RU2514192C2 - Гидроксиметилциклогексиламины - Google Patents

Гидроксиметилциклогексиламины Download PDF

Info

Publication number
RU2514192C2
RU2514192C2 RU2010143447/04A RU2010143447A RU2514192C2 RU 2514192 C2 RU2514192 C2 RU 2514192C2 RU 2010143447/04 A RU2010143447/04 A RU 2010143447/04A RU 2010143447 A RU2010143447 A RU 2010143447A RU 2514192 C2 RU2514192 C2 RU 2514192C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dimethylamino
phenylcyclohexyl
aliphate
aryl
phenyl
Prior art date
Application number
RU2010143447/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010143447A (ru
Inventor
ФРОРМАНН Свен
ЦЕМОЛЬКА Заския
ЛИНЦ Клаус
ЭНГЛЬБЕРГЕР Вернер
ТАЙЛЬ Фритц
Original Assignee
Грюненталь Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Грюненталь Гмбх filed Critical Грюненталь Гмбх
Publication of RU2010143447A publication Critical patent/RU2010143447A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2514192C2 publication Critical patent/RU2514192C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1), которые обладают сродством к µ-опиоидному рецептору и к ORL1-рецептору, к лекарственному средству, содержащему эти соединения, и к их применению для получения лекарственного средства для лечения боли и других заболеваний. В общей формуле (1)
Figure 00000046
Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 и Y4' означают -Н; R1 и R2 независимо друг от друга означают -СН3; R3 означает R0, где R0 означает C1-8-алкил; арил, выбранный из фенила, который является незамещенным или монозамещенным -F, -Cl, -Br, -I, -CN или -OR0, где R0 означает -C1-3-алкил; незамещенный гетероарил, выбранный из 5-членного гетероарила с одним атомом S в качестве гетероатома; R4 означает R0, где R0 означает арил, выбранный из фенила, который является незамещенным или монозамещенным -F, -Cl, -Br, -I, -CN или -OR0, где R0 означает -C1-3-алкил; 2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индолила, монозамещенного -S(O)2-фенилом; незамещенного -дигидроизоиндолила или незамещенного -индолила; или R4 означает -OR0 или -SR0, где R0 означает циклоалифатическую группу, выбранную из -С5-6-циклоалкила; арил, выбранный из незамещенного фенила; C1-2-алкиларил, где арил означает фенил, который является незамещенным или монозамещенным -OR0, где R0 означает -C1-3-алкил; и R5 означает -Н или -СН3. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 3 табл., 22 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к гидроксиметилциклогексиламинам, которые обладают сродством к µ-опиоидному рецептору и к ORL1-рецептору, к способу их получения, к лекарственным средствам, содержащим эти соединения, и к применению этих соединений для получения лекарственных средств.
Производные циклогексана, которые обладают сродством к µ-опиоидному рецептору и к рецептору ORL1, известны из уровня техники. В связи с этим в полном объеме можно сделать ссылку, например, на WO 2002/090317, WO 2002/90330, WO 2003/008370, WO 2003/008731, WO 2003/080557, WO 2004/043899, WO 2004/043900, WO 2004/043902, WO 2004/043909, WO 2004/043949, WO 2004/043967, WO 2005/063769, WO 2005/066183, WO 2005/110970, WO 2005/110971, WO 2005/110973, WO 2005/110974, WO 2005/110975, WO 2005/110976, WO 2005/110977, WO 2006/018184 WO 2006/108565, WO 2007/079927, WO 2007/079928, WO 2007/079930, WO 2007/079931, WO 2007/124903, WO 2008/009415 и WO 2008/009416.
Однако известные соединения в некотором отношении не являются удовлетворительными. Так, известные соединения иногда показывают не всегда оптимальное сродство к рецептору ORL1. В общем, можно исходить из того, что с возрастающим сродством соединения к рецептору ORL1 снижается необходимая доза, чтобы вызвать подобное фармакологическое действие. Чем ниже является необходимая доза, тем ниже также является возможность возникновения нежелательных побочных эффектов.
Кроме того, известные соединения в пригодных анализах связывания иногда демонстрируют некоторое сродство к hERG-ионному каналу, к кальциевому ионному каналу L-типа (участки связывания фенилалкиламина, бензотиазепина, дигидропиридина), соответственно к натриевому каналу в ВТХ-анализе (батрахотоксин), что в каждом случае может быть объяснено как симптомы сердечно-сосудистых побочных действий. Далее многие их известных соединений обладают весьма незначительной растворимостью в водных средах, что, в частности, может оказывать негативное влияние на биодоступность. Кроме того, часто является недостаточной химическая стабильность известных соединений. Таким образом, иногда соединения не проявляют достаточной pH стабильности, устойчивости к УФ, соответственно устойчивости к окислению, что, в частности, может отрицательно сказываться на стабильности при хранении, а также на оральной биодоступности. Далее известные соединения частично обладают неблагоприятным PK/PD (фармакокинетика/фармакодинамика) профилем, что может проявляться, например, в длительности времени действия.
Также требует улучшений метаболическая стабильность известных соединений. Улучшенная метаболическая стабильность может указывать на повышенную биодоступность. Также слабое или отсутствующее взаимодействие с молекулами-переносчиками, которые участвуют в поступлении и выделении лекарственных веществ, следует расценивать как указание на улучшенную биодоступность и, во всяком случае, незначительные взаимодействия лекарственных средств.
Далее также как можно более незначительными должны быть взаимодействия с ферментами, участвующими в расщеплении и выведении лекарственных веществ, так как такие результаты тестов равным образом указывают на то, что, во всяком случае, следует ожидать незначительные или вообще отсутствующие взаимодействия лекарственных средств.
Существует потребность в других соединениях, которые связываются с рецептором ORL1. Соединения должны проявлять по возможности, по меньшей мере, сравнимое, преимущественно более высокое сродство к рецептору ORL1. Дополнительное связывание к другим рецепторам (например, µ-опиоидный рецептор, δ-опиоидный рецептор), соответственно дополнительное антагонистическое действие на другие рецепторы (например, BIR-рецептор) может повлечь за собой дополнительные преимущества.
Кроме того, по возможности, соединения должны иметь сравнимую, однако преимущественно лучшую растворимость в водных средах.
В основе изобретения лежит задача предоставить в распоряжение соединения, которые пригодны для фармацевтических целей и имеют преимущества по сравнению с соединениями уровня техники.
Эта задача решается благодаря объекту формулы изобретения. Неожиданно было обнаружено, что могут быть получены замещенные производные циклогексана, которые обладают сродством к µ-опиоидному рецептору и к рецептору ORL1.
Соединение относится к соединениям общей формулы (1),
Figure 00000001
в которой
Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 и Y4' каждый раз независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -СНО, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)H, -С(=O)-ОН, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -ОН, -OR0, -ОС(=O)Н, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -S(=O)1-2R0, -S(=O)1-2OH, -S(=O)1-2ORo, -S(=O)1-2NH2, -S(=O)1-2NHR0 или -S(=O)1-2N(R0)2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O-, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NHC(=O)N(R0)2; преимущественно каждый раз независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -F, -Cl, -CN и -C1-8-алифат; или Y1 и Y1', или Y2 и Y2', или Y3 и Y3', или Y4 и Y4' совместно означают =O;
R0 каждый раз независимо означает -C1-8-алифат, -С3-12-циклоалифат, -арил, -гетероарил, -С1-8-алифат-С3-12-циклоалифат, -C1-8-алифат-арил, -C1-8-алифат-гетероарил, -С3-8-циклоалифат-С1-8-алифат, -С3-8-циклоалифат-арил или -С3-8-циклоалифат-гетероарил;
R1 и R2 независимо друг от друга означают -Н или -C1-8-алифат, причем R1 и R2 преимущественно не оба означают -Н; или R1 и R2 вместе образуют кольцо и означают -(СН2)2-4-;
R3 означает -R0;
R4 означает -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -R0, -C(=O)H, -C(=O)R0, -C(=O)OR0, -CN, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -ОН, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)-N(R0)2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O-, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NHR0, -NHC(=O)-N(R0)2, -NO2, -SH, -SR0, -S(=O)1-2Ro, -S(=O)1-2OH, -S(=O)1-2OR0, -S(=O)1-2NH2, -S(=O)1-2NHR0, -S(=O)1-2N(R0)2, -OS(=O)1-2R0, -OS(=O)1-2OH, -OS(=O)1-2OR0, -OS(=O)1-2NH2, -OS(=O)1-2NHR0 или -OS(=O)1-2N(R0)2;
R5 означает -H, -R0, -C(=O)H, -C(=O)R0, -C(=O)OR0, -CN, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0 или
-C(=O)N(R0)2;
причем
"алифат" каждый раз представляет собой разветвленный или неразветвленный, насыщенный или мононенасыщенный или полиненасыщенный, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный, алифатический углеводородный остаток;
"циклоалифат" каждый раз представляет собой насыщенный или мононенасыщенный или полиненасыщенный, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный, алициклический моноциклический или мультициклический углеводородный остаток, число циклических атомов углерода которого преимущественно находится в указанном пределе (т.е. "С3-8-"циклоалифат преимущественно имеет 3, 4, 5, 6, 7 или 8 циклических атомов углерода);
причем что касается "алифат" и "циклоалифат", под "монозамещенным или полизамещенным" понимается однократное или многократное замещение одного или нескольких атомов водорода, например однократное, двукратное, трехкратное или полное замещение, заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -СНО, =O, -R0, -C(=O)R0, -С(=O)Н, -С(=O)ОН, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -ОН, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)-N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O-, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)-NHR0, -NH-C(=O)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2;
"арил" каждый раз независимо означает карбоциклическую кольцевую систему с, по меньшей мере, одним ароматическим кольцом, но без гетероатомов в этом кольце, причем арильные остатки при необходимости могут быть конденсированы с другими насыщенными, (частично) ненасыщенными или ароматическими кольцевыми системами, которые со своей стороны могут иметь один или несколько гетероциклических атомов, каждый раз независимо друг от друга выбранных из N, О и S, и причем каждый арильный остаток может быть незамещенным или монозамещенным или полизамещенным, причем арильные заместители могут быть одинаковыми или различными и в любом и возможном положении арила;
"гетероарил" означает 5-, 6- или 7-членный циклический ароматический остаток, который содержит 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, причем гетероатомы одинаково или различно представляют собой азот, кислород или серу, и гетероцикл может быть незамещенным или монозамещенным или полизамещенным; причем в случае замещения в гетероцикле заместители могут быть одинаковыми или различными и в любом и возможном положении гетероарила; и причем гетероцикл также может быть частью бициклической или полициклической системы;
причем что касается "арил" и "гетероарил", под "монозамещенным или полизамещенным " понимается однократное или многократное замещение одного или нескольких атомов водорода кольцевой системы заместителями, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -СНО, =O, -R0, -C(=O)R0, -С(=O)Н, -С(=O)ОН, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)-N(R0)2, -ОН, -O(CH2)1-2О-, -OR0, -ОС(=O)Н, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O-, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NH-C(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NHC(=O)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2; причем при необходимости имеющиеся N-кольцевые атомы каждый раз могут быть окисленными (N-оксид);
в виде отдельного стереоизомера или его смеси, свободных соединений и/или их физиологически совместимых солей и/или сольватов.
При обобщении различных остатков, например R1 и R2, а также обобщении остатков к их заместителям, таким как, например, -OR0, -OC(=O)R0, -OC(=O)NHR0, один заместитель, например R0, для двух или нескольких остатков, например -OR0, -OC(=O)R0, -OC(=O)NHR0, в пределах одного соединения может принимать различные значения.
Соединения согласно изобретению проявляют хорошее связывание с рецептором ORL1 и µ-опиоидным рецептором.
В одной предпочтительной форме осуществления соединения согласно изобретению имеют соотношение ORLI/µ-сродство, по меньшей мере, в 0,1. ORL1/µ-соотношение определено как 1/[Ki(ORL1)/Ki(µ)]. Особенно предпочтительно ORLI/µ-соотношение составляет, по меньшей мере, 0,2 или, по меньшей мере, 0,5, предпочтительнее, по меньшей мере, 1,0 или, по меньшей мере, 2,0, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 3,0 или, по меньшей мере, 4,0, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 5,0 или, по меньшей мере, 7,5 и в особенности, по меньшей мере, 10 или, по меньшей мере, 15. В одной предпочтительной форме осуществления ORL1/µ-соотношение находится в пределах от 0,1 до 30, предпочтительнее от 0,1 до 25.
В другой предпочтительной форме осуществления соединения согласно изобретению имеют соотношение ORL1/µ-сродство более чем в 30, предпочтительнее, по меньшей мере, 50, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 100, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 200 и в особенности, по меньшей мере, 300.
Соединения согласно изобретению предпочтительно имеет Ki-значение в µ-опиоидном рецепторе самое большее в 500 нМ, предпочтительнее самое большее 100 нМ, еще предпочтительнее 50 нМ, наиболее предпочтительно самое большее 10 нМ и в особенности самое большее 1,0 нМ.
Методы определения Ki-значения в µ-опиоидном рецепторе известны специалисту в данной области техники. Предпочтительно определение происходит так, как описано в связи с примерами.
Соединения согласно изобретению предпочтительно имеет Ki-значение в ORL1-рецепторе самое большее в 500 нМ, предпочтительнее самое большее 100 нМ, еще предпочтительнее 50 нМ, наиболее предпочтительно самое большее 10 нМ и в особенности самое большее 1,0 нМ.
Методы определения Ki-значения в ORL1-рецепторе известны специалисту в данной области техники. Предпочтительно определение происходит так, как описано в связи с примерами.
Неожиданно обнаружилось, что соединения со сродством к ORL1-рецептору и µ-опиоидному рецептору, в которых определенное посредством 1/[Ki(ORL1)/Ki(µ)] соотношение ORL1 к µ находится в пределах от 0,1 до 30, преимущественно от 0,1 до 25, имеют фармакологический профиль, который имеет явные преимущества по сравнению с другим лигандом опиоидного рецептора:
1. Соединения согласно изобретению демонстрируют эффективность в моделях острой боли, которая иногда сопоставима с употребительной стадией-3 опиоидов. Но одновременно они отличаются явно улучшенной совместимостью в отношении классических µ-опиоидов.
2. В противоположность к употребительной стадии-3 опиоидов соединения согласно изобретению демонстрируют явно более высокую эффективность в моделях мононевропатической боли и полиневропатической боли, что объясняется синергизмом ORL1- и µ-опиоидного компонента.
3. В противоположность к употребительной стадии-3 опиоидов соединения согласно изобретению у невропатических животных показывают значительное, предпочтительно полное, разделение антиаллодинического, соответственно антигиперальгетического действия и антиноцицептивного эффекта.
4. В противоположность к употребительной стадии-3 опиоидов соединения согласно изобретению в экспериментальных моделях на животных для хронической воспалительной боли (в частности, каррагинан-индуцированная или CFA-индуцированная гипералгезия, висцеральная воспалительная боль) показывают явное усиление действия в отношении острой боли.
5. В противоположность к употребительной стадии-3 опиоидов типичные для µ-опиоидов побочные эффекты (в частности, угнетение дыхания, вызванная опиоидами гипералгезия, физическая зависимость/ломка, психическая зависимость/мания) в соединениях согласно изобретению в терапевтически эффективном интервале дозы явно снижены, соответственно преимущественно не наблюдаются.
Исходя из сниженных µ-опиоидных побочных эффектов с одной стороны и повышенной эффективности при хронической, предпочтительно невропатической боли с другой стороны таким образом смешанные ORL1/µ-агонисты отличаются отчетливо возрастающими интервалами безопасности по сравнению с чистыми µ-опиоидами. Из этого следует явно увеличенное „терапевтическое окно" при лечении болезненных состояний, предпочтительно хронических болей, еще предпочтительнее невропатических болей.
Предпочтительны Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 и Y4', каждый раз независимо друг от друга выбранные из группы, состоящей из -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH2, -NH-C1-6-алифат, -NH-С3-8-циклоалифат, -NH-C1-6-алифат-ОН, -N(С1-6-алифат)2, -N(C3-8-циклоалифат)2, -N(С1-6-алифат-ОН)2, -NO2, -NH-С1-6-алифат-С3-8-циклоалифат, -NH-С1-6-алифат-арил, -NH-C1-6-алифат-гетероарил, -NH-арил, -NH-гетероарил, -SH, -S-C1-6-алифат, -S-С3-8-циклоалифат, -S-С1-6-алифат-С3-8-циклоалифат, -S- C1-6-алифат-арил, -S-C1-6-алифат-гетероарил, -S-арил, -S-гетероарил, -ОН, -O-C1-8-алифат, -O-С3-8-циклоалифат, -О-С1-6-алифат-ОН, -O-С1-6-алифат-С3-8-циклоалифат, -О-С1-6-алифат-арил, -O-C1-6-алифат-гетероарил, -O-арил, -O-гетероарил, -O-С(=O)С1-6-алифат, -O-С(=O)С3-8-циклоалифат, -O-С(=O)С1-6-алифат-ОН, -O-С(=O)С1-6-алифат-С3-8-циклоалифат, -O-C(=O)C1-6-алифат-арил, -O-С(=O)С1-6-алифат-гетероарил, -O-С(=O)арил, -O-С(=O)гетероарил, -C1-6-алифат, -С3-8-циклоалифат, -С1-6-алифат-С3-8-циклоалифат, -C1-6-алифат-арил, -C1-6-алифат-гетероарил, -арил, -гетероарил, -С(=O)С1-6-алифат, -С(=O)С3-8-циклоалифат, -С(=O)С1-6-алифат-С3-8-циклоалифат, -С(=O)С1-6-алифат-арил, -C(=O)C1-6-алифат-гетероарил, -С(=O)арил, -С(=O)гетероарил, -CO2H, -CO2-С1-6-алифат, -CO2-С3-8-циклоалифат, -CO2-С1-6-алифат-С3-8-циклоалифат, -CO2-С1-6-алифат-арил, -CO2-С1-6-алифат-гетероарил, -CO2-арил, -СО2-гетероарил; или Y1 и Y1', или Y2 и Y2', или Y3 и Y3', или Y4 и Y4 ' совместно означают =O. Предпочтительны Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 и Y4', каждый раз независимо друг от друга выбранные из группы, состоящей из -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NH2 и -ОН.
В одной предпочтительной форме осуществления один из остатков Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 и Y4' не равны -Н и остальные остатки означают -Н.
Особенно предпочтительно Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 и Y4' каждый раз означают -Н.
R0 предпочтительно каждый раз независимо означает -C1-8-алифат, -С3-12-циклоалифат, -арил, -гетероарил, -C1-8-алифат-С3-12-циклоалифат, -C1-8-алифат-арил или -C1-8-алифат-гетероарил. При этом -С1-8-алифат-С3-12-циклоалифат, -C1-8-алифат-арил или -C1-8-алифат-гетероарил означают, что остатки -С3-12-циклоалифат, -арил или -гетероарил каждый раз связаны через двухвалентный мостик -C1-8-алифат-. Предпочтительными примерами для -C1-8-алифат-арила являются -СН2-С6Н5, -СН2СН2-С6Н5, и -СН=СН-С6Н5.
R1 и R2 независимо друг от друга означают -Н; -С1-5-алифат; или остатки R1 и R2 вместе образуют кольцо и означают -(СН2)2-, -(СН2)3- или -(СН2)4-.
Предпочтительно R1 и R2 независимо друг от друга каждый раз означают -Н, -СН3 или -СН2СН3, или R1 и R2 совместно образуют кольцо и означают -СН2СН2- или -СН2СН2СН2-. Особенно предпочтительны соединения, где R1 и R2 независимо друг от друга означают -СН3 или -Н, причем R1 и R2 не одновременно означают -Н. В одной предпочтительной форме осуществления R1=R2. В другой предпочтительной форме осуществления R1≠R2. Предпочтительно R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они привязаны, образуют одну из следующих функциональных групп:
Figure 00000002
.
Предпочтительно R3 означает-C1-8-алифат, -С3-8-циклоалифат, -арил, -гетероарил; или каждый раз через -C1-3-алифат-группу связанный -арил, -гетероарил или -С3-8-циклоалифат.
Предпочтительно R3 означает -этил, -пропил, -бутил, -пентил, -гексил, -гептил,
-циклопентил, -циклогексил, - фенил, -нафтил, -антраценил, -тиофенил,
-бензотиофенил, - фурил, -тиенил, -тиазолил, -бензофуранил, -бензодиоксоланил,
-индолил, -инданил, -бензодиоксанил, -пирролил, -пиридил, -пиримидил или
-пиразинил, каждый раз незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; через насыщенную, неразветвленную -C1-3-алифат-группу связанный -циклопентил,
-циклогексил, - фенил, -нафтил, -антраценил, -тиофенил, -бензотиофенил, -фурил,
-тиенил, -тиазолил, -бензофуранил, -бензодиоксоланил, -индолил, -инданил,
-бензодиоксанил, -пирролил, -пиридил, -пиримидил или -пиразинил, каждый раз незамещенный или монозамещенный или полизамещенный.
Предпочтительнее R3 означает-этил, -пропил, -бутил, -пентил, -гексил, -гептил,
-циклопентил, -циклогексил, -фенил, -бензил, -нафтил, -антраценил, -тиофенил,
-бензотиофенил, -фурил, -тиенил, -тиазолил, -бензофуранил, - бензодиоксоланил,
-индолил, -инданил, -бензодиоксанил, -пирролил, -пиридил, -пиримидил или
-пиразинил, каждый раз незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; через насыщенную, неразветвленную -C1-3-алифат-группу связанный -С5-6-циклоалифат, -фенил, -нафтил, -антраценил, -тиофенил, -бензотиофенил, -пиридил,
-фурил, -тиенил, -тиазолил, -бензофуранил, -бензодиоксоланил, -индолил, -инданил,
-бензодиоксанил, -пирролил, -пиримидил, -триазолил или -пиразинил, каждый раз незамещенный или монозамещенный или полизамещенный.
Предпочтительнее R3 означает -пропил, -бутил, -пентил, -гексил, -фенил, -тиофенил,
-фурил, -тиенил, -тиазолил, -нафтил, -бензил, -бензофуранил, -индолил, -инданил,
-бензодиоксанил, -бензодиоксоланил, -пиридил, -пиримидил, -пиразинил, -триазолил или -бензотиофенил, каждый раз незамещенный или монозамещенный или полизамещенный; через насыщенную, неразветвленную
-C1-3-алифат-группу связанный -фенил, -фурил, -тиенил или -тиазолил, каждый раз незамещенный или монозамещенный или полизамещенный.
Еще предпочтительнее R3 означает-пропил, -бутил, -пентил, -гексил, -фенил,
-фенэтил, -тиофенил, -пиридил, -триазолил, -бензотиофенил или -бензил, каждый раз замещенный или незамещенный, особенно предпочтительно означает-пропил,
-3-метоксипропил, -бутил, -пентил, -гексил, -фенил, -3-метилфенил, -3-фторфенил,
-бензо[1,3]-диоксолил, -тиенил, -бензотиофенил, -4-хлорбензил, -бензил, -3-хлорбензил, -4-метилбензил, -2-хлорбензил, -4-фторбензил, -3-метилбензил, -2-метилбензил, -3-фторбензил, -2-фторбензил, -1-метил-1,2,4-триазолил или -фенэтил.
В высшей степени предпочтительно R3 означает -бутил, -этил, -3-метоксипропил,
-бензотиофенил, -фенил, -3-метилфенил, -3-фторфенил, -бензо[1,3]-диоксолил,
-бензил, -1-метил-1,2,4-триазолил, -тиенил или -фенэтил.
Предпочтительнее всего R3 означает -фенил, -бензил или -фенэтил, каждый раз незамещенный или в кольце монозамещенный или полизамещенный; -C1-5- алифат,
-С4-6-циклоалифат, -пиридил, -тиенил, -тиазолил, -имидазолил, -1,2,4-триазолил
или
-бензимидазолил, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный.
В особенности предпочтительно R3 означает -фенил, -бензил, -фенэтил, -тиенил,
-пиридил, -тиазолил, -имидазолил, -1,2,4-триазолил, -бензимидазолил или -бензил, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный посредством -F, -Cl, -Br,
-CN, -СН3, -С2Н5, -NH2,-NO2, -SH, -CF3, -ОН, -ОСН3, -OC2H5 или -N(СН3)2; -этил, -n-пропил, -2-пропил, -аллил, -n-бутил, -изо-бутил, -втор.-бутил, -трет.-бутил, -n-пентил,
-изо-пентил, -neo-пентил, -n-гексил, -циклопентил или -циклогексил, каждый раз незамещенный или монозамещенный или полизамещенный посредством -ОН, -ОСН3 или -ОС2Н5, причем преимущественно -тиенил, -пиридил, -тиазолил, -имидазолил,
-1,2,4 триазолил и -бензимидазолил являются незамещенными.
В одной предпочтительной форме осуществления R3 означает -C1-6-алифат, -арил (предпочтительно -фенил) или гетероарил (предпочтительно -тиенил, -тиазолил или -пиридил), причем -арил и -гетероарил каждый раз являются незамещенными или монозамещенными или полизамещенными заместителями, независимо друг от друга выбранными из -F, -Cl, -Br, -I, -СН3, -ОСН3 и -ОН.
В особенности предпочтительно R3 означает -фенил, незамещенный или монозамещенный посредством -F, -Cl, -CN, -СН3; -тиенил; -этил, -n-пропил или - n-бутил, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный посредством -ОСН3, -ОН или -OC2H5, в особенности посредством -ОСН3.
Предпочтительно R4 означает -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -C1-8-алифат, -С3-12-циклоалифат, -арил, -гетероарил, -С1-8-алифат-С3-12-циклоалифат, -C1-8-алифат-арил, -C1-8-алифат-гетероарил, -С(=O)Н, -С(=O)-С1-8-алифат, -С(=O)-С3-12-циклоалифат, -С(=O)-арил, -С(=O)-гетероарил, -С(=O)-С1-8-алифат-С3-12-циклоалифат, -С(=O)-С1-8-алифат-арил, -С(=O)-С1-8-алифат-гетероарил, -С(=O)O-С1-8-алифат, -С(=O)O-С3-12-циклоалифат, -С(=O)O-арил, -С(=O)O-гетероарил, -С(=O)O-С1-8-алифат-С3-12-циклоалифат, -С(=O)O-С1-8-алифат-арил, -С(=O)O-С1-8-алифат-гетероарил, -CN, -C(=O)NH2, -С(=O)-NH-С1-8-алифат,
-С(=O)NH-С3-12-циклоалифат, -С(=O)NH-арил, -С(=O)NH-гетероарил, -С(=O)-NH-С1-8-алифат-С3-12-циклоалифат, -С(=O)NH-С1-8-алифат-арил, -C(=O)NH-C1-8-алифат-гетероарил, -С(=O)N(С1-8-алифат)2, -С(=O)N(С3-12-циклоалифат)2, -С(=O)N(арил)2,
-С(=O)N-(гетероарил)2, -С(=O)N(С1-8-алифат-С3-12-циклоалифат)2, -C(=O)N(C1-8-алифат-арил)2, -С(=O)-N(С1-8-алифат-гетероарил)2, -ОН, -OC1-8-алифат, -ОС3-12-циклоалифат,
-Оарил, -Огетероарил, -ОС1-8-алифат-С3-12-циклоалифат, -OC1-8-алифат-арил, -OC1-8-алифат-гетероарил, -ОС(=O)Н, -ОС(=O)-С1-8-алифат, -ОС(=O)-С3-12-циклоалифат,
-ОС(=O)-арил, -ОС(=O)-гетероарил, -ОС(=O)-С1-8-алифат-С3-12-циклоалифат, -ОС(=O)-С1-8-алифат-арил, -ОС(=O)-С1-8-алифат-гетероарил, -OC(=O)O-C1-8-алифат, -ОС(=O)O-С3-12-циклоалифат, -ОС(=O)O-арил, -ОС(=O)-O-гетероарил, -ОС(=O)O-С1-8-алифат-С3-12-циклоалифат, -ОС(=O)O-С1-8-алифат-арил, -ОС(=O)-O-C1-8-алифат-гетероарил,
-ОС(=O)NH-С1-8-алифат, -ОС(=O)NH-С3-12-циклоалифат, -ОС(=O)NH-арил, -ОС(=O)NH-гетероарил, -ОС(=O)NH-С1-8-алифат-С3-12-циклоалифат, -OC(=O)NH-C1-8-алифат-арил,
-ОС(=O)NH-С1-8-алифат-гетероарил, -ОС(=O)N(С1-8-алифат)2, -ОС(=O)N(С3-12-циклоалифат)2, -ОС(=O)N(арил)2, -ОС(=O)-N(гетероарил)2, -OC(=O)N(C1-8-алифат-С3-12-циклоалифат)2, -ОС(=O)N(С1-8-алифат-арил)2, -ОС(=O)N(С1-8-алифат-гетероарил)2, -NH2, -NO2, -NH-C1-8-алифат, -NH-С3-12-циклоалифат, -NH-арил, -NH-гетероарил, -NH-С1-8-алифат-С3-12-циклоалифат, -NH-C1-8-алифат-арил, -NH-C1-8-алифат-гетероарил, -N(C1-8-алифат)2, -N(С3-12-циклоалифат)2, -N(арил)2, -N(гетероарил)2, -N(С1-8-алифат-С3-12-циклоалифат)2, -N(С1-8-алифат-арил)2, -N(С1-8-алифат-гетероарил)2, -NHC(=O)-С1-8-алифат, -NHC(=O)-С3-12-циклоалифат, -NHC(=O)-арил, -NHC(=O)-гетероарил,
-NHC(=O)-С1-8-алифат-С3-12-циклоалифат, -МНС(=O)-С1-8-алифат-арил, -
NHC(=O)-С1-8-алифат-гетероарил, -NHC(=O)O-С1-8-алифат, -NHC(=O)O-С3-12-циклоалифат,
-NHC(=O)O-арил, -NHC(=O)O-гетероарил, -NHC(=O)O-С1-8-алифат-С3-12-циклоалифат,
-NHC(=O)O-С1-8-алифат-арил, -NHC(=O)O-С1-8-алифат-гетероарил, -NHC(=O)NH-С1-8-алифат, -NHC(=O)NH-С3-12-циклоалифат, -NHC(=O)NH-арил,
-NHC(=O)-NH-гетероарил, -NHC(=O)NH-С1-8-алифат-С3-12-циклоалифат, -NHC(=O)NH-С1-8-алифат-арил,
-NHC(=O)NH-С1-8-алифат-гетероарил, -NHC(=O)N(С1-8-алифат)2,-NHC(=O)N(С3-12-циклоалифат)2, -NHC(=O)N(арил)2, -NHC(=O)-N(гетероарил)2, -NHC(=O)N(C1-8-алифат-С3-12-циклоалифат)2, -NHC(=O)N(С1-8-алифат-арил)2, -NHC(=O)N(C1-8-алифат-гетероарил)2, -SH, -SC1-8-алифат, -SC3-12-циклоалифат, -Sарил, -Sгетероарил, -SC1-8-алифат-С3-12-циклоалифат, -SC1-8-алифат-арил, -SC1-8-алифат-гетероарил, -S(=O)1-2С1-8-алифат, -S(=O)1-2С3-12-циклоалифат, -S(=O)1-2арил, -S(=O)1-2 гетероарил, -S(=O)1-2С1-8-алифат-С3-12-циклоалифат, -S(=O)1-2C1-8-алифат-арил, -S(=O)1-2С1-8-алифат-гетероарил, -S(=O)1-2OH, -S(=O)1-2OC1-8-алифат, -S(=O)1-2OC3-12-циклоалифат, -S(=O)1-2Оарил,
-S(=O)1-2Oгетероарил, -S(=O)1-2OC1-8-алифат-С3-12-циклоалифат, -S(=O)1-2OC1-8-алифат-арил, -S(=O)1-2OC1-8-алифат-гетероарил, -S(=O)1-2NH2, -S(=O)1-2NHC1-8-алифат, -S(=O)1-2NHC3-12-циклоалифат, -S(=O)1-2NHарил, -S(=O)1-2NHгетероарил, -S(O)1-2NHC1-8-алифат-С3-12-циклоалифат, -S(=O)1-2NHC1-8-алифат-арил, -S(=O)1-2NHC1-8-алифат-гетероарил, -S(=O)1-2N(С1-8-алифат)2, -S(=O)1-2N(С3-12-циклоалифат)2, -S(=O)1-2N(арил)2, -S(=O)1-2N(гетероарил)2, -S(=O)1-2N(С1-8-алифат-С3-12-циклоалифат)2, -S(=O)1-2N(C1-8-алифат-арил)2, - S(=O)1-2N(С1-8-алифат-гетероарил)2, -OS(=O)1-2С1-8-алифат, -OS(=O)1-2С3-12-циклоалифат, -OS(=O)1-2арил, -OS(=O)1-2 гетероарил, -OS(=O)1-2С1-8-алифат-С3-12-циклоалифат, -OS(=O)1-2С1-8-алифат-арил, -OS(=O)1-2С1-8-алифат-гетероарил, -OS(=O)1-2OH, -OS(=O)1-2OC1-8-алифат, -OS(=O)1-2OC3-12-циклоалифат, -OS(=O)1-2Оарил, -OS(=O)1-2O гетероарил, -OS(=O)1-2OC1-8-алифат-С3-12-циклоалифат, - OS(=O)1-2OC1-8-алифат-арил, -OS(=O)1-2OC1-8-алифат-гетероарил, -OS(=O)1-2NH2, -OS(=O)1-2NHC1-8-алифат, -OS(=O)1-2NHC3-12-циклоалифат, -OS(=O)1-2NHарил, -OS(=O)1-2NHгетероарил,
-OS(=O)1-2NHC1-8-алифат-С3-12-циклоалифат, -OS(=O)1-2NHC1-8-алифат-арил,- OS(=O)1-2NHC1-8-алифат-гетероарил, -OS(=O)1-2N(С1-8-алифат)2,-OS(=O)1-2N(С3-12-циклоалифат)2, -OS(=O)1-2N(арил)2, -OS(=O)1-2N(гетероарил)2, -OS(=O)1-2N(C1-8-алифат-С3-12-циклоалифат)2, -OS(=O)1-2N(С1-8-алифат-арил)2 или -OS(=O)1-2N(С1-8-алифат-гетероарил)2.
Предпочтительнее R4 представляет собой -C1-8-алифат, -С3-12-циклоалифат, -арил,
- гетероарил, -O-C1-8-алифат, -О-С3-12-циклоалифат, -O-арил, -O-гетероарил, -NH-C1-8-алифат, -NH-С3-12-циклоалифат, -NH-арил, -NH-гетероарил, -N(C1-8-алифат)2, -N(С3-12-циклоалифат)2, -N(арил)2, -N(гетероарил)2, S-С1-8-алифат, -S-С3-12-циклоалифат,
-S-арил или -S-гетероарил.
Еще предпочтительнее R4 означает-С3-12-циклоалифат, -арил, -гетероарил, -O-C1-8-алифат, -О-С3-12-циклоалифат, -O-арил, -O-гетероарил, -NH-C1-8-алифат, -NH-С3-12-циклоалифат, -NH-арил, -NH-гетероарил, -N(С1-8-алифат)2, -N(C3-12-циклоалифат)2,
-N(арил)2, -N(гетероарил)2, -S-С1-8-алифат, -S-С3-12-циклоалифат или -S-арил или
-S-гетероарил.
Особенно предпочтительно R4 означает -арил (преимущественно фенил, при необходимости замещенный), -O-арил (преимущественно -O-фенил, при необходимости замещенный) или -гетероарил (преимущественно -индолил или -инданил, каждый раз при необходимости замещенный). В особенно предпочтительной форме осуществления R4 означает -арил, -гетероарил, -С3-12-циклоалифат, -O-арил,
-O-гетероарил, -О-С3-12-циклоалифат, -NH-арил, -NH-гетероарил, -NH-C3-12-циклоалифат, -N(арил)2, -N(гетероарил)2, -N(С3-12-циклоалифат)2, -S-арил, -S- гетероарил или -3-С3-12-циклоалифат; причем -арил, -гетероарил и -С3-12-циклоалифат являются особенно предпочтительными.
Предпочтительными примерами для R4 являются изображенные ниже:
Figure 00000003
Figure 00000004
Предпочтительно R5 означает -Н, -C1-8-алифат, -С3-12-циклоалифат, -арил, - гетероарил, -С1-8-алифат-С3-12-циклоалифат, -C1-8-алифат-арил, -C1-8-алифат-гетероарил, -С(=O)Н,
-С(=O)-С1-8-алифат, -С(=O)-С3-12-циклоалифат, -С(=O)-арил, -С(=O)-гетероарил, -С(=O)-С1-8-алифат-С3-12-циклоалифат,-С(=O)-С1-8-алифат-арил,-С(-O)-С1-8-алифат-гетероарил, -С(=O)O-С1-8-алифат, -С(=O)O-С3-12-циклоалифат, -С(=O)O-арил, -С(=O)O-гетероарил, -С(=O)O-С1-8-алифат-С3-12-циклоалифат, -C(=O)O-C1-8-алифат-арил,
-С(=O)O-С1-8-алифат-гетероарил, -CN, -C(=O)NH2, -С(=O)-NH-С1-8-алифат, -С(=O)NH-С3-12-циклоалифат, -С(=O)NH-арил, -С(=O)NH-гетероарил, -С(=O)-NH-C1-8-алифат-С3-12-циклоалифат,-С(=O)NH-С1-8-алифат-арил,-С(=O)NH-С1-8-алифат-гетероарил,
-С(=O)N(С1-8-алифат)2, -С(=O)N(С3-12-циклоалифат)2, -С(=O)N(арил)2, -C(=O)N-(гетероарил)2,-С(=O)N(С1-8-алифат-С3-12-циклоалифат)2,-С(=O)N(С1-8-алифат-арил)2 или -С(=O)-N(С1-8-алифат-гетероарил)2.
Предпочтительнее R5 выбран из -Н, -C1-8-алифат, -С3-12-циклоалифат, -C1-8-алифат-С3-12-циклоалифат, -C1-8-алифат-арил, -C1-8-алифат-гетероарил, -арил-гетероарил.
Предпочтительными примерами для R5≠-Н являются изображенные ниже:
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
В одной предпочтительной форме осуществления R5 означает -Н.
Особенно предпочтительные формы осуществления соединений согласно изобретению представлены в нижеследующей таблице:
  Предпочтительно Предпочтительнее Еще более предпочтительно
R1 -Н или -C1-8-алифат -Н или -C1-8-алкил -Н или -CH3
  Предпочтительно Предпочтительнее Еще более предпочтительно
R2 -H или -C-1-8-алифат -H или -C1-8-алкил -H или -СН3
R3 -C-1-8-алифат; арил, при необходимости замещенный; или -гетероарил, при необходимости замещенный -C1-8-алкил; фенил, при необходимости замещенный; или -тиенил, при необходимости замещенный -бутил, -фенил, метокси-фенил или фтор-фенил
R4 -арил, -O-арил, -S-арил, -гетероарил, -O-C1-8-алифат-арил,-О-С3-12-циклоалифат -фенил, -O-фенил, -S-фенил, каждый раз при необходимости замещенный; индолил, при необходимости замещенный; изоиндолил, при необходимости замещенный; -O-С3-12-циклоалкил -фенил, -O-фенил, -S-фенил, каждый раз при необходимости замещенный; индолил, при необходимости замещенный; изоиндолил, при необходимости замещенный; -O-С3-12-циклоалкил
R5 -H -H -H
Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4, Y4' -H -H -H
В целях описания углеводородные остатки, с одной стороны, подразделены на алифатические углеводородные остатки и, с другой стороны, ароматические углеводородные остатки.
Алифатические углеводородные остатки со своей стороны подразделены на нециклические алифатические углеводородные остатки, с одной стороны (="алифат"), и циклические алифатические углеводородные остатки, т.е. алициклические углеводородные остатки, с другой стороны (="циклоалифат"). Циклоалифаты могут быть моноциклическими или мультициклическими. Алициклические углеводородные остатки ("циклоалифат") охватывают как чистые алифатические карбоциклы, так и алифатические гетероциклы, т.е. - если не указано специально - "циклоалифат" включает чистые алифатические карбоциклы (например, циклогексил), чистые алифатические гетероциклы (например, пиперидил или пиперазил), а также не ароматические, мультициклические, при необходимости смешанные системы (например, декалинил, декагидрохинолинил).
Ароматические углеводороды со своей стороны подразделены на карбоциклические ароматические углеводороды, с одной стороны (="арил"), и гетероциклические ароматические углеводороды, с другой стороны (="гетероарил").
Распределение мультициклических, по меньшей мере, частично ароматических систем преимущественно зависит от того, имеет ли, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо мультициклической системы, по меньшей мере, один гетероатом (обычно N, О или S) в кольце. Если, по меньшей мере, один такой гетероатом в этом кольце имеется, то предпочтительно он представляет собой «гетероарил» (даже если при необходимости в виде дополнительно имеющегося цикла мультициклической системы имеется другое карбоциклическое ароматическое или не ароматическое кольцо с одним гетероатомом или без него); если ни в одном из при необходимости нескольких ароматических колец мультициклической системы такой гетероатом не присутствует, то предпочтительно речь идет об «ариле» (даже если в одном, при необходимости дополнительно имеющемся, не ароматическом цикле мультициклической системы имеется один кольцевой гетероатом).
В пределах мультициклических заместителей соответственно при распределении предпочтительно отдается следующий приоритет: гетероарил > арил > циклоалифат. Поэтому следующий заместитель преимущественно понимается как "арил":
Figure 00000015
В целях описания одновалентные и многовалентные, например двухвалентные, углеводородные остатки понятийно не различают, т.е. "C1-3-алифат" включает, в зависимости от смысловой связи, например, как -C1-3-алкил, -C1-3-алкенил и -C1-3-алкинил, так и, например, -C1-3-алкилен-, -С1-3-алкенилен- и C1-3-алкинилен-.
Предпочтительно алифат каждый раз представляет собой разветвленный или неразветвленный, насыщенный или мононенасыщенный или многократно ненасыщенный, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный алифатический углеводородный остаток. Поскольку алифат является монозамещенным или полизамещенным, то заместители независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -СНО, =O, -R0, -C(=O)R0,
-С(=O)-ОН, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -OR0, -OC(=O)H,
-OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)-NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0,
-S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O-, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0,
-NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NH-C(=O)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2. Таким образом, "алифат" включает ациклические насыщенные или ненасыщенные углеводородные остатки, которые могут быть разветвленными или с прямой цепью, т.е. алканилы, алкенилы и алкинилы. При этом алкенилы имеют, по меньшей мере, одну C=C-двойную связь и алкинилы, по меньшей мере, одну C=C-тройную связь. Предпочтительные незамещенные одновалентные алифаты охватывают -СН3,
-СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН(СН3)СН2СН3, -СН2СН(СН3)2,
-С(СН3)3, -СН2СН2СН2-СН2СН3 и -СН2СН2-СН2СН2СН2СН3; а также -СН=СН2, -С≡СН,
-СН2СН=СН2, -СН=СНСН3, -СН2С≡СН, -С≡ССН3 и -СН=СНСН=СН2.
Предпочтительные незамещенные двухвалентные алифаты охватывают -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН(СН3)-,
-СН(СН3)-СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН(СН3)СН2СН2-, -СН2СН(СН3)-СН2-, -СН2СН2СН(СН3)-,
-СН-(СН2СН3)СН2- и -СН2СН2-СН2СН2-; а также -СН=СН-, -C≡C-, -СН2СН=СН-,-СН=СНСН2-, -СН2С≡С- и -С≡ССН2-. Предпочтительные замещенные одновалентные алифаты охватывают -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH,
-СН2СНОНСН3, -CH2OCH3 и CH2CH2OCH3. Предпочтительные замещенные двухвалентные алифаты охватывают -CF2-, -CF2CF2-, -CH2CHOH-, -CHOHCH2- и-СН2СНОНСН2-. Особенно предпочтительны метил, этил, n-пропил и n-бутил.
Предпочтительно циклоалифат каждый раз представляет собой насыщенный или мононенасыщенный или многократно ненасыщенный, незамещенный или монозамещенный или полизамещенный, алифатический (т.е. не ароматический), моно- или мультициклический углеводородный остаток. Количество циклических атомов углерода преимущественно находится в указанном диапазоне (т.е. "С3-8-"циклоалифат преимущественно имеет 3, 4, 5, 6, 7 или 8 циклических атомов углерода). В целях описания "С3-8-циклоалифат" предпочтительно представляет собой циклический углеводород с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 циклическими атомами углерода, насыщенный или ненасыщенный, но не ароматический, причем при необходимости один или два атома углерода независимо друг от друга замещены одним гетероатомом S, N или О. Поскольку циклоалкил является монозамещенным или полизамещенным, то заместители независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -СНО,=O, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)OH, -C(=O)OR0, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -ОН, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0, -OC(=O)NHR0, -OC(=O)-N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3,
-N+(R0)2O-, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0, -NH-C(=O)N(R0)2,
-Si(R0)3, -PO(OR0)2. Преимущественно С3-8-циклоалифат выбран из группы, состоящей из циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил, а также тетрагидропиранил, диоксанил, диоксоланил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пиразолинонил и пирролидинил. Если циклоалифат замещен посредством R0 и R0 означает арил или гетероарил, то этот арильный соответственно гетероарильный заместитель через связь может быть привязан к циклоалифату, однако также он может быть привязан через два висцинальных кольцевых атома циклоалифата, т.е. быть аннелированным.
Предпочтительно в связи с "алифатом", соответственно "циклоалифатом" под "монозамещенным или полизамещенным" понимается однократное или многократное замещение, например одинарное, двукратное, трехкратное или четырехкратное замещение, одного или нескольких атомов водорода посредством -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -OC1-6-алкил, -ОС(=O)С1-6-алкил, -SH, -NH2, -NHC1-6-алкил, -N(С1-6-алкил)2, -С(=O)ОС1-6-алкил или -С(=O)ОН. Предпочтительны соединения, причем „алифат замещенный" или „циклоалифат замещенный" означает алифат или циклоалифат, замещенный с помощью -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -СН3, C2H5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -ОН, -ОСН3, -ОС2Н5 или -N(СН3)2. Особенно предпочтительными заместителями являются -F, -Cl, -ОН, -SH, -NH2 и -С(=O)ОН.
Под многократно замещенными остатками следует понимать такие остатки, которые или в различных или в одинаковых атомах замещены многократно, например двукратно или трехкратно, например трехкратно в одинаковом С-атоме, как в случае -CF3 или -CH2CF3, или в различных местах, как в случае -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Многократное замещение может происходить одинаковым или различным заместителем. При необходимости один заместитель со своей стороны также может быть замещенным; так, -Oалифат среди других также включает -OCH2CH2O-СН2СН2-ОН. Предпочтительно, если алифат или циклоалифат замещены посредством -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CH3, -С2Н5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -ОН, -ОСН3, -ОС2Н5 или -N(CH3)2. В высшей степени предпочтительно, если алифат или циклоалифат замещены посредством -ОН, -ОСН3 или -ОС2Н5.
Предпочтительно арил каждый раз независимо означает карбоциклическую кольцевую систему с, по меньшей мере, одним ароматическим кольцом, но без гетероатомов в этом кольце, причем арильные остатки при необходимости могут быть конденсированы с другими насыщенными, (частично) ненасыщенными или ароматическими кольцевыми системами, которые со своей стороны могут иметь один или несколько гетероциклических атомов, каждый раз независимо друг от друга выбран из N, О и S, и причем каждый арильный остаток может быть незамещенным или монозамещенным или полизамещенным, причем арильные заместители могут быть одинаковыми или различными и в любом и возможном положении арила. Предпочтительные арилы представляют собой фенил, нафтил, антраценил, фенантренил, фторантенил, фторенил, инданил и тетралинил. Особенно предпочтительными являются фенил и нафтил. Если арил является монозамещенным или полизамещенным, то арильные заместители могут быть одинаковыми или различными и в любом и возможном положении арила, и независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -СНО, =O, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)OH, -C(=O)OR0, -C(=O)-NH2,
-C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -O(CH2)1-2O-, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0,
-OC(=O)-NHR0, -OC(=O)N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(R0)3, -N+(R0)2O-, -NHC(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0,
-NH-C(=O)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2. Предпочтительными замещенными арилами являются 2-фтор-фенил, 3-фтор-фенил, 4-фтор-фенил, 2,3-дифтор-фенил, 2,4-дифтор-фенил, 3,4-дифтор-фенил, 2-хлор-фенил, 3-хлор-фенил, 4-хлор-фенил, 2,3-дихлор-фенил, 2,4-дихлор-фенил, 3,4-дихлор-фенил, 2-метокси-фенил, 3-метокси-фенил, 4-метокси-фенил, 2,3-диметокси-фенил, 2,4-диметокси-фенил, 3,4-диметокси-фенил, 2-метил-фенил, 3-метил-фенил, 4-метил-фенил, 2,3-диметил-фенил, 2,4-диметил-фенил и 3,4-диметил-фенил.
Предпочтительно гетероарил означает 5-, 6- или 7-членный циклический ароматический остаток, который содержит 1,2,3,4 или 5 гетероатомов, причем гетероатомы одинаково или различно представляют собой азот, кислород или серу, и гетероцикл может быть незамещенным или монозамещенным или полизамещенным; причем в случае замещения в гетероцикле заместители могут быть одинаковыми или различными и в любом и возможном положении гетероарила; и причем гетероцикл также может быть частью бициклической или полициклической системы. Предпочтительно "гетероарил" выбран из группы, состоящей из пирролил, индолил, фурил (фуранил), бензофуранил, тиенил (тиофенил), бензотиенил, бензотиадиазолил, бензооксадиазолил, бензотиазолил, бензооксазолил, бензотриазолил, бензодиоксоланил, бензодиоксанил, фталазинил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, индазолил, пуринил, индолизинил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, карбазолил, феназинил, фенотиазинил или оксадиазолил, причем связь может осуществляться через любой и возможный кольцевой член гетероарильного остатка. Если гетероарил является монозамещенным или полизамещенным, гетероарильные заместители могут быть одинаковыми или различными и в любом и возможном положении гетероарила, и независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -СНО, =O, -R0, -C(=O)R0, -C(=O)OH, -C(=O)OR0, -C(=O)-NH2,
-C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -OH, -O(CH2)1-2O-, -OR0, -OC(=O)H, -OC(=O)R0, -OC(=O)OR0,
-OC(=O)NHR0, -OC(=O)-N(R0)2, -SH, -SR0, -SO3H, -S(=O)1-2-R0, -S(=O)1-2NH2, -NH2, -NHR0, -N(R0)2, -N+(O)3, -N+(R0)2O-, -NH-C(=O)R0, -NHC(=O)OR0, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR0,
-NH-C(=O)N(R0)2, -Si(R0)3, -PO(OR0)2.
Что касается "арила" или "гетероарила", под "монозамещенным или полизамещенным" понимают однократное или многократное, например двукратное, трехкратное, четырехкратное или пятикратное, замещение одного или нескольких атомов водорода кольцевой системы.
Особенно предпочтительные заместители арила и гетероарила каждый раз независимо друг от друга выбраны из -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -СНО, -CO2H, -NH2, -NO2,
-NHR0, -N(R0)2, -N+(O)3, -N+(R0)2O-, -SH, -SR0, -ОН, -OR0, -C(=O)R0, -CO2R0, -C(=O)NH2,
-C(=O)NHR0, -C(=O)N(R0)2, -S(=O)1-2R0, -S(=O)1-2NH2, -SO3H, =O или -R0. Предпочтительными заместителями являются -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -OC1-6-алкил, -O-С(=O)-С1-6-алкил, -SH, -NH2, -NHC1-6-алкил, -N(С1-6-алкил)2, -С(=O)ОС1-6-алкил или -С(=O)ОН. Предпочтительны соединения, причем „арил замещенный" или „гетероарил замещенный" означает арил или гетероарил, замещенный посредством -F, -Cl, -Br, -I,
-CN, -СН3, -С2Н5, -NH2, -NO2, -SH, -CF3, -ОН, -ОСН3, -ОС2Н5 или -N(CH3)2. Особенно предпочтительными заместителями являются -F, -Cl, -ОН, -SH, -NH2 и -С(=O)ОН.
Соединения согласно изобретению могут находиться в виде отдельного стереоизомера или его смеси, свободных соединений и/или их физиологически совместимых солей и/или сольватов.
Соединения согласно изобретению в зависимости от образца заместителя могут быть хиральными или ахиральными.
В соединениях согласно изобретению в зависимости от замещения относительно циклогексанового кольца речь может идти об изомерах, в которых образец заместителя в 1,4-положении (1-положение: > C(NR1R)R3; 4-положение: > COHR5CH2R4) также может быть обозначен посредством син/анти. "Син/анти-изомеры" представляют собой подгруппу стереоизомеров (конфигурационные изомеры).
В одной предпочтительной форме осуществления избыток диастереомеров син-изомера составляет, по меньшей мере, 50%de, предпочтительнее, по меньшей мере, 75%de, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 90%de, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 95%de и в особенности, по меньшей мере, 99%de. В другой предпочтительной форме осуществления избыток диастереомеров анти-изомера составляет, по меньшей мере, 50%de, предпочтительнее, по меньшей мере, 75%de, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 90%de, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 95%de и в особенности, по меньшей мере, 99%de.
Приемлемые методы разделения изомеров (диастереомеров) известны специалисту в данной области техники. В качестве примеров могут быть названы колоночная хроматография, препаративная ВЭЖХ и способ кристаллизации.
Если соединения согласно изобретению являются хиральными, то преимущественно они находятся в виде рацемата или в обогащенном виде энантиомера. В одной предпочтительной форме осуществления составляет избыток энантиомеров (ее) S-энантиомера, по меньшей мере, 50%ее, предпочтительнее, по меньшей мере, 75%ее, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 90%ее, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 95%ее и в особенности, по меньшей мере, 99%ее. В одной другой предпочтительной форме осуществления избыток энантиомеров (ее) R-энантиомера составляет, по меньшей мере, 50%ее, предпочтительнее, по меньшей мере, 75%ее, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 90%ее, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 95%ее и в особенности, по меньшей мере, 99%ее.
Пригодные методы разделения энантиомеров известны специалисту в данной области техники. В качестве примеров могут быть названы препаративная ВЭЖХ на хиральных неподвижных фазах и переведение в диастереомерные промежуточные продукты. Переведение в диастереомерные промежуточные продукты может происходить, например, как солеобразование с помощью хиральных, энантиомерно чистых кислот. После разделения образованных таким образом диастереомеров соль затем снова может быть переведена в свободное основание или другую соль.
Если не указано определенно, то каждая ссылка на соединения согласно изобретению включает все изомеры (например, стереоизомеры, диастереомеры, энантиомеры) в любом соотношении компонентов смеси.
Если не указано определенно, то каждая ссылка на соединения согласно изобретению свободные соединения (т.е. формы, которые находятся не в виде соли) и все физиологически совместимые соли.
В целях описания физиологически совместимые соли соединений согласно изобретению находятся в виде солей с анионами или кислот соответствующего соединения с неорганическими соответственно органическими кислотами, которые являются физиологически совместимыми - в особенности при применении у человека и/или млекопитающего.
Примерами физиологически совместимых солей определенных кислот являются соли: соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты, сахариновой кислоты, монометилсебациновой кислоты, 5-оксо-пролина, гексан-1-сульфоновой кислоты, никотиновой кислоты, 2-, 3- или 4-аминобензойной кислоты, 2,4,6-триметил-бензойной кислоты, α-липоновой кислоты, ацетилглицина, ацетилсалициловой кислоты, гиппуровой кислоты и/или аспарагиновой кислоты. Особенно предпочтительными являются гидрохлорид, цитрат и полуцитрат.
Физиологически совместимыми солями с катионами или основаниями являются соли соответствующего соединения - как анион, с по меньшей мере, одним, преимущественно неорганическим, катионом, которые являются физиологически совместимыми - в особенности при применении у человека и/или млекопитающего. Особенно предпочтительны соли щелочных и щелочноземельных металлов, а также соли аммония, но в особенности соли (моно-) или (ди-) натрия, (моно-) или (ди-) калия, магния или кальция. В дальнейшем поясняются предпочтительные в каждом случае формы осуществления соединений согласно изобретению. Если не указано определенно, то имеют силу все в каждом случае поясненные ранее определения заместителей и соответственно их соответствующие предпочтительные формы осуществления и поэтому не повторяются.
Предпочтительные формы осуществления соединений согласно изобретению общей формулы (1) имеют общую формулу (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8) или (9):
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
где, если имеется,
RA означает -Н, -F, -Cl, -CN, -NO2 или -ОСН3; и
(гетеро-)арил означает гетероарил или арил, каждый раз незамещенный или монозамещенный или полизамещенный.
Соединения согласно изобретению определены заместителями, например, посредством R1, R2 и R3 (заместители 1-го поколения), которые со своей стороны при необходимости замещены (заместители 2-го поколения). В зависимости от определения эти заместители заместителей со своей стороны могут быть снова замещены (заместители 3-го поколения). Если, например, Y1=-R0, причем R0=-C1-8-алифат (заместитель 1-го поколения), то -C1-8-алифат со своей стороны может быть замещенным, например, с помощью -OR0, причем R0=-арил (заместитель 2-го поколения). Отсюда следует функциональная группа -C1-8-алифат-Оарил. Тогда -арил со своей стороны может быть вновь замещенным, например, посредством -Cl (заместитель 3-го поколения). Тогда в целом отсюда следует функциональная группа -С1-8-алифат-Оарил-Cl.
Однако в одной предпочтительной форме осуществления заместители 3-го поколения не могут быть вновь замещенными, т.е. в таком случае нет заместителей 4-го поколения.
В другой предпочтительной форме осуществления заместители 2-го поколения не могут быть вновь замещенным, т.е. в таком случае уже нет заместителей 3-го поколения. Другими словами, в этой форме осуществления функциональные группы для от R0 до R5 при необходимости каждый раз могут быть замещенными, однако соответствующие заместители в таком случае со своей стороны не могут быть вновь замещенными.
В другой предпочтительной форме осуществления уже заместители 1-го поколения не могут быть вновь замещенными, т.е. тогда нет заместителей ни 2-го поколения, ни заместителей 3-го поколения. Другими словами, в этой форме осуществления функциональные группы для от R0 до R5 каждый раз не могут быть замещены,
В высшей степени предпочтительны соединения из группы:
- 1-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)-2-фенилэтанол;
- 1-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)-2-феноксиэтанол;
- 1-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)-2-(1Н-индол-1-ил)этанол;
- 1-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)-2-(изоиндолин-2-ил)этанол,
- 1-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)-2-(4-фторфенил)этанол;
- 1-(4-(диметиламино)-4-(3-фторфенил)циклогексил)-2-фенилэтанол;
- 1-(4-(диметиламино)-4-(3-метоксифенил)циклогексил)-2-фенилэтанол;
- 1-(4-(диметиламино)-4-(тиофен-2-ил)циклогексил)-2-фенилэтанол;
- 1-(4-бутил-4-(диметиламино)циклогексил)-2-фенилэтанол;
- 1-циклопентил-2-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)-3-фенилпропан-2-ол;
- 1-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)-1-фенил-2-(пиридин-4-ил)этанол;
- 1-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)-2-(фенилтио)этанол;
- 1-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)-2-(фенилсульфонил)этанол;
- 2-(циклогексилокси)-1-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)этанол;
- 2-(бензилокси)-1-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)этанол;
- 1-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)-2-фенэтоксиэтанол;
- 2-((1H-индол-3-ил)метокси)-1-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)этанол;
- 2-(2-(1Н-индол-3-ил)этокси)-1-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)этанол;
- 1-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)-2-((2-(триэтилсилил)-1H-индол-3-ил)метокси)этанол;
- 1-(2-(4-(диметиламино)-4-(3-фторфенил)циклогексил)-2-гидроксиэтил)пиперидин-2-он;
- 2-(4,4a-дигидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-2(3Н,9Н,9аН)-ил)-1-(4-(диметиламино)-4-(3-фторфенил)циклогексил)этанол;
- 1-циннамоил-3-(2-(4-(диметиламино)-4-(3-фторфенил)циклогексил)-2-гидроксиэтил)тетрагидропиримидин-2(1Н)-он;
- 2-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)-1-фенилпропан-2-ол;
- 2-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)-1,3-дифенилпропан-2-ол;
- 2-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)-1-фенил-3-(пиридин-2-ил)пропан-2-ол;
- 2-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)-1-фенил-3-(пиридин-3-ил)пропан-2-ол и
- 2-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)-1-фенил-3-(пиридин-4-ил)пропан-2-ол
и их физиологически совместимые соли и/или сольваты. Другими предпочтительными соединениями являются
- 2-(9-(бензолсульфонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-бета-карболин-2-ил)-1-(4-диметиламино-4-фенилциклогексил)этанол;
- 2-(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил)-1-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)этанол;
- 2-циклогексилокси-1-(4-диметиламино-4-тиофен-2-илциклогексил)этанол
- 2-(4-диметиламино-4-фенилциклогексил)-1-фенокси-пропан-2-ол; и
- 3-((3S)-3-(4-диметиламино-4-фенилциклогексил)-3-гидрокси-проп-1-инил)-1Н-индол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
и их физиологически совместимые соли.
Соединения согласно изобретению воздействуют, например, на релевантный в связи с различными заболеваниями ORL1-рецептор, так что они пригодны в качестве фармацевтического действующего вещества в лекарственном средстве.
Поэтому другой объект изобретения относится к лекарственным средствам, которые содержат, по меньшей мере, одно соединение согласно изобретению, а также при необходимости пригодные добавки и/или вспомогательные вещества и/или при необходимости другие действующие вещества.
Соединения согласно изобретению обладают сопоставимым сродством к µ-опиоидному рецептору, соответственно ORL1-рецептору, как и соединения, которые раскрыты в качестве примерных соединений в WO 2004043967. Однако по сравнению с этими соединениями они обладают более высокой растворимостью и поэтому особенно пригодны для разработки лекарственных средств.
Лекарственные средства согласно изобретению наряду с, по меньшей мере, одним соединением согласно изобретению при необходимости содержат пригодные добавки и/или вспомогательные вещества, а также носители, наполнители, растворители, разбавители, красители и/или связующие вещества и могут применяться как жидкие лекарственные формы в виде растворов для инъекций, капель или соков, как полутвердые лекарственные формы в виде гранул, таблеток, пеллет, патчей, капсул, пластырей/распылительных пластырей или аэрозолей. Выбор вспомогательных веществ и т.д., а также их используемые количества зависят от того, как должно применяться лекарственное средство: орально, перорально, парентерально, внутривенно, внутрибрюшинно, внутрикожно, внутримышечно, интраназально, буккально, ректально или местно, например на кожу, слизистые оболочки или в глаза. Для орального применения пригодны препараты в виде таблеток, драже, капсул, гранул, капель, соков и сиропов, для парентерального, местного и ингаляционного применения пригодны растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие препараты, а также спреи. Соединения согласно изобретению являются пригодными чрескожными препаратами для применения в форме с замедленным высвобождением, в растворенном виде или в пластыре, при необходимости с добавлением средств, способствующих кожному проникновению. Препаративные формы, применяемые орально или чрескожно, могут замедленно высвобождать соединения согласно изобретению. Соединения согласно изобретению могут также применяться в парентеральных формах пролонгированного действия, таких как, например, имплантаты или имплантационные насосы. В принципе, к лекарственным средствам согласно изобретению могут добавляться другие действующие вещества, известные специалисту в данной области техники.
Количества вводимого пациентам действующего вещества варьируются в зависимости от веса пациента, от вида применения, показания и степени тяжести заболевания. Обычно применяют от 0,00005 до 50 мг/кг, предпочтительно от 0,001 до 0,5 мг/кг, по меньшей мере, одного соединения согласно изобретению.
Для всех указанных выше форм лекарственных средств согласно изобретению является особенно предпочтительным, если лекарственное средство наряду с, по меньшей мере, одним соединением согласно изобретению содержит еще одно другое действующее вещество, в особенности опиоид, преимущественно сильный опиоид, в особенности морфин, или анестетик, преимущественно гексобарбитал или галотан.
В предпочтительной форме лекарственного средства содержащееся соединение согласно изобретению находится в виде чистого диастереомера и/или энантиомера.
В особенности ORL1-рецептор был идентифицирован в возникновении боли. Соответственно соединения согласно изобретению могут применяться для получения лекарственного средства для лечения боли, в особенности острой, невропатической или хронической боли.
Поэтому другой объект изобретения относится к применению соединения согласно изобретению для получения лекарственного средства для лечения боли, в особенности острой, висцеральной, невропатической или хронической боли.
Другой объект изобретения относится к применению соединения согласно изобретению для получения лекарственного средства для лечения состояний страха, стресса и связанных со стрессом синдромов, депрессий, эпилепсии, болезни Альцгеймера, старческого слабоумия, общих познавательных дисфункций, нарушений обучения и памяти (как ноотроп), синдромов отмены, злоупотребления алкоголем и/или наркотиками, и/или злоупотребления медикаментами, и/или алкогольной, наркотической, медикаментозной зависимости, сексуальных дисфункций, сердечно-сосудистых заболеваний, гипотонии, гипертензии, тиннитуса, зуда, мигрени, тугоухости, недостаточной подвижности кишечника, нарушений приема пищи, анорексии, ожирения, локомоторных расстройств, диареи, кахексии, недержания мочи соответственно как мышечный релаксант, противосудорожное средство или анестетик соответственно для совместного приема при лечении с опиоидным анальгетиком или с анестетиком, для диуреза или антинатрийуреза, анксиолизиса, для модуляции двигательной активности, для модуляции распределения нейромедиаторов и лечения связанных с этим нейродегенеративных заболеваний, для лечения синдромов отмены и/или для снижения наркотического потенциала опиоидов.
При этом в одном из указанных выше применений может быть предпочтительным, если применяемое соединение находится в виде чистого диастереомера и/или энантиомера, в виде рацемата или в виде неэквимолярной или эквимолярной смеси диастереомеров и/или энантиомеров.
Другой объект изобретения относится к способу лечения, в особенности, при одном из указанных выше показаний, нечеловеческого млекопитающего или людей, которому или которым необходимо лечение болей, в особенности хронических болей, путем введения терапевтически эффективной дозы соединения согласно изобретению, или лекарственного средства согласно изобретению.
Другой объект изобретения относится к способу получения соединений согласно изобретению, как приведено в последующем описании и примерах. В особенности при этом пригоден способ получения одного соединения согласно изобретению, причем соединения общей формулы 1 могут быть получены путем присоединения пригодных нуклеофилов к пригодным карбонильным соединениям. В случае, когда R5 не равен -Н, или R5 или же R4-CH2- могут быть введены в различной последовательности (схема 1):
Figure 00000024
Кетоны II, соответственно III при этом могут быть введены в промежуточный синтез путем присоединения пригодных углеродных нуклеофилов к альдегидам VI. Затем полученный спирт V с помощью известных специалисту в данной области техники методов окисления может быть переведен в кетоны II, соответственно III. Альтернативно этому карбонильные соединения типа амида Вайнреба (Weinreb) (IV) посредством замещения углеродными нуклеофилами могут быть переведены в кетоны (схема 2):
Figure 00000025
Получение амидов Вайнреба известно специалисту в данной области техники.
В случае, если R5 является идентичным с R4CH2-, то соединения общей формулы 1 также могут быть получены путем присоединения, по меньшей мере, 2 эквивалентов пригодного углеродного нуклеофила к соответствующим эфирам карбоновой кислоты или другим пригодным карбонильным соединениям.
В случае, если R5 равен -Н, то выпадают промежуточные стадии V и VI.
Альтернативный способ получения соединений общей формулы 1 состоит в замещении с раскрытием цикла с помощью пригодных нуклеофилов, содержащих R4 в концевых эпоксидах VII (схема 3). При этом выгодно можно исходить из защищенных путем образования ацеталя предшественников VIII, предпочтительно кеталей. С полученного путем замещения с раскрытием цикла кеталя VIII снимают защиту до получения IX. В другой стадии вводят пригодную защитную группу к спиртовой функции, например другой ацеталь, полученный в соединениях общей формулы X. Полученные ранее кетоновые функции известными специалисту в данной области техники способами переводят в аминонитрилы XI, которые затем в соответствии со стандартными методами с углеродными нуклеофилами переводят в амины типа XII. Затем путем удаления ацетальной защитной группы в спирте выделяют соединения общей формулы I.
Figure 00000026
Особенно этот способ является выгодным для случая, когда R4 связан через гетероатом, т.е. R4 начинается гетероатомом, выбранным из N, S и О.
Концевые эпоксиды типа VII могут быть получены согласно известным специалисту в данной области техники способам, например, путем присоединения метилидов к пригодным карбонильным соединениям III или, например, посредством эпоксидирования соответствующих олефинов XIV (схема 4):
Figure 00000027
Относительно других подробностей синтеза соединений согласно изобретению в полном объеме может быть сделана ссылка на WO 2002/090317, WO 2002/90330, WO 2003/008370, WO 2003/008731, WO 2003/080557, WO 2004/043899, WO 2004/043900, WO 2004/043902, WO 2004/043909, WO 2004/043949, WO 2004/043967, WO 2005/063769, WO 2005/066183, WO 2005/110970, WO 2005/110971, WO 2005/110973, WO 2005/110974, WO 2005/110975, WO 2005/110976, WO 2005/110977, WO 2006/018184, WO 2006/108565, WO 2007/079927, WO 2007/079928, WO 2007/079930, WO 2007/079931, WO 2007/124903, WO 2008/009415 и WO 2008/009416.
Примеры
Нижеследующие примеры служат для более подробного пояснения изобретения, однако не должны интерпретироваться как ограничивающие его.
Выходы полученных соединений не являются оптимизированными. Все температуры не поддаются корректировке. Указание "простой эфир" означает диэтиловый эфир, "ЕЕ" этилацетат и "DCM" дихлорметан. Указание "эквиваленты" означает эквиваленты количества веществ, "Тпл." точка плавления соответственно область плавления, "Разл." разложение, "КГ" комнатная температура, "абс." абсолютный (безводный), "рац." рацемический, "конц." концентрированный, "мин" минуты, "ч" часы, "дн." дни, "объемн%" объемный процент, "m%" массовый процент и "М" представляет собой указание концентрации в моль/л.
В качестве неподвижной фазы для колоночной хроматографии использовали силикагель 60 (0.040-0.063 мм) фирмы Е. Merck, Дармштадт. Исследования тонкослойной хроматографией проводили с помощью готовых пластин ВЭТСХ, силикагель 60 F 254, фирмы Е. Merck, Дармштадт. Соотношение компонентов смеси растворителей для хроматографических исследований постоянно указывается в объемн./объемн.
1H-ЯМР: Varian Mercury 400 BB, 400 МГц или Varian Mercury 300 BB, 300 МГц;
13С-ЯМР: Varian Mercury 400 BB, 100 МГц или Varian Mercury 300 BB, 75 МГц; внутренний стандарт: TMS, химические сдвиги в част.на млн.; br: широкий сигнал;
19F-ЯМР: Varian Mercury 400 BB, 376.8 МГц;
Внутренний стандарт: CFCl3;
ЖХ-МС: Agilent ЖХ-МС 1200 Rapid Resolution с MSD6140;
градиент: время 0 мин: 95% вода (+1% муравьиная кислота)/5% метанол (+1% муравьиная кислота) → время 5.4 мин: 0% вода/100% метанол (+1% муравьиная кислота);
температура колонки: 50°С; объем впрыскивания; 5 ил; скорость тока 0.8 мл/мин; фрагментарное напряжение: 100 V [поз/нег]; обнаружение: MM-ES+APCI+DAD (254 нм); колонка: SB-C18, 2.1 мм×30 мм, 3.5 микрон.
Методы № Длительность [мин] Скорость тока [мл/мин]
1 7 0,8
7 7,5 0,8
8 7 0,8
Продолжение таблицы методов ЖХ/МС
Методы № Градиент Темп. колонок [°С] Длина волн [нм] УФ - скан. Масс, предел поз/нег Фрагментация [V]
1 5-100 30 254 * 100-800 */* 50
7 5-100 50 254 * 100-600 */* 100
8 5-100 80 254 * 80-800 */* 100
Пример 1:
1-(4-диметиламино-4-(3-фтор-фенил)циклогексил)-2-фенил-этанол
Figure 00000028
Стадия 1:
4-диметиламино-4-(3-фторфенил)циклогексанкарбальдегид
Суспензию хлорида метоксиметилтрифенилфосфония (2.18 г, 6.36 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) и безводном N,N-диметилформамиде (5 мл) под аргоном смешивали с 60% дисперсией гидрида натрия в минеральном масле (254 мг, 6.36 ммоль). Смесь 2 ч перемешивали при комнатной температуре. Затем в течение 30 мин прибавляли по каплям раствор 4-диметиламино-4-(3-фторфенил)циклогексанона (1.0 г, 4.24 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) и безводном N,N-диметилформамиде (5 мл) и в течение ночи перемешивали при комнатной температуре. Затем при охлаждении льдом по каплям прибавляли 2 М соляную кислоту (25 мл) и 5 ч перемешивали при комнатной температуре. После этого смесь экстрагировали этилацетатом (5×20 мл) и диэтиловым эфиром (3×20 мл). Водную фазу с помощью 4 М раствора едкого натра устанавливали до pH 11 и экстрагировали этилацетатом (4×20 мл). Объединенные органические экстракты из щелочного раствора высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Выход: 1.49 г (>100%), коричневое масло
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): Речь идет о смеси диастереоизомеров. Можно было идентифицировать все характерные сигналы.
Стадия 2:
1-(4-диметиламино-4-(3-фтор-фенил)циклогексил)-2-фенил-этанол
Раствор 4-диметиламино-4-(3-фторфенил)циклогексанкарбальдегида (1.49 г, 5.97 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) при охлаждении льдом по каплям смешивали с 2 М раствором хлорида бензилмагния в тетрагидрофуране (6.00 мл, 12 ммоль). Смесь 2 дн. перемешивали при комнатной температуре, потом при охлаждении льдом смешивали с насыщенным раствором хлорида аммония (30 мл). Тетрагидрофуран удаляли в вакууме и осадок с помощью 4 М раствора едкого натра устанавливали до рН 8. Водную суспензию экстрагировали диэтиловым эфиром (3×30 мл). Объединенные органические фазы высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт (2.18 г) очищали путем флеш-хроматографии сдихлорметан/метанолом [95:5+1% NH3 (32% в Н2О)]. Загрязненный полярный диастереоизомер (500 мг) снова очищали путем флеш-хроматографии с дихлорметан / метанол [95:5+1% NH3 (32% в H2O)].
Выход: 125 мг (6%), белое твердое вещество
Точка плавления: 170°С
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 0.56-1.10 (m, 2H); 1.20-1.60 (m, 4H); 1.74 (brd, 1H, J=13.0 Гц); 1.91 (s, 6H); 2.46 (m, 1H, наложенный от ДМСО-сигнал); 2.56-2.70 (m, 3Н); 3.27 (m, 1H); 4.23 (d, 1H, J=6.0 Гц); 7.02-7.25 (m, 8H); 7.41 (dd, 1H, J=7.9 и 14.5 Гц).
13С-ЯМР (ДМСО-d6): 23.2; 25.8; 32.4; 32.7; 37.9; 40.7; 42.8; 61.0; 74.5; 112.8 (d, J=21 Гц); 114.6 (d, J=21 Гц); 123.9; 125.3; 127.8; 129.2; 140.2; 162.2 (d, J=242 Гц).
Пример 2:
1-(4-бутил-4-диметиламиноциклогексил)-2-фенилэтанол
Путем замены 4-диметиламино-4-(3-фторфенил)циклогексанона на 4-бутил-4-диметиламиноциклогексанон в примере 1, стадия 1 и последующего аналогичного взаимодействия в стадии 2 получали пример 2:
1H-ЯМР (CDCl3): 0.90 (3Н, t, J=7.1 Гц); 1.14-1.49 (9Н, m); 1.56-1.82 (6H, m); 2.28 (6H, s); 2.63 (1H, dd, J=8.9, 13.6 Гц); 2.88 (1Н, dd, J=4.7, 13.6 Гц); 3.66 (1Н, m); 7.16-7.22 (3Н, m); 7.27-7.29 (2H, m). OH-протон невозможно было идентифицировать.
13С-ЯМР (CDCl3): 14.0; 21.8; 23.5; 23.7 (2C); 26.7 (2C); 31.1; 31.7; 31.8; 37.0 (2C); 41.0; 42.3; 76.4; 126.0; 128.3 (2C); 129.3 (2C); 139.3. ЖХ-МС (метод 8): [М+Н]+: m/z=304.3, Rt=2.4 мин.
Пример 3 и Пример 4
(1-(4-диметиламино-4-фенилциклогексил)-2-фенилэтанол гидрохлорид, неполярный диастереомер)
(1-(4-диметиламино-4-фенилциклогексил)-2-фенилэтанол, полярный диастереомер)
Figure 00000029
Путем замены 4-диметиламино-4-(3-фторфенил)циклогексанкарбальдегида на 4-диметиламино-4-фенилциклогексанкарбальдегид в примере 1, стадия 2 получали аналогично примерам 3 и 4:
1-(4-диметиламино-4-фенилциклогексил)-2-фенилэтанол (неполярный
диастереоизомер)
Выход: 170 мг (16%), желтоватое масло
1Н-ЯМР (CDCl3): 1.35-1.90 (m, 6H); 2.05 (s, 6H); 2.58-2.72 (m, ЗН); 2.94-3.06 (m, 1H); 3.42-3.50 (m, 1H); 3.72 (br s, 1H); 4.20-4.23 (m, 1H); 7.02-7.95 (m, 10Н).
1-(4-диметиламино-4-фенилциклогексил)-2-фенилэтанол (полярный диастереоизомер)
Выход: 142 мг (14%), белое твердое вещество
Точка плавления: 161-166°С
1Н-ЯМР (CDCl3): 0.99-1.16 (m, 2Н); 1.46-1.78 (m, 5H); 1.89-1.98 (m, 1H); 2.07 (s, 6H); 2.49 (dd, 1H, J=9.5 и 13.5 Гц); 2.76 (brd, 1H, J=12.5 Гц); 2.80 (dd, 1H, J=13.7, 3.2 Гц); 3.40 (ddd, 1H, J=9.6, 6.4, 3.3 Гц); 7.11-7.43 (m, 10H).
Стадия 2 (1-(4-диметиламино-4-фенилциклогексил)-2-фенилэтанол-гидрохлорид, неполярный диастереомер)
1-(4-диметиламино-4-фенилциклогексил)-2-фенилэтанол (неполярный диастереоизомер, 140 мг, 0.41 ммоль) смешивали с 7.5 М раствором хлороводорода в диэтиловом эфире (25 мл). Всплывающий раствор декантировали, осадок высушивали в вакууме в эксикаторе над гидроксидом калия.
Выход: 80 м г (51%), белое твердое вещество
Точка плавления: 235°С
1Н-ЯМР (AMCO-d6): 1.29-1.44 (m, 3H); 1.76-1.90 (m, 1H); 1.92-2.04 (m, 1H); 2.24-2.38 (m, 2Н); 2.43 (t, 6H, J=5.3 Гц); 2.45-2.58 (m, 3H, частично наложенный от ДМСО-сигнал); 2.90 (dd, 1H, J=3.1 и 13.7 Гц); 3.80-3.88 (m, 1H); 4.44 (s, 1H); 7.13-7.19 (m, 1H); 7.22-7.29 (m, 4H); 7.47-7.55 (m, 3H); 7.66-7.71 (m, 2Н); 10.48 (s,1H).
Пример 5
1-(4-диметиламино-4-фенилциклогексил)-2-(4-фторфенил)этанол
Figure 00000030
Путем замены хлорида бензилмагния на хлорид 4-фторбензилмагния в примере 3 и 4, стадия 1 аналогично получали пример 5:
Точка плавления: 75°С
1Н-ЯМР(CDCl3): 1.32-1.56 (m, ЗН); 1.58-1.84 (m, 6H); 2.05 (s, 6H); 2.66 (m, 2H); 2.95 (d, 1H, J=13.8 Гц); 3.68 (m, 1H); 6.96-7.05 (m, 2H); 7.18-7.40 (m, 7H). 13С-ЯМР (ДМСО-d6): 23.1; 24.1; 32.8; 32.9; 37.8; 40.3; 42.5; 58.9; 76.4; 115.2 (d, J=21 Гц); 126.4; 126.6; 127.2; 130.7 (d, J=8 Гц); 134.9; 139.6; 161.6 (d, J=244 Гц). ЖХ-МС (метод 8): [M+H]+: m/z=342.3, Rt=2.4 мин.
Пример 6 и Пример 7
1-(4-диметиламино-4-тиофен-2-ил-циклогексил)-2-фенилэтанол (полярный диастереомер) и 1-(4-диметиламино-4-тиофен-2-ил-циклогексил)-2-фенилэтанол (неполярный диастереомер)
Figure 00000031
Стадия 1:
1-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-фенилэтанол
Раствор 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбальдегид (4.42 г, 25.9 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) при охлаждении льдом по каплям смешивали с 2 М раствором хлорида бензилмагния (26 мл, 52 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем при охлаждении льдом реакционную смесь смешивали с насыщенным раствором хлорида аммония (10 мл) и водой (10 мл). Растворитель концентрировали в вакууме. Остаток экстрагировали диэтиловым эфиром (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме.
Выход: 2.23 г (32%), белое твердое вещество
Точка плавления: 86°С
1Н-ЯМР (ДМСО-d6); 1.15-1.85 (m, 9Н); 2.54 (dd, 1H, J=13.6, 8.4 Гц); 2.72 (dd, 1H, J=13.6, 4.2 Гц); 3.45 (m, 1H); 3.83 (s, 4H); 4.38 (d, 1H; J=6.0 Гц); 7.10-7.30 (m, 5H).
В аналогичных составах с от 3 до 48,11 ммоль при использовании от 2 до 4 молярных эквивалента хлорида бензилмагния добились выходов от 26 до 47%.
Стадия 2:
4-(1-гидрокси-2-фенилэтил)циклогексанон
К раствору 1-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-фенилэтанола (2.98 г, 11.3 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли 2 М соляную кислоту (30 мл). Раствор перемешивали в течение ночи при 50°С. Смесь подщелачивали 4 М раствором едкого натра, фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл). Объединенные органические фазы высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Выход: 2.52 г (100%), бесцветное масло
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1.40-1.80 (m, 3H); 1.90 (m, 1H); 2.08 (m, 1H); 2.14-2.42 (m, 4H); 2.61 (dd, 1H, J=8.2 и 13.6 Гц); 2.76 (dd, 1H, J=4.6 и 13.6 Гц); 3.59 (m, 1H); 4.57 (d, 1H, J=5.9 Гц); 7.13-7.32 (m, 5H).
Стадия 3:
4-[1-(1-этокси-этокси)-2-фенилэтил]циклогексанон
Раствор 4-(1-гидрокси-2-фенилэтил)циклогексанона (2.52 г, 11.5 ммоль) в безводном дихлорметане (50 мл) смешивали с этилвиниловым эфиром (998 мг, 1.32 мл, 13.8 ммоль) и тозилатом пиридиния (44 мг, 0.17 ммоль) и в течение ночи перемешивали при комнатной температуре. Смесь смешивали с дихлорметаном (20 мл) и промывали водой, 5% раствором гидрокарбоната натрия и раствором хлорида натрия (по 50 мл). Объединенные органические фазы высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме.
Выход: 2.93 г, масло оранжевого цвета
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): Спектр содержит все ожидаемые сигналы.
Речь идет о смеси двух диастереоизомеров.
Стадия 4:
1-диметиламино-4-[1-(1-этокси-этокси)-2-фенилэтил]циклогексанкарбонитрил
Смесь из 4 М соляной кислоты (2.61 мл) и метанола (1.56 мл) при охлаждении льдом смешивали с 40% водным раствором диметиламина (6.05 мл 47.9 ммоль). К этой смеси добавляли раствор 4-[1-(1-этокси-этокси)-2-фенилэтил]циклогексанона (2.91 г, 10.0 ммоль) в метаноле (6 мл) и тетрагидрофуран (3 мл). После этого к смеси прибавляли цианид калия (1.56 г, 24.1 ммоль), в течение ночи перемешивали при комнатной температуре, затем смешивали с водой (150 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (4×50 мл). Объединенные органические фазы высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток ресуспендировали в дихлорметане (50 мл) и промывали водой (30 мл). Органическую фазу снова высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Выход: 3.18 г, масло оранжевого цвета
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): Спектр содержит все ожидаемые сигналы. Речь идет о смеси диастереоизомеров.
Стадия 5:
{4-[1-(1-этокси-этокси)-2-фенилэтил]-1-тиофен-2-ил-циклогексил}диметиламин
К раствору 1-диметиламино-4-[1-(1-этокси-этокси)-2-фенилэтил]циклогексанкарбонитрила (1.06 г, 3.1 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) при охлаждении льдом и под атмосферой аргона 1 М впускали по каплям раствор бромида 2-тиенилмагния в тетрагидрофуране (9.25 мл, 9.25 ммоль). Смесь перемешивали 48 ч при комнатной температуре и затем смешивали с водой и с насыщенным раствором хлорида аммония (по 10 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Выход: 1.12 г, желтоватое масло
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): Спектр содержит все ожидаемые сигналы. Речь идет о смеси диастереоизомеров
Стадия 6:
1-(4-диметиламино-4-тиофен-2-ил-циклогексил)-2-фенилэтанол
К раствору {4-[1-(1-этокси-этокси)-2-фенилэтил]-1-тиофен-2-ил-циклогексил}диметиламина (1.10 г, 2.73 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли 2 М соляную кислоту (20 мл) и реакционную смесь в течение ночи перемешивали при комнатной температуре. Затем подщелачивали 4 М раствором едкого натра и экстрагировали дихлорметаном (4×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт (956 мг) очищали посредством флеш-хроматографии с циклогексан / этилацетатом (3:2) и потом метанол. Обе выделенные таким образом фракции продукта каждый раз ресуспендировали в диэтиловом эфире и смешивали с 2 М соляной кислотой (20 мл). Фазы разделяли. Кислые водные фазы экстрагировали диэтиловым эфиром (3×10 мл) и после этого подщелачивали с помощью 4 М раствора едкого натра. Водные фазы экстрагировали дихлорметаном (4×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме.
Полярный диастереоизомер
Выход: 466 мг (46% в пересчете на используемую стадию 2), твердое вещество бежевого цвета
Точка плавления: 85°С
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1.22-1.75 (m, 7H); 2.01 (s, 6H); 2.40-2.46 (m, 2H); 2.55 (dd, 1H, J=13.6 и 8.6 Гц); 2.75 (dd, 1H, J=13.6 и 4.0 Гц); 3.45 (m, 1H); 4.35 (d, 1H, J=6.1 Гц); 6.90 (d, 1H, J=3.5 Гц); 7.03 (dd, 1H, J=3.5 и 5.1 Гц); 7.14-7.30 (m, 5H); 7.37 (d, 1H,J=5.1 Гц).
13С-ЯМР (ДМСО-d6): 22.1; 23.9; 35.1; 35.3; 37.5; 40.6; 42.8; 58.1; 75.1; 122.8; 123.5; 125.3; 126.0; 127.7; 129.3; 140.4; 145.2. ЖХ-МС (метод 7): [M+H]+: m/z=330.3, Rt=2.8 мин.
Неполярный диастереоизомер
Выход: 16 мг (1% в пересчете на используемую стадию 2), желтое масло
1Н-ЯМР (CDCl3): 1.43-1.82 (m, 8Н); 2.12 (s, 6H); 2.51 (d, 2H, J=13.8 Гц); 2.63 (dd, 1H, J=9.5 и 13.6 Гц); 2.97 (dd, 1H, J=3.4 и 13.6 Гц); 3.70 (m, 1H); 6.87 (dd, 1Н, J=1.1 и 3.4 Гц); 7.03 (dd, 1H, J=3.6 и 5.1 Гц); 7.20-7.27 (m, 4H); 7.30-7.36 (m, 2H). ЖХ-МС (метод 1): [М+Н]+: m/z=330.3, Rt=3.3 мин.
Пример 8
1-(4-бутил-4-диметиламиноциклогексил)-2-фенилэтанол
Figure 00000032
При аналогичном проведении до получения примера 6 и 7 с применением стадии 4 и с заменой бромида тиенилмагния на бромид бутилмагния в стадии 5 получали пример 8.
Стадия 5:
{1-бутил-4-[1-(1-этокси-этокси)-2-фенилэтил]циклогексил}диметиламин К раствору 1-диметиламино-4-[1-(1-этокси-этокси)-2-фенилэтил]циклогексанкарбонитрила (1.06 г, 3.1 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) при охлаждении льдом и под атмосферой аргона впускали по каплям 2 М раствор хлорида n-бутилмагния в тетрагидрофуране (4.62 мл, 9.25 ммоль). Смесь 48 ч перемешивали при комнатной температуре и после этого смешивали с водой и с насыщенным раствором хлорида аммония (по 10 мл). Фазы разделяли и водную экстрагировали диэтиловым эфиром (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Выход: 1.12 г, желтоватое масло
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): Спектр содержит все ожидаемые сигналы.
Речь идет о смеси диастереоизомеров.
Стадия 6:
1-(4-бутил-4-диметиламиноциклогексил)-2-фенилэтанол
Раствор {1-бутил-4-[1-(1-этокси-этокси)-2-фенилэтил]циклогексил}диметиламина (1.09 г, 2.90 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) смешивали с 2 М соляной кислотой (20 мл) и 3 дн. перемешивали при комнатной температуре. Тетрагидрофуран удаляли в вакууме, кислый водный раствор экстрагировали диэтиловым эфиром (3×10 мл) и после этого подщелачивали с помощью 4 М раствора едкого натра. Щелочную водную фазу экстрагировали дихлорметаном (4×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт (646 мг) очищали путем флеш-хроматографии с дихлорметан / метанолом (9:1→8:2→0:1). Выделенный таким образом продукт находился в виде гидрохлорида. Ресуспендировали в дихлорметане и суспензию промывали насыщенным раствором карбоната калия. Органическую фазу высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме.
Выход: 306 мг (35% в пересчете на используемую стадию 2), желтоватое масло
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 0.86 (t, 3Н, J=7.0 Гц); 1.45-1.58 (m, 13H); 1.66-1.75 (m, 2H); 2.13 (s, 6H); 2.52 (dd, 1H, J=8.5 и 13.3 Гц, частично наложенный от ДМСО-сигнал); 2.72 (dd, 1H,J=4.1 и 13.6 Гц); 3.38 (m, 1H);4.26(d, 1H, J=6.0 Гц); 7.10-7.30 (m, 5H).
13С-ЯМР (ДМСО-d6): 13.9; 21.6; 23.4; 23.5; 26.4; 30.8; 32.0; 32.1; 36.8; 40.6; 43.0; 55.5; 75.3; 125.4; 127.8; 129.1; 140.3. ЖХ-МС (метод 7): [M+H]+; m/z=304.5, Rt=2.9 мин.
Пример 9
1-[4-диметиламино-4-(3-метоксифенил)циклогексил]-2-фенилэтанол
Figure 00000033
При аналогичном проведении до получения примера 6 и 7 с применением стадии 4 и с заменой бромида тиенилмагния на бромид 3-метоксифенилмагния в стадии 5 получали пример 9.
Стадия 5:
[4-[1-(1-этокси-этокси)-2-фенилэтил]-1-(3-метоксифенил)циклогексил]диметиламин
К раствору 1-диметиламино-4-[1-(1-этокси-этокси)-2-фенилэтил]циклогексанкарбонитрила (1.06 г, 3.1 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) при охлаждении льдом и под атмосферой аргона впускали по каплям 1 М раствор бромида 3-метоксифенилмагния в тетрагидрофуране (9.25 мл, 9.25 ммоль). Смесь 48 ч. перемешивали при комнатной температуре и после этого смешивали с водой и с насыщенным раствором хлорида аммония (по 10 мл). Фазы разделяли и водную экстрагировали диэтиловым эфиром (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Выход: 1.56 г, желтоватое масло
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): Спектр содержит все ожидаемые сигналы.
Речь идет о смеси диастереоизомеров.
Стадия 6:
1-[4-диметиламино-4-(3-метоксифенил)циклогексил]-2-фенилэтанол
Раствор WW561 (1.54 г, 3.61 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) смешивали с 2 М соляной кислотой (20 мл) и 2 дн. перемешивали при комнатной температуре. Тетрагидрофуран удаляли в вакууме, кислый водный раствор экстрагировали диэтиловым эфиром (3×10 мл) и после этого подщелачивали с помощью 4 М раствора едкого натра. Щелочную водную фазу экстрагировали дихлорметаном (4×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт (670 мг) очищали посредством флеш-хроматографии с циклогексан / этилацетат (3:2)→дихлорметан / метанол (9:1).
Выход: 163 мг (15% в пересчете на стадию 3), белое твердое вещество
Точка плавления: 75°С
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1.15-1.52 (m, 7H); 1.95 (s, 6H); 2.52-2.68 (m, 3H); 2.77 (dd, 1H, J=3.7 и 13.6 Гц); 3.45 (m, 1H); 3.74 (s, 3H); 4.33 (d, 1H, J=6.1 Гц); 6.78-6.84 (m, 2H); 6.89 (d, 1H, J=7.9 Гц); 7.11-7.30 (m, 6H).
13С-ЯМР (ДМСО-d6); 22.2; 24.2; 32.8; 32.9; 37.6; 40.5; 42.9; 58.2; 75.0; 110.9; 112.9; 118.8; 125.3; 127.7; 127.9; 129.3; 140.5; 141.5; 158.6.
Другую фракцию с загрязненным продуктом (350 мг) снова очищали посредством флеш-хроматографии с дихлорметан / метанолом (95:5), вследствие чего получали 90 мг 1-[4-диметиламино-4-(3-метоксифенил)циклогексил]-2-фенилэтанола (8% в пересчете на стадию 3), белое твердое вещество
Точка плавления: 72°С
Пример 10
1-[4-диметиламино-4-(3-метоксифенил)циклогексил]-2-фенилэтанол
Figure 00000034
Стадия 1:
4-диметиламино-4-β-метоксифенил)циклогексанкарбонитрил
Раствор 4-(диметиламино)-4-β-метоксифенил)циклогексанона (2.47 г, 10 ммоль) и тозилметилизоцианид (2.54 г, 13 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (40 мл) и безводном этаноле (2 мл) охлаждали до -30°С. Затем прибавляли по каплям раствор трет-бутилата калия (2.70 г, 24 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) так, что внутренняя температура не повышалась выше 5°С. Смесь перемешивали 1 ч при 0°С, 24 ч при комнатной температуре и затем 5 ч при кипячении в колбе с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Остаток на фильтре промывали 1,2-диметоксиэтаном. Фильтрат концентрировали в вакууме, осадок ресуспендировали в диэтиловом эфире и раствор промывали водой (3×20 мл), а также насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл). Органическую фазу высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт (1.76 г) очищали посредством флеш-хроматографии с этилацетатом и потом этилацетат / метанолом (9:1→8:2).
Неполярный диастереоизомер
Выход: 401 мг (15%), желтоватое масло
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1.60-1.90 (m, 6H); 1.94 (s, 6H); 2.22-2.34 (m, 2H); 2.81 (m, 1H); 3.74 (s, 3Н); 6.78-6.90 (m, 3H); 7.27 (t, 1H, J=7.9 Гц).
13С-ЯМР (ДМСО-d6): 24.7; 26.3; 30.5; 37.4; 54.9; 58.7; 111.3; 113.2; 119.3; 122.9; 128.4; 139.2; 158.8.
ЖХ-МС (метод 8): [M+H]+; m/z=259.3, Rt=0.9 мин.
Полярный диастереоизомер
Выход: 505 мг (19%), желтоватое масло
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1.33-1.52 (m, 2H); 1.92 (s, 6H); 1.93-2.18 (m, 6H); 2.92 (m, 1H); 3.76 (s, 3Н); 6.80-6.94 (m, 3Н); 7.30 (t, 1H, J=7.9 Гц).
13С-ЯМР (ДМСО-d6): 24.9; 26.4; 30.3; 37.7; 54.8; 59.2; 111.4; 113.6; 119.4; 122.8; 128.4; 138.7; 158.8.
ЖХ-МС (метод 8): [M+H]+: m/z=259.2, Rt=1.0 мин.
Стадия 2:
1-[4-диметиламино-4-(3-метоксифенил)циклогексил]-2-фенилэтанон
Раствор полярного диастереоизомера (240 мг, 0.9 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) при охлаждении льдом смешивали с 2 М раствором хлорида бензилмагния в тетрагидрофуране (1.4 мл, 2.8 ммоль) и 3 дн. перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь смешивали с насыщенным раствором хлорида аммония (8 мл) и водой (5 мл). Растворитель удаляли в вакууме и водную суспензию экстрагировали диэтиловым эфиром (3×20 мл). Объединенные органические фазы высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали путем флеш-хроматографии с дихлорметан / метанолом (95:5). Выход: 120 мг (36%), желтоватое масло
1Н-ЯМР (CDCl3): 1.33-1.46 (m, 2H); 1.72 (t, 2H, J=14.5 Гц); 1.87 (d, 2H, J=11.1 Гц); 2.13 (s, 6H); 2.56 (m, 1H); 2.70 (d, 2H, J=12.5 Гц); 3.69 (s, 2H); 3.85 (s, 3Н); 6.82-6.94 (m, 4Hz); 7.16 (d, 1H, J=7.1 Гц); 7.22-7.38 (m, 4H).
Стадия 3:
1-[4-диметиламино-4-(3-метоксифенил)циклогексил]-2-фенилэтанол
Раствор продукта из стадии 2(112 мг, 0.3 ммоль) в безводном метаноле (5 мл) при 0°С смешивали с боргидридом натрия (24 мг, 0.6 ммоль) и 3 ч перемешивали при комнатной температуре. Затем прибавляли дополнительный боргидрид натрия (12 мг, 0.3 ммоль) и еще 2 ч перемешивали при комнатной температуре. Смесь смешивали с водой (20 мл). Растворитель удаляли в вакууме и водную суспензию экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт (76 мг) очищали посредством флеш-хроматографии (10 г, 20×1.1 см) дихлорметаном / метанол [(95:5)+1% раствор аммиака (30% в H23O)].
Выход: 57 мг (50%), желтоватое твердое вещество
Точка плавления: 120°С
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 0,84-1.12 (m, 2H); 1.18-1.58 (m, 6H); 1.72 (d, 1H, J=12.5 Гц); 1.91 (s, 6H); 2.40-2.50 (m, 1H); 2.54-2.70 (m, 2H); 3.26 (m, 1H); 3.75 (s, 3Н); 4.20 (d, 1H, J=6.0 Гц); 6.79-6.92 (m, 3H); 7.10-7.33 (m, 6H).
13С-ЯМР (ДМСО-d6): 23.5; 25.9; 32.5; 32.7; 37.9; 40.7; 42.9; 61.1; 74.6; 110.7; 114.4; 120.3; 125.3; 127.8; 128.4; 129.1; 138.4; 140.1; 158.9.
Пример 11:
1-(4-(диметиламино)-4-(3-фторфенил)циклогексил)-2-(5-(фенилсульфонил)-3,4-дигидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол-2(5Н)-ил)этанол
Figure 00000035
Стадия 1:
Бензиловый эфир 1,3,4,9-тетрагидро-β-карболин-2-карбоновой кислоты
Суспензию 2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболина (4.43 г, 25.7 ммоль) и 4-N,N-диметиламинопиридина (266 мг) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) при охлаждении льдом смешивали с раствором N-(бензилоксикарбонилокси)сукцинимид (9.61 г, 38.6 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл). Суспензию 16 ч перемешивали при комнатной температуре и затем тетрагидрофуран удаляли в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате (20 мл) и промывали водой (2×20 мл). Органическую фазу высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт (11.0 г) очищали посредством флеш-хроматографии с циклогексан / этилацетат (4:1).
Выход: 6.64 г (84%), белое твердое вещество
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 2.71 (t, 2H, J=5.6 Гц); 3.76 (t, 2H, J=5.3 Гц); 4.64 (brs, 2H); 5.14 (s, 2H); 6.96 (ddd, 1H, J=8.0, 7.1 и 1.1 Гц); 7.04 (ddd, 1H, J=8.2, 7.1 и 1.2 Гц); 7.25-7.44 (m, 7H); 10.78 и 10.84 (2 s, 1H).
Стадия 2:
Бензиловый эфир 9-бензолсульфонил-1,3,4,9-тетрагидро-β-карболин-2-карбоновой кислоты
Раствор продукта из стадии 1 (6.61 г, 21.6 ммоль) в безводном дихлорметане (100 мл) смешивали с измельченным в порошок гидроксидом натрия (1.73 г, 43.3 ммоль) и гидросульфатом тетра-n-бутиламмония (111 мг) и 1 ч перемешивали при комнатной температуре. К суспензии при охлаждении льдом прибавляли бензолсульфонилхлорид (4.21 г, 3.07 мл, 23.8 ммоль). Смесь 16 ч перемешивали при комнатной температуре и затем смешивали с водой и дихлорметаном (по 50 мл). Органическую фазу отделяли и промывали раствором хлорида натрия (40 мл). Органическую фазу высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии с циклогексан / этилацетатом (4:2).
Выход: 5.66 г (58%), белое твердое вещество
Точка плавления: 153°С
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 2.67 (t, 2H, J=5.5 Гц); 3.73 (t, 2H, J=4.7 Гц); 4.97 (br s, 2H); 5.16 (s, 2H); 7.26 (dt, 1H, J=7.4 и 1.0 Гц); 7.31-7.94 (m, 12H); 8.01 (brd, J=8.1 Гц).
Стадия 3:
9-бензолсульфонил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболин
Суспензию продукта из стадии 2 (4.14 г, 9.27 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (20.7 мл) смешивали с 33% бромидом водорода в ледяной уксусной кислоте (20.7 мл) и 1 ч перемешивали при комнатной температуре. Смесь выливали в диэтиловый эфир (500 мл). Выпавший в осадок гидробромид отсасывали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали в эксикаторе над гидроксидом калия. Соль (3.60 г) смешивали с насыщенным раствором карбоната калия (100 мл) и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (3×25 мл). Объединенные органические фазы высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме.
Выход: 2.51 г (86%), белое твердое вещество
Точка плавления: 190-195°С
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 2.53 (t, 2H, J=5.5 Гц); 2.91 (t, 2H, J=5.5 Гц); 4.11 (s, 2H); 7.20-7.33 (m, 2H); 7.40-7.43 (m, 1H); 7.52-7.60 (m, 2H); 7.62-7.70 (m, 1H); 7.84-7.90 (m, 2H); 7.96-8.04 (m, 1H).
Стадия 4:
2-(9-бензолсульфонил-1,3,4,9-тетрагидро-β-карболин-2-ил)-1-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)этанол
Раствор продукта из стадии 3 (2.51 г, 8.05 ммоль) и 8-оксиранил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан (1.34 г, 7.30 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) смешивали с трифторметансульфонатом кальция (1.22 г, 3.60 ммоль) и 48 ч перемешивали при комнатной температуре. Тетрагидрофуран удаляли в вакууме. Остаток ресуспендировали в дихлорметане (40 мл) и промывали 25% раствором карбоната калия (2×25 мл). Органическую фазу высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт (4.31 г) очищали посредством флеш-хроматографии (с циклогексан / этилацетат (1:2).
Выход: 2.33 г (64%), белое твердое вещество
Точка плавления: 158°С
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1.22-1.48 (m, 5H); 1.57 (s, 1H); 1.62-1.78 (m, 3H); 2.48-2.68 (m, 4H); 2.72-2.90 (m, 2H); 3.51 (m, 1H); 3.83 (s, 4H); 3.95 (d, 1H, J=17.0 Гц); 4.03 (d, 1H, J=17.0 Гц); 4.38 (d, 1H, J=4.4 Гц); 7.25 (dt, 1H, J=7.3 и 1.2 Гц); 7.31 (ddd, 1H, J=8.4, 7.3 и 1.5 Гц); 7.40-7.45 (m, 1H); 7.51-7.60 (m, 2H); 7.64-7.71 (m, 1H); 7.82-7.89 (m, 2H); 7.99-8.03 (m, 1H).
Стадия 5:
4-[2-(9-бензолсульфонил-1,3,4,9-тетрагидро-(3-карболин-2-ил)-1-гидроксиэтил]циклогексанон
Раствор продукта из стадии 4 (748 мг, 1.50 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) смешивали с 2 М соляной кислотой (30 мл) и 16 ч перемешивали при комнатной температуре. Смесь подщелачивали 4 М раствором едкого натра и экстрагировали этилацетатом (3×35 мл). Объединенные органические фазы высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме.
Выход: 658 мг (96%), твердое вещество бежевого цвета
Точка плавления: 174°С
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1.40-1.64 (m, 2H); 1.76-1.98 (m, 2H); 2.02 (m, 1H); 2.15-2.26 (m, 2H); 2.27-2.45 (m, 2H); 2.54-2.70 (m, 4H); 2.77-2.93 (m, 2H); 3.64 (m, 1H); 3.98 (d, 1H, J=17.0 Гц); 4.06 (d, 1H, J=17.0 Гц); 4.56 (d, 1H, J=4.4 Гц); 7.25 (dt, 1H, J=7.3 и 1.1 Гц); 7.32 (ddd, 1H, J=8.6, 7.3 и 1.4 Гц); 7.44 (m, 1H); 7.52-7.60 (m, 2H); 7.67 (m, 1H); 7.83-7.89 (m, 2H); 8.02 (brd, 1H, J=7.8 Гц).
ЖХ-МС (метод 7): [M+H]+: m/z=453.2, Rt=2.7 мин.
Стадия 6:
4-[2-(9-бензолсульфонил-1,3,4,9-тетрагидро-β-карболин-2-ил)-1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]циклогексанон
Раствор продукта из стадии 6 (553 мг, 1.22 ммоль), имидазол (250 мг, 3.66 ммоль) и трет-бутилдиметилхлорсилан (275 мг, 1.83 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (20 мл) 48 ч. перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток смешивали с 25% раствором карбоната калия (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×35 мл). Объединенные органические фазы высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт (1.3 г) очищали посредством флеш-хроматографии (85 г, 20×3.8 см) с циклогексан / этилацетатом (2:1).
Выход: 588 мг (85%), белое твердое вещество
Точка плавления; 150-152°С
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 0.03 (s, 3Н); 0.04 (s, ЗН); 0.85 (s, 9H); 1.44-1.66 (m, 2H); 1.86-2.06 (m, 3Н); 2.14-2.25 (m, 2H); 2.28-2.47 (m, 2H); 2.55-2.70 (m, 4H); 2.71-2.92 (m, 2H); 3.83 (m, 1H); 3.89 (d, 1H, J=16.8 Гц); 4.00 (d, 1H, J=16.8 Гц); 7.26 (dt, 1H, J=7.3 и 1.2 Гц); 7.32 (ddd, 1H, 8.6, 7.3 и 1.4 Гц); 7.42-7.48 (m, 1H); 7.52-7.60 (m, 2H); 7.64-7.72 (m, 1H); 7.80-7.88 (m, 2H); 8.00-8.06 (m, 1H).
Стадия 7:
4-[2-(9-бензолсульфонил-1,3,4,9-тетрагидро-β-карболин-2-ил)-1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-1-диметиламино-циклогексанкарбонитрил
Смесь 4 M соляной кислоты (256 мл) и метанола (153 рл) при охлаждении льдом смешивали с 40% водным раствором диметиламина (596 µм, 4.73 ммоль). К смеси прибавляли раствор продукта из стадии 6 (557 мг, 0.98 ммоль) в метаноле (3 мл) и тетрагидрофуран (3 мл). Затем добавляли цианид калия (153 мг, 2.36 ммоль) и воду (2 мл). Суспензию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и после этого водой (20 мл) разбавляли. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (5×20 мл). Объединенные органические фазы высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Выход: 609 мг (100%), желтоватое масло. Речь идет о смеси диастереоизомеров.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): спектр содержит все ожидаемые сигналы.
Стадия 8:
[4-[2-(9-бензолсульфонил-1,3,4,9-тетрагидро-β-карболин-2-ил)-1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этил]-1-(3-фторфенил)циклогексил]диметиламин
Раствор продукта из стадии 7 (521 мг, 0.84 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) при охлаждении льдом и под аргоном смешивали с 1 М раствором бромида 3-фторфенилмагния в тетрагидрофуране (2.5 мл, 2.5 ммоль) и 2 дн. перемешивали при комнатной температуре. Затем реакционную смесь смешивали с насыщенным раствором хлорида аммония и с водой (по 10 мл) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (2×30 мл). Объединенные органические фазы высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток (491 мг) очищали посредством флеш-хроматографии с циклогексан / этилацетат (4:1), вследствие чего получали еще загрязненный 3-фторфенолом продукт (211 мг). Который снова очищали посредством флеш-хроматографии с циклогексан / трет-бутилметиловый эфир (4:1).
Выход: 149 мг (25%), белое твердое вещество
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 0.01 (s, 3Н); 0.04 (s, 3Н); 0.88 (s, 9H); 1.15-1.80 (m, 7H); 1.92 (s, 6H); 2.56-2.56 (m, 6H); 2.56-2.95 (m, 2H); 3.65-3.73 (m, 1H); 3.86 (d, 1H, J=16.9 Гц); 3.99 (d, 1H, J=17.0 Гц); 7.00-7.15 (m, 2H); 7.20-7.45 (m, 5H); 7.50-7.59 (m, 2H); 7.62-7.70 (m, 1H); 7.80-7.87 (m, 2H); 8.01 (d, 1H, J=8.2 Гц).
13С-ЯМР (ДМСО-d6): -5.1; -4.9; -4.0; -3.8; 17.9; 20.5; 24.1; 25.8; 25.9; 32.6; 32.7; 37.4; 49.7; 51.6; 58.3; 61.3; 71.3; 74.1; 111.6 (d, J=22 Гц); 112.6 (d, J=21 Гц); 113.1; 113.7; 117.1; 118.6; 120.7 (br); 122.4; 122.5; 123.6; 124.4; 126.0; 128.8 (d, J=8 Гц); 129.3; 129.8; 132.9; 134.5; 135.3; 137.4; 143.1 (d, J=6 Гц); 161.9 (d, J=242 Гц).
ЖХ/МС (метод 8): [M+H]+: m/z=691.4, Rt=4.2 мин.
Стадия 9:
2-(9-бензолсульфонил-1,3,4,9-тетрагидро-β-карболин-2-ил)-1-[4-диметиламино-4-(3-фторфенил)циклогексил]этанол
Раствор продукта из стадии 8 (176 мг, 0.255 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) смешивали с 2 М соляной кислотой (20 мл) и 1 дн. перемешивали при комнатной температуре. Затем реакционную смесь 15 ч перемешивали при 50°С и после этого последующие 16 ч при комнатной температуре. Затем смесь подщелачивали 2 М раствором едкого натра (30 мл) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт (151 мг) очищали путем флеш-хроматографии с дихлорметан / метанолом (97:3).
Выход: 35 мг (22%), бесцветное масло
1Н-ЯМР (CDCl3): 1.35-1.78 (m, 7H); 1.85 (brd, 1H, J=12.4 Гц); 2.04 (s, 6H); 2.48-2.66 (m, 3Н); 2.50-2.86 (m, 4H); 3.05 (m, 1H); 3.65 (t, 1H, J=7.8 Гц); 4.02 (d, 1H, J=16.4 Гц); 4.13 (d, 1H, J=16.4 Гц); 6.95 (t, 1H, J=8.1 Гц); 7.01 (dd, 1H, J=11.5 и 1.4 Гц); 7.09 (d, 1H, J=7.5 Гц); 7.20-7.46 (m, 6H); 7.52 (m, 1H); 7.77 (m, 2H); 8.12 (d, 1H,J=8.1 Гц).
13С-ЯМР (CDCl3): 20.8; 23.2; 23.8; 32.9; 37.6; 41.9; 49.5; 51.3; 58.7; 60.3; 70.1; 113.1 (d, J=20 Гц); 113.6 (d, J=21 Гц); 114.2; 117.3; 118.2; 122.4; 123.6; 124.3; 126.2; 128.5 (d, J=8 Гц); 129.3; 129. 6; 132.6; 133.6; 136.1; 138.7; 143.0 (br); 162 (d, J=245 Гц).
ЖХ-МС (метод 7): [M+H]+: m/z=576.3, Rt=2.4 мин.
Пример 12
2-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-1-(4-диметиламино-4-фенилциклогексил)этанол
Figure 00000036
Стадия 1:
2-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-1-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)этанол
Раствор 8-оксиранил-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (1.41 г, 7.66 ммоль), изоиндолин (1.00 г, 8.43 ммоль) и трифторметансульфонатом кальция (1.29 г, 3.8 ммоль) в безводном ацетонитриле (60 мл) в течение ночи перемешивали при комнатной температуре. Затем растворитель концентрировали в вакууме. Остаток ресуспендировали в этилацетате (50 мл) и раствор промывали 25% раствором карбоната калия (3×50 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×40 мл), объединенные органические фазы высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме.
Выход: 2.04 г (88%), твердое вещество бежевого цвета
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1.24-1.48 (m, 5H); 1.59 (br s, 1 H); 1.64-1.74 (m, 3H); 2.56 (dd, 1H, J=7.4, 12.2 Гц); 2.70 (dd, 1H, J=4.7, 12.2 Гц); (m, 2H); 3.44 (m, 1H); 3.83 (s, 4H); 3.83-3.94 (m, 4H); 4.30 (d, 1H, J=4.4 Гц); 7.15-7.26 (m, 4 H).
Стадия 2:
4-[2-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-1-гидроксиэтил]циклогексанон
Раствор 2-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-1-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)этанола (2.05 г, 6.74 ммоль) в ацетоне (60 мл) смешивали с 2 М соляной кислотой (19 мл) и в течение ночи перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, осадок подщелачивали 2 М раствором едкого натра и раствор экстрагировали дихлорметаном (3×40 мл). Объединенные органические фазы высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт (1.67 г) очищали посредством флеш-хроматографии с этилацетат / метанолом (9:1).
Выход: 1.12 г (64%), твердое вещество бежевого цвета
Точка плавления: 136°С
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1.40-1.68 (m, 2H); 1.82-2.10 (m, 3H); 2.14-2.24 (m, 2H); 2.28-2.46 (m, 2H); 2.70 (dd, 1H, J=7.1, 12.3 Гц); 2.77 (dd, 1H, J=5.2 Гц); 3.58 (m, 1H); 3.85-3.97 (m, 4H); 4.54 (brs, 1H); 7.15-7.25 (m, 4H).
Стадия 3:
4-[2-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-1-гидроксиэтил]-1-диметиламиноциклогексанкарбонитрил
К охлажденной до 0°С 4 М соляной кислоте (706 µл) в метаноле (785 µл) добавляли 40% водный раствор диметиламина (1.72 мл, 12.5 ммоль). Затем добавляли раствор 4-[2-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-1-гидроксиэтил]циклогексанона (732 мг, 2.82 ммоль) в метаноле (4 мл) и тетрагидрофуран (6 мл). Затем смесь смешивали с цианидом калия (445 мг, 6.67 ммоль) и в течение ночи перемешивали при комнатной температуре.
Реакционную смесь после этого смешивали с водой (80 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3×20 мл). Объединенные органические фазы высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме.
Выход: 672 мг (76%), белое твердое вещество
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1.20-1.50 (m, 7H); 1.60-1.90 (m, 2H); 2.22 и 2.33 (2 s, 6H); 2.63-2.75 (m, 2H); 3.45 (m, 1H); 3.82-3.94 (m, 4H); 4.36 и 4.45 (2 дн„ 1Н, J = каждый раз 4.7 Гц); 7.15-7.24 (m, 4H).
Получали смесь диастереоизомеров в соотношении прибл. 4.5:1.
Стадия 4:
2-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-1-(4-диметиламино-4-фенилциклогексил)этанол
2 М раствор хлорида фенилмагния в тетрагидрофуране (4.25 мл, 8.49 ммоль) при охлаждении льдом по каплям смешивали с раствором 4-[2-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-1-гидроксиэтил]-1-диметиламиноциклогексанкарбонитрила (666 мг, 2.12 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) и в течение ночи перемешивали при комнатной температуре. Затем смесь при охлаждении льдом по каплям смешивали с насыщенным раствором хлорида аммония и вода (каждый раз 10 мл). Тетрагидрофуран отгоняли в вакууме и осадок экстрагировали диэтиловым эфиром (3×30 мл). Объединенные органические фазы высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт (761 мг) очищали посредством флеш-хроматографии с хлороформ / метанолом (9:1). Повторная флеш-хроматография с хлороформом (с 25% водным насыщенным раствором аммиака) / метанол (95:5) дала выход в 83 мг (10%), твердое вещество бежевого цвета
Точка плавления:130-135°С
1Н-ЯМР (CDCl3): 1.26 (s, 1H); 1.40-1.90 (m, 7H); 2.05 (s, 6H); 2.58-2.70 (m, 2H); 2.79 (dd, 1H, J=10.2, 11.8 Гц); 2.84 (dd, 1H, J=3.5, 11.8 Гц); 3.63 (m, 1H); 3.93 (d, 2H, J=11.1 Гц); 4.12 (d, 2H, J=11.1 Гц); 7.21-7.29 (m, 5H); 7.30-7.39 (m, 4H).
Получали смесь диастереоизомеров в соотношении прибл. 4:1.
Пример 13 и Пример 14
(1-(4-диметиламино-4-фенилциклогексил)-2-феноксиэтанол, неполярный диастереоизомер)
(1-(4-диметиламино-4-фенилциклогексил)-2-феноксиэтанол, полярный диастереоизомер)
Figure 00000037
Стадия 1:
8-оксиранил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан
60%-ную дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (1.78 г, 44.59 ммоль) ресуспендировали в диметилсульфоксиде (25 мл) и смешивали с йодидом триметилсульфоксония (9.80 г, 44.6 ммоль). Смесь 45 мин перемешивали при комнатной температуре. Затем к смеси прибавляли раствор 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбальдегида (7.59 г, 44.6 ммоль) в диметилсульфоксиде (20 мл). Реакционную смесь 18 ч перемешивали при 60°С. После охлаждения смесь выливали в воду (100 мл) и с диэтиловым эфиром (4×20 мл) экстрагировали. Объединенные органические фазы высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт (4.64 г) очищали посредством флеш-хроматографии с циклогексан / этилацетат (4:1).
Выход: 1.09 г (13%), бесцветное масло
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1.10-1.85 (m, 8Н); 2.50 (2Н, наложенный от ДМСО-сигнал); 2.64 (dd, 1H, J=5.0, 4.0 Гц); 2.71 (add, 1H, J=6.6, 4.0, 2.7 Гц); 3.84 (s, 4H).
Аналогичным образом получали следующие партии продуктов:
а) из 1.16 г 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбальдегида 247 мг, 20% d. Th.
б) из 2.99 г 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбальдегида 560 мг, 17% d. Th.
в) из 7.6 г 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбальдегида 7.34 г, причем эта партия содержала большие количества дихлорметана и циклогексана. Содержание продукта максимально было прибл. 30% d. Th.
Стадия 2:
1-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-феноксиэтанол
60%-ную дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (834 мг, 20.7 ммоль) ресуспендировали в безводном N,N-диметилформамиде (10 мл) и смешивали с фенолом (1.96 г, 20.8 ммоль). Смесь 15 мин перемешивали при комнатной температуре, затем прибавляли раствор 8-оксиранил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан (2.62 г, содержание прибл. 30%, прибл. 4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (6 мл). Реакционную смесь 5,5 ч перемешивали при 120°С, потом охлаждали до комнатной температуры, смешивали с водой (1 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток повторно смешивали с толуолом и каждый раз снова концентрировали в вакууме. Сырой продукт (2.9 г) очищали посредством флеш-хроматографии (200 г, 20×5.6 см) с циклогексан / этилацетат (4:1).
Выход: 1.01 г (прибл. 90%), бесцветное масло
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1.30-1.80 (m, 9H); 3.59 (m, 1H); 3.82-3.88 (s, 4H, наложенный от dd, 1H); 3.93 (dd, 1H, J=4.2, 9.9 Гц); 4.79 (d, 1H, J=5.4 Гц); 6.88-6.95 (m, 3H); 7.24-7.30 (m, 2H).
Стадия 3:
4-(1-гидрокси-2-феноксиэтил)циклогексанон
Раствор 1-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)-2-феноксиэтанола (1.25 г, 4.5 ммоль) в ацетоне (30 мл) смешивали с 2 М соляной кислотой и 48 ч перемешивали при комнатной температуре. Ацетон удаляли в вакууме, pH-значение водного остатка подщелачивали 2 М раствором едкого натра и водный остаток экстрагировали дихлорметаном (4×20 мл). Объединенные органические фазы высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Выход: 928 мг (88%), желтоватое масло
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1.45-1.65 (m, 2H); 1.88-2.13 (m, 3Н); 2.15-2.26 (m, 2H); 2.31-2.45 (m, 2H); 3.72 (m, 1H); 3.90 (dd, 1H, J=6.2, 9.9 Гц); 3.99 (dd, 1H, J=4.4, 9.9 Гц); 4.96 (d, 1H, J=5.4 Гц); 6.90-6.98 (m, 3Н); 7.25-7.32 (m, 2H).
Стадия 4:
4-[1-(1-этокси-этокси)-2-феноксиэтил]циклогексанон
Раствор 4-(1-гидрокси-2-феноксиэтил)циклогексанон (919 мг, 3.92 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) смешивали с тозилатом пиридиния (15 мг, 0.06 ммоль) и этилвиниловым эфиром (339 мг, 450 µл, 4.70 ммоль) и в течение ночи перемешивали при комнатной температуре. Затем смесь смешивали с дихлорметаном (20 мл) и с водой, промывали 5%-ным раствором гидрокарбоната натрия, а также насыщенным раствором хлорида натрия (по 50 мл). Органическую фазу высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме.
Сырой продукт (1.09 г) очищали посредством флеш-хроматографии с циклогексан / этилацетат (4:1).
Выход: 929 мг (77%), бесцветное масло
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1.02-1.13 (m, 3Н); 1.21 (dd, 3Н, J=5.2, 9.1 Гц); 1.44-1.70 (m, 3Н); 1.90-2.30 (m, 4H); 2.32-2.47 (m, 2H); 3.38-3.64 (m, 2H); 3.71-3.88 (m, 1H); 3.94-4.15 (m, 2H); 4.80 и 4.90 (2 q, 1H, J=5.3 Гц); 6.90-6.94 (m ЗН); 7.29 (t, 2H, J=8.0 Гц).
Продукт получали в виде смеси диастереоизомеров.
Стадия 5:
1-диметиламино-4-[1-(1-этокси-этокси)-2-феноксиэтил]циклогексанкарбонитрил
Смесь из 4 М соляной кислоты (747 µл) и метанола (448 µл) при охлаждении льдом смешивали с 40% водным раствором диметиламина (1.73 мл, 13.7 ммоль) и добавляли к 4-[1-(1-этокси-этокси)-2-феноксиэтил]циклогексанону (880 мг, 2.87 ммоль), до того как прибавляли цианид калия (448 мг, 6.88 мг). В качестве агента растворения добавляли еще тетрагидрофуран (3 мл). Реакционную смесь 6 ч перемешивали при комнатной температуре, затем смешивали с водой (50 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (4×30 мл). Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме, осадок ресуспендировали в дихлорметане (30 мл) и промывали водой (30 мл).
Органическую фазу высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме.
Выход: 877 мг (84%), бесцветное масло
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1.00-1.12 (m, 3Н); 1.16-1.24 (m, 3Н); 1.30-2.00 (m, 8H); 2.10-2.30 (m, 7H); 3.40-3.70 (m, 3Н); 4.00-4.10 (m, 2H); 4.74-4.90 (m, 1H); 6.90-6.99 (m, 3Н); 7.25-7.32 (m, 2H).
Продукт находился в виде смеси диастереоизомеров.
Стадия 6:
{4-[1-(1-этокси-этокси)-2-феноксиэтил]-1-фенилциклогексил}диметиламин
К 2 М раствору хлорида фенилмагния в тетрагидрофуране (3.6 мл, 7.3 ммоль) при охлаждении льдом по каплям добавляли раствор 1-диметиламино-4-[1-(1-этокси-этокси)-2-феноксиэтил]циклогексанкарбонитрила (871 мг, 2.4 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (15 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем смешивали с насыщенным раствором хлорида аммония и с водой (каждый раз 5 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (3×20 мл). Объединенные органические фазы высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме.
Выход: 946 мг (99%), желтоватое масло
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 0.90-1.26 (m, 6H); 1.26-1.80 (m, 9H); 1.93 (s, 6H); 2.61-2.71 (m, 1H); 3.40-3.69 (m, 2H); 3.93-4.14 (m, 2H); 4.71-4.92 (m, 1H); 6.70-7.70 (m, 10Н).
Продукт получали в виде смеси диастереоизомеров.
Стадия 7:
1-(4-диметиламино-4-фенилциклогексил)-2-феноксиэтанол
Раствор {4-[1-(1-этокси-этокси)-2-феноксиэтил]-1-фенилциклогексил}диметиламина (892 мг, 2.16 ммоль) в ацетоне (30 мл) смешивали с 2 М соляной кислотой (10 мл) и в течение ночи перемешивали при комнатной температуре. Затем pH-значение смеси подщелачивали с помощью 0.5 М раствора едкого натра и потом экстрагировали дихлорметаном (3×30 мл). Объединенные органические фазы высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт (1.26 г) очищали посредством флеш-хроматографии с этилацетат / метанолом (9:1→0:1). 1-(4-диметиламино-4-фенилциклогексил)-2-феноксиэтанол (неполярный диастереоизомер)
Выход: 317 мг (43%), желтоватое масло
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1.22-1.38 (m, 2H); 1.40-1.74 (m, 5H); 1.92 (s, 6H); 2.58-2.74 (m, 2H); 3.56-3.65 (m, 1H); 3.88 (dd, 1H, J=10.0, 6.3 Гц); 3.98 (dd, 1H, J=10.0, 4.0 Гц); 4.78 (d, 1H, J=5.5 Гц); 6.88-6.97 (m, 3H); 7.18-7.37 (m, 7H).
1-(4-диметиламино-4-фенилциклогексил)-2-феноксиэтанол (полярный диастереоизомер)
Выход: 41 мг (5%), желтоватое твердое вещество
Точка плавления:145-147°С
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 0.80-1.10 (т,2Н); 1.38-1.54 (т, 4Н); 1.72(brd, 1H, J=12.8 Гц); 1.89 (s, 6H); 2.58-2.74 (т, 2H); 3.40-3.52 (т, 1H); 3.77 (dd, 1H, J=9.9, 6.1 Гц); 3.84 (dd, 1H, J=9.9, 4.4 Гц); 4.67 (brs, 1H); 6.84-6.92 (m, 3H); 7.20-7.40 (m, 7H).
Пример 15:
2-бензилокси-1-(4-диметиламино-4-фенилциклогексил)этанол
Figure 00000038
Стадия 1:
При замене фенола на бензиловый спирт в примере 13 и 14, стадия 2 и последующем взаимодействии получали пример 15;
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1.15-1.68 (m, 8H); 1.92 (s, 6H); 2.52-2.70 (m, 2H); 3.35-3.50 (m, 2H); 4.49 (m, 3H); 7.18-7.40 (m, 10 H).
13С-ЯМР (ДМСО-d6): 22.3; 23.7; 32.6; 32.7; 37.5; 58.1; 72.1; 72.7; 72.9; 126.1 (br); 126.3 (br); 127.1 (br); 127.4; 128.1; 138.7; 139.7. Выделяли только один диастереоизомер.
Пример 16
2-(циклогексилокси)-1-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)этанол
Figure 00000039
При замене фенола на циклогексанол в примере 13 и 14, стадия 2 и последующем аналогичном взаимодействии получали пример 16:
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1.10-1.57 (m, 16H); 1.80 (m, 2H); 1.92 (s, 6H); 2.63 (brd, 2H, J=13.9 Гц); 3.22 (m, 1H); 3.28-3.45 (m, 3H); 4.31 (d, 1H, J=4.7 Гц); 7.23 (m, 1H); 7.28-7.35 (m, 4H).
13С-ЯМР (ДМСО-d6): 22.7; 23.2; 23.7; 25.3; 31.7; 32.6; 37.4; 58.3; 70.2; 73.0; 76.4; 126.1; 126.5; 127.0; 139.6.
Выделяли только один диастереоизомер.
Пример 17:
2-циклогексилокси-1-(4-диметиламино-4-тиофен-2-ил-циклогексил)этанол
Figure 00000040
При аналогичном проведении до получения примера 16 с заменой хлорида фенилмагния на бромид 2-тиенилмагния в стадии 6 получали пример 17.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1.10-1.57 (m, 15H); 1.80 (m, 2H); 1.99 (s, 6H); 2.42 (d, 2H, J=13.7 Гц); 3.21 (m, 1H); 3.27-3.44 (m, 3Н); 4.34 (d, 1H, J=4.7 Гц); 6.89 (dd, 1H, J=1.1 и 3.4 Гц); 7.02 (dd, 1H, J=3.4 и 5.1 Гц); 7.37 (dd, 1H, J=1.1 и 5.1 Гц).
13С-ЯМР (ДМСО-d6): 22.2; 23.2; 23.6; 25.3; 31.7; 35.1; 37.3; 58.1; 70.1; 72.9; 76.4; 122.8; 123.5; 126.0; 145.2.
Выделяли только один диастереоизомер.
Пример 18
1-(4-диметиламино-4-фенилциклогексил)-2-индол-1-ил-этанол
Figure 00000041
При замене фенола на индол в примере 13 и 14, стадия 2 и последующем аналогичном взаимодействии получали пример 18:
1Н-ЯМР (CDCl3): 1.44-1.64 (m, 3Н); 1.64-1.90 (m, 4H); 2.05 (s, 6H); 2.65-2.74 (m, 2H); 3.89 (ddd, 1H, J=2.8, 6.6, 9.2 Гц); 4.06 (dd, 1H, J=9.1, 14.3 Гц); 4.40 (dd, 1H, J=2.8, 14.3 Гц); 6.52 (d, 1H, J=3.1 Гц); 7.11 (m, 1H); 7.18 (d, 1H, J=3.1 Гц); 7.22 (ddd, 1H, J=1.2, 7.1, 8.2 Гц); 7.16-7.42 (m, 6H); 7.64 (d, 1H, J=7.9 Гц).
Пример 19:
1-(4-диметиламино-4-фенилциклогексил)-2-фенилсульфанилэтанол
Figure 00000042
При замене фенола на тиофенол в примере 13 и 14, стадия 2 и последующем аналогичном взаимодействии получали пример 19:
1Н-ЯМР (CDCl3): 1.48-1.64 (m, 4H); 1.66-1.82 (m, 4H); 2.10 (s, 6 H); 2.60-2.72 (m, 2H); 2.94 (dd, 1H, J=8.8 и 13.6 Гц); 3.29 (dd, 1H, J=3.4 и 13.6 Гц) 3.64 (m, 1H); 7.21 (m, 1H); 7.25-7.43 (m, 9H).
ЖХ-МС (метод 8): [М+Н]+: m/z=356.2, Rt=2.6 мин.
Пример 20:
2-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)-1-феноксипропан-2-ол
Figure 00000043
Аналогично примеру 13 и 14 получали стадию 7, исходя из которой, как описано в дальнейшем, следовал синтез примера 20:
Стадия 8:
1-(4-диметиламино-4-фенилциклогексил)-2-феноксиэтанон
Раствор 1-(4-диметиламино-4-фенилциклогексил)-2-феноксиэтанола (800 мг, 2.35 ммоль) в безводном дихлорметане (25 мл) смешивали с 15% раствором периодинана Десса-Мартина в дихлорметане (22.9 г, 8.10 ммоль). Смесь 4 ч перемешивали при комнатной температуре и затем 1,5 ч при 40°С и потом смешивали с диэтиловым эфиром (100 мл). Суспензию промывали 25% раствором карбоната калия, 5% раствором гидрокарбоната натрия, 1 М раствором тиосульфата натрия и водой (по 50 мл). Органическую фазу высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме.
Выход: 931 мг, (>100%), желтоватое твердое вещество
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1.40-1.53 (m, 2H); 1.62-1.72 (m, 2H); 1.75-1.88 (m, 2H); 1.95 (s, 6H); 2.58-2.70 (m, 3H); 4.94 (s, 2H); 6.86-6.90 (m, 2H); 6.91-6.96 (m, 1H); 7.25-7.30 (m, 3H); 7.33-7.37 (m, 4H).
Стадия 9:
2-(4-диметиламино-4-фенилциклогексил)-1-феноксипропан-2-ол
Суспензию продукта из стадии 7 (сырой продукт, 300 мг, макс. 0.89 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) под аргоном и охлаждении льдом смешивали с 3 М раствором бромида метилмагния в диэтиловом эфире (8.8 мл, 26.7 ммоль) и 3 ч перемешивали при комнатной температуре. Затем смесь при охлаждении льдом по каплям смешивали с насыщенным раствором хлорида аммония и водой (по 10 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3×20 мл). Объединенные органические фазы высушивали сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт (167 мг) очищали посредством флеш-хроматографии (20 г, 20×2.0 см) с этилацетат / метанол (9:1).
Выход: 102 мг (32% в пересчете на стадию 6), бесцветное масло
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1.15 (8, ЗН); 1.20-1.30 (m, 2Н); 1.50-1.70 (m, 5H); 1.92 (s, 6H); 2.71 (br, дн., 2Н, J=14.3 Гц); 3.76 (d, 1H, J=9.3 Гц); 3.83 (d, 1H, J=9.3 Гц); 4.38 (s, 1H); 6.88-6.97 (m, 3Н); 7.18-7.40 (m, 7H).
ЖХ-МС (метод 7): [М+Н]+: m/z=354.3, Rt=3.3 мин.
Сравнительный пример 1
3-{3-[4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил]-3-гидроксиргор-1-инил}-1Н-индол-1-карбоновой кислоты-трет-бутиловый эфир
Figure 00000044
Синтез этого соединения, а также нижеследующие данные биологической активности описаны в литературных источниках (WO 04/043900).
Сравнительный пример 2
(4-(диметиламино)-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4-b]индол]-2-ил)метанол
Figure 00000045
Стадия 1:
4-(диметиламино)-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4-b]индол]-2-ил)метанол (один из 4 возможных рацемических пар диастереоизомеров)
Метиловый эфир 2-(4-(диметиламино)-4-фенил-4',9'-дигидро-3'Н-спиро[циклогексан-1,1'-пирано[3,4-b]индол]-2-ил)уксусной кислоты (190 мг, 0,44 ммоль) растворяли в смеси из 2N HCl (20 мл) и этанола (20 мл) и 18 ч перемешивали при KT. Для переработки этанол отгоняли в вакууме, водный остаток нейтрализовали с помощью NaHCO3 и с помощью 2N NaOH резко подщелачивали. Водный раствор экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические фазы высушивали над MgSO4 и затем концентрировали. Полученный твердый остаток оказался одним из четырех возможных диастереоизомеров желаемого спирта в чистом виде. Таким образом, получали продукт с выходом в 153 мг (89%) с точкой плавления в 219-233°С (из пропан-2-ола).
13С-ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6, δ част. на млн.): 22.1, 27.9, 30.5, 31.0, 37.9, 43.9, 59.1, 60.8, 61.6, 73.8, 106.5, 111.0, 117.3, 118.2, 120.4, 126.2, 126.3, 127.59, 127.63, 135.9, 136.6, 137.4
Исследования эффективности соединений согласно изобретению
Измерение ORL1-связывания
Соединения были исследованы в анализе связывания рецепторов с 3H-ноцицептин/орфанин FQ с мембранами рекомбинантных CHO-ORL1 клеток. Эта тестовая система была проведена согласно методу, представленному в Ardati etal. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, ее. 816-824). Концентрация 3H-ноцицептин/орфанин FQ при этом исследовании составила 0.5 нМ. Анализы связывания были проведены с помощью по 20 µг мембранного протеина по 200 µл состава в 50 мМ хепеса, рН 7,4, 10 мМ MgCl2 и 1 мМ EDTA. Связывание с ORL1-рецептором определяли с применением по 1 MrWGA-SPA микрошариков (Beads) (Amersham-Pharmacia, Фрайбург), путем одночасовой инкубации состава при комнатной температуре и последующего измерения в сцинтилляционном счетчике Trilux (Waltac, Финляндия). Сродство указано в таблице 1 как наномолярное Ki-значение в или % ингибирования при с=1 µM.
Измерение µ-связывания
Сродство рецепторов к человеческому µ-опиатному рецептору определяли в гомогенном составе в микротитрационных планшетах. Для этого в течение 90 минут при комнатной температуре инкубировали серии разведении каждый раз испытуемого соединения с рецепторным мембранным препаратом (15-40 µг протеина на 250 µл инкубационного состава) СНО-K1-клеток, которые выражают человеческий µ-опиатный рецептор (RB-HOM-рецепторный мембранный препарат фирмы NEN, Zaventem, Бельгия) в присутствии 1 нмоль/л радиоактивного лиганда [3H]-налоксон (NET719, фирма NEN, Zaventem, Бельгия), а также 1 мг WGA-SPA-Beads (Wheat germ agglutinin SPA Beads фирмы Amersham/Pharmacia, Фрайбург, Германия) в общем объеме 250 µл. В качестве инкубационного буфера применяли 50 ммоль/л трис-HCl, дополненный 0,05 мас.% азидом натрия и 0,06 мас.% альбумином сыворотки крупного рогатого скота. Для определения неспецифического связывания дополнительно добавляли 25 µмоль/л налоксона. После окончания девяностоминутного инкубационного периода микротитрационные планшеты в течение 20 минут при 1000 г отделяли центрифугированием и радиоактивность измеряли в β-счетчике (Microbeta-Trilux, фирма PerkinElmerWallac, Фрайбург, Германия). Определяли процентное вытеснение радиоактивного лиганда из его связывания к человеческому µ-опиатному рецептору при концентрации контрольного вещества в 1 µмоль/л и указывали как процентное ингибирование (% ингибирования) специфического связывания. Частично исходя из процентного вытеснения, благодаря различным концентрациям контрольных соединений общей формулы IIC50, рассчитывали ингибирующие концентрации, которые способствовали 50-процентному вытеснению радиоактивного лиганда.
Путем пересчета с помощью уравнения Ченга-Прусоффа (Cheng-Prusoff) получали Ki-значения для контрольных веществ. В некоторых случаях отказывались от определения Ki-значения и определяли только ингибирование в тестовой концентрации 1 µМ.
Проверка аналгезии в тесте «отдергивание хвоста» (Tail-Flick) на крысах
Анальгезирующее действие испытуемых соединений примера 3 исследовали в фокальном луче с помощью теста «отдергивания хвоста» (Tail-flick) на крысах в соответствии с методом D'Amour and Smith (J. Pharm. Exp.Ther. 72, 74 79 (1941). Для этого использовали самок крыс Sprague Dawley с массой от 134 до 189 г. Животных по отдельности помещали в специальную клетку для проведения испытаний и основание хвоста подвергали фокусирующему тепловому излучению лампы (Tail-flick Тур 50/08/1.be, Labtec, Dr. Hess). Интенсивность лампы устанавливали таким образом, что время от включения лампы до внезапного отдергивания хвоста (болевая латентность) у животных, которые не подверглись обработке, составило 2,5-5 секунд. Перед введением испытуемых соединений животных дважды предварительно тестировали в течение 30 минут и среднее значение этих измерений подсчитывали как среднее значение предварительного теста. Измерение боли проводили через 20, 40 и 60 мин после внутривенного введения. Анальгетическое действие определяли как увеличение болевой латентности (% МРЕ), определенное согласно следующей формуле:
[(T1-T0)/(T2-T0)]×100.
При этом Т0 представляет собой латентный период перед и T1 - латентный период после введения вещества, T2 является максимальной выдержкой (12 сек).
Для определения зависимости действия от дозы применяли соответствующее испытуемое соединение в 3-5 логарифмически возрастающих дозах, которые каждый раз включали предельную и максимальную действующую дозу, и значения ED50 определяли с помощью регрессионного анализа. Расчет ED50 осуществлялся по максимуму действия, через 20 минут после внутривенного введения вещества.
Нефелометрическое исследование растворимости (фосфатный буфер pH 7.4):
Этот метод исследует растворимость вещества при установленных концентрациях (1 µM, 3 µМ, 10 µM, 30 µM и 100 µM) в 10 мМ растворе фосфатного буфера при рН 7.4.
Первоначально необходим 10 мМ раствор веществ в ДМСО, из которого получают 100-кратные основные растворы указанных выше уровней концентрации снова в ДМСО, конечная ДМСО концентрация в исследуемом составе составляет 1% (v/v). Эксперимент проводят с многократным определением. После добавления ДМСО основных растворов к буферу состав 2 ч инкубируют при 37°С, прежде чем происходит определение абсорбции при 620 нм. Если абсорбция образцов повышается выше чистого раствора буфер/ДМСО, то это является индикатором образования осадка. Нижняя граница растворимости ("lower bound") представляет собой концентрацию, которая предшествует той с первым образованием осадка (например, 3 µM, если образование осадка было обнаружено при 10 µM).
Сравнительные исследования
  % ингибирования (ORL1)[1 µM] Ki (ORL1) сред. [нМ] % ингибирования (µ) [1 µМ] Ki(n) сред. [мМ] TF крыса ED50 i.v. [µг/кг] Растворимость (pH 7) [µмоль/л]
Пример 1 93   99      
Пример 3   1,9   3,2 31,7  
Пример 4   605   2075   100
Пример 5 97   103      
Пример 6   0,76   1,3    
Пример 7   0,94   1,8    
Пример 8   400   11    
Пример 9   370   11,3    
Пример 12 71   99      
Пример 13   30   6,5    
Пример 15   130   10,7    
Пример 16   91   12    
Пример 17   45   4,6    
Пример 18   4,1   1,0    
Сравне
ние 1		   730   86    
Сравне
ние 2		 80   99     10
Из данной таблицы следует, что соединения согласно изобретению примеров 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 13, 15, 16, 17 и 18 по сравнению с подобной структурой известного соединения сравнительного примера 1 обладают неожиданно высоким связыванием с ORL1-рецептором и иногда дополнительно также с µ-опиоидным рецептором. Далее очевидно, что соединение согласно изобретению согласно примеру 4 обладает приблизительно 10-кратно лучшей растворимостью в водных средах, чем соединение сравнительного примера 2.

Claims (7)

1. Соединение общей формулы (1)
Figure 00000046

в которой
Y1, Y1', Y2, Y2', Y3, Y3', Y4 и Y4' означают -Н;
R1 и R2 независимо друг от друга означают -СН3;
R3 означает R0, где R0 означает
- C1-8-алкил;
- арил, выбранный из фенила, который является незамещенным или монозамещенным -F, -Cl, -Br, -I, -CN или -OR0, где R0 означает -C1-3-алкил;
- незамещенный гетероарил, выбранный из 5-членного гетероарила с одним атомом S в качестве гетероатома;
R4 означает R0, где R0 означает
- арил, выбранный из фенила, который является незамещенным или монозамещенным -F, -Cl, -Br, -I, -CN или -OR0, где R0 означает -C1-3-алкил; 2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b]индолила, монозамещенного -S(O)2-фенилом; незамещенного -дигидроизоиндолила или незамещенного -индолила;
или R4 означает -OR0 или -SR0, где R0 означает
- циклоалифатическую группу, выбранную из -С5-6-циклоалкила;
- арил, выбранный из незамещенного фенила;
- C1-2-алкиларил, где арил означает фенил, который является незамещенным или монозамещенным -OR0, где R0 означает -C1-3-алкил; и
R5 означает -Н или -СН3;
где "алкил" в каждом случае представляет собой разветвленный или неразветвленный, насыщенный, незамещенный алифатический углеводородный остаток и
"циклоалкил" в каждом случае представляет собой насыщенный, незамещенный, алициклический моноциклический углеводородный остаток;
в виде отдельного стереоизомера или их смеси, в виде свободных соединений и/или их физиологически совместимых солей.
2. Соединение по п.1, где R5 означает -Н.
3. Соединение по п.1, которое имеет общую формулу (4), (5), (6), (7), (8) или (9)
Figure 00000047

где RA означает -Н, -F, -Cl, -CN или -ОСН3.
4. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, включающей:
- 1-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)-2-фенилэтанол;
- 1-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)-2-феноксиэтанол;
- 1-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)-2-(1Н-индол-1-ил)этанол;
- 1-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)-2-(изоиндолин-2-ил)этанол,
- 1-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)-2-(4-фторфенил)этанол;
- 1-(4-(диметиламино)-4-(3-фторфенил)циклогексил)-2-фенилэтанол;
- 1-(4-(диметиламино)-4-(3-метоксифенил)циклогексил)-2-фенилэтанол;
- 1-(4-(диметиламино)-4-(тиофен-2-ил)циклогексил)-2-фенилэтанол;
- 1-(4-бутил-4-(диметиламино)циклогексил)-2-фенилэтанол;
- 1-циклопентил-2-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)-3-фенилпропан-2-ол;
- 1-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)-1-фенил-2-(пиридин-4-ил)этанол;
- 1-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)-2-(фенилтио)этанол;
- 1-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)-2-(фенилсульфонил)этанол;
- 2-(циклогексилокси)-1-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)этанол;
- 2-(бензилокси)-1-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)этанол;
- 1-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)-2-фенэтоксиэтанол;
- 2-((1Н-индол-3-ил)метокси)-1-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)этанол;
- 2-(2-(1Н-индол-3-ил)этокси)-1-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)этанол;
- 1-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)-2-((2-(триэтилсилил)-1Н-индол-3-ил)метокси)этанол;
- 1-(2-(4-(диметиламино)-4-(3-фторфенил)циклогексил)-2-гидроксиэтил)пиперидин-2-он;
- 2-(4,4а-дигидро-1Н-пиридо[3,4-b]индол-2(3Н,9Н,9аН)-ил)-1-(4-(диметиламино)-4-(3-фторфенил)циклогексил)этанол;
- 1-циннамоил-3-(2-(4-(диметиламино)-4-(3-фторфенил)циклогексил)-2-гидроксиэтил)тетрагидропиримидин-2(1H)-он;
- 2-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)-1-фенилпропан-2-ол;
- 2-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)-1,3-дифенилпропан-2-ол;
- 2-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)-1-фенил-3-(пиридин-2-ил)пропан-2-ол;
- 2-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)-1-фенил-3-(пиридин-3-ил)пропан-2-ол и
- 2-(4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)-1-фенил-3-(пиридин-4-ил)пропан-2-ол
и его физиологически совместимые соли.
5. Лекарственное средство, обладающее сродством к ORL1-рецептору и µ-опиоидному рецептору, содержащее терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-4 в виде отдельного стереоизомера или их смеси, в виде свободных соединений и/или их физиологически совместимых солей, а также пригодные добавки или вспомогательные вещества.
6. Применение соединения по любому из пп.1-4 в виде отдельного стереоизомера или их смеси, в виде свободного соединения и/или их физиологически совместимых солей, для получения лекарственного средства для лечения боли.
7. Применение соединения по любому из пп.1-4 в виде отдельного стереоизомера или их смеси, в виде свободных соединений и/или их физиологически совместимых солей для получения лекарственного средства для лечения состояний страха, стресса и связанных со стрессом синдромов, депрессий, эпилепсии, болезни Альцгеймера, старческого слабоумия, общих познавательных дисфункций, нарушений обучения и памяти (как ноотроп), синдромов отмены, злоупотребления алкоголем и/или наркотиками, и/или злоупотребления медикаментами, и/или алкогольной, наркотической, медикаментозной зависимости, сексуальных дисфункций, сердечно-сосудистых заболеваний, гипотонии, гипертензии, тиннитуса, зуда, мигрени, тугоухости, недостаточной подвижности кишечника, нарушений приема пищи, анорексии, ожирения, локомоторных расстройств, диареи, кахексии, недержания мочи соответственно как мышечный релаксант, противосудорожное средство или анестетик соответственно для совместного приема при лечении с опиоидным анальгетиком или с анестетиком, для диуреза или антинатрийуреза, для модуляции двигательной активности, для модуляции распределения нейромедиаторов и лечения связанных с этим нейродегенеративных заболеваний и для лечения синдромов отмены и/или для снижения наркотического потенциала опиоидов.
RU2010143447/04A 2008-03-27 2009-03-25 Гидроксиметилциклогексиламины RU2514192C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08005809.2 2008-03-27
EP08005809 2008-03-27
PCT/EP2009/002184 WO2009118171A1 (de) 2008-03-27 2009-03-25 Hydroxymethylcyclohexylamine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010143447A RU2010143447A (ru) 2012-05-10
RU2514192C2 true RU2514192C2 (ru) 2014-04-27

Family

ID=39791743

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010143447/04A RU2514192C2 (ru) 2008-03-27 2009-03-25 Гидроксиметилциклогексиламины

Country Status (20)

Country Link
US (1) US8288406B2 (ru)
EP (1) EP2271613B1 (ru)
JP (1) JP5599774B2 (ru)
CN (1) CN102046591B (ru)
AR (1) AR073841A1 (ru)
AU (1) AU2009228645B2 (ru)
CA (1) CA2719739A1 (ru)
CL (1) CL2009000732A1 (ru)
CY (1) CY1115437T1 (ru)
DK (1) DK2271613T3 (ru)
ES (1) ES2482108T3 (ru)
HR (1) HRP20140650T1 (ru)
IL (1) IL208280A (ru)
MX (1) MX2010010448A (ru)
PE (1) PE20091822A1 (ru)
PL (1) PL2271613T3 (ru)
PT (1) PT2271613E (ru)
RU (1) RU2514192C2 (ru)
SI (1) SI2271613T1 (ru)
WO (1) WO2009118171A1 (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5529843B2 (ja) 2008-03-27 2014-06-25 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 置換シクロヘキシルジアミン
PE20091657A1 (es) 2008-03-27 2009-11-07 Gruenenthal Chemie Derivados de (hetero)aril-ciclohexano
EP2518052B1 (de) * 2008-03-27 2017-12-20 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Aminocyclohexan-Derivate
NZ587831A (en) 2008-03-27 2012-03-30 Gruenenthal Chemie Substituted spirocyclic cyclohexane derivatives
PT2271613E (pt) 2008-03-27 2014-07-16 Gruenenthal Gmbh Hidroximetilciclo-hexilamina
EP2257526B1 (de) 2008-03-27 2011-12-14 Grünenthal GmbH Spiro(5.5)undecan derivate
US8818396B2 (en) 2008-07-11 2014-08-26 Qualcomm Incorporated Apparatus and methods for associating a location fix having a quality of service with an event occuring on a wireless device
TW201607923A (zh) 2014-07-15 2016-03-01 歌林達有限公司 被取代之氮螺環（４．５）癸烷衍生物
CN105924362B (zh) * 2016-02-05 2018-08-17 上海龙翔生物医药开发有限公司 芳香环丙基胺类化合物、其药学上可接受的盐、其制备方法及其用途
CA3035205A1 (en) 2016-09-01 2018-03-08 Mebias Discovery Llc Substituted ureas and methods of making and using same
CN109535157B (zh) * 2018-12-03 2021-10-15 江苏科技大学 一种半蜡梅碱类似物、其合成方法及其用途
WO2021134086A1 (en) 2019-12-26 2021-07-01 Gilgamesh Pharmaceuticals, Inc. Arylcyclohexylamine derivatives and their use in the treatment of psychiatric disorders
WO2021168082A1 (en) 2020-02-18 2021-08-26 Gilgamesh Pharmaceuticals, Inc. Specific tryptamines for use in the treatment of mood disorders

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1055203A (en) * 1964-09-16 1967-01-18 Ici Ltd -ß-carboline derivatives, a process for their manufacture, and compositions containing them
US4065573A (en) * 1976-06-03 1977-12-27 The Upjohn Company 4-Amino-4-phenylcyclohexanone ketal compositions and process of use
US4115589A (en) * 1977-05-17 1978-09-19 The Upjohn Company Compounds, compositions and method of use
US4366172A (en) 1977-09-29 1982-12-28 The Upjohn Company 4-Amino-cyclohexanols, their pharmaceutical compositions and methods of use
US4291039A (en) * 1980-08-08 1981-09-22 Miles Laboratories, Inc. Tetrahydro β-carbolines having anti-hypertensive activity
DE3309596A1 (de) * 1982-08-05 1984-04-05 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 2-substituierte 1-(3'-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-ss-carboline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
US5328905A (en) * 1987-07-20 1994-07-12 Duphar International Research B.V. 8,9-anellated-1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline derivatives
EP0620222A3 (en) * 1993-04-14 1995-04-12 Lilly Co Eli Tetrahydro-beta-carbolines.
US5631265A (en) * 1994-03-11 1997-05-20 Eli Lilly And Company 8-substituted tetrahydro-beta-carbolines
US5861408A (en) * 1995-05-19 1999-01-19 Eli Lilly And Company Tetrahydro-Beta-Carbolines
GB0012240D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE10123163A1 (de) 2001-05-09 2003-01-16 Gruenenthal Gmbh Substituierte Cyclohexan-1,4-diaminderivate
DE10135636A1 (de) * 2001-07-17 2003-02-06 Gruenenthal Gmbh Substituierte 4-Aminocyclohexanole
DE10213051B4 (de) * 2002-03-23 2013-03-07 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Aminocyclohexanole
TWI329111B (en) * 2002-05-24 2010-08-21 X Ceptor Therapeutics Inc Azepinoindole and pyridoindole derivatives as pharmaceutical agents
US7595311B2 (en) * 2002-05-24 2009-09-29 Exelixis, Inc. Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents
DE10252667A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE10252650A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate
DE10252666A1 (de) * 2002-11-11 2004-08-05 Grünenthal GmbH N-Piperidyl-cyclohexan-Derivate
DE10252665A1 (de) 2002-11-11 2004-06-03 Grünenthal GmbH 4-Aminomethyl-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate
ATE457299T1 (de) * 2002-11-12 2010-02-15 Gruenenthal Gmbh 4-hydroxymethyl-1-aryl-cyclohexylamin-derivativ
ES2279195T3 (es) * 2002-11-12 2007-08-16 Grunenthal Gmbh Derivados de 4-alquil/4-alquenil/4-alquenilmetil/-1-arilciclohexilamina.
US20060235012A1 (en) * 2003-06-16 2006-10-19 Chroma Therapeutics Limited Carboline and betacarboline derivatives for use as hdac enzyme inhibitors
DE10360792A1 (de) 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE10360793A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102004023635A1 (de) * 2004-05-10 2006-04-13 Grünenthal GmbH Heteroarylsubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023508A1 (de) 2004-05-10 2005-12-08 Grünenthal GmbH Säurederivate substituierter Cyclohexyl-1,4-diamine
DE102004023522A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023632A1 (de) 2004-05-10 2005-12-08 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylcarbonsäure-Derivate
DE102004023501A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Oxosubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023506A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Kettenverlängerte substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102004023507A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylessigsäure-Derivate
DE102004039382A1 (de) 2004-08-13 2006-02-23 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
US8143257B2 (en) 2004-11-23 2012-03-27 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted phenols as active agents inhibiting VEGF production
DE102005016460A1 (de) * 2005-04-11 2006-10-19 Grünenthal GmbH Spriocyclische Cyclohexanderivate zur Behandlung von Substanzabhängigkeit
EP1747779A1 (en) * 2005-07-28 2007-01-31 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Tetrahydro-b-carbolin-sulfonamide derivatives as 5-HT6 ligands
US20070149557A1 (en) * 2005-11-21 2007-06-28 Amgen Inc. CXCR3 antagonists
EP1963331A1 (en) * 2005-12-15 2008-09-03 Exelixis, Inc. Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents
DE102005061427A1 (de) * 2005-12-22 2007-06-28 Grünenthal GmbH Substituierte Oxadiazol-Derivate
DE102005061428A1 (de) * 2005-12-22 2007-08-16 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate
DE102005061429A1 (de) 2005-12-22 2007-06-28 Grünenthal GmbH Substituierte Oxazol-Derivate
DE102005061430A1 (de) * 2005-12-22 2007-07-05 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazolin-Derivate
DE102006019597A1 (de) * 2006-04-27 2007-10-31 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102006033114A1 (de) 2006-07-18 2008-01-24 Grünenthal GmbH Spirocyclische Azaindol-Derivate
DE102006033109A1 (de) 2006-07-18 2008-01-31 Grünenthal GmbH Substituierte Heteroaryl-Derivate
DE102006046745A1 (de) * 2006-09-29 2008-04-03 Grünenthal GmbH Gemischte ORL1/µ-Agonisten zur Behandlung von Schmerz
DE102007009235A1 (de) * 2007-02-22 2008-09-18 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102007009319A1 (de) * 2007-02-22 2008-08-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
JP5529843B2 (ja) 2008-03-27 2014-06-25 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 置換シクロヘキシルジアミン
EP2257526B1 (de) * 2008-03-27 2011-12-14 Grünenthal GmbH Spiro(5.5)undecan derivate
EP2518052B1 (de) * 2008-03-27 2017-12-20 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Aminocyclohexan-Derivate
PT2271613E (pt) 2008-03-27 2014-07-16 Gruenenthal Gmbh Hidroximetilciclo-hexilamina
PE20091657A1 (es) 2008-03-27 2009-11-07 Gruenenthal Chemie Derivados de (hetero)aril-ciclohexano
NZ587831A (en) 2008-03-27 2012-03-30 Gruenenthal Chemie Substituted spirocyclic cyclohexane derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
М.Д.Машковский "Лекарственные средства",Москва, "Новая волна",издатель С.Б.Дивов,2001, т.1, стр. 14 *

Also Published As

Publication number Publication date
US8288406B2 (en) 2012-10-16
ES2482108T3 (es) 2014-08-01
AR073841A1 (es) 2010-12-09
PE20091822A1 (es) 2009-12-10
DK2271613T3 (da) 2014-07-14
CY1115437T1 (el) 2017-01-04
AU2009228645A1 (en) 2009-10-01
AU2009228645B2 (en) 2013-07-18
IL208280A0 (en) 2010-12-30
PL2271613T3 (pl) 2014-09-30
IL208280A (en) 2014-03-31
RU2010143447A (ru) 2012-05-10
CN102046591B (zh) 2014-12-03
EP2271613A1 (de) 2011-01-12
CL2009000732A1 (es) 2009-05-15
HRP20140650T1 (hr) 2014-09-26
JP2011517669A (ja) 2011-06-16
US20110059999A1 (en) 2011-03-10
CN102046591A (zh) 2011-05-04
MX2010010448A (es) 2010-11-05
JP5599774B2 (ja) 2014-10-01
SI2271613T1 (sl) 2014-08-29
EP2271613B1 (de) 2014-06-18
CA2719739A1 (en) 2009-10-01
PT2271613E (pt) 2014-07-16
WO2009118171A1 (de) 2009-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2514192C2 (ru) Гидроксиметилциклогексиламины
RU2503660C2 (ru) Замещенные производные 4-аминоциклогексана
JP4885733B2 (ja) Ｏｒｌ１レセプターに対する親和性を有するスピロ環状シクロヘキサン誘導体
JP5597188B2 (ja) 置換されたスピロ環状シクロヘキサン誘導体
KR101465178B1 (ko) 신규 1-아릴-3-아자바이사이클로［3.1.0］헥산：제조 방법 및 신경 정신 질환 치료를 위한 용도
RU2484092C2 (ru) Спироциклические производные циклогексана
US7288560B2 (en) Spirocyclic cyclohexane derivatives
RU2515895C2 (ru) Производные спиро(5.5)ундекана
RU2526251C2 (ru) Замещенные циклогексилдиамины
DE102007009319A1 (de) Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
JP6509321B2 (ja) 置換アザスピロ（４．５）デカン誘導体
JP6490187B2 (ja) 置換アザスピロ（４．５）デカン誘導体
JP4126271B2 (ja) 置換された４−アミノシクロヘキサノール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170326