ES2303964T3 - Derivados de ciclohexano espirociclicos con afinidad por el receptor orl1. - Google Patents

Derivados de ciclohexano espirociclicos con afinidad por el receptor orl1. Download PDF

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Sven Frormann
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Klaus Linz
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Abstract

Derivados espirocíclicos de ciclohexano de fórmula general I (Ver fórmula) donde R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H; CHO; alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, monosustituido o polisustituido o no sustituido; cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, monosustituido o polisustituido o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C1-3), en cada caso monosustituido o polisustituido o no sustituido; o los grupos R1 y R2 representan conjuntamente CH2CH2OCH2CH2, H2CH2NR11CH2CH2 ó (CH2)3-6 siendo R11 H; alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, monosustituido o polisustituido o no sustituido; cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, monosustituido o polisustituido o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso monosustituido o polisustituido o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C1-3), en cada caso monosustituido o polisustituido o no sustituido; R3 representa heteroarilo, en cada caso monosustituido o polisustituido; W significa NR4, O ó S y R4 significa H; alquilo(C1-5), saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, no sustituido o monosustituido o polisustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido o no sustituido; arilo heteroarilo o cicloalquilo unido a través de un grupo alquilo(C1-3), en cada caso monosustituido o polisustituido o no sustituido; COR12 ; SO2R12, siendo R12 H; alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, monosustituido o polisustituido o no sustituido; cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, monosustituido o polisustituido o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso monosustituido o polisustituido o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C1-3), en cada caso monosustituido o polisustituido o no sustituido; OR13, NR14R15; R5 significa =O; H; alquilo(C1-5), saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, no sustituido o monosustituido o polisustituido; COOR13, CONR13, OR13; cicloalquilo(C3-8), saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido o polisustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o monosustituido o polisustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C1-3), no sustituido o monosustituido o polisustituido. R6 representa H; F, Cl, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15; alquilo(C1-5), saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, no sustituido o monosustituido o polisustituido, cicloalquilo(C3-8), saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido o polisustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o monosustituido o polisustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C1-3), no sustituido o monosustituido o polisustituido; o R5 y R6 juntos significan (CH2)n con n= 2, 3, 4, 5 o 6, pudiendo sustituirse átomos de hidrógeno individuales también por F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, CN ó alquilo(C1-5); R7, R8, R9 y R10 significan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15; alquilo(C1-5), cicloalquilo(C3-8), no sustituido o monosustituido o polisustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o monosustituido o polisustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C1-3), no sustituido o monosustituido o polisustiuido; significando R13 H; alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, no sustituido o monosustituido o polisustituido; cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido o polisustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o monosustituido o polisustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C1-3), no sustituido o monosustituido o polisustituido; significando R14 y R15, independientemente entre sí, H; alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, no sustituido o monosustituido o polisustituido; o cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido o polisustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o monosustituido o polisustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C1-3), no sustituido o monosustituido o polisustituido; o R14 y R 15 forman conjuntamente CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 Ó (CH2)3-6, significando R16 H; alquilo(C1-5), saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, no sustituido o monosustituido o polisustituido; X representa O, S, SO, SO2 ó NR17; R17 es H; alquilo(C1-5), saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar; COR12 ó SO2R12, en forma de racematos, de enantiómeros, diastereómeros, mezcla de enantiómeros o diastereómeros o un solo enantiómero o diastereómero; de bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles o cationes.

Description

Derivados de ciclohexano espirocíclicos con afinidad por el receptor ORL1.
La presente invención se refiere a derivados espirocíclicos de ciclohexano, a un procedimiento para su producción, a medicamentos que contienen estos compuestos y a la utilización de derivados espirocíclicos de ciclohexano para la producción de medicamentos.
El heptadecapéptido nociceptina es un ligando endógeno del receptor ORL1 (Opioid-Receptor-Like (análogo al receptor opoide)) (Meunier y col., Nature 377, 1995, páginas 532-535) que forma parte de la familia de los receptores opioides y puede encontrarse en muchas regiones del cerebro y de la médula espinal y tiene una gran afinidad para el receptor ORL1. El receptor ORL1 es homólogo a los receptores opioides \mu, \kappa y \delta y la secuencia de aminoácidos del péptido nociceptina tiene una fuerte similitud con las de los péptidos opioides conocidos. La activación inducida por nociceptina del receptor conduce, a través del acoplamiento a proteínas G_{i/o}, a una inhibición de la adenilato-ciclasa (Meunier y col., Nature 377, 1995 páginas 532-535).
Después de la aplicación intercerebroventicular, el péptido nociceptina tiene una actividad pronociceptiva e hiperalgésica en diferentes modelos animales (Reinscheid y col., Science 270, 1995, páginas 792-794). Estos resultados pueden explicarse como una inhibición de la analgesia inducida por estrés (Mogil y col., Neuroscience 75, 1996, páginas 333-337). En este contexto también pudo probarse una actividad ansiolítica de la nociceptina (Jenck y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EEUU 94, 1997, 14854-14858).
Por otro lado, también se pudo demostrar el efecto antinociceptivo de la nociceptina en diferentes modelos animales, en especial después de la aplicación intratecal. La nociceptina actúa de modo antinociceptivo en diferentes modelos de dolor, por ejemplo, en el ensayo "Tail Flick" en ratones (King y col., Meurosci. Lett., 223, 1997, 113-116). En modelos de dolor neuropático, también pudo demostrarse un efecto antinociceptivo de la nociceptina, lo que es especialmente interesante debido a que la efectividad de la nociceptina aumenta después de una axotomía de los nervios espinales. Esto es contrario a los opioides clásicos, cuya efectividad disminuye bajo estas condiciones (Abdulla und Smith, J. Neurosci., 18, 1998, páginas 9685-9694).
Además, el receptor ORL1 participa en la regulación de otros procesos fisiológicos y patofisiológicos. Entre estos se cuentan, entre otros, el aprendizaje y el desarrollo de la memoria (Manabe y col., Nature, 394, 1997, páginas 577-581), la capacidad auditiva (Nishi y col., EMBO J., 16, 1997, páginas 1858-1864), así como otros diversos procesos. En el artículo general de Calo y col., (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261-1283) se resumen las indicaciones o los procesos biológicos en los que el receptor ORL1 desempeña un papel o muy probablemente podría desempeñarlo. Se citan, entre otros: analgesia, estimulación y regulación de la ingestión de alimentos, influencia sobre agonistas \mu tales como la morfina, tratamiento del síndrome de abstinencia, reducción del potencial de adicción de opioides, ansiolisis, modulación de la actividad motora, trastornos de la memoria, epilepsia, modulación de la distribución de neurotransmisores, en especial de glutamato, serotonina y dopamina y, con ello, en enfermedades neurodegenerativas; influencia en el sistema cardiovascular, en la erección, diuresis, antinatriuresis, metabolismo electrolítico, presión arterial, enfermedades de acumulación de agua, motilidad intestinal (diarrea), efectos relajantes sobre las vías respiratorias, reflejos de micción (incontinencia urinaria). Además, se discute la utilización de agonistas y antagonistas tales como anoréticos, analgésicos (también en coadministración con opioides) o nootrópicos.
Por ello, las posibilidades de los compuestos que se ligan al receptor ORL1 y lo activan o inhiben son múltiples. Además, sin embargo, precisamente en el sector de la terapia del dolor, pero también en otras de las indicaciones mencionadas, los receptores opioides tales como el receptor \mu, pero también los otros subtipos de estos receptores opioides, es decir \delta y \kappa, desempeñan un importante papel. Por tanto, es ventajoso que el compuesto también muestre un efecto sobre estos receptores opioides.
La EP 466 548 describe un derivado espirocíclico de ciclohexano para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (CNS).
El objetivo de la presente invención consistía en proporcionar medicamentos que actuaran sobre el sistema receptor nociceptina/ORL1 y, por tanto, fueran adecuados para medicamentos, en especial para el tratamiento de diferentes enfermedades relacionadas con este sistema según la técnica actual o para la aplicación en las indicaciones mencionadas en la misma.
\newpage
Objeto de la invención son, por tanto, derivados espirocíclicos de ciclohexano de fórmula general I,
\vskip1.000000\baselineskip
1
donde
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, H; CHO; alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, monosustituido o polisustituido o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, monosustituido o polisustituido o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}), en cada caso monosustituido o polisustituido o no sustituido;
o los grupos R^{1} y R^{2} representan conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, H_{2}CH_{2}NR^{11}CH_{2}CH_{2} ó (CH_{2})_{3-6}
\quad
siendo R^{11} H; alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, monosustituido o polisustituido o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, monosustituido o polisustituido o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso monosustituido o polisustituido o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}), en cada caso monosustituido o polisustituido o no sustituido;
R^{3}
representa heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido;
W
significa NR^{4}, O ó S y
R^{4}
significa H; alquilo(C_{1-5}), saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, no sustituido o monosustituido o polisustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido o no sustituido; arilo heteroarilo o cicloalquilo unido a través de un grupo alquilo(C_{1-3}), en cada caso monosustituido o polisustituido o no sustituido; COR^{12} ; SO_{2}R^{12},
\quad
siendo R^{12} H; alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, monosustituido o polisustituido o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, monosustituido o polisustituido o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso monosustituido o polisustituido o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}), en cada caso monosustituido o polisustituido o no sustituido; OR^{13}, NR^{14}R^{15};
R^{5}
significa =O; H; alquilo(C_{1-5}), saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, no sustituido o monosustituido o polisustituido; COOR^{13}, CONR^{13}, OR^{13}; cicloalquilo(C_{3-8}), saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido o polisustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o monosustituido o polisustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}), no sustituido o monosustituido o polisustituido.
R^{6}
representa H; F, Cl, NO_{2}, CF_{3}, OR^{13}, SR^{13}, SO_{2}R^{13}, SO_{2}OR^{13}, CN, COOR^{13}, NR^{14}R^{15}; alquilo(C_{1-5}), saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, no sustituido o monosustituido o polisustituido, cicloalquilo(C_{3-8}), saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido o polisustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o monosustituido o polisustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}), no sustituido o monosustituido o polisustituido; o
R^{5} y R^{6} juntos significan (CH_{2})_{n} con n= 2, 3, 4, 5 o 6, pudiendo sustituirse átomos de hidrógeno individuales también por F, Cl, Br, I, NO_{2}, CF_{3}, OR^{13}, CN ó alquilo(C_{1-5});
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} significan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, I, NO_{2}, CF_{3}, OR^{13}, SR^{13}, SO_{2}R^{13}, SO_{2}OR^{13}, CN, COOR^{13}, NR^{14}R^{15}; alquilo(C_{1-5}), cicloalquilo(C_{3-8}), no sustituido o monosustituido o polisustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o monosustituido o polisustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}), no sustituido o monosustituido o polisustiuido;
\quad
significando R^{13} H; alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, no sustituido o monosustituido o polisustituido; cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido o polisustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o monosustituido o polisustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}), no sustituido o monosustituido o polisustituido;
\quad
significando R^{14} y R^{15}, independientemente entre sí, H; alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, no sustituido o monosustituido o polisustituido; o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido o polisustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o monosustituido o polisustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}), no sustituido o monosustituido o polisustituido; o
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{14} y R ^{15} forman conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{16}CH_{2}CH_{2} Ó (CH_{2})_{3-6},
\quad
significando R^{16} H; alquilo(C_{1-5}), saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, no sustituido o monosustituido o polisustituido;
X
representa O, S, SO, SO_{2} ó NR^{17;}
R^{17}
es H; alquilo(C_{1-5}), saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar; COR^{12} ó SO_{2}R^{12},
en forma de racematos, de enantiómeros, diastereómeros, mezcla de enantiómeros o diastereómeros o un solo enantiómero o diastereómero; de bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles o cationes.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se unen diferentes grupos, por ejemplo R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} e igualmente con los sustituyentes de los grupos, por ejemplo OR^{13}, SR^{13}, SO_{2}R^{13} ó COOR^{13}, un sustituyente, por ejemplo R^{13}, para dos o más grupos, por ejemplo R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10}, pueden tener significados diferentes dentro de una sustancia.
Los compuestos según la invención presentan un buen enlace con el receptor ORL1, pero también con otros receptores opioides.
Los términos "alquilo(C_{1-5})" y "alquilo(C_{1-3})" en el sentido de esta invención comprenden grupos hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados que pueden ser ramificados o de cadena lineal y no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos, de 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de carbono ó de 1, 2 ó 3 átomos de carbono, esto es: C_{1-5}-alcanilos, C_{2-5}-alquenilos y C_{2-5}-alquinilos ó C_{1-3}-alcanilos, C_{2-3}-alquenilos y C_{2-3}-alquinilos. Los alquenilos tienen aquí como mínimo un enlace doble C-C y los alquinilos como mínimo un enlace triple C-C. Preferentemente el alquilo se elige de entre el grupo que comprende metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 2-hexilo; etilenilo (vinilo), etinilo, propenilo (-CH_{2}CH=CH_{2}, -CH=CH-CH_{3}, -C(=CH_{2})-CH_{3}), propinilo (-CH-C\equivCH, -C\equivC-CH_{3}), 1,1-dimetiletilo, 1,1-dimetilpropilo, butenilo, butinilo, pentenilo y pentinilo.
El término "cicloalquilo" ó "cicloalquilo(C_{3-8})" significa, para los fines de esta invención, un hidrocarburo cíclico de 3, 4, 5, 6, 7 ó 8 átomos de carbono, pudiendo ser los hidrocarburos saturados o insaturados (pero no aromáticos), no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos. En lo que se refiere a cicloalquilo, el término también comprende cicloalquilos saturados o insaturados (pero no aromáticos) en los que uno o dos átomos de carbono se ha sustituido por un heteroátomo S, N u O. Ventajosamente, el cicloalquilo(C_{3-8}) se elige de entre el grupo que comprende ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo, pero también tetrahidropiranilo, dioxanilo, dioxolanilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazolinonilo y pirrolidinilo.
Por el concepto (CH_{2})_{3-6} ha de entenderse -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}.
El término "arilo" en el sentido de esta invención se refiere a compuestos carbocíclicos con como mínimo un ciclo aromático, sin heteroátomos en uno sólo de los ciclos, entre otros fenilo, naftilo y fenantrenilo, fluorantenilo, fluorenilo, indanilo y tetralinilo. Los grupos arilo también se pueden condensar con otros compuestos cíclicos saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos. Cada grupo arilo puede estar no sustituido o monosustituido o polisustituido, pudiendo ser los sustituyentes arilo iguales o diferentes y en cualquier posición posible del arilo. Especialmente ventajosos son los grupos fenilo ó naftilo.
La expresión "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático cíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene como mínimo 1, eventualmente también 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, siendo los heteroátomos iguales o diferentes y pudiendo ser el heterociclo no sustituido o monosustituido o polisustituido; en caso de una sustitución en el heterociclo, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y encontrarse en cualquier posición posible del heteroarilo. El heterociclo también puede ser parte de un compuesto bi- ó policíclico. Los heteroátomos preferentes son nitrógeno, oxígeno y azufre. Preferentemente se elige el grupos heteroarilo de entre el grupo que incluye pirrolilo, indolilo, furilo (furanilo), benzofuranilo, tienilo (tiofenilo), benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolanilo, benzodioxanilo, ftalacinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazoilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolicinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenacinilo, fenotiacinilo u oxadiazolilo, pudiendo realizarse el enlace con los compuestos de estructura general I a través de cualquier miembro posible del ciclo del grupo heteroarilo.
En relación con "alquilo", en el sentido de esta invención, bajo el concepto "sustituido" se entiende la sustitución de uno o varios grupos hidrógeno por F, Cl, Br, I, -CN, NH_{2}, NH-alquilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-cicloalquilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-alquil-OH, N(alquilo)_{2}, N(alquilarilo)_{2}, N(alquilheteroarilo)_{2}, N(cicloalqui-
lo)_{2}, N(alquil-OH)_{2}, NO_{2}, SH, S-alquilo, S-arilo, S-heteroarilo, S-alquil-arilo, S-alquil-heteroarilo, S-cicloalquilo, S-alquil-OH, S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, O-cicloalquilo, O-alquil-OH, CHO, C(=O)alquilo(C_{1-6}), C(=S)alquilo(C_{1-6}), C(=O)arilo, C(=S)arilo, C(=O)alquil(C_{1-6})arilo, C(=S)alquil(C_{1-6})arilo, C(=O)-heteroarilo, C(=S)-heteroarilo, C(=O)-cicloalquilo, C(=S)-cicloalquilo, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo, CO_{2}-alquil-arilo, C(=O)NH_{2}, C(=O)NH-alquilo, C(=O)NH-arilo, C(=O)NH-cicloalquilo, C(=O)N(alquilo)_{2}, C(=O)N(alquilarilo)_{2}, C(=O)N(alquilheteroarilo)_{2}, C(=O)N(cicloalquilo)_{2}, SO-alquilo, SO_{2}-alquilo, SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H, PO(O-alquilo(C_{1-6}))_{2}, Si(alquilo(C_{1-6}))_{3}, Si(cicloalquilo(C_{3-8}))_{3}, Si(CH_{2}-cicloalquilo(C_{3-8}))_{3}, Si(fenilo)_{3}, cicloalquilo, arilo ó heteroarilo, entendiéndose por grupos polisustituidos aquellos que están sustituidos varias veces, por ejemplo dos o tres veces, en átomos diferentes o iguales, por ejemplo tres veces en el mismo átomo de carbono, como en el caso de CF_{3} ó -CH_{2}CF_{3}, o en diferentes, como en el caso de -CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}. La sustitución múltiple puede realizarse con el mismo o con diferentes sustituyentes. En caso dado, un sustituyente también puede estar sustituido a su vez; así -O-alquilo comprende, entre otros, también -O-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-OH.
Con relación a "arilo", "heteroarilo" y "cicloalquilo" en el sentido de esta invención, por "monosustituido o polisustituido" se entiende la sustitución simple o múltiple, por ejemplo doble, triple, cuádruple o quíntuple de uno o varios átomos de hidrógeno del compuesto cíclico por F, Cl, Br, I, CN, NH_{2}, NH-alquilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-cicloalquilo, NH-alquil-OH, N(alquil)_{2}, N(alquilarilo)_{2}, N(alquilheteroarilo)_{2}, N(cicloalquilo)_{2}, N(alquil-OH)_{2}, NO_{2}, SH, S-alquilo, S-cicloalquilo, S-arilo, S-heteroarilo, S-alquil-arilo, S-alquil-heteroarilo, S-cicloalquilo, S-alquil-OH, S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-cicloalquilo, O-arilo, O-heteroarilo, O-alquilarilo, O-alquilheteroarilo, O-cicloalquilo, O-alquil-OH, CHO, C(=O)alquilo(C_{1-6}), C(=S)alquilo(C_{1-6}), C(=O)arilo, C(=S)arilo, C(=O)-alquil(C_{1-6})arilo, C(=S)alquil(C_{1-6})arilo, C(=O)-heteroarilo, C(=S)-heteroarilo, C(=O)-cicloalquilo, C(=S)-cicloalquilo, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo, CO_{2}-alquilarilo, C(=O)NH_{2}, C(=O)NH-alquilo, C(=O)NH-arilo, C(=O)NH-cicloalquilo, C(=O)N(alquilo)_{2}, C(=O)N(alquilarilo)_{2}, C(=O)N(alquilheteroarilo)_{2}, C(=O)N(cicloalquilo)_{2}, S(O)-alquilo, S(O)-arilo, SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo, SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H,CF_{3}, =O, =S; alquilo, cicloalquilo, arilo y/o heteroarilo; en un mismo átomo o eventualmente en átomos diferentes (pudiendo eventualmente estar sustituido a su vez un sustituyente). La sustitución múltiple se produce aquí con el mismo o diferentes sustitu-
yentes.
Bajo el concepto sal ha de entenderse cualquier forma del principio activo según la invención que adopta una forma iónica o está cargada y acoplada a un contraión (un catión o un anión) o que se encuentra en solución. Entre las mismas también han de entenderse complejos del principio activo con otras moléculas e iones, especialmente complejos que se forman a través de una interacción iónica. Particularmente, se entiende con ello (y esto también es un tipo de realización preferente de esta invención) las sales fisiológicamente compatibles, especialmente sales fisiológicamente compatibles con cationes o bases y sales fisiológicamente compatibles con aniones o ácidos o también una sal formada con un ácido fisiológicamente compatible o con un catión fisiológicamente compatible.
Bajo el término "sales fisiológicamente compatibles con aniones o ácidos" en el sentido de esta invención e entienden aquellas sales de como mínimo uno de los compuestos según la invención, en la mayoría de los casos protonizados, por ejemplo en el nitrógeno, como catión, con como mínimo un anión, siendo fisiológicamente compatibles, en especial para la aplicación en seres humanos y/o mamíferos. En particular, en el sentido de esta invención se entiende que una sal formada con un ácido fisiológicamente compatible, es decir una sal del correspondiente principio activo con ácidos inorgánicos u orgánicos, es compatible, en especial para la aplicación en el ser humano y/o en mamíferos. Ejemplos de sales fisiológicamente compatibles de determinados ácidos son aquellas sales de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, málico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico, sacarínico, monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- ó 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido \alpha-lipónico, acetilglicina, ácido hipúrico y/o ácido aspártico. Las sales clorhidrato, citrato y hemicitrato son especialmente preferentes.
Bajo el concepto "sal formada con un ácido fisiológicamente compatible" en el sentido de esta invención se entienden aquellas sales del correspondiente principio activo con ácidos inorgánicos u orgánicos que son compatibles fisiológicamente, en particular para la aplicación en seres humanos y/o mamíferos. El clorhidrato y el citrato son especialmente preferentes. Ejemplos de ácidos fisiológicamente compatibles son los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico, sacarínico, monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico o ácido 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido \alpha-lipónico, acetilglicina, ácido hipúrico y/o ácido aspártico.
En el sentido de esta invención, bajo el concepto "sales fisiológicamente compatibles con aniones o bases" se entienden aquellas sales de como mínimo uno de los compuestos según la invención, generalmente un ácido (desprotonizado), como anión, con como mínimo un catión, preferentemente inorgánico, sales que son fisiológicamente compatibles, en especial para la aplicación en seres humanos y/o mamíferos. Especialmente preferentes son las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, pero también sales de amonio; particularmente preferentes son las sales de (mono)- ó (di)-sodio, (mono) ó (di)-potasio, magnesio o calcio.
En el sentido de esta invención, bajo el concepto de sal formada con un catión fisiológicamente compatible se entienden las sales de como mínimo uno de los correspondientes compuestos, como anión, con como mínimo un catión inorgánico, fisiológicamente compatible, en especial para la aplicación en seres humanos y/o mamíferos. Especialmente preferentes son las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, pero también sales de amonio; especialmente preferentes son las sales de (mono) ó (di)-sodio, (mono) ó (di)-potasio, magnesio o calcio.
En una forma de realización preferente de los derivados espirocíclicos de ciclohexano según la invención:
\text{*}
R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, H; alquilo(C_{1-2}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, monosustituido o polisustituido o no sustituido; en cada caso monosustituido
\text{*}
o polisustituido o sin sustituir; o los grupos R^{1} y R^{2} juntos representan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{11} CH_{2}CH_{2} ó (CH_{2})_{3-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización preferente de los derivados espirocíclicos de ciclohexano según la invención:
\text{*}
R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1-5}), ramificado o sin ramificar, saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido o polisustituido, ó CHO,
\text{*}
R^{3} significa heteroarilo, no sustituido o monosustituido o polisustituido,
\text{*}
R^{5} representa H, alquilo(C_{1-5}), ramificado o sin ramificar, no sustituido o monosustituido o polisustituido, COOR^{13},
\text{*}
R^{6} representa H ó alquilo(C_{1-5}),
\text{*}
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} representan, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1-5}), ramificado o sin ramificar, no sustituido o monosustituido o polisustituido; F, Cl, Br, I, OH, OCH_{3}, NH_{2}, COOH, COOCH_{3}, NHCH_{3} ó N(CH_{3})_{2} ó NO_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Según la invención también son preferentes los derivados espirocíclicos de ciclohexano de fórmula general I donde
\text{*}
W representa NR^{4}, O ó S, y X significa O, S, SO, SO_{2} ó NR^{17}, preferentemente O ó NR^{17},
\text{*}
R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1-4}), ramificado o sin ramificar, monosustituido o polisustituido o no sustituido; ó CHO,
\text{*}
R^{3} significa heteroarilo, no sustituido o monosustituido o polisustituido,
\text{*}
R^{4} representa H, alquilo(C_{1-3}), monosustituido o polisustituido o no sustituido; CO(CH_{2})_{m}H con m = 0 a 2, y/o
\text{*}
R^{5} y R^{6} representan ambos H y/o
\text{*}
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} representan, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1-5}), O-alquilo(C_{1-3}), en cada caso ramificado o sin ramificar, saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido o polisustituido; F, Cl, Br, I, CF_{3}, OH, SH, SCH_{3}, OCH_{3}, NH_{2}, COOH, COOCH_{3}, NHCH_{3} ó N(CH_{3})_{2} ó NO_{2},
siendo especialmente preferentes aquellos compuestos donde W representa NR^{4} y X es O.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización preferente de los derivados espirocíclicos de ciclohexano según la invención:
\text{*}
R^{3} significa tienilo o piridilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización especialmente preferente de los derivados espirocíclicos de ciclohexano según la invención:
\text{*}
el grupo R^{5} significa H, CH_{3}, COOCH_{3} ó CH_{2}OH,
\text{*}
el grupo R^{6} representa H,
\text{*}
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} significan, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1-5}), ramificado o sin ramificar, no sustituido o monosustituido o polisustituido; F, Cl, Br, I, CF_{3}, OH, OCH_{3}, NH_{2}, COOH, COOCH_{3}, NHCH_{3} ó N(CH_{3})_{2} ó NO_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
preferentemente
\text{*}
los grupos R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} significan H ó
\text{*}
uno de los grupos R^{6}, R^{7} y R^{8} representa H, alquilo(C_{-1-5}), ramificado o sin ramificar, no sustituido o monosustituido o polisustituido; F, Cl, Br, I, OH, OCH_{3}, COOH, COOCH_{3}, NH_{2}, NHCH_{3} ó N(CH_{3})_{2} o NO_{2}, mientras que los demás grupos son H ó
\text{*}
dos de los grupos R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} representan, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1-5}), ramificado o sin ramificar, no sustituido o monosustituido o polisustituido; F, Cl, Br, I, OH, OCH_{3}, COOH, COOCH_{3}, NH_{2}, NHCH_{3} ó N(CH_{3})_{2} ó NO_{2}, mientras que los demás grupos son H.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, son preferentes aquellos compuestos donde W significa NR^{4}, X significa O y R^{4} significa H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, acetilo, fenilo, bencilo ó COR^{12}, en especial H.
En una forma de realización especialmente preferente de los derivados espirocíclicos de ciclohexano según la invención:
\text{*}
R^{1} y R^{2} significan, independientemente entre sí, H ó CH_{3}, en particular CH_{3}
\text{*}
R^{3} significa piridilo o tienilo
\text{*}
y/o los grupos R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{9} y R^{10} significan H y el grupo R^{8} significa H ó F.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferentes los derivados espirocíclicos de ciclohexano de entre el grupo:
\bullet 1,1-[3-dimetilamino-3-(piridin-2-il)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno,
\bullet 2-acetil-1,1-[3-dimetilamino-3-(piridin-2-il)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno,
\bullet 1,1-[3-dimetilamino-3-(piridin-2-il)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2-oxa-9-tiafluoreno,
\bullet 1,1-[3-dimetilamino-3-(piridin-2-il)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran-[3,4-b]indol, hemicitrato, diastereoisómero apolar,
\bullet 1,1-[3-dimetilamino-3-(piridin-2-il)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran-[3,4-b]indol, citrato, diastereoisómero polar,
\bullet 1,1-[3-dimetilamino-3-(2-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran-[3,4-b]indol, dimetanosulfonato; diaste-
reómero polar,
\bullet 1,1-[3-dimetilamino-3-(2-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran-[3,4-b]indol, citrato; diastereómero apolar,
\bullet 1,1-[3-dimetilamino-3-(3-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran-[3,4-b]indol, hemicitrato; diastereómero apolar,
\bullet 1,1-[3-dimetilamino-3-(3-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran-[3,4-b]indol, citrato; diastereómero polar,
\bullet 1,1-[3-dimetilamino-3-(2-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran-[3,4-b]-6-fluoroindol, hemicitrato; diastereómero apolar,
\bullet 1,1-[3-dimetilamino-3-(2-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran-[3,4-b]-6-fluoroindol, citrato; diastereó-
mero polar,
\bullet 1,1-[3-dimetilamino-3-(3-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran-[3,4-b]-6-fluoroindol, dimetansulfonato;
diastereómero polar,
\bullet 1,1-[3-dimetilamino-3-(3-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran-[3,4-b]-6-fluoroindol, hemicitrato; diastereómero apolar,
\bullet 1,1-[3-metilamino-3-(2-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran-[3,4-b]indol, citrato,
\bullet 1,1-[3-metilamino-3-(2-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran-[3,4-b]-6-fluoroindol citrato,
\bullet 1,1-[3-metilamino-3-(3-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran-[3,4-b]indol, citrato,
\bullet 1,1-[3-metilamino-3-(3-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran-[3,4-b]-6-fluoroindol citrato,
en caso dado también como mezcla.
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Las sustancias según la invención tienen importantes efectos, por ejemplo sobre el receptor ORL1, en relación con diferentes enfermedades, de forma que son adecuadas como principios activos farmacéuticos en medicamentos. Por tanto, otro objeto de la invención son medicamentos que contienen como mínimo un derivado espirocíclico de ciclohexano de la invención y eventualmente aditivos y/o sustancias auxiliares adecuados y/o eventualmente otros principios activos.
Los medicamentos según la invención contienen, además de como mínimo un derivado espirocíclico de ciclohexano según la invención, en caso dado, aditivos y/o sustancias auxiliares adecuados, así como también vehículos, materiales de carga, disolventes, diluyentes, colorantes y/o ligantes y pueden administrarse como medicamento líquido, en forma de soluciones inyectables, gotas o jarabes, o como medicamento semisólido, en forma de granulados, pastillas, comprimidos, parches, cápsulas, apósitos/apósitos pulverizados o aerosoles. La selección de las sustancias auxiliares y demás y de la cantidad a utilizar de las mismas depende del tipo de administración del medicamento, esto es por vía oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre la piel, las mucosas o los ojos. Para la aplicación oral son adecuados los preparados en forma de pastillas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jarabes y siropes; para la aplicación parenteral, tópica o por inhalación son adecuados los preparados en forma de soluciones, suspensiones, preparados secos fácilmente reconstituibles y aerosoles. Los derivados espirocíclicos de ciclohexano según la invención en un depósito en forma disuelta o en un apósito, eventualmente con adición de agentes promotores de la penetración en la piel, son preparados adecuados para la aplicación percutánea. Las formas de preparación de aplicación oral o percutánea pueden liberar de modo retardado los derivados espirocíclicos de ciclohexano según la invención. Los derivados espirocíclicos de ciclohexano según la invención también pueden utilizarse en forma de un depósito parenteral de acción lenta, por ejemplo en forma de implantes o bombas implantadas. En principio a los medicamentos según la invención se pueden añadir otros principios activos conocidos por el especialista en la materia.
La cantidad del principio activo a administrar al paciente varía en función de su peso, del tipo de aplicación, de la indicación y de la gravedad de la enfermedad. Normalmente se aplican de 0,00005 a 50 mg/kg, preferentemente de 0,001 a 0,5 mg/kg de como mínimo un derivado espirocíclico de ciclohexano según la invención.
Para todas las formas arriba indicadas del medicamento según la invención es especialmente preferente que el medicamento contenga, además de como mínimo un derivado espirocíclico de ciclohexano, otro principio activo, en especial un opioide, preferentemente un opioide fuerte, en particular morfina, o un anestésico, preferentemente hexobarbital o halotano.
En una forma preferente del medicamento, el derivado espirocíclico de ciclohexano según la invención contenido está presente como enantiómero y/o diastereómero puro, como racemato o como mezcla no equimolar o equimolar de diastereómeros y/o enantiómeros.
Como se puede comprobar en el estado de la técnica actual, el receptor ORL1 era particularmente identificado en casos de dolor. De acuerdo con ello, los derivados espirocíclicos de ciclohexano según la invención pueden utilizarse para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, en especial del dolor agudo, neuropático o
crónico.
Por tanto, otro objeto de la invención consiste en la utilización de un derivado espirocíclico de ciclohexano según la invención para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, en especial del dolor agudo, visceral, neuropático o crónico.
En investigaciones farmacológicas llamó la atención que los compuestos según la invención fueran especialmente adecuados para el tratamiento del abuso de opioides, pero también como relajante muscular o como anestésico. Por tanto, otro objeto de la invención consiste en la utilización de un derivado espirocíclico de ciclohexano según la invención para la producción de un medicamento para el tratamiento del síntoma de abstinencia, del abuso y/o la dependencia del alcohol y/o drogas y/o medicamentos, como relajante muscular o anestésico, o para la coadministración durante el tratamiento con un analgésico opioide o con un anestésico, para el tratamiento de síntomas de abstinencia y/o la reducción del potencial de adicción de opioides.
Otro objeto de la invención consiste en la utilización de un derivado espirocíclico de ciclohexano según la invención para la producción de un medicamento para el tratamiento de estados de angustia, estrés y síndromes relacionados con el estrés, depresiones, epilepsia, la enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas generales, trastornos del aprendizaje y de la memoria (como nootrópico), disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinnitus, prurito, migraña, sordera, falta de motilidad intestinal, trastornos alimenticios, anorexia, obesidad, trastornos locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria o como anticonvulsivo, para la diuresis o la antinatriuresis, la ansiolisis, para la modulación de la actividad motora y para la modulación de la distribución de neurotransmisores y para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con ella.
En una de las indicaciones arriba citadas puede ser preferente que el derivado espirocíclico de ciclohexano utilizado aparezca en forma de enantiómero y/o diastereómero puro, como racemato o como mezcla no equimolar o equimolar de disastereómeros y/o enantiómeros.
Otro objeto de la invención consiste en un procedimiento para el tratamiento, en especial en una de las indicaciones arriba citadas, de un mamífero no humano o de un ser humano que necesita un tratamiento para el dolor, en especial el dolor crónico, mediante la administración de una dosis terapéuticamente efectiva de un derivado espirocíclico de ciclohexano según la invención o de un medicamento según la invención.
Otro objeto de la invención consiste en un procedimiento para la producción de los derivados espirocíclicos de ciclohexano según la invención según se explica en la siguiente descripción y ejemplos. Es especialmente adecuado el procedimiento que, en lo sucesivo se denominará "procedimiento principal", para la producción de un derivado espirocíclico de ciclohexano según la invención con los siguientes pasos:
teniendo X, W, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} el significado indicado para los compuestos de acuerdo con la invención según la fórmula I y
R^{01} y R^{02} el significado indicado para los compuestos de acuerdo con la invención según la fórmula I para R^{1} y R^{2} y además pudiendo representar, independientemente entre sí, un grupo protector:
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2 
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Para la preparación de los compuestos de fórmula general "Ia", se hace reaccionar la cetona de fórmula general A con los heteroaromáticos de fórmula general B, con adición de un ácido o de su trimetilsilil éster, por ejemplo trimetilsilil éster de los ácidos trifluorometansulfónico, acético, fosfórico, metanosulfónico o trifluoroacético, en un disolvente adecuado, por ejemplo dicloroetano, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, dietil éter o nitrometano.
La preparación de la 4-aminociclohexanona adecuada es conocida de la literatura (Lednicer y col., J. Med. Chem., 23, 1980, 424-430; WO 0290317; US 4065573).
Como alternativa al procedimiento de preparación se puede seguir el siguiente esquema, donde
X, W, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} tienen el significado indicado para los compuestos de acuerdo con la invención según la fórmula I y
R^{01} y R^{02} el significado indicado para los compuestos de acuerdo con la invención según la fórmula I para R^{1} y R^{2} y además pudiendo representar, independientemente entre sí, un grupo protector:
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Los derivados espirocíclicos de ciclohexano de fórmula general I donde X significa NR^{17} y R^{17} es COR^{12} ó SO_{2}R^{12} pueden obtenerse mediante la reacción de los derivados espirocíclicos de ciclohexano de fórmula general I donde X es NH con un anhídrido o con un cloruro de ácido, con adición de una base, por ejemplo trietilamina. Preferentemente esta reacción se realiza bajo irradiación con microondas.
Los derivados espirocíclicos de ciclohexano de fórmula general I donde X significa SO ó SO_{2} pueden obtenerse mediante la reacción de los derivados espirocíclicos de ciclohexano de fórmula general I donde X significa S con un oxidante, por ejemplo con H_{2}O_{2}.
Los derivados espirocíclicos de ciclohexano en los que R^{3} significa 3-tienilo y R^{1} significa CH_{3} y R^{2} representa H pueden obtenerse según la siguiente descripción, representando R' y R'', independientemente entre sí, un grupo protector:
4
5
En este procedimiento el grupo metilo del 3-metiltiofeno se introduce de acuerdo con métodos conocidos por el especialista en la materia, por ejemplo por bromación con N-bromosuccinimida en un disolvente inerte, por ejemplo benceno, con adición de un iniciador, por ejemplo peróxido de benzoílo, y eventualmente bajo calentamiento, de un grupo disociado, por ejemplo un halógeno, preferentemente bromo.
El producto así obtenido, por ejemplo 3-bromometiltiofeno se transforma, eventualmente bajo calentamiento, en el correspondiente nitrilo utilizando una fuente de cianuro, por ejemplo cianuro sódico, por ejemplo en presencia de una sal cuaternaria de amonio, por ejemplo bromuro de tetrabutilamonio.
El tiofen-3-ilacetonitrilo así obtenido se somete a reacción, en un disolvente aprótico, por ejemplo tolueno, eventualmente bajo calentamiento, en presencia de un acril éster o de un éster de ácido 3-bromopropiónico en exceso, preferentemente con 2, 3 equivalentes molares de etil éster de ácido 3-bromopropiónico, y en presencia de una base, por ejemplo amida sódica.
Los ésteres del ácido 5-ciano-2-oxo-5-tiofen-3-ilciclohexanoico así obtenidos se pueden saponificar y descarboxilarse según procedimientos conocidos por los especialistas en la materia, preferentemente mediante calentamiento en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado y de ácido acético glacial a reflujo.
El especialista en la materia puede proporcionar al grupo cetónico del 4-oxo-1-tiofen-3-ilciclohexancarbonitrilo así obtenido un grupo protector según procedimientos conocidos, preferentemente mediante acetalización, en especial mediante la transformación en el grupo protector etilen dióxido, en particular mediante el calentamiento de la cetona en tolueno en presencia de etilenglicol y de un catalizador ácido, por ejemplo ácido para-toluensulfónico, bajo calentamiento, preferentemente a reflujo.
El 8-tiofen-3-il-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-carbonitrilo así obtenido puede convertirse, según procedimientos conocidos por los especialistas, mediante saponificación del grupo nitrilo en el correspondiente ácido carboxílico, por ejemplo en un medio básico, preferentemente con hidróxido sódico en etilenglicol a reflujo. El ácido 8-tiofen-3-il-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-carboxílico así obtenido puede convertirse en el correspondiente isocianato según procedimientos conocidos por los especialistas, preferentemente mediante reacciones del tipo transposición de Curtius. Preferentemente el ácido carboxílico se transforma aquí con difenil éster de ácido azidofosfórico en presencia de trietilamina en anisol, bajo calentamiento a reflujo.
El 8-isocianato-8-tiofen-3-il-1,4-dioxaespiro[4,5]decano así obtenido puede convertirse en el correspondiente compuesto metilamino, por ejemplo con hidruro de litio-aluminio en un disolvente aprótico, preferentemente en tetrahidrofurano. La metil-(8-tiofen-3-il-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)amina así obtenida puede desprotegerse por catalización ácida para dar 4-metilamino-4-tiofen-3-ilciclohexanona y convertirse a continuación, por ejemplo con los compuestos de fórmula general B, en los derivados espirocíclicos de ciclohexano.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos explican más en detalle la invención, sin embargo, no limitan la idea general de la misma.
Los rendimientos de los compuestos obtenidos no se han optimizado.
Todas las temperaturas están sin corregir.
La indicación "éter" se refiere a dietil éter, "EE" a acetato de etilo, "DCM" a diclorometano, "DMF" a dimetilformamida, "DMSO" a dimetilsulfóxido y "THF" a tetrahidrofurano. El concepto "equivalente" significa equivalente de la cantidad de sustancia, "p.f." es punto de fusión o rango de fusión, "desc." es descomposición, "TA" indica temperatura ambiente, "abs" absoluto (sin agua), "rac" racémico, "conc" concentrado, "min" minutos, "h" horas, "d" días, "vol%" porcentaje en volumen, "m%" porcentaje en peso y "M" concentración en mol/l.
Como fase estacionaria para la cromatografía en columna se utilizó un gel de sílice Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) de la firma E. Merck, Darmstadt.
Los ensayos cromatográficos de capa fina se realizaron con placas prefabricadas HPTLC, Kieselgel 60F 254 de la firma E. Merck, Darmstadt.
Las proporciones de la mezcla de eluyentes para los ensayos cromatográficos siempre se indican en volumen/
volumen.
Ejemplos Ejemplo 1 1,1-[3-dimetilamino-3-(piridin-2-il)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno, mezcla de diastereoisómeros
Se disolvió 4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexanona (4,37 g, 20 mml) y 2-(1H-indol-3-il)etilamina ("triptamina", 3,2 g, 20 mmol), bajo argón, en MeOH seco (200 ml). Después de un tiempo de reacción de 24 h se separó el MeOH por destilación, se suspendió el residuo amarillo aceitoso en 1,2-dicloretano (200 ml), se añadió ácido trifluoroacético (20 ml) y se agitó durante 2 h a TA. Para la elaboración, se diluyó la fórmula con agua (100 ml) y se ajusto a un pH 11 con NaOH (5 mol/l). Después de añadir EE (50 ml), durante la agitación precipitó un sólido blanco, que se aspiró a través de un filtro de vidrio fritado. El sólido se lavó con agua (3 x 25 ml) y se secó a vacío. Se obtuvo 1,1-(3-dimetilamino-3-(piridin-2-il)pentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno como una mezcla de diastereoisómeros (4,9 g de sólido blanco, p.f. 122-125ºC).
Ejemplo 2 2-acetil-1,1-[3-dimetilamino-3-(piridin-2-il)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno
El 1,1-(3-dimetilamino-3-(piridin-2-il)pentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno (200 mg, 0,56 mmol) obtenido según el Ejemplo 1 se disolvió en piridina (5 ml), se añadió gota a gota acetanhidruro (484 \mul, 5,6 mmol) y se agitó durante 5 d a TA. Para la elaboración, se separó la piridina por destilación en un evaporador de rotación, se diluyó el residuo con agua (10 ml, se ajustó a un pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x 10 ml). A partir de los extractos orgánicos reunidos precipitó un sólido, que se aspiró y secó. Se obtuvieron 160 mg de un sólido blanco diastereoisómero puro. Se disolvieron 150 mg (0,37 mmol) del mismo en etanol caliente (10 ml) y se mezclaron en una solución también caliente de ácido cítrico (72 mg, 0,37 mmol) en etanol (1 ml). Después de enfriar hasta aproximadamente 5ºC, se dejó reposar la fórmula durante 4 h, para después concentrar la mezcla hasta secado. El citrato de 2-acetil-1,1-(3-dimetilamino-3-(piridin-2-il)pentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno se obtuvo así con un rendimiento de 222 mg (espuma blanca, p.f. 108-112ºC).
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Ejemplo 3 Citrato de 1,1-[3-dimetilamino-3-(piridin-2-il)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2-oxa-9-tiafluoreno
Se disolvió bajo argón 4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexanona (218 mg, 1 mmol) y 2-benzo[b]tiofen-2-iletanol (178 mg, 1 mmol) en DCM abs. (5 ml). Se añadió ácido metanosulfónico (3 ml) y se agitó la fórmula durante 3 d a TA. Para la elaboración, se mezcló la mezcla de reacción con hielo (5 g) y agua (30 ml). Después de neutralización con bicarbonato sódico (4,4 g, 52 mmol) y después de adición de NaOH 5M (1 ml), se añadió DCM (10 ml), se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se concentraron después de secado y se separó el residuo (375 mg) mediante cromatografía en gel de sílice (45 g, eluyente: EE/metanol 10:1 seguido de 4:1 y después metanol). El producto bruto se obtuvo con un rendimiento de 143 mg (0,377 mmol) en forma de un sólido blanco (p.f. 155-168ºC), se disolvió en etanol (10 ml) a 50ºC, se mezcló con ácido cítrico (72 mg, 0,377 mmol) disuelto en etanol caliente (3 ml), se agitó durante 2 h a TA y se concentró hasta 5 ml. El sólido precipitado se aspiró y se lavó con etanol (2 x 1 ml). El citrato de 1,1-[3-dimetilamino-3-(piridin-2-il)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2-oxa-9-tiafluoreno se obtuvo con un rendimiento de 179 mg (sólido blanco, p.f. 189-191ºC).
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Ejemplo 4 Hemicitrato de 1,1-[3-dimetilamino-3-(piridin-2-il)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol, diastereoisómero apolar
Se preparó 4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexanona (654 mg, 3 mmol) y 2-(1H-indol-3-il)etanol ("triptofol", 483 mg, 3 mmol) en DCM (50 ml), se añadió ácido metanosulfónico (400 \mul, 6,2 mmol) en el transcurso de 3 min y se agitó durante 70 h a TA. Para la preparación, se mezcló la mezcla de reacción con NaOH 2M (15 ml), se agitó durante 20 min, se separó la fase orgánica y se separó por agitación la fase acuosa residual con diclorometano (3 x 20 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (2 x 30 ml), se secaron, filtraron y concentraron. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de gel de sílice (60 g, EE/etanol 2:1) y la base del diastereoisómero apolar del producto del título se obtuvo con un rendimiento de 123 mg, de los cuales 108 mg (0,3 mmol) se disolvieron en etanol caliente (15 ml), se mezclaron también con una disolución de ácido cítrico etanólico caliente (58 mg, 0,3 mmol en 1 ml) y se dejó descansar la fórmula durante 12 h a 5ºC. El sólido obtenido se aspiró. El hemicitrato del diastereoisómero apolar de 1,1-[3-dimetilamino-3-(piridin-2-il)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol se obtuvo así con un rendimiento de 79 mg (sólido blanco, p.f. 255-260ºC).
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Ejemplo 5 Citrato de 1,1-[3-dimetilamino-3-(piridin-2-il)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol, diastereoisómero polar
Según se describe en el Ejemplo 4 también se obtuvieron 415 mg del diastereoisómero polar de 1,1-[3-dimetilamino-3-(piridin-2-il)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol. Se disolvieron 400 mg (1,1 mmol) de éste en etanol caliente (12 ml) y se añadió una solución etanólica caliente de ácido cítrico (en total 211 mg, 1,1 mmol en 2 ml). Se dejó reposar la fórmula durante 2 h a 5ºC y después se concentró hasta secado. El citrato del diastereoisómero polar de 1,1-[3-dimetilamino-3-(piridin-2-il)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran [3,4-b]indol se obtuvo así con un rendimiento de 612 mg (sólido blanco vítreo, p.f. 96-100ºC).
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Ejemplo 6 Dimetanosulfonato de 1,1-[3-dimetilamino-3-(2-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
y
Ejemplo 7 Citrato de 1,1-[3-dimetilamino-3-(2-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
Se disolvió en DCM abs. 4-dimetilamino-4-(2-tienil)ciclohexanona (223 mg, 1 mmol) y 2-(1H-indol-3-il)etanol (161 mg, 1 mmol) y se añadió ácido metanosulfónico (0,071 ml, 1,1 mmol). Se agitó durante 16 h a TA, precipitando el diastereómero polar de 1,1-[3-dimetilamino-3-(2-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol como dimetanosulfonato (Ejemplo 6). Se obtuvo un sólido gris claro con un rendimiento del 25% (117 mg, p.f. 132ºC).
El filtrado se mezcló con NaOH 1M (20 ml) y se agitó durante 16 h a TA. Se separó la fase orgánica, se extrajo la fase acuosa con DCM y las fases orgánicas reunidas se concentraron. Se obtuvo así una mezcla de sustancias, que se separó por cromatografía [Kieselgel G (20 g); EE/metanol 8:1]. El diastereoisómero apolar de 1,1-[3-dimetilamino-3-(2-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol se obtuvo aquí con un rendimiento del 54% (196 mg, p.f. 235-238ºC) y el diastereoisómero polar con un rendimiento del 10% (38 mg).
Para la preparación del citrato, se disolvió el diastereoisómero apolar de 1,1-[3-dimetilamino-3-(2-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol (170 mg, 0,46 mmol) en etanol (50 ml) bajo calentamiento y se mezcló con ácido cítrico (98 mg, 0,51 mmol) en etanol (5 ml). Se agitó durante 1 h a TA. El citrato (Ejemplo 7) precipitó como un compuesto incoloro con un rendimiento del 60% (153 mg; p.f. 222-225ºC).
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Ejemplo 8 Hemicitrato de 1,1-[3-dimetilamino-3-(3-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
y
Ejemplo 9 Citrato de 1,1-[3-dimetilamino-3-(3-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
Se disolvió en DCM abs. (50 ml) 4-dimetilamino-4-(3-tienil)ciclohexanona (223 mg, 1 mmol) y 2-(1H-indol-3-il)etanol (161 mg, 1 mmol) y se mezclaron con ácido metanosulfónico (0,13 ml, 2,0 mmol). La fórmula se agitó durante 2 d a TA, precipitando una parte del diastereoisómero polar de 1,1-[3-dimetilamino-3-(3-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol como metanosulfonato. El sólido se aspiró, se lavó con DCM y se obtuvo con un rendimiento del 12% (55 mg). Se mezcló el filtrado con NaOH 0,5M (20 ml) y se agitó durante 2 h a TA, precipitando el diastereoisómero apolar de 1,1-[3-dimetilamino-3-(3-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol en forma de un sólido incoloro, obteniéndose, después de filtración, con un rendimiento del 38% (138 mg), con un p.f. de 291-294ºC. Se separó la fase orgánica del filtrado y se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 20 ml). Las fases orgánicas reunidas proporcionaron una mezcla de diastereoisómeros (184 mg, 50%). Después de mezclar con metanol (10 ml) se disolvió solamente el diastereoisómero polar de 1,1-[3-dimetilamino-3-(3-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol (45 mg, 12%, p.f. 235-238ºC), el residuo era el diastereoisómero apolar.
Para la preparación del citrato, se suspendió el diastereoisómero apolar de 1,1-[3-dimetilamino-3-(3-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol (111 mg, 0,3 mmol) en etanol (35 ml) bajo calentamiento a 50ºC y se mezcló con ácido cítrico (60 mg, 0,31 mmol) en etanol (5 ml). Se agitó durante 16 h a TA. El hemicitrato precipitado (Ejemplo 8) se aspiró y se lavó con etanol (2 x 5 ml). El compuesto incoloro se obtuvo con un rendimiento del 79% (110 mg; p.f. 246-250ºC).
El diastereoisómero polar (81 mg, 0,22 mmol) se disolvió en etanol (20 ml), se mezcló con ácido cítrico (46 mg, 0,24 mmol) en etanol (3 ml) y se agitó durante 16 h a TA. Se concentró la mezcla transparente a 3 ml, se mezcló con dietil éter (40 ml) y se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. El citrato polar precipitó en forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 63% (77 mg; p.f. 245-248ºC).
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Ejemplo 10 Hemicitrato de 1,1-[3-dimetilamino-3-(2-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]-6-fluoorindol
y
Ejemplo 11 Citrato de 1,1-[3-dimetilamino-3-(2-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]-6-fluoroindol
Se prepararon en DCM abs. (50 ml) 4-dimetilamino-4-(2-tienil)ciclohexanona (223 mg, 1 mmol) y 5-fluor-2-(1H-indol-3-il)etanol (179 mg, 1 mmol) y se mezclaron con ácido metanosulfónico (0,13 ml, 2,0 mmol). La fórmula se agitó durante 20 h a TA y a continuación se mezcló con NaOH 0,5M (20 ml) y se agitó durante 2 h a TA. Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con DCM. A partir de las fases orgánicas se obtuvo una mezcla de diastereoisómeros de 1,1-[3-dimetilamino-3-(2-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]-6-fluoroindol (382 mg). Ésta se recristalizó a partir de 2-propanol (70 ml), precipitando el diastereoisómero apolar (165 mg, 43%). Después de concentración, se aisló del filtrato una mezcla de diastereoisómeros (211 mg). Después de la separación cromatográfica de esta mezcla [Kieselgel G (40 g); EE/ciclohexano 1:1 (400 ml), EE (400 ml), EE/metanol 4:1 (300 ml)] se obtuvo el diastereoisómero apolar (67 mg, 17%, p.f. 225-230ºC) y el diastereoisómero polar (110 mg, 29%, p.f. 197-202ºC) en forma de sólidos incoloros.
Para la preparación del citrato, se suspendió el diastereoisómero apolar (165 mg, 0,43 mmol) en etanol (50 ml) bajo calentamiento y se mezcló con ácido cítrico (93 mg, 0,48 mmol) en etanol (5 ml). Se agitó durante 30 min a 50ºC y durante 16 h a TA. Se aspiró el hemicitrato y se lavó con etanol. Se obtuvo el compuesto incoloro con un rendimiento del 54% (111 mg; p.f. 199-201ºC) (Ejemplo 10).
El diasteroisómero polar (91 mg, 0,236 mmol) se disolvió en etanol (15 ml) a 40ºC, se mezcló con ácido cítrico (52 mg, 0,27 mmol) en etanol (5 ml) y se agitó durante 2 h a TA. Se concentró la solución a 3 ml, se mezcló con éter (40 ml) y se agitó durante 16 h a TA. El hemicitrato polar precipitó en forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 93% (106 mg; p.f. 137-140ºC) (Ejemplo 11).
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Ejemplo 12 Dimetanosulfonato de 1,1-[3-dimetilamino-3-(3-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]-6-fluoroindol
y
Ejemplo 13 Hemicitrato de 1,1-[3-dimetilamino-3-(3-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]-6-fluoroindol
Se disolvió en 1,2-dicloroetano abs. (30 ml) 4-dimetilamino-4-(3-tienil)ciclohexanona (446,6 mg, 2 mmol) y 5-fluor-2-(1H-indol-3-il)etanol (394,4 mg, 2 mmol) y se mezclaron con ácido metanosulfónico (0,13 ml, 2 mmol). La fórmula se agitó durante 20 h a TA. Después se aspiró el metanosulfonato precipitado del diastereoisómero polar y se lavó con 1,2-dicloroetano. Se obtuvo un sólido gris claro con un rendimiento del 76% (733 mg; p.f. 143-145ºC) (Ejemplo 12).
El filtrado se mezcló con NaOH 1M (30 ml) y se agitó durante 2 h a TA, precipitando el diastereoisómero apolar en forma de un sólido incoloro y con un rendimiento del 8% (58,5 mg). Se separaron las fases del filtrato y se extrajo la fase acuosa con DCM. Las fases orgánicas reunidas contenían una mezcla de diastereoisómeros (300,3 mg).
Para la preparación del citrato, se suspendió la mezcla de diastereoisómeros (126 mg, 0,33 mmol), bajo calentamiento a 50ºC, en etanol (100 ml) y se mezcló con ácido cítrico (69,2 mg, 0,36 mmol) en etanol (5 ml). Se agitó durante 2 h a TA y se mantuvo durante la noche a 10ºC. El hemicitrato precipitado del diastereoisómero apolar se aspiró. El compuesto incoloro se obtuvo con un rendimiento del 60% (94 mg; p.f. 227-229ºC) (Ejemplo 13).
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Ejemplo 14 Citrato de 1,1-[3-metilamino-3-(2-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
Se disolvió en 50 ml de DCM 4-metilamino-4-tiofen-2-ilciclohexanona (418,6 mg, 2,0 mmol) y 2-(1H-indol-3-il)etanol (322,4 mg, 2,0 mmol) y se mezcló rápidamente con ácido trifluorometansulfónico (0,18 ml, 2,03 mmol). Después de agitar durante 20 h a TA, se agitó la fórmula durante 20 min con 20 ml de NaOH 2M. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas reunidas se concentraron a vacío hasta secado y el residuo se suspendió en 25 ml de metanol. El sólido incoloro se aspiró, obteniéndose así un rendimiento de 363 mg (51%) de 1,1-[3-metilamino-3-(2-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol.
Para la preparación del citrato, se disolvió el 1,1-[3-metilamino-3-(2-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol (352 mg, 1,0 mmol) en etanol caliente (30 ml) y se mezcló con ácido cítrico (200 mg, 1,04 mmol) en etanol caliente (5 ml). Se dejó reposar durante 15 h a 5ºC. El citrato precipitado se aspiró y se obtuvo un rendimiento del 69% (377 mg; p.f. 201-203ºC) de un compuesto incoloro (Ejemplo 14).
Ejemplo 15 Citrato de 1,1-[3-metilamino-3-(2-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]-6-fluoroindol
Se disolvió en 50 ml de DCM 4-metilamino-4-tiofen-2-ilciclohexanona (418,6 mg, 2,0 mmol) y 2-(5-fluor-1H-indol-3-il)etanol (358,3 mg, 2,0 mmol) y se mezcló rápidamente con ácido trifluorometanosulfónico (0,18 ml, 2,03 mmol). Después de agitar durante 20 h a TA, se agitó la fórmula durante 20 min con 20 ml de NaOH 2M. Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas reunidas se concentraron a vacío hasta secado y el residuo se suspendió en metanol. Se aspiró el sólido incoloro y se obtuvo así un rendimiento de 697 mg (94%) de 1,1-[3-metilamino-3-(2-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]-6-fluoroindol.
Para la preparación del citrato, se disolvió el éter espirocíclico (680 mg, 1,84 mmol) en etanol caliente (50 ml) y se mezcló con ácido cítrico (384 mg, 2,0 mmol) en etanol caliente (10 ml). Se dejó reposar durante 15 h a 5ºC. Se aspiró el citrato precipitado y se obtuvo un compuesto incoloro con un rendimiento del 67% (694 mg; p.f. 207-209ºC) (Ejemplo 15).
3-bromometiltiofeno
Se añadió N-bromosuccinimida (35,6 g; 0,20 mol) y peróxido de benzoílo (0,4 g; 0,0013 mol), en el transcurso de 90 min, a 90ºC, por partes, a una mezcla de 3-metiltiofeno (22 g; 0,203 mol) y peróxido de benzoílo (0,4 g; 0,0013 mol) en benceno anhidro. Después de completarse la reacción (control de reacción por cromatografía de capa fina) se enfrió a 0ºC y se filtró. El filtrado se concentró a vacío. Se obtuvieron 34 g de 3-bromometiltiofeno (líquido marrón rojizo).
Tiofen-3-ilacetonitrilo
Se añadió cianuro sódico (12,03 g; 0,25 mol) y cantidades catalíticas de bromuro de tetrabutilamonio a una mezcla de 3-bromometiltiofeno (29 g; 0,16 mol) en diclorometano (175 ml) y agua (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo. Después de completar la reacción (control de reacción por cromatografía de capa fina), se separó la fase orgánica y se lavó con agua (3 x 500 ml), se secó (sulfato sódico) y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, 3% de acetato de etilo en n-hexano) proporcionó 9 g de tiofen-3-ilacetonitrilo (44%; líquido marrón-rojizo).
5-ciano-2-oxo-5-tiofen-3-ilciclohexanoato de etilo
Al tiofen-3-ilacetonitrilo (27,5 g; 0,22 mol) disuelto en 350 ml de tolueno se añadió etil éster de ácido 3-bromopropiónico (96,14 g; 0,53 mol). A continuación se añadió por partes amida de sodio (74,03 g; 1,9 mol) en el transcurso de 1 h a 0-10ºC. Después se agitó la mezcla de la reacción durante aproximadamente 1 h a reflujo. Después de completar la reacción (control de reacción por cromatografía de capa fina) se destruyó la amida de sodio en exceso con ácido acético/agua (500 ml; 2:1) a 0 a 5ºC. Se separó la fase orgánica y se neutralizó con una disolución de bicarbonato sódico (300 ml), se secó (sulfato sódico) y se concentró a vacío. Se obtuvieron 40 g de 5-ciano-2-oxo-5-tiofen-3-ilciclohexanoato de etilo (líquido amarillo).
4-oxo-1-tiofen-3-ilciclohexanocarbonitrilo
Se calentó agitando durante 4 h bajo reflujo el 5-ciano-2-oxo-5-tiofen-3-ilciclohexanoato de etilo (40 g; 0,14 mol) disuelto en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (200 ml) y ácido acético glacial (400 ml). Después de completar la reacción (control de reacción por cromatografía de capa fina) se añadió agua (100 ml) y se neutralizó con hidróxido sódico acuoso (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 400 ml). Se lavó la fase orgánica con una disolución de bicarbonato sódico (200 ml) y agua (100 ml), se secó (sulfato sódico) y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, 25% de acetato de etilo en n-hexano) proporcionó 12,5 g de 4-oxo-1-tiofen-3-ilciclohexanocarbonitrilo (42%; sólido amarillo pálido).
8-tiofen-3-il-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-carbonitrilo
Al 4-oxo-1-tiofen-3-ilciclohexanocarbonitrilo (22 g; 0,107 mol) disuelto en tolueno (500 ml) se añadieron cantidades catalíticas de ácido para-toluensulfónico y etilenglicol (13,3 g; 0,21 mol). La mezcla de la reacción se agitó durante aproximadamente 2 h a reflujo. Después de completar la reacción (control de reacción por cromatografía de capa delgada) se separó la fase de tolueno, se lavó con una disolución de bicarbonato sódico (200 ml), se secó (sulfato sódico) y se concentró a vacío. Se obtuvieron 25 g de 8-tiofen-3-il-1,4-dioxaespiro [4,5]decan-8-carbonitrilo (95%; sólido incoloro).
Ácido 8-tiofen-3-il-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-carboxílico
Al 8-tiofen-3-il-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-carbonitrilo (25 g; 0,095 mol) disuelto en etilenglicol (226 ml) se añadió hidróxido potásico (28 g; 0,5 mol). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 12 h a reflujo. Después de completar la reacción (control de reacción por cromatografía de capa fina) se ajustó el pH de la mezcla de reacción a aproximadamente 1 con ácido clorhídrico diluido. El precipitado producido se filtró y secó. Se obtuvieron 15 g de ácido 8-tiofen-3-il-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-carboxílico (55%; sólido amarillo pálido).
8-isocianato-8-tiofen-3-il-1,4-dioxaespiro[4,5]decano
Al ácido 8-tiofen-3-il-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-carboxílico (15 g; 56 mmol) disuelto en anisol (160 ml) se añadió difeniléster de ácido azidofosfórico (15,4 g; 56 mmol) y trietilamina (5,66 g; 55 mmol). La mezcla de reacción se calentó durante 2 h a 90 a 100ºC. Después de completar la reacción (control de reacción por cromatografía de capa fina) se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 10% de acetato de etilo en n-hexano ). Se obtuvieron 6 g de 8-isocianato-8-tiofen-3-il-1,4-dioxaespiro[4,5]decano (41%; líquido incoloro).
Metil (8-tiofen-3-il-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il) amina
Al 8-isocianato-8-tiofen-3-il-1,4-dioxaespiro[4,5]decano (6 g; 22,6 mmol) disuelto en THF seco (70 ml) se añadió por partes hidruro de litio-aluminio (1,7 g) a 0 a 5ºC. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 1,5 h a reflujo. Después de completar la reacción (control de reacción por cromatografía de capa delgada) se destruyó el exceso de hidruro de litio-aluminio con una disolución acuosa saturada de sulfato sódico (20 ml). El precipitado formado se filtró sobre Celite. El filtrado se concentró y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se separó la fase orgánica, se secó (sulfato sódico) y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, 50% de acetato en n-hexano) proporcionó 2,5 g de metil (8-tiofen-3-il-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il) amina (43%; sólido blanco de bajo punto de fusión).
Ejemplo 16 Citrato de 1,1-[3-metilamino-3-(3-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol
El Ejemplo 16 se realizó de modo análogo al Ejemplo 14 a partir de 4-metilamino-4-tiofen-3-ilciclohexanona y 2-(1H-indol-3-il)etanol.
Ejemplo 17 Citrato de 1,1-[3-metilamino-3-(3-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]-6-fluoroindol
El Ejemplo 17 se realizó de modo análogo al Ejemplo 15 a partir de 4-metilamino-4-tiofen-3-ilciclohexanona y 2-(5-fluor-1H-indol-3-il)etanol.
Ensayos sobre la efectividad de los compuestos según la invención Medida del enlace ORL1
Los derivados de ciclohexano de fórmula general I se estudiaron en un ensayo de enlace al receptor con ^{3}H-nociceptina/orfanina FQ en membranas de células recombinantes CHO-ORL1. Este sistema de ensayo se realizó según el método presentado por Ardati y col. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, páginas 816-824). La concentración de ^{3}H-nociceptina/orfanina FQ en estos ensayos era de 0,5 nM. Los ensayos de enlace se realizaron en cada caso con 20 \mug de proteína de membrana por cada 200 \mul de fórmula en 50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM MgCl_{2} y 1 mM EDTA. El enlace al receptor ORL1 se determinó utilizando en cada caso 1 mg de perlas WGA-SPA Beads (Amersham-Pharmacia, Friburgo) mediante la incubación de la fórmula a TA durante una hora y medida subsiguiente en un contador de escintilación Trilux (Wallac, Finlandia). La afinidad se indica en la Tabla 1 como valor K_{i} en nanomoles ó en % de inhibición a C=1 \muM.
Medida del enlace a \mu
Se determinó la afinidad al receptor con el receptor \mu-opiáceo humano en una fórmula homogénea en placas microtituladas. Para este fin se incubaron series de dilución del correspondiente derivado sustituido de ciclohexil-1,4-diamina a ensayar con un preparado de membrana del receptor (15-40 \mug de proteína por 250 \mul de fórmula de incubación) de células CHO-K1, que expresan el receptor \mu-opiáceo humano (receptor-membrana RB-HOM de la firma NEN, Zaventem, Bélgica) en presencia de 1 nmol/l del ligando radiactivo [^{3}H]-naloxona (NET719, firma NEN, Zaventem, Bélgica) y de 1 mg de perlas WGA-SPA (perlas de SPA de germen de trigo de aglutinina (wheat germ agglutinin SPA beads) de la firma Amersham/Pharmcia, Friburgo, Alemania) en un volumen total de 250 \mul, durante 90 minutos, a temperatura ambiente. Como tampón para la incubación se utilizó 50 mmol/l Tris-HCl suplementado con 0,05% en peso de azida sódica y con 0,06% en peso de seroalbúmina bovina. Para determinar el enlace no específico se añadieron, además, 25 \mumol/l de naloxona. Después de finalizar el tiempo de incubación de noventa minutos, se centrifugaron las placas microtituladas durante 20 minutos a 1.000g y se midió la radiactividad en un contador \beta (Microbeta-Trilux, firma PerkinElmer Wallac, Friburgo, Alemania). Se determinó el desplazamiento porcentual del ligando radiactivo desde su enlace con el receptor \mu-opiáceo humano a una concentración de las sustancias de ensayo de 1 \mumol/l y se indicó como inhibición porcentual (% de inhibición) del enlace específico. En parte se calculó, partiendo del desplazamiento porcentual debido a diferentes concentraciones de los compuestos a ensayar de fórmula general I, concentraciones de inhibición IC_{50}, que provocan un desplazamiento del 50 por ciento de los ligandos radiactivos. Mediante la conversión con ayuda de la relación Cheng-Prusoff, se obtuvieron los valores K_{i} para las sustancias de ensayo.
6
Ensayo de analgesia según el Test Tail-Flick en ratones
Se colocaron los ratones por separado en jaulas de ensayo y la base del rabo se expuso a un rayo de calor enfocado desde una lámpara eléctrica (tipo tail-flick 50/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess). La intensidad de la lámpara se ajustó de forma que el tiempo desde la conexión de la lámpara hasta la convulsión repentina de la cola (latencia del dolor) en los ratones sin tratar era de 3 a 5 segundos. Antes de aplicar las soluciones que contenían el compuesto según la invención o de las correspondientes soluciones comparativas, se realizó dos veces un ensayo previo en los ratones en el transcurso de 5 minutos y se calculó el valor medio de estas medidas como valor medio de ensayo previo.
Después, se aplicaron vía intravenosa las soluciones del compuesto según la invención de fórmula general I y las soluciones comparativas. La medida del dolor se realizó, en cada caso, a los 10, 20, 40 y 60 minutos después de la administración intravenosa. El efecto analgésico se determinó como aumento de la latencia de dolor (% del efecto antinociceptivo máximo posible) según la siguiente fórmula:
[(T_{1}-T_{o})/(T_{2}-T_{o})] x 100
El tiempo T_{o} es el tiempo de latencia antes de la aplicación, el tiempo T_{1} es el tiempo de latencia después de la aplicación de la combinación de principios activos y el tiempo T_{2} es la duración máxima de exposición (12 segundos).
7
En cuanto al Ejemplo 7, se observa como otro efecto en el ratón una relajación muscular y una anestesia.
El Ejemplo 7 tiene, frente a \mu-opioides puros (como morfina) una menor preferencia de sitios (preferencia de sitios, véase Tzschentke, T.M. 1998, Prog. Neurobiolo., 56, 613 672).
Ensayo de desintoxicación mediante el test de salto en ratones
Ensayo de salto (jumping test) en ratones: Ensayo para determinar la dependencia física según el método de Saelens y col., 1971.
Las sustancias de ensayo se aplicaron vía intraperitoneal un total de 7 veces durante dos días. El primer día se realizaron 5 aplicaciones a las 9:00, 10:00, 11:00, 13:00 y 15:00 horas y el segundo día a las 9:00 y 11:00 horas. Las primeras 3 aplicaciones se administraron en dosis crecientes (esquema de dosificación) y después en una dosificación de un tercio. La desintoxicación se determinó por titulación de la precipitación 2 horas después de la última aplicación de la sustancia con naloxona 30 mg/kg (i.p.). Directamente después se colocaron los animales por separado en compartimientos transparentes (altura 40 cm, diámetro 15 cm) y se contaron las reacciones de salto durante 15 minutos en períodos de 5 minutos. Como dosis comparativa/estándar se utilizó al mismo tiempo también morfina.
La cuantificación de la desintoxicación se llevó a cabo a través del número de saltos 0 a 10 min después de la aplicación de naloxona. Se determinó el número de animales por cada grupo con más de 10 saltos/10 minutos y se documentaron los animales como "%-positivos". Además se calculó la frecuencia media de saltos en el grupo. Por cada grupo se utilizaron 12 animales.
El siguiente gráfico muestra la acentuación del salto de desintoxicación inducido por naloxona en función de la dosis en ratones para el Ejemplo 7.
8
Se inhiben por completo los saltos de desintoxicación.

Claims (20)

1. Derivados espirocíclicos de ciclohexano de fórmula general I
9
donde
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, H; CHO; alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, monosustituido o polisustituido o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, monosustituido o polisustituido o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}), en cada caso monosustituido o polisustituido o no sustituido;
\quad
o los grupos R^{1} y R^{2} representan conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, H_{2}CH_{2}NR^{11}CH_{2}CH_{2} ó (CH_{2})_{3-6}
\quad
siendo R^{11} H; alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, monosustituido o polisustituido o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, monosustituido o polisustituido o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso monosustituido o polisustituido o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}), en cada caso monosustituido o polisustituido o no sustituido;
R^{3}
representa heteroarilo, en cada caso monosustituido o polisustituido;
W
significa NR^{4}, O ó S y
R^{4}
significa H; alquilo(C_{1-5}), saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, no sustituido o monosustituido o polisustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido o no sustituido; arilo heteroarilo o cicloalquilo unido a través de un grupo alquilo(C_{1-3}), en cada caso monosustituido o polisustituido o no sustituido; COR^{12} ; SO_{2}R^{12},
\quad
siendo R^{12} H; alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, monosustituido o polisustituido o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, monosustituido o polisustituido o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso monosustituido o polisustituido o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}), en cada caso monosustituido o polisustituido o no sustituido; OR^{13}, NR^{14}R^{15};
R^{5}
significa =O; H; alquilo(C_{1-5}), saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, no sustituido o monosustituido o polisustituido; COOR^{13}, CONR^{13}, OR^{13}; cicloalquilo(C_{3-8}), saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido o polisustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o monosustituido o polisustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}), no sustituido o monosustituido o polisustituido.
R^{6}
representa H; F, Cl, NO_{2}, CF_{3}, OR^{13}, SR^{13}, SO_{2}R^{13}, SO_{2}OR^{13}, CN, COOR^{13}, NR^{14}R^{15}; alquilo(C_{1-5}), saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, no sustituido o monosustituido o polisustituido, cicloalquilo(C_{3-8}), saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido o polisustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o monosustituido o polisustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}), no sustituido o monosustituido o polisustituido; o
R^{5} y R^{6} juntos significan (CH_{2})_{n} con n= 2, 3, 4, 5 o 6, pudiendo sustituirse átomos de hidrógeno individuales también por F, Cl, Br, I, NO_{2}, CF_{3}, OR^{13}, CN ó alquilo(C_{1-5});
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} significan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, I, NO_{2}, CF_{3}, OR^{13}, SR^{13}, SO_{2}R^{13}, SO_{2}OR^{13}, CN, COOR^{13}, NR^{14}R^{15}; alquilo(C_{1-5}), cicloalquilo(C_{3-8}), no sustituido o monosustituido o polisustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o monosustituido o polisustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}), no sustituido o monosustituido o polisustiuido;
\quad
significando R^{13} H; alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, no sustituido o monosustituido o polisustituido; cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido o polisustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o monosustituido o polisustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}), no sustituido o monosustituido o polisustituido;
\quad
significando R^{14} y R^{15}, independientemente entre sí, H; alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, no sustituido o monosustituido o polisustituido; o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido o polisustituido; arilo o heteroarilo, no sustituido o monosustituido o polisustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C_{1-3}), no sustituido o monosustituido o polisustituido; o
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{14} y R ^{15} forman conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{16}CH_{2}CH_{2} Ó (CH_{2})_{3-6},
\quad
significando R^{16} H; alquilo(C_{1-5}), saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, no sustituido o monosustituido o polisustituido;
X
representa O, S, SO, SO_{2} ó NR^{17;}
R^{17}
es H; alquilo(C_{1-5}), saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar; COR^{12} ó SO_{2}R^{12},
en forma de racematos, de enantiómeros, diastereómeros, mezcla de enantiómeros o diastereómeros o un solo enantiómero o diastereómero; de bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles o cationes.
2. Derivados espirocíclicos de ciclohexano según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1-5}), ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido o polisustituido, o CHO, y/o R^{3} representa heteroarilo, en cada caso no sustituido o monosustituido o polisustituido.
3. Derivados espirocíclicos de ciclohexano según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R^{5} representa H, alquilo(C_{1-5}), ramificado o no ramificado, no sustituido o monosustituido o polisustituido ó COOR^{13} y R^{6} significa H ó alquilo(C_{1-5}).
4. Derivados espirocíclicos de ciclohexano según una de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} representan, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1-5}), ramificado o no ramificado, no sustituido o monosustituido o polisustituido; F, Cl, Br, I, CF_{3}, OH, OCH_{3}, NH_{2}, COOH, COOCH_{3}, NHCH_{3} ó N(CH_{3})_{2} ó NO_{2}.
5. Derivados espirocíclicos de ciclohexano según la reivindicación 1, caracterizados porque W representa NR^{4}, O ó S, y X significa O, S, SO, SO_{2} ó NR^{17}, R^{1} y R^{2}, independientemente entre sí, representan H, alquilo(C_{1-4}), ramificado o no ramificado, monosustituido o polisustituido o no sustituido; ó CHO; R^{3} significa heteroarilo, no sustituido o monosustituido o polisustituido; R^{4} significa H, alquilo(C_{1-3}), monosustituido o polisustituido o no sustituido, CO(CH_{2})_{m}H con m = 0 a 2, y/o R^{5} y R^{6} representan ambos H y/o R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} representan, independientemente entre sí H, alquilo(C_{1-5}), O-alquilo(C_{1-3}), en cada caso ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido o polisustituido, F, Cl, Br, I, CF_{3}, OH, SH, SCH_{3}, OCH_{3}, NH_{2}, COOH, COOCH_{3}, NHCH_{3} ó N(CH_{3})_{2} ó NO_{2}.
6. Derivados espirocíclicos de ciclohexano según una de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque R^{1} y R^{2} significan, independientemente entre sí, H ó CH_{3}, no siendo R^{1} y R^{2} al mismo tiempo H.
7. Derivados espirocíclicos de ciclohexano según una de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque W representa NR^{4} y X significa O, R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1-4}), ramificado o no ramificado, monosustituido o polisustituido o no sustituido ó CHO; R^{3} significa heteroarilo, no sustituido o monosustituido o polisustituido; R^{4} significa H, alquilo(C_{1-3}), monosustituido o polisustituido o no sustituido, CO(CH_{2})_{m}H con m = 0 a 2, R^{5} y R^{6} representan ambos H y/o R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10}, independientemente entre sí, representan H, alquilo(C_{1-5}), O-alquilo(C_{1-3}), en cada caso ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido o polisustituido, F, Cl, Br, I, CF_{3}, OH, SH, SCH_{3}, OCH_{3}, NH_{2}, COOH, COOCH_{3}, NHCH_{3} ó N(CH_{3})_{2} ó NO_{2}.
8. Derivados espirocíclicos de ciclohexano según una de las reivindicaciones 1-6, caracterizados porque R^{3} significa tienilo o piridilo.
9. Derivados espirocíclicos de ciclohexano según una de las reivindicaciones 1-8, caracterizados porque el grupo R^{5} significa H, CH_{3}, COOCH_{3} ó CH_{2}OH; el grupo R^{6} significa H; los grupos R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} significan H ó uno de los grupos R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} significa H, alquilo(C_{1-5}), ramificado o no ramificado, no sustituido o monosustituido o polisustituido, F, Cl, Br, I, OH, OCH_{3}, COOH, COOCH_{3}, NH_{2}, NHCH_{3} ó N(CH_{3})_{2} ó NO_{2}, mientras que los demás grupos significan H ó dos de los grupos R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} representan, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1-5}), ramificado o no ramificado, no sustituido o monosustituido o polisustituido, F, Cl, Br, I, OH, OCH_{3}, COOH, COOCH_{3}, NH_{2}, NHCH_{3} ó N(CH_{3})_{2} ó NO_{2}, mientras que los demás grupos significan H.
10. Derivados espirocíclicos de ciclohexano según una de las reivindicaciones 1-9, caracterizados porque R^{1} y R^{2} significan CH_{3} y R^{3} tienilo o piridilo.
11. Derivados espirocíclicos de ciclohexano según una de las reivindicaciones 1-10, caracterizados porque W representa NR^{4}, X representa O y R^{4} representa H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, acetilo, fenilo, bencilo ó COR^{12}.
12. Derivados espirocíclicos de ciclohexano según una de las reivindicaciones 1-11 del grupo:
1,1-[3-dimetilamino-3-(piridin-2-il)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno,
2-acetil-1,1-[3-dimetilamino-3-(piridin-2-il)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno,
1,1-[3-dimetilamino-3-(piridin-2-il)pentametilen]-3,4-dihidro-1H-2-oxa-9-tiafluoreno,
1,1-[3-dimetilamino-3-(piridin-2-il)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran-[3,4-b]indol, hemicitrato, diastereoisómero apolar,
1,1-[3-dimetilamino-3-(piridin-2-il)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran-[3,4-b]indol, citrato, diastereoisómero
polar,
1,1-[3-dimetilamino-3-(2-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran-[3,4-b]indol, dimetanosulfonato; diastereómero polar,
1,1-[3-dimetilamino-3-(2-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran-[3,4-b]indol, citrato; diastereómero apolar,
1,1-[3-dimetilamino-3-(3-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran-[3,4-b]indol, hemicitrato; diastereómero
apolar,
1,1-[3-dimetilamino-3-(3-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran-[3,4-b]indol, citrato; diastereómero polar,
1,1-[3-dimetilamino-3-(2-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran-[3,4-b]-6-fluoroindol, hemicitrato; diaste-
reómero apolar,
1,1-[3-dimetilamino-3-(2-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran-[3,4-b]-6-fluoroindol, citrato; diastereómero polar,
1,1-[3-dimetilamino-3-(3-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran-[3,4-b]-6-fluoroindol, dimetansulfonato;
diastereómero polar,
1,1-[3-dimetilamino-3-(3-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran-[3,4-b]-6-fluoroindol, hemicitrato; diaste-
reómero apolar,
1,1-[3-metilamino-3-(2-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran-[3,4-b]indol, citrato,
1,1-[3-metilamino-3-(2-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran-[3,4-b]-6-fluoroindol citrato,
1,1-[3-metilamino-3-(3-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran-[3,4-b]indol, citrato,
1,1-[3-metilamino-3-(3-tienil)pentametilen]-1,3,4,9-tetrahidropiran-[3,4-b]-6-fluoroindol citrato,
o, en caso dado, también como mezcla.
13. Procedimiento para la preparación de derivados espirocíclicos de ciclohexano según una de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque se produce la reacción de un educto de la fórmula general A
10
en la que los grupos R^{01} y R^{02} tienen el significado dado para R^{2} y pueden representar, además, un grupo protector,
bajo adición de ácido, o de sus trimetilsilil ésteres, por ejemplo trimetilsilil éster del ácido trifluorometanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico ó ácido trifluoroacético, en un disolvente adecuado, por ejemplo dicloroetano, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, dietil éter o nitrometano, con un educto de fórmula general B
11
teniendo los grupos R^{1}-R^{10} los significados dados en la reivindicación 1.
14. Procedimiento para la preparación de derivados espirocíclicos de ciclohexano según la reivindicación 1, donde X significa NR^{17} y R^{17} significa COR^{12} ó SO_{2}R^{12}, caracterizado porque se hace reaccionar un derivado espirocíclico de ciclohexano donde X significa NH, añadiendo una base, por ejemplo trietilamina, con un anhídrido o con un cloruro de ácido, preferentemente bajo irradiación con microondas.
15. Procedimiento para la preparación de derivados espirocíclicos de ciclohexano según la reivindicación 1, donde X significa SO ó SO_{2}, caracterizado porque un derivado espirocíclico de ciclohexano en el que X significa S se oxida con ayuda de un oxidante, por ejemplo H_{2}O_{2}.
16. Procedimiento para la preparación de derivados espirocíclicos de ciclohexano de fórmula general Ib
12
caracterizado porque se hace reaccionar tiofen-3-ilacetonitrilo con un acril éster o con un éster de ácido 3-bromopropiónico, se saponifica, se descarboxila y se provee de grupos protectores, transformándose el grupo nitrilo por saponificación en el ácido carboxílico y después en el isocianato, después se produce la reacción con un agente reductor, por ejemplo hidruro de litio-aluminio y, después de eliminar los grupos protectores, se produce la reacción, bajo adición de un ácido o de su trimetilsilil éster, por ejemplo trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico o ácido trifluoroacético, en un disolvente adecuado, por ejemplo dicloroetano, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, dietil éter o nitrometano, con un educto de fórmula general B
13
17. Medicamento que contiene como mínimo un derivado espirocíclico de ciclohexano según una de las reivindicaciones 1 a 12, en caso dado en forma de su racemato, de estereoisómero puro, en especial de enantiómeros y diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla; en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, especialmente de sales fisiológicamente compatibles o de sales de ácidos fisiológicamente compatibles o cationes; o en forma de sus solvatos, en especial de hidratos, y que contiene eventualmente aditivos y/o sustancias auxiliares adecuadas y/o eventualmente otros principios activos.
18. Utilización de un derivado espirocíclico de ciclohexano según una de las reivindicaciones 1 a 12, en caso dado en forma de su racemato, de estereoisómero puro, en especial de enantiómeros y diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla; en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en especial de sales fisiológicamente compatibles o de sales de ácidos fisiológicamente compatibles o cationes; o en forma de sus solvatos, en especial de hidratos; para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, en especial del dolor agudo, neuropático o crónico.
19. Utilización de un derivado espirocíclico de ciclohexano según una de las reivindicaciones 1 a 12 para la producción de un medicamento para el tratamiento del abuso y/o la dependencia del alcohol y/o de las drogas y/o de medicamentos, como relajante muscular o anestésico o bien para la coadministración durante el tratamiento con un analgésico opioide o con un anestésico, para el tratamiento del síndrome de abstinencia y/o para la reducción del potencial de adicción a opioides.
20. Utilización de un derivado espirocíclico de ciclohexano según una de las reivindicaciones 1 a 12 para la producción de un medicamento para el tratamiento de estados de ansiedad, de estrés y de síndromes relacionados con el estrés, depresiones, epilepsia, la enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas generales, trastornos de aprendizaje y de la memoria (como nootrópico), disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinnitus, prurito, migraña, sordera, falta de movilidad intestinal, trastornos alimenticios, anorexia, obesidad, trastornos locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria o como anticonvulsivo, para la diuresis o la antinatriuresis, ansiolisis, para la modulación de la actividad motora, para la modulación de distribución de neurotransmisores y para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con ella.
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Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE10252667A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10360793A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102005016460A1 (de) 2005-04-11 2006-10-19 Grünenthal GmbH Spriocyclische Cyclohexanderivate zur Behandlung von Substanzabhängigkeit
DE102006019597A1 (de) 2006-04-27 2007-10-31 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102006033114A1 (de) * 2006-07-18 2008-01-24 Grünenthal GmbH Spirocyclische Azaindol-Derivate
EP1894938A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-05 Evonik Degussa GmbH New cyclopentadienyl, indenyl or fluorenyl substituted phosphine compounds and their use in catalytic reactions
DE102006046745A1 (de) * 2006-09-29 2008-04-03 Grünenthal GmbH Gemischte ORL1/µ-Agonisten zur Behandlung von Schmerz
DE102007009235A1 (de) * 2007-02-22 2008-09-18 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102007009319A1 (de) 2007-02-22 2008-08-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
AU2009204048B2 (en) * 2008-01-11 2013-08-01 Albany Molecular Research, Inc. (1-azinone) -substituted pyridoindoles as MCH antagonists
TWI454288B (zh) 2008-01-25 2014-10-01 Gruenenthal Chemie 藥物劑型
WO2009118174A1 (de) 2008-03-27 2009-10-01 Grünenthal GmbH Substituierte cyclohexyldiamine
MX2010010337A (es) * 2008-03-27 2010-10-07 Gruenenthal Gmbh Derivados de espiro(5.5)undecano.
ES2663398T3 (es) 2008-03-27 2018-04-12 Grünenthal GmbH Derivados de 4-aminociclohexano sustituidos
AR071066A1 (es) 2008-03-27 2010-05-26 Gruenenthal Chemie Derivados de (hetero) aril-ciclohexano
CL2009000732A1 (es) * 2008-03-27 2009-05-15 Gruenethal Gmbh Compuestos derivados de hidroximetil ciclohexilaminas sustituidos; composicion farmaceutica que contiene a dicho compuesto y sus uso como moduladores del receptor de opiodes u y el receptor orl-1 para tratar el dolor, ansiedad, depresion, epilepsia, alzheimer, abuso del alcohol, hipertension, anorexia, obesidad y diarrea.
DK2260042T3 (da) * 2008-03-27 2011-10-31 Gruenenthal Gmbh Substituerede spirocykliske cyklohexan-derivater
SI2273983T1 (sl) 2008-05-09 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Postopek za pripravo intermediatne praškaste formulacije in končne trdne odmerne oblike z uporabo stopnje strjevanja z razprševanjem
CA2741018A1 (en) 2008-11-13 2010-05-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro-5,6-dihydro-4h-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulenes
US8637501B2 (en) * 2009-07-01 2014-01-28 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azepino[b]indole and pyrido-pyrrolo-azepine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US9073925B2 (en) * 2009-07-01 2015-07-07 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US8629158B2 (en) * 2009-07-01 2014-01-14 Albany Molecular Research, Inc. Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003012A1 (en) * 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azapolycycle mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
JP5667183B2 (ja) 2009-07-22 2015-02-12 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 加熱溶融押出成型した制御放出性投与剤型
JP2012533585A (ja) 2009-07-22 2012-12-27 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 酸化感受性オピオイドのための不正使用防止剤形
UA107943C2 (en) * 2009-11-16 2015-03-10 Lilly Co Eli Compounds of spiropiperidines as antagonists of the orl-1 receptors
DK2501704T3 (da) * 2009-11-16 2013-10-14 Lilly Co Eli Spiropiperidinforbindelser som oral-1-receptorantagonister
PT2585469T (pt) 2010-06-24 2016-08-29 Leo Pharma As Compostos heterocíclicos de benzodioxolo ou benzodioxepina como inibidores da fosfodiesterase
TWI582092B (zh) 2010-07-28 2017-05-11 歌林達股份有限公司 順式－四氫－螺旋（環己烷－１,１’－吡啶［３,４－b］吲哚）－４－胺－衍生物
US9636303B2 (en) 2010-09-02 2017-05-02 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
WO2012028317A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
ES2486791T3 (es) 2010-09-02 2014-08-19 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación que comprende una sal inorgánica
WO2012088124A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahydro-azacarboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
WO2012088038A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Albany Molecular Research, Inc. Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
AR087360A1 (es) 2011-07-29 2014-03-19 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato
US20130028972A1 (en) 2011-07-29 2013-01-31 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US20130202701A1 (en) * 2012-02-03 2013-08-08 Gruenenthal Gmbh (1r,4r)-6'-Fluoro-(N-methyl- or N,N-dimethyl-)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro-[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine for Treating Fibromyalgia and Chronic Fatigue Syndrome
US20130225625A1 (en) 2012-02-28 2013-08-29 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant pharmaceutical dosage form comprising nonionic surfactant
BR112014019988A8 (pt) 2012-02-28 2017-07-11 Gruenenthal Gmbh Forma de dosagem resistente a socamento compreendendo um composto farmacologicamente ativo e um polímero aniônico
ES2692944T3 (es) 2012-04-18 2018-12-05 Grünenthal GmbH Forma de dosificación farmacéutica resistente a la manipulación y resistente a la descarga rápida de la dosis
NO2846835T3 (es) 2012-05-11 2018-02-03
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US9308196B2 (en) * 2012-05-18 2016-04-12 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1 r,4r) -6'-fluoro-N ,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-d ihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and an oxicam
US20130310435A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9' -dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1' -pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Paracetamol or Propacetamol
US9855286B2 (en) 2012-05-18 2018-01-02 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-di methyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a salicylic acid component
US9320729B2 (en) * 2012-05-18 2016-04-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-flouro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a propionic acid derivative
US8912226B2 (en) * 2012-05-18 2014-12-16 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r) -6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and a NSAR
US20130310385A1 (en) * 2012-05-18 2013-11-21 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Antidepressants
US9320725B2 (en) * 2012-05-18 2016-04-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and a gabapentinoid
US9345689B2 (en) * 2012-05-18 2016-05-24 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and an anticonvulsant
PL2970284T3 (pl) 2013-03-15 2018-03-30 Grünenthal GmbH Krystaliczna cis-(E)-4-(3-fluorofenylo)-2',3',4',9'-tetrahydro-N,N-dimetylo-2'-(1-okso-3-fenylo-2-propenylo)-spiro[cykloheksano-1,1'[1H]-pirydo[3,4-b]indolo]-4-amina
WO2014191396A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
BR112015026549A2 (pt) 2013-05-29 2017-07-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem à prova de violação contendo uma ou mais partículas
CN105682643B (zh) 2013-07-12 2019-12-13 格吕伦塔尔有限公司 含有乙烯-醋酸乙烯酯聚合物的防篡改剂型
CA2931553C (en) 2013-11-26 2022-01-18 Grunenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
EP3082781A1 (en) 2013-12-16 2016-10-26 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile manufactured by co-extrusion
AU2015261060A1 (en) 2014-05-12 2016-11-03 Grunenthal Gmbh Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising Tapentadol
AU2015266117A1 (en) 2014-05-26 2016-11-24 Grunenthal Gmbh Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
CA2955071A1 (en) 2014-07-15 2016-01-21 Grunenthal Gmbh Substituted azaspiro(4.5)decane derivatives
TW201607923A (zh) 2014-07-15 2016-03-01 歌林達有限公司 被取代之氮螺環（４．５）癸烷衍生物
EP3253376A1 (en) 2015-02-03 2017-12-13 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising a polyethylene glycol graft copolymer
MX2017013637A (es) 2015-04-24 2018-03-08 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteraciones con liberacion inmediata y resistencia contra la extraccion por solventes.
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
EP3481378A1 (en) 2016-07-06 2019-05-15 Grünenthal GmbH Reinforced pharmaceutical dosage form

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2663935A1 (fr) * 1990-06-27 1992-01-03 Adir Nouveaux 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino [4,5-b] indoles et 1,2,3,4-tetrahydrobethacarbolines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
ATE229954T1 (de) * 1998-06-12 2003-01-15 Sod Conseils Rech Applic Betacarbolinverbindungen
CA2356269A1 (en) * 1998-12-24 2000-07-06 Yoshihisa Akiyama Pain control agent
DE10044649A1 (de) * 2000-09-08 2002-07-04 Gruenenthal Gmbh Substituierte 4-Phenyl-1-(1-phenyl-cyclohexyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine
DE10123163A1 (de) * 2001-05-09 2003-01-16 Gruenenthal Gmbh Substituierte Cyclohexan-1,4-diaminderivate
DE10252667A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
DE10360793A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate

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