DE10135635A1 - Analgetische substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate - Google Patents

Analgetische substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate

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cycloalkyl
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Bernd Sundermann
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Gruenenthal GmbH
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel, enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von substituierten 4-Aminocyclohexanolderivaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schmerz.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von substituierten 4-Aminocyclohexanolderivaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schmerz.
  • Die Behandlung chronischer und nichtchronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
  • Klassische Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten Nebenwirkungen z. B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation und Toleranzentwicklung limitiert. Außerdem sind sie bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten leiden, weniger wirksam.
  • Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand daher darin, neue analgetisch wirksame Substanzen zur Verfügung zu stellen, die sich zur Schmerztherapie - insbesondere auch chronischer und neuropathischer Schmerzen - eignen.
  • Ein Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate gemäß der allgemeinen Formel I,


    worin
    R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1-3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; wobei R1 und R2 nicht beide H sein dürfen,
    oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 oder (CH2)3-6 bedeuten,
    mit R5 ausgewählt aus H; C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1-3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
    R3 ausgewählt ist aus C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1-4-Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
    R4 ausgewählt ist aus C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; -CHR6R7, -CHR6- CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)- CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 oder -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; oder -R8-L-R9
    mit Y = O, S oder H2,
    mit R6 ausgewählt aus
    H, C1-7-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(O)O- C1-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
    und mit R7 ausgewählt aus
    H; C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
    mit R8 ausgewählt aus
    Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
    mit L ausgewählt aus
    -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- oder -S(O)2-
    mit R9 ausgewählt aus
    Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
    in Form ihrer Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; auch in Form ihrer Säuren oder Basen sowie in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze von Säuren oder Kationen.
  • Alle diese erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Verbindungsgruppen zeigen hervorragende analgetische Wirkung.
  • Verbindungen, die eine gewisse entfernte strukturelle Verwandtschaft mit den hier vorgeschlagenen Verbindungen zeigen, sind aus folgenden Schriften bekannt:
    • - Der DE-OS-28 39 891 bzw. dem parallelen US-Patent US 4,366,172 (Lednicer et al.). Darin werden Verbindungen als analgetisch wirksam beschrieben.
    • - Den parallelen Artikeln:
      D. Lednicer und P. F. von Voightlander, J. Med. Chem. 1979, 22, 1157,
      D. Lednicer, P. F. von Voightlander und D. E. Emmert, J. Med. Chem. 1980, 23, 424, und
      D. Lednicer, P. F. von Voightlander und D. E. Emmert, J. Med. Chem. 1981, 24, 404,
      D. Lednicer, P. F. von Voightlander und D. E. Emmert, J. Med. Chem. 1981, 24, 340,
      P. F. von Voightlander, D. Lednicer, R. A. Lewis und D. D. Gay, "Endogenous and Exogenous Opiate Agonists and Antagonists", Proc. Int. Narc. Res. Club Conf. (1980), Meeting Date 1979, Way E. Long (Ed), Publisher: Pergamon, Elmsford, N. Y. International, Pergamon, 1980, 17-21,
    • - Kamenka et al., EurJ. Med. Chem. Chim. Ther.; FR; 19; 3; 1984; 255-260 und
    • - Rao M. N. A. und Rao S. C. Indian Drugs, 1985, 22 (5), 252-257.
  • Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte (aber nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Dabei steht C1-2-Alkyl für C1- oder C2-Alkyl, C1-3-Alkyl für C1-, C2- oder C3-Alkyl, C1-4-Alkyl für C1-, C2-, C3- oder C4-Alkyl, C1-5-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4- oder C5-Alkyl, C1-6-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkyl, C1-7-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Alkyl, C1-8-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Alkyl, C1-10-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9- oder C10- Alkyl und C1-18-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- oder C18-Alkyl. Weiter steht C3-4-Cycloalkyl für C3- oder C4-Cycloalkyl, C3-5-Cycloalkyl für C3-, C4- oder C5-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6- oder C7- Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Cycloalkyl, C4-5- Cycloalkyl für C4- oder C5-Cycloalkyl, C4-6-Cycloalkyl für C4-, C5- oder C6- Cycloalkyl, C4-7-Cycloalkyl für C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkyl für C5- oder C6-Cycloalkyl und C5-7-Cycloalkyl für C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl. In Bezug auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch gesättigte Cycloalkyle, in denen ein oder 2 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Unter den Begriff Cycloalkyl fallen aber insbesondere auch ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, ungesättigte Cycloalkyle ohne Heteroatom im Ring, solange das Cycloalkyl kein aromatisches System darstellt. Vorzugsweise sind die Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, Cyclopropyl, 2- Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, aber auch Adamantyl, CHF2, CF3 oder CH2OH sowie Pyrazolinon, Oxopyrazolinon, [1,4]Dioxan oder Dioxolan.
  • Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter "mehrfach substituiert" Resten zu verstehen ist, daß die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl und OH.
  • Unter dem Begriff (CH2)3-6 ist -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- CH2-CH2- und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, unter (CH2)1-4 ist -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, etc.
  • Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme mit mindestens einem armomatischen Ring aber ohne Heteroatome in auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl- oder Indanyl, insbesondere 9H-Fluorenyl- oder Anthracenyl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.
  • Unter einem Heteroaryl-Rest werden heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispielhaft seien aus der Gruppe der Heteroaryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Benzo-1,2,5 thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufgeführt.
  • Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert die Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit R22, OR22 einem Halogen, vorzugsweise F und/oder Cl, einem CF3, einem CN, einem NO2, einem NR23R24, einem C1-6- Alkyl (gesättigt), einem C1-6-Alkoxy, einem C3-8-Cycloalkoxy, einem C3-8-Cycloalkyl oder einem C2-6-Alkylen.
  • Dabei steht der Rest R22 für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen Aryl- oder Heteroaryl- oder für einen über eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
    die Reste R23 und R24, gleich oder verschieden, für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
    oder die Reste R23 und R24 bedeuten zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR25CH2CH2 oder (CH2)3-6, und
    der Rest R25 für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen Aryl-, oder Heteroaryl- Rest oder für einen über eine C1-3-Ankylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen.
  • Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und Ionen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind. Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes von Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1b6- benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6- Trimethyl-benzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes von Kationen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist einer (deprotonierten) Säure - als Anion mit mindestens einem anorganischen Kation, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - veträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch NH4+, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium- Salze.
  • In Bezug auf die oben beschriebenen erfindungsgemäßen substituierten 4- Aminocyclohexanolderivate ist es bevorzugt, wenn
    R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C1-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; wobei R1 und R2 nicht beide H sein dürfen,
    oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 oder (CH2)3-6 bedeuten,
    mit R5 ausgewählt aus H; C1-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
    vorzugsweise
    R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; wobei R1 und R2 nicht beide H sein dürfen,
    oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und (CH2)4-5 bedeuten,
    insbesondere
    R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Methyl oder Ethyl oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und (CH2)5 bedeuten.
  • In Bezug auf die oben beschriebenen erfindungsgemäßen substituierten 4- Aminocyclohexanolderivate ist es bevorzugt, wenn
    R3 ausgewählt ist aus C3-8-Cycloatkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine gesättigte oder ungesättigte, unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1-4-Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
    vorzugsweise
    R3 ausgewählt ist aus C5-6-Cycloalkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine gesättigte, unverzweigte C1-2-Alkyl- Gruppe gebundenem C5-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
    insbesondere
    R3 ausgewählt ist aus über eine gesättigte, unverzweigte C1-2-Alkyl- Gruppe gebundenem Phenyl, Pyridyl, Furyl oder Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
  • In Bezug auf die oben beschriebenen erfindungsgemäßen substituierten 4- Aminocyclohexanolderivate ist es bevorzugt, wenn
    R4 ausgewählt ist aus C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder -R8-L-R9
    vorzugsweise
    R4 ausgewählt ist aus Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1,2,5]thiazolyl oder 1,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder -R8-L- R9
    insbesondere
    R4 ausgewählt ist aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzothiazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder -R8-L-R9.
  • In Bezug auf die direkt voranstehende bevorzugte Ausführungsform bezüglich R4 ist es weiter bevorzugt, wenn
    R8 ausgewählt ist aus
    Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1,2,5]thiazolyl oder 1,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
    L ausgewählt aus
    -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- oder -S(O)2-,
    und/oder R9 ausgewählt ist aus
    Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1,2,5]thiazolyl oder 1,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
    vorzugsweise
    R8 ausgewählt ist aus
    Indolyl, Benzothiophenyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
    L ausgewählt aus
    -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)- oder -S(O)2-,
    und/oder R9 ausgewählt ist aus
    Indolyl, Benzothiophenyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert
    insbesondere
    R8 ausgewählt ist aus
    Indolyl, unubstituiert,
    L ausgewählt aus
    -S(O)2-
    und R9 ausgewählt ist aus
    Phenyl unsubstituiert.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist es bevorzugt, wenn bezüglich der beschriebenen erfindungsgemäßen substituierten 4-Aminocyclohexanolderivate
    R4 ausgewählt ist aus -CHR6R7, -CHR6- ChH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 oder -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7
    mit Y = O, S oder H2,
    vorzugsweise
    R4 ausgewählt ist aus -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7 oder -C(Y)-CH2-CH2R7
    mit Y = O oder S,
    insbesondere
    R4 ausgewählt ist aus -CHR6R7, -CHR6- CH2R7, -C(Y)R7 oder -C(Y)- CH2R7
    mit Y = O.
  • In Bezug auf die direkt voranstehende bevorzugte Ausführungsform bezüglich R4 ist es weiter bevorzugt, wenn
    R6 ausgewählt ist aus
    H, C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(O)O- C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
    vorzugsweise
    H, C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
    insbesondere
    H, CH3 und C2H5.
  • In Bezug auf die direkt voranstehende bevorzugte Ausführungsform bezüglich R4 ist es weiter ebenfalls bevorzugt, wenn
    R7 ausgewählt ist aus C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
    vorzugsweise
    R7 ausgewählt ist aus Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1,2,5]thiazolyl oder 1,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
    insbesondere
    R7 ausgewählt ist aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
  • In Bezug auf die beschriebenen erfindungsgemäßen substituierten 4- Aminocyclohexanolderivate ist es bevorzugt, wenn sie ausgewählt sind aus der folgenden Gruppe:
    • - 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-phenethylcyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid,
    • - 4-Dimethylamino-1,4-diphenethylcyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid,
    • - 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-[2-(2-fluorphenyl)ethyl]cyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid,
    • - 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]cyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid,
    • - 4-Dimethylamino-4-(2-fluorbenzyl)-1-phenethylcyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid,
    • - 4-Dimethylamino-4-(3-fluorbenzyl)-1-phenethylcyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid,
    • - 4-Dimethylamino-4-(4-fluorbenzyl)-1-phenethylcyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid,
    • - 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-[2-(3-fluorphenyl)ethyl]cyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid,
    • - 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-(2-fluorbenzyl)cychlohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid,
    • - 4-(Allylmethylamino)-4-benzyl-1-phenethylcyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid,
    • - 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-(3-fluorbenzyl)cychlohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid,
    • - 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-(4-fluorbenzyl)cychlohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid,
    • - 1-Benzyl-4-dimethylamino-4-(3-fluorbenzyl)cychlohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid oder
    • - 4-Benzyl-1-phenethyl-4-pyrrolidin-1-ylcyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid
    • - 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-(1-methyl-1H-indol-2-yl)cyclohexanol
    • - 1-Benzo[b]thiophen-2-yl-4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol
    • - 1-Benzo[b]thiophen-3-yl-4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol
    • - 1-Benzofuran-2-yl-4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanol
    in Form ihrer Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; auch in Form ihrer Säuren oder Basen sowie in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze von Säuren oder Kationen.
  • Die erfindungsgemäßen Substanzen sind toxikologisch unbedenklich, so daß sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimittel eignen.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes 4-Aminocyclohexanolderivat in Form seiner Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen seiner Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; auch in Form seiner Säuren oder Basen sowie in Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze von Säuren oder Kationen sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen substituierten 4-Aminocyclohexanolderivat gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapsein, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen substituierten 4- Aminacyclohexanolderivate verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
  • Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 1000 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten 4-Aminocyclohexanolderivats appliziert.
  • Für alle vorstehenden Formen der erfindungsgemäßen Arzneimittel ist es besonders bevorzugt, wenn das Arzneimittel neben wenigstens einem substituierten 4- Aminocyclohexanolderivat noch ein Opioid, vorzugsweise ein starkes Opioid, insbesondere Morphin, oder ein Anesthetikum, vorzugsweise Hexobarbital oder Halothan, enthält.
  • In einer bevorzugten Form des Arzneimittel liegt ein enthaltenes erfindungsgemäßes substituiertes 4-Aminocyclohexanolderivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vor.
  • Die Substanzen sind deutlich analgetisch wirksam. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung eines erfindungsgemäßen substituierten 4- Aminocyclohexanolderivats in Form seiner Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen seiner Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; auch in Form seiner Säuren oder Basen sowie in Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze von Säuren oder Kationen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem neuropathischem oder chronischem Schmerz.
  • Dabei kann es in der vorstehenden Verwendungen bevorzugt sein, wenn ein verwendetes substituiertes 4-Aminocyclohexanolderivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt und/oder neben dem substituierten 4-Aminocyclohexanolderivat noch ein Opioid, vorzugsweise ein starkes Opioid, insbesondere Morphin, oder ein Anesthetikum, vorzugsweise Hexobarbital oder Halothan, verwendet wird.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung, insbesondere in einer der vorgenannten Indikationen, eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung von Schmerzen, insbesondere chronischer Schmerzen, benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Dosis eines erfindungsgemäßen substituierten Cyclohexan- 1,4-diaminderivats oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen substituierten 4-Aminocyclohexanolderivate wie in der folgenden Beschreibung und Beispielen ausgeführt.
  • Insbesondere geeignet ist dabei ein Verfahren mit folgenden Schritten:
    • a) ein mit den Gruppen S1 und S2 geschütztes Cyclohexan-1,4-dion gemäß Formel II wird in Gegenwart einer Verbindung der Formel HNR01R02 mit einem Cyanid, vorzugsweise Kaliumcyanid, zu einem geschützten N-substituierten 1- Amino-4-oxo-cyclohexancarbonitrilderivat gemäß Formel III umgesetzt;


      gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R06 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgruppe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,
    • b) das Aminonitril gemäß Formel III wird mit metallorganischen Reagenzien, bevorzugt Grignard- oder Organolithiumreagenzien, der Formel Metall-R3 umgesetzt, so daß eine Verbindung gemäß Formel IVa entsteht;


      gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R06 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder R02und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,
    • c) an der Verbindung gemäß Formel IVa gemäß Formel III werden die Schutzgruppen S1 und S2 abgespalten, so daß ein 4-substituiertes 4- Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel IV entsteht;


      gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R06 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,
    • d) das 4-substituierte 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel IV mit metallorganischen Reagenzien, bevorzugt Grignard- oder Organolithiumreagenzien, der Formel Metall-R3 umgesetzt, so daß eine Verbindung gemäß Formel V entsteht;


      gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01und/oder R02 und/oder R04 und/oder R05 und/oder R06 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R04 und/oder R05 und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, bis eine Verbindung gemäß Formel I entsteht,
      wobei R1 R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben
      und
      R01 und R02 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; mit einer Schutzgruppe versehenem H; C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1-3- Aikylen gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
      oder die Reste R01 und R02 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR05CH2CH2 oder (CH2)3-6 bedeuten,
      mit R05 ausgewählt aus H; mit einer Schutzgruppe versehenem H; C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1-3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
      R04 ausgewählt ist aus H, mit einer Schutzgruppe versehenem H; C3-8- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 oder -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; oder -R8-L-R9
      mit Y = O, S oder H2,
      mit R6 ausgewählt aus
      H, C1-7-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(O)O- C1-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
      und mit R7 ausgewählt aus
      H; C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
      mit R8 ausgewählt aus
      Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
      mit L ausgewählt aus
      -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- oder -S(O)2-
      mit R9 ausgewählt aus
      Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
    und S1 und S2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Schutzgruppen oder zusammen eine Schutzgruppe bedeuten, vorzugsweise Monoacetal.
  • In Bezug auf das beschriebene besonders geeignete Verfahren ist es besonders bevorzugt, wenn die Schutzgruppen am H bei R01, R02, R04 und/oder R05 ausgewählt sind aus Alkyl, Benzyl oder Carbamaten, beispielsweise FMOC, Z oder Boc.
  • Im folgenden wird die Erfindung weiter durch Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.
  • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele zeigen erfindungsgemäße Verbindungen sowie deren Darstellung und mit diesen durchgeführte Wirksamkeitsuntersuchungen.
  • Dabei gelten generell folgende Angaben:
    Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern erworben (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI etc.) oder synthetisiert.
  • Die Analytik erfolgte über NMR-Spektroskopie, gegebenenfalls in Kombination mit anderen analytischen Verfahren wie Dünnschichtchromatographie, Massenspektrometrie oder HPLC.
    • Beispiel 1 Allgemeine Möglichkeit der Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen
  • Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt ausgehend von einem geeignet als beispielsweise Monoacetal geschützten Cyclohexan-1,4-dion II. Durch Umsetzung mit Kaliumcyanid in Gegenwart eines sekundären Amins wird ein geschütztes N- substituiertes 1-Amino-4-oxo-cyclohexancarbonitrilderivat III erhalten.


  • Die Umsetzung des Aminonitrils III mit metallorganischen Reagenzien, bevorzugt Grignard- oder Organolithiumreagenzien, bewirkt eine Substitution der Nitrilfunktion, so daß nach anschließender Abspaltung der Carbonylschutzgruppe ein 4- substituiertes 4-Aminocyclohexanonderivat IV erhalten wird.


  • Intermediate des Typs IV können schließlich durch Addition metallorganischer Reagenzien, bevorzugt Grignard- oder Organolithiumreagenzien, in erfindungsgemäße 4-Aminocyclohexanolderivate I überführt werden.


    • Beispiel 2
  • -
    • Beispiel 3 Analgesieprüfung im Tail-Flick Test an der Maus
  • Die analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde im Brennstrahl (Tail-flick) Test an der Maus nach der Methode von D'Amour and Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941) untersucht. Dazu wurden NMRI-Mäuse mit einem Gewicht zwischen 20-24 g verwendet. Die Tiere wurden einzeln in spezielle Testkäfige gesetzt und die Schwanzbasis einem focussierten Wärmestrahl einer elektrischen Lampe (Tail-flick Typ 55/12/10.fl, Labtec, Dr. Hess) ausgesetzt. Die Lampenintensität wurde so eingestellt, daß die Zeit vom Einschalten der Lampe bis zum plötzlichen Wegzucken des Schwanzes (Schmerzlatenz) bei unbehandelten Tieren 3-5 Sekunden betrug. Vor Gabe einer erfindungsgemäßen Verbindung wurden die Tiere innerhalb von fünf Minuten zweimal vorgetestet und der Mittelwert dieser Messungen als Vortestmittelwert berechnet. Die Schmerzmessung wurde 20, 40 und 60 min nach intravenöser Gabe durchgeführt. Die analgetische Wirkung wurde als Zunahme der Schmerzlatenz (% MPE) bestimmt nach folgender Formel:

    [(T1 - T0)/(T2 - T0)] × 100
  • Dabei ist die T0 die Latenzzeit vor und T1 die Latenzzeit nach Substanzapplikation, T2 ist die maximale Expositionszeit (12 sec).
  • Zur Bestimmung der Dosisabhängigkeit wurde die jeweilige erfindungsgemäße Verbindung in 3-5 logarithmisch ansteigenden Dosen, die jeweils die Schwellen- und die maximale Wirkdosis einschlossen, appliziert und die ED50-Werte mit Hilfe der Regressionsanalyse bestimmt. Die ED50-Berechnung erfolgte im Wirkmaximum 20 Minuten nach intravenöser Substanzgabe.
  • Die untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine ausgeprägte analgetische Wirkung. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt.




    • Beispiel 4 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-phenethylcyclohexanol Hydrochlorid
  • 200 g 1,4-Dioxaspiro[4.5]decan-8-on wurden vorgelegt, nacheinander 1,68 l wässrige Dimethylaminlösung (40 Volumenprozent), 200 ml Methanol, 200 g Kaliumcyanid und 303 g Dimethylamin Hydrochlorid zugegeben und die Reaktionsmischung für 65 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene weiße Suspension wurde viermal mit je 800 ml Diethylether extrahiert, die vereinigte Extrakte zunächst eingeengt und mit 500 ml Dichlormethan aufgenommen, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 265 g 8- Dimethylamino-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-carbonitril als weißer Feststoff erhalten. 50 g 8-Dimethylamino-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-carbonitril wurden in 400 ml Tetrahydrofuran p. a. gelöst, unter Stickstoffatmosphäre 214 ml 2,0 molare Benzylmagnesiumchloridlösung in THF zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 200 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 250 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhaltene rohe (8-Benzyl-1,4- dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-dimethylamin (78,4 g) wurde ohne weitere Aufreinigung für 24 Stunden mit einem Gemisch aus 200 ml konz. Salzsäure (32 Massenprozent) und 120 ml Wasser bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung zunächst dreimal mit je 100 ml Diethylether gewaschen, dann unter Eiskühlung durch Zugabe von Natronlauge (32 Massenprozent) alkalisiert, dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan- Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 50,4 g 4-Benzyl-4- dimethylaminocyclohexanon als bräunlicher Feststoff erhalten.
  • 25,0 g 4-Benzyl-4-dimethylaminocyclohexanon wurden in 150 ml Tetrahydrofuran p. a. gelöst, bei Eisbadkühlung unter Stickstoffatmosphäre 151 ml 1,0 molare Phenethylmagnesiumchloridlösung in THF zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 150 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 80 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen dreimal mit je 70 ml verdünnter Salzsäure (5 Massenprozent) extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte mit 50 ml Diethylether gewaschen, mit Ammoniaklösung (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 80 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (32,6 g) wurde mit Diethylether/Hexan (V/V = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. 3,5 g des erhaltenen unpolareren Diastereoisomers von 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-phenethylcyclohexanol wurden in 28 ml 2-Butanon gelöst, bei Raumtemperatur 103 µl Wasser gefolgt von 1,44 ml Trimethylchlorsilan zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene weiße Feststoff wurde abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Ölpumpenvakuum getrocknet. Es wurden 2,47 g des Hydrochlorids des unpolareren Diastereoisomers von 4-Benzyl-4-dimethylamino-1- phenethylcyclohexanol erhalten.
    • Beispiel 5 4-Dimethylamino-1,4-diphenethylcyclohexanol Hydrochlorid
  • 45 g 8-Dimethylamino-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-carbonitril wurden in 250 ml Tetrahydrofuran p. a. gelöst, unter Stickstoffatmosphäre 238 ml 1,0 molare Phenethylmagnesiumchloridlösung in THF zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 100 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 200 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen nacheinander mit 100 ml Wasser und 100 gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das als gelbes Öl erhaltene rohe Dimethyl-(8-phenethyl-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)-amin (54,1 g) wurde ohne weitere Aufreinigung für 24 Stunden mit einem Gemisch aus 120 ml konz. Salzsäure (32 Massenprozent) und 70 ml Wasser bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung zunächst dreimal mit je 50 ml Diethylether gewaschen, dann unter Eiskühlung durch Zugabe von Natronlauge (32 Massenprozent) alkalisiert, dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 35,7 g rohes 4-Dimethylamino-4-phenethylcyclohexanon als langsam kristallisierendes, braunes Öl erhalten.
  • 7,58 g 4-Dimethylamino-4-phenethylcyclohexanon wurden in 45 ml Tetrahydrofuran p. a. gelöst, bei Eisbadkühlung unter Stickstoffatmosphäre 43 ml 1,0 molare Phenethylmagnesiumchloridlösung in THF zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 43 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben und dreimal mit je 80 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen dreimal mit je 70 ml verdünnter Salzsäure (5 Massenprozent) extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte mit 50 ml Diethylether gewaschen, mit Ammoniaklösung (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 80 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (9,57 g) wurde mit Diethylether/Hexan (V/V = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. 938 mg des erhaltenen unpolareren Diastereoisomers von 4- Dimethylamino-1,4-diphenethylcyclohexanol wurden in 7,5 ml 2-Butanon gelöst, bei Raumtemperatur 26 µl Wasser gefolgt von 371 µl Trimethylchlorsilan zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene weiße Feststoff wurde abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Ölpumpenvakuum getrocknet. Es wurden 1,00 g des Hydrochlorids des unpolareren Diastereoisomers von 4- Dimethylamino-1,4-diphenethylcyclohexanol erhalten.
    • Beispiel 6 4-Benz-4-dimethylamino-1-[2-(2-fluorphenyl)ethyl]cyclohexanol Hydrochlorid
  • 11,4 g Lithiumaluminiumhydrid wurden in 100 ml Tetrahydrofuran p. a. vorgelegt, unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt, 50 g 2-Fluorphenylessigsäure, gelöst in 400 ml Tetrahydrofuran p. a., zugetropft und die Reaktionsmischung weitere zwei Stunden erhitzt. Zur Aufarbeitung wurden bei Eisbadkühlung unter Rühren 72 ml Wasser gefolgt von 250 ml halbkonzentierter Salzsäure (16 Massenprozent) zugetropft. Es wurde zweimal mit je 250 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten Extrakte zweimal mit je 100 ml Natriumhydrogencarbonatlösung (5 Massenprozent) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 40,2 g 2-(2- Fluorphenyl)ethanol erhalten.
  • In einem Edelstahlautoklaven wurden 50 g 2-(2-Fluorphenyl)ethanol, 19 ml konzentrierte Schwefelsäure und 58 ml wässrige Bromwasserstoffsäure (47 Massenprozent) über Nacht auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlung wurde mit 500 ml Wasser verdünnt, zweimal mit je 250 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Extrakte über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 61,8 g 1-(2-Bromethyl)-2- fluorbenzol erhalten.
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurden 624 mg Magnesium in 13 ml Tetrahydrofuran p. a. gerührt und ca. ein Drittel der Lösung von 4,69 g 1-(2-Bromethyl)-2-fluorbenzol in 13 ml Tetrahydrofuran p. a. zugegeben. Die restliche Lösung wurde nach dem Anspringen der Grignardbildung zügig zugetropft, nach beendeter Zugabe eine Stunde nachgerührt, anschließend 2,97 g 4-Benzyl-4-dimethylaminocyclohexanon, gelöst in 13 ml Tetrahydrofuran p. a., zugetropft und dlie Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 26 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 40 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 50 ml Wasser gewaschen, dreimal mit je 40 ml verdünnter Salzsäure (5 Massenprozent) extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte mit 30 ml Diethylether gewaschen, mit Ammoniaklösung (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (4,39 g) wurde mit Diethylether/Hexan (V/V = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 1,50 g des unpolareren Diastereoisomers von 4-Benzyl-4-dimethylamino- 1-[2-(2-fluorphenyl)ethyl]cyclohexanol erhaltenen, aus dem wie für Beispiel 4 beschrieben 1,56 g des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden.
    • Beispiel 7 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]cyclohexanol Hydrochlorid
  • 1-(2-Bromethyl)-4-fluorbenzol wurde, wie oben für 1-(2-Bromethyl)-2-fluorbenzol beschrieben, aus 4-Fluorphenylessigsäure hergestellt.
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurden 841 mg Magnesium in 17 ml Tetrahydrofuran p. a. gerührt und ca. ein Drittel der Lösung von 6,32 g 11-(2-Bromethyl)-2-fluorbenzol in 17 ml Tetrahydrofuran p. a. zugegeben. Die restliche Lösung wurde nach dem Anspringen der Grignardbildung zügig zugetropft, nach beendeter Zugabe eine Stunde nachgerührt, anschließend 4,00 g 4-Benzyl-4-dimethylaminocyclohexanon, gelöst in 17 ml Tetrahydrofuran p. a., zugetropft und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 35 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 40 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 50 ml Wasser gewaschen, dreimal mit je 40 ml verdünnter Salzsäure (5 Massenprozent) extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte mit 30 ml Diethylether gewaschen, mit Ammoniaklösung (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (4,39 g) wurde an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 1,08 g des unpolareren Diastereoisomers von 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-[2-(4- fluorphenyl)ethyl]cyclohexanol erhaltenen, aus dem wie für Beispiel 4 beschrieben 1,10 g des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden.
    • Beispiel 8 4-Dimethylamino-4-(2-fluorbenzyl)-1-phenethylcyclohexanol Hydrochlorid
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurden 1,16 g Magnesium in 20 ml Diethylether p. a. gerührt und ca. ein Drittel der Lösung von 6,19 g 2-Fluorbenzylchlorid in 25 ml Diethylether p. a. zugegeben. Die restliche Lösung wurde nach dem Anspringen der Grignardbildung zügig zugetropft, nach beendeter Zugabe eine Stunde nachgerührt, anschließend eine Lösung von 5,00 g 8-Dimethylamino-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8- carbonitril in 25 ml Diethylether p. a. zugetropft und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 36 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 50 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen nacheinander mit 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das erhaltene rohe [8-(2-Fluorbenzyl)-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl]dimethylamin (7,34 g) wurde ohne weitere Aufreinigung für 24 Stunden mit einem Gemisch aus 18 ml konz. Salzsäure (32 Massenprozent) und 10 ml Wasser bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung zunächst dreimal mit je 50 ml Diethylether gewaschen, dann unter Eiskühlung durch Zugabe von wässrigem Ammoniak (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 5,80 g 4- Dimethylamino-4-(2-fluorbenzyl)cyclohexanon als gelber Feststoff erhalten. 5,79 g 4-Dimethylamino-4-(2-fluorbenzyl)cyclohexanon wurden in 35 ml Tetrahydrofuran p. a. gelöst, bei Eisbadkühlung unter Stickstoffatmosphäre 42 ml 1,0 molare Phenethylmagnesiumchloridlösung in THF zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 42 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 50 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 30 ml Wasser gewaschen, dreimal mit je 50 ml verdünnter Salzsäure (5 Massenprozent) extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte mit 50 ml Diethylether gewaschen, mit Ammoniaklösung (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (7,76 g) wurde mit Diethylether/Hexan (V/V = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 1,33 g des unpolareren Diastereoisomers von 4-Dimethylamino-4-(2- fluorbenzyl)-1-phenethylcyclohexanol erhaltenen, aus dem wie für Beispiel 4 beschrieben 536 mg des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden.
    • Beispiel 9 4-Dimethylamino-4-(3-fluorbenzyl-1-phenethylcyclohexanol Hydrochlorid
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurden 925 mg Magnesium in 19 ml Diethylether p. a. gerührt und ca. ein Drittel der Lösung von 4,95 g 3-Fluorbenzylchlorid in 19 ml Diethylether p. a. zugegeben. Die restliche Lösung wurde nach dem Anspringen der Grignardbildung zügig zugetropft, nach beendeter Zugabe eine Stunde nachgerührt, anschließend eine Lösung von 4,00 g 8-Dimethylamino-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8- carbonitril in 25 ml Diethylether p. a. zugetropft und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 29 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 50 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen nacheinander mit 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das erhaltene rohe [8-(3-Fluorbenzyl)-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl]dimethylamin (5,75 g gelber Feststoff) wurde ohne weitere Aufreinigung für 24 Stunden mit einem Gemisch aus 114 ml konz. Salzsäure (32 Massenprozent) und 8 ml Wasser bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung zunächst dreimal mit je 30 ml Diethylether gewaschen, dann unter Eiskühlung durch Zugabe von wässrigem Ammoniak (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 4,71 g 4- Dimethylamino-4-(3-fluorbenzyl)cyclohexanon als gelber Feststoff erhalten. 4,67 g 4-Dimethylamino-4-(3-fluorbenzyl)cyclohexanon wurden in 28 ml Tetrahydrofuran p. a. gelöst, bei Eisbadkühlung unter Stickstoffatmosphäre 34 ml 1,0 molare Phenethylmagnesiumchloridlösung in THF zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 34 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 40 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 25 ml Wasser gewaschen, dreimal mit je 40 ml verdünnter Salzsäure (5 Massenprozent) extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte mit 25 ml Diethylether gewaschen, mit Ammoniaklösung (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (6,12 g gelbes Harz) wurde mit Diethylether/Hexan (V/V = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 1,28 g des unpolareren Diastereoisomers von 4- Dimethylamino-4-(3-fluorbenzyl)-1-phenethylcyclohexanol erhaltenen, aus dem wie für Beispiel 4 beschrieben 1,30 g des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden.
    • Beispiel 10 4-Dimethylamino-4-(4-fluorbenzyl)-1-phenethylcyclohexanol Hydrochlorid
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurden 925 mg Magnesium in 19 ml Diethylether p. a. gerührt und ca. ein Drittel der Lösung von 4,95 g 4-Fluorbenzylchforid in 19 ml Diethylether p. a. zugegeben. Die restliche Lösung wurde nach dem Anspringen der Grignardbildung zügig zugetropft, nach beendeter Zugabe eine Stunde nachgerührt, anschließend eine Lösung von 4,00 g 8-Dimethylamino-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8- carbonitril in 25 ml Diethylether p. a. zugetropft und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 29 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 50 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen nacheinander mit 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das erhaltene rohe [8-(4-Fluorbenzyl)-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl]dimethylamin (5,76 g gelber Feststoff) wurde ohne weitere Aufreinigung für 24 Stunden mit einem Gemisch aus 14 ml konz. Salzsäure (32 Massenprozent) und 8 ml Wasser bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung zunächst dreimal mit je 30 ml Diethylether gewaschen, dann unter Eiskühlung durch Zugabe von wässrigem Ammoniak (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 4,70 g 4- Dimethylamino-4-(4-fluorbenzyl)cyclohexanon als gelber Feststoff erhalten. 4,69 g 4-Dimethylamino-4-(4-fluorbenzyl)cyclohexanon wurden in 28 ml Tetrahydrofuran p. a. gelöst, bei Eisbadkühlung unter Stickstoffatmosphäre 34 ml 1,0 molare Phenethylmagnesiumchloridlösung in THF zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 34 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 40 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 25 ml Wasser gewaschen, dreimal mit je 40 ml verdünnter Salzsäure (5 Massenprozent) extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte mit 25 ml Diethylether gewaschen, mit Ammoniaklösung (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (6,40 g gelbes Harz) wurde mit Diethylether/Hexan (V/V = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 1,45 g des unpolareren Diastereoisomers von 4- Dimethylamino-4-(4-fluorbenzyl)-1-phenethylcyclohexanol erhaltenen, aus dem wie für Beispiel 4 beschrieben 1,44 g des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden.
    • Beispiel 11 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]cyclohexanol Hydrochlorid
  • 1-(2-Bromethyl)-3-fluorbenzol wurde, wie oben für 1-(2-Bromethyl)-2-fluorbenzol beschrieben, aus 3-Fluorphenylessigsäure hergestellt.
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurden 757 mg Magnesium in 15 ml Tetrahydrofuran p. a. gerührt und ca. ein Drittel der Lösung von 5,69 g 1-(2-Bromethyl)-3-fluorbenzol in 16 ml Tetrahydrofuran p. a. zugegeben. Die restliche Lösung wurde nach dem Anspringen der Grignardbildung zügig zugetropft, nach beendeter Zugabe eine Stunde nachgerührt, anschließend 3,60 g 4-Benzyl-4-dimethylaminocyclohexanon, gelöst in 16 ml Tetrahydrofuran p. a., zugetropft und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 31 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 40 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 30 ml Wasser gewaschen, dreimal mit je 40 ml verdünnter Salzsäure (5 Massenprozent) extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte mit 30 ml Diethylether gewaschen, mit Ammoniaklösung (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (3,96 g) wurde mit Diethylether/Hexan (V/V = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 301 mg des unpolareren Diastereoisomers von 4-Benzyl-4- dimethylamino-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]cyclohexanol erhaltenen, aus dem wie für Beispiel 4 beschrieben 254 mg des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden.
    • Beispiel 12 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-(2-fluorbenzyl)cyclohexanol Hydrochlorid
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurden 757 mg Magnesium in 15 ml Diethylether p. a. gerührt und ca. ein Drittel der Lösung von 4,05 g 2-Fluorbenzylchlorid in 15 ml Diethylether p. a. zugegeben. Die restliche Lösung wurde nach dem Anspringen der Grignardbildung zügig zugetropft, nach beendeter Zugabe eine Stunde nachgerührt, anschließend 3,60 g 4-Benzyl-4-dimethylaminocyclohexanon, gelöst in 40 ml Diethylether p. a., zugetropft und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 31 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 40 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 30 ml Wasser gewaschen, dreimal mit je 40 ml verdünnter Salzsäure (5 Massenprozent) extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte mit 30 ml Diethylether gewaschen, mit Ammoniaklösung (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (5,02 g) wurde mit Diethylether/Hexan (V/V = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 2,44 g des unpolareren Diastereoisomers von 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-(2-fluorbenzyl)cyclohexanol erhaltenen, aus dem wie für Beispiel 4 beschrieben 2,53 g des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden.
    • Beispiel 13 4-(Allylmethylamino)-4-benzyl-1-phenethylcyclohexanol Hydrochlorid
  • Ein Gemisch aus 9 ml Wasser, 5,3 ml Salzsäure (32 Massenprozent), 8 ml Methanol, 17,5 g Allylmethylamin, 8,00 g 1,4-Dioxaspiro[4.5]decan-8-on und 8,0 g Kaliumcyanid wurde für 65 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene gelblich-weiße Suspension wurde viermal mit je 25 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 11,3 g 8-(Allylmethytamino)- 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-carbonitril als hellbraune Flüssigkeit erhalten. Zu 14,8 ml 2,0 molarer Benzylmagnesiumchloridlösung in THF wurde unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 3,50 g 8-(Allylmeahylamino)-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-carbonitril in 35 ml Tetrahydrofuran p. a. zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 25 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 25 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhaltene rohe Allyl-(8-benzyl-1,4- dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)methylamin (5,41 g) wurde ohne weitere Aufreinigung für 24 Stunden mit einem Gemisch aus 13 ml konz. Salzsäure (32 Massenprozent) und 7,5 ml Wasser bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung zunächst dreimal mit je 50 ml Diethylether gewaschen, dann unter Eiskühlung durch Zugabe von Natronlauge (32 Massenprozent) alkalisiert, dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan- Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 3,55 g 4-(Allylmethylamino)- 4-benzylcyclohexanon erhalten.
  • Zu 14,8 ml 1,0 molarer Phenethylmagnesiumchloridlösung in THF wurde unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 3,50 g 4-(Allylmethylamino)-4- benzylcyclohexanon in 21 ml Tetrahydrofuran p. a. zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 19 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 20 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 20 ml Wasser gewaschen, dreimal mit je 20 ml verdünnter Salzsäure (5 Massenprozent) extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte mit 20 ml Diethylether gewaschen, mit Ammoniaklösung (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (4,00 g braunes Harz) wurde mit Diethylether/Hexan (V/V = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 2,04 g des unpolareren Diastereoisomers von 4- (Allylmethylamino)-4-benzyl-1-phenethylcyclohexanol erhaltenen, aus dem wie für Beispiel 4 beschrieben 807 mg des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden.
    • Beispiel 14 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-(3-fluorbenzyl)cyclohexanol Hydrochlorid
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurden 757 mg Magnesium in 15 ml Diethylether p. a. gerührt und ca. ein Drittel der Lösung von 4,05 g 3-Fluorbenzylchlorid in 15 ml Diethylether p. a. zugegeben. Die restliche Lösung wurde nach dem Anspringen der Grignardbildung zügig zugetropft, nach beendeter Zugabe eine Stunde nachgerührt, anschließend 3,60 g 4-Benzyl-4-dimethylaminocyclohexanon, gelöst in 30 ml Diethylether p. a., zugetropft und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 31 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 40 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 20 ml Wasser gewaschen, dreimal mit je 40 ml verdünnter Salzsäure (5 Massenprozent) extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte mit 30 ml Diethylether gewaschen, mit Ammoniaklösung (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (4,91 g gelbes Harz) wurde mit Diethylether/Hexan (V/V = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 1,93 g des unpolareren Diastereoisomers von 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-(3-fluorbenzyl)cyclohexanol als weißer Feststoff erhaltenen, aus dem wie für Beispiel 4 beschrieben 2,09 g des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden.
    • Beispiel 15 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-(4-fluorbenzyl)cyclohexanol Hydrochlorid
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurden 757 mg Magnesium in 15 ml Diethylether p. a. gerührt und ca. ein Drittel der Lösung von 4,05 g 4-Fluorbenzylchlorid in 15 ml Diethylether p. a. zugegeben. Die restliche Lösung wurde nach dem Anspringen der Grignardbildung zügig zugetropft, nach beendeter Zugabe eine Stunde nachgerührt, anschließend 3,60 g 4-Benzyl-4-dimethylaminocyclohexanon, gelöst in 30 ml Diethylether p. a., zugetropft und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 31 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 40 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 20 ml Wasser gewaschen, dreimal mit je 40 ml verdünnter Salzsäure (5 Massenprozent) extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte mit 30 ml Diethylether gewaschen, mit Ammoniaklösung (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (5,08 g gelbes Harz) wurde mit Diethylether/Hexan (V/V = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 2,24 g des unpolareren Diastereoisomers von 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-(4-fluorbenzyl)cyclohexanol als weißer Feststoff erhaltenen, aus dem wie für Beispiel 4 beschrieben 2,32 g des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden.
    • Beispiel 16 1-Benzyl-4-dimethylamino-4-(3-fluorbenzyl)cyclohexanol Hydrochlorid
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurden 925 mg Magnesium in 19 ml Diethylether p. a. gerührt und ca. ein Drittel der Lösung von 4,95 g 3-Fluorbenzylchlorid in 19 ml Diethylether p. a. zugegeben. Die restliche Lösung wurde nach dem Anspringen der Grignardbildung zügig zugetropft, nach beendeter Zugabe eine Stunde nachgerührt, anschließend eine Lösung von 4,00 g 8-Dimethylamino-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8- carbonitril in 25 ml Diethylether p. a. zugetropft und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 29 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 50 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen nacheinander mit 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das erhaltene rohe [8-(3-Fluorbenzyl)-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-yl]dimethylamin (5,75 g gelber Feststoff) wurde ohne weitere Aufreinigung für 24 Stunden mit einem Gemisch aus 14 ml konz. Salzsäure (32 Massenprozent) und 8 ml Wasser bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung zunächst dreimal mit je 30 ml Diethylether gewaschen, dann unter Eiskühlung durch Zugabe von wässrigem Ammoniak (25 Massenprozent) auf ph 9 eingestellt, dreimal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 4,71 g 4- Dimethylamino-4-(3-fluorbenzyl)cyclohexanon als gelber Feststoff erhalten. 4,67 g 4-Dimethylamino-4-(3-fluorbenzyl)cyclohexanon in Analogie zur Herstellung von 4-Dimethylamino-4-(4-fluorbenzyl)-1-phenethylcyclohexanol mit 1,0 molare Benzylmagnesiumchloridlösung in THF umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel wurde das erhaltene unpolarere Diastereoisomer von 1-Benzyl-4- dimethylamino-4-(3-fluorbenzyl)cyclohexanol wie für Beispiel 4 beschrieben in 261 mg des korrespondierenden Hydrochlorids überführt.
    • Beispiel 17 4-Benzyl-1-phenethyl4-pyrrolidin-1-ylcyclohexanol Hydrochlorid
  • Ein Gemisch aus 55 ml Wasser, 33 ml Salzsäure (32 Massenprozent), 50 ml Methanol, 127 ml Pyrrolidin, 50,0 g 1,4-Dioxaspiro[4.5]decan-8-on und 50,0 g Kaliumcyanid wurde für 65 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene hellbraune Suspension wurde viermal mit je 50 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 76,7 g 8-Pyrrolidin-1-yl-1,4- dioxaspiro[4.5]decan-8-carbonitril als hellbraune Flüssigkeit erhalten.
  • Zu 127 ml 2,0 molarer Benzylmagnesiumchloridlösung in THF wurde unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 40,0 g 8-Pyrrolidin-1-yl-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-carbonitril in 150 ml Tetrahydrofuran p. a. zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 50 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 50 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhaltene rohe 1-(8-Benzyl-1,4- dioxaspiro[4.5]dec-8-yl)pyrrolidin (54,0 g gelber Feststoff) wurde ohne weitere Aufreinigung für 24 Stunden mit einem Gemisch aus 128 ml konz. Salzsäure (32 Massenprozent) und 74 ml Wasser bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung zunächst zweimal mit je 50 ml Diethylether gewaschen, dann unter Eiskühlung durch Zugabe von Natronlauge (32 Massenprozent) alkalisiert, dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Dichlormethan-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Es wurden 40,3 g 4- Benzyl-4-pyrrolidin-1-yl-cyclohexanon erhalten.
  • Zu 23,3 ml 1,0 molarer Phenethylmagnesiumchloridlösung in THF wurde unter Stickstoffatmosphäre und Eisbadkühlung eine Lösung von 4,00 g 4-Benzyl-4- pyrrolidin-1-yl-cyclohexanon in 40 ml Tetrahydrofuran p. a. zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Eiskühlung 25 ml Ammoniumchloridlösung (20 Massenprozent) zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase dreimal mit je 50 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum weitgehend von Lösungsmittelresten befreit. Das erhalte Rohprodukt (6,26 g braunes Öl) wurde mit Methanol/Ethylacetat (V/V = 1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Es wurden 2,48 g des unpolareren Diastereoisomers von 4- Benzyl-1-phenethyl-4-pyrrolidin-1-ylcyclohexanol erhaltenen, aus dem wie für Beispiel 4 beschrieben 1,98 g des korrespondierenden Hydrochlorids hergestellt wurden.
    • Beispiel 18 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-(1-methyl-1H-indol-2-yl)cyclohexanol
  • Eine Lösung von N-Methylindol (1, 50 mg, 3,81 mmol) in trockenem THF (20 ml) wurde unter einem Argonstrom auf -5°C gekühlt. Danach wurde tert-Butyllithium (4,19 mmol, 2,47 ml einer 1,7 molaren Pentanlösung) so zugetropft, daß dabei eine Reaktionstemperatur von 0°C nicht überschritten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung weitere zwei Stunden bei 0°C gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 4-Benzyl-4-dimethylaminocyclohexanon (3, 88 mg, 3,81 mmol) in trockenem THF (7 ml) bei 0°C zugetropft. Die Mischung wurde 15 Minuten bei 0°C und anschließend vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (20 ml) gequencht, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase viermal mit Dichlormethan (20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung erfolgte mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat (V/V = 4 : 1). Es wurden 456 mg 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-(1-methyl-1H-indol-2-yl)cyclohexanol mit einem Schmelzpunkt von 105-107°C erhalten.
    • Beispiel 19 1-Benzo[b]thiophen-2-yl-4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol
  • Eine Lösung von Benzo[b]thiophen (1, 50 mg, 3,73 mmol) in 20 ml trockenem THF wurde unter einem Argonstrom auf -5°C gekühlt. Anschließend wurde teil- Butyllithium (4,47 mmol, 2,63 ml einer 1,7 molaren Pentanlösung) so zugetropft, daß dabei eine Reaktionstemperatur von 0°C nicht überschritten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung zwei Stunden bei 0°C gerührt. Im Anschluß wurde eine Lösung von 4-Benzyl-4-dimethyiaminocyclohexanon (3, 86 mg, 3,73 mmol) in trockenem THF (8 ml) bei 0°C zugetropft. Die Mischung wurde 15 Minuten bei 0°C und anschließend fünf Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (30 ml) gequericht, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase viermal mit Dichlormethan (25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung erfolgte mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat (V/V = 9 : 1). Es wurden 517 mg 1-Benzo[b]thiophen-2-yl-4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol mit einem Schmelzpunkt von 128-131°C erhalten.
    • Beispiel 20 1-Benzo[b]thiophen-3-yl-4-benzyl-4-dimethylaminocychlohexanol
  • Eine Lösung von 3-Brom-1-benzo[b]thiophen (1,90 mg, 4,22 mmol) in 30 ml trockenem Diethylether wurde unter einem Argonstrom auf -78°C gekühlt. Danach wurde vorsichtig n-Butyllithium (5,07 mmol, 3,17 ml einer 15 massenprozentigen Hexanlösung) so zugetropft, daß dabei eine Reaktionstemperatur von -75°C nicht überschritten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung zwei Stunden bei -78°C gerührt. Im Anschluß wurde eine Lösung von 4-Benzyl-4- dimethylaminocyclohexanon (977 mg, 4,22 mmol) in trockenem Diethylether (10 ml) bei -78°C zugetropft. Die Mischung wurde vier Stunden bei -78°C gerührt und anschließend langsam auf Raumtemperatur aufgetaut (ca. zwölf Stunden). Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (30 ml) gequericht, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase viermal mit Dichlormethan (25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung erfolgt mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat (V/V = 7 : 3). Es wurden 324 mg 1-Benzo[b]thiophen-3-yl-4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol mit einem Schmelzpunkt von 158-160°C erhalten.
    • Beispiel 21 1-Benzofuran-2-yl-4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol
  • Eine Lösung von Benzo[b]furan (612 mg, 5,12 mmol) in trockenem THF (40 ml) wurde unter einem Argonstrom auf -8°C gekühlt. Danach wurde tert-Butyllithium (6,22 mmol, 4,14 ml einer 1,5 molaren Pentanlösung) so zugetropft, dass eine Reaktionstemperatur von -5°C nicht überschritten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung zwei Stunden bei -5°C; gerührt. Im Anschluß wurde eine Lösung von 4-Benzyl-4-dimethylaminocyclohexanon (1,20 g, 5,18 mmol) in trockenem THF (10 ml) bei 0°C zugetropft. Die Mischung wurde eine Stunde bei 0°C und anschließend vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (20 ml) gequericht, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit viermal mit je 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung erfolgte mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat (V/V = 8 : 2). Es wurden 380 mg 1-Benzofuran-2-yl-4-benzyl- 4-dimethylaminocvclohexanol mit einem Schmelzpunkt von 121-124°C erhalten.




Claims (14)

1. Substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate der allgemeinen Formel I,


worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1-3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; wobei R1 und R2 nicht beide H sein dürfen,
oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2, oder (CH2)3-6 bedeuten,
mit R5 ausgewählt aus H; C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1-3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R3 ausgewählt ist aus C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1-4-Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
R4 ausgewählt ist aus C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; -CHR6R7, -CHR6- CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)- CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 oder -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; oder -R8-L-R9
mit Y = O, S oder
mit R6 ausgewählt aus
H, C1-7-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(O)O- C1-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
und mit R7 ausgewählt aus
H; C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
mit R8 ausgewählt aus
Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
mit L ausgewählt aus
-C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- oder -S(O)2-
mit R9 ausgewählt aus
Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
in Form ihrer Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; auch in Form ihrer Säuren oder Basen sowie in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze von Säuren oder Kationen.
2. Substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C1-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; wobei R1 und R2 nicht beide H sein dürfen,
oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 oder (CH2)3-6 bedeuten,
mit R5 ausgewählt aus H; C1-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
vorzugsweise
R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; wobei R1 und R2 nicht beide H sein dürfen,
oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und (CH2)4-5 bedeuten;
insbesondere
R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Methyl oder Ethyl oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und (CH2)5 bedeuten.
3. Substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
R3 ausgewählt ist aus C3-8-Cycloalkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine gesättigte oder ungesättigte, unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1-4-Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
vorzugsweise
R3 ausgewählt ist aus C5-6-Cycloalkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über eine gesättigte, unverzweigte C1-2-Alkyl- Gruppe gebundenem C5-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
insbesondere
R3 ausgewählt ist aus über eine gesättigte, unverzweigte C1-2-Alkyl- Gruppe gebundenem Phenyl, Pyridyl, Furyl oder Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
4. Substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
R4 ausgewählt ist aus C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder -R8-L-R9
vorzugsweise
R4 ausgewählt ist aus Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1,2,5]thiazolyl oder 1,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder -R8-L- R9
insbesondere
R4 ausgewählt ist aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzothiazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder -R8-L-R9.
5. Substituierte 4-Aminocyclohexanolderinate gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
R8 ausgewählt ist aus
Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1,2,5]thiazolyl oder 1,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
L ausgewählt aus
-C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- oder -S(O)2-,
und/oder R9 ausgewählt ist aus
Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1,2,5]thiazolyl oder 1,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
vorzugsweise
R8 ausgewählt ist aus
Indolyl, Benzothiophenyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
L ausgewählt aus
-C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)- oder -S(O)2-,
und/oder R9 ausgewählt ist aus
Indolyl, Benzothiophenyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert
insbesondere
R8 ausgewählt ist aus
Indolyl, unubstituiert,
L ausgewählt aus
-S(O)2-
und R9 ausgewählt ist aus
Phenyl unsubstituiert.
6. Substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
R4 ausgewählt ist aus -CHR6R7, -CHR6-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 oder -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7
mit Y = O, S oder H2,
vorzugsweise
R4 ausgewählt ist aus -CHR6R7, -CHR6- CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7 oder -C(Y)-CH2-CH2R7
mit Y = O oder S,
insbesondere
R4 ausgewählt ist aus -CHR6R7, -CHR6- CH2R7, -C(Y)R7 oder -C(Y)- CH2R7
mit Y = O.
7. Substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß
R6 ausgewählt ist aus
H, C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(O)O- C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
vorzugsweise
H, C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
insbesondere
H, CH3 und C2H5.
8. Substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß
R7 ausgewählt ist aus C3-8-Cycloalkylt Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
vorzugsweise
R7 ausgewählt ist aus Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1,2,5]thiazolyl oder 1,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
insbesondere
R7 ausgewählt ist aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
9. Substituierte 4-Aminocyclohexanolderivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt sind aus der folgenden Gruppe:
- 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-phenethylcyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid,
- 4-Dimethylamino-1,4-diphenethylcyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid,
- 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-[2-(2-fluorphenyl)ethyl]cyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid,
- 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]cyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid,
- 4-Dimethyiamino-4-(2-fluorbenzyl)-1-phenethylcyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid,
- 4-Dimethylamino-4-(3-fluorbenzyl)-1-phenethylcyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid,
- 4-Dimethylamino-4-(4-fluorbenzyl)-1-phenethylcyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid,
- 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-[2-(3-fluorphenyl)ethyl]cyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid,
- 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-(2-fluorbenzyl)cyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid,
- 4-(Allylmethylamino)-4-benzyl-1-phenethylcyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid,
- 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-(3-fluorbenzyl)cyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid,
- 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-(4-fluorbenzyl)cyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid,
- 1-Benzyl-4-dimethylamino-4-(3-fluorbenzyl)cyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid oder
- 4-Benzyl-1-phenethyl-4-pyrrolidin-1-ylcyclohexanol sowie dem entsprechenden Hydrochlorid
- 4-Benzyl-4-dimethylamino-1-(1-methyl-1H-indol-2-yl)cyclohexanol
- 1-Benzo[b]thiophen-2-yl-4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol
- 1-Benzo[b]thiophen-3-yl-4-benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol
- 1-Benzofuran-2-yl-4-benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanol
in Form ihrer Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; auch in Form ihrer Säuren oder Basen sowie in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze von Säuren oder Kationen.
10. Arzneimittel enthaltend wenigstens ein substituiertes 4-Aminocyclohexanolderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 in Form seiner Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen seiner Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; auch in Form seiner Säuren oder Basen sowie in Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze von Säuren oder Kationen sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
11. Arzneimittel gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel neben wenigstens einem substituierten 4-Aminocyclohexanolderivat noch ein Opioid, vorzugsweise ein starkes Opioid, insbesondere Morphin, oder ein Anesthetikum, vorzugsweise Hexobarbital oder Halothan, enthält.
12. Verwendung eines substituierten 4-Aminocyclohexanolderivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 in Form seiner Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen seiner Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; auch in Form seiner Säuren oder Basen sowie in Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze von Säuren oder Kationen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem neuropathischem oder chronischem Schmerz.
13. Verfahren zur Herstellung eines substituierten 4-Aminocyclohexanolderivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 mit folgenden Schritten:
a) ein mit den Gruppen S1 und S2 geschütztes Cyclohexan-1,4-dion gemäß Formel II wird in Gegenwart einer Verbindung der Formel HNR01R02 mit einem Cyanid, vorzugsweise Kaliumcyanid, zu einem geschützten N-substituierten 1- Amino-4-oxo-cyclohexancarbonitrilderivat gemäß Formel III umgesetzt;


gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01und/oder R02 und/oder R06 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,
b) das Aminonitril gemäß Formel III wird mit metallorganischen Reagenzien, bevorzugt Grignard- oder Organolithiumreagenzien, der Formel Metall-R3 umgesetzt, so daß eine Verbindung gemäß Formel IVa entsteht;


gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R06 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,
c) an der Verbindung gemäß Formel IVa gemäß Formel III werden die Schutzgruppen S1 und S2 abgespalten, so daß ein 4-substituiertes 4- Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel IV entsteht;


gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01und/oder R02 und/oder R06 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,
d) das 4-substituierte 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel IV mit metallorganischen Reagenzien, bevorzugt Grignard- oder Organolithiumreagenzien, der Formel Metall-R3 umgesetzt, so daß eine Verbindung gemäß Formel V entsteht;


gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R04 und/oder R05 und/oder R06 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder R02 und/oder R04 und/oder R05 und/oder R06 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, bis eine Verbindung gemäß Formel I entsteht,
wobei R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben
und
R01 und R02 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; mit einer Schutzgruppe versehenem H; C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1-3- Alkylen gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder die Reste R01 und R02 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR05CH2CH2 oder (CH2)3-6 bedeuten,
mit R05 ausgewählt aus H; mit einer Schutzgruppe versehenem H; C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1-3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R04 ausgewählt ist aus H, mit einer Schutzgruppe versehenem H; C3-8- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; -CHR6R7, -CHR5- CH2R7, -CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7, -C(Y)R7, -C(Y)-CH2R7, -C(Y)-CH2-CH2R7 oder -C(Y)-CH2-CH2-CH2R7; oder -R8-L-R9
mit Y = O, S oder H2,
mit R6 ausgewählt aus
H, C1-7-Alkyl, gesättigt oder ungesättügt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(O)O- C1-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
und mit R7 ausgewählt aus
H; C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
mit R8 ausgewählt aus
Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
mit L ausgewählt aus
-C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -O-, -S- oder -S(O)2-
mit R9 ausgewählt aus
Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsulbstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
und S1 und S2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Schutzgruppen oder zusammen eine Schutzgruppe bedeuten, vorzugsweise Monoacetal.
14. Verfahren zur Herstellung eines substituierten 4-Aminocyclohexanolderivats gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppen am H bei R01, R02, R04 und/oder R05 ausgewählt sind aus Alkyl, Benzyl oder Carbamaten, beispielsweise FMOC, Z oder Boc.
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