JP5366832B2 - スピロ環式シクロヘキサン誘導体 - Google Patents
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Description
R1及びR2は、相互に無関係に、H;C1〜C5−アルキル(それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である);又はC3〜C8−シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である);アリール又はヘテロアリール(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);又はC1〜C3−アルキルを介して結合されたアリール、C3〜C8−シクロアルキル又はヘテロアリール(それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である)を表し;
又は、基R1及びR2は一緒になって、CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR11CH2CH2又は(CH2)3−6を表し、
その際、R11は、H;C1〜C5−アルキル(それぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である);C3〜C8−シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である);アリール又はヘテロアリール(それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である);又はC1〜C3−アルキル基を介して結合しているアリール、C3〜C8−シクロアルキル又はヘテロアリール(それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である)を表し;
R3は、C1〜C8−アルキル(それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である);C3〜C8−シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である)を表し;
R5は、=O;H;C1〜C5−アルキル(飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);COOR13、CONR13、OR13;C3〜C8−シクロアルキル(飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);アリール又はヘテロアリール(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);又はC1〜C3−アルキルを介して結合しているアリール、C3〜C8−シクロアルキル又はヘテロアリール(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている)を表し;
R6は、H;F、Cl、NO2、CF3、OR13、SR13、SO2R13、SO2OR13、CN、COOR13、NR14R15;C1〜C5−アルキル(飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);C3〜C8−シクロアルキル(飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);アリール又はヘテロアリール(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);又はC1〜C3−アルキルを介して結合されたアリール、C3〜C8−シクロアルキル又はヘテロアルキル(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている)を表し;
又はR5及びR6は一緒になって(CH2)nを形成し、n=2、3、4、5又は6を表し、その際、個々の水素原子は、F、Cl、Br、I、NO2、CF3、OR13、CN又はC1〜C5−アルキルにより置き換えられていてもよく;
R7、R8、R9及びR10は、相互に無関係に、
H,F,Cl,Br,I,NO2,CF3,OR13,SR13,SO2R13,SO2OR13,NHC(=O)NR14R15,SO2NR14R15,CN,COOR13,NR14R15;C1〜C5−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);アリール、又はヘテロアリール(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);又はC1〜C3−アルキルを介して結合したアリール、C3〜C8−シクロアルキル又はヘテロアリール(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている)を表し;
その際、R13は、H;C1〜C5−アルキル(それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);C3〜C8−シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);アリール又はヘテロアリール(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);又はC1〜C3−アルキルを介して結合しているアリール、C3〜C8−シクロアルキル又はヘテロアリール(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている)を表し;
R14及びR15は、相互に無関係に、H;C1〜C5−アルキル(それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);又はC3〜C8−シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);アリール又はヘテロアリール(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);又はC1〜C3−アルキルを介して結合されたアリール、C3〜C8−シクロアルキル又はヘテロアリール(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている)を表し;
又はR14及びR15は一緒になってCH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR16CH2CH2又は(CH2)3−6を形成し、
その際、R16は、H;C1〜C5−アルキル(飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている)を表し;
Xは、O、S、SO、SO2又はNR17を表し;
R17は、H;C1〜C5−アルキル(飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝である);COR12又はSO2R12を表し、
その際、R12は、H;C1〜C5−アルキル(それぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である);C3〜C8−シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である);アリール又はヘテロアリール(それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である);又はC1〜C3−アルキル基を介して結合しているアリール、C3〜C8−シクロアルキル又はヘテロアリール(それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である);OR13;NR14R15を表す。}
で表わされる、ラセミ体の形態;エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形態;塩基の形態及び/又は生理学的に許容される酸又はカチオンの塩の形態のスピロ環式シクロヘキサン誘導体である。
式中、
R1及びR2は、相互に無関係に、H;C1〜C5−アルキル(それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である);又はC3〜C8−シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和の、非モノ又はポリ置換されているか又は置換である);アリール(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);又はC1〜C3−アルキルを介して結合されたアリール、C3〜C8−シクロアルキル又はヘテロアリール(それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である)を表し;
又は、基R1及びR2は一緒になって、CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR11CH2CH2又は(CH2)3−6を表し、
その際、R11は、H;C1〜C5−アルキル(それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である);C3〜C8−シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である);アリール又はヘテロアリール(それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である);又はC1〜C3−アルキル基を介して結合しているアリール、C3〜C8−シクロアルキル又はヘテロアリール(それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である)を表し;
R3は、C1〜C8−アルキル(それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である);C3〜C8−シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である)を表し;
R5は、=O;H;C1〜C5−アルキル(飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);COOR13、CONR13、OR13;C3〜C8−シクロアルキル(飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);アリール又はヘテロアリール(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);又はC1〜C3−アルキルを介して結合しているアリール、C3〜C8−シクロアルキル又はヘテロアリール(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている)を表し;
R6は、H;F、Cl、NO2、CF3、OR13、SR13、SO2R13、SO2OR13、CN、COOR13、NR14R15;C1〜C5−アルキル(飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);C3〜C8−シクロアルキル(飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);アリール又はヘテロアリール(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);又はC1〜C3−アルキルを介して結合されたアリール、C3〜C8−シクロアルキル又はヘテロアルキル(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている)を表し;
又はR5及びR6は一緒になって(CH2)nを形成し、n=2、3、4、5又は6を表し、その際、個々の水素原子は、F、Cl、Br、I、NO2、CF3、OR13、CN又はC1〜C5−アルキルにより置き換えられていてもよく;
R7、R8、R9及びR10は、相互に無関係に、
H,F,Cl,Br,I,NO2,CF3,OR13,SR13,SO2R13,SO2OR13,NHC(=O)NR14R15,SO2NR14R15,CN,COOR13,NR14R15;C1〜C5−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);アリール、又はヘテロアリール(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);又はC1〜C3−アルキルを介して結合したアリール、C3〜C8−シクロアルキル又はヘテロアリール(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている)を表し;
その際、R13は、H;C1〜C5−アルキル(それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);C3〜C8−シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);アリール又はヘテロアリール(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);又はC1〜C3−アルキルを介して結合しているアリール、C3〜C8−シクロアルキル又はヘテロアリール(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている)を表し;
R14及びR15は、相互に無関係に、H;C1〜C5−アルキル(それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);又はC3〜C8−シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);アリール又はヘテロアリール(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);又はC1〜C3−アルキルを介して結合されたアリール、C3〜C8−シクロアルキル又はヘテロアリール(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている)を表し;
又はR14及びR15は一緒になってCH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR16CH2CH2又は(CH2)3−6を形成し、
その際、R16は、H;C1〜C5−アルキル(飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている)を表し;
Xは、O、S、SO、SO2又はNR17を表し;
R17は、H;C1〜C5−アルキル(飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝である);COR12又はSO2R12を表し、
その際、R12は、H;C1〜C5−アルキル(それぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である);C3〜C8−シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である);アリール又はヘテロアリール(それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である);又はC1〜C3−アルキル基を介して結合しているアリール、C3〜C8−シクロアルキル又はヘテロアリール(それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である);OR13;NR14R15を表し;
その際、「置換されているアルキル」又は「置換されているシクロアルキル」は、アルキル又はシクロアルキルがF、Cl、Br、I、CN、CH3、C2H5、NH2、NO2、SH、CF3、OH、OCH3、シクロペンチル、シクロヘキシル、OC2H5又はN(CH3)2で置換されていることを意味し、かつ
「置換されているアリール」又は「置換されているヘテロアリール」は、アリール又はヘテロアリールが、F、Cl、Br、I、CN、CH3、C2H5、NH2、NO2、SH、CF3、OH、OCH3、OC2H5又はN(CH3)2で置換されていることを意味し、
ラセミ体の形態;エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形態;塩基の形態及び/又は生理学的に許容される酸又はカチオンの塩の形態
本発明によるスピロ環式シクロヘキサン誘導体の有利な実施態様について、次のことが通用する、
R1及びR2は、相互に無関係にH、C1〜C5−アルキル(分枝鎖又は非分枝の、飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている)又はフェニル又はベンジル(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている)を表すか、
又は一緒になって1つの環を表し、(CH2)3−6を意味し、
特に、
R1及びR2は、相互に無関係に、H、メチル、エチル、n−プロピル、又は一緒になって−CH2CH2CH2−又は−CH2CH2CH2CH2−を表し、その際、好ましくは基R1及びR2の一方だけはHを表す。
R3は、エチル、n−プロピル、2−プロピル、アリル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、n−ヘキシルシクロペンチル又はシクロヘキシルを表し、それぞれ非置換であるか又はOH、OCH3又はOC2H5によりモノ又はポリ置換されている。
基R5は、H、CH3、COOH、COOCH3、CH2Oフェニル(その際、前記フェニル基はF、Cl、Br、I、CN、CH3、C2H5、NH2、NO2、SH、CF3、OH、OCH3、OC2H5又はN(CH3)2で置換されていてもよい)又はCH2OHを表すことが通用する。
好ましくは、
基R7、R8、R9及びR10の1つは、H;C1〜C5−アルキル(分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);F、Cl、Br、I、OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3又はN(CH3)2又はNO2を表し、残りの基はHであり、
又は
基R7、R8、R9及びR10の2つは、相互に無関係に、H;C1〜C5−アルキル(分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);F、Cl、Br、I、OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3又はN(CH3)2又はNO2を表し、残りの基はHである。
特に、R12は、H;ベンジル、フェネチル、フェンエテニル;(それぞれ非置換であるか又はOCH3で置換されている);CH3、2,2−ジメチルプロピル又はシクロペンチルを表す、
スピロ環式シクロヘキサン誘導体が好ましい。
4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−エチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−エチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−エチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
6’−ヒドロキシ−4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2,2,2−トリフルオロアセタート
6’−ヒドロキシ−4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−2’−メチルカルボニル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−2’−シクロペンチルカルボニル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−2’−(2,2)−ジメチルプロパンカルボニル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−2’−(3,4−ジメトキシベンジルカルボニル)−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−2’−エチルアミノカルボニル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−2’−4−メトキシベンジルアミノカルボニル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−2’−メチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N−エチル−N−メチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N−ベンジル−N−メチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N−フェニル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン
4−ブチル−6’−フルオロ−4−(N−モルホリノ)−1’,3’,4’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4−b]インドール]
4−ブチル−6’−フルオロ−4−(N−モルホリノ)−1’,3’,4’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4−b]インドール]
4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−メトキシプロピル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−メトキシプロピル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−(3−メトキシプロピル)−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−(4−メトキシブチル)−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−(4−メトキシブチル)−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−(4−メトキシブチル)−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−シクロペンチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−シクロペンチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−シクロヘキシル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−シクロヘキシル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−シクロヘキシル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−エチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−(3−メトキシプロピル)−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−メトキシプロピル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−2’−エチルアミノカルボニル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン
4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−(4−メトキシブチル)−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N−ベンジル−4−アリル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N−フェニル−4−アリル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N−(4−メトキシベンジル)−4−アリル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン
N−{6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−イル}−ピロリジン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
N−{6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−イル}−ピペリジン
N−{6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−イル}−ピペリジン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
N−{6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−イル}−n−メチルピペラジン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
6’−ヒドロキシ−4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−シクロペンチルメチル−スピロ[シクロヘキサン1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−2’−(2−フェニルエテンカルボニル)−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
場合により混合物としても好ましい。
溶解度のための試験
この溶解度のための試験は、5種の本発明による化合物及び5種の実施例化合物を用いて実施した。このデータは、基R3をのぞいて大きな共通性を有し、従って比較可能性が保証されている一連の化合物を用いて集計された。
次の実施例は本発明の詳細な説明のために用いられるが、この一般的な発明思想を制限するものではない。
構成単位B−1:
8−ジメチルアミノ−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(B−1)
4N塩酸(50ml)及びメタノール(30ml)からなる混合物に、氷冷下で40%のジメチルアミン水溶液(116ml、0.92mol)、シクロヘキサン−1,4−ジオン−モノエチレンケタール(30.0g、0.192mol)及びシアン化カリウム(30.0g、0.46mol)を添加した。この混合物を室温で72h撹拌し、引き続き水(80ml)の添加後にエーテル(4×100ml)で抽出した。前記溶液の濃縮後に、残留物をジクロロメタン(200ml)中に収容し、硫酸マグネシウムで一晩中乾燥した。この有機相を濃縮し、ケタールB−1が白色固体として得られた。
融点:86〜88℃
1H−NMR(DMSO−d6):1.57(2H,m);1.72(2H;m);1.85(2H,m);1.99(2H,m);2.25(6H,s);3.87(4H,m).
13C−NMR(DMSO−d6):30.02;31.32;60.66;63.77;106.31;118.40.
8−(エチルメチルアミノ)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(B−2)
4N塩酸(15ml、60mmol)及びメタノール(10ml)からなる混合物に、氷冷しながら最初にエチルメチルアミン(16.0g、23ml、262mmol)及び水(10ml)を、次いで1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−オン(9.40g、60mmol)並びにシアン化カリウム(9.20g、141mmol)を添加した。この反応混合物を室温で5日間撹拌した。引き続き水(100ml)を添加し、前記溶液をジエチルエーテル(5×50ml)で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
1H−NMR(DMSO−d6):1.04(t,3H,J=7.1Hz);1.50-1.59(m,2H);1.68-1.77(m,2H);1.89-1.95(m,2H);1.98-2.06(m,2H);2.23(s,3H);2.42−2.48(m,2H,DMSOシグナルと重なった);3.87(s,4H)。
この構成部分は所望の目的生成物の代わりに得られた。D−1は、エチルマグネシウムブロミド及びB−1から適切に製造することもできることは明らかである。
臭化エチル(30.0g、0.3mol)及び3−ブロモピリジン(16.0g、0.1mol)の混合物を、ジエチルエーテル(50ml)中のマグネシウム粉末(10.0g)に滴下により添加した。グリニャール生成が完了した後に、この灰色の溶液に0℃で15分間にTHF(80ml)中のアミノニトリルB−1(10.5g、47.6mmol)を添加し、この反応溶液を一晩中室温で撹拌した。引き続き、この反応溶液を氷冷しながら20%の塩化アンモニウム溶液(50ml)及び水(50ml)を添加した。この反応溶液をジエチルエーテル(100ml)で希釈し、有機相を分離し、水相をEt2O(100ml)で2回抽出した。この合わせた有機相を水(50ml)及びNaCl溶液(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で濃縮した。残留物を2−ブタノン(200ml)中に収容し、0℃でMe3SiCl(10ml)を添加した。この反応溶液を空気湿度下で5時間撹拌し、生じた固体を吸引濾過した。
1H−NMR(DMSO−d6):0.94(3H,t);1.51−1.60(2H,m);1.77−1.86(8H,m);2.64(6H,2s);3.83−3.89(4H,m).
4−ジメチルアミノ−4−エチル−シクロヘキサノン(E−1)
前記塩酸塩D−1(6.67g、0.026mmol)を、6NのHCl(40ml)中に溶かし、室温で一晩中撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテル(100ml)で2回抽出した。引き続き、氷冷しながら5N NaOHでアルカリ性に調節し、新たにEt3O(100ml)で3回抽出した。この合わせた有機相を、NaSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。
1H−NMR(DMSO−d6):0.81(3H,t);1.43−1.50(2H,q);1.67−1.89(2H,m);1.83−1.89(2H,m);1.99−2.06(2H,m);2.22(6H,2s);2.39−2.43(4H,m).
13C−NMR(DMSO−d6):8.71;21.99;30.41;36.17;37.07;38.66;55.53;210.57.
変法1:
(8−ブチル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デセ−8−イル)−ジメチル−アミン塩酸塩(D−2)
8−ジメチルアミノ−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリルB−1(10.5g、50mmol)をTHF(150ml)中で氷冷しながらアルゴン下で装入した。15分間の間にTHF(62.5ml、125mmol)中の2M 塩化ブチルマグネシウムを滴加し、室温で16時間撹拌した。
1H−NMR(DMSO−d6):0.91(3H,t);1.31(4H,m);1.56(2H,m);1.75(8H,m);2.64(6H,s);3.87(4H,s);9.87(1H,s).
変法1:
4−ブチル−4−ジメチルアミノ−シクロヘキサノン(E−2)
8−ブチル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デセ−8−イル)−ジメチル−アミン塩酸塩D−2(3.10g、11.1mmol)をH2O(4.7ml)及び濃HCl(7ml)中に装入し、室温で24時間撹拌した。このバッチをエーテル(1×15ml)で抽出し、この水相を氷冷しながら5N NaOHでアルカリ性に調節し、ジクロロメタン(3×20ml)で抽出した。この有機相をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。
13C−NMR(DMSO−d6):13.91;23.21;26.06;29.53;31.07;37.04;38.88;55.36;210.37.
変法2:
(8−ブチル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デセ−8−イル)−ジメチル−アミン塩酸塩(D−2)
アミノニトリルB−1(38.3g、0,182mol)の無水テトラヒドロフラン(420ml)中の溶液に、氷−食塩混合物で冷却しながらゆっくりとTHF(228ml、0.456mol)中の2M 塩化n−ブチルマグネシウム溶液をアルゴン下で添加した。この場合、この反応温度は100℃を上回らないのが好ましい。引き続き、室温で16時間撹拌した。褐色の透明な溶液が生じた。この反応混合物の後処理のために、氷冷(0〜10℃)しながら、飽和塩化アンモニウム溶液(150ml)を滴加した。この場合、白色固体が生じ、これを水の添加(約250ml)により溶かした。この反応混合物をジエチルエーテル(4×100ml)で抽出した。この有機相を、水(100ml)及び飽和NaCl溶液(100ml)で洗浄し、乾燥し、濃縮した。黄色の油状物(44.5g)が残留し、これは所望のブチル化合物の他になお出発物質のニトリルを含有していた。この粗製生成物をエチルメチルケトン(275ml)中に溶かし、氷冷しながらClSiMe3(32ml、0.245mol)を添加し、開放したフラスコ中で室温で撹拌した。この塩酸塩D−2を2時間の間隔での数回の濾過により分離した。6〜8時間の反応時間の後に、前記塩酸塩D−2が白色の固体として収率82%(41.8g)で単離することができた。
4−ブチル−4−ジメチルアミノ−シクロヘキサノン(E−2)
前記塩酸塩D−2(41,8g、0,15mmol)を水(78ml)中に溶かし、撹拌下で氷冷しながら37%の塩酸(100ml、1.2mol)を添加した。この透明な反応混合物を室温で7日間撹拌した。加水分解が完了した後に、この反応混合物をジエチルエーテルで抽出した(2×70ml)。有機抽出物を廃棄した。水相を氷冷しながら5N苛性ソーダ液(約250ml)でアルカリ性にし、強力に撹拌した。この溶液をジエチルエーテル(3×100ml)で抽出した。この合わせた有機抽出物を水(2×70ml)で洗浄し、乾燥し、濃縮した。前記ケトンE−2は、明褐色の油状物として収率96%(28.4g)で得られた。第1工程で使用したケタールに関するケトンE−2の収率は75%であった。
1−クロロ−4−メトキシ−ブタン
水素化ナトリウム(24.0g、1.0mol)及びヨードメタン(142g、1.0mol)を無水THF(350ml)中に装入した。アルゴン下で、氷冷しながら1.5時間の間に4−クロロブタン−1−オール(54g、0.5mol)の無水THF(50ml)中の溶液を滴加し、その際、軽度なガス形成が生じた。このバッチを室温で24時間撹拌した。
収量:10.4g(17%)
1H−NMR(DMSO−d6):1.93(2H,m);3.23(3H;s);3.44(2H,t);3.66(2H,t).
[8−(4−メトキシ−ブチル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デセ−8−イル]−ジメチル−アミン(C−3)
マグネシウム(1.62g、66.8mmol)及び無水ジエチルエーテル(25ml)中のI2を、アルゴン雰囲気下で一時的に加熱しながら、1−クロロ−4−メトキシ−ブタン(8.19g、66.8mmol)の無水エーテル(12ml)中の溶液を添加した。前記混合物を還流しながら1時間撹拌し、前記マグネシウムを十分に溶解させた。
4−ジメチルアミノ−4−(4−メトキシ−ブチル)−シクロヘキサノン(E−3)
前記[8−(4−メトキシ−ブチル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デセ−8−イル]−ジメチル−アミン(C−3)(6.44g、23.7mmol)を水(9.3ml)中に溶かし、濃HCl(14.6ml)を添加し、室温で4日間撹拌した。
1−クロロ−3−メトキシ−プロパン
3−メトキシプロパン−1−オール(47.1g、50ml、0.523mol)をピリジン(41.3g、42.6ml、0.523mol)中に溶かし、10℃に冷却し、10〜30℃で強力に撹拌しながら塩化チオニル(93.3g、56.9ml、0.784mol)を添加した。この場合に固体沈殿物が生じ、この混合物を次いで65℃で3時間後撹拌した。
収量:41.2g(72%)、無色の液体
1H−NMR(DMSO−d6):1.93(2H,m);3.23(3H;s);3.44(2H,t);3.66(2H,t).
[8−(3−メトキシ−プロピル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デセ−8−イル]−ジメチル−アミン(C−4)
マグネシウム(10.0g、92mmol)及び無水ジエチルエーテル(30ml)中のI2を、アルゴン雰囲気下で一時的に加熱しながら、1−クロロ−3−メトキシ−プロパン(10.0g、92mmol)の無水エーテル(15ml)中の溶液を添加した。引き続き、このバッチを還流下で60分間後撹拌し、前記マグネシウムはその後に完全には溶解しなかった。
1H−NMR(DMSO−d6):1.44(8H,m);1.62(4H;m);2.25(6H,s);3.21(3H,s);3.31(2H,m);3.82(4H,s).
13C−NMR(DMSO−d6):23.99;26.52;28.87;29.88;36.97;55.24:57.67;63.40;72.62;108.07.
4−ジメチルアミノ−4−(3−メトキシ−プロピル)−シクロヘキサノン(E−4)
前記アミンC−4(8.11g、31.5mmol)を水(12ml)中に溶かし、氷冷しながら濃HCl(19.5ml)を添加し、室温で3日間撹拌した。この反応混合物をエーテル(2×75ml)で洗浄した。引き続き、この溶液を5N NaOHでアルカリ性に調節し、ジクロロメタン(3×75ml)で抽出した。この合わせた有機相を水(75ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶剤を真空中で除去した。
13C−NMR(DMSO−d6):24.01;26.34;30.88;36.15;37.06;55.26:57.70;72.55;210.39.
(8−シクロヘキシル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デセ−8−イル)−ジメチル−アミン(C−5)
アミノニトリルB−1(10.5g、50mmol)の無水THF(150ml)中の溶液に,アルゴン下で氷冷しながら15分間にエーテル(62.5ml、125mmol)中の2Mのシクロヘキシル−塩化マグネシウム溶液を5〜10℃で滴下し、引き続き室温で一晩中撹拌した。この反応混合物の後処理のために、氷冷下で20%塩化アンモニウム溶液(50ml)及び水(50ml)を添加し、この混合物をエーテル(3×100ml)で抽出した。有機抽出物を、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この残った残留物を、CHCl3/MeOH(20:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H−NMR(DMSO−d6):1.05(6H,m);1.43(5H;m);1.61(8H,m),2.35(6H,s);3.86(4H,s).
4−シクロヘキシル−4−ジメチルアミノ−シクロヘキサノン(E−5)
(8−シクロヘキシル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デセ−8−イル)−ジメチル−アミン(C−5)(1.18g、4.41mmol)に6N塩酸(7ml)を添加し、室温で一晩中撹拌した。加水分解が完了した後に、この反応混合物をエーテル(2×10ml)で抽出し、この水溶液を氷冷しながら5N苛性ソーダ液でアルカリ性に調節し、この反応混合物をジクロロメタン(3×20ml)で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物(637mg)を、CHCl3/MeOH(9:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
(8−シクロペンチル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デセ−8−イル)−ジメチル−アミン(C−6)
アミノニトリルB−1(10.5g、50mmol)の無水THF(150ml)中の溶液に,アルゴン下で氷冷しながら15分間にエーテル(62.5ml、125mmol)中の2Mのシクロペンチル−塩化マグネシウム溶液を5〜10℃で滴下し、引き続き室温で72時間撹拌した。この反応混合物の後処理のために、氷冷下で20%塩化アンモニウム溶液(50ml)及び水(50ml)を添加し、この混合物をエーテル(3×100ml)で抽出した。有機抽出物を、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この残った残留物を、CHCl3/MeOH(40:→20:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。所望の生成物はなおも清浄ではなかったため、さらにCHCl3/MeOH(40:1)を用いるカラムクロマトグラフィーを実施した。
4−シクロペンチル−4−ジメチルアミノ−シクロヘキサノン(E−6)
前記ケタールC−6(0.68g、2.68mmol)に6N塩酸(5ml)を添加し、室温で一晩中撹拌した。加水分解が完了した後に、この反応混合物をエーテル(2×20ml)で抽出し、この水溶液を氷冷しながら5N苛性ソーダ液でアルカリ性に調節し、ジクロロメタン(3×10ml)で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
13C−NMR(DMSO−d6):24.58;28.13;29.24;36.07;37.79;42.97;57.07;210.67.
(8−ブチル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デセ−8−イル)エチルメチルアミン(C−7)
塩化ブチルマグネシウムのテトラヒドロフラン(20ml、40mmol)中の2M溶液に、0℃でアルゴン雰囲気下でB2(3.50g、15.6mmol)のテトラヒドロフラン(50ml)中の溶液を滴加し、この混合物を室温で一晩中撹拌した。引き続き、この反応混合物に氷冷しながら注意深く飽和塩化アンモニウム溶液(60ml)を添加し、pH値を苛性ソーダ液で10に補正し、ジエチルエーテル(3×50ml)で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
C−7(4.43g、17.3mmol)のアセトン(15ml)中の溶液に最初に水(2.5ml)及び次いで濃塩酸(2.5ml)を添加し、室温で週末を超えて撹拌した。引き続き、この反応混合物を2M炭酸カルシウム溶液でアルカリ性(pH10)に調節し、ジエチルエーテル(3×40ml)で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(200g、20×5.7cm)によりクロロヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用いて精製した。
ベンジルメチル−[8−(4H−[1,2,3]トリアジン−1−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デセ−8−イル]アミン
1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−8−オン(3.9g、25mmol)、N−ベンジルメチルアミン(3.32g、3.54ml、27.5mmol)及び1,2,3トリアゾール(2.07g、30mmol)のトルエン(40ml)中の溶液を、水分離器(Dean-Stark)で還流しながら8時間加熱した。この反応溶液を、室温に冷却後直接さらに使用した。
n−塩化ブチルマグネシウムのテトラヒドロフラン(50ml、100mmol)中の2M溶液に、0℃で、アルゴン流の下で、ベンジルメチル−[8−(4H−[1,2,3]トリアジン−1−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デセ−8−イル]アミン(20ml、約25mmol)の反応溶液を滴加した。この混合物を室温に加熱し、2時間撹拌し、引き続き飽和塩化アンモニウム溶液(60ml)中に注ぎ込んだ。前記相を分離し、水相をジエチルエーテル(3×30ml)で抽出し、この合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。前記粗製生成物を,ジクロロメタン中に取り、不溶性の成分を濾別し、濾液を新たに真空中で濃縮し、残留物(6.31g)をシクロヘキサン/酢酸エチル(9:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
4−(ベンジルメチルアミノ)−4−ブチルシクロヘキサノン(E−8)
D−8(3.40g、10.7mmol)のアセトン(70ml)中の溶液に水(10ml)及び37%塩酸(14.1ml)を添加し、室温で5.5時間撹拌した。この混合物に、引き続きゆっくりと飽和炭酸カリウム溶液を、pH10に達するまで滴加した。この混合物をジエチルエーテル(4×40ml)で抽出し、この合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デセ−8−イリデン)−(4−メトキシベンジル)アミン
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(10.0g、64mmol)のジクロロメタン(100ml)中の溶液に、モレキュラーシーブ4Å(20g)及び4−メトキシベンジルアミン(11.8g、83mmol)を添加した。この懸濁液を室温で16時間撹拌し、次いで濾過し、この濾液をさらに精製することなしに次の工程で使用した。
13C−NMR(100MHz,CDCl3)):25.0;34.0;34.8;36.2;53.8;55.1;64.3;108.3;113.7;128.0;128.6;158.2;171.2.
(8−アリル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デセ−8−イル)−(4−メトキシベンジル)アミン(C−9)
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デセ−8−イリデン)−(4−メトキシベンジル)アミン(17.6g、64mmol)のジクロロメタン(120ml)中の溶液に臭化アリルマグネシウム(100ml、100mmol)のジエチルエーテル中の1M溶液を滴加し、この反応混合物を室温で4時間撹拌した。引き続き、前記混合物を氷冷しながら飽和塩化アンモニウム溶液(100ml)に注ぎ、ジクロロメタン(3×40ml)で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。前記残留物をクロロホルム/メタノール(10:0.1)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(400g、20×7.6cm)により精製した。
13C−NMR(100MHz,d6−DMSO):29.9;32.1;41.8;44.3;52.6;54.9;63.4;108.3;113.4;117.2;128.9;133.6;134.8;157.9.
4−アリル−4−(4−メトキシベンジルアミノ)シクロヘキサノン(E−9)
(8−アリル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デセ−8−イル)−(4−メトキシベンジル)アミン(C−9)(1.0g、3.15mmol)のアセトン(10ml)及び水(0.5L)中の溶液に、濃塩酸(0.5ml)を添加し、この混合物を室温で16時間撹拌した。引き続き前記溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液(40ml)を添加し、ジクロロメタン(3×40ml)で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
このNHシグナルは同定することができなかった。
フェニル−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デセ−8−イリデン)アミン
ケトンE−13の合成と同様に、相応するN−フェニル置換されているケトンE−10を合成した。ベンジル−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デセ−8−イリデン)アミン(構成要素E−13を参照)の合成と同様に、1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オンを定量的に水分離しながらアニリンと反応させてイミン フェニル−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デセ−8−イリデン)アミンにした。
フェニル−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デセ−8−イリデン)アミンを臭化アリルマグネシウム(C−13と同様に)と引き続き反応させる際に、所望の(8−アリル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デセ−8−イル)−フェニル−アミン(C−10)を良好な収率で単離することができた。
C−10(333mg、1.22mmol)のアセトン(10ml)及び水(0.5ml)中の溶液に、濃塩酸(0.5ml)を添加し、前記混合物を室温で2日間撹拌した。この反応混合物に、引き続き飽和炭酸水素ナトリウム溶液(40ml)を添加し、ジクロロメタン(3×40ml)で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
13C−NMR(100MHz,d6−DMSO):34.5;36.3;41.0;53.8;115.3;116.4;117.5;128.7;134.3;147.2;210.4.
変法1:
(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デセ−8−イリデン)フェニルイミン
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−オン(5.46g、35mmol)及びアニリン(3.35g、3.28ml、36mmol)のトルエン(100ml)中の溶液に、付加的に無水硫酸ナトリウム(2g)が装填された水分離器で15時間加熱した。反応の制御のために試料を取り出し、真空中で濃縮し、すぐに1H−NMRスペクトルをDMSO中で測定した。
変法2:
(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デセ−8−イリデン)フェニルイミン
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(6.20g、39.6mmol)のジクロロメタン(65ml)中の溶液に、モレキュラーシーブ4Å(12.5g)及びアニリン(3.80g、3.73ml、408mmol)を添加し、週末を超えて室温で撹拌した。反応の制御のために試料を取り出し、真空中で濃縮し、すぐに1H−NMRスペクトルをCDCl3中で測定した。反応が完了した後に、前記反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。
変法1:
(8−ブチル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デセ−8−イル)フェニルアミン(C−11)及び4−ブチル−4−フェニルアミノシクロヘキサノン(E−11)
n−ブチルリチウムのnーヘキサン(27ml、42mmol)中の1.6M溶液に、0℃でアルゴン下で(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デセ−8−イリデン)フェニルイミン(17mmol)の無水テトラヒドロフラン中の溶液を滴加した。引き続き、前記反応混合物をゆっくりと室温に加熱し、一晩中撹拌した。その後に、前記反応混合物に氷冷しながら水(40ml)を添加し、ジエチルエーテル(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮し、残留物を、シクロヘキサン/酢酸エチル(9:1)及び1%トリエチルアミンを用いるフラッシュクロマトグラフィー(100g、20×4.0cm)で精製した。
収量:645mg(13%)、褐色の油状物。
E−11:
収量:1.01g(24%)、褐色の油状物。
さらになお、C−11及びE−11の混合物(816mg、約20%)が得られた。
(8−ブチル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デセ−8−イル)フェニルアミン(C−11)
n−ブチルリチウムのnーヘキサン(63ml、98mmol)中の1.6M溶液に、0℃でアルゴン下で(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デセ−8−イリデン)フェニルイミン(39.6mmol)の無水テトラヒドロフラン中の溶液を滴加した。引き続き、前記反応混合物をゆっくりと室温に加熱し、一晩中撹拌した。その後に、前記反応混合物に氷冷しながら水(40ml)を添加し、ジエチルエーテル(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、残留物を、シクロヘキサン/酢酸エチル(9:1)及び1%トリエチルアミンを用いるフラッシュクロマトグラフィー(100g、20×4.0cm)で精製した。
C−11(645mg、2.23mmol)のアセトン(15ml)中の溶液に水(2.5ml)及び濃塩酸(2.5ml)を添加し、室温で週末を超えて撹拌した。引き続き、この反応混合物を炭酸カルシウム溶液でアルカリ性(pH10)に調節し、ジエチルエーテル(3×40ml)で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
4−(8−ブチル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デセ−8−イル)モルホリン(C−12)
加熱したフラスコ中で、モルホリン(4.79g、4.8ml、55mmol)、1,4−ジオキサスピロ[4.5]デセ−8−オン(7.8g、50mmol)及び1,2,3−トリアゾール(4.14g、60mmol)のトルエン(50ml)中の溶液を7時間水分離器で還流しながら加熱した。引き続き、アルゴ下で0℃に冷却した溶液に、塩化n−ブチルマグネシウムのテトラヒドロフラン(100ml、200mmol)の2M溶液に、内部温度が30℃以下に保たれるように滴加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、この後、氷水冷却しながら20%塩化アンモニウム溶液(120ml)に滴加した。この有機相を分離し、この水相を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。この合わせた有機相を、2N苛性ソーダ液(100ml)及び水(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物(7.67g)をフラッシュクロマトグラフィー(400g、20×7.5cm)により酢酸エチル/クロロヘキサン(1:2)を用いて精製した。
4−ブチル−4−モルホリン−4−イルシクロヘキサノン(E−12)
C−12(3.40g、12mmol)のアセトン(20ml)中の溶液に6M塩酸(5ml)を添加した。24時間後に、この反応溶液をさらに6M塩酸(2.5ml)を添加し、さらに室温で20時間撹拌し、引き続き25%炭酸カルシウム溶液でアルカリ性(pH約10)に調節し、ジエチルエーテル(3×25ml)で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物(2.7g)をフラッシュクロマトグラフィー(200g、20×5.6cm)により酢酸エチル/クロロヘキサン(1:4)を用いて精製した。
ベンジル−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デセ−8−イリデン)アミン
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(10.0g、64mmol)のジクロロメタン(100ml)中の溶液に、モレキュラーシーブ4Å(20g)及びベンジルアミン(8.90g、83mmol)を添加し、この反応混合物を室温で16時間撹拌した。この懸濁液を、引き続き濾過し、濾液を真空中で濃縮した。
13C−NMR(100MHz,CDCl3):25.6;34.2;34.9;36.3;54.6;64.4;108.0;126.6;127.9;128.4;140.2;171.7.
(8−アリル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デセ−8−イル)−ベンジル−アミン(C−13)
ベンジル−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デセ−8−イリデン)アミン(15.6g、63.7mmol)のジクロロメタン(120ml)中の溶液に臭化アリルマグネシウム(127ml、127mmol)の1M溶液を滴加し、この反応混合物を室温で72時間撹拌した。前記混合物を、引き続き氷冷しながら注意深く飽和塩化アンモニウム溶液(100ml)に注ぎ、ジクロロメタン(3×40ml)で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、残留物を、クロロホルム/メタノール(10:0.2)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(400g、20×7.6cm)により精製した。
13C−NMR(100MHz,d6−DMSO):29.9;32.0;41.9;44.9;52.7;63.4;63.4;108.3;117.2;126.3;127.8;127.9;134.8;141.8.
4−アリル−4−ベンジルアミノシクロヘキサノン(E−13)
C−13(500mg、1.74mmol)のアセトン(20ml)及び水(2ml)中の溶液に、濃塩酸(2ml)を添加し、前記混合物を室温で16時間間撹拌した。引き続き、この反応混合物に、炭酸水素ナトリウム溶液(40ml)を添加し、酢酸エチル(3×40ml)で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
1−(8−ピロリジン−1−イル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デセ−8−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール
1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−8−オン(3.9g、25mmol)のトルエン(40ml)中の溶液に、ピロリジン(1.95g、2.29ml、27.5mmol)、1,2,3−トリアゾール(2.07g、30mmol)及びモレキュラーシーブ4Å(7.14g)を添加した。この混合物を90℃で7時間撹拌した。引き続き、この溶液をデカントし、すぐにさらに反応させた。
塩化n−ブチルマグネシウム(25ml、50mmol)のテトラヒドロフラン中の2M溶液に、氷冷しながら及びアルゴン下で、今しがた製造されたトリアゾール誘導体(約6.9g、25mmol)のトルエン(38ml)中の反応溶液を滴加した。この反応混合物を一晩中室温で撹拌し、引き続き飽和塩化アンモニウム溶液(60ml)中に注ぎ込んだ。この相を分離し、水相をジエチルエーテル(3×70ml)で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、残留物(12g)を、酢酸エチル/メタノール(9:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(400g、20×7.6cm)により精製した。
1H−NMR(DMSO−d6):0.87(t,3H,J=7.1Hz);1.12-1−29(m,4H);1.30-1.45(m,4H);1.46-1.60(m,4H);1.61-1.75(m,6H);1.93(t,1H,J=7.1Hz);2.36(t,1H,J=7.0Hz),2.58(brs,2H),3.83(s,4H).
4−ブチル−4−ピロリジン−1−イル−シクロヘキサノン(E−14)
C−14(2.70g、10.1mmol)のアセトン(100ml)中の溶液に水(10.0ml)及び37%塩酸(14.0ml)を添加し、室温で一晩中撹拌した。この混合物に、引き続きゆっくりと4M苛性ソーダ液を、pH10に達するまで滴加した。この混合物をジエチルエーテル(4×40ml)で抽出し、この合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物(2.6g)をフラッシュクロマトグラフィー(260g、30×5.6cm)により酢酸エチル/メタノール(9:1)を用いて精製した。
1H−NMR(DMSO−d6):0.88(t,3H,J=6.7Hz);1.14-1.34(m,4H);1.40-1.50(m,2H);1.62-1.88(m,8H);2.04(dt,2H,J=15.0,3.9Hz);2.42(ddd,2H,J=6.3,11.8,15.5Hz);2.63(t,4H,J=6.0Hz).
4−(8−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デセ−8−イル)ピペリジン
加熱したフラスコ中で、ピペリジン(1.87g、2.17ml、22mmol)、1,4−ジオキサスピロ[4.5]デセ−8−オン(3.12g、20mmol)及び1,2,3−トリアゾール(1.66g、24mmol)のトルエン(20ml)中の溶液にモレキュラーシーブ4Åを添加し、104℃で7時間還流しながら撹拌した。引き続き、この溶液をモレキュラーシーブからデカントにより除去した。前記モレキュラーシーブをトルエンで洗浄し、濾別した。合わせた液相を0.6Mの溶液としてさらに反応させた。
加熱したフラスコ中で、n−塩化ブチルマグネシウムのテトラヒドロフラン(22ml、44mmol)の2Mの溶液に、アルゴン下で0℃で今しがた製造したトリアゾール誘導体のトルエン(18ml、11mmol)中の0.6Mの溶液を1時間に滴下により添加した。この混合物を室温で2時間撹拌し、この後、氷水冷却しながら20%塩化アンモニウム溶液(24ml)に滴加した。この有機相を分離し、この水相をジエチルエーテル(4×20ml)で抽出した。この合わせた有機相を、2N苛性ソーダ液(30ml)及び水(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物(1.9g)をフラッシュクロマトグラフィー(100g、22×4cm)により酢酸エチル/クロロヘキサン(1:2)を用いて精製した。
4−ブチル−4−ピペリジン−4−イルシクロヘキサノン(E−15)
C−15(1.0g、3.6mmol)のアセトン(15ml)中の溶液に6M塩酸(5ml)を添加した。この反応溶液を室温で6日間撹拌し、引き続き25%炭酸カリウム溶液でアルカリ性(pH〜9)に調節し、ジエチルエーテル(3×20ml)で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
1−メチル−4−(8−[1,2,3]トリアゾール−1−イル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デセ−8−イル)ピペラジン
加熱したフラスコ中で、N−メチルピペラジン(2.60g、2.88ml、26mmol)、1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(3.90g、25mmol)及び1,2,3−トリアゾール(1.87g、27mmol)のトルエン(25ml)中の溶液を6時間水分離器で還流しながら加熱した。
今しがた製造されたトリアゾール誘導体(12.5mmol)のトルエン(12ml)中の溶液に、アルゴン下でテトラヒドロフラン(15ml、30mmol)中の2Mの塩化n−ブチルマグネシウム溶液を,内部温度を24℃以下に維持するように滴加した。添加の完了後に、前記反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、20%塩化アンモニウム溶液(50ml)に滴加し、水相をジエチルエーテル(3×40ml)で抽出し、合わせた有機相を2N苛性ソーダ液(70ml)及び水(70ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
C−16(3.57g、12.0mmol)のアセトン(15ml)中の溶液に水(2.5ml)及び次いで濃塩酸(2.5ml)を添加し、室温で週末を超えて撹拌した。引き続き、この反応混合物を2M炭酸カルシウム溶液でアルカリ性(pH10)に調節し、ジエチルエーテル(3×40ml)で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(200g、20×5.7cm)によりメタノールを用いて精製した。
13C−NMR:13.9;23.2;26.3;31.0(2C);31.9;36.1(2C);44.0(2C);45.7;55.5;55.8;210.4.
8−(シクロペンチルメチル)−N,N−ジメチル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−アミン
無水エーテル(30mL)中のマグネシウム(3.64g、150mmol)の混合物に、アルゴン下で無水エーテル(150mL)中のヨードメチルシクロペンタン(31.5g、150mmol)の溶液を,前記エーテルがわずかに沸騰する程度に添加した。引き続き、前記反応溶液を30分間還流させながら沸騰させ、室温に冷却し、8−ジメチルアミノ−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリルB−1(10.5g、50mmol)の無水THF(100mL)中の溶液を滴加することにより添加した。前記反応溶液は沸騰し始め、白色の固体が沈殿した。還流させながら6時間沸騰させ、引き続き室温で一晩中撹拌した。この反応混合物の後処理のために、氷冷下で20%NH4Cl溶液(200mL)を添加し、エーテル(3×100mL)で抽出した。この有機相をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。この残った残留物を、EE/EtOH(20:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
1H−NMR(DMSO−d6):1.04(2H,m);1.37(4H,m);1.45−1.78(17H,m);2.13(6H,s);3.62(4H,s).
4−シクロペンチルメチル−4−ジメチルアミノ−シクロヘキサノン(E−17)
(8−シクロペンチルメチル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デセ−8−イル)−ジメチル−アミン(13.4g、50mmol)に室温で5%の硫酸(600mL)を添加し、室温で3日間撹拌した。この反応バッチをエーテル(2×50mL)で抽出した。引き続き、この水相を氷浴で冷却しながら5N NaOHでアルカリ性に調節し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。この有機相をNa2SO4で乾燥し、真空中で乾燥するまで濃縮した。
13C−NMR(DMSO−d6):24.7;31.7;34.6;35.4;36.1;36.2;36.9;55.9;210.4.
インドール構成単位 − F&H
トリプトホール(F−1)(CAS.:526−55−6)、市場から入手
(5−フルオロ−3−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)酢酸−エチルエステル 1
1 S. J. Garden, R.B. da Silva, A.C. Pinto, Tetrahedron 2002, 58, 8399-8412(特別な頁8406)
5−フルオリザチン(10mmol)を、エタノール/ピリジン/酢酸(50ml、15:5:2)からなる混合物中に溶かし、マロン酸エチルカリウム(1.87g、11mmol)を添加し、14時間還流しながら加熱した。この反応の進行をDC(溶離剤:酢酸エチル/ヘキサン1:1)により制御した。後処理のために、前記溶剤混合物を真空中で留去した。この残留物を酢酸エチル(50ml)に収容し、水(50ml)で振盪した。相分離した後にこの水相を酢酸エチル(それぞれ30ml)で2回抽出した。合わせた有機相を、2NHCl(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で20mlになるまで濃縮した。前記溶液に、所望の生成物の結晶化が始まるまでヘキサンを添加した。前記結晶化を完了させるために、前記バッチを12時間10℃に冷却した。固体を吸引濾過し,真空中で乾燥させた。収率:89%。
2 S. J. Garden, R.B. da Silva, A.C. Pinto, Tetrahedron 2002, 58, 8399-8412
今しがた得られたアルドール生成物(10mmol)を、Ar雰囲気下で、無水THF(20ml)中に溶かした。前記バッチを、引き続き水浴で冷却しながら、BH3×THF(40ml、1M溶液、40mmol)を添加し、室温で14時間撹拌した。この反応の進行をCDで観察した。
3−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−インドール(F−3)
LiAlH4(1.99g、52.3mmol)を無水THF(60mL)中にアルゴン下で装入し、無水THF(100mL)中の(5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル)−酢酸(5.00g、26.2mmol)を30分間に添加した。このバッチを3時間還流させながら乾燥させた。後処理のために、氷冷しながら,前記バッチにTHF(10mL)及びH2O(4mL)を添加し、30分間後撹拌した。前記バッチをセライトで濾過し、ジクロロメタン(150mL)で後洗浄し,この濾液を真空中で濃縮した。
1H−NMR(DMSO−d6):2.74(2H,m);3.60(3H,m);6.58(1H,m);6.78(1H,s);6.99(1H,s);7.08(1H,d);10.5(1H,bs).
4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−エチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(2:1)(2種の可能なジアステレオマーの一方)
トリプトホールF−1(484mg、3.00mmo)及びケトンE−1(507mg、3.00mmo)をジクロロメタン(25ml)中に溶かし、メタンスルホン酸(316mg、3.30mmol)を添加した。この反応溶液を室温で一晩中で撹拌した。新たにメタンスルホン酸(316mg、3.30mmol)を添加し、さらに3時間撹拌した。前記反応溶液を、1NのNaOHでアルカリ性に調節し、前記有機相を分離し、水相をジクロロメタン(15ml)で3回抽出した。この合わせた有機相を、NaSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧しながら除去した。この粗製生成物を、CHCl3/EtOH(10:1)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
相応するクエン酸塩の形成を、熱いEtOH(10ml)中の今しがた製造されたスピロエーテル(0.66g、2.11mmol)及び熱いEtOH(2ml)中に溶かしたクエン酸(405mg、2.11mmol)を用いて行った。これを室温で2時間撹拌した。この生じた固体AA−1を吸引濾過し、乾燥させた。
融点:240〜242℃。
13C−NMR(DMSO−d6):8.86;22.15;23.47;25.22;37.17;44.19;59.08;71.23;72.07;99.65;105.28;111.35;117.62;118.39;120.65;126.38;135.61;139.04;171.84.
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−エチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(1:1)(無極性のジアステレオマー)
4−ジメチルアミノ−4−エチル−シクロヘキサノンE−1(600mg、3.55mmol)及び5−フルオロ−トリプトホールF−2(852mg、3.55mmol)をアルゴン下で無水CH2Cl2(15ml)中に装入し、引き続きメタンスルホン酸(250μl、3.89mmol)を添加した。前記バッチを室温で72時間撹拌し、アルカリ性の反応になるまで1NのNaOHを添加し、CH2Cl2(3×20ml)で抽出した。この有機相をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。前記残留物を、CHCl3/MeOH(20:1、4:1、1:1+1%TEA)を用いるフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製した。
融点:233〜236℃。
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−エチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(1:1)(2種の可能なジアステレオマーの一方)
トリプタミンH−1(528mg、3.30mmol)及びケトンE−1(507mg、3.30mmol)を、メタノール(15ml)中に溶かし、一晩中撹拌した。前記メタノールを減圧下で除去し、残留物をジクロロエタン(15ml)中に収容し、トリフルオロ酢酸(494mg、3.30mmol)を添加した。前記反応溶液を室温で72時間撹拌し、1NのNaOHでアルカリ性に調節し、前記有機相を分離し、水相をジクロロメタン(15ml)で3回抽出した。この合わせた有機相を、NaSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧しながら除去した。この粗製生成物を、CHCl3/MeOH(1:4)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
1H−NMR(DMSO−d6):0.85(3H,t);1.32−1.48(6H,br.m);1.82(2H,br.t);2.11(2H,br.t);2.25(6H,s);2.53(2H,t);2.96(2H,t);6.78(2H,dt);6.95(1H,dt);7.29(2H,d);10.49(br,1H,).
13C−NMR(DMSO−d6):9.25;22.87;23.47;26.21;30.66;38.66;51.31;55.49;106.23;110.85;116.94;117.64;119.76;126.77;135.35;144.85.
相応するクエン酸塩の形成を、熱いEtOH(10ml)中の今しがた製造されたスピロアミン(0.25g、0.80mmol)及び熱いEtOH(1ml)中に溶かしたクエン酸(0.15g、0.80mmol)を用いて行った。これを室温で2時間撹拌した。この生じた固体AA−3を吸引濾過し、乾燥させた。
1H−NMR(DMSO−d6):はっきりしているが極めて広幅なシグナル、従って分類なし。
4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(1:1)(2種の可能なジアステレオマーの一方)
前記シクロヘキサノンE−2(394mg、2mmol)及びトリプトホールF−1(322mg、2mmol)をアルゴン下で無水CH2Cl2(15ml)中に装入した。引き続き、メタンスルホン酸(142μl、2.2mmol)を添加し、室温で24時間撹拌した。
13C−NMR(DMSO−d6):14.04;18.50;22.18;23.37;26.61;26.99;29.93;30.79;37.24;55.14;55.97;58.75;71.99;104.90;111.21;117.41;118.19;120.33;126.42;135.81;139.74.
相応するクエン酸塩の形成を、熱いエタノール(5ml)中に溶かした今しがた製造されたスピロエーテル(150mg、0.44mmol)を用いて行い、これに熱いエタノール(1ml)中に溶かしたクエン酸(8.4mg、0.44mmol)を添加した。引き続き、前記溶液を室温に冷却し、2時間後撹拌した。生じた白色の沈殿物AA−4を吸引濾過し、真空中で乾燥させた。
融点:210〜214℃。
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(2:1)(2種の可能なジアステレオマーの一方)
4−ブチル−4−ジメチルアミノ−シクロヘキサノンE−2(394mg、2mmol)及び5−フルオロ−トリプトホールF−2(482mg、2mmol)をアルゴン下で無水CH2Cl2(15ml)中に装入し、引き続きトリフルオロメタンスルホン酸(194μl、2.2mmol)を添加した。
この遊離塩基のNMRスペクトルを評価した、それというのもクエン酸塩のスペクトルは分解能が悪かったためである。
13C−NMR(DMSO−d6):14.03;18.49;22.10;23.36;26.59;26.93;29.87;30.74;37.22;55.12;55.97;58.69;72.01;102.16;102.39;105.39;108.00;108.26;111.90;111.99;126.55;126.65;132.43;141.93;155.56;157.85.
相応するクエン酸塩の形成を、今しがた製造したスピロエーテルで行った。このスピロ化合物(119mg、0.33mmol)を熱いエタノール(5ml)中に溶かし、熱いエタノール中に溶かしたクエン酸(63mg、0.33mmol)を添加した。このバッチを室温に冷却し、生じた白色沈殿物(AA−5)を吸引濾過し、真空中で乾燥させた。
融点:217〜220℃。
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(1:1)(2種の可能なジアステレオマーの一方)
実施例AA−6は、実施例AA−5と同様に製造した。クエン酸塩の沈殿の際に、もちろんヘミクエン酸塩の代わりにクエン酸塩が単離された。
今しがた得られた環化生成物(1.0g、2.77mmol)を熱いエタノール(5ml)中に溶かした。熱いエタノール中に溶かしたクエン酸(0.528g、2.77mmol)を添加した。前記バッチを室温に冷却し、この場合に白色の沈殿物が生じた。前記沈殿物(AA−6)を吸引濾過し、真空中で乾燥させた。
6’−ヒドロキシ−4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2,2,2−トリフルオロアセタート(1:1)(2種の可能なジアステレオマーの一方)
3−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−インドールF−3(620mg、3.49mmol)及びケトンE−2(680mg、3.49mmol)を無水CH2Cl2(100ml)中にアルゴン下で装入し、氷冷しながらCH2Cl2(2ml)中のTMS−トリフラート(686μl、3.55mmol)を添加し、室温で30分間撹拌した。このバッチを室温でさらに16時間撹拌した。後処理のために、H2O(22ml)及びK2CO3(490mg、3.55mmol)を添加し、室温で20分間後撹拌した。この相を分離した。水相をジクロロメタン(2×20ml)で抽出した。この有機相をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。
融点:265〜269℃。
13C−NMR(DMSO−d6):13.77;22.14;22.70;24.86;26.07;29.10;30.94;37.12;59.36;66.16;70.51;101.97;104.52;110.81;111.05;126.74;129.56;138.88;150.28
(遊離塩基)。
6’−ヒドロキシ−4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(2:3)(2種の可能なジアステレオマーの一方)
3−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−インドールF−3(2.68g、15.09mmol)及びケトンE−2(2.94g、15.09mmol)を無水CH2Cl2(100ml)中にアルゴン下で装入し、氷冷しながらCH2Cl2(5ml)中のトリフラート(2.96ml、15.34mmol)を添加し、室温で30分間撹拌した。このバッチを室温でさらに16時間撹拌した。後処理のために、H2O(110ml)及びK2CO3(2.45g)を添加し、室温で20分間撹拌した。この相を分離した。水相をジクロロメタン(2×20ml)で抽出した。この有機相をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。この残留物を、CHCl3/MeOH(9:1)を用いるフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製し、酢酸エステル中で再結晶させた。
今しがた得られたスピロエーテル(471mg、1.32mmol)を熱いエタノール(5ml)中に溶かした。熱いエタノール中に溶かしたクエン酸(245mg、1.32mmol)を添加した。前記バッチを室温に冷却し、この場合に白色の沈殿物は生じなかった。前記バッチを真空中で乾燥するまで濃縮した。
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(1:1)(無極性のジアステレオマー)
トリプタミンH−1(2.43g、15.2mmol)及びケトンE−2(3.0g、15.2mmol)を無水メタノール(90ml)中に溶かし、室温で25時間アルゴン下で撹拌した。前記反応混合物を引き続き濃縮した。前記残留物を、1,2−ジクロロエタン(150ml)中に溶かし、トリフルオロ酢酸(10.4ml、15.5g、136mmol)を急速に添加し、室温で3日間撹拌した。褐色の溶液に氷冷しながら1Nの苛性ソーダ液(130ml)を添加し、室温で20分間撹拌した。この溶液の相を分離した。水相を1,2−ジクロロメタン(2×70ml)で抽出した。この有機相を合わせて、水(50ml)で洗浄し、乾燥し、濃縮した。前記の褐色の油状の残留物にメタノール(60ml)を添加し、それにより結晶化が生じる。前記懸濁液をさらに10分間撹拌した。無色の結晶を吸引濾過し、メタノール(60ml)で洗浄した(1.28g)。これは純粋な無極性スピロアミンであった。前記濾液を濃縮し、得られた褐色の固体に新たにメタノール(50ml)を添加し、1時間氷浴中で撹拌した。吸引濾過し、冷たいメタノール(20ml)で洗浄し、無極性スピロアミン673mgを得ることができた。前記濾液を濃縮し、残留物(2.4g)をクロマトグラフィーにより分離した[シリカゲル60(130g);メタノール(500ml)、メタノール/トリエチルアミン(100:1,1.5ml)]。無極性のスピロアミンは不純物と一緒に得られた(1.02g)。前記フラクションに冷たいメタノール(10ml)を添加し、吸引濾過した。得られた固体(332mg)は純粋な無極性生成物であった。この無極性のスピロアミンは、全体の収率44%(2.28g)で、融点180〜182℃で得られた。この極性のスピロアミンは、さらなるフラクション中で収率12%(622mg)で融点93〜96℃で得られた。
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−2’−メチルカルボニル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(1:1)(無極性のジアステレオマー)
塩化アセチル(0.126ml、139mg、1.77mmol)をアルゴン下で無水ジクロロメタン(5ml)中に溶解し、室温で、ジクロロメタン(15ml)中に溶かした前記無極性スピロアミンの遊離塩基AA−9(200mg、0.59mmol)を、30分間の間に添加した。15分後に沈殿を見ることができ、前記沈殿は添加の完了時に再び溶解した。30分間の反応時間の後に、新たに沈殿が生じた。これをさらになお室温で21時間撹拌した。後処理のために、前記の無色のバッチに、水(10ml)及び1N苛性ソーダ液(5ml)を添加し、1時間撹拌した。この相を分離した。この水相を、ジクロロメタン(20ml)で抽出した。この合わせた有機相を水(20ml)で洗浄し、乾燥し、濃縮した。この場合、ベージュ色の油状物(277mg)が得られ、前記油状物をクロマトグラフィーにより分離した[シリカゲル60(35g);酢酸エチル/メタノール(20:1、300ml)]。
融点:163〜166℃。
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−2’−シクロペンチルカルボニル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(2:1)無極性のジアステレオマー
クロロペンタカルボン酸クロリド(0.215ml、234mg、1.77mmol)をアルゴン下で無水ジクロロメタン(5ml)中に溶解し、室温で、ジクロロメタン(15ml)中に溶かした前記無極性スピロアミン(AA−9からの無極性の遊離塩基、200mg、0.59mmol)を、45分間の間に添加した。これをさらになお室温で1.5時間撹拌した。後処理のために、前記の無色のバッチに、水(10ml)及び1N苛性ソーダ液(5ml)を添加し、1時間撹拌した。この相を分離した。この水相を、ジクロロメタン(20ml)で抽出した。この合わせた有機相を水(20ml)で洗浄し、乾燥し、濃縮した。この場合、ベージュ色の油状物(325mg)が得られ、前記油状物をクロマトグラフィーにより分離した[シリカゲル60(40g);酢酸エチル(350ml)]。前記アミドが、無色の吸湿性の固体として収率87%(222mg)で単離した。
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−2’−(2,2)−ジメチルプロパンカルボニル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(1:1)(無極性のジアステレオマー)
3,3−ジメチル酪酸クロリド(0.246ml、238mg、1.77mmol)をアルゴン下で無水ジクロロメタン(5ml)中に溶解し、室温で、ジクロロメタン(15ml)中に溶かした前記無極性スピロアミンAA−9の遊離塩基(200mg、0.59mmol)を、30分間の間に添加した。24時間の反応時間の後に、黄色の反応溶液に、水(10ml)及び1N苛性ソーダ液(5ml)を添加し、1時間撹拌した。この相を分離した。この水相を、ジクロロメタン(20ml)で抽出した。この合わせた有機相を水(20ml)で洗浄し、乾燥し、濃縮した。この場合、ベージュ色の油状物(322mg)が得られ、前記油状物をクロマトグラフィーにより分離した[シリカゲル60(40g);酢酸エチル(250ml)、酢酸エチル/メタノール(4:1、400ml)、メタノール(300ml)]。前記アミドが無色の油状物として、収率7%(40mg)で得られた。
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−2’−(3,4−ジメトキシベンジルカルボニル)−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(1:1)(無極性のジアステレオマー)
3,4−ジメトキシフェニルアセチルクロリド(380mg、1.77mmol)をアルゴン下で無水ジクロロメタン(5ml)中に溶解し、室温で、ジクロロメタン(15ml)中に溶かした前記無極性スピロアミンの遊離塩基AA−9(200mg、0.59mmol)を、50分間の間に添加した。すぐに沈殿が生じた。これをさらになお室温で1.5時間撹拌した。後処理のために、前記バッチに、水(10ml)及び1N苛性ソーダ液(5ml)を添加し、1時間撹拌した。この相を分離した。この水相を、ジクロロメタン(20ml)で抽出した。この合わせた有機相を水(20ml)で洗浄し、乾燥し、濃縮した。この場合、ベージュ色の油状物(357mg)が得られ、前記油状物をクロマトグラフィーにより分離した[シリカゲル60(40g);酢酸エチル(250ml)、酢酸エチル/メタノール(8:1、200ml)]。前記アミドを、無色固体として収率75%(230mg)中で融点135〜140℃で単離した。
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−2’−エチルアミノカルボニル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(1:1)(無極性のジアステレオマー、合わせた回転異性体 約95%)
前記無極性スピロアミンの遊離塩基AA−9(204mg、0.6mmol)を、無水アセトニトリル(30ml)中に懸濁させ、エチルイソシアナート(0.052ml、47mg、0.66mmol)を添加した。前記反応混合物を6時間還流で加熱した。透明な溶液を濃縮した。この油状の残留物をジエチルエーテル(20ml)で収容し、水(5ml)で洗浄した。乾燥し、濃縮した後に、無極性の尿素が無色の固体として収率57%(139mg)で融点154〜158℃で得られた。
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−2’−4−メトキシベンジルアミノカルボニル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン(極性のジアステレオ異性体)
4−メトキシベンジルイソシアナート(0.75mmol)を、無水アセトニトリル(30ml)中に溶かし、トリエチルアミン(0.07ml、511mg、5mmol)及び無極性スピロアミンの遊離塩基AA−9(170mg、0.5mmol)を添加した。前記反応混合物を6時間沸騰で加熱し、その際に前記反応溶液を透明となった。DCにおいて反応が検出できなかったので、さらに7時間還流で加熱した。前記バッチを濃縮した。固体の無色の残留物にジエチルエーテルを添加し、前記懸濁液を15分間撹拌し、次いで吸引濾過した。無極性の尿素AA−15が収率92%(200mg)で得られた。
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−2’−メチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(1:1)(無極性のジアステレオマー)
前記無極性スピロアミンの遊離塩基AA−9(200mg、0.59mmol)に水(0.04ml)を添加し、0℃で95%のギ酸(0.6ml、732mg、15.9mmol)中に溶かした。この温度で、37%のホルムアルデヒド水溶液(0.46ml、178mg、5.9mmol)を添加し、氷浴中で10分間撹拌し、前記バッチを1時間で100℃に加熱した。氷冷しながら、前記ベージュ色の溶液に水(5ml)及び1N苛性ソーダ液(15ml)を添加した。前記の濁った混合物を室温で30分間撹拌し、ジクロロメタン(20ml)を添加し、もう1回30分間撹拌した。この相を分離した。この水相を、ジクロロメタン(15ml)で抽出した。この合わせた有機相を水(15ml)で洗浄し、乾燥し、濃縮した。この残留物(225mg)はベージュ色の油状物であり、この油状物をクロマトグラフィーにより分離した[シリカゲル60(40g);酢酸エチル(250ml)]。前記スピロアミンが無色の固体として収率25%(51mg)で得られた。
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N−エチル−N−メチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(1:1)(2種の可能なジアステレオマーの一方)
E−7(500mg、2mmol)及び5−フルオロトリプトホールF−2(430mg、2.4mmol)の無水ジクロロメタン(25ml)中の溶液に、氷冷しながらトリフルオロメタンスルホン酸(450mg、265μl、3mmol)を添加し、室温で一晩中撹拌した。引き続き、この反応混合物に0.5N苛性ソーダ液(10ml)を添加し、室温で2時間撹拌し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン(2×20ml)で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(100g、20×4.0cm)によりシクロヘキサン/酢酸エチル(9:1)及び1%トリエチルアミンを用いて精製した。
融点:112〜121℃。
13C−NMR:14.0;14.9;20.0;22.1,23.4;26.6;27.3(2C);29.9(2C);32.7;42.5;56.1;58.6;72.1;102.3(d,J=23Hz);105.4(d,J=4Hz);108.2(d,J=26Hz);111.9(d,J=10Hz);126.1(d,J=10Hz);132.4;141.9;156.7(d,J=231).
製造されたスピロエーテル(366mg、0.98mmol)を熱いイソプロパノール(60ml)中で、イソプロパノール(5ml)中のクエン酸(232mg、1.21mmol)と混合した。この生じた沈殿物AA−17を濾別し、乾燥させた。
融点:206〜209℃。
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N−ベンジル−N−メチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン(2種の可能なジアステレオマーの一方)
E−8(500mg、1.73mmol)及び2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エタノールF−2(311mg、1.73mmol)の無水ジクロロメタン(30ml)中の溶液に、氷冷しながらトリフルオロメタンスルホン酸(346mg、204μL、2.30mmol)を添加し、室温で一晩中撹拌した。前記反応混合物に引き続き0.5M苛性ソーダ液(17ml)を添加し、室温で1時間撹拌した。前記相を分離し、水相をジクロロメタン(3×20ml)で抽出し、この合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物(954mg)をフラッシュクロマトグラフィー(100g、20×3.6cm)によりシクロヘキサン/酢酸エチル(9:1)を用いて精製した。
融点:58〜62℃
1H−NMR(DMSO−d6):0.97(t,3H,J=6.79Hz);1.38-1.49(m,6H);1.77-1.87(m,4H);1.88-1.96(m,4H);2.10(s,3H);2.63(t,2H,J=5.2Hz);3.62(s,2H);3.89(t,2H,J=5.2Hz);6.87(dt,1H,J=9.1und2.5Hz);7.13(dd,2H,J=9.8und2.4Hz);7.24-7.35(m,5H);11.03(s,1H).
13C−NMR(DMSO−d6):14.3;22.1;23.1;25.1;25.4;26.3;30.4;31.5;34.1;53.4;56.5;58.8;71.7;102.4(d,J=23Hz);105.6(d,J=5Hz);108.3(d,J=26Hz);111.6(d,J11Hz);126.2;126.6(d,J=10Hz);127.8;128.=;132.2;141.7;141.9;156.7(d,J=231Hz).
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N−フェニル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン(2種の可能なジアステレオマーの一方)
E−11(368mg、1.5mmol)及び2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エタノールF−2(269mg、1.5mmol)の無水ジクロロメタン中の溶液に、10℃でできる限り急速にトリフルオロメタンスルホン酸(300mg、177μL、2.0mmol)を添加し、室温で一晩中撹拌した。反応の制御のために、試料(0.5ml)を採取し、この試料を0.5N苛性ソーダ液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。反応が完了した後に、前記反応混合物に0.5N苛性ソーダ液(10ml)を添加し、室温で2時間撹拌し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン(2×20ml)で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。引き続きこの粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(18g、20×2.0cm)によりシクロヘキサン/酢酸エチル(9:1)及び1%トリエチルアミンを用いて精製した。
融点:150〜162℃
1H−NMR(DMSO−d6):0.87(t,3H,J=6.9Hz);1.25-1.35(m,4H);1.77-1.97(m,10H);2.64(t,2H,J=5.2Hz);3.90(t,2H,J=5.3Hz);4.92(s,1H);6.50(t,1H,J=7.1 Hz);6.75(d,2H,J=7.9Hz);6.83-6.90(m,1H);7.02(t,2H,J=7.8Hz);7.14(dd,1H,J=9.8,2.5 Hz);7.30(dd,1H,J=8.7,4.6Hz);11.03(s,1H).
13C−NMR:14.2;22.0;22.7;25.1;30.7;30.9;31.1;54.0;58.8;71.6;102.5(d,J=23 Hz);105.6(d,J=5Hz);108.3(d,J=26Hz);111.6(d,J=11Hz);115.2;126.6(d,J=10Hz);128.5;132.2;141.6;147.5;156.7(d,J=237Hz).
4−ブチル−6’−フルオロ−4−(N−モルホリノ)−1’,3’,4’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4−b]インドール](無極性のジアステレオマー)
E−12(479mg、2mmol)及び2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エタノールF−2(358mg、2mmol)のジクロロメタン(50ml)中の溶液に、氷水で冷却しながらトリフルオロメタンスルホン酸(400mg、236μl、2.66mmol)を滴加した。前記反応混合物を室温で20時間撹拌し、引き続き0.5M苛性ソーダ液(20ml)を添加し、その後で室温で3時間撹拌した。前記有機相を分離し、水相をジクロロメタン(3×20ml)で抽出し、この合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この異性体混合物(815mg)をフラッシュクロマトグラフィー(100g、22×4cm)により酢酸エチル/クロロヘキサン(1:3)を用いて分離した。
収量:259mg(32%)、白色の固体
融点:>250℃。
13C−NMR(CDCl3):14.1;22.5;23.8;26.7(2 C);26.9;30.3(2C);33.4;45.1(2C);56.1;59.6;68.5(2C);72.3;103.3(d,J=23Hz);107.5(d,J=4Hz);109.7(d,J=26Hz);111.3(d,J=10Hz);127.6(d,J=10Hz);132.1;141.2;157.9(d,J=235Hz).
フラクション2:極性のジアステレオ異性体、実施例AA−21を参照
収量:335mg(42%)、白色の固体
融点:238〜241℃。
13C−NMR(CDCl3):14.4;22.4;23.6;25.3;25.6(2C);30.7;32.4(2C);45.7(2C);56.4;59.6;68.2(2C);71.9;103.4(d,J=24Hz);107.8;109.8(d,J=27Hz);111.3(d,J=9 Hz);127.5;132.1;140.7;158.0(d,J=234Hz).
4−ブチル−6’−フルオロ−4−(N−モルホリノ)−1’,3’,4’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4−b]インドール](極性のジアステレオマー)
実施例AA−20で生じた極性のジアステレオマーは実施例AA−21としてさらに行う。
収量:335mg(42%)、白色の固体
融点:238〜241℃。
13C−NMR(CDCl3):14.4;22.4;23.6;25.3;25.6(2C);30.7;32.4(2C);45.7(2C);56.4;59.6;68.2(2C);71.9;103.4(d,J=24Hz);107.8;109.8(d,J=27Hz);111.3(d,J=9 Hz);127.5;132.1;140.7;158.0(d,J=234Hz).
4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−メトキシプロピル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(1:1)(2種の可能なジアステレオマーの一方)
前記ケトンE−4(275mg、1.26mmol)及びトリプトホールF−1(206mg、1.26mmol)を、無水ジクロロメタン(10ml)中に溶かし、アルゴン下でメタンスルホン酸(0.13ml、2.05mmol)を添加し、室温で20時間撹拌した。
1モル量のクエン酸とのエタノール中での反応の際に、クエン酸塩AA−22が固体として生じた。
融点:207〜208℃。
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−メトキシプロピル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(1:1)(無極性のジアステレオマー)
前記ケトンE−4(426mg、2mmol)及び5−フルオロトリプトホールF−2(362mg、2mmol)を、無水ジクロロメタン(10ml)中に溶かし、アルゴン下でメタンスルホン酸(0.14ml、2.2mmol)を添加し、室温で24時間撹拌した。1N NaOH(10ml)の添加後に相を分離し、水相をCH2Cl2(3×10ml)で抽出し、合わせた有機相を水(10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、前記溶液を真空中で濃縮した。この残った残留物を、CHCl3/MeOH(20:1純粋なメタノール)を用いるフラッシュ−クロマトグラフィーにより分離した。
218mg(29%)極性の化合物
前記の無極性の化合物と1モル量のクエン酸とのエタノール中での反応の際に、クエン酸塩が無色の固体として生じた。
融点:210〜213℃。
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−(3−メトキシプロピル)−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(1:1)(無極性のジアステレオマー)
ケトンE−4(426mg、2mmol)及びトリプタミンH−1(320mg、2mmol)を無水メタノール(10ml)中に溶かし、室温で20時間撹拌した。引き続き、前記溶剤を真空中で除去し、残留物をDCE(20ml)中に溶かし、トリフルオロ酢酸(2ml)を添加し、室温で5時間撹拌した。1N NaOH(10ml)及びCH2Cl2(10ml)の添加後に、さらに20分間後撹拌し、前記相を分離し、水相をCH2Cl2(2×10ml)で抽出し、合わせた有機相を水(10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、前記溶液を真空中で濃縮した。この残った残留物を、CHCl3/MeOH(9:1トリエチルアミンなし→4:1+1%トリエチルアミン)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
融点:247〜248℃。
4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−(4−メトキシブチル)−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(1:1)(2種の可能なジアステレオマーの一方)
前記ケトンE−3(455mg、2mmol)及びトリプトホールF−1(326mg、2mmol)を、無水ジクロロメタン(10ml)中に溶かし、アルゴン下でメタンスルホン酸(0.14ml、2.2mmol)を添加し、室温で24時間撹拌した。1N NaOH(15ml)及びCH2Cl2(25ml)の添加後に、さらに10分間後撹拌し、前記相を分離し、水相をCH2Cl2(10ml)で抽出し、合わせた有機相を水(10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、前記溶液を真空中で濃縮した。この残った残留物を、CHCl3/MeOH(20:1)を用いるフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製した。
1モル量のクエン酸とのエタノール中での反応の際に、クエン酸塩AA−25が無色の固体として生じた。
融点:214〜215℃。
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−(4−メトキシブチル)−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(1:1)(極性のジアステレオマー)
前記ケトンE−3(426mg、2mmol)及び5−フルオロトリプトホールF−2(362mg、2mmol)を、無水ジクロロメタン(10ml)中に溶かし、アルゴン下でメタンスルホン酸(0.14ml、2.2mmol)を添加し、室温で24時間撹拌した。1N NaOH(10ml)の添加後(前記溶液の反応)に相を分離し、水相をCH2Cl2(3×10ml)で抽出し、合わせた有機相を水(10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、前記溶液を真空中で濃縮した。この残った残留物を、CHCl3/MeOH(20:1)を用いるフラッシュ−クロマトグラフィーにより分離した。
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−(4−メトキシブチル)−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(1:1)(無極性のジアステレオマー)
ケトンE−3(455mg、2mmol)及びトリプタミンH−1(320mg、2mmol)を無水メタノール(10ml)中に溶かし、室温で20時間撹拌した。引き続き、前記溶剤を真空中で除去し、残留物をDCE(20ml)中に溶かし、トリフルオロ酢酸(2ml)を添加し、室温で5時間撹拌した。1N NaOH(10ml)及びCH2Cl2(10ml)の添加後に、さらに30分間後撹拌し、前記相を分離し、水相をCH2Cl2(2×10ml)で抽出し、合わせた有機相を水(10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、前記溶液を真空中で濃縮した。この残った残留物を、CHCl3/MeOH(9:1トリエチルアミンなし→4:1+1%トリエチルアミン)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
335mg(48%)極性の化合物、汚染されている。
融点:236〜240℃。
4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−シクロペンチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(2:1)(2種の可能なジアステレオマーの一方)
前記ケトンE−6(235mg、1.1mmol)及びトリプトホールF−1(180mg、1.12mmol)を、無水ジクロロメタン(5ml)中に溶かし、アルゴン下でメタンスルホン酸(0.1ml、1.5mmol)を添加し、室温で20時間撹拌した。1N NaOH(5ml)及びCH2Cl2(10ml)の添加後に、さらに10分間後撹拌し、前記相を分離し、水相をCH2Cl2で2回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、前記溶液を真空中で濃縮した。この残った残留物を、CHCl3/MeOH(20:1)を用いるフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製した。
融点:200〜202℃。
13C−NMR(DMSO−d6):22.10;23.87;24.67;28.15;29.42;38.26;42.72;43.46;59.14;71.29;72.08;105.32;111.24;117.64;118.41;120.71;126.36;135.51;138.91;171.40;175.86.
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−シクロペンチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(1:1)(2種の可能なジアステレオマーの一方)
ケトンE−6(209mg、1.0mmol)及びトリプタミンH−1(160mg、1.0mmol)を無水メタノール(10ml)中に溶かし、室温で20時間撹拌した。引き続き、前記溶剤を真空中で除去し、残留物をジクロロエタン(10ml)中に溶かし、トリフルオロ酢酸(1.0ml)を添加し、室温で5日間撹拌した。1N NaOH(10ml)及びCH2Cl2(10ml)の添加後に、さらに20分間後撹拌し、前記相を分離し、水相をCH2Cl2で2回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、前記溶液を真空中で濃縮した。この残った残留物を、CHCl3/MeOH(20:1)を用いるフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製した。1モル量のクエン酸とのエタノール中での反応の際に、クエン酸塩AA−29が無色の固体として生じた。
クエン酸塩:融点:229〜230℃。
13C−NMR(DMSO−d6):22.53;24.57;24.81;28.04;30.72;37.85;38.66;43.97;52.07;57.12;106.26;111.00;117.20;117.90;120.09;126.89;135.59;141.62.
4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−シクロヘキシル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(2:1)(2種の可能なジアステレオマーの一方)
前記ケトンE−5(175mg、0.78mmol)及びトリプトホールF−1(126mg、0.78mmol)を、無水ジクロロメタン(5ml)中に溶かし、アルゴン下でメタンスルホン酸(0.07ml、1.1mmol)を添加し、室温で72時間撹拌した。1N NaOH(5ml)及びCH2Cl2(10ml)の添加後に、さらに10分間後撹拌し、前記相を分離し、水相をCH2Cl2で2回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、前記溶液を真空中で濃縮した。この残った残留物を、CHCl3/MeOH(20:1)を用いるフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製した。1モル量のクエン酸とのエタノール中での反応の際に、クエン酸塩AA−30が無色の固体として生じた。
クエン酸塩:融点:230〜231℃。
13C−NMR(DMSO−d6):22.16;24.64;26.00;28.77;30.09;43.01;43.62;59.01;71.52;72.16;105.20;111.24;117.59;118.35;120.61;126.43;135.64;139.26;171.56;176.14.
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−シクロヘキシル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(1:1)(2種の可能なジアステレオマーの一方)
前記ケトンE−5(137mg、0.61mmol)及び5−フルオロトリプトホールF−2(109mg、0.61mmol)を、無水ジクロロメタン(4ml)中に溶かし、アルゴン下でメタンスルホン酸(0.065ml、1.0mmol)を添加し、室温で48時間撹拌した。1N NaOH(5ml)及びCH2Cl2(10ml)の添加後に、さらに20分間後撹拌し、前記相を分離し、水相をCH2Cl2で2回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、前記溶液を真空中で濃縮した。この残った残留物を、CHCl3/MeOH(20:1)を用いるフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製した。1モル量のクエン酸とのエタノール中での反応の際に、クエン酸塩AA−31が無色の固体として生じた。
クエン酸塩:融点:204〜205℃。
13C−NMR(DMSO−d6):22.04;24.57;25.97;26.58;28.72;30.04;38.38;43.25;58.93;71.52;72.11;102.35;102.58;105.64;108.52;112.03;126.56;132.21;171.32;175.49.
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−シクロヘキシル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(1:1)(2種の可能なジアステレオマーの一方)
ケトンE−5(175mg、0.78mmol)及びトリプタミンH−1(125mg、0.78mmol)を無水メタノール(8ml)中に溶かし、室温で20時間撹拌した。引き続き、前記溶剤を真空中で除去し、残留物をジクロロエタン(10ml)中に溶かし、トリフルオロ酢酸(0.8ml)を添加し、室温で4時間撹拌した。1N NaOH(5ml)及びCH2Cl2(10ml)の添加後に、さらに20分間後撹拌し、前記相を分離し、水相をCH2Cl2で2回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、前記溶液を真空中で濃縮した。この残った残留物を、CHCl3/MeOH(9:1)を用いるフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製した。
クエン酸塩:融点:228〜229℃。
1H−NMR(DMSO−d6):1.13(6H,m);1.72(10H,m);1.97(2H,m);2.59(10H;m);3.88(2H,m);6.86(1H,t);7.14(1H,m);7.32(1H,m);10.74(1H,s).
13C−NMR(DMSO−d6):22.58;25.06;26.32;26.81;28.85;31.26;38.22;45.32;51.91;57.69;72.11;106.30;110.97;117.22;117.91;120.10;126.94;135.58;141.69
今しがた得られたスピロエーテル(140mg、0.38mmol)を熱いエタノール(4ml)中に溶かし、クエン酸(73mg、0.38mmol)のエタノール(2ml)中の溶液を添加した。冷蔵庫中で2時間放置した後に、生じた固体AA−32を吸引濾過し、真空中で乾燥した。
融点:228〜229℃。
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(1:1)(極性のジアステレオマー)
実施例AA−9で製造した極性スピロエーテル(90mg、0.26mmol)を熱いエタノール(5ml)中に溶かした。熱いエタノール中に溶かしたクエン酸(48mg、0.26mmol)を添加した。前記バッチを室温に冷却し、この場合に白色の沈殿物が生じた。前記沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させた。
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−エチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(1:1)(極性のジアステレオマー)
実施例AA−2からの極性スピロエーテルの遊離塩基(142mg、0.429mmol)を、熱いエタノール(5ml)中に溶かし、熱いエタノール中に溶かしたクエン酸(78mg、0.429mmol)を添加した。前記バッチを室温に冷却し、真空中で濃縮した。
融点:72〜75℃。
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−(3−メトキシプロピル)−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(1:1)(極性のジアステレオマー、純度<95%)
ケトンE−4(426mg、2mmol)及びトリプタミンH−1(320mg、2mmol)を無水メタノール(10ml)中に溶かし、室温で20時間撹拌した。引き続き、前記溶剤を真空中で除去し、残留物をDCE(20ml)中に溶かし、トリフルオロ酢酸(2ml)を添加し、室温で5時間撹拌した。1N NaOH(10ml)及びCH2Cl2(10ml)の添加後に、さらに20分間後撹拌し、前記相を分離し、水相をCH2Cl2(2×10ml)で抽出し、合わせた有機相を水(10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、前記溶液を真空中で濃縮した。この残った残留物を、CHCl3/MeOH(9:1トリエチルアミンなし→4:1+1%トリエチルアミン)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
321mg(45%)極性の化合物、汚染されている。
融点:228〜229℃。
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−メトキシプロピル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(1:1)(極性のジアステレオマー)
前記ケトンE−4(426mg、2mmol)及び5−フルオロトリプトホールF−2(362mg、2mmol)を、無水ジクロロメタン(10ml)中に溶かし、アルゴン下でメタンスルホン酸(0.14ml、2.2mmol)を添加し、室温で24時間撹拌した。1N NaOH(10ml)の添加後に相を分離し、水相をCH2Cl2(3×10ml)で抽出し、合わせた有機相を水(10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、前記溶液を真空中で濃縮した。この残った残留物を、CHCl3/MeOH(20:1→純粋なメタノール)を用いるフラッシュ−クロマトグラフィーにより分離した。
218mg(29%)極性の化合物
前記極性化合物と1モル量のクエン酸とのエタノール中での反応の際に沈殿物は生じなかったので、前記溶液を濃縮し、白色の非晶質の固体AA−36が得られた。
1H−NMR(DMSO−d6):1.65(4H,m);1.97(8H;m);2.56−2.68(12H,m);3.31(3H,s);3.45(2Hm);3.89(2H,t);6.88(1H,m);7.17(1H,m);7.32(1H,m);11.06(1H,bs).
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−2’−エチルアミノカルボニル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン(極性のジアステレオマー)
前記極性スピロアミン(AA−9からの遊離塩基、133mg、0.39mmol)を無水アセトニトリル(30ml)中に懸濁させ、エチルイソシアナート(0.034ml、31mg、0.43mmol)を添加した。前記反応混合物を1.5時間還流で加熱した。室温に冷却した後に、無色の固体が結晶化した。吸引濾過後に極性の尿素AA−37が収率46%(74mg)、融点182〜184℃で得られた。
4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(1:1)(極性のジアステレオマー)
ケトンE−2(2.0g/10.15mmol)及びトリプトホールF−1(1.63g/10.15mmol)をアルゴン下で無水ジクロロメタン(70ml)中に装入し、引き続きメタンスルホン酸(720μl/11.16mmol)を添加した。このバッチを室温で24時間撹拌した。後処理のために、前記バッチに1NのNaOHを添加し、ジクロロメタン(3×15ml)で抽出した。この有機相をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。前記残留物を、CHCl3/MeOH(9:1、1:1)を用いるフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製した。
フラクション2(862mg、2.52mmol)を熱いエタノール(5ml)中に溶かした。熱いエタノール中に溶かしたクエン酸(480mg、2.52mmol)を添加した。前記バッチを室温に冷却し、この場合に白色の沈殿物が生じた。前記沈殿物AA−38を濾別し、真空中で乾燥させた。
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−(4−メトキシブチル)−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(1:1)(極性のジアステレオマー)
ケトンE−3(455mg、2mmol)及びトリプタミンH−1(320mg、2mmol)を無水メタノール(10ml)中に溶かし、室温で20時間撹拌した。引き続き、前記溶剤を真空中で除去し、残留物をDCE(20ml)中に溶かし、トリフルオロ酢酸(2ml)を添加し、室温で5時間撹拌した。1N NaOH(10ml)及びCH2Cl2(10ml)の添加後に、さらに30分間後撹拌し、前記相を分離し、水相をCH2Cl2(2ラ10ml)で抽出し、合わせた有機相を水(10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、前記溶液を真空中で濃縮した。この残った残留物を、CHCl3/MeOH(9:1トリエチルアミンなし→4:1+1%トリエチルアミン)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
335mg(48%)極性の化合物、汚染されている。
融点:202〜204℃。
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N−ベンジル−4−アリル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(2:1)(2種の可能なジアステレオマーの一方)
E−13(398mg、1.64mmol)及び2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エタノールF−2(293mg、1.64mmol)の無水ジクロロメタン(20ml)中の溶液に、室温でトリフルオロメタンスルホン酸(328mg、556μl、2.18mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。前記反応溶液に引き続き0.5M苛性ソーダ液(10ml)を添加し、室温で2時間撹拌した。この有機相を分離し、この水相をジクロロメタン(3×30ml)で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
融点:45〜48℃。
13C−NMR(100MHz,d6−DMSO):22.1;29.3;29.7;38.9;43.7;45.1;52.4;58.8;71.8;102.4(d,J=23Hz);105.4;108.2(d,J26Hz);111.7;116.8;126.4;126.7;127.9;128.1;132.1;135.1;141.8;142.0;156.4(d,J=231Hz).
イソプロパノール中の得られたスピロエーテル(300mg、0.74mmol)の一方に、クエン酸(142mg、0.74mmol)のイソプロパノール(1.2ml)中の溶液を70℃で添加した。前記生成物は、冷却中でヘミクエン酸塩AA−40として生じた。
13C−NMR(100MHz,d6−DMSO):22.0;28.6;29.5;38.8;42.9;43.5;45.0;54.5;58.9;71.5;71.8;102.4(d,J=23Hz);105.6;108.3(d,J=23Hz);111.8;117.8;126.7;127.0;128.2;128.8;132.0;134.2;141.7;156.3(d,J=231Hz);171.3;175.8.
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N−フェニル−4−アリル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン(2種の可能なジアステレオマーの一方)
E−10(277mg、1.14mmol)及び2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エタノールF−2(170mg、1.14mmol)の無水ジクロロメタン(20ml)中の溶液に、室温でトリフルオロメタンスルホン酸(342mg、580μl、2.28mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。前記反応溶液に引き続き0.5M苛性ソーダ液(10ml)を添加し、室温で2時間撹拌した。この有機相を分離し、この水相をジクロロメタン(3×30ml)で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、残留物を、シクロヘキサン/酢酸エチル(5:1→3:2)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(200g、20×5.6cm)により精製した。
収量:296mg(66%)、白色の固体
融点:52〜54℃。
13C−NMR(100MHz,d6−DMSO):22.0;30.4;30.9;35.4;54.0;58.9;71.4;102.5(d,J=23Hz);105.6;108.3(d,J=26Hz);111.6;115.5;115.9;117.1;126.6;128.5;132.1;135.1;141.5;147.1;155.7(d,J=230Hz).
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N−(4−メトキシベンジル)−4−アリル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン(2種の可能なジアステレオマーの一方)
E−9(843mg、3.08mmol)及び2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エタノールF−2(552mg、3.08mmol)の無水ジクロロメタン(30ml)中の溶液に、室温でトリフルオロメタンスルホン酸(600mg、4.0mmol)を添加し、室温で72時間撹拌した。引き続き、さらにトリフルオロメタンスルホン酸(300mg、2.0mmol)を添加し、新たに16時間撹拌した。前記反応溶液にその後0.5M苛性ソーダ液(10ml)を添加し、室温で2時間撹拌した。この有機相を分離し、この水相をジクロロメタン(3×30ml)で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
融点:54〜56℃。
13C−NMR(100MHz,d6−DMSO):22.0;30.4;31.1;35.3;44.1;53.2;54.9;58.8;71.8;102.4(d,J=23Hz);105.6;108.2(d,J=25Hz);108.5;111.6;113.4;116.9;126.6;129.1;132.1;133.9;135.5;141.7;156.3(d,J=233Hz).
N−{6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−イル}−ピロリジン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(1:1)(2種の可能なジアステレオマーの一方)
E−14(1.06g、4.7mmol)及び2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エタノールF−2(854mg、4.7mmol)の無水ジクロロメタン(60ml)中の溶液に、氷冷しながら及びアルゴン下でトリフルオロメタンスルホン酸(949mg、552μL、6.3mmol)を添加し、室温で一日間撹拌した。その後、さらにトリフルオロメタンスルホン酸(300mg、174μL、2mmol)を添加し、新たに室温で1日間撹拌した。引き続き、この反応混合物に0.5M 苛性ソーダ液(48ml)を添加し、20分間撹拌した。この相を分離し、水相をジクロロメタン(2×20ml)で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。この粗製生成物(1.8g)をフラッシュクロマトグラフィー(180g、20×5.6cm)によりクロロホルム/メタノール(95:5)を用いて精製した。
13C−NMR(CDCl3):13.9;22.6;23.4;25.1;26.6;27.0;29.5;32.6;48.2;60.3;66.5;71.0;102.4(d,J=23Hz);106.1(d,J=4Hz);109.2(d,J=10Hz);112.4(d,J=10Hz);126.3(d,J=10 Hz);132.4;139.8;157.5(d,J=233Hz).
さらに、いまだに汚染されている生成物(フラクション2,322mg、17%)及び反応されていないケトン(フラクション3、227mg、23%)が得られた。
融点:70℃。
13C−NMR(CDCl3):14.2;22.5;24.0;24.1;24.8;27.0;28.6;30.8;31.1;44.1;54.7;59.7;72.4;103.2(d,J=24Hz);107.1(d,J=5Hz);109.4(d,J=26Hz);111.2(d,J=10Hz);127.6(d,J=10Hz);132.0;141.7;157.8(d,J=234Hz). 今しがた得られた黄色の固体(フラクション1の遊離塩基)(180mg、0.46mmol)の熱いエタノール(15ml)中の溶液に、エタノール(1.2ml)中のクエン酸(90mg、0.46mmol)の熱い溶液を添加した。この場合、白色の沈殿物が生じ、これを冷却後に濾別した。
融点:198〜199℃。
N−{6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−イル}−ピペリジン(無極性のジアステレオマー)
E−15(860mg、3.6mmol)及び2−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)エタノールF−2(645mg、3.6mmol)のジクロロメタン(70ml)中の溶液に、氷水で冷却しながらトリフルオロメタンスルホン酸(702mg、408μl、4.68mmol)を滴加した。前記反応混合物を室温で20時間撹拌し、引き続き0.5M苛性ソーダ液(36ml)を添加し、その後で室温で2.5時間撹拌した。この有機相を分離し、この水相をジクロロメタン(3×20ml)で抽出した。この合わせた有機抽出物を、塩化ナトリウム溶液(40ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。前記異性体混合物(1.4g)を酢酸エチル/シクロヘキサン(1:3→1:2)を用い、その後で酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィー(140g、23×5.4cm)により分離した。
収量:98mg(7%)、白色の固体
融点:126〜130℃。
13C−NMR(CDCl3):14.2;22.5;23.9;25.4;27.0;27.6(2);28.0(2);30.5(2);33.6;45.7;56.4;59.6;72.6;103.2(d,J=23Hz);107.3(d,J=4Hz);109.5(d,J=26Hz);111.3(d,J=10 Hz);127.6(d,J=10Hz);132.0;141.6;157.9(d,J=234Hz).
フラクション2(極性のジアステレオ異性体)
収量:360mg(25%)、無色の油状物。
N−{6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−イル}−ピペリジン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(1:1)(極性のジアステレオマー)
実施例AA−44で製造した極性のジアステレオマー(フラクション2、220mg、0.55mmol)の2−プロパノール(25ml)中の熱い溶液に、クエン酸の2−プロパノール(1.38ml、0.69mmol)の0.5M溶液を添加した。生じた沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させた。
融点:236〜238℃。
N−{6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−イル}−n−メチルピペラジン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(1:2)(2種の可能なジアステレオマーの一方)
E−16(631mg、2.5mmol)及び5−フルオロトリプトホールF−2(449mg、2.5mmol)の無水ジクロロメタン(25ml)中の溶液に、氷冷しながらトリフルオロメタンスルホン酸(900mg、530μl、6mmol)を添加し、室温で週末を超えて撹拌した。反応の制御のために、試料(0.5ml)を採取し、この試料を0.5N苛性ソーダ液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。反応が完了した後に、前記反応混合物に0.5N苛性ソーダ液(10ml)を添加し、室温で2時間撹拌し、水相をジクロロメタン(2×20ml)で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(200g、20×5.7cm)によりメタノールを用いて精製した。
収量:144mg(14.0%)、白色の固体
融点:74〜81℃。
さらに、なおフラクション2及び3の2つの混合フラクション(652及び213mg、84%)が黄色の油状物として得られ、前記スピロエーテル及び副生成物は約9:1の割合で得られた。
融点:213〜220℃。
13C−NMR(DMSO−d6):14.0;22.1;23.2;26.5;26.7(2C);29.7(2C);34.1;42.0;42.8;44.2(2C);54.3;55.8;58.7;71.5;72.0;102.5(d,J=24Hz);105.8(d,J=5Hz);108.4(d,J=26Hz);111.8(d,J=11 Hz);126.9(d,J=10Hz);132.3;141.8;156.8(d,J=231 Hz);171.4(2C);176.8.
4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(1:1)無極性のジアステレオマー
実施例AA−47は、実施例AA−38で生じた無極性ジアステレオマー(フラクション1)のクエン酸塩であった。前記クエン酸塩は標準方法により生じた。
6’−ヒドロキシ−4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(1:1)無極性のジアステレオマー
インドールF−3(2.17g、12.2mmol)及びケトンE−2(2.37g、12.2mmol)を無水ジクロロメタン(100ml)中にアルゴン下で装入し、氷冷しながらジクロロメタン(5ml)中のTMS−トリフラート(2.37ml、14.4mmol)を添加し、室温で30分間撹拌した。このバッチを室温でさらに16時間撹拌した。後処理のために、H2O(85ml)及びK2CO3(1.90g)を添加し、室温で20分間撹拌した。この相を分離した。水相をジクロロメタン(2×40ml)で抽出した。この有機相をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。この残留物を、CHCl3/MeOH(9:1、1:1、MeOH)を用いるフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製した。
極性のジアステレオマー0.911g(21%)
今しがた得られた無極性のジアステレオマー(991mg、2.78mmol)を、熱いエタノール中に溶かし、エタノール(5ml)中に溶かしたクエン酸(529mg、2.78mmol)を添加した。生じた沈殿物を吸引濾過し、真空中で乾燥させた。
融点:240〜241℃。
13C−NMR(DMSO−d6):13.91;22.20;23.05;25.90;26.29;29.29;30.65;37.20;44.44;59.06;60.52;71.28;72.08;101.80;104.34;110.52;111.58;127.02;130.11;139.56;150.27;172.05;177.47.
6’−ヒドロキシ−4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(1:1)無極性のジアステレオマー
実施例AA−48で得られた極性ジアステレオマー(900mg、2.52mmol)を熱いエタノール/ジオキサン(5ml、30ml)中に溶かした(溶解性は悪い)。引き続き、クエン酸(480mg、2.52mmol)を熱いエタノール(5ml)中に溶かし、添加した。このバッチを室温に冷却し、この場合わずかな沈殿物が生じ、従ってエーテルを添加した。生じた沈殿物を吸引濾過し、真空中で乾燥させた。
融点:160〜170℃。
13C−NMR(DMSO−d6):14.00;22.09;22.68;24.48;24.74;28.32;30.91;37.46;44.27;59.13;64.84;70.64;71.1608;101.96;104.69;110.80;111.17;127.03;129.96;138.62;150.36;171.21;176.86.
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−シクロペンチルメチル−スピロ[シクロヘキサン1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(2:1)(2種の可能なジアステレオマーの一方)
前記ケトンE−17(223mg、1.0mmol)及び5−フルオロトリプトホール(179mg、1.0mmol)を、無水ジクロロメタン(10ml)中に溶かし、アルゴン下でメタンスルホン酸(0.1ml、1.5mmol)を添加し、室温で3日間撹拌した。1N NaOH(10ml)及びCH2Cl2(20ml)の添加後に、さらに10分間後撹拌し、前記相を分離し、水相をCH2Cl2で2回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、真空中で濃縮した。この残った残留物を、CHCl3/MeOH(20:1)を用いるフラッシュ−クロマトグラフィーにより分離した。
13C−NMR(DMSO−d6):20.1;24.6;26.3;29.2;34.4;35.6;36.9;44.2;59.1;61.6;71.2;72.5;102.5;105.6;108.2;112.2;126.5;132.3;141.1;155.6;157.9;172.1;177.3.
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−2’−(2−フェニルエテンカルボニル)−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(2:1)無極性のジアステレオマー
ケイ皮酸クロリド(441mg、2.65mmol)をアルゴン下で無水テトラヒドロフラン(30ml)中に溶かし、室温で無水テトラヒドロフラン(15ml)中に溶かした実施例AA−9で製造された無極性のスピロアミン(300mg、0.88mmol)の遊離塩基を20分間で添加した。この場合に、勢いよく沈殿が生じた。1.5時間の反応時間の後に、この反応溶液を水(10ml)で希釈し、氷冷しながら1Nの苛性ソーダ液(10ml)を添加し、次いで2時間撹拌した。テトラヒドロフランを真空中で除去した。この際に固体が沈殿し、前記固体を濾過により分離し、水(3×10ml)で洗浄した。この反応生成物(408mg)をクロマトグラフィーにより分離した[シリカゲル60(50g);酢酸エチル(500ml)]。前記無極性アミドが、無色の固体として収率76%(314mg)で得られた。
13.9,22.2,23.0,26.2,27.5,29.5,30.6,37.3,42.4,44.0,59.0,71.6,105.9,111.3,117.5,118.4,120.6,123.1,126.2,127.8,128.7,129.3,135.1,135.5,139.9,140.2,169.4,171.4,176.6
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−2’−(2−フェニルエテンカルボニル)−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート(1:1)極性のジアステレオマー
ケイ皮酸クロリド(C、441mg、2.65mmol)をアルゴン下で無水テトラヒドロフラン(30ml)中に溶かし、室温で無水テトラヒドロフラン(15ml)中に溶かした実施例AA−9で製造された極性のスピロアミン(300mg、0.88mmol)の遊離塩基を20分間で添加した。この場合に、軽度の沈殿が生じた。1.5時間の反応時間の後に、この反応溶液を水(10ml)で希釈し、氷冷しながら1Nの苛性ソーダ液(10ml)を添加し、1時間撹拌した。テトラヒドロフランを真空中で除去した。この際に固体が沈殿し、前記固体を濾過により分離し、水(3×10ml)で洗浄した。この反応生成物(384mg)をクロマトグラフィーにより分離した[シリカゲル60(50g);酢酸エチル/メタノール1:4(750ml)]。前記極性アミドが、ベージュ色の固体として収率43%(177mg)で得られた。
14.0,22.4,23.5,25.9,27.3,31.5,31.6,37.8,43.3,58.8,106.7,111.8,117.6,119.3,121.6,122.1,126.6,127.7,128.8,129.6,135.0,136.0,138.8,141.9,170.9
今しがた得られた極性のアミド(157mg、0.334mmol)をエタノール(5ml)中に溶解し、クエン酸(72mg、0.37mmol)のエタノール性溶液(2ml)を添加した。これを、室温で16時間撹拌し、その際に沈殿は確認されなかった。前記混合物を濃縮し、エタノール(2ml)中に収容し、ゆっくりとジエチルエーテル(30ml)を添加した。1.5時間後に無色の固体を濾過により分離し、ジエチルエーテル(3×3ml)で洗浄した。前記極性クエン酸塩AA−52が収率73%(161mg)で得られた。
前記化合物の溶解度を測定するために、水性緩衝溶液でDMSO中の20mg/mlの溶液を希釈することに関する一連の試験を使用した。消化管を医薬が通過する場合に、前記医薬は多様なpH値にさらされる。胃内ではpH値1〜3が予想され、前記胃を通過した後に引き続き腸内ではpH値6〜8が予想される。溶解度はpH依存性であることがあるので、水性緩衝液を多様なpH値で使用し(pH1、100mM HCl;pH2、10mM HCl;pH4、50mM クエン酸、1N NaOHで滴定;pH6、50mM クエン酸ナトリウム、1N HClで滴定、pH7、50mM Tris.HCl;pH8、Tris.HCl)、前記緩衝液を室温で最終的な溶液中で設定されたpH値を維持した。
次の分析及びモデルで得られたデータは表1にまとめられている。
一般式Iのシクロヘキサン誘導体を、組換体CHO−ORL1細胞の膜での3H−ノシセプチン/オルファニンFQを用いたのレセプター結合アッセイで試験した。このテストシステムはアルダチ他(Ardati et al.(Mol. Pharmacol., 51, 1997, p. 816-824))により提案された方法により実施した。3H−ノシセプチン/オルファニンFQの濃度はこの試験の場合0.5nMであった。この結合アッセイは、それぞれHepes 50mM中のバッチ200μlあたりそれぞれ膜タンパク質20μg、pH7.4、MgCl2 10mM及びEDTA 1mMを用いて実施した。ORL1レセプターとの結合は、それぞれWGA−SPAビーズ(Amersham-Pharmacia, Freiburg)1mgを使用しながら、室温でこのバッチを1時間のインキュベーションし、引き続きシンチレーションカウンター(Trilux (Wallac, Finnland))で測定することにより決定した。この親和性を表1にナノモルのKi値として又はc=1μMでの阻害率%として記載した。
ヒトμ−オピエートレセプターに対するレセプター親和性を、微量滴定プレート中で同質のバッチで測定した。このために、それぞれ試験すべき置換されているスピロ環式シクロヘキサン誘導体の一連の希釈物を、ヒトμ−オピエートレセプターを発現するCHO−K1−細胞のレセプター膜調製物(インキュベーションバッチ250μlあたりタンパク質15〜40μg)(NEN社のRB−HOM−レセプター膜調製物、Zaventem、ベルギー国)と一緒に、放射性リガンド[3H]−ナロキソン(NET719, NEN社, Zaventem、ベルギー国)1nmol/l並びにWGA−SPAビーズ(Amersham/Pharmacia社のWheat germ agglutinin SPA Beads、Freiburg、ドイツ国)1mgの存在で、250μlの全容量で室温で90分間インキュベーションした。インキュベーション緩衝液として、アジ化ナトリウム0.05質量%及びウシ血清アルブミン0.06質量%を補充したトリス−HCl 50mmol/lを使用した。非特異的結合の測定のために、さらにナロキソン25μmol/lを添加した。90分間のインキュベーション時間の完了後に、微量滴定プレートを20分間1000gで遠心分離し、β−カウンター(Microbeta-Trilux、PerkinElmer Wallac社、Freiburg、ドイツ国)中で放射能を測定した。1μmol/lの試験物質の濃度での放射性リガンドのヒトμ−オピエートレセプターに対する結合からの排除率が測定され、特異的結合の阻害率(%阻害)として表した。部分的に、一般式Iの試験すべき化合物の多様な濃度による排除率から出発して、放射性リガンドの50%の排除率が生じるIC50阻害濃度を計算した。Cheng-Prusoffの関係を用いて計算することにより、試験物質についてのKi値が得られた。
マウスをそれぞれ別々にテストケージ中に入れ、尾部を電気的ランプ(Tail-flick-Typ 50/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess)のフォーカスされた熱放射線にさらした。未処理のマウスにおいて前記ランプのスイッチオンから尾を突然動かす動作までの時間が3〜5秒になるように、ランプ強度を調節した。本発明による化合物の溶液又はそれぞれの比較溶液の投与前に、マウスを5分間に2回予備試験し、この測定値の平均値を予備試験値として計算した。
[(T1-T0)/(T2-T0)] x 100
この場合、時間T0は適用前の潜伏時間であり、時間T1は有効物質組み合わせの適用後の潜伏時間であり、時間T2は最大暴露時間(12秒)である。
Claims (25)
- 一般式I
R1及びR2は、相互に無関係に、H(ただしR 1 及びR 2 は同時にHを表さない);C1〜C5−アルキル(それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である);又はC3〜C8−シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である);アリール又はヘテロアリール(モノ又はポリ置換されているか又は非置換である);又はC1〜C3−アルキルを介して結合されたアリール、C3〜C8−シクロアルキル又はヘテロアリール(モノ又はポリ置換されているか又は非置換である)を表し、;
又は、基R1及びR2は一緒になって、CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR11CH2CH2又は(CH2) 5−6 を表し、
その際、R11は、H;C1〜C5−アルキル(それぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である);C3〜C8−シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である);アリール又はヘテロアリール(それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である);又はC1〜C3−アルキル基を介して結合しているアリール、C3〜C8−シクロアルキル又はヘテロアリール(それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である)を表し;
R3は、C1〜C8−アルキル(それぞれ飽和の、非分枝の、−OCH 3 又は−OC 2 H 5 によってモノ置換されているか又は非置換である)を表し;
R5は、O;H;C1〜C5−アルキル(飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);COOR13、CONR13、OR13;C3〜C8−シクロアルキル(飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);アリール又はヘテロアリール(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);又はC1〜C3−アルキルを介して結合しているアリール、C3〜C8−シクロアルキル又はヘテロアリール(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている)を表し;
R6は、H;F、Cl、NO2、CF3、OR13、SR13、SO2R13、SO2OR13、CN、COOR13、NR14R15;C1〜C5−アルキル(飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);C3〜C8−シクロアルキル(飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);アリール又はヘテロアリール(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);又はC1〜C3−アルキルを介して結合されたアリール、C3〜C8−シクロアルキル又はヘテロアルキル(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている)を表し;
又はR5及びR6は一緒になって(CH2)nを形成し、n=2、3、4、5又は6を表し、その際、個々の水素原子は、F、Cl、Br、I、NO2、CF3、OR13、CN又はC1〜C5−アルキルにより置き換えられていてもよく;
R7、R8、R9及びR10は、相互に無関係に、
H,F,Cl,Br,I,NO2,CF3,OR13,SR13,SO2R13,NHC(=O)NR14R15,SO2NR14R15,SO2OR13,CN,COOR13,NR14R15;C1〜C5−アルキル、C3〜C8−シクロアルキル、(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);アリール、又はヘテロアリール(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);又はC1〜C3−アルキルを介して結合したアリール、C3〜C8−シクロアルキル又はヘテロアリール(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている)を表し;
その際、R13は、H;C1〜C5−アルキル(それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);C3〜C8−シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);アリール又はヘテロアリール(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);又はC1〜C3−アルキルを介して結合しているアリール、C3〜C8−シクロアルキル又はヘテロアリール(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている)を表し;
R14及びR15は、相互に無関係に、H;C1〜C5−アルキル(それぞれ飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);又はC3〜C8−シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);アリール又はヘテロアリール(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);又はC1〜C3−アルキルを介して結合されたアリール、C3〜C8−シクロアルキル又はヘテロアリール(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている)を表し;
又はR14及びR15は一緒になってCH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR16CH2CH2又は(CH2)3−6を形成し、
その際、R16は、H;C1〜C5−アルキル(飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている)を表し;
Xは、O、S、SO、SO2又はNR17を表し;
R17は、H;C1〜C5−アルキル(飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝である);COR12又はSO2R12を表し、
その際、R12は、H;C1〜C5−アルキル(それぞれ飽和又は不飽和、分枝又は非分枝の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である);C3〜C8−シクロアルキル(それぞれ飽和又は不飽和の、モノ又はポリ置換されているか又は非置換である);アリール又はヘテロアリール(それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である);又はC1〜C3−アルキル基を介して結合しているアリール、C3〜C8−シクロアルキル又はヘテロアリール(それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である);OR13;NR14R15を表す;
その際、「置換されているアルキル」とは、1個又は複数個の水素原子が、F、Cl、Br、I、−CN、NH2、NH−アルキル、NH−アリール、NH−ヘテロアリール、NH−シクロアルキル、NH−アルキル−アリール、NH−アルキル−ヘテロアリール、NH−アルキル−OH、N(アルキル)2、N(アルキル−アリール)2、N(アルキル−ヘテロアリール)2、N(シクロアルキル)2、N(アルキル−OH)2、NO2、SH、S−アルキル、S−アリール、S−ヘテロアリール、S−アルキル−アリール、S−アルキル−ヘテロアリール、S−シクロアルキル、S−アルキル−OH、S−アルキル−SH、OH、O−アルキル、O−アリール、O−ヘテロアリール、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、O−シクロアルキル、O−アルキル−OH、CHO、C(=O)C1〜C6−アルキル、C(=S)C1〜C6−アルキル、C(=O)アリール、C(=S)アリール、C(=O)C1〜C6−アルキル−アリール、C(=S)C1〜C6−アルキル−アリール、C(=O)−ヘテロアリール、C(=S)−ヘテロアリール、C(=O)−シクロアルキル、C(=S)−シクロアルキル、CO2H、CO2−アルキル、CO2−アルキル−アリール、C(=O)NH2、C(=O)NH−アルキル、C(=O)NH−アリール、C(=O)NH−シクロアルキル、C(=O)N(アルキル)2、C(=O)N(アルキル−アリール)2、C(=O)N(アルキル−ヘテロアリール)2、C(=O)N(シクロアルキル)2、SO−アルキル、SO2−アルキル、SOsNH2、SO3H、PO(O−C1〜C6−アルキル)2=O、又は=Sにより置換されていることを表し;
ただし、化合物
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン(無極性のジアステレオマー)を除く。}
で表わされる、ラセミ体の形態;エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形態;あるいは塩基の形態又は生理学的に許容される酸又はカチオンの塩の形態のスピロ環シクロヘキサン誘導体。 - 「置換されているアルキル」又は「置換されているシクロアルキル」は、アルキル又はシクロアルキルがF、Cl、Br、I、CN、CH3、C2H5、NH2、NO2、SH、シクロペンチル、シクロヘキシル、CF3、OH、OCH3、OC2H5又はN(CH3)2で置換されていることを意味し、かつ
「置換されているアリール」又は「置換されているヘテロアリール」は、アリール又はヘテロアリールが、F、Cl、Br、I、CN、CH3、C2H5、NH2、NO2、SH、CF3、OH、OCH3、OC2H5又はN(CH3)2で置換されていることを意味する、
請求項1記載のラセミ体の形態;エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形態;あるいは塩基の形態又は生理学的に許容される酸又はカチオンの塩の形態のスピロ環式シクロヘキサン化合物。 - R1及びR2は、相互に無関係にH、C1〜C5−アルキル(分枝又は非分枝の、飽和又は不飽和の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている)又はフェニル又はベンジル(非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている)を表すか、
又は一緒になって1つの環を表し、(CH 2 ) 5−6 を意味する、請求項1又は2記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。 - R1及びR2は、H又はCH3を表し、その際、R1及びR2は同時にCH 3 を表さない,請求項3記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
- R3は、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、又はn−ヘキシルを表し、それぞれ非置換であるか又はOCH 3 又はOC 2 H 5 によりモノ置換されている、請求項1又は2記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
- R3は、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、又はn−ヘキシルを表し、それぞれ非置換であるか又はOCH 3 又はOC 2 H 5 によりモノ置換されている、請求項1又は2記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
- 基R5は、H、CH3、COOH、COOCH3、CH2Oフェニル(その際、前記フェニル基はF、Cl、Br、I、CN、CH3、C2H5、NH2、NO2、SH、CF3、OH、OCH3、OC2H5又はN(CH3)2で置換されていてもよい)又はCH2OHを表す、請求項1又は2のいずれか1項記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
- R6はH;メチル、エチル、CF3、ベンジル又はフェニルを表すことができ、その際、前記ベンジル基又はフェニル基は、F、Cl、Br、I、CN、CH3、C2H5、NH2、NO2、SH、CF3、OH、OCH3、OC2H5又はN(CH3)2で置換されていてもよい、請求項1又は2のいずれか1項記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
- R7、R8、R9及びR10は相互に無関係に、H;C1〜C5−アルキル(分枝又は非分枝の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている);F、Cl、Br、I、CF3、OH、OCH3、NH2、COOH、COOCH3、NHCH3、チエニル、ピリミジニル、ピリジル、N(CH3)2又はNO2を表す、請求項1又は2のいずれか1項記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
- XはOを表す、請求項1から9までのいずれか1項記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
- XはNR17を表す、請求項1から9までのいずれか1項記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
- R17は、COR12及びR12Hを表し、R12はH;C1〜C5−アルキル;C3〜C8−シクロアルキル;又はC1〜C3−アルキルを介して結合したアリール、C3〜C8−シクロアルキル又はヘテロアリール(それぞれモノ又はポリ置換されているか又は非置換である);NR14R15を表す、請求項1から11までのいずれか1項記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。
- 次のグループ
4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−エチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−エチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−エチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート、
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート、
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
6’−ヒドロキシ−4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2,2,2−トリフルオロアセタート
6’−ヒドロキシ−4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−2’−メチルカルボニル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−2’−シクロペンチルカルボニル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−2’−(2,2)−ジメチルプロパンカルボニル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−2’−(3,4−ジメトキシベンジルカルボニル)−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−2’−エチルアミノカルボニル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−2’−4−メトキシベンジルアミノカルボニル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−2’−メチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N−エチル−N−メチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N−ベンジル−N−メチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N−フェニル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン
4−ブチル−6’−フルオロ−4−(N−モルホリノ)−1’,3’,4’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4−b]インドール]
4−ブチル−6’−フルオロ−4−(N−モルホリノ)−1’,3’,4’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピラノ[3,4−b]インドール]
4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−メトキシプロピル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−メトキシプロピル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−(3−メトキシプロピル)−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−(4−メトキシブチル)−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−(4−メトキシブチル)−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート、
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−(4−メトキシブチル)−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−エチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−(3−メトキシプロピル)−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−メトキシプロピル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−2’−エチルアミノカルボニル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン
4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−(4−メトキシブチル)−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
N−{6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−イル}−ピペリジン
N−{6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−イル}−ピペリジン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
N−{6’−フルオロ−4’,9’−ジヒドロ−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−イル}−n−メチルピペラジン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
6’−ヒドロキシ−4’,9’−ジヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(3’H)−ピラノ[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラート
2’,3’,4’,9’−テトラヒドロ−N,N−ジメチル−4−ブチル−2’−(2−フェニルエテンカルボニル)−スピロ[シクロヘキサン−1,1’(1’H)−ピリド[3,4−b]インドール]−4−アミン、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシラートから選ばれる、
場合によりそれらの混合物としての、請求項1記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体。 - 前記酸又はそのトリメチルシリルエステルが、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、リン酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸である、請求項14記載の製造方法。
- 前記溶剤が、ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジエチルエーテル又はニトロメタンである、請求項14記載の製造方法。
- XはNR17を表し、R17はCOR12又はSO2R12を表す、請求項1記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体の製造方法において、XがNHを表すスピロ環式シクロヘキサン誘導体を、塩基を添加しながら、無水物又は酸塩化物と反応させる、請求項1記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体の製造方法。
- 前記塩基がトリエチルアミンである、請求項17記載の製造方法。
- 前記反応をマイクロ波照射しながら行う、請求項17記載の製造方法。
- XはSO又はSO2を表す、請求項1記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体の製造方法において、XはSを表すスピロ環式シクロヘキサン誘導体を、酸化剤を用いて酸化する、請求項1記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体の製造方法。
- 前記酸化剤がH 2 O 2 である、請求項20記載の製造方法。
- 請求項1から13までのいずれか1項記載の少なくとも1種のスピロ環式シクロヘキサン誘導体並びに場合により適当な添加剤及び/又は助剤及び/又は他の有効物質を含有する医薬。
- 請求項1から13までのいずれか1項記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体の、痛みの治療のための医薬を製造するための使用。
- 前記痛みが急性痛、神経障害性痛又は慢性痛である、請求項23記載の使用。
- 不安状態、ストレス及びストレスと関連する症候群、鬱病、てんかん、アルツハイマー病、老人性痴呆、一般的な認識機能障害、学習及び記憶障害(向精神薬として)、禁断症状、アルコール乱用又はドラッグ乱用又は薬物乱用、アルコール依存症又はドラッグ依存症又は薬物依存症、性的機能障害、心臓血管疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴り、掻痒、偏頭痛、難聴、腸の運動性の不足、摂食障害、拒食症、肥満症、運動器官障害、下痢、悪液質、尿失禁の治療のため、筋弛緩剤、鎮痙剤又は麻酔剤として、又はオピオイド系鎮痛剤又は麻酔剤を用いた治療の際の同時投与のため、利尿又は抗ナトリウム利尿、抗不安のため、運動活力の調節のため、神経伝達物質放出の調節のため及びそれに関連する神経変性疾患の治療のため、禁断症状の治療のため又はオピオイドの中毒能力の低下のための医薬の製造のための、請求項1から13までのいずれか1項記載のスピロ環式シクロヘキサン誘導体の使用。
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