajo enfriamiento con hielo bencenosulfonilcloruro (4.21 g, 3.07 mi, 23.8 mmol) . La mezcla se agitó por 16 h a temperatura ambiente y a continuación se mezcló con agua y diclormetano (en cada caso 50 mi) . La fase orgánica fue separada y lavada con solución de cloruro sódico (40 mi) . La fase orgánica fue secada con sulfato sódico y concentrada en el vac. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea con ciclohexano / acetato de etilo (4:2). Rendimiento: 5.66 g (58 %), sólido blanco Punto de fusión: 153 °C 1H-NMR (DMSO-d6) : 2.67 (t, 2H, J = 5.5 Hz) ; 3.73 (t, 2H, J = 4.7 Hz); 4.97 (br s, 2H) ; 5.16 (s, 2H) ; 7.26 (dt, 1H, J = 7.4 y 1.0 Hz) ; 7.31-7.94 (m, 12H) ; 8.01 (br d, J = 8.1 Hz) . Etapa 3: 9-bencenosulfonil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-p-carbolina Una suspensión del producto de etapa 2 (4.14 g, 9.27 mmol) en ácido acético glacial (20.7 mi) se mezcló con 33 % hidruro de bromo en ácido acético glacial (20.7 mi) y se agitó por 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en éter de dietilo (500 mi) . El hidrobromuro precipitado fue aspirado, lavado con éter de dietilo y secado en el Exsikkator en hidróxido potásico. La sal (3.60 g) se extrajo con solución saturada de carbonato potásico (100 mi) y la mezcla resultante extraída con diclormetano (3 x 25 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vac. Rendimiento: 2.51 g (86 %), sólido blanco Punto de fusión: 190-195 °C 1H-NMR (DMSO-d6) : 2.53 (t, 2H, J = 5.5 Hz) ; 2.91 (t, 2H, J = 5.5 Hz); 4.11 (s, 2H) ; 7.20-7.33 (m, 2H) ; 7.40-7.43 (m, 1H) ; 7.52-7.60 (m, 2H) ; 7.62-7.70 (m, 1H) ; 7.84-7.90 (m, 2H); 7.96-8.04 (m, 1H) . Etapa 4: 2- ( 9-bencenosulfonil-1, 3,4, 9-tetrahidro-^-carbolin-2-il) -1-(1, 4-dioxaspiro [4,5] dec-8-il) etanol Una solución del producto de etapa 3 (2.51 g, 8.05 mmol) y 8-Oxiranil-l, -dioxaspiro [4,5] decano (1.34 g, 7.30 mmol) en tetrahidrofurano libre de agua (50 mi) se mezcló con trifluor metansulfonato de calcio (1.22 g, 3.60 mmol) y se agitó por 48 h a temperatura ambiente. El tetrahidrofurano fue eliminado en el vac. El residuo se absorbió en diclormetano (40 mi) y se lavó con 25 % solución de carbonato potásico (2 x 25 mi) . La fase orgánica fue secada con sulfato sódico y concentrada en el vac. El producto bruto (4.31 g) fue purificada mediante cromatografía instantánea (con ciclohexano / acetato de etilo (1:2) . Rendimiento: 2.33 g (64 %), sólido blanco Punto de fusión: 158 °C 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.22-1.48 (m, 5H) ; 1.57 (s, 1H) ; 1.62-1.78 (m, 3H) ; 2.48-2.68 (m, 4H) ; 2.72-2.90 (m, 2H) ; 3.51 (m, 1H) ; 3.83 (s, 4H) ; 3.95 (d, 1H, J = 17.0 Hz) ; 4.03 (d, 1H, J = 17.0 Hz) ; 4.38 (d, 1H, J = 4.4 Hz) ; 7.25 (dt, 1H, J = 7.3 y 1.2 Hz) ; 7.31 (ddd, 1H, J - 8.4, 7.3 y 1.5 Hz); 7.40-7.45 (m, 1H) ; 7.51-7.60 (m, 2H) ; 7.64-7.71 (m, 1H) ; 7.82-7.89 (m, 2H) ; 7.99-8.03 (m, 1H) . Etapa 5: 4- [2- ( 9-bencenosulfonil-1, 3,4, 9-tetrahidro- -carbolin-2-il ) -1-hidroxietil] ciclohexanona Una solución del producto de etapa 4 (748 mg, 1.50 mmol) en tetrahidrofurano (30 mi) se mezcló con 2 M ácido clorhídrico (30 mi) y se agitó por 16 h a temperatura ambiente. La mezcla basificó con 4 M sosa cáustica y se extrajo con acetato de etilo (3 x 35 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vac. Rendimiento: 658 mg (96 %) , sólido color beige Punto de fusión: 174 °C 1H-NMR (DMS0-d6) : 1.40-1.64 (m, 2H) ; 1.76-1.98 (m, 2H); 2.02 (m, 1H) ; 2.15—2.26 (m, 2H) ; 2.27-2.45 (m, 2H) ; 2.54-2.70 (m, 4H) ; 2.77-2.93 (m, 2H) ; 3.64 (m, 1H) ; 3.98 (d, 1H, J = 17.0 Hz); 4.06 (d, 1H, J = 17.0 Hz) ; 4.56 (d, 1H, J = 4.4 Hz); 7.25 (dt, 1H, J = 7.3 y 1.1 Hz) ; 7.32 (ddd, 1H, J = 8.6, 7.3 y 1.4 Hz) ; 7.44 (m, 1H) ; 7.52-7.60 (m, 2H) ; 7.67 (m, 1H) ; 7.83-7.89 (m, 2H) ; 8.02 (br d, 1H, J = 7.8 Hz) . LC-MS (método 7): [M+H]+: m/z = 453.2, Rt = 2.7 min. Etapa 6: 4- [2- (9-bencenosulfonil-l, 3, 4, 9-tetrahidro-p-carbolin-2-il ) -1- (terc-butildimetilsilaniloxi) etil] ciclohexanona Una solución del producto de etapa 6 (553 mg, 1.22 mmol) , imidazol (250 mg, 3.66 mmol) y terc-butildimetilclorsilano (275 mg, 1.83 mmol) en N,N-dimetilformamida libre de agua (20 mi) se agitó por 48 h a temperatura ambiente. La mezcla reactiva fue concentrada en el vac. El residuo fue mezclado con 25 % solución de carbonato potásico (30 mi) y extraído con diclormetano (3 x 35 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vac. El producto bruto (1.3 g) fue purificado mediante cromatografía instantánea (85 g, 20 x 3.8 cm) con ciclohexano / acetato de etilo (2:1) . Rendimiento: 588 mg (85 %), sólido blanco Punto de fusión: 150-152 °C 1H-NMR (DMS0-d6) : 0.03 (s, 3H) ; 0.04 (s, 3H) ; 0.85 (s, 9H) ; 1.44-1.66 (m, 2H) ; 1.86-2.06 (m, 3H) ; 2.14-2.25 (m, 2H); 2.28-2.47 (m, 2H) ; 2.55-2.70 (m, 4H) ; -2.71-2.92 (m, 2H); 3.83 (m, 1H) ; 3.89 (d, 1H, J = 16.8 Hz) ; 4.00 (d, 1H, J = 16.8 Hz); 7.26 (dt, 1H, J = 7.3 y 1.2 Hz) ; 7.32 (ddd, 1H, 8.6, 7.3 y 1.4 Hz) ; 7.42-7.48 (m, 1H) ; 7.52-7.60 (m, 2H) ; 7.64-7.72 (m, 1H) ; 7.80-7.88 (m, 2H) ; 8.00-8.06 (m, 1H) . Etapa 7 : 4- [2- (9-bencenosulfonil-l, 3, 4, 9-tetrahidro-p-carbolin-2-il) -1- (terc-butildimetilsilaniloxi) etil] -1-dimetilamino-ciclohexancarbonitrilo Una mezcla de 4 M ácido clorhídrico (256 µ?) y metanol (153 µ?) se mezcló bajo enfriamiento con hielo con solución acuosa de 40% de dimetilamina (596 µ?, 4.73 mmol) . A la mezcla se adicionó una solución del producto de etapa 6 (557 mg, 0.98 mmol) en metanol (3 mi) y tetrahidrofurano (3 mi) . A continuación se adicionó cianuro potásico (153 mg, 2.36 mmol) y agua (2 mi) . La suspensión se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se diluyó con agua (20 mi) . La mezcla fue extraída con éter de dietilo (5 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vac. Rendimiento: 609 mg (100 %), aceite amarillento Es una mezcla de diastereómeros . 1H-NMR (DMSO-d6) : El espectro contiene todas las señales esperadas . Etapa 8: [ 4- [2- ( 9-bencenosulfonil-1 , 3,4, 9-tetrahidro^-carbolin-2-il) -1- (terc-butildimetilsilaniloxi) etil] -1- (3-fluorfenil) ciclohexil] dimetilamina Una solución del producto de etapa 7 (521 mg, 0.84 mmol) en tetrahidrofurano libre de agua (20 mi) se mezcló bajo enfriamiento con hielo y argón con una 1 M solución de 3-fluorfenilmagnesiobromuro en tetrahidrofurano (2.5 mi, 2.5 mmol) y se agitó por 2 d a temperatura ambiente. A continuación se mezcló la mezcla reactiva con solución saturada de cloruro de amonio y agua (en cada caso 10 mi) y las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con éter de dietilo (2 x 30 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vac. El residuo (491 mg) se purificó mediante cromatografía instantánea con ciclohexano / acetato de etilo (4:1), con lo que se obtuvo el producto (211 mg) aún contaminado con 3-fluorfenol . Este se nuevamente mediante cromatografía instantánea con ciclohexano / terc-butilmetiléter (4:1).
Rendimiento: 149 mg (25 %), sólido blanco 1H-NMR (DMS0-d6) : 0.01 (s, 3H) ; 0.04 (s, 3H) ; 0.88 (s, 9H) ; 1.15-1.80 (m, 7H) ; 1.92 (s, 6H) ; 2.56-2.56 (m, 6H) ; 2.56-2.95 (m, 2H) ; 3.65-3.73 (m, 1H) ; 3.86 (d, 1H, J = 16.9 Hz); 3.99 (d, 1H, J = 17.0 Hz) ; 7.00-7.15 (m, 2H) ; 7.20-7.45 (m, 5H); 7.50-7.59 (m, 2H) ; 7.62-7.70 (m, 1H) ; 7.80-7.87 (m, 2H) ; 8.01 (d, 1H, J = 8.2 Hz) . 13C-NMR (DMSO-d6) : -5.1; -4.9; -4.0; -3.8; 17.9; 20.5; 24.1; 25.8; 25.9; 32.6; 32.7; 37.4; 49.7; 51.6; 58.3; 61.3; 71.3; 74.1; 111.6 (d, J = 22 Hz) ; 112.6 (d, J = 21 Hz); 113.1; 113.7; 117.1; 118.6; 120.7 (br) ; 122.4; 122.5; 123.6; 124.4; 126.0; 128.8 (d, J = 8 Hz) ; 129.3; 129.8; 132.9; 134.5; 135.3; 137.4; 143.1 (d, J = 6 Hz) ; 161.9 (d, J = 242 Hz) . LC/MS (método 8): [M+H]+: m/z = 691.4, Rt = 4.2 min. Etapa 9: 2- ( 9-bencenosulfonil-1 , 3,4, 9-tetrahidro^-carbolin-2-il ) -1- [4-dimetilamino-4- (3-fluorfenil) ciclohexil] etanol Una solución del producto de etapa 8 (176 mg, 0.255 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) se mezcló con 2 M ácido clorhídrico (20 mi) y se agitó por I d a temperatura ambiente. A continuación agitó la mezcla reactiva por 15 h a 50 p°C y posteriormente otras 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se basificó a continuación con 2 M sosa cáustica (30 mi) y las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con éter de dietilo (3 x 10 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vac. El producto bruto (151 mg) fue purificado mediante cromatografía instantánea con diclormetano / metanol (97:3). Rendimiento: 35 mg (22 %) , aceite incoloro 1H-N R (CDC13): 1.35-1.78 (m, 7H) ; 1.85 (br d, 1H, J = 12.4 Hz); 2.04 (s, 6H) ; 2.48-2.66 (m, 3H) ; 2.50-2.86 (m, 4H); 3.05 (m, 1H) ; 3.65 (t, 1H, J = 7.8 Hz); 4.02 (d, 1H, J = 16.4 Hz); 4.13 (d, 1H, J = 16.4 Hz) ; 6.95 (t, 1H, J = 8.1 Hz); 7.01 (dd, 1H, J = 11.5 y 1.4 Hz); 7.09 (d, 1H, J = 7.5 Hz); 7.20-7.46 (m, 6H) ; 7.52 (m, 1H) ; 7.77 (m, 2H) ; 8.12 (d, 1H, J = 8.1 Hz). 13C-NMR (CDC13) : 20.8; 23.2; 23.8; 32.9; 37.6; 41.9; 49.5; 51.3; 58.7; 60.3; 70.1; 113.1 (d, J = 20 Hz) ; 113.6 (d, J = 21 Hz); 114.2; 117.3; 118.2; 122.4; 123.6; 124.3; 126.2; 128.5 (d, J = 8 Hz) ; 129.3; 129. 6; 132.6; 133.6; 136.1; 138.7; 143.0 (br) ; 162 (d, J = 245 Hz) . LC- S (método 7): [M+H]+: m/z = 576.3, Rt = 2.4 min. Ejemplo 12 2- (1, 3-dihidroisoindol-2-il) -1- (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil ) etanol Etapa 1: 2- (1, 3-dihidroisoindol-2-il) -1- (1, -dioxaspiro [4,5] dec-8-il) etanol Una solución de 8-oxiranil-l, 4-dioxaspiro [4,5] decano (1.41 g, 7.66 mmol), isoindolina (1.00 g, 8.43 mmol) y trifluor metansulfonato de calcio (1.29 g, 3.8 mmol) en acetonitrilo libre de agua (60 mi) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación se concentró el solvente en el vacio. El residuo fue absorbido en acetato de etilo (50 mi) y la solución lavada con 25 % solución de carbonato potásico (3 x 50 mi) . La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (3 x 40 mi) , las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vacío. Rendimiento: 2.04 g (88 %), sólido color beige 1H-NMR (DMS0-d6) : 1.24-1.48 (m, 5H) ; 1.59 (br s, 1H) ; 1.64-1.74 (m, 3H) ; 2.56 (dd, 1H, J = 7.4, 12.2 Hz) ; 2.70 (dd, 1H, J = 4.7, 12.2 Hz) ; (m, 2H) ; 3.44 (m, 1H) ; 3.83 (s, 4H) ; 3.83-3.94 (m, 4H) ; 4.30 (d, 1H, J= 4.4 Hz) ; 7.15- 7.26 (m, 4 H) . Etapa 2: 4- [2- (1, 3-dihidroisoindol-2-il) -1-hidroxietil] ciclohexanona Una solución de 2- ( 1 , 3-dihidroisoindol-2-il ) -1- (1, -dioxaspiro [4,5] dec-8-il) etanol (2.05 g, 6.74 mmol) en acetona (60 mi) fue mezclada con 2 M ácido clorhídrico (19 mi) y agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla reactiva fie concentrada en el vacío, el residuo basificado con 2 M sosa cáustica y la solución extraída con diclormetano (3 x 40 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vacío. El producto bruto (1.67 g) fue purificado mediante cromatografía instantánea con acetato de etilo / metanol (9:1) . Rendimiento: 1.12 g (64 %) , sólido color beige Punto de fusión: 136 °C 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.40-1.68 (m, 2H) ; 1.82-2.10 (m, 3H); 2.14-2.24 (m, 2H) ; 2.28-2.46 (m, 2H) ; 2.70 (dd, 1H, J = 7.1, 12.3 Hz); 2.77 (dd, 1H, J = 5.2 Hz) ; 3.58 (m, 1H) ; 3.85-3.97 (m, 4H) ; 4.54 (br s, 1H) ; 7.15-7.25 (m, 4H) . Etapa 3: 4- [2- (1, 3-dihidroisoindol-2-il) -1-hidroxietil ] -1-dimetilaminociclohexancarbonitrilo A 4 M ácido clorhídrico (706 µ?) en metanol (785 µ?), enfriada a 0 °C se adicionó solución acuosa de 40% de dimetilamina (1.72 mi, 12.5 mmol) . A continuación se adicionó una solución de 4- [2- (1, 3-dihidroisoindol-2-il) -1-hidroxietil] ciclohexanona (732 mg, 2.82 mmol) en metanol (4 mi) y tetrahidrofurano (6 mi) . La mezcla se mezcló a continuación con cianuro potásico (445 mg, 6.67 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla reactiva fue mezclada después con agua (80 mi) y extraída con éter de dietilo (3 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vacío. Rendimiento: 672 mg (76 %) , sólido blanco 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.20-1.50 (m, 7H) ; 1.60-1.90 (m, 2H) ; 2.22 y 2.33 (2 s, 6H) ; 2.63-2.75 (m, 2H) ; 3.45 (m, 1H) ; 3.82-3.94 (m, 4H) ; 4.36 y 4.45 (2 d, 1H, J = en cada caso 4.7 Hz) ; 7.15-7.24 (m, 4H) . Se obtuvo una mezcla de diastereoisómeros en la proporción de aprox. 4.5:1. Etapa 4 : 2- (1, 3-dihidroisoindol-2-il ) -1- ( 4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) etanol Una 2 M solución de fenilmagnesiocloruro en tetrahidrofurano (4.25 mi, 8.49 mmol) se mezcló gota a gota bajo enfriamiento con hielo con una solución de 4- [2- (1,3-dihidroisoindol-2-il ) -1-hidroxietil] -1-dimetilamino-ciclohexancarbonitril (666 mg, 2.12 mmol) en tetrahidrofurano libre de agua (30 mi) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se mezcló gota a gota a continuación bajo enfriamiento con hielo con solución saturada de cloruro de amonio y agua (en cada caso 10 mi) . El tetrahidrofurano se separó por destilación en el vacío y el residuo se extrajo con éter de dietilo (3 x 30 mi. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vacío. El producto bruto (761 mg) fue purificado mediante cromatografía instantánea con cloroformo / metanol (9:1). Nueva cromatografía instantánea con cloroformo (con 25 % solución acuosa saturada de amoniaco) / metanol (95:5) produjo un rendimiento de 83 mg (10 %), sólido color beige Punto de fusión: 130-135 °C 1H-NMR (CDC13) : 1.26 (s, 1H) ; 1.40-1.90 (m, 7H) ; 2.05 (s, 6H); 2.58-2.70 (m, 2H) ; 2.79 (dd, 1H, J = 10.2, 11.8 Hz); 2.84 (dd, 1H, J = 3.5, 11.8 Hz) ; 3.63 (m, 1H) ; 3.93 (d, 2H, J = 11.1 Hz); 4.12 (d, 2H, J = 11.1 Hz) ; 7.21-7.29 (m, 5H) ; 7.30-7.39 (m, 4H) . Se obtuvo una mezcla de diastereoisómeros en la proporción de aprox. 4:1. Ejemplo 13 y Ejemplo 14 (1- (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) -2-fenoxietanol, diastereoisomero no polar) (1- ( 4-dimetilamino-4-fenilciclohexil ) -2-fenoxietanol , diastereómero polar) Etapa 1: 8-oxiranil-l, -dioxaspiro [4,5] decano Una dispersión de hidruro sódico de 60% en aceite mineral (1.78 g, 44.59 mol) se absorbió en dimetilsulfóxido (25 mi) y se mezcló con trimetilsulfoxonioyoduro (9.80 g, 44.6 mmol) . La mezcla se agitó por 45 min a temperatura ambiente. A continuación se adicionó a la mezcla una solución de 1, 4-dioxaspiro [4,5] decan-8-carbaldehído (7.59 g, 44.6 mmol) en dimetilsulfóxido (20 mi). La mezcla reactiva se agitó por 18 h a 60 °C. Después de enfriar se vertió la mezcla en agua (100 mi) y se extrajo con éter de dietilo (4 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vacio. El producto bruto (4.64 g) fue purificado mediante cromatografía instantánea con ciclohexano / acetato de etilo (4:1) . Rendimiento: 1.09 g (13 %), aceite incoloro 1H-NMR (DMS0-d6) : 1.10-1.85 (m, 8H) ; 2.50 (2H, superpuesto por la señal de DMSO) ; 2.64 (dd, 1H, J = 5.0, 4.0 Hz); 2.71 (ddd, 1H, J = 6.6, 4.0, 2.7 Hz) ; 3.84 (s, 4H) .
De manera análoga se obtuvieron los siguientes lotes de producto : a) de 1.16 g 1 , -dioxaspiro [4,5] decan-8-carbaldehido 247 mg, 20 % de la teoría b) de 2.99 g 1 , 4-dioxaspiro [4,5] decan-8-carbaldehído 560 mg, 17 % de la teoría c) de 7.6 g 1, 4-dioxaspiro [4,5] decan-8-carbaldehído 7.34 g; Este lote contenía cantidades grandes de diclormetano y ciclohexano. El contenido de producto era aprox. 30% de la teoría como máximo. Etapa 2: 1- ( 1, 4-dioxaspiro [4,5] dec-8-il ) -2-fenoxietanol Una dispersión de 60% de hidruro sódico en aceite mineral (834 mg, 20.7 mmol) fue absorbida en N,N-dimetilformamida libre de agua (10 mi) y se mezcló con fenol (1.96 g, 20.8 mmol). La mezcla se agitó por 15 min a temperatura ambiente, a continuación se adicionó una solución de 8-Oxiranil-l , 4-dioxaspiro [4,5] decano (2.62 g, contenido aprox. 30 %, aprox. 4 mmol) en N,N-dimetilformamida (6 mi) . La mezcla reactiva se agitó por 5.5 h a 120 °C, después se enfrió a temperatura ambiente, se mezcló con agua (1 mi) y se concentró en el vacío. El residuo fue mezclado repetidas veces con tolueno y en cada caso nuevamente concentrado en el vacío. El producto bruto (2.9 g) fue purificado mediante cromatografía instantánea (200 g, 20 x 5.6 cm) con ciclohexano / acetato de etilo (4:1) . Rendimiento: 1.01 g (aprox. 90 %), aceite incoloro 1H-NMR (DMS0-d6): 1.30-1.80 (m, 9H) ; 3.59 (m, 1H) ; 3.82-3.88 (s, 4H, superpuesto de dd, 1H) ; 3.93 (dd, 1H, J = 4.2, 9.9 Hz) ; 4.79 (d, 1H, J = 5.4 Hz) ; 6.88-6.95 (m, 3H) ; 7.24-7.30 (m, 2H) . Etapa 3: 4- (l-hidroxi-2-fenoxietil) ciclohexanona Una solución de 1- (1, 4-dioxaspiro [4,5] dec-8-il)-2-fenoxietanol (1.25 g, 4.5 mmol) en acetona (30 mi) se mezcló con 2 ácido clorhídrico y se agitó por 48 h a temperatura ambiente. La acetona fue eliminada en el vacío, el valor pH del residuo acuoso se basificó con 2 M sosa cáustica y el residuo acuoso se extrajo con diclormetano (4 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vacío. Rendimiento: 928 mg (88 %), aceite amarillento 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.45-1.65 (m, 2H) ; 1.88-2.13 (m, 3H) ; 2.15-2.26 (m, 2H) ; 2.31-2.45 (m, 2H) ; 3.72 (m, 1H) ; 3.90 (dd, 1H, J = 6.2, 9.9 Hz) ; 3.99 (dd, 1H, J = 4.4, 9.9 Hz); 4.96 (d, 1H, J = 5.4 Hz) ; 6.90-6.98 (m, 3H) ; 7.25-7.32 (m, 2H) .
Etapa 4: 4- [1- (1-Etoxi-etoxi) -2-fenoxietil ] ciclohexanona Una solución de 4- ( l-hidroxi-2-fenoxietil) ciclohexanona (919 mg, 3.92 mmol) en diclormetano libre de agua (20 mi) se mezcló con piridio tosilato (15 mg, 0.06 mmol) y éter etilvinilico (339 mg, 450 µ?, 4.70 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación se mezcló la mezcla con diclormetano (20 mi) y se lavó con agua, solución de 5% de bicarbonato sódico y solución saturada de cloruro sódico (en cada caso 50 mi) . La fase orgánica fue secada con sulfato sódico y concentrada en el vacio. El producto bruto (1.09 g) fue purificado mediante cromatografía instantánea con ciclohexano / acetato de etilo (4:1). Rendimiento: 929 mg (77 %), aceite incoloro 1H-NMR (DMS0-d6) : 1.02-1.13 (m, 3H) ; 1.21 (dd, 3H, J = 5.2, 9.1 Hz); 1.44-1.70 (m, 3H) ; 1.90-2.30 (m, 4H) ; 2.32-2.47 (m, 2H) ; 3.38-3.64 (m, 2H) ; 3.71-3.88 (m, 1H) ; 3.94-4.15 (m, 2H) ; 4.80 y 4.90 (2 q, 1H, J = 5.3 Hz); 6.90-6.94 (m 3H) ; 7.29 (t, 2H, J = 8.0 Hz) . El producto se obtuvo como mezcla de diastereoisómeros. Etapa 5: l-dimetilamino-4- [1- (1-etoxi-etoxi) -2-fenoxietil] -ciclohexancarbonitrilo Una mezcla de 4 M ácido clorhídrico (747 µ?) y metanol (448 µ?) se mezcló bajo enfriamiento con hielo con 40 % solución acuosa de dimetilamina (1.73 mi, 13.7 mmol) y se adicionó a 4- [1- (1-etoxi-etoxi) -2-fenoxietil] ciclohexanona (880 mg, 2.87 mmol), antes de adicionar cianuro potásico (448 mg, 6.88 mg) . Para facilitar la solución se adicionó todavía tetrahidrofurano (3 mi). La mezcla reactiva se agitó por 6 h a temperatura ambiente, a continuación se mezcló con agua (50 mi) y se extrajo con éter de dietilo (4 x 30 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron concentradas en el vacío, el residuo fue absorbido en diclormetano (30 mi) y lavado con agua (30 mi) . La fase orgánica fue secada con sulfato sódico y concentrada en el vacío. Rendimiento: 877 mg (84 %), aceite incoloro 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.00-1.12 (m, 3H) ; 1.16-1.24 (m, 3H); 1.30-2.00 (m, 8H) ; 2.10-2.30 (m, IR) ; 3.40-3.70 (m, 3H); 4.00-4.10 (m, 2H) ; 4.74-4.90 (m, 1H) ; 6.90-6.99 (m, 3H) ; 7.25-7.32 (m, 2H) . El producto se presenta como mezcla de diastereoisómeros.
Etapa 6: { 4- [1- (1-Etoxi-etoxi) -2-fenoxietil] -1-fenilciclohexil } -dimetilamina A una 2 M solución de fenilmagnesiocloruro en tetrahidrofurano (3.6 mi, 7.3 mmol) se adicionó gota a gota bajo enfriamiento con hielo una solución de 1-dimetilamino- 4- [1- ( 1-etoxi-etoxi) -2-fenoxietil] ciclohexancarbonitrilo (871 mg, 2.4 mmol) en tetrahidrofurano libre de agua (15 mi) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se mezcló con solución saturada de cloruro de amonio y agua (en cada caso 5 mi) . Las fases fueron separadas y la fase acuosa extraída con éter de dietilo (3 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vacío. Rendimiento: 946 mg (99 %), aceite amarillento 1H-NMR (DMS0-d6) : 0.90-1.26 (m, 6H) ; 1.26-1.80 (m, 9H) ; 1.93 (s, 6H) ; 2.61-2.71 (m, 1H) ; 3.40-3.69 (m, 2H) 3.93-4.14 (m, 2H) ; 4.71-4.92 (m, 1H) ; 6.70-7.70 (m, 10H) . El producto se obtuvo como mezcla de diastereoisómeros Etapa 7: 1- (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) -2-fenoxietanol Una solución de { 4- [1- (1-etoxi-etoxi) -2-fenoxietil] -1-fenilciclohexil } dimetilamin (892 mg, 2.16 mmol) en acetona (30 mi) se mezcló con 2 M ácido clorhídrico (10 mi) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación se basificó el valor de pH de la mezcla con 0.5 M sosa cáustica y se extrajo después con diclormetano (3 x 30 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vacío. El producto bruto (1.26 g) se purificó mediante cromatografía instantánea con acetato de etilo / metanol (9: 1?0:1) . 1- (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) -2-fenoxietanol (diastereoisómero no polar) Rendimiento: 317 mg (43 %) , aceite amarillento 1H-NMR (DMS0-d6) : 1.22-1.38 (m, 2H) ; 1.40-1.74 (m, 5H) ; 1.92 (s, 6H) ; 2.58-2.74 (m, 2H) ; 3.56-3.65 (m, 1H) ; 3.88 (dd, 1H, J = 10.0, 6.3 Hz) ; 3.98 (dd, 1H, J = 10.0, 4.0 Hz); 4.78 (d, 1H, J = 5.5 Hz); 6.88-6.97 (m, 3H) ; 7.18-7.37 (m, 7H) . 1- (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) -2-fenoxietanol (diastereómero polar) Rendimiento: 41 mg (5 %) , sólido amarillento Punto de fusión: 145-147 °C 1H-NMR (DMSO-d6) : 0.80-1.10 (m, 2H) ; 1.38-1.54 (m, 4H); 1.72 (br d, 1H, J = 12.8 Hz) ; 1.89 (s, 6H) ; 2.58-2.74 (m, 2H) ; 3.40-3.52 (m, 1H) ; 3.77 (dd, 1H, J = 9.9, 6.1 Hz); 3.84 (dd, 1H, J = 9.9, 4.4 Hz) ; 4.67 (br s, 1H) ; 6.84-6.92 (m, 3H) ; 7.20-7.40 (m, 7H) . Ejemplo 15: 2-Benziloxi-l- ( 4-dimetilamino-4-fenilciclohexil ) etanol Etapa 1: Mediante sustitución de fenol mediante alcohol de bencilo en ejemplo 13 y 14, etapa 2 y seguida por transformación análoga, se obtuvo el ejemplo 15: 1H-NMR (DMS0-d6) : 1.15-1.68 (m, 8H) ; 1.92 (s, 6H) ; 2.52-2.70 (m, 2H) ; 3.35-3.50 (m, 2H) ; 4.49 (m, 3H) ; 7.18-7.40 (m, 10 H) . 13C-NMR (DMSO-d6) : 22.3; 23.7; 32.6; 32.7; 37.5; 58.1; 72.1; 72.7; 72.9; 126.1 (br) ; 126.3 (br) ; 127.1 (br) ; 127.4; 128.1; 138.7; 139.7. Sólo se aisló un diastereoisómero . Ejemplo 16 2- (ciclohexiloxi ) -1- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) - Mediante sustitución de fenol por ciclohexanol en ejemplo 13 y 14, etapa 2 y seguida por transformación análoga se obtuvo el ejemplo 16: 1H-NMR (DMS0-d6) : 1.10-1.57 (m, 16H) ; 1.80 (ra, 2H) ; 1.92 (s, 6H) ; 2.63 (br d, 2H, J = 13.9 Hz) ; 3.22 (m, 1H) ; 3.28-3.45 (m, 3H) ; 4.31 (d, 1H, J = 4.7 Hz) ; 7.23 (ra, 1H) ; 7.28-7.35 (m, 4H) . 13C-NMR (DMSO-d6) : 22.7; 23.2; 23.7; 25.3; 31.7; 32.6; 37.4; 58.3; 70.2; 73.0; 76.4; 126.1; 126.5; 127.0; 139.6. Sólo se aisló un diastereoisóraero . Ejemplo 17: 2-ciclohexiloxi-l- (4-dimetilamino-4-tiofen-2-il-ciclohexil) etanol Con realización análoga al ejemplo 16 con sustitución de fenilmagnesiocloruro por 2-tienil magnesiobromuro en etapa 6 se obtuvo el ejemplo 17. 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.10-1.57 (m, 15H) ; 1.80 (m, 2H) ; 1.99 (s, 6H) ; 2.42 (d, 2H, J = 13.7 Hz) ; 3.21 (m, 1H) ; 3.27-3.44 (ra, 3H) ; 4.34 (d, 1H, J = 4.7 Hz) ; 6.89 (dd, 1H, J = 1.1 y 3.4 Hz); 7.02 (dd, 1H, J = 3.4 y 5.1 Hz) ; 7.37 (dd, 1H, J = 1.1 y 5.1 Hz) . 13C-NMR (DMSO-d6) : 22.2; 23.2; 23.6; 25.3; 31.7; 35.1; 37.3; 58.1; 70.1; 72.9; 76.4; 122.8; 123.5; 126. 145.2. Sólo se aisló un diastereoisómero. Ejemplo 18 1- (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) -2-indol-l-il-etanol Mediante sustitución de fenol por indol en ejemplo 13 y 14, etapa 2, seguida por transformación análoga se obtuvo el ejemplo 18: 1H-NMR (CDC13) : 1.44-1.64 (m, 3H) ; 1.64-1.90 (m, 4H) ; 2.05 (s, 6H) ; 2.65-2.74 (m, 2H) ; 3.89 (ddd, 1H, J = 2.8, 6.6, 9.2 Hz); 4.06 (dd, 1H, J = 9.1, 14.3 Hz) ; 4.40 (dd, 1H, J = 2.8, 14.3 Hz); 6.52 (d, 1H, J = 3.1 Hz) ; 7.11 (m, 1H) ; 7.18 (d, 1H, J = 3.1 Hz) ; 7.22 (ddd, 1H, J = 1.2, 7.1, 8.2 Hz); 7.16-7.42 (m, 6H) ; 7.64 (d, 1H, J = 7.9 Hz) . Ejemplo 19: 1- (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) -2-fenilsulfaniletanol Mediante sustitución de fenol por tiofenol en ejemplo 13 y 14, etapa 2, seguida por transformación análoga se obtuvo el ejemplo 19: 1H-NMR (CDC13) : 1.48-1.64 (m, 4H) ; 1.66-1.82 (m, 4H); 2.10 (s, 6 H) ; 2.60-2.72 (m, 2H) ; 2.94 (dd, 1H, J = 8.8 y 13.6 Hz); 3.29 (dd, 1H, J = 3.4 y 13.6 Hz) 3.64 (m, 1H) ; 7.21 (m, 1H) ; 7.25-7.43 (m, 9H) . LC-MS (método 8): [M+H]+: m/z = 356.2, Rt = 2.6 min. Ejemplo 20: 2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -1-fenoxipropan-2-ol Análogamente al ejemplo 13 y 14 se produjo la etapa 7, a partir de la cual se realizó la síntesis del ejemplo 20, según a continuación se describe: Etapa 8: 1- ( 4-dimetilamino-4-fenilciclohexil ) -2-fenoxietanona Una solución de 1- ( 4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) -2-fenoxietanol (800 mg, 2.35 mmol) en diclormetano libre de agua (25 mi) se mezcló con una solución de 15% de Dess-Martin-Periodinan en diclormetano (22.9 g, 8.10 mmol) . La mezcla se agitó por 4 h a temperatura ambiente y a continuación 1.5 h a 40 °C, y después se mezcló con éter de dietilo (100 mi) . La suspensión se lavó con solución de 25 % de carbonato potásico, solución de 5% de bicarbonato sódico, 1 M solución de tiosulfato sódico y agua (en cada caso 50 mi) . La fase orgánica fue secada con sulfato sódico y concentrada en el vac . Rendimiento: 931 mg, (>100 %), sólido amarillento 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.40-1.53 (m, 2H) ; 1.62-1.72 (m, 2H); 1.75-1.88 (m, 2H) ; 1.95 (s, 6H) ; 2.58-2.70 (m, 3H) ; 4.94 (s, 2H); 6.86-6.90 (m, 2H) ; 6.91-6.96 (m, 1H) ; 7.25-7.30 (m, 3H) 7.33-7.37 (m, 4H) . Etapa 9: 2- (4-dimetilamino-4-fenilciclohexil) -1-fenoxipropan-2-ol Una suspensión del producto de etapa 7 (producto bruto, 300 mg, max. 0.89 mmol) en tetrahidrofurano libre de agua (30 mi) se mezcló bajo argón y enfriamiento con hielo con una 3 M solución de metilmagnesio bromuro en éter de dietilo (8.8 mi, 26.7 mmol) y se agitó por 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se mezcló gota a gota a continuación bajo enfriamiento con hielo con solución saturada de cloruro de amonio y agua (en cada caso 10 mi) y se extrajo con éter de dietilo (3 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato sódico y concentradas en el vac. El producto bruto (167 mg) se purificó mediante cromatografía instantánea (20 g, 20 x 2.0 cm) con acetato de etilo / metanol (9:1). Rendimiento: 102 mg (32 % referido a Etapa 6), aceite incoloro 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.15 (s, 3H) ; 1.20-1.30 (m, 2H) ; 1.50-1.70 (m, 5H); 1.92 (s, 6H) ; 2.71 (br, d, 2H, J = 14.3 Hz); 3.76 (d, 1H, J = 9.3 Hz) ; 3.83 (d, 1H, J = 9.3 Hz) ; 4.38 (s 1H); 6.88-6.97 (m, 3H) ; 7.18-7.40 (m, 7H) . LC- S (método 7): [M+H]+: m/z = 354.3, Rt = 3.3 min. Ejemplo comparativo 1 3-{ 3- [4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil] -3-hidroxiprop-l-inil } -lfí-indol-l-ácido carboxilico-terc-butil éster La síntesis de este compuesto y los datos siguientes con relación a la actividad biológica están descritos en la literatura (WO 04/043900) . Ejemplo comparativo 2 (4- (dimetilamino) -4-fenil-4 ' , 91 -dihidro-3 ' H-spiro [ciclohexano-1, 1 ' -pirano [3,4-b] indol]-2-il) metanol Etapa 1: 4- (dimetilamino) -4-fenil-4 ' , 9 ' -dihidro-3' #-spiro- [ciclohexano-1, 1 ' -pirano [3,4-jb] indol]-2-il) metanol (uno de 4 pares posibles de diastereoisómeros racémicos) El 2- (4- (dimetilamino) -4-fenil-4' , 9' -dihidro-3'?-spiro [ciclohexano-1, 1 ' -pirano [3,4-b] indol]-2-il) ácido acético-éster metílico (190 mg, 0.44 mmol) se disolvió en una mezcla de 2N HC1 (20 mi) y etanol (20 mi) y se agitó por 18 h a TA. Para el procesamiento se retiró el etanol en el vacio, el residuo acuoso fue neutralizado con NaHCI03 y se hizo completamente básica con 2 N NaOH. La solución acuosa fue secada en MgS04 y se concentró a continuación. El residuo sólido obtenido resultó ser uno de los cuatro diastereoisómeros posibles del alcohol buscado en forma pura. El producto se obtuvo así en un rendimiento de 153 mg (89%) con un punto de fusión de 219-233°C (de propan-2-ol) . 13C-NMR (101 MHz , DMSO-d6, d ppm) : 22.1, 27.9, 30.5, 31.0, 37.9, 43.9, 59.1, 60.8, 61.6, 73.8, 106.5, 111.0, 117.3, 118.2, 120.4, 126.2, 126.3, 127.59, 127.63, 135.9, 136.6, 137.4 Investigación de la efectividad de los compuestos inventivos : Medición de la liga ORL1 Los compuestos fueron analizados en un ensayo de enlace de receptor mediante 3H-nociceptina/orfaniña FQ usando membranas de células CHO-ORL1 recombinantes . Este sistema de ensayo fue llevado a cabo según el método presentado por Ardati et al. (Mol. Pharmacol. 51, 1997, p. 816-824). La concentración de 3H-nociceptina/orfaniña FQ ascendía en estos ensayos a 0.5 nM. Los ensayos de enlace fueron realizados con respectivamente 20 µg de proteina de membrana por cada 200 µ? de preparación en 50 mM de hepes, pH 7.4, 10 mM MgCl2 y 1 mM EDTA. El enlace con el receptor 0RL1 fue determinado con el uso de respectivamente 1 mg de perlas WGA-SPA (Amersham-Pharmacia, Freiburg) mediante incubación por una hora de la preparación a TA y medición a continuación en el contador de centelleo Trilux (Wallac, Finlandia) . La afinidad se indica en la tabla 1 como valor Ki nanomolar en % de la inhibición a c=l µ?. Medición del enlace µ La afinidad de receptor al receptor de opiato µ humano fue determinado en una preparación homogénea de placas de microtitulación. Para ello se incubaron series de dilución del respectivo compuesto por probar con una preparación de membrana de receptor (15—40 µg de proteina por 250 µ? de preparación de incubación) de células CHO-K1 que expresan el receptor de opiato µ humano (RB-HOM-preparación de membrana de receptor de la empresa NEN, Zaventem, Bélgica) en presencia de 1 nmol/1 del ligando radiactivo [3H] -naloxon (NET719, empresa NEN, Zaventem, Bélgica) y de 1 mg de perlas de WGA-SPA (perlas SPA de aglutinina de germen de trigo de la empresa Amersham/Pharmacia, Freiburg, Alemania) en un volumen total de 250 µ? por 90 minutos a temperatura ambiente. Como tampón de incubación se usó 50 mmol/1 Tris-HCl complementado con 0.05% por peso de acida sódica y 0.06% por peso de suero de albúmina bovina. Para la determinación del enlace no especifico se adicionó además 25 µ????/? de naloxon. Después de concluir el periodo de incubación de noventa minutos se centrifugaron las placas de microtitulación durante 20 minutos a 1000 g y se midió la radioactividad en un contador ß (Microbeta-Trilux, Empresa PerkinElmer Wallac, Freiburg, Alemania) . Se determinó el desplazamiento en por cientos del ligando radioactivo de su enlace con el receptor de opiato µ humano a una concentración de las sustancias de ensayo de 1 µ????/1 he indicado como inhibición en por cientos ( %inhibición) del enlace especifico. En parte se calculó a partir del desplazamiento en por cientos mediante concentraciones diferentes de los compuestos por probar de la fórmula general I las concentraciones de inhibición IC50 que causan un desplazamiento del 50% del ligando radioactivo. Mediante la transformación mediante la relación de Cheng-Prusoff se obtuvo los valores Ki para las substancias de ensayo. En algunos casos se prescindió de la determinación del valor Ki y se determinó sólo la inhibición de una concentración de ensayo de 1 µ?. Prueba de analgesia en ensayo de retracción de cola en la rata La efectividad analgésica de los compuestos de ensayo fue investigado en el ensayo con rayo de quemar (retracción de cola) en la rata según el método de D'Amour y Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941)). Para ello se usaron ratas femeninas Sprague Dawley con un peso entre 130 y 190 g. Los animales fueron colocados uno por uno en jaulas especiales de ensayo y la base de cola fue expuesta a un rayo de calor enfocado de una lámpara (Tail-flick tipo 50/08/1. bck, Labtec, Dr. Hess). La intensidad de la lámpara fue ajustada de manera tal que el tiempo del encendido de la lámpara, hasta la retracción repentina de la cola (latencia de dolor) en los animales sin tratamiento ascendía a 2.5 - 5 segundos. Antes de administrar un compuesto de ensayo, los animales fueron probados previamente dos veces dentro de 30 minutos, y se calculó el valor promedio de estas mediciones como valor promedio previo al ensayo. La medición de dolor fue realizada 20, 40 y 60 min después de la administración intravenosa. El efecto analgésico fue determinado como incremento de la latencia de dolor (% MPE) según la siguiente fórmula: [(Ti - T0)/(T2 - T0) ] x 100. T0 es en esto el tiempo de latencia antes, y Ti el tiempo de latencia después de la aplicación de sustancia, T2 es el tiempo máximo de exposición (12 segundos) . Para determinar la dependencia de la dosis, se aplicó el respectivo compuesto de ensayo en 3 - 5 dosis de incremento logarítmico, que incluyeron en cada caso la dosis de umbral y de máxima actividad, y se determinó los valores ED50 con la ayuda del análisis regresivo. El cálculo ED50 se realizó en el máximo de actividad, 20 minutos después de la administración intravenosa de la sustancia. Investigación de solubilidad nefelométrica (tampón de fosfato pH 7.4): Este método analiza la solubilidad de una sustancia con concentraciones definidas (1 µ , 3 µ?, 10 µ?, 30 µ? y 100 µ?) en 10 mM de solución de tampón de fosfato con pH 7.4. Inicialmente se requiere una solución 10 mM de las sustancias en DMSO, de la que se produce 100 veces soluciones madre de los niveles de concentraciones precedentes, nuevamente en DMSO; la concentración final de DMSO en la preparación de ensayo es 1% (v/v) . El ensayo es realizado en determinación múltiple. Después de adicionar soluciones madre de DMSO al tampón, se incuba la preparación por 2h a 37 °C, antes de realizar una determinación de absorción a 620 nm. Si la absorción de las muestras rebasa aquella de la solución pura de tampón/DMSO, entonces se toma esto como indicador de una formación de precipitado. El limite inferior de solubilidad ("lo er bound") es aquella concentración que antecedió aquella con la primera formación de precipitado (v. gr., 3 µ?, si se detectó formación de precipitado a 10 µ?) . Investigaciones comparativas: compuestos inventivos 16, 17 y 18 muestran una liga sorprendentemente alta, en comparación con la estructura similar del compuesto conocido del ejemplo comparativo 1, al receptor ORL-1 y ocasionalmente también al receptor de opioide µ. Se aprecia además que el compuesto inventivo según el ejemplo 4 tiene una solubilidad en medios acuosos aproximadamente 10 veces mayor que el compuesto comparativo 2.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1.- Compuesto de la fórmula general ( 1 ) en que ??, ??', Y2, Y2 ' , ?3, Ya', * e ?4 ' están seleccionados en cada caso independientemente entre si del grupo consistiendo de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CHO, -R0, -C(=O)R0, -C(=0)H, -C(=0)-OH, -C(=O)OR0, -C(=0)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -OR0, -OC(=0)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC (=0) N (R0) 2, -SH, -SR0, -S(=O)i-2R0, -S(=0)x-20H, -S(=O -2ORo, -S (=0) i-2NH2, -S(=0)x-2NHR0 o -S(=O)1-2N(R0)2/ -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O", -NHC(=0)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=0)NH2, -NHC(=O)NHR0 y -NHC(=O)N(R0)2 o Yi e Yi', o Y2 e Y2 ' , o Y3 e Y31 , o Y4 e Y4 ' denotan juntos =0; R0 denota en cada caso independientemente alifato-Ci-8, cicloalifato-C3-i2, -arilo, -heteroarilo, alifato-Ci-8-cicloalifato-C3-i2, alifato-Ci_8-arilo, alifato-Ci-8-heteroarilo, cicloalifato-C3_8-alifato-Ci-s, -cicloalifato-C3-8-arilo o -cicloalifato-C3-8-heteroarilo; Ri y R2 denotan independientemente entre si -H o alifato-Ci-a; o Ri y R2 forman juntos un anillo y denotan -(CH2)2-4-; R3 denota -Ro; R4 denota -H, -F, -Cl, -Br, -I, -R0, -C(=0)H, -C(=O)R0, -C(=0)H, -C(=O)R0, -C(=O)OR0, -CN, -C(=0)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, "OH, -ORo, -OC(=0)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)-N(R0)2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2 -N+(R0)3, " N+(R0)2O~, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0 -NHC (=0) NHR0, -NHC(=0)-N(R0)2, -N02, -SH, -SR0, -S^O ^Ro, -S(=0)i_2OH, -S (=0) i-2OR0, -S(=0)i_2NH2, -S(=O)!-2NHR0, -S (=0) i_2N (R0) 2, -OS (=0) i-2Ro, -0S(=0)i_20H, -OS (=O)i-2OR0, -OS (=0) i-2NH2, -OS (=0) i-2NHR0 o -OS (=0) i-2N(R0)2; Rs denota -H, -R0, -C(=0)H, -C(=O)R0, -C(=O)OR0, -CN, -C(=0)NH2, -C(=O)NHR0 o -C (=0) (R0) 2; "alifato" en cada caso es un radical de hidrocarburo alifático, ramificado o no ramificado, saturado o mono o poliinsaturado, insustituido o mono o polisustituido; "cicloalifato" en cada caso es un radical de hidrocarburo saturado o mono o poliinsaturado, insustituido o mono o polisustituido, aliciclico, mono- o multiciclico, cuyo número de átomos de carbono en el anillo preferentemente está en el área indicada; con relación a "alifato" y "cicloalifato" se entiendo por "mono o polisustituido" la sustitución una o varias veces de uno o varios átomos de hidrógeno, v. gr., la sustitución simple, doble, triple o completa, mediante sustituyentes independientemente entre sí seleccionados de del grupo consistiendo de -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -CH0, =0, -R0, - C(=O)R0, -C(=0)H, -C(=0)OH, -C(=O)OR0, -C(=0)NH2/ -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, "OH, -OR0, -OC(=0)H, -OC(=O)R0, - OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC (=0) -N (R0) 2 , "SH, -SR0, -S03H, - -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, - N+(R0)2O" -NHC(=O)R0, -NHC(=0)OR0, -NHC(=0)NH2, -NHC(=0) -NHR0, -NH-C(=O)N(R0)2, -Si(R0)3 V -PO(OR0)2; "arilo" denota en cada caso independientemente un sistema de anillos carbocíclico con al menos un anillo aromático, pero sin heteroátomo en este anillo; los radicales de arilo pueden estar condensados eventualmente con otros sistemas de anillos saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos, y cada radical de arilo puede estar presente en forma insustituida o mono o polisustituida, pudiendo ser los sustituyentes de arilo iguales o diferentes y estar en cualquier posición arbitraria y posible del arilo; "heteroarilo" denota en cada caso un radical aromático cíclico de 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos; los heteroátomos son igual o diferente nitrógeno, oxígeno o azufre, y el heterociclo insustituido o mono o polisustituido; en el caso de la sustitución en el heterociclo, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y encontrarse en cualquier posición arbitraria y posible del heteroarilo; y el heterociclo puede ser también parte de un sistema bi o policíclico; con relación a "arilo" y "heteroarilo" se entiende por "mono o polisustituido" la sustitución una o varias veces de uno o varios átomos de hidrógeno del sistema de anillos por sustituyentes seleccionados del grupo consistiendo de -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2 , -CHO, =0, -R0, -C(=O)R0, -C(=0)H, -C(=0)OH, -C(=0)OR0, -C(=0)NH2, -C(=0)NHR0, -C (=0) -N ( R0 ) 2 » -OH, -0{CH2)i-2O- , -OR0, -0C(=0) H , -OC(=0)R0, -OC(=0)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, - SH , -SRo, -SO3H, -S (=0) i_2-R0, - S (=0) i-2NH2, -NH2, -NHRo, -N(R0)2, "N+(R0)3, -N+(R0)2O~, -NHC(=0)R0, -NHC(=O)OR0, -NH-C(=0)NH2, -NHC (=0) NHR0, -NHC (=0) N (R0) 2, Si(Ro)3 y -PO(OR0)2; átomos de N en el anillo, eventualmente presentes, pueden estar oxidados en cada caso (N-óxido) ; en forma de un estereoisómero individual o de las mezclas de estos, de los compuestos libres y/o de sus sales y/o solvatos fisiológicamente compatibles.
2.- Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R4 denota -H, -F, -Cl, -Br, -I, cicloalifato-C3-i2, -arilo, -heteroarilo, cicloalifato-C3-8-alifato-Ci-8, -cicloalifato-C3-8-arilo, -cicloalifato-C3_g-heteroarilo, -C(=0)H, -C(=O)R0, -C(=0)OR0, -CN, -C(=0)NH2, -C(=O)NHR0, -C (=0)N (R0)2, -OH, -OR0, -0C(=0)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -0C (=0) -N (R0) 2, -NH2, -NHRo, "N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O", -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC (=0) NHR0, -NHC(=O)-N(R0)2, - O2 , -SH, -SR0, -S(=O)i-2R0, -S (=0) i_20H, -S(=O)i_2OR0, -S(=0)i_2NH2, -S(=O)i_2NHR0, -S (=0) i_2N ( R0 ) 2 , OS(=O)!-2R0, -OS(=0)!-2OH, -OS (=0) 1-2OR0 , -OS (=0) 1-2NH2 , -0S(=0)x- 2NHR0 o -OS(=O)i-2N(R0)2 ·
3. - Compuesto según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque Yi, ??', Y2, ?2', Y3, ?3', Y4 e Y4 ' en cada caso denotan -H.
4. - Compuesto según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 está seleccionado del grupo consistiendo de -fenilo, -bencilo o -fenetilo, en cada caso insustituido o en el anillo mono o polisustituido; -alifato-Ci-s, -C4_6-cicloalifato, -piridilo, -tienilo, -tiazolilo, -imidazolilo, -1, 2 , 4-triazolilo y -bencimidazolilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido.
5. - Compuesto según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R5 denota -H.
6. - Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula general (4), (5), (6), (7), (8) o (9) en que, si están presentes, RA denota -H, -F, -Cl, -CN, -N02 o -OCH3; y (hetero-) arilo denota heteroarilo o arilo, en cada caso insustituido o mono o polisustituido .
7 . - Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados del grupo consistiendo de 1- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -2-feniletanol, 1- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -2-fenoxietanol, 1- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -2- (lH-indol-l-il) etanol, 1- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -2- (isoindolin-2-il) etanol, 1- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -2- (4-fluorfenil) etanol, 1- (4- (dimetilamino) -4- (3-fluorfenil) ciclohexil) -2-feniletanol, 1- (4- (dimetilamino) -4- (3-metoxifenil) ciclohexil) -2-feniletanol, 1- (4- (dimetilamino) -4- (tiofen-2-il) ciclohexil ) -2-feniletanol, 1- (4-butilo-4- (dimetilamino) ciclohexil) -2-feniletanol , l-ciclopentilo-2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -3-fenilpropan-2-ol, 1- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -l-fenil-2- (piridin-4-il) etanol, 1- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -2- (feniltio) etanol, 1- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -2- (fenilsulfonil) etanol , 2- (ciclohexiloxi) -1- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) etanol, 2- (benciloxi) -1- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) etanol, 1- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -2-fenetoxietanol; 2- ( (lH-indol-3-il) metoxi) -1- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) etanol, 2- (2- (lH-indol-3-il) etoxi) -1- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) etanol, 1- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -2- ( (2- (trietilsilil) -líf-indol-3-il) metoxi) etanol, 1- (2- (4- (dimetilamino) -4- (3-fluorfenil) ciclohexil ) -2- hidroxietil) piperidin-2-ona, 2- (4, 4a-dihidro-ltf-pirido [3,4-b] indol-2 ( 3H, 9H, 9aH) -il ) -1- (4- (dimetilamino) -4- (3-fluorfenil) ciclohexil) etanol, 1-cinamoil-3- (2- (4- (dimetilamino) -4- ( 3-fluorfenil) ciclohexil) -2-hidroxietil) tetrahidropirimidin-2 (líí) -ona, 2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -1-fenilpropan-2-ol, 2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -1, 3-difenilpropan-2-ol, 2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -l-fenil-3- (piridin-2-il) propan-2-ol, 2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil ) -l-fenil-3- (piridin-3-il) propan-2-ol, y 2- (4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexil) -l-fenil-3- (piridin-4-il) propan-2-ol, y las sales fisiológicamente compatibles de estos .
8. - Medicamento conteniendo al menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 7 en forma de un estereoisómero individual o de sus mezclas, de los compuestos libres y/o de sus sales fisiológicamente compatibles, y opcionalmente aditivos y/o coadyuvantes apropiados y/u opcionalmente otros principios activos.
9. - Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 7 en forma de un estereoisómero individual o de sus mezclas, del compuesto libre y/o de sus sales fisiológicamente compatibles, para la producción de un medicamento para el tratamiento de dolor.
10.- Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 7 en forma de un estereoisómero individual o de sus mezclas, de los compuestos libres y/o de sus sales y/o solvatos fisiológicamente compatibles para la producción de un medicamento para el tratamiento de estados de angustia, de estrés y síndromes relacionados con estrés, depresiones, epilepsia, enfermedad de alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas en general, disfunciones de aprendizaje y de memoria (como nootrópico) , síntomas de privación, abuso y/o dependencia de alcohol y/o de drogas y/o de fármacos, disfunción sexual, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinito, prurito, migraña, disfunciones auditivas, motilidad intestinal deficiente, ingesta alimenticia anormal, anorexia, obesidad, disfunciones locomotoras, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria, respectivamente, como relajante muscular, anticonvulsivo o anestésico, respectivamente, para la coadministración en un tratamiento con un analgésico opioide o con un anestésico, para la diuresis y antinatriuresis, ansiolisis, para la modulación de la actividad motor, para la modulación de la emisión de neurotransmisores y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con ella, para el tratamiento de síntomas de privación y/o para la reducción del potencial de dependencia de opioides.
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