ES2279195T3 - Derivados de 4-alquil/4-alquenil/4-alquenilmetil/-1-arilciclohexilamina. - Google Patents
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Abstract
Derivados de 4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina de fórmula general I (Ver fórmula) donde la línea representada de la siguiente manera: (Ver fórmula) es un enlace simple, doble o triple, R 1 y R 2 representan, independientemente entre sí, H; alquilo(C1 - 8) o cicloalquilo(C3 - 8), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3 - 8) o heteroarilo unidos a través de alquilo(C1 - 3), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o los grupos R 1 y R 2 forman juntos un anillo y significan CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR 6 CH2CH2 o (CH2)3 - 6; siendo R 6 igual a H; alquilo(C1 - 8) o cicloalquilo(C3 - 8), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3 - 8) o heteroarilo unidos a través de alquilo(C1 - 3), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; R 3 representa alquilo(C1 - 8) o cicloalquilo(C3 - 8), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3 - 8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un grupo alquilo(C1 - 4) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; R 4 significa H, OH o acetiloxi, benciloxicarboniloxi o terc-butoxicarboniloxi (¿OBoc¿), siendo n = 0 ó 1; R 5 representa cicloalquilo(C3 - 8), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -CH2R 12 , -CH2-CH2R 12 , -CH2-CH2-CH2R 12 ; siendo R 12 igual a cicloalquilo(C3 - 8), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; en caso dado en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en forma de sus ácidos o bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de solvatos, en particular de hidratos.
Description
Derivados de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-arilciclohexilamina.
La presente invención se refiere a derivados de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-arilciclohexilamina,
a procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen
estos compuestos y a la utilización de derivados de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-arilciclohexilamina
para la producción de medicamentos.
El heptadecapéptido nociceptina es un ligando
endógeno del receptor ORL1
(Opioid-Receptor-Like -
análogo al receptor opioide) (Meunier y col., Nature 377, 1995, pp.
532-535) que forma parte de la familia de los
receptores opioides y que se encuentra en muchas regiones del
cerebro y de la médula espinal, y presenta una alta afinidad por el
receptor ORL1. El receptor ORL1 es homólogo a los receptores
opioides \mu, \kappa y \delta y la secuencia de aminoácidos
del péptido nociceptina presenta una gran similitud con la de los
péptidos opioides conocidos. La activación del receptor inducida por
nociceptina conduce a una inhibición de la
adenilato-ciclasa mediante el acoplamiento con
proteínas G_{i/o} (Meunier y col., Nature 377, 1995, pp.
532-535).
Después de la administración
intercerebroventricular, el péptido nociceptina muestra una
actividad pronociceptiva e hiperalgésica en diferentes modelos
animales (Reinscheid y col., Science 270, 1995, pp.
792-794). Estos resultados se pueden entender como
de inhibición de la analgesia inducida por estrés (Mogil y col.,
Neuroscience 75, 1996, pp. 333-337). En este
contexto también se ha podido identificar una actividad ansiolítica
para la nociceptina (Jenck y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94,
1997, 14854-14858).
Por otra parte, también se ha podido demostrar
en diferentes modelos animales un efecto antinociceptivo de la
nociceptina, sobre todo después de su administración intratecal. La
nociceptina tiene un efecto antinociceptivo en diferentes modelos
de dolor, por ejemplo en el ensayo Tail Flick en ratones
(King y col., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116).
También se ha podido identificar un efecto antinociceptivo de la
nociceptina en modelos de dolor neuropático, lo cual es
especialmente interesante teniendo en cuenta que la eficacia de la
nociceptina aumenta después de una axotomía de los nervios
espinales, al contrario que en el caso de los opioides clásicos,
cuya eficacia disminuye en estas condiciones (Abdulla y Smith, J.
Neurosci., 18, 1998, pp. 9685-9694).
El receptor ORL1 participa además en la
regulación de otros procesos fisiológicos y patofisiológicos. Éstos
son, entre otros, el aprendizaje y la memoria (Manabe y col.,
Nature, 394, 1997, pp. 577-581), la capacidad
auditiva (Nishi y col., EMBO J., 16, 1997, pp.
1858-1864) y en muchos otros procesos. En un
artículo de la revista especializada de Calo y col. (Br. J.
Pharmacol., 129, 2000, 1261-1283) aparece una
sinopsis de las indicaciones o de los procesos biológicos en los
que el receptor ORL1 desempeña, o muy probablemente podría
desempeñar, un papel. Entre otros se mencionan: analgesia,
estimulación y regulación de la conducta alimentaria, influencia en
\mu-agonistas como la morfina, tratamiento de
síndromes de abstinencia, reducción del potencial de adicción a
opioides, ansiolisis, modulación de la actividad motora, trastornos
de la memoria, epilepsia; modulación de la distribución de
neurotransmisores, en particular de glutamato, serotonina y
dopamina, y, en consecuencia, enfermedades neurodegenerativas;
influencia del sistema cardiovascular, provocación de erecciones,
diuresis, antinatriuresis, economía electrolítica, presión arterial,
enfermedades de reservorios de agua, motilidad intestinal
(diarrea), efectos relajantes de las vías respiratorias, reflejo de
micturaición (incontinencia urinaria). También se discute la
utilización de agonistas y antagonistas como anoréxicos, analgésicos
(también administrados junto con opioides) o como
nootrópicos.
nootrópicos.
Las posibilidades de utilización de compuestos
que se unen al receptor ORL1 y lo activan o inhiben son, por tanto,
múltiples. Junto a éstos, los receptores opioides como el receptor
\mu y otros subtipos desempeñan un papel importante precisamente
en el campo de la terapia del dolor, pero también en otras de las
indicaciones mencionadas. Por consiguiente, sería favorable que el
compuesto también tuviera efecto en estos receptores opioides.
La literatura ya da a conocer el compuesto
4-(p-bromofenil)-4-(dimetilamino)-1-fenetilciclohexanol
como un potente analgésico (J. Med. Chem 1979, 22,
1157-1158). Los compuestos según la invención son
diferentes porque no portan ningún grupo OH en la posición 4 del
anillo ciclohexano.
La literatura también da a conocer un derivado
de piperidina trisustituido que se une al receptor ORL1 (Tetrahedron
2001, 57, 981-986). Los compuestos según la
invención son diferentes porque contienen un anillo ciclohexano en
lugar de un anillo piperidina que no porta ningún grupo hidroxilo en
la posición 3. Los sustituyentes en las posiciones 1 y 4 del anillo
de seis miembros también tienen definiciones diferentes.
El objetivo de la presente invención consistía
en poner a disposición medicamentos que tuvieran un efecto sobre el
sistema nociceptina/receptor ORL1 y que, en consecuencia, fueran
adecuados para medicamentos, en particular para el tratamiento de
diferentes enfermedades relacionadas con este sistema, de acuerdo
con el estado actual de la técnica, o para utilizarlos en las
indicaciones mencionadas en éste.
\newpage
Por consiguiente, el objeto de la invención
consiste en derivados de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
de fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- la línea
representada de la siguiente manera
2 es un enlace simple, doble o triple,
- R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, H; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo unidos a través de alquilo(C_{1-3}), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
- siendo R^{6} igual a H; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo unidos a través de alquilo(C_{1-3}), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- R^{3} representa alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un grupo alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido;
- R^{4} significa H, OH o acetiloxi, benciloxicarboniloxi o terc-butoxicarboniloxi ("OBoc"), siendo n = 0 ó 1;
- R^{5} representa cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -CH_{2}R^{12}, -CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12};
- siendo R^{12} igual a cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en caso dado en forma de sus
racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros
o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de mezcla; en forma de sus ácidos o bases o en forma de
sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o
sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma
de solvatos, en particular de
hidratos.
hidratos.
Todos estos compuestos según la invención
muestran una buena unión con el receptor ORL1, pero también con
otros receptores opiáceos.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"grupos alquilo o cicloalquilo" se entienden hidrocarburos
saturados e insaturados (pero no aromáticos), ramificados, no
ramificados y cíclicos, que pueden no estar sustituidos o estar
sustituidos de forma simple o múltiple. En este contexto,
alquilo(C_{1-2}) representa C1- o
C2-alquilo,
alquilo(C_{1-3}) representa C1-, C2- o
C3-alquilo,
alquilo(C_{1-4}) representa C1-, C2-, C3-
o C4-alquilo,
alquilo(C_{1-5}) representa C1-, C2-, C3-,
C4- o C5-alquilo,
alquilo(C_{1-6}) representa C1-, C2-, C3-,
C4-, C5- o C6-alquilo,
alquilo(C_{1-7}) representa C1-, C2-, C3-,
C4-, C5-, C6- o C7-alquilo,
alquilo(C_{1-8}) representa C1-, C2-, C3-,
C4-, C5-, C6-, C7- o C8-alquilo,
alquilo(C_{1-10}) representa C1-, C2-,
C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- o C10-alquilo y
alquilo(C_{1-18}) representa C1-, C2-, C3-,
C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-,
C16-, C17- o C18-alquilo. Además,
cicloalquilo(C_{3-4}) representa C3- o
C4-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{3-5}) representa C3-, C4- o
C5-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{3-6}) representa C3-, C4-,
C5- o C6-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{3-7}) representa C3-, C4-,
C5-, C6- o C7-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{3-8}) representa C3-, C4-,
C5-, C6-, C7- o C8-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{4-5}) representa C4- o
C5-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{4-6}) representa C4-, C5- o
C6-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{4-7}) representa C4-, C5-,
C6- o C7-cicloalquilo,
cicloalquilo(C_{5-6}) representa C5- o
C6-cicloalquilo y
cicloalquilo(C_{5-7}) representa C5-, C6-
o C7-cicloalquilo. En cuanto al término
"cicloalquilo", éste también incluye cicloalquilos saturados
en los que 1 ó 2 átomos de carbono están sustituidos por un
heteroátomo, S, N u O. No obstante, el concepto "cicloalquilo"
también abarca, en particular, cicloalquilos insaturados de forma
simple o múltiple, preferentemente de forma simple, sin heteroátomo
en el anillo, siempre que el cicloalquilo no constituya ningún
sistema aromático. Preferentemente, los grupos alquilo o
cicloalquilo son metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo
(2-propenilo), 1-propinilo,
metiletilo, butilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo,
pentilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, hexilo,
1-metilpentilo, ciclopropilo,
2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo, pero también adamantilo, CHF_{2}, CF_{3} o
CH_{2}OH, y también pirazolinona, oxapirazolinona,
[1,4]dioxano o dioxolano.
En relación con alquilo y cicloalquilo, siempre
que no se defina expresamente de otro modo, por el concepto
"sustituido" en el sentido de esta invención se entiende la
sustitución de como mínimo un grupo hidrógeno (en caso dado varios
grupos hidrógeno) por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, debiendo
entenderse por "sustituido de forma múltiple" o
"sustituido" en caso de sustitución múltiple que la sustitución
tiene lugar tanto en átomos diferentes como en átomos iguales de
forma múltiple, con sustituyentes iguales o diferentes, por ejemplo
de forma triple en el mismo átomo de C, como en el caso del
CF_{3}, o en diferentes lugares como en el caso del
-CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}. Los
sustituyentes especialmente preferentes en este contexto son F, Cl y
OH. En cuanto al cicloalquilo, el grupo hidrógeno también puede
estar sustituido por
O-alquilo(C_{1-3}) o
alquilo(C_{1-3}) (en cada caso sustituido
de forma simple o múltiple o no sustituido), en particular metilo,
etilo, n-propilo, i-propilo,
CF_{3}, metoxi o
etoxi.
etoxi.
Por el concepto
(CH_{2})_{3-6} se ha de entender
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
por (CH_{2})_{1-4} se ha de entender
-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
por (CH_{2})_{4-5} se ha de entender
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
etc.
Por "grupo arilo" se entiende un sistema de
anillo con como mínimo un anillo aromático pero sin heteroátomos en
ninguno de los anillos. Como ejemplos se mencionan los grupos
fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo,
en particular grupos 9H-fluorenilo o antracenilo, que pueden
estar sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos.
Por "grupo heteroarilo" se entienden
sistemas de anillo heterocíclicos con como mínimo un anillo
insaturado que contienen uno o más heteroátomos del grupo
consistente en nitrógeno, oxígeno y/o azufre y que también pueden
estar sustituidos de forma simple o múltiple. Como ejemplos del
grupo de los heteroarilos se mencionan: furano, benzofurano,
tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina,
quinolina, isoquinolina, ftalazina,
benzo[1,2,5]tiadiazol, benzotiazol, indol,
benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol, indol y
quinazolina.
En relación con arilo y heteroarilo, por el
concepto "sustituido" se entiende la sustitución del arilo o
heteroarilo con R^{22}, OR^{22}, un halógeno, preferentemente F
y/o Cl, un CF_{3}, un CN, un NO_{2}, un NR^{23}R^{24}, un
alquilo(C_{1-6}) (saturado), un
alcoxi(C_{1-6}), un
cicloalcoxi(C_{3-8}), un
cicloalquilo(C_{3-8}) o un
alquileno(C_{2-6}).
En este contexto, el grupo R^{22} representa
H, un grupo alquilo(C_{1-10}),
preferentemente un grupo alquilo(C_{1-6}),
un grupo arilo o heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a
través de un alquilo(C_{1-3}), saturado o
insaturado, no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar
sustituidos a su vez con grupos arilo o heteroarilo,
los grupos R^{23} y R^{24}, iguales o
diferentes, representan H, un grupo
alquilo(C_{1-10}), preferentemente
alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo,
heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un
alquilo(C_{1-3}), saturado o insaturado,
no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su
vez con grupos arilo o heteroarilo,
o los grupos R^{23} y R^{24} significan
conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2},
CH_{2}CH_{2}NR^{25}CH_{2}CH_{2} o
(CH_{2})_{3-6}, y
el grupo R^{25} representa H, un grupo
alquilo(C_{1-10}), preferentemente un grupo
alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo o
heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un
alquilo(C_{1-3}), saturado o insaturado,
no pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su
vez con grupos arilo o heteroarilo.
Por el concepto "sal" se ha de entender
cualquier forma del principio activo según la invención en la que
éste adopte una forma iónica o esté cargado y acoplado con un
contraión (un catión o anión) o se encuentre en solución. Por este
concepto también se han de entender complejos del principio activo
con otras moléculas e iones, en particular complejos formados
mediante interacciones iónicas. Principalmente, por este concepto
se entienden sales fisiológicamente compatibles con cationes o bases
y sales fisiológicamente compatibles con aniones o ácidos, o
también una sal formada con un ácido fisiológicamente compatible o
un catión fisiológicamente compatible.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sal fisiológicamente compatible con aniones o ácidos" se
entienden sales de como mínimo uno de los compuestos según la
invención - en la mayoría de los casos protonizado, por ejemplo en
el nitrógeno - como catión con al menos un anión, que son
fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilizarse
en humanos y/o mamíferos. En particular, en el sentido de esta
invención, por dicho concepto se entiende la sal formada con un
ácido fisiológicamente compatible, es decir, sales del principio
activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos que sean
fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilizarse
en humanos y/o mamíferos. Como ejemplos de sales fisiológicamente
compatibles de ácidos determinados se mencionan las sales de los
ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico,
fórmico, acético, oxálico, succínico, málico, tartárico, mandélico,
fumárico, láctico, cítrico, glutámico,
1,1-dioxo-1,2-dihidro1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-ona
(ácido sacárico), ácido monometilsebácico,
5-oxoprolina, ácido
hexano-1-sulfónico, ácido
nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido
2,4,6-trimetilbenzoico, ácido
\alpha-lipoico, acetilglicina, ácido
acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico. La sal
clorhidrato y la sal citrato son especialmente
preferentes.
preferentes.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sal formada con un ácido fisiológicamente compatible" se
entienden sales del principio activo correspondiente con ácidos
inorgánicos u orgánicos que sean fisiológicamente compatibles,
principalmente en caso de utilizarse en humanos y/o mamíferos. El
clorhidrato y el citrato son especialmente preferentes. Como
ejemplos de ácidos fisiológicamente compatibles se mencionan los
ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico,
fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico,
fumárico, láctico, cítrico, glutámico,
1,1-dioxo-1,2-dihidro1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-ona
(ácido sacárico), ácido monometilsebácico,
5-oxoprolina, ácido
hexano-1-sulfónico, ácido
nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido
2,4,6-trimetilbenzoico, ácido
\alpha-lipoico, acetilglicina, ácido
acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sal fisiológicamente compatible con cationes o bases" se
entienden sales de como mínimo uno de los compuestos según la
invención - en la mayoría de los casos un ácido (desprotonizado) -
como anión con al menos un catión preferentemente inorgánico
fisiológicamente compatible, en particular en caso de utilizarse en
humanos y/o mamíferos. Son especialmente preferentes las sales de
metales alcalinos y alcalinotérreos, y también de NH_{4}^{+},
pero en particular sales (mono) o (di)sódicas, sales (mono)
o (di)potásicas, sales de magnesio o sales de calcio.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sal formada con un catión fisiológicamente compatible" se
entienden sales de como mínimo uno de los compuestos
correspondientes como anión con al menos un catión inorgánico
fisiológicamente compatible, principalmente en caso de utilizarse en
humanos y/o mamíferos. Son especialmente preferentes las sales de
metales alcalinos y alcalinotérreos, y también de NH_{4}^{+},
pero en particular sales (mono) o
(di)sódicas, sales (mono) o (di)potásicas, sales de magnesio o sales de calcio.
(di)sódicas, sales (mono) o (di)potásicas, sales de magnesio o sales de calcio.
En el sentido de esta invención son preferentes
los derivados de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
donde
- R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, H; alquilo(C_{1-8}), saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
- siendo R^{6} igual a H; alquilo(C_{1-8}), saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferentemente
- R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, H; alquilo(C_{1-4}), saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; no pudiendo R^{1} y R^{2} ser ambos iguales a H;
- o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{4-5};
en
particular
- R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, metilo o etilo, o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{5}.
Son especialmente preferentes los derivados de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
en los que R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre
sí, CH_{3} o H, no significando R^{1} y R^{2} al mismo tiempo
H.
También son preferentes en el sentido de esta
invención los derivados de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
en los que
\newpage
- R^{3} representa cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado o insaturado, no ramificado, sustituido o no sustituido;
preferentemente
- R^{3} significa ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{5-6}), fenilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado no ramificado;
en
particular
- R^{3} significa fenilo, furilo, tiofenilo, naftilo, bencilo, benzofuranilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo o benzotiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, furilo o tiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado no ramificado.
Son especialmente preferentes los derivados de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
en los que R^{3} representa fenilo, tiofenilo, piridilo o
bencilo, en cada caso sustituido o no sustituido, de forma
totalmente preferente fenilo.
También son preferentes los derivados de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
en los que
- R^{5} representa cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferentemente
- R^{5} significa ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, dioxolanilo, adamantilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalacinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en
particular
- R^{5} significa ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
Además son preferentes los derivados de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
en los que
- R^{5} representa -CH_{2}R^{12}, -CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12};
preferentemente
- R^{5} significa -CH_{2}R^{12}, -CH_{2}-CH_{2}R^{12};
en
particular
- R^{5} significa -CH_{2}R^{12};
- donde
- R^{12} representa cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- preferentemente
- R^{12} significa ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclioheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, dioxolanilo, adamantilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalacinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- en particular
- R^{12} significa ciclopentilo, ciclohexilo, ciclioheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
Son totalmente preferentes los derivados de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
del siguiente grupo:
- clorhidrato de
dimetil-[1-fenil-4-(2-p-tolilvinil)ciclohexil]amina,
diastereoisómero de mayor polaridad;
- clorhidrato de
dimetil-[1-fenil-4-(2-p-tolilvinil)ciclohexil]amina,
diastereoisómero de la segunda mayor polaridad;
- clorhidrato de
dimetil-[1-fenil-4-(2-p-tolilvinil)ciclohexil]amina,
diastereoisómero con la mayor apolaridad;
- clorhidrato de
{4-[2-(4-fluorofenil)vinil]-1-fenilciclohexil}dimetilamina,
diastereoisómero de la mayor apolaridad;
- clorhidrato de
{4-[2-(4-fluorofenil)vinil]-1-fenilciclohexil}dimetilamina,
diastereoisómero con la segunda mayor apolaridad;
- clorhidrato de
{4-[2-(4-fluorofenil)vinil]-1-fenilciclohexil}dimetilamina,
diastereoisómero con la segunda mayor polaridad;
- clorhidrato de
{4-[2-(4-fluorofenil)vinil]-1-fenilciclohexil}dimetilamina,
diastereoisómero con la mayor polaridad;
- clorhidratos de
{4-[3-(1H-indol-3-il)propenil]-1-fenilciclohexil}dimetilamina,
diastereoisómero de mayor polaridad;
- clorhidratos de
{4-[3-(1H-indol-3-il)propenil]-1-fenilciclohexil}dimetilamina,
diastereoisómero de mayor apolaridad;
-
3-[3-terc-butoxicarboniloxi-3-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)prop-1-inil]indol-1-carboxilato
de terc-butilo,
diastereoisómero de mayor apolaridad;
diastereoisómero de mayor apolaridad;
-
3-[3-terc-butoxicarboniloxi-3-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)prop-1-inil]indol-1-carboxilato
de terc-butilo,
diastereoisómero de mayor polaridad;
diastereoisómero de mayor polaridad;
-
3-[3-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-hidroxiprop-1-inil]indol-1-carboxilato
de terc-butilo;
en caso dado también en forma de
sus
mezclas.
Las sustancias según la invención tienen un
efecto relevante sobre, por ejemplo, el receptor ORL1 en relación
con diferentes enfermedades, y también sobre el receptor
\mu-opiáceo, de modo que son adecuadas como
principios activos farmacéuticos en medicamentos.
Por consiguiente, otro objeto de la invención
consiste en medicamentos que contienen como mínimo un derivado de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina.
Además de como mínimo un derivado de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
según la invención, los medicamentos según la invención contienen,
en caso dado, aditivos y/o materiales auxiliares adecuados, también
materiales de soporte, de carga, disolventes, diluyentes, colorantes
y/o ligantes, y se pueden administrar como medicamentos líquidos en
forma de soluciones inyectables, gotas o jugos, como medicamentos
semisólidos en forma de granulados, tabletas, pastillas, parches,
cápsulas, emplastos o aerosoles. La elección de los materiales
auxiliares, etc. y de las cantidades a utilizar de los mismos
depende de si el medicamento se ha de administrar por vía oral,
peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica,
intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre
la piel, las mucosas o los ojos. Para la administración oral son
adecuados los preparados en forma de tabletas, grageas, cápsulas,
granulados, gotas, jugos y jarabes, y para la administración
parenteral, tópica o por inhalación son adecuadas las soluciones,
suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y aerosoles.
Los derivados de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
según la invención en un depósito, en forma disuelta o en un
emplasto, dado el caso añadiendo agentes promotores de la
penetración en la piel, son preparados adecuados para la
administración percutánea. Los preparados a utilizar por vía oral o
percutánea pueden liberar los derivados de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
según la invención de forma retardada. En principio, a los
medicamentos según la invención se les pueden añadir otros
principios activos conocidos por los
especialistas.
especialistas.
La cantidad de principio activo a administrar a
los pacientes varía en función del peso del paciente, del tipo de
administración, de la indicación y de la gravedad de la enfermedad.
Normalmente se administran de 0,005 a 1.000 mg/kg, preferentemente
de 0,05 a 5 mg/kg, de como mínimo un derivado de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
según la invención.
Para todas las formas de los medicamentos según
la invención arriba indicadas es especialmente preferente que el
medicamento, además de como mínimo un derivado de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina,
también contenga otro principio activo, en particular un opioide,
preferentemente un opioide fuerte, en particular morfina, o un
anestésico, preferentemente hexobarbital o halotano.
En una forma preferente del medicamento, éste
contiene un derivado de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
según la invención en forma de diastereoisómero y/o enantiómero
puro, en forma de racemato o en forma de una mezcla equimolar o no
equimolar de diastereoisómeros y/o enantiómeros.
Como se puede ver en la introducción del estado
actual de la técnica, el receptor ORL1 se ha identificado
principalmente en casos de dolor. En consecuencia, los derivados de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
según la invención se pueden utilizar para la producción de un
medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor
agudo, neuropático o crónico.
Por consiguiente, otro objeto de la invención
consiste en la utilización de un derivado de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
según la invención para la producción de un medicamento para el
tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, visceral,
neuropático o crónico.
Por consiguiente, otro objeto de la invención
consiste en la utilización de un derivado de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
según la invención para la producción de un medicamento para el
tratamiento de estados de ansiedad, estrés y síndromes relacionados
con el estrés, depresiones, epilepsia, enfermedad de Alzheimer,
demencia senil, disfunciones cognitivas generales, trastornos de
aprendizaje y memoria (como nootrópico), síndromes de abstinencia,
abuso y/o dependencia de alcohol y/o drogas y/o medicamentos,
disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión,
hipertensión, tinnitus, prurito, migraña, sordera, motilidad
intestinal deficiente, trastornos de la conducta alimentaria,
anorexia, obesidad, trastornos locomotores, diarrea, caquexia,
incontinencia urinaria, o como relajante muscular, anticonvulsivo o
anestésico, o para la administración conjunta en caso de tratamiento
con un analgésico opioide o con un anestésico, para la diuresis o
antinatriuresis, ansiolisis, para la modulación de la actividad
motora, para la modulación de la distribución de neurotransmisores y
para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas relacionadas
con ella, para el tratamiento de síndromes de abstinencia y/o para
la reducción del potencial de adicción a opioides.
En alguna de las utilizaciones anteriormente
mencionadas puede ser preferible que el derivado de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
utilizado se encuentre en forma de diastereoisómero y/o enantiómero
puro, en forma de racemato o en forma de mezcla equimolar o no
equimolar de diastereoisómeros y/o enantióme-
ros.
ros.
Otro objeto de la invención consiste en un
procedimiento para el tratamiento, sobre todo en una de las
indicaciones arriba mencionadas, de un mamífero no humano o humano
que requiera tratamiento para el dolor, en particular el dolor
crónico, mediante la administración de una dosis terapéuticamente
eficaz de un derivado de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
según la invención, o de un medicamento según la invención.
Otro objeto de la invención consiste en un
procedimiento para la producción de los derivados de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
según la invención tal como se indica en la siguiente descripción y
en los ejemplos.
En este contexto es especialmente adecuado un
procedimiento, denominado en lo sucesivo procedimiento principal,
para la producción de un derivado de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
según la invención con los siguientes pasos,
- teniendo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} el significado indicado para los compuestos según la invención de acuerdo con la fórmula I,
- y
\newpage
- representando R^{01} y R^{02}, independientemente entre sí, un grupo protector, o teniendo R^{01} y R^{02} el significado indicado para R^{1} y R^{2} en los compuestos según la invención de acuerdo con la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el primer paso se someten a reacción un
derivado de 4-aminociclohexanona con cloruro de
metoxitrifosfonio y una base, por ejemplo hidruro de sodio, y a
continuación con un ácido acuoso, por ejemplo HCl, para obtener los
aldehídos correspondientes.
En el segundo paso, los derivados de
4-aminociclohexanocarbaldehído obtenidos se someten
a reacción con reactivos de Wittig, de fórmula general
R^{5}CH_{2}PPh_{3}X, en presencia de una base, y las olefinas
obtenidas se reducen, en caso dado, para producir el alcano, por
ejemplo catalíticamente con H_{2}, por ejemplo mediante Pd/C.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como alternativa, también se pueden producir
derivados de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
sometiendo a reacción una 4-aminociclohexanona con
un compuesto organometálico, que se puede preparar a partir de
R^{5}CH_{2}CH_{2}Br o R^{5}CH_{2}CH_{2}Cl, bajo la
adición de un metal o de un compuesto organometálico adecuado, por
ejemplo magnesio o n-BuLi, y deshidratando a
continuación por adición de un ácido e hidrogenando catalíticamente
con H_{2}, por ejemplo mediante Pd/C.
En la preparación de derivados alquino y de
compuestos sustituidos en la cadena alquilo, se somete a reacción
un 4-aminociclohexilcarbaldehído con
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de
n-BuLi para obtener los derivados de
4-alquinilmetilciclohexilamina según la invención,
donde R^{4} significa OH. Protegiendo la función OH con un grupo
protector y posterior hidrogenación del enlace triple, por ejemplo
con H_{2}/Pd o H_{2} a través de Pd/C + BaSO_{4} (catalizador
de Lindlar), se obtienen los compuestos alquilo o alqueno
correspondientes.
La literatura da a conocer la preparación de
4-aminociclohexanonas adecuadas (Lednicer y col., J.
Med. Chem., 23, 1980, 424-430; WO 0290317).
El aislamiento de los compuestos según la
invención por cromatografía en columna con gel de sílice como fase
estacionaria y acetato de etilo, metanol, mezclas acetato de etilo y
metanol o mezclas acetato de etilo y dietil éter, como eluyente,
conduce a una separación de los diastereoisómeros de diferente
polaridad. Éstos se caracterizan según su tiempo de propagación
durante la separación como "diastereoisómero con la mayor
apolaridad" (tiempo de propagación más corto) hasta
"diastereoisómero con la mayor polaridad" (tiempo de
propagación más largo).
La invención se explica a continuación mediante
ejemplos, sin limitarse por ello a los mismos.
Los rendimientos de los compuestos producidos no
han sido optimizados.
Todas las temperaturas están sin corregir.
La indicación "éter" significa dietil éter,
"EE" acetato de etilo, "DCM" diclorometano, "DMF"
dimetilformamida, "DMSO" sulfóxido de dimetilo y "THF"
tetrahidrofurano. La indicación "equivalentes" significa
equivalentes de cantidades de sustancia, "p.f." punto de
fusión o intervalo de fusión, "desc." descomposición, "TA"
temperatura ambiente, "abs." absoluto (anhidro), "rac."
racémico, "conc." concentrado, "min" minutos, "h"
horas, "d" días, "% en volumen" por ciento en volumen,
"% en masa" por ciento en masa, y "M" es la indicación de
la concentración en mol/l.
Como fase estacionaria para la cromatografía en
columna se utilizó Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) de
la firma E. Merck, Darmstadt.
Los análisis por cromatografía de capa fina se
llevaron a cabo mediante placas preparadas para HPTLC, Kieselgel 60
F 254, de la firma E. Merck, Darmstadt.
Las proporciones de mezcla de los eluyentes para
los análisis cromatográficos se indican siempre en volumen/
volumen.
volumen.
Bajo argón, se disolvió cloruro de
metoximetiltrifenilfosfonio (6,3 g, 18,4 mmol) en DMF (25 ml) y se
añadió hidruro de sodio (al 60 por ciento en aceite mineral, 737
mg, 18,4 mmol). Después se añadió, gota a gota, a lo largo de 30
min,
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(2,0 g, 9,2 mmol) disuelta en 25 ml de DMF, y la suspensión se
agitó durante 3 d a TA. Para la elaboración, la suspensión se vertió
lentamente en HCl 2 M (50 ml) enfriado con agua helada, se agitó
durante 2 h a TA y a continuación se extrajo con dietil éter (5 x 25
ml) y EE (6 x 20 ml). Después, la fase acuosa se ajustó a un pH
10-11 con NaOH 1 M y se extrajo con EE (5 x 20 ml).
Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se
filtraron y se concentraron. El residuo consistía en
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanocarbaldehído
(2,0 g aceite marrón) en una relación de diastereoisómeros de 55:45
(^{1}H-NMR).
Bajo argón, se suspendió cloruro de
4-metilbenciltrifenilfosfonio (1,61 g, 4 mmol) en
DMF abs., se enfrió a 0ºC, se añadió poco a poco hidruro de sodio
(200 mg, al 60 por ciento en aceite mineral, 5 mmol) y se agitó
durante 30 min. Después se disolvió
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanocarbaldehído
(463 mg, 2 mmol) en DMF y se añadió gota a gota en un plazo de 35
min. Después de calentar la mezcla lentamente a TA, se agitó durante
2 días. Para la elaboración se separaron por destilación hasta
aproximadamente 4 ml de DMF, el residuo se enfrió a 0ºC y se
mezcló, agitando, con 15 ml de HCl 2 N. La suspensión acuosa se
extrajo con éter (5 x 20 ml) y los extractos reunidos se secaron,
filtraron y concentraron, con lo que se obtuvieron 1,85 g de
producto crudo en forma de un sólido beige pegajoso. La fase acuosa
se ajustó a un pH 10 con NaOH 1 M y se extrajo con EE (3 x 15 ml).
Los extractos reunidos se secaron, filtraron y concentraron, con lo
que se obtuvieron otros 113 mg de producto crudo. Los productos
crudos reunidos se purificaron mediante cromatografía flash en gel
de sílice [170 g, eluyente: 2.500 ml EE/MeOH (3:1)]. Se obtuvieron
120 mg del diastereoisómero con la mayor polaridad de
dimetil-[1-fenil-4-(2-p-tolilvinil)ciclohexil]amina
(p.f. 130-145ºC). Después, 110 mg (0,34 mmol) de
éste se disolvieron en caliente en
2-butanona/acetona (4 ml/2 ml). Después se añadió
gota a gota a TA clorotrimetilsilano (131 \mul, 1 mmol) y se
agitó durante 3 horas. El disolvente se eliminó por completo por
destilación. El residuo se recubrió de éter abs. y se separó
mecánicamente de la pared del matraz. El sólido higroscópico así
obtenido se secó en vacío. De este modo se obtuvo el clorhidrato del
diastereoisómero de
dimetil-[1-fenil-4-(2-p-tolilvinil)ciclohexil]amina
con un rendimiento de 122 mg (sólido higroscópico beige, p.f.
140-150ºC).
Tal como se ha descrito para el Ejemplo 1,
también se obtuvieron 84 mg del diastereoisómero con la segunda
mayor polaridad (p.f. 108-120ºC). Después, 80 mg
(0,25 mmol) de éste se disolvieron en caliente en
2-butanona/metanol (5 ml/3 ml), a TA se añadió HCl
3,3 M etanólico (228 \mul, 0,8 mmol) y se agitó durante 60
minutos. La mezcla se concentró hasta sequedad, el residuo se
recubrió de éter y se separó mecánicamente de la pared del matraz.
El sólido se aspiró y se lavó con éter (2 x 2 ml). De este modo se
obtuvo el clorhidrato del diastereoisómero de
dimetil-[1-fenil-4-(2-p-tolilvinil)ciclohexil]amina
con la segunda mayor polaridad con un rendimiento de 87 mg (sólido
beige, p.f. 155-163ºC).
Tal como se ha descrito para el Ejemplo 1,
también se obtuvieron 57 mg del diastereoisómero con la mayor
apolaridad (p.f. 165-170ºC). Después, 50 mg (0,16
mmol) de éste se disolvieron en caliente en
acetona/2-butanona/metanol (20 ml/10 ml/10 ml), a
TA se añadió HCl 3,3 M etanólico (142 \mul, 0,5 mmol) y se agitó
durante 60 minutos. La mezcla se concentró hasta sequedad, el
residuo se recubrió de éter y se separó mecánicamente de la pared
del matraz. El éter se separó por decantación y el residuo se secó
en vacío. De este modo se obtuvo el clorhidrato del
diastereoisómero de
dimetil-[1-fenil-4-(2-p-tolilvinil)ciclohexil]amina
con la mayor apolaridad con un rendimiento de 51 mg (sólido beige,
p.f. 208-212ºC).
Bajo argón, se suspendió cloruro de
4-fluorobenciltrifenilfosfonio (1,22 g, 3 mmol) en
THF abs (15 ml) y se enfrió a -5ºC. Después se añadió gota a gota
terc-butanolato de potasio (337 mg, 3 mmol) disuelto en THF
(14 ml) y luego se agitó la mezcla durante 30 minutos a < 0ºC. A
continuación se añadió gota a gota
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanocarbaldehído
(467 mg, 2 mmol) disuelto en THF (8 ml) y la mezcla se agitó
durante 20 horas bajo calentamiento lento a TA. Para la
elaboración, la mezcla se concentró y el residuo se combinó con 15
ml de HCl 1 M, 5 ml de agua y 30 ml de éter. Después de 60 min de
agitación, entre la fase acuosa y la fase orgánica se encontraba un
sólido blanco, que se aspiró y se lavó con éter (3 x 2 ml). De
acuerdo con la analítica y DC, este sólido era el clorhidrato del
diastereoisómero con la mayor apolaridad de cuatro diastereoisómeros
de
{4-[2-(4-fluorofenil)vinil]-1-fenilciclohexil}dimetilamina
posibles (145 mg, p.f. 255-258ºC).
Las fases claras del filtrado obtenido en el
Ejemplo 4 se separaron. La fase acuosa se lavó con dietil éter (5 x
20 ml), se ajustó a pH 10 con NaOH 1 M y se extrajo con EE (4 x 20
ml). Los extractos reunidos se secaron, filtraron y concentraron.
El residuo (357 mg de aceite marrón oscuro) contenía los otros tres
diastereoisómeros de
{4-[2-(4-fluorofenil)vinil]-1-fenilciclohexil}dimetilamina.
La separación de los diastereoisómeros se llevó a cabo mediante
cromatografía flash en gel de sílice [35 g, eluyente: 350 ml EE/MeOH
(5:1); 300 ml EE/MeOH (4:1); 300 ml EE/MeOH (1:1)]. Se obtuvieron
66 mg del diastereoisómero con la segunda mayor apolaridad, que se
disolvieron en 2-butanona (1,5 ml), se mezclaron a
TA con HCl 3,3 M etanólico (185 \mul, 0,61 mmol) y se agitaron
durante 2 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad y el residuo
se recogió en 2 gotas de MeOH y se mezcló con éter (4 ml). El
sólido formado se aspiró y se lavó con éter (1 x 1 ml). De este modo
se obtuvo el clorhidrato del diastereoisómero de
{4-[2-(4-fluorofenil)vinil]-1-fenilciclohexil}dimetilamina
con la segunda mayor apolaridad en forma de un sólido blanco (60,0
mg, p.f. 159-167ºC).
Tal como se ha descrito para el Ejemplo 5,
también se obtuvieron 69 mg del diastereoisómero de
{4-[2-(4-fluorofenil)vinil]-1-fenilciclohexil}dimetilamina
con la segunda mayor polaridad (aceite amarillo), que se
disolvieron en 2-butanona (1,5 ml), se mezclaron a
TA con HCl 3,3 M etanólico (194 \mul, 0,6 mmol) y se agitaron
durante 2 h. Después de concentrar la mezcla hasta sequedad, el
residuo se disolvió en 2 gotas de MeOH y se combinó con éter (8 ml).
El sólido formado se aspiró y se lavó con éter (2 x 1 ml). De este
modo se obtuvo el clorhidrato del diastereoisómero de
{4-[2-(4-fluorofenil)vinil]-1-fenilciclohexil}dimetilamina
con la segunda mayor polaridad en forma de un sólido blanco (70 mg,
p.f. 177-188ºC).
Tal como se ha descrito para el Ejemplo 5,
también se obtuvieron 132 mg del diastereoisómero de
{4-[2-(4-fluorofenil)vinil]-1-fenilciclohexil}dimetilamina
con la mayor polaridad, que se disolvieron en caliente en
2-butanona/etanol (2 ml/10 ml), se mezclaron a TA
con HCl 3,3 M etanólico (371 \mul, 1,2 mmol) y se agitaron durante
60 min. Después de concentrar la mezcla hasta sequedad, el residuo
se recubrió de éter (2 ml) y se separó mecánicamente de la pared del
matraz. El sólido se aspiró y se lavó con éter (2 x 0,5 ml). De
este modo se obtuvo el clorhidrato del diastereoisómero de
{4-[2-(4-fluorofenil)vinil]-1-fenilciclohexil}dimetilamina
con la mayor polaridad en forma de un sólido blanco (126 mg, p.f.
bajo descomposición a partir de aproximadamente 140ºC).
Bajo argón, se suspendió bromuro de
[2-(1H-indol-3-il)etil]trifenilfosfonio
(1,94 g, 4 mmol) en THF abs (15 ml) y se enfrió a -5ºC. Después se
añadió gota a gota terc-butanolato de potasio (448,9 mg, 4
mmol) disuelto en THF (15 ml) y luego se agitó la mezcla durante 30
minutos a < 0ºC. A continuación se añadió gota a gota, a lo
largo de 40 min,
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanocarbaldehído
(463 mg, 2 mmol) disuelto en THF (7 ml). Después, la mezcla se
agitó durante 2 horas bajo calentamiento lento a TA. Para la
elaboración, el THF se separó por destilación y el residuo se
combinó con HCl 1 M (20 ml), agua (5 ml) y éter (30 ml). Después de
una hora de agitación, entre la fase acuosa y la fase orgánica se
encontraba una capa marrón viscosa. La fase orgánica se separó y la
fase acuosa y la fase viscosa se extrajeron por agitación fuerte con
diclorometano (3 x 5 ml). Las fases claras se separaron, los
extractos de diclorometano reunidos se lavaron con una disolución
de NaHCO_{3} al 5 por ciento (15 ml) y se secaron, filtraron y
concentraron. El producto crudo obtenido se purificó mediante
cromatografía flash en gel de sílice [130 g, eluyente: 600 ml
EE/MeOH (15:1); 700 ml EE/MeOH (10:1); 1.500 ml EE/MeOH (5:1); 700
ml MeOH]. De este modo se aisló en forma pura un diastereoisómero
polar de los 4 diastereoisómeros posibles (62 mg de aceite marrón).
Después, 60 mg de éste (0,17 mmol) se disolvieron en
2-butanona (1,5 ml), se mezclaron con
clorotrimetilsilano (0,33 ml, 2,6 mmol), se agitaron durante 30
minutos y se concentraron hasta sequedad. El residuo se recubrió de
éter (2 ml), se separó mecánicamente de la pared del matraz, se
aspiró y se secó en vacío. De este modo se obtuvo el clorhidrato de
un diastereoisómero de
{4-[3-(1H-indol-3-il)propenil]-1-fenilciclohexil}dimetilamina
con mayor polaridad en forma de un sólido marrón claro (65 mg, p.f.
118-122ºC).
Tal como se ha descrito para el Ejemplo 8, se
obtuvieron diastereoisómeros de
{4-[3-(1H-indol-3-il)propenil]-1-fenilciclohexil}dimetilamina
con mayor apolaridad que no estaban limpios. Para la purificación
se suspendieron 750 mg de producto crudo apolar en 95 ml de agua y
1 ml de ácido fosfórico al 85 por ciento en masa. La suspensión se
agitó con dietil éter (3 x 20 ml) y el dietil éter se separó por
destilación en cada caso. Después se aspiró el sólido y se lavó con
dietil éter (10 x 3 ml). El sólido se secó, se disolvió en DMF y se
mezcló con NaOH 1 M (10 ml). La solución alcalina se extrajo con EE
(5 x 10 ml). Las fases de EE reunidas se secaron, filtraron y
concentraron. El residuo obtenido, 309 mg de un diastereoisómero de
{4-[3-(1H-indol-3-il)propenil]-1-fenilciclohexil}dimetilamina
con mayor apolaridad (aceite viscoso), se disolvió en
2-butanona (5 ml), se combinó con
clorotrimetilsilano (0,33 ml, 2,6 mmol) y se agitó a TA a lo largo
de la noche. Después de añadir dietil éter (3 ml) y otros 30
minutos, se aspiró el clorhidrato de un diastereoisómero de
{4-[3-(1H-indol-3-il)propenil]-1-fenilciclohexil}dimetilamina
de la mayor apolaridad precipitado, y se aisló con un rendimiento
de 137 mg (sólido de color beige, p.f. 138-
142ºC).
142ºC).
Y
Y
A una solución de
1H-indol-3-carbaldehído (10
g, 68,8 mmol) en THF abs (150 ml) se añadieron, a TA y bajo
agitación, bicarbonato de di-terc-butilo (18,0 g, 82,6 mmol)
y 4-dimetilaminopiridina (5 mg) y la mezcla se
agitó durante 15 minutos a TA. Para la elaboración, el volumen de
disolvente se redujo a la mitad y se añadió una disolución de
cloruro de amonio saturada (100 ml) y éter (160 ml). La fase acuosa
se extrajo por agitación con éter (3 x 50 ml) y las fases orgánicas
reunidas se lavaron con agua (2 x 50 ml) y con una disolución de
cloruro de sodio saturada (1 x 50 ml), y se secaron, filtraron y
concentraron. Se obtuvieron 15,4 g de
3-formilindol-1-carboxilato
de terc-butilo en forma de un sólido amarillo (p.f.
124-126ºC).
A una solución de tetrabromocarbono (10,9 g,
32,7 mmol) en DCM (120 ml) se le añadió trifenilfosfano (17,2 g,
65,5 mmol) por porciones, en un plazo de 60 min, a 0ºC y bajo
agitación, y la mezcla se agitó durante 1 hora más a 0ºC. A
continuación se añadió gota a gota, a lo largo de 30 min,
3-formilindol-1-carboxilato
de terc-butilo (4 g, 16,4 mmol) disuelto en DCM (30
ml), y la mezcla se agitó durante 4 horas a 0ºC. Después de
calentar la solución a TA, se añadió hexano (300 ml) y se agitó
durante 30 min a TA. Se aspiró y se lavó con hexano. Después se
concentró el filtrado, con lo que se obtuvo un sólido amarillo. La
purificación cromatográfica en gel de sílice se llevó a cabo con
ciclohexano/EE (95:5). Se obtuvieron 6,26 g de
3-(2,2-dibromovinil)indol-1-carboxilato
de terc-butilo (sólido blanco, p.f.
101-104ºC).
En un recipiente se cargó una solución de
3-(2,2-dibromovinil)indol-1-carboxilato
de terc-butilo (2,97 g, 7,4 mmol) en THF (20 ml) a
-78ºC bajo argón. Después se mezcló a lo largo de 30 minutos con una
solución 1,6M de n-butillitio en hexano (5,7 ml,
9,1 mmol), se agitó durante 1 hora a -78ºC, se calentó a temperatura
ambiente y a continuación se añadió a una solución de
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanocarbaldehído
(580 mg, 2,5 mmol) en THF (10 ml) enfriada a -78ºC. La mezcla se
agitó durante 8 horas a -78ºC, se calentó a temperatura ambiente y
se combinó con agua (20 ml). Para la elaboración, la fase acuosa se
extrajo con tolueno (3 x 15 ml). Las fases orgánicas reunidas se
lavaron con NH_{4}Cl saturado, NaOH 0,2 M y agua (en cada caso
aproximadamente 20 ml), se secaron con sulfato de sodio, se
filtraron y se concentraron. La mezcla de sustancias obtenida se
sometió a una primera purificación cromatográfica con
acetonitrilo/metanol/NH_{4}Cl 1 M (9:1:1) en gel de sílice.
Después de una segunda separación por cromatografía en columna con
metanol en gel de sílice se obtuvieron tres compues-
tos:
tos:
90 mg del diastereoisómero de
3-[3-terc-butoxicarboniloxi-3-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)prop-1-inil]indol-1-carboxilato
de terc-butilo de mayor apolaridad (p.f.
111-117ºC) y
90 mg del diastereoisómero de
3-[3-terc-butoxicarboniloxi-3-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)prop-1-inil]indol-1-carboxilato
de terc-butilo de mayor polaridad (p.f.
75-79ºC) y
106 mg de
3-[3-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-hidroxiprop-1-inil]indol-1-carboxilato
de terc-butilo (p.f.: a partir de 115ºC).
Los datos obtenidos en los siguientes ensayos y
modelos se resumen en la Tabla 1.
Los derivados de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
de fórmula general I se analizaron en un ensayo de unión al
receptor con ^{3}H-nociceptina/orfanina FQ con
membranas de células CHO-ORL1 recombinantes. Este
sistema de ensayo se llevó a cabo de acuerdo con el método
presentado por Ardati y col. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, pp.
816-824). La concentración de
^{3}H-nociceptina/orfanina FQ en estos ensayos era
de 0,5 nM. Los ensayos de unión se llevaron a cabo en cada caso con
20 \mug de proteína de membrana por cada 200 \mul de carga en
50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM MgCl_{2} y 1 nM EDTA. La unión con el
receptor ORL1 se determinó utilizando en cada caso 1 mg de perlas
WGA-SPA (Amersham-Pharmacia,
Freiburg), mediante una hora de incubación de la carga a TA y
medida subsiguiente en un escintilador Trilux (Wallac, Finlandia).
La afinidad se indica en la Tabla 1 en forma de valor K_{i}
nanomolar o en % de inhibición a c = 1 \muM.
La afinidad de receptor por el receptor
\mu-opiáceo humano se determinó en una carga
homogénea en placas microtituladas. Para ello, series de diluciones
del derivado de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
sustituido a ensayar en cada caso se incubaron durante 90 minutos a
temperatura ambiente con una preparación de membrana receptora
(15-40 \mug proteína por 250 \mul de carga de
incubación) de células CHO-K1, que expresan el
receptor \mu-opiáceo humano (preparación de
membrana receptora RB-HOM de la firma NEN, Zaventem,
Bélgica), en presencia de 1 nmol/l del ligando radiactivo
[^{3}H]-naloxona (NET719, firma NEN, Zaventem,
Bélgica) y 1 mg de perlas WGA-SPA (Wheat germ
agglutinin SPA Beads de la firma Amesham/Pharmacia, Freiburg,
Alemania), en un volumen total de 250 \mul. Como tampón de
incubación se utilizó 50 mmol/l Tris-HCl
complementados con un 0,05% en peso de azida sódica y un 0,06% en
peso de seroalbúmina bovina. Para determinar la unión no específica
se añadieron adicionalmente 25 \mumol/l de naloxona. Después de
transcurrir los noventa minutos de incubación, las placas
microtituladas se centrifugaron durante 20 minutos a 1.000 g y la
radiactividad se midió en un \beta-counter
(Microbeta-Trilux, firma PerkinElmer Wallac,
Freiburg, Alemania). Se determinó el desplazamiento porcentual del
ligando radiactivo de su unión con el receptor
\mu-opiáceo humano con una concentración de las
sustancias de prueba de 1 \mumol/l, y se indicó como la inhibición
porcentual (% de inhibición) de la unión específica. Partiendo del
desplazamiento porcentual, mediante diferentes concentraciones de
los compuestos a ensayar de fórmula general I se calcularon en parte
las concentraciones de inhibición IC_{50}, las cuales provocan un
desplazamiento de un 50 por ciento del ligando radiactivo. Por
conversión mediante la relación de Cheng-Prusoff se
obtuvieron los valores K_{i} para las sustancias de
ensayo.
ensayo.
El efecto analgésico se investigó en ratones
mediante el test Writhing inducido por fenilquinona (modificado
según I.C. Hendershot, J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther.
125, 237-240). Para ello se utilizaron
ratones macho NMRI con un peso de 25 a 30 g. Se formaron grupos de
10 animales por dosis de sustancia que, 10 minutos después de
administración intravenosa de las sustancias de ensayo, recibieron
una administración vía intraperitoneal, 0,3 ml/ratón, de una
solución acuosa al 0,02% de fenilquinona (Phenylbenzochinon, firma
Sigma, Deisenhofen; preparación de la solución por adición de un 5%
de etanol y conservación en baño de agua a 45ºC). Los animales se
introdujeron por separado en jaulas de observación. Mediante un
contador de pulsador se contó la cantidad de movimientos de
extensión inducidos por el dolor (denominados reacciones Writhing,
es decir: presión del cuerpo con extensión de las extremidades
traseras) 5 a 20 minutos después de la administración de
fenilquinona. Como control se utilizaron animales a los que sólo se
les administró una solución fisiológica de sal común. Todas las
sustancias se ensayaron en la dosis estándar de 10 mg/kg. La
inhibición porcentual (% de inhibición) de las reacciones Writhing
por una sustancia se calculó de acuerdo con la siguiente
fórmula:
% \ Inhibición
\ = \ 100 \ - \ \frac{\text{Reacciones Writhing en animales
tratados}}{\text{Reacciones Writhing en animales de control}}\ x\
100
Para algunas sustancias, a partir de la
disminución de las reacciones Writhing en función de la dosis, en
comparación con grupos de control de fenilquinona estudiados
paralelamente, se calcularon los valores ED_{50} mediante
análisis de regresión (programa de evaluación Martens EDV Service,
Eckental) con un margen de confianza de la reacción Writhing de un
95%.
38 g de uno de los derivados de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
según la invención, en este caso del Ejemplo 1, se disuelven en 1 l
de agua para inyección a temperatura ambiente y a continuación se
ajusta a condiciones isotónicas por adición de glucosa anhidra para
inyección.
Claims (17)
1. Derivados de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
de fórmula general I
- donde
- la línea representada de la siguiente manera:
- es un enlace simple, doble o triple,
- R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, H; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo unidos a través de alquilo(C_{1-3}), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
- siendo R^{6} igual a H; alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo unidos a través de alquilo(C_{1-3}), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- R^{3} representa alquilo(C_{1-8}) o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un grupo alquilo(C_{1-4}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido;
- R^{4} significa H, OH o acetiloxi, benciloxicarboniloxi o terc-butoxicarboniloxi ("OBoc"), siendo n = 0 ó 1;
- R^{5} representa cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; -CH_{2}R^{12}, -CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12};
- siendo R^{12} igual a cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en caso dado en forma de sus
racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros
o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de mezcla; en forma de sus ácidos o bases o en forma de
sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles o
sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles; o en forma
de solvatos, en particular de
hidratos.
2. Derivados de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
según la reivindicación 1, caracterizados porque
- R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, H; alquilo(C_{1-8}), saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
- siendo R^{6} igual a H; alquilo(C_{1-8}), saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferentemente
- R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, H; alquilo(C_{1-4}), saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; no pudiendo R^{1} y R^{2} ser ambos iguales a H;
- o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{4-5};
en
particular
- R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, metilo o etilo, o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan (CH_{2})_{5}.
3. Derivados de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} y
R^{2} representan, independientemente entre sí, CH_{3} o H, no
significando R^{1} y R^{2} al mismo tiempo H.
4. Derivados de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
según una de las reivindicaciones 1-3,
caracterizados porque
- R^{3} representa cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado o insaturado, no ramificado, sustituido o no sustituido;
preferentemente
- R^{3} significa ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzo-tiofenilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{5-6}), fenilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado no ramificado;
en
particular
- R^{3} significa fenilo, furilo, tiofenilo, naftilo, bencilo, benzofuranilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo o benzotiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, furilo o tiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado no ramificado.
5. Derivados de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados
porque R^{3} representa fenilo, tiofenilo, piridilo o bencilo, en
cada caso sustituido o no sustituido, de forma especialmente
preferente fenilo.
6. Derivados de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados
porque R^{4} representa H, OH, benziloxicarboniloxi, acetiloxi u
OBoc.
7. Derivados de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados
porque
- R^{5} representa cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
preferentemente
- R^{5} significa ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, dioxolanilo, adamantilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalacinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en
particular
- R^{5} significa ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
8. Derivados de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados
porque
- R^{5} representa -CH_{2}R^{12}, -CH_{2}-CH_{2}R^{12}, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}R^{12};
preferentemente
- R^{5} significa -CH_{2}R^{12}, -CH_{2}-CH_{2}R^{12};
en
particular
- R^{5} significa -CH_{2}R^{12}; y
- R^{12} representa cicloalquilo(C_{3-8}), arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
9. Derivados de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
según la reivindicación 8, caracterizados porque
preferentemente
- R^{12} significa ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclioheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, fluorenilo, fluorantenilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo o benzo[1,2,5]tiazolilo o 1,2-dihidroacenaftenilo, piridinilo, furanilo, benzofuranilo, pirazolinonilo, oxopirazolinonilo, dioxolanilo, adamantilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalacinilo o quinazolinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en
particular
- R^{12} significa ciclopentilo, ciclohexilo, ciclioheptilo, ciclooctilo, antracenilo, indolilo, naftilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, acenaftilo, carbazolilo, fenilo, tiofenilo, furilo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo o pirimidilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
10. Derivados de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
según una de las reivindicaciones 1-9 del siguiente
grupo:
- clorhidrato de
dimetil-[1-fenil-4-(2-p-tolilvinil)ciclohexil]amina,
diastereoisómero de mayor polaridad;
- clorhidrato de
dimetil-[1-fenil-4-(2-p-tolilvinil)ciclohexil]amina,
diastereoisómero de la segunda mayor polaridad;
- clorhidrato de
dimetil-[1-fenil-4-(2-p-tolilvinil)ciclohexil]amina,
diastereoisómero con la mayor apolaridad;
- clorhidrato de
{4-[2-(4-fluorofenil)vinil]-1-fenilciclohexil}dimetilamina,
diastereoisómero de la mayor apolaridad;
- clorhidrato de
{4-[2-(4-fluorofenil)vinil]-1-fenilciclohexil}dimetilamina,
diastereoisómero con la segunda mayor apolaridad;
- clorhidrato de
{4-[2-(4-fluorofenil)vinil]-1-fenilciclohexil}dimetilamina,
diastereoisómero con la segunda mayor polaridad;
- clorhidrato de
{4-[2-(4-fluorofenil)vinil]-1-fenilciclohexil}dimetilamina,
diastereoisómero con la mayor polaridad;
- clorhidratos de
{4-[3-(1H-indol-3-il)propenil]-1-fenilciclohexil}dimetilamina,
diastereoisómero de mayor polaridad;
- clorhidratos de
{4-[3-(1H-indol-3-il)propenil]-1-fenilciclohexil}dimetilamina,
diastereoisómero de mayor apolaridad;
-
3-[3-terc-butoxicarboniloxi-3-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)prop-1-inil]indol-1-carboxilato
de terc-butilo,
diastereoisómero de mayor apolaridad;
diastereoisómero de mayor apolaridad;
-
3-[3-terc-butoxicarboniloxi-3-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)prop-1-inil]indol-1-carboxilato
de terc-butilo,
diastereoisómero de mayor polaridad;
diastereoisómero de mayor polaridad;
-
3-[3-(4-dimetilamino-4-fenilciclohexil)-3-hidroxiprop-1-inil]indol-1-carboxilato
de terc-butilo;
en caso dado también en forma de
sus
mezclas.
11. Medicamento que contiene como mínimo un
derivado de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
según una de las reivindicaciones 1 a 10 y en caso dado también
aditivos y/o materiales auxiliares adecuados y/o en caso dado otros
principios activos.
12. Utilización de un derivado de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
según una de las reivindicaciones 1 a 10 para la producción de un
medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor
agudo, visceral, neuropático o crónico.
13. Utilización de un derivado de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
según una de las reivindicaciones 1 a 10 para la producción de un
medicamento para el tratamiento estados de ansiedad, estrés y
síndromes relacionados con el estrés, depresiones, epilepsia,
enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas
generales, trastornos de aprendizaje y memoria (como nootrópico),
síndromes de abstinencia, abuso y/o dependencia de alcohol y/o
drogas y/o medicamentos, disfunciones sexuales, enfermedades
cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinnitus, prurito,
migraña, sordera, motilidad intestinal deficiente, trastornos de la
conducta alimentaria, anorexia, obesidad, trastornos locomotores,
diarrea, caquexia, incontinencia urinaria, o como relajante
muscular, anticonvulsivo o anestésico, o para la administración
conjunta en caso de tratamiento con un analgésico opioide o con un
anestésico, para la diuresis o antinatriuresis, ansiolisis, para la
modulación de la actividad motora, para la modulación de la
distribución de neurotransmisores y para el tratamiento de
enfermedades neurodegenerativas relacionadas con ella, para el
tratamiento de síndromes de abstinencia y/o para la reducción del
potencial de adicción a opioides.
14. Procedimiento para la preparación de
derivados de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado
porque se someten a reacción derivados de
4-aminociclohexanocarbaldehído con reactivos de
Wittig de fórmula general R^{5}CH_{2}PPh_{3}X en presencia de
una base, y las olefinas obtenidas se hidrogenan, en caso dado
catalíticamente, con H_{2}, por ejemplo mediante Pd/C.
15. Procedimiento para la preparación de
derivados de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado
porque se someten a reacción 4-aminociclohexanonas
con un compuesto organometálico, que se puede preparar a partir de
R^{5}CH_{2}CH_{2}Br o R^{5}CH_{2}CH_{2}Cl bajo adición
de un metal o un compuesto organometálico adecuado, por ejemplo
magnesio o n-BuLi, y deshidratando a continuación
por adición de ácido e hidrogenando catalíticamente con H_{2}, por
ejemplo mediante Pd/C.
16. Procedimiento para la preparación de
derivados de
4-alquil/4-alquenil/4-alquinilmetil/-1-aril-ciclohexilamina
según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado
porque se someten a reacción
4-aminociclohexilcarbaldehídos con
en presencia de
n-BuLi para obtener derivados de
4-alquinilmetilciclohexilamina según la invención
donde R^{4} significa OH, y en caso dado la función OH se provee
de un grupo protector, por ejemplo Boc, y en caso dado a
continuación se hidrogena el enlace triple, por ejemplo con
H_{2}/Pd o H_{2}/catalizador de
Lindlar.
17. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 14 ó 16, caracterizado porque los derivados
de 4-aminociclohexanocarbaldehído se obtienen
mediante la reacción de 4-aminociclohexanona con
cloruro de metoxitrifenilfosfonio y una base, por ejemplo hidruro
de sodio, y a continuación con un ácido acuoso, por ejemplo HCl.
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