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Die vorliegende Erfindung betrifft
4-Alkyl-/4-Alkenyl-/4-Alkinylmethyl/-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate, Verfahren zu
deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und
die Verwendung von 4-Alkyl-/4-Alkenyl-/4-Alkinylmethyl/-1-aryl-cyclohexylamin-Derivaten
zur Herstellung von Arzneimitteln.
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Das Heptadekapeptid Nociceptin ist
ein endogener Ligand des ORL1(Opioid-Receptor-Like)-Rezeptors (Meunier et
al., Nature 377, 1995, S. 532-535), der zu der Familie der Opioid
Rezeptoren gehört
und in vielen Regionen des Gehirns und des Rückenmarks zu finden ist (Mollereau
et al., FEBS Letters, 341, 1994, S. 33-38, Darland et al., Trends
in Neurosciences, 21, 1998, S. 215-221). Das Peptid ist durch eine
hohe Affinität,
mit einem Kd-Wert von annähernd 56
pM (Ardati et al., Mol. Pharmacol. 51, S. 816-824), und durch eine hohe
Selektivität
für den
ORL1-Rezeptor gekennzeichnet.
Der ORL1-Rezeptor ist homolog zu den μ, κ und δ Opioid-Rezeptoren und die Aminosäuresequenz
des Nociceptin-Peptids weist eine starke Ähnlichkeit mit denen der bekannten
Opioidpeptide auf. Die durch das Nociceptin induzierte Aktivierung
des Rezeptors führt über die
Kopplung mit Gi/o Proteinen zu einer Inhibierung
der Adenylatcyclase (Meunier et al., Nature 377, 1995, S. 532-535). Auch auf der
zellulären
Ebene sind funktionelle Ähnlichkeiten
der μ, κ und δ Opioid-Rezeptoren
mit dem ORL1-Rezeptor in Bezug auf die Aktivierung des Kalium-Kanals
(Matthes et al., Mol. Pharmacol. 50, 1996, S. 447-450; Vaughan et
al., Br. J. Pharmacol. 117, 1996, S. 1609-1611) und der Inhibierung
der L-, N- und P/Q-Typ-Kalzium-Kanäle vorhanden (Conner et al.,
Br. J. Pharmacol. 118, 1996, S. 205-207; Knoflach et al., J. Neuroscience
16, 1996, S. 6657-6664).
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Das Nociceptin-Peptid zeigt nach
intercerebroventicularer Applikation eine pronociceptive und hyperalgetische
Aktivität
in verschiedenen Tiermodellen (Reinscheid et al., Science 270, 1995,
S. 792-794; Hara et al,. Br. J. Pharmacol. 121, 1997, S. 401-408).
Diese Befunde können
als Hemmung der stressinduzierten Analgesie erklärt werden (Mogil et al., Neurosci.
Letters 214, 1996, S131-134; sowie Neuroscience 75, 1996, S. 333-337).
In diesem Zusammenhang konnte auch eine anxiolytische Aktivität des Nociceptin
nachgewiesen werden (Jenck et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94,
1997, 14854-14858).
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Auf der anderen Seite konnte in verschiedenen
Tiermodellen, insbesondere nach intrathekaler Applikation, auch
ein antinociceptiver Effekt von Nociceptin gezeigt werden. Nociceptin
hemmt die Aktivität
Kainat- oder Glutamat-stimulierter Hinterwurzelganglienneuronen
(Shu et al., Neuropeptides, 32, 1998, 567-571) oder Glutamat-stimulierter
Rückenmarksneuronen
(Faber et al., Br. J. Pharmacol., 119, 1996, S. 189-190); es wirkt antinociceptiv
im Tail Flick-Test in der Maus (King et al., Neurosci. Lett., 223,
1997, 113-116), im Flexor-Reflex-Modell in der Ratte (Xu et al.,
NeuroReport, 7, 1996, 2092-2094) und im Formalin-Test an der Ratte
(Yamamoto et al., Neuroscience, 81, 1997, S. 249-254). In Modellen
für neuropathische
Schmerzen konnte ebenfalls eine antinociceptive Wirkung von Nociceptin
nachgewiesen werden (Yamamoto und Nozaki-Taguchi, Anesthesiology,
87, 1997), die insofern besonders interessant ist, als das die Wirksamkeit
von Nociceptin nach Axotomie von Spinalnerven zunimmt. Dies steht
im Gegensatz zu den klassischen Opioiden, deren Wirksamkeit unter
diesen Bedingungen abnimmt (Abdulla und Smith, J. Neurosci., 18,
1998, S. 9685-9694).
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Der ORL1-Rezeptor ist außerdem noch
an der Regulation weiterer physiologischer und pathophysiologischer
Prozesse beteiligt. Hierzu gehören
unter anderem Lernen und Gedächtnisbildung
(Sandin et al., Eur. J. Neurosci., 9, 1997, S. 194-197; Manabe et
al., Nature, 394, 1997, S. 577-581), Hörvermögen (Nishi et al., EMBO J.,
16, 1997, S. 1858-1864), Nahrungsaufnahme (Pomonis et al., NeuroReport,
8, 1996, S. 369-371), Regulation des Blutdruckes (Gumusel et al.,
Life Sci., 60, 1997, S. 141-145;
Campion und Kadowitz, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 1997, S.
309-312), Epilepsie
(Gutierrez et al, Abstract 536.18, Society for Neuroscience, Vol
24, 28th Ann. Meeting, Los Angeles, November 7.-12, 1998) und Diurese
(Kapista et al., Life Sciences, 60, 1997, PL 15-21). In einem Übersichtsartikel
von Calo et al. (Br.J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 – 1283)
wird ein Überblick über die
Indikationen oder biologischen Vorgänge gegeben, in denen der ORL1-Rezeptor
eine Rolle spielt oder mit hoher Wahrscheinlichkeit spielen könnte. Genannt
werden u.a.: Anaggesie, Stimulation und Regulation der Nahrungsaufnahme,
Einfluß auf μ-Agonisten
wie Morphin, Behandlung von Entzugserscheinungen, Reduzierung des
Suchtpotentials von Morphinen, Anxiolyse, Modulation der Bewegungsaktivität, Gedächtnis-Störungen,
Epilepsie; Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung, insbesondere
von Glutamat, Serotonin und Dopamin, und damit neurodegenerative
Erkrankungen; Beeinflußung
des cardiovaskulären
Systems, Auslösung
einer Erektion, Diurese, Antinatriurese, Elektrolyt-Haushalt, aterieller
Blutdruck, Wasserspeicher-Krankheiten, intestinale Motilität (Diarrhoe),
relaxierende Effekte auf die Atemwege, Mikturations Reflex (Harninkontinenz).
Weiter wird die Verwendung von Agonisten und Antagonisten als Anoretika,
Analgetika (auch in Coadministration mit Opioiden) oder Nootropika
diskutiert.
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Entsprechend vielfältig sind
die Anwendungsmöglichkeiten
von Verbindungen, die an den ORL1-Rezeptor binden und diesen aktivieren
oder inhibieren. Neben diesem spielen aber gerade im Bereich der Schmerztherapie
aber auch anderen der genannten Indikationen Opiatrezeptoren wie
die μ-Rezeptoren
(μ1, μ2), aber auch die anderen Subtypen dieser
Opioidrezeptoren, nämlich κ (κ1, κ2, κ3)
und δ1 und δ (δ1, δ2)
eine große
Rolle. Entsprechend ist es günstig,
wenn die Verbindung auch Wirkung an diesen Opiatrezeptoren zeigen.
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Aufgabe der vorliegenden Erfindung
war es, Arzneimittel zur Verfügung
zu stellen, die auf das Nociceptin/ORL1-Rezeptor-System wirken und
damit für
Arzneimittel insbesondere zur Behandlung der verschiedenen mit diesem
System nach dem Stand der Technik in Verbindung stehenden Krankeiten
bzw. zum Einsatz in den dort genannten Indikationen geeignet sind.
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Gegenstand der Erfindung sind daher
4-Alkyl-/4-Alkenyl-/4-Alkinylmethyl/-1-arylcyclohexylamin-Derivate
der allgemeinen Formel I,
worin
die so:
dargestellte
Linie eine Einfach-, Doppel- oder Dreifach-Bindung ist,
R
1 und R
2 unabhängig voneinander
ausgewählt
sind aus H; C
1–8-Alkyl oder C
3–8-Cycloalkyl,
jeweils gesättigt oder
ungesättigt,
verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder
unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach
substituiert oder unsubstituiert; oder über C
1–3-Alkylen
gebundenem Aryl, C
3–8-Cycloalkyl oder Heteroaryl,
jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
oder
die Reste R
1 und R
2 zusammen
einen Ring bilden und CH
2CH
2OCH
2CH
2, CH
2CH
2NR
6CH
2CH
2 oder (CH
2)
3–6 bedeuten,
mit
R
6 ausgewählt aus H; C
1–8-Alkyl
oder C
3–8-Cycloalkyl,
jeweils gesättigt
oder ungesättigt,
verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder
unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach
substituiert oder unsubstituiert; oder über C
1–3-Alkylen
gebundenem Aryl, C
3–8-Cycloalkyl oder Heteroaryl,
jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R
3 ausgewählt
ist aus C
1–8-Alkyl
oder C
3–8-Cycloalkyl,
jeweils gesättigt
oder ungesättigt,
verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder
unsubstituiert; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach
oder mehrfach substituiert; über
eine gesättigte
oder ungesättigte,
verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte
C
1–4-Alkyl-Gruppe gebundenem
Aryl, C
3–8-Cycloalkyl
oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach
substituiert;
R
4 ausgewählt ist
aus H, OH oder OBoc, wobei n = 0 oder 1,
R
5 ausgewählt ist
aus C
3–8-Cycloalkyl,
Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
-CH
2R
12, -CH
2-CH
2R
12, -CH
2-CH
2-CH
2R
12 mit R
12 ausgewählt aus
C
3–8-Cycloalkyl,
Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach
substituiert,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer
reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren,
oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der
Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis;
in
dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder
in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen
Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in
Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
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Alle diese erfindungsgemäßen Verbindungen
zeigen hervorragende Bindung an den ORL1-Rezeptor aber auch an Opiatrezeptoren.
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Im Sinne dieser Erfindung versteht
man unter Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte (aber
nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe,
die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Dabei
steht C1–2-Alkyl
für C1-
oder C2-Alkyl, C1–3-Alkyl für C1-, C2-
oder C3-Alkyl, C1–4-Alkyl für C1-, C2-,
C3- oder C4-Alkyl, C1–5-Alkyl für C1-, C2-,
C3-, C4- oder C5-Alkyl,
C1–6-Alkyl
für C1-,
C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkyl, C1–7-Alkyl
für C1-,
C2-, C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Alkyl, C1–8-Alkyl
für C1-,
C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder
C8-Alkyl, C1–10-Alkyl
für C1-,
C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9- oder C10-Alkyl und C1–8-Alkyl
für C1-,
C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9-, C10-, C11-, C12- C13-, C14-, C15-,
C16-, C17- oder C18-Alkyl. Weiter steht C3_4-Cycloalkyl für C3- oder C4-Cycloalkyl, C3_5-Cycloalkyl für C3-, C4- oder C5-Cycloalkyl,
C3_6-Cycloalkyl
für C3-,
C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C3–7-Cycloalkyl
für C3-,
C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl,
C3_8-Cycloalkyl
für C3-,
C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Cycloalkyl, C4–5-Cycloalkyl für C4- oder
C5-Cycloalkyl, C4_6-Cycloalkyl
für C4-,
C5- oder C6-Cycloalkyl,
C4–7-Cycloalkyl
für C4-,
C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C5_6-Cycloalkyl für C5- oder C6-Cycloalkyl und
C5–7-Cycloalkyl
für C5-,
C6- oder C7-Cycloalkyl. In Bezug auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff
auch gesättigte
Cycloalkyle, in denen ein oder 2 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom,
S, N oder O ersetzt sind. Unter den Begriff Cycloalkyl fallen aber
insbesondere auch ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, ungesättigte Cycloalkyle
ohne Heteroatom im Ring, solange das Cycloalkyl kein aromatisches
System darstellt. Vorzugsweise sind die Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Reste
Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl,
Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl,
Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl,
1-Methylpentyl, Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl,
Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl,
Cycloheptyl, Cyclooctyl, aber auch Adamantyl, CHF2,
CF3 oder CH2OH sowie
Pyrazolinon, Oxopyrazolinon, [1,4]Dioxan oder Dioxolan.
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Dabei versteht man im Zusammenhang
mit Alkyl und Cycloalkyl – solange
dies nicht ausdrücklich
anders definiert ist – unter
dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution
mindestens eines (gegebenenfalls auch mehrerer) Wasserstoffrestes)
durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei
unter „mehrfach substituiert" bzw. „substituiert" bei mehrfacher Substitution
zu verstehen ist, daß die
Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen
mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise
dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder
an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Besonders bevorzugte Substituenten sind
hier F, Cl und OH. In Bezug auf Cycloalkyl kann der Wasserstoffrest
auch durch OC1–3-Alkyl oder C1–3-Alkyl
(jeweils ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert), insbesondere
Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, CF3,
Methoxy oder Ethoxy, ersetzt sein.
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Unter dem Begriff (CH2)3_6 ist -CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen,
unter (CH2)1–4 ist
-CH2-, – CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-
und -CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen,
unter (CH2)4_5 ist – CH2-CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CHZ-CH2- zu verstehen, etc.
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Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme
mit mindestens einem aromatischen Ring aber ohne Heteroatome in
auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-,
Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl- oder Indanyl, insbesondere
9H-Fluorenyl- oder Anthracenyl-Reste, die unsubstituiert oder einfach
oder mehrfach substituiert sein können.
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Unter einem Heteroaryl-Rest werden
heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten
Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe
Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach
oder mehrfach substituiert sein können. Beispielhaft seien aus
der Gruppe der Heteroaryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen,
Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin,
Benzo[1,2,5]thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan,
Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufgeführt.
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Dabei versteht man im Zusammenhang
mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert die Substitution des Aryls
oder Heteroaryls mit R22, OR22 einem
Halogen, vorzugsweise F und/oder GI, einem CF3,
einem CN, einem NO2, einem NR23R24, einem C1–6-Alkyl (gesättigt),
einem C1–6-Alkoxy,
einem C3–8-Cycloalkoxy,
einem C3–8-Cycloalkyl
oder einem C2–6-Alkylen.
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Dabei steht der Rest R22 für N, einen
C1–10-Alkyl-,
vorzugsweise einen C1–6-Alkyl-, einen Aryl-
oder Heteroaryl- oder für
einen über
C1–3-Alkyl,
gesättigt
oder ungesättigt,
oder eine C1–3-Alkylen-Gruppe
gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste
nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein
dürfen, die
Reste R23 und R24,
gleich oder verschieden, für
H, einen C1–10-Alkyl-,
vorzugsweise einen C1–6-Alkyl-, einen Aryl-,
einen Heteroaryl- oder einen über
C1–3-Alkyl, gesättigt oder
ungesättigt,
oder eine C1–3-Alkylen-Gruppe
gebundenen Aryl- oder
Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht
selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
oder
die Reste R23 und R24 bedeuten
zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR25CH2CH2 oder (CH2)3–6,
und
der Rest R25 für H, einen C1–10-Alkyl-,
vorzugsweise einen C1–6-Alkyl-, einen Aryl-,
oder Heteroaryl- Rest oder für
einen über
C1–3-Alkyl,
gesättigt
oder ungesättigt,
oder eine C1–3-Alkylen-Gruppe
gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste
nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein
dürfen.
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Unter dem Begriff Salz ist jegliche
Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes
zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen
ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist
bzw. sich in Lösung
befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen
Molekülen
und Ionen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische
Wechselwirkungen komplexiert sind. Insbesondere versteht man darunter
(und dies ist auch eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung)
physiologisch verträgliche
Salze, insbesondere physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder
Basen und physiologisch verträgliche
Salze mit Anionen oder Säuren
oder auch ein mit einer physiologisch verträglichen Säure oder einem physiologisch
verträglichen
Kation gebildetes Salz.
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Unter dem Begriff des physiologisch
verträglichen
Salzes mit Anionen oder Säuren
versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der
erfindungsgemäßen Verbindungen – meist,
beispielsweise am Stickstoff, protoniert – als Kation mit mindestens
einem Anion, die physiologisch – insbesondere
bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – veträglich sind. Insbesondere versteht
man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen
Säure gebildete
Salz, nämlich
Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen
Säuren,
die physiologisch – insbesondere
bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – verträglich sind. Beispiele für physiologisch
verträgliche
Salze bestimmter Säuren
sind Salze der: Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure,
Methansulfonsäure,
Ameisensäure, Essigsäure, Oxasäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1b6-benzo[d]isothiazol-3-on
(Saccharinsäure),
Monomethylsebacinsäure,
5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure,
Nicotinsäure,
2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure,
2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin,
Acetylsalicylsäure,
Hippursäure
und/oder Asparaginsäure. Besonders
bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz und das Citrat-Salz.
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Unter dem Begriff des mit einer physiologisch
verträglichen
Säure gebildeten
Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen
Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch – insbesondere
bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – verträglich sind. Besonders bevorzugt
ist das Hydrochlorid und das Citrat. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind:
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxasäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1λ6-benzo[d]isothiazol-3-on
(Saccharinsäure),
Monomethylsebacinsäure,
5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure,
Nicotinsäure,
2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure,
2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin,
Acetylsalicylsäure,
Hippursäure
und/oder Asparaginsäure.
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Unter dem Begriff des physiologisch
verträglichen
Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung
Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen – meist
einer (deprotonierten) Säure – als Anion
mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch – insbesondere
bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – verträglich sind. Besonders bevorzugt
sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch mit NH4
+, insbesondere
aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium-
oder Calzium-Salze.
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Unter dem Begriff des mit einem physiologisch
verträglichen
Kation gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung
Salze mindestens einer der jeweiligen Verbindungen als Anion mit
mindestens einem anorganischen Kation, das physiologisch – insbesondere
bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – veträglich ist. Besonders bevorzugt
sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch NH4
+, insbesondere
aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium-
oder Calzium-Salze.
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Bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen 4-Alkyl-/4-Alkenyl-/4-Alkinylmethyl/-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate
sind den Unteransprüchen
zu entnehmen.
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Die erfindungsgemäßen Substanzen sind toxikologisch
unbedenklich, so daß sie
sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimittel eignen.
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Ein weiterer Gegenstand der Erfindung
sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein 4-Alkyl-/4-Alkenyl-/4-Alkinylmethyl/-1-aryl-cyclohexylamin-Derivat.
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Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten
neben mindestens einem erfindungsgemäßen 4-Alkyl-/4-Alkenyl-/4-Alkinylmethyl/-1-aryl-cyclohexylamin-Derivat gegebenenfalls
geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch Trägermaterialien,
Füllstoffe,
Lösungsmittel,
Verdünnungsmittel,
Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form
von Injektionslösungen,
Tropfen oder Säfte,
als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets,
Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die
Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben
hängen
davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal,
intradermal, intramuskulär,
intranasal, buccal, rektal oder örtlich,
zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert
werden soll. Für
die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten,
Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale,
topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht
rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße 4-Alkyl-/4-Alkenyl-/4-Alkinylmethyl/-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate
in einem Depot, in gelöster
Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die
Hautpenetration fördernden
Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral
oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen 4-Alkyl-/4-Alkenyl-/4-Alkinylmethyl/-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate
verzögert
freisetzen. Prinzipiell können
den erfindungsgemäßen Arzneimitteln
andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
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Die an den Patienten zu verabreichende
Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit
vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation
und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis
1000 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen 4-Alkyl-/4-Alkenyl-/4 Alkinylmethyl/-1-aryl-cyclohexylamin-Derivats
appliziert.
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Für
alle vorstehenden Formen der erfindungsgemäßen Arzneimittel ist es besonders
bevorzugt, wenn das Arzneimittel neben wenigstens einem 4-Alkyl-/4-Alkenyl-/4-Alkinylmethyl/-1-aryl-cyclohexylamin-Derivat noch
einen weiteren Wirkstoff, insbesondere ein Opioid, vorzugsweise
ein starkes Opioid, insbesondere Morphin, oder ein Anesthetikum,
vorzugsweise Hexobarbital oder Halothan, enthält.
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In einer bevorzugten Form des Arzneimittel
liegt ein enthaltenes erfindungsgemäßes 4-Alkyl-/4-Alkenyl-/4-Alkinylmethyl/-1-aryl-cyclohexylamin-Derivat
als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als
nicht-äquimolare
oder äquimolare
Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vor.
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Wie in der Einleitung am Stand der
Technik abzulesen, wurde der ORL1-Rezeptor insbesondere im Schmerzgeschehen
identifiziert. Entsprechend können
erfindungsgemäße 4-Alkyl-/4-Alkenyl-/4-Alkinylmethyl/-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate zur Herstellung
eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von
akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz, verwendet werden.
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Ein weiterer Gegenstand der Erfindung
ist daher die Verwendung eines erfindungsgemäßen 4-Alkyl-/4-Alkenyl-/4-Alkinylmethyl/-1-aryl-cyclohexylamin-Derivats zur Herstellung
eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von
akutem, viszeralem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.
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Ein weiterer Gegenstand der Erfindung
ist daher die Verwendung eines erfindungsgemäßen 4-Alkyl-/4-Alkenyl-/4-Alkinylmethyl/-1-aryl-cyclohexylamin-Derivats zur Herstellung
eines Arzneimittels zur Behandlung von Angstzuständen, von Stress und mit Stress
verbundenen Syndromen, Depressionen, Epilepsie, Alzheimer Erkrankung,
seniler Demenz, allgemeinen kognitiven Dysfunktionen, Lern- und Gedächtnis-Störungen (als
Nootropikum), Entzugserscheinungen, Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenmißbrauch und/oder
-abhängigkeit,
sexuellen Dysfunktionen, cardiovaskulären Erkrankungen, Hypotension,
Hypertension, Tinitus, Pruritus, Migräne, Schwerhörigkeit, mangelnder Darmmotilität, gestörter Nahrungsaufnahme,
Anorexie, Fettsucht, lokomotorischen Störungen, Diarrhoe, Kachexie,
Harninkontinenz bzw. als Muskelrelaxanz, Antikonvulsivum oder Anesthetikum
bzw. zur Coadministration bei Behandlung mit einem opioiden Analgetikum
oder mit einem Anesthetikum, zur Diurese oder Antinatriurese, Anxiolyse,
zur Modulation der Bewegungsaktivität, zur Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung und
Behandlung damit verbundener neurodegenerativer Erkrankungen, zur
Behandlung von Entzugserscheinungen und/oder zur Reduzierung des
Suchtpotentials von Opioiden.
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Dabei kann es in einer der vorstehenden
Verwendungen bevorzugt sein, wenn ein verwendetes 4-Alkyl-/4-Alkenyl-/4-Alkinylmethyl/-1-aryl-cyclohexylamin-Derivat
als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als
nicht-äquimolare
oder äquimolare
Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt.
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Ein weiterer Gegenstand der Erfindung
ist ein Verfahren zur Behandlung, insbesondere in einer der vorgenannten
Indikationen, eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das
oder der eine Behandlung von Schmerzen, insbesondere chronischer
Schmerzen, benötigt,
durch Verabreichung einer therapeutisch wiksamen Dosis eines erfindungsgemäßen 4-Alkyl-/4-Alkenyl-/4- Alkinylmethyl/-1-aryl-cyclohexylamin-Derivats,
oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels.
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Ein weiterer Gegenstand der Erfindung
ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 4-Alkyl-/4-Alkenyl-/4-Alkinylmethyl/-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate wie in der
folgenden Beschreibung und Beispielen ausgeführt. Insbesondere geeignet
ist dabei ein, im folgenden Hauptverfahren genanntes Verfahren zur
Herstellung eines erfindungsgemäßen 4-Alkyl-/4-Alkenyl-/4-Alkinylmethyl/-1-aryl-cyclohexylamin-Derivats mit
folgenden Schritten,
wobei R
1, R
2, R
3, R
4 und
R
5 die für
erfindungsgemäße Verbindungen
gemäß Formel
I angegebene Bedeutung haben, und
R
01 und
R
02 unabhängig voneinander ausgewählt sind
aus mit einer Schutzgruppe versehenem H oder die für erfindungsgemäße Verbindungen
gemäß Formel
I für R
1 und R
2 angegebene
Bedeutung haben:
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Die Herstellung des Keton-Intermediats
A erfolgt insbesondere nach folgender Vorschrift:
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- a. ein mit den Gruppen S1 und
S2 geschütztes
Cyclohexan-1,4-dion gemäß Formel
II wird in Gegenwart einer Verbindung der Formel HNR01R02 mit einem Cyanid, vorzugsweise Kaliumcyanid,
zu einem geschützten N-substituierten
1-Amino-4-oxo-cyclohexancarbonitrilderivat
gemäß Formel
III umgesetzt; gegebenenfalls wird anschließend in
beliebiger Reihenfolge und gegebenenfalls wiederholt acyliert, alkyliert
oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01 und/oder
R02 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H,
mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls
acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen
mit R01 und/oder R02 =
H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert,
alkyliert oder sulfoniert,
- b. das Aminonitril gemäß Formel
III wird mit metallorganischen Reagenzien, bevorzugt Grignard- oder
Organolithiumreagenzien, der Formel Metall-R3 umgesetzt,
so daß eine
Verbindung gemäß Formel
IVa entsteht; gegebenenfalls wird anschließend in
beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder
sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01 und/oder
R02 = mit einer Schutzgruppe geschütztem N, mindestens
einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert
oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder
R02 = N mindestens einmal eine Schutzgruppe
eingeführt und
gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,
- c. an der Verbindung gemäß Formel
IVa werden die Schutzgruppen S1 und S2 abgespalten, so daß ein 4-substituiertes 4-Aminocyclohexanonderivat
gemäß Formel
IV entsteht; gegebenenfalls wird anschließend in
beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder
sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01 und/oder
R02 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens
einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert
oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R01 und/oder
R02 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe
eingeführt und
gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,
wobei R1, R2, R3,
R4 und R5 die für erfindungsgemäße Verbindungen
gemäß Formel
I angegebene Bedeutung haben, und
R01 und
R02 unabhängig voneinander ausgewählt sind
aus mit einer Schutzgruppe versehenem H oder die für erfindungsgemäße Verbindungen
gemäß Formel
I für R1 und R2 angegebene
Bedeutung haben.
Alternativ kann die Herstellung auch nach
folgenden Schemata erfolgen, wobei R1, R2, R3, R4 und
R5 die für erfindungsgemäße Verbindungen
gemäß Formel
I angegebene Bedeutung haben, und
R01 und
R02 unabhängig voneinander ausgewählt sind
aus mit einer Schutzgruppe versehenem H oder die für erfindungsgemäße Verbindungen
gemäß Formel
I für R1 und R2 angegebene
Bedeutung haben:
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Alternatives
allgemeines Syntheseschema:
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Allgemeines
Syntheseschema (Alkin-Derivate):
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Im folgenden wird die Erfindung weiter
durch Beispiele erläutert,
ohne sie darauf zu beschränken.
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Beispiele
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Die folgenden Beispiele dienen zur
näheren
Erläuterung
der Erfindung, schränken
aber den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.
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Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen
sind nicht optimiert.
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Alle Temperaturen sind unkorrigiert.
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Die Angabe „Ether" bedeutet Diethylether, „EE" Ethylacetat und „DCM" Dichlormethan. Die
Angabe „Äquivalente" bedeutet Stoffmengenäquivalente, „Smp." bedeutet Schmelzpunkt
bzw. Schmelzbereich, „RT" bedeutet Raumtemperatur, „Vol.%" Volumenprozent, „m%" Massenprozent und „M" ist eine Konzentrationsangabe
in mol/l.
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Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel
60 (0.040 – 0.063
mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.
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Die dünnschicht-chromatographischen
Untersuchungen wurden mit HPTLC-Fertigplatten,
Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.
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Die Mischungsverhältnisse von Laufmitteln für chromatographische
Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben.
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Beispiel 1 (Verbindungen
1-12):
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Hierbei ist zu beachten, dass die
folgenden Formeln nur beispielhaft die Stereochemie an der Doppelbindung
wie auch die cis/trans-Stereochemie am Cyclohexanring darstellen.
Daher ist jede Aussage in den Abbildungen zur Stereochemie nur relativ
und soll die Verbindungen keineswegs beschränken.
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Dimethyl-[1-phenyl-4-(2-p-tolyl-vinyl)-cyclohexyl]-amine;
hydrochloride (VERBINDUNG 1, polarstes Diastereomer)
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Dimethyl-[1-phenyl-4-(2-p-tolyl-vinyl)-cyclohexyl]-amine;
hydrochloride (VERBINDUNG 2, zweitpolarstes Diastereomer)
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Dimethyl-[1-phenyl-4-(2-p-tolyl-vinyl)-cyclohexyl]-amine;
hydrochloride (VERBINDUNG 3, unpolarstes Diastereomer)
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{4-[2-(4-Fluoro-phenyl)-vinyl]-1-phenyl-cyclohexyl}-dimethyl-amine;
hydrochloride (VERBINDUNG 4; unpolarstes Diastereomer)
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{4-[2-(4-Fluoro-phenyl)-vinyl]-1-phenyl-cyclohexyl}-dimethyl-amine;
hydrochloride (VERBINDUNG 5; zweitunpolarstes Diastereomer)
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{4-[2-(4-Fluoro-phenyl)-vinyl]-1-phenyl-cyclohexyl}-dimethyl-amine;
hydrochloride (VERBINDUNG 6; zweitpolarstes Diastereomer)
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{4-[2-(4-Fluoro-phenyl)-vinyl]-1-phenyl-cyclohexyl}-dimethyl-amine;
hydrochloride (VERBINDUNG 7; polarstes Diastereomer)
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{4-[3-(1H-Indol-3-yl)-propenyl]-1-phenyl-cyclohexyl}-dimethyl-amine;
hydrochloride (VERBINDUNG 8; polareres Diastereomer)
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{4-[3-(1
H-Indol-3-yl)-propenyl]-1-phenyl-cyclohexyl}-dimethyl-amine; hydrochloride
(VERBINDUNG 9; unpolareres Diastereomer)
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3-[3-tert-Butoxycarbonyloxy-3-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-prop-1-ynyl]-indole-1-carboxylic
acid tert-butyl ester (VERBINDUNG 10; unpolareres Diastereomer)
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3-[3-tert-Butoxycarbonyloxy-3-(4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-prop-1-ynyl]-indole-1-carboxylic
acid tert-butyl ester (VERBINDUNG 11; polareres Diastereomer)
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3-[3-(4-Dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl)-3-hydroxy-prop-1-ynyl]-indole-1-carboxylic acid tert-butyl
ester (VERBINDUNG 12)
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Beispiel 2:
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Messung der ORL1-Bindung
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Die Cyclohexan-Derivate der allgemeinen
Formel 1 wurden in einem Rezeptorbindungsassay mit 3N-Nociceptin/Orphanin
FQ mit Membranen von rekombinanten CHO-ORL1 Zellen untersucht. Dieses
Testsystem wurde gemäß der von
Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, S. 816-824) vorgestellten
Methode durchgeführt.
Die Konzentration von 3N-Nociceptin/Orphanin FQ betrug bei diesen
Versuchen 0.5 nM. Die Bindungsassays wurden mit je 20 μg Membranprotein
je 200 μl
Ansatz in 50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM MgCl2 und
1 mM EDTA durchgeführt.
Die Bindung an den ORL1-Rezeptor wurde unter Verwendung von je 1
mg WGA-SPA Beads (Amersham-Pharmacia, Freiburg), durch einstündige Inkubation
des Ansatzes bei Raumtemperatur und anschliessende Messung im Szintillationscounter
Trilux (Wallac, Finnland), bestimmt. Die Affinität wird in Tabelle 1 als Ki-Wert oder Inhibition bei c = 1 μM angegeben.
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Beispiel 3:
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Messung der Bindung an
Opiatrezeptoren
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Analog zu Beispiel 2 wurde nach den
dem Fachmann bekannten Verfahren zur Messung der Bindung an die μ-, δ- und κ-Opiatrezeptoren
(μ-, δ- und κ-OR) die
Bindung der Cyclohexan-Derivate der allgemeinen Formel I in einem
Rezeptorbindungsassay untersucht. Die Affinität wird in Tabelle 1 als Ki-Wert oder Inhibition bei c = 1 μM angegeben.
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Dabei heißt ORμ = μ-Opiatrezeptor und ORδ = δ-Opiatrezeptor.
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Beispiel 5:
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Parenterale Lösung eines
ertindungsgemäßen 4-Alkyl-/4-Alkenyl-/4-Alkinylmethyll-1-aryl-cyclohexylamin-Derivats
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38 g eines der erfindungsgemäßen 4-Alkyl-/4-Alkenyl-/4-Alkinylmethyl/-1-aryl-cyclohexylamin-Derivate,
hier VERBINDUNG 1, wird in 1 l Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur
gelöst
und anschließend durch
Zugabe von wasserfreier Glukose für Injektionszwecke auf isotone
Bedingungen eingestellt.