JP4791374B2 - スピロ環状シクロヘキサン誘導体 - Google Patents
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Opioids: Introduction, S. 127-150, Further Opioid Receptors, 455-476 in: Analgesics - From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application, Wiley VCH 2002 Manabe等, Nature, 394, 1997, S. 577-581 Nishi等, EMBO J., 16, 1997, S. 1858-1864 Br.J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 - 1283
R1及びR2は相互に無関係にH; CHO; C1-5-アルキル (それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 1回以上置換されているか又は置換されていない); C3-8-シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和, 1回以上置換されているか又は置換されていない);又はC1-3-アルキルを介して結合するアリール, C3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール(それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない)を示すか、又は
基R1及びR2は一緒になってCH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2又は (CH2)3-6を示し,
この際R11は、H; C1-5-アルキル(それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 1回以上置換されているか又は置換されていない); C3-8-シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和, 1回以上置換されているか又は置換されていない); アリール又はヘテロアリール(それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない); 又は C1-3-アルキルを介して結合するアリール, C3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール(それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない)を示し、
R3は、C1-5-アルキル(それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 1回以上置換されているか又は置換されていない); C3-8-シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和, 1回以上置換されているか又は置換されていない); アリール又はヘテロアリール(それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている); C1-3-アルキル-基を介して結合するアリール、ヘテロアリール又はC3-8-シクロアルキル(それぞれ置換されていないか 又は1回以上置換されている)を示し、
WはNR4, O 又は Sを示し、そして
R4 はH; C1-5-アルキル(飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 置換されていないか又は1回以上置換されている); アリール又はヘテロアリール(それぞれ置換されているか又は置換されていない); C1-3-アルキル-基を介して結合するアリール, ヘテロアリール又はシクロアルキル(それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない); COR12; SO2R12 を示し、
この際R12 はH; C1-5-アルキル(それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 1回以上置換されているか又は置換されていない); C3-8-シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和, 1回以上置換されているか又は置換されていない); アリール又はヘテロアリール(それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない); 又は C1-3-アルキルを介して結合するアリール, C3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール(それぞれ1回以上置換されているか又は置換されていない); OR13; NR14R15を示し、
R5は =O; H; COOR13, CONR13, OR13; C1-5-アルキル(飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 置換されていないか又は1回以上置換されている); C3-8-シクロアルキル(飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている); アリール又はヘテロアリール(置換されていないか又は1回以上置換されている); 又はC1-3-アルキルを介して結合するアリール, C3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール(置換されていないか又は1回以上置換されている)を示し、
R6はH; F, Cl, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15; C1-5-アルキル(飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 置換されていないか又は1回以上置換されている); C3-8-シクロアルキル(飽和又は不飽和, 置換されていないか又は1回以上置換されている); アリール又はヘテロアリール(置換されていないか又は1回以上置換されている); 又は C1-3-アルキルを介して結合するアリール, C3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール(置換されていないか又は1回以上置換されている)を示し、
又は R5及びR6は一緒になって(CH2)n(n = 2, 3, 4, 5 又は 6)を示し, この場合個々の水素原子は F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, CN 又は C1-5-アルキル によって置換されていてもよく、
R7, R8, R9及びR10は相互に無関係にH, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15; C1-5-アルキル, C3-8-シクロアルキル(置換されていないか又は1回以上置換されている); アリール又はヘテロアリール(置換されていないか又は1回以上置換されている); 又は C1-3-アルキルを介して結合するアリール, C3-8-シクロアルキル 又はヘテロアリール(置換されていないか又は1回以上置換されている)を示し、
この際R13 はH; C1-5-アルキル (それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 置換されていないか又は1回以上置換されている); C3-8-シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和の, 置換されていないか又は1回以上置換されている); アリール又はヘテロアリール(置換されていないか又は1回以上置換されている); 又は C1-3-アルキルを介して結合するアリール, C3-8-シクロアルキル 又はヘテロアリール(置換されていないか又は1回以上置換されている)を示し、
R14 及び R15 は相互に無関係に H; C1-5-アルキル , (それぞれ飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 置換されていないか又は1回以上置換されている); 又は C3-8-シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和の, 置換されていないか又は1回以上置換されている); アリール又はヘテロアリール(置換されていないか又は1回以上置換されている); 又は C1-3-アルキルを介して結合するアリール, C3-8-シクロアルキル又はヘテロアリール(置換されていないか又は1回以上置換されている)を示し、
又は R14 及び R15 は一緒になって CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 又は (CH2)3-6を形成し,
この場合 R16 はH; C1-5-アルキル(飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 置換されていないか又は1回以上置換されている)を示し、
XはO, S, SO, SO2又はNR17を示し、
R17はH; C1-5-アルキル(飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状)、 COR12又はSO2R12を示す。}
で表わされるスピロ環状シクロヘキサン誘導体である。
R1及びR2は相互に無関係にH; C1-8-アルキル(飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 1回以上置換されているか又は置換されていない)を示すか又は
基R1及びR2 は一緒になって環を形成し、そしてCH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 又は (CH2)3-6を示し,
この場合 R11はH; C1-8-アルキル(飽和又は不飽和, 分枝状又は非分枝状, 1回以上置換されているか又は置換されていない)を示す。
R3はシクロペンチル, シクロヘキシル, フェニル, ベンジル, ナフチル, アントラセニル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, フリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ピロリル, ピリジル, ピリミジル又はピラジニル(それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている); 飽和の非分枝状C1-2-アルキル-基を介して結合するC5-6-シクロアルキル, フェニル , ナフチル, アントラセニル, チオフェニル, ベンゾチオフェニル, ピリジル, フリル, ベンゾフラニル, ベンゾジオキソラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ピロリル, ピリミジル 又は ピラジニル(それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている)を示し、
特に
R3はフェニル , フリル, チオフェニル, ナフチル, ベンジル, ベンゾフラニル, インドリル, インダニル, ベンゾジオキサニル, ベンゾジオキソラニル, ピリジル, ピリミジル, ピラジニル又はベンゾチオフェニル(それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている); 飽和の、非分枝状C1-2-アルキル-基を介して結合するフェニル , フリル 又は チオフェニル(それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている)を示す。}
が好ましい。
N,N-ジメチル-N-{4-フェニル -1’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-スピロ[シクロヘキサン-1,1’-ピラノ[4,3-b]インドール]-4-イル}アミン、
N,N-ジメチル-N-{4-フェニル -1’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-スピロ[シクロヘキサン-1,1’-ピラノ[4,3-b]インドール]-4-イル}アミン-トリフラート、
N,N-ジメチル-N-{4-フェニル -1’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-スピロ[シクロヘキサン-1,1’-ピラノ[4,3-b]インドール]-4-イル}アミン-シトラート、
N,N-ジメチル-N-{4-(4-フルオロフェニル)-1’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-スピロ[シクロヘキサン-1,1’-ピラノ[4,3-b]インドール]-4-イル}アンモニウム-トリフラート、
N,N-ジメチル-N-{4-(3-フルオロフェニル)-1’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-スピロ[シクロヘキサン-1,1’-ピラノ[4,3-b]インドール]-4-イル}アンモニウム-トリフラート、
N,N-ジメチル-N-{4-フェニル -スピロ[シクロヘキサン-1,4’-1’,4’-ジヒドロ-2’H-3’-オキサ-9’-チアフルオレン]-4-イル}アミン、
N,N-ジメチル-N-{4-フェニル -スピロ[シクロヘキサン-1,4’-1’,4’-ジヒドロ-2’H-3’-オキサ-9’-チアフルオレン]-4-イル}アミン-トリフラート
N,N-ジメチル-N-{4-(4-フルオロフェニル)-スピロ[シクロヘキサン-1,4’-1’,4’-ジヒドロ-2’H-3’-オキサ-9’-チアフルオレン]-4-イル}アンモニウム-トリフラート
N,N-ジメチル-N-{4-(3-フルオロフェニル)-スピロ[シクロヘキサン-1,4’-1’,4’-ジヒドロ-2’H-3’-オキサ-9’-チアフルオレン]-4-イル}アンモニウム-トリフラート
N,N-ジメチル-N-{4-フェニル -1’,4’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,4’-2’H-3’,9’-ジチアフルオレン]-4-イル}アンモニウム-メタンスルホナート
N,N-ジメチル-N-{4-フェニル-1’,4’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,4’-2’H-9’-オキサ-3’-チアフルオレン]-4-イル}アンモニウム-メタンスルホナート
N,N-ジメチル-N-{4-ピリジン-1’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-スピロ[シクロヘキサン-1,1’-ピラノ[4,3-b]インドール]-4-イル}アミン
N,N-ジメチル-N-{4-ピリジン-1’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-スピロ[シクロヘキサン-1,1’-ピラノ[4,3-b]インドール]-4-イル}アミン-シトラート
N,N-ジメチル-N-{4-フェニル -1’,4’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,4’-2’H-3’,9’-ジオキサフルオレン]-4-イル}アンモニウム-メタンスルホナート
より成る群からなる、スピロ環状シクロヘキサン誘導体が特に好ましい。
この際 X, W, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9 及び R10 は、式Iで表わされる本発明の化合物に対して記載した意味を有し,
及び
R01 及び R02は、式Iで表わされる本発明の化合物のR1 及び R2に対して記載した意味を有し、そして付加的に相互に無関係に保護基を示すことができる:
R01及びR02は、式Iで表わされる本発明の化合物のR1及びR2に対して記載した意味を有し、そして付加的に相互に無関係に保護基を示すことができる。
N,N-ジメチル-N-{4-フェニル -1’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-スピロ[シクロヘキサン-1,1’-ピラノ[4,3-b]インドール]-4-イル}アミン
例2:
N,N-ジメチル-N-{4-フェニル -1’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-スピロ[シクロヘキサン-1,1’-ピラノ[4,3-b]インドール]-4-イル}アミン-トリフラート
例 3
N,N-ジメチル-N-{4-フェニル -1’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-スピロ[シクロヘキサン-1,1’-ピラノ[4,3-b]インドール]-4-イル}アミン-シトラート
方法A
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキサノン(217 mg, 1 mmol) 及び 2-(1H-インドール-2-イル)エタノール(161 mg, 1 mmol)を氷酢酸(4 ml)及び濃リン酸 (1ml)に溶解させる。混合物を20時間室温で攪拌する。後処理のために沈殿した固体を吸引濾取し, 1N NaOH (30 ml)に懸濁させ、ついで1時間室温で攪拌する。ついでスピロエーテル(例1)を収率61 % (200 mg)で融点311-314℃のベージュ色固体として吸引濾取する。
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキサノン(217mg, 1mmol)を2-(1H-インドール-2-イル)-エタノール(161mg, 1mmol)と共に無水ジクロロメタン (10 ml)中に予め入れる。ついでトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル(0,2 ml, 1,03mmol)を添加する。混合物を19時間室温で攪拌する。後処理のために、沈殿したトリフラートを吸引濾取して、ジクロロメタン(2×10 ml)で洗浄する。例2の化合物が収率99 % (504 mg)で無色固体(融点 249-253℃)として得られる。
方法 Aにしたがって得られるスピロエーテル(例1)(220 mg,0,61mmol)をメタノール (100 ml)に懸濁させ、ついでトリフルオロメタンスルホン酸 (0,11 ml, 1,2 mmol)を添加する。反応混合物を15分還流加熱し, この際澄明な溶液が生じる。反応容量を10mlに減少させる。冷却後、トリフラート (例2)を収率70 % (217 mg)で吸引濾取する。
トリフラート(例2)を1N苛性ソーダ溶液(15ml)に懸濁させ、15分攪拌する。その際得られた固体を吸引濾取し、水(2×10 ml)で洗浄し、乾燥させる。その際遊離塩基(例1)が収率66 %(239 mg)でベージュ色固体が得られる。シトラートの製造のために、塩基(229 mg, 0,63 mmol)をメタノール (90 ml)に50℃で懸させ、暖かいメタノール (10 ml)に溶解させたクエン酸(122mg,0,63mmol)を添加する。反応混合物を2時間室温で攪拌し、沈殿した固体を吸引濾取する。その際、シトラート(例3)が収率62 % (216 mg)で白色固体(融点 249-243℃)として得られる。
N,N-ジメチル-N-{4-(4-フルオロフェニル)-1’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-スピロ[シクロヘキサン-1,1’-ピラノ[4,3-b]インドール]-4-イル}アンモニウム-トリフラート
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)-シクロヘキサノン (235 mg, 1 mmol) を2-(1H-インドール-2-イル)-エタノール(161 mg,1 mmol)と共に無水ジクロロメタン(10 ml)中に予め入れる。ついでトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル (0,2 ml, 1,03 mmol)の添加を行う。混合物を20時間室温で攪拌する。後処理のために、沈殿したトリフラートを吸引濾取して、ジクロロメタン (2 × 10 ml)で洗浄する。トリフラート(例4)が収率94 % (495 mg)でふじ色固体(融点232-233℃)で得られる。
N,N-ジメチル-N-{4-(3-フルオロフェニル)-1’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-スピロ[シクロヘキサン-1,1’-ピラノ[4,3-b]インドール]-4-イル}アンモニウム-トリフラート
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキサノン(235mg, 1mmol)を2-(1H-インドール-2-イル)-エタノール(161mg,1mmol)と共に無水ジクロロメタン(10ml)中に予め入れる。ついでトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル (0,2ml, 1,03mmol)の添加を行う。混合物を20時間室温で攪拌する。後処理のために、沈殿したトリフラートを吸引濾取して、ジクロロメタン(2×10ml)で洗浄する。トリフラート(例5)が収率98%(518mg)でふじ色固体(融点174-189℃)として得られる。
N,N-ジメチル-N-{4-フェニル -スピロ[シクロヘキサン-1,4’-1’,4’-ジヒドロ-2’H-3’-オキサ-9’-チアフルオレン]-4-イル}アミン
例7:
N,N-ジメチル-N-{4-フェニル -スピロ[シクロヘキサン-1,4’-1’,4’-ジヒドロ-2’H-3’-オキサ-9’-チアフルオレン]-4-イル}アミン-トリフラート
方法A
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキサノン(217mg, 1mmol)及び2-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルエタノール(178 mg, 1 mmol)を氷酢酸(4 ml)及び濃リン酸(1 ml)に溶解させる。混合物を3時間室温で攪拌する。後処理のために、反応混合物に氷(30 g)を添加して、NaHCO3 (9 g,0,107mol)で中和する。ジエチルエーテル(70 ml)の添加後、30分攪拌する。有機相を分離し、ついで残存する水性相をジエチルエーテル(2×50 ml)で抽出する。一緒にされた有機抽出物をNa2SO4 を介して乾燥させ、ついで蒸発させる。残留物(386 mg)をシリカゲル (35 g)上で酢酸エチル/メタノール (4 : 1)を用いてクロマトグラフィー分離し、その際スピロエーテル(例6)を収率14 % (53 mg)で無色固体(融点262-263℃)として単離する。
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェニル -シクロヘキサノン (217 mg, 1 mmol)を2-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルエタノール (178 mg, 1 mmol)と共に無水ジクロロメタン(10 ml)中に予め入れる。ついでトリフルオロ酢酸 (3 ml)の添加を行う。混合物を24時間室温で攪拌する。後処理のために、反応混合物に氷(30g)を添加して、NaHCO3 (3,4 g, 0,04 mol)で中和する。その後5N NaOH (0,5 ml)を添加する。水性相を分離して、ジクロロメタン(2×30ml)で抽出する。一緒にされた有機抽出物をNa2SO4 を介して乾燥させ、ついで蒸発させる。残留物(400mg)をシリカゲル(40 g)上で酢酸エチル/メタノール (4 : 1)及びメタノールを用いてクロマトグラフィー分離し、スピロエーテル(例6)を収率76 % (286 mg)で無色固体として単離する。
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェニル -シクロヘキサノン(217 mg, 1mmol)を2-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルエタノール (178 mg, 1 mmol)と共に無水ジクロロメタン(5 ml)に溶解させる。ついでメタンスルホン酸(3 ml)の添加を行う。混合物を24時間室温で攪拌する。後処理のために、反応混合物に氷(30 g)を添加する。その際無色固体が沈殿し, 1N苛性ソーダ溶液(10 ml)及びトリクロロメタン(30ml)に懸濁させ、ついで30分攪拌する。有機相を分離し、ついで水性相をトリクロロメタン(30 ml) で抽出する。有機抽出物を乾燥後に蒸発させ、ついで残留物(295 mg)をシリカゲル(40 g)上で酢酸エチル/メタノール(4 : 1) を用いてクロマトグラフィー分離する。その際、スピロエーテル(例6)を収率35 % (102 mg)で無色固体として単離する。
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェニル -シクロヘキサノン(217 mg, 1 mmol) を2-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルエタノール(178 mg, 1 mmol)と共に無水ジクロロメタン(10 ml)中に予め入れる。ついでトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル(0,2 ml, 1,03 mmol)の添加を行う。混合物を20時間室温で攪拌する。後処理のために、沈殿したトリフラートを吸引濾取し、ついでジクロロメタン (2 × 10 ml) で洗浄する。トリフラート (例 7)が収率99 % (523 mg)で無色固体(融点 209-211℃)として得られる。
N,N-ジメチル-N-{4-(4-フルオロフェニル)-スピロ[シクロヘキサン-1,4’-1’,4’-ジヒドロ-2’H-3’-オキサ-9’-チアフルオレン]-4-イル}アンモニウム-トリフラート
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)-シクロヘキサノン (235 mg, 1 mmol)を2-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルエタノール(178 mg, 1 mmol)と共に無水ジクロロメタン(10 ml)中に予め入れる。ついでトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル(0,2 ml, 1,03 mmol)の添加を行う。混合物を3時間室温で攪拌する。後処理のために、沈殿したトリフラートを吸引濾取し、ジクロロメタン(2×10ml)で洗浄する。スピロエーテル(例8)が、収率97 %(527mg)で無色固体(融点218-221℃)として得られる。
N,N-ジメチル-N-{4-(3-フルオロフェニル)-スピロ[シクロヘキサン-1,4’-1’,4’-ジヒドロ-2’H-3’-オキサ-9’-チアフルオレン]-4-イル}アンモニウム-トリフラート
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキサノン(235mg, 1mmol)を2-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルエタノール(178 mg, 1mmol)と共に無水ジクロロメタン(10 ml)中に予め入れる。ついでトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル(0,2 ml, 1,03mmol)の添加を行う。混合物を21時間室温で攪拌する。後処理のために、沈殿したトリフラートを吸引濾取し、ジクロロメタン(2 × 10 ml)で洗浄する。トリフラート(例9)が収率90% (492mg)で無色固体(融点227-231℃)として得られる。
N,N-ジメチル-N-{4-フェニル -1’,4’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,4’-2’H-3’,9’-ジチアフルオレン]-4-イル}アンモニウム-メタンスルホナート
2-(2-ブロモメチル)-ベンゾ[b]チオフェン(5,4g, 21mmol)に、ナトリウムチオスルフェート(6,64g,42mmol), エタノール(70ml)及び水(40ml)からなる混合物を添加し、3,5時間還流煮沸する。その際澄明な溶液が生じる。反応溶液を蒸発させ、ついで対応するBunte-塩を含む残留物(無色固体)を生じる。Bunte-塩の粗生成物(理論上21 mmol)を50%リン酸(130 ml)及びジクロロメタン (80 ml)中に取り、80時間室温で、ついで8時間40℃で攪拌する。反応混合物を水(170 ml)及びジクロロメタン (60 ml)で希釈使用し、相を分離する。水性相をジクロロメタン(1×50ml)で抽出し、ついで有機相を一緒にする。有機相を水(1×50 ml)で洗浄した後、これを乾燥させ、ついで蒸発させる。その際、2-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-エタンチオールが無色油状物(2,91 g)として収率73 %で得られる。
N,N-ジメチル-N-{4-フェニル -1’,4’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,4’-2’H-9’-オキサ-3’-チアフルオレン]-4-イル}アンモニウム-メタンスルホナート
乾燥アセトニトリル(20ml)中にトリフェニルホスフィンジブロマイド(7,5 g,17,9 mmol)を有する懸濁液に、アルゴン及び水冷却下で無水アセトニトリル(30ml)中にベンゾ[b]フラン-2-イルエタノール(2,9g,17,9 mmol)からなる溶液を10分以内に滴下する。添加の終わり頃、澄明な溶液が生じる。これを24時間室温で攪拌し, この際徐々に固体 (Ph3PO)が沈殿する。これを吸引濾取して、アセトンで洗浄する。濾液を回転蒸発器で蒸発させる。部分的に固形の残留物にもう一度アセトンを添加する。新たにPh3POを吸引濾取し、濾液を再度蒸発させる。油状残留物をシリカゲルG(80g;シクロヘキサン)上でクロマトグラフィーによって精製する。2-(2-ブロモメチル)-ベンゾフランを収率81% (3,25 g)で得ることができる。
N,N-ジメチル-N-{4-ピリジン-1’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-スピロ[シクロヘキサン-1,1’-ピラノ[4,3-b]インドール]-4-イル}アミン
例 13
N,N-ジメチル-N-{4-ピリジン-1’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-スピロ[シクロヘキサン-1,1’-ピラノ[4,3-b]インドール]-4-イル}アミン-シトラート
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-ピリジン-2-イル-シクロヘキサノン (218 mg, 1mmol)を2-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルエタノール(178 mg, 1mmol)と共に無水ジクロロメタン(5 ml)中に溶解させる。ついでメタンスルホン酸(3 ml)の添加を行う。混合物を3時間室温で攪拌する。後処理のために、反応混合物に氷(5g)及び水(30ml)を添加する。NaHCO3(4,4g,52mmol)で中和及び5N NaOH(1ml)の添加後、ジクロロメタン(10 ml)を添加する。有機相を分離し、ついで水性相をジクロロメタン(2×30ml)で抽出する。有機抽出物を乾燥後蒸発させ、残留物(375 mg)をシリカゲル (45 g)上で酢酸エチル/メタノール(10:1),(4:1)及びメタノールを用いてクロマトグラフィー分離する。その際スピロエーテル(例 12)を収率37 % (143 mg)で無色固体(融点155-168℃)として単離する。
N,N-ジメチル-N-{4-フェニル -1’,4’-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,4’-2’H-3’,9’-ジオキサフルオレン]-4-イル}アンモニウム-メタンスルホナート
アルゴン下で、 4-ジメチルアミノ-4-フェニル -シクロヘキサノン (217 mg, 1 mmol) を2-ベンゾフラン-2-イルエタノール (162,2 mg, 1 mmol)と共に無水ジクロロメタン(10 ml)中に置く。ついでメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル(841,5 mg, 5 mmol)の添加を行う。 混合物を24時間室温で攪拌し、新たにメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル (336,6 mg, 2 mmol) を添加して、もう6時間攪拌する。後処理のために、澄明な褐色溶液に氷(5 g)を添加する。短時間後に固体が沈殿し、これを吸引濾取して、水(2×10 ml)で洗浄する。メタンスルホナート (例 14)が、収率67 % (308 mg)で無色固体(融点249-253℃)として得られる。
ORL1-結合の測定
一般式Iで表わされるシクロヘキサン誘導体を組み換えCHO-ORL1-細胞の膜を用いた3H-ノシセプチン/オルファニンFQとのレセプター結合アッセイで試験する。このテストシステムはArdati等 (Mol. Pharmacol., 51, 1997, S. 816-824)によって提案された方法したがって実施する。3H-ノシセプチン/オルファニンFQの濃度はこの試験の場合に0.5 nMである。この結合アッセイを、50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM MgCl2及び 1 mM EDTA中でそれぞれ200μlの仕込み物あたり膜タンパク質それぞれ20 μgを用いて実施する。ORL1-レセプターへの結合は、それぞれ1 mg のWGA-SPA Beads (Amersham-Pharmacia, フライブルグ)の使用下に室温でこの仕込み物を1時間インキュベートし、ついでシンチレーションカウンターのTrilux (Wallac, フィンランド)中で測定することによって決定される。この親和性を、表1中にc=1 μMでナノモル Ki-値としてか又は%阻害率として記載する。
ヒト μ-オピアートレセプターに対するレセプター親和性を、マイクロタイタープレート中の均質な混合物の形で測定する。このためにCHO-K1-細胞-------- これはヒトμ-オピエートレセプター を発現する(RB-HOM-receptor membran-Praparation、NEN社, Zaventem, ベルギー)-------- のレセプター膜調製物 (250 μlの インキュベーション混合物あたり15-40 μg の蛋白質)を用いて希釈された供試化合物の系統的希釈物を、1 nmol/l の 放射性リガンド [3H]-ナロキソン (NET719, NEN社, Zaventem, ベルギー) 並びに1 mgのWGA-SPA-Beads (Wheat germ agglutinin SPA Beads、Amersham/Pharmacia社, フライブルグ, ドイツ)の存在下に全容量 250 μlで 90 分間室温でインキュベートする。インキュベーション緩衝液として、0,05 重量%ナトリウムアジド及び 0,06 重量% ウシ血青アルブミンが補充された50 mmol/l のトリス-HClを使用する。非特異性結合の測定のために、更に25 μmol/l のナロキソンを添加する。90分のインキュベート時間の終了後、マイクロタイタープレートを20 分間1000 gで遠心分離し、放射能をβ-カウンター (Microbeta-Trilux, PerkinElmer Wallac社, フライブルグ, ドイツ) で測定する。放射性リガンドの置換率(die prozentuale Verdraengung)をヒトμ-オピアートレセプターへのその結合から1 μmol/l の供試化合物濃度で測定し、特異結合の阻害率 (%阻害) を示す。一部づつ、百分率変位から出発して一般式Iで表わされる供試化合物の種々の濃度によって、放射性リガンドの50-%置換を生じさせる IC50 阻害濃度を計算する。Cheng-Prusoff-式を用いて換算することによって供試化合物に対するKi-値を得る。
ナトリウムチャネルの結合部位2はいわゆるバトラコトキシン(BTX)結合部位である。リガンドとして[3H]−バトラコトキシンA20α−安息香酸塩(混合物中に10nM)を使用する。このイオンチャネル−粒子(シナプトゾーム)をラット大脳皮質からGray 及び Whittaker (E.G. Gray und V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88)にしたがって富化する。ベラトリジン(混合物中に0,3 mM)の存在下に測定された放射活性を非特異結合として定義する。25℃で120分間インキュベートする。アッセイ条件をPauwels, Leysen 及びLaduronの文献(P.J. Pauwels, J.E. Leysen und P.M. Laduron (1986) Eur. J. Pharmacol. 124, 291-298)にしたがって実施する。
38 gの本発明のスピロ環状シクロヘキサン誘導体(この場合例3による)を注射用水1リットルに室温で溶解させ、ついで注射用無水グルコースの添加によって等張条件に調整する。
Claims (5)
- そのラセミ化合物;そのエナンチオマー、そのジアステレオマー,そのエナンチオマー又はそのジアステレオマーの混合物又は個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物;その塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にある、一般式I
R1及びR2は相互に無関係にCH 3 又はHを示し,この際R 1 及びR 2 が同時にHを示さない、
R3は、置換されていないか又はFによってモノ置換されたフェニル、又はピリジルを示し
R 5 、R 6 、R 7 ,R 8 ,R 9 及びR 10 はHを示し、
WはNH,O又はSを示し、
XはO又はSを示す。}
で表わされるスピロ環状シクロヘキサン誘導体。 - そのラセミ化合物;そのエナンチオマー、そのジアステレオマー,そのエナンチオマー又はそのジアステレオマーの混合物又は個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物;その塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸又はカチオンの塩の形にある、
N,N−ジメチル−N−{4−フェニル−1’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[4,3−b]インドール]−4−イル}アミン、
N,N−ジメチル−N−{4−フェニル−1’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[4,3−b]インドール]−4−イル}アミン−トリフラート、
N,N−ジメチル−N−{4−フェニル−1’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[4,3−b]インドール]−4−イル}アミン−シトラート、
N,N−ジメチル−N−{4−(4−フルオロフェニル)−1’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[4,3−b]インドール]−4−イル}アンモニウム−トリフラート、
N,N−ジメチル−N−{4−(3−フルオロフェニル)−1’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[4,3−b]インドール]−4−イル}アンモニウム−トリフラート、
N,N−ジメチル−N−{4−フェニル−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−1’,4’−ジヒドロ−2’H−3’−オキサ−9’−チアフルオレン]−4−イル}アミン、
N,N−ジメチル−N−{4−フェニル−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−1’,4’−ジヒドロ−2’H−3’−オキサ−9’−チアフルオレン]−4−イル}アミン−トリフラート、
N,N−ジメチル−N−{4−(4−フルオロフェニル)−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−1’,4’−ジヒドロ−2’H−3’−オキサ−9’−チアフルオレン]−4−イル}アンモニウム−トリフラート、
N,N−ジメチル−N−{4−(3−フルオロフェニル)−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−1’,4’−ジヒドロ−2’H−3’−オキサ−9’−チアフルオレン]−4−イル}アンモニウム−トリフラート、
N,N−ジメチル−N−{4−フェニル−1’,4’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,4’−2’H−3’,9’−ジチアフルオレン]−4−イル}アンモニウム−メタンスルホナート、
N,N−ジメチル−N−{4−フェニル−1’,4’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,4’−2’H−9’−オキサ−3’−チアフルオレン]−4−イル}アンモニウム−メタンスルホナート、
N,N−ジメチル−N−{4−ピリジン−1’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[4,3−b]インドール]−4−イル}アミン、
N,N−ジメチル−N−{4−ピリジン−1’,3’,4’,5’−テトラヒドロ−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[4,3−b]インドール]−4−イル}アミン−シトラート及び
N,N−ジメチル−N−{4−フェニル−1’,4’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,4’−2’H−3’,9’−ジオキサフルオレン]−4−イル}アンモニウム−メタンスルホナート、
より成る群から選ばれる、請求項1記載のスピロ環状シクロヘキサン誘導体。 - 場合により、そのラセミ化合物、任意の混合比でのその純粋な立体異性体の形にある、その酸又はその塩基の形にある、又はその塩の形にある、又はその溶媒和物の形にある、請求項1〜3のいずれか1つに記載のスピロ環状シクロヘキサン誘導体の少なくとも1種を含み、並びに場合により適当な添加剤及び(又は)助剤及び(又は)場合によりその他の有効物質を含む医薬。
- 場合により、そのラセミ化合物、任意の混合比でのその純粋な立体異性体の形にある、その酸又はその塩基の形にある、又はその塩の形にある、又はその溶媒和物の形にある、請求項1〜3のいずれか1つに記載のスピロ環状シクロヘキサン誘導体を痛みの治療用医薬の製造に使用する方法。
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