ES2324788T3 - Derivados de ciclohexano espirociclicos. - Google Patents
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Abstract
Derivados de ciclohexano espirocíclicos de fórmula general I, ** ver fórmula** R 1 y R 2 representan, independientemente entre sí, H; CHO; alquilo(C 1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C 3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un alquilo (C 1-3); o los grupos R 1 y R 2 representan conjuntamente CH 2CH 2OCH 2CH 2, CH 2CH 2NR 11 CH 2CH 2 o (CH 2) 3-6, siendo R 11 H; alquilo(C 1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un alquilo(C 1-3); R 3 representa alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, heteroarilo o cicloalquilo(C 3-8), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3); W representa NR 4 , O o S, y R 4 representa H; alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido o no sustituido; arilo, heteroarilo o cicloalquilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un grupo alquilo(C 1-3); COR 12 ; SO 2R 12 ; siendo R 12 H; alquilo(C 1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un alquilo(C 1-3); OR 13 ; NR 14 R 15 ; R 5 representa =O; H; COOR 13 , CONR 13 , OR 13 ; alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C 3-8) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3); R 6 representa H; F, Cl, NO2, CF3, OR 13 , SR 13 , SO2R 13 , SO2OR 13 , CN, COOR 13 , NR 14 R 15 ; alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo (C 3-8) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un alquilo(C1-3); o R 5 y R 6 significan juntos (CH2)n, con n = 2, 3, 4, 5 ó 6, pudiendo algunos átomos de hidrógeno individuales ser sustituidos por F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR 13 , CN o alquilo(C1-5); R 7 , R 8 , R 9 y R 10 representan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR 13 , SR 13 , SO2R 13 , SO2OR 13 , CN, COOR 13 , NR 14 R 15 ; alquilo(C 1-5), cicloalquilo(C 3-8), sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C 3-8) o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un alquilo(C1-3); siendo R 13 H; alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C 3-8) o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3); R 14 y R 15 significan, independientemente entre sí, H; alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o cicloalquilo(C 3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3); o R 14 y R 15 forman juntos CH 2CH 2OCH 2CH 2, CH 2CH 2NR 16 CH 2CH 2 o (CH 2) 3-6, siendo R 16 H; alquilo(C 1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; X representa O, S, SO, SO 2 o NR 17 ; R 17 representa H; alquilo(C 1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; COR 12 o SO 2R 12 ; en forma de racemato; de enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; de bases y/o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles.
Description
Derivados de ciclohexano espirocíclicos.
La presente invención se refiere a derivados de
ciclohexano espirocíclicos, a procedimientos para su preparación, a
medicamentos que contienen estos compuestos y a la utilización de
derivados de ciclohexano espirocíclicos para la producción de
medicamentos.
El tratamiento de estados de dolor crónicos y no
crónicos tiene gran importancia en medicina. Existe una necesidad
mundial de terapias contra el dolor eficaces. La necesidad de acción
urgente para lograr un tratamiento satisfactorio para el paciente y
selectivo de estados de dolor crónicos y no crónicos, debiendo
entenderse con ello un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio
para el paciente, se pone de manifiesto en la gran cantidad de
trabajos científicos que han aparecido últimamente en el campo de
la analgesia aplicada o de la investigación fundamental sobre
la
nocicepción.
nocicepción.
Los opioides-\mu clásicos,
como la morfina, son muy eficaces para la terapia de dolores severos
a muy severos y tienen gran importancia para la terapia del dolor.
No obstante, además de influir en el receptor
opiode-\mu, puede resultar ventajoso influir
también en otros receptores opioides (\delta, \kappa,
ORL-1), ya que los opioides-\mu
puros también presentan efectos secundarios no deseables, como
estreñimiento o depresión respiratoria, pero además pueden producir
dependencia. Los receptores opioides \delta, \kappa y
ORL-1 también están implicados en fenómenos de
dolor (Opioids: Introduction, pp. 127-150, Further
Opioid Receptors, 455-476, en: Analgesics - From
Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH
2002).
El receptor ORL1 interviene además en la
regulación de otros procesos fisiológicos y fisiopatológicos. Éstos
son, entre otros, el aprendizaje y la memoria (Manabe y col.,
Nature, 394, 1997, pp. 577-581), la capacidad
auditiva (Nishi y col., EMBO J., 16, 1997, pp.
1858-1864) y muchos otros procesos. En un artículo
de la revista especializada de Calo y col. (Br. J. Pharmacol., 129,
2000, 1261 - 1283) se muestra una sinopsis de las indicaciones o de
los procesos biológicos en los que el receptor ORL1 desempeña o muy
probablemente podría desempeñar un papel. Entre otros se mencionan:
analgesia, estimulación y regulación de la conducta alimentaria,
influencia en \mu-agonistas como morfina,
tratamiento de síndromes de abstinencia, reducción del potencial de
adicción de opioides, ansiolisis, modulación de la actividad
motora, trastornos de la memoria, epilepsia; modulación de la
distribución de neurotransmisores, en particular del glutamato, la
serotonina y la dopamina, y, en consecuencia, enfermedades
neurodegenerativas; influencia en el sistema cardiovascular,
provocación de una erección, diuresis, antinatriuresis, economía
electrolítica, presión arterial, enfermedades de reservorios de
agua, motilidad intestinal (diarrea), efectos relajantes de las
vías respiratorias, reflejo de micturición (incontinencia
urinaria). También se discute la utilización de agonistas y
antagonistas como anoréxicos, analgésicos (también en administración
conjunta con opioides) o como nootrópicos.
El documento
EP-A-1 142 587 da a conocer
agonistas de receptores opioides con un componente
espiro-imidazolino-piperidina.
El objetivo de la presente invención consistía
en poner a disposición medicamentos que actuaran sobre el sistema
receptor opioide y, en consecuencia, que fueran adecuados como
medicamentos, en particular para el tratamiento de las diferentes
enfermedades relacionadas con este sistema de acuerdo con el estado
actual de la técnica o para ser utilizados en las indicaciones
mencionadas en éste.
Por consiguiente, un objeto de la invención
consiste en derivados de ciclohexano espirocíclicos de fórmula
general I,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
donde
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{1} y R^{2} representan,
independientemente entre sí, H; CHO;
alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o
insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o
múltiple o no sustituido;
cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso
saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no
sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8})
o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o
no sustituido, unidos a través de un
alquilo(C_{1-3});
- \quad
- o los grupos R^{1} y R^{2} representan conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{11}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6},
- \quad
- siendo R^{11} H; alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un alquilo(C_{1-3});
- R^{3}
- representa alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, heteroarilo o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C_{1-3});
- W
- representa NR^{4}, O o S, y
- \quad
- R^{4} representa H; alquilo(C_{1-5}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido o no sustituido; arilo, heteroarilo o cicloalquilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un grupo alquilo(C_{1-3}); COR^{12}; SO_{2}R^{12};
- \quad
- siendo R^{12} H; alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un alquilo(C_{1-3}); OR^{13}; NR^{14}R^{15};
- R^{5}
- representa =O; H; COOR^{13}, CONR^{13}, OR^{13}; alquilo(C_{1-5}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C_{1-3});
- R^{6}
- representa H; F, Cl, NO_{2}, CF_{3}, OR^{13}, SR^{13}, SO_{2}R^{13}, SO_{2}OR^{13}, CN, COOR^{13}, NR^{14}R^{15}; alquilo(C_{1-5}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un alquilo(C_{1-3}); o
R^{5} y R^{6} significan juntos
(CH_{2})_{n}, con n = 2, 3, 4, 5 ó 6, pudiendo algunos
átomos de hidrógeno individuales ser sustituidos por F, Cl, Br, I,
NO_{2}, CF_{3}, OR^{13}, CN o
alquilo(C_{1-5});
R^{7}, R^{8}, R^{9} y
R^{10} representan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, I,
NO_{2}, CF_{3}, OR^{13}, SR^{13}, SO_{2}R^{13},
SO_{2}OR^{13}, CN, COOR^{13}, NR^{14}R^{15};
alquilo(C_{1-5}),
cicloalquilo(C_{3-8}), sustituido de forma
simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de
forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo,
cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo,
sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a
través de un
alquilo(C_{1-3});
- \quad
- siendo R^{13} H; alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C_{1-3});
- \quad
- R^{14} y R^{15} significan, independientemente entre sí, H; alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C_{1-3}); o
- \quad
- R^{14} y R^{15} forman juntos CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{16}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}, siendo R^{16} H; alquilo(C_{1-5}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- X
- representa O, S, SO, SO_{2} o NR^{17};
- \quad
- R^{17} representa H; alquilo(C_{1-5}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; COR^{12} o SO_{2}R^{12};
en forma de racemato; de
enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o
diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual;
de bases y/o sales de ácidos o cationes fisiológicamente
compatibles.
\vskip1.000000\baselineskip
En el resumen de los diferentes grupos, por
ejemplo R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10}, y también en el
resumen de los sustituyentes en los grupos, por ejemplo OR^{13},
SR^{13}, SO_{2}R^{13} o COOR^{13}, un sustituyente, por
ejemplo R^{13}, puede adoptar diferentes significados para dos o
más grupos dentro de una sustancia, por ejemplo R^{7}, R^{8},
R^{9} y R^{10}.
Los compuestos según la invención muestran una
buena unión con el receptor \mu, pero también con otros receptores
opioides. Sorprendentemente se ha comprobado que las sustancias
también presentan afinidad por el sitio de unión 2 del canal de
sodio (unión BTX).
Por consiguiente, la clase de compuestos de
fórmula general I también es adecuada para ser utilizada como
anestésico local.
En el sentido de esta invención, las expresiones
"alquilo(C_{1-5})" y
"alquilo(C_{1-3})" incluyen grupos
hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados, que pueden ser de
cadena ramificada o lineal y que pueden estar sustituidos de forma
simple o múltiple o no estar sustituidos, con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos
de C o 1, 2 ó 3 átomos de C, respectivamente, es decir,
alcanilos(C_{1-5}),
alquenilos(C_{2-5}) y
alquinilos(C_{2-5}) o
alcanilos(C_{1-3}),
alquenilos(C_{2-3}) y
alquinilos(C_{2-3}). Los alquenilos
presentan como mínimo un enlace doble C-C y los
alquinilos como mínimo un enlace triple C-C.
Ventajosamente, el alquilo se selecciona de entre el grupo que
incluye metilo, etilo, n-propilo,
2-propilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, isopentilo, neopentilo,
n-hexilo, 2-hexilo; etilenilo
(vinilo), etinilo, propenilo (-CH_{2}CH=CH_{2},
-CH=CH-CH_{3},
-C(=CH_{2})-CH_{3}), propinilo
(-CH-C\equivCH,
-C\equivC-CH_{3}),
1,1-dimetiletilo,
1,1-dimetilpropilo, butenilo, butinilo, pentenilo y
pentinilo.
Para los fines de esta invención, la expresión
"cicloalquilo" o
"cicloalquilo(C_{3-8})" significa
hidrocarburos cíclicos de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono,
pudiendo tratarse de hidrocarburos saturados o insaturados (pero no
aromáticos), sustituidos de forma simple o múltiple o no
sustituidos. En relación con "cicloalquilo", el concepto
también incluye cicloalquilos saturados o insaturados (pero no
aromáticos) en los que uno o dos átomos de carbono se han
sustituido por un heteroátomo S, N u O. Ventajosamente, el
cicloalquilo(C_{3-8}) se selecciona de
entre el grupo que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo,
ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo, pero también
tetrahidropiranilo, dioxanilo, dioxolanilo, morfolinilo,
piperidinilo, piperazinilo, pirazolinonilo y pirrolidinilo.
Por el concepto
(CH_{2})_{3-6} se ha de entender
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-.
En el sentido de esta invención, la expresión
"arilo" significa sistemas de anillo carbocíclicos con como
mínimo un anillo aromático pero sin heteroátomos en ninguno de los
anillos, entre otros: fenilo, naftilo y fenantrenilo,
fluorantenilo, fluorenilo, indanilo y tetralinilo. Los grupos arilo
también pueden estar condensados con otros sistemas de anillo
saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos. Cada grupo arilo
puede estar sustituido de forma simple o múltiple o no estar
sustituido, pudiendo los sustituyentes del arilo ser iguales o
diferentes y encontrarse en cualquiera de las posiciones posibles
del arilo. Los grupos fenilo o naftilo son especialmente
ventajosos.
La expresión "heteroarilo" representa un
grupo aromático cíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene como
mínimo 1 y en caso dado también 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, siendo
los heteroátomos iguales o diferentes, y el heterociclo puede estar
sustituido de forma simple o múltiple o no estar sustituido. En el
caso de la sustitución en el heterociclo, los sustituyentes pueden
ser iguales o diferentes y se pueden encontrar en cualquiera de las
posiciones posibles del heteroarilo. El heterociclo también puede
formar parte de un sistema bicíclico o policíclico. Los
heteroátomos preferentes son nitrógeno, oxígeno y azufre.
Preferentemente, el grupo heteroarilo se selecciona de entre el
grupo que incluye pirrolilo, indolilo, furilo (furanilo),
benzofuranilo, tienilo (tiofenilo), benzotienilo,
benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo,
benzodioxolanilo, benzodioxanilo, ftalazinilo, pirazolilo,
imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indazolilo,
purinilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo,
carbazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo u oxadiazolilo, pudiendo
tener lugar la unión con los compuestos de estructura general I a
través de cualquiera de los miembros posibles del anillo del grupo
heteroarilo.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sustituido" en relación con "alquilo" se entiende la
sustitución de uno o más grupos hidrógeno por F, Cl, Br, I, -CN,
NH_{2}, NH-alquilo, NH-arilo,
NH-heteroarilo, NH-cicloalquilo,
NH-alquilarilo,
NH-alquilheteroarilo,
NH-alquil-OH,
N(alquilo)_{2}, N(alquilarilo)_{2},
N(alquilheteroarilo)_{2},
N(cicloalquilo)_{2},
N(alquil-OH)_{2}, NO_{2}, SH,
S-alquilo, S-arilo,
S-heteroarilo, S-alquilarilo,
S-alquilheteroarilo, S-cicloalquilo,
S-alquil-OH;
S-alquil-SH, OH,
O-alquilo, O-arilo,
O-heteroarilo, O-alquilarilo,
O-alquilheteroarilo, O-cicloalquilo,
O-alquil-OH, CHO,
C(=O)alquilo(C_{1-6}),
C(=S)alquilo(C_{1-6}),
C(=O)arilo, C(=S)arilo,
C(=O)alquil(C_{1-6})arilo,
C(=S)alquil(C_{1-6})arilo,
C(=O)-heteroarilo,
C(=S)-heteroarilo,
C(=O)-cicloalquilo,
C(=S)-cicloalquilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-alquilarilo, C(=O)NH_{2},
C(=O)NH-alquilo,
C(=O)NH-arilo,
C(=O)NH-cicloalquilo,
C(=O)N(alquilo)_{2},
C(=O)N(alquilarilo)_{2},
C(=O)N(alquilheteroarilo)_{2},
C(=O)N(cicloalquilo)_{2},
SO-alquilo, SO_{2}-alquilo,
SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H,
PO(O-alquilo(C_{1-6}))_{2},
Si(alquilo(C_{1-6}))_{3},
Si(cicloalquilo(C_{3-8}))_{3},
Si(CH_{2}-cicloalquilo(C_{3-8}))_{3},
Si(fenilo)_{3}, cicloalquilo, arilo o heteroarilo,
debiendo entenderse por "grupops sustituidos de forma
múltiple" aquellos que están sustituidos varias veces, por
ejemplo dos o tres veces, en átomos diferentes o iguales, por
ejemplo tres veces en el mismo átomo de C, como en el caso del
CF_{3} o -CH_{2}CF_{3}, o en lugares diferentes, como en el
caso del
-CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}. La
sustitución múltiple puede tener lugar con sustituyentes iguales o
diferentes. Dado el caso, un sustituyente también puede estar
sustituido a su vez; por ejemplo, -O-alquilo también
incluye, entre otros,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-OH.
En el sentido de esta invención, por
"sustituido de forma simple o múltiple" en relación con
"arilo", "heteroarilo" y "cicloalquilo" se entiende
la sustitución simple o múltiple, por ejemplo doble, triple,
cuádruple o quíntuple, de uno o más átomos de hidrógeno del sistema
del anillo por F, Cl, Br, I, CN, NH_{2},
NH-alquilo, NH-arilo,
NH-heteroarilo, NH-alquilarilo,
NH-alquilheteroarilo,
NH-cicloalquilo,
NH-alquil-OH,
N(alquilo)_{2}, N(alquilarilo)_{2},
N(alquilheteroarilo)_{2},
N(cicloalquilo)_{2},
N(alquil-OH)_{2}, NO_{2}, SH,
S-alquilo, S-cicloalquilo,
S-arilo, S-heteroarilo,
S-alquilarilo, S-alquilheteroarilo,
S-cicloalquilo,
S-alquil-OH,
S-alquil-SH, OH,
O-alquilo, O-cicloalquilo,
O-arilo, O-heteroarilo,
O-alquilarilo, O-alquilheteroarilo,
O-cicloalquilo,
O-alquil-OH, CHO,
C(=O)alquilo(C_{1-6}),
C(=S)alquilo(C_{1-6}),
C(=O)arilo, C(=S)arilo,
C(=O)alquil(C_{1-6})arilo,
C(=S)alquil(C_{1-6})arilo,
C(=O)-heteroarilo,
C(=S)-heteroarilo,
C(=O)-cicloalquilo,
C(=S)-cicloalquilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-alquilarilo, C(=O)NH_{2},
C(=O)NH-alquilo,
C(=O)NH-arilo,
C(=O)NH-cicloalquilo,
C(=O)N(alquilo)_{2},
C(=O)N(alquilarilo)_{2},
C(=O)N(alquilheteroarilo)_{2},
C(=O)N(cicloalquilo)_{2},
S(O)-alquilo,
S(O)-arilo, SO_{2}-alquilo,
SO_{2}-arilo, SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H,
CF_{3}, =O, =S; alquilo, cicloalquilo, arilo y/o heteroarilo; en
un átomo o, en caso dado, en átomos diferentes (pudiendo un
sustituyente estar sustituido a su vez en caso dado). La sustitución
múltiple tiene lugar con el mismo sustituyente o con sustituyentes
diferentes.
Por el concepto "sal" se ha de entender
cualquier forma del principio activo según la invención en la que
éste adopte una forma iónica o esté cargado y acoplado a un
contraión (un catión o anión) o se encuentre en solución. Por este
concepto también se han de entender complejos del principio activo
con otras moléculas e iones, en particular complejos formados a
través de interacciones iónicas. Principalmente, por este concepto
se entienden (y esto constituye también una forma de realización
preferente de esta invención) sales fisiológicamente compatibles,
en particular sales fisiológicamente compatibles con cationes o
bases y sales fisiológicamente compatibles con aniones o ácidos, o
también una sal formada con un ácido fisiológicamente compatible o
un catión fisiológicamente compatible.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sal fisiológicamente compatible con aniones o ácidos" se
entienden sales de como mínimo uno de los compuestos según la
invención, en la mayoría de los casos protonizado, preferentemente
en el nitrógeno, como catión, con como mínimo un anión, que son
fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización
en humanos y/o mamíferos. En particular, en el sentido de esta
invención, por dicho concepto se entiende la sal formada con un
ácido fisiológicamente compatible, es decir, sales del principio
activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos que sean
fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización
en humanos y/o mamíferos. Como ejemplos de sales fisiológicamente
compatibles de determinados ácidos se mencionan las sales de los
ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico,
fórmico, acético, oxálico, succínico, málico, tartárico, mandélico,
fumárico, láctico, cítrico, glutámico, sacárico, monometilsebácico,
5-oxoprolina, ácido
hexano-1-sulfónico, ácido
nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido
2,4,6-trimetilbenzoico, ácido
\alpha-lipoico, acetilglicina, ácido fosfórico,
ácido maleico, ácido malónico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico.
La sal clorhidrato, citrato y hemicitrato son especialmente
preferentes.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sal formada con un ácido fisiológicamente compatible" se
entienden sales del principio activo correspondiente con ácidos
inorgánicos u orgánicos que sean fisiológicamente compatibles,
principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. El
clorhidrato o el citrato son especialmente preferentes. Como
ejemplos de ácidos fisiológicamente compatibles se mencionan los
ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico,
fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico,
fumárico, láctico, cítrico, glutámico, sacárico, monometilsebácico,
5-oxoprolina, ácido
hexano-1-sulfónico, ácido
nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido
2,4,6-trimetilbenzoico, ácido
\alpha-lipoico, acetilglicina, ácido
acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sal fisiológicamente compatible con cationes o bases" se
entienden sales de como mínimo uno de los compuestos según la
invención, en la mayoría de los casos un ácido (desprotonizado),
como anión, con como mínimo un catión preferentemente inorgánico,
que son fisiológicamente compatibles, en particular en caso de
utilización en humanos y/o mamíferos. Son especialmente preferentes
las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, y también sales
amónicas, pero principalmente sales (mono) o (di)sódicas,
sales (mono) o (di)potásicas, sales de magnesio o sales de
calcio.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sal formada con un catión fisiológicamente compatible" se
entienden sales de como mínimo uno de los compuestos
correspondientes, como anión, con como mínimo un catión inorgánico
que sea fisiológicamente compatible, principalmente en caso de
utilización en humanos y/o mamíferos. Son especialmente preferentes
las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, y también sales
amónicas, pero principalmente sales (mono) o (di)sódicas,
sales (mono) o (di)potásicas, sales de magnesio o sales de
calcio.
En una forma de realización preferente de los
derivados de ciclohexano espirocíclicos según la invención
- \quad
- R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, H; alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- \quad
- o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{11}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}; siendo R^{11} H; alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
Son especialmente preferentes los derivados de
ciclohexano espirocíclicos en los que R^{1} y R^{2} significan,
independientemente entre sí, CH_{3} o H, no siendo R^{1} y
R^{2} iguales a H al mismo tiempo.
También son preferentes los derivados de
ciclohexano espirocíclicos en los que
- \quad
- R^{3} significa ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{5-6}), fenilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado no ramificado;
- \quad
- en particular
- \quad
- R^{3} significa fenilo, furilo, tiofenilo, naftilo, bencilo, benzofuranilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo o benzotiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, furilo o tiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado no ramificado.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferentes los derivados de
ciclohexano espirocíclicos en los que R^{3} representa fenilo,
fenetilo, tiofenilo, piridilo o bencilo, en cada caso sustituido o
no sustituido, de forma especialmente preferente fenilo.
También son especialmente preferentes los
derivados de ciclohexano espirocíclicos en los que R^{3} significa
fenilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F,
Cl, CN, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, CH_{3}, CF_{3} u OH, en
particular 3-fluorofenilo y
4-fluorofenilo.
Además son preferentes los derivados de
ciclohexano espirocíclicos en los que R^{5} representa H,
alquilo(C_{1-5}) ramificado o no
ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o
COOR^{13}, y R^{6} representa H o
alquilo(C_{1-5}).
También son preferentes los derivados de
ciclohexano espirocíclicos en los que R^{7}, R^{8}, R^{9} y
R^{10} representan, independientemente entre sí, H;
alquilo(C_{1-5}) ramificado o no
ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
F, Cl, Br, I, CF_{3}, OH, OCH_{3}, NH_{2}, COOH, COOCH_{3},
NHCH_{3} o N(CH_{3})_{2} o NO_{2}.
Son especialmente preferentes los derivados de
ciclohexano espirocíclicos en los que los grupos
R^{5}-R^{10} significan H.
De forma totalmente preferente se utilizan
derivados de ciclohexano espirocíclicos de entre el siguiente
grupo:
- \bullet
- N,N-dimetil-N-{4-fenil-1',3',4',5'-tetrahidroespiro[ciclohexan-1,1'-pirano[4,3-b]indol]-4-il}-amina;
- \bullet
- triflato de N,N-dimetil-N-{4-fenil-1',3',4',5'-tetrahidroespiro[ciclohexan-1,1'-pirano[4,3-b]indol]-4-il}-amina;
- \bullet
- citrato de N,N-dimetil-N-{4-fenil-1',3',4',5'-tetrahidroespiro[ciclohexan-1,1'-pirano[4,3-b]indol]-4-il}-amina;
- \bullet
- triflato de N,N-dimetil-N-{4-(4-fluorofenil)-1',3',4',5'-tetrahidro-espiro[ciclohexan-1,1'-pirano[4,3-b]indol]-4-il}amonio;
- \bullet
- triflato de N,N-dimetil-N-{4-(3-fluorofenil)-1',3',4',5'-tetrahidro-espiro[ciclohexan-1,1'-pirano[4,3-b]indol]-4-il}amonio;
- \bullet
- N,N-dimetil-N-{4-fenilespiro[ciclohexan-1,4'-1',4'-dihidro-2'H-3'-oxa-9'-tiafluoren]-4-il}-amina;
- \bullet
- triflato de N,N-dimetil-N-{4-fenilespiro[ciclohexan-1,4'-1',4'-dihidro-2'H-3'-oxa-9'-tiafluoren]-4-il}-amina;
\newpage
- \bullet
- triflato de N,N-dimetil-N-{4-(4-fluorofenil)espiro[ciclohexan-1,4'-1',4'-dihidro-2'H-3'-oxa-9'-tiafluoren]-4-il}amonio;
- \bullet
- triflato de N,N-dimetil-N-{4-(3-fluorofenil)espiro[ciclohexan-1,4'-1',4'-dihidro-2'H-3'-oxa-9'-tiafluoren]-4-il}amonio;
- \bullet
- metanosulfonato de N,N-dimetil-N-{4-fenil-1',4'-dihidroespiro[ciclohexan-1,4'-2'H-3',9'-ditiafluoren]-4-il}amonio;
- \bullet
- metanosulfonato de N,N-dimetil-N-{4-fenil-1',4'-dihidroespiro[ciclohexan-1,4'-2'H-9'-oxa-3'-tiafluoren]-4-il}amonio;
- \bullet
- N,N-dimetil-N-{4-piridin-1',3',4',5'-tetrahidroespiro[ciclohexan-1,1'-pirano[4,3-b]indol]-4-il}-amina;
- \bullet
- citrato de N,N-dimetil-N-{4-piridin-1',3',4',5'-tetrahidroespiro[ciclohexan-1,1'-pirano[4,3-b]indol]-4-il}-amina;
- \bullet
- metanosulfonato de N,N-dimetil-N-{4-fenil-1',4'-dihidroespiro[ciclohexan-1,4'-2'H-3',9'-dioxafluoren]-4-il}amonio;
en forma de racemato; de
enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o
diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual;
de bases y/o sales de ácidos o cationes fisiológicamente
compatibles.
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Las sustancias según la invención actúan por
ejemplo sobre el receptor opioide \mu, que es relevante en
relación con diferentes enfermedades, de modo que son adecuadas como
principios activos farmacéuticos en medicamentos. Por consiguiente,
otro objeto de la invención consiste en medicamentos que contienen
como mínimo un derivado de ciclohexano espirocíclico según la
invención y en caso dado aditivos y/o sustancias auxiliares
adecuados y/o en caso dado otros principios activos.
Además de como mínimo un derivado de ciclohexano
espirocíclico según la invención, los medicamentos según la
invención contienen en caso dado aditivos y/o sustancias auxiliares
adecuados, también materiales vehículo, materiales de carga,
disolventes, diluyentes, colorantes y/o aglutinantes, y se pueden
administrar como medicamentos líquidos en forma de soluciones para
inyección, gotas o jugos, como medicamentos semisólidos en forma de
granulados, tabletas, píldoras, parches, cápsulas,
apósitos/apósitos pulverizados o aerosoles. La selección de los
materiales auxiliares, etc. y de la cantidad a utilizar de los
mismos depende de si el medicamento se ha de administrar por vía
oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal,
intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por
ejemplo sobre la piel, las mucosas o los ojos. Para la
administración oral son adecuados los preparados en forma de
tabletas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y jarabes, y
para la administración parenteral, tópica y por inhalación son
adecuadas soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil
reconstitución y pulverizadores. Los derivados de ciclohexano
espirocíclicos según la invención en un depósito, en forma disuelta
o en un parche, dado el caso añadiendo agentes promotores de la
penetración en la piel, son preparados adecuados para la
administración percutánea. Los preparados a utilizar por vía oral o
percutánea pueden liberar los derivados de ciclohexano
espirocíclicos según la invención de forma retardada. Los derivados
de ciclohexano espirocíclicos según la invención también se pueden
utilizar en forma de depósito de larga duración parenteral, por
ejemplo implantes o bombas implantadas. En principio también se
pueden añadir a los medicamentos según la invención otros
principios activos conocidos por los especialistas.
La cantidad de principio activo a administrar a
los pacientes varía en función del peso del paciente, del tipo de
administración, de la indicación y de la gravedad de la enfermedad.
Normalmente se administran de 0,00005 a 50 mg/kg, preferentemente
de 0,01 a 5 mg/kg, de como mínimo un derivado de ciclohexano
espirocíclico según la invención.
Para todas las formas de los medicamentos según
la invención arriba indicadas es especialmente preferente que el
medicamento, además de como mínimo un derivado de ciclohexano
espirocíclico, también contenga otro principio activo,
principalmente un opioide, preferentemente un opioide fuerte, en
particular morfina, o un anestésico, preferentemente hexobarbital o
halotano.
En una forma preferente del medicamento, éste
contiene un derivado de ciclohexano espirocíclico según la invención
en forma de diastereoisómero y/o enantiómero puro, en forma de
racemato o en forma de una mezcla equimolar o no equimolar de
diastereoisómeros y/o enantiómeros.
El receptor opioide \mu, pero también los
otros receptores opioides, han sido identificados principalmente en
casos de dolor. En consecuencia, los derivados de ciclohexano
espirocíclicos según la invención se pueden utilizar para producir
un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del
dolor agudo, neuropático o crónico.
Por consiguiente, otro objeto de la invención
consiste en la utilización de un derivado de ciclohexano
espirocíclico según la invención para producir un medicamento para
el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, visceral,
neuropático o crónico.
Otro objeto de la invención consiste en la
utilización de un derivado de ciclohexano espirocíclico según la
invención para producir un medicamento para el tratamiento de
estados de ansiedad, estrés y síndromes relacionados con el estrés,
depresiones, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil,
disfunciones cognitivas generales, trastornos del aprendizaje y la
memoria (como nootrópico), síndromes de abstinencia, abuso y/o
dependencia de alcohol y/o drogas y/o medicamentos, disfunciones
sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión,
tinnitus, prurito, migraña, sordera, motilidad intestinal
deficiente, trastornos de la conducta alimentaria, anorexia,
obesidad, trastornos locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia
urinaria, o como relajante muscular, anticonvulsivo o anestésico, o
para la administración conjunta en caso de tratamiento con un
analgésico opioide o con un anestésico, para la diuresis o
antinatriuresis, como ansiolítico, para la modulación de la
actividad motora, para la modulación de la distribución
neurotransmisora y el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas relacionadas con ésta, para el tratamiento de
síndromes de abstinencia, y/o para reducir el potencial de adicción
de opioides.
En una de las utilizaciones arriba indicadas
puede ser preferible que el derivado de ciclohexano espirocíclico
utilizado se encuentre en forma de diastereoisómero y/o enantiómero
puro, en forma de racemato o en forma de una mezcla equimolar o no
equimolar de diastereoisómeros y/o enantiómeros.
Otro objeto de la invención consiste en un
procedimiento para el tratamiento, sobre todo en una de las
indicaciones arriba mencionadas, de un mamífero no humano o humano
que requiera un tratamiento para el dolor, en particular del dolor
crónico, mediante la administración de una dosis terapéuticamente
eficaz de un derivado de ciclohexano espirocíclico según la
invención, o de un medicamento según la invención.
Otro objeto de la invención consiste en un
procedimiento para la preparación de los derivados de ciclohexano
espirocíclicos según la invención tal como se indica en la siguiente
descripción y los ejemplos. En este contexto es particularmente
adecuado un procedimiento, denominado en lo sucesivo procedimiento
principal, para la preparación de un derivado de ciclohexano
espirocíclico según la invención, con los pasos indicados más
abajo,
donde X, W, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} tienen el significado
indicado para los compuestos de fórmula I según la invención, y
- \quad
- R^{01} y R^{02} tienen el significado indicado para R^{1} y R^{2} en los compuestos de la fórmula I según la invención y además pueden representar, independientemente entre sí, un grupo protector:
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\vskip1.000000\baselineskip
Para preparar los compuestos de fórmula general
Ia, se someten a reacción cetonas de fórmula general A con
compuestos heteroaromáticos de fórmula general B, añadiendo ácido o
sus ésteres trimetilsilílicos, por ejemplo trimetilsilil éster de
ácido trifluorometanosulfónico, ácido acético, ácido fosfórico,
ácido metanosulfónico o ácido trifluoroacético, en un disolvente
adecuado, por ejemplo dicloroetano, diclorometano, cloroformo,
acetonitrilo, dietil éter o nitrometano.
Alternativamente, la preparación también puede
tener lugar de acuerdo con el siguiente esquema, en el que X, W,
R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10}
tienen el significado indicado para los compuestos de fórmula I
según la invención, y
\newpage
- \quad
- R^{01} y R^{02} tienen el significado indicado para R^{1} y R^{2} en los compuestos de la fórmula I según la invención y además pueden representar, independientemente entre sí, un grupo protector:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados de ciclohexano espirocíclicos de
fórmula general I en los que X significa NR^{17} y R^{17}
significa COR^{12} o SO_{2}R^{12} se pueden obtener mediante
la reacción de los derivados de ciclohexano espirocíclicos de
fórmula general I donde X significa NH con un anhídrido o con un
cloruro de ácido y añadiendo una base, por ejemplo trietilamina.
Preferentemente, esta reacción tiene lugar bajo irradiación con
microondas.
Los derivados de ciclohexano espirocíclicos de
fórmula general I en los que X significa SO o SO_{2} se pueden
obtener mediante la reacción de los derivados de ciclohexano
espirocíclicos de fórmula general I donde X significa S con un
agente oxidante, por ejemplo H_{2}O_{2}.
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Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
invención, pero no limitan la idea general de la misma.
Los rendimientos de los compuestos producidos no
han sido optimizados.
Todas las temperaturas están sin corregir.
La indicación "éter" significa dietil éter,
"EE" acetato de etilo y "DCM" diclorometano. La indicación
"equivalentes" significa equivalentes de cantidades de
sustancia, "p.f." punto de fusión o intervalo de fusión,
"desc." descomposición, "TA" temperatura ambiente,
"abs." absoluto (anhidro), "rac." racémico, "conc."
concentrado, "min" minutos, "h" horas, "d" días,
"% en volumen" por ciento en volumen, "% en masa" por
ciento en masa, y "M" es una indicación de la concentración en
mol/l.
Como fase estacionaria para la cromatografía en
columna se utilizó Kieselgel 60 (0,040 - 0,063 mm) de la firma E.
Merck, Darmstadt.
Los análisis por cromatografía de capa fina se
llevaron a cabo mediante placas preparadas para HPTLC, Kieselgel 60
F 254, de la firma E. Merck, Darmstadt.
Las proporciones de mezcla de los agentes
eluyentes para los análisis cromatográficos están indicadas siempre
en volumen/volumen.
Los compuestos utilizados más abajo se pueden
obtener comercialmente o su preparación es conocida en el estado
actual de la técnica o ha sido derivada del estado actual de la
técnica de modo evidente para los especialistas.
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\vskip1.000000\baselineskip
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Método
A
Se disolvió
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(217 mg, 1 mmol) y
2-(1H-indol-2-il)etanol
(161 mg, 1 mmol) en ácido acético glacial (4 ml) y ácido fosfórico
conc. (1 ml) bajo atmósfera de argón. La carga se agitó durante 20
h a TA. Para la elaboración, el sólido precipitado se aspiró, se
suspendió en NaOH 1N (30 ml) y se agitó durante 1 h a temperatura
ambiente. A continuación se aspiró el espiroéter (Ejemplo 1) en
forma de un sólido beige con un rendimiento del 61% (200 mg) y con
un punto de fusión de 311-314ºC.
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Método
B
Bajo atmósfera de argón se cargó
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(217 mg, 1 mmol) junto con
2-(1H-indol-2-il)etanol
(161 mg, 1 mmol) en diclorometano absoluto (10 ml). A continuación
se añadió trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico (0,2
ml, 1,03 mmol). La carga se agitó durante 19 h a TA. Para la
elaboración, el triflato precipitado se aspiró y se lavó con
diclorometano (2 x 10 ml). De este modo se obtuvo el Ejemplo 2 en
forma de un sólido incoloro con un rendimiento del 99% (504 mg) y
con un punto de fusión de 249-253ºC.
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Método
C
El espiroéter (Ejemplo 1) obtenido mediante el
Método A (220 mg, 0,61 mmol) se suspendió en metanol (100 ml) y se
mezcló con ácido trifluorometanosulfónico (0,11 ml, 1,2 mmol). La
mezcla de reacción se calentó durante 15 minutos bajo reflujo, con
lo que se formó una solución clara. El volumen de reacción se redujo
a 10 ml. Después de enfriar la carga se aspiró el triflato (Ejemplo
2) con un rendimiento del 70% (217 mg).
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El triflato (Ejemplo 2) se suspendió en
hidróxido sódico 1N (15 ml) y se agitó durante 15 minutos. El sólido
formado se aspiró, se lavó con agua (2 x 10 ml) y se secó. De este
modo se obtuvo la base libre (Ejemplo 1) en forma de un sólido
beige con un rendimiento del 66% (239 mg). Para preparar el citrato,
la base (229 mg, 0,63 mmol) se suspendió en metanol (90 ml) a 50ºC
y se mezcló con ácido cítrico (122 mg, 0,63 mmol) disuelto en
metanol caliente (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h
a TA y el sólido precipitado se aspiró. De este modo se obtuvo el
citrato (Ejemplo 3) en forma de un sólido blanco con un rendimiento
del 62% (216 mg) y con un punto de fusión de
249-243ºC.
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Bajo atmósfera de argón se cargó
4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexanona
(235 mg, 1 mmol) junto con
2-(1H-indol-2-il)etanol
(161 mg, 1 mmol) en diclorometano absoluto (10 ml). A continuación
se añadió trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico
(0,2 ml, 1,03 mmol). La carga se agitó durante 20 h a TA. Para la
elaboración, el triflato precipitado se aspiró y se lavó con
diclorometano (2 x 10 ml). De este modo se obtuvo el triflato
(Ejemplo 4) en forma de un sólido de color lila con un rendimiento
del 94% (495 mg) y con un punto de fusión de
232-233ºC.
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Bajo atmósfera de argón se cargó
4-dimetilamino-4-(3-fluorofenil)ciclohexanona
(235 mg, 1 mmol) junto con
2-(1H-indol-2-il)etanol
(161 mg, 1 mmol) en diclorometano absoluto (10 ml). A continuación
se añadió trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico
(0,2 ml, 1,03 mmol). La carga se agitó durante 20 h a TA. Para la
elaboración, el triflato precipitado se aspiró y se lavó con
diclorometano (2 x 10 ml). De este modo se obtuvo el triflato
(Ejemplo 5) en forma de un sólido de color lila con un rendimiento
del 98% (518 mg) y con un punto de fusión de
174-189ºC.
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Método
A
Se disolvió
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(217 mg, 1 mmol) y
2-benzo[b]tiofen-2-iletanol
(178 mg, 1 mmol) en ácido acético glacial (4 ml) y ácido fosfórico
conc. (1 ml) bajo atmósfera de argón. La carga se agitó durante 3
días a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se combinó con
hielo (30 g) y se neutralizó con NaHCO_{3} (9 g, 0,107 mol).
Después de añadir dietil éter (70 ml), la mezcla se agitó durante 30
minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa restante se
extrajo con dietil éter (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos
reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El
residuo (386 mg) se separó por cromatografía en Kieselgel (35 g)
con acetato de etilo/metanol (4:1) y de este modo se aisló el
espiroéter (Ejemplo 6) en forma de un sólido incoloro con un
rendimiento del 14% (53 mg) y con un punto de fusión de
262-263ºC.
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Método
B
Se cargó
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(217 mg, 1 mmol) junto con
2-benzo[b]tiofen-2-iletanol
(178 mg, 1 mmol) en diclorometano absoluto (10 ml) bajo atmósfera
de argón. A continuación se añadió ácido trifluoroacético (3 ml).
La carga se agitó durante 24 h a TA. Para la elaboración, la mezcla
de reacción se combinó con hielo (30 g) y se neutralizó con
NaHCO_{3} (3,4 g, 0,04 mol). Después se añadió NaOH 5N (0,5 ml).
La fase acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (2 x 30
ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El residuo (400 mg) se separó
por cromatografía en Kieselgel (40 g) con acetato de etilo/metanol
(4:1) y metanol y se aisló el espiroéter (Ejemplo 6) en forma de un
sólido incoloro con un rendimiento del 76% (286 mg).
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Método
C
Se disolvió
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(217 mg, 1 mmol) junto con
2-benzo[b]tiofen-2-iletanol
(178 mg, 1 mmol) en diclorometano absoluto (10 ml) bajo atmósfera
de argón. A continuación se añadió ácido metanosulfónico (3 ml). La
carga se agitó durante 24 h a TA. Para la elaboración, la mezcla de
reacción se combinó con hielo (30 g). De este modo precipitó un
sólido incoloro, que se suspendió en hidróxido sódico 1N (10 ml) y
triclorometano (30 ml) y se agitó durante 30 minutos. La fase
orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con triclorometano
(30 ml). Después de secar los extractos reunidos, éstos se
concentraron y el residuo (295 mg) se separó por cromatografía en
Kieselgel (40 g) con acetato de etilo/metanol (4:1). De este modo se
aisló el espiroéter (Ejemplo 6) en forma de un sólido incoloro con
un rendimiento del 35% (102 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
D
Se cargó
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(217 mg, 1 mmol) junto con
2-benzo[b]tiofen-2-iletanol
(178 mg, 1 mmol) en diclorometano absoluto (10 ml) bajo atmósfera
de argón. A continuación se añadió trimetilsilil éster de ácido
trifluorometanosulfónico (0,2 ml, 1,03 mmol). La carga se agitó
durante 20 h a TA. Para la elaboración, el triflato precipitado se
aspiró y se lavó con diclorometano (2 x 10 ml). Se obtuvo el
triflato (Ejemplo 7) en forma de un sólido incoloro con un
rendimiento del 99% (523 mg) y con un punto de fusión de
209-211ºC.
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Se cargó
4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexanona
(235 mg, 1 mmol) junto con
2-benzo[b]tiofen-2-iletanol
(178 mg, 1 mmol) en diclorometano absoluto (10 ml) bajo atmósfera
de argón. A continuación se añadió trimetilsilil éster de ácido
trifluorometanosulfónico (0,2 ml, 1,03 mmol). La carga se agitó
durante 3 días a TA. Para la elaboración, el triflato precipitado
se aspiró y se lavó con diclorometano (2 x 10 ml). Se obtuvo el
espiroéter (Ejemplo 8) en forma de un sólido incoloro con un
rendimiento del 97% (527 mg) y con un punto de fusión de
218-221ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó
4-dimetilamino-4-(3-fluorofenil)ciclohexanona
(235 mg, 1 mmol) junto con
2-benzo[b]tiofen-2-iletanol
(178 mg, 1 mmol) en diclorometano absoluto (10 ml) bajo atmósfera
de argón. A continuación se añadió trimetilsilil éster de ácido
trifluorometanosulfónico (0,2 ml, 1,03 mmol). La carga se agitó
durante 21 h a TA. Para la elaboración, el triflato precipitado se
aspiró y se lavó con diclorometano (2 x 10 ml). Se obtuvo el
triflato (Ejemplo 9) en forma de un sólido incoloro con un
rendimiento del 90% (492 mg) y con un punto de fusión de
227-231ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinó
2-(2-bromoetil)benzo[b]tiofeno
(5,4 g, 21 mmol) con una mezcla de tiosulfato de sodio (6,64 g, 42
mmol), etanol (70 ml) y agua (40 ml) y se coció bajo reflujo durante
3,5 h. Se formó una solución clara. La solución de reacción se
concentró y el residuo (sólido incoloro) contenía la sal de Bunte
correspondiente. El producto crudo de la sal de Bunte (teóricamente
21 mmol) se recogió en ácido fosfórico al 50 por ciento (130 ml) y
diclorometano (80 ml) y se agitó durante 80 h a temperatura ambiente
y 8 h a 40ºC. La mezcla de reacción se diluyó con agua (170 ml) y
diclorometano (60 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se
extrajo con diclorometano (1 x 50 ml) y las fases orgánicas se
reunieron. Después de lavar la fase orgánica con agua (1 x 50 ml),
se secó y se concentró. De este modo se obtuvo
2-benzo[b]tiofen-2-iletanotiol
en forma de un aceite incoloro (2,91 g) con un rendimiento del
73%.
Se cargó
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(217 mg, 1 mmol) junto con
2-(benzo[b]tiofen-2-il)etanotiol
(194 mg, 1 mmol) en dietil éter absoluto (8 ml) bajo atmósfera de
argón. A continuación se añadió ácido metanosulfónico (2,8 ml).
Inmediatamente después comenzó a precipitar un producto de reacción.
La carga se agitó durante 4,5 h a TA. Para la elaboración, el sólido
incoloro precipitado se aspiró y se lavó con dietil éter (2 x 10
ml). De este modo se obtuvo el metanosulfonato (Ejemplo 10) con un
rendimiento del 99% (484 mg) y un punto de fusión de
178-182ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
benzo[b]furan-2-iletanol
(2,9 g, 17,9 mmol) en acetonitrilo absoluto (30 ml) se añadió gota
a gota, a lo largo de 10 minutos, bajo atmósfera de argón y
refrigeración con agua, a una suspensión de dibromuro de
trifenilfosfina (7,5 g, 17,9 mmol) en acetonitrilo seco (20 ml).
Hacia el final de la adición se formó una solución clara. La
solución se agitó durante 24 h a TA, con lo que poco a poco fue
precipitando un sólido (Ph_{3}PO). Éste se aspiró y se lavó con
acetona. El filtrado se concentró en un evaporador rotatorio. El
residuo parcialmente sólido se mezcló de nuevo con acetona. De nuevo
se aspiró Ph_{3}PO y el filtrado se concentró otra vez. El
residuo oleoso se purificó mediante cromatografía en Kieselgel G (80
g; ciclohexano). Se obtuvo
2-(2-bromoetil)benzofurano con un rendimiento
del 81% (3,25 g).
\newpage
A una mezcla de
2-(2-bromoetil)benzofurano (3,22 g, 14,3
mmol) y etanol (50 ml) se añadió una disolución de tiosulfato de
sodio (4,5 g, 28,6 mmol) y agua (50 ml). Se formó una solución
turbia que se volvió clara al calentarla. La solución se calentó
durante 4 h a reflujo y a continuación se agitó durante 18 h a TA.
La solución clara se concentró. Para eliminar impurezas, el residuo
sólido se mezcló con diclorometano y se agitó intensamente durante
10 minutos. Después se aspiró y se lavó con diclorometano (2 x 20
ml). El sólido obtenido se mezcló bajo agitación en un matraz de un
cuello, de 500 ml, con ácido fosfórico al 50 por ciento (85 ml) y a
continuación con éter (50 ml). Después de 24 h de agitación a TA se
había formado un sistema de tres fases, al que se añadió éter (100
ml). La mezcla se calentó a reflujo bajo agitación durante 6 h, con
lo que se formó un sistema de tres fases. Las fases se separaron.
La fase acuosa se extrajo con dietil éter (2 x 50 ml). Los extractos
orgánicos reunidos se lavaron con agua (2 x 50 ml), se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} y, después del secado, se concentraron. El
residuo consistía en un aceite amarillo con componentes sólidos. El
sólido se aspiró y se lavó con éter (158 mg, con estructura
desconocida). El filtrado se concentró. Se obtuvo
2-benzofuran-2-iletanotiol
en forma de un aceite de color marrón claro con un rendimiento del
83% (2,13 g).
Se disolvió
4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona
(217,3 mg, 1 mmol) y
2-benzofuran-2-iletanotiol
(178,2 mg, 1 mmol) en éter (8 ml) bajo atmósfera de argón. Después
se añadió ácido metanosulfónico (2,8 ml) a la solución clara de
color marrón claro. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a TA
y después se combinó con éter (40 ml), hasta que se produjo un
enturbiamiento. Una hora después se aspiró el metanosulfonato
(Ejemplo 11) en forma de un sólido blanco con un punto de fusión de
118-142ºC y con un rendimiento del 93% (442 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-dimetilamino-4-piridin-2-ilciclohexanona
(218 mg, 1 mmol) junto con
2-benzo[b]tiofen-2-iletanol
(178 mg, 1 mmol) en diclorometano absoluto (5 ml) bajo atmósfera de
argón. A continuación se añadió ácido metanosulfónico (3 ml). La
carga se agitó durante 3 días a TA. Para la elaboración, la mezcla
de reacción se combinó con hielo (5 g) y agua (30 ml). Después de
neutralización con NaHCO_{3} (4,4 g, 52 mmol) y adición de NaOH
5N (1 ml), se añadió diclorometano (10 ml). La fase orgánica se
separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml).
Los extractos orgánicos se secaron y después se concentraron, y el
residuo (375 mg) se separó por cromatografía en Kieselgel (45 g)
con acetato de etilo/metanol (10:1), (4:1) y metanol. De este modo
se aisló el espiroéter (Ejemplo 12) en forma de un sólido incoloro
con un rendimiento del 37% (143 mg) y con un punto de fusión de
155-168ºC.
Para preparar el citrato (Ejemplo 13), la base
(Ejemplo 12) (143 mg, 0,377 mmol) se disolvió en etanol (10 ml) a
50ºC y se mezcló con ácido cítrico (72 mg, 0,377 mmol) disuelto en
etanol caliente (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h
a TA y se concentró a 5 ml. El precipitado formado se aspiró y se
lavó con etanol (2 x 1 ml). Se obtuvo el citrato en forma de un
sólido incoloro con un rendimiento del 83% (179 mg) y con un punto
de fusión de 189-191ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó
4-dimetilamino-4-fenilcicohexanona
(217 mg, 1 mmol) junto con
2-benzofuran-2-iletanol
(162,2 mg, 1 mmol) en diclorometano absoluto (10 ml) bajo atmósfera
de argón. A continuación se añadió trimetilsilil éster de ácido
metanosulfónico (841,5 mg, 5 mmol). La carga se agitó durante 24 h a
TA, se añadió de nuevo trimetilsilil éster de ácido metanosulfónico
(336,6 mg, 2 mmol) y se agitó durante otras 6 h. Para la
elaboración, la solución clara de color marrón se combinó con hielo
(5 g). Poco tiempo después había precipitado un sólido, que se
aspiró y se lavó con agua (2 x 10 ml). Se obtuvo el metanosulfonato
(Ejemplo 14) en forma de un sólido incoloro con un rendimiento del
67% (308 mg) y con un punto de fusión de
249-253ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados de ciclohexano de fórmula general
I se analizaron en un ensayo de unión al receptor con
^{3}H-nociceptina/orfanina FQ con membranas de
células CHO-ORL1 recombinantes. Este sistema de
ensayo se llevó a cabo de acuerdo con el método presentado por
Ardati y col. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, pp.
816-824). La concentración de
^{3}H-nociceptina/orfanina FQ en estos ensayos
era de 0,5 nM. Los ensayos de unión se llevaron a cabo en cada caso
con 20 \mug de proteína de membrana por cada 200 \mul de carga
en Hepes 50 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1 mM. La unión al
receptor ORL1 se determinó utilizando en cada caso 1 mg de perlas
WGA-SPA (Amersham-Pharmacia,
Freiburg), mediante una hora de incubación de la carga a TA y
medición subsiguiente en un contador de escintilación Trilux
(Wallac, Finlandia). La afinidad se indica en la Tabla 1 en forma de
valor K_{i} nanomolar o % de inhibición con c = 1 \muM.
Por ejemplo, para el Ejemplo 13 se determinó un
valor de un 49% de inhibición con una concentración de ensayo de 1
\muM.
\vskip1.000000\baselineskip
La afinidad del receptor por el receptor
\mu-opiáceo humano se determinó en una carga
homogénea en placas microtituladas. Para ello, unas series de
diluciones del derivado de ciclohexano espirocíclico sustituido a
ensayar en cada caso se incubaron durante 90 minutos a temperatura
ambiente con una preparación de membrana receptora
(15-40 \mug proteína por 250 \mul de carga de
incubación) de células CHO-K1, que expresan el
receptor \mu-opiáceo humano (preparación de
membrana receptora RB-HOM de la firma NEN, Zaventem,
Bélgica), en presencia de 1 nmol/l del ligando radiactivo
[^{3}H]-naloxona (NET719, firma NEN, Zaventem,
Bélgica) y 1 mg de perlas WGA-SPA (Wheat germ
agglutinin SPA Beads de la firma Amesham/Pharmacia, Freiburg,
Alemania), en un volumen total de 250 \mul. Como tampón de
incubación se utilizaron 50 mmol/l de Tris-HCl
complementados con un 0,05% en peso de azida sódica y un 0,06% en
peso de seroalbúmina bovina. Para determinar la unión no específica
se añadieron además 25 \mumol/l de naloxona. Después de
transcurrir noventa minutos de incubación, las placas
microtituladas se centrifugaron durante 20 minutos a 1.000 g y la
radioactividad se midió en un ß-counter
(Microbeta-Trilux, firma PerkinElmer Wallac,
Freiburg, Alemania). Se determinó el desplazamiento porcentual del
ligando radiactivo de su unión al receptor
\mu-opiáceo humano con una concentración de las
sustancias de prueba de 1 \mumol/l, y se indicó como inhibición
porcentual (% de inhibición) de la unión específica. Partiendo del
desplazamiento porcentual, mediante diferentes concentraciones de
los compuestos a ensayar de fórmula general I, se calcularon en
parte las concentraciones de inhibición IC_{50}, que provocan un
desplazamiento de un 50 por ciento del ligando radiactivo. A través
de una conversión mediante la relación de
Cheng-Prusoff se obtuvieron los valores K_{i} para
las sustancias de ensayo.
A modo de ejemplo, se determinaron los
siguientes datos de unión:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El sitio de unión 2 del canal de sodio es el
denominado "sitio de unión de la batracotoxina" (BTX). Como
ligando se utilizó [^{3}H]-batracotoxinina A20
\alpha-benzoato (10 nM en la carga). Estas
partículas de canal de iones (sinaptosomas) se enriquecieron a
partir de corteza cerebral de rata según Gray y Whittaker (E. G.
Gray y V. P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88).
Como unión no específica se define la radioactividad medida en
presencia de veratridina (0,3 mM en la carga). Incubación a 25ºC
durante 120 minutos. Las condiciones de ensayo se establecieron de
acuerdo con la publicación de Pauwels, Leysen y Laduron (P. J.
Pauwels, J. E. Leysen y P. M. Laduron (1986) Eur. J. Pharmacol. 124,
291-298).
\vskip1.000000\baselineskip
38 g de uno de los derivados de ciclohexano
espirocíclicos según la invención, en este caso del Ejemplo 3, se
disuelven en 1 l de agua para inyección a temperatura ambiente y a
continuación la solución se ajusta a condiciones isotónicas mediante
la adición de glucosa anhidra para inyección.
Claims (16)
1. Derivados de ciclohexano espirocíclicos de
fórmula general I,
- \quad
- R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, H; CHO; alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un alquilo(C_{1-3});
- \quad
- o los grupos R^{1} y R^{2} representan conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{11}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6},
- \quad
- siendo R^{11} H; alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un alquilo(C_{1-3});
- R^{3}
- representa alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, heteroarilo o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C_{1-3});
- W
- representa NR^{4}, O o S, y
- \quad
- R^{4} representa H; alquilo(C_{1-5}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido o no sustituido; arilo, heteroarilo o cicloalquilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un grupo alquilo(C_{1-3}); COR^{12}; SO_{2}R^{12};
- \quad
- siendo R^{12} H; alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un alquilo(C_{1-3}); OR^{13}; NR^{14}R^{15};
- R^{5}
- representa =O; H; COOR^{13}, CONR^{13}, OR^{13}; alquilo(C_{1-5}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C_{1-3});
- R^{6}
- representa H; F, Cl, NO_{2}, CF_{3}, OR^{13}, SR^{13}, SO_{2}R^{13}, SO_{2}OR^{13}, CN, COOR^{13}, NR^{14}R^{15}; alquilo(C_{1-5}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un alquilo(C_{1-3}); o
- \quad
- R^{5} y R^{6} significan juntos (CH_{2})_{n}, con n = 2, 3, 4, 5 ó 6, pudiendo algunos átomos de hidrógeno individuales ser sustituidos por F, Cl, Br, I, NO_{2}, CF_{3}, OR^{13}, CN o alquilo(C_{1-5});
- \quad
- R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} representan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, I, NO_{2}, CF_{3}, OR^{13}, SR^{13}, SO_{2}R^{13}, SO_{2}OR^{13}, CN, COOR^{13}, NR^{14}R^{15}; alquilo(C_{1-5}), cicloalquilo(C_{3-8}), sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unidos a través de un alquilo(C_{1-3});
- \quad
- siendo R^{13} H; alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C_{1-3});
- \quad
- R^{14} y R^{15} significan, independientemente entre sí, H; alquilo(C_{1-5}), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o cicloalquilo(C_{3-8}), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo(C_{3-8}) o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C_{1-3}); o
- \quad
- R^{14} y R^{15} forman juntos CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{16}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}, siendo R^{16} H; alquilo(C_{1-5}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- X
- representa O, S, SO, SO_{2} o NR^{17};
- \quad
- R^{17} representa H; alquilo(C_{1-5}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; COR^{12} o SO_{2}R^{12};
en forma de racemato; de
enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o
diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual;
de bases y/o sales de ácidos o cationes fisiológicamente
compatibles.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según
la reivindicación 1, caracterizados porque
- \quad
- R^{1} y R^{2} representan, independientemente entre sí, H; alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- \quad
- o los grupos R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{11}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6};
siendo R^{11} H;
alquilo(C_{1-8}) saturado o insaturado,
ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o
no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según
la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} y R^{2}
representan, independientemente entre sí, CH_{3} o H, no siendo
R^{1} y R^{2} iguales a H al mismo tiempo.
4. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según
una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque
- \quad
- R^{3} significa ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{5-6}), fenilo, naftilo, antracenilo, tiofenilo, benzotiofenilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, benzodioxolanilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, pirrolilo, pirimidilo o pirazinilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado no ramificado;
- \quad
- en particular
- \quad
- R^{3} significa fenilo, furilo, tiofenilo, naftilo, bencilo, benzofuranilo, indolilo, indanilo, benzodioxanilo, benzodioxolanilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo o benzotiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; fenilo, furilo o tiofenilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo(C_{1-2}) saturado no ramificado.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según
una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque
R^{3} representa fenilo, fenetilo, tiofenilo, piridilo o bencilo,
en cada caso sustituido o no sustituido, de forma especialmente
preferente fenilo.
\newpage
6. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según
una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque
R^{3} significa fenilo no sustituido o sustituido de forma simple
o múltiple con F, Cl, CN, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, CH_{3},
CF_{3} u OH, en particular 3-fluorofenilo y
4-fluorofenilo.
7. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según
una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque
R^{5} representa H, alquilo(C_{1-5})
ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o
no sustituido, o COOR^{13}, y R^{6} representa H o
alquilo(C_{1-5}).
8. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según
una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque
R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} representan, independientemente
entre sí, H; alquilo(C_{1-5}) ramificado o
no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no
sustituido; F, Cl, Br, I, CF_{3}, OH, OCH_{3}, NH_{2}, COOH,
COOCH_{3}, NHCH_{3} o N(CH_{3})_{2} o
NO_{2}.
9. Derivados de ciclohexano espirocíclicos según
una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque los
grupos R^{5}-R^{10} significan H.
10. Derivados de ciclohexano espirocíclicos
según una de las reivindicaciones 1 a 9, pertenecientes al siguiente
grupo
- \bullet
- N,N-dimetil-N-{4-fenil-1',3',4',5'-tetrahidroespiro[ciclohexan-1,1'-pirano[4,3-b]indol]-4-il}-amina;
- \bullet
- triflato de N,N-dimetil-N-{4-fenil-1',3',4',5'-tetrahidroespiro[ciclohexan-1,1'-pirano[4,3-b]indol]-4-il}-amina;
- \bullet
- citrato de N,N-dimetil-N-{4-fenil-1',3',4',5'-tetrahidroespiro[ciclohexan-1,1'-pirano[4,3-b]indol]-4-il}-amina;
- \bullet
- triflato de N,N-dimetil-N-{4-(4-fluorofenil)-1',3',4',5'-tetrahidro-espiro[ciclohexan-1,1'-pirano[4,3-b]indol]-4-il}amonio;
- \bullet
- triflato de N,N-dimetil-N-{4-(3-fluorofenil)-1',3',4',5'-tetrahidro-espiro[ciclohexan-1,1'-pirano[4,3-b]indol]-4-il}amonio;
- \bullet
- N,N-dimetil-N-{4-fenilespiro[ciclohexan-1,4'-1',4'-dihidro-2'H-3'-oxa-9'-tiafluoren]-4-il}-amina;
- \bullet
- triflato de N,N-dimetil-N-{4-fenilespiro[ciclohexan-1,4'-1',4'-dihidro-2'H-3'-oxa-9'-tiafluoren]-4-il}-amina;
- \bullet
- triflato de N,N-dimetil-N-{4-(4-fluorofenil)espiro[ciclohexan-1,4'-1',4'-dihidro-2'H-3'-oxa-9'-tiafluoren]-4-il}amonio;
- \bullet
- triflato de N,N-dimetil-N-{4-(3-fluorofenil)espiro[ciclohexan-1,4'-1',4'-dihidro-2'H-3'-oxa-9'-tiafluoren]-4-il}amonio;
- \bullet
- metanosulfonato de N,N-dimetil-N-{4-fenil-1',4'-dihidroespiro[ciclohexan-1,4'-2'H-3',9'-ditiafluoren]-4-il}amonio;
- \bullet
- metanosulfonato de N,N-dimetil-N-{4-fenil-1',4'-dihidroespiro[ciclohexan-1,4'-2'H-9'-oxa-3'-tiafluoren]-4-il}amonio;
- \bullet
- N,N-dimetil-N-{4-piridin-1',3',4',5'-tetrahidroespiro[ciclohexan-1,1'-pirano[4,3-b]indol]-4-il}-amina;
- \bullet
- citrato de N,N-dimetil-N-{4-piridin-1',3',4',5'-tetrahidroespiro[ciclohexan-1,1'-pirano[4,3-b]indol]-4-il}-amina;
- \bullet
- metanosulfonato de N,N-dimetil-N-{4-fenil-1',4'-dihidroespiro[ciclohexan-1,4'-2'H-3',9'-dioxafluoren]-4-il}amonio;
en forma de racemato; de enantiómeros,
diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros o de
un enantiómero o diastereoisómero individual; de bases y/o sales de
ácidos o cationes fisiológicamente compatibles.
\newpage
11. Procedimiento para la preparación de
derivados de ciclohexano espirocíclicos según una de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque un educto de
fórmula general A
donde los grupos R^{01} y
R^{02} tienen el significado indicado para R^{2} y además pueden
representar un grupo
protector,
se somete a reacción bajo la adición de ácido, o
de sus trimetilsilil ésteres, por ejemplo trimetilsilil éster de
ácido trifluorometanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico,
ácido acético, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico o ácido
trifluoroacético, en un disolvente adecuado, por ejemplo
dicloroetano, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, dietil éter o
nitrometano, con un educto de fórmula general B
teniendo los grupos
R^{1}-R^{10} los significados indicados en la
reivindicación
1.
12. Procedimiento para la preparación de
derivados de ciclohexano espirocíclicos según la reivindicación 1 en
los que X significa NR^{17} y R^{17} significa COR^{12} o
SO_{2}R^{12}, caracterizado porque un derivado de
ciclohexano espirocíclico en el que X significa NH se somete a
reacción, bajo la adición de una base, por ejemplo trietilamina, con
un anhídrido o con un cloruro de ácido, preferentemente bajo
irradiación con microondas.
13. Procedimiento para la preparación de
derivados de ciclohexano espirocíclicos según la reivindicación 1 en
los que X significa SO o SO_{2}, caracterizado porque un
derivado espirocíclico en el que X significa S se oxida con ayuda de
un agente oxidante, por ejemplo H_{2}O_{2}.
14. Medicamento que contiene como mínimo un
derivado de ciclohexano espirocíclico según una de las
reivindicaciones 1 a 10, en caso dado en forma de su racemato, de
estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros y
diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en forma de
sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en particular de
sales fisiológicamente compatibles o sales de ácidos o cationes
fisiológicamente compatibles; o en forma de sus solvatos, en
particular de hidratos, y que en caso dado también contiene aditivos
y/o sustancias auxiliares adecuados y/o en caso dado otros
principios activos.
15. Utilización de un derivado de ciclohexano
espirocíclico según una de las reivindicaciones 1 a 10, en caso dado
en forma de su racemato, de estereoisómeros puros, en particular de
enantiómeros y diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla;
en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en
particular de sales fisiológicamente compatibles o sales de ácidos o
cationes fisiológicamente compatibles; o en forma de sus solvatos,
en particular de hidratos; para producir un medicamento para el
tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, neuropático o
crónico.
16. Utilización de un derivado de ciclohexano
espirocíclico según una de las reivindicaciones 1 a 10 para producir
un medicamento para el tratamiento de estados de ansiedad, estrés y
síndromes relacionados con el estrés, depresiones, epilepsia,
enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas
generales, trastornos del aprendizaje y la memoria (como
nootrópico), síndromes de abstinencia, abuso y/o dependencia de
alcohol y/o drogas y/o medicamentos, disfunciones sexuales,
enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinnitus,
prurito, migraña, sordera, motilidad intestinal deficiente,
trastornos de la conducta alimentaria, anorexia, obesidad,
trastornos locomotores, diarrea, caquexia, incontinencia urinaria, o
como relajante muscular, anticonvulsivo o anestésico, o para la
administración conjunta en caso de tratamiento con un analgésico
opioide o con un anestésico, para la diuresis o antinatriuresis,
como ansiolítico, para la modulación de la actividad motora, para la
modulación de la distribución neurotransmisora y el tratamiento de
enfermedades neurodegenerativas relacionadas con ésta, para el
tratamiento de síndromes de abstinencia, y/o para reducir el
potencial de adicción de opioides.
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