JP4126271B2 - 置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体 - Google Patents
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Description
R1及びR2は相互に無関係に、H;C1−8−アルキル又はC3−8−シクロアルキル(これらはそれぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);又はC1−3−アルキレンを介して結合したアリール、C3−8−シクロアルキル又はヘテロアリール(これらはそれぞれ1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である)から選択され、その際、R1及びR2は両方ともHであってはならず、
又は基R1及びR2は一緒に環を形成し、かつCH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR5CH2CH2又は(CH2)3−6を表し、
R5は、H;C1−8−アルキル又はC3−8−シクロアルキル(これらはそれぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);又はC1−3−アルキレンを介して結合したアリール、C3−8−シクロアルキル又はヘテロアリール(これらはそれぞれ1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である)から選択され、
R3は、C1−8−アルキル又はC3−8−シクロアルキル(これらはそれぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);又は飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の置換又は非置換のC1−4−アルキル基を介して結合したアリール、C3−8−シクロアルキル又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する)から選択され、
R4は、C3−8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する);−CHR6R7、−CHR6−CH2R7、−CHR6−CH2−CH2R7、−CHR6−CH2−CH2−CH2R7、−C(Y)R7、−C(Y)−CH2R7、−C(Y)−CH2−CH2R7又は−C(Y)−CH2−CH2−CH2R7;又は−R8−L−R9から選択され、
その際、Y=O、S又はH2であり、
その際、R6は次のものから選択され
H、C1−7−アルキル(これは飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);又はC(O)O−C1−6−アルキル(飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);
かつ、その際、R7は次のものから選択され
H;C3−8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する);
その際、R8は次のものから選択され
アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する);
その際、Lは次のものから選択され
−C(O)−NH−、−NH−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−O−、−S−又は−S(O)2−
その際、R9は次のものから選択され
アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する);
場合により、そのラセミ体の形、その純粋な立体異性体の形、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの形、又は任意の混合比での立体異性体の混合物の形、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物の形;前記した形又はその酸又は塩基の形又はその塩の形、特に生理学的に許容し得る塩の形、又はその溶媒和物の形、特に水和物の形である。
・ ドイツ連邦共和国特許公開(DE−OS)第2839891号明細書又はその並行出願の米国特許の米国特許第4,366,172号明細書(Lednicer et al.)。これらの明細書内では前記の化合物はORL1−レセプターとの関係は示されることなしに、鎮痛作用が記載されている。
・ 並行の文献:
− D. Lednicer及びP. F. von Voightlander著, J. Med. Chem. 1979, 22, 1157,
− D. Lednicer, P. F. von Voightlander及びD. E. Emmert著, J. Med. Chem. 1980, 23, 424,及び
− D. Lednicer, P. F. von Voightlander及びD. E. Emmert著, J. Med. Chem. 1981, 24, 404,
− D. Lednicer, P. F. von Voightlander及びD. E. Emmert著, J. Med. Chem. 1981, 24, 340,
− P. F. Von Voightlander, D. Lednicer, R. A. Lewis及びD. D. Gay著, ”Endogenous and Exogenous Opiate Agonists and Antagonists”, Proc. Int. Narc. Res. Club Conf.(1980), Meeting Date 1979, Way E. Long (Ed), 出版社:Pergamon, Elmsford, N. Y. International, Pergamon, 1980, 17−21,
・ Kamenka et al.著, EurJ. Med. Chem. Chim. Ther. ; FR ; 19 ; 3 ; 1984 ; 255−260及び
・ Rao M. N. A.及びRao S. C著. Indian Drugs, 1985, 22 (5), 252−257。
基R83及びR84は、同じ又は異なり、H、C1−10−アルキル基、有利にC1−6−アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はC1−3−アルキル基(飽和又は不飽和)を介して又はC1−3−アルキレン基を介して結合したアリール基又はヘテロアリール基を表し、この場合このアリール基及びヘテロアリール基はそれ自体アリール基又はヘテロアリール基で置換されていてはならず、
又は基R83及びR84は一緒にCH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR85CH2CH2又は(CH2)3−6を表し、かつ
基R85はH、C1−10−アルキル基、有利にC1−6−アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基又はC1−3−アルキル基(飽和又は不飽和)を介して又はC1−3−アルキレン基を介して結合したアリール基又はヘテロアリール基を表し、この場合このアリール基及びヘテロアリール基はそれ自体アリール基又はヘテロアリール基で置換されてはならない。
R1及びR2は相互に無関係に、H;C1−8−アルキル(これは飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);その際、R1及びR2は両方ともHであってはならず、
又は基R1及びR2は一緒に環を形成し、かつCH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR5CH2CH2又は(CH2)3−6を表し、
その際、R5はH;C1−8−アルキル(これは飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である)から選択され、
有利には
R1及びR2は相互に無関係に、H;C1−4−アルキル(これは飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);その際、R1及びR2は両方ともHであってはならず、
又は基R1及びR2は一緒に環を形成しかつ(CH2)4−5を表し、
特に
R1及びR2は相互に無関係に、メチル又はエチルから選択されるか又は基R1及びR2は一緒に環を形成しかつ(CH2)5を表す。
R3は、C3−8−シクロアルキル(これらは非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する)、飽和又は不飽和の、非分枝の、置換又は非置換のC1−4−アルキル基を介して結合されたアリール、C3−8−シクロアルキル又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する)から選択され、
有利には
R3は、C5−6−シクロアルキル(これらは非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する)、飽和の非分枝のC1−2−アルキル基を介して結合されたC5−6−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントラセニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソラニル、インドリル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ピロリル、ピリミジル又はピラジニル(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する)から選択される;
特に
R3は、飽和の非分枝のC1−2−アルキル基を介して結合されたフェニル、ピリジル、フリル又はチオフェニル(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する)から選択される;
前記した本発明による置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体に関して、次の場合が有利である、
R4は、C3−8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する);又は−R8−L−R9から選択される;
有利には
R4はシクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アントラセニル、インドリル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソラニル、アセナフチル、カルバゾリル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル又はピリミジル、フルオレニル、フルオロアンテニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル又はベンゾ[1,2,5]チアゾリル又は1,2−ジヒドロアセナフテニル、ピリジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピラゾリノニル、オキソピラゾリノニル、ジオキソラニル、アダマンチル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル又はキナゾリニル(これらはそれぞれ非置換又は1個又は数個の置換基を有する);又は−R8−L−R9から選択される、
特に
R4はシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アントラセニル、インドリル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソラニル、アセナフチル、カルバゾリル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル又はピリミジル(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する);又はR8−L−R9から選択される。
R8は次のものから選択される
インドリル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソラニル、アセナフチル、カルバゾリル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル又はピリミジル、フルオレニル、フルオロアンテニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル又はベンゾ[1,2,5]チアゾリル又は1,2−ジヒドロアセナフテニル、ピリジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピラゾリノニル、オキソピラゾリノニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル又はキナゾリニル(これらはそれぞれ非置換又は1個又は数個の置換基を有する)、
Lは次のものから選択される
−C(O)−NH−、−NH−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−O−、−S−又は−S(O)2−
及び/又はR9は次のものから選択される
インドリル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソラニル、アセナフチル、カルバゾリル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル又はピリミジル、フルオレニル、フルオロアンテニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル又はベンゾ[1,2,5]チアゾリル又は1,2−ジヒドロアセナフテニル、ピリジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピラゾリノニル、オキソピラゾリノニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル又はキナゾリニル(これらはそれぞれ非置換又は1個又は数個の置換基を有する)、
有利には
R8は次のものから選択される
インドリル、ベンゾチオフェニル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル又はピリミジル(これらはそれぞれ非置換又は1個又は数個の置換基を有する)、
Lは次のものから選択される
−C(O)−NH−、−NH−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−又は−S(O)2−
及び/又はR9は次のものから選択される
インドリル、ベンゾチオフェニル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル又はピリミジル(これらはそれぞれ非置換又は1個又は数個の置換基を有する)、
特に
R8は次のものから選択される
インドリル(これは非置換である)、
Lは次のものから選択される
−S(O)2−
及びR9は次のものから選択される
フェニル(これは非置換である)。
R4は、−CHR6R7、−CHR6−CH2R7、−CHR6−CH2−CH2R7、−CHR6−CH2−CH2−CH2R7、−C(Y)R7、−C(Y)−CH2R7、−C(Y)−CH2−CH2R7又は−C(Y)−CH2−CH2−CH2R7から選択され、
その際、Y=O、S又はH2であり、
有利には
R4は、−CHR6R7、−CHR6−CH2R7、−CHR6−CH2−CH2R7、−C(Y)R7、−C(Y)−CH2R7又は−C(Y)−CH2−CH2R7から選択され、
その際、Y=O又はSであり、
特に
R4は、−CHR6R7、−CHR6−CH2R7、−C(Y)R7又は−C(Y)−CH2R7から選択され、
その際、Y=Oである。
R6は次のものから選択される
H、C1−4−アルキル(これは飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);又はC(O)O−C1−4−アルキル(飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);
有利には
H、C1−4−アルキル(これは飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);
特に
H、CH3及びC2H5。
R7は、C3−8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する)から選択される;
有利には
R7はシクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アントラセニル、インドリル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソラニル、アセナフチル、カルバゾリル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル又はピリミジル、フルオレニル、フルオロアンテニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル又はベンゾ[1,2,5]チアゾリル又は1,2−ジヒドロアセナフテニル、ピリジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピラゾリノニル、オキソピラゾリノニル、ジオキソラニル、アダマンチル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル又はキナゾリニル(これらはそれぞれ非置換又は1個又は数個の置換基を有する)から選択される;
特に
R7はシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アントラセニル、インドリル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソラニル、アセナフチル、カルバゾリル、フェニル、チオフェニル、フリル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル又はピリミジル(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する)から選択される。
・ 4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−フェネチルシクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
・ 4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェネチルシクロヘキサノールならびにその相応するヒドロクロリド、
・ 4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]シクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
・ 4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]シクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
・ 4−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロベンジル)−1−フェネチルシクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
・ 4−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロベンジル)−1−フェネチルシクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
・ 4−ジメチルアミノ−4−(4−フルオロベンジル)−1−フェネチルシクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
・ 4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]シクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
・ 4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−(2−フルオロベンジル)シクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
・ 4−(アリルメチルアミノ)−4−ベンジル−1−フェネチルシクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
・ 4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−(3−フルオロベンジル)シクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
・ 4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオロベンジル)シクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
・ 1−ベンジル−4−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロベンジル)シクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド又は
・ 4−ベンジル−1−フェネチル−4−ピロリジン−1−イルシクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
・ 4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−(1−メチル−1H−インドール−2−イル)シクロヘキサノール、
・ 1−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−4−ベンジル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノール、
・ 1−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−4−ベンジル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノール、
・ 1−ベンゾフラン−2−イル−4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−シクロヘキサノール、
場合により、そのラセミ体の形、その純粋な立体異性体の形、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの形、又は任意の混合比での立体異性体の混合物の形、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物の形;前記した形又はその酸又は塩基の形又はその塩の形、特に生理学的に許容し得る塩の形、又はその溶媒和物の形、特に水和物の形。
a. 次の式IIの基S1及びS2で保護されたシクロヘキサン−1,4−ジオンを式 HNR01R02の化合物の存在下でシアニド、有利にシアン化カリウムと反応させて次の式IIIの保護されたN置換された1−アミノ−4−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル誘導体にし、
b. 式IIIのアミノニトリルを、式 金属−R3の有機金属試薬、有利にグリニャール試薬又は有機リチウム試薬と反応させて、式IVaの化合物を生じさせ、
c. 式IIIによる式IVaの化合物に関して保護基S1及びS2を脱離して、式IVの4−置換された4−アミノシクロヘキサノン誘導体を生じさせ、
d. 式IVの4−置換された4−アミノシクロヘキサノン誘導体を、式 金属−R3の有機金属試薬、有利にグリニャール試薬又は有機リチウム試薬と反応させて、式Vの化合物を生じさせ、
その際、R1、R2、R3、R4及びR5は請求項1に記載された意味を表し、
かつ
R01及びR02は相互に無関係に、H;保護基を備えたH;C1−8−アルキル又はC3−8−シクロアルキル(これらはそれぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);又はC1−3−アルキレンを介して結合したアリール、C3−8−シクロアルキル又はヘテロアリール(これらはそれぞれ1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である)から選択され、
又は基R01及びR02は一緒に環を形成し、かつCH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR05CH2CH2又は(CH2)3−6を表し、
R05は、H;保護基を備えたH;C1−8−アルキル又はC3−8−シクロアルキル(これらはそれぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);又はC1−3−アルキレンを介して結合したアリール、C3−8−シクロアルキル又はヘテロアリール(これらはそれぞれ1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である)から選択され、
R04は、H、保護基を備えたH、C3−8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する);−CHR6R7、−CHR6−CH2R7、−CHR6−CH2−CH2R7、−CHR6−CH2−CH2−CH2R7、−C(Y)R7、−C(Y)−CH2R7、−C(Y)−CH2−CH2R7又は−C(Y)−CH2−CH2−CH2R7;又は−R8−L−R9から選択され、
その際、Y=O、S又はH2であり、
その際、R6は次のものから選択され
H、C1−7−アルキル(これは飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);又はC(O)O−C1−6−アルキル(飽和又は不飽和、分枝又は非分枝、1個又は数個の置換基を有するか又は非置換である);
かつ、その際、R7は次のものから選択され
H;C3−8−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する);
その際、R8は次のものから選択され
アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する);
その際、Lは次のものから選択され
−C(O)−NH−、−NH−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−O−、−S−又は−S(O)2−
その際、R9は次のものから選択され
アリール又はヘテロアリール(これらはそれぞれ非置換であるか又は1個又は数個の置換基を有する);
かつS1及びS2は相互に無関係に、保護基又は一緒になって1つの保護基、有利にモノアセタールから選択される。
使用した化学薬品及び溶剤は、通常の企業(Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCIなど)から市販されているか又は合成した。
この化合物の製造は、適当な、例えばモノアセタールとして保護されたシクロヘキサン−1,4−ジオンIIから出発して行った。第2級アミンの存在でシアン化カリウムと反応させることにより、保護されたN−置換された1−アミノ−4−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル誘導体IIIが得られた。
一般式Iの4−アミノシクロヘキサノール誘導体を組み換えCHO−ORL1−細胞の膜を用いた3H−ノシセプチン/オルファニンFQとのレセプター結合アッセイで調査した。このテストシステムはArdati et al著(Mol.Pharmacol., 51, 1997, 816−824頁)に記載された方法により実施した。3H−ノシセプチン/オルファニンFQの濃度はこの試験の場合に0.5nMであった。この結合アッセイは、膜タンパク質それぞれ20μg、50mM Hepes中のバッチそれぞれ200ml、pH7.4、10mM MgCl2 及び1mM EDTAで実施した。ORL1−レセプターとの結合はWGA−SPA−ビーズ(Amersham−Pharmacia, Freiburg)それぞれ1mgを使用して、室温でこのバッチを1時間インキュベートし、引き続きシンチレーションカウンタのTrilux (Wallac, Finnland)で測定することにより決定した。この親和性はKi−値として表示した。
本発明による化合物の鎮痛作用を、マウスに関する燃焼放射線(テイルフリック)試験においてD’Amour及びSmith (J. Pharm. Exp. Ther. 72,74 79 (1941))の方法により試験した。このために、体重20〜24gのNMRI−マウスを使用した。これらの動物を個別に特別なテストケージ中に入れ、尾の付け根に電球(Tail−flick−Typ 55/12/10.fl, Labtec, Dr. Hess)のフォーカスされた熱放射線をあてた。この電球強度は、電球のスイッチオンから尾の突然の痙攣動作までの時間(痛覚潜伏期)が未処理のマウスの場合に3〜5秒となるように設定した。本発明による化合物の投与前に、これらの動物を5分間の間に2回予備試験し、この測定の平均値を予備試験平均値として算定した。この痛覚測定を静脈内投与後の20分、40分及び60分に実施した。この鎮痛作用を次の式による痛覚潜伏期(%MPE)の増加率として決定した。
この場合、T0は潜伏時間を表し、T1は物質の投与後の潜伏時間を表し、T2は最大露光時間(12秒)を表す。
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン200gを装入し、ジメチルアミン水溶液(40体積%)1.68l、メタノール200ml、シアン化カリウム200g及びジメチルアミンヒドロクロリド303gを順番に添加し、この反応混合物を室温で65時間撹拌した。得られた白色の懸濁液を、ジエチルエーテル800mlでそれぞれ4回抽出し、合わせた抽出物をまず最初に濃縮し、ジクロロメタン500mlで収容し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。8−ジメチルアミノ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル265gが白色固体として得られた。
8−ジメチルアミノ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル45gをテトラヒドロフラン(分析純度)250ml中に溶かし、窒素雰囲気下でTHF中の1.0モル濃度のフェネチルマグネシウムクロリド溶液238mlを添加し、室温で一晩中攪拌した。後処理のために氷冷しながら塩化アンモニウム溶液(20質量パーセント)100mlを添加し、相を分離し、この水相をジエチルエーテル200mlでそれぞれ2回抽出し、合わせた有機相を水100ml及び飽和塩化ナトリウム溶液100で順番に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。黄色の油状物として得られた粗製ジメチル−(8−フェネチル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−アミン(54.1g)を、さらに後処理せずに、濃塩酸(32質量パーセント)120mlと水70mlとからなる混合物と一緒に室温で24時間撹拌した。引き続き、この反応混合物をまず最初にジエチルエーテル50mlでそれぞれ3回洗浄し、次いで氷冷しながら苛性ソーダ液(32質量パーセント)を添加することによりアルカリ性にし、ジクロロメタン100mlでそれぞれ3回抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。粗製の4−ジメチルアミノ−4−フェネチル−シクロヘキサノン35.7gが、ゆっくりと結晶化する褐色の油状物として得られた。
水素化アルミニウムリチウム11.4gをテトラヒドロフラン(分析純度)100ml中に装入し、窒素雰囲気下で加熱して還流させ、テトラヒドロフラン(分析純度)400ml中に溶かした2−フルオロフェニル酢酸50gを滴加し、この反応混合物を更に2時間加熱した。後処理のために、氷冷時に撹拌しながら水72ml、続いて濃塩酸の半分の濃度の塩酸(16質量%)250mlを滴加した。ジエチルエーテル250mlでそれぞれ2回抽出し、合わせた抽出物を炭酸水素ナトリウム溶液(5質量パーセント)100mlでそれぞれ2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。2−(2−フルオロフェニル)エタノール40.2gが得られた。
1−(2−ブロモメチル)−4−フルオロベンゼンを、1−(2−ブロモメチル)−2−フルオロベンゼンについて前記したと同様に、4−フルオロフェニル酢酸から製造した。
窒素雰囲気下で、マグネシウム1.16gをジエチルエーテル(分析純度)20ml中で撹拌し、ジエチルエーテル(分析純度)25ml中の2−フルオロベンジルクロリド6.19gの溶液の約3分の1を添加した。この残りの溶液をグリニャール形成の開始後に素早く滴加し、添加の完了後に1時間後撹拌し、引き続きジメチルエーテル(分析純度)25ml中の8−ジメチルアミノ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]−デカン−8−カルボニトリル5.00gの溶液を滴加し、この反応混合物を一晩中攪拌した。後処理のために氷冷しながら塩化アンモニウム溶液(20質量パーセント)36mlを添加し、相を分離し、この水相をジエチルエーテル50mlでそれぞれ2回抽出し、合わせた有機相を水20ml及び飽和塩化ナトリウム溶液20mlで順番に洗浄した。得られた粗製の[8−(2−フルオロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−ジメチルアミン(7.34g)を、さらに後処理せずに、濃塩酸(32質量パーセント)18mlと水10mlとからなる混合物と一緒に室温で24時間撹拌した。引き続き、この反応混合物をまず最初にジエチルエーテル50mlで3回洗浄し、次いで氷冷しながらアンモニア水(25質量パーセント)を添加することによりph9に調節し、ジクロロメタン50mlでそれぞれ3回抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。4−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロベンジル)−シクロヘキサノン5.80gが黄色固体として得られた。4−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロベンジル)シクロヘキサノン5.79gをテトラヒドロフラン(分析純度)35ml中に溶かし、窒素雰囲気下で氷浴で冷却してTHF中の1.0モル濃度のフェネチルマグネシウムクロリド溶液42mlを添加し、室温で一晩中攪拌した。後処理のために、氷冷しながら塩化アンモニウム溶液42ml(20質量パーセント)を添加し、相を分離し、水相をジエチルエーテル50mlでそれぞれ3回抽出し、合わせた有機相を水30mlで洗浄し、希塩酸(5質量パーセント)50mlでそれぞれ3回抽出し、合わせた水性抽出物をジエチルエーテル50mlで洗浄し、アンモニア溶液(25質量パーセント)でph9に調節し、ジクロロメタン50mlでそれぞれ3回抽出し、合わせたジクロロメタン−抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。得られた粗製生成物(7.76g)をジエチルエーテル/ヘキサン(V/V=1:1)でシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。4−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロベンジル)−1−フェネチルシクロヘキサノールの無極性ジアステレオ異性体1.33gが得られ、これから実施例4で記載したと同様に相応するヒドロクロリド536mgを製造した。
窒素雰囲気下で、マグネシウム925mgをジエチルエーテル(分析純度)19ml中で撹拌し、ジエチルエーテル(分析純度)19ml中の3−フルオロベンジルクロリド4.95gの溶液の約3分の1を添加した。この残りの溶液をグリニャール形成の開始後に素早く滴加し、添加の完了後に1時間後撹拌し、引き続きジメチルエーテル(分析純度)25ml中の8−ジメチルアミノ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]−デカン−8−カルボニトリル4.00gの溶液を滴加し、この反応混合物を一晩中攪拌した。後処理のために氷冷しながら塩化アンモニウム溶液(20質量パーセント)29mlを添加し、相を分離し、この水相をジエチルエーテル50mlでそれぞれ2回抽出し、合わせた有機相を水20ml及び飽和塩化ナトリウム溶液20mlで順番に洗浄した。得られた粗製の[8−(3−フルオロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−ジメチルアミン(5.75g、黄色固体)を、さらに後処理せずに、濃塩酸(32質量パーセント)14mlと水8mlとからなる混合物と一緒に室温で24時間撹拌した。引き続き、この反応混合物をまず最初にジエチルエーテル30mlで3回洗浄し、次いで氷冷しながらアンモニア水(25質量パーセント)を添加することによりph9に調節し、ジクロロメタン40mlでそれぞれ3回抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。4−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロベンジル)−シクロヘキサノン4.71gが黄色固体として得られた。4−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロベンジル)シクロヘキサノン4.67gをテトラヒドロフラン(分析純度)28ml中に溶かし、窒素雰囲気下で氷浴で冷却してTHF中の1.0モル濃度のフェネチルマグネシウムクロリド溶液34mlを添加し、室温で一晩中攪拌した。後処理のために、氷冷しながら塩化アンモニウム溶液34ml(20質量パーセント)を添加し、相を分離し、水相をジエチルエーテル40mlでそれぞれ3回抽出し、合わせた有機相を水25mlで洗浄し、希塩酸(5質量パーセント)40mlでそれぞれ3回抽出し、合わせた水性抽出物をジエチルエーテル25mlで洗浄し、アンモニア溶液(25質量パーセント)でph9に調節し、ジクロロメタン40mlでそれぞれ3回抽出し、合わせたジクロロメタン−抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。得られた粗製生成物(6.12g、黄色樹脂)をジエチルエーテル/ヘキサン(V/V=1:1)でシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。4−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロベンジル)−1−フェネチルシクロヘキサノールの無極性ジアステレオ異性体1.28gが得られ、これから実施例4で記載したと同様に相応するヒドロクロリド1.30mgを製造した。
窒素雰囲気下で、マグネシウム925mgをジエチルエーテル(分析純度)19ml中で撹拌し、ジエチルエーテル(分析純度)19ml中の4−フルオロベンジルクロリド4.95gの溶液の約3分の1を添加した。この残りの溶液をグリニャール形成の開始後に素早く滴加し、添加の完了後に1時間後撹拌し、引き続きジメチルエーテル(分析純度)25ml中の8−ジメチルアミノ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]−デカン−8−カルボニトリル4.00gの溶液を滴加し、この反応混合物を一晩中攪拌した。後処理のために氷冷しながら塩化アンモニウム溶液(20質量パーセント)29mlを添加し、相を分離し、この水相をジエチルエーテル50mlでそれぞれ2回抽出し、合わせた有機相を水20ml及び飽和塩化ナトリウム溶液20mlで順番に洗浄した。得られた粗製の[8−(4−フルオロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−ジメチルアミン(5.76g、黄色固体)を、さらに後処理せずに、濃塩酸(32質量パーセント)14mlと水8mlとからなる混合物と一緒に室温で24時間撹拌した。引き続き、この反応混合物をまず最初にジエチルエーテル30mlで3回洗浄し、次いで氷冷しながらアンモニア水(25質量パーセント)を添加することによりph9に調節し、ジクロロメタン40mlでそれぞれ3回抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。4−ジメチルアミノ−4−(4−フルオロベンジル)−シクロヘキサノン4.70gが黄色固体として得られた。4−ジメチルアミノ−4−(4−フルオロベンジル)シクロヘキサノン4.69gをテトラヒドロフラン(分析純度)28ml中に溶かし、窒素雰囲気下で氷浴で冷却してTHF中の1.0モル濃度のフェネチルマグネシウムクロリド溶液34mlを添加し、室温で一晩中攪拌した。後処理のために、氷冷しながら塩化アンモニウム溶液(20質量パーセント)34mlを添加し、相を分離し、水相をジエチルエーテル40mlでそれぞれ3回抽出し、合わせた有機相を水25mlで洗浄し、希塩酸(5質量パーセント)40mlでそれぞれ3回抽出し、合わせた水性抽出物をジエチルエーテル25mlで洗浄し、アンモニア溶液(25質量パーセント)でph9に調節し、ジクロロメタン40mlでそれぞれ3回抽出し、合わせたジクロロメタン−抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。得られた粗製生成物(6.40g、黄色樹脂)をジエチルエーテル/ヘキサン(V/V=1:1)でシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。4−ジメチルアミノ−4−(4−フルオロベンジル)−1−フェネチルシクロヘキサノールの無極性ジアステレオ異性体1.45gが得られ、これから実施例4で記載したと同様に相応するヒドロクロリド1.44mgを製造した。
1−(2−ブロモメチル)−3−フルオロベンゼンを、1−(2−ブロモメチル)−2−フルオロベンゼンについて前記したと同様に、3−フルオロフェニル酢酸から製造した。
窒素雰囲気下で、マグネシウム757mgをジエチルエーテル(分析純度)15ml中で撹拌し、ジエチルエーテル(分析純度)15ml中の2−フルオロベンジルクロリド4.05gの溶液の約3分の1を添加した。この残りの溶液をグリニャール形成の開始後に素早く滴加し、添加の終了後に1時間後撹拌し、引き続き、ジメチルエーテル(分析純度)40ml中に溶かした4−ベンジル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノン3.60gを添加し、室温で一晩中撹拌した。後処理のために、氷冷しながら塩化アンモニウム溶液31ml(20質量パーセント)を添加し、相を分離し、水相をジエチルエーテル40mlでそれぞれ2回抽出し、合わせた有機相を水30mlで洗浄し、希塩酸(5質量パーセント)40mlでそれぞれ3回抽出し、合わせた水性抽出物をジエチルエーテル30mlで洗浄し、アンモニア溶液(25質量パーセント)でph9に調節し、ジクロロメタン40mlでそれぞれ3回抽出し、合わせたジクロロメタン−抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。得られた粗製生成物(5.02g)をジエチルエーテル/ヘキサン(V/V=1:1)でシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−(2−フルオロベンジル)シクロヘキサノールの無極性ジアステレオ異性体2.44gが得られ、これから実施例4で記載したと同様に相応するヒドロクロリド2.53gを製造した。
水9ml、塩酸(32質量パーセント)5.3ml、メタノール8ml、アリルメチルアミン17.5g、1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン8.00g及びシアン化カリウム8.0gからなる混合物を室温で65時間撹拌した。得られた黄色がかった白色の懸濁液を、ジエチルエーテル25mlでそれぞれ4回抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。8−(アリルメチルアミノ)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル11.3gが明褐色の液体として得られた。
窒素雰囲気下で、マグネシウム757mgをジエチルエーテル(分析純度)15ml中で撹拌し、ジエチルエーテル(分析純度)15ml中の3−フルオロベンジルクロリド4.05gの溶液の約3分の1を添加した。この残りの溶液をグリニャール形成の開始後に素早く滴加し、添加の終了後に1時間後撹拌し、引き続き、ジメチルエーテル(分析純度)30ml中に溶かした4−ベンジル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノン3.60gを添加し、室温で一晩中撹拌した。後処理のために、氷冷しながら塩化アンモニウム溶液31ml(20質量パーセント)を添加し、相を分離し、水相をジエチルエーテル40mlでそれぞれ2回抽出し、合わせた有機相を水20mlで洗浄し、希塩酸(5質量パーセント)40mlでそれぞれ3回抽出し、合わせた水性抽出物をジエチルエーテル30mlで洗浄し、アンモニア溶液(25質量パーセント)でph9に調節し、ジクロロメタン40mlでそれぞれ3回抽出し、合わせたジクロロメタン−抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。得られた粗製生成物(4.91g、黄色樹脂)をジエチルエーテル/ヘキサン(V/V=1:1)でシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−(3−フルオロベンジル)シクロヘキサノールの無極性ジアステレオ異性体1.93gが白色固体として得られ、これから実施例4で記載したと同様に相応するヒドロクロリド2.09gを製造した。
窒素雰囲気下で、マグネシウム757mgをジエチルエーテル(分析純度)15ml中で撹拌し、ジエチルエーテル(分析純度)15ml中の4−フルオロベンジルクロリド4.05gの溶液の約3分の1を添加した。この残りの溶液をグリニャール形成の開始後に素早く滴加し、添加の終了後に1時間後撹拌し、引き続き、ジメチルエーテル(分析純度)30ml中に溶かした4−ベンジル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノン3.60gを添加し、室温で一晩中撹拌した。後処理のために、氷冷しながら塩化アンモニウム溶液(20質量パーセント)31mlを添加し、相を分離し、水相をジエチルエーテル40mlでそれぞれ2回抽出し、合わせた有機相を水20mlで洗浄し、希塩酸(5質量パーセント)40mlでそれぞれ3回抽出し、合わせた水性抽出物をジエチルエーテル30mlで洗浄し、アンモニア溶液(25質量パーセント)でph9に調節し、ジクロロメタン40mlでそれぞれ3回抽出し、合わせたジクロロメタン−抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。得られた粗製生成物(5.08g、黄色樹脂)をジエチルエーテル/ヘキサン(V/V=1:1)でシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオロベンジル)シクロヘキサノールの無極性ジアステレオ異性体2.24gが白色固体として得られ、これから実施例4で記載したと同様に相応するヒドロクロリド2.32gを製造した。
窒素雰囲気下で、マグネシウム925mgをジエチルエーテル(分析純度)19ml中で撹拌し、ジエチルエーテル(分析純度)19ml中の3−フルオロベンジルクロリド4.95gの溶液の約3分の1を添加した。この残りの溶液をグリニャール形成の開始後に素早く滴加し、添加の完了後に1時間後撹拌し、引き続きジメチルエーテル(分析純度)25ml中の8−ジメチルアミノ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]−デカン−8−カルボニトリル4.00gの溶液を滴加し、この反応混合物を一晩中攪拌した。後処理のために氷冷しながら塩化アンモニウム溶液(20質量パーセント)29mlを添加し、相を分離し、この水相をジエチルエーテル50mlでそれぞれ2回抽出し、合わせた有機相を水20ml及び飽和塩化ナトリウム溶液20mlで順番に洗浄した。得られた粗製の[8−(3−フルオロベンジル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル]−ジメチルアミン(5.75g、黄色固体)を、さらに後処理せずに、濃塩酸(32質量パーセント)14mlと水8mlとからなる混合物と一緒に室温で24時間撹拌した。引き続き、この反応混合物をまず最初にジエチルエーテル30mlで3回洗浄し、次いで氷冷しながらアンモニア水(25質量パーセント)を添加することによりph9に調節し、ジクロロメタン40mlでそれぞれ3回抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。4−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロベンジル)−シクロヘキサノン4.71gが黄色固体として得られた。4−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロベンジル)シクロヘキサノン4.67gを4−ジメチルアミノ−4−(4−フルオロベンジル)−1−フェネチルシクロヘキサノールの製造と同様にTHF中の1.0モル濃度のベンジルマグネシウムクロリド溶液と反応させた。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけた後、1−ベンジル−4−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロベンジル)シクロヘキサノールの得られた無極性ジアステレオ異性体を、実施例4に記載したと同様に相応するヒドロクロリド261mgに変換した。
水55ml、塩酸(32質量パーセント)33ml、メタノール50ml、ピロリジン127ml、1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン50.0g及びシアン化カリウム50.0gからなる混合物を室温で65時間撹拌した。得られた明褐色の懸濁液を、ジエチルエーテル50mlでそれぞれ4回抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。8−ピロリジン−1−イル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル76.7gが明褐色の液体として得られた。THF中の2.0モル濃度のベンジルマグネシウムクロリド溶液127mlに窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン(分析純度)150ml中の8−ピロリジン−1−イル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル40.0gの溶液を滴加し、一晩中室温で撹拌した。後処理のために氷冷しながら飽和塩化アンモニウム溶液50mlを添加し、相を分離し、この水相をジエチルエーテル50mlでそれぞれ3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。得られた粗製の1−(8−ベンジル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)ピロリジン(54.0g)を、さらに後処理せずに、濃塩酸(32質量パーセント)128mlと水74mlとからなる混合物と一緒に室温で24時間撹拌した。引き続き、この反応混合物をまず最初にジエチルエーテル50mlで2回洗浄し、次いで氷冷しながら苛性ソーダ液(32質量パーセント)を添加することによりアルカリ性にし、ジクロロメタン100mlでそれぞれ3回抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空中で溶剤残留物を十分に除去した。4−ベンジル−4−ピロリジン−1−イル−シクロヘキサノン40.3gが得られた。
N−メチルインドール(1.50mg、3.81mmol)の乾燥THF(20ml)中の溶液をアルゴン流の下で−5℃に冷却した。その後、t−ブチルリチウム(4.19mmol、1.7モル濃度のペンタン溶液2.47ml)を、反応温度が0℃を上回らないように滴加した。添加の完了後に、この反応混合物を0℃でさらに2時間撹拌した。引き続き、乾燥THF(7ml)中の4−ベンジル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノン(3.88mg、3.81mmol)を0℃で滴加した。この混合物を0℃で15分間、引き続き室温で4時間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20ml)で停止し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン(20ml)で4回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶剤を真空中で除去した。この精製を、シクロヘキサン/酢酸エチル(V/V=4:1)を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって行った。融点105〜107℃を有する4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−(1−メチル−1H−インドール−2−イル)シクロヘキサノール456mgが得られた。
ベンゾ[b]チオフェン(1.50mg、3.73mmol)の乾燥THF20ml中の溶液をアルゴン流の下で−5℃に冷却した。引き続き、t−ブチルリチウム(4.47mmol、1.7モル濃度のペンタン溶液2.63ml)を、反応温度が0℃を上回らないように滴加した。添加の完了後に、この反応混合物を0℃で2時間撹拌した。引き続き、乾燥THF(8ml)中の4−ベンジル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノン(3.86mg、3.73mmol)を0℃で滴加した。この混合物を0℃で15分間、引き続き室温で5時間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(30ml)で停止し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン(25ml)で4回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶剤を真空中で除去した。この精製を、シクロヘキサン/酢酸エチル(V/V=9:1)を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって行った。融点128〜131℃を有する1−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノール517mgが得られた。
3−ブロモ−1−ベンゾ[b]チオフェン(1.90mg、4.22mmol)の乾燥ジエチルエーテル30ml中の溶液をアルゴン流の下で−78℃に冷却した。その後、n−ブチルリチウム(5.07mmol、15質量パーセントのヘキサン溶液3.17ml)を、反応温度が−75℃を上回らないように滴加した。添加の完了後に、この反応混合物を−78℃で2時間撹拌した。引き続き、乾燥ジエチルエーテル(10ml)中の4−ベンジル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノン(977mg、4.22mmol)の溶液を−78℃で滴加した。この混合物を−78℃で4時間撹拌し、引き続きゆっくりと室温に温めた(約12時間)。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(30ml)で停止し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン(25ml)で4回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶剤を真空中で除去した。この精製を、シクロヘキサン/酢酸エチル(V/V=7:3)を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって行った。融点158〜160℃を有する1−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−4−ジメチル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノール324mgが得られた。
ベンゾ[b]フラン(612mg、5.12mmol)の乾燥THF(40ml)中の溶液をアルゴン流の下で−8℃に冷却した。その後、t−ブチルリチウム(6.22mmol、1.5モル濃度のペンタン溶液4.14ml)を、反応温度が−5℃を上回らないように滴加した。添加の完了後に、この反応混合物を−5℃で2時間撹拌した。引き続き、乾燥THF(10ml)中の4−ベンジル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノン(1.20mg、5.18mmol)を0℃で滴加した。この混合物を0℃で1時間、引き続き室温で4日間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20ml)で停止し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン30mlで4回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶剤を真空中で除去した。この精製を、シクロヘキサン/酢酸エチル(V/V=8:2)を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって行った。融点121〜124℃を有する1−ベンゾフラン−2−イル−4−ベンジル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノール380mgが得られた。
Claims (9)
- それらのラセミ化合物の形にあるか、それらの純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーの形にあるか、又は任意の混合比でのエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物の形にあるか、下記に示した形にあるか又はそれらの酸又は塩基の形にあるか又はそれらの生理学的に許容し得る塩の形にある、一般式I
又は
R 1 及びR 2 は、一緒になって環を形成し、
(CH 2 ) 4−5 、又はC 1−2 アルキル基を介して結合する、モノ−又はポリ置換されているか又は置換されていないフェニルを示し、
R 3 は、C 1−2 アルキル基を介して結合する、モノ−又はポリ置換されているフェニルを示し
R 4 は、それぞれ置換されていないか又はモノ又はポリ置換されたヘテロアリール、又は−C(Y)R 7 、−C(Y)−CH 2 R 7 、−C(Y)−CH 2 −CH 2 R 7 又は−C(Y)−CH 2 −CH 2 −CH 2 R 7
(式中、YはH 2 であり、R 7 はそれぞれ置換されていないか又はモノ又はポリ置換されたアリールから選ばれる。)
から選ばれる。}
で表わされる置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体。 - R 1 及びR 2 が、相互に無関係に、メチル又はエチルであるか、あるいはR 1 及びR 2 が一緒になって環を形成し、(CH 2 ) 5 を示す、請求項1記載の置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体。
- R 1 及びR 2 が、相互に無関係にメチルである、請求項2記載の置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体。
- R 3 が、ベンジル、フェネチル、2−フルオロベンジル、3−フルオロベンジル又は4−フルオロベンジルから選ばれる、請求項1記載の置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体。
- R 4 が、それぞれ置換されていないかあるいはモノ又はポリ置換された、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、チオフェニル、フリル、ピリジル、ピロリル、ピラジニル又はピリミジルから選ばれる、請求項1記載の置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体。
- R 7 が、モノ又はポリ置換されているか又は置換されていないフェニルから選ばれる、請求項1記載の置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体。
- 次の群:
4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−フェネチルシクロヘキサノール及びその相応するヒドロクロリド、
4−ジメチルアミノ−1,4−ジフェネチルシクロヘキサノールならびにその相応するヒドロクロリド、
4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]シクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]シクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
4−ジメチルアミノ−4−(2−フルオロベンジル)−1−フェネチルシクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
4−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロベンジル)−1−フェネチルシクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
4−ジメチルアミノ−4−(4−フルオロベンジル)−1−フェネチルシクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]シクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−(2−フルオロベンジル)シクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
4−(アリルメチルアミノ)−4−ベンジル−1−フェネチルシクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−(3−フルオロベンジル)シクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオロベンジル)シクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
1−ベンジル−4−ジメチルアミノ−4−(3−フルオロベンジル)シクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド又は
4−ベンジル−1−フェネチル−4−ピロリジン−1−イルシクロヘキサノールならびにこの相応するヒドロクロリド、
4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−1−(1−メチル−1H−インドール−2−イル)シクロヘキサノール
1−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−4−ベンジル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノール、
1−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−4−ベンジル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノール及び
1−ベンゾフラン−2−イル−4−ベンジル−4−ジメチルアミノ−シクロヘキサノール
より成る群から選ばれる、
それらのラセミ化合物の形にあるか、それらの純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーの形にあるか、又は任意の混合比でのエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物の形にあるか、下記に示した形にあるか又はそれらの酸又は塩基の形にあるか又はそれらの生理学的に許容し得る塩の形にある、請求項1〜5のいずれか1つに記載の置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体。 - 請求項1〜7のいずれか1つに記載の、一般式Iで表わされる置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体を含有する、疼痛の治療用医薬。
- 次の工程:
a. 基S 1 及びS 2 で保護された、式IIで表わされるシクロヘキサン−1,4−ジオンを式 HNR 1 R 2 で表わされる化合物の存在下でシアニドと反応させて、保護された、式IIIで表わされるN置換された1−アミノ−4−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル誘導体とし、
b. 式IIIで表わされるアミノニトリルを、式 金属−R 3 で表わされる有機金属試薬と反応させて、式IVaで表わされる化合物を生じさせ、
c. 式IIIに由来する式IVaで表わされる化合物において、保護基S 1 及びS 2 を脱離して、式IVで表わされる4−置換された4−アミノシクロヘキサン誘導体を生じさせ、
d. 式IVで表わされる4−置換された4−アミノシクロヘキサノン誘導体を、式 金属−R 3 で表わされる有機金属試薬と反応させて、式Vで表わされる化合物を生じさせる
工程からなる、請求項1〜7のいずれか1つに記載の、一般式Iで表わされる置換された4−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造方法。
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