MX2010007430A - Piridoindoles (1-azinona)-sustituidos como antagonistas de la hormona de concentracion melanina humana. - Google Patents
Piridoindoles (1-azinona)-sustituidos como antagonistas de la hormona de concentracion melanina humana.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a piridoindoles sustituidos para incorporación en composiciones farmacéutica que corresponden a la formula (I), empleadas en el tratamiento de varias enfermedades (formula) en donde R1 es H o alquilo opcionalmente sustituido; R2, R3, R4 son cada uno seleccionados independientemente a partir de H, -O-alquilo, -S-alquilo, alquilo, halo, -CF3, y -CN; G es - CR12R13-NR5 - o -NR5-CR12R13; R5 es H, alquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, -c(=o) -R6, o -c(=o) - NR19 R20; R6 y R7 son cada uno alquilo opcionalmente sustituido o heterocíclico opcionalmente sustituido; R8, R9, R10, R11, R12, R13, R19 y R20 son cada uno seleccionados independientemente a partir de H o alquilo opcionalmente sustituido; R14 y R15 son cada uno independientemente H o halógeno; L es -CH2-o-, -CH2CH2-, -CH=CH- o un enlace; y B es arilo o heteroarilo o cicloalquilo; con la condición de que, cuando L es un enlace directo, B no puede ser heteroarilo insustituido o heteroarilo monosustituido con fluoro.
Description
PIRIDOINDOLES (1-AZINONA) -SUSTITUIDOS COMO ANTAGONISTAS DE LA HORMONA DE CONCENTRACION MELA I A HUMANA
Campo de la Invención
La invención se refiere a piridoindoles sustituidos antagonistas selectivos del receptor de la hormona de concentración-melanina humana (MCHi) , que son útiles para tratar obesidad, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y a métodos para el tratamiento |de obesidad, ansiedad, depresión y trastornos psiquiátricos | en un mamífero.
Antecedentes de la Invención
La obesidad y la multitud de comorbilidades asociadas con la obesidad tales como diabetes, dislipidemia, enfermedad cardiaca coronaria y ciertos cánceres, son un interés principal de salud pública. Las terapias farmacéuticas actualmente disponibles para el tratamiento de obesidad tienen eficacia limitada y efectos secundarios que limitan su uso. De ese modo, existe una necesidad médica significante para mejor farmacoterapia para obesidad.
Se ha identificado la hormona de concentración de melanina (MCH) , como un péptido orexigénico que ejerce un efecto en la absorción de alimento y regulación del peso corporal. La MHC es un neuropéptido de 19 aminoácidos cíclicos expresados en la zona incerta y lateral del
REF.:212346
hipotálamo en respuesta a tanto restricción de energía como deficiencia de leptina. La MCH se conoce por estimular la alimentación cuando se inyecta en el ventrículo lateral de ratas y el ARNm para MCH es regulado ascendentemente en el hipotálamo de ratones genéticamente obesos (ob/ob) y en control en ayunas y animales ob/ob. Además, los animales tratados con MCH muestran incremoentos en niveles de glucosa, insulina y leptina, imitando . el síndrome metabólico humano (Gomori, A. Chronic infusión of MCH causes obesity in mice Am . J. Physiol. Endocrinol . Metato. 284, E583, 2002). Los ratones que carecen de MCH son hipofágicos y flacos con velocidad metabólica incrementada, mientras los animales que sobre-expresan MCH ganan exceso de peso en tanto dietas estándares como altas en grasas. La MCH se piensa, tiene efectos en otras funciones del sistema nervioso también (Rocksz, L. L. Biological Examination of Melanin Concentrating Hormone 1: Multi- tasking from the hypothalamus Drug News Perspect 19(5), 273, 2006) . Un receptor acoplado a la proteína G orfano (GPCR) , fue recientemente identificado como un receptor para MCH. La interrupción del enlace entre MCE y el receptor de MCH, es decir, el antagonismo de MCH, puede de este modo, ser usado para contrarrestar los efectos de MCH (McBriar, M. D. Recent advances in the discovery of melanin-concentrating hormone receptor antagonists Curr.
Opin. Drug Disc. & Dev . 9(4) , 496, 2006) .
Breve Descripción de la Invención
De conformidad con la presente invención, proporciona un compuesto de fórmula (I)
(i)
en donde
R1 es H o alquilo opcionalmente sustituido;
R2, R3, R4 son cada uno seleccionados independientemente a partir de H, -0-alquilo, -S-alquijo, alquilo, halo, -CF3, y -CN;
G es -CR12R13-NR5- o -NR5-CR12R13 ;
R5 es H, alquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, -C(=0)-R6, -C(=0)-0-R7, o -C(=0) -NR19R20;
R6 y R7 son cada uno alquilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido;
R8, R9 , R10, R11, R12, R13, R19 y R20 son cada uno seleccionados independientemente a partir de H o alquilo opcionalmente sustituido;
R14 y R15 son cada uno independientemente HÍ
halógeno;
L es -CH2-0-, -CH2CH2-, -CH=CH- o un enlace; y
B es arilo o heteroarilo o cicloalquilo ;
con la condición de que, cuando L es un enlace directo, B no puede ser heteroarilo insustituido heteroarilo monosustituido con fluoro.
Descripción Detallada de la Invención
De conformidad con " la presente invención, los compuestos representados por la fórmula (I) anterior, pueden ser derivados sustituidos ya sea de tetrahidro-p-carbolina, en donde G es -CR12R13-NR5- , o de tetrahidro-y-carbolina, |en donde G es -NR5-CR12R13- . En algunas modalidades de |la invención, G es -CH2-NR5-; en otras modalidades, G es -NR! CH2- .
De conformidad con algunas modalidades dé la invención, R1 es H.
De conformidad con otras modalidades de la invención, R1 es alquilo, por ejemplo, metilo o etilo.
De conformidad con algunas modalidades de la invención, R5 es H. En otras modalidades, R5 es alquilo opcionalmenté sustituido. En algunas modalidades, R5 se selecciona a partir de metilo, etilo, 2-propilo, 2-hidroxietilo, 2 , 2 , 2 -trifluoroetilo , 3 , 3 , 3-trifluoropropilo, 2-???-2- (pirrolidin-l-il) etilo, 2- (pirrolidin-l-il) etilo | y ( s) -pirrolidin-2 - ilmetilo . En otras modalidades, R5 I es
modalidades de la invención, L es -CH2CH2-. De conformidad con otras modalidades de la invención, L es -CH=CH- .
De conformidad con algunas modalidades de la invención, B es arilo, por ejemplo, fenilo. De conformidad con otras modalidades de la invención, B es heteroarilo, por ejemplo, piridinilo. En algunas modalidades, B es piridin-2-ilo o piridin-3-ilo. En otras modalidades, B es piridazinilo, por ejemplo, piridazin-3-ilo. En algunas otras modalidades, B es pirimidinilo, por ejemplo, pirimidin-5-ilo o pirimidin-2-ilo. De conformidad con otras modalidades de la invención, B es cicloalquilo, por ejemplo, ciclohexilo.
De conformidad con algunas modalidades de la invención,
R2, R3 y R4 son cada uno H. De conformidad con otras modalidades de la invención, dos de R2, R3 y R4 son H, y los otros de R2, R3 y R4 se seleccionan a partir de trifluorometilo, cloro, fluoro, metilo, metoxi y metanotio.
De conformidad con otras modalidades de la invención, uno de R2, R3 y R4 es H, otro de R2, R3 y R4 es Cl, y el tercero de
R2, R3 y R4 es F, Cl o metoxi. De conformidad con otras modalidades de la invención, uno de R2, R3 y R4 es H, otro de R2, R3 y R4 es F, y el tercero de R2, R3 y R4 es metoxi. De conformidad con otras modalidades de la invención, uno de R2, R3 y R4 es H, otro de R2, R3 y R4 es metoxi, y el tercero de R2, R3 y R4 es metilo.
De conformidad con algunas modalidades de la invención, B, junto con R2, R3 y R4, se seleccionan a partir de fenilo, | 4-
trifluorometilfenilo, 4-clorofenilo, 2 , 4-diclorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 2-fluoro-4-metoxifenilo, piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5- (trifluorometil) piridin-2-ilo, 5-fluoro iridin-2-ilo, 6- (trifluorometil)piridazin-3-ilo; 6-metilpiridazin-3-ilo, 4-fluoro-2-metoxifenilo, 6- (trifluorometil) piridin-3-ilo, 2- (trifluorometil) pirimidin-5-ilp, 5- (trifluorometil)pirimidin-2-ilo, 5-metilpiridin-2-ilo, metilpiridin-3-ilo, ciclohexilo, 4-cloro-2-metoxifenilo, pirimidin-2-ilo, imidazo [1, 2-a] piridin-6-ilo, imidazo [1, 2-a] iridin-2-ilo, 4-metoxifenilo, 4-metanotiofenilo y 4-metoxi-2-metilfenilo.
De conformidad con algunas modalidades de la invención, al menos uno de R8, R9, R10, R11, R12, R13, R19 y R20 es H. En otras modalidades, al menos uno de R8, R9, R10, R11, R22, R13, R19 y R20 es alquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, metilo, etilo, o hidroximetilo.
De conformidad con algunas modalidades de la invención, el compuesto se selecciona a partir de
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25
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De conformidad con algunas modalidades de la invención, el compuesto es una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la sal es una sal de HC1.
También se proporciona, de conformidad con modalidades de la invención, una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe en la presente, y |un portador, excipiente o diluyente del mismo farmacéuticamente, aceptable .
También se proporciona, de conformidad con modalidades de la invención, un método para tratar obesidad, que comprende administrar a un paciente en necesidad de reducción de obesidad, una cantidad efectiva reductora de obesidad de un compuesto como se describe | en la presente.
También se proporciona, de conformidad con modalidades de la invención, un método para tratar ansiedad,
que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se describe en la presente.
También se proporciona, de conformidad con modalidades de la invención, un método para tratar depresión, que comprende administrar a un paciente en necesidad de t 'al tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se describe en la presente.
También se proporciona, de conformidad cjon modalidades de la invención, un método para tratar enfermedad de hígado graso no alcohólica, que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se describe |en la presente.
También se proporciona, de conformidad con modalidades de la invención, un método para tratar una enfermedad o afección la cual es susceptible a tratamiento con un modulador del receptor MCHi, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se describe | en la presente.
Definiciones
A través de esta especificación, los términos! sust ituyentes retienen sus definiciones. Alquilo se pretende por incluir estructuras de hidrocarburo lineal, ramificado o
cíclico y combinaciones de las mismas. Cuando no se restringa de otro modo, el término se refiere a alquilo de 20 o pocos carbonos. Alquilo inferior se refiere a grupos alquilo de !l,
2, 3, 4, 5 y 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo inferior incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, s-y t-butilo y similares. Cicloalquilo es una subserie de alquilo e incluye grupos hidrocarburos cíclicos de 3, 4, |5 , 6, 7, y 8 átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen c-propilo, c-butilo, c-pentilo, norbornilo, adamantilo y similares.
Hidrocarburo Ci a C20 (por ejemplo, Clf C2, C3, C4( C5 , , C7 , Ce, C9, Cío, U, C12 , C13 , C14, Ci5, Ci6 , C17, C18, $ ¡ C2o) incluye alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y combinaciones de los mismos. Ejemplos incluyen bencilo, fenetilo, ciclohexilmetilo, canforilo y naftiletilo El término "fenileno" se refiere a residuos orto, meta para, de las fórmulas:
Alcoxi o alcoxilo se refiere a grupos de 1, 2, 3,
4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de una configuración recta, ramificada, cíclica y combinaciones de las mismas unidas a| la estructura precursora a través de un oxígeno. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi , isopropoxi, ciclopropiloxi ,
ciclohexiloxi y similares. Alcoxi inferior se refiere grupos que contienen uno a cuatro carbonos. Para propósitbs de la presente solicitud, alcoxi también incluye metilendioxi y etilendioxi en los cuales cada átomo de oxígeno está unido al átomo, cadena o anillo a partir del cual el grupo metilendioxi o etilendioxi es pendiente, así para formar un anillo. De este modo, por ejemplo, fenilo sustituido p¡or alcoxi puede ser, por ejemplo, o
Oxaalquilo se refiere a residuos alquilo en 1 os cuales uno o más carbonos (y sus hidrógenos asociados) , han sido reemplazados por oxígeno. Ejemplos incluyen metoxipropoxi , 3 , 6 , 9- trioxadecilo y similares. El término oxaalquilo es propuesto como se entiende en la técnica [véase Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts, publicado por the American Chemical Society, 11196, pero sin la restricción de 1l27 (a) ] , es decir, se refiere a compuestos en los cuales el oxígeno está unido vía un enlace único a sus átomos adyacentes (formando enlaces éter) . De manera similar, tiaalquilo y azaalquilo se refieren a residuos alquilo en los cuales uno o más carbonos han sido reemplazados por azufre o nitrógeno, respectivamente. Ejemplos incluyen et ilaminoetilo
metiltiopropilo .
Acilo se refiere a grupos de l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 8 átomos de carbono de una configuración recta, ramificada, cíclica, saturada, insaturada y aromática y combinaciones de las mismas, unidas a la estructura precursora a través de una funcionalidad carbonilo. Uno o más carbonos en el residuo acilo pueden ser reemplazados por nitrógeno, oxígeno o azufre tan pronto como el punto de unión al precursor permanezca en el carbonilo. Ejemplos incluyen formilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, t-butoxicarbonilo, benzoilo, benciloxicarbonilo y similares. Acilo inferior se refiere a grupos que contienen uno a cuatro carbonos .
Arilo y heteroarilo se refieren a anillos aromáticos o heteroaromáticos , respectivamente, como sustituyentes . Heteroarilo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados a partir de 0, N, o S. Ambos se refieren a anillos aromáticos o heteroaromáticos de 5 o 6 elementos, monocíclicos , anillos aromáticos o heteroaromáticos de 9 o 10 elementos, bicíclicos y anillos aromáticos o heteroaromáticos de 13 o 14 elementos, tricíclicos. Anillos carbocíclicos de 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 y 14 elementos, aromáticos, incluyen por ejemplo, benceno, naftaleno, indano, tetralina, y fluoreno y los anillos heterocíclicos de 5 , 6, 7, 8, 9 y 10 elementos, aromáticos, por ejemplo, imidazol, piridina, indol, tiofeno,
benzopiranona, tiazol, furano, bencimidazol , quinolina, isoquinolina , quinoxalina, pirimidina, pirazina, tetrazol pirazol .
Arilalquilo significa un residuo alquilo unido a ¡un anillo arilo. Ejemplos son bencilo, fenetilo y similares.
Alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, etc¡ sustituido, se refiere a alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, en donde hasta tres átomos de H en ca!da residuo son reemplazados con alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi , carboalcoxi (también referido como alcoxicarbonilo) , carboxamido (también referído como alquilaminocarbonilo) , ciano, carbonilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, alquiltio, sulfóxido, sulfona, acilamino, amidino, fenilo, bencilo, heteroarilo, fenoxi , benciloxi, o heteroariloxi .
El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo .
El término "profármaco" se refiere a un compuesto que se hace más activo in vivo. Comúnmente, la conversión de profármaco o fármaco ocurre por procesos enzimáticos en el hígado o sangre del mamífero. Muchos de los compuestos de la invención pueden ser clínicamente modificados sin absorpción en la circulación sistémica, y en estos casos, la activación in vivo puede concretarse por acción química (como en el desdoblamiento catalizado por ácido en el estómago) o]
través de la intermediación de enzimas y microflora en el tracto gastrointestinal GI .
En la caracterización de algunos de lbs sustituyentes , se menciona que ciertos sustituyentes pueden combinarse para formar anillos. A menos que se declare de otro modo, se pretende que tales anillos puedan exhib|ir varios grados de insaturación (de completamente saturado completamente insaturado) , puedan incluir heteroátomos puedan ser sustituidos con alquilo o alcoxi inferior.
Se reconocerá que los compuestos de esta invención pueden existir en forma radioetiquetada, es decir, los compuestos pueden contener uno o más átomos que contienen una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica número de masa usualmente encontrado en la naturaleza. Los radioisótopos de hidrógeno, carbono, fósforo, flúor, yodo y cloro incluyen, 3H, 14C, 35S, 18F, 32P, 33P, 1251 , y 36C1, respectivamente. Los compuestos que contienen estos radioisótopos y/o otros radioisótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Los compuestos radioetiquetados descritos en la presente y profármacos de los mismos, pueden en general, ser preparados por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Convenientemente, tales compuestos radioetiquetados pueden ser preparados llevando a cabo los procedimientos descritos en los Ejemplos y Esquemas de Reacción sustituyendo | un
reactivo radioetiquetado fácilmente disponible para un reactivo no radioetiquetado .
Los términos "métodos para tratar o prevenir significan mejoramiento, prevención o alivio de los síntomas y/o efectos asociados con trastornos lípidos. El término "prevenir" como se usa en la presente, se refiere a administrar un medicamento de antemano para evitar u obtener un episodio agudo o, en él caso de una condición crónica, disminuir la probabilidad o seriedad de la condición. La persona de habilidad ordinaria en la técnica médica (a la cual se dirigen las reivindicaciones de método actuales) , reconoce que el término "prevenir" no es un término absoluto. En la técnica médica se entiende referirse a la administración profiláctica de un fármaco para disminuir sustancialmente la probabilidad o seriedad de una condición, y este es el sentido propuesto en las reivindicaciones del solicitante. Como se usa en la presente, referencia "tratamiento" de un paciente se pretende por incli!iir profilaxis .
A través de esta solicitud, varias referencias son referidas a cada una de las patentes, solicitudes de patente, publicaciones de patente y referencias mencionadas en | la presente, están por este medio incorporadas por referencial en su totalidad.
El término "mamífero" se usa en su sentido <iel
diccionario. El término "mamífero" incluye, por ejemplo, ratones, hámsteres, ratas, vacas, ovejas, cerdos, cabras caballos, monos, perros (por ejemplo, Canis familiaris gatos, conejos, cobayos y primates, que incluyen humanos.
Los compuestos descritos en la presente pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden de este modo, dar origen a enantiómeros , diastereómeros y otras formas estereoisoméricas . Cada centro quiral puede ser definido, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) - o (S) - . La presente invención significa incluir todos los isómeros posibles, así como también mezclas de los mismos, que incluyen formas racémicas y ópticamente puras. Los isómerjos ópticamente activos (R) - y (S)-, (-)- y (+)-, o (D) - y (L) pueden ser preparados usando sintonas quirales o reactivos quirales, o resueltos usando técnicas convencionales. Cuando los compuestos descritos en la presente contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique de otro modo, se pretende que los compuestos incluyan isómeros geométricos tanto E como Z. La configuración de cualquier enlace doble carbono-carbono que aparece en la presente, se selecciona por conveniencia solamente y no se pretende designar una configuración particular; de este modo, un enlace doble carbono-carbono representado arbitrariamente en la presente como E puede ser Z, E o una mezcla de los dos en cualquier proporción. Del
mismo modo, todas las formas tautoméricas también están propuestas para estar incluidas.
Como se usa en la presente, y como podría entenderse por la persona de habilidad en la técnica, la mención de "un compuesto" se pretende por incluir sales, solvatos y complejos de inclusión de tal compuesto así como también cualquier forma estereoisomérica , o una mezcla de cualquiera de tales formas de tal compuesto en cualquier relación. De este modo, de conformidad con algunas modalidades de la invención, un compuesto como se describe en la presente, que incluye en los contextos de composiciones farmacéuticas, métodos de tratamiento, y compuestos per se, se proporcionan como la forma de sal . De conformidad con algunas modalidades de la invención, la sal es una sal |de clorhidrato.
El término "exceso enantiomérico" es bien conocido en la técnica y se define por una resolución de ab en a + b como
u conc. de a - conc. de b
eea x 100
\conc. de a + corte, de >
El término "exceso enantiomérico" se refiere al término anterior "pureza óptica" , en que ambos son medidas de los mismos fenómenos. El valor de ee será un número desde 0 hasta 100, cero siendo racémico y 100 enantiómero único, puro. Un compuesto el cual en el pasado podría haber s|ido
llamado 98% ópticamente puro es ahora más precisamente descrito como 96% ee; en otras palabras, un 90% ee refleja la presencia de 95% de un enantiómero y 5% del otro en .el material en cuestión.
La terminología referida a funcionalidad'es
"proteger" , "desproteger" y "protegido" , ocurren a través de esta solicitud. Tal terminología es bien entendida por personas de habilidad en la técnica y se usa en el contexto de procesos los cuales involucran tratamiento secuencial con una serie de reactivos. En tal contexto, un grupo protector se refiere a un grupo el cual es usado para enmascarar una funcionalidad durante una etapa de proceso en la cual podría de otro modo reaccionar, pero en la cual la reacción es indeseable. El grupo protector previene la reacción en tal etapa, pero puede ser subsecuentemente removido para exponer la funcionalidad original. La remoción o "desprotección" ocurre después de la terminación de la reacción o reacciones en las cuales la funcionalidad podría interferir. De este modo, cuando una secuencia de reactivos se especifica, como es en el proceso de la invención, la persona de habilidad en la técnica puede fácilmente contemplar estos grupos que podrían ser adecuados como "grupos protectores". Grupos protectores para tal propósito son discutidos en libros de texto estándares en el campo de química, tal como Protective Groups in Organic Synthesis por T.W.Greene [John iley &
Sons, New York, 1991] , la cual se incorpora en la presente por referencia. Se dirige la atención particular a los capítulos titulados "Protection for the Hidroxil Group, Including 1,2- and 1,3-Diols" (páginas 10-86).
Las siguientes abreviaturas y términos tienen los significados indicados a través de esta: Ac = acetilo; Bu = butilo; c- = ciclo; DIEA = N, N-diisopropiletil amina; TEA = trietilamina ; HOAc = ácido acético; mesilo = metansulfonilo; rt = temperatura ambiente; sat'd = saturado; s- = secundario; t- = terciario; TMS = trimetilsililo ; tosilo = p-toluensulfonilo; TFA = ácido trifluoroacético; HATU hexafluorofosfato de 0- (7 -azabenzotriazol- 1-il) -N, N, N' N' -tetrametiluronio. Las abreviaturas HPLC, THF , DC y DMSO representan cromatografía líquida de alta resolución, tetrahidrofurano, diclorometano y dimetilsulfóxido , respectivamente. Las abreviaturas Me, Et , Ph, Tf, Ts, Boc y Ms representan metilo, etilo, fenilo, trifluorometansulfonilo, toluensulfonilo, butiloxicarbonilo y metansulfonilo respectivamente. El término dppf se refiere a 1 , 1 ' -Bis- (difenilfosfino) ferroceno . Una lista exhaustiva de abreviaturas utilizadas por químicos orgánicos (es decir, personas de habilidad en la técnica) aparece en la primera emisión de cada volumen del Journal of Organic Chemistry. La lista, la cual es típicamente presentada en la tabla titulada "Lista Estándar de Abreviaturas", se incorpora en la presente
por referencia.
Mientras pueda ser posible para los compuestos de la invención ser administrados como el químico puro, es preferible presentarlos como una composición farmacéutica. De conformidad con una modalidad de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, junto con uno o más portadores farmacéuticamente del mismo y opcionalmente uno o más de otros ingredientes terapéuticos. El (los) portador (es) deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no deletéreos al recipiente del mismo. Además, a pesar de la declaración anterior con respecto al término "compuesto" que incluye sales del mismo también, así que las reivindicaciones independientes que mencionan "un compuesto" , serán entendidas por referirse a sales de los mismos también, si se hace referencia a la reivindicación independiente a un compuesto o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, se entenderá que las reivindicaciones las cuales dependen de tal reivindicación independiente las cuales se refieren a tal compuesto, también incluyen sales farmacéuticamente aceptables del compuesto, aún si no se hace referencia explícita a las sales en la reivindicación dependiente.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas p'ara
administración oral, parenteral (que incluye subcutánea, intradermal, intramuscular, intravenosa e intraarticular) , rectal y tópica (que incluye dermal, bucal, sublingual intraocular) . La ruta más adecuada puede depender de la afección y trastorno del recipiente. Las formulaciones pueden convenientemente, ser presentadas en forma de dosificación unitaria y pueden ser preparadas por cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte de farmacia. Tales métodos incluyen 'la etapa de llevar en asociación un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo ("ingrediente activo") con el portador, el cual constituye uno o más ingredientes accesorios. En general ; las formulaciones son preparads llevando uniformemente e íntimamente en asociación el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos y después, si es necesario, conformar producto en |la formulación deseada.
Las formulaciones para administración oral pueden ser presentadas como unidades discretas tales como cápsulcis, saquillos o tabletas cada una que contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida aceite en agua o una emulsión líquida agua en aceite. El ingrediente activo también puede ser presentado como un bolo,
electuario o pasta.
Una tableta puede ser elaborada por compresión moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas comprimiendo en una máquina adecuada, el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un agente aglutinante, lubricante, diluyente inerte, de lubricación, activo de la superficie o dispersante. Las tabletas moldeadas pueden ser elaboradas moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas pueden ser opcionalmente revestidas grabadas y pueden ser formuladas para así proporcionar liberación sostenida, retardada o controlada del ingrediente activo ahí.
Las composiciones farmacéuticas pueden incluir |un "portador inerte farmacéuticamente aceptable" , y esta expresión se pretende por incluir uno o más excipientes inertes, los cuales incluyen almidones, polioles, agente de granulación, celulosa microcristalina, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes, similares. Si se desea, dosificaciones de tabletas de las composiciones descritas pueden ser revestidas con técnicas acuosas o no acuosas estándares, "portador farmacéuticamente aceptable", también abarca medios de liberación controlada!
Composiciones farmacéuticas también pueden incluir opcionalmente otros ingredientes terapéuticos, agentes anti-aglomerantes , preservativos, agentes endulzantes, colorantes, saborizantes , desecantes, plastificadores , tintes y similares. Cualquiera de tales ingredientes opcionales debe ser compatible con el compuesto de fórmula I, para asegurar la estabilidad de la formulación. La composición puede contener otros aditivos como sean necesarios, que incluyen por ejemplo, lactosa, glucosa, fructuosa, galactosa, trehalosa, sucrosa, maltosa, rafinosa, maltitol, melezitosa, estaquiosa, lactitol, palatinita, almidón, xilitol, manitol, mioinositol, y similares, e hidratos de los mimos y aminoácidos, por ejemplo, alanina, glicina y betaína, y péptidos y proteínas, por ejemplo, albumen.
Ejemplos de excipientes para uso como los portadores farmacéuticamente aceptables y el portador inerte farmacéuticamente aceptable y los ingredientes adicionales mencionados anteriormente incluyen, pero no se limitan aglutinantes, rellenadores , desintegrantes, lubricantes, agentes anti -microbianos y agentes de revestimiento.
El intervalo de dosis para humanos adultos es | en general, desde 0.005 mg hasta 10 g/día oralmente. Las tabletas u otras formas de presentación proporcionadas en unidades discretas pueden contener convenientemente, una cantidad de compuesto de fórmula I la cual es efectiva a tal
dosificación o como un múltiplo de la misma, por ejemplo, unidades que contienen 5 mg hasta 500 mg, usualmente aproximadamente 10 mg hasta 200 mg. La cantidad precisa de compuesto administrado a un paciente será la responsabilidad del especialista que atiende. Sin embargo, la dosis empleada dependerá de un número de factores, que incluyen la edad sexo del paciente, el trastorno preciso siendo tratado, y Su severidad .
Una unidad de dosficación (por ejemplo, una unidad de dosificación oral) puede incluir desde, por ejemplo, 1 hasta 30 mg, 1 hasta 40 mg, 1 hasta 100 mg, 1 hasta 300 mg, 1 hasta 500 mg, 2 hasta 500 mg, 3 hasta 100 mg, 5 hasta 20 mg,
5 hasta 100 mg (por ejemplo, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg,. 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg) de un compuesto descrito en la presente.
Para información adicional acerca de composiciones farmacéuticas y su formulación, véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edición, 2000.
Los reactivos pueden ser administrados, por ejemplo, por inyección intravenosa, inyección intramuscular,
inyección subcutánea, inyección intraperitoneal , tópica, sublingual, intraarticular (en las articulaciones), intradermal, bucal, oftálmica (que incluye intraocular) , intranasalmente (que incluye usar una cánula) o por otras rutas. Los agentes pueden ser administrados oralmente, por ejemplo, como una tableta o saquillo que contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo, gel, pelotilla',, pasta, jarabe, "bolo, electuario, suspensión, cápsula, polvo, gránulos, como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso, como una emulsión líquida aceite en agua o una emulsión líquida agua en aceite, vía una formulación micelar (véase por ejemplo, O 97/11682) vía una formulación liposomal (véase por ejemplo, EP 736299, WO 99/59550 y WO 97/13500), vía formulaciones descritas en el documento WO 03/094886 o en alguna otra forma. Los agentes también pueden ser administrados transdermalmente (es decir, vía parches tipo reservorio tipo matriz, microagujas, poración térmica, agujas hipodérmicas , iontoforesis , electroporación, ultrasonido u otras formas de sonoforesis, inyección a chorro, o una combinación de cualquiera de los métodos precedentes (Prausnitz et al. 2004, Nature Reviews Drug Discovery 3:115)) . Los agentes pueden ser administrados localmente, por ejemplo, en el sitio de la lesión o en un vaso sanguíneo lesionado. Los agentes pueden ser revestidos en una
endoprótesis vascular. Los agentes pueden ser administrados usando técnicas de inyección de partícula transdermal de alta velocidad, usando la formulación de partícula de hidrogel descrita en el documento U.S. 20020061336. Las formulaciones de partículas adicionales son descritas en los documentos O 00/45792, WO 00/53160, y WO 02/19989. Un ejemplo de formulación transdermal que contiene yeso y el promotor de absorción dimetilisosorbido, se puede encontrar en el documento WO 89/04179. El documento WO 96/11705 proporciona las formulaciones adecuadas para administración transdermal
Los agentes pueden ser administrados en la forma |de un supositorio o por otros medios rectales o vaginales, L'OS agentes pueden ser administrados en una formulación de transmembrana como se describe en el documento WO 90/07923. Los agentes pueden ser administrados no invasivamente vía Jas partículas deshidratadas descritas en el documento U 6,485,706. El agente puede ser administrado en una formulación de fármaco revestido entérico, como se describe en el documento WO 02/49621. Los agentes pueden ser administrados intranasalmente usando la formulación descrita en el documento U.S. 5,179,079. Las formulaciones adecuadas para inyección parenteral son descritas en el documento WO 00/62759. Los agentes pueden ser administrados usando la formulación de caseína descrita en el documento U.S. 20030206939 y WO 00/06108. Los agentes pueden ser
administrados usando las formulaciones particuladas descritas en el documento U.S. 20020034536.
Los agentes, solos o en combinación con otros componentes adecuados, pueden ser administrados por rutas pulmonares utilizando varias técnicas que incluyen pero no se limitan a, instilación intratraqueal (suministro de solución en los pulmones por jeringa) , suministro intratraqueal de liposomas, insuflación (administración de formulación en polvo por jeringa o cualquier otro dispositivo similar en los pulmones) e inhalación en aerosol. Los aerosoles (por ejemplo, nebulizadores ultrasónicos o de "chorro, inhaladores de dosis medida (MDIs) e inhaladores de polvo seco (DPIs) también pueden ser usados en aplicaciones intranasales . Las formulaciones en aerosol son dispersiones o suspensiones estables de material sólido y gotitas líquidas en un medio gaseoso y pueden ser colocadas en propulsores presurizados aceptables, tales como hidrofluoroalcanos (HFAs, es decir, HFA-134a y HFA-227, o una mezcla de los mismos) , diclorodifluorometano (u otros propulsores de clorofluorocarburo tal como una mezcla de Propulsores 11, 12, y/o 114), propano, nitrógeno y similares. Las formulaciones pulmonares pueden incluir intensificadores de permeación tales como ácidos grasos, y sacáridos, agentes quelantes, inhibidores de enzima (por ejemplo, inhibidores de proteasa) , adyuvantes (por ejemplo, glicocolato, surfactina, span 85 y
nafamostat) , preservativos (por ejemplo, cloruro de benzalconio o clorobutanol) , y etanol (normalmente hasta 5%, pero posiblemente hasta 20% en peso) . El etanol es comúnmenjte incluido en composiciones en aerosol ya que puede mejorar la función de la válvula dosificadora y en algunos casos también mejora la estabilidad de la dispersión.
Las formulaciones pulmonares también pueden incluir tensioactivos los cuales incluyen, pero no se limitan a sales biliares y aquellas descritas en el documento U.S. 6,524,557 y referencias . aquí. Los tensioactivos descritos en el documento U.S. 6,524,557, por ejemplo, una sal de ácido graso C8-C16, una sal biliar,, un fosfolípido, o un sacárido alquilo, son ventajosos en que algunos de ellos también según se dice, mejoran la absorción del compuesto en la formulación.
También adecuadas en la invención, están formulaciones en polvo seco que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto activo mezclado con un portador apropiado y adaptada para uso en conjunto con un inhalador de polvo seco. Los intensificadores de la absorción que pueden ser agregados a formulaciones en polvo seco de la presente invención, incluyen aquellos descritos en el documento U.S. 6,632,456. El documento WO 02/080884 describe nuevos métodos para la modificación de superficie de polvos. Las formulaciones en aerosol pueden incluir los documentos U.S. 5,230,884, U.S. 5,292,499, WO 017/8694, WO 01/78696,
U.S. 2003019437, U. S. 20030165436, y WO 96/40089 (los cuales incluyen aceite vegetal) . La liberación sostenida de las formulaciones adecuadas para administración se describe en los documentos U.S. 200100.36481A1 , 20030232019A1 , y U.S 20040018243A1 , así como también en los documentos WO 01/13891, WO 02/067902, WO 03/072080, y WO 03/079885.
Las formulaciones pulmonares que contien n micropartículas son descritas en los documentos WO 03/01575 0, U.S. 20030008013, y WO 00/00176. Formulaciones pulmonares que contienen polvo en estado vitreo adecuado, son descritas en los documentos U.S. 20020141945 y U.S." 6,309,671. Otras formulaciones en aerosol son descritas en los documentos EP 1338272A1 WO 90/09781, U. S. 5,348,730, U.S. 6,436,367, WO 91/04011, y U.S. 6,294,153 y el documento U.S. 6,290,987 describe una formulación a base de liposomas que puede ser administrada vía aerosol u otros medios.
Las formulaciones en polvo para inhalación son descritas en los documentos U.S. 20030053960 y WO 01/60341. Los agentes pueden ser administrados intranasalmente como se describe en el documento U.S. 20010038824. Las soluciones de medicamento en salina amortiguada y vehículos similares son comúnmente empleadas para generar un aerosol en un nebulizador. Los nebulizadores simples operan por el principio de Bernoulli y emplean una corriente de airel u oxígeno para generar las partículas atomizadas. Nebulizadores
más complejos emplean ultrasonido para crear las partículas atomizadas. Ambos tipos son bien conocidos en el arte y son descritos en los libros de texto estandarizados de farmacia tales como Sprowls' American Pharmacy and Remington's The Science and Practice of Pharmacy.
Otros dispositivos para generar aerosoles emplean gases comprimidos, usualmente hidrofluorocarburos Y clorofluorocarburos , los cuales son mezclados con el medicamento y cualquier excipiente necesario en ún contenedor presurizado, estos dispositivos son del mismo modo, descritos en los libros de texto estándares, tales como Sprowls Remington .
El agente puede ser incorporado en un liposoma para mejorar la vida media. El agente también puede ser conjugado a cadenas de polietilenglicol (PEG) . Los métodos para pegilación y formulaciones adicionales que contienen conjugados PEG (es decir, hidrogeles a base de PEG, liposomas modificados de PEG) , se pueden encontrar en Harris and Chess, Nature Reviews Drug Discovery 2:214-221 y las referencias aquí. El agente puede ser administrado vía un vehículo nanoespiral o espiral de suministro (BioDelivery Sciences International) . Los agentes pueden ser suministrados transmucosalmente (es decir, a través de una superficie de mucosa tal como la vagina, ojo o nariz) , usando formulaciones tales como aquellas descritas en el documento U.S. 5,204,108.
Los agentes pueden ser formulados en microcápsulas como se describe en el documento O 88/01165. El agente puede ser administrado intra-oralmente usando las formulaciones descritas en los documentos U.S. 20020055496, WO 00/47203, U.S. 6,495,120. El agente puede ser administrado usando formulaciones de nanoemulsión descritas en el documento WO 01/91728A2.
La TABLA 1 lista compuestos representativos ¡de modalidades de la invención. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser preparados por los métodos ilustrados en los esquemas de reacción general como se describe abajo, por ejemplo, o por modificaciones de los mismos, usando materiales de partida fácilmente disponibles, reactivos y procedimientos de síntesis convencional. En estas reacciones, también es posible hacer uso de variantes que son en sí mismas conocidas, pero no se mencionan aquí.
Los procesos para obtener los compuestos de la invención se presentan abajo. Otros compuestos de la invención pueden ser preparados en forma análoga a aquellos cuya síntesis es ejemplificad aquí. Los procedimientos siguientes ilustran tales métodos. Además, aunque las síntesis representadas aquí pueden resultar en la preparación de enantiómeros que tienen una estereoquímica particular, incluidos dentro del alcance de la presente invención están compuestos de fórmula I en cualquier forma estereoisomérica,
y la preparación de compuestos de fórmula I en formas estereoisoméricas distintas de aquellas representadas en la presente, podrá ser obvia para uno de habilidad ordinaria en las artes técnicas basados en los procedimientos presentados aquí .
Métodos Sintéticos
Esquema de reacción 1
1
Los compuestos de fórmula 3 (en donde R es H halógeno; R1 es H; R5 es un grupo protector tal como tere butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo ; R8, R9, R10, R11, R12 y
,13 son cada uno seleccionados independientemente a partir de
H o alquilo opcionalmente sustituido) pueden ser preparados a partir de 3- o 4 -bromo fenilhidrazina 1 (o una sal del mismo) y piperidinona 2 bajo condiciones acídicas calientes. La N5-alquilación o N5 -protección opcional del compuesto 3 puede proporcionar los compuestos de fórmula 3 en donde R1 es alquilo o un grupo protector tal como terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o p-toluensulfonilo . La remoción opcional del grupo protector-N2 R5 y aminación reductiva, alquilación o acilación, puede proporcionar los compuestos de fórmula 3 en donde R5 es alquilo o acilo.
Esquema de reacción 2
Los compuestos de fórmula 1 (en donde R14 es H halógeno) pueden ser tratados con los compuestos de fórmula 4 (en donde R12 y R13 son cada uno seleccionados independientemente a partir de H o alquilo opcionalmente sustituido y R16 es alquilo) y un ácido Lewis tal como ZnCl2 bajo condiciones calientes para dar los compuestos de fórmula 5. El tratamiento de los compuestos de fórmula 5 con glioxilato de etilo bajo condiciones acídicas calientes puede proporcionar los compuestos de fórmula 6 en donde R10 y R 11
son H. Alternativamente, los compuestos de fórmula 5 pueden ser tratados con una cetona bajo condiciones acídicas calientes para proporcionar los compuestos de fórmula 6 en donde R10 y R11 son alquilo opcionalmente sustituido. Los compuestos de fórmula 5 también pueden ser tratados con un cloruro de ácido bajo condiciones básicas, seguido por calentamiento con P0C13 y finalmente por tratamiento con un agente reductor tal como NaBH4 para proporcionar
tratando los compuestos de fórmula 9 (en donde X1 es cloro, bromo o yodo y Y es CH) con los compuestos de fórmula 10 (en donde B es arilo o heteroarilo; R2, R3, R4 son cada uno seleccionados independientemente a partir de H, -0-alquilp, alquilo, halo, -CF3, y -CN; Z1 es B(0H)2, B(OR1 )2, SnR173 similares y R17 es alquilo) , un catalizador tal como paladio(O) , y una base tal como carbonato de potasio para dar los compuestos de fórmula 11, en donde L es un enlace directo. Alternativamente, en el caso en donde Z1 es -CH2OHj y B es arilo, heteroarilo o cicloalquilo, los compuestos de fórmula 10 pueden ser tratados con una. base tal como hidruro de sodio y los compuestos de fórmula 9 bajo condiciones calientes para dar los compuestos de fórmula 11, en donde L es -CH20-. En cambio, los compuestos de fórmula 11 pueden ser tratados con anhídrido acético bajo condiciones calientes seguidos por metanol y agua o metanol e hidróxido de sodio bajo ambiente a condiciones calientes para proporcionar los compuestos de fórmula 12, en donde L es -CH20- o un enlace directo .
Esquema de reacción 4
Alternativamente, los compuestos de fórmula 12 (en donde B es arilo o heteroarilo; R2, R3, R4 son cada uno seleccionados independientemente a partir de H, -O-alquilo, S-alquilo, alquilo, halo, -CF3, y -CN; y Y es CH) pueden ser preparados tratando los compuestos de fórmula 13 (en donde X es cloro, bromo o yodo y Y es CH) con los compuestos de fórmula 10 (en donde Z1 es -CH=CH-B (0R17) 2 , B(OR17)2, SnR173 o similares y R17 es H o alquilo) , un catalizador tal como paladio(O), y una base tal como carbonato de potasio para dar los compuestos de fórmula 14, en donde L es -CH=CH- o un enlace directo, de conformidad con Z1. En el caso en donde L es -CH=CH-, los compuestos de fórmula 14 pueden ser tratados con paladio en carbono bajo una atmósfera de hidrógeno para dar los compuestos de fórmula 14, en donde L es -CH2CH2- . Alternativamente, en el caso en donde Z1 es -CH2OH, los compuestos de fórmula 10 pueden ser tratados con los compuestos de fórmula 13, un catalizador tal como yoduro de cobre, un ligando tal como 3 , 4 , 7 , 8-tetrametilfenantrolina y una base tal como carbonato de cesio bajo condiciones calientes para dar los compuestos de fórmula 14, en donde L es -CH20- . En cambio, cuando L es -CH=CH-, -CH2CH2-, -CH20 un enlace directo, los compuestos de fórmula 14 pueden ser calentados bajo condiciones acídicas para proporcionar los compuestos de fórmula 12, en donde L es -CH=CH-, -CH2CH2-, CH20- o un enlace directo, respectivamente.
Esquema de reacción 5
Alternativamente, los compuestos de fórmula 12 (en donde B es arilo o heteroarilo; R2, R3, R4 son cada uno seleccionados independientemente a partir de H, -0-alquilo, S-alquilo, alquilo, halo, -CF3, y -CN; y Y es N) pueden ser preparados a partir de los compuestos de fórmula 15 (en donde
Y es N y R es un grupo protector tal como tetrahidropiran- 2-ilo) . El grupo hidroxilo en el compuesto 15 puede ser convertido a un grupo de activación apropiado para dar llos compuestos de fórmula 16. En el caso en donde Z2 es triflato, los compuestos de fórmula 15 pueden ser tratados con anhídrido trifluorometilsulfónico o N-fenil trifluorometansulfonamida y una base tal como trietilamina, piridina o bis (trimetilsilil ) amida de litio bajo condiciones enfriadas para dar los compuestos de fórmula 16. El tratamiento de los compuestos de fórmula 16 con los compuestos de fórmula 10 (en donde B es arilo o heteroarilo; R2, R3( R4 son cada uno seleccionados independientemente a
preparados tratando los compuestos de fórmula 3 (en donde |R5 es alquilo, acilo o un grupo protector tal como tere butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo y R1 es alquilo o un grupo protector tal como terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o p-toluensulfonilo) bajo condiciones calientes con un catalizador tal como yoduro de cobre, un ligando tal como trans- 1 , 2 -diaminociclohexano u 8-hidroxiquinolina, una base tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio o fosfato de potasio y los compuestos de fórmula 12 (en donde B es arilo, heteroarilo o cicloalquilo ; R2, R3 , R4 son cada uno seleccionados independientemente a partir de H, -O-alquilo, -S-alquilo, alquilo, halo, -CF3, y -CN; L es -CH2-0-, -CH=CH-, -CH2CH2-, o un enlace; y Y es CH o N) . La remoción del grupo protector-N2 R5 seguido p^or aminación reductiva o alquilación puede proporcionar los compuestos de fórmula 18, en donde R5 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido.
Alternativamente, después de la desprotección, |N2 puede ser acilado para dar los compuestos de fórmula 18 | en donde R5 es -C(=0)-R6 o -C (=0) -0-R7 , y R6 y R7 son cada Ano alquilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido. Adicionalmente , en el caso en donde R1 es un grupo protector, el grupo protector puede ser removido para dar los compuestos de fórmula 18 en donde R1 es H.
Alternativamente, después de la remoción del grupo
protector R1 , N5 puede ser alquilado para dar los compuestos de fórmula 18 en donde R5 es un alquilo opcionalmente sustituido.
Esquema de reacción 7
Los compuestos de fórmula 19 (en donde B es arilo, heteroarilo o cicloalquilo; R2 , R3 , R4 son cada u|no seleccionados independientemente a partir de H, Cíalquilo, -S-alquilo, alquilo, halo, -CF3, y -CN; L es| CH2-0-, -CH=CH-, -CH2CH2-, o un enlace; Y es CH o N; R14 es H o halógeno; R5 es alquilo, acilo o un grupo protectjor tal como terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo ; R1 es alquilo o un grupo protector tal como tere-butoxicarbonilo , benciloxicarbonilo o p-toluensulfonilo; y R8, R9, R10, R11, R12 y R13 son cada uno seleccionados independientemente a partir de H o alquilo opcionalmente sustituido) pueden ser preparados tratando los compuestos de fórmula 3 (en donde R5 es alquilo, acilo o un grupo protector tal como terc-butoxicarbonilo benciloxicarbonilo y R1 es alquilo o un grupo protector tal como terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o
toluensulfonilo) bajo condiciones calientes con un catalizador tal como yoduro de cobre, un ligando tal como trans- 1 , 2 -diaminociclohexano u 8 -hidroxiquinolina , una base tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio fosfato de potasio y los. compuestos de fórmula 12 (en donde B es arilo, heteroarilo o cicloalquilo ; R2, R3 , R4 son cada uno seleccionados independientemente a partir de H, -O-alquilo, -S-alquilo, alquilo, halo, -CF3, y -CN; es -CH2-0-, -CH=CH-, -CH2CH2-, o un enlace; y Y es CH o N|) . La remoción del grupo protector-N2 R5 seguido pbr aminación reductiva o alquilación puede proporcionar 1os compuestos de fórmula 18, en donde R5 es un grupo alqui o opcionalmente sustituido.
Alternativamente, después de la desprotecció[n N2 puede ser acilado para dar los compuestos de fórmula 18 en dónde R5 es -C(=0)-R6 o -C(=0)-0-R7, y R6 y R7 son ca1da uno alquilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido. Adicionalmente , en el caso en donde R1 es un grupo protector, el grupo protector puede ser removido para dar los compuestos de fórmula 18 |en donde R1 es H.
Alternativamente, después de la remoción del grupo protector R1, N5 puede ser alquilado para dar los compuestos de fórmula 18 en donde R5 es un alquilo opcionalmente sustituido.
Esquema de reacción 8
Los compuestos de fórmula 20 (en donde Y es CH o N; R14 es H o halógeno; R5 es alquilo, acilo o un grupo protector tal como terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo; R1 es alquilo o un grupo protector tal como terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o p-toluensulfonilo; y R8, R9, R10, R11, R12 y R13 son cada uno seleccionados independientemente a partir de H o alquilo opcionalmente sustituido) pueden ser tratados con hidrógeno y un catalizador tal como paladio en carbono para proporcionar los compuestos de fórmula 21. El grupo hidroxilo en los compuestos de fórmula 21 puede ser convertido a un grupo de activación apropiado para dar los compuestos de fórmula 22. En el caso en donde Z2 es triflato, los compuestos de fórmula 21 pueden ser tratados con anhídrido trifluorometilsulfónico o N-fenil trifluorometansulfonamida y una base tal como piridina o
bis (trimetilsilil) amida de litio bajo condiciones enfriadas para dar los compuestos de fórmula 22. El tratamiento de los compuestos de fórmula 22 con los compuestos de fórmula 10 (jen donde B es arilo o heteroarilo; R2, R3, R4 son cada vino seleccionados independientemente a partir de H, -O-alquilo, alquilo, alquilo, halo, -CF3, y -CN; Z1 = -CH=CH-B (OR17) 2, B(0H)2, B(OR17)2, SnR173 o similares, y R17 = alquilo), un catalizador tial como paladio(O), y una base tal como carbonato de potasio bajo condiciones calientes puede proporcionar los compuestos de fórmula 18, en donde L es -CH=CH- o un enlace directo. En el caso en donde L es -CH=CH-, los compuestos de fórmula 18 pueden ser tratados con paladio en carbono bajo una atmósfera de hidrógeno para dar los compuestos de fórmula 18, en donde L es -CH2CH2- .
Esquema de reacción 9
Los compuestos de fórmula 23 (en donde Y es CH o N; R14 es H o halógeno; R5 es alquilo, acilo o un grupo protect or tal como terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo ; R1 es alquilo o un grupo protector tal como terc-butoxicarbonil benciloxicarbonilo o p- toluensulfonilo ; y R , R , R , R , R ,12
y R13 son cada uno seleccionados independientemente a partir de H o alquilo opcionalmente sustituido) pueden ser tratados con hidrógeno y un catalizador" tal como paladio en carbono para proporcionar los compuestos de fórmula 24. El grupo hidroxilo en los compuestos de fórmula 24 puede ser convertido a un grupo de activación apropiado para dar los compuestos de fórmula 25. En el caso en donde Z2 es triflato, los compuestos de fórmula 24 pueden ser tratados con anhídrido trifluorometilsulfónico o iV-fenil trifluorometansulfonamida y una base tal como piridina bis (trimetilsilil) amida de litio bajo condiciones enfriadas para dar los compuestos de fórmula 25.
El tratamiento de los compuestos de fórmula 25 con los compuestos de fórmula 10 (en donde B es ari o heteroarilo; R2, R3, R4 son cada uno seleccionados independientemente a partir de H, -O-alquilo, -S-alquilo, alquilo, halo, -CF3, y -CN; Z1 = -CH=CH-B (OR17) 2 , B(OH¡)2, B(OR1 )2/ SnR1 3 o similares y R17 = alquilo) , un catalizador tal como paladio (0), y una base tal como carbonato de potasio bajo condiciones calientes puede proporcionar los compuestos
nuclear de protón (NMR) en espectrómetros Bruker a 300, 400 500 MHz . Los espectros se dan en ppm (d) y las constantes de acoplamiento, J, son reportadas en Hertz. Se usó tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno. Se recolectó el espectro de masas usando ya sea un espectrómetro de masas cuadripolar individual (ESI) Varían 1200L de masas o una ionización por de electrorrocío de trampa de iones Finnigjan LCQ Dúo LCMS (ESI) . Se obtuvieron análisis de cromatografjía líquida de alta resolución (HPLC) usando una columna Luna C18(2) (250 x 4.6 mm, Fenomenex) o una columna Gemini G18 (250 x 4.6 mm, Fenomenex) con detección UV a 254 nm o 223 nm usando un programa gradiente de solvente estándar (Método A' o Método B) .
Método A:
A = Agua con 0.025% de ácido trifluoroacético
B = Acetonitrilo con 0.025% de ácido trifluoroacético
Método B:
hexanos/EtOAc, 100:0 hasta 80:20 hasta 50:50 después 25:75) para dar el compuesto del título más polar (26.2 g, 42%) como un sólido amarillo: 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 8.16 (br s, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H, particularmente enmascarado por solvente), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.60 (|s, 2H) , 3.80 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.79 (t, J = 5.6 Hz , 2H) , l.|51 (s, 9H) .
b) 7-bromo-5-metil-3 , 4 -dihidro-lH-pirido [4 , 3-jb] indol-2 (5tf) carboxilato de tere-butilo
Se agregó en porciones hidruro de sodio (60% [en peso de dispersión en aceite mineral, 4.19 g, 0.105 mol) una solución de 7 -bromo- 3 , 4 -dihidro-líí-pirido [4 , 3 -b] indol-2 (SH) -carboxilato de tere-butilo (23.6 g, 0.07 mol) en DMF (300 mL) a temperatura ambiente bajo N2. Después de 1 h, se agregó yoduro de metilo (14.8 g, 6.47 mL, 0.105 mol), y la reacción se dejó proseguir por unas 2 h adicionales. La mezcla se apagó con H20, sobre la cual un sólido precipitó de la solución. La suspensión por lo tanto se diluyó a 2 L con H20 y se filtró. Los sólidos se lavaron completamente oon agua, después se disolvieron en CH2C12, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron a sequedad. sto
proporcionó el compuesto del título (22.4g, 91%) como un sólido amarillo: a? NMR (300 MHz , CDC13) d 7.41 (s, 1H) , 7.30
(d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.60 (s, 2H I)) , 3.81 (br t, 2H) , 3.58 (s, 3H) , 2.77 (t, J = 5.4 Hz , 2H) , 1.50
(s, 9H) .
c) 7- (4- (benciloxi) -2 -oxopiridin- 1 (2H) -il) -5-metil-3 , dihidro- lH-pirido [4 , 3-b] indol-2 (5Jí) -carboxilato de fcerjc-butilo
rmula Química: C29H3 ]N,0,
Masa Exacta: 485.23
Peso Molecular: 485.57
suspendieron 7-bromo-5-metil-3 , 4-dihidro-pirido [4, 3-b] indol-2 (5H) -carbox- ilato de tere-butilo (7.0 9-19 mmol) , 4 -benciloxipiridona (3.85 g, 19.2 mmol) , K2C03 (2 91 g, 21.1 mmol) y 8 -hidroxiquinolina (418 mg, 2.88 mmol) en DMSO (50 mL) y el aire se removió bajo vacío por 15 min. El sistema después se lavó a chorro con N2. Este proceso se repitió y después se agregó yoduro de cobre (547 mg, 2 88 mmol) . La evacuación/proceso de lavado a chorro con N2 se repitió dos veces más, y la mezcla de reacción se calentó a 100-120°C por 18 h. La mezcla se enfrió, se dividió entre EtOAc y NH4C1 sat. y la fase orgánica removida, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró a sequedad. La purificación por
cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, CH2Cl2/MeOH, 100:0 hasta 98:2 hasta 95:5 hasta 92:8 después 90:10) dio el compuesto del título (4.71 g, 51%) como un sólido amarillo: XH NMR (300 MHz , CDC13) d 7.50 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.43-7.35 (m, 5H) , 7.32-7.29 (m, 2H) , 7.01 (d, J 7.9 Hz, 1H) , 6.10-6.03 (m, 2H) , 5.06 (s, 2H) , 4.64 (s, 2Hj) , 3.89 (br t, 2H) , 3.63 (s, 3H) , 2.82 (br t, 2H) , 1.50 (s, 9H d) Clorhidrato de 4- (Benciloxi) -1- (5-metil-2 , 3 , 4 , !5-tetrahidro-lH-pirido [4 , 3-¿] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C2 H2 CIN3O
Masa Exacta: 421 .16
Peso Molecular: 421.92
Se disolvió 7- (4- (benciloxi) -2-oxopiridin-l (2H) il) -5-metil-3,4-dihidro-lH-pirido[4,3-h] indol-2 (5H) -carboxilato de tere-butilo (12.0 g, 24.7 mmol) en MeOH (í 00 mL) , y se agregó 2 N HCl en Et20 (300 mL) . La reacción se dejó proseguir por 18 h. La mezcla se concentró, y el residuo se dividió entre CH2C12 y solución de Na2C03 saturada. La fase orgánica se removió, y la fase acuosa se extrajo nuevamente con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y concentraron a sequedad proporcionando la base libre del compuesto del título (8.1 85%) como un sólido amarillo. Una porción de la base libre se convirtió a la sal de HCl para prueba biológica. Base libre
¾ MR (500 MHz, CDCI3) d 7.47-7.34 (ra, 6H) , 7.32-7.28 (m, 2?) , 6.|98 (d, J= 7.1 ??, IH) , 6.07 (d, J = 2.6 Hz, IH) , 6.04 (dd, J = 7.5, 2.6 Hz, IH) , 5.05 (s, 2H) , 4.15 (s, 2H) , 3.61 (s, 3H) , 3.34 (br s, 2K) , 2.78 (br s, 2H) . Sal de HCl: punto de fusión (pf) 296-302°C; ¾ NMR
(500 MHz, CD3OD) d 7.61-7.57 (2 x d, 2H) , 7.47-7.46 (m, 3H) , 7.43-7 40
(m, 2H) , 7.37-7.34 (m, IH) , 7.05 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, IH) , 6.33 (dd, J"= 7.5, 2.7 Hz, IH) , 6.16 (d, J= 2.6 Hz, IH) , 5.19 (s, 2H) , 4.57 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 3.67 (t, J= 6.2 Hz, 2H) , 3.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H) ; ESI MS m/z 386 [M + H]+; HPLC (Método A) 95.7% de (AUC) , tR = 13.6 min.
Ejemplo 2
Preparación de clorhidrato de 4- (Benciloxi) -1- (2, 5-dimetil-2, 3, 4, 5! tetrahidro-lH-pirido [4 , 3-J] indol-7-il) piridin-2 (IH) -ona
Fórmula Química: C25H26C1N.0:
Masa Exacta: 435.17
Peso Molecular: 435.95
Se disolvieron 4- (Benciloxi) -1- (5-metil-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b]indol-7-il)piridin-2(lH)-ona (8.1 g, 21.0 mmol) y 37% de formaldehído acuoso (2.56 mL, 31.5 mmol) en MeOH (200 mL) y se agitó a temperatura ambiente por 2 h. Triacetoxiborohidruro de sodio (8.9 g, 42.0 mmol) después se agregó, y la reacción se agitó a temperatura ambiente por una hora adicional. La mezcla se concentjró, y el residuo se dividió entre CH2C12 y solución de Na2C03 saturada, La fase orgánica se removió y la fase acuosa se extrajo nuevamente |con
CH2C12. Los oirgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron a sequedad. La purificación por cromatografía en columna (columna ISCO de 120 g eluyendo con cloruro de metileno y una mezcla metanol/amoníaco (10:1); gradiente 100% de cloruro de metileno hasta 85% de cloruro de metileno durante 60 min) proporcionó la base libre del compuesto del título. Este se convirtió a la sal de HCl usando 2 N HCl en Et20 proporcionando el compuesto del título (5.57 g, 61%) como un sólido amarillo: pf 268-274°C; ¾ NMR (500 MHz, CD3OD) d 7.57 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H) , 7.47-7.46 (m, 3H) 7.43-7.34 (m, 3H) , 7.06 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H) , 6.29 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H) , 6.13 (d, J" = 2.6 Hz, 1H) , 5.18 (s, 2H) , 4.75 (d, J = 14.3 Hz, 1H) , 4.38 (d, J = 14.2 Hz, 1H) , 3.90 (m, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 3.64-3.58 (m, 1H) , 3.29-3.26 (m, 2H, particularmente enmascarado por solvente), 3.13 (s, 3H) ; ESI MS m/z 400 [M + H] + ; HPLC (Método B) 97.4% de (AUC) , tR = 14.7 min.
Ejemplo 3
Preparación de diclorhidrato 4- (Benciloxi) -1- (2- (2- hidroxietil) -5-metil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-pirido [4 , 3- Jb] indol-7-il) piridin-2 (lfí) -ona
OH
Fórmula Química: C26K,9CUN30,
Masa Exacta: 501 "16
Peso Molecular: 502.43
Se disolvieron 4 - ( Benc i 1 oxi ) - 1 - ( 5 -met i 1 -2,3,4,5 - tet rahidro- lH-pirido [4 , 3 - b] indol - 7 -il)piridin-2(lH)-ona (75 mg, 0.16 mmol ) , 2-yodoetanol (17 µ?? , 36 mg , 0.21 mmol) y trietilamina (105 †, 0.82 mmol) en MeCN (2 mL) y se calentaron a reflujo por 3 h. La mezcla después se concentró y purificó por cromatografía en columna instantánea (Columna ISCO 4 g eluyendo con cloruro de metileno y una mezcla metanol/amoníaco (10:1); gradiente 100% de cloruro de metileno hasta 85% de cloruro de metileno durante 30 min) proporcionando la base libre. Esto se convirtió a la sal de HCl (2 N HCl/Et2D) proporcionando el compuesto del título (22 mg, 27%) como un sólido amarillo: pf 162-168°C; 1H NMR (500 MHz , CD3OD) d 7.63 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz , 2H) , 7.51-7.50 (m, 3H) 7.46-7.43 (m, 2H) , 7.41-7.38 (m, 1H) , 7.09 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H) , 6.18 (d, J" = 2.7 Hz , 1H), 5.23 (s, 2»), 4.82 (d, 1H, particularmente enmascarado por solvente), 4.520 (d, J = 14.3 Hz , 1H), 4.06-4.02 (m, 3H) , 3.77 (s, 3H) , 3.70-3.68 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 2H) , 3.33-3.31 (m, 2H, particularmente enmascarado por solvente) ; ESI MS m/z 430 [M + H] + ; HPLC (Método B) 95.1% de (AUC) , tR = 12.4 min.
Ejemplo 4
Preparación de diclorhidrato de 4 - ( Benc i loxi ) - 1 - ( 5 metil-2- ( 2 - (pirrolidin-l-il)acetil) -2,3,4,5- tet rahidro- 1 Jf-pir ido [4 , 3 - jb] indol - 7- il)piridin-2 (1H)
ona
a ) 4 - ( Benc i loxi ) -1- (2- (2-cloroacetil) -5- me til
2, 3, 4, 5-tetrahidro-lJÍ-pirido [4, 3 - b] indol - 7 -il ) piridin- 2 ( 1H) -ona
Se disolvió 4 - ( Benc i 1 oxi ) - 1 - ( 5 -met i 1 - 2 , 3 , 4 , 5 tetrahidro-lH-pirido[4,3-b] indol -7-il)piridin-2 (1H) ona (75 mg , 0.16 mmol) en una mezcla de CH2C12 (1 tnL) y solución, de NaHC03 saturada (1 mL) , y se agregó cloruro de cloroacetilo (28 mg , 0.25 mmol) . La mezcla de reacción vigorosamente se agitó por 1 h, después las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2C12 y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron a sequedad proporcionando el compuesto del título (74 mg , 97% como un sólido beige en cual es una mezcla Ide rotámeros: ESI MS m/z 462 [M + H] + .
b) Diclorhidrato de 4- (Benciloxi) -1- (5-metil-2- (pirrolidin-l-il) acetil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirido [4,3-b] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C,0HJ4CL,N4O3
Masa Exacta: 568.20
Peso Molecular: 569.52
Se disolvió 4- (Benciloxi) -1- (2- ( 2 -cloroacetil ) -|5-metil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-pirido [4 , 3-£>] indol-7 - il) piridin-2(lH)-ona (70 mg, 0.15 mmol) en MeCN (0.5 mL) y se agregó pirrolidina (54 mg, 0.76 mmol) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 2 h, se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones se concentraron, y el residuo se convirtió a la base libre dividiéndolo entre CH2C12 y solución de Na2C03 saturada, La fase orgánica se removió, y la capa acuosa se extrajo con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron a sequedad. La conversión a la sal de HCl (2 N HCl/Et20) proporcionó el compuesto del título (74 mg, 97%) como un sólido beige: 1H NMR (500 MHz, CD30D) d 7.62 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz , 1H) , 7.53 (d, J = 8.0 Hz,
1H) 7.46-7.44 (m, 2H) ,' 7.41-7.35 (m, 4H) , 7.06 (dd, J = 8 • 0, 1.7 Hz, 1H) , 6.36 (d, J = 7.6 Hz , 1H) , 6.18 (s, 1H) , 5.25 (s,
2H) , 4.90 (m, 1?, enmascarado por solvente), 4.82 (s, 1H|) , 4.53 (d, J = 14.2 Hz, 2H) , 4.09 (t, J = 6.5 Hz, 1H) , 3.91 J = 6.4 Hz, 1H) , 3.89-3.86 (m, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.20-3.|18 (m, 2H) , 3.05-3.03 (m, 1H) , 2.99-2.97 (m, 1H) , 2.12-2.10 2H) , 2.08-2.05 (m, 2H);;ESI MS m/z 497 [M + H]+; HPLC (Méto¡do B) 95.0% de (AUC) , tR = 13.1 min.
Ejemplo 5
Preparación de diclorhidrato 4- (Benciloxi) -1- (5-metil-2- (2,2 , 2-trifluoroetil) -2,3,4 , 5-tetrahidro-lH-pirido [4,3- b] indol-7-il)piridin-2 (1H) -ona
ómiula Química: C¾H26C12F3N3Ü2
Masa Exacta: 539.14
Peso Molecular: 540.40
Se disolvieron 4 - (Benciloxi ) - 1- ( 5 -metil -2 , 3 , 4 ,¡ 5 · tetrahidro-lH-pirido [4 , 3-£>] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona (75 mg, 0.16 mmol) y trietilamina (105 uL, 0.753 mmol) en MeCN (2 mL) y se agregó 1 , 1 , 1-trifluoro-2-bromoetano (32 mg, 0.20 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 4 h, pero no ocurrió reacción^ La mezcla se concentró, se agregaron DMF (2 mL) y Nal (5 mg) , y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Nuevamente, no ocurrió reacción. Después se agregó triflato de 1 , 1 , 1-trifluoroetilo (76 mg, 0.328 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 1.5 h, | la
mezcla se concentró y purificó por cromatografía en columna instantánea (Columna ISCO 4 g eluyendo con cloruro de metileno y una mezcla metanol/amoníaco (10:1); gradiente 10 de cloruro de metileno hasta 85% de cloruro de metileno durante 30 min) . La purificación adicional por HPLC preparativa, seguido por la conversión a la sal de HCl (2 N HCl/Et20) proporcionó el compuesto del título (6 mg, 7%) como un sólido blanco: H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.48 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7.40-7.24 (m, 7H) , 6.87 (dd, J" = 8.3, 1.9 Hz, 1H) , 6.19 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz , 1H) , 6.03 (d, J = 2.7 Hz , 1H) , 5.08 (s, 2H) , 3.96 (s, 2H) , 3.58 (s, 3H) , 3.37 (q, J = S.7 Hz, 2H) , 3.15-3.14 (m, 2H, particularmente enmascarado por solvente), 2.87 (t, J = 5.5 Hz, 2H) ; ESI MS /z 468 [M + H HPLC (Método B) 98.9% de (AUC) , tR = 17.3 min.
Ejemplo 6
Preparación de diclorhidrato 4- (Benciloxi) -1- (5-metil-2- ;3 , 3 , 3 -trifluoropropil) -2,3,4, 5-tetrahidro- ??-pirido [4 , 3-| b] indol-7-il) iridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C27H28C12F3N302
Masa Exacta: 553.15
Peso Molecular: 554.43
Se suspendieron 4 - ( Benc i loxi ) - 1 - ( 5 - met i 1 - 2 , 3 , 4 , 5 tetrahidro-lH-pirido [4 , 3 - b] indol - 7-il)piridin-2 (1H) ona (63 mg , 0.14 mmol) y K2C03 (97 mg, 0.70 mmol) en DMF (1 mL) y se agregó 1 , 1 , 1 - t r i f luoro - 3 - bromopropano (50 mg , 0.28 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C por 18 h, se enfrió y se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se removió y la fase orgánica se lavó con 5% de LiCl (5x) , se secó sobre Na2S04, se .filtró y concentró a sequedad. La purificación por cromat ograf ía...en columna instantánea
(Columna ISCO 4 g eluyendo con cloruro de metileno y una mezcla metanol/amoní acó (10:1) ; gradiente 100% tde cloruro de metileno hasta 85% de cloruro de metile|no durante 30 min) seguido por la conversión a la sal |de HCl (2 N HCl/Et20) proporcionó el compuesto del títdlo (12 mg, 16%) como un sólido amarillo: XH NMR ( 5j 00 MHz , CD3OD) d 7.66 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.52-7.51 (m, 3H) , 7.48-7.45 (m, 2H) , 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.11 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz , 1H) , 6.36 (dd, J" = 7.6, 2.7 Hz , 1H) , 6.19 (d, J" = 2.7 Hz, 1H) , 5.24 (s, 2H) , 4.96 (m, 6H, enmascarado por solvente) , 3.79-3.74 (m, 5H) , 3.03-3.02 (m, 2H) ; ESI MS m/z 482 [M + H] + ; HPLC (Método B) 95.6% de (AUC) , tR = 14.3 min
Ejemplo 7
Preparación de diclorhidrato 1 - ( 5 -Me t i 1 - 2 , 3 , 4 , 5 - tetrahidro -lH-pirido[4,3-jb] indol - 7-il) - 4 - ( 4 - (trifluorometil) benci loxi )piridin-2 (ltf) -ona
a) 5 -raet i 1 - 7 - ( 2 -oxo-4 - (4 - ( tri flúororne t i 1 ) benc i loxi ) piridin-1 (2H) -il) -3, 4 -dihidro- lJí-p i rido [ 4 , 3 - Jb] indol-2 ( H) - carboxilato de
El compuesto se preparó a partir de 7-brom|o- 5-metil-3, 4 - dihidro- lH-pir ido [4 , 3 - Jb] indol - 2 ( 5H) -carboxilato de tere-butilo (250 mg , 0.701 mmol) y (4- (trifluorometil)benciloxi)piridin-2 (1H) - ona (142 mg , 0.526 mmol) de conformidad con el procedimiento en el Ejemplo 1 (etapa c) . La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, hexanos /EtOAc , 100:0 hasta 80:20 hasta 50:50 hasta 25:75 después 0:100) proporcionó el compuesto del título (73 mg, 19%) como un sólido, que contiene una impureza: ESI MS m/z 554 [M + H] + .
b) Diclorhidrato de 1 - ( 5 - Met i 1 - 2 , 3 , 4 , 5 - t etrahi dro - 1H pirido[4,3-b] indol -7-il) -4- (4 -(trifluorometil) benciloxi) iridin-2 (1H) -ona
Se disolvió 5 -met i 1 - 7 - ( 2 - oxo - 4 - ( ¡4
(trif luorometil)benciloxi) iridin-1 (2H) - i 1 ) - 3 , 4 -dihidro-lH-pirido [4, 3 -£>] indo1-2 (5fí) - carboxi lato de tere-butilo (73 mg , 0.13 mmol) en MeOH (0.5 mL) y se agregó 2 N HCl en Et20 (3 mL) . La reacción se de|j ó proseguir por 3 h. La mezcla se concentró y purifi|co por HPLC preparativa. La conversión a la sal de HCl
(2 N HCl/Et20) proporcionó el compuesto del título ( 26 mg , 38%) como un sólido amarillo: pf 311-315°C; liK NMR (500 MHz , CD3OD) d 7.77 (d, J = 8.3 Hz , 2H) , 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J" = 8.3 Hz, 1H) , 7.50 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H) , 6.38 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz , 1H), 6.17 (id, J = 2.7 Hz, 1H) , 5.33 (s, 2H), 4.51 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.24 (t, J" = 6.1 Hz,
2H) ; ESI MS m/z 454 [M + H] + ; HPLC (Método B) >99! de (AUC) , tR = 14.2 min .
Ejemplo 8
Preparación de diclorhidrato 4 - (4 -Clorobenciloxi ) - 1- ( 5 -metí
2 , 3 , 4, 5-tetrahidro-lH-pirido [4 ,3-b] indol -7 -il) piridin-2 (lfí) ona
a) 7- (4- (4-clorobenciloxi) -2-oxopiridin-l (2H) -il) -5-metil- 3 , 4-dihidro-lH-pirido [4 , 3-b] indol-2 (5H) -carboxilato de ter¡c-butilo
El compuesto se preparó a partir de 7-bromo-|5-metil-3 , 4 -dihidro- lH-pirido [4 , 3-£>] indol-2 (5H) -carboxilato de tere-butilo (200 mg, 0.548 mmol) y 4- (¡4 clorobenciloxi) piridin-2 (1H) -ona (129 mg, 0.548 mmol)', de conformidad con el procedimiento en el Ejemplo 1 (etapa c) . La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, hexanos/EtOAc , 100:0 hasta 80:20 hasta 50:50 hasta 25:75 después 0:100) proporcionó el compuesto del título (143 mg, 50%) como un sólido amarillo: 1H NMR
(300 MHz, CDCI3)- d 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.43-7.29 m,
6H) , 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.05-6.02 (m, 2H) , 5.02 s,
2H) , 4.64 (br s, 2H) , 3.84 (br s, 2H) , 3.63 (s, 3H) , 2 82 (br s, 2H) , 1.50 (s, 9H) .
b) Diclorhidrato de 4 - ( 4 - Clorobenc i loxi ) - 1 - ( 5 -me t i 2 , 3, 4, 5-tetrahidro-líí-pirido [4, 3 - b] indol - 7 -il) iridin-2 (1H) -ona
Se disolvió t ere -bu t i 2 - 7 - ( - ( clorobenc iloxi) -2-oxopiridin-l (2H) -il) -5-metil-3,4-dihidro- lH-pirido [4 , 3 -b] indol - 2 ( SH) -carboxilato (143 mg , 0.275 mmol) en MeOH (1 mL) y se agregó 2 N HCl en Et20 (5 mL) . La reacción se dejó proseguir por 3 h. Lo precipitado resultante se recolectó por filtración y se lavó con Et20 para proporcionar el compuesto del título (95 mg , 71%) como un sólido amarillo: pf 305-310°C desc; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.54 (br |s , 2H) , 7.57 (m, 2H) , 7.51 (s, 5H) , 6.99 (d, J = 7.8 H|Z ,
1H) , 6.12 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz , 1H) , 5.99 (d, J = 2 .7 Hz, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 4.33 (br s, 2H) , 3.68 (s, 3H; ) ,
3.52-3.48 (m, 2H) , 3.12-3.08 (m, 2H) ; ESI MS m/z 420
HPLC (Método B) 97% de (AUC) 99 min
Ejemplo 9
Preparación de diclorhidrato 1 - ( 5 - Me t i 1 - 2 , 3 , 4 , 5 - tetrahidro- lfí-pirido [4 , 3-¿>] indol-7-il) - 4- f enetilpiridin-2 (1H) -ona
a) 5-metil-7-(2 -oxo-4 -fenetilpiridin-1 (2H) -il) -3,4 dihidro - lH-pi rido [4 , 3 - b] indol - 2 ( 5H) - carboxi lat o de tere -but i lo
El compuesto se preparó a partir de 7-bromo-5-metil-3, 4 -dihidro- lH-p ir ido [4 , 3 - b] indol - 2 ( 5H) -carboxilato de terc-jbutilo (200 mg , 0.548 mmol) y 4-f enetilpiridin-2 ( 1H) -ona (109 mg, 0.548 mmol) de conformidad con el procedimiento en el Ejemplo 1 (etapa c) . La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, hexanos/EtOAc , 100:0 hasta 80:20 hasta 50:50 hasta 25:75 después 0:100) proporcionó el compuesto del título (126 mg , 48%) como un sólido amarillo: XH NMR (300 MHz , CDC13) d 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.34-7.30 (m, 4H) , 7.24-7.20 (m, 3H, particularmente enmascarado fjor solvente) , 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.52 (s, 1H) ,
6.10 (dd, J" = 7.9, 1.7 Hz, 1H) , 4.65 (br s, 2H) , 3.84 (br s, 2H) , 3.63 (s, 3H) , 2.98-2.93 ( m , 2H) , 2.84-2.81 (m, 4H) , 1.51 ( s , 9H) .
b) Diclorhidrato de 1 - ( 5 - Met i 1 - 2 , 3 , 4 , 5 - t e t rahí dro - 1H-pirido[4,3-£>] indol - 7 - i 1 ) - 4- fenetilpiridin-2 (1H) - ona
Fórmula Química: C25H2-Cl0N3O
Masa Exacta: 455.1 5
Peso Molecular: 456.41
Se disolvió 5 -me t i 1 - 7 - ( 2 - oxo f enet ilpiridin- 1 (2H) -il) -3 , 4 -dihidro- lfí-pirido [4,3-b] indol - 2 ( H) - carboxi lato de tere-butilo (120 mg , 0.248 mmol) eri MeOH (1.5 raL) y se agregó 2 N HC1 en Et20 (5 mL) . La reacción se dejó proseguir por 3 h. Lo precipitado resultante se recolectó por filtración y se lavó con Et20 para proporcionar el compuesto del título (90 mg , 80%) como un sólido amarillo: pf 282-286°C; H NMR (500 MHz , CD3OD) d 7.70 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.33-7.26 (m, 4H) , 7.22 (t, J" = 7.2 Hz , 1H) , 7.09 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H) , 6.59-6.56 (m, 2H) , 4.50 (s, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 3.70 (t, J = 6.2 Hz , 2H) , 3.24 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.04-3.01 (m, 2H) , 2.98-2.95 (m, 2 ) ; ESI MS m/z 384 [M + H] + ; HPLC (Método B) >99% de (AUC) , tR = 13.3 min .
Ejemplo 10
Preparación de diclorhidrato de 1- (5-Metil-2 , 3 , 4 , 5- tetrahidro-lfí-pirido [4 , 3-¿>] indol-7-il) -4- (4- ( trifluoromet il ) fenil ) iridin-2 ( 1H) -ona
a) 5-metil-7- (2-oxo-4- (4- (trifluorometil) fenil ) iridin- 1 (2H) -il) -3 , 4-dihidro-lH-pirido [4 , 3-b] indol-2 (5H) -carboxilato de tere-butilo
El compuesto se preparó a partir de 7 -bromo metil-3 , 4 -dihidro- lfí-pirido [4 , 3 -Jb] indol-2 (5H) -carboxilato de tere-butilo (153 mg, 0.418 mmol) y 4- 4- ( trifluorometil ) fenil ) piridin-2 ( 1H) -ona (100 mg g, 0.4: 18 mmol) de conformidad con el procedimiento en el Ejemplo
(etapa c) . La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, hexanos/EtOAc , 100:0 hasta 80:20 hasta 50:50 hasta 25:75 después 0:100) proporcionó el compuesto del título (98 mg, 45%) como un sólido amarillo/verde: XH NMR (500 MHz, CDC13) d 7.75 (s, 4H) , 7.57-7.53 (m, 2H) , 7.37 (s, 1H) , 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6!.92 (s, 1H) , 6.50 (d, J = 6.7 Hz , 1H) , 4.67 (s, 2H) , 3.86 (br¡ s,
2H) , 3.60 (s, 3?) , 2.84 (br s, 2H) , 1.51 (s, 9H) .
b) Diclorhidrato de 1- (5-Metil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH pirido [4, 3-¿>] indol-7-il) -4- (4- (trifluorometil ) fenil) piridin-2(ltf)-ona
Se disolvió 5 -met i 1 - 7 - ( 2 -oxo - 4 - ( 4 - (trifluorometil) fenil) piridin-l(2H) -il) -3, 4-dihidro-lH pirido [4 , 3 -b] indol -2 ( 5H) -carboxilato de terc-hutilo ( 95 mg, 0.18 mmol) en MeOH (2 mL) y se agregó 2 N HCl en
Et20 (10 mL) . La reacción se dejó proseguir por .3 h. Lo precipitado resultante se recolectó por filtración y se lavó con Et20 para proporcionar el compuesto del título (45 mg , 50%) como un sólido amarillo pálido: pf 318-323 °C; XH NMR (500 MHz , CD30D) d 7.95 (d, J = 8.2 Hz , 2H) , 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.14 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 1.6 Hz , 1H) , 6.87 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H) , 3.76 (s, 3H ) , 3.68 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.22 (t, J = 6.1 Hz , 2H); ESI MS m/z 424 [M + H]+; HPLC (Método B) 97.6% de (AUC) , = 13.9 min .
Ejemplo 11
Preparación de diclorhidrato 4- (4-Clorofenil) -1- (5-metil- 2,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirido [4 , 3-b] indol-7-il)piridin-2 (lfí) ona
a) 1-óxido de 4 - (4 -Clorofenil ) piridina
Número de Registro Beilstein 5510914
Fórmula Química: C uH8CINO
Masa Exacta: 205.03
Peso Molecular: 205.64
Se suspendieron 4-Cloropiridin-iV-óxido (1.5 g, 12 mmol )), ácido 4-clorofenilborónico (2.7 g, 17 mmol) y K2C03 (4.78 g, 34.6 mmol) en DMSO (15 mL) y se agregó [1,1'-bis (difenilfosfin) ferrocen]dicloropaladio(II) (PdCl2 (dppf) ) (225 mg, 0.276 mmol) . La mezcla de reacción se colocó bajo vacío por 20 min y después lavó a chorro con N2. Este proceso se repitió, y la mezcla de reacción se calentó a 120°C por 3 h, se enfrió y se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La fase acuosa se removió, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró a sequedad. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, hexanos/EtOAc, 100:0 hasta 80:20 hasta 50:50 después 25:75 seguido por cloruro de metileno/MeOH 100:0 hasta 95:5 después 90:10) proporcionó el compuesto del título (1.05 g, 44%) como un sólido gris: XK NMR (300 MHz, CDC13) d 8.26 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.58-7.43 (m, 6H) .
b) 4- (4-Clorofenil) iridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: CnHgClNO
Masa Exacta: 205.03
Peso Molecular: 205.64
1-óxido de 4 - (4 -Clorofenil ) piridina '( 1.04 g, 5.07 mmol) y anhídrido acético (25 mL) se calentaron a reflujo por 24 h. La mezcla después se concentró, y se agregó 1 N NaOH (10 mL) en MeOH (10 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 1 h, después se enfrió, se concentró, y purificó por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, cloruro de metileno/MeOH 100:0 hasta 98:2 hasta 95:5 después
90:10) proporcionando el compuesto del título (500 mg, 48 %) como un sólido blancuzco: XH NMR (300 MHz , CDC13) d 11.64 ( s, 1H) , 7.73 (d, J = 8.6 Hz , 2H) , 7.54 (d, J = 8.6 Hz , 2H) , 7 46
(d, J = 6.8 Hz, 1H) , 6.60 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 6.50 (dd, j = 6.9, 1.8 Hz, 1H) .
c) 7- (4- (4-clorofenil) -2-oxopiridin-l (2H) -il) -5-metil-3, dihidro-lH-pirido [4 , 3-jb] indol-2 (5Jí) -carboxilato de tere butilo
Fórmula Química: C28H2SC1 ,03
Masa Exacta: 489.18
Peso Molecular: 489.99
El compuesto se preparó a partir de 7 -bromo-5-metil-3 , 4-dihidro-lH-pirido [4 , 3-±>] indol-2 (5H) -carboxilato de tere-butilo (250 mg, 0.685 mmol) y 4 - (4-clorofenil ) piridin-2(líí)-ona (100 mg, 0.418 mmol) de conformidad con el procedimiento en el Ejemplo 1 (etapa c) . La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, hexanos/EtOAc, 100:0 hasta 80:20 hasta 50:50 hasta 25:75 después 0:100) proporcionó el compuesto del título (59 mg, 18%) como un sólido, que contiene una impureza: ESI MS m/z 490 [M + H] + .
d) Diclorhidrato de 4- (4-Clorofenil) -1- (5-metil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-pirido [4 , 3-b] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C23H,2CI3NjO
Masa Exacta: 46G08
Peso Molecular: 462.80
Se disolvió 7- (4- (4 -cloro enil ) -2-oxopiridin-l (2fí) il) -5-metil-3,4-dihidro-lií-pirido[4,3-j] indol-2 (5H) -carboxilato de tere-butilo (59 mg, 0.12 mmol) en MeOH (Ó.5 mL) y se agregó 2 N HCl en Et20 (3 mL) . La reacción se dejó proseguir por 3 h. La mezcla se concentró y purificó por HPLC preparativa. La conversión a la sal de HCl (2 N HCl en Et :0) proporcionó el compuesto del título (22 mg, 40%) como un sólido amarillo pálido: H NMR (500 MHz , CD3OD) d 7.80-7 78 (m, 3H) , 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.58-7.57 (m, 3H) , 7 16
sólido amarillo: ?? NMR (500 MHz , CDC13) d 7.56-7.52 (m, 2») , 7.47 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.39-7.32 (m, 3H) , 7.10 (br s, lHj) , 6.69 (s, 1H) , 6.35 (d, J" = 5.7 Hz, 1H) , 4.66 (s, 2H) , 3.85 (|br s, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 2.84 (br s, 2H) , 1.51 (s, 9H) .
b) Diclorhidrato de 4 - (2 , 4 -Diclorofenil) - 1- ( 5-metil-2 , 3 , 4 ,|5 -tetrahidro-lH-pirido [4 , 3-b] indol-7-il) iridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C23H2]C14 30
Masa Exacta: 495.04
Peso Molecular: 497.24
Se disolvió 7- (4- (2 , 4-diclorofenil) -2 -oxopiridin-1 (2H) -il) -5-metil-3 , 4 -dihidro- lH-pirido [4, 3-b] ndol-2 (5H) -carboxilato de tere-butilo (56 mg, 0.11 mmol) en MeOH (1 mL) y se agregó 2 N HC1 en Et20 (5 mL) . La reacción se dejó proseguir por 3 h. La mezcla se concentró y purificó por HPLC preparativa. La conversión a la sal de HC1 (2 N HCl en Et O) proporcionó el compuesto del título (22 mg, 42%) como un sólido amarillo: pf 321-324°C; *H NMR (500 MHz , CD3OD) d 7Í80
(d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 7.9 Hz , 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.54 (s, 2H) , 7.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 6.73
(s, 1H) , 6.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.26 (t, J" = 5.9 Hz, 2H) ; ESI MS m/z 424 [M + H]+; HPLC (Método B) >99% de (AUC) , tR = 14.1 min .
Ejemplo 13
Preparación de clorhidrato de 4- (Benciloxi) -1- (5-metil- 2,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirido [4 , 3-b] indol-8-il)piridin-2 (lfí)
ona
8 -bromo- 3 , 4 -dihidro-lH-pirido [4 , 3-b] indol-2 (5H rboxilato de tere-butilo
Fórmula Química: C]6H19BrN2
Masa Exacta: 350.0630
Peso Molecular: 351.2383
A una mezcla de clorhidrato 4 -bromofenilhidriziha (1.00 g, 4.47 mmol) y 4-oxopipiperidin-l-carboxilato de terc-butilo (0.89 g, 4.5 mmol), se agregaron EtOH (10 mL) y HC1 concentrado (3 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 90°C y se agitó a 90°C hasta que la reacción se completó. Después la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en CH2C12 (10 mL) y CH30H (5 mL) . A la solución anterior se agregaron Boc20 (1.46 g, 6.69 mmol), TEA (0.94 mL, 6.7 mmol) y DMAP (55 mg, 0.45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en CH2C12, se lavó con H20 y salmuera, se secó con Na2S04, se filtró y concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, hexanos/EtOAc , 1:1) dio el compuesto del título (1.12 g, 72% como una espuma amarilla: 1H NMR (500 MHz , CDC13) d 7.89 |(br
s, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.17-7.24 (m, 2H) , 4.58 (s, 2H) , 3.81 (m, 2H) , 2.83 (m, 2H) , 1.5 (s, 9H) ; ESI MS m/z 351 [M + H] + . b) 8-4- (benciloxi) -2-oxopiridin-l (2H) -il) -5-metil-3 , jl-dihidro-lH-pirido [4 , 3-J] indol-2- (5H) -carboxilato de tere-butilo
A una solución de 8 -bromo- 3 , 4 -dihidro- 1H pirido [4, 3 -b] indol-2 (5H) -carboxilato de tere-butilo (0.53g, 1.5 mmol) en DMF (6 mL) se agregó NaH (60% en peso de dispersión en aceite mineral, 91 mg, 2.3 mmol) y CH3I (0.14 mL, 2.3 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción se completó. Después la reacción se apagó con H20 y se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se lavó con H20 y 5% de LiCl, se secó con Na2S0 , se filtró y concentró para dar 8-bromo-5-metil-3 , 4 -dihidro-lH-pirido [4, 3- ] indol-2 (5H) -carboxilato de tere-butilo, el cual se usó directamente sin purificación.
A una mezcla de 8-bromo-5-metil-3 , 4-dihidro-lH pirido [4, 3-b] indol-2 (5H) -carboxilato de tere-butilo (0.48 g, 1.3 mmol), 4 - (benciloxi ) piridin-2 ( 1H) -ona (264 mg, 1.31 mmol), 8-hidroxiquinolina (29 mg, 0.20 mmol), K2C03 (217 mg, 1.57 mmol) y Cul (38 mg, 0.20 mmol) se agregó DMSO (5 mL) La
mezcla de reacción se desgasificó y se rellenó nuevamente con N2. La mezcla de reacción se calentó a 130°C y se agitó 130°C durante la noche. Después se enfrió, la mezcla se filtró a través de una capa de celite. Lo filtrado se diluyó con CH2C12, se lavó con H20 y 5% de LiCl, se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 5% de CH3OH en CH2Cl2) dio el compuesto del título (0.28 g, 44%) como un sólido amarillo: XH NMR (500 MHz, CDC13) d 7.36-7.29 (m, 8H) , 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.09 (d, J.= 2.0 Hz, 1H) , 6.03 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H) , 5.05 (s, 2H) , 4.61 (s, 2H) , 3.84 (m, 2K) , 3.66 (s, 3H) , 2.82 (m, 2H) , 1.49 (s, 9H) ; ESI MS m/z 486 [ + H] + .
c) Clorhidrato de 4- (Benciloxi) -1- (5-metil-2 , 3 , 4 ,| tetrahidro-lH-pirido [4 , 3-jb] indol- 8 -il) piridin-2 (1H) -ona
A una solución de 8-4- (benciloxi) -2 -oxopiridin
1 (2H) - il) -5-metil-3 , 4 -dihidro- lH-pirido [4, 3-jb] indol-2 - (5H) carboxilato de tere-butilo (180 mg, 0.37 mmol) en CH3OH | (2 mL) se agregó 1 N HC1 en Et20 (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción se completó. Lo sólido resultante se secó bajo vacío para dar el
compuesto del título (142 rag, 91%) como un sólido amarillo: pf 280-285°C (descompuesto); XH NMR (500 MHz , CD30D) d 7.59
(d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.48-7.40 (m, 5H) , 7.38-7.36 (m, 1H) , 7.17 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H) , 6.33
(dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H) , 6.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 5.20 (s, 2H) , 4.45 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.67 (t, J = 6.0 Hz , 2H) , 3.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H) ; ESI MS m/z 386 [M + H]+; HPLC
(Método B) 98.8% de (AUC) , tR = 12.9 min.
Ejemplo 14
Preparación de clorhidrato 4- (Benciloxi) -1- (2, 5-dimetil- 2,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirido [4, 3 -Jb] indol - 8 -il) piridin-2 (lfí)
ona
Fórmula Química: C25H26C1N302
Masa Química: 435.17
Peso Molecular: 435.95
A una solución de 4 - (benciloxi) - 1- ( 5 -metil -2 , 3 , 4 , 5 tetrahidro-lH-pirido [4, 3-b] indol-8-il) piridin-2 (1H) -ona (100 mg, 0.26 mmol) en CH3OH (3 mL) se agregó formaldehído (30 uL, 0.29 mmol) y NaBH(0Ac)3 (110 mg, 0.52 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción se completó. Después la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en CH2C12- La capa orgánica se lavó con H20 y 5% de LiCl, se secó con Na2S04, se filtró y concentró
La purificación por cromatografía en colum a instantánea (gel de sílice, 10% de CH3OH en CH2C12) dio 4 - (benciloxi ) - 1 - (2 , 5 -dimet il - 2,3,4, 5 - tetrahidro- 1H-pirido [4 , 3-ib] indol - 8 - i 1 ) piridin- 2 (1H) -ona (102 mg, 98%) como un sólido amarillo. La base libre se convirtió la sal de HCl para dar el compuesto del título (100 mg, 90%) como un sólido amarillo: pf 264-268°C
(descompuesto); XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 10.26 (s, 1H) , 7.56-7.36 (m, 8H) , 7.10 (dd, J =."8.5, 1.5 Hz , 1H) , 6.10 (dd, J = 7.5, 3.0 Hz , 1H), 5.97 (d, J" = 3.0 Hz, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 4.58 (m, 1H) , 4.27 (m, 1H), 3.78 (m, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.50 (m, 1H) , 3.18 (m, 2H), 2.97 (|s, 3H) ; ESI MS m/z 400 [M + H]+; HPLC (Método B) > 99% |de (AUC) , ta = 12.9 min.
Ejemplo 15
Preparación de clorhidrato 2- (Pirrolidin-l-il) etil-7-4- (benciloxi) -2-oxopiridin-l (2H) -5-metil-3 , 4-dihidro-lH- pirido [4 , 3-jb] indol-2 (5fí) -carboxilato
A una solución de clorhidrato 4 -benci loxi - 1 (5-metil-2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-líí-pirido [4, 3-jb] indo 1-7 il) piridin-2 (lff) -ona (100 mg , 0.24 mmol) en DMSO (2 ttiL) se agregó clorhidrato de l-(2-cloroetil ) pirrolidina (53 mg, 0.29 mmol) y Cs2C03 (313 mg , 1.06 mmol) . La mezcla de reacción se agitó temperatura ambiente bajo Ar hasta que la reacción se completó. La reacción se apagó con agua y se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se lavó con H20 y .5% de LiCl, se secó con Na2S04, se filtró, y concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 5% de CH30H en CH2C12) dio L- (pirrol idin- 1 - i 1 ) et i 1 - 7 - 4 - (benciloxi) - 2 - oxop i idin-l(2H)-5-metil-3, 4 -dihidro- lH-pirido [4 , 3-J ] indol-2 ( 5H) - carboxi 1 ato (56 mg , 44%) como una espuma amarilla. La base libre se convirtió a la sal de HC1 para dar el compuesto del título (44 mg, 73%) como un sólido amarillo: pf 95-97°C; ? NMR (500 MHz , CD30D) d 7.78-7.75 (m, 1H) , 7.57-7.54 (m, 1H) , 7.49-7.37 (m, 6H) , 7.04-7.01 (m, 1H), 6.55-6.52 (m, 1H), 6.33-6.31 (m, 1H) , 5.26 (s, 2H) , 4.80-4.73 (m, 2H) , 4.49-4.48 (m, 2H) , 3.94-3.93 (m, 2H) , 3.82-3.72 (m, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 3.58-3.57 (m, 2H) , 3.20-3.14 (m, 2H) , 2.98-2.94 (m, 2H) , 2.15-1.99 (m, 4H) ; ESI MS m/z 527 [14 + H]+; HPLC (Método B) > 99 % de (AUC) , tR = 13.8 min.
Ejemplo 16
Preparación de clorhidrato 4- (Benciloxi) -1- (2- (2- (dimetilamino) acetil ) -5-metil-2, 3,4, 5-tetrahidro-l.H- pirido [4, 3-b] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C28H31C1 403
Masa Exacta: 506.21
Peso Molecular: 507.02
A una solución de 4 -benciloxi-1- ( 5 -metil-2 , 3 , 4 5-tetrahidro-lH-pirido [4 , 3-b] indol-7-il)piridin-2 (1H) -ona ( 00 mg, 0.26 mmol) en CH2C12 (2 mL) se agregó 2 -cloruro de cloroacetilo (29 µ?.., 0.36 mmol) y Et3N (0.1 mL, 0.7 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción se completó. Después de que el solvente |se removió, el residuo se disolvió en DMF . A la solución de DMF se agregó (CH3)2NH (64 ]iL, 1.2 mmol) y K2C03 (166 mg, 1.2 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 70°C y se agitó a 70°C hasta que la reacción se completó. Después se enfrió, la reacción se apagó con agua y se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se lavó con H20 y 5% de LiCl, se secó con Na2S04, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 10% de CH3OH en CH2Cjl2) dio 4- (benciloxi) -1- (2- (2- (dimetilamino) acetil) -5-metil-
2,3,4, 5 -tetrahidro- ??-pirido [4 , 3 -b] indol -7 - il ) piridin-2 (1H) -ona (58 mg , 51%) como una espuma amarilla. La base libre se convirtió a la sal de HC1 para dar el compuesto del título (31 mg, 50%) como un sólido amarillo y como una mezcla de rotámeros : pf 135-140°C; 1H NMR (500 MHz, CD30D) d 7.75-7.71 (m, 1H) , 7.59-7.55 (m, 1H) , 7.49-7.37 (m, 6H) , 7.05-7.01 (m, 1H) , 6.49-6.45 (m, 1H) , 6.28-6.26 (m, 1H) , 5.24 (s, 2H) , 4.87 (br s, 1H) , 4.69 (br s, 1H) , 4.44-4.41 (m, 2H) , 4.11-4.07 (m, 1H) , 3.85-3.82 (m, 1H) , 3.70 (2 x s, 3H) , 3.06-2.92 (m, 2H) , 2.97-2.94 (2 x |s , 6H) ; ESI MS m/z 471 [M + H]+; HPLC (Método B) 97.0 % |de (AUC) , tR = 13.2 min .
Ejemplo 17
Preparación de clorhidrato 4- (Benciloxi) -1- (5-metil-2- (2-oxo
2- (pirrolidin-l-il) etil) -2,3,4, 5 -tetrahidro- lfí-pirido [4,3
b] indol-7-il) piridin-2 (lfí) -ona
Fórmula Química: C30H33ClN4O3
Masa Exacta: 532.22
Peso Molecular: 533.06
A una solución de 4 - benc i loxi - 1 - ( 5 -met i 1 -2,3,4, 5 - tetrahidro - lJí-pirido [4 , 3 - b] indol - 7 -
il) piridin-2 (1H) -ona (100 mg , 0.26 mmol) en DMF (3 mL) se agregó 2 - c loro - 1 - ( p i rrol idin - 1 - i 1 ) e t anona (77 mg , 0.52 mmol) y K2C03 (72 mg , 0.52 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 70°C y se agitó a 70°C hasta que la reacción se completó. Después se enfrió, la reacción se apagó con agua y se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se lavó con H20 y 5% de LiCl, se secó con Na2S04, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 5% de CH3OH en CH2Cl2) dio 4 - (benciloxi) -1- (5-metil-2- (2 -oxo -2- (pirrolidin-l-il)etil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4, 3-b] indol -7-il)piridin-2 (1H) ona (35 mg , 27%) como una espuma amarilla. La ba|se libre se convirtió a la sal de HCl para dar [el compuesto del título (30 mg, 80%) como un sóli|do amarillo: pf 162-166°C; K NMR (500 MHz, CD3OD) | d 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.0 .Hz, 1H¡) , 7.49-7.35 (m, 6H) , 7.06 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz , 1H) , 6.33 (dd, J = 7.5, 3.0 Hz, 1H) , 6.16 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 5.20 (s, 2H) , 4.80 (d, J = 14.5 Hz, 1H) , 4.54 (d, J" = 14.5 Hz, 1H) , 4.36 (s, 2H) , 4.00-3.98 (m, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 3.68-3.65 (m, 1H) , 3.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.49-3.45 (m, 2H) , 3.35-3.33 (m, 2¥. ) , 2.05-1.92 (m, 4H) ; ESI MS m/z 497 [M + H] + ; HE>LC (Método B) 97.9 % de (AUC) , tR = 13.4 rain
Ejemplo 18
Preparación de clorhidrato 4- (Benciloxi) -1- (5-metil-2- (3- (pirrolidin-l-il ) propanoil) -2,3,4, 5 -tetrahidro- lfí-pirido [4,3- b] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona
A una solución de 4-benciloxi-l- (5-metil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro- lH-pirido [4 , 3-b] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona (1¡00 mg, 0.26 mmol) en DMF (3 mL) se agregó hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' N' -tetrametiluronio (HA U) (148 mg, 0.389 mmol), clorhidrato del ácido 3 - (pirrolidin il ) propanoico (56 mg, 0.31 mmol) y Et3N (73 \ih, 0.52 mmol) La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo Ar hasta que la reacción se completó. La reacción se apagó con agua y se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se lavó con H20 y 5% de LiCl, se secó con Na2S04, se filtró y concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gellde sílice, 5% de CH3OH en CH2C12) dio 4- (benciloxi) -1- (5-metilf2- (3- (pirrolidin-l-il) propanoil) -2,3,4, 5 -tetrahidro- 1H-pirido [4 , 3-jb] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona como una espuma amarilla. La base libre se convirtió a la sal de HCl para dar
el compuesto del título (75 mg, 86%) como un sólido amarillo: pf 110-115°C; H NMR (500 MHz , CD30D) d 7.79-7.76 (m, 1H) , 7.61-7.55 (m, 1H) , 7.49-7.36 (m, 6H) , 7.05-7.02 (m, 1H) , 6.55-6.52 (m, 1H) , 6.33-6.32 (m, 1H) , 5.26 (s, 2H) , 4.06 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 3.94 (t, J" = 5.5 Hz, 1H) , 3.70-3.69 (m, 5H) , 3.54-3.50 (m, 2H) , 3.18-2.89 (m, 8H) , 2.18-2.04 (m, 4H) ; E3I MS m/z .511 [M + H]+; HP.LC . (Método B) 97.7 % de (AUC) , tR 13.6 min.
Ejemplo 19 t
Preparación de clorhidrato 4- (Benciloxi) -1- (5-metil-2- (pirrolidin- 3 -carbonil) -2,3,4, 5- tetrahidro- lH-pirido [4,3- b] indol-7-il)piridin-2 (lfí) -ona
Fórmula Química: C-,9H31C1N403
Masa Exacta: 518.2 1
Peso Molecular: 51 .03
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 18, pero sustituyendo ácido 1- ( terc-butoxicarbonil) pirrolidin-3 -carboxílico por clorhidrato dél ácido 3 - (pirrolidin- 1-il ) propanoico , se obtuvo un sólido amarillo en 78% de rendimiento (118 mg) . Lo sólido amarillo se disolvió en CH3OH (3 mL) y se trató con 1 N HC1 en Et20 (2 mL) . Lo sólido resultante se aisló por filtración y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título (90 mg, 90%) como un polvo
amarillo verdoso: ¾ MR (500 MHz , CD30D) d 7.75-7.72 (m, 1H) , 7.63-7.55 (m, 1H) , 7.49-7.36 (m, 6H) , 7.05-7.02 (m, 1H) , 6.51-6.46 (m, 1H) , 6.29-6.27 (m, 1H) , 5.25 (s, 2H) , 4.79-4.76 (m, 2H) , 4.14-3.97 (m, 2H) , 3.87-3.82 (m, 1H) , 3.71-3.69 (m, 4H , 3.60-3.50 (m, 1H) , 3.45-3.36 (m, 3H) ( 3.04-3.03 (m, 1H) , 2.94-2.92 (m, 1H) , 2.52-2.36 (m, 1H) , 2.18-2.00 (m," 1H) ; ESI MS m/z 483 [M + H]+; HPLC (Método B) 98.1 % de (AUC) , tR = 13.2 min.
Ejemplo 20
Preparación de clorhidrato (R) -4- (Benciloxi) -1- (5-metil-2 (pirrolidin-2-carbonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirido [4,3- jb] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona
Fónnula Química: C29H31C1N403
Masa Exacta: 518.21
Peso Molecular: 519.03
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 19, pero sustituyendo ácido (R) -1- ( erc-jbufcoxicarbonil) pirrolidin-2 carboxílico por ácido 1- ( terc-jbutoxicarbonil ) pirrolidin carboxílico, el compuesto del título (67 mg, 50%) se obtuvo como un sólido amarillo y como una mezcla de rotámeros :
NMR (500 MHz, CD30D) d 7.82-7.79 (m, 1H) , 7.66-7.56 (m, 1H) , 7.49-7.36 (m, 6H) , 7.07-7.03 (m, 1H) , 6.59-6.56 (m, 1H) , 6.36 (dd, J = 5.0, 2.5 Hz, 1H) , 5.28 (s, 2H) , 4.82-4.81 (m, 2H) ,
4.14-4.05 (m, 1H) , 3.97-3.95 (m, 1H) , 3.71-3.69 (2 x s, 3H) , 3.58-3.34 (m, 3H) , 3.07-2.94 (m, 2H) , 2.70-2.57 (m, ???) , 2.17-1.85 (m, 3H) ; ESI MS m/z 483 [M + H]+; HPLC (Método B) >99 % de (AUC) , tR = 13.3 min.
Ejemplo 21
Preparación de clorhidrato (S) -4- (Benciloxi) -1- (5-metil-2- (pirrolidin-2 -carbonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirido [4,3- Jb] indol-7-il)piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C29H31C1N403
Masa Exacta: 518.21
Peso Molecular: 519.03
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 20, pero sustituyendo ácido (S) -1- ( terc-butoxicarbonil) pirrolidin carboxílico por ácido (R) -1- (terc-butoxicarbonil) pirrolidin 2-carboxílico, el compuesto del título (47 mg, 72%) se obtuvo como un sólido amarillo y como una mezcla de rotámeros :
NMR (500 MHz, CD30D) d 7.82-7.79 (m, 1H) , 7.66-7.56 (m, 1H) , 7.49-7.36 (m, 6H) , 7.07-7.03 (m, 1H) , 6.59-6.56 (m, 1H) , 6.36 (dd, J = 5.0, 2.5 Hz, 1H) , 5.28 (s, 2H) , 4.82-4.81 (m, 2H) , 4.14-4.05 (m, 1H) , 3.97-3.95 (m, 1H) , 3.71-3.69 (2 x s, 3H) , 3.58-3.34 (m, ,3H) , 3.07-2.94 (m, 2H) , 2.70-2.57 (m, 1H) , 2.17-1.85 (m, 3H) ; ESI MS m/z 483 [M + H] + ; HPLC (Método B)
>99 % de (AUC) , tR = 13.3 min.
Ejemplo 22
Preparación de clorhidrato 4- (Benciloxi) -1- (5-metil-2- (1-metilpirrolidin- 3 -carbonil) -2,3,4, 5 -tetrahidro- lH-pirido [4,3- b] indol-7-il)piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C30H33Cl 4O3
Masa Exacta: 532.22
Peso Molecular: 533.06
A una solución de clorhidrato 4- (benciloxi) -1- (15 metil-2 - ( irrolidin- 3 - carbonil ) -2,3,4, 5-tetrahidro-lJí-pirido [4, 3- jb] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona (105 mg, 0.197 mmol) en CH30H (3 mL) se agregó Et3N (40 µL, 0.29 mmol) , formaldehído (23 i , 0.29 mmol), y NaBH(0Ac)3 (86 mg, 0J41 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción se completó. Después la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en CH2C12. La capa orgánica se lavó con H20 y 5% de LiCl, se secó con Na2S04, se filtró y concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 10% de CH3OH en CH2C12) dio 4- (benciloxi) -1- (5-metil-2- (l-metilpirrolidin-3-carbonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirido [4, 3-Jb] indol-7-il) piridin-2 (1JJ) ona (60 mg, 60%) como un sólido amarillo. La base libre se
convirtió a la sal de HCl para dar el compuesto del título (43 mg, 80%) como un sólido amarillo y como una mezcla de rotámeros: pf 132-136°C; ?? NMR (500 MHz , CD3OD) d 7.61-7.33 (m, 8H) , 7.02-6.98 (m, 1H) , 6.29-6.27 (m, 1H) , 6.12-6.11 (n, 1H) , 5.17 (s, 2H) , 4.79-4.76 (m, 2H) , 4.09-3.97 (m, 2H) , 3.81-3.79 (m, 1H) , 3.69-3.67 (m, 4H) , 3.49-3.42 (m, 1H) , 3.22-3.16 (m, 2H) , 3.00 (m, 1H) , 2.92-2.91 (m, 1H) , 2.81-2.78 (2 x-s, 3H) , 2.52-2.36 (m, 1H) , 2.18-2.00 (m, 1H) ; ESI MS /z 497 [M + H] + ; HPLC (Método B) 98.7 % de (AUC) , tR = 13.6 min.
Ejemplo 23
Preparación de clorhidrato (R) -4- (Benciloxi) -1- (5-metil-2- (jl-metilpirrolidin-2-carbonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirido [4,;3·
ib] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C30H,3ClN4O
Masa Exacta: 532.22
Peso Molecular: 533.06
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 22, pero sustituyendo clorhidrato (i?) -4- (benciloxi) -1- (5-metil- (pirrolidin- 2 -carbonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-pi ido [4,3-b] indol -7- il) piridin-2 (1H) -ona por clorhidrato 4 - (benciloxi ) 1- (5-metil- 2 - (pirrolidin- 3 -carbonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirido [4 , 3 -±>] indol- 7- il ) piridin-2 ( 1H) -ona , el compuesto del
título (40 mg, 61%) se obtuvo como un sólido amarillo y como una mezcla de rotámeros : pf 154-160°C; 1H NMR (500 MHz, CD30D) d 7.61-7.33 (m, 8H) , 7.03-6.99 (m, 1H) , 6.30 (dd, J" = 7.5, 2.5 Hz, 1H) , 6.13 (d, J = 2.5 Hz , 1H) , 5.18 (s, 2H) , 4.80-4.70 (m, 2H) , 4.12-4.09 (m, 1H) , 3.92-3.90 (m, lHi) ,
3.78-3.72 (m, 1H) , 3.69-3.68 (2s, 3H) , 3.49-3.42 (m, 1H) , 3.28-3.20 (m, 1H) , 3.07-3.00 (m, 2H) , 2.96-2.94 (2 x s, 3H) ,
2.79-2.65 (m, 1H) , 2.21-2.09 (m, 1H) , 2.09-1.86 (m, 2H) ; ESI MS m/z 497 [M + H]+; HPLC (Método B) 98.9 % de (AUC) , t*| 13.3 min.
Ejemplo 25
Preparación de clorhidrato 1- (2 , 5-Dimetil-2 , 3 , 4 , 5 - tetrahidrjo- ÍH-pirido [4 , 3-jb] indol-7-il) -4- (4-fluorofenil) piridin-2 (1H)
ona
a) terc-j utilo 5-metil-7- (2-oxo
(trifluorometilsulfoniloxi) piridin-l (2H) -il) 3 , 4 -dihidro-lH pirido [4 , 3-b] indol-2 (5H) -carboxilato
A una solución de 7 - ( 4 - ( benc i loxi ) -|2 -oxopi r i din- 1 (2H) -il) -5-metil-3,4-dihidro-lH-pir ido [4 , 3 -b] indol - 2 ( 5H) - carboxi lat o de tere-butilo (0.98g, 2.0 mmol) en CH3OH (30 mL) se agregó 5% de
(Método B) 98.1 % de (AUC) , tR = 12.8 min.
Ejemplo 26
Preparación de clorhidrato 1 - ( 2 , 5 -Dimet i 1 - 2 , 3 , 4 , 5 tetrahidro - lH-pirido [4 , 3 -J ] indol - 7 - il ) - 4- ( 4 - ( t ri f luoromet i 1 f eni 1 ) p i ridin - 2 (lfí) -ona
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 25 (etapa b) , pero sustituyendo ácido 4-trif luoromet i 1 f eni lborónico por ácido 4-f luorofenilborónico , el compuesto del título (47 mg , 53%) se obtuvo como un sólido amarillo: pf 270-274°C; 1H NMR (500 MHz , CD30D) d 7.95 (d, J = 8.5 Hz , 2H) , 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.15 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz , 1H), 6.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 6.87 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz , 1H), 4.78 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 4.41 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3.66-3.60 (m, 1H) , 3.27 (m, 2H) , 3.15 (S, 3H) ; ESI MS m/z 438 [M + H]+; HPLC (Método B) >99 % de (AUC), tR = 13.8 min.
Ejemplo 27
Preparación de clorhidrato 4- (4-Clorofenil) -1- (2 , 5-dimetil}
2,3,4,5-tetrahidro-lJJ-pirido[4,3-j ] indol-7-il) -piridin-2 {1H)
ona
Fórmula Química: C24H-,3C1,N30
Masa Exacta: 439.12
Peso Molecular: 440.36
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 25 (etapa b) , pero sustituyendo ácido 4 -clorofenilborónico por ácido fluorofenilborónico, el compuesto del título (55 mg, 65%) |se obtuvo como un sólido amarillo: pf 276-280°C; XH NMR (500 MHz , CD30D) d 7.77-7.75 (m, 3H) , 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.56-7.54 (m, 2H) , 7.15 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H) , 6.91 (d, J = 2.0 Hz , 1H) , 6.84 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H) , 4.78 (d, J = 14.0 Hz , 1H) , 4.41 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 3.93-3.90 (m, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3.66-3.60 (m, 1H) , 3.27 (m, 2H) , 3.15 (s, 3H) ; ESI MS m/z 404 [M + H]+; HPLC (Método B) 98 % de (AUC) , tR = 13.4 min.
Ejemplo 28
Preparación de clorhidrato 4 - ( 4 - Cloro - 2 - f luorofeni 1 )
1- (2 , 5-dimetil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lJJ-pirido [4, 3- b] indol - 7 - i 1 ) - piridin-2 ( 1H) -ona
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 25 (etapa b) , pero sustituyendo ácido 4-cloro-2-f luorof eni lborónico por ácido 4 - f luorof eni lborónico , el compuesto del título (20 mg , 32%) se obtuvo como un sólido amarillo: pf 270-274°c; XH NMR (500 MHz , CD3OD) d 7.76 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.66-7.57 (m, 2H) , 7.57 (d, J" = 2.0 Hz, 1H) , 7.42-7.39 (m, 2H) , 7. 15 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 6.73-6.71 (m, 1H) , 4.77 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 4.41 (d, J = 14 0 Hz, 1H) , 3.93-3.90 (m, 1H) , 3.76(s, 3H) , 3.64-3 61
(m, 1H) , 3.27 (m, 2H) , 3.15 (s, 3H) ; ESI MS m/z 4|22 [M + H]+; HPLC (Método B) >99% de (AUC) , tR = 12 min.
Ejemplo 29
Preparación de clorhidrato 1 - ( 2 , 5 - Dimet i 1 - 2 , 3 , 4 , 5 -tetrahidro- lH-pirido [4 , 3 -Jb] indol - 7-il) - 4- (2-f luoro-4 metoxi feni 1 ) p i ridin- 2 (lfí) -ona
Fórmula Química: C25H25C1FN302
Masa Exacta: 453.16
Peso Molecular: 453.94
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 25 (etapa b) , pero sustituyendo ácido 2-fluoro-4-metoxi feni lboróni co por ácido 4 - f luorofeni lboróni co , el compuesto del título (46 mg , 53%) se obtuvo como un sólido amarillo: pf 280-282 °C; XH NMR (500 MHz, CD30D) d 7.72 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.63-7.56 (m, 3H) , 7.15 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H) , 6.87 (dd, J = 13.0, 2.0 Hz , 1H) , 6.83 (s, 1H) , 6.76 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 4.41 (d, J = 14.0 Hz , 1H), 3.94-3.90 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.27 (m, 2H) , 3.15 (s, 3H); ESI MS m/z 418 [M + H HPLC (Método B) >99 % de (AUC) , tR = 12.9 min.
Ejemplo 30
Preparación de clorhidrato de 4- (Benciloxi) -1- (2 , 9-dimetil
2,3,4, 9-tetrahidro-lJí-pirido [3 , 4-Jb] indol-7-il) piridin-2 (1H)
ona
a) 2- (6 -Bromo- lfí- indol -3 -il) etanamina
Número de Registro Beilstein 6056308
Fórmula Química: C10HuBrN- Masa Exacta : 238.01
Peso Molecular: 239.1 1
Se hizo reaccionar clorhidrato de
Bromofenilhidrazina (20.0 g, 85.8 mmol) de conformidad con el procedimiento de Mascal et al. (Rinehart, Kenneth Ll.; Kobayashi, Jun'ichi; Harbour, Gary C; Gilmore, Jeremy; Mascal, Mark; et al. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3378-3387) para proporcionar el compuesto del título como una mezcla 1:1 de los regioisómeros 6-bromo y 7-bromo (13.2 g, 65%), obtenida como un sólido anaranjado: ESI MS m/z 239 [M + H] b) 7-Bromo-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-¿] indol
Número de Registro Beilstein 5935540
Fórmula Química: CuHnB[N.,
Masa Exacta: 250.01
Peso Molecular: 251 .12
Se hizo reaccionar 2- ( 6 -Bromo- 1H- indolf3 il) etanamina (13.2 g, 55.2 mmol) de conformidad con el rocedimiento de Mascal et al. (Rinehart, Kenneth
7-bromo-9-raetil-3 , -dihidro- ??-pirido [3 , 4-£>] indol-2 (9H) rboxilato de terc-butilo
Se disolvió 7-bromo-3 , 4 -dihidro- lH-pirido [3 , -jb] indol-2 (9H) -carboxilato de terc-butilo (1.96 g, 5.58 mmol) en DMF (20 mL) , y se agregó hidruro de sodio (60% en peso de dispersión en aceite mineral, 330 mg, 8.37 mmol). Después de 30 minutos, se agregó yoduro de metilo (0.52 mL, 8.4 mmol), y la reacción se agitó por 2 horas adicionales. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con 5% de solución de cloruro de litio . (5x) , se secó y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 97:3 hasta 75:25) dio el compuesto del título (1.75 g, 86%) como un polvo blanco: ^ NMR (500 MHz, CD3OD) d 7.41 (d, J = 1.5 Hz , 1H) , 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.18 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H) , 4.60 (br s, 2H) , 3.73 (br s, 2H) , 3.59 (s, 3H) , 2.76 (br s, 2H) , 1.50 (s, 9H) e) 7-Bromo-9-metil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-b] indol
Fórmula Química: C pHr,BrN,
Masa Exacta: 264.03
Peso Molecular: 265.1
Se disolvió terc-jbutil -7-bromo-9-metil-3 , 4-dihidro-IH-pirido [3 , -b] indol-2 (9H) -carboxilato (1.75 g, 4.79 mmol¡
en CH2C12 (10 tnL) y se agregó ácido trifluoroacético (TFA) (10 mL) . Después de la agitación por 1 h, la mezcla se diluyó con cloruro de metileno (50 mL) , se lavó con solución de Na2C03 saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el compuesto del título (1.24 g, 97%) como un aceite amarillo": H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.41 (d, J = 1 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.17 (dd, J = 8.3, 1.4 H¡z , 1H) , 4.01 (s, 2H) , 3.55 (s, 3H) , 3.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H¡) , 2.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H) .
f) 7-Bromo-2 , 9-dimetil-2 , 3 , 4, 9-tetrahidro-lfí-pirido [3 ,|4-b] indol
Fórmula Química: C13H15BrN2
Masa Exacta: 278.04
Peso Molecular: 279.18
Se disolvió 7-Bromo-9-metil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4 -£>] indol (1.24 g, 4.68 mmol) en una mezcla de MeOH (20 mL) y CH2C12 (5 mL) , y se agregó formaldehído (0.56 mL, 37% de solución acuosa) . Después de la agitación por 1 h, se agregó NaBH(0Ac)3 (1.98 g, 9.34 mmol) y la mezcla se agitó por uno 10 minutos adicionales. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (50 mL) , se lavó con solución de Na2C03 saturada, se concentró y purificó por cromatografía en columna instantánea (Columna ISCO 40 g eluyendo con cloruro de metileno y una mezcla metanol/amoníaco (10:1); gradiente 100% de cloruro de metileno hasta 90% de cloruro de metileno
durante 30 min a 40 mL/min) para proporcionar el compuesto del título (1.15 g, 88%) como un polvo blanco: ? NMR (500 MHz , CDC13) d 7.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 7.16 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz , 1H) , 3.61 (s, 2H) , 3.55 (s, 3H) , 2.86-2.76 (m, 4H) , 2.56 (s, 3H) .
g) Clorhidrato de 4 - (Benciloxi ) - 1- (2 , 9-dimetil-2 , 3 , 4 , tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-¿] indol - 7 - il ) iridin-2 ( 1H) -ona
Fórmula Química: C25H,6C1N,0
Masa Exacta: 435. í 7
Peso Molecular: 435.95
A una solución agitada de 7-bromo-2 , 9-dimetil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-b] indol (250 mg, 0.895 mmol) en DMSO (4 mL) bajo nitrógeno, se trató secuencialmente con 4- (benciloxi)piridin-2 (1H) -ona (180 mg, 0.895 mmol), 8-hidroxiquinolina (20 mg, 0.14 mmol), Cul (196 mg, 1.04 mmol) y K2CO3 (142 mg, 1.04 mmol). La mezcla se colocó bajo vacío por 30 minutos y después lavó a chorro con nitrógeno. Después de la agitación durante la noche a 130°C, la mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con CH2C12, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (Columna ISCO 12 g eluyendo con cloruro de metileno y una mezcla metanol/amoníaco (10:1); gradiente 100% de cloruro de
metileno hasta 80% de cloruro de metileno durante 30 min a 25 mL/min) proporcionó la base libre. Esta se disolvió en cloruro de metileno (2 mL) y se trató con 2 N HC1 en Et20 (1 equivalente) y la mezcla se concentró para proporcionar el compuesto del título (131 mg, 33%) como un sólido amarill pf 270-274°C; XH NMR (500 Hz , CD3OD) d 7.67-7.63 (m, 2H| 7.50-7.40 (m, 3H) , 7.43-7.35 (m, 3H) , 7.08 (dd, J = 8.3, 1|.6 Hz, 1H) , 6.40 (dd, J = 7.5, 2.6 Hz, 1H) , 6.21 (d, J = 2.6 Hz , 1H) , 5.22 (s, 2H) , 4.81-4.80 (m, 1H) , 4.58 (d, J = 15.3 Hz , 1H) , 3.88-3.84 (m, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.55-3.49 (m, 1H) , 3.21-3.16 (m, 5H) ; ESI MS m/z 400 [M + H]+; HPLC (Método B) >98.9% de (AUC) , tR = 13.0 min.
Ejemplo 31
Preparación de clorhidrato 1- (2 , 9-Dimetil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidr¡o lH-pirido [3 , 4-¿] indol-7-il) -4-fenetilpiridin-2 (1H) -ona a) (E) -2-Metoxi-4-estirilpiridina
Fórmula Química: C14H13NO
Masa Exacta: 21 1 .10
Peso Molecular: 2 1 1.26
Se agitaron 4 -Bromo-2 -metoxipiridina (1.85 g, 9L 84 mmol) , ácido (E) -fenilvinilborónico (4.3 g, 30 mmol) , K2 'C03 (4.0 g, 30 mmol) y PdCl2(dppf) (400 mg, 0.5 mmol) en DMSO (15 mL) bajo vacío por 30 min. El matraz se lavó a chorro con nitrógeno y la mezcla se calentó a 90°C por 30 min. En el
enfriamiento, la mezcla se diluyó con cloruro de metileno se lavó con 5% de solución de cloruro de litio (5x) , se secó, se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 97:3 hasta 75:25) para proporcionar el compuesto del título
(1.-93 g, 93%) como un aceite anaranjado: XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.12 (d, J = 5.2 Hz , 1H) , 7.51 (m, 2H) , 7.40-7.;22
(m, 4H) , 7.02-6.94 (m, 2H) , 6.78 (s, 1H) , 3.95 (s, 3H) .
b) 2-Metoxi-4-fenetilpiridina
Fórmula Química: C]4H15NO
Masa Exacta: 213.12
Peso Molecular: 213.28
disolvió (E) -2-Metoxi-4-estirilpiridina 15 g, 104.8 mmol) en MeOH (400 mL) y se desgasificó con una corriente de nitrógeno por 10 minutos. Se agregó paladio en carbón mineral (10% de humedad, 5 g) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno por 24 h. La mezcla de reacción se desgasificó nuevamente, y el catalizador se removió por filtración. La concentración de lo filtrado proporcionó el compuesto del título (22 g, 98%) como un aceite verde: 1H NMR (500 MHz, CDC13) d 8.04 (d, J = 5.3 Hz , 1H) , 7.29-7.24 (m, 2H) , 7.21-7.15 (m, 3H) , 6.69-6.67 (m, 1H) ,
6.54 (s, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 2.91-2.89 (m, 2H) , 2.87-2.84 (m, 2H) .
-Fenetilpiridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C13H13NO
Masa Exacta: 199.10
Peso Molecular: 199.25
Se agitó 2-Metoxi-4-fenetilpiridina (22.0 g, 102 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (200 mL) a 120°C por 18 h y después se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (100 mL) y se hizo básico con 6 N NaOH acuoso y se concentró nuevamente hasta que la mayoría del solvente se ha removido. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua y se secaron bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (21.3 g, 95%) como un sólido beige: XK NMR (500 MHz, DMSO-d5) d 11.31 (br s, 1H) , 7.28-7.21 (m, 5H) , 7.17 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 6.10-6.08 (m, 2H) , 2.85-2.82 (m, 2H) , 2.70-2.67 (m, 2H d) Clorhidrato de 1- (2 , 9-Dimetil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-ÍH pirido[3,4-J ] indol-7-il) -4-fenetilpiridin-2 (lff) -ona
Se hicieron reaccionar 4-Fenetilpiridin-2 (1H) -ona (82 mg, 0.41 mmol) y 7-bromo-2 , 9-dimetil-2 , 3 , 4 , 9- tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-b] indol (115 mg, 0.412 mmol) siguiendo | el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) para proporcionar| el
compuesto del título (54 mg, 30%) como un sólido amarillo: pf 299-304°C; XH NMR (500 MHz , CD30D) d 7.67-7.64 (m, 2H) , 7.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.30-7.24 (m, 4H) , 7.20-7.17 (m, 1H) , 7-08 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H) , 6.56 (dd, J = 6.9, 1.9 Hz, 1H) , 6.53 (s, 1H) , 4.85 (m, 1H) , 4.49 (d, J = 15.3 Hz , 1H) , 3.89-3.84 (m, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.55-3.50 (m, 1H) , 3.21-3.19 (m, 2H) , 3.16 (s, 3H) , 3.02-2.99 (m, 2H) , 2.96-2.|93
(m, 2H) ; ESI MS m/z 398 [M + H] + ; HPLC (Método B) 98.1% |de
(AUC) , tR = 13.5 min.
Ejemplo 32
Preparación de clorhidrato 1- (2 , 9-Dimetil-2 , 3 , 4 , 9 -tetrahidr|o ltf-pirido [3 , 4-¿] indol-7-il) -4- (4- (trifluorometil) benciloxi) piridin-2 (1H) -ona a) 1-óxido de 4- (4- (Trifluorometil) benciloxi) piridina
Se disolvió 4 -Trifluorometilbencilalcohol (4.2 9 23 mmol) en DMF (20 mL) y se agregó NaH (60% en peso de dispersión en aceite mineral, 0.92 g, 23 mmol). Después de la agitación por 30 minutos, se agregó 4-cloropiridin-N-óxido (1.5 g, 11.5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó por 1 h a 120°C. En el enfriamiento la mezcla se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con 5% de solución de cloruro de litio
(5x) , se secó y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (Columna ISCO 40 eluyendo con cloruro de metileno y una mezcla metanol/amoníaco (10:1); gradiente 100% de cloruro de metileno hasta 90% de cloruro de metileno durante 30 min a 40 mL/min) proporcionó el compuesto del título (0.6 g, 19%) como un sólido amarillo: *H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.52 (d, J = 8.1 H]Z , 2H) , 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 5.15 (s, 2H) .
b) 4- (4- (Trifluorometil) benciloxi) piridin-2 (1H) -ona
Se calentó 1-óxido de 4-( 4 - ( Tri f luoromet i 1 ) benc i loxi ) pi ridina (600 mg , 2.22 mmol) a 140°C en anhídrido acético (20 mL) por 2 h . La mezcla se concentró y después se calentó a 80¡ °C por 1 h en una mezcla de MeOH (10 mL) y 1 N NaOH acuoso (lOmL) . La solución negra resultante se concentró a un volumen de 10 mL y se extrajo con CHCl3/EtOH (3:1) . La capa orgánica se removió y se concentró para proporcionar el compuesto del título (550 mg, 91%) como un sólido bronceado: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.70-7.60 (m, 4H), 7.41 (d, J = 7.0 Hz ,
1H) , 6.17 (dd, J" = 7.0, 2.5 Hz , 1H) , 5.96 (d, J = 2 Hz , 1H) , 5.18 ( S , 2H) .
c) Clorhidrato de 1 - ( 2 , 9 - Dime t i 1 - 2 , 3 , 4 , 9 - t e t rahidró ??-pirido [3 , 4-Jb] indol-7-il) - 4- (4-(trif luorometil) benc i lo i )piridin-2 ( 1H) -ona
Se hicieron reaccionar 4- (4- ( Tri f luorome t i 1 ) benc i loxi ) i r idin- 2 ( 1H) - ona (100 mg , 0.37 mmol) y 7 -bromo - 2 , 9 - dime t i 1 - 2 , 3 , 4 , 9 - 1 e t rahi dro -lH-pir ido [ 3 , 4 - b] indol (103 rag, 0.47 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) para proporcionar el compuesto del título (67 mg , 36j%) como un sólido marrón claro: pf 280-285°C; 1H MR (500 MHz, CD30D) d 7.78-7.73 (m, 3H) , 7.69-7.64 (¡m, 3H) , 7.52 (d, J = 1.8 Hz , 1H) , 7.18-7.08 (m, 1H) , 6.55-6.52 (m, 1H) , 6.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 5.35 (s, 2H) , 4.82-4.80 (m, 1H) , 4.50 (d, J = 15.4 Hz , 1H) , 3.89-3.85 (m, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 3.55-3.50 (m, 1H) , 3.22-3.16 (m, 5H) ; ESI MS m/z 468 [M + H] + ; HPLC (Método B) >99% de (AUC) , tR = 14.4 min.
Ejemplo 33
Preparación de clorhidrato 4- (4 -Clorobenciloxi ) -1- (2 ( 9- dimetil-2 , 3,4, 9 -tetrahidro- lH-pirido [3 , 4 -b] indol-7- il)piridin-2 (1H) -ona
1-óxido de 4 - (4 -Clorobenciloxi ) piridina
Número de Registro Beilstein 7707045
Fórmula Química: C12H10CINO:
Masa Exacta: 235.04
Peso Molecular: 235.67
Se disolvió 4 -Clorobencilalcohol (5.0 g, 35 mmol) en DMF (25 mL) y se agregó NaH (60% en peso de dispersión en aceite mineral, 0.92 g, 23 mmol) . Después de la agitación por 30 minutos, se agregó 4 -cloropiridin-W-óxido (2.27 g, 17.5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó por 1 h a 120°C. En el enfriamiento, la mezcla se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con 5% de solución de cloruro de litio (5x) , se secó y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (Columna ISCO 12 g eluyendo con cloruro de metileno y una mezcla metanol/amoníaco (10:1); gradiente 100% de cloruro de metileno hasta 90% de cloruro de metileno durante 30 min a 25 mL/min) proporcionó el compuesto del título (1.9 g, 47%) como un sólido anaranjado: XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.34 (d, J = 8.6 Hz , 2H) , 6.86 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 5 06
(s, 2H) .
b) 4- (4 -Clorobenciloxi ) iridin-2 (1H) -ona
Número de Registro Beilstein 7707762
Fórmula Qu única : C 12H j 0C 1N02
Masa Exacta: 235.04
Peso Molecular: 235.67
Se hizo reaccionar 1-óxido 4- (4 -Clorobenciloxi )piridina (1.95 g, 8.24 mmol) de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 32 (etapa b) , y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea (Columna ISCO 40 g eluyendo con cloruro de metileno y una mezcla metanol/amoníaco (10:1); gradiente 100% de cloruro de metileno hasta 90% de cloruro de metileno durante 30 min a 40 mL/min) para proporcionar el compuesto del título (1.0 g, 51%) como un sólido amarillo: ? NMR
(500 MHz, CDC13) d 12.70 (br s, 1H) , 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7 33 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 6.02 (dd, J = 7 3, 2.5 Hz, 1H) , 5.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 4.98 (s, 2H) .
c) Clorhidrato de 4- (4 -Clorobenciloxi) -1- (2 , 9-dimetil-2 , 3 , 4 1,9-tetrahidro- lH-pirido [3 , -b] indol-7 -il) piridin-2 (1H) -ona
IJNJOJ
39
Se hicieron reaccionar 4 - (4 -Clorobenciloxi ) piridin-
2(ltf)-ona (82 mg, 0.34 mmol) y 7-bromo-2 , 9-dimetil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-£>] indol (97 mg, 0.34 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) para proporcionar el compuesto del título (28 mg, 17%) como un sólido amarillo: pf 290-296°C; XH NMR (500 MHz, CD3OD) d 7.83 (d, = 7.6 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.50-7.46 (m, 3H) , 7.44-7.42 (m, 2H) , 7.08 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz , 1H) , 6.41 (dd, J = 7.6, 2.6 Hz, 1H) , 6.21 (d, J = 2.6 Hz , 1H) , 5.21 (s, 2H) , .4.86-4.84 (m, 1H) , 4.49 (d, J = 15.4 Hz, 1H) , 3.88-3.84 (m, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.55-3.50 (m, 1H) , 3.21-3.16 (m, 5H) ; ESI MS m/z 434 [M + H]+; HPLC (Método B) 98.6% de (AUC) , tR = lJ.O min .
Ejemplo 34
Preparación de diclorhidrato 1- (2 , 9-Dimetil-2 , 3 , 4 , 9- tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-¿>] indol-7-il) -4- (piridin-2- ilmetoxi) piridin-2 {1H) -ona
a) 1-óxido de 4 - (Piridin-2 - ilmetoxi) piridina
Fónnula Química: CnH10N2O,
Masa Exacta: 202.07
Peso Molecular: 202.21
Se disolvió 2 -Piridilbencilalcohol (1.67 g, 15.3 mmol) en 1,4-dioxano (25 mL) y se agregó NaH (60% en peso de dispersión en aceite mineral, 0.92 g, 23 mmol) . Después de la agitación por 30 minutos, se agregó 4 -cloropiridin-W-óxido (2.27 g, 17.5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó por 1
h a 120°C. En el enfriamiento, la mezcla se purificó por cromatografía en columna instantánea (Columna ISCO 40 g eluyendo con cloruro de metileno y una mezcla metanol/amoníaco (10:1); gradiente 100% de cloruro de metileno hasta 90% de cloruro ¾e metileno durante 30 min a 40 mL/min) para proporcionar el compuesto del título (600 mg,
38%) como un sólido marrón: 1H MR (500 MHz , CDC13) d 8.62- 8.61 (m, 1H) , 8.13-8.10 (m, 2H) , 7.74 (traslapado ddd, J" =
7.8, 1.4 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 4.8
Hz, 1H) , 6.92-6.89 (m, 2H) , 5.23 (s, 2H) .
b) 4- (Piridin-2-ilmetoxi) piridin-2 (1H) -ona
O
¿NH Fórmula Química: C nH 10N2O2
J Masa Exacta: 202.07
II ? w Peso Molecular: 202.21
Se calentó 1-óxido de 4 - ( Piridin- 2 -ilmetoxi ) piridina (9.0 g, 45 mmol) a 140°C en anhídrido acético (100 mL) por 2 h. La solución se concentró después se calentó a 80°C por 1 h en una mezcla de MeOH (50 mL) y H20 (50 mL) . La solución negra resultante se concentró y el residuo se disolvió en i-PrOH caliente (40 mi) . Se agregó Et20 (250 mL) y la mezcla se colocó en el congelador por 16 h. Lo sólido se filtró para proporcionar el compuesto del título (1.9 g, 21%) como un sólido marrón: *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 11.13 (br s,
1H) , 8.58 (d, J = 4.7 Hz , 1H) , 7.85 (traslapado ddd, U =
7.9, 1.6 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 7.9 Hz , 1H) , 7.38-7.34 (m, 1H) , 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 5.96 (dd, J = 7.3, 2.5 Hz , 1H) , 5.76 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 5.12 (s, 2H)
c) Diclorhidrato de 1 - ( 2 , 9 -Dimeti 1 - 2 , 3 , 4 , 9 - tet ahidró- l|H-pirido[3,4-j ] indol - 7 - i 1 ) - 4- (piridin-2 - ilmeto i )piridin-2 (lff)-ona
Fórmula Química: C24H16C12N4Ü2
Masa Exacta: 472.14
Peso Molecular: 473.39
Se hicieron reaccionar 4 - ( Piridin-¡2 · ilmetoxi ) iridin-2 ( 1H) -ona (109 mg, 0.539 mmol) y |7-bromo-2 , 9 -dimet il- 2 ,3,4, 9 - tetrahidro- ??-pirido [3,4-¿i] indol (97 mg, 0.34 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) para proporcionar el compuesto c.el título (28 mg, 11%) como un sólido amarillo: pf 160-175 °C; H NMR (500 MHz, CD30D) d 8.90 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H) , 8.65 (traslapado ddd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H) , 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.07 (traslapado dd, J = 6.4 Hz , 1H) , 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.65 (d, J = 6.4 Hz , 1H) , 7.49 (d, J" = 1.7 Hz, 1H) , 7.07 (dd, J = 6.8, 1.8 Hz, 1H) , 6.63 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz , 1H) , 6.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 5.59 (s, 2H) , 4.80 (m, 1H) , 4.50 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 3.88-3.85 (m, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 3.55-3.50 (m, 1H) , 3.21- 3.16 (m, 5H) ; ESI MS m/z 401 [M + H]+; HPLC (Método B) >99% de (AUC) , tR = 9.3 min.
Ejemplo 35
Preparación de diclorhidrato 4- ( (5-Cloropiridin-2- il) metoxi) -1- (2 , 9-dimetil-2 , 3,4, 9-tetrahidro-lfí-pirido [3,4-}
b] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona
a) 1-óxido de 4 - ( (5 -Cloropiridin-2- il ) metoxi) piridina
Fónnula Química: Cj jHgCI jOj
Masa Exacta: 236.04
Peso Molecular: 236.65
Se hicieron reaccionar 5-Cloro-|2-piridilbencilalcohol (4.9 g, 34 mmol) y 4 -cloropiridin-ijV-óxido (2.94 g, 22.7 mmol) de conformidad con el Ejemplo 34
(etapa a) para proporcionar el compuesto del título (2.2 g, 40%) como un sólido bronceado: XH NMR (300 MHz , CDC13) d 8.58
(d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.13 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.74 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H) , 7.43 (d, J. = 8.4 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 5.20 (s, 2H) .
Fórmula Química: C, ,H9CIN202
Masa Exacta: 236.04
Peso Molecular: 236.65
Se hicieron reaccionar 5-Cloro -2-piridilbencilalcohol (4.9 g, 34 mmol) y 4 -cloropiridin -N-óxido (2.94 g, 22.7 mmol) de conformidad con Ejemplo 34 (etapa a) para proporcionar el compuesto del título (2.2 g» 40%) como un sólido bronceado: ?? NMR (300 MHz, CDC13) d 8¡ .58
(d, J" = 2.2 Hz, 1H) , 8.13 (d, J" = 7.7 Hz , 2H) , 7.76-7.72 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 6.90 (d, J 7.7 Hz, 2H) , 5.20 (s, 2H) .
b) 4- ( (5-Cloropiridin-2-il) metoxi) iridin-2 (1H) -ona
Se hizo reaccionar 1-óxido de 4- ( (5-Cloropiridin-2-il) metoxi) piridina (2.2 g, 9.2 mmol) de conformidad con Ejemplo 34 (etapa b) para proporcionar el compuesto del título (1.52 g, 69%) como un sólido bronceado: XH NMR (500 MHz , CD30D) d 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.91-7.89 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.21-6.19 (dd, J = 7.2, 2.5 Hz , 1H) , 5.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 5.18 (s, 2H) .
c) 7- (4 - ( (5 -cloropiridin-2 - il) metoxi ) -2 -oxo iridin- 1 (2H) - il ) -9-metil-3 , 4-dihidro-lH-pirido [3 , 4-J ] indol-2 (9H) -carboxilato de tere-butilo
Se hicieron reaccionar 4- ( (5-Cloropiridin-2-il ) metoxi ) piridin-2 ( 1H) -ona (259 mg, 1.09 mmol) y 7-bromo-9-
metil-3 , 4-dihidro-lH-pirido [3 , 4 -b] indol-2 ( SH) -carboxilato de tere-butilo (400 mg, 1.1 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) para proporcionar el compuesto del título (145 mg, 25%) como un sólido amarillo: ESI MS m/z 521 [M + H]+.
d) Diclorhidrato de 4 - ( ( 5 -Cloropiridin- 2 - il ) metoxi ) -1- ( metil-2 , 3,4, 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-b] indol-7 -il ) piridin 2 (1H) -ona
Fórmula Química: C23H23C13
Masa Exacta. 492.09
Peso Molecular: 493.81
7- (4- ( (5-cloropiridin-2-il) metoxi) -2-oxopiridin-1 (2H) -il) -9-metil-3,4-dihidro-lH-pirido[3,4-jb] indol-2 (9H) -carboxilato de tere-butilo (145 mg, 0.278 mmol) se desprotegió y convirtió a la sal de diclorhidrato, de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 30 (etapas é y g) para proporcionar el compuesto del título (114 mg, 94%) como un sólido amarillo: pf 275-280°C; XH NMR (500 Miz, CD30D) d 8.61 (s, 1H) , 7.77 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H) , 7.64-7.62 (m, 3H) , 7.47 (d, J = 1.6 Hz , 1H) , 7.03 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H) , 6.37 (dd, J = 7.6, 3.8 Hz, 1H) , 6.15 (d, J =
2.7 Hz, 1H) , 5.28 (s, 2H) , 4.54 (s, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 3¡ 60 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H) ; ESI MS m/z 421
[M + H]+; HPLC (Método B) 98.5% de (AUC) , tR = 12.1 min
Ejemplo 36
Preparación de diclorhidrato 4- ( (5-Cloropiridin-2- il) metoxi) -1- (2 , 9-dimetil-2 , 3,4, 9-tetrahidro-lH-pirido [3,4
b] indol-7-il)piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C24H25CI,N402
Masa Exacta: 506.10
Peso Molecular: 507.84
Se disolvió una mezcla de 4- ( (5-Cloropiridin il) metoxi) -1- (9-metil-2,3,4, 9-tetrahidro-lH-pirido [3,4-£>] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona (80 mg, 0.19 mmol) , MeOH (3 mL) y CH2C12 (1 mL) , y se agregó formaldehído (9.0 mg, 0 29 mmol, 37% de solución acuosa) . Después de la agitación por 45 minutos, se agregó NaBH(OAc)3 (80 mg, 0.38 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por uno 10 minutos adicionales. La mezcla se diluyó con CH2C12, se lavó con solución de Na2C03 saturada y se concentró para proporcionar la base libre. La conversión a la sal de diclorhidrato usando el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) proporcionó el compuesto del título (83 mg, 86%) como un sólido anaranjado: pf 202-210°C; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 8.68 (br s, 1H) , 8.05 (dd, J" = 8.0, 2.4 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.71 (d, J" = 8.4 Hz , 1H) , 7.65 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.09 (dd,
J = 8.3, 1.8 Hz, 1H) , 6.53 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz , 1H) , 6.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 5.36 (s, 2H) , 4.85-4.80 (m, 1H) , 4.49 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 3.89-3.84 (m, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.53-3.47 (m, 1H) , 3.22-3.19 (m, 2H) , 3.16 (s, 3H) ; ESI MS m/z 435 [M + H]+; HPLC (Método B) 97.8% de (AUC) , tR = 12.2 min.
Ejemplo 37
Preparación de clorhidrato 4 - ( -Clorofenil ) - 1- (2 , 9-dimetil¡- 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-pirido [3, 4 -i?] indol -7 -il ) piridin-2 (1H)
ona
Fórmula Química: C24H23CI2N 3O
Masa Exacta: 439.12
Peso Molecular: 440.36
Se hicieron reaccionar 4 - (4 -Clorofenil ) iridin-2 (1H) -ona (80 mg, 0.33 mmol) y 7 -bromo - 2 , 9 - dimetil -2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-JD] indol (49 mg, 0,33 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) para proporcionar el compuesto del título (28 mg, 19%) como un sólido verde amarillento: pf 316-323°C XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 11.0 (br s, 1H) , 7.83 (dd, J =
6.8, 1.9 Hz, 2H) , 7.76 (d, J = 7.1 Hz , 1H) , 7.62-7 57
4H) , 7.07 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H) , 6.81
2.0 Hz, 1H) , 6.69 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H) , 4.79 (d J = 15.2 Hz, 1H) , 4.44 (dd, J = 15.2, 6.0 Hz, 1H) , 3. !74-
3.68 (m, 4H) , 3.48-3.38 (ra, 1H) , 3.10-2.99 (m, 5H) ; ESI MS m/z 404 [M + H]+; HPLC (Método B) >99% de (AUC) , tR 13.5 min .
Ejemplo 38
Preparación de clorhidrato 4 - (4 -Clorofenil ) - 1 - ( 9 -met il¦
2,3,4, 9 - tetrahidro- lH-pirido [3 , 4 -b] indol -7-il)piridin4
2 ( 1H) -ona
a) 7- (4- (4 -clorofenil ) -2 -oxopiridin- 1 (2H) -il) -9-metijl-3 , 4 -dihidro- lfí-pir ido [3 , 4-jb] indol-2 (9H) -carboxilato |de tere-butilo
Se acoplaron 4 - ( 4 - Clorof enil ) iridin- 2 ( 1H) - ona (74 mg, 0.32 mmol) y 7 -bromo- 9 -met i 1 - 3 , 4 -dihidro- 1H-pirido [3 , 4-b] indol-2 (9H) -carboxilato de terc-jbutilo 74 mg, 0.36 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) para proporcionar el compuesto del título (85 mg, 54%) como un sólido amarillo: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.58-7.55 (m, 3H) , 7.51-7.44 (m, 3H) , 7.35 (s, 1H) , 7.07 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H) , 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.47 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz , 1H) , 4.65 (br | m, 2H) , 3.75 (br m, 2H) , 3.64 (s, 3H) , 2.81 (br m, 2H) , 1.52 (s, 9H) .
b) Clorhidrato de 4- (4-Clorofenil) -1- (9-metil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-pirido[3,4-b] indol-7-il)piridin-2 (Ifí) -ona
Fórmula Química: C23¾icl2N3°
Masa Exacta: 425.11
Peso Molecular: 426.34
Se desprotegió 7- (4- (4-clorofenil) -2-oxopiridin-l (2 ) -il) -9-metil-3 , 4-dihidro-lH-pirido [3 , 4-b] indol-2 (9fí) -carboxilato de terc-butilo (85 mg, 0.17 tnraol) y convirtió a la sal de clorhidrato, de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 30 (etapas e y g) para proporcionar el compuesto del título (38 mg, 52%) como un sólido amarillo: pf 310-315°C; ¾ MR (500 MHz, CX¾0D) d 7.78-7.75 (m, .3H) , 7.67 (d, J= 8.3 Hz, 1H) , 7.55-7.53 (m, 3H) , 7.13 (dd, J= 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 6.84 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H) , 4.56 (s, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.14 (t, J= 6.0 Hz, 2H) ; ESI MS m/z 390 [M + H]+; HPLC (Método B) >99% de (AUC) , tR = 13.6 min.
Ejemplo 39
Preparación de clorhidrato 1- (9-Metil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-l|H- pirido [3 , 4-j ] indol-7-il) -4- (4- (trif luorometil) f enil) piridiln- 2 (1H) -ona
a) ?-óxido de 4- (4- (Trif luorometil) f enil) piridina
Fómiula Química: C12H8F3NO
Masa Exacta: 239.06
Peso Molecular: 239.19
Se agitaron 4 -Cloropiridin-W-óxido (3.0 g, 23 mmol) , ácido 4 -trifluorometilfenilborónico (6.57 g, 34.6 mmol) , K2C03 (4.8 g, 35 mmol) y PdCl2(dppf) (470 mg, 0.57 mmol) en DMSO (40 mL) bajo vacío por 30 min. El matraz se lavó a chorro con nitrógeno y la mezcla se calentó a 80?C por 10 min. En el enfriamiento, la mezcla se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con 5% de solución de cloruro de litio (5x) , se secó, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (columna ISCO 40 eluyendo con cloruro de metileno y una mezcla metanol/amoníaco (10:1); gradiente 100% de cloruro |de metileno hasta 80% de cloruro de metileno durante 30 min a j40 mL/min) para proporcionar el compuesto del título (1.90 |g, 34%) como un sólido bronceado: ESI MS m/z 240 [M + H] + b) 4- (4- (Trifluorometil) fenil) piridin-2 (1H) -ona
Fónnula Química: C H8F3NO
Masa Exacta: 239 6
Peso Molecular: 239. 19
Se hizo reaccionar 4- (4- (Trifluorometil ) fenil ) piridin- 1-óxido (1.9 g, 7.9 mmol) de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 32 (etapa b) proporcionar el compuesto del título (1.26 g, 66%) como un sólido marrón: XH NMR (300 MHz , CD3OD) d 7.80-7.74 (br m, 5H) , 6.85-6.66 (br m, 2H) .
c) 9-metil-7- (2-oxo-4- (4- (trifluorometil ) fenil ) piridin- 1 {2H) il) -3 , 4-dihidro-lH-pirido [3 , 4-£] indol-2 (9H) -carboxilato de terc-butilo
Fórmula Química: C 9H1gF3N30,
Masa Exacta: 523.21
Peso Molecular: 523.55
Se hicieron reaccionar 4- 4- (Trifluorometil) fenil) piridin-2 (1H) -ona (86 mg, 0.36 mmol) y 7-bromo-9-metil-3,4-dihidro-lH-pirido[3,4-jb] indol-2 (9H) -carboxilato de tere-butilo (120 mg, 0.32 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) para proporcionar el compuesto del título (97 mg, 58%) como un sólido amarillo: MR (300 MHz, CDCl3) d 7.74 (s, 4H) , 7.58-7.52 (m, 2H) , 7.36 (s,
1H) , 7.08 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H) ,
6.50 (dd, J" = 7.2, 2.0 Hz, 1H) , 4.65 (br m, 2H) , 3.76 (br m, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 2.81 (br m, 2H) , 1.52 (s, 9H) .
d) Clorhidrato de 1- (9-Metil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-pirido [3 ,4-b] indol-7-il) -4- (4- (trifluorometil) fenil) iridin-2 (1H) -ona
Se desprotegió 9-metil-7- (2-oxo-4 (4- (trifluorometil) fenil) piridin-1 (2H) -il) -3 , 4-dihidro-lH-
pirido [3, 4-¿] indol-2 (9H) -carboxilato terc-butilo (97 mg, 0.[19 mmol) y convirtió a la sal de clorhidrato, de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 30 (etapas e y g) para proporcionar el compuesto del título (53 mg, 62%) como un sólido amarillo: pf 316-321°C; XH NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.87-7.80 (m, 3H) , 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.14 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.87 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz , 1H) , 4.56 (s, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H) ; ESI MS m/z 424 [M + H]+; HPLC (Método B) 96.3% de (AUC) , tR = 14.0 min
Ejemplo 40
Preparación de clorhidrato 1- (2 , 9-Dimetil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro lfí-pirido [3,4-Jb] indol-7-il) -4- (4- (trifluorometil) fenil)piridin-2 (1H) -ona
Se hicieron reaccionar 4-|(4- (Trifluorometil) fenil) piridin-2 (1H) -ona (100 mg, 0.42 mmoli) y 7-bromo-2 , 9-dimetil-2 , 3,4, 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-b] indol (117 mg, 0.419 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) para proporcionar el compuesto del título (70
rag, 35%) como un sólido marrón amarillento: pf 29 -299°C; lH NMR (500 MHz , CD30D) d 7.96 (d, J = 8.2 Hz , 2H) , 7.85-7.83 (m, 3H) , 7.68 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.16 (dd, J" = 8.3, 1.7 Hz, ÍH] 6.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J" = 7.1, 1.9 Hz, 1H) , 4.87-4.86 (m, 1H) , 4.51 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 3.90-3.86 (m, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 3.57-3.51 (m, 1H) , 3.23-3.20 (m, 2H) , 3.17 (s, 3H) ; ESI MS m/z 438 [M H]+; HPLC (Método B) 95.6% de (AUC) , tR = 14.1 min.
Ejemplo 41
Preparación de clorhidrato 4 - ( 2 , 4 -Diclorof enil ) - 1 - (2, 9-dimetil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-pirido [3, 4 -£>] indol
7-il)piridin-2 (lfí) -ona
a) 1-óxido de 4 - ( 2 , 4 -Diclorof enil ) piridina
Fórmula Química: CHH7Cl2NO
Masa Exacta: 238.99
Peso Molecular: 240.09
Se hicieron reaccionar 4 - Cloropi ridin-N- óxido (1.5 g, 12 mmol) , ácido 2 , 4 -diclorofenilborónico g, 29 mmol) de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 39 (etapa a) para proporcionar el compuesto del título (1.40 g, 50%) como un sólido gris: 1ñ NMR (500 MHz, CD30D) d 8.26 (d, J" = 6.9 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.37-7.35 (m, 3H) , 7.29 (d, J = 8.3 Hz , 1H) .
- (2 , 4-Diclorofenil) iridin-2 (1H)
Fórmula Química: C j ]H7Cl2NO
Masa Exacta: 238.99
Peso Molecular: 240.09
Se . hizo reaccionar 1-óxido de 4- (2,
Diclorofenil) iridina (1.4 g, 5.8 mmol) de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 32 (etapa b) para proporcionar el compuesto del título (0.95 g, 67%) como un sólido marrón: 1H NMR (300 MHz, DMSO-dff) d 11.75 (br m, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.51-7.46 (m, 3H) , 6.31-6.22 (m, 2H) .
c) Clorhidrato de 4- (2 , 4 -Diclorofenil ) -1- (2 , 9-dimeti 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-pirido[3,4-±>] indol-7- il ) piridin-2 (1H) -ona
Se hicieron reaccionar 4- (2 , 4-Diclorofenil) piridin-2(lH)-ona (103 mg, 0.429 mmol) y 7-bromo-2 , 9-dimetil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lJí-pirido [3 , 4-J ] indol (120 mg, 0.43 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) para proporcionar el compuesto del título (44 mg, 21%) como | un sólido amarillo: pf 308-313°C; XH NMR (500 MHz, CD30D) d 7|.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 7|.65
(traslapado dd, J = 1.1 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H) ,
7.49 (s, 2H) , 7.16 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz , 1H) , 6.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 6.62 (dd, J" = 7.0, 1.9 Hz, 1H) , 4.86 (m, . IB) ,
4.50 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 3.89-3.85 (m, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 3.56-3.55 (m, 1H) , 3.23-3.20 (m, 2H) , 3.16 (s, 3H) ; ESI ¡ S m/z 438 [M + H]+; HPLC (Método B) 98.5% de (AUC) , tR = 14 mm .
Ejemplo 42
Preparación de clorhidrato 4- (Benciloxi) -1- (9-metil-2 , 3 , 4 , 9- tetrahidro-lH-pirido [3, 4-¿>] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona a) 7- (4- (benciloxi) -2-oxopiridin-l (2H) -il) -9-metil-3, dihidro-lJí-pirido [3 , 4-b] indol-2 (9H) -carboxilato de terjc-butilo
Se hicieron reaccionar 4 - (Benci loxi ) piridin 2 (1H) - ona (580 mg, 0.28 mmol) y 7 - bromo - 9 -me t i 1 - 3 , 4 dihidro- lfí-pirido [3 , 4 -£>] indol -2 ( SH) -carboxilato de terc-jbutilo (850 mg, 0.23 mmol) siguiendo |el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) pa|ra proporcionar el compuesto del título (700 mg , 62 como un sólido verde: XH NMR (500 MHz , CDC13) d 7.|52 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.44-7.39 (m, 4H) , 7.38-7.35 (|m ,
1H) , 7.31-7.28 (m, 2H) , 7.01 (dd, J" = 8.3, 1.8 Hz , 1H) , 6.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , .6.04 (dd, J = 7.6, 2 Hz, 1H) , 5.05 (s, 2H) , 4.64 (br m , 2H) , 3.74 (br m, 2H) , 3.62 (s, 3H) , 2.79 (br m, 2H) , 1.47 (s, 9H) .
b) Clorhidrato de 4 - ( Benc i loxi ) - 1 - ( 9 -me t i 1 - 2 , 3 , 4 , 9 tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-£>] indol-7-il) piridin-2 (1?) -ona
Se desprotegió 7 - (4 - (benciloxi ) - 2 -oxopiridiñ l(2Jí)-il)-9-metil-3, 4 - dihidro - lfí-pir ido [3 , 4-¿>] indol -2 ( 9H) - carboxilato de terc-jbutilo (700 mg , 1.44 mmol) convirtió a la sal de clorhidrato, de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 30 (etapas e y g) para proporcionar el compuesto del título (530 mg , 83¡%) como un sólido amarillo: pf 251-257°C; 2R NMR (5|00 MHz, DMSO-d6) d 9.71 (br s, 2H) , 7.56 (d, J = 7.6 H|Z ,
1H) , 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.50-7.47 (m, 3H ) , 7.44-7.41 (m, 2H) , 7.38-7.37 (m, 1H) , 6.99 (dd, J 8.3, 1.8 Hz, 1H) , 6.11 (dd, J = 7.6, 2.8 Hz, 1H) , 5. 97 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 4.45 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.42-3.41 (m, 2H) , 2.98-2.97 (m, 2H) ; ESI MS m/z 386 [M + H]+; HPLC (Método B) >99% de (AUC) , tR{
12.9 min .
Ejemplo 43
Preparación de clorhidrato 4- (Benciloxi) -1- (2- (2- hidroxietil) -9-metil-2 , 3,4, 9-tetrahidro-lH-pirido [3,4- b] indol-7-il)piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: CjgHjgClNjO,
Masa Exacta: 465. 18
Peso Molecular: 465.97
Se combinaron 4- (Benciloxi) -1- (9-metil-2 , 3 , 4 ,|9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-¿] indol-7-il) iridin-2 (1H) -ona (70 mg, 0.18 mmol) , 2-yodoetanol (156 mg, 0.907 mmol) y K2C03 (250 mg, 1.8 mmol) en DMF (3 mL) y se calentó a 80°C por 1 h. En el enfriamiento, el producto se purificó por HPLC preparativa y después cromatografía instantánea en columna (columna ISCO 12 g eluyendo con cloruro de metileno y una mezcla metanol/amoníaco (10:1); gradiente 100% de cloruro de metileno hasta 90% de cloruro de metileno durante 30 min a 25 mL/min) para proporcionar la base libre. Esta se convirtió a la sal de clorhidrato como en el Ejemplo 30 (etapa g) para proporcionar el compuesto del título (14.8 mg, 18%) como un sólido amarillo: XH NMR (500 MHz , CD3OD) d 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.47-7.46 (m, 3H) , 7.|42-7.39 (m, 2H) , 7.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.06 (dd, J = 8|.3, 1.8 Hz, 1H) , 6.33 (dd, J = 7.6, 2.6 Hz, 1H) , 6.15 (d, J = |2.6
Hz, 1H) , 5.19 (s, 2H) , 4.81-4.79 (m, 1H) , 4.59 (d, = 15.3 Hz, 1H) , 4.01 (t, J = 5.1 Hz , 2H) , 3.97-3.94 (m, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 3.58-3.50 (m, 3H) , 3.21-3.:.6 (m, 2H) ; ESI MS m/z 43.0 [M + H] + ; HPLC (Método B) 97.2% de (AUC) , = 12.8 min .
Ejemplo 44
Preparación de clorhidrato 4- (Benciloxi) -1- (9-metilj- 2 - (2 - (pirrolidin-l-il)acetil) - 2 , 3, 4, 9-tetrahidro-lH,- pirido[3,4-jb] indol - 7- il)piridin-2 (1H) -ona a) clorhidrato4- (Benciloxi) -1- (2- (2-cloroacetil) - 9 metil-2,3,4, 9 - tetrahidro- lH-pirido [3 , 4-b] indol -7-il)piridin-2 (1H) -ona
Se agitó clorhidrato de 4 - ( Benc i 1 oxi ) - 1 - (i 2 ( 2 -hidroxiet i l)-9-metil-2,3,4,9 - t e t ahidro - 1H-pirido [3 , 4 -b] indol - 7 - il ) iridin- 2 ( 1H) -ona (100 mg 0.23 mmol) en una mezcla de CH2C12 (2 mL) y solución de NaHCOj saturada (2 mL) y se agregó cloruro de cloroacetilo (32 mg , 0.28 mmol) . Después de 1.5 h, la capa orgánica se removió y se concentró para proporcionar el compuesto del título (120 mg, 100 como un aceite amarillo: ESI MS m/z 462 [M + H] + .
b) Clorhidrato de 4- (Benciloxi) -1- (9-metil-2- (2- (pirrolidin 1-il) acetil) -2,3,4, 9-tetrahidro-ltf-pirido [3 , -b] indol-7-il)piridin-2 (1H) -ona
Se combinaron 4- (Benciloxi) -1- (2- (2-cloroacetil) metil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4 -b] indol-7-il) piridin-2(lJí)-ona (120 mg. 0.23 mmol) , pirrolidina (85 mg, 1.2 mmol) y K2C03 (331 mg, 2.39 mmol) en DMF (3 mL) y se calentó a 80°C por 1 h. En el enfriamiento, la mezcla se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con 5% de solución de cloruro de litio (5x) , se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se convirtió a la sal de clorhidrato como en el Ejemplo 30 (etapa g) para proporcionar el compuesto del título (110 mg, 60%) como un sólido amarillo: pf 190-200°C; XH NMR (500 MHz , CD30D) d 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz , 1H) , 7.51-7.50 (m, 3H) , 7.46-7.43 (m, 2H) , 7.41-7.40 (m, 1H) ,
7.08-7.06 (m, 1H) , 6.63 (dd, J = 7.8, 2.6 Hz, 1H) , 6.40 (d J = 1.4 Hz, 1H) , 5.31 (s, 2H) , 4.93 (s, 1.3H) , 4.77 (s, 0.7H), 4.56-4.55 (m, 2H) , 4.04-4.02 (m, 0.6H) , 3.81-3.78 (m, 3.4?),
3.76 (s, 3H) , 3.24-3.19 (m, 2H) , 2.79-2.97 (m, 1.3H) , 2 92-2.85 (m, 0.7H) , 2.22-2.19 (m, 2H) , 2.11-2.19 (m, 2H) ; ESI MS
m/z 497 [M + H] + ; HPLC (Método B) >99% de (AUC) , tR = 13 min .
Ejemplo 45
Preparación de clorhidrato (5) -4- (Benciloxi) -1- (9-metil-2
(pirrolidin- 2 -carbonil ) -2,3,4, 9- tetrahidro- lH-pirido [3,4 jb] indol-7-il) piridin-2 (lfí) -ona
a) 2- (7- (4- (benciloxi) -2 -oxopiridin-1 (2H) -il)
2,3,4, 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-b] indol-2-carbonil) pirrolidin-l-carboxilato de (S) - tere-butilo
Fórmula Química: C34H3gN405
Masa Exacta: 582.28
Peso Molecular: 582.69
Se agitó clorhidrato de 4- (Benciloxi) -1- (9-metil 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-b] indol-7-il) piridin-2 (1H) ona (50 mg, 0.12 mmol) en DMF (1 mL) y se agregaron BocfL-prolina saturada (30 mg, 0.14 mmol), HATU (68 mg, 0.18 mmol) y Et3N (36 mg, 0.36 mmol) . Después de 16 h, la mezcla se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con 5% de solución de cloruro de litio (5x) , se secó sobre Na2S04 y se concentró El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (columna ISCO 12 g eluyendo con cloruro de metileno y una mezcla metanol/amoníaco (10:1) ; gradiente 1 :oo% de cloruro de metileno hasta 90% de cloruro de metileno durante 30 min a 25 mL/min) para proporcionar el compuelsto
del título (55 rag , 78%) como un aceite incoloro: ESI MS m/z 583 [M + H] + .
b) Clorhidrato de ( S) - 4 - ( Benc i loxi ) - 1 - ( 9 -me t i 1 - 2 (pirrolidin-2-carbonil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH- i r ido [3,4-J ] indol-7-il)piridin-2 (1H) - ona
Se agitó 2 - ( 7 - ( 4 - ( benc i 1 oxi ) - 2 - oxo i i din l(2H)-il)-9-metil-2,3,4, 9 - te t rahidro- 1H- pi r ido [3,4-b] indol - 2 - carboni 1 ) p i rrol idin- 1 - carboxi 1 at o de (S)-terc-butilo (55 mg, 0.094 mmol) en una mezcla de MeOH (2 mL) y 2 N HCl en Et20 (8 mL) por 5 h. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el compuesto del título (42 mg , 85%) como un sólido verde amarillento: pf 220-226°C; ? NMR (500 MHz , CD30D) 7.79 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H) , 7.47 (d, J" = 8.3 H¡z , 1H) , 7.49-7.46 (m, 3H) , 7.44-7.46 (m, 2H) , 7.39-7.36 (m, 1H) , 7.04 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz , 1H) , 6.57-6.55 (m, 1H) , 6.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 5.27 (s, 2H) , 4.96-4.87 (m, 2H) , 3.90-8.86 (m, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.48-3.34 (m, 3H) , 3.00-2.86 (m, 2H) , 2.67-2.61 (lm, 1H) , 2.17-2.02 (m, 3H) ; ESI MS m/z 483 [M + H] + ; HEfLC (Método B) 95.5% de (AUC) , tR = 13.5 min.
Ejemplo 46
Preparación de clorhidrato 4- (Benciloxi) -1- (9-metil-2, 3 , 4 , 9 tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-Jb] indol-6-il) piridin-2 (1H) -ona a) 2- (5-Bromo-lH-indol-3-il) etanamina
Numero de Registro Beilstein 143491
Fórmula Química: C,0H1 1BrN2
Masa Exacta: 238.01
Peso Molecular: 239.1 1
Se hizo . reaccionar Clorhidrato de |4· Bromofenilhidrazina (20.0 g, 85.8 mmol) de conformidad con |el procedimiento de Mascal et al. (Rinehart, Kenneth Li.; obayashi, Jun'ichi; Harbour, Gary C. ; Gilmore, Jeremy Mascal, Mark; et al. J". Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3378-3387) para proporcionar el compuesto del título (5.2 g, 25%) como un sólido anaranjado: ESI MS m/z 239 [M + H] + .
b) 6-Bromo-2 , 3,4, 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-b] indol
Número de Registro Beilstein 911238
Fórmula Química: CnHuBrN2
Musa Exacta: 250.01
Peso Molecular: 25 1.12
Se hizo reaccionar 2- (5-Brortio-lH-indol,L3-il) etanamina (5.2 g, 22 mmol) de conformidad con | el procedimiento de Mascal et al. (Rinehart, Kenneth L.; Kobayashi, Jun'ichi; Harbour, Gary C. ; Gilmore, Jeremy; Mascal, Mark; et al. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3378-33187)
para proporcionar el compuesto del título (2.6 g, 48%) como un sólido anaranjado: ESI MS m/z 251 [M + H] + .
c) 6-bromo-3,4-dihidro-lH-pirido[3,4-j ] indol-2 (9H) -carboxilato de tere-butilo
Fórmula Química: C16H19BrN.,0,
Masa Exacta: 350.06
Peso Molecular: 351.24
Se suspendió 6-Bromo-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4 -£>] indol (2.6 g, 10 mmol) en CH2C12 (50 mL) y THF (7.5 mL) y se agregó Boc20 (2.3 g, 11 mmol) . Después de 2 5 h, la mezcla se concentró. La purificación por crotnatograflia en columna instantánea (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 97:3 hasta 70:30) dio el compuesto del título (1.15 g, 30%) como un polvo anaranjado: XH MR (300 MHz, CDC13) d 7 59
(s, 1H) , 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 4.68-4.59 (br m, 2H) , 3.80-3.70 (br m, 2H) , 2.78-2.71 (br |m 2H) , 1.50 (s, 9H) .
d) 6-bromo-9-metil-3 , 4-dihidro-lH-pirido [3 , 4-jb] indol-2 (9H) carboxilato de terc-i»ufcilo
Fórmula Química: C17H21BrN20,
Masa Exacta: 364.08
Peso Molecular: 365.26
Se disolvió 6-bromo-3 , 4 -dihidro- lH-pirido [3 J4 ¿] indol-2 (9H) -carboxilato de tere-butilo (1.15 g, 3.26 mmol) en DMF (20 mL) y se agregó hidruro de sodio (60% en peso | de
dispersión en aceite mineral, 196 mg, 4.89 mmol) . Después de 1 h, se agregó yoduro de metilo (0.30 mL, 4.9 mmol) y "..a mezcla de reacción se agitó por 30 minutos adicionales. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con 5% de solución de cloruro de litio (5x) , se secó sobre Na2S04 y se concentró. La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 97:3 hasta 75:25) dio el compuesto del título (740 mg, 36%) como un sólido amarillo: XH NMR (500 MHz , CDC13) d 7.58 (s, ???) , 7.24 (d traslapado por solvente, J = 8.5, 1H) , 7.14 (d, J 8.5, 1H) , 4.67-4.53 (br m, 2H) , 3.79-3.67 (br m, 2H) , 3.|60 (s, 3H) , 2.78-2.66 (br m, 2H) , 1.51 (s, 9H) .
e) 6- (4- (benciloxi) -2-oxopiridin-l (2H) -il) -9-metil-3 , dihidro-lH-pirido [3 , 4-Jb] indol-2 (9H) -carboxilato de terjc jbutilo
Fórmula Química: C29H31N304
Masa Exacta: 485.23
Peso Molecular: 485.57
A solución de terc-jbutil-6-bromo-9-metil-3,|4-dihidro-lH-pirido [3 , 4 -i>] indol-2 (9H) -carboxilato (750 mg, 2.|03 mmol) en DMSO (10 mL) se agitó bajo nitrógeno y se trató secuencialmente con 4- (benciloxi) piridin-2 (1H) -ona (448 mg, mmol), 8 -hidroxiquinolina (44 mg, 0.305 mmol), Cul 58 0.305 mmol) y K2C03 (308 mg, 2.23 mmol). Después de la
agitación durante la noche a 130°C, la mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se agregó una mezcla de MeOH y NH40H (10:1, 10 mL) . Después de la agitación por 15 min, la mezcla se diluyó con CH2C12, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró a sequedad. La purificación por cromatografía en columna instantánea (columna ISCO 40 eluyendo con a 1:1 etilacetato/hexanos y una mezcla metanol/amoníaco (10:1); gradiente 100% de 1 : 1 etilacetato/hexanos hasta 90% de 1:1 etilacetato/hexanos/ 10% de mezcla metanol/amoníaco (10:1) durante 30 min a 25 mL/min) proporcionó el compuesto del título (340 mg, 33%) como µ? sólido amarillo; XH NMR (500 MHz , CDC13) d 7.50-7.36 (m, 8H| ) , 7.13 (d, J = 7.8, Hz, 1H) , 6.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 6.03 (dd, J =7.5, 2.7 Hz, 1H) , 5.05 (s, 2H) , 4.65 (br s, 2H) , 3.73 (br s, 2H) , 3.66 (s, 3H) , 2.77 (br s, 2H) , 1.51 (s, 9H) .
f) Clorhidrato de 4 - (Benciloxi) - 1- ( 9-metil -2 , 3 ; 4 , 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4- jb] indol-6-il) piridin-2 (lff) -ona
Fórmula Química: C->4H24C1N10- Masa Exacta: 421. 16
Peso Molecular. 421 .92
Se disolvió 6- (4- (benciloxi) -2-oxopiridin-l (2H) il) -9-metil-3, 4 -dihidro- ltf-pirido [3 ,4-¿] indol-2 (9H) -carboxilato de tere-butilo (0.340 g, 0.70 mmol) en MeOH (5 mL) y se agregó 2 N HCl en éter (15 mL) . Después de |la
agitación por 1 h, el líquido se decantó y lo sólido resultante se filtró y se lavó con éter (3x) . Esto proporcionó el compuesto del título (267 mg, 98%) como un sólido amarillo claro: pf 290-300°C; H NMR (500 MHz, CD30]_)) d 7.66 (d, J" = 7.5 Hz, 1H) , 7.57-7.52 (m, 2H) , 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.41 (traslapado dd, J = 7.3 Hz, 2H) , 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.19 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H) , 6.42 (dd, J = 7.5, 2.7 Hz, 1H) , 6.22 (d, . J = 2.6 Hz , 1H) , 5.22 (s, 2H), 4.55 (s, 2H) , 3.75 (s, 3H), 3.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H) ; ESI MS m/z 386 [M + H]+; HPLC (Método B) 98.8% de (AUC) , tR = 12.8 min.
Ejemplo 47
Preparación de clorhidrato 4- (Benciloxi) -1- (2 , 9-dimetil- 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-Jb] indol-7-il) piridin-2 (lJf)|
ona
Fórmula Química: C25H26C1N30:2
Masa Exacta: 435.17
Peso Molecular: 435.95
Se disolvió clorhidrato de 4- (Benciloxi) -1- (19 metil-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-£>] indol-6-il) piridin 2(lH)-ona (126 mg, 0.325 mmol) en MeOH (2 mL) y CH2Cl2 (0.5 mL) , y se agregó formaldehído (0.036 mL, 37% de solución acuosa) . Después de la agitación por 1 h, se agregó NaBH(0Ac)3 (138 mg, 0.651 mmol) y la mezcla se agitó por |40
minutos adicionales. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (50 mL) , se lavó con solución de Na2C03 saturada, se concentró y purificó por cromatografía en columna instantánea (columna ISQO 12 g eluyendo con cloruro de metileno y una mezcla metanol/amoníaco (10:1) ; gradiente 100% de cloruro de metileno hasta 85% de cloruro de metileno durante 30 min a 40 mL/min) , y se purificó adicionalmente por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (55.5 mg, 43%) como un polvo blanco: pf 260-270°C; ¾ MR (500 MHz, CD3OD) d 7.56-7.53 (ra, 2H) , 7 51 (d, J = 1.8, 1H), 7.46 (d, J" = 7.3 Hz, 2H) , 7.41 (traslapado dd, j = 7.4 Hz, 2H) , 7.36 (d, j= 7.2 Hz, 1H) , 7.19 (dd, J" = 8.6, 2.0 Hz, 1H) , 6.27 (dd, J" = 7.6, 2.7 Hz, 1H) , 6.11 (d, J= 2.6 Hz, 1H) , 5.18 (s, 2H) , 4.64 (br s, 2H), 3.75 (s, 3H) , 3.67 (br s, 2H) , 3.18-3.13 (m, 5H) ; ESI MS m/z 400 [M + H]+; HPLC (Método B) >99 % de (AUC) , tR = 12.9 min.
Ejemplo 48
Preparación de diclorhidrato 1- (5-Metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH- pirido [4, 3-b] indol-7-il) -4- (5- (trifluorometil)piridin-2-il)piridinr-.
2 Í1H -ona
-Metoxi-5- (trifluorometil) -2,4' -bipiridina
Fórmula Química: C,,H9F3N20
Masa Exacta. 254.07
Peso Molecular: 254.21
Se hicieron reaccionar 2-Bromo-5-trifluorometilpiridina (410 mg, 2.13 mmol) y 2-metoxi-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il)piridina (500 mg, 1.81 mmol) de conformidad |con
Ejenplo 31 (etapa a) para proporcionar el conpuesto del título (337 mg, 62%) como un sólido blanco: ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 8.96 (s, 1H) , 8.31 (d, J= 5.4 Hz, 1H) , 8.04 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.51 (dd, J = 5.4, 1.4 Hz, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 3.52 (s, 3H) .
b) 4- (5- (Trifluorometil)piridin-2-il)piridin-2 (1H) -ona
Se hizo reaccionar 2 ' -Metoxi-5- (trifluorometil) -2,41 bipiridina- (337 mg, 1.32 mmol) de conformidad con Ejemplo 31 (etapa c) para proporcionar el compuesto del título (289 mg, 89%) como un sólido blanco: ¾ NMR (300 MHz, DMSO-ds) d 11.08 (s, 1H) 9.10 (s, 1H) , 8 35 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 6 8, 1H) , 7.09 (d, J= 1.3 Hz, 1H) , 6.90 (dd, J= 6.8, 1.6 Hz, 1H) .
c) 5-metil-7- (2-oxo-4- (5- (trifluorometil) piridin-2-il)piridin-l (2Jí) il) -3 , 4-dihidro-lH-pirido [4 , 3-b] indol-2 (5fí) -carboxilato de tere-butilo
Se hicieron reaccionar 4- (5- (Trifluorometil)piridin
2-il)piridin-2 (1H) -ona (100 mg, 0.41 mmol) y 7-bromo-5-metil-3 , dihidro-lH-pirido [4 , 3-£>] indol-2 (5Jí) -carboxilato de terc-jbutijla (152 rag, 0.416 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) para proporcionar el compuesto del título (83 mg, 38¡ *) como un sólido verde: 4í NMR (500 MHz, CDC13) d 9.00 (s, 1H) , 8 06 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.25 (d, J" = 1.6 Hz, 1H) , 7.08 (d, J" = 7.5 Hz, 1H) , 7.03 "(dd, = 7.1, 1.8 Hz, 1H) , 4.66 (s, 2H) , 3.85 (br m, 2H) , 3.66 (s, 3H) , 2.84 (br m, 2H) , 1.51 (s, 9H) .
d) Diclorhidrato de 1- (5-Metil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-pirido [4, b] indol-7-il) -4- (5- (trifluorometil)piridin-2-il)piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C23H2 |C12F3N40
Masa Exacta: 496J0 "
Peso Molecular: 497.34
Se desprotegió 5-metil-7- (2-oxo-4- 5- (trifluorometil) piridin-2-il) piridin-1 (2H) -il) -3 , 4-dihidro-1H-pirido [4, 3-i>] indol-2 (5H) -carboxilato de terc-jutilo (83 mg, 0ll6 mmol) y convirtió a la sal de diclorhidrato, de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 30 (etapas e y g) para proporcionar el compuesto del título (51 mg, 78%) como un sólido amarillo: f 320-330°C; XH NMR (500 MHz, CD30D) d 9.06 (s, 1H) , 8.28 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H) , 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.43 (d,
J" = 1.6 Hz, 1H) , 7.29 (dd, J = Hz, 1H) , 7.17 (dd, J" = 8.3, 1 8 Hz, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 3.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.22 (t, J = Hz, 2H) ; ESI MS m/z 425 [M + H]+; HPLC (Método ;B >99% de (AUC) , tR = 12.5 min.
Ejemplo 49
Preparación de diclorhidrato 4- ( (5-Fluoropiridin-2-il)metoxi) -l
(9-metil-2, 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-¿>] indol-7-il) piridin
2 (1H) -ona
1-óxido de 4- ( (5-Fluoropiridin-2-il) metoxi) iridina
Se hicieron reaccionar 5-Fluoro-¡2-piridilbencilalcohol (3.00 g, 23.6 mmol) y 4 -cloropiridin-ÍV-óxido (2.03 g, 15.7 mmol) de conformidad con Ejemplo 34 (etapa a) para proporcionar el compuesto del título (1.76 g, 50%) como un sólido bronceado: 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 8.48 (s, 1H) , 8.12 (d, J = 7.7 Hz , 2H) , 7.48-7.46 (im, 2H) , 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 5.20 (s, 2H) .
b) 4- ( (5-Fluoropiridin-2-il)metoxi)piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: CuH9FN202
Masa Exacta: 220.06
Peso Molecular: 220.20
hizo reaccionar 1-óxido de 4- ( (5-Fluoropiridin
2 - il ) metoxi) piridina (1.76 g, 7.99 mmol) de conformidad con Ejemplo 34 (etapa b) para proporcionar el compuesto del título (1.29 g, 73%) como un sólido amarillo: 1H NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 11.12 (s, 1H) , 8.59 (d, J 2.9 Hz, 1H) , 7.79 (dt, J = 8.7, 2.9 Hz , 1H) , 7.60 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 7.3 Hz , 1H)-,. 5.95 (dd, J" = 7.4, 2.6 Hz , 1H) , 5.78 (d, J = 2.5 Hz , 1H) , 5.12 ( s , 2H) .
c ) 7 - ( 4 - ( ( 5 - f luoropi ri din - 2 - i 1 ) metoxi ) - 2 - oxopi ri din¦ l(2H)-il)-5-metil-3, 4 -dihidro- lH-pirido [4 , 3 - ib] indol 2 ( SH) - carboxilato de tere-butilo
Se hicieron reaccionar 4 - ( ( 5 -Fluoropiridin- 2-il ) metoxi) piridin-2 ( 1H) -ona (275 mg, 1.25 mmol) y 7 -bromo -5-metil-3,4-dihidro-lH-pirido[4,3-b] indol -2 (5H) - carboxilato de tere-butilo (456 mg , 1.25 mmo 1) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) para proporcionar el compuesto del título (420 mg 66%) como un sólido amarillo: 1H NMR (500 MHz, CDC13 d 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.50 (m, 3H) , 7.36 (d, J
= 7.8 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 1.6 Hz , 1H) , 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 6.11-6.08 (m, 2H) , 5.18 (s, 2H) , 4 65
(s, 2H) , 3.87 (t, J = 5.3 Hz , 2H) , 3.65 (s, 3H) , 2.84 (t, J = 4.2 Hz, 2H) , 1.60 (s, 9H) .
d) Diclorhidrato de 4 - ( ( 5 - Fluoropir idin- 2 - i 1 ) metoxi l- (5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-j ] indol 7-il)piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C23H23C12FN402
Masa Exacta: 476. 12 '
Peso Molecular: 477.36
Se desprotegió 7 - ( 4 - ( ( 5 - f luoropi r idin · 2 -i 1 ) meto i ) - 2 - oxop iridin-1 [2H) -il) -5-metil-3,4-dihidro-lH-pirido [4 , 3-J ] indo 1-2 (5H) -carboxilato de terc-jbutilo (415 mg , 0.823 mmol) y convirtió al diclorhidrato, de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 30 (etapas e y g) para proporcionar el compuesto del título (328 mg , 84%) como un sólijdo blanco: pf 174-180°C; 1K NMR (500 Hz , CD30D) d 8 70 (s, 1H) , 8.00 (dt, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H) , 7.91-7 88 (m, 2H) , 7.63 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.111
(dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H) , 6.69 (dd, J" = 7.5, 2.7
Hz, 1H) , 6.45 (d, J = 2.6 Hz , 1H) , 5.46 (s, 2H) , 4.49
(s, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 3.68 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.22
(t, J = 6.1 Hz, 2H) ; ESI MS m/z 405 [M + H] + ; HPLC (Método B) 95.5% de (AUC) , tR = 10.9 min.
Ejemplo 50
Preparación de clorhidrato 1 - ( 5 - Met i 1 - 2 , 3 , 4 , 5 - tet ahidro- lH-pirido [4 , 3 - J ] indol - 7- il) -4 - ( 6 - ( tri f luoromet i 1 )piridazin-3-il)piridin-2 - ona a) 3 - ( 2 -Metoxipir idin- 4 - i 1 ) - 6
(trifluorometil )piridazina
Fórmula Química: C j jHgFjNjO
Masa Exacta: 255.06
Peso Molecular: 255.20
Se hicieron reaccionar 3-Cloro-|6
( t ri f luoromet i 1 ) piridaz ina (137 mg , 0.751 mmol) y |2 metoxi -4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2 - dioxaborolan- 2 -il)piridina (176 mg , 0.749 mmol) de conformidad con Ejemplo 31 (etapa a) para proporcionar el compuesto del título (115 mg , 60%) como un sólido blanco: XH NMR (500 MHz , CDC13) d 8.39 (d, J = 5.8 Hz , 1H) , 8 05 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.94 (d, J" = 8.8 Hz, 1H) , 7 62 (dd, J" = 5.4, 1.5 Hz, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 4.03 (s, 3H) .
b ) 4 - ( 6 - (Tri f luoromet i l)piridazin-3-il)piridin-2(lií) -ona
Fórmula Química. CI0H6F3N3O
Masa Exacta: 241 .05 '
Peso Molecular: 241.1 7
Se hizo 3 - ( 2 -Metoxipiridin- 4 - il ) - 6 - (trif luoromet il ) piridazina (115 mg, 0.451 mmol) reaccionar de conformidad con Ejemplo 31 (etapa c) para proporcionar el compuesto del título (120 mg , cuant 1 ) como un sólido blanco: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 11.87 (s, 1H) , 8.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 8.42 (d, J 8.9 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 6.8 Hz , 1H), 7.19 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H) .
c ) 5 -met il - 7 - ( 2 -oxo- 4 - ( 6 - ( tri f luoromet il )piridazin-3-il) piridin- l(2H)-il)-3, 4 -dihidro- lH-pirido [4 , 3 -b] indol 2 ( 5H) -carboxilato de tere-butilo
Se hicieron reaccionar 4- (6- (Trifluorometil ) piridazin-3 - il ) piridin- 2 ( 1H) -ona (60 mg, 0.25 mmol) y 7 -bromo- 5 -metil - 3 , 4 -dihidro- lff-pirido [4 , 3 -b] indol-2 (5H) -carboxilato de tere-butilo (90 mg, 0(25 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa para proporcionar el compuesto del título (60 mg, 46% como un sólido amarillo: XH NMR (500 MHz, CDC13) d 8 10 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.66 (d J
= 7.0 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 7.38 (d, J" = Hz, 1H) , 7.26-7.24 (m, 2H) , 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4 (s, 2H) , 3.66 (t, J" = 3.3 Hz, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 2.84 J = 3.3 Hz, 2H) , 1.51 (s, 9H) .
d) Clorhidrato de 1- (5-Metil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-pirido [4, 3-jb] indol-7-il) -4- (6- (trifluorometil) piridazin-3 -il ) piridin-2 ( 1H) -ona
Fórmula Química: C22H,9C1F3N50
Masa Exacta: 461.12
Peso Molecular: 461.87
Se desprotegió 5-metil-7- (2-oxo-4- (6- (trifluorometil ) piridazin-3 -il)piridin-l (2H) -il) -3 , 4-dihidro-lH-pirido [4 , 3-jb] indol-2 (5H) -carboxilato de tere-butilo (60 mg, 0.11 mmol) y convirtió a la sal de clorhidrato, de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 30 (etapas e y g) para proporcionar el compuesto del título (44 mg, 88%) como un sólido amarillo: pf 315-320°C; XH NMR (500 iJiz, CD3OD) d 8.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.28 (d, J = 8.9 Hz , 1H) , 7.91 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 1.5 Hz , 1H) , 7.35 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H) , 7.16 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.69 (t, J = 6.1 Hz , 2H) , 3.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H) ; ESI MS m/z 426 [M + H] + ; HPLC (Método B) 95.9% de (AUC) ,
tR = 11.7 min.
Ejemplo 51
Preparación de diclorhidrato 4 - ( ( 5 -Cloropiridin-2 - il ) metoxi)
1- (5-metil-2, 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-pirido [4 , 3 -Jb] indol-7 - il)piridin-2 (lfí) -ona
a) 7- (4- ( ( 5 -cloropiridin-2 - il ) metoxi) - 2-oxopiridin-l (2H) -il|) 5 -metil -3 , 4 -dihidro- lH-pirido [4 , 3 -b] indol-2 ( 5H) -carboxilato de tere-butilo
Se hicieron reaccionar 4 - ( ( 5 -Cloropiridin-|2 -il ) metoxi ) piridin-2 ( 1H) -ona (127 mg , 0.537 mmol) y |7 -bromo- 5-metil-3 , 4-dihidro-lH-pirido [4 , 3-b] indol -2 (SH) -carboxilato de tere-butilo (200 mg , 1.1 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) para proporcionar el compuesto del título (113 mg, 40%) como un sólido blanco: XH NMR (300 MHz , CDC13) d 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.73 (dd, J = 8.4, 2.4 Ez, 1H) , 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.45 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.09 ( dd , J = 7.5, 2.7 Hz, 1H) , 6.05 (d, J = 2.5 Hz , 1H) , 5.17 (s, 2H) ,
4.64 (s, 2H) , 3.84 (t, J" = 5.4 Hz , 2H), 3.63 (s, 3H 2.82 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 1.50 (s, 9H) .
b) Diclorhidrato de 4 - ( ( 5 - Cloropi r idin- 2 - i 1 ) metoxi l-(5-me il-2,3,4, 5 - tet rahidro - 1H- i rido [4 , 3 -J ] indol -7 - il ) piridin- 2 ( 1H) -ona
Se desprotegió 7 - ( 4 - ( ( 5 - c 1 oropi ridin -i 1 ) metoxi ) - 2 - oxop iridin-l(2H) -il) -5-metil-3,4-dihidro-ltf-pirido [4, 3-b] indol - 2 (5fí) - carboxilato de tere-butilo (108 mg , 0.207 mmol) y convirtió a la s al de diclorhidrato, de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 30 (etapas e y g) para proporcionar el compuesto del título (99 mg , 97%) como un sólido blanco: pf 290-320°C desc . ; H NMR (300 MHz , CD3OD) d 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.95 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz , 1H) , 7.62 (d, J = 7.6 Hz , 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 7.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.05 ( dd , J = 8.3, 1.8 Hz, 1H) , 6.36 (dd, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H) , 6.13 (d, J =
Hz, 1H) , 5.28 (s, 2H) , 4.48 (s, 2H), 3.73 S ,
3H) , 3.67 (t, J = 6.2 Hz , 2H), 3.02 (t, J = 6.2 Hz, 2H) ; ESI MS m/z 421 [M + H]+; HPLC (Método B) 98.2% de
(AUC) , tR = 12.0 min .
Ejemplo 52
Preparación de diclorhidrato 4- ( ( 5 -Cloropiridin-2 - il) metoxi) -1- (2 , 5-dimetil-2 , 3,4, 5 -tetrahidro- lH-pirido [4,3
b] indol-7-il)piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C24H25C13N40:
Masa Exacta: 506.10
Peso Molecular: 507.84
Se hizo reaccionar 4- ( (5-Cloropiridin-2-il) metoxi 1- (5-metil-2, 3 ,4, 5-tetrahidro-lH-pirido [4, 3-J] indol-7 -il) iridin-2 (1H) -ona (50 mg, 0.12 mmol) de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 47 para proporcionar la base libre La conversión a la sal de diclorhidrato usando el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) proporcionó el compuesto del título (39 mg, 64%) como un sólido blanco: pf 278-282°C; XH NMR (300 MHz, CD30D) d 8.60 (d, J" = 2.0 Hz , 1H) 7.96-7.92 (m, 1H) , 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.57 (d, J = H. Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 1.4 Hz , 1H) , 7.06 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz 1H) , 6.34 (dd, J" = 7.6, 2.6 Hz, 1H) , 6.12 (d, J = 2.6 Hz 1H) , 5.27 (s, 2H) , 4.75 (d, J = 14.2 Hz , 1H) , 4.38 (d, 14.1 Hz, 1H) , 3.95-3.85 (m, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 3.63 (m, 1H)
3.31 (m traslapado con solvente, 2H) , 3.13 (s, 3H) ESI MS m/z 435 [M + H] + ; HPLC (Método B) 98.9% de (AUC), tR = 12.1
mm .
Ejemplo 53
Preparación de diclorhidrato 1- ( 5 -Metil -2 , 3 , 4 , 5 -tetrahidro lfí-pirido [4 , 3-¿>] indol-7-il) -4- (piridin- 2- ilmetoxi )piridin- 2 (1H) -ona
a) 5-metil-7- (2-oxo-4- (piridin- 2 -ilmetoxi) piridin-1 (2H) -ilj) 3 , 4 -dihidro- lH-pirido [4 , 3-jb] indol-2 (5H) -carboxilato de terc-butilo
Se hicieron reaccionar 4 - ( Pir idin-te ilmetoxi) piridin-2 (1H) -ona (110 mg , 0.54 mmol) y 1.7-bromo - 5 -me t i 1 - 3 , 4-dihidro-lH-pirido [4 , 3 - £>] indol - 2 (5H) - carboxilato de terc-jbutilo (200 mg , 0.54 mmojl ) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa |g) para proporcionar el compuesto del título (113 mjg , 43%) como un aceite amarillo-. 1K NMR (300 MHz , CDC13) d 8.63 (ddd, J = 4.9, 1.6, 0.9 Hz, 1H) , 7.75 (traslapado ddd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H) , 7.49 (t, J =
7.3 Hz, 2H) , 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.29 (d, J =
1.4 Hz, 1H) , 7.26 (m traslapado con solvente, 1H) , 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.12-6.07 (m, 2H) , 5.19 (s, 2H) , 4.64 (s, 2H) , 3.84 (t, J = 5.4 Hz , 2H) , 3.62 (s,
3H) , 2.82 (t, J = 5.4 Hz , 2H) , 1.52 (s, 9H) b) Diclorhidrato de 1 - ( 5 - Me t i 1 - 2 , 3 , 4 , 5 - t e t rahi dro - 1H pirido[4,3-¿] indo 1 - 7 - i 1 ) -4- (piridin-2-ilmetoxi ) piridin- 2 (1H) -ona
Fórmula Química: C23H,4C]2N402
Masa Exacta: 458. 13
Peso Molecular: 459.37
Se desprotegió 5 -me t i 1 - 7 - ( 2 - oxo - 4 - ( p i r idin-ilmetoxi)piridin-l(2H)-il)-3, 4 -dihidro- lH-pirido [4,3 b] indol - 2 ( SH) - carboxi lato de tere-butilo (113 mg, 0.23 mmol) y convirtió a la sal de diclorhidrato, de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 30 (etapas e y g) para proporcionar el compuesto del título (81 mg, 77%) como un sólido blanco: pf 206-211°C; H NMR (300 MHz , CDCl3) d 8.88 (d, J" = 5.2 Hz , 1H) , 8.59 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H) , 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.01 (traslapado dd, J = 6.6 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.06 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz , ??) , 6.44 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H) , 6.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 5.57 (s, 2H) , 4.48 (s, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 3.68 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.21 (t, J = 6.2 Hz , 2H) ; ESI MS m/z 387 [M + H]+; HPLC (Método B) 98% de (AUC) , tR = 9.3 min .
Ejemplo 54
Preparación de diclorhidrato 1- (2 , 5-Dimetil-2 , 3 , 4 , 5- tetrahidro-lH-pirido [4 , 3-¿>] indol-7-il) -4- (piridin-2- ilmetoxi) iridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C24H26CI2N402
Masa Exacta: 472.14
Peso Molecular: 473.39
Se hizo reaccionar 1 - ( 5 -Met il - 2 , 3 , 4 tetrahidro-líí-pirido [4, 3 -i?] indol-7-il) - 4- (piridin-2-ilmetoxi ) piridin- 2 ( 1H) -ona (45 mg, 0.116 mmol) de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 47 para proporcionar la base libre. La conversión a la sal de diclorhidrato usando el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) proporcionó el compuesto del título (54 mg, 98%) como un sólido blanco: pf 260-265°C; H NMR (500 MHz , CD3OD) d 8.87 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.58 (traslapado dd, J = 8.2 Hz, 1H) , 8.14 (d, J = 7.9 Hz , 1H) , 8.00 (traslapado dd, J = 6.6 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.07 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz , 1H) , 6.44 (dd, J = 7.5, 2.6 Hz , 1H) , 6.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 5.56 (s, 2H) , 4.76 (d, J = 14.2 Hz, 1H) , 4.40 (d, J = 14.2 Hz, 1H) , 3.91 (m, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 3.61 (m, 1H) , 3.29-3.17 (m traslapado con solvente, 2H) , 3.13 (s, 3H)
ESI MS m/z 401 [M + H]+; HPLC (Método B) >99% de (AUC) tR
= 9.2 min.
Ejemplo 55
Preparación de di c lorhidrato 1 - ( 9 -Me t i 1 - 2 , 3 , 4 , 9 - tetrahidro-lH-pirido[3,4-jb] indol - 7 - i 1 ) - 4- (piridin-2 i lmetoxi ) piridin- 2 (1H) -ona
a) 9-raetil-7- (2-oxo-4- (piridin- 2 - ilmetoxi ) piridin
1 (2H) - il) - 3, 4 -dihidro- lH- irido [3 , 4-jb] indol -2 (9H) -carboxilato de tere-butilo
Fórmula Química: C28H30N4O4
Masa Exacta: 486.23
Peso Molecular: 486.56
Se hicieron reaccionar 4- (Piridin 2 -i lme t oxi ) p i r i din - 2 ( 1H) - ona (138 mg , 0.682 mmol) y 7-bromo-9-metil-3 , 4-dihidro-lH-pirido [3 , 4 - i_>] indol 2 (9H) - carboxilato de tere-butilo (250 mg , 0 68 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30
(etapa g) para proporcionar el compuesto del titulo (170 mg, 51%) como una espuma blanca: 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) d 8.63 (d, J = 4.1 Hz , 1H) , 7.76 (traslapado ddd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H) , 7.53 (d, J =
8.3 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.33 (d, J =
7.4 Hz, 1H) , 7.29-7.26 (m traslapado con solvente,
2H) , 7.01 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz , 1H) , 6.12 m, 2H) , 5.19 (s, 2H) , 4.63 (s, 2H) , 3.74 (br s, 2H) ,
3.62 (s, 3H) , 2.79 (s, 2H) , 1.51 (s, 9H]
b) Diclorhidrato de 1 - ( 9 - Me t i 1 - 2 , 3 , 4 , 9 - t e t rahidro - 1tf-pirido[3,4-b] indol - 7- il) - 4- (piridin-2-ilmetoxi)piridin-2 (1H) -ona
Fónnula Química: (G23?24(G12?40.,
Masa Exacta: 458.13
Peso Molecular: 459.37
Se desprotegió 9 -rae t i 1 - 7 - ( 2 - oxo -4- (piridin-2 ilmeto i)piridin-l(2H) -il) -3,4 -dihidro- lH-pirido [3,4 b] indol - 2 ( 9?) - carboxi lato de t ere -bu i 1 o (167 mg, 0.34 mmol) y convirtió a la sal de diclorhidrato, de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 30 etapas e y g) para proporcionar el compuesto del título (124 mg, 79%) como un sólido amarillo: pf 226-231°C; XH NMR (500 MHz, CD30D) d 8.89 (d, J = 5|.4 Hz, 1H) , 8.61 (traslapado ddd, J = 8.0, 1.6 Hz, lHj) , 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.02 (traslapado dd, J 6.6 Hz, 1H) , 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.63 (d, J 8.4 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 1.6 Hz , 1H) , 7.06 (dd, J
8.4, 1.8 Hz, 1H) , 6.44 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz , 1H) , 6.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 5.57 (s, 2H) , 4.56 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 3.60 (t, J" = 6.0, 2H) , 3.13 (t, J 6.0, 2H) ; ESI MS m/z 387 [M + H]+; HPLC (Método B) 98.6% de (AUC) , tR = 9.2 rain.
Ejemplo 56
Preparación de diclorhidrato 1- ( 9 -Metil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidrol lH-pirido [3 , 4-Jb] indol-7-il) -4-fenetilpiridin-2 (1H) -ona. a) 9-metil-7- (2-oxo-4-fenetilpiridin-1 (2H) -il) - 3 , 4 -dihidrb lH-pirido [3 , 4 -b] indol-2 ( 9H) -carboxilato de tere-butilo
Fórmula Química: CJQIIJJ JO
Masa Exacta: 483.25
Peso Molecular: 483.60
Se hicieron reaccionar 4-Fenetilpiridin-2 (lJí) -ona
(817 mg, 4.10 mmol) y 7-bromo-9-metil-3 , 4 -dihidro-lH-pirido [3 , 4-£>] indol-2 (9H) -carboxilato de tere-butilo (1.5 g, 4.1 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) para proporcionar el compuesto del título (1.2 g, 60%) como un sólido amarillo: ½ NMR (300 MHz , CDC13) d 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 4H) , 7.26-7.20 (m, 3H) , 7.03 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 6.09 (dd, J = 6.9, '...6 Hz, 1H) , 4.63 (br s, 2H) , 3.74 (br s, 2H) , 3.63 (s, 3H) , 2.98-2.91 (m, 2H) , 2.84-2.79 (m, 4H) , 1.51 (s, 9H) .
b) Diclorhidrato de 1- (9-Metil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-D.H-pirido [3 , 4-Jb] indol-7-il) -4-fenetilpiridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C25H27C12]
Masa Exacta: 455. 15
Peso Molecular: 456.4 1
3 , 4-dihidro-lH-pirido [4 , 3 -£>] indol-2 (5H) -carboxilato de tere-butilo (200 mg, 0.54 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) para proporcionar el compuesto del título (80 mg, 30%) como un sólido verde: H NMR (500 MHz , CDC13) d 8.69 (d, J = 2.2 Hz , 1H) , 7.79 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 1.5 Hz , 1H) , 7.07 (d, J" 7.4 Hz, 1H) , 6.98 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H) , 4.65 (br s, 2H) , 3.85 (br s, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 2.83 (br s, 2H) , 1.50 (s, 9H b) 4- (5-Cloropiridin-2-il) -1- (5-metil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-l¡H-pirido [4, 3-¿»] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona diclorhidrato
Fórmula Química: C22H21C13N40
Masa Exacta: 462.08
Peso Molecular: 463.79
Se desprotegió 7- (4- ( 5 -cloropiridin-2 - il ) oxopiridin-1 (2H) -il) -5-metil-3 , 4-dihidro-lH-pirido [4,3-b] indol-2 (5H) -carboxilato de tere-butilo (80 mg, 0.16 mmol) y convirtió a la sal de diclorhidrato, de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 30 (etapas e y g) para proporcionar el compuesto del título (40 mg, 54%) como un sólido blanco *H NMR (500 MHz, CD30D) d 8.74 (d, J = 2.4 Hz , 1H) , 8.06 (d = 8.5 Hz, 1H) , 8.02 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz , 1H) , 7.86 (d, j = 7.2 Hz, 1H) , 7.64 (d, J" = 8.3 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 1.5 Hz , 1H) , 7.27 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz,
1H) , 7.15 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 3.68 (t, J" = 6.5 Hz, 2H) , 3.22 (t, J = 6.5 Hz, 2H) ; ESI MS m/z 391 [M + H]+; HPLC (Método B) >99% de (AUC) , tR = 12 in .
Ejemplo 59
Preparación de diclorhidrato 1- (2 , 5-Dimetil -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro- ??-pirido [4 , 3-b] indol-7-il) -4- ( ( 5 - £luoropiridin-;2 il) metoxi) piridin-2 (ltf) -ona
Fórmula Química: C2H25C12FN402
Masa Exacta: 490 A 3
Peso Molecular: 491 .39
Se hizo reaccionar 4- ( ( 5 -Fluoropiridin il) metoxi) -1- (5-metil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lfí-pirido [4,3-b] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona (75 mg, 0.19 mmol) de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 47 para proporcionar la base libre. La conversión a la sal de diclorhidrato usando el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) proporcionó el compuesto del título (71 mg, 78%) como un sólido blanco: pf 215-230°C; ? NMR (500 MHz, CD30D) d 8.65 (d, J" = 2.6 Hz, 1H) , 7.91 (traslapado ddd, J" = 9.6, 2.1 Hz, 1H) , 7.83-7.20 (m, 2H) , 7.61 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.09 (dd, J" = 8.4, 1.8 Hz, IR), 6.59 (dd, J = 7.5, 2.6 Hz, 1H) , 6.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 5.41 (s, 2H) ,
4.76 (d, J = 14.2 Hz, 1H) , 4.39 (d, J = 14.2 Hz, 1H) , 3.94 3.82 (m, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 3.65-3.58 (m, 2H) , 3.13 (s, 3H) ESI MS m/z 419 [M + H]+; HPLC (Método B) 95.8% de (AUC) , t 11.0 min.
Ejemplo 60
Preparación de diclorhidrato 4- (5-Cloropiridin-2-il) -1- (2 , 5¡ dimetil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-pirido [4 , 3-¿] indol-7- il)piridin-2 (1H) -ona
Se hizo 4- (5-Cloropiridin-2-il) -1- (5-metil-2 , 3 , 4 I 5-tetrahidro-lH-pirido [4 , 3-£>] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona (57 mg, 0.14 mmol) reaccionar de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 47 para proporcionar la base libre. La conversión a la sal de diclorhidrato usando el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) proporcionó el compuesto del título (54.5 81%) como un sólido amarillo: H NMR (500 MHz , CD3OD) d 8 72 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 7.9 Hz , 1H) , 7.99 (dd, !J = 8.2, 2.2 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.61 (d, J" = 8.3
Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 1.3 Hz , 1H) , 7.34 (d, J = 1.5 Hz, 1?) ,
7.19 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H) , 7.14 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H) , 4.80-4.72 (br m, 1H) , 4.46-4.34 (m, 1H) , 3.96-3.86 (m, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 3.65-3.55 (br m, 1H) , 3.28 (s, 2H) , 3.14
(s, 3H) ; ESI MS m/z 405 [M + H] + ; HPLC (Método B) >99% de
Ejemplo 61
Preparación de diclorhidrato 4- (Benciloxi) -1- (5-metil-2- (2
(pirrolidin- 1- il ) etil) -2,3,4, 5 -tetrahidro- lH-pirido [4,3
b] indol-7-il)piridin-2 {1H) -ona
Fórmula Química: C30H36Cl2N4O2
Masa Exacta: 554.22
'. Peso Molecular: 555.54
Se combinaron 4 - (Benciloxi ) - 1- ( 5-metil-2 , 3 , 4 , tetrahidro- lH-pirido [4 , 3 -J] indol- 7 -il) piridin-2 (1H) -ona (180 mg, 0.46 mmol) , clorhidrato de 1- ( 2 -cloroetil ) pirrolidina (95 mg, 0.56 mmol), (i-Pr)2EtN (0.25 mL, 1.4 mmol) en etanol (2 mL) y se calentó a 60°C por 2 h. La purificación por HPLC preparativa y la conversión a la sal de diclorhidrato usando el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco: pf 285-289°C; H NMR (300 MHz, D20) d 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.42-7.31 (m, 6H) , 6.96 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz , 1H) , 6.27 (dd, J- = 7.7, 2.6 Hz , 1H) , 6.10 (d, J = 2.6 Hz,
1H) , 5.90 (s, 2H) , 4.59 (br s, 2H) , 3.81-3.59 (m, 8H) , 3 55
3H) , 3.20 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.18-3.05 (br m, 2H) 2.15-1.90 (m, 4H) ; ESI MS m/z 483 [M + H]+; HPLC (Método B)
.8% de (AUC) , tR = 11.3 min.
Ejemplo 62
Preparación de diclorhidrato 1- (2 , 5-Dimetil-2 , 3 , 4 , 5- tetrahidro-lH-pirido [4 , 3-J] indol-7-il) -4- (5- (trifluorometil)piridin-2-il) piridin-2 (1H) -ona
Fómiula Química. C24H23Cl2F3NílO
Masa Exacta: 510.12
Peso Molecular: 51 1.37
Se hizo reaccionar 1- (5-Metil-2 , 3 , 4 , 5 -tetrahidro lH-pirido [4 , 3-b] indol-7-il) -4- (5- (trifluorometil) iridin-2 il)piridin-2 (1H) -ona (68 mg, 0.16 mmol) de conformidad con |el procedimiento del Ejemplo 47 para proporcionar la base libre
La conversión a la sal de diclorhidrato usando el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) proporcionó el compuesto del título (39.6 mg, 48%) como un sólido marrón: pf 274-280°C; XE NMR (500 MHz , CD30D) d 9.04 (s, 1H) , 8.28 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H) , 8.21 (d, J = 2.1 Hz , 1H) , 7.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 1.6 Hz , 1H) , 7.24 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H) , 7.15 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz , 1H) , 4.80-4.71 (br m, T.i) , 4.44-4.35 (br m, 1H) , 3.96-3.86 (br m, 1H) , 3.75 (s, 33), 3.67-3.57 (br m, 1H) , 3.28 (s, 2H) , 3.14 (s, 3H) ; ESI MS m/z 439 [M + H]+; HPLC (Método B) 96.4% de (AUC), tR = 12.6 min.
Ejemplo 63
Preparación de diclorhidrato 1 - ( 5 -Me t i 1 - 2 , 3 , 4 , 5
tetrahidro- lH-pirido [4 , 3 - b] indol -7-il) -4- ( 6 - met i lpi r idaz in- 3 - i 1 ) pi r idin- 2 (lfí) -ona a) 3 - ( 2 - Me toxip i r i din - 4 - i 1 ) - 6 - me t i lpi r ida z ina
Fórmula Química: CIJHJJ JO
Masa Exacta: 201.09
Peso Molecular: 201.22
Se hicieron reaccionar 3-Cloro-|6-met i lpir idaz ina (343 mg, 2.67 mmol) y 2 -metoxi -|4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t et ramet i 1 - 1 , 3 , 2 - dioxaborolan- 2-il) piridina (470 mg , 2.0 mmol) de conformidad con Ejemplo |31 (etapa a) para proporcionar el compuesto del título (183 mg, 45%) como un sólido cremoso: 1H NMR (500 M z , CDC 13 ) d 8.31 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.59 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz , 1H) , 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 2.79 (s, 3H) b) 4- (6-Metilpiridazin-3-il)piridin-2 (1H) - ona
Fórmula Química: C10H9N,O
Masa Exacta: 187.07
Peso Molecular: 187.20
Se hizo reaccionar 3 - ( 2 -Metoxipir idin- 4 - i í ) -6 -met i lpiridaz ina (183 mg , 0.909 mmol) de conformidad
con Ejemplo 31 (etapa c) para proporcionar el compuesto del título (133 mg , 75%) como un sólido blanco: 1H NMR (300 MHz, CD30D) d 8.12 (d, J = 81.8 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 61.6 Hz, 1H) , 7.17-7.14 (ra, 2H) , 2.75 (s, 3H) .
c) 5-metil-7- (4- (6-metilpiridazin-3-il) -2- oxopiri din 1 (2H) -il) -3, 4 -dihidro- lH- i ido [4 , 3-h] indol-2 (5H) -carboxilato de tere -buti lo
Fórmula Química: C27H29 503
Masa Exacta: 47*1.23
Peso Molecular: 471.55
Se hicieron reaccionar 3 -( 2 -Metoxipiridin-il ) - 6 -metilpiridazina (133 mg, 0.710 mmol) y 7-bromo-5-metil-3, 4 - dihidro - lH-p ir ido [4 , 3 - J ] indol - 2 ( 5H) -carboxilato de tere-butilo (259 mg , 0.71 mmól) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) para proporcionar el compuesto del título (200 mg, 59%) como un sólido amarillo: XH NMR (300 MHz, CDCl 3 ) d 7.83 (d, J" = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 ??, ??), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (traslapado ddd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.67 (br s, 2H), 3.91-3.83 (br m, 2H), 3.67 (s, 3H) , 2.89-2.83 (br m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1 52
(s, 9H) .
d) Diclorhidrato de 1 - ( 5 - Me t i 1 - 2 , 3 , 4 , 5 - te t rahi dro - 1M pirido[4,3-jb] indol - 7 - i 1 ) - 4- (6-metilpiridazin-3-il)piridin-2 (1H) -ona
Fómiula Química: C22H23C1->N50
Masa Exacta: 443. 13
Peso Molecular: 444.36
Se desprotegió 5 -met i 1 - 7 - ( 4 - (| metilpiridazin-3-il) -2- oxopir i din- l(2H)-il)-3,4-dihidro- lH-pirido [4 , 3 - b] indol - 2 ( SH) -carboxilato de tere-butilo (200 mg , 0.42 mmol) y convirtió a la sal de diclorhidrato, de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 30 (etapas e y g) para proporcionar el compuesto del título (57 mg , 33%) como un sólido anaranjado: pf 310-315°C; XH NMR (500 MHz , CD3OD; 8.47 (d, J" = 8.8 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 8.8 Hz , lH) , 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.25 (dd, J" = 7.1, 1.9 Hz, 1H) , 7.15 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H) , 4.49 (s, 2H) , 3.75 (s, 3H), 3.68 (t, J = 6.2
Hz, 2H) , 3.24 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.85 (s, 3H) ; ESI MS m/z 372 [M + H]+; HPLC (Método B) 98% de (AUC) , = 9.3 min .
Ejemplo 64
Preparación de diclorhidrato 1 - ( 2 , 5 - Dime t i 1 - 2 , 3 , 4 , 5 tetrahidro- lH-pirido [4 , 3 - Jb] indol - 7 - i 1 ) - 4- (6
me tilpiridazin-3-il) piridin-2 (IH) -ona
Fórmula Química: C23Hi502N50
Masa Exacta: 457. Í4
Peso Molecular: 458.38
Se hizo reaccionar 1 - ( 5 -Met i 1 - 2 , 3 , 4 , tet rahidro- lH-pir ido [4 , 3 -b] i dol -7-il) - 4- ( 6 -me t i lpir idaz in- 3 - il ) pi r idin- 2 ( IH) -ona (77 mg , 0. 21 mmol) de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 47 para proporcionar la base libre. La conversión a la sal de diclorhidrato usando el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) proporcionó el compuesto del título (60 mg , 74%) como un sólido amarillo: pf 285-288°C; ? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.9 (s, IH) , 8.32 (d, J = 8.8 Hz, IH) , 7.85 (d, J = 7.2 Hz , IH) , 7.79 (d, J = 8.8 Hz, IH) , 7.64 (d, J = 1.5 Hz, IH) , 7.56 (d, J = 8.3 Hz, IH) , 7.25 (d, J = 1.7 Hz, IH) , 7.14-7.11 (m, 2H) , 4.65 (d, J = 12.1 Hz, IH) , 4.31 (dd, J = 14.2, 7.5. Hz, IH) , 3.81-3.74 (m, IH) , 3.71 (s, 3H) , 3.55-3.45 (m, IH) , 3.26-3.15 (m, 2H) , 2.98 (s, 3H) ,
2.72 (s, 3H) ; ESI MS m/z 386 [M + H]+; HPLC (Método B) >99% de (AUC) , tR = 9.4 min.
Ejemplo 65
Preparación de clorhidrato 4- (4-Fluoro-2-metoxifenil) -1- (5-metil- 2,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirido [4 , 3-b] indol-7-il) piridin-2 (IH) -ona a) 1-óxido de 4- (4-Fluoro-2-metoxifenil)piridina
Fórmula Química: ?12? 10? ?2
Masa Exacta: 2 19.07
Peso Molecular: 219.21
Se hicieron reaccionar 4-Cloropiridin-iV-óxido (305 mg, 2.35 rnmol) , ácido 4-fluoro-2-metoxifenilborónico (1.0 g, 8.8 mmol) de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 39 (etapa a) para proporcionar el compuesto del título (450 mg, 87%) como un sólido morado: K NMR (300 MHz, CDC13) d 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.45 (dj, J = 7.2 Hz, 2H) , 7131 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 6.80-6.71 (m, 2H) , 3.85 |(s, 3H) .
b) 4- (4-Fluoro-2-metoxifenil)piridin-2 (IH) -ona
Fórmula Química: C12H 10FNQ,
Masa Exacta : 219.07
Peso Molecular: 2 19.21
Se hizo reaccionar 1-óxido de 4- (4-Fluoro-2-metoxifenil)piridina (450 mg, 2.05 mmol) de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 32 (etapa b) para proporcionar el compuesto del título (291 mg, 66%) como un sólido marrón: ¾ NMR (300 MHz, njlSO <¾) d 11.4 (br s, IH) , 7.39-7.31 (m, 2H) , 7.03 (d, J = 10.2 Hz, IH) , 6.85 (traslapado dd, J = 7.4 Hz, IH) , 6.35 (s, IH) , 6.27 (d, J =|6.1 Hz, IH) , 3.80 (s, 3H) .
c) 7- (4- (4-fluoro-2-metoxifenil) -2-oxopiridin-l (2fí) -il) -5-metil-3|4-dihidro-lH-pirido [4, 3-b] indol-2 (5H) -carboxilato de tere-butilo
Se hicieron reaccionar 4- (4-Fluoro metoxifenil)piridin-2 (1H) -ana (100 mg, 0.45 mmol) y 7-bromo-5-metil-3 , 4 -dihidro-lH-pirido [4 , 3 -jb] indol-2 (5fí) -carboxilato de terc-Jbutilo (166 mg, 0.454 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) para proporcionar el compuesto del título (106 mg, 46%) como un aceite amarillo: ¾ NMR (300 Hz, CDC13) d 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H) , 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.80-6.70 (m, 3H) , 6.46 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H) , 4.66 (br s, 2H) , 3.87 (s, 3H) ,
3.86-3.78 (m, 2H) , 3.64 (s, 3H) , 2.83 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 1.50 (S, 9H) .
d) Clorhidrato de 4- (4-Fluoro-2-metoxifenil) -1- (5-metil-2,3,4| ,5-tetrahidro- Líí-pirido [4, 3-b] indol-7-il)piridin-2 (lfí) -ona
Fórmula Química: C24H23C1FN302
Masa Exacta: 439.15
Peso Molecular: 439.91
Se desprotegió 7- (4- (4-f luoro-2-metoxifeni¡" 2-oxopiridin-l (2H) -il) -5-metil-3 , 4 -dihidro-lH-pirido [4,3-b] indol-2 (5H) -carboxilato de terc-jbutilo (106 mg, 0.211 mmol)
de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa e) para proporcionar la base libre (74 mg, 88%) . La base libre
(37 mg, 0.092 mmol) se convirtió a la sal de clorhidrato, de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 30 (etapas g) para proporcionar el compuesto del título (35 mg, 89%) como un sólido amarillo: pf 296-300°C; ¾ NMR (300 MHz, DMS0-d6) 9.56 (br s, 2H) , 7.64 (d, J = 7.1 Hz , 1H) , 7.62-7.55 (m, 2H) ,
7.47 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz , 1H) , 7.12-7.06 (m, 2H) , 6.|90 (traslapado ddd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H) , 6.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 6.47 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz , 1H) , 4.37-4.30 (br m, 2H) ,
3.81 (s, 3H) , 3.69 (s, 3H) , 3.56-3.45 (br m, 2H) , 3.10 (t, = 5.5 Hz, 2H) ; ESI MS m/z 404 [M + H]+; HPLC (Método B) >?9% de (AUC) , t* = 12.5 min.
Ejemplo 66
Preparación de clorhidrato 1- (2 , 5-Dimetil-2 , 3 , 4 , 5 -tetrahidro- lH-pirido [4, 3-Jb] indol-7-il) -4- (4-fluoro-2- metoxifenil)piridin-2 (lfí) -ona
Fórmula Química: C25H25CÍFN3O,
Masa Exacta: 453.16
Peso Molecular: 453.94
Se hizo reaccionar 4- (4-Fluoro-2-metoxifeni¡l) -1- (5-metil-2 , 3 , 4 , 5 -tetrahidro- lH-pirido [4 , 3-Jb] indol-7-il)piridin-2 (lJí) -ona (37 mg, 0.092 mmol) de conformidad |con
el procedimiento del Ejemplo 47 para proporcionar la base libre. La conversión a la sal de diclorhidrato usando el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) proporcionó el compuesto del título (i21 mg, 52%) como un sólido amarillo: pf 294-298°C; H MR (300
MHz , DMSO-de) d 10.83 (br s, 1H) , 7.65 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7. 61 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.46 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 1H) , 7.12-7.10 (m, 1H) , 7.08 (d, J = 1.4 Hz , 1H) , 6 91
(traslapado ddd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H) , 6.55 (d, J = 1.6 Hz,! 1H) , 6.48 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H) , 4.62 (d, J = 12.2 Hz, 1H) , 4.30 (dd, J = 14.2, 7.5 Hz, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.80-3.76 (m, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 3.52-3.42 (ra, 1H) , 3.24-3.15 (m, 2H) , 2.79 (d, J = 4.6 Hz, 3H) ; ESI MS m/z 418 [M + H]+; HPLC (Método B) >99% de (AUC) , tR = 12.6 min.
Ejemplo 67
Preparación de diclorhidrato 4- (Benciloxi) -1- (5-metil-2- (piperidin-4-il) -2,3,4, 5-tetrahidro-lfí-pirido [4 , 3 -b] indol-7 il)piridin-2 (1H) -ona
a) 4 - (7 - (4- (benciloxi) -2 -oxopiridin- 1 (2H) -il) -5-metil-3 ,¡ dihidro-lH-pirido [4 , 3-b] indol-2 (5H) -il) ipiperidin-1 -carboxilato de tere-butilo
Se agitaron 4- (Benciloxi ) -1- (5-metil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-pirido [4 , 3-¿] indol-7-il) iridin-2 (1H) -ona (100 mg, 0.26 mmol) y 4 -oxopipiperidin-l-carboxilato de tere-butilo (27 mg, 0.26 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) y AcOH (0.1 mL) , se agregó y complejo de picolin borano (27 mg, 0.26 mmol) . Después de la agitación por 16 h, la mezcla se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con solución de carbonato de sodio y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, (1:1 EtOAc/hexanos) / (10 : 1 metanol/amoníaco) , 10:0 hasta 9:1) para proporcionar el compuesto del título (90 mg, 61%) como un sólido blanco: XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.45-7.36 (m, 5H) , 7.32-7.30 (m, 1H) , 7.32-7.27 (m, 2H) , 6.99 (dd, J" = 8.2, 1.6 Hz, 1H) , 6.05-6.01 (m, 2H) , 5.05 (s, 2H) , 4.20 (s, 2H) , 3.85 (s, 2H) , 3.60 (s, 3H) , 3.04-2.93 (m, 2H) , 2.88-2.66 (m, 5H) , 1.98-1.87 (m, 2H) , 1.60-1.54 (m, 2H) , 1.47 (s, 9H) .
b) Diclorhidrato de 4- (Benciloxi) -1- (5-metil-2- (piperidin-4 -il) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-pirido [4 , 3-jb] indol-7-il) piridin-2(lH)-ona
2(líf)-ona (50 mg, 0.11 mmol) de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 47 para proporcionar el compuesto del título (30 mg, 51%) como un sólido blanco: XH NMR (5p0 MHz , D20) d 7.56-7.52 (m, 2H) , 7.48-7.38 (m, 6H) , 7.02 (dd, = 8.3, 1.6 Hz, 1H) , 6.33 (dd, J = 7.5, 2.6 Hz, 1H) , 6.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 4.63 (s, 2H) , 3.85-3.83 (m, 2H) , 3.74-3.71 (m, 2H) , 3.62 (s, 3H) , 3.26-3.14 (m, 5H) , 2. |89 (s, 3H) , 2.55-2.50 (m, 2H) , 2.19-2.12 (m, 2H) ; ESI MS m/z 4¡83 [M + H]+; HPLC (Método B) >99% de (AUC) , tR = 11.4 min.
Ejemplo 69
Preparación de diclorhidrato 1- (5-Metil-2 , 3 , 4 , 5 - tetrahidrol lH-pirido [4 , 3 -ib] indol-7- il) -4 - (6 - ( trifluorometil ) piridin- 3 il) piridin-2 (1H) -ona
a) 21 -Metoxi-6- (trifluorometil) -3,4' -bipiridina
Fórmula Química: C HpF-N
Masa Exacta: 254.07
Peso Molecular: 254.21
Se hicieron reaccionar 2 -Metoxi - 4 - ( 4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) piridina (1.24 9-0.53 mmol) y 5 - bromo - 2 - ( t r i f luorome t i 1 ) p i r idina (2' .4 g, 11 mmol) de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 31 (etapa a) para proporcionar el compuesto del título (1.1 g, 81%) como un sólido blanco: ESI MS m/z 255 [M + H] .
b) 4- (6- (Trifluorometil) iridin-3-il) piridin-2 (1H) -ona
Se hizo reaccionar 2 ' -Metoxi-6- (trifluorometil!) -3 , 41 -bipiridina (1.1 g, 4.3 mmol) de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 31 (etapa c) para proporcionar el compuesto del título (522 mg, 50%) como un sólido blanco: XH NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 11.8 (br s, 1H) , 9.10 (s, 1H) , 8 40 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 7.56 (id. J = 6.7 Hz, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 6.63 (dd, J = 6.7, 1.3 Hz, 1H) .
c) 5-metil-7- (2- OXO-4- (6- (trifluorometil ) iridin il)piridin-l (2ff) - il) -3 , 4 -dihidro- lH-pirido [4, 3-b] indol-2 (5JÍ) carboxilato de tere-butilo
Se hicieron reaccionar 4-(6- (Trifluorometil)piridin-3-il)piridin-2 (1H) -ona (131 mg, 0.54 mmol) y 7-bromo-5-metil -3 , 4 -dihidro- lH-pirido [4 , 3 -jb] indbl 2 (5H) -carboxilato de térc-jbutilo (200 mg, 0.54 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) para proporcionar el compuesto del título (167 mg, 59%) comol un
sólido verde: XH NMR (300 MHz , CDC13) d 8.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.10 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz , 1H) , 7.84 (d, J" = 8.2 Hz, 1H) , 7.60-7.54 (m, 2H) , 7.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.07 (d, = 8.0 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.49 (dd, J" = 7.1, 2.0 Hz, 1H) , 4.66 (s, 2H) , 3.85 (br m, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 2.84 (s, 2H) , 1.50 (s, 9H) .
d) Diclorhidrato de 1- (5-Metil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-ljíí-pirido [4,3 -jb] indol-7-il) -4- (6 - (trifluorometil ) piridin-3 -il)piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C1VH21C12F
Masa Exacta: 496.10
Peso Molecular: 497.34
Se desprotegió 5-metil-7- (2-oxo-4- (16
(trifluorometil) piridin-3 -il) piridin-1 (2H) -il) -3 , 4-dihidro lH-pirido [4 , 3-b] indol-2 (5H) -carboxilato de tere-butilo (?65 mg, 0.315 mmol) y convirtió a la sal de diclorhidrato, de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 30 (etapas ej y g) para proporcionar el compuesto del título (40 mg, 26 ) como un sólido amarillo: Hi NMR (300 MHz, CD3OD) d 9.10 (d J = 2.0 Hz, 1H) , 8.41 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz , 1H) , 7.98 (d, j = 8.2 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 7.2 Hz , 1H) , 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 1.6 Hz , 1H) , 7.14 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz , 1H) , 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 6.89 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H) , 4.49 (s, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 3.68 (t, J" = 6.2 Hz , 2H) ,
3.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H) ; ESI MS m/z 425 [M + H]+; HPLC (Método B) >99% de (AUC) , tR = 12.3 min.
Ejemplo 70
Preparación de 1- (2 , 5-Dimetil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lfí- pirido [4 , 3 -b] indol- 7- il ) -4- (6- (trifluorometil ) piridin-3 - il)piridin-2 (lfí) -ona
Fórmula Química: C24H,.C12F3N40
Masa Exacta: 51?!? 2
Peso Molecular. 5 1 1.37
Se hizo reaccionar 1 - ( 5 -Met i 1 - 2 , 3 , 4 , |5 -tetrahidro-lfí-pirido [4 , 3 -ib] indol-7-il) -4- (6-( trif luoromet il ) piridin-3 - il ) piridin- 2 ( 1H) -ona (77 m'g, 0.18 mmol) de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 47 y convirtió al diclorhidrato para proporcionar el compuesto del título (27 mg, 29%) como un sólido amarillo: pf 295-300°C; 1H NMR (500 MHz , CD3OD) d 9.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.42 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H) , 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.62 (d, " = 8.3 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 1.5 Hz , 1H) , 7.15 (dd, J" = 8.3, 1.8 Hz, 1H) , 7.02 (d, J" = 1.8 Hz , 1H) , 6.89 (dd, J = 7,1, 2.0 Hz, 1H) , 4.79-4.37 (br m, 2H) , 3.90-3.60 (br m, 5H) , 3.30 (br m, 2H) , 3.14 (s, 3H) ; ESI MS m/z 439 [M + H]+; HPLC (Método B) >99% de (AUC) , tR = 12.4 min.
Ejemplo 71
Preparación de diclorhidrato 1- (2 , 3 , 4 , 5-Tetrahidro-lff- pirido [4, 3-¿>] indol-7-il) -4- (5- (trifluorometil) piridin-2- il)piridin-2 (1H) -ona
a) 7-bromo-5-tosil-3,4-dihidro-lH-pirido[4,3-jb] indol-2 (5Hj) carboxilato de tere-butilo
Fórmula Química: C23H25BrN204S
Masa Exacta: 504.07
Peso Molecular: 505.42
Se hizo reaccionar 7 -bromo-3 , 4-dihidro-lH-pirido [4 , 3-i>] indol-2 (5H) -carboxilato de terc-£>utilo (1.07 g, 3.04 mmol) de conformidad con el procedimiento de Ejemplo 87 (etapa a) para proporcionar el compuesto del título (1.39 g, 91%) como un sólido blanco: ¾ MR (300 MHz, CDC13) d 8.35 (s, 1H) , 7.66 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.28-7.21 (m, 2H) , 7 18 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.47 (s, 2H) , 3.77-3.65 (br m, 2H) , 3.11-3.03 (br m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 1.48 (s, 9H) .
b) 7- (2- OXO-4- (5- (trifluorometil) piridin- 2- il) piridin-1 (2H) il) - 5-tosil-3 , 4-dihidro-lfí-pirido [4 , 3-J] indol-2 (5H) -carboxilato de terc-jbutilo
Se hicieron reaccionar 4 - (5- (Trifluorometil ) piridin-2 -il) piridin-2 (1H) -ona (131 mg, 0.545 mmol) y 7-bromo-5-tosil-3,4 -dihidro- lH-pirido [4 , 3 -£>] indol-2 ( 5H) -carboxilato de terc-jbutilo (255 mg, 0.505 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) para proporcionar el compuesto del título (125 mg, 34%) como un aceite amarillo: lH NMR (300 MHz , CDCl3) d 9.01 (s, 1H) , 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.08 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H) , 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.57 (d, J" 7.2 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 7.33 (dd, J = 8. |2 , 1.6 Hz, 1H) , 7.29-7.23 (m, 4H) , 7.09 (dd, J" = 7.2, 1.8 H|z , 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.80-3.73 (br m, 2H) , 3.18-3.09 (br ¡m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 1.50 (s, 9H) .
b) sal del ácido 1 - ( 5 -Tosil - 2 , 3 , 4 , 5 - tetrahidro- l\H pirido[4,3-¿>] indol - 7- il) - 4- (5 - (trifluoromet il ) piridin-2 il)piridin-2 (1H) -on trif luoroacét ico
Fórmula Química: C31H-,,F6N404S
Masa Exacta: ¿61 .13
Peso Molecular: 661.59
Se agitó 7 - ( 2 -oxo-4 - ( 5 - ( trifluoromet il ) piridin-2-il)piridin-l (2H) -il) - 5 - tosil - 3 , 4 -dihidro- ??-pirido [4,2-b] indol-2 (5H) -carboxilato de tere-butilo (165 mg, 0.248 mmol) en TFA (3 mL) y cloruro de metileno (1 mL) por 3 La concentración de la solución bajo presión reducida
proporcionó el compuesto del título (164 mg, 100%) como un aceite amarillo; ESI MS m/z 565 [M + H] + .
c) Diclorhidrato de 1 - ( 2 , 3 , 4 , 5 -Tetrahidro- 1H-pirido[4,3-j ] indol-7-il) - 4- (5- (trifluorometil)piridin-2-il)piridin-2 ( 1H) -ona
Fórmula Química: C„H10CLF,N .O
Masa Exacta: 482.09
Peso Molecular: 48 .3 1
Se desprotegió sal del ácido 1- (5-Tosil- 2,3,4,5 - tetrahidro- lH-pirido [4 , 3 - b] indol - 7-il) -4 - (5 ( t r i f luoromet il)piridin-2-il)piridin-2 (1H) -on
t r i f luoroacé t i co (163 mg, 0.248 mmol) y convirtió la sal de di c lorhidrato , de conformidad con procedimiento del Ejemplo 106 (etapa b) pa| proporcionar el compuesto del título (30 mg , 25 ) como un sólido anaranjado: pf 308-313°C; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 9.04 (s, 1H) , 8.28 (dd, J = 8.3, 2 Hz, 1H) , 8.22 (d, J" = 8.2 Hz , 1H) , 7.81 (d, J = 1 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 1 .8 Hz, 1H) , 7.38 (d, J" = 1.8 Hz, 1H) , 7.24 (dd, J = 7 1 , 2.0 Hz, 1H) , 7.11 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz , 1H) , 4.49 s , 2H) , 3.65 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.21 (t, J = 6.2 H z , 2H) ; ESI MS m/z 411 [M + H]+; HPLC (Método B) 97 6% de (AUC) , tR = 12.4 min .
Ejemplo 72
Preparación de clorhidrato 1 - ( 2 , 3 , 4 , 5 -Tetrahidro- lHj pirido[4,3-b] indol -7-il) -4 - ( 6 - (trifluorometil)piridazin-3-il)piridin-2 (lfí) -ona a) 7 - bromo - 5 - ( t r i i sopro i 1 s i 1 i 1 ) - 3 , 4 - dihidro - 1H pi rido [ 4 , 3 - Jb] indol - 2 ( 5H) -carboxi lat o de tere-butilo
Fórmula Química: C25H3yBrN202Si
Masa Exacta: 506.20
Peso Molecular: 507.58
disolvió 7 -bromo- 3 , 4 -dihidro- lfí pir ido [4 , 3 - b] indol - 2 ( SH) - carboxi lat o de tere-butilo (300 mg, 0.85 mmol) en DMF (3 mL) , y se agregaron NaH (60% en peso de dispersión en aceite mineral, 40 mg, 1.02 mmol) y TIPSC1 (164 mg , 1.02 mmol) . Después de la agitación por 1 h, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc . La concentración de los extractos orgánicos y purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, EtOAc /hexanos ) proporcionó el compuesto del título (262 mg, 61%) como un aceite claro: 1R NMR (300 Hz , CDCl 3 ) d 7.70 (s, 1H) , 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.19 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H) , 4.59 (s, 2H) , 3.76-3.71 (br m, 2H) , 2.96-2.90 (br m, 2H) , 1.81-1.71 (m, 3H) , 1.51 (S, 9H) , 1.15 (d, J = 7.5 Hz, 18H) .
b) 7- (2- OXO-4- (6- (trifluorometil) iridazin-3-il) piridin- 1 (2H) -il) -3,4-dihidro-lH-pirido[4,3-b] indol-2 (5H) -carboxilatjo de tere-butilo
Fórmula Química: C2fiH14F3N50
Masa Exacta: 51 1 .18
Peso Molecular: 51 1.50
Se hicieron reaccionar 7-bromo-|!
(triisopropilsilil) -3 , 4 -dihidro- lJí-pirido [4 , 3-b] indol-2 (5H) carboxilato de tere-butilo (260 mg, 0.51 mmol) y 4- (|< (trifluorometil ) piridazin-3 - il ) iridin-2 (1H) -ona (123 mg, 0.510 mmol) de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) para proporcionar el compuesto del título (80 mg, 30%) como un sólido amarillo: ESI MS m/z 512 [M + H] + c) Clorhidrato de 1- (2 , 3 , 4 , 5 -Tetrahidro-lH-pirido [4 ,¡ b] indol-7-il) -4- (6- (trifluorometil) piridazin- 3 - il ) piridin-2(lH)-ona
Se desprotegió 7- (2- ???-4 (6- (trifluorometil ) piridazin- 3 -il) piridin- 1 (2H) -il ) -3 , 4 -dihidro-lH-pirido [4 , 3-b] indol-2 (5Jí) -carboxilato de tere (80
mg, 0.15 mmol) y convirtió a la sal de clorhidrato, de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 30 (etapas e y g) para proporcionar el compuesto del título (30 mg, 44 como un sólido anaranjado: pf 314-318 °C; XH NMR (300 MHz , CD3OD) d 8.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 8.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H ) , 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.48 ( a, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 1.5 Hz , 1H) , 7.33 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H) , 7.14 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz , 1H) , 4.49 (s, 2H¡) , 3.65 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H) ; ESI MS m/z 412 [M + H]+; HPLC (Método B) 96.0% de (AUC) , tR = 11¡ .6 min .
Ejemplo 73
Preparación de clorhidrato 1- (5-Metil-2 , 3 , 4 , 5 -tetrahidro- ÍÍJ pirido [4 , 3-¿>] indol-7-il) -4- (2 - (trifluorometil ) pirimidin-5 il)piridin-2 (1H) -ona
a) 5- (2-Metoxipiridin-4-il) -2- (trifluorometil ) pirimidina
jO
Se hicieron reaccionar 2-Metoxi-4- (4 , 4 , 5j 5- 1 tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il ) piridina (2.0 g, 8.5 mmol) y 5-cloro-2- (trifluorometil ) pirimidina (2.3 g, 13 mmol) de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 31 (etapa a) para proporcionar el compuesto del título (1.0 g, 46 %) como
un sólido blanco: ¾ NMR (300 MHz , CDC13) d 9.10 (s, 2H) , 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.11 (dd, J = 5.5, 1.6 Hz , 1H) , 6.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 4.02 (s, 3H) .
b) 4- (2- (Trifluorometil) irimidin-5-il)piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C 10H6F3N3O
Masa Exacta: 241 .05
Peso Molecular: 241. 17
Se hizo reaccionar 5- (2-Metoxipiridin-4-il) -: (trifluorometil ) irimidina (900 mg, 3.5 mmol) de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 31 (etapa c) para proporcionar el compuesto del título (470 mg, 56%) como |un sólido anaranjado: XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 11.6 (br |s, 1H) , 9.41 (s, 2H) , 7.61 (d, J = 6.8 Hz , 1H) , 6.91 (s, 1H) , 6.68 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz , 1H) .
c) 5-metil-7- (2-oxo-4- (2- (trifluorometil) pirimidin-il)piridin-l (2H) -il) -3 , 4 -dihidro- lH-pirido [4 ,3-b] indol-2 (5H) -carboxilato de terc-jbutilo
Fórmula Química: C,7H26F3N50;(
Masa Exacta: 525.20
Peso Molecular: 525.52
Se hicieron reaccionar 4- (2- (Trifluorometil) pirimidin-5-il) piridin-2 (1H) -ona (100 mg, 0.42 mmol) y 7-bromo-5-metil-3 , 4 -dihidro- lH-pirido [4
£»] indol-2 (5H) -carboxilato de terc-butilo (116 mg, 0.32 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) para proporcionar · el compuesto del título (41 mg, 24%) como ún aceite amarillo: ESI MS m/z 526 [M + H]+.
d) Clorhidrato de 1- (5-Metil-2 , 3 , 4 , 5 - tetrahidro- ljíí-pirido [4 , 3 -b] indol -7-il) -4- (2- (trif luorometil ) irimidin-5 -il)piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C22H|9C1FJN50
Masa Exacta: 461.12
Peso Molecular: 461.87
Se desprotegió 5 -met i 1 - 7 - ( 2 - oxo - 4 - (
( t r i flúor orne t i l)pirimidin-5-il)piridin-l (2íí) - il) - 3, 4 dihidro - lfí-pirido [4 , 3 -b] indol - 2 (5H) - carboxilato de tere-butilo (41 mg, 0.078 mmol) y convirtió a la sal de clorhidrato, de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 30 (etapas e y g) para proporcionar el compuesto del título (29 mg , 80%) como un sólil do amarillo: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.51 (s, 2H) , 9.37 (br s, 2H) , 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.62-7.60 (m, 2H) , 7.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.10 (dd, J = 8.3 , 1.7 Hz, 1H) , 6.88 (dd, J" = 7.1, 2.0 Hz, 1H) , 4.38-4.34 (br m, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.56-3.50 (br m, 2H) , 3.11 (t, J" = 5.8 Hz, 2H) ; ESI MS m/z 426 [M + H] + ;
HPLC (Método B) >100% de (AUC), tR = 12.2 min.
Ejemplo 74
Preparación de clorhidrato 1- (5-Metil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH pirido [4 , 3-¿] indol-7-il) -4- (5- (trifluorometil) pirimidin-2 - il)piridin-2 (1H) -ona
a) 2- (2-Metoxipiridin-4-il) -5- (trifluorometil) pirimidina
Fórmula Química: CnHgF3N30
Masa Exacta: 255.06
Peso Molecular: 255.20
Se hicieron reaccionar 2 -Metoxi-4 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) iridina (1.66 g, 7.06 mmol) y 2 -cloro-5 - (trifluorometil ) irimidina (1.3 g, 7.1 mmol) de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 31 (etapa a) para proporcionar el compuesto del título (307 mg, 16%) como un sólido blanco: XH NMR (300 MHz , CDC13) d 9.08 (s, 2H) , 8.34 (d, J = 5.3 Hz , 1H) , 7.89 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz , 1H) , 7.81 (s, 1H) , 4.01 (s, 3H) .
b) 4- (5- (Trifluorometil) pirimidin-2 - il) piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C10H6F3N3O
Masa Exacta: 241.05
Peso Molecular: 241. 17
Se hizo reaccionar 2 - ( 2 -Metoxipi ridin- - i ) -5 -( t ri f luoromet i 1 ) pirimidina (400 mg , 1.56 mmol)
conformidad con el procedimiento del Ejemplo 31 (etapa c) para proporcionar el compuesto del título (200 mg, 63 %) como un sólido blanco: 1H NMR (300 MHz,
DMS0-d6) d 11.9 (br s, 1H) , 9.43 (s, 2H) ( 7.58 (d, J =
6.8 Hz, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.06 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz,
1H) .
c) 5-métil-7-(2- oxo - 4 - ( 5 - ( t r i f luororne t i 1) pirimidin-2 il)piridin-l (2H) -il) -3, 4 -dihidro- lH-pirido [4,3-jb] indol-2 ( SH) -carboxilato de terc-jbutilo
Fórmula Química: C27H26F,N50
Masa Exacta: 525.20
Peso Molecular: 525.52
Se hicieron reaccionar 4-(
( Tr i f luoromet i l)pirimidin-2-il)piridin-2 (1H) - ona (100 mg , 0.34 mmol) y 7 -bromo - 5 -me t i 1 - 3 , 4 - dihidro - 1H pirido [4 ,3 -£>] indol-2 ( 5H) -carboxilato de t ere -bu t ij lo (124 mg , 0.339 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) para proporcionar el compuesto del título (70 mg, 39%) como un sólido amarillo: *H NMR (300 MHz, CDCl3) d 9.11 (s, 2H) , 7.86 (s, 1H) , 7.59-7.53 (m, 2H) , 7.38 (s, 1H) , 7.28-7.26 (m, 1H) , 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.89-4.63 (br m, 2H) , 3.90-3.80 (br m, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 2.88-2.79 (br m, 2H) ,
1.50 (s , 9H) .
d) Clorhidrato de 1 - ( 5 - Met i 1 - 2 , 3 , 4 , 5 - tetrahidro - 1H-pirido[4,3-jb] indol-7-il) -4- (5- ( t ri f luoromet i 1 ) p i rimidin- 2 - i 1 ) i ridin - 2 (1H) -ona
Fórmula Química: C-,2H19C1F3N50
Masa Exacta: 461.12
Peso Molecular: 461.87
Se desprotegió 5 -met i 1 - 7 - ( 2 -oxo - 4 - (
( tri fluoromet i l)pirimidin-2-il)piridin-l (2Jí) - il) - 3,4 dihidro-líí-pirido [4, 3-jb] indo1-2 (5fí) - carboxilato de tere-butilo (70 mg , 0.13 mmol) y convirtió a la sial de clorhidrato, de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 30 (etapas e y g) para proporcionar el compuesto del título (51 mg , 87%) como un sólido amarillo: pf 301-309°C; 1K NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.48 (s, 2H) , 9.37 (br s, 2H)( 7.89 (d, J = 7.2 Hz , 1H) , 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H) , 7.12 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 4.41-4.31 (br m, 2H) , 3.71 (s, 3H), 3.51-3.48 (br m, 2H) , 3,10 (t, J" = 5.6 Hz, 2H) ; ESI MS m/z 426 [M + H] + ; HPLC (Método B) 97.9% de (AUC), tR = 12.6 min.
Ejemplo 75
Preparación de clorhidrato 1 - ( 5 - Me t i 1 - 2 , 3 , 4 , 5 - tetrahidro- lH-pirido [4 , 3 - Jb ] indol - 7-il) - 4- ( ( 6 - trif luoromet il ) piridin- 3 - il ) metoxi ) piridin- 2 ( 1H) -on¡a a) 2-Metoxi-4- ( (6- (trifluororaetil) iridin-3 il)metoxi)piridina
Se combinaron 4 -BromoBromo-2 -metoxipir itiina (3.06 g, 16.2 mmol) , ( 6 - ( t r i f luorome t i 1 ) p i ri din - 3 -il)metanol (2.74 g, 15.5 mmol) , 3,4,7, 1-tetrametilf enantrolina (0.36 g, 0.15 mmol) , Cul (0.14 g, 0.74 mmol) y Cs2C03 (7.57 g, 23.2 mmol) en tolueno (15 mL) y se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno por 16 h. En el enfriamiento la mezcla se purificó por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, hexanos/EtOAc , 1:0 hasta 1:1) para proporcionar el compuesto del título (3.19 g, 72 %) como un aceite rojo: 1H NMR ( 300 MHz, CDC13) d 8 78
(s, 1H) , 8.02 (d, J = 5.9 Hz , 1H) , 7.95 (d, J = 8.1
Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.55 (dd, J = 5.9,
2.2 Hz, 1H) , 6.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 3.93 ( s , 3H) .
b) 4- ( (6- (Trifluorometil) piridin-3-il) metoxi) iridin-2 (1H) ona
Fórmula Química: C H9F3N202
Masa Exacta: 270.06
Peso Molecular: 270.21
Se hizo reaccionar 2-Metoxi-4- ( (6- (trifluorometil) piridin-3 -il) metoxi) piridina (3.19 g, 11.2 mmol) de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 31 (etapa c) para proporcionar el compuesto del título (2.04 g,
67%) como un sólido blanco: XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 11.2 (br s, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.96 (d,
J = 8.0 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 7.3 Hz , 1H) , 5.95 (dd, J = 7 3,
2.5 Hz, 1H) , 5.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 5.25 (s, 2H) .
c) 5-metil-7- (2-???-4- ( (6- (trifluorometil ) piridin il) metoxi) piridin-1 (2H) -il) -3 , 4-dihidro-??-pirido [4,3-b] indol -2 ( 5H) -carboxilato de tere-butilo
Fórmula Química: CjtjH-jgFjN;,©.,
Masa Exacta: 554.2 1
Peso Molecular: 554.56
Se hicieron reaccionar 4- ( (6·
(Trifluorometil) iridin-3-il) metoxi) piridin-2 (1H) -ona (177 mg, 0.655 mmol) y 7-bromo-5-metil-3 , 4 -dihidro- lfí-pirido [4 ,3-
b] indol-2 (5H) -carboxilato de tere-butilo (200 mg, 0.54 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) para proporcionar el compuesto del título (120 mg, 40%) como un aceite amarillo: ¾ NMR (300 MHz , CDC13) d 8.80 (s, 1H) , 7.95
(d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 8.0 Hz , 1H) , 7.28 (m, 1H) , 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.06-6.04 (m, 2H) , 5.16 (s, 2H) , 4.65-4.js0
(br m, 2H) , 3.89-3.79 (br m, 2H) , 3.63 (s, 3H) , 2.87-2.78 (br ra, 2H) , 1.50 (s, 9H) .
d) Diclorhidrato de 1- (5-Metil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro- l!fí-pirido [4, 3-b] indol-7-il) -4- ( (6- (trifluorometil) piridin- 3 -il) metoxi) piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C24H23C12F1N40,
Masa Exacta: 526.12
Peso Molecular: 527.37
Se desprotegió 5-metil-7- (2-oxo-4- ( (6- ( trifluorometil) piridin- 3- il) metoxi) piridin- 1 (2H) -il) -3,4-dihidro-lH-pirido [4 , 3-¿>] indol-2 (5fí) -carboxilato de tere-butilo (120 mg, 0.21 mmol) y convirtió a la sal de diclorhidrato, de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 30 (etapas e y g) para proporcionar el compuesto del título (90 mg, 81%) como un sólido blanco: pf 286-291°C;| 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.54 (br s, 2H) , 8.89 (s, 1H) , 8|.19
lavó con agua y se concentró para proporcionar el compuesto del título (96 mg, 29%) como un sólido amarillo: 1H NMR (300 MHz , CDC13) d 8.88 (s, 1H) , 8.00 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H|) , 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.36 (d, J" = 7.6 Hz, 1H) , 7.28-7.26 (m, 1H) , 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.12 (dd, J" = 7.6, 2.7 Hz, 1H) , 6.04 (d, J = 2.7 Hz , 1H) , 5.26 (s, 2H) , 4.63-4.58 (br m, 2H) , 3.87-3.76 (br m, 2H) , 3.63 (s, 3H) , 2.86-2.76 (br m, 2H) , 1.50 (s, 9H) .
b) Diclorhidrato de 1- (5-Metil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l|H-pirido [4, 3-£>] indol-7-il) -4- ( (5- (trifluorometil) piridin-2-il) metoxi) piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C24H23C12F,N4
Masa Exacta: 526.12
Peso Molecular: 527.37
Se desprotegió 5-metil-7- (2-oxo-4- (
(trifluorometil ) piridin-2 - il) metoxi ) piridin- l(2H)-il)-3,4-dihidro-lH-pirido [4 , 3 -b] indol -2 ( 5H) -carboxilato de tere butilo (90 mg, 0.16 mmol) y convirtió a la sal de diclorhidrato, de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 30 (etapas e y g) para proporcionar el compuesto del título (76 mg, 90%) como un sólido blanco: pf 296-300°C; NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.93 (s, 1H) , 8.23 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 7.70 (d, J = 7.5 Hz , 1H) ,
7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.06 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H) , 6.47 (dd, J = 7.5, 2.7 Hz , 1H) , 6.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 5.42 (s, 2H) , 4.48 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 3.67 (t, J" = 6.1 Hz, 2H) , 3.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H) ; ESI MS m/z 455 [M + H]+; HPLC (Método B) 97.6% de (AUC) , tR = 12 min.
Ejemplo 77
Preparación de clorhidrato 5- (Benciloxi) -2- (5-metil-2 , 3 , 4 , 5 tetrahidro-lH-pirido [4 , 3-b] indol-7-il) piridazin-3 (2H) -onaj a) 5- (Benciloxi ) piridazin-3 (2H) -ona
Número de Registro CAS 1008517-73-4
Fórmula Química: ???10?2
Masa Exacta: 202.07
Peso Molecular: 202.2 1
Este compuesto se preparó de conformidad con el procedimiento de Stenkamp et al., WO 2008/022979.
b) 7- (4- (benciloxi) -6-oxopiridazin-l (6H) -il) -5-metil-3 dihidro-lH-pirido [4 , 3-¿] indol-2 (5H) -carboxilato de terC-butilo
Fórmula Química: C28H30N4O4
asa Exacta: 486.23
Peso Molecular: 486.56
Se hicieron reaccionar 5- (Benciloxi) piridaztln-
? NMR (500 ???, CDCl3) d 7.85 (d, J" = 2.8 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 6.01 (dd, J = 10.2, 2.2 Hz, 1H) , 4.15-4.12 (m, 1H) , 3.75 (dt, J = 11.6, 2.5 Hz , 1H) , 2.18-2.02 (m, 2H) , 1.78-1.66 (m, 3H) , 1.62-1.55 (m, 1H) .
c) 2- (Tetrahidro-2H-piran-2-il) -5- ( 4
(tri f luorome til) f enil ) iridazin-3 ( 2 H) -ona
Fórmula Química: C16H15F3N202
Masa Exacta: 324.11
Peso Molecular: 324.30
Se hicieron reaccionar t r i f luorome tansul f ona t o de 6 - Oxo- 1 - ( e t rahidro - 2H-pi ran- 2 - i 1 ) - 1 , 6 -dihidropir idaz in- 4 - ilo (2.47 g, 7.5 mmol) y ácido 4 - trif luorometilf enilborónico (2.56 g, 15 mmol) de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 31 (etapa a) para proporcionar el compuesto del título (500 mg , 20%) como un sólido blanco: ESI MS m/z 325 [M + H] + .
d) 5- (4- ( Tri f luorome t i 1 ) f en i 1 ) p i r i da z in - 3 (2H) -ona
: CnH7F3N-,0
240.05 "
lar: 240.18
Se hizo reaccionar 2 - ( Te t rahidro - 2 H-pi ran - 2 - i 1 ) -5 - ( 4 - ( tri f luoromet i 1) fenil)piridazin-3 {2H) -ona (500 mg , 1.54 mmol) de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 31 (etapa c) para proporcionar el compuesto del título (100 mg , 27%) como un sólido ESI MS m/z 241 [M + H] + .
e) 5 -met i 1 - 7 - ( 6 -oxo- 4 - ( fl
(trifluorometil) fenil)piridazin-l(6H) -il) -3,4-dihidro-lH-pirido [4 , 3 -±>] indol - 2 ( 5H) -carboxilato de Cerc-butilo
Fórmula Química: C28H27F3N403
Masa Exacta : 524.20
' Peso Molecular: 524.53
Se hicieron reaccionar 5 - (|·
(Trifluorometil) fenil)piridazin-3(2H) -ona (100 mg , 0.41 mmol) y 7 -bromo - 5 - me t i 1 - 3 , 4 - dihidro - lfí-pirido [4 , 3 - b] indol-2 ( 5H) -carboxilato de terc-¿utilo (151 mg , 0.41 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) para proporcionar el compuesto del título (65 mg , 30%) como un sólido amarillo: NMR (300 MHz , CDC13) d 8.20 (s, 1H) , 7.81 ( d , J" = 8.4 Hz, 2H) , 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 6.9
Hz, 1H) , 7.26-7.24 (m, 1H) , 4.62 (s, 2H) , 3.89-3.80 (br m, 2H) , 3.66 (s, 3H) , 2.84 (br m, 2H) , 1.51 (s, 9H) .
f) Clorhidrato de 2 - ( 5 - Met i 1 - 2 , 3 , 4 , 5 - tetrahidro - 1H-pirido[4,3-£>] indol-7-il) -5 - (4-( trif luorometil) f eni 1) piridaz in- 3 (2H) -ona
Fórmula Química: C23H20ClF3N4O
Masa Exacta: 460.1 3
Peso Molecular: 460.88
Se desprotegió 5 - me t i 1 - 7 - ( 6 - oxo - 4 - ( i - ( t r i f luorome t i l)fenil)piridazin-l (6H) -il) -3,4-dihidro-lH-pirido[4,3-jb] indol-2 (5H) - carboxilato de tere-butilo (65 mg , 0.12 mmol) y convirtió a la s al de clorhidrato, de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 30 (etapas e y g) para proporcionar el compuesto del título (47 mg , 80%) como un sóli do anaranjado: pf 315-320°C; XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 9.37 (s, 2H) , 8.56 (d, J = 2.2 Hz , 1H) , 8.13 (d, = Hz, 2H) , 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.72 (d, J 1.6 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 7.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.25 (dd, J" = 8.4, 1.8 Hz, 1H) , .4.36 (s, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.58-3.48 (br m, 2H) , 3.11 (t, J" = 5.7 Hz, 2H) ; ESI MS m/z 425 [M + H]+; HPLC
(Método A) 96.6% de (AUC) , tR = 15.7 min.
Ejemplo 79
Preparación de clorhidrato 4 - ( 5 - Cloropi r idin - 2 - i 1 ) - 1
(9-metil-2,3,4/5-tetrahidro-lH-pirido[3,4-jb]indol-7 il)piridin-2 (1H) -ona
a) 7-(4-(5-cloropiridin-2-il)-2- oxopir idin- 1 ( 2H) - il 9-metil-3,4-dihidro-lH-pirido[3,4-Í3] indol - 2 ( 9H) -carboxilato de tere -butilo
Se hicieron reaccionar 7 -bromo - 9 -met i 1 - 3 , |4 -dihidro-lH-pirido [3 , 4 - i>] indol -2 (9H) - carboxilato |de tere-butilo (200 mg , 0.549 mmol) y 4 - ( 5 - el oropiridin 2 - i 1 ) pir idin- 2 ( 1H) - ona (87 mg , 0.42 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) para proporcionar el compuesto del título (97 mg , 47| como un sólido amarillo: 1K NMR (300 MHz, CDC13) 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.80 ( dd , J = 8.5, 2.3 Hz, 1H) , 7.75 (d, J" = 8.4 Hz, 1H) , 7.55 (traslapado dd,| J = 7.4 Hz, 2H) , 7.36 (s, 1H) , 7.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.08 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz , 1H) , 7.00 (dd, Jf = 7.1, 1.8 Hz, 1H) , 4.65 (s, 2H) , 3.76 (br m, 2H) , 3J65
(s, 3H) , 2.82 (br m, 2H) , 1.52 (s, 9H) .
b) Clorhidrato de 4 - ( 5 - Clorop i r i din - 2 - i 1 ) - 1 - ( 9 -me t i 2 , 3, 4, 5-tetrahidro-lH-pirido [3, 4 -£>] indol - 7 -il)piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C2,H70CI2N4O
Masa Exacta: 426.10
Peso Molecular: 427.33
Se desprotegió 7 - ( 4 - ( 5 - cl oro i r i din - 2 - i 1 ) - 2 -oxopiridin- 1 (2H) -il) -5-metil-3,4-dihidro-lH-pi r ido [ 3 , 4 - b] indol - 2 ( 5H) - carboxi lat o de tere-butilo (97 mg , 0.20 mmol) y convirtió a la sal |de clorhidrato, de conformidad con el procedimiento dlel
Ejemplo 30 (etapas para proporcionar el compuesto del título as a sólido anaranjado (68 m'g , 88%) : pf 310-320°C; XH NMR (500 MHz, CD3OD) d 8.73 (dd, J" = 2.4, 0.6 Hz, 1H) , 8.03 (dd, J = 8.5, 0.5 Hz, 1H) , 8.00 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 7.1
Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 7.56 (d, .7 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.19 (dd, 1,
2.0 Hz, 1H) , 7.14 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H) , 4.56 (s, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 3.61 (t, J = 6.1 Hz , 2H) , 3.14 (t, J = 6.1 Hz, 2H) ; ESI MS m/z 391 [M + H] + ; HPLC (Método A) >99% de (AUC) , tR = 11.9 min.
Ejemplo 80
Preparación de clorhidrato 1 - ( 2 , 9 - D ime t i 1 - 2 , 3 , 4 , 9 tetrahidro -lH-pirido[3,4-jb] indol - 7 - i 1 ) - 4- (5
cloropiridin-2-il)piridin-2 (lfí) - ona
Se hizo reaccionar 4 - ( 5 - Cloropiridin- 2 - i 1 ) - 0. - (5-metil-2,3,4, 5 - tetrahidro - líí- irido [ 3 , 4 - b] indol - 7 -il ) piridin-2 ( 1H) -ona (104 mg , 0.266 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 47 para proporcionar el compuesto del título (75 mg , 70%) como un sólido amarillo: pf 283-295°C H NMR (500 MHz , CD30D) d 8.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H) 7.99 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz , 1H) , 7.79 (d, J" = 7.2 H;z , 1H) , 7.67 (d, J" = 8.3 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.31 (|d , J = 1.6 Hz, 1H) , 7.19 (dd, J" = 7.1, 1.8 Hz, 1H) , 7.|15 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H) , 4.65 (br s, 2H) , 3.74 (jm , 5H) , 3.21 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.17 (s, 3H) ; ESI |MS m/z 405 [M + H]+; HPLC (Método B) 98.7% de (AUC) , tR = 12.1 min .
Ejemplo 81
Preparación de clorhidrato 4- (5- (Tr i f luoromet il ) piridin-2-il) -1- (9-metil-2,3,4,5- tetrahidro-lH-pirido [3, 4 -Jb] indol-7-il) piridin-2 (lfí) ona
a) 9-metil-7- (2- oxo -4- (5- (trif luoromet il) piridin-il)piridin-l (2H) -il) -3, -dihidro- lH-pirido [3,4-J ] indol - 2 ( SH) - carboxi lat o de terc-jbufcilo
Fórmula Química: C2gH27F3N 03
Masa Exacta: 524.20
Peso Molecular: 524.53
Se hicieron reaccionar 7 -bromo - 9 - me t i 1 - 3 , 4 -dihidro - lH-piri do [3 , 4 -£>] indol - 2 (9H) -carboxilato de terc-Jbutilo (100 mg , 0.417 mmol) y 4- ( 5 - ( tri f luorome ti l)piridin-2-il)piridin-2 (1H) -ona (197 mg , 0.542 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) para proporcionar el compuesto del título (168 mg , 66%) como un sólido amarillo:
NMR (300 MHz , CDCl3) d 9.00 (s, 1H) , 8.07 (dd, J 8.3, 1.9 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7. 58 (traslapado dd, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.37 (s, 1H) , 7.26 (d, 1H bajo solvente) , 7.08 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz , 1H) , 7.03 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H) , 4.66 (s, 2H) , 3.76 (br m, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 2.82 (br m, 2H) , 1.52
(s, 9H) .
b) Clorhidrato de 4 - ( 5 - ( Tr i f luorome t i 1 ) pi ridin - 2 - i 1 )¡ 1- (9-metil-2,3,4, 5 - t e t rahi dro - 1H- i r ido [3 , 4-j ] indol-7-il)piridin-2 (1H) -ona
Se desprotegió 9 -me t i 1 - 7 - ( 2 - oxo - 4 - ( 5 - ( t r i f luorome t i l)piridin-2-il)piridin-l(2H) -il) -3,4-dihidro-lH-pirido[3,4-b] indol-2 (9H) -carboxilato de terc-j utilo (168 mg , 0.321 mmol) y convirtió a la s al lorhidrato, de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 30 (etapas e y g) para proporcionar el compuesto del título como un sólido anaranjado ( 73 mg, 54%) : pf 305-315°C; XH NMR (500 MHz , CD30D) d 9.05 (s, 1H) , 8.28 ( dd , J" = 8.3, 2.2 Hz, 1H) , 8.22 (d, J = 8.3, Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.40
(d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.25 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz , 1H) ,
7.15 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H) , 4.57 (s, 2H) , 3 74 (s, 3H) , 3.62 (t, J = 6.1 Hz , 2H) , 3.15 (t, J = 5 - 9 Hz, 2H) ; ESI MS m/z 425 [M + H]+; HPLC (Método A) 96.4% de (AUC) , tR = 12.6 min.
Ejemplo 82
Preparación de clorhidrato 1 - ( 2 , 9 - Dime t i 1 - 2 , 3 , 4 , 9 tetrahidro- lH-pirido [3 , 4-Jb] indol-7-il) -4- (5- ( t r i f luoromet i 1) piridin-2-il)piridin-2(l-:f) -ona
Se hizo reaccionar 4- (5- (Tri f luoromet i 1 )piridin-2-il) -1- (9-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[3,4-£>] indol - 7- il)piridin-2 (1H) ona (125 mg, 0.294 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 47 para proporcionar el compuesto del título (97.9 g, 78%) como un sólido amarillo: pf 280-290°C; 1U NMR (500 MHz , CD3OD) d 9.05 (s, llí) , 8.28 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz , 1H) 8.22 (d, J = 8.4, Hz , 1H) , 7.84 (d, J" = 7.1 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 7.59 (d, J" = 1.6, 1H) , 7.40 (d, J = 1.7 Hz , 1H) , 7.25 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz , 1H) , 7.16 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H) , 4.87 (s, 1H) , 4.51 (s, 1H) , .3.87 ( s , 1H) , 3.75 (br s, 3H) , 3.55 (br s, 1H) , 3.21-3.17 (m,
5H) ; ESI MS m/z 439 [M + H]+; HPLC (Método B) 98.3% de (AUC) , tR = 12.8 min.
Ejemplo 84
Preparación de clorhidrato 4- ( (5-Fluoropiridin-2-il)metoxi) -1- (9-metiiL
2,3,4, 9-tetrahidro-lH-pirido [3 ,4-jb] indol-7-il)piridin-2 (1H) -ona a) 7- (4- ( (5-fluoropiridin-2-il)metoxi) -2-oxopiridin-l (2fí) -il) -9-metiJl 3,4-dihidro-lH-pirido[3,4-jb] indol-2 (9Jí) -carboxilato de tere-butilo
Fórmula Química: C28H29FN404
Masa Exacta: 504.22
Peso Molecular: 504.55
Se hicieron reaccionar 7-brario-9-metil-3,4-dihidro-lH-pirido[3, -b] indol-2 (9JÍ) -carboxilato de tere-butilo (306 mg, 0.840 mmol) y 4- (4-fluorobenciloxi) iridin-2 (lfí) -ona (142 mg, 0.640 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) para proporcionar el compuesto del título (157 mg, 49%) como un sólido amarilio/ erde : ¾ NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.54-7.46 (m, 3H) , 7.34-7.28 (m, 2H) , 7.01 (dd, J= 8.2, 1.8 Hz, 1H) , 6.10 (d, J= 2.7 Hz, 1H) , 6.07 (s, 1H) , 5.17 (s, 2H) , 4.63 (br m, 2H) , 3.74 (br m, 2H) , 3.62 (s, 3H) , 2.80 (br m, 2H) , 1.51 (s, 9H) .
b) Clorhidrato de 4- ( (5-Fluoropiridin-2-il)metoxi) -1- (9-metil-2, 3, 4¡, 9 tetrahidro-lfí-pirido [3,4-b] indol-7-il) iridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C23H22C1FN40,
Masa Exacta: 440.14
Peso Molecular: 440.90
Se desprotegió 7- (4- ( (5-fluoropiridin-2-il)metoxi)
2-oxopiridin-l (2H) -il) -9-metil-3 , 4 -dihidro- lH-pirido [3,4-i>] indol-2 (9H) -carboxilato de terc-butilo (157 mg, 0.312 mmol) y convirtió a la sal de clorhidrato, de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 30 (etapas e y g) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (72.7 mg, 54%) : pf 285-295°C; XH NMR (500 MHz, CD3OD) d 8.51 (s, 1») , 7.72-7.59 (m, 4H) , 7.46 (d, J = 1.0 Hz , 1H) , 7.05 (dd, J 8.3, 1.5 Hz, 1H) , 6.32 (dd, J = 7.6, 2.6 Hz, 1H) , 7.05 (d,[ J" = 2.6 Hz, 1H) , 5.26 (s, 2H) , 4.54 (s, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 3.|60 (t , J = 6.0 Hz, 2H) , 3.12 (t, J = 5.8 Hz, 2H) ; ESI MS m/z 4¡05 [M + H]+; HPLC (Método B) 98.3% de (AUC) , tR = 12.0 min.
Ejemplo 85
Preparación de clorhidrato 1- (2 , 9-Dimetil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidrjo lfí-pirido [3 , 4-jb] indol-7-il) -4- ( (5-fluoropiridin-2 - il) metoxi) iridin-2 (1H) -ona
Se hizo reaccionar 4- ( (5-Fluoropiridin{2-il) metoxi) -1- (9-metil-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-pirido [3,4-b] indol-7-il)piridin-2 (1H) -ona (76 mg, 0.19 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 47 para proporcionar el compuesto del título (61 mg, 79%) como un sólido amarillo pf 287-300°C; XH NMR (50.0 MHz, CD3OD) d 8.51 (d, J = 2.6 Hz ,
1H) , 6.49 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H) , 4.66 (br m, 2H) 3.76 (br m, 2H) , 3.66 (s, 3H) , 2.82 (br m, 2H) , 1.52 (s, 9H) .
b) Clorhidrato de 1 - ( 9 -Met il - 2 , 3 , 4 , 9 - tetrahidro- lff-pirido[3,4-b] indol -7-il) -4- (6- ( trifluoromet i l)piridin-3-il)piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C23H20ClF3N4O
Masa Exacta: 460. 13
Peso Molecular: 460.88
Se desprotegió 9 -met il - 7 - ( 2 - oxo-4 - (
( trifluoromet il ) piridin-3-il) piridin- l(2H)-il)-3,4-dihidro- lH-pirido [3 , 4 -b] indol - 2 ( 9H) -carboxilato de terjc butilo (129 mg, 0.25 mmol) y convirtió a la sal de clorhidrato, de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 30 (etapas e y g) para proporcionar el compuesto del título (67 mg, 58%) como un sólido amarillo/marrón: pf 315-320°C; H NMR (500 MHz , CD3OD) d 9.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz , 1H) , 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 7.57 (d, J = 1.7 Hz , 1H) , 7.15 (dd, J" = 8.3, 1.8 Hz , 1H) , 7.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.89 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H) , 4.57 (br m, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 3.62 (br m, 2H) , 3 15 (br m, 2H) ; ESI MS m/z 425 [M + H] + ; HPLC (Método |B;
97.4% de (AUC) , tR = 12.3 min.
Ejemplo 87
Preparación de clorhidrato 1 - ( 2 , 3 , 4 , 9 - Te t rahidro - 1H¡- pirido[3,4-b] indol-7-il) - 4- (5- ( t r i f luorome t i 1 ) i r idin - 2 - i 1 ) pi r idin- 2 (lfí) -ona a) 7-bromo-9-tosil-3 , 4-dihidro-lH-pirido [3, 4 - b] indol 2 (9H) -carboxilato de tere-butilo
Fónnula Química: C23H25BrN,04S
Masa Exacta: 504.07
Peso Molecular: 505.42
Se agregaron solución NaOH 6 N (6 mL|) , (Bu4N) 2S04 (50% en peso de solución en H20, 0.20 mL) , TsCl (646 mg , 3.39 mmol) a una suspensión de 7-bromo-3,4-dihidro-lH-pirido[3,4-jb] indol - 2 (9H) - carboxilato de tere-butilo (991 mg , 2.82 mmol) en tolueno (20 mL) y la suspensión resultante se agitó a 25°C por 1.5 H20 y se agregó EtOAc a la suspensión y las fases |se separaron. La fase orgánica se lavó con H20, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1.285 g, 90%) como una espuma blanca: 1H NMR (300 MHz , CDC13) d 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.78-7.66 (m, 2H) , 7.36 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H) , 7.25-7.21 (m, 2H) , 7.21-7.13 {ra,
1H) , 4.92-4.81 (m, 2H) , 3.74-3.63 (m, 2H) , 2.70-2 61 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 1.50 (s, 9H) .
b) 7- (2-OXO-4- (5- (trifluorometil)piridin-2-il)piridin-l (2H) -il) -tosil-3, 4-dihidro-lH-pirido [3 , 4-b] indol-2 (9H) -carboxilato de teqc butilo
Fórmula Química: C34H31F3N405S
Masa Exacta: 664.20
Peso Molecular: 664.69
Se acoplaron 4- (5- (Trifluorcmetil)piridin-2-il)piridin-2(lfí)-ona (200 mg, 0.830 mmol) y 7-brcmo-9-tosil-3, 4-dihidro-lfí-pirido [3, 4-£] indol-2 (9fí) -carboxilato de tere-butilo (419 mg, 0.830 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) para proporcionar el compuesto del título (222 mg, 40%) como un sólido amarillo: ¾ NMR (500 Hz, CDC13) d 9.02 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.80 (br s, 2H) , 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 7.9 «z,
1H) , 7.27 (3H, bajo solvente pico), 7.07 (d, J= 6.8 Hz, 1H) , 4.91 (br m, 2H) , 3.71 (br m, 2H) , 2.71 (br m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 1.52 (s, 9H) c) 1- (9 -Tosil -2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-¿] indol-7- i 4- (5- (trifluorometil)piridin-2-il)piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C29H,3F3N403S
Masa Exacta: 564.14
Peso Molecular: 564.58
Se desprotegió 7- (2-oxo-4- (
(trifluorometil) piridin-2-il) piridin-1 (2H) -il) -9-tosil-3 , 4-dihidro-lH-pirido [3 , 4-¿>] indol-2 (9fí) -carboxilato de terc-butilo (222 mg, 0.334 mmol) de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa e) para proporcionar el compuesto del título (131 mg, 58%) como un sólido amarillo: K NMR (300 MHz, CDCl3) d 9.02 (s, 1H) , 8.25 (d, J = 1.6 Hz , 1H) , 8.08 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 7.75 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.48 (d, J" = 8.3 Hz, 1H) , 7.32 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H) , 7.28-7.24 (3H, bajo solvente pico), 7.08 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz,
1H) , 4.30 (br s, 2H) , 3.13 (t, J = 5.6 Hz , 2H) , 3.61 (br m, 2H) ,-2.36 (s, 3H) .
d) Diclorhidrato de 1- (2 , 3 , 4 , 9-Tetrahidro-lfí-pirido [3 ,| £>] indol-7-il) -4- (5- (trifluorometil) piridin-2 - il ) piridin-2 (1H) -ona
Se desprotegió 1- ( 9-Tosil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-b] indol-7-il) -4 - (5- ( trifluorometil) piridin- 2-il)piridin-2 (1H) -ona (130 mg, 0.23 mmol) de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 106 (etapa b) para proporcionar
el compuesto del título (39.5 mg, 36%) como un sólido amarillo: pf 320-330°C; XH NMR (500 MHz , CD3OD) d 9.05 (s, 1H) , 8.28 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H) , 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.24 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H) , 7.13 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 3.63 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.14 (t, J = 6.1 Hz, 2H) ; E'SI
MS m/z 411 [M + H]+; HPLC (Método B) 98.4% de (AUC) , .6 mm .
Ejemplo 88
Preparación de clorhidrato 5- (Benciloxi) -2- (9-metil-2, 3 , 4 , 9- tetrahidro-lH-pirido [3,4-J ] indol-7-il) piridazin-3 (2Jf) -onaj a) 7- (4 - (benciloxi ) -6-oxopiridazin- 1 (6H) -il) -9-me il-3, 4-dihidro-lH-pirido [3 , 4-£>] indol-2 {9H) -carboxilato de tere jbutilo
Fónnula Química: C28Hj0N4O4
Masa Exacta: 486.23
Peso Molecular: 486.56
Se acoplaron 5- (Benciloxi) piridazin-3 (2H) -ona (197 mg, 0.974 mmol) y 7-bromo-9-metil-3 , 4 -dihidro- lH-pirido [3 b] indol-2 (9H) -carboxilato de terc-jbufcilo (353 mg, 0.966 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) para proporcionar el compuesto del título (130 mg, 28%) como I un
sólido amarillo/verde: XH N R (300 MHz, CDC13) d 7.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 7.45-7.40 (m, 7??) , 7.21 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz , 1H) , 5.08 (s, 2H) , 4.64 (br ?, 2H) , 3.75 (br m, 2H) , 3.63 (s, 3H) , 2.80 (br m, 2H) , 1.52 (s, 9H) .
b) Clorhidrato de 5 - (Benciloxi ) -2 - ( 9-metil-2 , 3 , 4 , | tetrahidro- lH-pi ido [3 , 4 - jb] indol-7 - il) piridazin-3 (2H) -ona
Fórmula Química: C23H23C1N402
Masa Exacta: 422.15
Peso Molecular: 422.91
Se desprotegió 7- (4- (benciloxi) -6 -oxopiridazin 1 (6ff) - il) -9-metil-3, 4 -dihidro- ??-pirido [3,4-Jb] indol-2 (9H) -carboxilato de tere-butilo (130 mg, 0.27 mmol) y convirtió a la sal de clorhidrato, de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 30 (etapas e y g) para proporcionar el compuesto del título (55.7, 48%) como un sólido amarillo: pf 235-245°C; 1H NMR (500 MHz, CD30D) d 7.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.50-7 48 (m, 2H) , 7.43 (traslapado dd, J = 7.8 Hz , 2H) , 7.39 (d, j = 1.7 Hz, 1H) , 7.18 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz , 1H) , 6.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 5.22 (s, 2H) , 4.54 (s, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 3.59 (t J = 5.6 Hz, 2H) , 3.12 (t, J = 5.9 Hz, 2H) ; ESI MS m/z 387 [M + ?]"\· HPLC (Método B) >99% de (AUC) , tR = 11.7 min.
Ejemplo 89
Preparación de clorhidrato 1 - ( 9 -Me t i 1 - 2 , 3 , 4 , 9 - tetrahidro- lfí-pirido [3 , 4-J ] indol-7-il) - 4- ( (6- ( t i f luorome t i 1 ) pir idin - 3 - i 1 ) me t oxi ) pi r i din - 2 (1H) - oná a) 9-metil-7- (2- oxo - 4 - ( ( 6 - ( tr i f luorome t il) piridin-3 il)metoxi)piridin-l (2H) -il) -3, 4 -dihidro- lH-p ir ido [3,4 ¿] indol-2 (9H) -carboxilato de tere-butilo .
Se acoplaron 4 - ( ( 6 - ( Tr i f luorome t i 1 ) pi ridin- 3 i 1 ) metoxi ) piridin- 2 ( 1H) -ona (100 mg , 0.37 mmol) y bromo- -metil-3, -dihidro- 1H- piri do [3 , 4 -b] indol - 2 ( 9H) carboxilato de tere-butilo (135 mg , 0.370 mmo 1) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa ¡9) para proporcionar el compuesto del título (44 mg , 21 ¾) como un sólido amarillo/marrón: 1H NMR (300 MHz , CDC13) d 8.81 (s, 1H) , 7.96 (d, J = 8.6 Hz , 1H) , 7 75
(d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.3j 7-7.34 (m, 1H) , 7.27 (1H, bajo solvente pico) , 7.02 ( dd , J = 8.3, 1.7 Hz, 1H) , 6.07-6.04 (m, 2H) , 5.16 (s, 2H) , 4.64 (br m, 2H) , 3.75 (br m, 2H) , 3.63 (s, 3H) , 2 80
(br m, 2H) , 1.52 (s , 9H) .
b) Clorhidrato de 1 - ( 9 - Me t i 1 - 2 , 3 , 4 , 9 - t e t rah i dro pirido[3,4-£>] indol-7-il) - 4- ( (6- ( tr i f luoromet i l)piridin-3-il)metoxi)piridin-2(lH) ona
Fórmula Química: C24H2iClF3N40;
Masa Exacta: 490.14
Peso Molecular: 490.91
Se desprotegió 9 -met i 1 - 7 - ( 2 - oxo - 4 - ( ( 6 - (trif luorometil )piridin-3-il) metoxi )piridin-l(2H)-il ) - 3 , 4 -dihidro- ltf-pirido [3 , 4 - b] indol - 2 ( 9H) -carboxilato de tere-butilo (44 mg , 0.079 mmol) convirtió a la sal de clorhidrato, de conformidad clon el procedimiento del Ejemplo 30 (etapas e y g) para proporcionar el compuesto del título (28 mg , 65 %) como un sólido amarillo: pf 285-295°C; 1H NMR (500 MHz , CD30D) d 8.75 (s, 1H) , 8.08 (d, J = 7.9 Hz , IB) , 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.53 (dd, J" = 7.9, 2.0 Hz , 2H) , 7.38 (d, J = 1.7 Hz , 1H) , 6.97 ( dd , J = 8.4, 1 .8
Hz, 1H) , 6.25 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H) , 6.08 (d, J =
2.6 Hz, 1H) , 5.26 (s, 2H) , 4.46 (s, 2H) , 3.63 s ,
3H) , 3.51 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.03 (t, J = 6.1 Hz ,
2H) ; ESI MS m/z 455 [M + H]+; HPLC (Método B) >99% de (AUC) , tR = 12.8 min.
Ejemplo 90
Preparación de diclorhidrato 1 - ( 9 -Me t i 1 - 2 , 3 , 4 , 9
tet rahidro- lH- irido [ 3 , 4 -b] indol -7-il) -4- ( 5 - metilpiridin-2-il)piridin-2 (1H) -ona a ) 2 ' -Metoxi -5-metil-2,4 ' - bip i ridina
Fórmula Química: C12H,,N20
Masa Exacta: 200.09 "
Peso Molecular: 200.24
Se hi c i eron reaccionar 2 - Bromo¦ met ilpiridina (2.93 g, 17.0 raraol) y 2-metoxi-4-(4, 4, 5, 5 - t etramet i 1 - 1 , 3, 2-di oxaborolan- 2 -il)piridina (3.34 g, 14.2 mmol) de conformidad con Ejemplo 31 (etapa a) para proporcionar el compuesto del título (1.2 g, 42%) como un sólido marrón: ESI MS /z 201 [M + H] + .
b) 4- (5-Metilpiridin-2-il)piridin-2 (1H) -ona
Fómiula Qumiica: CHH¡0N2O
Masa Exacta: 1 86.08
Peso Molecular: 186.21
Se hizo reaccionar 2 ' -Me toxi - 5 -met i 1 - 2 , bipiridina (1.2 g, 6.0 mmol) de conformidad con
Ejemplo 31 (etapa c) para proporcionar el compuesto del título (301 mq, 27%) como un sólido blanco: | 1H
NMR (500 MHz, DMSO-ds) d 11.58 (s, 1H) 8.53 (s, 1H) 7.88 (traslapado dd, J" = 8.2 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 6. Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 7.7, 1H) , 6.95 (d, J = 1.5 Hz , 1H) , 6.84 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 1H) , 2.34 (s, 3H) .
c) 9-metil-7-(4- (5-metilpiridin-2-il) -2- oxop i ri din
1 ( 2H) - il ) - 3 , 4 -dihidro-lH-pirido [3 , 4 -b] indol-2 ( 9H) -carboxilato de tere -butilo
Fórmula Química: C28H30N4O
Masa Exacta: 470.23
Peso Molecular: 470.56
Se hicieron reaccionar 4 - ( 5 -met ilpiridin- -il ) piridin-2 ( 1JÍ) -ona (150 mg , 0.81 mmol) y 7-bromo-9-met il - 3 , 4 -dihidro- lH-pirido [3 , 4 - £>] indol - 2 ( 9H) -carboxilato de tere-butilo (294 mg , 0.805 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) para proporcionar el compuesto del título (138 mg , 36%) como un sólido amari 1 lo/ erde : 1H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) d 8.56 (s, 1H) , 7.71 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 7.63- 7.61 (m, 1H) , 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.17 (d, J = 1.6 Hz , 1H) , 7.09 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H) , 7.04 (dd, J = 7.| 2 , 1.9 Hz, 1H) , 4.65 (br m, 2H) , 3.76 (br m, 2H) , 3J65 (s, 3H) , 2.82 (br m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 1.51 (s, 9Hj
d) Diclorhidrato de 1- ( 9-Met il -2 , 3 , , 9 - tetrahidro lH-pirido[3,4-£>] indol - 7 - i 1 ) - 4 - (5-metilpiridin-2-il)piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C,3H-4C12N40
Masa Exacta: 442. 13
Peso Molecular: 443.37
Se desprotegió 9 - me t i 1 - 7 - ( 4 - ( 5 metilpiridin-2-il) -2- oxo i r i din - l(2H)-il) -3,4-dihidro-lH-pirido[3,4-b] indol-2 (9H) -carboxilato de tere-butilo (138 mg , 0.27 mmol) y convirtió a la sal de diclorhidrato, de conformidad con !el procedimiento del Ejemplo 30 (etapas e y g) pa|ra proporcionar el compuesto del título (18 mg, 15 como un sólido amarillo: pf 303-310 °C; 1H NMR (5 00 MHz, CD30D) d 8.59 (s, 1H) , 7.95 (d, J = 8.1Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 1.4 Hz , 1H) , 7.24 (d, J" = 1.6 Hz, 1H) , 7.15-7.12 ( m , 2H) , 4.57 (s, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.14 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 2.46 (s, 3 H ) ; ESI MS m/z 371 [M + H]+; HPLC (Método B) >99% de (AUC) , tR = 11.0 min .
E j emplo 91
Preparación de diclorhidrato 1 - ( 5 - Me t i 1 - 2 , 3 , 4 , 5 - tetrahidro- lff-pir ido [4 , 3-Jb] indol-7-il) - 4- (5- metilpiridin-2-il)piridin-2 (lfí) - ona a) 5-metil-7- (4- (5-metilpiridin-2-il) -2-oxopiridin l(2fí)-il)-3, 4 -dihidro- lH-pi ido [4 , 3-Jb] indol-2 (5fí) -carboxilato de tere-butilo
Fórmula Química: C,sH30N4O
Masa Exacta: 470.23
Peso Molecular: 470.56
Se hicieron reaccionar 4 - ( 5 - Me t i lpi i din - 2 -il ) piridin-2 ( lfí) -ona (150 mg , 0.81 mmol) y 7-brómo-5-metil-3 , 4-dihidro-lfí-pirido [4 , 3-b] indol-2 (5fí) -carboxilato de tere-butilo (294 mg , 0.805 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) para proporcionar el compuesto del título (245 mg, 64%) como un sólido amarillo/verde: 1H NMR (300 MH z , . CDC 13 ) d 8.57 (d, J = 2.0 Hz , 1H) , 7.71 (d, J = J.O
Hz, 1H) , 7.64-7.60 (m, 1H) , 7.55-7.51 (m, 2H) , 7. 37
(d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.17 (d, J" = 1.6 Hz , 1H) , 7.10-7.03 (m, 2H) , 4.66 (br m, 2H) , 3.85 (br m, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 2.84 (br m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 1.51 (s, 9H) .
b) Diclorhidrato de 1 - ( 5 -Met il - 2 , 3 , 4 , 5 - tet rahidro- 1H pirido [4 , 3 - £>] indol - 7 - i 1 ) -4- (5-metilpiridin-2-il)piridin-2 (1H) -ona
Fómiula Quimica: C,3H24C12N40
Masa Exacta: 442.13
Peso Molecular: 443.37
Se desprotegió 5 - me t i 1 - 7 - ( - ( 5 -metilpiridin-2-il) -2- oxo ir idin- 1 (2H) -il) -3, 4-dihidro-lH-pirido [4 , 3-b] indol-2 (5H) -carboxilato de tere-butilo (245 mg , 0.520 mmol) y convirtió a la sal de diclorhidrato, de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 30 (etapas e y g) pa a proporcionar el compuesto del título (57 mg , 30,%) como un sólido amarillo: pf 295-305°C; 1H NMR (5 MHz, CD3OD ) d 8.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.34 (d, J" = 6.9 Hz, 1H) , 8.24 (d, J" = 8.2 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.67 (d, J" = 8.3 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.17 (á!d, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H) , 7.04 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz,
1H) , 4.53 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.71 (t, J = 6 .2
Hz, 2H) , 3.25 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.61 (s, 3 H ) ;
ESI MS m/z 371 [M + H] + ; HPLC (Método B) 97.3 de (AUC ) , tR = 10.9 min .
Ejemplo 92
Preparación de diclorhidrato 1- (5-Metil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro lH-pirido [4 , 3-b] indol-7-il) -4- ( 6 -metilpiridin- 3 - il) piridin
2 (1H) -ona
a) 2 ' -Metoxi-6 -metil-3 , 41 -bipiridina
Se hicieron reaccionar 2-Metil-5- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil- 1, 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il ) piridina (3.5 g, 16 mmo1.) y 4 -bromo-2 -metoxipiridina (2.0 g, 11 mmol) de conformidad con Ejemplo 31 (etapa a) para proporcionar el compuesto del título (2.1 g, 98%) como un sólido marrón: H NMR (300 MHz , CDC13) d 8.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.23 (d, J = 5.4 Hz , 1H) ,
7.78 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H) , 7.24 (d, J" = 8.1, 1H) , 7 08 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H) , 6.84 (d, J" = 1.0, 1H) , 3.98 s, 3H) , 2.61 (s, 3H) .
b) 4- (6-Metilpiridin-3-il) piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C, ,H| 0N
Masa Exacta: 186.08
Peso Molecular: 186.21
Se hizo reaccionar 21 -Metoxi-6-metil-bipiridina (2.1 g, 10.4 mmol) de conformidad con Ejemplo 31
(etapa c) para proporcionar el compuesto del título (1.36 mg, 68%) como un sólido blanco: H NMR (300 MHz , DMS0-d6) d 11.65 (s, 1H) 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.01 (dd, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 8.1, 1H) , 6.66 (d, J" = 1.4 Hz, 1H) , 6.55 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H) , 2.51 (s, 3H) .
c) 5-metil-7- (4- (6-metilpiridin-3-il) -2-oxopiridin-l (2H) -il) -3 , 4-dihidro-lH-pirido [4 , 3-£>] indol-2 (5H) -carboxilato de ter|C-butilo
Fórmula Química: C,gH30N4O3
Masa Exacta: 470.23
Peso Molecular: 470.56
Se hicieron reaccionar 4- (6-Metilpiridin-|3-il)piridin-2 (1H) -ona (150 mg, 0.81 mmol) y 7-bromo-5-metíl 3 , 4-dihidro-lH-pirido [4 , 3-b] indol-2 (5H) -carboxilato de tere ¿utilo (294 mg, 0.805 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) para proporcionar el compuesto del título (220 mg, 58%) como un sólido amarillo/verde ? NMR
(500 MHz, CDC13) d 8.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.83 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H) , 7.56-7.51 (m, 2H) , 7.37 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.30 (1H, particularmente bajo solvente), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 6.50 (dd, J = 7.1 , 1.9 Hz, 1H) , 4.66 (br s, 2H) , 3.85 (br m, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 2|.84
(br m, 2H) , 2.64 (s, 3H) , 1.51 (s, 9H) .
d) Diclorhidrato de 1 - ( 5 - Me t i 1 - 2 , 3 , 4 , 5 - te t rahidro - 1H-pirido[4,3-£>] indol - 7 - i 1 ) - 4- (6-metilpiridin-3-il ) piridin- 2 ( 1H) -ona
Fónnula Química: C2,H,4CL,N40
Masa Exacta: 442.13
Peso Molecular: 443.37
Se desprotegió 5 -me t i 1 - 7 -( 4- ( 6 -met i lpi ridin
3-il) -2-oxopiridin-l (2H) -il) -3 , 4 - dihidro - 1H-pirido [4 , 3 - b] indol - 2 ( 5H) -carboxilato de terc-buti lo (220 mg , 0.47 mmol) . y convirtió a la sal de diclorhidrato, de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 30 (etapas e y g) para proporcionar el compuesto del título (50.2 mg , 29%) como un sólido amarillo: pf 295-305°C; H NMR (500 MHz , CD30D) d 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.12 (dd, J" = 8.1, 2.5 Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 7.0 Hz , 1H) , 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 1.7 Hz , 1H) , 7.47 (d, J = 8.2 Hz , 1H) , 7.10 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.85 ( dd , J = 7.1, 2.0 Hz , 1H) , 4.34 (] s ,
2H) , 3.73 (s, 3H) , 3.52 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.10 t , J = 6.1 Hz, 2H) , 2.62 (s, 3H) ; ESI MS m/z 371
H]+; HPLC (Método B) >99% de (AUC) , tR = 8.7 min.
Ejemplo 93
Preparación de diclorhidrato 1- (9-Metil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro lH-pirido [3 , 4-¿)] indol-7-il) -4- (6-metilpiridin-3-il) piridin
2 (1H) -ona
a) 9-metil-7- (4- (6-metilpiridin-3-il) -2-oxopiridin-l (2H) 3 , 4-dihidro-lH-pirido [3 , 4-£>] indol-2 (9Jí) -carboxilato de butilo
Fóraiula Química: C2gH30N4O3
Masa Exacta: 470.23
Peso Molecular: 470.56
Se hicieron reaccionar 4 - ( 6 -Me t i lpi ri din-|3 -il ) piridin- 2 ( 1H) -ona (150 mg , 0.81 mmol) y 7-bromo-|9-met il- 3 , 4 - di hi dro - 1H- p i r i do [3 , 4 - b] indol - 2 ( 9H) -carboxilato de terc-butiJo (294 mg, 0.805 mmol) siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30 (etapa g) para proporcionar el compuesto del título (208 mg, 55%) como un sólido amari 1 lo/verde : 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) d 8.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H) , 7.58-7.51 (m, 2H) , 7.36 (s, 1H) , 7J30 (1H, particularmente bajo solvente) , 7.08 (dd, J 8.3, 1.8 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 1.7 Hz , 1H) , 6.50 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H) , 4.65 (br s, 2H) , 3.76 (br m, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 2.82 (br m, 2H) , 2.64 (s, 3H) ,
1.52 (s , 9H) .
b) Diclorhidrato de 1 - ( 9 - Me t i 1 - 2 , 3 , 4 , 9 - t e t rahidro -pirido[3,4-jb] indol - 7 - il) - 4- (6-metilpiridin-3-il)piridin-2 (1H) -ona
Fómiula Química: C2JH,4C12N40
Masa Exacta: 442. Í3
Peso Molecular: 443.37
Se desprotegió 9 -me t i 1 - 7 - ( 4 - ( 6 -me t i lp i r i din -3 - i 1 ) - 2 -oxopiridin- 1 (227) -il) -3,4-dihidro-lH-p i r ido [ 3 , 4 - b] indol - 2 ( 9Jí) - carboxi la t o de terc-Jbuti lio (208 rag, 0.442 mmol) y convirtió a . la sal de diclorhidrato, de conformidad con el procedimien|to del Ejemplo 30 (etapas e y g) para proporcionar el compuesto del título (40.6 mg , 23%) como un. sóli do amarillo: pf 305-313 °C; 1E NMR (500 MHz , CD30D) d 8.80 (d, J = 8.1Hz, 1H) , 8.11 ( dd , J = 8.2, 2.5 H z , 1H) , 7.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 8.3 Hz , 1H) , 7.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.11 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz , 1H) , 6.93 (d, J 1.9 Hz, 1H) , 6.85 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H) , 4. 40 (s, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 3.46 (t, J" = 5.9 Hz , 2H) , 3.04 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 2.62 (s, 3H) ; ESI MS w./z 371 [M + H] + ; HPLC (Método B) >99% de (AUC) , = 8,.9 min .
Ejemplo 94
Preparación de clorhidrato 4 - (Benciloxi ) -1- ( 1 , 9-dimetil - 2,3,4, 9-tetrahidro-lfí-pirido [3 , 4-Jb] indol-7-il) piridin-2 (1H)
ona
a) 7-bromo-l , 9-dimetil-3 , 4-dihidro-lH-pirido [4 , 3 -b] indojl
2 ( 9H) -carboxilato de tere-butilo
Fórmula Química: C 18H23BrN
Masa Exacta: 378.0943
Peso Molecular: 379.2914
A una solución de 2- (6-bromo-lH-indol il)etanamina (1.9 g, 8.0 mmol) en THF (30 mL) a 0°C se agregó NaHC03 acuoso saturado (30 mL) y cloruro de acetilo (0.56 mL, 7.95 mmol) . La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó. La solución se concentró, y el residuo se disolvió en CH2C12, se lavó con H20 y salmuera y se secó con Na2S04. La solución orgánica se filtró y concentró para dar una espuma amarilla pálida. La espuma se suspendió en benceno (70 mL) y se trató con P0C13 (3.52 mL, 38.4 mmol) . La reacción se calentó y se agitó a 85°C por una hora. Después que la solución se concentró, el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 10% de CH30H en CH2C¡12) para dar un sólido marrón (1.83 g 91%) . Lo sólido se suspendió en EtOH (20 mL) y CHC13 (20 mL) y se enfrió a 0:°C. se agregó NaBH (0.26 g, 6.95 mmol) y la reacción se agitól de
0°C a temperatura ambiente por una hora. La reacción se apagó con H20, se extrajo con CH2C12, se lavó con H20 y salmuera y se secó sobre Na2S04. La solución orgánica se filtró y concentró para dar una espuma amarilla (1.44 g, 78%) . La espuma se disolvió en i-PrOH (15 mL) y H20 (10 mL) , y se trató con Boc20
(1.36 g, 6.24 mmol) y K2C03 (0.86 g, 6.2 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por una hora y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en CH2C12, se lavó con H20 y salmuera, y se secó sobre Na2S04. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, hexanos/EtOAc , 4:1) para dar una espuma amarilla (0.92 g, 46 %) . La espuma se disolvió en DMF (6 mL) y se enfrió a 0°C. La solución se trató con NaH (60% en peso de dispersión en aceite mineral, 108 mg, 2.68 mmol) seguido por CH3I (0.17 mL, 0.69 mmol). La reacción se agitó a 0°C hasta que se completó. La reacción se apagó con H20, se extrajo con CH2C12; se lavó con H20 y salmuera, y se secó sobre Na2S04. La solución orgánica se filtró y concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, hexanos/EtOAc , 4:1) para dar el compuesto del título como una espuma blanca (0.82 g, 89%). ?? NMR (300 Hz, CDCI3) d 7.42 (s, 1H) , 7.31 (d, J = 8.0 Hz , 1H) , 7.18 (d, J 8.0 Hz, 1H) , 5.43-5.20 (m, 1H) , 4.48-4.26 (m, 1H) , 3.62 ¡(s, 3H) , 3.24-3.13 (m, 1H) , 2.78-2.66 (m, 2H) , 1.49 (s, 9H) , 1|.47
(d, J = 6.5 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z 380 [M + H] + .
b) Clorhidrato de 4 - (Benciloxi) - 1- ( 1 , 9-dimetil -2 , 3 , 4 , 9 tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-jb] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C25H,6C1 302
Masa Exacta: 435.17
Peso Molecular: 435.95
A una mezcla de 7-bromo-l, 9-dimetil-3 , 4 -dihidró-lH-pirido [4 , 3-£>] indol-2 (9H) -carboxilato de tere-butilo (0.57g, 1.6 mmol) , 4 - (benciloxi) piridin-2 ( 1H) -ona (0.32 g, i.6 mmol 8-hidroxiquilinina (46 mg, 0.32 mmol), K2C03 (0.26 g, 1 .9 mmol) y Cul (0.15 g, 0.79 mmol) se agregó DMSO (4 mL) . La mezcla de reacción se desgasificó y se rellenó nuevamente con N2. La reacción se agitó a 130°C durante la noche. La mezcla se enfrió y filtró a través de una capa de celite. LO filtrado se diluyó con CH2C12, se lavó con H20 y 5% de LiCl acuoso y se secó sobre Na2S04. La solución orgánica se filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 5% de CH3OH en CH2C¡12 para dar un sólido amarillo (0.5 g, 64%). Lo sólido se disolvió en CH30H (8 mL) y se trató con 1 N HCl en Et20 (5 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó. El solvente se removió bajo presión reducida y lo sólido resultante se secó bajo vacío para dar el compuesto del título (0.44 g, 100%) como un polvo amarillo: H N R
(500 Hz, CD3OD) d 7.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 8 L 0 Hz, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.48-7.36 (m, 5H) , 7.10 (d, J = 81.5 Hz, 1H) , 6.55 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 6.33 (s, 1H) , 5.27 (s, 2H) , 4.98 (q, J = 6.5 Hz, 1H) , 3.76 (s, 3H) , 3.67-3.59 (m, 2H) , 3.13-3.08 (m, 2H) , 1.76 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ; ESI MS m/z 400 [M + H]+; HPLC (Método A) >99 % de (AUC) , tR = 12.9 min.
Ejemplo 95
Preparación de clorhidrato 4- (Benciloxi) -1- (1, 2 , 9-trimetil 2,3,4, 9-tetrahidro-lfí-pirido [3,4-jb] indol-7 -il) piridin-2 (IH)j
ona
A una solución de clorhidrato 4- (benciloxi) -1- (1,| diraetil-2 , 3,4, 9 -tetrahidro- 2H-pirido [3, 4-jb] indol-7-il)piridin-2 (1H) -ona (205 rag, 0.470 mmol) en CH30H (8 mL) |se agregó formaldehído (53 pL, 0.71 mmol) y NaBH(OAc) 3 (200 mg, 0.94 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó y después se concentró bajo presión reducida El residuo se disolvió en CH2C12 y se lavó con H20 y 5% de LiCl acuoso y se secó sobre Na2S04. La solución orgánica se filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 10% de CH3OH en CH2G12) para dar 4 - (benciloxi )- 1- ( 1 , 2 , 9-trimetil -2 , 3 , 4 , 9- etrahidro
2H-pirido [3, 4-¿>] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona como un sólido blanco (0.15 g, 77 %) . La base libre se convirtió a la sal de HCl para dar el compuesto del título (147 mg, 90 %) como un polvo blancuzco: 2H NMR (500 MHz , CD30D) d 7.58-7.55 (m, 2H , 7.47-7.34 (m, 6H) , 6.99 (d, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H) , 6.28 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H) , 6.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 5.18 (s, 2H) , 4.27 (q, J = 6.5 Hz, 1H) , 3.69 (s, -3H) , 3.36-3.33 (m, 1H) , 3.10-2.96 (m, 2H) , 2.84-2.80 (m, 1H) , 2.65 (s, 3H) , 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 3H).; ESI MS m/z 414 [M + H]+; HPLC (Método A) >¡99 % de (AUC) , tR = 13.0 min .
Ejemplo 96
Preparación de clorhidrato 4- (Benciloxi) -1- (5- (etoximetil)
2,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirido [4, 3-b] indol-7-il) iridin-2 (1H) ona
a) 7- (4- (benciloxi) -2 -oxopiridin- 1 (2H) -il) -5- (etoximetil)
3 , 4-dihidro-lH-pirido [4 , 3-¿>] indol-2 (5H) -carboxilato de tere-butilo
Fórmula Química: C3 H43 305Si
Masa Exacta: 601.30
Peso Molecular: 601 .81
una solución de 7 -bromo- 3 , 4 -dihidro-lH pirido [4 , 3-J] indol-2 (5fí) -carboxilato de fcerc-Jbutilo (0.66 9, 1.9 mmol) en DMF (8 mL) se agregó NaH (60% en peso de
dispersión en aceite mineral, 113 mg, 2.82 mmol) seguido por SEMCl (0.50 mL, 2.8 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó. La reacción se apagó con H20, y la mezcla acuosa se extrajo con CH2C12. La fase orgánica se lavó con H20 y salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de la filtración y la concentración, el residuo se secó bajo vacio para dar 7 -bromo-5 - ( (2 - ( trimetilsilil ) etoxi ) metil ) -3 , dihidro-lH-pirido [4 , 3-b] indol-2 (5H) -carboxilato de tere butilo, el cual y se usó directamente en la siguiente etapa. A una mezcla de 7-bromo-5- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -3 , 4-dihidro-lH-pirido [4 , 3-b] indol-2 (5H) -carboxilato de tere-butilo (0.75 g, 1.6 mmol), 4 -benciloxipiridona (0.31 g, 1.6 mmol), 8-hidroxiquilinina (34 mg, 0.23 mmol), K2C03 (0.26 g, 1.9 mmol) y Cul (45 mg, 0.23 mmol) se agregó DMSO (6 mL) . La mezcla de reacción se desgasificó y se rellenó nuevamente con N2. La reacción se agitó a 130°C durante la noche. La mezcla se enfrió y filtró a través de una capa de celite. Lo filtrado se diluyó con CH2C12, se lavó con H20 y 5% de LiCl acuoso y se secó sobre Na2S04. La solución orgánica se filtró y concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 5% de CH30H en CH2G12) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.12 g, 13%): H NMR (500 MHz , CDC13) d 7.60. (d, J = 8.5 Hz ,
1H) , 7.44-7.37 (m, 6H) , 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.09 (m, 1H) , 6.12 (s, 1H) , 6.07 (d, J = 6.5 Hz , 1H) , 5.40 (s, 2H) ,
5.07 (s, 2H) , 4.65 (m, 2H) , 3.86 (m, 2H) , 3.51 (t, J = 8 Hz, 2H) , 2.73 (m, 2H) , 1.53 (s, 9H) , 0.89 (t, J = 8.0 Hz , 2H) , -0.04 (s, 9H) ; ESI MS m/z 602 [M + H] + .
b) Clorhidrato de 4 - (Benciloxi ) -1 - (5- (etoximetil ) -2 , 3 , 4 , 5 -tetrahidro-lH-pirido [4 , 3-b] indol-7-il) iridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C26H28C1N303
Masa Exacta: 465.18
Peso Molecular: 465.97
A una solución de 7- (4- (benciloxi) -2 -oxopiridijn-1 (2H) -il) -5- (etoximetil) - 3 , 4 -dihidro- ltf-pirido [4 , 3-b] indol-2 (5H) -carboxilato de tere-butilo (120 mg, 0.20 mmol) en EtíOH (2 mL) se agregó 1 N HCl en Et20 (1 mL) . La reacción se agitó a 60°C hasta que se completó. El solvente se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Phenomenex Luna C18 (2), 250 x 50 mm, 15 micrón, H20 con 0.05% de TFA y CH3CN con 0.05% de TFA) para dar 4- (benciloxi) -1- (5- (etoximetil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirido [4, 3-b] ndol -7 -il) piridin-2 (1H) -ona como un sólido blanco (54 mg, 73 %) . La base libre se convirtió a la sal de HCl para dar el compuesto del título (35 mg, 65 %) como un polvo blanco: pf 148-149°C; XH NMR (500 MHz, DMSO-dg) d 9.12 (s, 2H) , 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.59-7.56 (m, 2H) , 7.49-7.37 (m, 5H) , 7.08-7.05 (m, 1H) , 6.14-6.12 (m, 1H) , 5.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 5.57 (s, 2H) ,
5.17 (s, 2H) , 4.38 (m, 2H) , 3.55 (m, 2H) , 3.45-3.40 (m, 2H|) , 3.13 (m, 2H) , 1.08-1.05 (m, 3H) ; ESI MS m/z 430 [M + H] HPLC (Método A) >99 % de (AUC) , tR = 12.8 min.
Ejemplo 97
Preparación de clorhidrato 1- (5-Metil-2 , 3 , 4 , 5 - tetrahidro- 1H pirido [4 , 3-b] indol-7-il) -4-fenilpiridin-2 (lfí) -ona
a) 5-metil-7- (2-oxo-4- ( trifluorometilsulfoniloxi ) i
1 (2H) -il) 3 , 4-dihidro-lH-pirido [4 , 3-b] indol-2 (5H) -carboxilato de tere-butilo
A una solución de 7- (4- (benciloxi) -2 -oxopiridin-1 (2H) - il) -5-metil-3,4-dihidro-lH-pirido [4, 3-Jb] indol-2 (5H) -carboxilato de terc-jbutilo (0.98 g, 2.0 mmol) en CH30H (30 mL) se agregó 5% de Pd/C (0.3 g) y formiato de amonio (0 1.32 g, 5.1 mmol) bajo una atmósfera de argón. La reacción se agitó a 90°C hasta que se completó. La mezcla de reacción se enfrió y filtró a través de una capa de celite. El solvente se removió bajo presión reducida para dar 7- (4-hidroxi oxopiridin-1 (2H) -il) -5-metil-3 , 4-dihidro-lH-pirido [4,3-b] indol-2 (5H) -carboxilato de tere-butilo, el cual se |USO directamente en la siguiente etapa. A una solución de 7-| (4-hidroxi-2-oxopiridin-l (2H) -il) -5-metil-3 , 4 -dihidro- 1H-
pirido [4 , 3 -b] indol-2 (5H) -carboxilato de tere-butilo (800 mg, 2.02 mmol) en THF (10 mL) se agregó LiN(SiMe3)2 (1.0 M en THF,
2.6 mL, 2.6 mmol) seguido por PhN(Tf)2 (0.94 g, 2.6 mmol) bajo una atmósfera de argón. La reacción se agitó temperatura ambiente hasta que se completó. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, hexanos/EtOAc , 1:1) para dar el compuesto del título (0.42g, 40% de rendimiento) Como un sólido blanco: 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.57-7.53 (m, 2H) , 7.30 (d, J" = 1.5 Hz, 1H) , 7.02 6.99 (m, 1H) , 6.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 6.27 (dd, J = 7.8,
2.7 Hz, 1H) , 4.65 (s, 2H) , 3.85 (m, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 2.|84 (m, 2H) , 1.51 (s, 9H) ; ESI MS m/z 528 [M + H]+.
b) Clorhidrato de 1- (5-Metil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l¡H pirido [4, 3-b] indol-7-il) -4-fenilpiridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C23H22CIN
Masa Exacta: 391 .15
Peso Molecular: 3 1.89
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 25 (etapa b) , pero sustituyendo ácido fenilborónico por ácido 4-fluorofenilborónico y eliminando la etapa de metilación, el compuesto del título (37 mg, 46%) se obtuvo como un sólido amarillo: pf 275-280°C (descompuesto) ; H NMR (500 MHz, DMSO-
d6) d 9.26 (s, 2H) , 7.79 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 2H
7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H
7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.55-7.50 (m, 3H) , 7.10
(dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 1.5 Hz , 1H) ,
6.70 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H) , 4.37 (m, 2H) , 3.71
(s, 3H) , 3.54-3.53 (m, 2H) , 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H) ;
ESI S m/z 356 [M + H ] + ; HPLC (Método A) >99 % de (AUC) , tR = 12.3 min .
Ejemplo 98
Preparación de clorhidrato 1 - ( 2 , 5 -Dime t i 1 - 2 , 3 , 4 , 5 tetrahidro- lH-pirido [4-, 3 -b] indol - 7-il) - 4- f enilpiridin-2 (lfí) -ona
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo |25 (etapa b) , pero sustituyendo ácido f enilborónico por ácido 4 - fluorof enilborónico , el compuesto del título (56 mg , 83%) se obtuvo como un sólido blancuzco: pf 290-295°C (descompuesto) ; XK NMR (500 MHz, DMSO-de) d 10.46 (s, 1H) , 7.80-7.74 (m, 3H) , 7.63 (s, 1H) , 7.56-7.52 (m, 4H) , 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.78 (s, 1K) , 6.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 4.68-4.65 (m, 1H) , 4.34-
4.30 (m, 1H) , 3.82-3.79 (m, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 3.53-3.51 (m, 1H) , 3.20 (m, 2H) , 3.00 (d, J = 4.0 Hz, 3H ESI MS m/z 370 [M + H]+; HPLC (Método A) 98% de (AUC))j;, tR = 12.5 min .
Ejemplo 99
Preparación de clorhidrato 4 - ( 2 - Fluoro - 4 - metoxif enil) -1- (5-metil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH- pirido[4,3-¿>] indol - 7- il)piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C24H23C1FN302
Masa Exacta: 439. 15
Peso Molecular: 439.91
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 25 (etapa b) , pero sustituyendo ácido 2-fluoro- 4 -metoxif enilborónico por ácido 4 - f luorof enilborónico Y eliminando la etapa de metilación, el compuesto del título (34 mg , 19%) se obtuvo como un polvo verde: pf 270-274°C; XH NMR (500 MHz , CD3OD) d 7.72 (d, J 7.0 Hz, 1H) , 7.63-7.56 (m, 3H) , 7.14 (dd, J = 8. 5 , 1.5 Hz, 1H) , 6.92 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz , 1H) , 6.| 87 (dd, J = 13.0, 2.5 Hz, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 6.77-6 75 (m, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 3.88 (a, 3H) , 3.76 (s, 3H) , 3.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.22 (t, J = 6.0 Hz , 2H) ;
ESI MS m/z 404 [M + H] + ; HPLC (Método A) >99 % de
(AUC) , tR = 12.3 min
Ejemplo 100
Preparación de 1- (2-Acetil-5-metil-2 , 3 , 4 , 5 - tetrahidro-lfí- pirido [4, 3-¿>] indol-7-il) -4- (benciloxi ) piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C-6H25N303
Masa Exacta: 427.19
Peso Molecular: 427.50
A una solución de 4- (benciloxi) -1- (5-metil-2 , 3 , 4 , tetrahidro-lH-pirido [4 , 3-jb] indol - 7 - il ) piridin-2 (1JÍ) -ona (0.2 g, 0.5 mmol) en CH2C12 (6 mL) se agregó trietilamina (0.20 mL, 1.4 mmol) seguido por cloruro de acetilo (50 µ??, 0.71 mmol La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó. Después de que el solvente se removió bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 5 % de CH30H en CH2C12) para dar el compuesto del título (72.2 mg, 36%) como un sólido amarillo y como una mezcla de rotámeros : pf 225-230°C; NMR (500 MHz , CDCl3) d 7.53-7.36 (m, 6H) , 7.32-7.30 (m, 2H) ,
7.06-7.00 (m, 1H) , 6.09 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 6.07-6.04 (m,
1H) , 5.06 (s, 2H) , 4.82 (s, 1H) , 4.67 (s, 1H) , 4.03 (t, J =
5.5 Hz, 1H) , 3.84 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 3.64 (s, 3H) , 2.90 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 2.84 (t, J = 5.5 Hz , 1H) , 2.24, 2.22 (2 x s,
3H) ; ESI MS m/z 428 [M + H]+; HPLC (Método A) 95.7 % de (AUC) , tR = 16.8 min.
Ejemplo 101
Preparación de 1- (2-Acetil-5-metil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH- pirido [4 , 3- J ] indol-7-il) -4- ( (5-fluoropiridin-2- il) metoxi) piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C25H23FN403
Masa Exacta: 446.18
Peso Molecular: 446.47
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 100, pero sustituyendo 4- ( (5-fluoropiridin-2-il) metoxi) -1- (5-metil- 2,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3- jb] indol-7-il) -piridin-2 (1H) -ona por 4- (benciloxi) -1- (5-metil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-pirido [4 , 3 -±>] indol-7- il) piridin-2 ( 1H) -ona , el compuesto del título (71 mg, 61%) se obtuvo como un sólido amarillo y como una mezcla de rotámeros : pf 220-224°C; NMR (500 MHz ,
CDC13) d 8.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.54-7.46 (m, 3H) , 7.35 (d, J" = 7.5 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.03 (ddd, J" = 20, 8.0, 1.5 Hz, 1H) , 6.15-6.08 (m, 2H) , 5.18 (s, 2H) , 4.83, 4.70 (2 x s, 2H) , 4.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 3.85 (t, J" = 5.5 Hz, 1H) , 3.65, 3.64 (2 x s, 3H) , 2.91 (t, J = 5.5 Hz, 1H) ,
2.85 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 2.23, 2.25 (2 x s, 3H) ; ESI MS 'm/z
5H) ; ESI MS m/z 392 [M + H]+; HPLC (Método A) 97.8 de (AUC) , tR = 14.4 min.
Ejemplo 103
Preparación de clorhidrato 4 - ( Ci c 1 ohexi lme t oxi ) - 1 - ( 5; me t i 1 - 2 , 3, 4, 5-tetrahidro-lH-pirido [4, 3 - b] indol - 7
il)piridin-2 (lfí) -ona
Fórmula Química: C24H30ClN3O2
Masa Exacta: 427.20
Peso Molecular: 427.97
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 102, pero sustituyendo 7 -bromo- 5 -met il - 3 , 4 -dihidro- 1H-pirido [4 , 3 -b] indol-2 ( 5H) -carboxilato de terc-j utilo por 7 -bromo- 9-metil-3 , 4-dihidro-lH-pirido [4 , 3 -b] indol-2 ( 9H) -carboxilato de tere-butilo, el compuesto del título (197 mg , 100 %) se obtuvo como un sólido verde pálido: pf 245-250°C (descompuesto) ; XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 9.21 (s, 2H) , 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 6.99 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H) , 6.04 ( dd , J = 7.5, 2.5 Hz, 1H) , 5.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 4.35 (s, 2H) , 3.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.68 (s, 3H) , 3.54-3.53 (|m, 2H) , 3.09 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 1.80-1.65 (m, 6H) , 1.30-1.01 (m, 5H) ; ESI MS m/z 392 [M + H] + ; HPLC (Método A) >99 % de (AUC) , tR = 14.3 min
(500 MHz , D SO-dg) d 10.53 (s, 1H) , 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.00 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H) , 6.04 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz , 1H) , 5.85 (d, J" = 3.0 Hz, 1H) , 4.64 (d, J = 13 Hz, 1H) , 4.30 (dd, J = 14, 7.5 Hz, 1H) , 3.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.80-3.78 (m, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 3.51-3.47 (m, 1H) , 3.18 (t, J" = 5.5 Hz , 2??) , 2.98 (d, J = 4.5 Hz, 3H) , 1.80-1.65 (m, 6H) , 1.30-1.01 (n, 5H) ; ESI MS m/z 406 [M + H] + ; HPLC (Método A) >99 % de (AUC) , tR = 14.4 min.
Ejemplo 105
Preparación de clorhidrato 4- (Benciloxi) -1- (1- (hidroximetilj)
9-metil-2 ,3,4, 9-tetrahidro-ltf-pirido [3 , 4-¿>] indol-7- il)piridin-2 (1H) -ona
a) ácido 7-Bromo-2 , 3 , 4 , 9- tetrahidro-IJí-pirido [3 , 4-jb] indol carboxílico
Fórmula Química: C ]2H1 1BrN202
Masa Exacta: 294.00
Peso Molecular: 295.13
se agregó monohidrato del ácido glioxílico (3.69 40.1 mmol) a una solución de una mezcla 2:1 de 2-(6-bromo-lH-indol-3-il) etanamina y 2- (4-bromo-lH-indol-3-il) etanamina (7.38 g, 30.9 mmol) en 0.4 N HCl (50 mL) , y la solución resultante se agitó a 25°C por 30 min. La solución se ajustó a pH 3.5 con solución NaOH 6 N, y la suspensión bronceada resultante se agitó a 25°C por 22 h. La suspensión se ajustó
a H 5 con solución NaOH 6 N, y la suspensión resultante se filtró. Lo sólido filtrado se secó bajo presión reducida para proporcionar 3.85 g (42%) de una mezcla 2:1 del compuesto del título y un regioisómero indeseado como un sólido bronceado: 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 10.90 (s, 1H) , 9.|00 (br s, 1H) 7.63 (s, 1H) , 7.33 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 7.12-7.|04 (m, 1H) , 4.66 (s, 1H) , 3.50-2.70 (m, 4H) .
Regioisómero indeseado: XH NMR (300 MHz, DMSO-d6)| d 11.09 (s, 1H), 9.00 (br s, 1H) , 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.12-7.04 (m, 1H) , 6.91 (traslapado dd, J = 8.0 Hz , 1H), 4.|66 (s, 1H) , 3.50-2.70 (m, 4H) .
b) 7-Bromo- 1- ( ( terc-i»utíIdimetilsililoxi) metil) -2 , 3 , 4 ,|9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4 -b] indol
Fórmula Química: ClgH27BrN2OSi
Masa Exacta: 394.ll
Peso Molecular: 395.41
Una solución 1.0 M de LiAlH4 en THF (26 mL, 26.1 mmol) se agregó a una solución de una mezcla 2:1 de ácido bromo-2 , 3,4, 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-b] indol-l-carboxílico y el regioisómero indeseado (3.85 g, 13.1 mmol) en THF (50 mL) bajo N2, y la solución resultante se calentó a reflujo por 1 h. La solución se enfrió a 0°C y se agregaron cuidadosamente H20, NaOH 6 N en H20 y H20 en sucesión. La suspensión resultante se filtró a través de celite. Lo filtrado se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión
reducida. La cromatografía instantánea (gel de sílice, (1:1 EtOAc/hexanos) / (9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) , 100:0 hasta 0:100) proporcionó 2.48 g de una espuma bronceada. Se agregó Et3N (6.2 mL, 44.3 mmol) a una suspensión de TBSCl (6.68 g, 44.3 mmol) y la espuma bronceada anterior en CH2C12 (50 mL) bajo N2í y la suspensión resultante se agitó a 25°C durante la noche. Se agregó H20 a la suspensión, y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre Na2S0 y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (gel de sílice, (1:1 EtOAc/hexanos) / ( 9 : 0.9 : 0.1
Et20/MeOH/NH4OH) , 100:0 hasta 75:25) proporcionó el compuesto del título (1.186 g, 32%) como un aceite claro: H NMR (300 MHz, CDC13) d 8.50 (s, 1H) , 7.45 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.18 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H) , 4.19-4.10 (m, 1H) , 3.92 (dd, J = 9.2, 5.0 Hz , 1H) , 3.69 (dd, J = 9.2, 9.2 Hz, 1H) , 3.32 (ddd, J = 12.6, 4.2, 4.2 Hz , 1H) , 3.11-3.01 (m, 1H) , 2.75-2.62 (m, 2H) , 0.97 (s, 9H) , 0.13 (s, 6H) .
c) 7-bromo-l- ( ( terc-butildimetilsililoxi ) metil ) -9-metil-3 dihidro-lJí-pirido [3 , 4-jb] indol-2 (9fí) -carboxilato de teirc butilo
Fórmula Química: C24H37BrN-,03S i
Masa Exacta: 508 8
Peso Molecular: 509.55
agregó Boc20 (752 mg, 3.45 mmol) a una
suspensión de 7-Bromo-l- ( ( terc-jbutiIdimetil-sililoxi)metil 2, 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-Jb] indol (1.239 g, 3.14 mmol) y K2C03 (476 mg, 3.45 mmol) en una mezcla 1:1 de H20/i-PrOH (80 mL) , y la suspensión resultante se agitó a 25°C por 2 La suspensión se filtró, y lo sólido se concentró baijo presión reducida. Se agregó Mel (0.19 mL, 3.1 mmol) a una suspensión del sólido anterior y Cs2C03 (1.34 g, 4.12 mmol) en DMSO (20 mL) bajo N2, y la suspensión resultante se agitó a 25°C por 4 h. Se agregó H20 a la suspensión, y la suspensión resultante se filtró. Lo sólido se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (728 mg, 46%) como un sólido blanco: XH NMR (500 MHz, CDC13) d 7.44 (br s, 1H ) , 7.37-7.28 (m, 1H) , 7.23-7.15 (m, 1H) , 5.49-5.43 (m, 0.6H) , 5.37-5.32 (m, 0.4H), 4.56-4.48 (m, 0.4H), 4.35-4.24 (m, 0.6H), 3.98-3.84 (m, 2H) , 3.68 (s, 3H) , 3.43-3.35 (m, 0.6H), 3.30-3.21 (m, 0.4H), 2.90-2.75 (m, 1H) , 2.72-2.63 (m, 1H) , 1.50 (s, 9H) , 0.90-0.82 (m, 9H) , 0.14-0.02 (m, 6H) .
d) 4- (Benciloxi) -1- (1- (hidroximetil ) -9-metil-2 ,3,4 tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-£>] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona
Una suspensión de 7-bromo-l- ( ( tejrc-jutildimetilsililoxi) metil) -9-metil-3 , 4 -dihidro-lH-
pirido [3 , 4-b] indol-2 (9H) -carboxilato de terc-butilo (727 mg, 1.47 mmol) , 4 - (benciloxi) piridin-2 (1H) -ona (591 mg, 2.94 mmol) , Cul (110 mg, 0.576 mmol) , 8-hidroxiquinolina (84 mg, 0.58 mmol) y Cs2C03 (720 mg, 2.21 mmol) en DMSO (10 mL) se desgasificó bajo presión reducida por 45 min. La suspensión se colocó bajo Ar y se calentó a 135°C con agitación por 14 h. La suspensión se enfrió, se agregó 1:1 MeOH/NH4OH (40 mL) , y la suspensión resultante se agitó por 30 min. Se agregó CH2C12 y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2C12, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (gel de sílice, (1:1 EtOAc/hexanos) / (9:0.9:0.1 Et20/MeOH/NH4OH) 100:0 hasta 0:100) proporcionó la amina como un sólido amorfo amarillo. Se agregó una solución 1.0 de TBAF en THF (0.57 mL, 0.57 mmol) a una solución del semi-sólido amarillo anterior en THF (10 mL) bajo N2/ y la solución resultante se agitó a 25°C por 1.5 h. Se agregaron H20 y CH2C12 a la solución y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2C12, y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (gel de sílice, (1:1 EtOAc/hexanos) / (9:0.9:0.1 Et20/MeOH/NH4OH) 100:0 hasta 0:100) proporcionó un sólido amorfo amarillo. Se agregó TFA (2 mL) a una solución del sólido amorfo anterior en CH2C12 (10 mL) bajo
N2, y la solución resultante se agitó a 25°C por 1 h. La solución se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se diluyó con CH2C12 y se neutralizó con una solución de NaHC03 acuosa saturada. Las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró barjo presión reducida. La- cromatografía instantánea (gel de sílice, (1:1 EtOAc/hexanos) / (9 : 0.9 : 0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) 100:0 hasta 0:100) proporcionó el compuesto del título (56 mg, 9%) como un aceite viscoso: XH NMR (500 MHz, CDC13) d 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 5H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.03 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H) , 6.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 6.06 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H) , 5.08 (s, 2H) , 4.14 (dd, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H) , 3.80 (dd, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H) , 3.69-3.62 (m, 4H) , 3.23 (ddd, J = 14.0, 4.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.12-3.05 (m, 1H) , 2.78-2.73 (m, 2H) ; ESI MS m/z 416 [M + H] + .
e) Clorhidrato de 4- (Benciloxi) -1- (1- (hidroximetil ) -9-metil-2,3,4, 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-h] indol-7-il) piridin-2 (ltf) ona
Fórmula Química: C-,5H76C1N
Masa Exacta: 451 .1 7
Peso Molecular: 45 1.95
Se agregó una solución 1.0 M de HCl en Et20 (0 13 mL, 0.13 mmol) a una solución de 4- (benciloxi) -1 (1-
(hidroximetil) -9-metil-2 , 3,4, 9-tetrahidro-lH-pirido [3,4-h] indol-7-il)piridin-2 (1H) -ona (55 mg, 0.13 mmol) en CH2Cil2 (10 mL) bajo N2 y se agitó a 25°C por 1 h. La solución se concentró para proporcionar el compuesto del título (32 mg, 54%) como un polvo blancuzco: pf 168-170°C; XH NMR (500 MH 2 , DMS0-d6) d 9.48 (br s, 1H) , 9.10 (br s, 1H) , 7.56 (traslapado dd, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.52 (s, 1H) , 7.49-7.41 (m, 4H) , 7.4,0 7.36 (m, 1H) , 7.01 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H) , 6.12 (dd, J 7.5, 1.5 Hz, 1H) , 5.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 5.72 (t, J = 3|.3 Hz, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 4.89-4.82 (m, 1H) , 4.07-4.01 (m, 1?;) , 3.80-3.71 (m, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.61-3.50 (m, 1H) , 3.49-3.|43 (m, 1H) , 3.02-2.94 (m, 2H) ; ESI MS m/z 416 [M + H] + .
Ejemplo 106
Preparación de clorhidrato 4- (Benciloxi) -1- (2 , 3 , 4 , 9- tetrahidro-lff-pirido [3 , 4-b] indol-7-il)piridin-2 (1H) -ona a) 7- (4- (benciloxi) -2-oxopiridin-l (2H) -il) -9-tosil-3 , 4-dihidro-lH-pirido [3 , 4-b] indol-2 (9H) -carboxilato de tere butilo
Fórmula Química: C35H3JN306S
Masa Exacta: 625.22
Peso Molecular: 625.73
Una suspensión de 4- (benciloxi) piridin-2 (1H) -ona (426 mg, 2.12 mmol) , 7-bromo-9-tosil-3 , 4 -dihidro-lfí-pirido [3 , 4-b] indol-2 (9H) -carboxilato de tere-butilo (1.28
2.54 mmol) , Cul (484 mg, 2.54 mmol) , 8 -hidroxiquinolina (369 mg, 2.54 mmol) y Cs2C03 (760 mg, 2.33 mmol) en DMSO (10 mL) se desgasificó bajo presión reducida por 45 min. La suspensión se colocó bajo Ar y se calentó a 135°C con agitación por lf.5 h. La suspensión se enfrió, se agregó 4:1 CH2C12/(9|:1 MeOH/NH4OH) (50 mL) y la suspensión resultante se agitó 25 °C por 10 min. La suspensión se pasó a través de iun obturador de gel de sílice y lo filtrado se lavó " don salmuera. La solución se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido amorfo. La cromatografía instantánea (gel de sílice, (1:1 EtOAc/hexanos) / (9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) 100:0 hasta 0:100) proporcionó el compuesto del título (715 mg, 54%) como un sólido blancuzco: XH NMR (300 MHz, CDC13) d 8.18 (br |s, 1H) , 7.82-7.73 (m, 2H) , 7.48-7.35 (m, 6H) , 7.33-7.23 (m, 4H) , 6.12-5.97 (m, 2H) 5.07 (s, 2H) , 4.90 (br s, 2H) , 3.72-3)64 (m, 2H) , 2.73-2.63 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 1.51 (s, 9H) .
b) Clorhidrato de 4- (Benciloxi) -1- (2, 3,4, 9-tetrahidro-iH-pirido [3, 4-b] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona
agregó TFA (2 mL) a una solución (4-
(benciloxi) -2 -oxopiridin-1 (2H) -il) -9-tosi1-3 , 4 -dihidro- 1H-pirido [3 , 4 -£>] indol-2 (9Jí) -carboxilato de terc-butilo (678 mg, 1.09 mmol) en CH2C12 (10 mL) bajo N2, y la solución resultante se agitó a 25 °C por 1 h. Se agregaron solución de NaHG03 saturada y EtOAc, y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2C12, y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. La solución orgánica se concentró bajo presión reducida para- proporcionar 510 mg de un sólido blancuzco. Se agregó NaOH (469 mg, 11.7 mmol) a una solución del sólido blancuzco (123 mg) en CH2Cl2/MeOH (10 mL) que se ha desgasificado con N2. La solución resultante se calentó 40°C con agitación por 5 h bajo N2. La solución se dejó enfriar, se agregaron solución de NH4C1 saturada y CH2C12, las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con solución de NaHC03 saturada, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido blancuzco La cromatografía instantánea (gel de sílice, (1:1 EtOAc/hexanos) / (9: 0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) 100:0 hasta 0:100) proporcionó un sólido blanco, se agregó HCl 1 M en Et20 (0.28 mi, 0.28 mmol) a una solución del sólido blanco en
CH2C12 (10 mL) bajo N2, y la solución resultante se agitó a por 30 min. La suspensión resultante se filtró Lo sólido se lavó con CH2C12 y se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (26 mg, 24%) como un Sólido blanco: pf 246-248°C; XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d
11.22 (s, 1H) , 9.29 (br s, 2H) , 7.54 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 2H) , 7.50-7.41 (ra, 4?)' , 7.40-7.33 (m, 2H) , 6.96 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H) , 6.09 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H) , 5.97 (d, J = 2.5 Hz , 1H) , 5.15 (s, 2H) , 4.38 (s, 2H) , 3.50-3.42 (m, 2H) 3.00-2.92 (m, 2H) ; ESI MS m/z 372 [M + H ] + .
Ejemplo 107
Preparación de clorhidrato 4- (Benciloxi) -1- (2-metil
2,3,4,9 - tet rahidro- lfí- ir ido [3 , 4 - J ] indol - 7 - il)piridin-2 (lfí) -ona
a) 4- (Benciloxi) -l- (2-metil-9-tosil-2,3,4, tetrahidro-lH-pirido[3,4-Jb] indol - 7- il)piridin-2 (1H) -ona
Se agregó TFA (2 mL) a una solución de 7 (bencilo i) -2-oxo iridin-l(2H) -il) -9-tosil-3,4-dihidro-lH-pirido[3,4-jb] indol - 2 (9H) - carboxilato
tere-butilo (678 mg , 1.09 mmol) en CH2C12 (10 mL)
N2 y la solución resultante se agitó a 25°C por 1 h. Se agregaron solución de NaHC03 saturada y EtOAc a la solución y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2C12 y las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre Na2S04. La solución orgánica se concentró bajo presión reducida para proporcionar 510 mg de un sólido blancuzco. Se agregó formaldehído (37% de en H20, 0.04 mL, 0.49 mmol) a una solución del sólido blancuzco (170 mg) en 1:1 MeOH/CH2Cl2 (10 mL) y la solución resultante se agitó a 25°C por 45 min . Se agregó NaBH(OAc) 3 (137 mg, 0.648 mmol) a la solución y la suspensión resultante se agitó a 25°C por 30 min. La suspensión se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se diluyó con CH2C12 y solución de NaHC03 saturada. Las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (174 mg, 89|%) como un aceite viscoso: 1H NMR (300 MHz , CDC13) d 8.|14 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.47-7.|35 (m, 6H) , 7.33-7.28 (m, 1H) , 7.26-7.21 (m, 3H) , 6.12-6.105 (m, 2H) , 5.07 (s, 2H) , 3.92 (br s, 2H) , 2.79-2.70 (|m, 4H) , 2.56 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H)
b) Clorhidrato de 4 - (Benci loxi ) - 1 - ( 2 -metil - 2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro- lH-pirido [3 , 4-¿>] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona
Fómiula Química: C24H24CIN302
Masa Exacta: 421.16
Peso Molecular: 421.92
solución del 4 - (benc i loxi ) - 1 - ( 2 - me t i 1 - 9 - t os i í - 2,3,4,9 - tet rahidro- lfí-pir ido [3 , 4 -b] indol - 7 -il ) iridin- 2 ( 1H) -ona (174 mg, 0.322 mmol) †n CH2Cl2/MeOH (10 mL) que se ha desgasificado con N2. La solución resultante se calentó a reflujo con agitación por 2 h bajo N2. La solución se dejó enfriar, se agregaron solución de NH4C1 saturada CH2C12, y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con' solución de NaHC03 saturada, se secó sobre Na2S04" y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido blanco. Se agregó HCl 1 M en Et20 (0.38" mi, 0.38 mmol) a una solución del sólido blanco en 9:1 CH2Cl2/MeOH (10 mL) bajo N2 , y la solución resultante se agitó a 25°C por 30 min. La solución se concentró, y el residuo se diluyó con una cantidad pequeña de CH2C12/CH3CN . La suspensión resultante se filtró, y lo sólido se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (46 mg, 34%) como un sólido blanco: pf 168-170°C; 1K NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 11.30 (s, 1H) , 10.50-10.41 (m, 1H) , 7.58-7.52 (m, 2 H ) , 7.49- 7.40 (im, 4H) , 7.39-7.35 (m, 2H) , 6.96 (br d, J = 8.0 Hz , 1E) , 6.09 (br d, J = 7.5 Hz, 1H) , 5.97 (br s, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 4.60 (br d , J = 15.0 Hz, 1H) , 4.41 (dd, J = 15.0, 7.5 Hz, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H) , 3.45-3.38 (m,
1H) , 3.09-2.98 (m, 5H) ; ESI MS m/z 386 [M + H] + .
Ejemplo 108
Preparación de clorhidrato 1 - ( 2 , 3 , 4 , 9 -Tetrahidro- lfíf pirido[3,4-¿] indol - 7 - i 1 ) -4- (4- (trifluoro- metil)fenil)piridin-2 (1H) -ona
a) 7- (2-OXO-4- (4- (trifluorometil) fenil)piridin-l (2H) il) -9-tosil-3,4 -dihidro- lH-pirido [3 , 4 - b] indol - 2 ( 9H) carboxilato de tere-butilo
Fórmula Química: CJJHJJFJNJOJS
Masa Exacta: 663.20
Peso Molecular: 663.71
Una suspensión de 4- ( 4 - ( t ri f luoromet il ) f enil ) piridin- 2 ( lJí) -ona (121 mg ,
0.504 mmol) , 7 - bromo - - t os i 1 - 3 , 4 - dihidro - 1 H-pirido [3 , 4 - b] indol-2 ( 9H) -carboxilato de tere-butilo (305 mg, 0.605 mmol) , Cul (115 mg, 0.605 mmol) , 8-hidroxiquinol ina (88 mg, 0.605 mmol) y Cs2C03 (181 mg , 0.605 mmol) en DMSO (5 mL) se desgasificó bajo presión reducida por 45 min. La suspensión se colocó bajo Ar y se calentó a 135°C con agitación por 2.5 h . La suspensión se enfrió, se agregó 4:1 CH2C12/ ( 9 : 1 MeOH/NH4OH) (25 mL) y la suspensión resultante se
agitó a 25°C por 10 min. La suspensión se pasó través de un obturador de gel de sílice y lo filtrajdo se lavó con salmuera. La solución se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sóli¡do amorfo. La cromatografía instantánea (gel de sílice, (1 EtOAc/hexanos)/ (9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) . 100:0 hasta 0:100) dio el compuesto del título (170 mg, 51%) como una espuma rosa: XK NMR (300 MHz , CDC13) d 8.26 (br s, 1H) , 7.83-7.74 (m, 6H) , 7.53 (d, J" = 7.2 Hz, 1H) , 7.51-7.45 (m, 1H) , 7.35-7.23 (m, 3H) , 6.93 (d, J" = 1.8 Hz, 1H) , 6.54 (dd,: J = 7.2, 1.8 Hz, 1H) , 4.91 (br s, 2H) , 3.75-3.65 (m, 2H) , 2.7,3-2.68 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 1.52 (s, 9H) .
b) Clorhidrato de 1- (2 , 3 , 4 , 9 -Tetrahidro- lH-pirido [3 , b] indol-7-il) -4- (4- (trif luorometil ) feni 1 ) piridin- 2 (1H) -ona
Fórmula Química: C23H19C1F3N30
Masa Exacta: 445. 12
Peso Molecular: 445.86
Se agregó TFA (1 mL) a una solución de 7- (2-oxoj-4 (4- (trifluoro-metil) fenil ) piridin- 1 (2H) -il) - 9- tosil-3 , 4 -dihidro-lH-pirido [3 , A-b] indol-2 (9H) -carboxilato de teirc-butilo (170 mg, 0.256 mmol) en CH2C12 (5 mL) bajo N2, y la solución resultante se agitó a 25°C por 30 min. Se agregaron
solución de NaHC03 saturada y CH2C12 a la solución, y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 145 mg de un sólido rosa. Se agregó NaOH (227 mg, 5.67 mmol) a una solución del sólido rosa (64 mg) en CH2Cl2/MeOH (10 mL) que se ha desgasificado con N2. La solución resultante se calentó reflujo con agitación por 7 h bajo N2. La solución se de|jó enfriar, se agregaron solución de NH4C1 saturada y CH2C12,| y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con soluci n de NaHC03 saturada, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un polvo amarillo. La cromatografía instantánea (gel de sílice, (1:1 EtOAc/hexanos) / (9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) 100:0 hasta 0:100) proporcionó un sólido amarillo. Se agregó HC1 1 M en Et20 (0.07ml, 0.06 mmol) a una solución del sólido amarillo en 9:1 CH2Cl2/MeOH (10 mL) bajo N2 y la solución resultante se agitó a 25°C por 30 min. La solución se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (27 mg, 54%) como un sólido amarillo: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 11.28 (s, 1H) , 9.21 (br s, 2H) , 8.01 (d J = 8.3 Hz , 2H) , 7.88 (d, J= 8.3 Hz, 2H) , 7.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8.0. Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.07 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H) , 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.72 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H) , 4.40 (s, 2H) , 3.52-3.48 (m, 2H) , 2.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H) ; ESI MS m/z 410 [M + H] + .
Ejemplo 109
Preparación de clorhidrato 1- (2 -Met il -2 , 3 , 4 , 9- tetrahidro- 1H pirido [3 , 4-¿>] indol-7-il) -4- (4- (trifluoro-metil) fenil ) piridili
2 (1H) -ona
a) 1- (2-Metil-9-tosil-2 , 3,4, 9 -tetrahidro- lH-pirido [3 , b] indol-7-il) -4- (4- (trifluorometil) fenil) iridin-2 (1H) -ona
Fórmula Exacta: C31H26F3N303S
Masa Exacta: 577.16
Peso Molecular. 577.62
Se agregó TFA (1 mL) a una solución de 7-(2-oxo-f4 (4- (trifluoro-metil) fenil ) piridin- 1 (2H) -il) -9-tosil-3 , 4-dihidro-lH-pirido [3 , 4-b] indol-2 (9H) -carboxilato de teirc butilo (170 mg, 0.256 mmol) en CH2C12 (5 mL) bajo N2, y la solución resultante se agitó a 25°C por 30 min. Se agregaron solución de NaHC03 saturada y CH2C12 a la solución, y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 145 mg de un sólido rosa. Se agregó formaldehído (37% de en H20, 0 02 mL, 0.2 mmol) a una solución del sólido rosa (80 mg) en 1 : 1 MeOH/CH2Cl2 (4 mL) y la solución resultante se agitó a 25°C por 45 min. Se agregó NaBH(0Ac)3 (60 mg, 0.28 mmol) a la solución y la suspensión resultante se agitó a 25°C por 30
min. La suspensión se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con CH2C12 y solución de NaHC03 saturada. Las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (61 mg, 74%) como una espuma rosa: ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d 8.23 (d, J' = 1.8 Hz, 1H) , 7.79-7.71 (m, 6H) , 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.32 (dd, J = 8.4 , 1.8 Hz, 1H) , 7.27-7.22 (m, 2H) ,
6.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.53 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H) , 3.93 br s, 2H), 2.80-2.60 (m, 4H) , 2.57 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) .
b) Clorhidrato de 1- (2-Metil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lJí-pirido [3 J b] indol-7-il) -4- (4- (trifluoro-metil) fenil)piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C24H21ClF3N-0
Masa Exacta: 459.13
Peso Molecular: 459.89
Se agregó NaOH (211 mg, 5.28 mmol) a una solución de (2-metil-9-tosil-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-pirido[3,4-£>] indol-7-il) -4 (4- (trifluorometil) fenil)piridin-2 (1H) -ona (61 mg, 0.11 mmol) en
CH2Cl2/MeOH (10 mL) que se ha desgasificado con N2. La solución resultante se calentó a reflujo con agitación por 1 h bajo La solución se dejó enfriar, se agregaron solución de H4CI saturada y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con solución de NaHC03 saturada, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido amarillo La
cromatografía instantánea (gel de sílice, (1
EtOAc/hexanos) / (9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH40H) 100:0 hasta 0:100) proporcionó un sólido amarillo. Se agregó HCl 1 M en Et20 (0.06 mi, 0.06 mmol) a una solución del sólido amarillo en 9 : 1 CH2Cl2/MeOH (10 mL) bajo N2 y la solución resultante se agitó a 25°C por 30 min. La solución se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (28 mg, 58%) como un .sólido amarillo: pf 200-204°C; ¾ MR (500 MHz, DMSO-dg) d 11.36 (s, 1H) , 10.35 (br s, 1H) , 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.80 (d, = 7.0 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.49 (br s, 1H) , 7.07 (dd, J
= 8.0, 1.5 Hz, 1H) , 6.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 6.72 (d, J" = 7.0, 1.5 Hz, 1H) , 4.62 (br d, J = 16.0 Hz, 1H) , 4.49-4.40 (m, 1H) , 3.81-3 J 73
(m, 1H) , 3.49-3.39 (m, 1H) , 3.12-3.00 (m, 5H) ; ESI MS m/z 424
[M + H] + .
Ejemplo 110
Preparación de clorhidrato 4- (Benciloxi) -1- (1, 1, 9-trimetil-2 , 3 , 4,|9- tetrahidro-lH-pirido[3,4-J] indol-7-il)piridin-2 (1H) -ona
a) 7-Bromo-l, l-dimetil-2 , 3 , 4, 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , -b) indol
Fórmula Química: C13H15BrN
Masa Exacta: 278.04
Peso Molecular: 279.1 8
Se agregó HCl concentrado (10 mL) a una suspensión de una mezcla 2:1 de 2- (6-bromo-lH-indol-3-il) etanamina y|2- (4-bromo-lfí-indol-3-il) etanamina (9.90 g, 41.4 mmol) y Na2l IS04
(30 g) en 1:1 acetona/n-butanol (100 mL) . La suspensión
resultante se calentó a 60°C con agitación por 4 d. La suspensión se enfrió y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc, y la suspensión se filtró. Lo filtrado se lavó con solución de NaHC03 saturada, se sezó sobre Na2SÓ4 y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (gel de sílice, (1:1 EtOAc/hexanos) / (9 : 0.9 : 0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) 100:0 hasta 0:100) proporcionó el compuesto del título (1.68 g, 15%) copo una espuma roja: XH NMR (500 MHz , CDC13) d 7.66 (br s, 1H) , 7.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 8.5 Hz , 1H) , 7.19 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H) , 3.20 (t, J = 5.5 Hz , 2H) , 2.68 (t, J¡ = 5.5 Hz, 2H) , 1.47 (s, 6H) .
b) 7-bromo-l , 1, 9-trimetil-3 , 4-dihidro-lJí-pirido [3 , 4-b] indol -2 ( 9H) -carboxilato de terc-Jbutilo
Fórmula Química: C19H25BrN202
Masa Exacta: 392.11
Peso Molecular: 393.32
Se agregó Boc20 (7.88 g, 36.1 mmol) a una suspensión de 7-bromo-l , l-dimetil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-pirido [3,4 -b] indol (1.68 g, 6.02 mmol) y K2C03 (1.66 g, 12.0 mmol) en 1:1 H20/i-PrOH (80 mL) , y la suspensión resultante se agitó a 25°C por 2 h. La suspensión se filtró. Lo sólido se lavó con H20 y se secó bajo presión reducida para proporcionar 1.285 g de un sólido blanco. Se agregó NaH (60% de dispersión en aceite, 152 mg, 3.80 mmol) a una solución
del sólido blanco (720 mg) en DMF (10 mL) bajo N2 y la suspensión resultante se agitó a 25°C por 30 rain. Se agregó Mel (0.18 mL, 2.9 mmol) a la suspensión, y la suspensipn resultante se agitó a 25°C por 30 min. La suspensión se enfrió a 0°C, y se agregó lentamente H20. Se agregaron hexanos y las fases se separaron. La fase orgánica se seco sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida, La cromatografía instantánea (gel de sílice, hexanos/ (1 : 1 EtOÁc/hexanos) 100:0 hasta 60:40) proporcionó el compuesto del título (471 mg, 36%) como un sólido blanco: 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 8.4 Hz , 1?),÷7.20 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H) , 3.79-3.72¦ (m, 5H) , 2 73 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 1.88 (s, 6H) , 1.53 (s, 9H) .
c) 7- (4- (benciloxi) -2 -oxopiridin- 1 (2H) -il) -1, 1, 9-trimetil 3 , 4-dihidro-lH-pirido [3 , 4 -b] indol-2 ( 9H) -carboxilato de tere butilo
Fórmula Química: C31H35N3
Masa Exacta: 5 13.26
Peso Molecular: 513.63
Una suspensión de 4- (benciloxi) piridin-2 (1H) -ona (107 mg, 0.532 mmol), 7 -bromo- 1 , 1 , 9 -trimetil - 3 , 4 -dihidro- 1H-pirido [3 , 4-b] indol-2 (9H) -carboxilato de tere-butilo (251 mg, 0.639 mmol), Cul (122 mg, 0.639 mmol), 8-hidroxiquinolina (93 mg, 0.639 mmol) y Cs2C03 (190 mg, 0.585 mmol) en DMSO (10 mL)
se desgasificó bajo presión reducida por 45 min. La suspensión se colocó bajo Ar y se calentó a 135°C con agitación durante la noche. La suspensión se enfrió, se agregó 40:9:1 CH2Cl2/MeOH/NHOH y la suspensión resultante se agitó a 25°C por 30 min. La suspensión se pasó a través de un obturador de gel de sílice, y lo filtrado se lavó con salmuera. La solución se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo présión reducida para proporcionar un sólido amorfo. La cromatografía instantánea (gel de sílice, (1:1 EtOAc/hexanos) / (9 : 0.9 : 0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) 100:0 hasta 1:1) proporcionó el compuesto del título (74 mg, 27%) como un polvo blanco: XH NMR (300 MHz , CDCl3) d 7.54 (d, J = 8.1 z , 1H) , 7.46-7.35 (m, 4H) , 7.33-7.25 (m, 3H) , 7.12 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H) , 6.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 6.04 (dd, J = 7.5, 2.6 Hz, 1H) , 5.06 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.77 (t, J" = 4.8 Hz , 2H) , 2.77 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 1.89 (s, 6H) , 1.54 (s, 9H) . d) Clorhidrato de 4 - (Benciloxi ) -1- ( 1 , 1 , 9-trimetil-2 , 3 , 4 j 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4- Jb] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C26H,8C1N302
Masa Exacta: 449.19
Peso Molecular: 449.97
Se agregó TFA (1 mL) a una solución de 7- (4- (benciloxi) -2-oxopiridin-1 (2fí) -il) -1,1, 9-trimetil-3,4-dihidro-lH-pirido[3,4-b] indol-2 (9fí) -carboxilato de fcerc-jbutilo (72 mg, 0.14 mmol) en CH2C12 (10 mL)
bajo N2, y la solución resultante se agitó a 25°C por 30 min. |Se agregaron solución de NaHC03 saturada y CH2C12 a la solución y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. La purificación por HPLC semi- preparativa (Phenomenex Luna C18 (2), 250.0 x 21.20 mm, 10 micrón, H20 con 0.05% de TFA y CH3C con 0.05% de TFA) proporcionó 14 mcj de cristales claros. Se agregó HCl 1M en Et20 (0.04 mi, 0.04 mmol) a una solución del cristales claros en CH2C12 (10 mL) bajo N2 y la solución resultante se agitó "a 25°C por 30 min. La solución se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (15 mg, 24%) como un polvo blancuzco: pf 296-298; ¾ NMR (500 Hz, EMS0-¾) d 9.59 (s, 2H) , 7.58-7.51 (m, 3H) , 7.49-7.41 (m, 4H) , 7.40-7.35 (m, 1H) , 7.01 (dd, J= 8.5, 1.5 Hz, 1H) , 6.10 (dd, ,7= 7.5, 2.8 Hz, 1H) , 5.97 (d, J= 2.8 Hz, Irl) , 5.16 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.52-3.48 (m, 2H) , 2.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.81 (s, 6H) ; ESI MS m/z 414 [M + H]+.
Ejemplo 111
Preparación de diclorhidrato (S) -4- (Benciloxi) -1- (9-metil-2- (pirrolidin-2-ilmetil) -2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-pirido [3,4-¿] indol-7f il)piridin-2 (LH) -ona
a) 2- (bromometil)pirrolidin-l-carboxilato de (S) -tere-butilo
Número de Registro Beilstein 6325435
Br Fórmula Química: C10H18BrNO,
O Masa Exacta: 263.05
Peso Molecular: 264.16
Este compuesto se preparó de conformidad con el
procedimiento de Kawara et al., Tetrahedron Lett . , 1994, 3 8805-8808.
b) Diclorhidrato de (S) -4- (Benciloxi) -1- (9-metil- (pirrolidin-2-ilmetil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-b] indol-7-il) iridin-2 (1H) -ona
muía Química: CjgHjjCIjN
Masa Exacta: 540.21
Peso Molecular: 541.51
Una suspensión de 4 - (benciloxi ) -1- (9-metil -2 , 3 , 4 ,|9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-b] indol-7-il) piridin-2 (lff) -ona (2|50 mg, 0.646 mmol) , 2- (bromometil)pirrolidin-l-carboxilato |de (S) -tere-butilo (342 mg, 1.29 mmol) y Cs2C03 (841 mg, 2.|58 mmol) en DMSO (10 mL) bajo N2 se agitó a 25 °C por 16 h. [La suspensión se calentó a 60 °C por 1 d. La suspensión |se enfrió, y se agregó H20. La suspensión se filtró. Lo sólido se lavó con H20 y se secó bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (gel de sílice, hexanos/ (9 : 0.9 : 0.1 Et20/MeOH/NH4OH) , 100:0 hasta 0:100) proporcionó 18 mg de un sólido amarillo. Se agregó TFA (1 mL) a una solución del sólido amarillo en CH2C12 (5 mL) bajo N2 y la solución resultante se agitó a 25°C por 3.5 h. se agregaron solución de NaHC03 saturada y CH2C12 y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (gel de sílice, ( 1 : 1
EtOAc/hexanos)/(9:0.9:0.1 Et20/MeOH/NH4OH) , 100:0 hasta 0:100) proporcionó 10 mg de un sólido amarillo. Se agregó HCl 1 M en Et20 (0.04 mi, 0.04 mmol) a una solución del sólido amarillo en CH2C12 (10 mL) bajo N2, y la solución resultante se agitó a 25°C por 30 min. La solución se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (10 mg, 3%) como un polvo blancuzco: pf 160-162°C; XH MR (500 MHz, DMS0-d6) d 9.25 (br s, 1H) , 7.56 (d, J = 7.5 Hz , 1H) , 7.54-7.40 (m, 6H) , 7.39-7.34 (m, 1H) , 7.04-6.93 (m, 1H) , 6.11 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz , 1H) , 5.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 3.98-3.45 (m, 11H) , 3.39 (s, 1H) , 3.30-3.21 (m, 2H) , 2.25-2.10 (m, 1H) , 2.05-1.74 (m, 2H) , 1.73-1.60 (m, 1H) ; ESI MS m/z 469 [M + H] · .
Ejemplo 112
Preparación de clorhidrato 4- (4 -Cloro-2 -metoxifenil ) -1- (5 metil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lfí-pi ido [4 , 3-Jb] indol-7-il) piridiL- 2 (1H) -ona
a) 1-óxido de 4- (4-Cloro-2-metoxifenil) piridina
Se suspendieron 4 -Cloropiridin-W-óxido (500 mg, 3.85 mmol), ácido 2-metoxi-4-clorofenilborónico (862 mg, 4|.63 mmol) y K2C03 (1.59 g, 11.55 mmol) en DMSO (5 mL) y se agrjegó
PdCl2(dppf) (314 mg, 0.385 mmol) . La mezcla de reacción se colocó bajo vacío por 20 min y se lavó a chorro con N2. Este proceso se repitió, y la mezcla de reacción se calentó 120°C por 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se dividió entre cloruro de metileno y 5% de cloruro de litio La fase acuosa se removió, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró sequedad bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (columna ISCO 40 g, cloruro de metileno/MeOH 100:0 hasta 90:10) proporcionó el compuesto del título (673 mg, 74%) como un sólido bronceado: JH NMR (300 MHz, CD3OD) d 8.21 (dd, J\ 5.4, 1.8 Hz, 2H) , 7.47 (dd, J = 5.6, 1.6 Hz, 2H) , 7.26 (d, = 8.2 Hz, 1H) , 7.06 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H) , 7.00 (d, jj 1.7 Hz, 1H) , 3.87 (s, 3H) ; ESI MS m/z 235 [M. + H] + .
b) 4- (4-Cloro-2-metoxifenil)piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química : C12H10C1NO,
Masa Exacta: 235.04
Peso Molecular: 235.67
Se calentaron 1-óxido de 4 - (4 -Cloro|2¦ metoxifenil) piridina (673 mg, 2.86 mmol) y anhídrido acético (10 mL) a reflujo por 3 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida, y se agregó una solución 1:1 de H20/MeOH (20 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por l|h, se enfrió a 25°C y se concentró bajo presión reducida. | El
residuo resultante se disolvió en 2 -propanol caliente (3 mL se trituró con Et20, se sonicó por 30 min después se colocó en el congelador. Lo sólido se filtró proporcionando el compuesto del título (550 mg, 91%) como un sólido bronceado: 1H NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 11.54 (s, 1H) , 7.35-7.33 (m, 2H) , 7.01 (s, 1H) , 7.08 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 6.36 (s, 1H) , 6.28 (s, 1H) , 3.82 (s, 3H) ; ESI MS m/z 235 [M + H] + .
c) 7- (4- (4-cloro-2-metoxifenil) -2-oxopiridin-l (2H) -il) -|5-metil-3 , 4-dihidro-lH-pirido [4 , 3-b] indol-2 (5H) -carboxilato |de tere-butilo
Fórmula Química: C29H30ClN3O4
Masa Exacta: 5 19.19
Peso Molecular: 520.02
Una suspensión de 4 - (4 -cloro-2 -metoxifenil ) piridin-2(lH)-ona (126 mg, 0.534 mmol) , 7-bromo-5-metil-3 , 4-dihidro-lfí-pirido [4 , 3-b] indol-2 (5H) -carboxilato de terc-Jutilo (234 mg, 0.641 mmol), Cul (122 mg, 0.641 mmol), 8 -hidroxiquinolina
(93 mg, 0.64 mmol) y Cs2C03 (191 mg, 0.587 mmol) en DMSO (5 mL) se desgasificó bajo presión reducida por 45 min. La suspensión se colocó bajo Ar y se calentó a 135°C con agitación durante la noche. La suspensión se enfrió, se agregó 40:9:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH, y la suspensión resultante se agitó a 25°C por 10 min. La suspensión se pasó a través de un
obturador de gel de sílice, y lo filtrado se lavó con salmuera. La solución se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. ¡La cromatografía instantánea (gel de sílice, (l|:l
EtOAc/hexanos) /(9:0.9: 0.1 C¾Cl2/MeOH/NH40H) 100:0 hasta 0:100) dio |el compuesto del título (123 mg, 44%) como un sólido amarillo: "? NMR
(300 MHz, CDCI3) d 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.42-7.35 (m, 2H) , 31 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.12-7.02 (m, 2H) , 6.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 81
(d, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.44 (dd, J" = 7.2, 1.8 Hz, 1H) , 4.65 (br s, 2H) ,
3.88 (s, 3H), 3.90-3.81 (m, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 2.87-2.79 (m, 2H) , l.| 51 (s, 9H) .
d) Clorhidrato de 4- (4-Cloro-2-metoxifenil) -1- (5-metil-2,3,4 tetrahidro-lH-pirido [4,3-b] indol-7-il)piridin-2 (líí) -ona
Fórmula Química: C24H23C12N302
Masa Exacta: 455.12
Peso Molecular: 456.36
Se agregó TFA (2 mL) a una solución de 7- (4- (4-cloro|-2 metoxifenil) -2-oxopiridin-l (2H) -il) -5-metil-3 , 4-dihidro-lH-pirido [4, 3-b] indol-2 (5H) -carboxilato de tere-butilo (124 mg, 0.238 mmol) en CH2C12 (10 mL). bajo N2, y la solución resultante se agitó a 25°C por 1 h. Se agregaron solución de NaHC03 saturada y CH2C12 a la solución, y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (gel de sílice, (1:1 EtOAc/hexanos) / (9 : 0.9 :|0.1
CH2Cl2/MeOH/NH40H) 100:0 hasta 0:100) proporcionó 70 mg de un sólido blancuzco. Se agregó HCl 1 en Et20 (0.03 mi, 0.03 mmol) a u a solución del sólido blancuzco (10 mg) en CH2C12 (10 mL) bajo N2 y ¡la solución resultante se agitó a 25°C por 30 min. La solución se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (9 mg, 26%) como un polvo blancuzco: pf 290-292°C; XH MR (500 MHz, D SO-dg) d 9.17 (br s, 2H) , 7.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.-62 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.14 (dd, J ="8.0, 1.8 Hz, 1H) , 7.09 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H) , 6.57 (d, J = 2.0 Hz, 1K) , 6.47 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H) , 4.37 (br s, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.70 (s, 3H) , 3.57-3.52 (m, 2H) , 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H) ; ESI MS m/z 420 [M + H]+.
Ejemplo 113
Preparación de clorhidrato 4- (4-Cloro-2-metoxifenil) -1- (2 , 5- dimetil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-pirido [4, 3-¿>] indol-7-il)piridin-l
2 (1H) -ona
a) Clorhidrato de 4- (4-Cloro-2-metoxifenil) -1- (2 , 5-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3-b] indol-7-il)piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C,5H25C12N
Masa Exacta: 469.13
Peso Molecular: 470.39
Se agregó TFA (2 mL) a una solución de 7-(4- (4-
cloro-2 -metoxifenil ) -2 -oxopiridin- 1 (2H) -il) -5-metil-3 , 4-dihidro- lH-pirido [4 , 3-£>] indol-2 (5H) -carboxilato de tere butilo (124 mg, 0.238 mmol) en CH2C12 (10 mL) bajo N2, y la solución resultante se agitó a 25°C por 1 h. Se agregaron solución de NaHC03 saturada y CH2C12 a la solución, y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea
(gel de sílice, (1:1 EtOAc/hexanos) / ( 9 : 0.9 : 0¡ 1
CH2Cl2/MeOH/NH4OH) , 100:0 hasta 0:100) proporcionó 70 mg de un sólido blancuzco. Se agregó formaldehído (37% de en H20, 0.02 mL, 0.2 mmol) a una' solución del sólido blancuzco (43 mg) en 1:1 MeOH/CH2Cl2 (5 mL) y la solución resultante se agitó a 25 °C por 45 min. Se agregó NaBH(OAc)3 (43 mg, 0.20 mmol) a la solución, y la suspensión resultante se agitó a 25°C por 30 min. La suspensión se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se diluyó con CH2C12 y solución de NaHC03 saturada. Las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. La purificación por HPLC semi-preparativa (Phenomenex Luna C18 (2), 250.0 x 21.20 mm, 10 micrón, H20 con 0.05% de TFA y CH[C con 0.05% de TFA) proporcionó 13 mg de un sólido blancuzco. Se agregó HCl 1 M en Et20 (0.03 mi, 0.03 mmol) a una solución del sólido blancuzco en CH2C12 (10 mL) bajo N2 y la solución resultante se agitó a 25°C por 30 min. La solución | se concentró bajo presión reducida para proporcionar | el
compuesto del título (14 mg, 17%) como un polvo blancuzco pf 270-272°C; XH NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 10.15 (br s, 1») , 7.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 1 8 Hz, 1H) , 7.14 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H) , 7.11 (dd, J = 8 O,
1.8 Hz, 1H) , 6.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.47 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H) , 4.67 (d, J = 13.5 Hz, 1H) , 4.33 (dd, J = 14.3, 6.0 Hz, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.86-3.79 (m, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 3.55-3.47 (m, 1H) , 3.24-3.15 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) ; ESI MS m/z 434 [M + H]+.
Ejemplo 114
Preparación de diclorhidrato de 1- (5-Metil-2 , 3 , , 5- tetrahidro-lH-pirido [4, 3-b] indol-7-il) -4- (pirimidin-2 - ilmetoxi) piridin-2 (1H) -ona
a) 1-óxido de 4 - (Pirimidin-2- ilmetoxi ) piridina
Fórmula Química: C10H9N3O2
Masa Exacta: 203.07
Peso Molecular: 203.20
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 137 (etapa a), pero sustituyendo pirimidin-2 - ilmetanol (3.0 g, 27 mmol) por imidazo [1 , 2 -a] piridin-2 - ilmetanol , el compuesto del título (0.95 g, 17%) se preparó como un sólido anaranjado: XH NMR (300 MHz, CD30D) d 8.81 (d, J = 5.1 Hz, 2H) , 8.23-8.21 (m, 2H) , 7.45 (t, J = 4.8 Hz , 1H) , 7.24-7.21 (m, 2H) , 5;.46 (s, 2H) .
mg, 1.43 mmol) , Cul (272 mg, 1.43 mmol) , 8-hidroxiquinolina 35 mg, 0.24 mmol) y Cs2C03 (426 mg, 1.31 mmol) en DMSO (10 mL) , se desgasificó bajo presión reducida por 45 min. La suspensión se colocó bajo Ar y se calentó a 135°C con agitación durante la noche. La suspensión se enfrió, se agregó 40:9:1 CH2Cl2/MeOH/NH¾OH (50 mL) , y la suspensión resultante se agitó a 25°C por 1 h. | La suspensión se pasó a través de un obturador de gel de sílice, y lo filtrado se lavó con salmuera. La solución se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (gel de sílice, (1:1 EtOAc/hexanos) / (4 : 0.9 : 0. l CH2Cl2/MeOH/NH4OH) , 100:0 a 0:100) proporcionó el compuesto del título (256 mg, 44%) como un sólido amarillo: H MR (500 MHz, CDC13) d 8.81 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.31-7.27 (m, 3H) , 7.01 (br d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.17 (dd, J" = 7.5, 2.8 Hz, 1H) , 6.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 5.32 (s, 2H) , 4.64 (br s, 2H) , 3.88-3.79 (m, 2H) , 3.62 (s, 3H) , 2.84-2.78 (m, 2H) , 1.50 (s, 9H) .
d) Diclorhidrato de 1- (5-Metil-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-piridó [4¡, 3 b] indol-7-il) -4- (pirimidin-2-ilmetoxi) piridin-2 (1H) -ona
Se agregó TFA (2 mL) a una solución de 5-metil 7 - (2-OXO-4 - (pirimidin-2-ilmetoxi)piridin-l(2H) -il) -3, 4-dihidro-lH-pirido [4, 3-jb] indol - 2 ( 5H) - carboxi lat o de tere-butilo (256 mg , 0.525 mmol) en CH2C12 (10 mL) bajo N2 , y la solución resultante se agitó a 25 C por 1 h. Se agregaron solución saturada de NaHC03 CH2C12 a la solución, y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre Na2S0 y se concentró bajo presión reducida . La cromatografía instantánea (gel de sílice, (1:1 EtOAc/hexanos ) / ( 4 : 0.9 : 0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) , 100:0 a 0:100) proporcionó 35 :ng de una espuma amarilla. HCl 1M en Et20 (0.08 mi, 0.08 mmol) se agregó a una solución de la espuma amarilla (16 mg) en CH2C12 (10 mL) bajo N2 , y la solución resultante se agitó a 25°C por 30 min. La solución se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (16 mg , 14%) como un polvo blancuzco: pf 234-236 °C; 1K NMR (500 MHz, D S0-d6) d 9.10 (br s, 2H) , 8.88 (d, J" = 5.0 Hz , 2H) , 7.58-7.52 (m, 4H) , 6.99 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H) , 6.14 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H) , 5.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 5.33 (s, 2H) , 4.36 (br s, 2H) , 3.68 (s,
3H) , 3.57-3.52 (m, 2H) , 3.11-3.05 (m, 2H) ; ESI S m/z 388 [M + H] + .
Ejemplo 115
Preparación de diclorhidrato de 4- (Imidazo [1 , 2-a] piridin-6 ilmetoxi) -1- (5-metil-2 ,3,4, 5- tetrahidro-lH-pirido [4,3- Jb] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona
a) 7- (4- (imidazo [1, 2-a] piridin-6 -ilmetoxi) -2 -oxopiridiin
1 ( 2H) - il ) -5 -metil-3 , 4-dihidro-lH-pirido [4, 3-b] indol-2 (5H) -carboxilato de tere-butilo
Fórmula Química: C30H3]N5O4
Masa Exacta: 525.24
Peso Molecular: 525.60
Una suspensión de 4 -( imidazo [1 , 2-a] piridin 6-ilmetoxi) piridin-2 (1H) -ona (270 mg, 1.12 mmol) , 7-bromo 5-metil-3 , 4-dihidro-lH-pirido [4 , 3-b] indol-2 (5H) -carboxilato de tere-butilo (493 mg, 1.35 mmol), Cul (257 mg, 1.35 mmol), 8-hidroxiquinolina (98 mg, 0.67 mmol) y Cs2C03 (401 mg, 1 23 mmol) en DMSO (10 mL) , se desgasificó bajo presión reducida por 45 min. La suspensión se colocó bajo Ar y se calentó a 135°C con agitación por 4.5 h. La suspensión se enfrió, se agregó 40:9:1 CH2Cl2/MeOH/NHOH (50 mL) , y la suspensión resultante se agitó a 25°C por 30 min. La suspensión se pasó a través de un obturador de gel de sílice, y lo filtrado se lavó con salmuera. La solución se secó sobre Na2S0 y concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea
(gel de sílice , (1:1 EtOAc/hexanos ) / (4 : 0.9 : 0.1
CH2Cl2/MeOH/NH4OH) , 100:0 a 0:100) proporcionó el
del titulo (167 mg, 28%) como un sólido amarillo: 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 8.34-8.25 (m, 1H) , 7.79-7.61 (m, 3H) , 7.5 le7.50 (m, 1H) , 7.40-7.25 (m, 3H) , 7.07-6.69 (m, 1H) , 6.17-6. l o (m, 1H) , 6.09-6.02 (m, 1H) , 5.11 (s, 2H) , 4.65 (br s, 2H ) , 3.92-3.80 (m, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 2.89-2.80 (m, 2H) , 1.52 ( s, 9H) ; ESI MS m/z 526 [M + H] + .
b) Diclorhidrato de 4- ( Imidazo [1 , 2 -a] piridin-6- ilmetoxi) (5-metil-2 , 3,4, 5 -tetrahidro- lH-pirido [4 , 3-jb] indol-7-il)piridin-2 (1H) -ona
Se agregó TFA (2 mL) a una solución de 7 ( imidazo [1 , 2 -a] piridin-6 -ilmetoxi) -2-oxopiridin-l (2H) -il) -5 -metil-3 , 4-dihidro-lH-pirido [4 , 3-¿>] indol-2 (5H) -carboxilato de tere-butilo (167 mg, 0.317 mmol) en CH2C12 (10 mL) bajo N2í y la solución resultante se agitó a 25°C por 1 h. Se agregaron solución saturada de NaHC03 y CH2C12 a la solución, y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (gel de sílice, (1:1 EtOAc/hexanos ) / (4 : 0.9 : |0.1
CH2Cl2/MeOH/NH4OH) , 100:0 a 0:100) proporcionó 51 mg de | un sólido amarillo. La purificación por HPLC semi -preparativa
(Phenomenex Luna C18 (2), 250.0 x 21.20 mm, 10 micrón, H20 con 0.05% de TFA y CH3CN con 0.05% de TFA) proporcionó 7 mg de un sólido blanco. HC1 1M en Et20 (0.03 mi, 0.03 mmol) se agregó una solución del sólido blanco (7 mg) en CH2C12 (10 mL) bajo 2( y la solución resultante se agitó a 25°C por 30 min. La soluci n se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (8 mg, 5%) como un polvo blanco: H NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 9.28 (br s, 2H) , 9.06 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.05-7.94 (m, 2H) , 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.50 (d, J" = 1.5 Hz, 1H) , 6.99 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H) , 6.13 (dd, J" = 7.5, 2.5 Hz, 1H) , 6.09 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 5.33 (s, 2H) , 4.35 (br s, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 3.56-3.50 (m, 2H) , 3.12-3.05 (m, 2H) ; ESI MS m/z 426 [M + H] + .
Ejemplo 116
Preparación de diclorhidrato de 4 - ( Imidazo [1 , 2 -a] piridin-2j- ilmetoxi) -1- (5-metil-2, 3,4, 5-tetrahidro-ltf-pirido [4,3- J] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona
a) 7- (4- (imidazo [1 , 2-a] piridin-2 -ilmetoxi) -2 -oxopiridin- 1 (2H) -il) -5-metil-3, 4 -dihidro- lH-pirido [4, 3-¿>] indol-2 (5tf) -carboxilato de terc-jbutilo
Fórmula Química: C30H31N5O4
Masa Exacta: 525.24
Peso Molecular: 525.60
Una suspensión de 4 - ( imidazo [1 , 2 -a] piridin 2
ilmetoxi)piridin-2 (lfí) -ona (231 mg, 0.960 mmol), 7-bromo-5-metil-3, dihidro-lií-pirido [4, 3-b] indol-2 (5H) -carboxilato de tere-butilo (421 mg, 1.15 mmol), Cul (219 mg, 1.15 mmol), 8-hidroxiquinolina (84 mg, 0.576 mmol) y Cs2C03 (345 mg, 1.06 mmol) en DMSO (10 mL) se desgasificó bajo presión reducida por 45 min. La suspensión se colocó bajo Ar y se calentó a 135°C con agitación durante la noche. La suspensión se enfrió, se agregó 40:9:1 CH2Cl2/MeOH/NH0H (50 mL) , y la suspensión resultante se agitó a 25°C por 30 min. La suspensión se pasó a través de un obturador de gel de sílice, y lo filtrado se lavó con salmuera y 10% de solución CuS04. La solución se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (gel de sílice, (1:1 EtQAc/hexanos)/(4:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/N¾OH) , 100:0 a 0:100) dio el compuesto del título (132 mg, 26%) como un sólido amarillo: ? N R (300 MHz, CDCLj) d 8.12 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.70 (br s, 1H) , 7.62 (d, J = 8.7 Hz, H) , 7.50 (d, J" = 8.4 Hz, 1H) , 7.33-7.18 (m, 3H) , 7.02 (d, J" = 7.5 Hz, 1H) , 6.82 (dd, J = 6.9, 6.9 Hz, 1H) , 6.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H) , 5.25 (s, 2H) , 3.84 (br s, 2H) , 3.63 (s, 3H), 2.84-2.79 (m, 2H) , 1.72-1.60 (m, 2H) , 1.50 (s, 9H) .
b) Diclorhidrato de 4- (Imidazo [1, 2-a]piridin-2-ilmetoxi) -1- (5-met¡il 2,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido [4 , 3-h] indol-7-i1)piridin-2 (Lfí) -ona
Se agregó TFA (1 mL) a una solución de 7-(4¡ (imidazo [1, 2 - a] piridin-2-i lmetoxi ) - 2 - oxopi ridin-1(2H) - il) - 5-metil-3,4-dihidro-lH-pirido[4,3-jb] indol 2 ( SH) - carboxi 1 a t o de tere-butilo (132 mg, 0.251 mmol ) en CH2C12 (10 mL) bajo N2 , y la solución resultante se' agitó a 25°C por 1 h. Se agregaron solución saturada de NaHC03 y CH2C12 a la solución, y. las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc . , Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía instantánea " (gel de sílice, ( 11: 1 EtOAc/hexanos) / (4 : 0.9 : 0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) , 100:0 0:100) proporcionó 42 mg de un sólido blancuzco. HC1 1M en Et20 (0.07 mi, 0.07 mmol) se agregó a una solución del sólido blancuzco (15 mg) en CH2C12 ( 10 mL) bajo N2 , y la solución resultante se agitó a 25 °C por 30 min. La solución se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (15 mg, 34%) como un polvo blanco: 1K NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 9.30 (br s, 2H) , 8.84 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 7.89-7.70 (m, 2H) , 7.64-7.53 (m, 2H) , 7.50 (s, 1H) , 7.37-7.29 (m, 1H) , 7.03-6.97 (m, 1H) , 6.20-6.09 (m, 2H) , 5.41 (s, 2H) , 4.35 (br s, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 3.58-3.50 (m, 2H) , 3.13-3.07 (m, 2H) ; ESI MS m/z 426 [M + H]+.
Ejemplo 117
Preparación de diclorhidrato de 1- (2 , 5-Dimetil-2 , 3 , 4 , 5- tetrahidro-lJí-pirido [4 , 3-b] indol-7-il) -4- (imidazo [1,2- a] piridin-2 - ilmetoxi ) iridin-2 ( 1H) -ona a) Diclorhidrato de 1- (2 , 5-Dimetil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-pi ido [4 , 3-b] indol-7-il) -4- (imidazo [1 , 2 -a] piridin-2-ilmetoxi) iridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: 26H27C12N502
Masa Exacta: 511.15
Peso Molecular: 512.43
Se agregó TFA (1 mL) a una solución de 7- ( & (imidazo [1 , 2-a] piridin-2-ilmetoxi) -2- oxopi r idin-1 ( 2H) -il) -5-metil-3, 4 - di hi dro - 1H- i ri do [4 , 3-b] indol-2 ( 5H) - carboxi lato de terc-jbutilo (132 mg , 0.251 mmo ID en CH2C12 (10 mL) bajo N2 , y la solución resultante se agitó a 25°C por 1 h. Se agregaron solución saturada
NaHC03 y CH2C12 a la solución, y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc . Lias fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida, La cromatografía instantánea (gel de sílice, ( 1¡ : 1 EtOAc/hexanos) / (4 : 0.9 : 0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) , 100:0 a 0:100) proporcionó 42 mg de un sólido blancuzco. Se
agregó formaldehído (37% en H20, 0.01 mL , 0.12 mmol) una solución del sólido blancuzco (27 mg) en 1:1 MeOH/CH2Cl2 (5 raL) , y la solución resultante se agitó a 25°C por 45 min. Se agregó NaBH(OAc) 3 (27 mg , 0.13 mmol) a la solución, y la suspensión resultante se agitó a 25°C por 30 min. La suspensión se concentró bajo presión reducida, y el residuo se diluyó con CH2C12 y solución saturada de NaHC03. Las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 25 mg de un aceite viscoso. HC1 1M en Et20 (0.11 mi, 0. 11 mmol) se agregó a una solución del sólido blancuzico en CH2C12 (10 mL) bajo N2 , y la solución resultante se agitó a 25°C por 30 min. La solución se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compues to del título (25 mg , 30%) como un polvo blancuzco
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10.79 (br s, 1H), 8.87 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 8.41 (s, 1H), 7.90-7.78 (m, 2H) , 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.53-7.49 (m, 2H), 7.42-7.35 ( m, 1H) , 7.00 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.15 (d, J 2.5Hz, 1H) , 6.12 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H) , 5.43 ( s , 2H) , 4.62 (d, J = 14.0 Hz , 1H), 4.29 (dd, J = 14 0 ,
7.5 Hz, 1H) , 3.80-3.75 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.55- 3.46 (m, 1H) , 3.23-3.16 (m, 2H), 2.97 (s, 3H); ESI MS m/z 440 [M + H]+.
Ejemplo 118
Preparación de 1- (2-Acetil-9-metil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH- pirido [3 , 4-J ] indol-7 - il) -4- (benciloxi) piridin-2 (1H) -ona
Fónnula Química: C26H25Nj03
Masa Exacta: 427.19
Peso Molecular: 427.50
Se agregó AcCl (0.023 mL, 0.32 mmol) a una solucipn de diclorhidrato de 4- (benciloxi) -1- (9-metil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4 -Jb] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona (100 mg, 0.216 mmol), DMAP (5 mg, 0.04 mmol) y Et3N (0.09 mL, 0.6 mmol) en CH2C12 (20 mL) bajo N , y la solución resultante se agitó a 25°C por 4 h. Se agregó H20 a la solución, y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con solución saturada de NaH4Cl, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (gel de sílice, (1:1 EtOAc/hexanos)/(9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) , 100:0 a 0:100) proporcionó el compuesto del título (61 mg, 66%) como una mezcla de rotómeros como un polvo blanco: pf 80-82°C; XH NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 7.56 (d, J = 7.5 Hz , 1H) , 7.52-7.35 (ra, 7H) , 6.94 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H) , 6.12-6.08 (m, 1H), 5.97 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 4.77-4.72 (m, 2H) , 3.82-3.72 (m, 2H) , 3.69-3.65 (m, 3H) , 3.82-2.7,8 (m, 1.3H), 2.71-2.68 (m, 0.7H), 2.16 (s, 3H) ; ESI MS m/z 428 [M + H]+.
Ejemplo 119
Preparación de 1- (2-Acetil-5-metil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH- pirido [4, 3-b] indol-7-il) -4- (5- (trifluorometil) piridin-2¦ il)piridin-2 (1H) -ona
Se agregó AcCl (0.03 mL, 0.4 mmol) a una solución de 1- (5-metil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-pirido [4, 3-±>] indol-7-il 4- (5- (trifluorometil) piridin-2-il) piridin-2 (1H) -ona (125 mg, 0.294 mmol), DMAP (7 mg, 0.06 mmol) y Et3N (0.08 mL, 0.6 mmol) en CH2C12 (10 mL) bajo N2, y la solución resultante se agitó a 25°C por 17 h. Se agregó H20 a la solución, y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con solución saturada de NaH4Cl, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (gel de sílice, (1:1 EtOAc/hexanos)/(9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) , 100:0 a 0:100) proporcionó el compuesto del título (116 mg, 84%) como una mezcla de rotómeros como un polvo blanco: pf 232-236°C; ¾ MR (500 MHz , DMSO-d6) d 9.15 (s, 1H) , 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.59-7.54 (m, 2H) , 7.28 (d, J = 1.5 Hz , 1H) , 7.08-7.03 (m, 2H) , 4.70 (s, 0.8H) , 4.68 (s, 1.2H) , 3.88 (t, J =
5.5 Hz, 0.8H), 3.83 (t, J = 5.5 Hz, 1.2 H) , 3.67 (s, 3H) , 2.97-2.91 (m, 1.2H) , 2.86-2.81 (m, 0.8H) , 2.15 (s, 1.8H|) , 2.13 (s, 1.2H) ; ESI MS m/z 467 [M + H] + .
Ejemplo 120
Preparación de diclorhidrato de 1- ( 2 -Etil-5 -metil -2 , 3 , 4 , 5 tetrahidro- lH-pirido [4, 3 -Jb] indol -7-il) -4- (5- ( trifluorometil ) piridin-2 - il) iridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C25H25C1,F3
Masa Exacta: 524.14
Peso Molecular: 525.39
Se agregó 2-Picolin borano (63 mg, 0.59 mmol) a una suspensión de diclorhidrato de 1- ( 5 -metil -2 , 3 , 4 , 5 - tetrahidro-lH-pirido [4, 3 -ib] indol-7-il) -4- (5- (trifluorometil) piridin-2-il) piridin-2 (1H) -ona (98 mg, 0.20 mmol) y acet ilaldehído
(0.03 mL, 1 mmol) en 9:1 CH2Cl2/AcOH (10 mL) bajo N2, , y la solución resultante se agitó bajo N2 por 4 h. Se agregó acet ilaldehído (0.03 mL, 1 mmol) a la solución bajo N2 y la solución resultante se agitó a 25°C por 15 min. La soluc iion se neutralizó con solución saturada de NaHC03, y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea
(gel de sílice, (1:1 EtOAc/hexanos) / (9 : 0.9 : 0.1
CH2Cl2/MeOH/NH OH) , 100:0 a 0:100) proporcionó 67 mg de un
polvo amarillo. HC1 2N en Et20 (0.15 mL, 0.330 mmol) jse agregó a una solución del polvo amarillo en 1:1 MeOH/CH2Cl2 (10 mL) bajo N2, y la solución resultante se agitó a 25°G por 15 min. Se agregó Et20 a la solución, y la suspensión resultante se filtró bajo N2 para proporcionar el compuesto del título (78 mg, 75%) como un polvo amarillo: pf 300-302°C; XH NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 10.16 (br s, 1H) , 9.15 (s, 1H) , 8.42-8.35 (m, 2H) , 7.85 (d, J = 7.0 Hz , 1H) , 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.5 Hz , 1H) , 7.30 (d, J" = 2.0 Hz, 1H) , 7.13 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz , 1H) , 7.08 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H) , 4.70 (d," J = 12.5 Hz, 1H) , 4.32 (dd, J = 14.5, 8.0 Hz, 1H) , 3.91-3.83 (m, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.52-3.43 (m, 1H) , 3.41-3.30 (m, 2H) , 3.24-3.16 (m, 2H) , 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ; ESI MS m/z 453 [M + H] + .
Ejemplo 121
Preparación de diclorhidrato de 1- (2-Isopropil-5-metil
2,3,4,5-tetrahidro-lff-pirido[4,3-¿>] indol-7-il) -4- (5- (trifluorometil) piridin-2-il) piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C26H2-C12F3N40
Masa Exacta: 538.1 5
Peso Molecular: 539.42
Se agregó 2- Picolin borano (87 mg, 0.81 mmol) a una suspensión de diclorhidrato de 1- (5-metil-2 , 3 , 4 , 5- tetrahidro-
??-pirido [4, 3-¿>] indol-7-il) -4- (5- (trifluorometil)piridin-2 il) piridin-2 (1H) -ona (134 mg, 0.27 mmol) y acetona (0.10 mL, 1.4 mmol) en 9:1 CH2Cl2/AcOH (10 mL) bajo N2, y la solución resultante se agitó por 24 h. Se agregó acetona (1 mL) a la solución y la solución resultante se agitó a 25°C por 24 h. Se agregaron acetona (1 mL) y 2-picolin borano (87 mg, 0.81" mmol) a la solución, y la solución resultante se agitó a reflujo por 24 h. La solución se enfrió, se agregó H20, y la mezcla de reacción se neutralizó con solución saturada de NaHCC>3. Las fases se separaron, y la fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (gel de sílice, (1:1 EtOAc/hexanos) / (9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) , 100:0 a 0:100) proporcionó 88 mg de un polvo amarillo. HCl 2N en Et20 (0.15 mL, 0.330 mmol) se agregó a una solución del polvo amarillo en 1:1 MeOH/CH2Cl2 (10 mL) bajo N2, y la solución resultante se agitó a 25°C por 30 min. Et20 se agregó a la solución, y lo sólido resultante se recolectó por filtración bajo N2. Lo sólido se lavó con Et20 para proporcionar el compuesto del título (25 mg, 17%) como un polvo amarillo: XH NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 9.80 (br s, 1H) , 9.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.42-8.35 (m, 2H) , 7.85 (d, J = 7.5 Hz , 1H) , 7.66 (d, J = 1.5 ?? , 1H) , 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.14 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H) , 7.08 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H) , 4.58 (d, J = 13.0 Hz , 1H) , 4.48-4.40 (m, 1H) , 3.90-3.82 (m,
1H) , 3.78-3.70 (m, 4H) , 3.51-3.42 (m, 1H) , 3.38-3.15 (m, 2H|) , 1.45-1.36 (m, 6H) ; ESI MS m/z 467 [M + H] + .
Ejemplo 122
Preparación de Clorhidrato de 4- (4 -Metoxifenil ) -1- (9-met.il· 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-jb] indol-7-il) piridin--2 (1H)' ona
a) 4- (4-Metoxifenil) piridin-2-(líí) -ona
Una suspensión de 4 -bromo-2 -metoxipiridina (1.22 6.49 mmol) , ácido 4 -metoxifenil borónico (1.97 g, 13.0 mmol) , PdCl2(dppf) (530 mg, 0.649 mmol) y K2C03 (1.79 g, 13.0 mmil) en DMSO (10 mL) se desgasificó bajo presión reducida por 45 min. La suspensión se colocó bajo Ar y se agitó a 95°C por 2 h. La suspensión se enfrió, se agregó H20, y la suspensión se filtró para proporcionar un sólido ligeramente coloreado. La cromatografía instantánea (gel de sílice, hexanos/(l:l EtOAc/hexanos) , 100:0 a 0:100) proporcionó 1.10 g de un polvo blanco. El polvo blanco se diluyó con solución concentrada de HCl (50 mL) y se agitó a reflujo por 12 h. La reacción se enfrió y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (gel de sílice, (1:1 EtOAc/hexanos) / (9 : 0.9 : 0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) , 100:0 a 0:100) proporcionó el compuesto del título (313 mg, 24%) como un polvo blanco: 1H NMR (300
MHz, DMSO-d6) d 11.47 (s, 1H) , 7.65 (d, J = 8.7 Hz , 2H) , 7.|38 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.51 (br |s , 1H) , 6.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 3.79 (s, 3H) .
b) 7- (4- (4-metoxifenil) -2 -oxopiridin-1 (2H) -il) -9-metil-3, dihidro-lH-pirido [3 , 4-b] indol-2 (9H) -carboxilato de ter\C butilo
Una suspensión de 4- (4-metoxifenil) piridin-2 (1H) ona (103 mg, 0.510 mmol) , 7-bromo-9-metil-3 , 4-dihidro-lH-pirido [3 , 4-b] indol-2 (9H) -carboxilato de tere-butilo (223 mg, 0.612 mmol), Cul (116 mg, 0.612 mmol), 8-hidroxiquinolina (15 mg, 0.10 mmol) y Cs2C03 (183 mg, 0.561 mmol) en DMSO (10 mL) se desgasificó bajo presión reducida por 45 min. La suspensión se colocó bajo Ar y se agitó a 135°C durante la noche. La suspensión se enfrió, se agregó 9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH, y la suspensión resultante se agitó a 25 °C por 30 min. La suspensión se pasó a través de un obturador de gel de sílice, y lo filtrado se lavó con salmuera. La solución resultante se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (gel de sílice, (1:1 EtOAc/hexanos) / (9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) , 100:0 a 0:100) proporcionó el compuesto del título (98 mg,
40%) como un polvo amarillo: H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.6 7.53 (m, 3H) , 7.46 (d, J = 7.2 Hz , 1H) , 7.36 (br s, 1H) , 7 08 (dd, J" = 8.1, 1.5 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.87 (|d, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.51 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz , 1H) , 4.68-4 60 (m, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.82-3.73 (m, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 2.8| 2.78 (m, 2H) , 1.52 (s, 9H) .
c) Clorhidrato de 4 - (4 -Metoxifenil ) - 1- ( 9 -metil - 2 , 3 , 4 , tetrahidro-lH-pirido [3 , 4- jb] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C24H2í)ClN30,
Masa Exacta: 421.16
Peso Molecular: 421.92
Se agregó TFA (1 mL) a una -solución de 7- (4-metoxifenil) -2 -oxopiridin- 1 (2H) -il) -9-metil-3 , 4 -dihidro-lH pirido [3, 4-jb] indol-2 (9H) -carboxilato de tere-butilo (98 mg, 0.20 mmol) en CH2C12 (10 mL) bajo N2 y la solución resultante se agitó por 2.5 h a 25°C. Se agregó solución saturada de NaHC03, y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (gel de sílice, (1:1 EtOAc/hexanos) / (9 -.0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) , 100:0 a 0:100) proporcionó 49 mg de un polvo blanco. Se agregó HCl 1N en Et20 (0.07 mL, 0.07 mmol) a una solución del polvo blanco en CH2C12 (10 mL) bajo N2 , y la solución resultante se agitó a
25°C por 1 h. La solución se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (47 rag, 55%) como un polvo amarillo: pf 306-308°C; H NMR (500 MHz , DMSO-d6) 9.43 (br s, 2H) , 7.76 (d, J = 9.0 Hz , 2H) , 7.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.61-7.58 (m, 2H) , 7.11-7.05 (m, 3H) , 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.68 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H) , 4.51-4.45 (m, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 3.70 (s, 3H) , 3.48-3.42 (m, 2H) , 2.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H) ; ESI MS m/z 386 [M + H] + .
Ejemplo 123
Preparación de Clorhidrato de 1- (5-Metil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidrp lH-pirido [4, 3-¿>] indol-7-il) -4- (4- (metiltio) fenil ) piridin
2 (1H) -ona
a) 4- (4- (Metiltio) fenil) piridin-2 (lH).-ona
Fórmula Química: C12HnNOS
Masa Exacta: 217.06
Peso Molecular: 21 7.29
Una suspensión de 4 -bromo-g, 6.511 mmol) , ácido 4 -metiltiofenil borónico (2.188 <3, 13.02 mmol), PdCl2(dppf) (531 mg, 0.651 mmol) y K2C03 (1 797 g, 13.02 mmol) en DMSO (10 mL) se desgasificó bajo presión reducida por 25 min. La suspensión se colocó bajo N2 y se agitó a 95 °C por 16 h. La suspensión se enfrió, se agrjegó H20, y la suspensión se filtró para proporcionar un sólido ligeramente coloreado. La cromatografía instantánea (gel de
sílice, hexanos/ (1:1 EtOAc/hexanos ) , 100:0 a 0:100) proporcionó 1.10 g de un polvo blanco. El polvo blanco se diluyó con solución concentrada de HCl (50 mL) y se agitó a reflujo por 24 h. La reacción se enfrió y se concentró bajo presión reducida. El residuo se neutralizó con solución saturada de NaHC03 , y lo sólido se recolectó por filtración. Lo sólido se lavó con H20 para proporcionar el compuesto del título (1.103 g, 71%) como un sólido bronceado: 1H NMR (300 MHz, D S0-d6) d 7.65 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.43 (d, J 6.9 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.57 (d, J 1.7 Hz, 1H) , 6.50 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz , 1H), 3.34 (s, 3H)
b) Clorhidrato de 1 - ( 5 -Met i 1 - 2 , 3 , 4 , 5 - tet rahidro - l|H-pirido[4,3-b] indol-7-il) -4- (4- (metiltio) fenil)piridin-2 (1H) -ona
Fómiula Quínúca: C24H24C!N3OS
Masa Exacta: 437.13
Peso Molecular: 437.98
Una suspensión de 4 - (i4
(metiltio) fenil) piridin-2 (1H) -ona (134 mg , 0.615 mmol) , 7-bromo-5-metil-3 , 4 -dihidro- lH-pirido [4 , 3 b] indol - 2 ( 5H) - carboxi lato de tere-butilo (247 mg 0.676 mmol), Cul (140 mg , 0.738 mmol) , 8 -
hidroxiquinol ina (18 mg , 0.12 ramol) y Cs2C03 (220 mg , 0.676 mmol) en DMSO (10 mL) se desgasificó bajo presión reducida por 45 min. La suspensión se colocó bajo N2 y se agitó a 135°C durante la noche. La suspensión se enfrió, se agregó 9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH , y la suspensión resultante se agitó a 25°C por 30 min. La -suspensión se pasó a través de un obturador de gel de sílice, y lo filtrado se lavó con salmuera. La solución resultante se secó sobre Na2S0 y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (gel de sílice, (1|:1 EtOAc/hexanos ) / ( 9 : 0...9 : 0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) , 100:0 0:100) proporcionó 179 mg de un polvo amarillo. Se agregó HC1 2N en Et20 (300 mL) a una solución del polvo amarillo en 1:1 CH2Cl2/ eOH (8 mL) bajo N2 , y la suspensión resultante se agitó a 25°C por 17 h. iLa suspensión se filtró y lo sólido se lavó con CH2C12 y
99:1 CH2C12 /MeOH para proporcionar el compuesto djel título (41 mg , 15%) como un sólido blancuzco: |pf 306-310°C; 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 9.27 (br |S , 2H) , 7.77-7.71 (m, 3H) , 7.61-7.58 (m, 2H) , 7.39 (d,! J = 8.5 Hz, 2H) , 7.09 ( dd , J = 8.5, 2.0 Hz, 1H) , 6.|78 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.69 ( dd , J = 7.5, 2.0 Hz , 1H) , 4.36 (br s, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.56-3.51 (m, 2H) , 3.10 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.54 (s, 3H) ; ESI MS m/z
402 [M + H] + .
Ejemplo 124
Preparación de clorhidrato de 1- (9-Metil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidró lH-pirido [3 , 4 -b] indol-7-il) -4 - (4- (metiltio) fenil ) piridin- 2 (1H) -ona
a) 9-metil-7- (4- (4- (metiltio) fenil) -2-oxopiridin-l (2H) ) -3 , 4 -dihidro- lH-pirido [3 , 4 -i>] indol-2 ( 9H) -carboxilato de butilo
Fórmula Química: C29H31 303S
Masa Exacta: 501.21
Peso Molecular: 501.64
Una suspensión de 4- (4- (metiltio) fenil) piridin-2(lH)-ona (110 mg, 0.505 mmol) , 7-bromo-9-metil-3 , 4-dihidro-lH-pirido [3 , 4-b] indol-2 (9H) -carboxilato de tere-butilo (203 mg, 0.555 mmol), Cul (115 mg, 0.606 mmol) , 8 -hidroxiquinolina (15 mg, 0.10 mmol) y Cs2C03 (181 mg, 0.555 mmol) en DMSO (10 mL) se desgasificó bajo presión reducida por 45 min. La suspensión se colocó bajo N2 y se agitó a 135°C durante la noche. La suspensión se enfrió, se agregó 9:0.9:0.1 CH Cl2/MeOH/NH4OH, y la suspensión resultante se agitó a 25°C por 30 min. La suspensión se pasó a través de un obturador de gel de sílice, y lo filtrado se lavó con salmuera. La solución resultante se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (gel de
HC1 2N en Et20 (0.09 mL, 0.09 mmol) a una solución de lo sólido amarillo en CH2C12 (10 mL) bajo N2 , y la solución resultante se agitó a 25°C por 15 min. Se agregó Et20 la solución, y la suspensión resultante se filtró bajo N2. Lo sólido se lavó con Et20 para proporcionar el compuesto del título (37 mg, 17%) como un polvo amarillo: pf 300-304°C; *H NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 9.32 (br s, 2H) , 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.73 (d, J" = 7.3 Hz, 1H) , 7.62-7.58 (m, 2H) , 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.10 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 2.0 Hz , 1H), 6.69 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H) , 4.49 (br s, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.60-3.32 (m, 2H) , 2.99 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.54 (s, 3H) ; ESI MS m/z 402 [M + H] + .
Ejemplo 125
Preparación de clorhidrato de 4- (Benciloxi) -1- (3 , 3 , 9- trimetil-2 , 3,4, 9-tetrahidro-lfí-pirido [3 , -b] indol-7- il ) piridin-2 ( lfí) -ona
a) 4- (1, 3 -Dioxolan-2 - il) -2-metilbutan-2-amina
Beilstein Número de Registro 9387059
Fórmula Química: C8H]7N02
Masa Exacta: 159.13
Peso Molecular: 159.23
Este compuesto se preparó de conformidad con el procedimiento de Hinderaker, et al., Protien Sci . 2003, 1 1188-1194.
b) 7 -bromo- 3 , 3-dimetil-3 , 4 -dihidro-lH-pirido [3 , 4 -b] indojl
2 ( 9H) -carboxilato de tere-butilo
Fórmula Química: ClgH23BrN202
Masa Exacta: 378.09
Peso Molecular: 379.29
Una mezcla de 4- (1, 3-dioxolan-2-il) -2-metilbutan-2-amina (3.28 g, 20.4" mmol), clorhidrato de 3-bromofenil-hidrazina (4.34 g, 19.4 mmol) y ZnCl2 (2.90 g, 21.3 mmol) |se agitó a 180°C por 2.5 h. La mezcla se enfrió a 120°C, |se agregó MeOH, y la suspensión resultante se concentró en gel de sílice. La cromatografía instantánea (gel de sílice, (1:1 EtOAc/hexanos) / (9 : 0.9 : 0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) , 100:0 a 0:100) proporcionó 4.20 g de un sólido amorfo rojo. Se agregó ácido glioxílico (1.87 g, 20.4 mmol) a una suspensión del sólido amorfo rojo en 4:2:1 H20/MeOH/ ( solución concentrada de HC1) (70 mL) , y la solución resultante se agitó a 25°C por 30 m:.n. La solución se ajustó a pH 3.5 con NaOH 6N en H20, y la solución resultante se agitó a 25 °C durante la noche. La solución se ajustó a pH 5 con solución saturada de NaHC03 y la suspensión se filtró. Lo sólido se diluyó con HCl 2N en H20, y la suspensión resultante se agitó a reflujo por 2.5 h. La solución se concentró bajo presión reducida y neutralizó con solución saturada de NaHC03. La suspensión resultante se filtró, y lo sólido se disolvió en CH2C12. La solución resultante se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión
reducida. La cromatografía instantánea (gel de sílice, (1|:1 EtOAc/hexanos) / (9 : 0.9 : 0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) , 100:0 a 0:10|0! proporcionó 577 mg de un sólido blanco. Se agregó Boc20 (2.|71 g, 12.4 mmol) a una suspensión del sólido blanco y K2C03 (571 mg, 4.14 mmol) en 1:1 H20/i-PrOH (40 mL) , y la suspensión resultante se agitó a 25 C por 5.5 h. La suspensión se concentró bajo presión reducida, y el residuo se diluyó C|°n agua. Lo sólido se recolectó por filtración,, y cromatografía instantánea (gel de sílice, hexanos/(l:l EtOAc/hexanos) , 100:0 a 0:100) proporcionó el compuesto del título (200 mg, 3%) como un sólido blanco: XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.83 br s, 1H) , 7.47 (br s, 1H) , 7.31 (br d, J = 8.7 Hz , 1H) , . 7.20 (br d, J = 8.7 Hz , 1H) , 4.62 (br s, 2H) , 2.77 (br s, 2H) , 1.53 (s, 6H) , 1.48 (s, 9H) .
c) 7-bromo-3 , 3 , 9- trimetil - 3 , 4 -dihidro- líf-pirido [3 , 4 -b] indol 2 ( 9H) -carboxilato de terc-jbutilo
Fórmula Química: ci H25BrN202
Masa Exacta: 392. 11
Peso Molecular: 393.32
Se agregó NaH (60% de dispersión en aceite, 42 mg, 1.1 mmol) a una solución de 7-bromo-3 , -dimetil -3 , 4 -dihidro lH-pirido [3 , 4 -b] indol-2 (9¿í) -carboxilato de terc-J utilo . (200 mg, 0.528 mmol) en DMF (10 mL) bajo N2, y la suspensión resultante se agitó a 25°C por 30 min. Se agregó Mel (0.05
mL, 0.8 mmol) a la suspensión, y la suspensión resultante se agitó a 25°C por 1 h. se agregó H20, y lo sólido resultante se recolectó por filtración. La cromatografía instantánea (gel de sílice, hexanos/(l:l EtOAc/hexanos) , 100:0 a 0:10 0) proporcionó el compuesto del título (145 mg, 70%) como un sólido blanco: ?? NMR (300 MHz, CDC13) d 7.43 (d, J = 1.5.Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.18 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz , 1H) , 4.62 (s, 2H) , 3.61 (s, 3H) , 2.77 (s, 2H) , 1.52 (s, 6H), 1.49 (s, 9H) .
d) Clorhidrato de 4 - (Benciloxi ) - 1- (3 , 3 , 9- trimetil -2 , 3 , 4 , tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-¿] indol -7- il) iridin-2 ( 1H) -ona
Fórmula Química: C26H28CIN302
Masa Exacta: 449.19
Peso Molecular: 449.97
Una suspensión de 4 - (benciloxi ) piridin-2 ( 1H) -ona (67 mg, 0.34 mmol), 7-bromo-3 , 3 , 9-trimetil-3 , 4 -dihidro-lH-pirido [3 , 4-£>] indol-2 (9H) -carboxilato de terc-jbutilo (145 mg, 0.369 mmol), Cul (76 mg, 0.40 mmol), 8-hidroxiquinolina (10 mg, 0.07 mmol) y Cs2C03 (120 mg, 0.369 mmol) en DMSO (10 mL) se desgasificó bajo presión reducida por 45 min. | La suspensión se colocó bajo Ar y se agitó a 135°C durante | la noche. La suspensión se enfrió, se agregó 9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NHOH (10 mL) , y la suspensión resultante se agitó
a 25°C por 30 min. La suspensión se pasó a través de ¡un obturador de gel de sílice, y lo filtrado se lavó con lmuera. La solución resultante se secó sobre Na2S04 se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (gel de sílice, (1:1 EtOAc/hexanos) / ( 9 : 0.9 : 0 1
CH2C-l2/MeOH/NH4OH) , 100:0 a 0:100) proporcionó 28 mg de un sólido blanco. Se agregó TFA (1 mL) a una solución del sólido blanco en CH2C12 (10 mL) bajo N2, y la solución resultante se agitó por 1 h a 25°C. Se agregó solución saturada de NaHC03 a la solución, y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2C12, y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04. La solución resultante se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (gel de sílice, (1:1 EtOAc/hexanos) / (9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) , 100:0 a 0:100) proporcionó 14 mg de un - polvo blanco. Se agregó HCl 2N en Et20 (0.01 mL, 0.02 mmol) a una solución del sólido blanco en CH2C12 (10 mL) bajo N2, y la solución resultante se agitó a .25°C por 30 min. La solución se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (5.2 mg, 3%) como un polvo blanco: pf 184-186°C; U NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 9.34 (br s, 2H) , 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.53-7.50 (m, 2H) , 7.49-7.41 (m, 4H) , 7.40-7.35 (m, 1H) , 6.99 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 6.11 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H) , 5.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 4.50 (br s, 2H) , 3.70 (s, 3H), 2.89 (s, 2H) , 1.42 (s, 6H) ;
CH2Cl2/MeOH/NH4OH) , 100:0 a 0:100) proporcionó el compuesto del título (62 mg, 16%) como un polvo blanco: NMR (3|00
MHz , DMS0-d6) 5 11.54 (br s, 1H) , 7.35 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.87-6.76 (m, 2H) , 6.15-6.09 (m, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 1.97 (s, 3H) .
b) Clorhidrato de 4- (4-Metoxi-2-metilfenil) -1- (9-meti| 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , -b] indol-7-il) iridin-2 (1H) ona
Fórmula Química: C25H26CIN302
"Masa Exacta: 435.17
Peso Molecular: 435. 5
Una suspensión de 4 - (4 -metoxi-2 -metilfenil ) piridin
2(lH)-ona (62 mg, 0.29 mmol) , 7 -bromo-3 , 3 , 9-trimetil-3 , 4-dihidro-lH-pirido [3 , 4 -b] indol-2 ( 9fí) -carboxilato de tere-butilo (126 mg, 0.344 mmol), Cul (66 mg, 0.34 mmol), 8-hidroxiquinolina (8 mg, 0.06 mmol) y Cs2C03 (103 mg, 0.316 mmol) en DMSO (10 mL) se desgasificó bajo presión reducida por 45 min. La suspensión se colocó bajo Ar y se agitó a 135°C durante la noche. La suspensión se enfrió, se agr gó 9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH (10 mL) , y la suspensión resultante se agitó a 25°C por 1 h. La suspensión se pasó a través de un obturador de gel de sílice, y lo filtrado se lavó con salmuera. La solución resultante se secó sobre Na2¡ 'S04 y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía
instantánea (gel de sílice, (1
EtOAc/hexanos ) / (9:0.9:0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) , 100:0 0:100) proporcionó 52 mg de un sólido amorfo amarillo. iSe agregó TFA (1 mL) a una solución del sólido amorfo amarillo en CH2C12 (10 mL) bajo N2 y la solución resultante se agitó por 1 h a 25°C. Se agregó solución saturada de NaHC03 a la solución, y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2C12, y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04. La solución resultante se concentró bajo presión reducida La cromatografía instantánea (gel de sílice, (1 EtOAc/hexanos) /( 9 : 0.9 : 0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) , 100:0 0:100) proporcionó 19 mg de un aceite viscoso. Se agrejgó HCl 1N en Et20 (0.05 mL, 0.05 mmol) a una solución del aceite viscoso en CH2C12 (10 mL) bajo N2 , y la solución resultante se agitó a 25°C por 30 min. La solución se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (16 mg, 13%) como un polvo blanco: pf 308-310°C; XH NMR (500 MHz , D SO-d6) d 9.44 (br s, 2H) , 7.67 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.11 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H) , 6.92 (d, J = 2.5 Hz , 1H) , 6.88 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H) , 6.37 (s, 1H) , 6.34 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H) , 4.89 (br s, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.70 (s, 3H) , 3.49-3.43 (m, 2H) , 2.99 (t, J = 6.0 Hz , 2H) , 2.36 s ,
3H) ; ESI MS m/z- 400 [M + H] + .
Ejemplo 127
Preparación de clorhidrato de 4- (Benciloxi) -1- (9-metil-2- (2
(pirrolidin-l-il) etil)-2,3,4,9, -tetrahidro- lH-pirido [3,4- b] indol-7-il) piridin-2 [1H) -ona
a) 4- (Benciloxi) -1- (9-metil-2- (2- (pirrolidin-l-il) etil
2,3,4,9, -tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-jb] indol - 7 - il ) piridin- 2 (lJij) ona
Fórmula Química: C30H34N4i
MMaassaa EExxaaccttaa:: 448822..2277
Peso Molecular: 482.62
Se agregó clorhidrato de 1- (2-Cloroetil) pirrolidina (50 mg, 0.29 mmol) a una solución de 4- (benciloxi) -1-metil-2 ,3,4,9, -tetrahidro- lH-pirido [3 , 4-£>] indol - 7 - il ) piridin-2(lH)-ona (0.10 g, 0.27 mmol) y diisoproiletil amina (0 14 mL) en EtOH (4 mL) , y la solución resultante se calentó a 65°C por 2 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (40 g de columna ISCO, CH2C12/ ( 80 : 18 : 2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) , 5 volúmenes de columna de retención 100:0 incrementado a 0:100 sobre 20 volúmenes de columna) seguido por TLC preparativa (Analtech, 20 x 20 cm, 1000 micrones, UV 254, 80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) seguido por HPLC preparativa (Phenomenex Luna C18 (2), 250.0 x 21.2 mm, 10 raicrón, H20 con
0.05% de TFA y CH3CN con 0.05% de TFA) y filtración a travjés de una columna SCX-2 dio el compuesto del título (10 mg, 7|%) como un sólido amarillo: XH NMR (500 MHz, CD30D) d 7.54 (d,| J = 7.5 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.46-7.33 (m, 6H) , 6.96 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz , 1H) , 6.26 (dd, J = 7.5, 2.5, Hz , 1H) , 6.11 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 3.82 (s, 2H) , 3.64 (s, 3H) , 3.01-2.99 (m, 2H) , 2.94-2.85 (m, 10H) , 1. Jl-1.90 (m, 4H) ; HPLC (Método A) 95.1% de (AUC) , tR = 13.8 min b) Clorhidrato de 4- (Benciloxi) -1- (9-metil-2- (2- (pirrolidín-l-il)etil)-2,3,4,9, -tetrahidro- lH-pirido [3 , 4-Jb] indol-7-il)piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C,0HJ5ClN4O2
Masa Exacta: 518.24
Peso Molecular: 5 1 .08
Se agregó HC1 2N en Et20 (20 µ??, 0.04 mmol) a una solución de 4- (benciloxi) -1- (9-metil-2- (2- (pirrolidin- 1 -il)etil) -2,3,4,9, -tetrahidro- lH-pirido [3 , -b] indol-7-il)piridin-2 (1H) -ona (10 mg, 0.020 mmol) en CH2C12 (3 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h bajo N2. La reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida para proporcionar . el compuesto del título (10 mg, cuantitatiyo) como un sólido amarillo: XH NMR (500 MHz, CD3OD) d 7.62-71.57 (m, 2H) , 7.47-7.34 (m, 6H) , 7.03 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H) , 6.29 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H) , 6.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H) ,
5.18 (s, 2H) , 4.55-4.43 (m, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 3.38-3.14 (m, 12H) , 2.14 (m, 4H) ; ESI MS m/z 483 [M + H] + ; HPLC (Método A) 92.8% de (AUC) , t* = 13.6 min.
Ejemplo 128
Preparación de clorhidrato de 4- (4 -Cloro-2 -metoxifenil ) -1- {'9- metil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4 -b] indol-7-il) piridin
2 (1H) -ona
a) 7- (4- (4-cloro-2-metoxifenil) -2-oxopiridin-l (2H) -il 9-metil-3 , 4-dihidro-lH-pirido [3 , 4 -b] indol-2 (9fí) -carboxilato de tere-butilo
Fórmula Química: C29H30CIN3O4
Masa Exacta: 519.19
Peso Molecular: 520.02
7-bromo-9-metil-3 , 4 -dihidro- lfí-pirido [3 , 4-jb] indol
2 (9H) -carboxilato de tere-butilo (0.19 g, 0.81 mmol) , 4-cloro-2-metoxifenil) iridin-2 (1H) -ona (0.30 g, 0.81 mmol), Cs2C03 (0.29 g, 0.89 mmol) se diluyeron con DMSO (3.3 mL) ,¡ y se burbujeó argón a través de la suspensión por 10 min. | Se agregaron 8-Hidroxiquinolina (59 mg, 0.41 mmol) y yoduro | de cobre (0.18 g, 0.97 mmol), y la suspensión resultante | se colocó bajo vacío por 15 min. El sistema se lavó a chorro con argón, y el proceso de lavado a chorro con argón/desgasificado se repitió un total de tres veces, La mezcla de reacción se calentó a 130°C por 18 h y se agitó
bajo argón. La suspensión se enfrió. Una solución de 20% |de NH4OH en MeOH (40 mL) se agregó, y la mezcla resultante |se agitó por 1 h. La mezcla se diluyó con CH2C12 y filtró | a través de celite. Lo filtrado se lavó con salmuera (2 x |50 mL) , se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (40g ISCO (1:1 hexanos/EtOAc) / (80 : 18 : 2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) , 100:0 por | 3 volúmenes de columna después se incrementó a 50:50 sobre |10 volúmenes de columna y retuvo por 10 volúmenes de columna) Dio el compuesto del título (0.23 g, 54%) .como una película verde oliva: H NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 7.65 (d, J = 7.0 Kz , 1H) , 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 8.0 Hz , 1H) , 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.13 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H) , 7.02 (dd, <J = 8.0, 1.5 Hz, 1H) , 6.55 (d, = 2.0 Hz, 1H) , 6.54 (dd, J·= 7.0, 1.5 Hz , 1H) , 4.64 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.68-3.66 (m, 5H) , 2.74-2.72 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H) .
b) Clorhidrato de 4- ( -Cloro-2 -metoxifenil) -1- (9-metil-2,3,4, 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4 -b] indol-7-il) piridin-2 (1H)| ona
Fórmula Química: ?,4?23?2?302
Masa Exacta: 455.12
Peso Molecular: 456.36
agregó ácido trifluoroacético (1.0 mL) a una
solución de 7- (4- (4-cloro-2-metoxifenil) -2-oxopiridin-l (2H) il) -9-metil-3,4-dihidro-lH-pirido[3,4-¿] indol-2 (9H) -carboxilato dé tere-butilo (0.23 g, 0.44 mmol) en CH2C12 |(2 mL) bajo argón y se agitó por 1 h. La mezcla se concentlró bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre CH2C12' y solución saturada de NaHC03. La fase orgánica se removió, y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (10 x 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 mL) , se secaron sobre -Na2S04, y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía instantánea en columna (12 g ISCO CH2C12/ (80 : 18 :2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) , 100:0 por 2 volúmenes de columna a 0:100 sobre 20 volúmenes de columna y retenida por 10 volúmenes de columna) proporcionó la base libre del compuesto del título. La base libre se convirtió a la sal de HCl usando HCl 2N en Et20 como en el Ejemplo 129 (etapa b) , proporcionando el compuesto del título (0.13 g, 33%) como un sólido amarillo: pf 294-300°C; XH NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 9.43 (br s, 2H) , 7.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.61 (d, J =1.5 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.44 (d, . J = 8.5 Hz, 1H) , 7.26 (d, J" = 2.0 Hz, 1H) , 7.13 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H) , 7.09 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) , 6.56 (d, J = 2.0 Hz , 1H) , 6.47 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H) , 4.49-4.47 (m, 2H) , 3.87 (m, 3H) , 3.69 (s, 3H) , 3.47-3.43 (m, 2H) , 3.00-2.97 (m, 2H) ; ÜSI MS m/z 420 [M + H] + ; HPLC (Método A) 96.7% de (AUC) , tR = 15.5 min.
Ejemplo 129
Preparación de clorhidrato de 4- (4-Cloro-2-metoxifenil) -1
(2 , 9-dimetil-2 , 3,4, 9-tetrahidro-ltf-pirido [3 , 4 -jb] indol-7 - il)piridin-2 (1H) -ona
a) 4- (4-Cloro-2-metoxifenil) -1- (2 , 9-dimetil-2 , 3 , 4 , tetrahidro- lH-pirido [3 , 4 -b] indol-7-il) piridin-2 (ltf) -ona
Fórmula Química: C25H24C1N302
Masa Exacta: 433.16
Peso Molecular: 433.93
4- (4-Cloro-2-metoxifenil) -1- (9-metil-2 , 3,4,9-tetrahidro-ltf-pirido [3 , 4 -Jb] indol - 7 - il ) piridin-2 (1H) -ona (183 mg, 0.20 mmol) y 37% de formaldehído acuoso (24 ]ih, 0.30 mmol) se disolvieron en 1:1 MeOH/CH2Cl2 (1.4 mL) y se agitó a temperatura ambiente por 45 min. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (84 mg, 0.40 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 min. La mezcla de reacción se neutralizó con solución saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2C12 (3 x 25 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25mL) , se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron a sequedad bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (12 g ISCO (1:1 hexanos/EtOAc) / (80 : 18 : 2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) , 95:5 a 10:90 sobre 20 volúmenes de columna, mantenida por 10 volúmenes de columna) proporcionó
el compuesto del título (77 mg, 89%) como una película amarilla: ? NMR (500 MHz, CDC13) d 7.55 (d, J = 8.0 Hz, IH) , 7.41 (d, J = 7.0 Hz, IH) , 7.35-7.34 (m, IH) , 7.31 (d, J = 8.0 Hz, IH) , 7.07-7.03 (m, 2H) , 7.00-6.99 (m, IH) , 6.81-6.80 (m, IH) , 6.43-6.42 (m, IH) , 3.87 (s, 3H) , 3.66-3.65 (m, 2H) , 3.48 (s, 3H) , 2.87-2.86 (m, 2H) , 2.81-2.80 (m, 2H) , 2.58 (s, 3H) b) Clorhidrato de 4 - (4 -Cloro-2 -metoxifenil ) - 1 - ( 2 , 9 -dimetí1 2,3,4, 9-tetrahidro-líí-pirido [3 , 4 -jb] indol-7-il) piridin-2 {IH) ona
Fórmula Química: C25H,5C1.,N302
Masa Exacta: 469.13
Peso Molecular: 470.39
Se agregó HCl 2N en Et20 (0.17 mL, 0.34 mmol) a una solución de 4- (4 -cloro-2 -metoxifenil) -1- (2 , 9-dimetil-2 , 3 , , 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4 -b] indol-7-il) piridin-2 (IH) -ona (74 mg, 0.17 mmol) en CH2C12 (2 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.5 h bajo N2. Los sólidos se recolectaron por filtración, se lavaron con Et20 y se secaron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (54 mg, 68%) como un polvo amarillo: pf 272-280°C; 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 10.82 (br s, IH) , 7.65 (d, J" = 7.0 Hz, IH) , 7.62 (d, J = 1.5 Hz , IH),. 7.60 (d, J = 8.5 Hz, IH) ,
.44 (d, J = 8.5 Hz, IH) , 7.26 (d, J = 1.5 Hz , IH) , 7.14 09
(m, 2H) , 6.56 (d, J = 1.5 Hz, IH) , 6.47 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz,
1H) , 4.79-4.76 (m, 1H) , 4.53-4.42 (m, 1H) , 3.87 (s, 3H]) , 3.72-3.68 (m, 4H) , 3.42-3.40 (m, 1H) , 3.08-3.06 (m, 2H) , 3. [00 (s, 3H) ; ESI MS m/z 434 [M + H] + ; HPLC (Método A) 96.5% !de (AUC) , tR = 15.3 min.
Ejemplo 130
Preparación de clorhidrato dé [S) -4- (Benciloxi) -1- (5-metil-:2 pirrolidin- 2 - ilmetil) -2,3,4, 5 -tetrahidro- lH-pirido [4,3- b] indol-7il) piridin-2 (1H) -ona
a) 2- ( (7- (4- (benciloxi) -2-oxopiridin-l (2H) -il) -5-metil-3 , dihidro-lH-pirido [4, 3 -£>] indol-2 (5fí) -il) metil) pirrolidin-1-carboxilato de (S) - erc-jbutilo
oc
Fórmula Química: C¾H40N4<
Masa Exacta: 568.30
Peso Molecular: 568.71
Una solución de 2- (bromometil)pirrolidin-l-carboxilato de (S) -tere-butilo (0.45 g, 1.7 mmol) en DMSO
(1.5 mL) se agregó a una solución de 4- (benciloxi) -1- 9-metil-2 , 3,4,9, -tetrahidro- lfí-pirido [3 , 4 -b] indol-7-il) piridin-2(lH)-ona (0.33 g, 0.85 mmol), y Cs2C03 (1.10 g, 3.4 mmol) en DMSO (2.8 mL) , y la solución resultante se calentó a 60°C por 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con H20 y se extrajo
con CH2C12 (3 x 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados |se lavaron con salmuera (2 x 25 mL) , se secaron sobre Na2S04 y |se concentraron a sequedad bajo presión reducida. |La purificación por cromatografía en columna instantánea (40| g de columna ISCO, CH2C12/ ( 80 : 18 : 2 CH2Cl2/MeOH/NH40H) , 100:0 mantenida 5 volúmenes de columna, incrementada a 0:100:0 sobre 20 volúmenes de columna) proporcionó una película transparente. La película se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera (4 x 10 mL) , se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (19 mg, 3%) como una película transparente: ESI MS m/z 569 [M + H]+.
b) (S) -4- (Benciloxi) -1- (5-metil-2-pirrolidin-2-ilmetil)
2,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirido [4 , 3 -b] indol - 7 il) piridin-2 (lfí) ona
Fórmula Química: C29H32N402
Masa Exacta: 468.25
Peso Molecular: 468.59
Se agregó ácido trifluoroacético (1.0 mL) a una solución de 2- ( (7- (4- (benciloxi) -2-oxopiridin-l (2Jí) -il) -5-metil-3 , 4-dihidro-lH-pirido [4 , 3 -Jb] indol-2 (5H) -il) metil) pirrolidin-l-carboxilato de (S) -tere-butilo (19 mg,
0.033 mmol) en 2:1 CDCl3/ eOH (1.5 mL) bajo argón y se agitó por 30 min. La mezcla se concentró a sequedad bajo presión reducida. La cromatografía instantánea en columna (4 g ISCO CH2C12/ (80: 18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) , 95:5 por 20 volúmenes de columna a 0:100 sobre 40 volúmenes de columna y mantenida por 100 volúmenes de columna) proporcionó el compuesto del título
(10 mg, 65%) como una película transparente:- ESI MS m/z 4 69
[M + H] +
c) Clorhidrato de (S) -4- (Benciloxi) -1- (5-metil-2-pirrolidi¡n-2-ilmetil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirido [4,3 -b] indol-7il) piridin-2 (lff) -ona
Fórmula Química: C,9H33C1N 02
Masa Exacta: 504.23
Peso Molecular: 505.05
Se agregó HCl 2N en Et20 (0.12 L, 0.024 mmol) a una solución de (S) -4- (benciloxi) -1- (5-metil-2-pirrolidin-: ilmetil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirido [4 , 3 -b] indol-7il) piridin-2 (1H) -ona) (10 mg, 0.021 mmol) en CH2C12 (0.6 mL) , y la solución se agitó a temperatura ambiente por 1.5 h bujo N2. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (6.0 mg, 56%) como un sólido blanco: ? NMR (500 MHz , CD3OD) d 7.59-7.56 (m, 2H) , 7.47-7.45 (m, 3H) , 7.42-7.39 (m, 2H) , 7.37-7.34 (m, 1H) ,
7.06 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H) , 6.29 (dd, J" = 7.5, 2.5 Hz , 1H) , 6.12 (d, J" = 3.0 Hz, 1H) , 5.18 (s, 2H) , 4.70-4.49 (br m, 2H) , 4.28-4.26 (m, 1H) , 3.75-3.73 (m, 7H) , 3.46-3.43 (m, 2H!) , 3.34-3.33 (m, 2H) , 2.46-2.43 (m, 1H) , 2.21-2.08 (m, 2H) ,
1.91-1.86 (m, 1H) ; ESI MS m/z 469 [M + H]+; HPLC (Método A) 93.8% de (AUC) , tR = 13.5 min. "
Ejemplo 131
Preparación de clorhidrato de 4- (4-Metoxifenil) -1- (5-metil
2 , 3 , 4, 5-tetrahidro-lfí-pirido [4,3 -b] indol -7-il) piridin-2 (1H) ona
c) 7- (4- (4-metoxifenil) -2 -oxopiridin-1 (2H) -il) -5-metil dihidro-lH-pirido [4 , 3 -b] indol-2 (5H) -carboxilato de
butilo
Fórmula Química: C29H31N304
Masa Exacta: 485.23
Peso Molecular: 485.57
7-bromo-5-metil-3 , 4 -dihidro- lH-pirido [4 , 3-±>] indol (SH) -carboxilato de tere-butilo (0.19 g, 0.54 mmol), 4-metoxifenil) iridin-2 (1H) -ona (90 mg, 0.45 mmol) y Cs2 o3
(0.16 g, 0.49 mmol) se suspendieron en DMSO (2.0 mL) y se desgasificaron bajo vacío por 15 min. El sistema después se lavó a chorro con Ar y se agregaron 8 -hidroxiquinolina 1(19 mg, 0.13 mmol) y yoduro de cobre (0.10 g, 0.54 mmol). El proceso de lavado a chorro de Ar/desgasificación se rep
dos veces más, y la mezcla de reacción se calentó a 133 °C por 18 h bajo N2 - La suspensión se enfrió, se diluyó con 20% de NH4OH/MeOH (25mL) y se agitó a temperatura ambiente por j30 min. La suspensión además se diluyó con CH2C12 (100 mL) . La solución se filtró a través de gel de sílice y se concentro bajo presión reducida. Lo concentrado se diluyó con CH2C12 se lavó con salmuera (3 x 25 mL) . La fase orgánica se se¡co sobre Na2S04, se filtró y concentró a-, sequedad. La cromatografía instantánea en columna (12 g de columna ISCO, (1:1 hexanos/ EtOAc) / (80 : 18 : 2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) , 100:0 por 10 volúmenes de columna, incrementada a 50:50 sobre 20 volúmenes de columna y después mantenida por 5 volúmenes de columna) Dio el compuesto del título (75 mg, 34%) como un sólido amarillo: XH NMR (500 Hz, CDC13) d 7.60 (d, J = 9.0 Hz , 2H) , 7.53 (d, J" = 8.0 Hz, 1H) 7.46 (d, J" = 7.5 Hz , 1H) , 7.37 (id, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.00 (d, J= j.0 Hz, 2H) , 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.50 (dd, J = 7.0 , 2.0 Hz, 1H) , 4.66-4.64 (m, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.85-3.84 (m, 2H) , 3.64 (s, 3H) , 2.84-2.83 (m, 2H) , 1.50 (s, 9H) .
b) 4- (4-Metoxifenil) -1- (5-metil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-ÍH pirido [4, 3-jb] indol-7-il)piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C24H23N3O
Masa Exacta: 385.18
Peso Molecular: 385.46
Se agregó ácido trifluoroacético (1.0 mL) a una solución de tere-butilo 7- (4- (4-metoxifenil) -2-oxopiridin-l (2H) -il) -5-metil-3,4-dihidro-lH-pirido[4,3-jb] indol-2 (5H) -carboxilato (74 mg, 0.15 mmol) en CH2C12 (1 mL) bajo N2 y se agitó por 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró, y el residuo se dividió entre CH2C12 y solución saturada de NaHC03. La fase orgánica se removió, y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (4 x 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía instantánea en columna (12 g
ISCO CH2C12/ (80 :18 :2 CH2Cl2/MeOH/ H4OH) , 100:0 por 5 volúmenes de columna a 0:100 sobre 20 volúmenes de columna y mantenida por 5 volúmenes de columna) proporcionó el compuesto del título (46 mg, 78%) como un sólido amarillo: H NMR (500 MHz, CDC13) d 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.50-7.46 (m, 2H) , 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.05 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H) , 7.00 (d, J" = 8.5 Hz, 2H) , 6.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 6.49 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H) , 4.08 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.63 (s, 3H) , 3.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.77 (t, J = 5.5 Hz, 2H) .
c) Clorhidrato de 4- (4-Metoxifenil) -1- (5-metil-2 , 3 , tetrahidro-lH-pirido [4 , 3 -b] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona
Se agregó HCl 2N en Et20 (0.12 mL, 0.24 mmol) a una solución de 4- (4 -metoxifenil ) -1- (5-metil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-pirido [4 , 3 -£>] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona (¡45 mg, 0.12 mmol) en CH2C12 (2.0 mL) , y la solución se agitó a temperatura ambiente por 2.5 h bajo N2.. La mezcla de reacci¡on. se concentró, particularmente se diluyó con H20 y liofilizó para proporcionar el compuesto del título (46 mg, 95%) como un polvo amarillo: XH NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 9.26 (br s, 2H) , 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 7.0 Hz , 1H) , 7.60-7.57 (m, 2H) , 7.09-7.06 (m, 3H) , 6.73 (d, J" = 2.0 Hz , 1H) , 6.68 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz , 1H) , 4.37-4.35 (m, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 3.70 (s, 3H) , 3.54-3.53 (m, 2H) , 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H) ; ESI MS m/z 386 [M + H]+.
Ejemplo 132
Preparación de clorhidrato de 4- (4- etoxi-2-metilfenil) -1- (| metil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-pirido [4 , 3 -b] indol -7- il) piridin
2 (1H) -ona
a) 7- (4- (4-metoxi-2-metilfenil) -2-oxopiridin-l (2H) -il) 5-metil-3 , 4-dihidro-lH-pirido [4 , 3 -b] indol-2 (5H) -carboxilato de tere-butilo
7-bromo-5-metil-3 , 4 -dihidro-lfí-pirido [4 , 3- ] indol-2 (5H)
carboxilato de tere-butilo (0.35 g, 0.96 mmol) , 4 - (4-metoxá-2-metilfenil) piridin-2 (1H) -ona (0.21 g, 0.96 mmol) y Cs2C03 (0.35 g, 1.1 mmol) se suspendieron en DMSO (5.6 mL) , y la suspensión resultante se desgasificó bajo vacío por 15 min. El sistema después se lavó a chorro con Ar, y se agregaron 8-hidroxiquinolina (42 mg, 0.29 mmol) y yoduro de cobre (0.22 g, 1.2 mmol) . La evacuación/Ar proceso de lavado a chorro se repitió dos veces más, y la mezcla de reacción se calentó a 130°C por 18 h bajo N2. La suspensión se enfrió, se diluyó con 20% de NH4OH/MeOH (lOmL) y se agitó a temperatura ambiente por 30 min. La reacción además se diluyó con CH2C12 (100 mL) . La solución se filtró a través de gel de sílice y se concentró. Lo concentrado se diluyó con CH2C12 y se lavó con salmuera (4 x 20 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró a sequedad bajo presión reducida. La cromatografía instantánea en columna (12 g de columna ISCO, (1:1 hexanos/ EtOAc) / ( 80 : 18 : 2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) , 100:0 por 5 volúmenes de columna, incrementada a 50:50 sobre 20 volúmenes de columna y después mantenida por 5 volúmenes de columna, incrementada a 0:100 sobre 10 volúmenes de columna mantenida por 5 volúmenes de columna) Dio el compuesto del título (0.25 g, 52%) como una película amarilla: ? NMR (500 MHz, CDC13) d 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 6.5 Hz,
1H) , 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7 lio (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 6.82-6.80 (m, 2H) , 6.60 (d, J = 1.5 Hz,
1H) , 6.24 (dd, J = 6.5, 1.5 Hz , 1H) , 4.67-4.65 (m, 2H) , 3.8|6-3.83 (m, 5H) , 3.65 (s, 3H) , 2.93 (m, 3H) , 2.82-2.84 (m, 2H¡) , 1.50 (s, 9H) .
b) 4- (4- etoxi-2-metilfenil) -1- (5-metil-2 , 3,4, 5-tetrahidrp-lH-pirido [4 , 3 -£>] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C25H25N3 O
Masa Exacta: 399.19
Peso Molecular: 399.48
Se agregó ácido trifluoroacético (1.0 mL) a una solución de 7- (4- (4-metoxi-2-metilfenil) -2-oxopiridin-l (2H) -il) -5-metil-3,4-dihidro-lJÍ-pirido[4,3-jb] indol-2 (5H) -carboxilato de fcerc-jbu ti l o (0.25 g, 0.50 mmol) en CH2C12 (2.0 mL) bajo N2 y se agitó por 1 h. La mezcla de reacción se hizo básica con solución saturada de NaHC03 y la solución resultante se extrajo con CH2C12 (3 x 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía instantánea en columna (12 g ISCO CH2C12/ ( 80 : 18 : 2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) , 100:0 por 5 volúmenes de columna a 0:100 sobre 20 volúmenes de columna y mantenida por 40 volúmenes de columna) proporcionó el compuesto del título (0.16 g, 80%) como una película blancuzca: XH MR (500 MHz , CDC13) d 7.50 (d, J" = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J" = 7.0 Hz, 1H) , 7.38 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.07 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H) , 6.82-6.80 (m, 2H) ,
6.60 (d, J" = 1.5 Hz, 1H) , 6.23 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H|) 4.09 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.64 (s, 3H) , 2.77 (t, J = 5 Hz, 2H) , 2.27 (t, J" = 6.0 Hz, 2H) , 2.39 (s, 3H) .
c) Clorhidrato de 4- (4-Metoxi-2-metilfenil) -1- (5-metijl
2,3,4 , 5-tetrahidro-lH-pirido [4 , 3 -b] indol-7-il) piridin-2 (1H) ona
Fórmula Química: C25H26C1N30,
Masa Exacta: 435.17
Peso Moleular: 435.95
Se agregó HCl 2N en Et20 (0.40 mL, 0.80 mmol) a una solución de 4 - (4 -metoxi -2 -metilfenil ) - 1- ( 5-metil -2 , 3 , 4 , 5 -tetrahidro-lH-pirido [4 , 3 -£>] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona (0.16 g, 0.40 mmol) en CH2C12 (1.5 mL) , y la solución se agitó temperatura ambiente por 1 h bajo N2. Los sólidos jse recolectaron por filtración, se lavaron con Et20 y se secaron para proporcionar el compuesto del título (0.15 g, 85%) como un polvo blancuzco: 2H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.39 (br s, 2H) , 7.67 (d, J- = 7.0 Hz, 1H) , 7.59 (d, J = 8.0 Hz , 1H) , 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.25 (d, J" = 8.5 Hz , 1H) , 7.10 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H) , 6.92 (d, J" = 2.5 Hz, 1H) , 6.88 (dd, J" = 8.0, 2.5 Hz, 1H) , 6.37 (d, J" = 2.0 Hz , 1H) , 6.34 (dd, J" =
7.0, 2.0 Hz, 1H) , 4.36-4.34 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.71 (s, 3H) , 3.53-3.52 (m, 2H) , 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.35 (s, 3H) ; ESI MS m/z 400 [M + H]+; HPLC (Método A) 95.8 h de
(AUC) , tR = 14.5 min.
Ejemplo 133
Preparación de clorhidrato de (4 -Benciloxi ) - 1- ( 9 - (difluorometil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lJí-pirido [4 , 3-h] indol- il)piridin-2 (1H) -ona
a) 7-bromo-9- (difluorometil) -3 , 4-dihidro-lH-pirido [4, jb] indol-2 (9Jí) -carboxilato de tere-butilo
Fórmula Química: CnH) 9BrF2N20,
Masa Exacta: 400.06
Peso Moleular: 401.25
Se agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0.347 g, 8.71 mmol) a una solución de 7-bromo-3 , 4 -dihidró-lH pirido [3 , 4-£>] indol-2 (9H) -carboxilato de tere-butilo (2.04 5.81 mmol) en DMF (20 mL) a temperatura ambiente bajo N2 y se agitó por 30 minutos. Difluoroyodometano (-1.5 mL) , el cual ha sido condensado con un indicador frío en un matraz separado, se agregó vía jeringa. La reacción se selló con un septo de goma y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se apagó con H20. Se agregó EtOAc la mezcla se agitó por 40 minutos. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 40 mL) , y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 20 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (Columna Biotage 40+M, hexanos/ (4:1 hexanos
/EtOAc) , 100:0 a 0:100) proporcionó el compuesto del título (0.93 g, 40%) como un sólido blanco: XH NMR (300 MHz , CDC13) d 7.62 (s, 1H) , 7.17 (t, J = 56.0 Hz, 1H) , 7.33 (m, 2H) , 4.|71 (s, 2H) , 3.75 (m, 2H) , 2.74 (s, 2H) , 1.50 (s, 9H) .
b) 7- (4 -benciloxi) -2-oxopiridin-l (2fí) -il) -9- (difluorometil! ) 3 , 4^dihidro-lH-pirido [4 , 3 -£>] indol-2 (9H) -carboxilato de tere butilo
7-bromo-9- (difluorometil) -3 , 4 -dihidro- 1H-pirido [4 , 3-jb] indol-2 (9íí) -carboxilato de tere-butilo (0.936 |g, 2.33 mmol) , 4 -benciloxipiridona (0.469 g, 2.33 mmol) , Cs2C03 (0.834 g, 2.57 mmol) y H20 (1 gota), se diluyeron con DMSO (10.4 mL) y se burbujeó argón a través de la suspensión por 10 minutos. 8 -Hidroxiquinolina (0.101 g, 0.699 mmol) y yoduro de cobre (133 mg, 0.699 mmol) se agregaron, y la suspensión resultante se colocó bajo vacío por 15 min. El sistema se lavó a chorro con argón. El proceso de lavado a chorro con argón/desgasificado se repitió un total de tres veces La mezcla de reacción se calentó a 130°C por 18 h y se agitó bajo argón. La suspensión se enfrió. Una solución de 20% de NH40H en MeOH (40 mL) se agregó, y la mezcla resultante se agitó por 1 h. La mezcla se diluyó con CH2C12 y filtró a
través de celite. Lo filtrado se lavó con salmuera (3 x 25mL) , se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (columna Biotage 40+ ,
(20% de EtOAc en hexanos) / (50% de EtOAc en hexanos ) / ( 80 : 18 : 2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) , 100:0:0 a 0:100:0 sobre 1.2 L después 07100:0 a 0:0:100 sobre 1.2 L) dio el compuesto del título
(0.41 g, 33%) como una espuma amarilla: 1H NMR (500 MHz , DMS0-d6) d 8.10 (t, J = 58.0 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 1.4 z , 1H) , 7.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 3.9 Hz, 1H) , 7.47-7.35 (m, 5H) , 7.16 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz , 1H) , 6.12 (dd, J = 7.6, 2.6 Hz, 1H) , 5.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 4.72 (m, 2H) , 4.03 (s, 2H) , 3.70 (m, 2H) , 1.44 (s, 9H) .
c) Clorhidrato de (4-Benciloxi) -1- (9- (difluorometil) -2 , 3 , 4 , tetrahidro-lH-pirido [4 , 3-jb] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C24H22C1F-,N302
Masa Exacta: 457.14
Peso Molecular: 457.90
Se agregó HCl 2N en Et20 (15.0 mL) a una solución de 7- (4-benciloxi) -2-oxopiridin-l (2H) -il) -9- (difluorometil ) -3 , 4-dihidro-lH-pirido [4 , 3-jb] indol-2 (9H) -carboxilato de tere-butilo (0.39 g, 0.75 mmol) en 1:1 MeOH/CH2Cl2 (5 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h bajo N2. La reacción se diluyó con Et20, y los sólidos resultantes se recolectaron por filtración para proporcionar el compuesto del título (0.31 g, 92%) como un sólido amarillo: pf 220-
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (10 g de columna Biotage SN P, CH2C12/ (80 : 18 :2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) , 100:0 a 0:100) dio |el compuesto del título (57 mg, 67%) como un aceite transparente. ESI MS m/z 436 [M + H]+; HPLC (Método A) 98.|9% de (AUC) , tR = 14.3 min.
b) Clorhidrato de (4 -Benciloxi.) - 1- ( - (difluorometil ) -2 -meti! 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-pirido [3 ,4- Jb] indol-7 - il ) piridin-2 (1H) ona
Fórmula Química: C25H24C1F2N302
Masa Exacta: 471.15
Peso Molecular: 471.93
Una solución de (4-benciloxi) -1- (9- (difluorometil)
2-metil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-£>] indol-7-il)piridin-2 (1H) -ona (58 mg, 0.13 mmol) en CH2C12 (1.0 raL) | se trató con HCl 1.0 M anhidro en éter dietílico (0.13 mL, 0!l3 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h, y los sólidos se recolectaron y se secaron para proporcionar el compuesto del título (53 mg, 86%) como un sólido amarillo: pf 250-256°C; ¾ NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 10.89 (br s, 1H) , 8.15 (t, J = 58.0 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 1.5 Hz , 1H) , 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 7.6 Hz , 1H) , 7.47-7.36 (m, 5:1) , 7.23 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz , 1H) , 6.14 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz,
1H) , 6.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 4.77 (m, 1H| .55 (m, 1H) , 3.76-3.75 (m, 1H) , 3.45-3.40 (m, 1H) , 3.07-3.!02 (m, 5H) ; ESI MS m/z 436 [M + H] + HPLC (Método A) 98.9% ¡de (AUC) , ta = 14.4 min.
Ejemplo 135
Preparación de clorhidrato de 4- (2-Fluoro-4-metoxifenil) -1¡- (9-metil-2 , 3,4, 9-tetrahidro- lH-pirido [3,4 -b] indol-7- il)piridin-2 (1H) -ona
4- (2-Fluoro-4-metoxifenil) - 2 -metoxipiridina
Fórmula Química: C13H]TFN02
Masa Exacta: 233.09"
Peso Molecular: 233.24
4 -Bromo- 2 -metoxipiridina (1.39 g, 7.42 mmol) , ácido 2-fluoro-4-metoxifenilborónico (2.40 g, 14.1 mmol), K2C03 (2.05 g, 14.8 mmol) y cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (Pd(PPh3) 2C12) (52 mg, 0.74 mmol) se agitaron en DMSO (8.5 mL) bajo vacío por 20 min. El matraz se lavó a chorro con argón y la mezcla se calentó a 90°C por 3 h. En el enfriamiento, la mezcla se diluyó con salmuera, y la solución acuosa se extrajo con CH2C12 (3 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 20 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (columna Biotage 40 M, CH2C12/ (80:18:2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) , 100:0 hasta 80:20)
proporcionó el compuesto del título (0.98 g, 57%) como un aceite amarillo: ¾ NMR (500 MHz, CDC13) d 8.20 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.42-7.38 (m, 1H) , 7.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 6.93 (s, 1H), 6. 80
(dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H) , 6.74 (dd, J = 12.6, 2.5 Hz, 1H) , 3 99
(s, 3H) , 3.85 (s, 3H) .
b) 4- (2-Fluoro-4-metoxifenil)piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: CJ-JJJQFNOJ
Masa Exacta: 21.9.07
Peso Molecular: 219.21
4- (2-Fluoro-4-metoxifenil) -2-metoxipiridina (1.34 5.72 mmol) se agitó en ácido clorhídrico concentrado (25.5 mL) reflujo por 18 h. La reacción se enfrió a 0°C y neutralizó con NaOH sólido. Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración y se secaron bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (1.09 g, 87%) como un sólido ligeramente marrón: H NMR (300 MHz, DMSO-d5) d 7.52-7.38 (m, 2H) , 6.97-6.85 (m, 2H) , 6.42-6.33 (m, 2H) , 3.80 (s, 3H) ; ESI MS m/z 220 [M + H]+.
c) 7 (4 (2-fluoro-4-metoxifenil) -2-oxopiridin-2 (1H) -il) -9-metil-3J4-dihidro-lH-pirido [3 , 4 -b] indol-2 (9JT) -carboxilato de terc-jbutilo
Fórmula Química: C29H30FN3O4
Masa Exacta: 503.22
Peso Molecular: 503.56
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 133 (etapa
b) , pero sustituyendo 4- (2-fluoro-4 -metoxifenil ) piridijn-2(lH)-ona (359 mg, 1.64 mmol) por 4 -benciloxipiridona , |el compuesto del título (288 mg, 41%) se preparó como una espuma amarilla: XH NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 7.71 (d, J = 7.1 Hz , 1H) , 7.61 (m, 1H) , 7.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.04-6.99 (m, 2H) , 6.94 (dd, J" = 6.9, 2.5 Hz, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 6.51-6.50 (m, 1H) , 4.64 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.69-3.67 (m, 5H) , 2.74-2.72 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H)
d) 4- ( 2 -Fluóro-4 -metoxifenil) -1- (9-metil-2 , 3,4, 9-tetrahidro ??-pirido [3,4-b] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C24H-,2FN302
Masa Exacta: 403. 17
Peso Molecular: 403.45
Se agregó ácido trifluoroacético (1.0 mL) a una solución de 7 (4 (2-fluoro-4 -metoxifenil ) -2-oxopiridin-2 (1H) -il) -9-metil-3,4-dihidro-lH-pirido [3,4-b] indol-2 (9H) -carboxilato de tere-butilo (0.28 g, 0.56 mmol) en CH2C12 (5 mL) bajo argón y se agitó por 1 h. La mezcla se concentró, y el residuo se dividió entre CH2C12 y solución saturada de NaHC03. La fase orgánica se removió, y la fase acuosa se extrajo con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. La HPLC preparativa (Phenomenex Luna C18 (2) , 250.0 x SO.O mm, 10 micrón, H20 con 0.05% de TFA y CH3CN con 0.05% de TFA)
proporcionó el compuesto del título (87 mg, 39%) como ¡un sólido amarillo: XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 7.71 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.61 (m, 1H) , 7.49-7.46 (m, 2H) , 7.02-6.99 (m, 2H) , 6.93 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 6.50 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 3.96 (m, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.61 (s, 3H) , 3.01-2.99 (m, 2H) , 2.66 (m, 2H) ; ESI MS m/z 404 [M + H] +
e) Clorhidrato de 4 - (2 -Fluoro-4 -metoxifenil) -1- (9-métdjl 2,3,4, 9-tetrahidro-lff-pirido [3 , 4 -b] indol-7- il)piridin-2 (1H) ona
Fórmula Química: C24H23CFN302
Masa Exacta: 439. 15
Peso Molecular: 439.91
Una solución de 4 - (2 -fluoro- -metoxifenil )- 1 -( 9· metil-2,3,4, 9 - tet ahidro- lH-pirido [3,4 -b] indol-7-il)piridin-2 (1H) -ona (80 mg, 0.20 mmol) en CH2C12 (2.6 mL) se trató con HCl 1.0 M anhidro en éter dietílico (0.22 mL, 0.22 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h, y después los sólidos se recolectaron por filtración y se secaron para proporcionar el compuesto del título (68 mg, 77%) como un sólido amarillo: pf 290-292°C; XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 9.54 (s, 2H) , 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.62-7.58 (m, 3H) , 7.10 (dd, J" = 8.3, 1.8 Hz, 1H) , 7.01 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz , 1H) , 6.94 (dd, J =
8.6, 2.3 Hz, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 6.53-6.52 (m, 1H) , 4 .48
(s, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.69 (s, 3H) , 3.45-3.44 (m, 2Hl) , 3.00-2.97 (m, 2H) ; ESI MS m/z 404 [M + H]+; HPLC ( étojio A) >99% de (AUC) , tR = 14.6 min.
E emplo 136
Preparación de clorhidrato de 1 - ( 2 , 9 -Dime t i 1 - 2 , 3 , 4 , 9¦ tetrahidro- ??-pir ido [3,4-J ] indol-7-il) - 4- (2 -fluoro,-4 + metoxif enil ) iridin- 2 (1H) -ona
a) -. 1- (2 , 9-Dimetil-2 ,3,4, 9 - tetrahidro- lfí-pir ido [3 , 4 -jb ] indol-7-il) -4- (2-fluoro-4-metoxifenil)piridin-2 (1H)
Fórmula Química: C2JH,4FN302
Masa Exacta : 417.19
Peso Molecular: 417.48
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 134 (etapa a) , pero sustituyendo 4 - ( 2 - f luoro- 4 metoxifenil) -1- (9-metil-2,3,4, 9 - 1 e t rahidro - 1H-pirido [3 , 4 -b] indol - 7 - il) piridin- 2 ( 1H) -ona (57 mg, 0 í 14 mmol) por ( -benci loxi ) - 1 - ( 9 - ( di f luorome t i 1 ) - 2 , 3 , J 9 -tetrahidro - lfí-pirido [4 , 3 - Jb ] indol - 7-il)piridin-2 (1H) -ona, el compuesto del título (35 mg, 59%) | se proporcionó como un sólido blancuzco: H NMR (500 MHz,
DMS0-d6) d 7.71 (d, J" = 7.0 Hz, 1H) , 7.61 (m, 1H) , 7 51 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7. 6.99 (m, 2H) , 6.94 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz , 1H) , 6.60
1H) , 6.53-6.52 (m, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 3.62 (m, 5H) , 2.74-2.70 (m, 4H) , 2.46 (s, 3H) .
b) Clorhidrato de 1 - ( 2 , 9 -Dimet i 1 - 2 , 3 , 4 , 9 - tet rahidrp -lH-pirido[3,4-jb] indol-7-il) - 4- (2-fluoro-4-etoxif enil) piridin-2 ( lfí) -ona
IFNJO-,
94
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1J34
(etapa b) , pero sustituyendo 1 - ( 2 , 9 - dime t i 1 - 2 , 3 , 4 , ¡9 tetrahidro-lH-pirido [3, 4-b] indol -7-il) -4- (2-fluoro-4 metoxifenil ) piridin- 2 ( 1H) -ona (35 mg , 0.84 mmol) por
(4-benciloxi) -1- (9- ( di f luorome t i 1 ) -2-metil-2,3,4,9-tetrahidro- ??-pirido [ 3 , 4 -b] indol - 7- il)piridin-2 (1H) ona, el compuesto del título (33 mg, 87%) se proporcionó como un sólido amarillo: pf 290-294°C; XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 10.71 (s, 1H) , 7.71 (d, J"| 7.2 Hz, 1H) , 7.63-7.59 (m, 3H) , 7.11 (dd, J = 8. 3 , 1.6 Hz, 1H) , 7.01 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz , 1H) , 6.94
(dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 6.53-6.52
(m, 1H) , 4.80-4.77 (m, 1H) , 4.45-4.43 (m, 1H) , 3.84
(s, 3H) , 3.73 (br s, 1H) , 3.68 (s, 3H) , 3.42-3.34 ( m, 1H) , 3.07-3.06 (m, 2H) , 3.00 (s, 3H) ; ESI MS m/z 418 [ + H]+; HPLC (Método A) 97.0% de (AUC) , tR = 14.0
mm .
Ejemplo 137
Preparación de clorhidrato de 4 -( Imidazo [1 , 2 -a] piridin-2¦ ilmetoxi) -1- (9-metil-2, 3,4, 9-tetrahidro-lfí-pirido [3,4- - jb] indol-7-il)piridin-2 (1H) -ona
a) 1-óxido de -( Imidazo [1 , 2 -a] piridin-2 -ilmetoxi ) piridina
Fórmula Química: C] 3HnN302
Masa Exacta: 241 .09
Peso Molecular: 241.25
Imidazo [1, 2-a] piridin-2-ilmetanol (3.01 g, 20.3 mmol) se disolvió particularmente en 5:1 dioxano/DMF (30 mL) y la suspensión resultante se agregó lentamente a una suspensión de agitación de NaH (60% en aceite mineral, 0.812 g, 16.9 mmol) en dioxano (29 mL) . La mezcla resultante se calentó a 60°C por 15 min. Se agregó 4 -Cloropiridin-iV-óxido (1.5 g, 11.5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó por 1 h a 110°C. En el enf iamiento, la mezcla se diluyó con cloruro de metileno y a 20% de NH40H en solución de MeOH. La suspensión resultante se filtró a través de un obturador de gel de sílice usando CH2C12 (200 mL) y 20% de 4:1 MeOH/ NH4OH en CH2C12 (500 mL) . Lo filtrado se recolectó y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (120 g de columna ISCO, CH2C12/ ( 80 : 18 : 2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) , 100:0 a 0:100 sobre 60 min) proporcionó el compuesto del título (1.5
30%) como un sólido marrón-anaranjado: 1H NMR (300 MHz , CD3OD) d 8.42 (m, 1H), 8.24-8.22 (m, 2H), 7.97 (d, J = 0.5 Hz, 1H) , 7.54 (dd, J = 9.1, 0.7 Hz, 7.37-7.32 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 5.37 (s , 2H) .
b) 4-"(Imidazo[l,2-a]piridin-2-ilmetoxi)piridin-2(lH¡) -
Fórmula Química: C13HUN302
Masa Exacta: 241.09
Peso Molecular: 241.25
1-óxido de 4 - ( Imidazo [ 1 , 2 - a] pi ridin - 2 -ilmetoxi ) piridina (1.50 g, 6.25 mmol) se calentó a 140°C en anhídrido acético (18 mL) por 2 h. La mezcjla se concentró y se calentó a 80°C por 2 h en 1 : 1 MeOH/H20 ( 50 mL) . La solución negra resultante se concentró. El material después se disolvió particularmente en iPrOH (20 mL) . Se agregó Et20 (70 mL) , y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente por 1 h. Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración y se lavaron con Et20 para proporcionar el compuesto del título (951 mg , 63%) como un sólido marrón oscuro: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 11.08 (br s, 1H) , 8.54 (m, 1H), 8.01 (s, 1H) , 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 6.90 m,
1H) , 5.89-5.87 (m, 2H) , 5.14 (s, 2H) .
c) 7-(4-(imidazo[l,2-a]piridin-2-i lmet oxi ) - 2 -oxo ir idin - 1 (2H) - il) -9-metil-3,4-dihidro-lii-pirido [3 , 4 -£>] indol-2 ( 9H) -carboxilato de terc-butil
Fórmula Química: C30H31N5O4
Masa Exacta: 525.24
Peso Molecular: 525.60
7-bromo-9-metil-3 , 4 -dihidro- lH-pirido [3 , 4-jb] indol {-2 (9H) -carboxilato de tere-butilo (0.328 g,, 0.898 mmol) , |4-( imidazo [1 , 2 -a] piridin-2 - ilmetoxi) piridin-2 ( 1H) -ona (0.240 |g, 0.998 mmol) y Cs2C03 (0.358 g, 1.09 mmol) se suspendieron [en DMSO (4.0 mL) , y se burbujeó argón a través del sistema por 10 minutos. 8-Hidroxiquinolina (43.4 mg, 0.299 mmol) y yoduro de cobre (228 mg, 1.20 mmol) se agregaron, y la suspensión resultante se colocó bajo vacío por 15 min. El sistema se lavó a chorro con argón. La evacuación/argón proceso de lavado a chorro se repitió un total de tres veces. La mezcla de reacción se calentó a 130°C por 18 h bajo argón. La mezcla se enfrió, y se agregó una solución de 20% de NH4OH en MeOH (40 mL) . La mezcla resultante se agitó por 1 h. La mezcla se diluyó con CH2C12 y filtró a través de un obturador de gel de sílice. Lo filtrado se recolectó y se concentró. El residuo se diluyó con CH2C12, se lavó con salmuera (3 x 25 mL) , se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. La
purificación por cromatografía en columna instantánea (80 g de columna ISCO, (1:1 hexanos/ EtOAc) / (80 : 18 : 2
CH2Cl2/MeOH/NH4OH) , 80:20 a 0:100:0 sobre 10 volúmenes |de columna y después mantenida por 8 volúmenes de columna) Dio el compuesto del título (0.190 g, 40%) como una espuma amarilla: XH NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 8.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J" = 8.3 Hz, 1H) , 7.31-7.29 (m, 2H) , 7.22-7.19.- (m,.. 1H) , 7.02 (dd, Jj = 8.3, 1.7 Hz, 1H) , 6.83-6.80 (m, 1H) , 6.17 (d, J = 2.7 Hz , 1H) , 6.07 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H) , 5.25 (s, 2H) , 4.64 (lm, 2H) , 3.75 (m, 2H) , 3.63 (s, 3H) , 2.80 (m, - 2H) , 1.52 (s, 9H) ; ESI MS m/z 526 [M + H]+.
d) 4- (Imidazo [1, 2 -a] piridin-2-ilmetoxi) -1- (9-metil-2 , 3 , 4 ,|9-tetrahidro-lH-pirido [3,4-£>] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 135 (etapa d) , pero sustituyendo 7 - (4- ( imidazo [1 , 2 -a] piridin 2-ilmetoxi) -2-oxopiridin-l (2H) -il) -9-metil-3 , 4-dihidro-lH-pirido [3 , 4 -jb] indol-2 (9H) -carboxilato de terc-J utilo (190 mg, 362 mmol) por 7 (4 (2-fluoro-4 -metoxifenil) -2-oxopiridin
2 (1H) -il) -9-metil-3,4-dihidro-lH-pirido[3,4-£] indol-2 (9H) -carboxilato de tere-butilo, el compuesto del título (0.105
68%) se preparó como una película amarilla: ""? NMR (500 MHz, CD30D) d 8.45-8.43 (m, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.59-7.54 (m, 3»), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.37-7.33 (m, 1H) , 7.02 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H) , 6.96-6.94 (m, 1H) , 6.29 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H) , 6.21 (d, J = 2.7 Hz , 1H) , 5.31 (s, 2H) , 3.96 (s, 2H) , 3.68 (s, 3H) , 3.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.00 (t, J = 6; .0 Hz, 2H) ; ESI MS m/z 426 [M + H] +
e) Clorhidrato de 4- (Imidazo [1, 2 -a] piridin-2-ilmetoxi) -1- (¡9 metil-2 , 3,4, 9-tetrahidro- lff-pirido [3,4 -b] indol-7-il) piridin 2(ltf)-ona
Fórmula Química: C25H,4C1N502
Masa Exacta: 461.16
Peso Molecular: 461 .94
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 134 (etapa b) , pero sustituyendo 4- (imidazo [1, 2 -a] piridin-2-ilmetoxi) -1 (9-metil-2 , 3,4, 9-tetrahidro-??-pirido [3,4 -jb] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona (102 mg, 0.240 mmol) por (4 -benciloxi ) 1- (9- (difluorometil) -2-metil-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-¿>] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona, el compuesto del título (95 mg, 86%) se preparó como un sólido amarillo: I H NMR (500 MHz, CD30D) d 8.81 (d, J = 7.0, 1.0 Hz , 1H) , 8L38 (s, 1H) , 8.02-7.99 (m, 1H) , 7.92 (d, J" = 9.5 Hz , 1H) , 7.66-7.62 (m, 2H) , 7.52-7.49 (m, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 7.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 6.33 (dd, J" = 7.5, 3.0 Hz , 1H) , 6.23 (d, J = 3.0
Hz, 1H) , 5.50 (s, 2H) , 4.55 (s, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 3.60 (t, = 6.0 Hz, 2H) , 3.14-3.12 (m, 2H) ; ESI MS m/z 426 [M + H; HPLC (Método A) 98.5% de (AUC) , tR = 9.2 min.
Ejemplo 138
Preparación de clorhidrato de 1- (2 , 9-Dimetil-2 , 3 , 4 , 9- tetrahidro-lH-pirido [3,4 -jb] indol- 7 -il) -4- (imidazo [1,2- a] iridin-2 - ilmetoxi ) iridin-2 ( 1H) -ona a) 1- (2 , 9-Dimetil-2 , 3,4, 9 - tetrahidro- lH-pirido [3 , 4 -b] indol il) -4- (imidazo [1, 2 -a] piridin-2 - ilmetoxi ) piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C26H2JN,
Masa Exacta: 439.20
Peso Molecular: 439.51
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 134 (etapa a), pero sustituyendo 4- (imidazo [1 , 2 -a] piridin-2-ilmetoxi) f 1- (9-metil-2 , 3,4, 9-tetrahidro- lH-pirido [3 , 4 -b] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona (57 mg, 0.14 mmol) por (4 -benciloxi ) 1-1- (9- (difluorometil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-pirido [4, 3 -Jb] indol 7-il) iridin-2 (1H) -ona, el compuesto del título (25 mg, 62%) se preparó como un sólido amarillo: aH MR (500 MHz , DMSO d 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.47-7.36 (m, 7H) , 6.95 (dd, 17 = 8.5, 1.5 Hz, 1H) , 6.10 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz , 1H) , 5.96 (d = 3.0 Hz, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 3.64 (m, 4H) , 3.18-3.16 (m, 1H) , 3.05-3.02 (m, 1H) , 2.90-2.84 (m, 4H) , 2.42-2.39 (m, 1H) , 2.00-1.92 (m, 1H) .
b) Clorhidrato de 1 - ( 2 , 9 - Dime t i 1 - 2 , 3 , 4 , 9 - tet rahidrp lH-p ir ido [ 3 , 4 -J ] indol - 7 - i 1 ) - 4- (imidazo [1, 2-a]piridin| 2 - ilmetoxi ) piridin- 2 ( 1H) -ona
Fórmula Química: C,6H2(¡aN50,
Masa Exacta: 475.18
Peso Molecular: 475.97
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo l|34 (etapa b) , pero sustituyendo 1 - ( 2 , 9 - dime t i 1 - 2 , 3 , 4 , tetrahidro- lH-pirido [3 , 4 -b] indol -7-il) -4 - (imidazo [1, 2-a]piridin-2-i lme toxi )piridin-2 (1H) - ona (25 mg , 0.056 mmol) por ( 4 - benc i loxi ) - 1 - ( ( di f luorome t i 1) - 2 -me t i 1 - 2 , 3,4, 9-tetrahidro-lH- i rido [ 3 , - b] indol -7-il) iridin-2 (1H) -ona, el compuesto del título (27 mg , 98%) se preparó como un sólido amarillo: 2H NMR (500 MHz , DMS0-d6) d loJ 91
(br s, 1H) , 8.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 8.39 (s, 1H) ,
7.87-7.79 (m, 2H) , 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.37-7.35 (m, 1H) , 7.01 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H) , 6.15-6.11 (m, 2H) , 5.42 (s, 2H) , 4.77 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 4.43 ( dd , = 14.0, 6.0 Hz, 1H) , 3.80-3.77 (m, 1H) , 3.66 (s, 3H) , 3.41-3.39 (m, 1H) , 3.08-3.04 (m, 2H) , 2.99 (s, 3H) ;
ESI MS m/z 440 [M + H] + ; HPLC (Método A) 97.1: de (AUC) , tR = 9.8 min .
Ejemplo 139
Preparación de clorhidrato de 1- (2 , 9-Dimetil-2 , 3 , 4 , 9- tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-J] indol-7-il) -4- (4- (trifluorometil) benciloxi) piridin-2 (1H) -ona 1-óxido de 4 - ( Imidazo [1 , 2 -a] piridin- 6 - ilmetoxi ) piridina
Fórmula Química: C 13H 11N302
Masa Exacta: 241.09
Peso Molecular: 24 1.25
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 137 (etapa a), pero sustituyendo imidazo [1, 2-a]piridin-6-ilmetanol (2.91 g, 19.6 mmol) por imidazo [1 , 2 -a] piridin-2- ilmetanol , el compuesto del título (1.69 g, 42%) se preparó como un sólido anaranjado: XH NMR (300 MHz , DMS0-d6) d 8.70 (s, 1H) , 8.13-8.10 (m, 2H) , 7.97 (s, 1H) , 7.60-7.59 (m, 2H) , 7.30 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H) , 7.14-7.11 (m, 2H) , 5.18 (s, 2H) .
b) 4- (Imidazo [1,2 -a] iridin-6 -ilmetoxi) piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: CJJHJJNJOJ
Masa Exacta: 24 1.09
Peso Molecular: 241 .25
1-óxido de 4 -( Imidazo [1 , 2 -a] piridin ilmetoxi) piridina (1.69 g, 7.04 mmol) se calentó a 140°C|en anhídrido acético (20 mL) por 4 h. La mezcla se concentro y se calentó a 80°C por 3 h en una mezcla de 1:1 eOH/H20 (50 mL) . La solución resultante se concentró. El residuo se disolvió particularmente en iPrOH (75 mL) . Se agregó Et20
(200 mL) , y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente por 1 h. Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración, se lavaron con Et20 y se secaron bajo presión reducida. Los sólidos se sometieron nuevamente a iPrOH Et20, y los sólidos se removieron por filtración. Lo filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (0.47 g, 28%) como un sólido marrón oscuro: 1H NMR (300 MHz , CD3OD) d 8.60 (d, J = 0.7 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 0.6 Hz , 1H) , 7.59 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.5.7 (s, 1H) , 7.40-7.27 (m, 2H), 6.18 (dd, J = 7.3 , 2.5 Hz, 1H) , 6.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 5.13 (s, 2H) .
c) 7- (4 - ( imidazo [1 , 2 -a] piridin-6 -ilmetoxi ) -2 -oxopiridín
1 (2H) -il) -9-metil-3,4-dihidro-lH-pirido [3,4-h] indol-2 (9H) carboxilato de tere-¿ú ilo
Fórmula Química: CJQHJ JNJO,,
Masa Exacta: 525.24
Peso Molecular: 525.60
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 133 (etapa b) , pero sustituyendo 4- (imidazo [1 , 2 -a] piridin 6-ilmetoxi ) piridin-2 ( 1H) -ona (218 mg, 0.901 mmol) por 4-benciloxipiridona, el compuesto del título (112 mg, 26%) se preparó como un sólido amarillo: 1H NMR (500 MHz, CDC13)| d 8.25 (s, 1H) , 7.68-7.65 (m, 2H) , 7.64-7.61 (m, 1H) , 7.53-7 52 (m, 1H) , 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.28-7.26 (m, 1H) , 7 22
(dd, J = 9.3, 1.5 Hz, 1H) , 7.01 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H) , 6.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 6.03 (dd, J = 7.5, 2.7 Hz , 1H|) , 5.06-5.04 (m, 2H) , 4.70-4.57 (m, 2H) , 3.75 (m, 2H) , 3.62 (|s , 3H) , 2.79 (m, 2H) , 1.51 (s, 9H)
d) Clorhidrato de 4 -( Imidazo [1 , 2 -a] iridin-6 - ilmetoxi ) -1- ( metil-2 , 3,4, 9-tetrahidro-lH-pirido [3, 4 -Jb] indol- 7 -il) piridin 2 <1H) -ona
Fórmula Química: C25H23N50;
Masa Exacta: 425. 19
Peso Molecular: 425.48
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 135 (etapa d) , pero sustituyendo 7 - (4 - ( imidazo [1 , 2 -a] piridin46 -ilmetoxi) -2-oxopiridin-l (2H) -il) -9-metil-3 , 4 -dihidro- 1H-pirido [3 , 4 -Jb] indol-2 (9H) -carboxilato de terc-jbutilo (112 mg, 0.213 mmol) por 7 (4 (2-fluoro-4 -metoxifenil) -2 -oxopiridin-2 (1H) - il) -9-metil-3 , 4 -dihidro- lH-pirido [3 , 4 -Jo] indol-2 (9H) -carboxilato de terc-jbutilo, se preparó el compuesto del título crudo. La HPLC preparativa (Phenomenex Luna C18 (2) , 250.0 x 21.2 mm, 10 micrón, H20 con 0.05% de TFA y CH3CN con 0.05% de TFA) proporcionó el compuesto del título (12 mg, 13%) como una película blancuzca: 1H NMR (500 MHz, CDC13; 8.24 (s, 1H) , 7.67-7.65 (m, 2H) , 7.59 (s, 1H) , 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.34 (d, J" = 7.6Hz, 1H) , 7.26 (m, 1H traslapado con solvente) , 7.22 (dd, J" = 9.3, 1.6 Hz, 1H) , 7.00 (dd, J =
8.3, 1.8 Hz, 1H) , 6.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 6.03 (dd, J 7.6, 2.7 Hz, 1H) , 5.04 (s, 2H) , 4.04 (s, 2H) , 3.57 (s, 3H) , 3.17 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.76 (t, J" = 5.6 Hz, 2H) .
e) Clorhidrato de 4 - ( Imidazo [1 , 2 -a] piridin-6 - ilmetoxi ) -1- ( 9-metil -2 ,3,4, 9-tetrahidro- lH-pirido [3,4 -b] indol-7 - il) piridin¦ 2 (lff) -ona
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 134 (etapa b) , pero sustituyendo 4 -( imidazo [1 , 2 -a] piridin-6- ilmetoxi )- 1- (9 -metil-2 , 3,4, 9-tetrahidro- lH-pirido [3 , 4-jb] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona (12 mg, 0.028 mmol) por (4 -benciloxi )
(9- (difluorometil) -2 -metil-2 , 3,4, 9-tetrahidro- lH-pirido [3,4-jb] indol-7-il)piridin-2 (1H) -ona, el compuesto del título .(14 mg, 100%) se preparó como un sólido amarillo claro: 1H NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 9.55 (br s, 2H) , 9.01 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.00 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz , 1H) , 6.13 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H) , 6.08 (d, J = 2.7 Hz , 1H) , 5.31 (s, 2H) , 4.46 (m, 2H) , 3.67 (s, 3H) , 3.44 (m, 2H) , 2[.97 (t, J = 5.7 Hz, 2H) ; ESI MS m/z 426 [M + H]+; HPLC (Método| A) >99% de (AUC) , tR = 9.1 min.
Ejemplo 140
Preparación de clorhidrato de 4- (Benciloxi) -1- (8-fluoro-2 , 5 dimetil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirido [4 , 3-b] indol-7- il)piridin-2 (lfí) -ona
a) Clorhidrato de (3 -Bromo-4 -fluorofenil) hidrazina
Fórmula Química: C6H-BrClFN2
Masa Exacta: 239.95
Peso Molecular: 241.49
Una solución de nitrito de sodio (4.2 g, 60 mmol) se agregó por goteo a una mezcla de 3-bromo-4-fluoroanilina (11.2 g, 58.9 mmol) y HCl concentrado (30 mL, 0.36 M) a 0°C durante 30 min. La solución transparente resultante se agitó por 45 min, y una solución de SnCl2»2H20 (27 g, 120 mmol) en HCl concentrado (30 mL) se agregó por goteo a 0°C durante .5 h. La mezcla se agitó por 18 h a temperatura ambiente. Lo precipitado resultante se recolectó por filtración y cristalizó de etanol para proporcionar el compuesto del título (6.2 g, 42 %) como un polvo amarillo: XH MR (300 MHz, DMSO-ds) d 10.24 (s, 3H) , 8.42 (s, 1H) , 7.36-7.30 |(m, 2H) , 7.03-6.98 (m, 1H
b) 7-Bromo-8-fluoro-3 , 4 -dihidro- lH-pirido [4 , 3-b] indol-2 (5H) carboxilato
Fórmula Química: C16H18BrFN702
Masa Exacta: 368.05
Peso Molecular: 369.23
Una mezcla de clorhidrato de (3-bromo-¡4-fluorofenil) hidrazina (3.0 g, 12 mmol), 4-oxopipiperidin-¡l-carboxilato de tere-butilo (2.48 g, 12.5 mmol) y HC1 concentrado (6.0 mL, 72 mmol) en etanol (40 mL) , se agitó por 18 h a reflujo. El solvente se removió bajo presión reducida, el residuo se suspendió en diclorometano (50 mL) , y se agregaron dicarbonato de di -tere-butilo (3.3 g, 15 mmol) y trietilamina (2.1 mL, 30 mmol) . La mezcla se agitó por 18 h a temperatura ambiente. La solución transparente resultante se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 1:0 a 1:1) para proporcionar el compuesto del título (0.9 g, 20%) como un sólido amarillo: XH NMR (500 MHz, CDC13) d 7.94 br
1H) , 7.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.14 (br s, 1H) , 4.56 (br 2H) , 3.81 (br m 2H) , 2.81 (br m 2H) , 1.57 (s, 9H) ; ESI MS /z 369 [M + H]+.
c) 7-bromo-8-fluoro-5-metil-3 , 4 -dihidro- lH-pirido [4 ,3-b] indol-2 (5H) -carboxilato de tere-butilo
Fórmula Química: C| 7H20BrFN2O2
Masa Exacta: 382.07
Peso Molecular: 383.26
Se agregó hidruro de sodio (60% en peso de dispersión en aceite mineral, 150 mg, 3.66 mmol) a iuna solución de 7-bromo-8-fluoro-3 , 4 -dihidro-lH-pirido [4 b] indol-2 (5H) -carboxilato de tere-butilo (0.9 g, 2.44 mmol
en 20 mi de DMF, y la mezcla se agitó por a temperatura ambiente. Se agregó yodometano (0.25 66 mmol) , y la suspensión resultante se agitó por 2 h. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida a ~ 1/3 de volumen inicial y se trató con agua (20 mL) . Lo precipitado resultante se recolectó por filtración, secuencialmente se lavó con agua y éter dietílico y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (0.75 g, 83%) como un sólido amarillo: ? NMR (300 MHz , CDC13) d 7.42 (d, J" = 5.4 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 9.3 Hz , 1H) , 4.45 (br s, 2H) , 3.81 (br m, 2H) , 3.60 (s, 3H) , 2.78 (br m, 2H) , 1.52 (s, 9H) ; ESI|MS m/z 383 [M + H] + .
d) 4- (Benciloxi) -1- (8-fluoro-5-metil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-ÍH pirido [4, 3-b] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C24H22FN302
Masa Exacta : 403.17
Peso Molecular: 403.45
7-bromo-8-fluoro-5-metil-3 , 4-dihidro-lH-pirido [4 , b] indol-2 (5Jí) -carboxilato de tere-butilo (720 mg, 1.88 mmol), 4-benciloxipiridona (380 mg, 1.9 mmol) y Cs2C03 (680 mg, 2.1 mmol) se suspendieron en DMSO (8.0 mL) y la suspensión resultante se desgasificó por 15 min. El sistema se lavó a chorro con Ar . Después se agregaron 8-hidroxiqumolina (87 mg, 0.60 mmol) y yoduro de cobre (114 mg, 0.599 mmol) El
proceso de lavado a chorro de Ar/desgasif icación se repitió dos veces más, y la mezcla de reacción se calentó a 133°C por 18 h bajo argón. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con 15% de solución |de hidróxido de amonio concentrado en metanol (25 mL) y |se agitó a temperatura ambiente por 30 min. La reacción además se diluyó con diclorometano (75 mL) . La solución se. filtró a través de gel de sílice y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con CH2C12 y |se lavó con H20 (25 mL) y salmuera (3 x 50 mL) . L'OS orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a sequedad. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, (J hexanos/EtOAc) / ( 10 : 1 : 0.1
diclorometano/metanol/hidróxido de amonio concentrado) , 1:0 a 0:1) para proporcionar 7 - ( 4 - (benci loxi ) - 2 oxopiridin- 1 (2H) -il) -8-fluoro-5-metil-3,4 -dihid o- 1H pirido [4 , 3-±>] indol-2 (5H) -carboxilato de terc-hutilo crudo (280 mg) Como un aceite amarillo. Este aceite se disolvió en diclorometano (3 mL) y se agregó TFA (1 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperat ra ambiente por 1 h, se concentró y se secó bajo vacío durante la noche para proporcionar el compuesto del título (200 mg) , el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: ESI MS m/z 404 [M + H]+.
e) Clorhidrato de 4- (Benciloxi) -1- (8-fluoro-2 , 5-dimeti¡ 2,3,4, 5-tetrahidro- ??-pirido [4 , 3-b] indol-7-il)piridin-2 (1H) ona
Fórmula Química: C25H25C1FN302
Masa Exacta: 453.16
M Peso Molecular: 453.94
A una solución de 4- (benciloxi) -1- (8-fluoro metil-2 ,3,4, 5-tetrahidro- líf-pirido [4 , 3-b] indol-7- il) piridinj 2(lH)-ona (100 mg, 0.26 mmol) en diclorometano/ ácido acético (1% de ácido acético, 10 mL) se agregó secuencialmente formaldehído (37% de solución acuosa, 22 µ?;, 0.74 mmol) y NaBH(0Ac)3 (316 mg, 1.49 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2.5 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en CH2C12. La capa orgánica se lavó con H20 y 5% de LiCl acuoso, se secó sobre Na2S0 , se filtró y concentró. La purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, CH2C12/ (10 : 1 : 0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) , 0:1 a 1:1) dio 4 - (benciloxi)- 1- ( 8- fluoro 2 , 5-dimetil-2 , 3 , 4 , 5 -tetrahidro- lH-pirido [4 , 3-b] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona (78 mg, 38%) como un sólido amarillo. | La base libre se convirtió a la sal de HCl usando 1.25M HCl en metanol proporcionando el compuesto del título (75 mg, 95%) como un sólido blancuzco: XH NMR (300 MHz , CD30D) d 7.53-7|.33 (m, 7H) , 7.27 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 7.28 (dd, J = 7.8, |2.
Hz, 1H) , 6.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 5.17 (s, 2H) , 3.79 (br |s, 2H) , 3.67 (s, 3H) , 3.03-3.00 (m, 4H) , 2.64 (s, 3H) ; ESI |MS m/z 418 [M + H] + ; HPLC (Método A) 95.7% de (AUC) , tR = 14¡ .5 min.
Ejemplo 141
Preparación de clorhidrato de 4- (Benciloxi) -1- (6-£luoro-9f metil -2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , -b] indol-7 - il ) piridin- 2 (ltf) -ona.
a) 2- (6-Bromo-5-fluoro-lH-indol-3- il)etanamina
Fórmula Química: C ]0H,0BrFN;
Masa Exacta: 256.00
Peso Molecular: 257.10
Se agregó 4 , 4-Dietoxibutan-l-amina (4.72 g, 29.3 mmol a clorhidrato de (3-bromo-4-fluorofenil) hidrazina (6.4 g, 27 mmol) . La mezcla resultante en un matraz de fondo redondo abierto, se colocó en un baño de aceite precalentado a 180 La mezcla se agitó a 180°C por 2.5 h y después se enfrió a 120°C. Se agregó metanol (300mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18h. La suspensión resultante se filtró a través de un obturador de gel de sílice, y el gel de sílice después se lavó con metanol (5 x 300 mL) . Las fracciones de metanol combinadas se concentraron bajo vacío para proporcionar el compuesto del título crudo (8.1 g) Como un sólido amarillo, el cual se usó en la siguiente etapa |sm purificación adicional: ESI MS m/z 257 [M + H] + .
7-bromo-6-fluoro-3 , 4 -dihidro- ??-pirido [3 , 4-b] indol-2 (9fí) rboxilato de tere-butilo
Fórmula Química: C16H18BrFN202
Masa Exacta: 368.05
Peso Molecular: 369.23
Se agregó ácido glioxílico (8.6 g, 95 mmol) a una solución de 2 - (6 -bromo- 5 -fluoro- 1H- indol - 3 - il ) etanamina (8.1 g 31 mmol) en HCl 2N (150 mi), y el pH de la solución resultante se ajustó a pH 3.5 con solución de NaOH 6N. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 h. La solución se ajustó a pH 5.5 con solución de NaOH 6N. Lo precipitado resultante se recolectó por filtración y se secó bajo vacío para proporcionar un sólido amarillo. Lo sólido amarillo se suspendió en HCl 2N (100 mL) , y la mezcla resultante se agitó a reflujo por 4.5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó a pH 10 por adición de solución de hidróxido de sodio 2N. Lo precipitado resultante se recolectó por filtración y se secó bajo vacío para proporcionar una mezcla curda de 7 -bromo- 6-f luoro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-£>] indol y 6-bromo-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido[4,3- jb] indol (2.0 g, 23%) como un sólido amarillo. La mezcla (1.9 g, 7.1 mmol) se suspendió en diclorometano (100 mL) y se agregó carbonato de di- ere-butilo (1.85 g, 8.7 mmol) , seguido por adición de DMAP (100 mg, 0.82 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente por 18 h y se concentró bajo vacío. |El residuo se purificó dos veces por cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 0:1 a 1:1) para proporcionar el compuesto del título (300 mg, 12%) como un sólido amarillo pálido: K NM (300 MHz, CDC13) d 7.46 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.61 (s, 2H) , 3.75 (br m, 2H) , 2.73 (br m, 2H) , 1.56 (s, 9H) ; ESI MS m/z 369 [M + H]
c) 7-bromo-6-fluoro-9-metil-3 , 4 -dihidro- lH-pirido [3 j 4-b] indol-2 (9H) - carboxilato de tere-butilo
Fórmula Química: C17H20BrFN2O2
Masa Exacta: 382.07
Peso Molecular: 383.26
agregó hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 25 mg, 0.60 mmol) a una solución de 7-bromo-6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-pirido [3 , 4-b] indol-2 ( 9H) -carboxilato de terc-jbu ilo (150 mg, 0.40 mmol) en DMF (10 mL) a temperatura ambiente bajo N2 y se agitó por 1 h a temperatura ambiente. Se agregó yoduro de metilo ( [í230 mg, 0.16 mL, 0.60 mmol), y la mezcla de reacción se agitó por
1 h. La mezcla resultante se concentró bajo presión reduci:da a aproximadamente 1/3 de volumen inicial y se trató con agua (20 mL) . Lo precipitado resultante se recolectó por filtración, se lavó con agua y éter dietílico y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (140 mg, 9,1%)
como un polvo amarillo: ESI MS m/z 383 [M + H] + .
d) Clorhidrato de 4- (Benciloxi) -1- (6-fluoro-9-metil-2 , 3 , 4 , tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-Jb] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C2¡tH23CIFN302
Masa Exacta: 439.1 5
Peso Molecular: 439.91
7 -bromo- 6 - fluoro- 9-metil -3 , 4 -dihidro- lH-pirido [3,4-b] indol-2 ( 9H) -carboxilato de tere-butilo (160 mg, 0.40 mmol) , 4-benciloxipiridona (80 mg, 0.33 mmol) y Cs2C03 (390 mg, 0.38 mmol) se suspendieron en DMSO (8.0 mL) y se desgasificó bajo vacío por 15 min. El sistema después se lavó a chorro con Ar, y se agregaron 8 -hidroxiquinolina (30 mg, 0.18 mmol) y yoduro de cobre (80 mg, 0.40 mmol) . El proceso de lavado a chorro de Ar/desgasificación se repitió dos veces, y la mezcla de reacción se calentó a 133°C por 18 h bajo argón. La mezcla se enfrió, se diluyó con 15% de solución de hidróxido de amonio concentrado en metanol (25mL) y se agitó a temperatura ambiente por 30 min. La reacción además se diluyó con CH2C12 (75mL) y filtró a través de gel de sílice y se concentró. Lo concentrado se diluyó con CH2C12 y se lavó con H20 (25 mL) y salmuera (3 x 50mL) . Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron bajo preslión reducida a sequedad. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, (11:1
hexanos/EtOAc ) / (10 : 1 : 0.1 diclororaetano/metanol/hidróxido de amonio concentrado) , 1:0 a 0:1) para proporcionar 75 mg de material crudo que contiene el producto deseado. La mezcla cruda se disolvió en una mezcla de diclorometano y metanol (1:1, 5 tnL) , se trató con TFA (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente por 30 min. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se neutralizó por cromatografía de intercambio iónico (columna SCX-2, 5g) . La purificación por TLC preparatoria (gel de sílice, 10:1:0.1 diclorometano/metanol/hidróxido de amonio concentrado) proporcionó la base libre del compuesto del título (12 mg, 10%) como una espuma blanca: ESI MS m/z 404 [M + H] + . La base libre se disolvió en metanol (25 mL) y se trató con una solución de HCl (1.25 M en metanol, 0.1 mL, 0.13 mmol) . La mezcla de reacción se sónico por 5 min a temperatura ambiente. La mezcla se concentró, y el residuo resultante se liofilizó del agua (5 mL) para proporcionar el compuesto del título (14 mg, 8%) como un polvo blanco: 2? NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 9.56 (br s ,
2H) , 7.61 (d, J = 6.0 Hz , 1H) , 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H) ,
7.50-7.37 (m, 6H) , 6.14-6.12 (m, 1H) , 5.99 (s, 1H) , 5 .16
2H) , 4.46 (br s, 2H) , 3.67 (s, 3H) , 3.43 (br m, 2H)
2.94 (m, 2H) ; ESI MS m/z 404 [M + H] + ; HPLC (Método A) 95.7% de (AUC) , tR = 14.8 min
Ejemplo 142
Preparación de clorhidrato de 4- (Benciloxi) -1- (2-etil-9-metil-2 , 3,4, 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-¿] indol-7-il) piridiri
2 (ltf) -ona
Fórmula Química: C26H28CI 302
Masa Exacta: 449. 19
Peso Molecular: 449.97
A una solución de clorhidrato de 4- (benciloxi) -;1-(9-metil-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-jb] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona (120 mg, 0.28 mmol) en diclorometano/ ácido acético (1% de ácido acético, 10 mL) se. agregó secuencialmente acetaldehído (0.50 mL, 13 mmol) y NaBH(0Ac)3 (1.0 g, 4.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por lh. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice gel de sílice, (1:1 hexanos/EtOAc) / (10 : 1 : 0.1 diclorometano/metanol/hidróxido de amonio concentrado), 1:0 a 0:1) para proporcionar 4- (benciloxi) -1- (2-etil-9-metil-2,3,4, 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-jb] indol-7 -il) iridin-2 (lfíJ -ona (120 mg, 72%) como un sólido blanco. La base libre se convirtió a la sal de HCl usando 1.25 M HC1 en metanpl, proporcionando el compuesto del título (120 mg, 95%) como| un sólido blancuzco: 2H NMR (500 MHz , DMSO-d6) d 7.57 (d, 7.5 Hz, 1H) , 7.54-7.34 (m, 7H) , 6.97 (d, J" = 8.0 Hz, 1¡H)
6.10 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H) , 5.97 (s, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 3.67 (s, 3H) , 3.45-3.18 (4H, traslapado con solvente pico), 3.26 (br m, 2H) , 2.96 (m, 2H) , 1.33 (br m, 3H) ; ESI S m/z 414 [M + H]+; HPLC (Método A) 95.7% de (AUC) , tR = 14.6 min.
Ejemplo 143
Preparación de clorhidrato de 4- (Benciloxi) -1- (2-isopropil- metil-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-pirido [3,4-2?] indol-7-il) piridin- 2 (1H) -ona
Fórmula Química: C27H30CIN3O2
Masa Exacta: 463.20
Peso Molecular: 464.00
Se agregó 2 -Bromopropano (1.5 mL, 16 mmol) a una mezcla de clorhidrato de 4- (benciloxi) -1- (9-metil-2 , 3 , 4 tetrahidro-lfí-pirido [3 , 4-2?] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona (138 mg, 0.327 mmol) y Cs2C03 (1.2 g, 3.7 mmol) en acetonitrilo (25 mL) . La mezcla se agitó a 55°C por 72 h. La mezcla resultante se enfrió, y se filtró lo precipitado. El licor madre se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por TLC preparatoria (gel de sílice, 10:1:0.1 diclorometano/metanol/hidróxido de amonio concentrado) para proporcionar 4- (benciloxi) -1- (2-isopropil-9-metil-2 ,3,4 , 9 -tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-2?] indol -7 -il) piridin-2 (1H) -ona. La base libre se convirtió a la sal de HCl usando 1.25 M HC1 en metanol para proporcionar el compuesto del título (26 jmg,
19%) como un sólido blancuzco: 1H NMR (500 MHz , DMS0-d6) 10.50 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 4.5 Hz , 2H) , 7.52-7.38 (m, 6H) , 7.01 (dd, J = 4.5, 1.0 Hz, 1H) , 6.11 (dd, J = 4.5, 1.0 Hz ,
1H) , 5.97 (s, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 4.60-4.53 (m, 2H) , 3.78-3 70
(ra, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.40-3.28 (ra, 1H) , 3.18-2.98 (ra, 2H) , 1.44-1.39 (ra, 6H) ; ESI MS m/z 428 [M + H] + ; HPLC (Método |A) 95.7% de (AUC) , tR = 15.1 rain.
Ejemplo 144
Preparación de carboxilato de 7- (4- (benciloxi) -2-oxopiridiri- 1(2H) -il) -9-metil-3,4-dihidro-lH-pirido[3,4-J ] indol-2 (9H)
isopropílico
Fórmula Química: C2gH,9N304
Masa Exacta : 471.22
Peso Molecular: 471.55
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo el compuesto del título (12 mg, 8%) se obtuvo como un segundo oducto como un polvo blancuzco después de la liof ilización con acetonitrilo/agua : ¦'? NMR (500 MHz, CDC13) d 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.50-7.32 (m, 7H) , 6L99 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 6.34 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 5.17 (s, 2H) , 5.05-5.00 (m, 1H) , 4.72-4.58 (m, 2H) , 3.79 (br m, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 2.82 (m, 2H) , 1.42-1.32 |(m, 6H) ; ESI MS m/z 472 [M + H]+; HPLC (Método A) 95.7%| de (AUC) , tR = 19.9 min .
Ejemplo 145
Preparación de clorhidrato de 4- (Benciloxi) -3-bromo-l- (9- metil-2,3,4, 9-tetrahidro-lfí-pirido [3 , 4-¿>] indol-7-il) piridin- 2 (1H) -ona
Fórmula Química: C24H23BrClN30,
Masa Exacta: 499.07
Peso Molecular: 500.82
Se agregó 2-Bromopropano (0.25 mL, 2.7 mmol) a una solución de 4 - (benciloxi) -1- ( 9-metil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-pirido [3 , 4-£>] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona en DMSO (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 55°C por 3 d. La mezcla se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) . Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por TLC preparatoria (gel de sílice, 10:1:0.1 diclorometano/metanol/hidróxido de amonio concentrado) proporcionó la base libre del compuesto del título. La base libre se convirtió a la sal de HCl usando 2.5 M HC1 en metanol para proporcionar, después de la liofilización de acetonitrilo/agua, el compuesto del título (15 mg, 14%) como un sólido amarillo: XH NMR (300 MHz , CD30D) d 7.71 (d, Jj = 7.8 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 8.4, Hz, 1H) , 7.53-7.30 (m, 6¡H) , 7.05 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H) , 6.60 (d, J" = 7.6 Hz , 1H) ,
5.40 (s, 2H) , 4.54 (s, 2H), 3.71 (s, 3H) , 3.62-3.55 (m, 2H) , 3.22-3.02 (m, 2H) ; ESI MS m/z 465 [M + H]+; HPLC (Método A) 95.7% de (AUC) , tR = 15.3 min.
Ejemplo 146
Preparación de diclorhidrato de 4 - (Benciloxi ) - 1 - (2,3,4,5 - tetrahidro - lH-pirido [4 , 3-jb] indol - 7-il)piridin- 2 ( 1H) -ona
a) 7 -bromo- 3 , 4 -dihidro- lH-pirido [4 , 3 -b] indol - 2 , dicarboxi lato de di - tere-butilo
Fórmula Química: C21H27BrN204
Masa Exacta: 450. Í2
Peso Molecular: 451.35
una solución de 7 -bromo- 3 , 4 -dihidro- ?|? pirido [4 , 3 - b] indol - 2 ( SH) - carboxilato de t ere -Jbut i lo (1.00 g, 2.85 mmol) , Boc20 (683 mg , 3.13 mol) | y trietilamina (0.73 raL, 5.7 mmol) en cloruro de metiléno (30 mL) a temperatura ambiente se agregó DMAP (50 mg, 0.41 mmol) , y la reacción progresó por 18 h. La mezcla se lavó con HCl 0.5 N, y la fase orgánica se removió, se secó sobre Na2S04f se filtró y concentró a sequedad. El producto del título crudo (1.25 g, 98%) se recuperó como un sólido anaranjado: 1H NMR (500 MHz , CDC13) 8.37 (br s, 1H) , 7.34 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7j24 (d, J = 8.25 Hz, 1H) , 4.54 (br s, 2H) , 3.73 (m, 2H) , 3.07 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 1.66 (s, 9H) , 1.50 (s, 9H)
7- (4- (benciloxi) -2-oxopiridin-l (2H) -il) -3, 4-dihidro-ÍH do [4 , 3-b] indol-2 (5H) -carboxilato de tere-butilo
Fórmula Química: C2gH29 304
Masa Exacta: 471.22
Peso Molecular: 471.55
preparó a partir de 7-bromo-3 , 4 -dihidro-lH-pirido [4 , 3 -b] indol-2 , 5-dicarboxilato de di- tere-bu ilo (1.24 9, 2.72 mmol) y 4-benciloxipiridona (547 mg, 2.72 mmol) de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 1 (etapa c) . La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo, 100:0 hasta 80:20 hasta 50 50 hasta 25:75 después 0:100) dio el compuesto del título (155 mg, 10%) como un sólido amarillo: XH MR (500 MHz, CDC13) d 9.40 (br s, 1H) , 7.44-7.38 (m, 5H) , 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 6.82 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H) , 6.12-6.09 (m, 2H) , 5.09 (s, 2H) , 4.46 (br s, 2H) , 3.70 (br m, 2H) , 2.54 (br m, 2H) , 1.50 (s, 9H) .
c) Diclorhidrato de 4- (Benciloxi) -1- (2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-|lH-pirido [4, 3-b] indol-7-il) iridin-2 (1H) -ona
Se preparó a partir de 7- (4- (benciloxi) -2-oxopiridin
1 (2H) -il) -3,4-dihidro-lH-pirido [4,3-b] indol-2 (5H) -carboxilato |de terc-butilo (150 rag, 0.32 mmol) de conformidad con |el procedimiento del Ejemplo 1 (etapa d) . La purificación por cromatografía en columna instantánea (4 g Columna ISCO eluyendo con cloruro de metileno y una mezcla me anol/amoníaco (10:1); gradiente 100% de cloruro de metileno a 85% de cloruro de metileno durante 30 min) proporcionó la base libre como un sólido amarillo. Esta se convirtió a la sal bis-HCl (HCl 2N/Et20 en CH2C12) proporcionando el compuesto del -título (36 mg, 26%) como un sólido amarillo: pf 240°C desc; ¾ MR (500 MHz, CD3OD)
7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.42-7.36 (m, 4H) , 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.39 (dd, J = 7.6, 2.5 Hz, 1H) , 6.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 5.21 |(s, 2H) , 4.47 (s, 2H) , 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.20 (t, J" = 6.1 Hz, 2H) ; ESI MS m/z 372 [M + H]+; HPLC (Método A) 95.0% de (AUC) , tR = 12.2 min.
Ejemplo 147
Preparación de diclorhidrato de 4- (Benciloxi) -1- (5-etil-2,3,4j tetrahidro-lH-pirido [4, 3-Jb] indol-7-il) iridin-2 {1H) -ona a) 7-bromo-5-etil-3 , 4 -dihidro- líí-pirido [4 , 3-b] indol-2 (5fí) carboxilato de terc-Jbutilo
Fórmula Química: C18H23BrN20;
Masa Exacta: 378.09
Peso Molecular: 379.29
Se preparó a partir de 7-bromo-3 , 4 -dihidro lfí-
pirido [4, 3-jb] indol-2 (5H) -carboxilato de tere-butilo (500 mg, 1.43 mmol) de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 1 (etapa b) . Esto proporcionó el compuesto del título (520 mg, 96%) como un sólido amarillo/anaranjado: ""? NMR (500 MHz, CDC13) d 7.36 (s, 1H) , 7.23 (d, J" = 8.3 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.76 (fcr m, 2H) , 2.71 (br m, 2H) , 1.43 (s, 9H) , 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
b) 7- (4- (benciloxi) -2-oxopiridin-l (2H) -il) -5-etil-3 , 4-dihidro-lH-pirido [4 , 3 -£>] indol-2 (5H) -carboxilato de · tere-butilo
Se preparó a partir de 7 -bromo-5-etil -3 , 4 -dihidro-lH-pirido [4 , 3-jb] indol-2 (5H) -carboxilato de tere-butilo (500 mg, 1.32 mmol) y 4 -benciloxipiridona (265 mg, 1.32 mmol), de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 1 (etapa c) . La purificación por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, hexanos/EtOAc, 100:0 hasta 80:20 hasta 50:50 hasta 25:75 después 0:100) dio el compuesto del título (317 mg, 48%) como un sólido amarillo: XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.44-7.37 (m, 5H) , 7.32-7.29 (m, 2H) , 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.10-6.03 (m, 2H) , 5.08 (s, 2H) ,
4.66 (br s, 2H) , 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.86 (br m, 2H¡) , 2.84 (br m, 2H) , 1.53 (s, 9H) , 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .
c) Diclorhidrato de 4 - (Benciloxi ) - 1- ( 5-etil -2 , 3 , 4 ,|5-tetrahidro-lH-pirido [4 , 3-jb] indol-7-il) piridin-2 (1H) -ona
Fórmula Química: C,5H,-C1.,N302
Masa Exacta: 471.15
Peso Molecular: 472.41
Se preparó a partir de 7- (4- (benciloxi) 2· oxopiridin-1 (2H) -il) -5-etil-3, 4-dihidro-lH-pirido [4,3-Jb] indol-2 (5H) -carboxilato de tere-butilo (315 mg, 0.631 mmol) de conformidad con el procedimiento del Ejemplo (etapa d) proporcionando el compuesto del título (207 mg, 74%) como un sólido amarillo: pf 176-181°C; ?? NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.62-7.57 (m, 2H) , 7. 5-7.40 (m, 5H) , 7.09 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H) , 6.59 (dd, ¿ = 7.5, 2.3 Hz, 1H) , 6.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 5.28 (s, 2H) , 4.49 (s, 2H) , 4.23 (q, J" = 7.2 Hz , 2H) , 3.68 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.22 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ; ESI MS m/z 400 [M + H]+; HPLC (Método A) >99% de (AUC) , tR = 13.2 min.
De conformidad con modalidades adicionales de la invención, se proporcionaron los siguientes compuestos, los cuales pueden ser sintetizados por analogía por los métodos mostrados y descritos anteriormente :
proteína) se incubaron por 60 min a 22°C con 0.1 nM de [125I] [Phe13 , Tyr19] -MCH en la ausencia o presencia del compuesto de prueba en un amortiguador qjue contiene 25 mM de Hepes/Tris (pH 7.4) , 5 mM MgCl2, mM CaCl2 y 0.5% de albúmina de suero bovino (BSA) . El enlace no específico se determinó en la presencia de 0.1 µ? de MCH. Después de la incubación, las muestras se filtraron rápidamente bajo vacío a través . de filtros de fibra de vidrio (GF/B, Packard) y se enjuagó varias veces con un amortiguador enfriado en hielo que contiene 25 mM de Hepes/Tris (pH 7.4) , 5 00 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2 y 0.1% de BSA usarido un recolector de células de 96 muestras (Unifilter, Packard) . Los filtros se secaron, después se contaron por radioactividad en un contador de e se int i lac ión (Topcount, Packard) usando un cóctel de escint ilación (Microscint 0, Packard) .
Los resultados son expresados como un porcentaje de inhibición del enlace específico de radioligando de control. El valor IC50 (la concentración que provoca una inhibición media-máxima de enlace específico de control) y coeficiente H_!ll
(nH) se determinaron por análisis de regresión no lineal de la curva de competición usando ajuste de curva de ecuación Hill. La constante de inhibición
( Ki ) se calculó a partir de la ecuación Cheng Prusoff ( Ki = I C50 / ( 1 + ( L/KD ) ) , en donde L = la concentración de radioligando en el ensayo, y KD afinidad del radioligando para el receptor) .
Ensayo de Enlace II para el receptor de la Hormona de
Concentración de Melanina Humana (MCHi) Se realizó la evaluación de la afinidad &e compuestos para el receptor humano MCHi usando (3,4,5 - t r i t r i t iobenci loxi ) -1- (1- ( 2 - (pirrolidin-1-il ) etil ) - 1H- indazol - 5 - il ) piridin- 2 ( 1H) -ona y l|as membranas se prepararon a partir de células estábiles CH0-K1 que expresan el receptor MCHi humano obtenido a partir de Euroscreen (Batch 1138) . Los homogenados de membrana celular (8.92 µg de proteína) se incubarjon por 60 min a 25°C con 1.4 nM del compuesto [3H] etiquetado en la ausencia o presencia del compuesto de prueba en 50 mM de amortiguador Tris-HCl, pH 7.4. Se determinó el enlace no específico en la presencia de 50 µ? de 1 - ( 5 - ( 4 - c ianof eni 1 ) bic icio [ 3.1.0 ] hexan- 2 -il) -3- (4-fluoro-3- ( t r i f luorome t i 1 ) fenil) -1- (3 - (4-met i lpiperaz in- 1 - i 1 ) propi 1 ) urea . Después de la incubación, las muestras se filtraron rápidamente bajo vacío a través de filtros Skatron 11731, pre-remojados en 0.5% de pol iet ilenimina , y se lavaron con 50 mM de amortiguador Tris-HCl enfriado en hielo,
H 7.4, (ajuste de lavado 9, 9,0) usando un recolector celular Skatron. Los filtros se contaron por radioactividad en un contador de escint ilación líquida (Tri-Carb 2100TR, Packard) usando un cóctel de e se int i 1 ac ion (Ultima Gold MV , Perkin Elmer) .
Los resultados son expresados como ún porcentaje de inhibición del enlace específico de radioligando de control. El valor IC50 (la concentración que provoca una inhibición media-máxima de enlace especifico de control) y coeficiente Hi 11 {nH) se determinaron por análisis de regresión no lineal de la curva de competición usando ajuste de curva de ecuación Hill. La constante de inhibición (Ki) se calculó a partir de la ecuación Cheng Prusoff: ( Ki = IC50/ (1+ (L/KD) ) , en donde L = la concentración de radioligando en el ensayo, y KD = afinidad del radioligando para el receptor) .
Por medio de los métodos como se describe anteriormente, los compuestos listados en la TABLA 1 se sintetizaron y probaron por actividad biológica. Todos los compuestos en la TABLA 1 exhiben Ki de menos de o igual a 3.5 µ? en ensayos de enlace I o II de MCHX .
efectuadas dentro del alcance y campo de la invención
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método para llevar a la práctica . jla citada invención es el que resulta claro de ¡la presente descripción de la invención.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, |se reclama como propiedad lo contenido en las siguienties reivindicaciones : 1. Un compuesto de fórmula I: caracterizado porque R1 es H o alquilo opcionalmente sustituido; R2, R3, R4 son cada uno seleccionados independientemente a partir de H, -O-alquilo, -S-alquilo, alquilo, halo, -CF3, y -CN; G es -CR12R13-NR5- o -NR5-CR12R13 ; R5 es H, alquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, -C(=0)-R , -C(=0) R7 O -C (=0) -NR R ; R6 y R7 son cada uno alquilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido; R8, R9, R10, R11, R12, R13, R19 y R20 son cada uno seleccionados independientemente a partir de H o alqujilo opcionalmente sustituido; R14 y R15 son cada uno independientemente H o halógeno; reivindicación 7, caracterizado porque R5 se selecciona partir de piperidin-4 - ilo y l-metilpiperidin-4-ilo . 9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado porque R5 es| C(=0) -R6. 10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado porque R5 es -C(=0)-0-R7. 11. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 7 u 8, caracterizado porque R6 y R7 son cáda uno alquilo opcionalmente sustituido. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R6 y R7 se seleccionan a partir de metilo, 2-pirrolidin-l-ilmetilo dimetilaminometilo . 13. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 7 u 8, caracterizado porque R6 y R7 son cada uno heterociclo opcionalmente sustituido. 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R6 y R7 se seleccionan a partir de pirrolidin-3-ilo, (R) -pirrolidin-2-ilo, (S) -pirrolidin-2-ilo, l-metilpirrolidin-3-ilo, (R) metilpirrolidin-2 -ilo y (S) -l-metilpirrolidin-2-ilo . 15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 14, caracterizado porque R1! es H. 16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 14, caracterizado porque R1 es alquilo. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R1 se selecciona partir de metilo y etilo. 18. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 17, caracterizado porque el compuesto tiene la estructura 19. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 17, caracterizado porque el compuesto tiene la estructura 20. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 19, caracterizado porque L es un enlace 21. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 19, caracterizado porque L es -CH2-0- 22. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 19, caracterizado porque L es -CH2CH2- 23. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 19, caracterizado porque L es -CH=CH- 24. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 23, caracterizado porque B es arilo. 25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque B es fenilo. 26. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 23, caracterizado porque B es heteroarilo. 27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque B es piridinilo. 28. Un compuesto de conformidad con la reivindicac|.ion 27, caracterizado porque B es piridin-2-ilo. 29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque B es piridin-3-ilo. 30. Un compuesto de conformidad con la reivindicac.ion 26, caracterizado porque B es piridazinilo. 31. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque B es piridazin-3-ilo. 32. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque B es pirimidinilo. 33. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque B es pirimidin-5-ilo. 34. Un compuesto de conformidad con [la reivindicación 32, caracterizado porque B es pirimidin-2-ilb 35. Un compuesto de conformidad con: la reivindicación 1 hasta 23, caracterizado porque B es cicloalquilo . 36. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque B es ciclohexilo. 37. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 36, caracterizado porque R2, R3 y R4 son cada uno H. 38. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 36, caracterizado porque dos de R2, R3 y R4 son H, y los otros de R2, R3 y R4 se seleccionan a partir de trifluorometilo, cloro, fluoro, metilo, metoxi y metiltio . 39. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 36, caracterizado porque uno de R2, R3 y R4 es H, otro de R2, R3 y R4 es Cl, y el tercero de R2, R3 y R4 es F, Cl o metoxi. 40. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 36, caracterizado porque uno de R2, R3 y R4 es H, otro de R2, R3 y R4 es F, y el tercero de R2, R3 y R4 es metoxi . 41. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 36, caracterizado porque uno de R2 , R3 y R4 es H, otro de R2, R3 y R4 es metoxi, y el tercero de R2, R3 y R4 es metilo. 42. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 23, caracterizado porque junto con R2, R3 y R4, se seleccionan a partir de fenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4 -clorofenilo, 2 , 4 -diclorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 2-fluoro-¡4-metoxifenilo, piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-( trifluorometil ) piridin-2 -ilo , 5 - fluoropiridin- 2 - ilo , 6-(trifluorometil) piridazin-3 -ilo, 6-metilpiridazin-3 -ilo, 4-fluoro-2-metoxifenilo, 6- (trifluorometil) piridin-3-ilo, 2- (trifluorometil) pirimidin-5-ilo, 5- (trifluorometil) pirimidin 2-ilo, 5-metilpiridin-2-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, ciclohexilo, 4-cloro-2-metoxifenilo, pirimidin-2-ilo, imidazo [1, 2-a] piridin-6-ilo, imidazo [1, 2-a] piridin-2-ilo, metoxifenilo, 4 -metanotiofenilo y 4-metoxi-2-metilfenilo. 43. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona a partir de ?? ?? ?? 442 ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? 44. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona a partir de 45. Un compuesto de conformidad con cualquiera | de las reivindicaciones 1 hasta 36, caracterizado porque R11 es alquilo sustituido. 46. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque R1 se selecciona a partir de difluorometilo y etoximetilo. 47. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 36, caracterizado porque I al menos uno de R8 y R9 es H. 48. Un compuesto de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 1 hasta 36, caracterizado porque !al menos uno de R8 y R9 es alquilo. 49. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque al menos uno de R y R9 es metilo. 50. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 36, caracterizado porque R10 es alquilo . 51. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque R10 es metilo. 52. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 36, caracterizado porque R10 es alquilo sustituido. 53. Un compuesto de conformidad con, la reivindicación 52, caracterizado porque R 10 es hidroximetilo . 54. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 36, caracterizado porque R11 es alquilo . 55. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque R11 es metilo. 56. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 36, caracterizado porque R es alquilo . 57. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque R es metilo. 58. Un compuesto de conformidad con cualquiera Ide las reivindicaciones 1 hasta 36, caracterizado porque R13 es alquilo. 59. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque R13 es metilo. 60. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 36, caracterizado porque Rj1 R11, R12 y R13 son cada uno metilo. 61. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 36, caracterizado porque R14 es H. 62. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 36, caracterizado porque R14|es halógeno. 63. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque G es -CH2-NR5- o -NR5-CH2-; R1 y R5 son cada uno independientemente H o metilo; R14 es H; R15 es H o halógeno; B es fenilo o heteroarilo ; y (a) Cuando L es -CH2-0-, -CH2CH2-, o -CH=GH- ; entonces R2 , R3, R4 son cada uno seleccionados compuesto de conformidad con cualquiera de l|as reivindicaciones 1 hasta 65. 69. ün método para tratar depresión, caracterizádo porque comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 65. 70. Un método para tratar enfermedad de hígado graso no alcohólica, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 65. 71. Un método para tratar una enfermedad | o afección la cual es susceptible a tratamiento con | un modulador del receptor MCHx, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 'hasta 65.
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