TW202229248A - Hsd17b13抑制劑及其用途 - Google Patents

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史堤分 Ｐ 戈衛克
Ｙ 長澤強尼
艾倫妮 博特魯斯
凱倫莎 Ｌ 法莎尼亞
尼可拉斯 Ｄ 史密斯
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美商梅塔克林公司
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Abstract

本發明描述HSD17B13抑制劑之化合物、製造該等化合物之方法、包含該等化合物之醫藥組合物及藥物，及使用該等化合物治療與HSD17B13活性相關之病狀、疾病或病症的方法。

Description

HSD17B13抑制劑及其用途
本文描述作為羥基類固醇17β-脫氫酶13 (HSD17B13)抑制劑之化合物、製造該等化合物之方法、包含該等化合物之醫藥組合物及藥物，及使用該等化合物治療與HSD17B13活性相關之病狀、疾病或病症的方法。
羥基類固醇脫氫酶17β13 (HSD17b13)為肝臟中高度表現於脂滴上之短鏈脫氫酶/還原酶之成員。其已顯示氧化視黃醇、諸如雌二醇之類固醇及如白三烯B4之生物活性脂質。HSD17b13表現及酶促活性之缺失與肝臟疾病之發生率降低相關。HSD17b13酶促活性之抑制可用於治療引起肝發炎、纖維化、肝硬化及罹患肝細胞癌的肝臟疾病。
在一個態樣中，本文中描述一種式(I'')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image005
式(I'')； 其中： X 1、X 2及X 3各自獨立地為CR 3或N； Y 1為CR 4或N； Y 2為N(R 9)、O或C(R 4) 2； Z 1、Z 2及Z 3各自獨立地為CR 5或N； L 1係選自一鍵、-O-、-N(R 10)-、-C(O)-、-S(O) 2-、-C(O)N(R 10)-、-N(R 10)C(O)-、-C(R 10)(R 11)N(R 10)-及-N(R 10)C(R 10)(R 11)-； R 1係選自： a) C 3-10環烷基及C 2-9雜環烷基，其中C 3-10環烷基及C 2-9雜環烷基視情況經一個、二個或三個R 6取代；及 b)經一個、二個或三個R 7取代之C 1-9雜芳基； R 2係選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 3、各R 4及各R 5各自獨立地選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 6係獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10、-N(R 10)(R 11)及-C(O)OR 10； 各R 7係獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 14、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10、-N(R 10)(R 11)及-C(O)OR 10； R 9係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；及 各R 14係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及C 1-9雜芳基。
在另一態樣中，本文中描述式(II'')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image007
式(II'')； 其中： X 1、X 2及X 3各自獨立地為CR 3或N； Z 1及Z 3各自獨立地為CR 5或N； Z 4及Z 5各自獨立地為CR 5、CR 8或N，其中Z 4及Z 5中之一者為CR 8； L 1係選自一鍵、-O-、-N(R 10)-、-C(O)-、-S(O) 2-、-C(O)N(R 10)-、-N(R 10)C(O)-、-C(R 10)(R 11)N(R 10)-及-N(R 10)C(R 10)(R 11)-； R 1係選自： a) C 3-10環烷基及C 2-9雜環烷基，其中C 3-10環烷基及C 2-9雜環烷基視情況經一個、二個或三個R 6取代；及 b)經一個、二個或三個R 7取代之C 1-9雜芳基； R 2係選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 3係獨立地選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 5係獨立地選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 6係獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10、-N(R 10)(R 11)及-C(O)OR 10； 各R 7係獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10、-N(R 10)(R 11)及-C(O)OR 10； R 8為-L 1-R 1； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；及 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基。
在另一態樣中，本文中描述式(I')或式(II')之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image009
式(I')；
Figure 02_image011
式(II')； 其中： X 1、X 2及X 3各自獨立地為CR 3或N； Y 1為CR 4或N； Y 2為N(R 9)、O或C(R 4) 2； Z 1、Z 2及Z 3各自獨立地為CR 5或N； Z 4及Z 5各自獨立地為CR 5、CR 8或N，其中Z 4及Z 5中之一者為CR 8； L 1係選自一鍵、-O-、-N(R 10)-、-C(O)-、-S(O) 2-、-C(O)N(R 10)-、-N(R 10)C(O)-、-C(R 10)(R 11)N(R 10)-及-N(R 10)C(R 10)(R 11)-； R 1係選自： a) C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基，其中C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基視情況經一個、二個或三個R 6取代；及 b)經一個、二個或三個R 7取代之C 1-9雜芳基； R 2係選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 3、各R 4及各R 5各自獨立地選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 6係獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 7係獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 14、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； R 8為-L 1-R 1； R 9係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；及 各R 14係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及C 1-9雜芳基。
在一些實施例中為式(I')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image013
式(I')。
在一些實施例中為式(I'')或(I')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y 1為N。在一些實施例中為式(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y 2為N(R 9)。在一些實施例中為式(I'')或(I')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9係選自H及C 1-6烷基。在一些實施例中為式(I'')或(I')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9為H。在一些實施例中為式(I'')或(I')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9為C 1-6烷基。在一些實施例中為式(I'')或(I')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X 1、X 2及X 3為CR 3。
在一些實施例中為式(I'')或(I')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(Ia')之結構：
Figure 02_image015
式(Ia')。
在一些實施例中為式(I'')、(I')或(Ia')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 2為CR 5。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(Ia')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 2為N。
在一些實施例中為式(II')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image017
式(II')。
在一些實施例中為式(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X 1、X 2及X 3為CR 3。在一些實施例中為式(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 5為CR 8；且Z 4為CR 5或N。
在一些實施例中為式(II'')或(II')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(IIa')之結構：
Figure 02_image019
式(IIa')。
在一些實施例中為式(II'')、(II')或(IIa')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 4為CR 5。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(IIa')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 4為N。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(IIa')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 4為CR 8；且Z 5為CR 5或N。
在一些實施例中為式(II'')或(II')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(IIb')之結構：
Figure 02_image021
式(IIb')。
在一些實施例中為式(II'')、(II')或(IIb')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 5為CR 5。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(IIb')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 5為N。在一些實施例中為式(I'')、(I')、(Ia')、(II'')、(II')、(IIa')或(IIb')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為一鍵。在一些實施例中為式(I'')、(I')、(Ia')、(II'')、(II')、(IIa')或(IIb')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-N(R 10)C(O)-。在一些實施例中為式(I'')、(I')、(Ia')、(II'')、(II')、(IIa')或(IIb')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-C(O)N(R 10)-。在一些實施例中為式(I'')、(I')、(Ia')、(II'')、(II')、(IIa')或(IIb')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-N(R 10)-。在一些實施例中為式(I'')、(I')、(Ia')、(II'')、(II')、(IIa')或(IIb')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 1及Z 3為CR 5。在一些實施例中為式(I'')、(I')、(Ia')、(II'')、(II')、(IIa')或(IIb')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 1為N；且Z 3為CR 5。在一些實施例中為式(I'')、(I')、(Ia')、(II'')、(II')、(IIa')或(IIb')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 3為N；且Z 1為CR 5。在一些實施例中為式(I'')、(I')、(Ia')、(II'')、(II')、(IIa')或(IIb')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為視情況經一個、二個或三個R 6取代之C 2-9雜環烷基。在一些實施例中為式(I'')、(I')、(Ia')、(II'')、(II')、(IIa')或(IIb')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為選自以下之C 2-9雜環烷基：哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、氧呾基、氮呾基、氮
Figure 110136607-A0304-12-01
基、氮𠰢基、二氮𠰢基、6-氮雜螺[2.5]辛基、4,7-二氮雜螺[2.5]辛基、7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛基、5,8-二氮雜螺[3.5]壬基、8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬基或2,6-二氮雜螺[3.3]庚基，其中哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、氧呾基、氮呾基、氮
Figure 110136607-A0304-12-01
基、氮𠰢基、二氮𠰢基、6-氮雜螺[2.5]辛基、4,7-二氮雜螺[2.5]辛基、7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛基、5,8-二氮雜螺[3.5]壬基、8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬基或2,6-二氮雜螺[3.3]庚基視情況經一個、二個或三個R 6取代。在一些實施例中為式(I'')、(I')、(Ia')、(II'')、(II')、(IIa')或(IIb')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image023
Figure 02_image025
Figure 02_image027
。在一些實施例中為式(I'')、(I')、(Ia')、(II'')、(II')、(IIa')或(IIb')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 6係獨立地選自C 1-6烷基、-OR 10、-C(O)OR 10、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-S(O) 2R 13及-S(O) 2N(R 10)(R 11)-。
在一些實施例中為式(I'')、(I')、(Ia')、(II'')、(II')、(IIa')或(IIb')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image029
Figure 02_image031
Figure 02_image033
Figure 02_image035
。在一些實施例中為式(I'')、(I')、(Ia')、(II'')、(II')、(IIa')或(IIb')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image037
Figure 02_image039
。在一些實施例中為式(I'')、(I')、(Ia')、(II'')、(II')、(IIa')或(IIb')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為視情況經一個、二個或三個R 6取代之C 3-8環烷基。在一些實施例中為式(I'')、(I')、(Ia')、(II'')、(II')、(IIa')或(IIb')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image041
。在一些實施例中為式(I'')、(I')、(Ia')、(II'')、(II')、(IIa')或(IIb')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為經一個、二個或三個R 7取代之C 1-9雜芳基。在一些實施例中為式(I'')、(I')、(Ia')、(II'')、(II')、(IIa')或(IIb')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為選自以下之C 1-9雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、三𠯤基、㗁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、異㗁唑基、異噻唑基、㗁二唑基及噻二唑基，其中吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、三𠯤基、㗁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、異㗁唑基、異噻唑基、㗁二唑基及噻二唑基經一個、二個或三個R 7取代。在一些實施例中為式(I'')、(I')、(Ia')、(II'')、(II')、(IIa')或(IIb')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image043
Figure 02_image045
。在一些實施例中為式(I'')、(I')、(Ia')、(II'')、(II')、(IIa')或(IIb')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 5係獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基及-OR 10。在一些實施例中為式(I'')、(I')、(Ia')、(II'')、(II')、(IIa')或(IIb')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 5為H。在一些實施例中為式(I'')、(I')、(Ia')、(II'')、(II')、(IIa')或(IIb')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 3係獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及-OR 10。在一些實施例中為式(I'')、(I')、(Ia')、(II'')、(II')、(IIa')或(IIb')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為H。在一些實施例中為式(I'')、(I')、(Ia')、(II'')、(II')、(IIa')或(IIb')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為鹵素。
上文針對各種變數所描述之基團的任何組合涵蓋於本文中。在整個說明書中，熟習此項技術者會選擇基團及其取代基以得到穩定部分及化合物。
在一個態樣中，本文描述一種包含本文所述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，醫藥組合物經調配以用於藉由靜脈內投藥、皮下投藥、經口投藥、吸入、經鼻投藥、真皮投藥或經眼投藥來向哺乳動物投與。在一些實施例中，醫藥組合物經調配以用於藉由靜脈內投藥、皮下投藥或經口投藥來向哺乳動物投與。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於藉由經口投與向哺乳動物投與。在一些實施例中，醫藥組合物呈以下形式：錠劑、丸劑、膠囊、液體、懸浮液、凝膠、分散液、溶液、乳液、軟膏或洗劑。在一些實施例中，醫藥組合物呈錠劑、丸劑或膠囊之形式。
在另一態樣中，本文中描述一種治療或預防哺乳動物之肝臟疾病或病狀的方法，其包含向該哺乳動物投與式(I'')、(I')、(Ia')、(II'')、(II')、(IIa')或(IIb')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，肝臟疾病或病狀為酒精性肝臟疾病或病狀。在一些實施例中，肝臟疾病或病狀為非酒精性肝臟疾病或病狀。在一些實施例中，肝臟疾病或病狀為肝臟發炎、脂肪肝(脂肪變性)、肝纖維化、肝炎、肝硬化、肝細胞癌或其組合。在一些實施例中，肝臟疾病或病狀為原發性膽汁性肝硬化症、原發性硬化性膽管炎、膽汁鬱積、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或其組合。
在另一態樣中，本文中描述一種治療哺乳動物中將得益於羥基類固醇17β-脫氫酶13 (HSD17B13)抑制之疾病或病狀的方法，其包含向有需要之哺乳動物投與如本文所描述之化合物，或其醫藥學上可接受的鹽或者溶劑合物。在一些實施例中，哺乳動物中將得益於HSD17B13抑制之疾病或病狀為肝臟發炎、脂肪肝(脂肪變性)、肝纖維化、肝炎、肝硬化、肝細胞癌或其組合。在一些實施例中，哺乳動物中將得益於HSD17B13抑制之疾病或病狀為原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、膽汁鬱積、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或其組合。
在另一態樣中，本文中描述一種調節哺乳動物中之羥基類固醇17β-脫氫酶13 (HSD17B13)活性的方法，其包含向該哺乳動物投與式(I'')、(I')、(Ia')、(II'')、(II')、(IIa')或(IIb')之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，調節包含抑制HSD17B13活性。在調節哺乳動物中之HSD17B13活性之方法的一些實施例中，該哺乳動物患有選自以下之肝臟疾病或病狀：肝臟發炎、脂肪肝(脂肪變性)、肝纖維化、肝炎、肝硬化、肝細胞癌及其組合。在調節哺乳動物中之HSD17B13活性之方法的一些實施例中，該哺乳動物患有選自以下之肝臟疾病或病狀：原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、膽汁鬱積、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或其組合。
前述態樣中之任一者為以下其他實施例：將有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：(a)全身性地投與至哺乳動物；及/或(b)經口投與至哺乳動物；及/或(c)靜脈內投與至哺乳動物；及/或(d)藉由吸入投與；及/或(e)藉由經鼻投藥來投與；或及/或(f)藉由注射至哺乳動物來投與；及/或(g)局部投與至哺乳動物；及/或(h)藉由經眼投藥來投與；及/或(i)經直腸投與至哺乳動物；及/或(j)非全身性或局部投與至哺乳動物。
在本文所揭示之任何實施例中，哺乳動物或個體為人類。
在一些實施例中，向人類投與本文所提供之化合物。
在一些實施例中，本文所提供之化合物係經口投與。
提供一種製品，其包括封裝材料、封裝材料內之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及指示化合物或組合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上有效之代謝物、醫藥學上可接受之前藥或醫藥學上可接受之溶劑合物用於治療、預防或改善將得益於HSD17B13抑制之疾病或病狀之一或多個症狀的標籤。
本文所描述之化合物、方法及組合物之其他目標、特徵及優勢將自以下實施方式變得顯而易見。然而，應理解，實施方式及特定實例儘管指示特定實施例，但僅作為說明而給出，因為對於熟習此項技術者而言，根據此實施方式，本發明之精神及範疇內之各種變化及修改將變得顯而易見。
交叉參考
本申請案主張2020年9月30日申請之美國臨時專利申請案第63/085,849號之權益，該申請案之全部內容以引用之方式併入本文中。
羥基類固醇脫氫酶17β13 (HSD17b13)為肝臟中高度表現於脂滴上之短鏈脫氫酶/還原酶之成員(Horiguchi等人， Biochem Biophysl Res Comm ，2008，370，235)。其已顯示氧化視黃醇、諸如雌二醇之類固醇及如白三烯B4之生物活性脂質(Abul-Husn等人，NEJM，2018，378，1096及Ma等人，Hepatology，2019，69 1504)。對較大患者群體之胞外體定序分析鑑別出與罹患肝臟疾病之機率降低相關的HSD17b13之次要對偶基因(rs72613567:TA) (Abul-Husn等人，NEJM, 2018, 378, 1096)。相對於具有常見HSD17b13對偶基因(rs72613567:T)之個體，具有TA變異之個體具有較低的血清ALT及AST，以及較低的伴有或不伴有肝硬化之酒精性肝臟疾病、伴有或不伴有肝硬化之非酒精性肝臟疾病機率，及較低的肝細胞癌機率。肝臟病理學分析揭示具有rs72613567:TA對偶基因之個體具有以下肝臟病理學分析的機率降低：歸類為NASH對比正常、NASH對比簡單脂肪變性或伴有纖維化之NASH對比僅脂肪變性。與PNPLA3 rs738409 (p.I148M)相關之肝臟損傷藉由HSD17b13之rs72613567:TA對偶基因之存在而減輕。另外，肝PNPLA3 mRNA表現在具有rs72613567:TA對偶基因之個體中降低。發現rs72613567:TA對偶基因會產生不能代謝諸如雌二醇之基質的截短蛋白質，表明rs72613567:TA對偶基因之肝保護作用係由於缺失酶活性。
相對於對照個體，患有NASH之患者已展示HSD17b13 mRNA之肝表現升高。進一步探索HSD17b13在NASH發展中之作用鑑別出編碼HSD17b13之P260S突變的次要對偶基因rs62305723，該突變導致視黃醇代謝缺失且與肝細胞腫脹及發炎減少相關(Ma等人，Hepatology，2019，69 1504)。
HSD17b13 rs72613567:TA次要對偶基因係與肝臟中缺失HSD17b13蛋白質表現及預防非酒精性脂肪變性肝炎、細胞腫脹變性、小葉發炎及纖維化相關。轉錄分析展示具有rs72613567:TA之個體相對於具有主要對偶基因之個體中的免疫反應路徑的變化(Pirolat等人，JLR，2019，60，176)。
發現具有HSD17b13之rs72613567:TA對偶基因的個體不僅具有較低的纖維化組織學跡象，而且降低如TGFb2及Col3a1之纖維化基因的肝表現。另外，由於rs72613567:TA對偶基因導致的HSD17b13缺失已展示明顯改變發炎性基因ALOX5之表現且降低血漿IL1b、IL6及IL-10 (Luukkonen等人，JCI，2020，5 e132158)。HSD17b13 rs72613567:TA載體亦展示肝磷脂PC(p16:0/16:0)、PE(p16:0/18:1)、PC(44:5e)、PC(36:2e)、PE(34:0)、PE(36:3)及PC(34:3)增加，此可能係由於PLD4之肝表現降低而減少磷脂降解。
已展示缺乏HSD17b13酶活性之HSD17b13 rs72613567:TA對偶基因與伴有慢性HCV感染之患者罹患嚴重纖維化之機率降低相關(About & Abel，NEJM，2018，379，1875)。相反地，主要對偶基因rs72613567:T與具有PNPLA3 rs738409:G對偶基因之HCV感染患者罹患纖維化、肝硬化及HCC之風險增加相關(De Benedittis等人，Gastroenterol Res Pract, 2020, 2020, 4216451)。
功能次要對偶基因HSD17b13 rs72613567:TA之缺失降低了罹患肝硬化及肝細胞癌之風險，與一般群體及另外伴有肝硬化之患者中之較低的肝臟相關死亡率風險相關(Gellbert-Kristensen等人，Hepatology，2020，71，56)。HSD17b13功能之缺失亦防止伴有酒精性肝臟疾病之個體罹患HCC(Yang等人Hepatology, 2019, 70, 231及Stickel等人，Hepatology, 2020, 72, 88)。
PNPLA3 rs738409:G與伴有NAFLD之患者的纖維化增加相關。次要HSD17b13 rs72613567:TA對偶基因已展示抵抗PNPLA3 rs738409:G對偶基因且降低嚴重發炎、細胞腫脹及纖維化之發病率(Seko等人，Liver Int, 2020, 40, 1686)。
由於攜載rs72613567:TA對偶基因而導致HSD17b13酶活性之缺失可延遲自體免疫肝炎之發病(Mederacke等人，Aliment Pharmacol Ther, 2020, 00, 1)。
HSD17b13 rs72613567:TA對偶基因與因威爾森氏病(Wilson's disease)而具有銅誘導之肝臟損傷的患者之纖維化及肝硬化降低相關(Ferenci等人，2019, JHEP, 1, 2)。 化合物
本文所述之化合物，包括其醫藥學上可接受之鹽、前藥、活性代謝物及醫藥學上可接受之溶劑合物為HSD17B13抑制劑。
在一些實施例中為式(I'')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image047
式(I'')； 其中： X 1、X 2及X 3各自獨立地為CR 3或N； Y 1為CR 4或N； Y 2為N(R 9)、O或C(R 4) 2； Z 1、Z 2及Z 3各自獨立地為CR 5或N； L 1係選自一鍵、-O-、-N(R 10)-、-C(O)-、-S(O) 2-、-C(O)N(R 10)-、-N(R 10)C(O)-、-C(R 10)(R 11)N(R 10)-及-N(R 10)C(R 10)(R 11)-； R 1係選自： a) C 3-10環烷基及C 2-9雜環烷基，其中C 3-10環烷基及C 2-9雜環烷基視情況經一個、二個或三個R 6取代；及 b)經一個、二個或三個R 7取代之C 1-9雜芳基； R 2係選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 3、各R 4及各R 5各自獨立地選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 6係獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10、-N(R 10)(R 11)及-C(O)OR 10； 各R 7係獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 14、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10、-N(R 10)(R 11)及-C(O)OR 10； R 9係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；及 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；及 各R 14係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及C 1-9雜芳基。
在一些實施例中為式(I')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image049
式(I')； 其中： X 1、X 2及X 3各自獨立地為CR 3或N； Y 1為CR 4或N； Y 2為N(R 9)、O或C(R 4) 2； Z 1、Z 2及Z 3各自獨立地為CR 5或N； L 1係選自一鍵、-O-、-N(R 10)-、-C(O)-、-S(O) 2-、-C(O)N(R 10)-、-N(R 10)C(O)-、-C(R 10)(R 11)N(R 10)-及-N(R 10)C(R 10)(R 11)-； R 1係選自： a) C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基，其中C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基視情況經一個、二個或三個R 6取代；及 b)經一個、二個或三個R 7取代之C 1-9雜芳基； R 2係選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 3、各R 4及各R 5各自獨立地選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 6係獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 7係獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 14、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； R 9係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；及 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；及 各R 14係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及C 1-9雜芳基。
在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image051
式(I)； 其中： X 1、X 2及X 3各自獨立地為CR 3或N； Y 1為CR 4或N； Y 2為N(R 9)、O或C(R 4) 2； Z 1、Z 2及Z 3各自獨立地為CR 5或N； L 1係選自一鍵、-O-、-N(R 10)-、-C(O)-、-S(O) 2-、-C(O)N(R 10)-、-N(R 10)C(O)-、-C(R 10)(R 11)N(R 10)-及-N(R 10)C(R 10)(R 11)-； R 1係選自： a) C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基，其中C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基視情況經一個、二個或三個R 6取代；及 b)經一個、二個或三個R 7取代之C 1-9雜芳基； R 2係選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 3、各R 4及各R 5各自獨立地選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 6及各R 7係獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； R 9係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；及 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基。
在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X 1、X 2及X 3各自為CR 3。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X 1、X 2及X 3各自為CR 3且各R 3係獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及-OR 10。在一些實施例中為式(I'')、(I')、或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X 1、X 2及X 3各自為CR 3且各R 3係獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X 1、X 2及X 3各自為CR 3且各R 3係獨立地選自H、鹵素及C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X 1為C(H)，X 2為C(H)且X 3為C(CF 3)。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X 1為C(F)，X 2為C(H)且X 3為C(CF 3)。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X 1為C(Cl)，X 2為C(H)且X 3為C(CF 3)。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物其中X 1為C(H)，X 2為C(H)且X 3為C(F)。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X 1為C(H)，X 2為C(H)且X 3為C(Cl)。
在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及-OR 10。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為H。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為鹵素。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為F。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為Cl。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為C 1-6烷基。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-OR 10。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-OH。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-OCH 3。
在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y 1為N且Y 2為CR 4。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y 1為CR 4且Y 2為CR 4。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y 1為CR 4且Y 2為N。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 4係獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基及C 3-6環烷基。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y 1為N且Y 2為C(H)。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y 1為C(H)且Y 2為C(H)。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y 1為C(H)且Y 2為N。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y 1為N且Y 2為N。
在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 1、Z 2及Z 3為CR 5。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 1為N；且Z 2及Z 3為CR 5。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 2為N；且Z 1及Z 3為CR 5。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 3為N；且Z 1及Z 2為CR 5。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 1為CR 5；且Z 2及Z 3為N。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 2為CR 5；且Z 1及Z 3為N。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 3為CR 5；且Z 1及Z 2為N。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 5係獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基及-OR 10。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 5為H。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 1、Z 2及Z 3為C(H)。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 1為N；且Z 2及Z 3為C(H)。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 2為N；且Z 1及Z 3為C(H)。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 3為N；且Z 1及Z 2為C(H)。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 1為C(H)；且Z 2及Z 3為N。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 2為C(H)；且Z 1及Z 3為N。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 3為C(H)；且Z 1及Z 2為N。
在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為一鍵。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-O-。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-N(R 10)-。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-N(H)-。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-C(R 10)(R 11)N(R 10)-。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-CH 2N(H)-。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-N(R 10)C(R 10)(R 11)-。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-N(H)CH 2-。
在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係選自C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基，其中C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基視情況經一個、二個或三個R 6取代。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為視情況經一個、二個或三個R 6取代之C 2-9雜環烷基。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為選自以下之C 2-9雜環烷基：哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、氧呾基、氮呾基、氮
Figure 110136607-A0304-12-01
基、氮𠰢基、二氮𠰢基、6-氮雜螺[2.5]辛基、4,7-二氮雜螺[2.5]辛基、7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛基、5,8-二氮雜螺[3.5]壬基、8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬基或2,6-二氮雜螺[3.3]庚基，其中哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、氧呾基、氮呾基、氮
Figure 110136607-A0304-12-01
基、氮𠰢基、二氮𠰢基、6-氮雜螺[2.5]辛基、4,7-二氮雜螺[2.5]辛基、7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛基、5,8-二氮雜螺[3.5]壬基、8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬基或2,6-二氮雜螺[3.3]庚基視情況經一個、二個或三個R 6取代。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image053
Figure 02_image055
Figure 02_image057
。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 6係獨立地選自C 1-6烷基、-OR 10、-C(O)OR 10、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-S(O) 2R 13及-S(O) 2N(R 10)(R 11)-。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image059
Figure 02_image061
Figure 02_image063
。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image065
Figure 02_image067
Figure 02_image069
。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image071
。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image073
。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image075
。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image077
。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image079
。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image081
。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image083
。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image085
。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image087
。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image089
。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image091
。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image093
。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為視情況經一個、二個或三個R 6取代之C 3-8環烷基。
在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為經一個、二個或三個R 7取代之C 1-9雜芳基。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為選自以下之C 1-9雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、三𠯤基、㗁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、異㗁唑基、異噻唑基、㗁二唑基及噻二唑基，其中吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、三𠯤基、㗁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、異㗁唑基、異噻唑基、㗁二唑基及噻二唑基經一個、二個或三個R 7取代。在一些實施例中為式(I'')、(I')或(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image095
Figure 02_image097
Figure 02_image099
。
在一些實施例中為式(Ia')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image101
式(Ia')； 其中： Z 1、Z 2及Z 3各自獨立地為CR 5或N； L 1係選自一鍵、-O-、-N(R 10)-、-C(O)-、-S(O) 2-、-C(O)N(R 10)-、-N(R 10)C(O)-、-C(R 10)(R 11)N(R 10)-及-N(R 10)C(R 10)(R 11)-； R 1係選自： a) C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基，其中C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基視情況經一個、二個或三個R 6取代；及 b)經一個、二個或三個R 7取代之C 1-9雜芳基； R 2係選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 3及各R 5各自獨立地選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 6係獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 7係獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 14、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； R 9係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；及 各R 14係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及C 1-9雜芳基。
在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 3係獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及-OR 10。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 3係獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 3係獨立地選自H、鹵素及C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 3係獨立地選自H及C 1-6鹵烷基。
在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及-OR 10。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為H。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為鹵素。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為F。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為Cl。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為C 1-6烷基。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-OR 10。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-OH。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-OCH 3。
在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 1、Z 2及Z 3為CR 5。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 1為N；且Z 2及Z 3為CR 5。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 2為N；且Z 1及Z 3為CR 5。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 3為N；且Z 1及Z 2為CR 5。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 1為CR 5；且Z 2及Z 3為N。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 2為CR 5；且Z 1及Z 3為N。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 3為CR 5；且Z 1及Z 2為N。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 5係獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基及-OR 10。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 5為H。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 1、Z 2及Z 3為C(H)。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 1為N；且Z 2及Z 3為C(H)。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 2為N；且Z 1及Z 3為C(H)。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 3為N；且Z 1及Z 2為C(H)。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 1為C(H)；且Z 2及Z 3為N。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 2為C(H)；且Z 1及Z 3為N。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 3為C(H)；且Z 1及Z 2為N。
在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為一鍵。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-O-。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-N(R 10)-。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-N(H)-。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-C(R 10)(R 11)N(R 10)-。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-CH 2N(H)-。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-N(R 10)C(R 10)(R 11)-。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-N(H)CH 2-。
在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係選自C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基，其中C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基視情況經一個、二個或三個R 6取代。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為視情況經一個、二個或三個R 6取代之C 2-9雜環烷基。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為選自以下之C 2-9雜環烷基：哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、氧呾基、氮呾基、氮
Figure 110136607-A0304-12-01
基、氮𠰢基、二氮𠰢基、6-氮雜螺[2.5]辛基、4,7-二氮雜螺[2.5]辛基、7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛基、5,8-二氮雜螺[3.5]壬基、8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬基或2,6-二氮雜螺[3.3]庚基，其中哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、氧呾基、氮呾基、氮
Figure 110136607-A0304-12-01
基、氮𠰢基、二氮𠰢基、6-氮雜螺[2.5]辛基、4,7-二氮雜螺[2.5]辛基、7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛基、5,8-二氮雜螺[3.5]壬基、8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬基或2,6-二氮雜螺[3.3]庚基視情況經一個、二個或三個R 6取代。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image103
Figure 02_image105
。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 6係獨立地選自C 1-6烷基、-OR 10、-C(O)OR 10、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-S(O) 2R 13及-S(O) 2N(R 10)(R 11)-。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image107
Figure 02_image109
Figure 02_image111
Figure 02_image113
。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image115
Figure 02_image117
Figure 02_image119
。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image121
。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image123
。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image125
。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image127
。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image129
。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image131
。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image133
。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image135
。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image137
。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image139
。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image141
。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image143
。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image145
。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image147
。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為視情況經一個、二個或三個R 6取代之C 3-8環烷基。
在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為經一個、二個或三個R 7取代之C 1-9雜芳基。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為選自以下之C 1-9雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、三𠯤基、㗁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、異㗁唑基、異噻唑基、㗁二唑基及噻二唑基，其中吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、三𠯤基、㗁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、異㗁唑基、異噻唑基、㗁二唑基及噻二唑基經一個、二個或三個R 7取代。在一些實施例中為式(Ia')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image149
Figure 02_image151
Figure 02_image153
。
在一些實施例中為式(II'')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image155
式(II'')； 其中： X 1、X 2及X 3各自獨立地為CR 3或N； Z 1及Z 3各自獨立地為CR 5或N； Z 4及Z 5各自獨立地為CR 5、CR 8或N，其中Z 4及Z 5中之一者為CR 8； L 1係選自一鍵、-O-、-N(R 10)-、-C(O)-、-S(O) 2-、-C(O)N(R 10)-、-N(R 10)C(O)-、-C(R 10)(R 11)N(R 10)-及-N(R 10)C(R 10)(R 11)-； R 1係選自： a) C 3-10環烷基及C 2-9雜環烷基，其中C 3-10環烷基及C 2-9雜環烷基視情況經一個、二個或三個R 6取代；及 b)經一個、二個或三個R 7取代之C 1-9雜芳基； R 2係選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 3係獨立地選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 5係獨立地選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 6係獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10、-N(R 10)(R 11)及-C(O)OR 10； 各R 7係獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10、-N(R 10)(R 11)及-C(O)OR 10； R 8為-L 1-R 1； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；及 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基。
在一些實施例中為式(II')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image157
式(II')； 其中： X 1、X 2及X 3各自獨立地為CR 3或N； Z 1及Z 3各自獨立地為CR 5或N； Z 4及Z 5各自獨立地為CR 5、CR 8或N，其中Z 4及Z 5中之一者為CR 8； L 1係選自一鍵、-O-、-N(R 10)-、-C(O)-、-S(O) 2-、-C(O)N(R 10)-、-N(R 10)C(O)-、-C(R 10)(R 11)N(R 10)-及-N(R 10)C(R 10)(R 11)-； R 1係選自： a) C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基，其中C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基視情況經一個、二個或三個R 6取代；及 b)經一個、二個或三個R 7取代之C 1-9雜芳基； R 2係選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 3及各R 5各自獨立地選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 6係獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 7係獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 14、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； R 8為-L 1-R 1； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；及 各R 14係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及C 1-9雜芳基。
在一些實施例中為式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image159
式(II)； 其中： X 1、X 2及X 3各自獨立地為CR 3或N； Z 1及Z 3各自獨立地為CR 5或N； Z 4及Z 5各自獨立地為CR 5、CR 8或N，其中Z 4及Z 5中之一者為CR 8； L 1係選自一鍵、-O-、-N(R 10)-、-C(O)-、-S(O) 2-、-C(O)N(R 10)-、-N(R 10)C(O)-、-C(R 10)(R 11)N(R 10)-及-N(R 10)C(R 10)(R 11)-； R 1係選自： a) C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基，其中C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基視情況經一個、二個或三個R 6取代；及 b)經一個、二個或三個R 7取代之C 1-9雜芳基； R 2係選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 3及各R 5各自獨立地選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 6及各R 7係獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； R 8為-L 1-R 1； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；及 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基。
在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X 1、X 2及X 3各自為CR 3。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X 1、X 2及X 3各自為CR 3且各R 3係獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及-OR 10。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X 1、X 2及X 3各自為CR 3且各R 3係獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X 1、X 2及X 3各自為CR 3且各R 3係獨立地選自H、鹵素及C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X 1為C(H)，X 2為C(H)，且X 3為C(CF 3)。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X 1為C(F)，X 2為C(H)，且X 3為C(CF 3)。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X 1為C(Cl)，X 2為C(H)，且X 3為C(CF 3)。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X 1為C(H)，X 2為C(H)，且X 3為C(F)。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X 1為C(H)，X 2為C(H)，且X 3為C(Cl)。
在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及-OR 10。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為H。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為鹵素。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為F。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為Cl。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為C 1-6烷基。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-OR 10。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-OH。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-OCH 3。
在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 1及Z 3為CR 5。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 1為N且Z 3為CR 5。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 1為CR 5且Z 3為N。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 1及Z 3為N。
在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 4為CR 8且Z 5為CR 5或N。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 4為CR 8且Z 5為CR 5。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 4為CR 8且Z 5為N。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 5為CR 8且Z 4為CR 5或N。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 5為CR 8且Z 4為CR 5。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 5為CR 8且Z 4為N。
在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 5係獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基及-OR 10。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 5為H。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 1及Z 3為C(H)。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 1為N且Z 3為C(H)。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 3為N且Z 1為C(H)。
在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為一鍵。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-O-。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-N(R 10)-。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-N(H)-。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-C(R 10)(R 11)N(R 10)-。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-CH 2N(H)-。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-N(R 10)C(R 10)(R 11)-。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-N(H)CH 2-。
在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係選自C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基，其中C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基視情況經一個、二個或三個R 6取代。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為視情況經一個、二個或三個R 6取代之C 2-9雜環烷基。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為選自以下之C 2-9雜環烷基：哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、氧呾基、氮呾基、氮
Figure 110136607-A0304-12-01
基、氮𠰢基、二氮𠰢基、6-氮雜螺[2.5]辛基、4,7-二氮雜螺[2.5]辛基、7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛基、5,8-二氮雜螺[3.5]壬基、8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬基或2,6-二氮雜螺[3.3]庚基，其中哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、氧呾基、氮呾基、氮
Figure 110136607-A0304-12-01
基、氮𠰢基、二氮𠰢基、6-氮雜螺[2.5]辛基、4,7-二氮雜螺[2.5]辛基、7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛基、5,8-二氮雜螺[3.5]壬基、8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬基或2,6-二氮雜螺[3.3]庚基視情況經一個、二個或三個R 6取代。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image161
Figure 02_image163
Figure 02_image165
Figure 02_image167
。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 6係獨立地選自C 1-6烷基、-OR 10、-C(O)OR 10、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-S(O) 2R 13及-S(O) 2N(R 10)(R 11)-。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image169
Figure 02_image171
Figure 02_image173
Figure 02_image175
。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image177
Figure 02_image179
Figure 02_image181
。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image183
。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image185
。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image187
。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image189
。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image191
。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image193
。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image195
。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image197
。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image199
。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image201
。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image203
。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image205
。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image207
。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image209
。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為視情況經一個、二個或三個R 6取代之C 3-8環烷基。
在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為經一個、二個或三個R 7取代之C 1-9雜芳基。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為選自以下之C 1-9雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、三𠯤基、㗁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、異㗁唑基、異噻唑基、㗁二唑基及噻二唑基，其中吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、三𠯤基、㗁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、異㗁唑基、異噻唑基、㗁二唑基及噻二唑基經一個、二個或三個R 7取代。在一些實施例中為式(II'')、(II')或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image211
Figure 02_image213
Figure 02_image215
。
在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image217
式(IIa')； 其中： Z 1及Z 3各自獨立地為CR 5或N； Z 4為CR 5或N； L 1係選自一鍵、-O-、-N(R 10)-、-C(O)-、-S(O) 2-、-C(O)N(R 10)-、-N(R 10)C(O)-、-C(R 10)(R 11)N(R 10)-及-N(R 10)C(R 10)(R 11)-； R 1係選自： a) C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基，其中C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基視情況經一個、二個或三個R 6取代；及 b)經一個、二個或三個R 7取代之C 1-9雜芳基； R 2係選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 3及各R 5各自獨立地選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 6係獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 7係獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 14、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；及 各R 14係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及C 1-9雜芳基。
在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 3係獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及-OR 10。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 3係獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 3係獨立地選自H、鹵素及C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 3係獨立地選自H及C 1-6鹵烷基。
在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及-OR 10。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為H。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為鹵素。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為F。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為Cl。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為C 1-6烷基。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-OR 10。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-OH。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-OCH 3。
在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 1及Z 3為CR 5。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 1為N且Z 3為CR 5。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 1為CR 5且Z 3為N。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 1及Z 3為N。
在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 4為CR 5。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 4為N。
在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 5係獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基及-OR 10。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 5為H。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 1、Z 2及Z 3為C(H)。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 1為N；且Z 2及Z 3為C(H)。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 2為N；且Z 1及Z 3為C(H)。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 3為N；且Z 1及Z 2為C(H)。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 1為C(H)；且Z 2及Z 3為N。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 2為C(H)；且Z 1及Z 3為N。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 3為C(H)；且Z 1及Z 2為N。
在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為一鍵。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-O-。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-N(R 10)-。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-N(H)-。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-C(R 10)(R 11)N(R 10)-。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-CH 2N(H)-。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-N(R 10)C(R 10)(R 11)-。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-N(H)CH 2-。
在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係選自C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基，其中C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基視情況經一個、二個或三個R 6取代。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為視情況經一個、二個或三個R 6取代之C 2-9雜環烷基。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為選自以下之C 2-9雜環烷基：哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、氧呾基、氮呾基、氮
Figure 110136607-A0304-12-01
基、氮𠰢基、二氮𠰢基、6-氮雜螺[2.5]辛基、4,7-二氮雜螺[2.5]辛基、7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛基、5,8-二氮雜螺[3.5]壬基、8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬基或2,6-二氮雜螺[3.3]庚基，其中哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、氧呾基、氮呾基、氮
Figure 110136607-A0304-12-01
基、氮𠰢基、二氮𠰢基、6-氮雜螺[2.5]辛基、4,7-二氮雜螺[2.5]辛基、7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛基、5,8-二氮雜螺[3.5]壬基、8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬基或2,6-二氮雜螺[3.3]庚基視情況經一個、二個或三個R 6取代。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image219
Figure 02_image221
Figure 02_image223
。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 6係獨立地選自C 1-6烷基、-OR 10、-C(O)OR 10、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-S(O) 2R 13及-S(O) 2N(R 10)(R 11)-。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image225
Figure 02_image227
Figure 02_image229
Figure 02_image231
。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image233
Figure 02_image235
Figure 02_image237
。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image239
。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image241
。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image243
。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image245
。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image247
。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image249
。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image251
。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image253
。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image255
。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image257
。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image259
。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image261
。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image263
。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image265
。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為視情況經一個、二個或三個R 6取代之C 3-8環烷基。
在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為經一個、二個或三個R 7取代之C 1-9雜芳基。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為選自以下之C 1-9雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、三𠯤基、㗁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、異㗁唑基、異噻唑基、㗁二唑基及噻二唑基，其中吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、三𠯤基、㗁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、異㗁唑基、異噻唑基、㗁二唑基及噻二唑基經一個、二個或三個R 7取代。在一些實施例中為式(IIa')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image267
Figure 02_image269
Figure 02_image271
。
在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image273
式(IIb')； 其中： Z 1及Z 3各自獨立地為CR 5或N； Z 5為CR 5或N； L 1係選自一鍵、-O-、-N(R 10)-、-C(O)-、-S(O) 2-、-C(O)N(R 10)-、-N(R 10)C(O)-、-C(R 10)(R 11)N(R 10)-及-N(R 10)C(R 10)(R 11)-； R 1係選自： a) C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基，其中C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基視情況經一個、二個或三個R 6取代；及 b)經一個、二個或三個R 7取代之C 1-9雜芳基； R 2係選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 3及各R 5各自獨立地選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 6係獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 7係獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 14、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；及 各R 14係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及C 1-9雜芳基。
在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 3係獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及-OR 10。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 3係獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 3係獨立地選自H、鹵素及C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 3係獨立地選自H及C 1-6鹵烷基。
在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2係選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及-OR 10。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為H。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為鹵素。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為F。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為Cl。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為C 1-6烷基。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-OR 10。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-OH。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-OCH 3。
在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 1及Z 3為CR 5。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 1為N且Z 3為CR 5。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 1為CR 5且Z 3為N。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 1及Z 3為N。
在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 5為CR 5。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 5為N。
在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 5係獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基及-OR 10。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 5為H。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 1、Z 2及Z 3為C(H)。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 1為N；且Z 2及Z 3為C(H)。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 2為N；且Z 1及Z 3為C(H)。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 3為N；且Z 1及Z 2為C(H)。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 1為C(H)；且Z 2及Z 3為N。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 2為C(H)；且Z 1及Z 3為N。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 3為C(H)；且Z 1及Z 2為N。
在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為一鍵。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-O-。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-N(R 10)-。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-N(H)-。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-C(R 10)(R 11)N(R 10)-。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-CH 2N(H)-。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-N(R 10)C(R 10)(R 11)-。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-N(H)CH 2-。
在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1係選自C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基，其中C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基視情況經一個、二個或三個R 6取代。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為視情況經一個、二個或三個R 6取代之C 2-9雜環烷基。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為選自以下之C 2-9雜環烷基：哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、氧呾基、氮呾基及氮
Figure 110136607-A0304-12-01
基，其中哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、氧呾基、氮呾基、氮
Figure 110136607-A0304-12-01
基、氮𠰢基及二氮𠰢基視情況經一個、二個或三個R 6取代。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image275
Figure 02_image277
Figure 02_image279
。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 6係獨立地選自C 1-6烷基、-OR 10、-C(O)OR 10、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-S(O) 2R 13及-S(O) 2N(R 10)(R 11)-。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image281
Figure 02_image283
Figure 02_image285
Figure 02_image287
。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image289
Figure 02_image291
。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image293
。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image295
。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image297
。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image299
。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image301
。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image303
。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image305
。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image307
。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image309
。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為視情況經一個、二個或三個R 6取代之C 3-8環烷基。
在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為經一個、二個或三個R 7取代之C 1-9雜芳基。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為選自以下之C 1-9雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、三𠯤基、㗁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、異㗁唑基、異噻唑基、㗁二唑基及噻二唑基，其中吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、三𠯤基、㗁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、異㗁唑基、異噻唑基、㗁二唑基及噻二唑基經一個、二個或三個R 7取代。在一些實施例中為式(IIb')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
Figure 02_image311
Figure 02_image313
Figure 02_image315
。
上文針對各種變數所描述之基團的任何組合涵蓋於本文中。在整個說明書中，熟習此項技術者選擇基團及其取代基以提供穩定部分及化合物。
在一些實施例中，本文所描述之化合物包括(但不限於)表1中所描述之化合物。  表1
  化合物 結構 化學名稱
  1
Figure 02_image317
 N-環丁基-2-(3,4-二氟-5-羥基苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺
  1.01
Figure 02_image319
 N-環丙基-2-(3,4-二氟-5-羥基苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺
  1.02
Figure 02_image321
 N-環戊基-2-(3,4-二氟-5-羥基苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺
  1.03
Figure 02_image323
 N-環己基-2-(3,4-二氟-5-羥基苯基)苯并[d]㗁唑-5-甲醯胺
  1.04
Figure 02_image325
 (2-(3,4-二氟-5-羥基苯基)苯并[ d]㗁唑-5-基)(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)甲酮
1.05
Figure 02_image327
 N-(1-(2-(3,4-二氟-5-羥基苯基)苯并[ d]㗁唑-5-羰基)氮呾-3-基)甲磺醯胺
  1.06
Figure 02_image329
 (2-(3,4-二氟-5-羥基苯基)苯并[ d]㗁唑-5-基)(N-𠰌啉基)甲酮
  1.07
Figure 02_image331
 2-(3,4-二氟-5-羥基苯基)- N-(四氫-2 H-哌喃-4-基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺
  1.08
Figure 02_image333
 (2-(3,4-二氟-5-羥基苯基)苯并[ d]㗁唑-5-基)(4-甲氧基哌啶-1-基)甲酮
  1.09
Figure 02_image335
 N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3,4-二氟-5-羥基苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺
  1.10
Figure 02_image337
 N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(4-氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺
  1.11
Figure 02_image339
 2-(4-氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)- N-(3-羥基雙環[1.1.1]戊-1-基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺
  1.12
Figure 02_image341
 N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(2-氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺
  1.13
Figure 02_image343
 N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺
  1.14
Figure 02_image345
 N-環丁基-2-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺
  1.15
Figure 02_image347
 N-環丁基-2-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)- N-甲基苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺
  1.16
Figure 02_image349
 2-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)- N-( 反-3-甲氧基環丁基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺
  1.17
Figure 02_image351
 氮呾-1-基(2-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)苯并[ d]㗁唑-5-基)甲酮
  1.18
Figure 02_image353
 2-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)- N-(1-甲基氮呾-3-基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺
  1.19
Figure 02_image355
 2-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)- N-(氧呾-3-基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺
  1.20
Figure 02_image357
 2-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)- N-(1-(甲基磺醯基)氮呾-3-基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺
  1.21
Figure 02_image359
 N-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺
  1.22
Figure 02_image361
 N-環戊基-2-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺
  1.23
Figure 02_image363
 2-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)- N-(1-甲基環丁基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺
  1.24
Figure 02_image365
 N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(4-氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)㗁唑并[5,4- c]吡啶-6-甲醯胺
  1.25
Figure 02_image367
 N-(1-氰基環丁基)-2-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺
  1.26
Figure 02_image369
 2-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)- N-(1-(甲氧基甲基)環丁基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺
  1.27
Figure 02_image371
 2-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)- N-(1-(2-羥基乙基)環丁基)苯并[d]㗁唑-5-甲醯胺
  1.28
Figure 02_image373
 2-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)- N-(1-(羥基甲基)環丁基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺
  1.29
Figure 02_image375
 N-(1-(氰基甲基)環丁基)-2-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺
  1.30
Figure 02_image377
 2-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)- N-((1-羥基環丁基)甲基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺
  1.31
Figure 02_image379
 N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(6-羥基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺
  2
Figure 02_image381
 N-環丁基-2-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺
  2.01
Figure 02_image383
 N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺
  2.02
Figure 02_image385
 N-環丁基-2-(4-氟-3-羥基-5-甲基苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺
  3
Figure 02_image387
 2-氯-4-(2-(4-氟-3-羥基苯基)苯并[ d]㗁唑-5-基)苯酚
  3.01
Figure 02_image389
 2-氯-4-(2-(4-氟-3-羥基苯基)苯并[ d]㗁唑-6-基)苯酚
  3.02
Figure 02_image391
 2-氟-5-(5-(4-羥基苯基)苯并[ d]㗁唑-2-基)苯酚
  3.03
Figure 02_image393
 2-氟-5-(5-(3-羥基苯基)苯并[ d]㗁唑-2-基)苯酚
  4
Figure 02_image395
 2-氟-5-(5-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)苯并[ d]㗁唑-2-基)苯酚
  4.01
Figure 02_image397
 3-(6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)苯并[ d]㗁唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  4.02
Figure 02_image399
 3-(5-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)苯并[ d]㗁唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  5
Figure 02_image401
 5-(6-氯-5-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)苯并[ d]㗁唑-2-基)-2,3-二氟苯酚
  5.01
Figure 02_image403
 5-(6-氯-5-(3-(甲基磺醯基)氮呾-1-基)苯并[ d]㗁唑-2-基)-2,3-二氟苯酚
  5.02
Figure 02_image405
 2,3-二氟-5-(5-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)苯并[ d]㗁唑-2-基)苯酚
  6
Figure 02_image407
 2-氟-5-(5-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)苯并[ d]㗁唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯酚
  6.01
Figure 02_image409
 3 2-氟-5-(6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)㗁唑并[4,5- c]吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯酚
  6.02
Figure 02_image411
 2-氟-5-(6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)苯并[ d]㗁唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯酚
  7
Figure 02_image413
 2,6-二氟-3-(5-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)苯并[ d]㗁唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  7.01
Figure 02_image415
 6-(5-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)苯并[ d]㗁唑-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-醇
  7.02
Figure 02_image417
 3-氟-6-(5-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)苯并[ d]㗁唑-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-醇
  8
Figure 02_image419
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9
Figure 02_image421
 3-(6-(環丙基(甲基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  9.01
Figure 02_image423
 2-氟-3-(1-甲基-6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.02
Figure 02_image425
 2-氟-3-(1-甲基-6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1 H-吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.03
Figure 02_image427
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.04
Figure 02_image429
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.05
Figure 02_image431
 3-(6-(2,2-二甲基氮呾-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  9.06
Figure 02_image433
 3-(6-(3,3-二甲基氮呾-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  9.07
Figure 02_image435
 3-(6-(環丁基(甲基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  9.08
Figure 02_image437
 1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-3-甲基氮呾-3-甲腈
  9.09
Figure 02_image439
 1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-3-甲基氮呾-3-甲腈
  9.10
Figure 02_image441
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.11
Figure 02_image443
 3-(6-((環丙基甲基)(甲基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  9.12
Figure 02_image445
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.13
Figure 02_image447
 2,6-二氟-3-(6-(3-甲氧基-3-甲基氮呾-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.14
Figure 02_image449
 3-(6-(環丁基胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  9.15
Figure 02_image451
 3-(6-(雙環[1.1.1]戊-1-基胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  9.16
Figure 02_image453
 3-(6-(環丁基胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  9.17
Figure 02_image455
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(甲基(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.18
Figure 02_image457
 3-(6-(環丁基(甲基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  9.19
Figure 02_image459
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.20
Figure 02_image461
 3-(6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  9.21
Figure 02_image463
 2,6-二氟-3-(6-((1-(甲氧基甲基)環丁基)(甲基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.22
Figure 02_image465
 4-氟-3-(6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1 H-吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.23
Figure 02_image467
 2-氟-5-(6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1 H-吲唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯酚
  9.24
Figure 02_image469
 2-氟-5-(5-氟-6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1 H-吲唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯酚
  9.25
Figure 02_image471
 2,6-二氟-3-甲基-5-(6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1 H-吲唑-3-基)苯酚
  9.26
Figure 02_image473
 2-氟-5-(1-甲基-6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1 H-吲唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯酚
  9.27
Figure 02_image475
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(甲基(四氫呋喃-3-基)胺基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.28
Figure 02_image477
 3-(6-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  9.29
Figure 02_image479
 3-(6-(環丁基(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  9.30
Figure 02_image481
 ( R)-2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(3-甲基(N-𠰌啉基))-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.31
Figure 02_image483
 3-(6-(3,3-二甲基(N-𠰌啉基))-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  9.32
Figure 02_image485
 3-(6-(雙環[1.1.1]戊-1-基(甲基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  9.33
Figure 02_image487
 3-(6-(2,2-二甲基(N-𠰌啉基))-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  9.34
Figure 02_image489
 2,6-二氟-3-(1-異丙基-6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.35
Figure 02_image491
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1 H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.36
Figure 02_image493
 2,6-二氟-3-(6-((( 1s,3s)-3-甲氧基環丁基)(甲基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.37
Figure 02_image495
 3-(1-乙基-6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  9.38
Figure 02_image497
 3-(6-(3-環丙基(N-𠰌啉基))-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  9.39
Figure 02_image499
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(甲基(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.40
Figure 02_image501
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(甲基(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.41
Figure 02_image503
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1 H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.42
Figure 02_image505
 3-(6-(2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  9.43
Figure 02_image507
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-8-酮
  9.44
Figure 02_image509
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(甲基(四氫-2 H-哌喃-3-基)胺基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.45
Figure 02_image511
 3-(6-(3-乙基(N-𠰌啉基))-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  9.46
Figure 02_image513
 3-(6-(環丁基(乙基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  9.47
Figure 02_image515
 2,6-二氟-3-(6-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.48
Figure 02_image517
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.49
Figure 02_image519
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-4-氮雜螺[2.5]辛-7-醇
  9.50
Figure 02_image521
 2,6-二氟-3-(6-((2-甲氧基乙基)(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.51
Figure 02_image523
 3-(6-(環丁基(環丙基甲基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  9.52
Figure 02_image525
 2,6-二氟-3-(6-(3-異丙基(N-𠰌啉基))-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.53
Figure 02_image527
 7-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-8-酮
  9.54
Figure 02_image529
 3-(6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  9.55
Figure 02_image531
 2,6-二氟-3-(1-(氧呾-3-基)-6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.56
Figure 02_image533
 3-(1-環丁基-6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  9.57
Figure 02_image535
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-N-𠰌啉基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.58
Figure 02_image537
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.59
Figure 02_image539
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.60
Figure 02_image541
 2,6-二氟-3-(6-(3-(甲氧基甲基)N-𠰌啉基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.61
Figure 02_image543
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(3-(1-甲基環丙基)N-𠰌啉基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.62
Figure 02_image545
 1-(4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)哌𠯤-1-基)乙酮
  9.63
Figure 02_image547
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c] 吡啶 -6-基)-1-異丙基哌𠯤-2-酮
  9.64
Figure 02_image549
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(甲基((四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.65
Figure 02_image551
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)- N,N-甲基𠰌啉-2-甲醯胺
  9.66
Figure 02_image553
 1-(4-((3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)乙酮
  9.67
Figure 02_image555
 3-(6-(3-環丁基(N-𠰌啉基))-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3 -c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  9.68
Figure 02_image557
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-1-甲基哌𠯤-2-酮
  9.69
Figure 02_image559
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(8-氧雜-4-氮雜螺[2.6]壬-4-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.70
Figure 02_image561
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.6]壬-4-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.71
Figure 02_image563
 3-(6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  9.72
Figure 02_image565
 2,6-二氟-3-(1-(2-甲氧基乙基)-6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.73
Figure 02_image567
 2,6-二氟-3-(1-(2-甲氧基乙基)-6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.74
Figure 02_image569
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(7-(甲基磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.75
Figure 02_image571
 2,6-二氟-3-(6-(8-甲氧基-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.76
Figure 02_image573
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(3-(四氫-2 H-哌喃-4-基)N-𠰌啉基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.77
Figure 02_image575
 2,6-二氟-3-(6-(2-(甲氧基甲基)N-𠰌啉基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.78
Figure 02_image577
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.79
Figure 02_image579
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-2-側氧基哌𠯤-1-甲酸
  9.80
Figure 02_image581
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)- N-甲基𠰌啉-2-甲醯胺
  9.81
Figure 02_image583
 2,6-二氟-3-(5-氟-1-甲基-6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.82
Figure 02_image585
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(1,9-二氧雜-4-氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.83
Figure 02_image587
 2,6-二氟-3-(6-(7-甲氧基-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.84
Figure 02_image589
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(9-氧雜-6-氮雜螺[4.5]癸-6-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.85
Figure 02_image591
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲醯胺
  9.86
Figure 02_image593
 2,6-二氟-3-(6-(((1-甲氧基環丁基)甲基)(甲基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.87
Figure 02_image595
 1-(4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)乙酮
  9.88
Figure 02_image597
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3 -c]吡啶-6-基)-1-氧雜-9-硫雜-4-氮雜螺[5.5]十一烷9,9-二氧化物
  9.89
Figure 02_image599
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-2-甲基𠰌啉-2-甲腈
  9.90
Figure 02_image601
 3-(6-( 順-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  9.91
Figure 02_image603
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-1-苯基哌𠯤-2-酮
  9.92
Figure 02_image605
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)哌𠯤-2-酮
  9.93
Figure 02_image607
 2,6-二氟-3-(6-(1-甲氧基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.94
Figure 02_image609
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-((四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.95
Figure 02_image611
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(7-甲基-5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.96
Figure 02_image613
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(8-甲基-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.97
Figure 02_image615
 2,6-二氟-3-(6-(2-(羥基甲基)N-𠰌啉基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.98
Figure 02_image617
 2,6-二氟-3-(6-((1-(甲氧基甲基)環丁基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.99
Figure 02_image619
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(8-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.100
Figure 02_image621
 3-(6-( 順-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  9.101
Figure 02_image623
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)𠰌啉-3-酮
  9.102
Figure 02_image625
 1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-4-甲基哌𠯤-2-酮
  9.103
Figure 02_image627
 2,6-二氟-3-(5-氟-1-甲基-6-(甲基(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.104
Figure 02_image629
 2,6-二氟-3-(5-氟-1-甲基-6-(7-(甲基磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.105
Figure 02_image631
 2,6-二氟-3-(5-氟-1-甲基-6-(8-氧雜-4-氮雜螺[2.6]壬-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.106
Figure 02_image633
 2,6-二氟-3-(5-氟-6-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.107
Figure 02_image635
 2,6-二氟-3-(5-氟-1-甲基-6-(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.108
Figure 02_image637
 2,6-二氟-3-(5-氟-1-甲基-6-(5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.109
Figure 02_image639
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)苯酚
  9.110
Figure 02_image641
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.111
Figure 02_image643
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.112
Figure 02_image645
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-7-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-8-酮
  9.113
Figure 02_image647
 1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-4-乙基哌𠯤-2-酮
  9.114
Figure 02_image649
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-6-酮
  9.115
Figure 02_image651
 7-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-6-酮
  9.116
Figure 02_image653
 2,6-二氟-3-(5-氟-1-甲基-6-(甲基(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1 H-吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.117
Figure 02_image655
 2,6-二氟-3-(5-氟-1-甲基-6-(7-(甲基磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.118
Figure 02_image657
 2,6-二氟-3-(4-氟-1-甲基-6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.119
Figure 02_image659
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吡唑并[4,3- b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.120
Figure 02_image661
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(甲基(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1 H-吡唑并[4,3- c]嗒𠯤-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.121
Figure 02_image663
 2,6-二氟-3-(5-氟-1-甲基-6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.122
Figure 02_image665
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(7-(甲基磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.123
Figure 02_image667
 3-(6-(苯甲基(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  9.124
Figure 02_image669
 5-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-8-硫雜-5-氮雜螺[3.5]壬烷8,8-二氧化物
  9.125
Figure 02_image671
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-3,3-二甲基硫代𠰌啉1,1-二氧化物
  9.126
Figure 02_image673
 3-環丙基-4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)硫代𠰌啉1,1-二氧化物
  9.127
Figure 02_image675
 3-(4-氯-1-甲基-6-(甲基(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1 H-吲唑-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  9.128
Figure 02_image677
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(4-甲基-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)哌𠯤-1-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.129
Figure 02_image679
 3-(6-(環丙基(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  9.130
Figure 02_image681
 3-(1,7-二甲基-6-(甲基(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  9.131
Figure 02_image683
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-((吡啶-3-基甲基)(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.132
Figure 02_image685
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(6-氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸-9-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.133
Figure 02_image687
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)N-𠰌啉基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.134
Figure 02_image689
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(5-(甲基磺醯基)-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.135
Figure 02_image691
 ( S)-2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(2-苯基(N-𠰌啉基))-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.136
Figure 02_image693
 2,6-二氟-3-(7-氟-1-甲基-6-(甲基(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.137
Figure 02_image695
 3-(1,4-二甲基-6-(甲基(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1 H-吲唑-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  9.138
Figure 02_image697
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]嗒𠯤-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.139
Figure 02_image699
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(氧呾-3-基胺基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.140
Figure 02_image701
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  9.141
Figure 02_image703
 3-氟-6-(1-甲基-6-(甲基(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1 H-吡唑并[4,3- c]嗒𠯤-3-基)-4-(三氟甲基)苯-1,2-二醇
  10
Figure 02_image705
 2-氟-5-(6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯酚
  10.01
Figure 02_image707
 5-(6-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯酚
  10.02
Figure 02_image709
 1-(3-(4-氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-3-甲基氮呾-3-甲腈
  10.03
Figure 02_image711
 2-氟-5-(6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯酚
  10.04
Figure 02_image713
 2-氟-5-(6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡𠯤-3-基)-3-(三氟甲基)苯酚
  10.05
Figure 02_image715
 2-氟-5-(6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡𠯤-3-基)-3-(三氟甲基)苯酚
  10.06
Figure 02_image717
 5-(6-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡𠯤-3-基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯酚
  11
Figure 02_image719
 2-氟-3-(6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1 H-吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  11.01
Figure 02_image721
 2,6-二氟-3-(6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1 H-吲唑-3-基)苯酚
  11.02
Figure 02_image723
 2-氟-3-(6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  11.03
Figure 02_image725
 3-(6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  11.04
Figure 02_image727
 2,6-二氟-3-(6-(甲基(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  12
Figure 02_image729
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡𠯤-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  12.01
Figure 02_image731
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  12.02
Figure 02_image733
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  12.03
Figure 02_image735
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  12.04
Figure 02_image737
 3-(6-(環丙基(甲基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  12.05
Figure 02_image739
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  12.06
Figure 02_image741
 6-氯-2-氟-3-(1-甲基-6-(4-(甲基磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)苯酚
  12.07
Figure 02_image743
 2,6-二氯-3-(1-甲基-6-(4-(甲基磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)苯酚
  12.08
Figure 02_image745
 3-(7-氯-1-甲基-6-(甲基(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  12.09
Figure 02_image747
 4-(1-甲基-6-(4-(甲基磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)萘-2-醇
  12.10
Figure 02_image749
 3-(1-甲基-6-(4-(甲基磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)苯酚
  13
Figure 02_image751
 2-氟-3-(6-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  13.01
Figure 02_image753
 2-氟-3-(1-甲基-6-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-1 H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  14
Figure 02_image755
 2-氟-5-(6-(1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1 H-吲唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯酚
  14.01
Figure 02_image757
 2-氟-5-(1-甲基-6-(1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1 H-吲唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯酚
  14.02
Figure 02_image759
 2,6-二氟-3-甲基-5-(6-(1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1 H-吲唑-3-基)苯酚
  14.03
Figure 02_image761
 2-氟-5-(6-(1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯酚
  15
Figure 02_image763
 2-氟-5-(6-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-1 H-吲唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯酚
  15.01
Figure 02_image765
 2,6-二氟-3-甲基-5-(6-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-1 H-吲唑-3-基)苯酚
  15.02
Figure 02_image767
 2-氟-5-(1-甲基-6-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-1 H-吲唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯酚
  15.03
Figure 02_image769
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  15.04
Figure 02_image771
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  16
Figure 02_image773
 2-氯-4-(3-(4-氟-3-羥基苯基)-1 H-吲唑-6-基)苯酚
  17
Figure 02_image775
 2-氯-4-(3-(4-氟-3-羥基苯基)-1-甲基-1 H-吲唑-6-基)苯酚
  18
Figure 02_image777
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.01
Figure 02_image779
 2,6-二氟-3-(6-(3-(羥基甲基)N-𠰌啉基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.02
Figure 02_image781
 2,6-二氟-3-(6-(2-(羥基甲基)N-𠰌啉基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.03
Figure 02_image783
 2,6-二氟-3-(6-(3-(甲氧基甲基)N-𠰌啉基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.04
Figure 02_image785
 1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌啶-4-醇
  18.05
Figure 02_image787
 1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌啶-3-醇
  18.06
Figure 02_image789
 2,6-二氟-3-(6-(3-甲氧基哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.07
Figure 02_image791
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)𠰌啉-2-甲醯胺
  18.08
Figure 02_image793
 8-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮
  18.09
Figure 02_image795
 1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌啶-4-甲醯胺
  18.10
Figure 02_image797
 8-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮
  18.11
Figure 02_image799
 3-(6-(( 1R,5S)-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  18.12
Figure 02_image801
 2-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-5-酮
  18.13
Figure 02_image803
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(7-氧雜-1-氮雜螺[3.5]壬-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.14
Figure 02_image805
 2,6-二氟-3-(6-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.15
Figure 02_image807
 8-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-1,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
  18.16
Figure 02_image809
 7-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-1,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮
  18.17
Figure 02_image811
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.18
Figure 02_image813
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.19
Figure 02_image815
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-1-乙基哌𠯤-2-酮
  18.20
Figure 02_image817
 2,6-二氟-3-(6-((1-(甲氧基甲基)環丁基)(甲基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.21
Figure 02_image819
 1-環丙基-4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌𠯤-2-酮
  18.22
Figure 02_image821
 N-(1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌啶-4-基)乙醯胺
  18.23
Figure 02_image823
 N-(1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌啶-4-基)甲磺醯胺
  18.24
Figure 02_image825
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(1,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.25
Figure 02_image827
 7-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-1-酮
  18.26
Figure 02_image829
 9-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
  18.27
Figure 02_image831
 N-(1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌啶-4-基)異丁醯胺
  18.28
Figure 02_image833
 N-(1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌啶-4-基)- N-甲基乙醯胺
  18.29
Figure 02_image835
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(4-(甲基胺基)哌啶-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.30
Figure 02_image837
 1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌啶-4-甲酸
  18.31
Figure 02_image839
 3-(6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  18.32
Figure 02_image841
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(2-苯基(N-𠰌啉基))-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.33
Figure 02_image843
 3-(6-(2-((二甲基胺基)甲基)N-𠰌啉基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  18.34
Figure 02_image845
 3-(6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  18.35
Figure 02_image847
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(哌啶-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.36
Figure 02_image849
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.37
Figure 02_image851
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.38
Figure 02_image853
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)𠰌啉-3-甲酸
  18.39
Figure 02_image855
 3-(6-(2-(2-(二甲基胺基)乙基)N-𠰌啉基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  18.40
Figure 02_image857
 2-(4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)𠰌啉-3-基)乙酸
  18.41
Figure 02_image859
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(9-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.42
Figure 02_image861
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(3-(四氫-2 H-哌喃-4-基)N-𠰌啉基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.43
Figure 02_image863
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)𠰌啉-2-甲酸
  18.44
Figure 02_image865
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(4-苯基哌啶-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.45
Figure 02_image867
 3-(6-(3-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  18.46
Figure 02_image869
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(3-苯基(N-𠰌啉基))-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.47
Figure 02_image871
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.48
Figure 02_image873
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(2-(吡啶-2-基)N-𠰌啉基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.49
Figure 02_image875
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)N-𠰌啉基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.50
Figure 02_image877
 3-(6-(2-(1 H-四唑-5-基)N-𠰌啉基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  18.51
Figure 02_image879
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)N-𠰌啉基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.52
Figure 02_image881
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)N-𠰌啉基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.53
Figure 02_image883
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(4-甲基-2-苯基哌𠯤-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.54
Figure 02_image885
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-2,2-二甲基硫代𠰌啉1,1-二氧化物
  18.55
Figure 02_image887
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(2-(吡啶-3-基)N-𠰌啉基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.56
Figure 02_image889
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(2-(吡啶-4-基)N-𠰌啉基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.57
Figure 02_image891
 2-(4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)𠰌啉-2-基)乙酸
  18.58
Figure 02_image893
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)N-𠰌啉基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.59
Figure 02_image895
 3-(6-(2-環丙基(N-𠰌啉基))-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  18.60
Figure 02_image897
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(4-(N-𠰌啉基)哌啶-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.61
Figure 02_image899
 2,6-二氟-3-(6-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.62
Figure 02_image901
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(4-(甲基磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.63
Figure 02_image903
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(5-(甲基磺醯基)-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.64
Figure 02_image905
 3-(6-(3,3-二甲基-4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  18.65
Figure 02_image907
 1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-4-甲基哌啶-4-醇
  18.66
Figure 02_image909
 1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-4-乙基哌啶-4-醇
  18.67
Figure 02_image911
 1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-4-異丙基哌啶-4-醇
  18.68
Figure 02_image913
 3-(6-(4-乙氧基-4-甲基哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  18.69
Figure 02_image915
 2,6-二氟-3-(6-(4-異丙氧基哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.70
Figure 02_image917
 3-(6-(4-乙氧基哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  18.71
Figure 02_image919
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(3-(嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.72
Figure 02_image921
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.73
Figure 02_image923
 2,6-二氟-3-(6-(4-異丙基哌𠯤-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.74
Figure 02_image925
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(6-(甲基磺醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.75
Figure 02_image927
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(哌𠯤-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.76
Figure 02_image929
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(3-(嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.77
Figure 02_image931
 2,6-二氟-3-(6-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.78
Figure 02_image933
 3-(6-(2-(4 H-1,2,4-三唑-3-基)N-𠰌啉基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  18.79
Figure 02_image935
 3-(6-(2-(1 H-咪唑-2-基)N-𠰌啉基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  18.80
Figure 02_image937
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(2-(噻唑-2-基)N-𠰌啉基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.81
Figure 02_image939
 3-(6-(2-(1,2,4-㗁二唑-3-基)N-𠰌啉基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  18.82
Figure 02_image941
 3-(6-(2-(1 H-吡唑-3-基)N-𠰌啉基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  18.83
Figure 02_image943
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(6-(甲基磺醯基)-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.84
Figure 02_image945
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(1-(甲基磺醯基)-1,4-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.85
Figure 02_image947
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(1-(甲基磺醯基)-9-氧雜-1,4-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.86
Figure 02_image949
 ( S)-2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(2-苯基(N-𠰌啉基))-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.87
Figure 02_image951
 ( R)-2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(2-苯基(N-𠰌啉基))-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.88
Figure 02_image953
 1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-4-醇
  18.89
Figure 02_image955
 8-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-3-甲基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
  18.90
Figure 02_image957
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(3-(嘧啶-5-基)哌啶-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.91
Figure 02_image959
 1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-4-(羥基甲基)哌啶-4-醇
  18.92
Figure 02_image961
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.93
Figure 02_image963
 4-環丙基-1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌啶-4-醇
  18.94
Figure 02_image965
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(4-甲基-3-苯基哌𠯤-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.95
Figure 02_image967
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(1,9-二氧雜-4-氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.96
Figure 02_image969
 1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-4-(吡啶-2-基)哌啶-4-醇
  18.97
Figure 02_image971
 1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-4-(吡啶-4-基)哌啶-4-醇
  18.98
Figure 02_image973
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(2-(苯氧基甲基)哌啶-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.99
Figure 02_image975
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.100
Figure 02_image977
 2,6-二氟-3-(6-(4-(羥基甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.101
Figure 02_image979
 3-(6-(3-(1 H-咪唑-2-基)-4-甲基哌𠯤-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  18.102
Figure 02_image981
 3-(6-(3,3-二甲基(N-𠰌啉基))-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  18.103
Figure 02_image983
 3-(6-(2,2-二甲基(N-𠰌啉基))-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  18.104
Figure 02_image985
 3-(6-(3-環丁基(N-𠰌啉基))-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  18.105
Figure 02_image987
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.106
Figure 02_image989
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(6-氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸-9-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.107
Figure 02_image991
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(3-(2,2,2-三氟乙基)N-𠰌啉基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.108
Figure 02_image993
 3-(6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  18.109
Figure 02_image995
 ( S)-2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(4-(甲基磺醯基)-3-苯基哌𠯤-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.110
Figure 02_image997
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(5-(甲基磺醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.111
Figure 02_image999
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(8-(甲基磺醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.112
Figure 02_image1001
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(5-(甲基磺醯基)-2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.113
Figure 02_image1003
 3-(6-(2-環己基(N-𠰌啉基))-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  18.114
Figure 02_image1005
 (4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌𠯤-1-基)(苯基)甲酮
  18.115
Figure 02_image1007
 環己基(4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌𠯤-1-基)甲酮
  18.116
Figure 02_image1009
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)- N-苯基哌𠯤-1-甲醯胺
  18.117
Figure 02_image1011
 3-(6-(苯甲基(環丙基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  18.118
Figure 02_image1013
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-1-(甲基磺醯基)哌𠯤-2-甲腈
  18.119
Figure 02_image1015
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(2-甲基-2-苯基(N-𠰌啉基))-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.120
Figure 02_image1017
 ( R)-(4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-3-甲基哌𠯤-1-基)(苯基)甲酮
  18.121
Figure 02_image1019
 (4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌𠯤-1-基)(吡啶-2-基)甲酮
  18.122
Figure 02_image1021
 (4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌𠯤-1-基)(吡啶-4-基)甲酮
  18.123
Figure 02_image1023
 環丙基(4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌𠯤-1-基)甲酮
  18.124
Figure 02_image1025
 3-(6-(苯甲基(環丁基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  18.125
Figure 02_image1027
 N-環己基-4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌𠯤-1-甲醯胺
  18.126
Figure 02_image1029
 1-(4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌𠯤-1-基)-2-(N-𠰌啉基)乙-1-酮
  18.127
Figure 02_image1031
 (4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌𠯤-1-基)(四氫-2 H-哌喃-4-基)甲酮
  18.128
Figure 02_image1033
 (4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌𠯤-1-基)(吡啶-3-基)甲酮
  18.129
Figure 02_image1035
 1-(4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)乙-1-酮
  18.130
Figure 02_image1037
 3-(6-(3-環己基(N-𠰌啉基))-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  18.131
Figure 02_image1039
 ( R)-2,6-二氟-3-(6-(2-(羥基甲基)N-𠰌啉基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  18.132
Figure 02_image1041
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-N-𠰌啉基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  19
Figure 02_image1043
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(甲基(哌啶-4-基)胺基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚
  19.01
Figure 02_image1045
 1-(4-((3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)乙-1-酮
  19.02
Figure 02_image1047
 3-(6-(苯甲基(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚
  20
Figure 02_image1049
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚HCl鹽
  20.01
Figure 02_image1051
 8-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)- N-甲基-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-5-甲醯胺
  20.02
Figure 02_image1053
 8-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)- N, N-二甲基-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-5-甲醯胺
  20.03
Figure 02_image1055
 8-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-5-甲酸甲酯
  21
Figure 02_image1057
 ( R)-4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-3-甲基- N-苯基哌𠯤-1-甲醯胺
  21.01
Figure 02_image1059
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)- N-苯基哌𠯤-1-甲醯胺
  21.02
Figure 02_image1061
 ( S)-4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-3-甲基- N-苯基哌𠯤-1-甲醯胺
  21.03
Figure 02_image1063
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-3,3-二甲基- N-苯基哌𠯤-1-甲醯胺
  21.04
Figure 02_image1065
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)- N-苯基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲醯胺
  21.05
Figure 02_image1067
 5-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)- N-苯基-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲醯胺
  21.06
Figure 02_image1069
 ( S)-4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-2-甲基- N-苯基哌𠯤-1-甲醯胺
  21.07
Figure 02_image1071
 ( R)-4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-2-甲基- N-苯基哌𠯤-1-甲醯胺
  21.08
Figure 02_image1073
 7-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)- N-苯基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲醯胺
  22
Figure 02_image1075
 3,5-二氟-2-(1-甲基-6-(甲基(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-醇
  23
Figure 02_image1077
 N-環丁基-2-(2-氟-5-羥基-3-(三氟甲基)苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺
  23.01
Figure 02_image1079
 N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(2,4,6-三氟-3-羥基苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺
在一些實施例中，本文提供一種表1中所述之化合物的醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一個態樣中，本文中所描述之化合物係呈醫藥學上可接受之鹽形式。同樣，具有相同類型活性之此等化合物之活性代謝物包括在本發明的範疇內。此外，本文所述之化合物可以未溶劑化形式以及與諸如水、乙醇及其類似物之醫藥學上可接受之溶劑的溶劑化形式存在。亦認為本文所呈現之化合物之溶劑化形式為本文所揭示。
如本文中所使用，「醫藥學上可接受」係指不消除化合物之生物活性或特性且相對無毒之物質，諸如載劑或稀釋劑，亦即將該物質投與至個體而並不導致非所要生物效應或不以有害方式與其所含有之組合物之任一組分相互作用。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由治療活性劑之陽離子形式與適合陰離子組合而組成的治療活性劑之形式，或在替代實施例中，由治療活性劑之陰離子形式與適合陽離子組合而組成的治療活性劑之形式。Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002。S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。P. H. Stahl及C. G. Wermuth編， Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich: Wiley-VCH/VHCA, 2002。與非離子物種相比，醫藥鹽通常更可溶且可更快溶於胃及腸道流體中，且因此適用於固體劑型。此外，由於其可溶性通常隨pH而變化，因此選擇性溶解於消化道之一部分或另一部分係可能的，且此能力可以延遲及持續釋放特性之一個態樣而操控。又，因為成鹽分子可以中性形式平衡，所以可調節經由生物膜之傳遞。
在一些實施例中，藉由使本文所述之化合物與酸反應獲得醫藥學上可接受之鹽以提供「醫藥學上可接受之酸加成鹽」。在一些實施例中，本文所述之化合物(亦即游離鹼形式)為鹼性的且與有機酸或無機酸反應。無機酸包括但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸及偏磷酸。有機酸包括(但不限於) 1-羥基-2-萘甲酸；2,2-二氯乙酸；2-羥基乙磺酸；2-側氧基戊二酸；4-乙醯胺基苯甲酸；4-胺基水楊酸；乙酸；己二酸；抗壞血酸(L)；天冬胺酸(L)；苯磺酸；苯甲酸；樟腦酸(+)；樟腦-10-磺酸(+)；癸酸(capric acid/decanoic acid)；己酸(caproic acid/hexanoic acid)；辛酸(caprylic acid/octanoic acid)；碳酸；肉桂酸；檸檬酸；環己胺磺酸；十二烷基硫酸；乙烷-1,2-二磺酸；乙磺酸；甲酸；反丁烯二酸；半乳糖二酸；龍膽酸；葡糖庚酸(D)；葡糖酸(D)；葡糖醛酸(D)；麩胺酸；戊二酸；甘油磷酸；乙醇酸；馬尿酸；異丁酸；乳酸(DL)；乳糖酸；月桂酸；順丁烯二酸；蘋果酸(-L)；丙二酸；杏仁酸(DL)；甲磺酸；反丁烯二酸單甲酯；萘-1,5-二磺酸；萘-2-磺酸；菸鹼酸；油酸；草酸；棕櫚酸；雙羥萘酸；磷酸；丙酸；焦麩胺酸(-L)；水楊酸；癸二酸；硬脂酸；丁二酸；硫酸；酒石酸(+L)；硫氰酸；甲苯磺酸(p)；及十一碳烯酸。
在一些實施例中，本文所述之化合物製備為氯鹽、硫酸鹽、溴鹽、甲磺酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽。
在一些實施例中，藉由使本文所述之化合物與鹼反應獲得醫藥學上可接受之鹽以提供「醫藥學上可接受之鹼加成鹽」。
在一些實施例中，本文所述之化合物為酸性的且與鹼反應。在此等情形下，本文所述之化合物之酸性質子係由金屬離子，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣或鋁離子置換。在一些情況下，本文中所描述之化合物與諸如但不限於乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、葡甲胺、N-甲基葡糖胺、二環己胺、參(羥基甲基)甲胺之有機鹼配位。在其他情況下，本文中所描述之化合物與諸如但不限於精胺酸、離胺酸及其類似者之胺基酸形成鹽。用於與包括酸性質子之化合物形成鹽的可接受之無機鹼包括但不限於氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰及其類似者。在一些實施例中，本文中所提供之化合物經製備為鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽或銨鹽。
應瞭解，提及醫藥學上可接受之鹽包括溶劑加成形式。在一些實施例中，溶劑合物含有化學計量或非化學計量之溶劑，且在用諸如水、乙醇及其類似者之醫藥學上可接受之溶劑分離或純化化合物的過程中形成。溶劑為水時形成水合物，或溶劑為醇時形成醇合物。本文中所描述之化合物的溶劑合物宜在本文中所描述之製程期間製備或形成。另外，本文中所提供之化合物視情況以非溶劑化以及溶劑化形式存在。
本文中所描述之方法及調配物包括使用本文中所描述之化合物的N-氧化物(適當時)、結晶形式(亦稱為多晶型物)或醫藥學上可接受之鹽，以及具有相同類型之活性的此等化合物之活性代謝物。
在一些實施例中，本文所述之化合物的有機基團(例如烷基、芳環)上之位點易受不同代謝反應影響。將合適取代基併入有機基團上將減少、最小化或消除此代謝路徑。在特定實施例中，降低或消除芳族環對代謝反應之易感性的適當取代基僅舉例而言為鹵素、氘、烷基、鹵烷基或氘烷基。
在另一實施例中，本文中所描述之化合物以同位素(例如用放射性同位素)標記或藉由其他手段標記，包括(但不限於)使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。
本文中所描述之化合物包括經同位素標記之化合物，其與本文所呈現之多種式及結構所列舉的彼等化合物一致，但實際上一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中常見之原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、氟及氯之同位素，諸如 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 18O、 17O、 35S、 18F、 36Cl。在一個態樣中，經同位素標記之本文所述化合物(例如其中併有諸如 3H及 14C之放射性同位素之化合物)適用於藥物及/或受質組織分佈分析。在一個態樣中，用諸如氘之同位素取代得到由較大代謝穩定性產生的某些治療優勢，諸如(例如)增加之活體內半衰期或降低之劑量需求。在一些實施例中，本文所述之化合物之一或多個氫原子經氘置換。
在一些實施例中，本文所述之化合物具有一或多個立體中心，且各立體中心以R或S組態獨立存在。本文所呈現之化合物包括所有非鏡像異構物、鏡像異構物、滯轉異構體及差向異構體以及其合適混合物。本文中所提供之化合物及方法包括所有順式、反式、同側、對側、異側(E)及同側(Z)異構體以及其適當之混合物。
必要時藉由諸如立體選擇性合成及/或藉由對掌性層析管柱分離立體異構體之方法獲得獨立立體異構體。在某些實施例中，本文中所描述之化合物藉由以下製備成其個別立體異構體：使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應以形成非對映異構化合物/鹽對、分離非鏡像異構物且回收光學純鏡像異構物。在一些實施例中，使用本文所描述之化合物之共價非對映異構衍生物解析鏡像異構物。在另一實施例中，基於可溶性差異藉由分離/解析技術分離非鏡像異構物。在其他實施例中，立體異構體之分離係藉由層析或藉由形成非鏡像異構物鹽及藉由再結晶或層析進行分離、或其任何組合來執行。Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, 「Enantiomers, Racemates and Resolutions」, John Wiley and Sons, Inc., 1981。在一些實施例中，立體異構體藉由立體選擇性合成來獲得。
在一些實施例中，本文中所描述之化合物以前藥形式製備。「前藥」係指活體內轉化成母體藥物之藥劑。前藥通常適用，因為在一些情況下其比母體藥物更易於投與。其例如藉由經口投與而為生物可用的，而母體藥物則不然。前藥可為轉運體之底物。另外或替代地，相比於母體藥物，前藥亦具有在醫藥組合物中之經改良可溶性。在一些實施例中，前藥之設計增加有效水溶性。前藥之實例(但不限於)為本文中所描述之化合物，其以酯(「前藥」)形式投與，但隨後發生代謝水解以得到活性實體。前藥之另一實例為鍵結至酸基之短肽(聚胺基酸)，其中肽發生代謝以展示活性部分。在某些實施例中，在活體內投藥後，前藥經化學轉化為化合物的生物學上、醫藥學上或治療上之活性形式。在某些實施例中，前藥由一或多個步驟或製程酶促代謝為化合物的生物學上、醫藥學上或治療上之活性形式。
本文所述之化合物之前藥包括(但不限於)酯、醚、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-醯基衍生物、N-醯氧基烷基衍生物、三級胺之四級衍生物、N-曼尼希鹼(N-Mannich base)、希夫鹼(Schiff base)、胺基酸結合物、磷酸酯及磺酸酯。參見例如Design of Prodrugs, Bundgaard, A.編, Elseview, 1985及Method in Enzymology, Widder, K. 等人編；Academic, 1985, 第42卷，第309-396頁；Bundgaard, H. 「Design and Application of Prodrugs」 in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen及H. Bundgaard編, 1991, 第5章, 第113-191頁；及Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38，其中之每一者以引用之方式併入本文中。在一些實施例中，本文中所揭示之化合物中之羥基用於形成前藥，其中該羥基併入至醯氧基烷基酯、烷氧基羰氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、糖酯、醚及其類似者中。在一些實施例中，本文中所揭示之化合物中之羥基為前藥，其中羥基隨後經活體內代謝以得到羧酸基。在一些實施例中，羧基用於提供酯或醯胺(亦即前藥)，其隨後經活體內代謝以得到羧酸基。在一些實施例中，本文中所描述之化合物經製備為烷基酯前藥。
本文所述之化合物之前藥形式包括於申請專利範圍之範疇內，其中如本文所闡述，前藥經活體內代謝以產生本文所述之化合物。在一些情況下，本文中所描述之化合物中之一些為另一衍生物或活性化合物的前藥。在一些實施例中，本文所揭示之化合物之前藥准許將化合物靶向遞送至胃腸道之特定區域。藉由藥物之結腸代謝形成藥理學活性代謝物為結腸特異性藥物遞送系統之常用「前藥」方法。
在一些實施例中，藉由以使得口服後，部分在胃及小腸中保持完好之方式在藥物與載劑之間形成共價鍵來形成前藥。此方法涉及形成前藥，其為母體藥物分子之藥理學非活性衍生物，需要在生物環境中自發性或酶促轉化以釋放活性藥物。相比於母體藥物分子，前藥之形成具有經改良之遞送特性。來自上胃腸道之有害環境的某些藥物之穩定性問題可藉由前藥形成而得到消除，其在達至結腸中後轉化成母體藥物分子。經由位點特異性前藥活化之位點特異性藥物遞送可藉由利用目標位點處之一些特定特性，諸如相對於前藥-藥物轉化之非靶標組織，某些酶之經變化pH或高活性來實現。
在一些實施例中，藥物與載劑之共價鍵形成共軛物。此類共軛物包括(但不限於)偶氮鍵共軛物、糖苷共軛物、葡萄糖苷酸共軛物、環糊精共軛物、葡聚糖共軛物或胺基酸共軛物。
在額外或其他實施例中，本文中所描述之化合物在向有需要之生物體投與時發生代謝以產生代謝物，隨後該代謝物用於產生所需作用，包括所需治療作用。
本文所揭示之化合物之「代謝物」為在化合物代謝時形成之化合物的衍生物。術語「活性代謝物」係指在化合物代謝時形成之化合物的生物活性衍生物。如本文所用之術語「代謝」係指過程(包括(但不限於)水解反應及酶催化之反應)之總和，藉由該過程之總和特定物質被生物體改變。因此，酶可使化合物產生特定結構變化。舉例而言，細胞色素P450催化多種氧化及還原反應，而二磷酸尿苷葡糖醛酸轉移酶催化經活化葡糖醛酸分子向芳族醇、脂族醇、羧酸、胺及游離硫氫基之轉移。本文中所揭示之化合物之代謝物視情況藉由以下來鑑別：向主體投與化合物且分析來自主體之組織樣品，或將化合物與肝細胞一起活體外培育且分析所得化合物。
在額外或其他實施例中，化合物在血漿中快速代謝。
在額外或其他實施例中，化合物藉由腸道快速代謝。
在額外或其他實施例中，化合物藉由肝臟快速代謝。 化合物之合成
本文中所描述之化合物使用標準合成技術或使用此項技術中已知之方法以及本文中所描述之方法來合成。
除非另外指示，否則採用習知之質譜、NMR、HPLC、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術及藥理學方法。
使用標準有機化學技術，諸如描述於例如March's Advanced Organic Chemistry, 第6版, John Wiley and Sons, Inc.中之彼等標準有機化學技術來製備化合物。可採用用於本文中所描述之合成性轉化的替代反應條件，諸如溶劑變型、反應溫度、反應時間以及不同化學試劑及其他反應條件。起始物質購自商業來源或容易製備。
詳述適用於製備本文所述之化合物的反應物之合成或提及描述該製備之文章的適合參考書及論文包括例如「Synthetic Organic Chemistry」, John Wiley & Sons, Inc., New York；S. R. Sandler等人, 「Organic Functional Group Preparations」, 第2版, Academic Press, New York, 1983；H. O. House, 「Modern Synthetic Reactions」, 第2版, W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972；T. L. Gilchrist, 「Heterocyclic Chemistry」, 第2版, John Wiley & Sons, New York, 1992；J. March, 「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure」, 第4版, Wiley-Interscience, New York, 1992。詳述適用於製備本文所述之化合物的反應物之合成或提及描述該製備之文章的其他適合參考書及論文包括例如Fuhrhop, J.及Penzlin G. 「Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials」, 第二修訂擴增版(1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5；Hoffman, R.V. 「Organic Chemistry, An Intermediate Text」 (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5；Larock, R. C. 「Comprehensive Organic Transformations:  A Guide to Functional Group Preparations」，第2版(1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4；March, J. 「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure」，第4版(1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2；Otera, J. (編者) 「Modern Carbonyl Chemistry」 (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1；Patai, S. 「Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups」 (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9；Solomons, T. W. G. 「Organic Chemistry」，(2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0；Stowell, J.C., 「Intermediate Organic Chemistry」，第2版(1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2；「Industrial Organic Chemicals:  Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia」 (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, 8卷；「Organic Reactions」 (1942-2000) John Wiley & Sons, 超過55卷及「Chemistry of Functional Groups」 John Wiley & Sons, 73卷。
藉由下文流程1至7中所述之通用合成途徑製備本文所述之化合物。 流程 1
Figure 02_image1081
在一些實施例中，如流程 1中所概述製備本文所述之化合物。
在一些實施例中，羧酸中間物 I- 1在適合條件下反應以得到中間物 I-2。在一些實施例中，適合條件包括在適合之溫度及適合時間下在適合溶劑或溶劑混合物中使用適合試劑。在一些實施例中，適合試劑為草醯氯及DMF。在一些實施例中，適合之溶劑為氯化溶劑，諸如二氯甲烷。在一些實施例中，適合之溫度為室溫且適合之時間量為約1小時。
在一些實施例中，醯氯 I-2與適合之中間物 I-3在適合之環化條件下反應，得到苯并㗁唑 I-4。在一些實施例中，適合之環化條件包括(但不限於)在適合之溫度及適合之時間量下在適合之溶劑或溶劑混合物中使用適合的酸。在一些實施例中，適合的酸為諸如甲磺酸之有機酸。在一些實施例中，合適溶劑為二㗁烷。在一些實施例中，適合的時間及適合的溫度為在約100℃下約15小時(隔夜)。
在一些實施例中， I-4在適合條件下反應以移除苯酚保護基，得到 I-5。在一些實施例中，適合之保護基為苯甲基保護基。在一些實施例中，用於移除苯甲基保護基之適合條件包括在適合之溫度及時間量下在適合之溶劑中使用適合之催化劑使用氫化條件。在一些實施例中，適合之催化劑為鈀/碳。在一些實施例中，適合之溶劑為THF。在一些實施例中，適合之溫度為室溫且在氫氣氛圍下在適合之壓力下攪拌適合之時間量為約30分鐘。在一些實施例中，適合之氫氣壓力為大氣壓。
在一些實施例中，用於移除甲基保護基之適合條件包括在適合之溫度及時間量下在適合之溶劑中使用適合之試劑。在一些實施例中，適合之試劑為三溴化硼。在一些實施例中，適合之溶劑為氯化溶劑，諸如二氯甲烷。在一些實施例中，適合之溫度為0℃至室溫且適合之時間量為約3小時。 流程 2
Figure 02_image1083
在一些實施例中，如流程 2中所概述製備本文所述之化合物。
在一些實施例中，羧酸 I-6在適合之醯胺偶合條件下反應，得到 I-7。在一些實施例中，適合之醯胺偶合條件包括在適合之時間下且在適合之溫度下使用適合之偶合劑及適合之胺以及適合之鹼及溶劑。在一些實施例中，適合之偶合劑為HATU。在一些實施例中，適合之鹼為二異丙基乙胺。在一些實施例中，適合之溶劑為DMF。在一些實施例中，反應溫度為約室溫且反應時間為約15小時(隔夜)。
在一些實施例中，使 I-7在適合之還原條件下反應，得到 I-8。在一些實施例中，適合條件包括在適合之溫度及時間量下在適合溶劑中使用適合之催化劑的氫化條件。在一些實施例中，適合之催化劑為鈀/碳。在一些實施例中，適合之溶劑為THF。在一些實施例中，適合之溫度為室溫且在氫氣氛圍下在適合之壓力下攪拌適合之時間量為約4小時。在一些實施例中，適合之氫氣壓力為大氣壓。 流程 3
Figure 02_image1085
在一些實施例中，如流程 3中所概述製備本文所述之化合物。
在一些實施例中，羧酸酯 I-9在適合之水解條件下反應，得到中間物 I-10。在一些實施例中，適合之水解條件包括在適合之溫度及適合時間下在適合溶劑或溶劑混合物中使用適合試劑。在一些實施例中，適合之試劑為氫氧化鈉。在一些實施例中，適合之溶劑混合物為THF:甲醇:水。在一些實施例中，適合之溫度為室溫且適合之時間量為約2小時。
在一些實施例中，羧酸 I-10在適合之醯胺偶合條件下反應，接著移除適合之苯酚保護基，得到化合物 I- 11。在一些實施例中，適合之醯胺偶合條件包括在適合之時間下且在適合之溫度下使用適合之偶合劑及適合之胺以及適合之鹼及溶劑。在一些實施例中，適合之偶合劑為HATU。在一些實施例中，適合之鹼為二異丙基乙胺。在一些實施例中，適合之溶劑為DMF。在一些實施例中，反應溫度為約室溫且反應時間為約15小時(隔夜)。
在一些實施例中，適合之保護基為苯甲基保護基。在一些實施例中，用於移除苯甲基保護基的適合之條件包括在適合之溫度及時間量下在適合之溶劑中使用適合之催化劑的氫化條件。在一些實施例中，適合之催化劑為鈀/碳。在一些實施例中，適合之溶劑為THF。在一些實施例中，適合之溫度為室溫且在氫氣氛圍下在適合之壓力下攪拌適合之時間量為約30分鐘。在一些實施例中，適合之氫氣壓力為大氣壓。
在一些實施例中，適合之保護基為甲基保護基。在一些實施例中，用於移除甲基保護基的適合之條件包括在適合之溫度及時間量下在適合之溶劑中使用適合之試劑。在一些實施例中，適合之試劑為三溴化硼。在一些實施例中，適當之溶劑為氯化溶劑，諸如二氯甲烷。在一些實施例中，適合之溫度為0℃至室溫且適合之時間量為約3小時。
在一些實施例中，中間物 I- 10之苯酚保護基係在醯胺化反應之前移除，得到化合物 I- 11。 流程 4
Figure 02_image1087
在一些實施例中，如流程 4中所概述製備本文所述之化合物。
在一些實施例中，在R 5為芳基或雜芳基環系統的情況下，在適合之溫度及時間量下在適合之溶劑或溶劑混合物中使用適合之
Figure 110136607-A0304-12-02
酸或硼酸酯以及適合之催化劑及適合之鹼使中間物 I- 12在適合之鈴木偶合反應條件下反應，得到中間物 I- 13。在一些實施例中，適合之催化劑為肆(三苯基膦)鈀(0)。在一些實施例中，適合之鹼為碳酸鈉。在一些實施例中，適合之溶劑混合物為二㗁烷:水。在一些實施例中，適合之溫度為80℃且攪拌的適合時間量為約1小時。 流程 5
Figure 02_image1089
在一些實施例中，如流程 5中所概述製備本文所述之化合物。
在一些實施例中，在適合之溫度及時間量下在適合之溶劑或溶劑混合物中使用適合之催化劑及催化劑配位體以及適合之鹼使中間物 I- 14與適合之胺在適合之布克沃德偶合(Buchwald coupling)反應條件下反應。在一些實施例中，適合之催化劑為參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)。在一些實施例中，適合之催化劑配位體為RuPhos。在一些實施例中，適合之鹼為三級丁醇鈉。在一些實施例中，適合之溶劑為甲苯或二㗁烷。在一些實施例中，適合之溫度為100℃且攪拌的適合時間量為約15小時(隔夜)。 流程 6
Figure 02_image1091
在一些實施例中，如流程 6中所概述製備本文所述之化合物。
在一些實施例中，在適合之溫度及時間量下使用適合之溶劑或溶劑混合物使中間物 I- 16在適合之條件下與適合之胺及適合之鹼反應，得到中間物 I- 17 。在一些實施例中，適合之鹼為休尼格氏鹼。在一些實施例中，適合之溶劑為DMA。在一些實施例中，適合之溫度為100℃且適合之時間為1h。
在一些實施例中，在適合之溫度及時間量下在適合之溶劑或溶劑混合物中使用適合之催化劑及適合之鹼使中間物 I- 17在適合之鈴木偶合反應條件下與適合之芳基-鹵化物反應，得到中間物 I- 17。在一些實施例中，適合之催化劑為肆(三苯基膦)鈀(0)。在一些實施例中，適合之鹼為碳酸鈉。在一些實施例中，適合之溶劑混合物為二㗁烷:水。在一些實施例中，適合之溫度為80℃且適合之時間量為約1小時。
在一些實施例中，中間物 I- 18在適合之苯酚去保護條件下反應，得到 I-19。在一些實施例中，保護基為苯甲基保護基。在一些實施例中，用於移除苯甲基保護基之適合條件包括在適合之溫度及時間量下在適合之溶劑中使用適合之催化劑使用氫化條件。在一些實施例中，適合之催化劑為鈀/碳。在一些實施例中，適合之溶劑為THF。在一些實施例中，適合之溫度為室溫且在氫氣氛圍下在適合之壓力下攪拌適合之時間量為約30分鐘。在一些實施例中，適合之氫氣壓力為大氣壓。
在一些實施例中，保護基為甲基保護基。在一些實施例中，用於移除甲基保護基之適合條件包括在適合之溫度及時間量下在適合之溶劑中使用適合之試劑。在一些實施例中，適合之試劑為三溴化硼。在一些實施例中，適合之溶劑為氯化溶劑，諸如二氯甲烷。在一些實施例中，適合之溫度為0℃至室溫且適合之時間量為約3小時。
在一些實施例中，保護基為MOM保護基。在一些實施例中，用於移除MOM保護基之適合條件包括在適合之溫度及時間量下在適合之溶劑中使用適合之酸。在一些實施例中，適合之酸為三氟乙酸。在一些實施例中，適當之溶劑為氯化溶劑，諸如二氯甲烷。在一些實施例中，適合之溫度為室溫且適合之時間量為1至15小時(隔夜)。 流程 7
Figure 02_image1093
在一些實施例中，如流程 7中所概述製備本文所述之化合物。
在一些實施例中，在適合之溫度及時間量下在適合之溶劑或溶劑混合物中使用適合之芳基-鹵化物及適合之催化劑及鹼使中間物 I-20在適合之鈴木偶合反應條件下反應，得到中間物 I-21。在一些實施例中，適合之催化劑為1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)。在一些實施例中，適合之鹼為氟化鉀。在一些實施例中，適合之溶劑混合物為二㗁烷:水。在一些實施例中，適合之溫度為90℃且攪拌的適合之時間量為約30分鐘。
在一些實施例中，在適合之溫度及時間量下在適合之溶劑或溶劑混合物中使用適合之胺及適合之催化劑及催化劑配位體以及適合之鹼使中間物 I- 21在適合之布克沃德偶合反應條件下反應，得到中間物 I- 22。在一些實施例中，適合之催化劑為參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)。在一些實施例中，適合之催化劑配位體為RuPhos。在一些實施例中，適合之鹼為三級丁醇鈉。在一些實施例中，適當之溶劑為二㗁烷。在一些實施例中，適合之溫度為90℃且攪拌的適合時間量為約60分鐘至15小時(隔夜)。
在一些實施例中，使中間物 I- 22去保護，得到 I-23。在一些實施例中，保護基為MOM保護基。在一些實施例中，用於移除MOM保護基之適合條件包括在適合之溫度及時間量下在適合之溶劑中使用適合之酸。在一些實施例中，適合之酸為三氟乙酸。在一些實施例中，適當之溶劑為氯化溶劑，諸如二氯甲烷。在一些實施例中，適合之溫度為室溫且適合之時間量為15分鐘至15小時(隔夜)。
在一些實施例中，在適合之溫度及時間量下在適合之溶劑或溶劑混合物中使用適合之胺及適合之鹼使中間物 I- 21在適合之偶合條件下反應且另外去保護，得到 I-23。在一些實施例中，保護基為MOM保護基。在一些實施例中，適合之鹼為DIEA。在一些實施例中，適合之溶劑為二甲基乙醯胺。在一些實施例中，適合之溶劑為NMP。在一些實施例中，適合之溫度為100℃至150℃且適合之時間量為約1小時。
在一些實施例中，如實例中所述製備化合物。 特定術語
除非另外說明，否則本申請中所使用之以下術語具有下文給出之定義。術語「包括(including)」以及諸如「包括(include)」、「包括(includes)」及「包括(included)」之其他形式的使用不具限制性。本文使用之章節標題僅出於組織目的而不應被視為限制所述標的物。
如本文中所使用，C 1-C x包括C 1-C 2、C 1-C 3…C 1-C x。僅舉例而言，指定為「C 1-C 4」之基團指示該部分中存在一至四個碳原子，亦即含有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子或4個碳原子的基團。因此，僅舉例而言，「C 1-C 4烷基」指示在烷基中存在一至四個碳原子，亦即該烷基係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。
「烷基」係指脂族烴基。烷基為分支鏈或直鏈。在一些實施例中，「烷基」具有1至10個碳原子，亦即C 1-C 10烷基。每當在本文中出現時，諸如「1至10」之數值範圍係指給定範圍中之各整數；例如「1至10個碳原子」意謂烷基由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子、6個碳原子等，多達且包括10個碳原子組成，但本定義亦涵蓋其中不指定數值範圍之術語「烷基」之出現。在一些實施例中，烷基為C 1-C 6烷基。在一個態樣中，烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基。典型烷基包括但絕不限於：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、新戊基或己基。
「伸烷基」係指二價烷基。任一種上述單價烷基可為藉由自烷基抽出第二個氫原子而形成的伸烷基。在一些實施例中，伸烷基為C 1-C 6伸烷基。在其他實施例中，伸烷基為C 1-C 4伸烷基。在某些實施例中，伸烷基包含一至四個碳原子(例如C 1-C 4伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一至三個碳原子(例如，C 1-C 3伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一至兩個碳原子(例如，C 1-C 2伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含一個碳原子(例如C 1亞烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含兩個碳原子(例如C 2伸烷基)。在其他實施例中，伸烷基包含兩至四個碳原子(例如C 2-C 4伸烷基)。典型的伸烷基包括(但不限於) -CH 2-、-CH(CH 3)-、-C(CH 3) 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH(CH 3)-、-CH 2C(CH 3) 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2-及其類似基團。
「氘代烷基」係指其中烷基之1或多個氫原子經氘替代之烷基。
術語「烯基」係指存在至少一個碳碳雙鍵之烷基類型。在一個實施例中，烯基具有式-C(R)=CR 2，其中R係指烯基之剩餘部分，其可以相同或不同。在一些實施例中，R為H或烷基。在一些實施例中，烯基係選自乙烯基(ethenyl) (亦即，乙烯基(vinyl))、丙烯基(亦即烯丙基)、丁烯基、戊烯基、戊二烯基及其類似者。烯基之非限制性實施例包括-CH=CH 2、-C(CH 3)=CH 2、-CH=CHCH 3、-C(CH 3)=CHCH 3及-CH 2CH=CH 2。
術語「炔基」係指存在至少一個碳-碳參鍵之烷基類型。在一個實施例中，烯基具有式-C≡C-R，其中R係指炔基之剩餘部分。在一些實施例中，R為H或烷基。在一些實施例中，炔基係選自乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其類似者。炔基之非限制性實施例包括-C≡CH、-C≡CCH 3、-C≡CCH 2CH 3、-CH 2C≡CH。
「烷氧基」係指(烷基)O-基團，其中烷基如本文所定義。
術語「烷基胺」係指-N(烷基) xH y基團，其中x為0且y為2，或其中x為1且y為1，或其中x為2且y為0。
術語「芳族」係指具有含4n+2個π電子之非定域π-電子系統的平坦環，其中n為整數。術語「芳族」包括碳環芳基(「芳基」，例如苯基)及雜環芳基(或「雜芳基」或「雜芳族」)(例如吡啶)兩者。該術語包括單環或稠環多環(亦即，共用相鄰碳原子或氮原子對之環)基團。
術語「碳環(carbocyclic)」或「碳環(carbocycle)」係指形成環之主鏈之原子全部為碳原子的環或環系統。該術語因此將碳環與其中環主鏈含有至少一個與碳不同之原子的「雜環」環或「雜環」區分開。在一些實施例中，雙環碳環之兩個環中之至少一者為芳族。在一些實施例中，雙環碳環之兩個環均為芳族。碳環包括環烷基及芳基。
如本文所使用，術語「芳基」係指其中形成環之每個原子為碳原子之芳族環。在一個態樣中，芳基為苯基或萘基。在一些實施例中，芳基為苯基。在一些實施例中，芳基為C 6-C 10芳基。視結構而定，芳基為單價基或二價基(亦即，伸芳基)。
術語「環烷基」係指單環或多環脂族、非芳族基團，其中形成環之每個原子(亦即，骨架原子)為碳原子。在一些實施例中，環烷基為螺環或橋接化合物。在一些實施例中，環烷基完全飽和。在一些實施例中，環烷基部分不飽和。在一些實施例中，環烷基視情況與芳環稠合，且附接點處於並非芳環碳原子之碳處。環烷基包括具有3至10個環原子之基團。在一些實施例中，環烷基係選自環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、螺[2.2]戊基、降𦯉基及雙環[1.1.1]戊基。在一些實施例中，環烷基為C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，環烷基為單環環烷基。單環環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基包括例如金剛烷基、降𦯉基(亦即雙環[2.2.1]庚基)、降𦯉烯基、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基及其類似者。
術語「鹵基」，或替代地「鹵素」或「鹵化物」意謂氟、氯、溴或碘。在一些實施例中，鹵基為氟、氯或溴。
術語「鹵烷基」係指一或多個氫原子由鹵素原子置換之烷基。在一個態樣中，氟烷基為C 1-C 6氟烷基。
術語「氟烷基」係指一或多個氫原子經氟原子置換之烷基。在一個態樣中，氟烷基為C 1-C 6氟烷基。在一些實施例中，氟烷基係選自三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基及其類似者。
術語「雜烷基」係指烷基之一或多個骨架原子係選自除碳外之例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其組合的原子之烷基。雜烷基在雜烷基之碳原子處附接至分子之其餘部分。在一個態樣中，雜烷基為C 1-C 6雜烷基。
術語「伸雜烷基」係指二價雜烷基。
術語「雜環(heterocycle)」或「雜環(heterocyclic)」係指在環中含有一至四個雜原子之雜芳族環(亦稱為雜芳基)及雜環烷基環(亦稱為雜脂環基團)，其中環中之各雜原子係選自O、S及N，其中各雜環基在其環系統中具有3至10個原子，且其限制條件為任何環不含兩個相鄰O或S原子。在一些實施例中，雜環為單環、雙環、多環、螺環或橋連化合物。非芳族雜環基(亦稱為雜環烷基)包括在其環系統中具有3至10個原子之環，且芳族雜環基包括在其環系統中具有5至10個原子之環。雜環基包括苯并稠合環系統。非芳族雜環基之實例為吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、㗁唑啶酮基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、硫氧雜環己烷基、哌𠯤基、氮
Figure 110136607-A0304-12-01
基、氮呾基、氧呾基、、硫雜環丁烷基、高哌啶基、氧雜環庚基、硫雜環庚基、㗁氮呯基、二氮呯基、噻環氮己三烯基(thiazepinyl)、1,2,3,6-四氫吡啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、吲哚啉基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、二氧雜環己烷基、1,3-二氧戊環基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫㖦基、二氫哌喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、3H-吲哚基、吲哚啉-2-酮基、異吲哚啉-1-酮基、異吲哚啉-1,3-二酮基、3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮基、3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮基、異吲哚啉-1,3-二亞硫醯基、苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基及喹𠯤基。芳族雜環基之實施例為吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡𠯤基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異㗁唑基、噻唑基、㗁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、㖕啉基、吲唑基、吲哚𠯤基、呔𠯤基、嗒𠯤基、三𠯤基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、㗁二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、喹唑啉基、喹喏啉基、㖠啶基及呋喃并吡啶基。前述基團在可能之情況下為C-附接(或C-鍵聯的)或N-附接的。舉例而言，衍生自吡咯之基團包括吡咯-1-基(N-附接)或吡咯-3-基(C-附接)兩者。另外，衍生自咪唑之基團包括咪唑-1-基或咪唑-3-基(均為N-附接的)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均為C-附接的)。雜環基包括苯并稠合環系統。非芳族雜環視情況經一或兩個側氧基(=O)部分，諸如吡咯啶-2-酮取代。在一些實施例中，雙環雜環之兩個環中之至少一者為芳族。在一些實施例中，雙環雜環之兩個環均為芳族。
術語「雜芳基」或替代地「雜芳族」係指包括選自氮、氧及硫之一或多個環雜原子之芳基。雜芳基之說明性實例包括單環雜芳基及雙環雜芳基。單環雜芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡𠯤基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異㗁唑基、噻唑基、㗁唑基、異噻唑基、吡咯基、嗒𠯤基、三𠯤基、㗁二唑基、噻二唑基及呋呫基。雙環雜芳基包括吲哚𠯤、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、嘌呤、喹𠯤、喹啉、異喹啉、㖕啉、呔𠯤、喹唑啉、喹喏啉、1,8-㖠啶及喋啶。在一些實施例中，雜芳基在環中含有0至4個N原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有1至4個N原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有0至4個N原子、0至1個O原子及0至1個S原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有1至4個N原子、0至1個O原子及0至1個S原子。在一些實施例中，雜芳基為C 1-C 9雜芳基。在一些實施例中，單環雜芳基為C 1-C 5雜芳基。在一些實施例中，單環雜芳基為5員或6員雜芳基。在一些實施例中，雙環雜芳基為C 6-C 9雜芳基。
「雜環烷基」或「雜脂環」基團係指包括至少一個選自氮、氧及硫之雜原子的環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為螺環或橋接化合物。在一些實施例中，雜環烷基為完全飽和的。在一些實施例中，雜環烷基為部分不飽和的。在一些實施例中，雜環烷基與芳基或雜芳基稠合。在一些實施例中，雜環烷基為㗁唑啶酮基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、哌𠯤基、哌啶-2-酮基、吡咯啶-2,5-二亞硫醯基、吡咯啶-2,5-二酮基、吡咯啶酮基、咪唑啶基、咪唑啶-2-酮基或噻唑啶-2-酮基。術語雜脂環亦包括碳水化合物之所有環形式，包括(但不限於)單醣、雙醣及寡醣。在一個態樣中，雜環烷基為C 2-C 10雜環烷基。在一個態樣中，雜環烷基為C 4-C 10雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基在環中含有0至2個N原子。在一些實施例中，雜環烷基在環中含有0至2個N原子、0至2個O原子及0至1個S原子。
術語「鍵」或「單鍵」係指當藉由鍵接合之原子視為較大子結構之一部分時，兩個原子或兩個部分之間的化學鍵。在一個態樣中，在本文中所描述的基團為一鍵時，所參考之基團不存在，由此使得在剩餘之經鑑別的基團之間形成一鍵。
術語「部分」係指分子之特定片段或官能基。化學部分為嵌入分子中或附接至分子之通常公認之化學實體。
術語「視情況經取代」或「經取代」意謂參考基團視情況經一或多個額外基團取代。在一些其他實施例中，視情況存在之取代基係個別地且獨立地選自D、鹵素、-CN、-NH 2、-NH(烷基)、-N(烷基) 2、-OH、-CO 2H、-CO 2烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(烷基)、-S(=O) 2N(烷基) 2、-CH 2CO 2H、-CH 2CO 2烷基、-CH 2C(=O)NH 2、-CH 2C(=O)NH(烷基)、-CH 2C(=O)N(烷基) 2、-CH 2S(=O) 2NH 2、CH 2S(=O) 2NH(烷基)、-CH 2S(=O) 2N(烷基) 2、烷基、烯基、炔基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。術語「視情況經取代」或「經取代」意謂所參考基團視情況經一或多個個別地且獨立地選自以下之額外基團取代：D、鹵素、-CN、-NH 2、-NH(烷基)、-N(烷基) 2、-OH、-CO 2H、-CO 2烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(烷基)、-S(=O) 2N(烷基) 2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。在一些其他實施例中，視情況存在之取代基係獨立地選自：D、鹵素、-CN、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-CO 2H、-CO 2(C 1-C 4烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-C 4烷基)、-C(=O)N(C 1-C 4烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-C 4烷基)、-S(=O) 2N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4雜烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4氟烷氧基、-SC 1-C 4烷基、-S(=O)C 1-C 4烷基及-S(=O) 2C 1-C 4烷基。在一些實施例中，視情況存在之取代基係獨立地選自D、鹵素、-CN、-NH 2、-OH、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CH 3、-CH 2CH 3、-CF 3、-OCH 3及-OCF 3。在一些實施例中，經取代之基團經先前基團中之一或兩者取代。在一些實施例中，經取代基團經先前基團中之一者取代。在一些實施例中，脂族碳原子(非環狀或環狀)上的視情況存在之取代基包括側氧基(=O)。
如本文所使用，關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」意謂對所治療之個體的整體健康不具有持續有害作用。
如本文中所使用，術語「調節」意謂與目標直接地或間接地相互作用以便改變目標之活性，僅舉例而言，包括增強目標之活性、抑制目標的活性、限制目標之活性或延伸目標之活性。
如本文中所使用，術語「調節劑」係指與目標直接地或間接地相互作用之分子。相互作用包括但不限於促效劑、部分促效劑、反向促效劑、拮抗劑、下調劑或其組合之相互作用。在一些實施例中，調節劑為促效劑。
如本文中所使用，術語「投與(administer)」、「投與(administering)」、「投與(administration)」及其類似術語係指可用於實現將化合物或組合物遞送至所需生物作用位點的方法。此等方法包括但不限於經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內、血管內或輸注)、局部及直腸投與。熟習此項技術者熟悉本文所描述之化合物及方法可採用之投藥技術。在一些實施例中，本文所描述之化合物及組合物係經口投與。
如本文中所使用，術語「共投與」或其類似術語意謂涵蓋向單個患者投與所選治療劑，且意欲包括藉由相同或不同投與途徑或在相同或不同時間投與藥劑之治療方案。
如本文中所使用之術語「有效量」或「治療有效量」係指足以在一定程度上減輕所治療之疾病或病狀之一或多種症狀的所投與藥劑或化合物之量。結果包括疾病之徵象、症狀或病因之減輕及/或緩解，或生物系統之任何其他所要改變。舉例而言，用於治療用途之「有效量」係使疾病症狀臨床上顯著減輕所需的包含如本文所揭示之化合物之組合物的量。使用諸如劑量遞增研究之技術視情況來確定任何個別情況下之適當「有效」量。
如本文所使用，術語「增強(enhance/enhancing)」意謂增加或延長所需效應之效能或持續時間。因此，關於增強治療劑之作用，術語「增強」係指增加或延長其他治療劑對系統之作用的效能或持續時間之能力。如本文所使用，「增強有效量」係指足以增強其他治療劑在所需系統中之作用的量。
術語「套組」及「製品」以同義語使用。
術語「個體」或「患者」涵蓋哺乳動物。哺乳動物之實施例包括(但不限於)哺乳動物類之任何成員:人類、非人類靈長類動物，諸如黑猩猩及其他猿及猴物種；農畜，諸如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家畜，諸如兔、狗及貓；實驗室動物，包括嚙齒動物(諸如大鼠、小鼠及天竺鼠)及其類似者。在一個態樣中，哺乳動物為人類。
如本文所使用之術語「治療(treat/treating/treatment)」包括預防性及/或治療性地緩解、緩和或改善疾病或病狀之至少一種症狀；預防其他症狀；抑制疾病或病狀，例如使疾病或病狀之發展停滯；減輕疾病或病狀；致使疾病或病狀消退；減輕疾病或病狀所導致之病狀；或使疾病或病狀之症狀停止。 醫藥組合物
在一些實施例中，將本文中所描述之化合物調配成醫藥組合物。以習知方式使用一或多種促進活性化合物之加工的醫藥學上可接受之非活性成分將醫藥組合物調配為醫藥學上所使用之製劑。適當調配物視所選投藥途徑而定。本文所述之醫藥組合物之概述見於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第十九版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第七版(Lippincott Williams & Wilkins1999)，此揭示內容以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，單獨或以醫藥組合物形式與醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑組合投與本文中所描述之化合物。本文所述之化合物及組合物之投與可藉由使得化合物能夠遞送至作用位點之任何方法來實現。此等方法包括但不限於經由以下進行遞送：經腸途徑(包括經口、胃或十二指腸飼管、直腸栓劑及直腸灌腸劑)、非經腸途徑(注射或輸注，包括動脈內、心內、皮內、十二指腸內、髓內、肌肉內、骨內、腹膜內、鞘內、血管內、靜脈內、玻璃體內、硬膜外及皮下)、吸入、經皮、經黏膜、舌下、經頰及局部(包括上表皮、真皮、灌腸劑、滴眼劑、滴耳劑、鼻內、經陰道)投與，但最適合之途徑可視例如接受者之病狀及病症而定。僅舉例而言，本文中所描述之化合物可藉由例如在手術期間局部輸注、局部施用諸如乳膏(cream)或軟膏(ointment)、注射、導管或植入局部投與至需要治療之區域。亦可藉由在患病組織或器官之位點處直接注射來進行投與。
在一些實施例中，適用於經口投與之醫藥組合物以離散單位形式呈現，諸如膠囊、扁囊劑或錠劑，各含有預定量之活性成分；呈粉末或顆粒形式；呈水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液形式；或呈水包油液體乳液或油包水液體乳液形式。在一些實施例中，活性成分以大丸劑、舐劑或糊劑形式呈現。
可經口使用之醫藥組合物包括錠劑、由明膠製成之配合插入型膠囊(push-fit capsule)以及由明膠及諸如甘油或山梨糖醇的塑化劑製成之軟密封膠囊。錠劑可藉由視情況與一或多種附屬成分一起壓縮或模製來製造。壓縮錠劑可藉由以自由流動形式(諸如粉末或顆粒)在合適之機器中壓縮活性成分，視情況與黏合劑、惰性稀釋劑或潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合來製備。可藉由在適合機器中模製用惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物來製造模製錠劑。在一些實施例中，錠劑經包覆包衣或刻痕且經調配以便提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。用於經口投與之所有調配物均應呈適於此類投藥之劑量。配合插入型膠囊可含有活性成分與諸如乳糖之填充劑、諸如澱粉之黏合劑及/或諸如滑石或硬脂酸鎂之潤滑劑以及視情況選用之穩定劑混合。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇之適合液體中。在一些實施例中，添加穩定劑。糖衣藥丸芯具有適合包衣。出於此目的，可使用濃縮糖溶液，其可視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯基吡咯啶酮、卡波莫凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液及適合有機溶劑或溶劑混合物。可向錠劑或糖衣藥丸包衣添加染料或顏料以用於標識或表徵活性化合物劑量之不同組合。
在一些實施例中，醫藥組合物經調配以藉由注射(例如藉由快速注射或連續輸注)進行非經腸投與。注射用調配物可呈單位劑型形式，例如與視情況添加之防腐劑一起存在於安瓿或多劑量容器中。組合物可採用諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之形式，且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之調配劑。組合物可存在於例如密封之安瓿及小瓶之單位劑量或多劑量容器中，且在即將使用之前可以粉末形式或在僅需要添加無菌液體載劑(例如生理鹽水或無菌無熱原質之水)的冷凍乾燥(凍乾)條件下儲存。即用型注射溶液及懸浮液可由先前已描述種類之無菌散劑、顆粒及錠劑製備。
用於非經腸投與之醫藥組合物包括可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預期接受者血液等張之溶質的活性化合物之水性及非水性(油性)無菌注射溶液；及可包括懸浮劑及增稠劑之水性及非水性無菌懸浮液。適合親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油，諸如芝麻油；或合成脂肪酸酯，諸如油酸乙酯或三酸甘油酯；或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液黏度之物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。視情況，懸浮液亦可含有適合的穩定劑或增加化合物溶解度之試劑以允許製備高度濃縮之溶液。
醫藥組合物亦可以儲槽式製劑形式調配。此等長效調配物可藉由植入(例如皮下或肌肉內)或藉由肌肉內注射來投與。因此，化合物可例如用適合聚合或疏水性材料調配(例如調配成於可接受之油中的乳液)或用離子交換樹脂調配，或調配成微溶衍生物，例如調配成微溶鹽。
對於經頰或舌下投與，組合物可採取以習知方式調配之錠劑、口含錠、丸粒或凝膠形式。此類組合物可包含在可口基質(諸如蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍)中之活性成分。
醫藥組合物亦可以諸如栓劑或保留灌腸劑之經直腸組合物形式調配，例如含有習知栓劑基質，諸如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯。
醫藥組合物可局部投與，亦即藉由非全身性投與。此包括將本發明化合物外部應用至表皮或頰腔且將此化合物滴入耳、眼及鼻中，以使得該化合物不顯著進入血流。相比而言，全身性投與係指經口、靜脈內、腹膜內及肌肉內投與。
適用於局部投與之醫藥組合物包括適用於穿透皮膚至發炎位點之液體或半液體製劑，諸如凝膠、搽劑、洗劑、乳膏、軟膏或糊劑及適用於投與至眼、耳或鼻之滴劑。對於局部投藥而言，按調配物之重量計，活性成分可佔0.001%至10% w/w，例如1%至2%。
用於藉由吸入投與之醫藥組合物宜由吹藥器、噴霧器加壓封裝或遞送氣溶膠噴霧之其他適宜手段來遞送。加壓封裝可包含適合之推進劑，諸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合之氣體。在加壓氣溶膠之情況下，劑量單位可藉由提供遞送所計量之量的閥來確定。可替代地，對於藉由吸入或吹入之投藥，醫藥製劑可採取乾粉組合物形式，例如化合物與適合粉末基質(諸如乳糖或澱粉)之粉末混合物。粉末組合物可以單位劑型呈現於例如膠囊、藥筒、明膠或泡殼封裝中，粉末可憑藉吸入器或吹藥器投與。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物經調配以使化合物控制釋放。控制釋放係指根據所需概況歷經較長時段將本文所述之化合物自併入其之劑型進行釋放。控制釋放型態包括例如持續釋放、延長釋放、脈衝式釋放及延緩釋放型態。與立即釋放組合物相比，控制釋放組合物根據預定型態經較長時段將藥劑傳遞至個體。與習知快速釋放劑型相比，此類釋放速率可在長時段內提供治療有效含量之藥劑且由此在使副作用最小的同時提供較長之藥物反應期。此類較長反應期提供許多固有益處，該等固有益處為相應短效作用、立即釋放製劑無法獲得的。
將完整治療性化合物遞送至胃腸道之特定區域(例如結腸)的方法包括：
(i) 用聚合物塗佈：完整分子可藉由用僅在結腸中降解之適合聚合物塗佈藥物分子遞送至結腸而不會在腸之上部經吸收。
(ii)     用pH敏感聚合物塗佈：大多數腸及結腸靶向遞送系統係基於填充於習知硬明膠膠囊中之錠劑或丸粒。最常用之pH依賴性塗佈聚合物為甲基丙烯酸共聚物，通常已知為Eudragit® S，更具體言之，Eudragit® L及Eudragit® S。Eudragit® L100及S 100為甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之共聚物。額外pH依賴性塗佈聚合物包括鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯(PVAP)及纖維素乙酸酯偏苯三甲酸酯。
(iii)    用可生物降解之聚合物塗佈；
(iv)    包埋於基質中；
(v) 包埋於可生物降解之基質及水凝膠中；
(vi)    包埋於pH敏感性基質中；
(vii)   定時釋放系統；
(viii)  氧化還原敏感性聚合物；
(ix)    生物黏著性系統；
(x) 用微粒塗佈；
(xi)    滲透控制藥物遞送。
針對靶向結腸之藥物遞送或控制釋放系統之另一方法包括將藥物包埋於聚合物基質中以使其得到捕集且將其釋放於結腸中。此等基質可為pH敏感性的或可生物降解的。基質類系統，諸如多基質(MMX)類延遲釋放錠劑會確保藥物釋放於結腸中。
將治療劑靶向遞送至胃腸道之特定區域的其他醫藥方法為已知的。Chourasia MK, Jain SK, Pharmaceutical approaches to colon targeted drug delivery systems., J Pharm Sci. 2003年1月-4月；6(1):33-66。Patel M, Shah T, Amin A. Therapeutic opportunities in colon-specific drug-delivery systems Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2007；24(2):147-202。Kumar P, Mishra B. Colon targeted drug delivery systems-an overview. Curr Drug Deliv. 2008年7月；5(3):186-98。Van den Mooter G. Colon drug delivery. Expert Opin Drug Deliv. 2006年1月；3(1):111-25。Seth Amidon, Jack E. Brown及Vivek S. Dave, Colon-Targeted Oral Drug Delivery Systems: Design Trends and Approaches, AAPS PharmSciTech. 2015年8月；16(4): 731-741。
應理解，除上文所特別提及之成分之外，本文中所描述的化合物及組合物可包括考慮到所論述之調配物類型之此項技術中習知的其他試劑，例如彼等適用於經口投與之化合物及組合物可包括調味劑。 給藥方法及治療方案
在一個實施例中，本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製備治療哺乳動物之將得益於投與HSD17B13抑制劑之疾病或病狀的藥物。用於治療哺乳動物中需要此類治療之本文所描述之疾病或病狀中之任一者的方法涉及以治療有效量向該哺乳動物投與醫藥組合物，該醫藥組合物包括至少一種本文所描述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、活性代謝物、前藥或醫藥學上可接受之溶劑合物。
在一些實施例中，本文中描述一種治療或預防哺乳動物之肝臟疾病或病狀的方法，其包含向該哺乳動物投與式(I'')、(I')、(I)、(Ia')、(II'')、(II')、(II)、(IIa')或(IIb')之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文中描述一種治療或預防哺乳動物之酒精性或非酒精性肝臟疾病或病狀的方法，其包含向該哺乳動物投與式(I'')、(I')、(I)、(Ia')、(II'')、(II')、(II)、(IIa')或(IIb')之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，肝臟疾病或病狀為酒精性肝臟疾病或病狀。在一些實施例中，肝臟疾病或病狀為非酒精性肝臟疾病或病狀。在一些實施例中，肝臟疾病或病狀為肝臟發炎、脂肪肝(脂肪變性)、肝纖維化、肝炎、肝硬化、肝細胞癌或其組合。在一些實施例中，肝臟疾病或病狀為原發性膽汁性肝硬化症、原發性硬化性膽管炎、膽汁鬱積、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或其組合。在一些實施例中，本文中描述之肝臟疾病或病狀為慢性肝臟疾病或病狀。
在一些實施例中，本文中描述一種調節哺乳動物中之HSD17B13活性之方法，其包含向該哺乳動物投與式(I'')、(I')、(I)、(Ia')、(II'')、(II')、(II)、(IIa')或(IIb')之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，調節包含抑制HSD17B13活性。在調節哺乳動物中之HSD17B13活性之方法的一些實施例中，該哺乳動物患有選自以下之肝臟疾病或病狀：肝臟發炎、脂肪肝(脂肪變性)、肝纖維化、肝炎、肝硬化、肝細胞癌及其組合。在調節哺乳動物中之HSD17B13活性之方法的一些實施例中，該哺乳動物患有選自以下之肝臟疾病或病狀：原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、膽汁鬱積、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或其組合。
在某些實施例中，投與含有本文所描述之化合物之組合物以進行預防性及/或治療性治療。在某些治療應用中，將組合物以足以治癒或至少部分抑制疾病或病狀之至少一種症狀之量投與已患疾病或病狀之患者。對此用途有效之量將視疾病或病狀之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況、體重及對藥物之反應以及治療醫師之判斷而定。治療有效量視情況藉由包括但不限於劑量遞增及/或劑量範圍臨床試驗之方法來測定。
在預防性應用中，向對特定疾病、病症或病狀敏感或另外處於該特定疾病、病症或病狀風險下之患者投與含有本文所描述之化合物之組合物。此類量定義為「預防有效量或劑量」。在此用途中，精確量亦視患者之健康狀況、體重及其類似因素而定。當用於患者中時，對此用途之有效的量將視疾病、病症或病狀之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況及對藥物之反應以及治療醫師之診斷而定。在一個態樣中，預防性治療包括向先前經歷所治療之疾病的至少一種症狀，且當前處於緩解中之哺乳動物投與醫藥組合物以預防疾病或病狀之症狀的復發，該醫藥組合物包含本文所述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在患者之病狀並未改良之某些實施例中，根據醫生之判斷，長期投與化合物，亦即持續較長時段，包括患者壽命之整個持續時間，以改善或以其他方式控制或限制患者之疾病或病狀之症狀。
在其中患者之狀況有所改良之某些實施例中，正投與之藥物的劑量暫時減少或暫時暫停一定時長(亦即「藥物假期」)。在具體實施例中，藥物假期之長度介於2天與1年之間，僅藉助於實例包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或超過28天。藥物假期期間之劑量減幅可為僅例如10%至100%，包括僅例如10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。
一旦患者之病狀出現改善，則在必要時投與維持劑量。隨後，在特定實施例中，根據症狀減少投藥之劑量或頻率或兩者，達到保持改善之疾病、病症或病狀的程度。然而，在某些實施例中，患者需要長期間歇治療以防任何症狀復發。
與此種量相對應之給定試劑的量視諸如具體化合物、疾病病狀及其嚴重程度、需要治療之個體或宿主之身分(例如體重、性別)的因素而變化，但仍根據圍繞包括以下之情況的具體情況來確定：例如所投與之特定試劑、投藥途徑、所治療之病狀及所治療之個體或宿主。
然而，一般而言，用於成人治療之劑量通常在每天0.01 mg至5000 mg之範圍內。在一個態樣中，用於成人治療之劑量為每天約1 mg至約1000 mg。在一個實施例中，所需劑量宜以單次劑量或同時或以適當間隔投與之分次劑量(例如以每天兩次、三次、四次或更多次子劑量)呈現。
在一個實施例中，適合於本文所描述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽的日劑量為每公斤體重約0.01至約50 mg。在一些實施例中，基於關於個別治療方案之許多變數，劑型中活性物的每日劑量或量低於或高於本文中所指示之範圍。在各種實施例中，每日及單位劑量視許多變數而改變，該等變數包括但不限於所使用的化合物之活性、待治療之疾病或病狀、投藥模式、個別個體的需求、所治療之疾病或病狀之嚴重程度及醫師的判斷。
此類治療方案之毒性及治療效果係藉由標準醫藥程序在細胞培養物或實驗動物中來測定，包括(但不限於) LD 50及ED 50之測定。毒性與治療效果之間的劑量比率為治療指數，且其可表現為比率LD 50與ED 50之間的比率。在某些實施例中，在調配用於哺乳動物，包括人類之治療有效每日劑量範圍及/或治療有效單位劑量中使用獲自細胞培養分析及動物研究之資料。在一些實施例中，本文中所描述之化合物之每日劑量處於包括具有最小毒性的ED 50之循環濃度的範圍內。在某些實施例中，視所用劑型及所採用之投與途徑而定，每日劑量範圍及/或單位劑量在此範圍內變化。
前述態樣中之任一者為以下其他實施例：將有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：(a)全身性地投與至哺乳動物；及/或(b)經口投與至哺乳動物；及/或(c)靜脈內投與至哺乳動物；及/或(d)藉由向哺乳動物注射來投與；及/或(e)局部投與至哺乳動物；及/或(f)非全身性地或局部投與至哺乳動物。
前述態樣中之任一者為包含單次投與有效量之化合物的其他實施例，其包括(i)一日一次投與化合物；或(ii)在一天內向哺乳動物投與化合物多次的其他實施例。
前述態樣中之任一者為包含多次投與有效量之化合物的其他實施例，包括以下其他實施例：(i)化合物以單次劑量連續地或間歇地投與；(ii)多次投與之間的時間為每6小時；(iii)每8小時向哺乳動物投與化合物；(iv)每12小時向哺乳動物投與化合物；(v)每24小時向哺乳動物投與化合物。在其他或替代實施例中，該方法包含藥物假期，其中化合物之投與暫時中斷或所投與之化合物劑量暫時減少；在藥物假期結束時，恢復化合物之給藥。在一個實施例中，藥物假期之長度在2天至1年間變化。
應瞭解，治療、預防或改善尋求緩解之病狀之給藥方案根據多種因素(例如個體所患之疾病、病症或病狀；個體之年齡、體重、性別、膳食及醫學病狀)進行調節。因此，在一些情況下，實際採用之給藥方案有所改變，且在一些實施例中，偏離本文所闡述之給藥方案。
在疾病或病狀出現之前、期間或之後投與本文所述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽以及組合療法，且投與含有化合物之組合物的時間選擇會有所變化。因此，在一個實施例中，將本文中所描述之化合物用作防治性的，且向傾向顯現病狀或疾病之個體連續投與以便預防疾病或病狀出現。在另一個實施例中，在症狀發作期間或在症狀發作之後儘快向個體投與化合物及組合物。在特定實施例中，在偵測到或所懷疑之疾病或病狀發作之後在可行之情況下儘快投與本文所描述之化合物，且持續治療疾病所需之時長。在一些實施例中，治療所需之時長不同，且治療時長經調節以適合各個體之特定需求。舉例而言，在特定實施例中，投與本文所描述之化合物或含有該化合物之調配物，持續至少2週、約1個月至約5年。 實例
以下實例僅出於說明之目的而提供，且不限制本文中所提供的申請專利範圍之範疇。
如上文及本發明之說明書通篇中所使用，除非另外指示，否則以下縮寫應理解為具有以下含義：  acac                        乙醯基丙酮  CAN或MeCN            乙腈  AcOH                      乙酸  Ac                           乙醯基  i-AmOH                   異戊醇或3-甲基-1-丁醇  t-AmOH                   三級戊醇或2-甲基-2-丁醇  BINAP                    2,2'-雙(二苯膦基)-1,1′-聯二萘  Bn                           苯甲基  BOC 或 Boc             胺基甲酸三級丁酯  i-Bu                        異丁基  t-Bu                        三級丁基  Cy                           環己基  CDI                         1,1-羰基二咪唑  CPME                      環戊基甲醚  DBA 或 dba              二亞苄基丙酮  DCE                        二氯乙烷(ClCH 2CH 2Cl)  DCM                       二氯甲烷(CH 2Cl 2)  DHP                        3,4-二氫哌喃  DIBAL-H                 氫化二異丁基鋁  DIPEA 或 DIEA        二異丙基乙胺  DMAP                     4-(N,N-二甲胺基)吡啶  DME                       1,2-二甲氧基乙烷  DMF                       N,N-二甲基甲醯胺  DMA N,N-二甲基乙醯胺  DMPU                     N,N′-二甲基丙烯脲  DMSO                     二甲亞碸  Dppf 或 dppf            1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵  EDC 或 EDCI N-(3-二甲胺基丙基)- N'-乙基碳化二亞胺  EEDQ                      2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉鹽酸鹽  eq                           當量  Et                           乙基  Et 2O                        二乙醚  EtOH                       乙醇  EtOAc                     乙酸乙酯  HATU                      3-氧化六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠  HMPA                     六甲基磷醯胺  HOBt                       1-羥基苯并三唑  HPLC                      高效液相層析  IBX                         2-碘氧基苯甲酸  KOAc                      乙酸鉀  KHMDS                   雙(三甲基矽基)醯胺化鉀  NaHMDS                 雙(三甲基矽基)醯胺化鈉  LiHMDS                  雙(三甲基矽基)醯胺化鋰  LAH                        酸酐鋰鋁  LCMS                      液相層析質譜法  2-MeTHF                 2-甲基四氫呋喃  Me                          甲基  MeOH                     甲醇  MOM                       甲氧基甲醚  MS                          質譜分析  Ms                          甲磺醯基  MTBE                      甲基三級丁基醚  NBS N-溴丁二醯亞胺  NCS N-氯丁二醯亞胺  NIS N-碘丁二醯亞胺  NMM N-甲基-𠰌啉  NMP N-甲基-吡咯啶-2-酮  NMR                       核磁共振  OTf                         三氟甲烷磺酸酯  PCC                        氯鉻酸吡啶  PE                           石油醚  PG                          保護基  Ph                           苯基  PPTS                       對甲苯磺酸吡錠  iPr/i-Pr                    異丙基  RP-HPLC                 逆相高壓液相層析  rt                            室溫  TBS                        三級丁基二甲基矽基  TBAF                      氟化四正丁基銨  TBAI                       碘化四正丁基銨  TEA                        三乙胺  TFA                        三氟乙酸  THF                        四氫呋喃  TLC                        薄層層析法  TMEDA                   N,N,N′,N′-四甲基乙二胺  TMS                        三甲基矽基  TsOH/ p-TsOH           對甲苯磺酸 中間物 1 2-(3-( 苯甲氧基 )-4,5- 二氟苯基 ) 苯并 [ d] 㗁 唑 -5- 甲酸甲酯
Figure 02_image1095
在室溫下將二甲基甲醯胺(0.05 mL)添加至4,5-二氟-3-(苯基甲氧基)苯甲酸(1.29 g，4.90 mmol)及乙二醯氯(0.65 mL，7.58 mmol)於DCM (20 mL)中之懸浮液中。將反應物攪拌80 min，濃縮，溶解於DCM (30 mL)中，再濃縮，在真空下乾燥，且接著溶解於二㗁烷(20 mL)中。將該溶液添加至3-胺基-4-羥基苯甲酸甲酯(730 mg，4.37 mmol)及二㗁烷(20 mL)之溶液中。攪拌混合物75 min之後，將甲磺酸(1.6 mL，24.5 mmol)添加至反應物中。將混合物在100℃下加熱18 h，冷卻至室溫，稀釋(100 mL EtOAc)，洗滌(75mL飽和NaHCO 3及隨後75 mL鹽水)，乾燥(Na 2SO 4)，且接著濃縮。殘餘物用乙腈(30 mL)濕磨，得到2-(3-(苯甲氧基)-4,5-二氟苯基)苯并[d]㗁唑-5-甲酸甲酯(800 mg，41%)。藉由矽膠層析(0-15% EtOAc/己烷)純化濾液，得到額外75 mg之材料。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.36-8.32 (m, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 7.96-7.88 (m, 2H), 7.85 (ddd, J= 1.8, 6.7, 10.2 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.49-7.36 (m, 3H), 5.41 (s, 2H), 3.93-3.89 (m, 3H)；LCMS 396.0 [M+H] +。
以類似於針對中間物1所描述之方式合成以下中間物。
中間物 結構 名稱 [M+H] +
1.01
Figure 02_image1097
 5-溴-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)苯并[ d]㗁唑 321.9
1.02
Figure 02_image1099
 6-溴-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)苯并[ d]㗁唑 321.8
1.03
Figure 02_image1101
 2-(3-(苯甲氧基)-4,5-二氟苯基)-5-溴-6-氯苯并[ d]㗁唑 451.9
1.04
Figure 02_image1103
 2-(3-(苯甲氧基)-4,5-二氟苯基)-5-溴苯并[ d]㗁唑 415.9
中間物 2 3- 胺基 - N- 環丁基 -4- 羥基苯甲醯胺
Figure 02_image1105
步驟 1: N- 環丁基 -4- 羥基 -3- 硝基苯甲醯胺
在室溫下將二異丙基乙胺(5.80 mL，33.3 mmol)添加至4-羥基-3-硝基苯甲酸(3.02 g，16.5 mmol)及HATU (7.51 g，19.8 mmol)於DMF (45 mL)中之混合物中。將混合物攪拌30 min。將環丁基胺( 2.1 mL，24.7 mmol)添加至反應物中。將混合物攪拌隔夜且接著經稀釋(100 mL EtOAc)。將有機相洗滌(2×100 mL水及隨後100 mL鹽水)，乾燥(Na 2SO 4)且接著濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(0-10% EtOAc/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之 N-環丁基-4-羥基-3-硝基苯甲醯胺(2.3 g，59%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 11.57 (s, 1H), 8.71 (br d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 2.2, 8.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 2.26-2.17 (m, 2H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 2H)。 步驟 2 ： 3- 胺基 - N- 環丁基 -4- 羥基苯甲醯胺
將 N-環丁基(4-羥基-3-硝基苯基)甲醯胺(2.30 g，9.74 mmol)、10% Pd/C (0.21 g)、THF (40 mL)及乙醇(40 mL)之混合物在氫氣囊下攪拌2 h，隨後過濾。將濾餅洗滌(20 mL THF)，且濃縮濾液。將殘餘物濕磨(50 mL DCM)，得到呈灰色固體狀之3-胺基- N-環丁基-4-羥基苯甲醯胺(1.45 g，72%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 9.82-9.15 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.10 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 2.1, 8.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.01-4.45 (m, 2H), 4.43-4.27 (m, 1H), 2.24-2.10 (m, 2H), 2.10-1.94 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 2H)；LCMS 206.9 [M+H] +。
以類似於針對中間物2所描述之方式合成以下中間物。
中間物 結構 名稱 [M+H] +
2.01
Figure 02_image1107
 3-胺基- N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-羥基苯甲醯胺 218.9
中間物 3 2-(3-( 苯甲氧基 )-4- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 苯并 [ d] 㗁 唑 -5- 甲酸甲酯
Figure 02_image1109
將苯并[d]㗁唑-5-甲酸甲酯(300 mg，1.69 mmol)、1-(苯甲氧基)-5-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯(566 mg，1.62 mmol)、乙酸鈀(40 mg，0.18 mmol)、乙酸銅(II) (79 mg，0.43 mmol)、K 2CO 3(477 mg，3.45 mmol)、PCy 3(237 mg，0.85 mmol)及甲苯(4 mL)之混合物在微波中在160℃下加熱15 min。將反應物稀釋(100 mL)，洗滌(75 mL水及隨後75 mL鹽水)，乾燥(Na 2SO 4)，且接著濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(0-30% EtOAc/己烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之2-(3-(苯甲氧基)-4-氟-5-(三氟甲基)苯基)苯并[d]㗁唑-5-甲酸甲酯(343 mg，45%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 8.38 (s, 1H), 8.35 (br d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.06 (br d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.41 (br d, J= 7.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)；LCMS 445.9 [M+H] +。
以類似於針對中間物3所描述之方式合成以下中間物。
中間物 結構 名稱 [M+H] +
3.01
Figure 02_image1111
 2-(2-氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲酸甲酯 355.9
3.02
Figure 02_image1113
 2-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲酸甲酯 373.9
3.03
Figure 02_image1115
 2-(6-羥基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯并[ d]㗁唑-5-甲酸甲酯 339.0
中間物 4 4- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯甲酸
Figure 02_image1117
步驟 1 ： 2-(5- 溴 -2- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 (dioxaborolane)
將(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚物(273 mg，0.411 mmol)及雙(頻哪醇根基二硼) (2.87 g，11.3 mmol)於THF (30 mL)中之混合物攪拌直至獲得透明黃色溶液。將4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶(110 mg，0.41 mmol)於THF (30 mL)中之溶液添加至混合物中，且攪拌反應物直至反應物變為深棕色溶液。將4-溴-1-氟-2-(三氟甲基)苯(5.0 g，20.6 mmol)添加至混合物中。將反應物攪拌隔夜，緩慢傾倒入H 2O (60 mL)中，且接著萃取(3×50 mL EtOAc)。將合併之有機層洗滌(100 mL鹽水)，乾燥(Na 2SO 4)，過濾且接著濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(70% EtOAc/石油醚)純化，得到呈紅色油狀之2-(5-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(3.0 g，39%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.13-8.11 (m, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 1.31 (s, 12H)。 步驟 2 ： 5- 溴 -2- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯酚
將過氧化氫(18.4 g，162 mmol)緩慢添加至2-(5-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(3.0 g，8.13 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌2 h，藉由緩慢添加飽和Na 2SO 3(70 mL)來淬滅，攪拌0.5 h，且接著萃取(3×50 mL EtOAc)。將合併之有機層洗滌(100 mL鹽水)，乾燥(Na 2SO 4)，過濾且接著濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(30%EtOAc/石油醚)純化，得到呈油狀之5-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯酚(1.8 g，85%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 11.13 (s, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.27-7.26 (m, 1H)。 步驟 3 ： 5- 溴 -2- 氟 -1-( 甲氧基甲氧基 )-3-( 三氟甲基 )
在0℃下將MOMCl (677 mg，8.41 mmol)逐滴添加至5-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯酚(1.8 g，6.95 mmol)及DIPEA (1.35 g，10.4 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌隔夜，緩慢傾倒入H 2O (40 mL)中，且接著萃取(3×30 mL EtOAc)。將合併之有機層洗滌(70 mL鹽水)，乾燥(Na 2SO 4)，過濾且接著濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(10% EtOAc/石油醚)純化，得到呈無色油狀之5-溴-2-氟-1-(甲氧基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯(1.4 g，66%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 7.80 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.42 (s, 3H)。 步驟 4 ： 4- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯甲酸 甲 酯
將Pd(dppf)Cl 2(338 mg，0.461 mmol)添加至5-溴-2-氟-1-(甲氧基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯(1.4 g，4.62 mmol)及Et 3N (2.34 g，23.1 mmol)於MeOH (20 mL)中之混合物中。將懸浮液用3次真空/CO循環脫氣，在CO (15 psi)下在70℃下攪拌隔夜，且接著濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(10% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之4-氟-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.0 g，76%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.08 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.44 (s, 3H)。 步驟 5 ： 4- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯甲酸
將LiOH·H 2O (2.97 g，70.9 mmol)添加至4-氟-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.0 g，3.54 mmol)、THF (20 mL)、H 2O (10 mL)及MeOH (10 mL)之混合物中。將混合物在50℃下攪拌2 h且濃縮以移除MeOH。將鹽酸水溶液(1 M)緩慢添加混合物中以將pH調節至6，且萃取混合物(3×50 mL EtOAc)。將合併之有機層洗滌(100 mL鹽水)，乾燥(Na 2SO 4)，過濾且接著濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(10% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之4-氟-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(1.0 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.43 (s, 3H)。 中間物 5 2-(4- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 㗁 唑并 [5,4-c] 吡啶 -6- 甲酸甲酯
Figure 02_image1119
步驟 1 ： 4-(4- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯甲醯胺基 )-5- 碘吡啶甲酸甲酯
將T 3P (50%於EtOAc中，6.15 mmol)及TEA (3.77 g，37.2 mmol)添加至中間物4 (500mg，1.86 mmol)及4-胺基-5-碘吡啶甲酸甲酯(518 mg，1.86 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中。將混合物在室溫下攪拌隔夜，緩慢傾倒入H 2O (50 mL)中，且接著萃取(3×40 mL EtOAc)。將合併之有機層洗滌(100 mL鹽水)，乾燥(Na 2SO 4)，過濾且接著濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(60% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之4-(4-氟-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-5-碘吡啶甲酸甲酯(240 mg，21%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.50 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.46 (s, 3H)。 步驟 2 ： 2-(4- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 㗁 唑并 [5,4-c] 吡啶 -6- 甲酸甲酯
在N 2下將CuI (7.9 mg，0.041 mmol)、1,10-啡啉(3.7 mg，0.02 mmol)及Cs 2CO 3(136 mg，0.42 mmol)添加至4-(4-氟-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-5-碘吡啶甲酸甲酯(110 mg，0.208 mmol)於DME (5 mL)中之混合物中。將混合物在90℃下加熱隔夜且過濾。將濾液濃縮且接著藉由矽膠層析(60% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-(4-氟-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)㗁唑并[5,4-c]吡啶-6-甲酸甲酯(27 mg，32%)。LCMS: 401.1 [M+H] +。
以類似於針對中間物5所描述之方式由中間物4合成以下中間物。
中間物 結構 名稱 [M+H] +
5.01
Figure 02_image1121
 6-溴-2-(4-氟-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)㗁唑并[4,5-c]吡啶 420.9
5.02 (1,2)
Figure 02_image1123
 6-溴-2-(4-氟-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)苯并[ d]㗁唑 420.0
所使用之替代性條件：1.步驟1：HATU、DIEA、DMF、rt、1 h；2.步驟2：DIEA、PPh 3、THF、rt、ON。 中間物 6 2-(3-( 苯甲氧基 )-4,5- 二氟苯基 ) 苯并 [ d] 㗁 唑 -5- 甲酸
Figure 02_image1125
在室溫下將氫氧化鈉(2 N，5.0 mL，10.0，mmol)添加至中間物1 (800 mg，2.02 mmol)於THF (20 mL)及甲醇(5 mL)中之懸浮液中。將混合物攪拌3天，濃縮以移除有機相，稀釋(20 mL水)，且接著酸化(約1 mL濃HCl)。沈澱物藉由過濾來收集且風乾，得到呈灰色固體狀之2-(3-()-4,5-二氟苯基)苯并[d]㗁唑-5-甲酸(760 mg，98%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ:13.53-12.93 (m, 1H), 8.33 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.11-8.06 (m, 1H), 7.96-7.84 (m, 3H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 1H), 5.45-5.39 (m, 2H)；LCMS 381.9 [M+H] +。
以類似於針對中間物6所描述之方式合成以下中間物。
中間物 結構 名稱 [M+H] +
6.01
Figure 02_image1127
 2-(3-(苯甲氧基)-4-氟-5-(三氟甲基)苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲酸 432.0
6.02
Figure 02_image1129
 2-(2-氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲酸 341.9
6.03
Figure 02_image1131
 2-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲酸 359.8
6.04 (1)
Figure 02_image1133
 2-(6-羥基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯并[ d]㗁唑-5-甲酸 324.9
所使用之替代性條件：1. 1 N NaOH、THF、rt、ON。 中間物 7 5-(4-( 甲基磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯并 [ d] 㗁 唑
Figure 02_image1135
步驟 1 ： 4-(4-( 甲基磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-2- 硝基苯酚
4-溴-2-硝基苯酚(1.00 g，4.59 mmol)、1-甲磺醯基哌𠯤(1.12 g，6.82 mmol)、RuPhos (0.22 g，0.46 mmol)、NaO t Bu (1.33 g，13.8 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.21 g，0.23 mmol)及二㗁烷(10 mL)之混合物藉由使氮氣鼓泡通過懸浮液來脫氣5 min，在90℃下加熱3 h，冷卻至室溫，稀釋(100 mL EtOAc)，洗滌(100 mL飽和NH 4Cl及隨後100 mL鹽水)乾燥(Na 2SO 4)，且接著濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(10-50% EtOAc/己烷)純化，得到呈淡紅棕色固體狀之4-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-2-硝基苯酚(1.38 g，69%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.39 (s, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.06 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 3.24 (br d, J= 4.2 Hz, 4H), 3.22-3.14 (m, 4H), 2.93 (s, 3H)；LCMS 301.9 [M+H] +。 步驟 2 ： 2- 胺基 -4-(4-( 甲基磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯酚
將4-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-2-硝基苯酚(950 mg，3.15 mmol)、鈀/碳(10%，95 mg)、THF (30 mL)及乙醇(30 mL)之混合物在氫氣囊下攪拌90 min，隨後經由矽藻土栓塞過濾。將濾餅沖洗(30 mL THF)，且濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之2-胺基-4-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)苯酚(855 mg，82%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.49 (s, 1H), 6.52 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.03 (m, J= 8.6 Hz, 1H), 4.45 (br s, 2H), 3.25-3.17 (m, 4H), 3.02-2.96 (m, 4H), 2.96-2.86 (m, 3H)；LCMS 271.9 [M+H] +。 步驟 3 ： 5-(4-( 甲基磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯并 [ d] 㗁 唑
將2-胺基-4-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)苯酚(200 mg，0.74 mmol)及原甲酸三乙酯(1 mL)之混合物在微波中在110℃下加熱30 min，濃縮，且接著藉由矽膠層析(10-80% EtOAc/己烷)純化，得到呈米色固體狀之5-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)苯并[d]㗁唑(123 mg，59%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.65 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 3.27 (m, 8H), 2.94 (s, 3H)；LCMS 281.8 [M+H] +。 中間物 8 5- 溴 -2-(3- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 苯并 [ d] 㗁 唑
Figure 02_image1137
將乙酸銅(II) (44 mg，0.24 mmol)添加至3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲醛(500 mg，2.45 mmol)及2-胺基-4-溴苯酚(507 mg，2.69 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中。將混合物在110℃下加熱3 h，冷卻至室溫，傾倒入水(30 mL)中，且接著萃取(3×30 mL EtOAc)。將合併之有機層洗滌(2×30 mL鹽水)，乾燥(Na 2SO 4)，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=90/1至70 /1)純化，得到呈黃色固體狀之5-溴-2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)苯并[d]㗁唑(505 mg，55%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.11 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.97 (s, 3H)；LCMS: 371.9 [M+H] +。
以類似於針對中間物8所描述之方式合成以下中間物。
中間物 結構 名稱 [M+H] +
8.01
Figure 02_image1139
 6-溴-2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)苯并[ d]㗁唑 372.0
8.02
Figure 02_image1141
 5-溴-2-(4-氟-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)苯并[ d]㗁唑 419.9
中間物 9 4- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯甲醛
Figure 02_image1143
在-78℃下將正丁基鋰溶液(2.6 mL，6.5 mmol，2.5 M於正己烷中)添加至5-溴-2-氟-1-(甲氧基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯(2.0 g，6.60 mmol)及THF (15 mL)之混合物中。混合物用3次真空/N 2循環脫氣且在-78℃下攪拌0.5 h。在添加DMF (1.0 mL，13.2 mmol)之後，在-78℃下攪拌混合物0.5 h，傾倒入飽和NH 4Cl (40 mL)中，且接著萃取(3×60 mL EtOAc)。將合併之有機層洗滌(80 mL鹽水)，乾燥(Na 2SO 4)，過濾且接著濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(5% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之4-氟-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲醛(233 mg，14%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): 10.01 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.45 (s, 3H)。 中間物 10 3-( 苯甲氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯甲酸
Figure 02_image1145
步驟 1 ： 3-( 苯甲氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯甲酸 甲 酯
在室溫下將苯甲基溴(0.90 mL，7.79 mmol)添加至5-羥基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.14 g，5.18 mmol)、K 2CO 3(1.48 g，10.7 mmol)及丙酮(50 mL)之混合物中。將混合物攪拌隔夜且隨後濃縮。將殘餘物溶解(100 mL EtOAc)，洗滌(75 mL水及隨後75 mL鹽水)，乾燥(Na 2SO 4)，濃縮，且接著藉由矽膠層析(0-5% EtOAc/己烷)純化，得到呈無色油狀之3-(苯甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.47 g，92%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 7.81 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)。 步驟 2 ： 3-( 苯甲氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯甲酸
將3-(苯甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.47 g，4.74 mmol)及NaOH (2 M 12 mL，24 mmol)於THF (25 mL)及甲醇(12 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜，濃縮，稀釋(50 mL水)，且接著酸化(1 N HCl，25 mL)。藉由過濾收集沈澱物，得到呈白色固體狀之3-(苯甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(1.31 g，93%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 13.54 (br s, 1H), 7.78 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 1H), 5.28 (s, 2H)。 中間物 11 2-(2,4- 二氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環
Figure 02_image1147
步驟 1 ： 2-(3- 溴 -2,6- 二氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環
將(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚物(1.13 g，1.71 mmol)、4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶(0.46 g，1.71 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(23.9 g，94 mmol)之混合物抽成真空且用氮氣再填充3次。添加環戊基甲基醚(90 mL)，且將混合物抽成真空且用氮氣再吹掃3次。添加4-溴-1,5-二氟-2-(三氟甲基)苯(22.3 g，85 mmol)。將反應物在100℃下加熱隔夜，冷卻至室溫，在減壓下濃縮，且接著藉由矽膠層析(0-20% EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之2-(3-溴-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(29.3 g，84%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.32 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 1.32 (s, 12H)。 步驟 2 ： 3- 溴 -2,6- 二氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯酚
將過氧化氫(30 w/w於H 2O中，69 mL)緩慢添加至2-(3-溴-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(23.6 g，61 mmol)於甲醇(240 mL)中之溶液中。將澄清溶液在室溫下攪拌5 h，藉由歷經約1 h緩慢添加飽和Na 2S 2O 3水溶液來淬滅，攪拌30 min，且接著用EtOAc萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)，過濾，在減壓下濃縮且接著藉由矽膠層析(0-20% EtOAc/庚烷)純化，得到呈半固體狀之3-溴-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚(16.9 g，73%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 11.62 (s, 1H), 7.56 (t, J= 6.8 Hz, 1H)。 步驟 3 ： 1- 溴 -2,4- 二氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯
在0℃下將氯甲基甲基醚(0.51 mL，6.77 mmol)及DIEA (1.57 mL，9.0 mmol)添加至3-溴-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚(1.25 g，4.51 mmol)於CH 2Cl 2(10 mL)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌過夜，用水稀釋，且接著用CH 2Cl 2萃取。水層用CH 2Cl 2萃取。將合併之有機物乾燥(MgSO 4)，過濾，在減壓下濃縮，且接著藉由矽膠層析(0-20% EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色油狀之1-溴-2,4-二氟-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯(0.89 g，58%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 7.99 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.51 (s, 3H)。 步驟 4 ： 2-(2,4- 二氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環
將1-溴-2,4-二氟-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯(0.47 g，1.46 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(558 mg，2.2 mmol)及KOAc(287 mg，2.92 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之混合物抽成真空且用氮氣填充3次。添加Pd(dppf)Cl 2(54 mg，0.07 mmol)。將混合物脫氣且用氮氣再填充3次，在80℃下加熱3天，冷卻至室溫，在減壓下濃縮，且接著藉由矽膠層析(0-20% EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色油狀之2-(2,4-二氟-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(0.36 g，63%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 7.62 (br t, J= 6.7 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.44-1.25 (m, 12H)。
以類似於針對中間物11，步驟4所描述之方式合成以下中間物。
中間物 結構 名稱 H'NMR
11.01
Figure 02_image1149
 2-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): 7.35-7.20 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)
所使用之替代性條件：105℃，隔夜。 中間物 12 2-(3-( 苯甲氧基 )-2,4- 二氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環
Figure 02_image1151
步驟 1 ： (2,6- 二氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 硼酸
在-78℃在N 2下將正丁基鋰(2.5 M於己烷中，171 mL，428 mmol)逐滴添加至2,4-二氟-1-(三氟甲基)苯(60.0 g，330 mmol)於Et 2O (約400 mL)中之混合物中。將反應物攪拌1 h。在-78℃下逐滴添加含硼酸三甲酯(44.7 mL，395 mmol)之Et 2O (200 mL)。將反應物攪拌1 h，使其緩慢升溫至室溫，攪拌10 h，且接著在冰冷卻下用HCl水溶液(1 M，500 mL)緩慢淬滅。將有機層分離且用鹽水(300 mL)洗滌，得到於Et 2O (約600 mL)中呈溶液形式之(2,6-二氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸。LCMS: 225.1 [M-H] -。 步驟 2 ： 2,6- 二氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯酚
在0℃下將過氧化氫(166 mL，1.72 mol，於H 2O中30%純度)添加至(2,6-二氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸(74.4 g，329 mmol)於Et 2O (約600 mL)中之溶液中。將混合物加熱至40℃，攪拌4 h，且隨後使其冷卻至室溫。分離水層。將有機層冷卻至0℃且接著用Na 2SO 3水溶液(20%於H 2O中，約500 mL)淬滅，保持溫度＜20℃。分離有機層。用EtOAc (2×300 ml)萃取水層。將有機層合併，用水(2×300 ml)洗滌，用鹽水(300 ml)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾，濃縮，且接著藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=50:1至5:1)純化，得到呈黃色油狀之2,6-二氟-3-(三氟甲基)苯酚(41.3 g，63%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 11.01 (s, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H)；LCMS: 196.9 [M-H] -。 步驟 3 ： 2-( 苯甲氧基 )-1,3- 二氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯
在室溫下將苯甲基溴(43.2 mL，363 mmol)添加至2,6-二氟-3-(三氟甲基)苯酚(60.3 g，303 mmol)、K 2CO 3(126 g，909 mmol)及DMF (600 mL)之混合物中。將混合物在50℃下攪拌12 h，冷卻至室溫，傾倒入H 2O (500 mL)中，且接著用EtOAc (3×300 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(300 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾，濃縮，且接著藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=100:1至10:1)純化，得到呈黃色油狀之2-(苯甲氧基)-1,3-二氟-4-(三氟甲基)苯(54.5 g，62%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 7.56-7.50 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 6H), 5.24 (s, 2H)。 步驟 4 ： 2 -(3-( 苯甲氧基 )-2,4- 二氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環
在N 2下將(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚物(92.1 mg，0.139 mmol)及4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶(37.2 mg，0.139 mmol)添加至2-(苯甲氧基)-1,3-二氟-4-(三氟甲基)苯(4.01 g，13.88 mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼戊環) (2.93 g，11.52 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中。將混合物在80℃下攪拌4 h，冷卻至室溫，濃縮，且接著藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=100/1至10/1)純化，得到呈白色固體狀之2-(3-(苯甲氧基)-2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(5.3 g，92%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 7.45 (t, 1H), 7.43-7.38 (m, 5H), 5.22 (s, 2H), 1.31 (s, 12H)。
遵循針對中間物12 (步驟1至2)、中間物11 (步驟3)且接著中間物12 (步驟4)所述之程序由2,4-二氟-1-(三氟甲基)苯合成以下中間物。
中間物 結構 名稱
11
Figure 02_image1153
 2-(2,4-二氟-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環
中間物 13 4-( 苯甲氧基 )-3,5- 二氟 -2-( 三丁基錫烷基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶
Figure 02_image1155
步驟 1 ： 4-( 苯甲氧基 )-3,5- 二氟吡啶
在室溫下在N 2下將氫化鈉(1.32 g，33.07 mmol，60%純度)逐份添加至3,4,5-三氟吡啶(4.01 g，30.06 mmol)及BnOH (3.58 g，33.07 mmol)於DMF (50 mL)中之混合物中。將混合物在室溫下攪拌1 h，緩慢傾倒入H 2O (40 mL)中，且接著用乙酸乙酯(4×20 mL)萃取。有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，且接著藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=20:1至13:1)純化，得到呈無色液體狀之4-(苯甲氧基)-3,5-二氟吡啶(6.20 g，93%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.25 (s, 2H), 7.47-7.34 (m, 5H), 5.42 (s, 2H)；LCMS: 222.1 [M+H] +。 步驟 2 ： 4-( 苯甲氧基 )-3,5- 二氟 -2- 碘吡啶
在-78℃下在N 2下將正丁基鋰(7.05 mL，17.63 mmol，2.5 M於己烷中)逐滴添加至4-(苯甲氧基)-3,5-二氟吡啶(3.02 g，13.56 mmol)於THF (35 mL)中之混合物中。將反應物攪拌1 h。在-78℃下逐滴添加含碘(5.16 g，20.34 mmol)之THF (10 mL)。將所得混合物攪拌1 h，使其升溫至室溫，緩慢添加至飽和Na 2SO 3水溶液(80 mL)中，且接著用乙酸乙酯(4×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且接著藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=50/1至20/1)純化，得到呈黃色固體狀之4-(苯甲氧基)-3,5-二氟-2-碘吡啶(1.80 g，38%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.10 (s, 1H), 7.46-7.35 (m, 5H), 5.41 (s, 2H)；LCMS: 347.9 [M+H] +。 步驟 3 ： 4-( 苯甲氧基 )-3,5- 二氟 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶
在N 2下將2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(5.45 g，28.4 mmol)及CuI (5.40 g，28.4 mmol)添加至4-(苯甲氧基)-3,5-二氟-2-碘吡啶(1.97 g，5.68 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中。將混合物在70℃下攪拌4 h且接著使其冷卻至室溫。藉由過濾移除固體。濾液用乙酸乙酯(20 mL)及NH 3·H 2O水溶液(100 mL，9%水溶液)稀釋。分離水層，且用二乙醚(10 mL)萃取。合併之有機層用NH 3·H 2O水溶液(3×20 mL，9%水溶液)洗滌，用水(50 mL)洗滌，用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾，濃縮，且接著藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=1/0至10/1)純化，得到呈無色液體狀之4-(苯甲氧基)-3,5-二氟-2-(三氟甲基)吡啶(1.30 g，79%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.30 (s, 1H), 7.49-7.34 (m, 5H), 5.48 (s, 2H)；LCMS: 290.0 [M+H] +。 步驟 4 ： 4-( 苯甲氧基 )-3,5- 二氟 -2-( 三丁基錫烷基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶
在-78℃下在N 2下將二異丙胺鋰(3.4 mL，6.74 mmol，2 M於THF中)逐滴添加至4-(苯甲氧基)-3,5-二氟-2-(三氟甲基)吡啶(1.30 g，4.50 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中。將混合物在-78℃下攪拌0.5 h。逐滴添加 n-Bu 3SnCl (4.8 mL，17.98 mmol)。將混合物攪拌1 h，用飽和KF (50 mL)淬滅，且接著在室溫下攪拌0.5 h。濾出固體，且將濾餅用乙酸乙酯(20 mL)洗滌。濾液用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，且接著藉由矽膠層析(石油醚)純化，得到呈無色液體狀之4-(苯甲氧基)-3,5-二氟-2-(三丁基錫烷基)-6-(三氟甲基)吡啶(1.60 g，61%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.48-7.31 (m, 5H), 5.40 (s, 2H), 1.62 1.49 (m, 6H), 1.38-1.28 (m, 6H), 1.22-1.09 (m, 6H), 0.89 (t, 9H)；LCMS: 580.2 [M+H] +。 中間物 14 6- 溴 -3- 碘 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑
Figure 02_image1157
將對甲苯磺酸(12 mg，0.062 mmol)添加至6-溴-3-碘- 1H-吲唑(2.0 g，6.19 mmol)於THF (18 mL)中之混合物中。將混合物在70℃下加熱1 h。添加3,4-二氫-2H-哌喃(521 mg，6.19 mmol)。將混合物在70℃下加熱隔夜，使其冷卻至室溫，稀釋(5 mL飽和NaHCO 3及隨後80 mL水)，且接著萃取(4×20 mL EtOAc)。將合併之有機層濃縮且接著藉由矽膠層析(0-5% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之6-溴-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(1.59 g，63%)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6): δ 7.79-7.74 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 5.87 (d, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 2.40-2.27 (m, 1H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 2H)；LCMS: 407.0 [M+H] +。
以類似於針對中間物14所描述之方式由6-溴-3-碘- 1H-吡唑并[4,3-c]吡啶合成以下中間物。
中間物 結構 名稱 [M+H] +
14.01
Figure 02_image1159
 6-溴-3-碘-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑并[4,3-c]吡啶 407.9
中間物 15 6- 氯 -5- 氟 -3- 碘 -1- 甲基 -1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡啶
Figure 02_image1161
步驟 1 ： 6-( 三級丁氧基 )-2,5- 二氟 菸鹼腈
在0℃下將 t-BuOK(20 g，178 mmol)、 t-BuOH (140 mL)及THF (30 mL)之溶液添加至2,5,6-三氟菸鹼腈(25 g，158 mmol)、DMSO (7.34 g，94.0 mmol)、 t-BuOH (180 mL)及THF (40 mL)之溶液。使混合物升溫至室溫，攪拌2 h，傾倒入水(600 mL)中，且接著用EtOAc (2×400 mL)萃取。將有機層合併，用水(2×100 mL)洗滌，用鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾，濃縮，且接著藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=50/1)純化，得到呈黃色油狀之6-(三級丁氧基)-2,5-二氟菸鹼腈(22 g，65%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.47 (dd, 1H), 1.61 (s, 9H)；LCMS: 213.1 [M+H] +。 步驟 2 ： 6-( 三級丁氧基 )-2,5- 二氟菸鹼醛
在-78℃下將DIBAL-H (1 M於甲苯中，122 mL，122 mmol)添加至6-(三級丁氧基)-2,5-二氟菸鹼腈(17 g，80 mmol)於DCM (350 mL)中之溶液中。使混合物升溫至室溫持續5 h，傾倒入飽和Seignette鹽水溶液(500 mL)中，且接著用EtOAc (2×300 mL)萃取。將有機層合併，用水(2×100 mL)洗滌，用鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾，濃縮，且接著藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=20/1)純化，得到呈黃色油狀之6-(三級丁氧基)-2,5-二氟菸鹼醛(10 g，58%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.00 (s, 1H), 8.18-8.04 (m, 1H), 1.64 (s, 9H)。 步驟 3 ： 6-( 三級丁氧基 )-5- 氟 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶
將6-(三級丁氧基)-2,5-二氟菸鹼醛(10 g，46.5 mmol)、NH 2NH 2·H 2O (98%，42 g，823 mmol)及NMP (120 mL)之混合物在130℃下攪拌5 h，使其冷卻至室溫，傾倒入水(700 mL)中且接著過濾。將濾餅溶解於EtOAc (800 mL)中。有機相用水(2×300 mL)洗滌，用鹽水(200 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾，濃縮，且接著藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=10/1)純化，得到呈黃色固體狀之6-(三級丁氧基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(7.7 g，79%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 13.36 (br s, 1H), 8.04-7.83 (m, 2H), 1.64 (s, 9H)；LCMS: 210.1 [M+H] +。 步驟 4 ： 6-( 三級丁氧基 )-5- 氟 -3- 碘 - 1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶
在0℃下將氫氧化鉀(13.4 g，239 mmol)添加至6-(三級丁氧基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(10 g，47.8 mmol)、I 2(24.3 g，95.6 mmol)及DMF (200 mL)之溶液中。使混合物升溫至室溫隔夜，傾倒入水(500 mL)中，且接著用EtOAc (2×300 mL)萃取。將有機層合併，用水(2×200 mL)洗滌，用鹽水(200 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾，濃縮且接著藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=20/1)純化，得到呈黃色固體狀之6-(三級丁氧基)-5-氟-3-碘- 1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(13.23 g，82%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 13.77 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 1.63 (s, 9H)；LCMS: 336.0 [M+H] +。 步驟 5 ： 6-( 三級丁氧基 )-5- 氟 -3- 碘 -1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶
將6-(三級丁氧基)-5-氟-3-碘- 1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(16.0 g，47.7 mmol)、MeI (13.6 g，95.5 mmol)、K 2CO 3(26.4 g，191 mmol)及DMF (160 mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜，傾倒入水(600 mL)中，且接著用EtOAc (2×600 mL)萃取。將有機層合併，用水(2×300 mL)洗滌，用鹽水(300 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾，濃縮，且接著藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=40/1)純化，得到呈黃色固體狀之6-(三級丁氧基)-5-氟-3-碘-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(12.7 g，76%)及呈黃色固體狀之6-(三級丁氧基)-5-氟-3-碘-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.2 g，7%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 7.69 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.66 (s, 9H)；LCMS: 350.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 7.58 (d, 1H), 4.07 (s, 3H), 1.59 (s, 9H)；LCMS: 350.0 [M+H] +。 步驟 6 ： 6- 氯 -5- 氟 -3- 碘 -1- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶
在室溫下將氯氧化磷(V) (84.15 g，548.8 mmol)添加至6-(三級丁氧基)-5-氟-3-碘-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(8.5 g，24.4 mmol)於DMF (160 mL)中之混合物中。將混合物在100℃下攪拌3.5 h，使其冷卻至室溫，且濃縮。將含有一些DMF之殘餘混合物逐滴添加至NaHCO 3(1000 mL)且接著用EtOAc (2×300 mL)萃取。將有機層合併，用水(2×200 mL)洗滌，用鹽水(200 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾，濃縮且接著藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=50/1)純化，得到呈黃色固體狀之6-氯-5-氟-3-碘-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(6.66 g，87%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.13 (d, 1H), 4.01 (s, 3H)；LCMS: 312.0 [M+H] +。 中間物 16 6- 氯 -7- 氟 -1 H- 吡唑并 [4,3- c ] 吡啶
Figure 02_image1163
步驟 1 ： 6- 氯 -5- 氟菸鹼酸
在20℃下將高錳酸鉀(53.1 g，335 mmol)一次性添加至2-氯-3-氟-5-甲基吡啶(8.05 g，54.9 mmol)於吡啶(約80 mL)及H 2O (約80 mL)中之混合物中。將混合物加熱至100℃，攪拌2 h，冷卻至0℃，傾倒入中Na 2S 2O 3水溶液(約1000 mL)中，且接著攪拌30 min。將水相調節至pH約1。過濾沈澱物，且將濾餅用H 2O (約30 mL)洗滌且接著在真空下濃縮，得到呈白色固體狀之6-氯-5-氟菸鹼酸(7.02 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.91 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.30-8.27 (m, 1H)；LCMS: 173.9 [M-H] -。 步驟 2 ： 6- 氯 -5- 氟 -4- 碘菸鹼酸
在-78℃下在N 2下歷經30 min時間段將正丁基鋰(2.5 M於正己烷中，23.6 mL)逐滴添加至2,2,6,6-四甲基哌啶(10.1 mL，58.9 mmol)於THF (70 mL)中之溶液中。將反應混合物在-78℃下攪拌1 h。歷經30 min時間段將6-氯-5-氟菸鹼酸(6.91 g，39.3 mmol)於THF (50 mL)中之混合物逐滴添加至反應混合物中。使反應混合物緩慢升溫至20℃，攪拌3 h，且接著冷卻至-78℃。在-78℃下歷經30 min時間段將I 2(9.98 g，39.3 mmol)於THF (10 mL)中之混合物逐滴添加至反應混合物中。使反應混合物緩慢升溫至20℃，再攪拌10 h，且接著傾倒入飽和NH 4Cl水溶液(150 mL)中。水相用乙酸乙酯(3×70 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(200 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾，且接著濃縮。在20℃下用DCM (20 mL)濕磨粗產物30 min。藉由過濾收集固體，且濾餅用冷卻DCM (約5 mL)洗滌且接著乾燥，得到呈黃色固體狀之6-氯-5-氟-4-碘菸鹼酸(6.03 g，51%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 7.24 (s, 1H)；LCMS: 299.8 [M-H] -。 步驟 3 ： 6- 氯 -5- 氟 -4- 碘 -N- 甲氧基 -N- 甲基菸鹼醯胺
將6-氯-5-氟-4-碘菸鹼酸(6.02 g，19.9 mmol，1.0 eq)、 N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(2.33 g，23.9 mmol)、T 3P (26.0 mL，43.8 mmol，50%純度於EtOAc中)及Et 3N (8.3 mL，59.7mmol)於DCM (60 mL)中之溶液在20℃攪拌1 h，傾倒入H 2O (約100 mL)中，且接著用DCM (3×50 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(150 mL)洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，且接著藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至0/1)純化，得到呈黃色固體之6-氯-5-氟-4-碘- N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺(3.02 g，44%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.23 (s, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.33 (s, 3H)；LCMS: 344.9 [M+H] +。 步驟 4 ： 6- 氯 -5- 氟 -4- 碘菸鹼醛
在-78℃在N 2下將二異丁基氫化鋁溶液(1 M於甲苯中，8.94 mL，8.94 mmol)添加至6-氯-5-氟-4-碘- N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺(2.80 g，8.13 mmol)於DCM (40 mL)中之混合物中。將混合物在-78℃攪拌2 h，且接著傾倒入1 M HCl (50 mL)中。水相用DCM (3×50 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(150 mL)洗，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，且接著藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至0/1)純化，得到呈黃色固體之6-氯-5-氟-4-碘菸鹼醛(1.70 g，73%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 9.95 (s, 1H), 8.47 (s, 1H)；LCMS: 285.9 [M+H] +。 步驟 5 ： (E)-N'-((6- 氯 -5- 氟 -4- 碘吡啶 -3- 基 ) 亞甲基 )-4- 甲基苯磺醯肼
將6-氯-5-氟-4-碘菸鹼醛(1.20 g，4.20 mmol)及4-甲基苯磺醯肼(861 mg，4.62 mmol)於EtOH (10 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次。將混合物在90℃攪拌16 h，緩慢冷卻至20℃，用EtOH (5 mL)稀釋，且接著過濾。濾餅藉由冷卻EtOH (約5 mL)洗且接著在減壓下乾燥，得到呈白色固體之(E)-N'-((6-氯-5-氟-4-碘吡啶-3-基)亞甲基)-4-甲基苯磺醯肼(1.70 g，89%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 12.08-11.99 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 2.37 (s, 3H)；LCMS: 453.8 [M+H] +。 步驟 6 ： 6- 氯 -7- 氟 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶
將(E)-N'-((6-氯-5-氟-4-碘吡啶-3-基)亞甲基)-4-甲基苯磺醯肼(1.70 g，3.75 mmol)、Cu 2O (268 mg，1.87 mmol)於 i-AmOH (20 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次。將混合物在140℃攪拌12 h，用H 2O (30 mL)稀釋，且接著用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×30 mL)洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，且接著藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=20/1至3/1)純化，得到呈白色固體之6-氯-7-氟-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(250 mg，39%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 14.31 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.46-8.45 (m, 1H)；LCMS: 171.9 [M+H] +。 中間物 17 6- 溴 -4- 氟 -3- 碘 -1- 甲基 -1 H- 吲唑
Figure 02_image1165
步驟 1 ： 6- 溴 -4- 氟 -3- 碘 - 1H- 吲唑
在室溫下將 N-碘代丁二醯亞胺(6.15 g，27.4 mmol)添加至6-溴-4-氟-1H-吲唑(4.90 g，22.8 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中。將混合物在80℃下攪拌2 h，使其冷卻至室溫，且接著用H 2O (100 mL)稀釋。將混合物在室溫下攪拌1 h。濾出固體，用水(300 mL)洗滌，且接著在減壓下乾燥，得到呈淺紅色固體狀之6-溴-4-氟-3-碘- 1H-吲唑(7.5 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 13.85 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.18 (d, 1H)；LCMS: 340.8 [M+H] +。 步驟 2 ： 6- 溴 -4- 氟 -3- 碘 -1- 甲基 -1 H- 吲唑
將碳酸鉀(2.43 g，17.6 mmol)及MeI (1.67 g，11.7 mmol)添加至6-溴-4-氟-3-碘- 1H-吲唑(2.00 g，5.87 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌20 h，用H 2O (50 mL)稀釋，且接著用乙酸乙酯(2×15 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，且接著藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=20 :1至3:1)純化，得到呈白色固體狀之6-溴-4-氟-3-碘-1-甲基-1H-吲唑(1.23 g，59%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 7.94 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H), 4.04 (s, 3H)；LCMS: 354.8 [M+H] +。
以類似於針對中間物17所描述之方式合成以下中間物。
中間物 結構 名稱 [M+H] +
17.01
Figure 02_image1167
 6-溴-3-碘-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- b]吡啶 337.9
17.02
Figure 02_image1169
 6-溴-4-氯-3-碘-1-甲基-1 H-吲唑 370.9
17.03 (1)
Figure 02_image1171
 6-氯-3-碘-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶 293.7
17.04 (2)
Figure 02_image1173
 6-溴-3-氯-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶 245.9
17.05 (3)
Figure 02_image1175
 6-氯-7-氟-3-碘-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3-c]吡啶 311.8
17.06
Figure 02_image1177
 6-溴-3-碘-1,4-二甲基-1 H-吲唑 350.9
17.07 (4)
Figure 02_image1179
 6-氯-3-碘-1-(甲基- d 3)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶 297.0
17.08 (5)
Figure 02_image1181
 6-氯-3-碘-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶 294.7
17.09 (6)
Figure 02_image1183
 6-氯-3-碘-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶 293.9
所使用之替代性條件：1.步驟1：110℃，10 h；2.步驟1：NCS，DMF，室溫至80℃，3 h；3.步驟1：I 2，K 2CO 3，DMF，室溫，ON；4.僅步驟2：碘甲烷- d 3，K 2CO 3，THF，室溫，3.5 h；5.僅步驟2；6.步驟2：MeI，Cs 2CO 3，DMF，50℃，2 h。 中間物 18 6- 氯 -3-(2,4- 二氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑并 [4,3- c] 吡啶
Figure 02_image1185
中間物17.09 (0.15 g，0.51 mmol)、中間物11 (0.23 g，0.61 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(37 mg，0.051 mmol)、KF (0.12 g，2.04 mmol)、二㗁烷(2 mL)及水(0.5 mL)之混合物用氮氣吹掃5 min，在90℃下在微波中加熱30 min且接著分配於DCM與飽和NaHCO 3溶液之間。將水層分離且用DCM萃取。將合併之有機物洗滌(飽和NaHCO 3)，乾燥(Na 2SO 4)且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(0-40% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色粉末狀之6-氯-3-(2,4-二氟-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(0.18 g，85%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.99 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (t, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.56 (s, 3H)；LCMS: 408.0 [M+H] +。
以類似於針對中間物18所描述之方式合成以下中間物。
中間物 結構 名稱 [M+H] +
18 (3)
Figure 02_image1187
 6-氯-3-(2,4-二氟-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶 408.0
18.01
Figure 02_image1189
 6-溴-3-(2-氟-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶 434.1
18.02
Figure 02_image1191
 6-溴-3-(2-氟-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吲唑 433.1
18.03
Figure 02_image1193
 6-氯-3-(2,4-二氟-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶 407.9
18.04
Figure 02_image1195
 6-氯-3-(2,4-二氟-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶 409.0
18.05 (1)
Figure 02_image1197
 3-(6-溴-1 H-吲唑-3-基)-4-氟-5-(三氟甲基)苯酚 374.8
18.06 (2)
Figure 02_image1199
 6-溴-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1 H-吲唑 1H NMR
18.07 (2)
Figure 02_image1201
 6-溴-3-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑 423.0
18.08 (2)
Figure 02_image1203
 6-溴-3-(2-氟-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吲唑 503.1
18.09 (2)
Figure 02_image1205
 6-溴-3-(2-氟-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶 504.1
18.10
Figure 02_image1207
 6-氯-3-(2,4-二氟-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-氟-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶 426.0
18.11
Figure 02_image1209
 6-溴-3-(2,4-二氟-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-氟-1-甲基-1 H-吲唑 469.2
18.12 (3)
Figure 02_image1211
 3-(3-(苯甲氧基)-2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-6-溴-4-氟-1-甲基-1 H-吲唑 515.0
18.13 (4)
Figure 02_image1213
 3-(3-(苯甲氧基)-2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-6-溴-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- b]吡啶 498.0
18.14 (1)
Figure 02_image1215
 3-(3-(苯甲氧基)-2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-6-溴-4-氯-1-甲基-1 H-吲唑 531.0
18.15
Figure 02_image1217
 6-氯-3-(2,4-二氟-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶 478.1
18.16
Figure 02_image1219
 6-氯-3-(2,4-二氟-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶 407.9
18.17 (5)
Figure 02_image1221
 3-(3-(苯甲氧基)-2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-6-氯-7-氟-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶 472.1
18.18 (5)
Figure 02_image1223
 3-(3-(苯甲氧基)-2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-6-溴-1,4-二甲基-1 H-吲唑 511.1
18.19
Figure 02_image1225
 6-氯-3-(2,4-二氟-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶 479.3
18.20
Figure 02_image1227
 6-氯-3-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶 310.2
18.21
Figure 02_image1229
 3-(3-(苯甲氧基)-4-氯-2-氟苯基)-6-氯-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶 402.3
18.22 (3)
Figure 02_image1231
 3-(3-(苯甲氧基)-2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-6-氯-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶 454.0
18.23
Figure 02_image1233
 3-(3-(苯甲氧基)-2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-6-氯-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶 455.0
使用之替代性條件：1.KF，Pd(dppf)Cl 2，二㗁烷:H 2O，80-90℃；2. Pd(dppf)Cl 2，K 2CO 3，二㗁烷:H 2O，85℃；3. Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2，2 M Na 2CO 3，二㗁烷，80℃，1-2 h；4. Pd(dppf)Cl 2，1 M K 2CO 3，CH 3CN:H 2O，80℃，隔夜；5. Pd(PPh 3) 4，K 2CO 3，二㗁烷:H 2O，100℃，隔夜。中間物18.06： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 13.37 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H),3.95 (s, 3H)。 中間物 19 3-(3-( 苯甲氧基 )-2,4- 二氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 )-6- 氯 -1- 甲基 -1 H- 吡唑并 [4,3- c] 嗒 𠯤
Figure 02_image1235
步驟 1 ： (3-( 苯甲氧基 )-2,4- 二氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 )(4,6- 二氯嗒 𠯤 -3- 基 ) 甲酮
在-78℃下在N 2下將正丁基鋰(2.5 M於甲苯中，6.67 mL)逐滴添加至中間物12，步驟3 (4.59 g，15.9 mmol)及THF (50 mL)之混合物中。將混合物在-78℃下攪拌1 h。在-78℃下在N 2下將此混合物添加至4,6-二氯嗒𠯤-3-甲酸甲酯(3.0 g，14.5 mmol)及THF (30 mL)之混合物中。將混合物在-78℃下攪拌1 h，用NH 4Cl (100 mL)淬滅，且接著用EtOAc (3×40 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮且接著藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至0/1)純化，得到呈黃色油狀之(3-(苯甲氧基)-2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)(4,6-二氯嗒𠯤-3-基)甲酮(2.2 g，33%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.71-8.66 (m, 1H), 7.99 (t, 1H), 7.46-7.34 (m, 5H), 5.28 (s, 2H)；LCMS: 463.0 [M+H] +。 步驟 2 ： 3-(3-( 苯甲氧基 )-2,4- 二氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 )-6- 氯 -1- 甲基 -1 H- 吡唑并 [4,3- c] 嗒 𠯤
將甲基肼水溶液(40%，700 mg，6.1 mmol)添加至(3-(苯甲氧基)-2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)(4,6-二氯嗒𠯤-3-基)甲酮(2.2 g，4.75 mmol)、DIPEA (1.84 g，14.2 mmol)及MeOH (25 mL)之溶液中。將混合物在55℃下攪拌10 min，使其冷卻至室溫，且接著過濾。濾餅在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之3-(3-(苯甲氧基)-2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]嗒𠯤(1.1 g，51%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.55 (t, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 4.17 (s, 3H)；LCMS: 455.1 [M+H] +。 中間物 20 5-(6- 溴 -1 H- 吲唑 -3- 基 )-2- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯酚
Figure 02_image1237
步驟 1 ： 6- 溴 -3-(4- 氟 -3- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1 H- 吲唑
將6-溴-3-碘-1H-吲唑(3.00 g，9.29 mmol)、4-氟-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基硼酸(3.32 g，13.9 mmol)、KF (1.62 g，27.9 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(0.68 g，0.93 mmol)於二㗁烷(4 mL)及水(1 mL)中之混合物用氮氣吹掃5 min，在90℃下在微波中加熱40 min，用水稀釋，且接著用EtOAc萃取。合併之有機相經乾燥(Na 2SO 4)且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色粉末狀之6-溴-3-(4-氟-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑(1.90 g，53%)。LCMS: 390.8 [M+H] +。 步驟 2 ： 5-(6- 溴 -1 H- 吲唑 -3- 基 )-2- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯酚
將6-溴-3-(4-氟-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑(500 mg，1.28 mmol)及吡啶鹽酸鹽(743 mg，6.42 mmol)之混合物在150℃下加熱15 h，冷卻至室溫，用水稀釋，且接著用EtOAc萃取。有機相經乾燥(Na 2SO 4)且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色粉末狀之5-(6-溴-1H-吲唑-3-基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯酚(423 mg，88%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 13.52 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.61 (br d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.7 Hz, 1H)；LCMS: 376.7 [M+H] +。
以類似於針對中間物20所描述之方式合成以下中間物。
中間物 結構 名稱 [M+H] +
20.01
Figure 02_image1239
 5-(6-溴-5-氟-1 H-吲唑-3-基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯酚 392.8
20.02
Figure 02_image1241
 3-(6-溴-1 H-吲唑-3-基)-2,6-二氟-5-甲基苯酚 338.8
20.03
Figure 02_image1243
 5-(6-溴-1-甲基-1 H-吲唑-3-基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯酚 388.9
20.04
Figure 02_image1245
 3-(6-氯-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c] 吡啶 -3-基)-2,6-二氟苯酚 295.9
中間物 21 3-(6- 氯 -1,7- 二甲基 -1 H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -3- 基 )-2,6- 二氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯酚
Figure 02_image1247
步驟 1 ： 2- 甲基 -3- 側氧基戊二酸二乙酯
在0℃下在N 2下將氫化鈉(10.9 g，272 mmol，60%純度)添加至3-側氧基戊二酸二乙酯(50.1 g，247.28 mmol)於THF (500 mL)中之溶液中。將混合物在0℃下攪拌1 h。在0℃下逐滴添加碘甲烷(16.9 mL，272 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌24 h且接著小心地傾倒入飽和NH 4Cl水溶液(500 mL)中。將反應物在0℃下攪拌30 min。水相用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(500 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾，濃縮，且接著藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=50:1至5:1)純化，得到呈黃色油狀之2-甲基-3-側氧基戊二酸二乙酯(13.2 g，24%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 4.11-4.08 (m, 4H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 1.23-1.14 (m, 9H)；LCMS: 217.2 [M+H] +。 步驟 2 ： 4,6- 二羥基 -5- 甲基菸鹼酸乙酯
將2-甲基-3-側氧基戊二酸二乙酯(10 g，46.3 mmol)、三乙氧基甲烷(7.54 g，50.9 mmol)及Ac 2O (8.66 mL，92.5 mmol)之混合物在130℃下在N 2下攪拌2 h，使其冷卻至室溫，且接著在減壓下濃縮，得到黃色油狀物。在0℃下將殘餘物用NH 3·H 2O (4.2 mL，32.4 mmol，30%純度)逐滴稀釋，且在室溫下攪拌所得混合物2 h。將水(5 mL)添加至混合物中。用2 M HCl將混合物調節至pH=約5，在室溫下攪拌0.5 h，且接著過濾。將濾餅乾燥且接著於PE (20 mL)中濕磨，得到呈黃色固體狀之4,6-二羥基-5-甲基菸鹼酸乙酯(4.4 g，48%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d): δ 13.48 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 4.41-4.36 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.42 (t, 3H)；LCMS: 198.1 [M+H] +。 步驟 3 ： 4,6- 二氯 -5- 甲基菸鹼酸乙酯
將4,6-二羥基-5-甲基菸鹼酸乙酯(4.0 g，20.3 mmol)於POCl 3(24 mL，258 mmol)中之混合物在120℃下攪拌3 h，使其冷卻至室溫，小心地傾倒入水(500 mL)中，且接著用Na 2CO 3調節至pH=約7。水相用乙酸乙酯(3×300 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(300 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾，濃縮，且接著藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=50:1至5:1)純化，得到呈無色油狀之4,6-二氯-5-甲基菸鹼酸乙酯(4.1g，86%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d): δ 8.61 (s, 1H), 4.44-4.21 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.41 (t, 3H)；LCMS: 234.1 [M+H] +。 步驟 4 ： (3-( 苯甲氧基 )-2,4- 二氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 )(4,6- 二氯 -5- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲酮
在-78℃下在N 2下將正丁基鋰(2.5 M於己烷中，6.7 mL，16.7 mmol)逐滴添加至2-(苯甲氧基)-1,3-二氟-4-(三氟甲基)苯(4.43 g，15.4 mmol)於THF (40 mL)中之混合物中。將混合物在-78℃下攪拌1 h。添加含4,6-二氯-5-甲基菸鹼酸乙酯(3 g，12.8 mmol)之THF (30 mL)。將混合物攪拌1 h，用飽和NH 4Cl水溶液(200 mL)淬滅，且接著用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾，且接著濃縮，得到呈無色油狀之(3-(苯甲氧基)-2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)甲酮(6 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.47 (s, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.44-7.37 (m, 5H), 5.26 (s, 2H), 2.48 (s, 3H)；LCMS: 476.0 [M+H] +。 步驟 5 ： (4,6- 二氯 -5- 甲基吡啶 -3- 基 )(2,4- 二氟 -3- 羥基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲酮
將(3-(苯甲氧基)-2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)甲酮(6.01 g，12.6 mmol)於TFA (40 mL)中之混合物在70℃下攪拌2 h，使其冷卻至室溫，用飽和NaHCO 3水溶液調節至pH=約7，且接著用DCM (3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾，濃縮，且接著藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=30:1至3:1)純化，得到呈黃色固體狀之(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)甲酮(3.3 g，67%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 11.71 (s, 1H),8.48 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 2.48 (s, 3H)；LCMS: 386.0 [M+H] +。 步驟 6 ： 3-(6- 氯 -1,7- 二甲基 -1 H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -3- 基 )-2,6- 二氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯酚
在室溫下將甲基肼(0.82 mL，6.22 mmol，40%純度)添加至(4,6-二氯-5-甲基吡啶-3-基)(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)甲酮(2 g，5.18 mmol)及DIEA (2.7 mL，15.5 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中。將混合物在55℃下攪拌12 h，使其冷卻至室溫，濃縮，且接著藉由逆相HPLC [水(10mM NH 4HCO 3，NH 3.H 2O)/CH 3CN]來純化，得到呈黃色固體狀之3-(6-氯-1,7-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚(1.3 g，66%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 11.29 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 4.31 (s, 3H), 2.81 (s, 3H)；LCMS: 378.0 [M+H] +。 中間物 22 7- 氯 -3- 碘 - N,1- 二甲基 - N-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [4,3- c] 吡啶 -6- 胺
Figure 02_image1249
步驟 1 ： 6- 氯 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [4,3- c] 吡啶
將6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(3 g，19.54 mmol)、DHP (5.4 mL，58.61 mmol)及TsOH·H 2O (743 mg，3.91 mmol)於DCM (40 mL)中之混合物在45℃下攪拌16 h，使其冷卻至室溫，用飽和NaHCO 3水溶液調節至pH=7，且接著用DCM (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾，濃縮且接著藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=30:1至3:1)純化，得到呈黃色固體狀之6-氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(2.8 g，60%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.95 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 5.91 (dd, 1H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 2.36-2.32 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 2H)；LCMS: 238.1 [M+H] +。 步驟 2 ： N - 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )- N-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [4,3- c] 吡啶 -6- 胺
在N 2下將參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (771 mg，0.841 mmol)添加至6-氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(2 g，8.41 mmol)、 N-甲基四氫-2H-哌喃-4-胺(1.45 g，12.6 mmol)、RuPhos (785 mg，1.68 mmol)及NaOtBu (1.62 g，16.8 mmol)於二㗁烷(30 mL)中之混合物中。將混合物脫氣且用N 2吹掃3次，在100℃下攪拌2 h，使其冷卻至室溫，傾倒入水(50 mL)中，且接著用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾，濃縮，且接著藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=10:1至1:1)純化，得到呈黃色油狀之 N-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)- N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-胺(1.6 g，60%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.65 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.75-5.73 (m, 1H), 4.98-4.92 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 2H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.44 (t, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.38-2.33 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 3H), 1.57-1.46 (m, 4H)；LCMS: 317.2 [M+H] +。 步驟 3 ： 7- 氯 - N- 甲基 -1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )- N-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [4,3- c] 吡啶 -6- 胺
將 N-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)- N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-胺(1.6 g，5.06 mmol)及NCS (878 mg，6.57 mmol)於MeCN (20 mL)中之混合物在60℃下攪拌2 h。將反應混合物緩慢冷卻至室溫且接著濃縮至乾，得到呈黃色油狀之7-氯-N-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)- N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-胺(1.9 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.76 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.23 (d, 1H), 3.94-3.88 (m, 4H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 3H), 1.56-1.54 (m, 2H)；LCMS: 351.2 [M+H] +。 步驟 4 ： 7- 氯 - N- 甲基 - N-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [4,3- c] 吡啶 -6- 胺
將7-氯-N-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)- N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-胺(1.9 g，5.42 mmol)於TFA (8 mL)及DCM (12 mL)中之混合物在室溫下攪拌4 h。將反應混合物在減壓下濃縮，用飽和NaHCO 3水溶液調節至pH=7，且接著用DCM (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾，濃縮，且接著藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=10:1至1:1)純化，得到呈黃色固體狀之7-氯-N-甲基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-胺(980 mg，67%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 13.53 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 3.91-3.87 (m, 2H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.34-3.29 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.65-1.62 (m, 2H)；LCMS: 267.1 [M+H] +。 步驟 5 ： 7- 氯 -3- 碘 - N- 甲基 - N-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [4,3- c] 吡啶 -6- 胺
在0℃下將碘(1.67 g，6.60 mmol)及KOH (555 mg，9.90 mmol)添加至7-氯-N-甲基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-胺(0.88 g，3.30 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物中。將混合物在室溫下攪拌3 h，傾倒入飽和Na 2SO 3水溶液(20 mL)中，且接著用EtOAc (3×10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾，濃縮，且接著藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=30:1至3:1)純化，得到呈黃色固體狀之7-氯-3-碘-N-甲基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-胺(820 mg，63%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 13.89 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 3.92-3.88 (m, 3H), 3.32(t, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.83-1.79 (m, 2H), 1.65-1.62 (m, 2H)；LCMS: 393.0 [M+H] +。 步驟 6 ： 7- 氯 -3- 碘 - N,1- 二甲基 - N-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [4,3- c] 吡啶 -6- 胺
在0℃下將碘甲烷(287 mg，2.02 mmol)添加至7-氯-3-碘-N-甲基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-胺(795 mg，2.02 mmol)及K 2CO 3(280 mg，2.02 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物中。將混合物在室溫下攪拌14 h，傾倒入水(50 mL)中，且接著用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾，濃縮，且接著藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=30:1至3:1)純化，得到呈黃色固體狀之7-氯-3-碘-N,1-二甲基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-胺(410 mg，49%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.38 (s, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.92-3.88 (m, 2H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.34 (t, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 2H)；LCMS: 406.9 [M+H] +。 化合物 1 N - 環丁基 -2-(3,4- 二氟 -5- 羥基苯基 ) 苯并 [ d] 㗁 唑 -5- 甲醯胺
Figure 02_image1251
在室溫下將DIEA (0.1 mL，0.57 mmol)添加至中間物6 (100 mg，0.26 mmol)、HATU (122 mg，0.32 mmol)及DMF (2 mL)之溶液中。攪拌混合物10 min之後，添加環丁胺(0.10 mL，0.52 mmol)。將混合物攪拌30 min，稀釋(4 mL水)且接著攪拌30 min。藉由過濾來收集沈澱物且經空氣乾燥隔夜。將固體溶解於THF (12 mL)中。添加Pd/C (10%，20 mg)。將反應物在氫氣囊下攪拌30 min且過濾。濾餅用THF洗滌，且濃縮濾液。將殘餘物濕磨於乙腈中，得到呈白色固體狀之 N-環丁基-2-(3,4-二氟-5-羥基苯基)苯并[d]㗁唑-5-甲醯胺(55 mg，61%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 11.14 (s, 1H), 8.74 (d, J =7.5 Hz, 1H), 8.32-8.29 (m, 1H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.86 (d, J =8.6 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 4.50-4.40 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.78-1.64 (m, 2H)；LCMS: 345.0 [M+H] +。
以類似於針對化合物1所描述之方式合成以下化合物。
化合物 結構 名稱 [M+H] +
1.01
Figure 02_image1253
 N-環丙基-2-(3,4-二氟-5-羥基苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺 330.9
1.02
Figure 02_image1255
 N-環戊基-2-(3,4-二氟-5-羥基苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺 359.0
1.03
Figure 02_image1257
 N-環己基-2-(3,4-二氟-5-羥基苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺 373.0
1.04
Figure 02_image1259
 (2-(3,4-二氟-5-羥基苯基)苯并[ d]㗁唑-5-基)(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)甲酮 437.9
1.05
Figure 02_image1261
 N-(1-(2-(3,4-二氟-5-羥基苯基)苯并[ d]㗁唑-5-羰基)氮呾-3-基)甲磺醯胺 424.0
1.06
Figure 02_image1263
 (2-(3,4-二氟-5-羥基苯基)苯并[ d]㗁唑-5-基)(N-𠰌啉基)甲酮 361.0
1.07
Figure 02_image1265
 2-(3,4-二氟-5-羥基苯基)- N-(四氫-2 H-哌喃-4-基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺 375.1
1.08
Figure 02_image1267
 (2-(3,4-二氟-5-羥基苯基)苯并[ d]㗁唑-5-基)(4-甲氧基哌啶-1-基)甲酮 389.0
1.09
Figure 02_image1269
 N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3,4-二氟-5-羥基苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺 357.0
1.10
Figure 02_image1271
 N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(4-氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺 407.0
1.11
Figure 02_image1273
 2-(4-氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)- N-(3-羥基雙環[1.1.1]戊-1-基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺 423.0
1.12 (1)
Figure 02_image1275
 N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(2-氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺 407.0
1.13 (1)
Figure 02_image1277
 N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺 425.0
1.14 (1)
Figure 02_image1279
 N-環丁基-2-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺 413.0
1.15 (1)
Figure 02_image1281
 N-環丁基-2-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)- N-甲基苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺 427.1
1.16 (1)
Figure 02_image1283
 2-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)- N-( 反-3-甲氧基環丁基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺 443.0
1.17 (1)
Figure 02_image1285
 氮呾-1-基(2-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)苯并[ d]㗁唑-5-基)甲酮 398.9
1.18 (1)
Figure 02_image1287
 2-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)- N-(1-甲基氮呾-3-基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺 428.1
1.19 (1)
Figure 02_image1289
 2-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)- N-(氧呾-3-基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺 415.0
1.20 (1)
Figure 02_image1291
 2-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)- N-(1-(甲基磺醯基)氮呾-3-基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺 492.0
1.21 (1)
Figure 02_image1293
 N-(2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)-2-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺 441.0
1.22 (1)
Figure 02_image1295
 N-環戊基-2-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺 427.1
1.23 (1)
Figure 02_image1297
 2-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)- N-(1-甲基環丁基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺 427.0
1.24 (2,3)
Figure 02_image1299
 N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(4-氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)㗁唑并[5,4- c]吡啶-6-甲醯胺 408.0
1.25 (1)
Figure 02_image1301
 N-(1-氰基環丁基)-2-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺 438.0
1.26 (1)
Figure 02_image1303
 2-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)- N-(1-(甲氧基甲基)環丁基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺 457.0
1.27 (1)
Figure 02_image1305
 2-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)- N-(1-(2-羥基乙基)環丁基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺 457.0
1.28 (1)
Figure 02_image1307
 2-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)- N-(1-(羥基甲基)環丁基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺 443.0
1.29 (1)
Figure 02_image1309
 N-(1-(氰基甲基)環丁基)-2-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺 452.0
1.30 (1)
Figure 02_image1311
 2-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)- N-((1-羥基環丁基)甲基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺 443.0
1.31 (1)
Figure 02_image1313
 N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(6-羥基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺 390.0
使用之替代性條件：1.無苯酚保護基(省略氫化步驟)；2.經MOM保護之苯酚(去保護條件：TFA:DCM，室溫)；3.步驟1：由中間物5及對應胺(含AlMe 3之DCM，室溫)合成醯胺。 化合物 2 N - 環丁基 -2-(3- 羥基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 苯并 [ d] 㗁 唑 -5- 甲醯胺
Figure 02_image1315
在室溫下將DMF (0.1 mL)添加至中間物10 (300 mg，1.01 mmol)、乙二醯氯(0.15 mL，1.75 mmol)及DCM (10 mL)之溶液中。將混合物攪拌100 min，濃縮，溶解(20 mL DCM)，再濃縮，在真空下乾燥10 min，且接著溶解於二㗁烷(5 mL)中。將溶液添加至中間物2 (188 mg，0.91 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之懸浮液中。將反應物攪拌10 min。添加甲磺酸(0.33 mL，5.06 mmol)。將反應物在100℃下加熱20 h，稀釋(100 mL EtOAc)，洗滌(75 mL水及隨後75 mL鹽水)，乾燥(Na 2SO 4)，且接著濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(0-30% EtOAc/己烷)純化，得到白色固體(208 mg)。將固體溶解於THF (12 mL)中。添加Pd/C (10%，24 mg)。將反應物在氫氣囊下攪拌45 min且接著過濾。將濾餅用THF (10 mL)洗滌，且濃縮濾液。所得固體用乙腈(5 mL)濕磨，得到呈白色固體狀之 N-環丁基-2-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)苯并[d]㗁唑-5-甲醯胺(140 mg，41%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.78 (s, 1H), 8.75 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.92-7.85 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 4.52-4.38 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 2H), 2.19-2.01 (m, 2H), 1.78-1.66 (m, 2H)；LCMS 377.0 [M+H] +。
以類似於針對化合物2所描述之方式合成以下化合物。
化合物 結構 名稱 [M+H] +
2.01
Figure 02_image1317
 N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺 389.0
2.02 (1)
Figure 02_image1319
 N-環丁基-2-(4-氟-3-羥基-5-甲基苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺 341.0
使用之替代性條件：1.去保護步驟：溶劑為約4:1 THF/CH 3OH。 化合物 3 2- 氯 -4-(2-(4- 氟 -3- 羥基苯基 ) 苯并 [ d] 㗁 唑 -5- 基 ) 苯酚
Figure 02_image1321
步驟 1 ： 5-(3- 氯 -4- 甲氧基苯基 )-2-(4- 氟 -3- 甲氧基苯基 ) 苯并 [ d] 㗁 唑
將中間物1.01 (0.12 g，0.37 mmol)、3-氯-4-甲氧基苯基硼酸(0.11 g，0.57 mmol)、Pd(PPh 3) 4(0.05 g，0.04 mmol)、Na 2CO 3(2 M，0.4 mL，0.8 mmol)及二㗁烷(2 mL)之混合物在80℃下加熱60 min，使其冷卻至室溫，稀釋(20 mL EtOAc)，洗滌(20 mL水及隨後20 mL鹽水)，乾燥(Na 2SO 4)，且接著濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(0-15% EtOAc/己烷)純化，得到呈米色固體狀之5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)苯并[d]㗁唑(80 mg，58%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.06 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J =2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.88-7.79 (m, 3H), 7.71 (ddd, J =2.1, 3.9, 8.6 Hz, 2H), 7.56-7.43 (m, 1H), 7.27 (d, J =8.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.92 (s, 3H)；LCMS: 384.0 [M+H] +。 步驟 2 ： 2- 氯 -4-(2-(4- 氟 -3- 羥基苯基 ) 苯并 [ d] 㗁 唑 -5- 基 ) 苯酚
將5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)苯并[d]㗁唑(0.08 g，0.21 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液在冰/水浴中冷卻。添加三溴化硼(1 M於DCM中，1.1 mL，1.1 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，於冰浴中冷卻，淬滅(3 mL甲醇)，使升溫至室溫，且接著濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-(2-(4-氟-3-羥基苯基)苯并[d]㗁唑-5-基)苯酚(52 mg，70%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.53 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.01 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.72 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.54 (dd, J =2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J =8.6, 11.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J =8.4 Hz, 1H)；LCMS: 355.9 [M+H] +。
以類似於針對化合物3所描述之方式合成以下化合物。
化合物 結構 名稱 [M+H] +
3.01
Figure 02_image1323
 2-氯-4-(2-(4-氟-3-羥基苯基)苯并[ d]㗁唑-6-基)苯酚 355.9
3.02 (1)
Figure 02_image1325
 2-氟-5-(5-(4-羥基苯基)苯并[ d]㗁唑-2-基)苯酚 322.0
3.03 (1)
Figure 02_image1327
 2-氟-5-(5-(3-羥基苯基)苯并[ d]㗁唑-2-基)苯酚 322.1
使用之替代性條件：1.使用未受保護之苯酚的
Figure 110136607-A0304-12-02
酸。 化合物 4 2- 氟 -5-(5-(4-( 甲基磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯并 [ d] 㗁 唑 -2- 基 ) 苯酚
Figure 02_image1329
步驟 1 ： 2-(4- 氟 -3- 甲氧基苯基 )-5-(4-( 甲基磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯并 [ d] 㗁 唑
將中間物1.01 (103 mg，0.32 mmol)、1-甲磺醯基-哌𠯤(79 mg，0.48 mmol)、RuPhos (9 mg，0.02 mmol)、NaO t Bu (65 mg，0.68 mmol)、Pd 2(dba) 3(60 mg，0.07 mmol)及甲苯(4 mL)之混合物在100℃下加熱隔夜，使其冷卻至室溫，稀釋(20 mL EtOAc)，洗滌(15 mL水及隨後15 mL鹽水)，乾燥(Na 2SO 4)且接著濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(20-60% EtOAc/己烷)純化，得到呈茶色固體狀之2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)苯并[d]㗁唑(65 mg，50%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 7.86 (dd, J =2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J =2.0, 4.4, 8.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J =8.5, 11.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J =2.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J =2.4, 9.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.29 (s, 8H), 2.95 (s, 3H)；LCMS: 406.1 [M+H] +。 步驟 2 ： 2- 氟 -5-(5-(4-( 甲基磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯并 [ d] 㗁 唑 -2- 基 ) 苯酚
將2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)苯并[d]㗁唑(65 mg，0.16 mmol)及DCM (3 mL)之溶液在冰/水浴中冷卻。添加三溴化硼(1 M於DCM中，1.2 mL，1.2 mmol)。攪拌5 min之後，移除冰浴。將混合物在室溫下攪拌隔夜，在冰浴中冷卻，淬滅(4 mL甲醇)，使其升溫至室溫，且接著濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈淡黃色固體狀之2-氟-5-(5-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)苯并[d]㗁唑-2-基)苯酚(13 mg，21%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.49 (s, 1H), 7.76 (dd, J =2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.14 (dd, J =2.4, 9.0 Hz, 1H), 3.28 (s, 8H), 2.95 (s, 3H)；LCMS: 392.0 [M+H] +。
以類似於針對化合物4所描述之方式合成以下化合物。
化合物 結構 名稱 [M+H] +
4.01
Figure 02_image1331
 3-(6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)苯并[ d]㗁唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯酚 442.0
4.02
Figure 02_image1333
 3-(5-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)苯并[ d]㗁唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯酚 442.0
化合物 5 5-(6- 氯 -5-(4-( 甲基磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯并 [ d] 㗁 唑 -2- 基 )-2,3- 二氟苯酚
Figure 02_image1335
將中間物1.03 (105 mg，0.23 mmol)、1-甲磺醯基-哌𠯤(73 mg，0.36 mmol)、RuPhos (6 mg，0.01 mmol)、NaO tBu (47 mg，0.49 mmol)、Pd 2(dba) 3(45 mg，0.05 mmol)及甲苯(3 mL)之混合物在100℃下加熱150 min，使其冷卻至室溫，稀釋(20 mL EtOAc)，洗滌(20 mL水及隨後20 mL鹽水)，乾燥(Na 2SO 4)且接著濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(0-30% EtOAc/己烷)純化。將中間產物溶解於THF (10 mL)中。添加鈀/碳(10%，20 mg)。將混合物在氫氣囊下攪拌30 min且接著過濾。將濾餅沖洗(10 ml THF)，且濃縮濾液。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-(6-氯-5-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)苯并[d]㗁唑-2-基)-2,3-二氟苯酚(5 mg，5%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 11.13 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 3.31 (d, J =4.6 Hz, 4H), 3.15-3.07 (m, 4H), 2.97 (s, 3H)；LCMS: 443.9 [M+H] +。
以類似於針對化合物5所描述之方式合成以下化合物。
化合物 結構 名稱 [M+H] +
5.01 (1)
Figure 02_image1337
 5-(6-氯-5-(3-(甲基磺醯基)氮呾-1-基)苯并[ d]㗁唑-2-基)-2,3-二氟苯酚 414.9
5.02
Figure 02_image1339
 2,3-二氟-5-(5-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)苯并[ d]㗁唑-2-基)苯酚 410.1
使用之替代性條件：1. Pd(OAc) 2，p( t Bu) 3，NaO t Bu，PhMe，100℃。 化合物 6 2- 氟 -5-(5-(4-( 甲基磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯并 [ d] 㗁 唑 -2- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯酚
Figure 02_image1341
步驟 1 ： 2-(4- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5-(4-( 甲基磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯并 [ d] 㗁 唑
將乙酸鈀(II) (5.3 mg，0.024 mmol)添加至中間物8.02 (100 mg，0.24 mmol)、1-甲基磺醯基哌𠯤(117 mg，0.71 mmol)、NaO t Bu (183 mg，1.90 mmol)、P t Bu 3(560 µL，0.24 mmol，10%於正己烷中)及甲苯(5 mL)之混合物中。混合物用3次真空/N 2循環脫氣，在80℃下加熱1 h，使其冷卻至室溫，傾倒入H 2O (30 mL)中，且接著萃取(3×30 mL EtOAc)。將合併之有機層洗滌(50 mL鹽水)，乾燥(Na 2SO 4)，過濾且接著濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(50% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之2-(4-氟-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)苯并[d]㗁唑(60 mg，50%)。LCMS: 504.0 [M+H] +。 步驟 2 ： 2- 氟 -5-(5-(4-( 甲基磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯并 [ d] 㗁 唑 -2- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯酚
將2-(4-氟-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)苯并[d]㗁唑(55 mg，0.11 mmol)、TFA (500 µL，6.55 mmol)及DCM (20 mL)之混合物在室溫下攪拌2 h，傾倒入飽和NaHCO 3(20 mL)中，且接著萃取(3×20 mL EtOAc)。將有機層合併，洗滌(20 mL鹽水)，乾燥(Na 2SO 4)，過濾且接著濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC [水(0.04%HCl)/CH 3CN]純化，得到呈白色固體狀之2-氟-5-(5-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)苯并[d]㗁唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯酚(31 mg，62%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 11.34 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 3.29 (s, 8H), 2.94 (s, 3H)；LCMS: 459.9 [M+H] +。
以類似於針對化合物6所描述之方式合成以下化合物。
化合物 結構 名稱 [M+H] +
6.01 (1)
Figure 02_image1343
 2-氟-5-(6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)㗁唑并[4,5- c]吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯酚 461.0
6.02 (1)
Figure 02_image1345
 2-氟-5-(6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)苯并[ d]㗁唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯酚 460.0
使用之替代性條件：1. 步驟1：Pd 2(dba) 3，BINAP，Cs 2CO 3或NaOtBu，甲苯，100℃，3 h-ON。 化合物 7 2,6- 二氟 -3-(5-(4-( 甲基磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯并 [ d] 㗁 唑 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚
Figure 02_image1347
將中間物7 (42 mg，0.15 mmol)、中間物11步驟2 (23 mg，0.08 mmol)、Pd(OAc) 2(5 mg，0.02 mmol)、Cu(OAc) 2(7 mg，0.04 mmol)、K 2CO 3(43 mg，0.31 mmol)及甲苯(1 mL)之混合物在160℃下在微波中加熱30 min，隨後稀釋(20 ml EtOAc及20 mL飽和NH 4Cl)。藉由過濾來收集所得固體且藉由製備型HPLC純，得到呈白色粉末狀之2,6-二氟- 3 - ( 5 -(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)苯并[d]㗁唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯酚(10 mg，14%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 11.97-11.42 (m, 1H), 7.88 (br t, J= 6.3 Hz, 1H), 7.72 (br d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.23 (br d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.29 (br s, 8H), 2.95 (s, 3H)；LCMS 478.0 [M+H] +。
以類似於針對化合物7所描述之方式合成以下化合物。
化合物 結構 名稱 [M+H] +
7.01 (1)
Figure 02_image1349
 6-(5-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)苯并[ d]㗁唑-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-醇 443.0
7.02 (1)
Figure 02_image1351
 3-氟-6-(5-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)苯并[ d]㗁唑-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-醇 461.0
使用之替代性條件：反應時間為30-45 min。1.亦使用PCy 3。 化合物 8 2,6- 二氟 -3-(1- 甲基 -6-(7- 氧雜 -4- 氮雜螺 [2.5] 辛 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [4,3- c] 吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚
Figure 02_image1353
將中間物18 (50 mg，0.12 mmol)、5-氧雜-8-氮雜螺[2.5]辛烷(21 mg，0.18 mmol)、Pd 2(dba) 3(5.6 mg，0.0061 mmol)、RuPhos (5.7 mg，0.012 mmol)及NaO t Bu (47 mg，0.49 mmol)於二㗁烷(2 mL)中之混合物用氮氣吹掃5 min，在90℃下在微波中加熱90 min，分配於DCM與飽和氯化銨之間，且接著經由矽藻土墊過濾。將水層分離且用DCM萃取。合併之有機物用飽和氯化銨洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，且接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM (2.0 mL)及TFA (2.0 mL)中，在室溫下攪拌1 h，且接著在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (5-95% CH 3CN:H 2O)純化，得到呈白色粉末狀之2,6-二氟-3-[1-甲基-6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)吡唑并[4,5-c]吡啶-3-基]-5-(三氟甲基)苯酚(28 mg，52%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 11.65-11.12 (m, 1H), 8.78 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.05 (s, 5H), 3.76-3.56 (m, 2H), 3.53 (br s, 2H), 1.08 (br s, 2H), 0.93 (br s, 2H)；LCMS: 441.0 [M+H] +。 化合物 9 3-(6-( 環丙基 ( 甲基 ) 胺基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑并 [4,3- c] 吡啶 -3- 基 )-2,6- 二氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯酚
Figure 02_image1355
將中間物18 (50 mg，0.12 mmol)、 N-甲基環丙胺(13 mg，0.18 mmol)、NaO t Bu (47 mg，0.49 mmol)、RuPhos (5.7 mg，0.01 mmol)及Pd 2(dba) 3(5.6 mg，0.01 mmol)於二㗁烷(2 mL)中之混合物用氮氣吹掃5 min，在90℃下在微波中加熱90 min，且接著分配於DCM與飽和氯化銨之間。將水層分離且用DCM萃取。合併之有機物用飽和氯化銨洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，且接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM (2 mL)及TFA (2 mL)中，在室溫下攪拌30 min，且接著在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (5-95% CH 3CN:H 2O)純化，得到呈白色粉末狀之3-[6-(環丙基甲基胺基)-1-甲基吡唑并[4,5-c]吡啶-3-基]-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚(32 mg，66%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 11.80-11.10 (m, 1H), 8.77 (br s, 1H), 7.54 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.66 (br s, 1H), 1.00 (br d, J= 5.9 Hz, 2H), 0.69 (br s, 2H)；LCMS 399.2 [M+H] +。
以類似於針對化合物9所描述之方式合成以下化合物。
化合物 結構 名稱 [M+H] +
9.01
Figure 02_image1357
 2-氟-3-(1-甲基-6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 474.0
9.02 (1)
Figure 02_image1359
 2-氟-3-(1-甲基-6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1 H-吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 473.0
9.03
Figure 02_image1361
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 441.0
9.04
Figure 02_image1363
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 456.1
9.05
Figure 02_image1365
 3-(6-(2,2-二甲基氮呾-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 414.1
9.06
Figure 02_image1367
 3-(6-(3,3-二甲基氮呾-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 414.3
9.07
Figure 02_image1369
 3-(6-(環丁基(甲基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 413.2
9.08
Figure 02_image1371
 1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-3-甲基氮呾-3-甲腈 424.0
9.09
Figure 02_image1373
 1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-3-甲基氮呾-3-甲腈 425.2
9.10
Figure 02_image1375
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 455.2
9.11
Figure 02_image1377
 3-(6-((環丙基甲基)(甲基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 413.3
9.12 (1)
Figure 02_image1379
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 427.1
9.13
Figure 02_image1381
 2,6-二氟-3-(6-(3-甲氧基-3-甲基氮呾-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 430.1
9.14
Figure 02_image1383
 3-(6-(環丁基胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 399.1
9.15
Figure 02_image1385
 3-(6-(雙環[1.1.1]戊-1-基胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 412.2
9.16
Figure 02_image1387
 3-(6-(環丁基胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 400.0
9.17
Figure 02_image1389
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(甲基(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 443.1
9.18
Figure 02_image1391
 3-(6-(環丁基(甲基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 413.1
9.19
Figure 02_image1393
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 440.3
9.20
Figure 02_image1395
 3-(6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 441.2
9.21
Figure 02_image1397
 2,6-二氟-3-(6-((1-(甲氧基甲基)環丁基)(甲基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 457.1
9.22
Figure 02_image1399
 4-氟-3-(6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1 H-吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 459.0
9.23 (2)
Figure 02_image1401
 2-氟-5-(6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1 H-吲唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯酚 458.9
9.24 (2)
Figure 02_image1403
 2-氟-5-(5-氟-6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1 H-吲唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯酚 477.0
9.25 (2)
Figure 02_image1405
 2,6-二氟-3-甲基-5-(6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1 H-吲唑-3-基)苯酚 423.2
9.26 (2)
Figure 02_image1407
 2-氟-5-(1-甲基-6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1 H-吲唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯酚 473.1
9.27
Figure 02_image1409
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(甲基(四氫呋喃-3-基)胺基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 429.1
9.28
Figure 02_image1411
 3-(6-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 441.2
9.29
Figure 02_image1413
 3-(6-(環丁基(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 483.2
9.30
Figure 02_image1415
 ( R)-2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(3-甲基(N-𠰌啉基))-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 429.3
9.31
Figure 02_image1417
 3-(6-(3,3-二甲基(N-𠰌啉基))-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 443.3
9.32
Figure 02_image1419
 3-(6-(雙環[1.1.1]戊-1-基(甲基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 425.3
9.33
Figure 02_image1421
 3-(6-(2,2-二甲基(N-𠰌啉基))-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 443.4
9.34
Figure 02_image1423
 2,6-二氟-3-(1-異丙基-6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 469.4
9.35
Figure 02_image1425
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 455.4
9.36
Figure 02_image1427
 2,6-二氟-3-(6-(( 順-3-甲氧基環丁基)(甲基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3 -c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 443.3
9.37
Figure 02_image1429
 3-(1-乙基-6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 455.4
9.38
Figure 02_image1431
 3-(6-(3-環丙基(N-𠰌啉基))-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 455.4
9.39
Figure 02_image1433
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(甲基(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 444.2
9.40
Figure 02_image1435
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(甲基(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 443.2
9.41
Figure 02_image1437
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 455.1
9.42
Figure 02_image1439
 3-(6-(2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 439.4
9.43
Figure 02_image1441
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-8-酮 454.2
9.44
Figure 02_image1443
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(甲基(四氫-2 H-哌喃-3-基)胺基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 443.4
9.45
Figure 02_image1445
 3-(6-(3-乙基(N-𠰌啉基))-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 443.4
9.46
Figure 02_image1447
 3-(6-(環丁基(乙基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 427.3
9.47
Figure 02_image1449
 2,6-二氟-3-(6-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 443.3
9.48
Figure 02_image1451
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 441.3
9.49
Figure 02_image1453
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-4-氮雜螺[2.5]辛-7-醇 455.1
9.50
Figure 02_image1455
 2,6-二氟-3-(6-((2-甲氧基乙基)(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 487.3
9.51
Figure 02_image1457
 3-(6-(環丁基(環丙基甲基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 453.2
9.52
Figure 02_image1459
 2,6-二氟-3-(6-(3-異丙基(N-𠰌啉基))-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 457.4
9.53
Figure 02_image1461
 7-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-8-酮 454.2
9.54
Figure 02_image1463
 3-(6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 511.2
9.55
Figure 02_image1465
 2,6-二氟-3-(1-(氧呾-3-基)-6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 483.3
9.56
Figure 02_image1467
 3-(1-環丁基-6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 481.4
9.57
Figure 02_image1469
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-N-𠰌啉基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 415.2
9.58
Figure 02_image1471
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 429.1
9.59
Figure 02_image1473
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 453.3
9.60
Figure 02_image1475
 2,6-二氟-3-(6-(3-(甲氧基甲基)N-𠰌啉基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 459.3
9.61
Figure 02_image1477
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(3-(1-甲基環丙基)N-𠰌啉基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 469.4
9.62
Figure 02_image1479
 1-(4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)哌𠯤-1-基)乙酮 456.3
9.63
Figure 02_image1481
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-1-異丙基哌𠯤-2-酮 470.1
9.64
Figure 02_image1483
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(甲基((四氫-2 H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 457.4
9.65
Figure 02_image1485
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)- N,N-甲基𠰌啉-2-甲醯胺 486.3
9.66
Figure 02_image1487
 1-(4-((3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)乙酮 484.4
9.67
Figure 02_image1489
 3-(6-(3-環丁基(N-𠰌啉基))-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 469.4
9.68
Figure 02_image1491
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-1-甲基哌𠯤-2-酮 442.2
9.69
Figure 02_image1493
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(8-氧雜-4-氮雜螺[2.6]壬-4-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 455.2
9.70
Figure 02_image1495
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.6]壬-4-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 455.2
9.71
Figure 02_image1497
 3-(6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1-(四氫-2 H-哌喃-3-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 511.2
9.72
Figure 02_image1499
 2,6-二氟-3-(1-(2-甲氧基乙基)-6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 485.1
9.73
Figure 02_image1501
 2,6-二氟-3-(1-(2-甲氧基乙基)-6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 485.2
9.74
Figure 02_image1503
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(7-(甲基磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 518.1
9.75
Figure 02_image1505
 2,6-二氟-3-(6-(8-甲氧基-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 483.1
9.76
Figure 02_image1507
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(3-(四氫-2 H-哌喃-4-基)N-𠰌啉基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 499.3
9.77
Figure 02_image1509
 2,6-二氟-3-(6-(2-(甲氧基甲基)N-𠰌啉基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 459.3
9.78
Figure 02_image1511
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 455.3
9.79
Figure 02_image1513
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-2-側氧基哌𠯤-1-甲酸 472.1
9.80
Figure 02_image1515
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)- N-甲基𠰌啉-2-甲醯胺 472.2
9.81
Figure 02_image1517
 2,6-二氟-3-(5-氟-1-甲基-6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 459.1
9.82
Figure 02_image1519
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(1,9-二氧雜-4-氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 485.3
9.83
Figure 02_image1521
 2,6-二氟-3-(6-(7-甲氧基-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 469.3
9.84
Figure 02_image1523
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(9-氧雜-6-氮雜螺[4.5]癸-6-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 469.3
9.85
Figure 02_image1525
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-4-氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲醯胺 482.1
9.86
Figure 02_image1527
 2,6-二氟-3-(6-(((1-甲氧基環丁基)甲基)(甲基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 457.4
9.87
Figure 02_image1529
 1-(4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)乙酮 482.1
9.88
Figure 02_image1531
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3 -c]吡啶-6-基)-1-氧雜-9-硫雜-4-氮雜螺[5.5]十一烷9,9-二氧化物 533.3
9.89
Figure 02_image1533
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-2-甲基𠰌啉-2-甲腈 454.2
9.90
Figure 02_image1535
 3-(6-( 順-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 441.3
9.91
Figure 02_image1537
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-1-苯基哌𠯤-2-酮 504.3
9.92
Figure 02_image1539
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)哌𠯤-2-酮 428.0
9.93
Figure 02_image1541
 2,6-二氟-3-(6-(1-甲氧基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 455.4
9.94
Figure 02_image1543
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-((四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 429.1
9.95
Figure 02_image1545
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(7-甲基-5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 469.1
9.96
Figure 02_image1547
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(8-甲基-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 468.2
9.97
Figure 02_image1549
 2,6-二氟-3-(6-(2-(羥基甲基)N-𠰌啉基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 445.4
9.98
Figure 02_image1551
 2,6-二氟-3-(6-((1-(甲氧基甲基)環丁基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 443.6
9.99
Figure 02_image1553
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(8-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 469.7
9.100 (3)
Figure 02_image1555
 3-(6-( 順-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 456.5
9.101 (4)
Figure 02_image1557
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)𠰌啉-3-酮 429.2
9.102 (4)
Figure 02_image1559
 1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-4-甲基哌𠯤-2-酮 442.6
9.103
Figure 02_image1561
 2,6-二氟-3-(5-氟-1-甲基-6-(甲基(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 461.1
9.104
Figure 02_image1563
 2,6-二氟-3-(5-氟-1-甲基-6-(7-(甲基磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 536.1
9.105
Figure 02_image1565
 2,6-二氟-3-(5-氟-1-甲基-6-(8-氧雜-4-氮雜螺[2.6]壬-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 473.1
9.106
Figure 02_image1567
 2,6-二氟-3-(5-氟-6-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 461.1
9.107
Figure 02_image1569
 2,6-二氟-3-(5-氟-1-甲基-6-(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 473.1
9.108
Figure 02_image1571
 2,6-二氟-3-(5-氟-1-甲基-6-(5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 473.1
9.109 (2)
Figure 02_image1573
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)苯酚 387.3
9.110
Figure 02_image1575
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 456.1
9.111 (3,6)
Figure 02_image1577
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 440.4
9.112
Figure 02_image1579
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-7-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-8-酮 468.7
9.113 (4)
Figure 02_image1581
 1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-4-乙基哌𠯤-2-酮 456.4
9.114 (6)
Figure 02_image1583
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-6-酮 454.6
9.115 (6)
Figure 02_image1585
 7-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-6-酮 454.3
9.116
Figure 02_image1587
 2,6-二氟-3-(5-氟-1-甲基-6-(甲基(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1 H-吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 460.6
9.117 (7)
Figure 02_image1589
 2,6-二氟-3-(5-氟-1-甲基-6-(7-(甲基磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 535.4
9.118 (1,8)
Figure 02_image1591
 2,6-二氟-3-(4-氟-1-甲基-6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 458.0
9.119 (1,8)
Figure 02_image1593
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吡唑并[4,3- b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 441.1
9.120 (1,9)
Figure 02_image1595
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(甲基(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1 H-吡唑并[4,3- c]嗒𠯤-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 444.1
9.121 (10)
Figure 02_image1597
 2,6-二氟-3-(5-氟-1-甲基-6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 458.3
9.122
Figure 02_image1599
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(7-(甲基磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 519.4
9.123
Figure 02_image1601
 3-(6-(苯甲基(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 519.4
9.124
Figure 02_image1603
 5-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-8-硫雜-5-氮雜螺[3.5]壬烷8,8-二氧化物 503.5
9.125
Figure 02_image1605
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-3,3-二甲基硫代𠰌啉1,1-二氧化物 491.3
9.126
Figure 02_image1607
 3-環丙基-4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)硫代𠰌啉1,1-二氧化物 503.3
9.127 (11)
Figure 02_image1609
 3-(4-氯-1-甲基-6-(甲基(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1 H-吲唑-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 476.0
9.128
Figure 02_image1611
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(4-甲基-2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)哌𠯤-1-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 512.5
9.129
Figure 02_image1613
 3-(6-(環丙基(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 469.6
9.130
Figure 02_image1615
 3-(1,7-二甲基-6-(甲基(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 457.1
9.131
Figure 02_image1617
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-((吡啶-3-基甲基)(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 520.4
9.132
Figure 02_image1619
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(6-氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸-9-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 469.4
9.133
Figure 02_image1621
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)N-𠰌啉基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 499.4
9.134
Figure 02_image1623
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(5-(甲基磺醯基)-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 532.4
9.135
Figure 02_image1625
 ( S)-2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(2-苯基(N-𠰌啉基))-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 491.5
9.136 (8)
Figure 02_image1627
 2,6-二氟-3-(7-氟-1-甲基-6-(甲基(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 461.0
9.137 (9)
Figure 02_image1629
 3-(1,4-二甲基-6-(甲基(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1 H-吲唑-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 456.1
9.138 (8)
Figure 02_image1631
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]嗒𠯤-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 442.1
9.139
Figure 02_image1633
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(氧呾-3-基胺基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 401.2
9.140
Figure 02_image1635
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 441.2
9.141 (8,12)
Figure 02_image1637
 3-氟-6-(1-甲基-6-(甲基(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1 H-吡唑并[4,3- c]嗒𠯤-3-基)-4-(三氟甲基)苯-1,2-二醇 442.1
使用之替代性條件：1.用PhMe替換二㗁烷作為溶劑。2.未使用苯酚保護基。3.使用Boc保護之胺；4. XantPhos，Cs 2CO 3，Pd(PPh 3) 4，二㗁烷，120℃，120 min；6.異構物藉由矽膠層析接著布克沃德條件分離且接著進行單獨地去保護；7. BINAP，Cs 2CO 3，Pd 2(dba) 3，甲苯，110℃，隔夜；8.布克沃德：100℃，2-3 h或隔夜隨後脫苯甲基化，TFA，50-70℃，1-2 h；9. 脫苯甲基化：TFA 50-70℃，0.5-2 h隨後布克沃德：100℃，2 h；10.甲磺酸根基(2-雙(3,5-二(三氟甲基)苯基膦基)-3,6-二甲氧基-2'',6''-雙(二甲基胺基)-1,1''-聯苯基)(2''-甲胺基-1,1''-聯苯基-2-基)鈀(II)、2-[雙(3,5-三氟甲基苯基膦基)-3,6-二甲氧基]-2'',6''-二甲胺基-1,1''-聯苯基，NaO tBu，CPME，80℃，2.5 h；11.XantPhos Pd G4，XantPhos，NaOtBu， t-AmOH，80℃，2 h，隨後脫苯甲基化：TFA，DCM，70℃，2 h；12.由中間物19合成：在布克沃德條件期間置換氟基。 化合物 10 2- 氟 -5-(6-(4-( 甲基磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- d] 嘧啶 -3- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯酚
Figure 02_image1639
步驟 1 ： 3- 碘 -6-(4-( 甲基磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- d] 嘧啶
將 2H-3,4-二氫哌喃(0.13 mL，1.43 mmol)及對甲苯磺酸(14 mg，0.07 mmol)添加至含6-氯-3-碘吡唑并[5,4- d]嘧啶(0.20 g，0.71 mmol)之DCM (2.0 mL)中。將混合物攪拌15 h，稀釋(DCM)，洗滌(飽和NaHCO 3)且接著濃縮。將材料溶解於DMA (2.0 mL)中。添加1-甲磺醯基-哌𠯤(225 mg，1.37 mmol)及休尼格氏鹼(0.48 mL，2.74 mmol)。將反應物在100℃下在微波中加熱1 h且分配於飽和NaHCO 3與EtOAc之間。將水層萃取(EtOAc)。合併之有機物經乾燥(Na 2SO 4)且在減壓下濃縮，得到直接用於後續反應之粗產物(128 mg)。LCMS: 492.9 [M+H] +。 步驟 2 ： 3-(3-( 苯甲氧基 )-4- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) -6-(4-( 甲基磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- d] 嘧啶
將3-碘-6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(50 mg，0.10 mmol)、2-氟-3-(苯基甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基(1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基))-1-(三氟甲基)苯(48 mg，0.12 mmol)、KF (24 mg，0.41 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(7.4 mg，0.010 mmol)於二㗁烷(2.0 mL)及水(0.5 mL)中之混合物用氮氣吹掃5 min，在90℃下在微波中加熱40 min，用水稀釋，且接著用EtOAc萃取。合併之有機物經乾燥(Na 2SO 4)，濃縮，且接著藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色粉末狀之3-(3-(苯甲氧基)-4-氟-5-(三氟甲基)苯基)-6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(54 mg，84%)。LCMS: 635.1 [M+H] +。 步驟 3 ： 2- 氟 -5-(6-(4-( 甲基磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- d] 嘧啶 -3- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯酚
將3-(3-(苯甲氧基)-4-氟-5-(三氟甲基)苯基)-6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(50 mg，0.079 mmol)、TFA (1 mL)及DCM (1 mL)之混合物在室溫下攪拌15 h，在減壓下濃縮，且接著藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)純化。將殘餘物溶解於THF (10 mL)中。添加鈀/碳(5 wt% 10 mg)。將反應物在氫氣囊下攪拌2 h，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色粉末狀之2-氟-5-(6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯酚(21 mg，58%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ: 13.47 (br s, 1H), 10.90 (br s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.87 (br d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.62 (br d, J= 4.9 Hz, 1H), 3.97 (br s, 4H), 3.23 (br s, 4H), 2.90 (s, 3H)；LCMS: 461.0 [M+H] +。
以類似於針對化合物10所描述之方式合成以下化合物。
化合物 結構 名稱 [M+H] +
10.01
Figure 02_image1641
 5-(6-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯酚 424.2
10.02
Figure 02_image1643
 1-(3-(4-氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-3-甲基氮呾-3-甲腈 393.1
10.03
Figure 02_image1645
 2-氟-5-(6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯酚 460.2
10.04
Figure 02_image1647
 2-氟-5-(6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡𠯤-3-基)-3-(三氟甲基)苯酚 460.9
10.05
Figure 02_image1649
 2-氟-5-(6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1-(四氫-2 H-哌喃-2-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡𠯤-3-基)-3-(三氟甲基)苯酚 545.4
10.06
Figure 02_image1651
 5-(6-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡𠯤-3-基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯酚 424.1
化合物 11 2- 氟 -3-(6-(4-( 甲基磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-1 H- 吲唑 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚
Figure 02_image1653
步驟 1 ： 3-(2- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 )-6-(4-( 甲基磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吲唑
將中間物18.08 (255 mg，0.51 mmol)、1-甲基磺醯基哌𠯤(117 mg，0.71 mmol)、Pd 2(dba) 3(46 mg，0.051 mmol)、RuPhos (47 mg，0.10 mmol)、NaO t Bu (127 mg，1.32 mmol)及甲苯(6.5 mL)之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，在100℃下加熱1 h，使其冷卻至室溫，稀釋(25 mL水)，且接著萃取(EtOAc)。將合併之有機層濃縮且藉由 製備型 TLC(50% EtOAc/石油醚)來純化，得到呈黃色固體狀之3-(2-氟-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(243 mg)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6): δ 7.74 (d, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 5.95-5.89 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.91 (d, 1H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.29-3.27 (m, 4H), 3.21 (d, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.82-1.69 (m, 2H)；LCMS: 587.3 [M+H] +。 步驟 2 ： 2- 氟 -3-(6-(4-( 甲基磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-1 H- 吲唑 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚
將3-(2-氟-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(200 mg)、DCM (3.0 mL)及TFA (0.5 mL)之混合物在室溫下在N 2下攪拌1.5 h，藉由緩慢添加飽和NaHCO 3(5 mL)來淬滅，稀釋(10 mL水)，且接著萃取(EtOAc)。將合併之有機層濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之2-氟-3-(6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(11 mg，5%，歷經2個步驟)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6): δ 12.53 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.48-6.35 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 2.48-2.42 (m, 4H), 2.38-2.35 (m, 4H), 2.11 (s, 3H)；LCMS: 459.0 [M+H] +。
以類似於針對化合物11所描述之方式合成以下化合物。
化合物 結構 名稱 [M+H] +
11.01
Figure 02_image1655
 2,6-二氟-3-(6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1 H-吲唑-3-基)苯酚 409.0
11.02
Figure 02_image1657
 2-氟-3-(6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 460.0
11.03
Figure 02_image1659
 3-(6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 427.1
11.04
Figure 02_image1661
 2,6-二氟-3-(6-(甲基(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 429.0
化合物 12 2,6- 二氟 -3-(1- 甲基 -6-(4-( 甲基磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡 𠯤 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚
Figure 02_image1663
步驟 1 ： 3- 碘 -1- 甲基 -6-(4-( 甲基磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡 𠯤
將碘甲烷(67 uL，1.07 mmol)添加至6-氯-3-碘吡唑并[4,5-b]吡𠯤(150 mg，0.53 mmol)及K 2CO 3(222 mg，1.60 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌15 h，傾倒入水中，且接著萃取(DCM)。將合併之有機物濃縮且接著溶解於DMA (4.0 mL)中。添加1-甲磺醯基-哌𠯤(418 mg，2.55 mmol)及DIEA (2.07 mL，11.9 mmol)。將反應物在100℃下在微波中加熱1 h，隨後分配於飽和NaHCO 3與EtOAc之間。將水層萃取(EtOAc)。將合併之有機物乾燥(Na 2SO 4)，濃縮，且接著藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色粉末狀之1-(3-碘-1-甲基吡唑并[4,5- e]吡𠯤-6-基)-4-(甲基磺醯基)哌𠯤(76 mg，35%)；LCMS：422.9[M+H] +及呈白色粉末狀之1-(3-碘-2-甲基吡唑并[4,3-e]吡𠯤-6-基)-4-(甲基磺醯基)哌𠯤(43 mg，20%)；LCMS：422.8[M+H] +。 步驟 2 ： 2,6- 二氟 -3-(1- 甲基 -6-(4-( 甲基磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- b] 吡 𠯤 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚
將1-(3-碘-1-甲基吡唑并[4,5- e]吡𠯤-6-基)-4-(甲基磺醯基)哌𠯤(50 mg，0.12 mmol)、中間物11 (48 mg，0.13 mmol)、KF (28 mg，0.47 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(8.7 mg，0.012 mmol)於二㗁烷(2.0 mL)及水(0.50 mL)中之混合物用氮氣吹掃5 min，在90℃下在微波中加熱40 min，用水稀釋，且接著用EtOAc萃取。將合併之有機物乾燥(Na 2SO 4)且接著濃縮。將殘餘物溶解於TFA (1.0 mL)及DCM (1.0 mL)中，在室溫下攪拌15 h，濃縮，且接著藉由製備型HPLC純化，得到呈白色粉末狀之2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡𠯤-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(21 mg，36%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 11.23 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (br s, 4H), 3.28 (br d, J= 4.4 Hz, 4H), 2.92 (s, 3H). LCMS: 493.0 [M+H] +。
以類似於針對化合物12所描述之方式合成以下化合物。
化合物 結構 名稱 [M+H] +
12.01
Figure 02_image1665
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 493.0
12.02
Figure 02_image1667
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 492.0
12.03
Figure 02_image1669
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 442.1
12.04
Figure 02_image1671
 3-(6-(環丙基(甲基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 400.0
12.05
Figure 02_image1673
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 492.1
12.06 (1,5)
Figure 02_image1675
 6-氯-2-氟-3-(1-甲基-6-(4-(甲基磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)苯酚 467.3
12.07 (1,2)
Figure 02_image1677
 2,6-二氯-3-(1-甲基-6-(4-(甲基磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)苯酚 483.3
12.08 (3,4)
Figure 02_image1679
 3-(7-氯-1-甲基-6-(甲基(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 477.0
12.09 (1,5)
Figure 02_image1681
 4-(1-甲基-6-(4-(甲基磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)萘-2-醇 465.4
12.10 (1,5)
Figure 02_image1683
 3-(1-甲基-6-(4-(甲基磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)苯酚 415.3
替代性條件：1.步驟1：120℃，90 min。2.步驟2：使用(3-(苯甲氧基)-2,4-二氯苯基)硼酸及隨後脫苯甲基化(5 wt%鈀/碳，氫氧化鈀/碳，THF，H 2，rt，15 h)。3.僅步驟2，自中間物22。4.步驟2：Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2，2 M Na 2CO 3，二㗁烷，80℃，2 h，隨後TFA，70℃，2 h；5. 使用未受保護之苯酚。 化合物 13 2- 氟 -3-(6-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [4,3- c] 吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚
Figure 02_image1685
步驟 1 ： 4-(3-(2- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -6- 基 )-5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸 三級丁 酯
將Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(39 mg，0.05 mmol)添加至中間物18.09 (480 mg，0.95 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(353 mg，1.14 mmol)、K 3PO 4(1.01 g，4.76 mmol)、THF (10 mL)及H 2O (4 mL)之混合物中。將混合物脫氣且用N 2吹掃3次，在80℃下加熱4 h，使其冷卻至室溫，傾倒入水(30 mL)中，且接著萃取(3×30 mL EtOAc)。將合併之有機層洗滌(2×30 mL鹽水)，乾燥(Na 2SO 4)，過濾且接著濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=80/1至40/1)純化，得到呈黃色固體狀之4-(3-(2-氟-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(490 mg，84%)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6): δ 9.07 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79-7.68 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.60 (t, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.66 (s, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.84-1.69 (m, 1H), 1.62 (d, 2H), 1.44 (s, 9H)；LCMS: 607.3 [M+H] +。 步驟 2 ： 4-(3-(2- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [4,3- c] 吡啶 -6- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
將鈀/碳(480 mg，0.79 mmol，10% wt)添加至4-(3-(2-氟-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基))苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(480 mg，0.79 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下在氫氣囊下攪拌2 h，過濾，且接著濃縮，得到呈黃色固體狀之4-(3-(2-氟-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(450 mg)。LCMS: 609.3 [M+H] +。 步驟 3 ： 2- 氟 -3-(6-( 哌啶 -4- 基 )-1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [4,3- c] 吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚
將三氟乙酸(1 mL，13.5 mmol)添加至4-(3-(2-氟-3-(甲氧基甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(340 mg，0.55 mmol)於DCM (7 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌2 h且濃縮，得到呈黃色油狀之2-氟-3-(6-(哌啶-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(320 mg)。LCMS: 465.3 [M+H] +。 步驟 4 ：甲磺酸 2- 氟 -3-(6-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-1-( 四氫 -2 H- 哌喃 -2- 基 )-1 H- 吡唑并 [4,3- c] 吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酯
在0℃下將三乙胺(560 mg，5.53 mmol)及MsCl (317 mg，2.77 mmol)添加至2-氟-3-(6-(哌啶-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(320 mg)於DCM (8 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌2 h，傾倒入水(30 mL)中，且接著用EtOAc (3×35 mL)萃取。將合併之有機層洗滌(2×30 mL鹽水)，乾燥(Na 2SO 4)，過濾且接著濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc =80/1至50/1)純化，得到呈黃色固體狀之甲磺酸2-氟-3-(6-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酯(240 mg，69%)。LCMS: 621.2 [M+H] +。 步驟 5 ：甲磺酸 2- 氟 -3-(6-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酯
將甲磺酸2-氟-3-(6-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酯(240 mg，0.38 mmol)於HCl/EtOAc (5 mL，4M)中之溶液在室溫下攪拌2 h且接著濃縮，得到呈黃色固體狀之甲磺酸2-氟-3-(6-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酯(220 mg)。LCMS: 537.1 [M+H] +。 步驟 6 ： 2- 氟 -3-(6-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [4,3- c] 吡啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚
將LiOH·H 2O (161 mg，3.84 mmol)添加至甲磺酸2-氟-3-(6-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酯(220 mg，0.38 mmol)於THF (4 mL)、H 2O (2 mL)及MeOH (1 mL)中之混合物中。將混合物在室溫下攪拌2 h。添加1 MHCl (約5 mL)以將pH調節至約7，且將混合物萃取(3×35 mL EtOAc)。將合併之有機層洗滌(2×30 mL鹽水)，乾燥(Na 2SO 4)，過濾，且接著濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之2-氟-3-(6-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(63 mg，35%)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6): δ 14.89 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52-7.42 (m, 1H), 3.77 (d, 2H), 3.24 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 2.12 (d, 2H), 2.04-1.86 (m, 2H)；LCMS: 459.0 [M+H] +。
以類似於針對化合物13所描述之方式合成以下化合物。
化合物 結構 名稱 [M+H] +
13.01
Figure 02_image1687
 2-氟-3-(1-甲基-6-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 473.0
化合物 14 2- 氟 -5-(6-(1-( 甲基磺醯基 )-1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-1 H- 吲唑 -3- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯酚
Figure 02_image1689
將中間物20 (0.18 g，0.48 mmol)、1-甲磺醯基-4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(0.17 g，0.58 mmol)、K 2CO 3(0.27 g，1.92 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(35 mg，0.048 mmol)於二㗁烷(4.0 mL)及水(4.0 mL)中之混合物用氮氣吹掃5 min，在90℃下在微波中加熱30 min，用水稀釋，且接著用EtOAc萃取。將合併之有機物乾燥(Na 2SO 4)，濃縮，且接著藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色粉末狀之2-氟-5-(6-(1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯酚(0.17 g，78%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): 13.41 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 7.93 (dd, J= 8.3, 14.2 Hz, 2H), 7.64 (br d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.36 (br s, 1H), 3.92 (br s, 2H), 3.43 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.72 (br s, 2H)；LCMS: 456.1 [M+H] +。
以類似於針對化合物14所描述之方式合成以下化合物。
化合物 結構 名稱 [M+H] +
14.01
Figure 02_image1691
 2-氟-5-(1-甲基-6-(1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1 H-吲唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯酚 470.3
14.02
Figure 02_image1693
 2,6-二氟-3-甲基-5-(6-(1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1 H-吲唑-3-基)苯酚 420.1
14.03
Figure 02_image1695
 2-氟-5-(6-(1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯酚 457.0
化合物 15 2- 氟 -5-(6-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-1 H- 吲唑 -3- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯酚
Figure 02_image1697
將化合物14 (100 mg，0.22 mmol)、氫氧化鈀/碳(20 wt%，31 mg，0.04 mmol)及甲醇(10 mL)之混合物抽成真空/用氮氣吹掃3次，在氫氣囊下攪拌2 h，過濾，濃縮，且接著藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色粉末狀之2-氟-5-(6-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯酚(87 mg，87%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 13.31 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 7.91 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.63 (br d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.23 (d, J= 8.4Hz, 1H), 3.72 (br d, J= 11.7 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.90-2.78 (m, 3H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.87-1.69 (m, 2H)；LCMS: 458.2 [M+H] +。
以類似於針對化合物15所描述之方式合成以下化合物。
化合物 結構 名稱 [M+H] +
15.01
Figure 02_image1699
 2,6-二氟-3-甲基-5-(6-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-1 H-吲唑-3-基)苯酚 422.1
15.02
Figure 02_image1701
 2-氟-5-(1-甲基-6-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-1 H-吲唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯酚 472.0
15.03
Figure 02_image1703
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 491.1
15.04
Figure 02_image1705
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 492.1
化合物 16 2- 氯 -4-(3-(4- 氟 -3- 羥基苯基 )-1 H- 吲唑 -6- 基 ) 苯酚
Figure 02_image1707
步驟 1 ： 6-(3- 氯 -4- 甲氧基苯基 )-3-(4- 氟 -3- 甲氧基苯基 )-1 H- 吲唑
將中間物18.06 (1.5 g，4.67 mmol)、3-氯-4-甲氧苯基硼酸(871 mg，4.67 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(342 mg，0.47 mmol)、Na 2CO 3(1.49 g，14.0 mmol)、二㗁烷(45 mL)及H 2O (10 mL)之混合物用3次真空/N 2循環脫氣，在100℃下攪拌隔夜，使其冷卻至室溫，緩慢傾倒入H 2O (30 mL)中，且接著萃取(3×40 mL EtOAc)。將合併之有機層洗滌(100 mL鹽水)，乾燥(Na 2SO 4)，過濾且接著濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(10% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之6-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-吲唑(600 mg，16%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 13.32 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (s, 3H)；LCMS: 383.1 [M+H] +。 步驟 2 ： 2- 氯 -4-(3-(4- 氟 -3- 羥基苯基 )-1 H- 吲唑 -6- 基 ) 苯酚
在-78℃下將三溴化硼(250 µL，2.61 mmol)添加至6-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-吲唑(200 mg，0.52 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中。將混合物在室溫下攪拌2 h，緩慢傾倒入MeOH (5 mL)中，且接著攪拌0.5 h。添加飽和NaHCO 3(30 mL)，且萃取混合物(3×20 EtOAc)。將合併之有機層洗滌(20 mL鹽水)，乾燥(Na 2SO 4)，過濾，且接著濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC [水(0.04% HCl)/CH 3CN]純化，得到呈白色固體狀之2-氯-4-(3-(4-氟-3-羥基苯基)-1H-吲唑-6-基)苯酚(56 mg，29%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 13.23 (s, 1H), 10.73-9.61 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.10 (d, 1H)；LCMS: 355.1 [M+H] +。 化合物 17 2- 氯 -4-(3-(4- 氟 -3- 羥基苯基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -6- 基 ) 苯酚
Figure 02_image1709
步驟 1 ： 6-(3- 氯 -4- 甲氧基苯基 )-3-(4- 氟 -3- 甲氧基苯基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑
在0℃下將氫化鈉(25 mg，0.627 mmol，60%純度)緩慢添加至化合物16，步驟1(200 mg，0.52 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中。攪拌1 h之後，將碘甲烷(85 mg，0.6 mmol)添加至混合物中。使反應物升溫至室溫，攪拌1 h，傾倒入飽和NH 4Cl (100 mL)中，且接著萃取(3×50 mL EtOAc)。將合併之有機層洗滌(50 mL鹽水)，乾燥(Na 2SO 4)，過濾且接著濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(60% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之6-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲唑(150 mg，72%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.10 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.31-7.30 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H)；LCMS: 397.2 [M+H] +。 步驟 2 ： 2- 氯 -4-(3-(4- 氟 -3- 羥基苯基 )-1- 甲基 -1 H- 吲唑 -6- 基 ) 苯酚
遵循針對化合物16，步驟2所描述之程序由6-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲唑合成2-氯-4-(3-(4-氟-3-羥基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯酚。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.17 (s, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.70-7.57 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.44-7.36 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.13 (s, 3H)；LCMS: 367.0 [M-H] -。 化合物 18 2,6- 二氟 -3-(1- 甲基 -6-(5- 氧雜 -8- 氮雜螺 [3.5] 壬 -8- 基 )-1 H- 吡唑并 [3,4- d] 嘧啶 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚
Figure 02_image1711
將中間物18.04 (100 mg，0.24 mmol)、5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬烷(62 mg，0.49 mmol)、休尼格氏鹼(0.43 mL，2.45 mmol)及DMA (5 mL)之混合物在100℃下在微波中加熱1 h且接著分配於飽和氯化銨與EtOAc之間。水層用EtOAc萃取。將合併之有機物乾燥(Na 2SO 4)且接著濃縮(附注：在其他實例中之一些中省略水溶液處理)。殘餘物藉由RP-HPLC純化，得到呈白色粉末狀之2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(5-氧雜-8-氮雜螺[3.5]壬-8-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(45 mg，40%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 11.67-11.11 (m, 1H), 8.94 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.62 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 2.01-1.91 (m, 4H), 1.85-1.62 (m, 2H)；LCMS: 456.2 [M-+H] +。
以類似於針對化合物18所描述之方式合成以下化合物。
化合物 結構 名稱 [M+H] +
18.01 (4)
Figure 02_image1713
 2,6-二氟-3-(6-(3-(羥基甲基)N-𠰌啉基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 446.6
18.02
Figure 02_image1715
 2,6-二氟-3-(6-(2-(羥基甲基)N-𠰌啉基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 446.3
18.03 (4)
Figure 02_image1717
 2,6-二氟-3-(6-(3-(甲氧基甲基)N-𠰌啉基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 460.5
18.04
Figure 02_image1719
 1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌啶-4-醇 430.5
18.05
Figure 02_image1721
 1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌啶-3-醇 430.5
18.06
Figure 02_image1723
 2,6-二氟-3-(6-(3-甲氧基哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 444.6
18.07
Figure 02_image1725
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)𠰌啉-2-甲醯胺 459.4
18.08
Figure 02_image1727
 8-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-2-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮 497.6
18.09
Figure 02_image1729
 1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌啶-4-甲醯胺 457.5
18.10
Figure 02_image1731
 8-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮 483.5
18.11 (1,3,4)
Figure 02_image1733
 3-(6-(( 1R,5S)-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 457.6
18.12   
Figure 02_image1735
 2-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-5-酮 469.5
18.13 (2)
Figure 02_image1737
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(7-氧雜-1-氮雜螺[3.5]壬-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 456.5
18.14 (2)
Figure 02_image1739
 2,6-二氟-3-(6-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 444.5
18.15 (2)
Figure 02_image1741
 8-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-1,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮 483.3
18.16 (2)
Figure 02_image1743
 7-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-1,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-酮 469.4
18.17 (2)
Figure 02_image1745
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 455.6
18.18 (2)
Figure 02_image1747
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 441.6
18.19 (2)
Figure 02_image1749
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-1-乙基哌𠯤-2-酮 457.4
18.20 (2)
Figure 02_image1751
 2,6-二氟-3-(6-((1-(甲氧基甲基)環丁基)(甲基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 458.7
18.21 (2)
Figure 02_image1753
 1-環丙基-4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌𠯤-2-酮 469.4
18.22 (2)
Figure 02_image1755
 N-(1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌啶-4-基)乙醯胺 471.5
18.23 (2)
Figure 02_image1757
 N-(1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌啶-4-基)甲磺醯胺 507.6
18.24 (1,2,4)
Figure 02_image1759
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(1,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 455.6
18.25 (2)
Figure 02_image1761
 7-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-1-酮 469.6
18.26 (2)
Figure 02_image1763
 9-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 497.4
18.27 (2)
Figure 02_image1765
 N-(1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌啶-4-基)異丁醯胺 499.7
18.28 (2)
Figure 02_image1767
 N-(1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌啶-4-基)- N-甲基乙醯胺 485.6
18.29 (1,2,4)
Figure 02_image1769
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(4-(甲基胺基)哌啶-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 443.6
18.30 (2)
Figure 02_image1771
 1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌啶-4-甲酸 458.6
18.31 (2)
Figure 02_image1773
 3-(6-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 457.7
18.32 (2)
Figure 02_image1775
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(2-苯基(N-𠰌啉基))-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 492.5
18.33 (2)
Figure 02_image1777
 3-(6-(2-((二甲基胺基)甲基)N-𠰌啉基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 473.7
18.34 (2)
Figure 02_image1779
 3-(6-(4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 471.7
18.35 (2)
Figure 02_image1781
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(哌啶-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 414.7
18.36 (2)
Figure 02_image1783
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 484.8
18.37 (2)
Figure 02_image1785
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 470.5
18.38 (2,5)
Figure 02_image1787
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)𠰌啉-3-甲酸 460.3
18.39 (2)
Figure 02_image1789
 3-(6-(2-(2-(二甲基胺基)乙基)N-𠰌啉基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 487.7
18.40 (2)
Figure 02_image1791
 2-(4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)𠰌啉-3-基)乙酸 474.4
18.41 (2)
Figure 02_image1793
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(9-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 499.8
18.42 (2)
Figure 02_image1795
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(3-(四氫-2 H-哌喃-4-基)N-𠰌啉基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 500.6
18.43 (2,4)
Figure 02_image1797
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)𠰌啉-2-甲酸 460.5
18.44 (2)
Figure 02_image1799
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(4-苯基哌啶-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 490.6
18.45 (2)
Figure 02_image1801
 3-(6-(3-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 457.4
18.46 (2)
Figure 02_image1803
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(3-苯基(N-𠰌啉基))-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 492.5
18.47 (2)
Figure 02_image1805
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 497.6
18.48 (2)
Figure 02_image1807
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(2-(吡啶-2-基)N-𠰌啉基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 493.5
18.49 (2)
Figure 02_image1809
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(2-(四氫-2 H-哌喃-4-基)N-𠰌啉基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 500.5
18.50 (2)
Figure 02_image1811
 3-(6-(2-(1 H-四唑-5-基)N-𠰌啉基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 484.4
18.51 (2)
Figure 02_image1813
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)N-𠰌啉基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 496.4
18.52 (2)
Figure 02_image1815
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)N-𠰌啉基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 498.4
18.53 (2)
Figure 02_image1817
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(4-甲基-2-苯基哌𠯤-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 505.8
18.54 (2)
Figure 02_image1819
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-2,2-二甲基硫代𠰌啉1,1-二氧化物 492.4
18.55 (2)
Figure 02_image1821
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(2-(吡啶-3-基)N-𠰌啉基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 493.4
18.56 (2)
Figure 02_image1823
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(2-(吡啶-4-基)N-𠰌啉基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 493.4
18.57 (2)
Figure 02_image1825
 2-(4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)𠰌啉-2-基)乙酸 474.3
18.58 (2)
Figure 02_image1827
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(2-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)N-𠰌啉基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 496.4
18.59 (2)
Figure 02_image1829
 3-(6-(2-環丙基(N-𠰌啉基))-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 456.5
18.60 (2)
Figure 02_image1831
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(4-(N-𠰌啉基)哌啶-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 499.4
18.61 (2)
Figure 02_image1833
 2,6-二氟-3-(6-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 458.7
18.62 (2)
Figure 02_image1835
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(4-(甲基磺醯基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 519.4
18.63 (2)
Figure 02_image1837
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(5-(甲基磺醯基)-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 533.6
18.64 (2)
Figure 02_image1839
 3-(6-(3,3-二甲基-4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 521.4
18.65 (2)
Figure 02_image1841
 1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-4-甲基哌啶-4-醇 444.3
18.66 (2)
Figure 02_image1843
 1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-4-乙基哌啶-4-醇 458.5
18.67 (2)
Figure 02_image1845
 1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-4-異丙基哌啶-4-醇 472.3
18.68 (2)
Figure 02_image1847
 3-(6-(4-乙氧基-4-甲基哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 472.6
18.69 (2)
Figure 02_image1849
 2,6-二氟-3-(6-(4-異丙氧基哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 472.6
18.70 (2)
Figure 02_image1851
 3-(6-(4-乙氧基哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 458.7
18.71 (2)
Figure 02_image1853
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(3-(嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 492.5
18.72 (2)
Figure 02_image1855
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 429.6
18.73 (2)
Figure 02_image1857
 2,6-二氟-3-(6-(4-異丙基哌𠯤-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 457.7
18.74 (2)
Figure 02_image1859
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(6-(甲基磺醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 505.4
18.75 (2)
Figure 02_image1861
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(哌𠯤-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 415.4
18.76 (2)
Figure 02_image1863
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(3-(嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 492.4
18.77 (2)
Figure 02_image1865
 2,6-二氟-3-(6-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 444.4
18.78 (2,4)
Figure 02_image1867
 3-(6-(2-(4 H-1,2,4-三唑-3-基)N-𠰌啉基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 483.3
18.79 (2)
Figure 02_image1869
 3-(6-(2-(1 H-咪唑-2-基)N-𠰌啉基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 482.3
18.80 (2)
Figure 02_image1871
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(2-(噻唑-2-基)N-𠰌啉基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 499.3
18.81 (2)
Figure 02_image1873
 3-(6-(2-(1,2,4-㗁二唑-3-基)N-𠰌啉基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 484.4
18.82 (2)
Figure 02_image1875
 3-(6-(2-(1 H-吡唑-3-基)N-𠰌啉基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 482.5
18.83 (2)
Figure 02_image1877
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(6-(甲基磺醯基)-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 547.4
18.84 (2)
Figure 02_image1879
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(1-(甲基磺醯基)-1,4-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 561.4
18.85 (2)
Figure 02_image1881
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(1-(甲基磺醯基)-9-氧雜-1,4-二氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 563.4
18.86 (2)
Figure 02_image1883
 ( S)-2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(2-苯基(N-𠰌啉基))-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 492.4
18.87 (2)
Figure 02_image1885
 ( R)-2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(2-苯基(N-𠰌啉基))-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 492.4
18.88 (2)
Figure 02_image1887
 1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-4-醇 507.4
18.89 (2)
Figure 02_image1889
 8-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-3-甲基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮 499.4
18.90 (2)
Figure 02_image1891
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(3-(嘧啶-5-基)哌啶-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 492.4
18.91 (2)
Figure 02_image1893
 1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-4-(羥基甲基)哌啶-4-醇 460.3
18.92 (2)
Figure 02_image1895
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 456.4
18.93 (2)
Figure 02_image1897
 4-環丙基-1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌啶-4-醇 470.4
18.94 (2)
Figure 02_image1899
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(4-甲基-3-苯基哌𠯤-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 505.4
18.95 (2)
Figure 02_image1901
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(1,9-二氧雜-4-氮雜螺[5.5]十一烷-4-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 486.4
18.96 (2)
Figure 02_image1903
 1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-4-(吡啶-2-基)哌啶-4-醇 507.4
18.97 (2)
Figure 02_image1905
 1-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-4-(吡啶-4-基)哌啶-4-醇 507.4
18.98 (2)
Figure 02_image1907
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(2-(苯氧基甲基)哌啶-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 520.4
18.99 (2)
Figure 02_image1909
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 470.4
18.100 (2)
Figure 02_image1911
 2,6-二氟-3-(6-(4-(羥基甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 474.4
18.101 (2)
Figure 02_image1913
 3-(6-(3-(1 H-咪唑-2-基)-4-甲基哌𠯤-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 495.4
18.102 (2,6)
Figure 02_image1915
 3-(6-(3,3-二甲基(N-𠰌啉基))-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 444.5
18.103 (2)
Figure 02_image1917
 3-(6-(2,2-二甲基(N-𠰌啉基))-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 444.5
18.104 (2)
Figure 02_image1919
 3-(6-(3-環丁基(N-𠰌啉基))-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 470.4
18.105 (2)
Figure 02_image1921
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 442.5
18.106 (2,6)
Figure 02_image1923
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(6-氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸-9-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 470.4
18.107 (2,6)
Figure 02_image1925
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(3-(2,2,2-三氟乙基)N-𠰌啉基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 498.3
18.108 (2,6)
Figure 02_image1927
 3-(6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 442.4
18.109 (2,6)
Figure 02_image1929
 ( S)-2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(4-(甲基磺醯基)-3-苯基哌𠯤-1-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 569.5
18.110 (2,6)
Figure 02_image1931
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(5-(甲基磺醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 505.5
18.111 (2,6)
Figure 02_image1933
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(8-(甲基磺醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 519.4
18.112 (2,6)
Figure 02_image1935
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(5-(甲基磺醯基)-2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 535.4
18.113 (2,6)
Figure 02_image1937
 3-(6-(2-環己基(N-𠰌啉基))-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 498.5
18.114 (2,6)
Figure 02_image1939
 (4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌𠯤-1-基)(苯基)甲酮 519.6
18.115 (2,6)
Figure 02_image1941
 環己基(4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌𠯤-1-基)甲酮 525.8
18.116 (2,6)
Figure 02_image1943
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)- N-苯基哌𠯤-1-甲醯胺 534.5
18.117 (2,6)
Figure 02_image1945
 3-(6-(苯甲基(環丙基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 476.4
18.118 (2,6)
Figure 02_image1947
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-1-(甲基磺醯基)哌𠯤-2-甲腈 518.4
18.119 (2,6)
Figure 02_image1949
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(2-甲基-2-苯基(N-𠰌啉基))-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 506.5
18.120 (2,6)
Figure 02_image1951
 ( R)-(4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-3-甲基哌𠯤-1-基)(苯基)甲酮 533.8
18.121 (2,6)
Figure 02_image1953
 (4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌𠯤-1-基)(吡啶-2-基)甲酮 520.6
18.122 (2,6)
Figure 02_image1955
 (4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌𠯤-1-基)(吡啶-4-基)甲酮 520.6
18.123 (2,6)
Figure 02_image1957
 環丙基(4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌𠯤-1-基)甲酮 483.8
18.124 (2,6)
Figure 02_image1959
 3-(6-(苯甲基(環丁基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 490.6
18.125 (2,6)
Figure 02_image1961
 N-環己基-4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌𠯤-1-甲醯胺 540.7
18.126 (2,6)
Figure 02_image1963
 1-(4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌𠯤-1-基)-2-(N-𠰌啉基)乙-1-酮 542.6
18.127 (2,6)
Figure 02_image1965
 (4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌𠯤-1-基)(四氫-2 H-哌喃-4-基)甲酮 527.6
18.128 (2,6)
Figure 02_image1967
 (4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)哌𠯤-1-基)(吡啶-3-基)甲酮 520.6
18.129 (2,6)
Figure 02_image1969
 1-(4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)乙-1-酮 483.6
18.130 (2,6)
Figure 02_image1971
 3-(6-(3-環己基(N-𠰌啉基))-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 498.6
18.131 (7,8)
Figure 02_image1973
 ( R)-2,6-二氟-3-(6-(2-(羥基甲基)N-𠰌啉基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 446.5
18.132 (4,9)
Figure 02_image1975
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-N-𠰌啉基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 416.5
使用之替代性條件：1.使用Boc胺。2.在110-150℃下在微波中加熱；3.在微波中在100℃下加熱1 h，隨後在125℃下加熱40 min；4.另外，需要TFA/CH 2Cl 2(1:2或1:5)，室溫，0.5-15 h以完全轉化成苯酚及/或以移除Boc或THP；5.在處理期間用1 N HCl使水層酸化，使得化合物進入有機層；6.NMP代替DMA；7. DIEA，NMP，60-70℃，1-3 h；8.在用EtOAc進行第二次萃取時用1 N HCl酸化水層來分離；9. DIEA，NMP，室溫，隔夜。
以下化合物係使用以下順序由中間物18.04及適合之胺合成：化合物18程序(DIEA，NMP，70℃，45 min，微波)、甲基化(CH 3I或(碘甲基)苯，NaH，DMF，0℃至室溫，75 min)，及隨後去保護(5:1 DCM/TFA，室溫，0.5-1 h)。
化合物 結構 名稱 [M+H] +
19 (1)
Figure 02_image1977
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(甲基(哌啶-4-基)胺基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚 443.6
19.01
Figure 02_image1979
 1-(4-((3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)(甲基)胺基)哌啶-1-基)乙-1-酮 485.6
19.02
Figure 02_image1981
 3-(6-(苯甲基(四氫-2 H-哌喃-4-基)胺基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-2,6-二氟-5-(三氟甲基)苯酚 520.6
使用之替代性條件：1.使用Boc胺。
以下化合物係使用以下順序由中間物18.24、5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-5-甲酸三級丁酯及適合之醯化劑合成：化合物18程序(DIEA，NMP，120℃，2 h)，Boc去保護(4 M HCl於EtOAc中，室溫2 h)，醯化(TEA，DCM，0℃至室溫或40℃，2 h-ON)，及隨後Bn去保護(TFA，50-70℃，2h)。
化合物 結構 名稱 [M+H] +
20 (1)
Figure 02_image1983
 2,6-二氟-3-(1-甲基-6-(5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚HCl鹽 455.0
20.01
Figure 02_image1985
 8-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)- N-甲基-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-5-甲醯胺 512.1
20.02
Figure 02_image1987
 8-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)- N, N-二甲基-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-5-甲醯胺 526.1
20.03
Figure 02_image1989
 8-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-6-基)-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-5-甲酸甲酯 513.0
1.苯甲基在步驟1中進行部分地裂解；此化合物在步驟2之後經分離。 化合物 21 ( R )-4-(3-(2,4- 二氟 -3- 羥基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1- 甲基 -1 H - 吡唑并 [4,3- c ] 吡啶 -6- 基 )-3- 甲基 - N - 苯基哌 𠯤 -1- 甲醯胺
Figure 02_image1991
步驟 1 ： (R)- 4-(3-(3-( 苯甲氧基 )-2,4- 二氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -6- 基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
將參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (107 mg，0.116 mmol)及RuPhos (109 mg，0.233 mmol)添加至中間物18.22 (530 mg，1.17 mmol)、NaOtBu (225 mg，2.34 mmol)及(3R)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(234 mg，1.17 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之混合物中。將混合物脫氣且用N 2吹掃3次，在80℃下攪拌2 h，使其冷卻至室溫，傾倒入H 2O (20 mL)中，且接著用EtOAc (3×15 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾，濃縮，且接著藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化，獲得呈黃色油狀之(R)-4-(3-(3-(苯甲氧基)-2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(320 mg，44%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.78-8.72 (m, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 3H), 6.75 (d, 1H), 5.42-5.30 (m, 2H), 4.70 (d, 1H), 4.15-3.92 (m, 4H), 3.82 (d, 1H), 3.28-2.90 (m, 3H), 2.52 (d, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.04 (d, 3H)；LCMS: 618.3 [M+H] +。 步驟 2 ： ( R)-3-(3-( 苯甲氧基 )-2,4- 二氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1- 甲基 -6-(2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-1 H- 吡唑并 [4,3- c] 吡啶
將(S)-三級丁基4-(3-(3-(苯甲氧基)-2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(300 mg，0.485 mmol)於4 M HCl/EtOAc (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h且接著濃縮，獲得呈黃色油狀之(R)-3-(3-(苯甲氧基)-2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-(2-甲基哌𠯤-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶HCl鹽(310 mg)。LCMS: 518.2 [M+H] + 步驟 3 ： ( R)-4-(3-(3-( 苯甲氧基 )-2,4- 二氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑并 [4,3- c] 吡啶 -6- 基 )-3- 甲基 - N- 苯基哌 𠯤 -1- 甲醯胺
在0℃下將三乙胺(0.48 mL，3.48 mmol)及異氰酸基苯(69 mg，0.58 mmol)添加至(R)-3-(3-(苯甲氧基)-2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-6-(2-甲基哌𠯤-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶HCl鹽(300 mg，0.579 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌2 h，傾倒入飽和NaHCO 3水溶液(10 mL)中，且接著用DCM (3×10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾，濃縮，且接著藉由製備型 TLC(SiO 2，石油醚/EtOAc =1:1 )來純化，獲得呈白色固體狀之(R)-4-(3-(3-(苯甲氧基)-2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-甲基-N-苯基哌𠯤-1-甲醯胺(180 mg，49%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.83-8.70 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.53-7.47 (m, 4H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.25 (t, 2H), 6.95 (t, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.36-5.25 (m, 2H), 4.80-4.66 (m, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.09 (d, 2H), 4.03-3.98 (m, 3H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.21-3.13 (m, 1H), 3.13-3.03 (m, 1H), 1.13-1.06 (m, 3H)；LCMS: 637.2 [M+H] + 步驟 4 ： ( R)-4-(3-(2,4- 二氟 -3- 羥基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑并 [4,3- c] 吡啶 -6- 基 )-3- 甲基 - N- 苯基哌 𠯤 -1- 甲醯胺
將(R)-4-(3-(3-(苯甲氧基)-2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-甲基-N-苯基哌𠯤-1-甲醯胺(170 mg，0.267 mmol)於TFA (2 mL)中之混合物在70℃下在N 2下攪拌2 h，使其緩慢冷卻至室溫，濃縮，且接著藉由製備型HPLC [20-50%水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]純化，獲得呈白色固體狀之(R)-4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-甲基-N-苯基哌𠯤-1-甲醯胺(80 mg，55%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.64 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.98-6.90 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.71 (t, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.13-4.02 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.19-3.02 (m, 3H), 1.08 (d, 3H)；LCMS: 547.1 [M+H] +。
以類似於針對化合物21所描述之方式合成以下化合物。
化合物 結構 名稱 [M+H] +
21.01
Figure 02_image1993
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)- N-苯基哌𠯤-1-甲醯胺 533.1
21.02
Figure 02_image1995
 ( S)-4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-3-甲基- N-苯基哌𠯤-1-甲醯胺 547.1
21.03
Figure 02_image1997
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-3,3-二甲基- N-苯基哌𠯤-1-甲醯胺 561.1
21.04
Figure 02_image1999
 4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)- N-苯基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲醯胺 559.1
21.05
Figure 02_image2001
 5-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)- N-苯基-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲醯胺 573.1
21.06
Figure 02_image2003
 ( S)-4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-2-甲基- N-苯基哌𠯤-1-甲醯胺 547.0
21.07
Figure 02_image2005
 ( R)-4-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)-2-甲基- N-苯基哌𠯤-1-甲醯胺 547.1
21.08
Figure 02_image2007
 7-(3-(2,4-二氟-3-羥基-5-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-6-基)- N-苯基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷-4-甲醯胺 559.1
使用之替代性條件：步驟1：70-80℃；2-16 h。步驟1：Cs 2CO 3代替NaOtBu。步驟2：0.5-2 h。 化合物 22 3,5- 二氟 -2-(1- 甲基 -6-( 甲基 ( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 ) 胺基 )-1 H- 吡唑并 [4,3- c] 吡啶 -3- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 醇
Figure 02_image2009
步驟 1 ： 3- 氯 -1- 甲基 - N-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [4,3- c] 吡啶 -6- 胺
在N 2下將四氫-2H-哌喃-4-胺(191 mg，1.89 mmol)、NaOtBu (483 mg，5.03 mmol)及XantPhos Pd G4 (121 mg，0.12 mmol)添加至中間物17.04 (310mg，1.26 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中。將混合物脫氣且用N 2吹掃3次，在80℃下攪拌2 h，使其冷卻至室溫，且接著分配於乙酸乙酯(3×20 mL)與H 2O (20 mL)之間。有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，且接著藉由矽膠層析(15-40%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淺綠色固體狀之3-氯-1-甲基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-胺(420 mg，76%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.48 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.89-3.86 (m 2H), 3.85-3.76 (m, 4H), 3.47-3.34 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.53-1.40 (m, 2H)；LCMS: 267.1 [M+H] +。 步驟 2 ： 3- 氯 - N,1- 二甲基 - N-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [4,3- c] 吡啶 -6- 胺
在N 2下將氫化鈉(185 mg，4.63 mmol，60%純度)添加至3-氯-1-甲基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-胺(412 mg，1.54 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌5 min。添加碘甲烷(0.3 mL，4.63 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h，用H 2O (20 mL)小心地淬滅，且接著用乙酸乙酯(4×10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，且接著藉由矽膠層析(20-30%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈灰色固體狀之3-氯-N,1-二甲基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-胺(350 mg，80%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.58 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.50-3.41 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.83-1.79 (m, 2H), 1.54-1.50 (m, 2H)；LCMS: 281.1 [M+H] +。 步驟 3 ： 3-(4-( 苯甲氧基 )-3,5- 二氟 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )- N,1- 二甲基 - N-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )-1 H- 吡唑并 [4,3- c] 吡啶 -6- 胺
在N 2下將雙(三-三級丁基膦)鈀(0) (26 mg，0.050 µmol)及CsF (167 mg，1.10 mmol)添加至3-氯-N,1-二甲基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-胺(140 mg，0.50 mmol)及4-(苯甲氧基)-3,5-二氟-2-(三丁基錫烷基)-6-(三氟甲基)吡啶(433 mg，0.75 mmol)於二㗁烷(8 mL)中之溶液中。混合物用真空/N 2脫氣兩次，在110℃下攪拌2 h，且接著使其冷卻至室溫。藉由過濾移除固體，且在減壓下濃縮濾液。在15℃下殘餘物用甲苯(2 mL)濕磨30 min。濾出固體，且在減壓下乾燥濾餅，得到呈黃色固體狀之3-(4-(苯甲氧基)-3,5-二氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)- N,1-二甲基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-胺及3,5-二氟-2-(1-甲基-6-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-醇之混合物(120 mg)。LCMS: 534.2 [M+H] +。 步驟 4 ： 3,5- 二氟 -2-(1- 甲基 -6-( 甲基 ( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 ) 胺基 )-1 H- 吡唑并 [4,3- c] 吡啶 -3- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 醇
將3-(4-(苯甲氧基)-3,5-二氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)- N,1-二甲基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-胺及3,5-二氟-2-(1-甲基-6-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-醇之混合物(120 mg)溶解於TFA (3 mL)中，在50℃下攪拌1 h，使其冷卻至室溫，在減壓下濃縮，且接著分配於乙酸乙酯(4×10 mL)與飽和Na 2CO 3溶液(15 mL)之間。有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，且接著藉由 製備型 TLC(DCM:MeOH = 10:1)來純化，得到呈綠色固體狀之3,5-二氟-2-(1-甲基-6-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-醇(50.3 mg 49%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 9.17 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.01-4.92 (m, 1H), 3.99-3.89 (m, 5H), 3.53-3.42 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.54-1.52 (m, 2H)；LCMS: 444.1 [M+H] +。
以類似於本文中所描述之程序的方式合成以下化合物。
化合物 結構 名稱 [M+H] +
23
Figure 02_image2011
 N-環丁基-2-(2-氟-5-羥基-3-(三氟甲基)苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺 395.0
23.01
Figure 02_image2013
 N-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(2,4,6-三氟-3-羥基苯基)苯并[ d]㗁唑-5-甲醯胺 375.0
實例 A-1 ： 非經腸醫藥組合物
為了製備適用於藉由注射(皮下、靜脈內)投與之非經腸醫藥組合物，將1至1000 mg本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物溶解於無菌水中，且隨後與10 mL之0.9%無菌生理鹽水混合。視情況添加適合緩衝液以及視情況選用之酸或鹼來調節pH。將混合物併入適用於注射投與之單位劑型中。 實例 A-2 ：經口溶液
為了製備用於經口遞送之醫藥組合物，將足夠量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽添加至水(伴隨視情況選用之增溶劑、視情況選用之緩衝液及味覺掩蔽賦形劑)中，得到20 mg/mL溶液。 實例 A-3 ：經口錠劑
藉由混合20至50重量%本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、20至50重量%微晶纖維素、1至10重量%低取代之羥丙基纖維素及1至10重量%硬脂酸鎂或其他合適賦形劑來製備錠劑。藉由直接壓縮來製備錠劑。壓縮錠劑之總重量維持在100至500 mg。 實例 A-4 ：經口膠囊
為了製備用於經口遞送之醫藥組合物，將10至500 mg本文所描述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽與澱粉或其他適合之粉末摻合物混合。將混合物併入諸如硬明膠膠囊之口服劑量單位中，其適用於經口投與。
在另一實施例中，將10至500 mg本文所描述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽置於4號膠囊或1號膠囊(羥丙甲纖維素或硬明膠)中且使膠囊閉合。 實例 A-5 ：局部凝膠組合物
為製備醫藥局部凝膠組合物，將本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與羥丙基纖維素、丙二醇、肉豆蔻酸異丙酯及純化醇USP混合。隨後將所得凝膠混合物併入至適用於局部投與之諸如管之容器中。 實例 B-1 ： HSD17b13 NAD(P)H-Glo 生物化學分析 材料
重組人類HSD17B13酶。基質：雌二醇(Sigma β-雌二醇E8875)、100 mM於DMSO中。輔因子：NAD+ I級游離酸(Sigma 10127965001)，20 mM於H 2O中。分析緩衝液最終濃度：20 mM Tris pH7.4及0.002% Tween-20及0.02% BSA。在384孔固體底盤(Corning 3570)上進行分析。藉由NAD(P)H-Glo™偵測系統(Promega G9062)偵測酶活性。 化合物
將抑制劑化合物連續稀釋於DMSO中且接著在分析緩衝液中進一步稀釋至由1% DMSO組成之10×濃度。 程序
基於酶批次之比活性，將HSD17b13酶在1×分析緩衝液中稀釋至所需酶濃度。將20 uL經稀釋之酶以及2.5 uL之10×抑制劑溶液添加至各孔中。將分析盤在室溫下培育20分鐘，且接著將2.5 uL之10×基質/輔因子混合物添加至各孔中以達至50 uM雌二醇及1 mM NAD+之最終濃度。將分析盤在37℃下培育3小時。根據製造商之規範製備NAD(P)H-Glo™偵測系統試劑，且將25uL添加至各孔中。在室溫下培育1小時之後，量測發光。
本文所揭示之例示性化合物的代表性資料展現於表2中。 表 2
化合物 HSD17β13 IC 50(uM) 化合物 HSD17β13IC 50(uM) 化合物 HSD17β13IC 50(uM)
1 +++ 9.76 +++ 18.25 +++
1.01 + 9.77 +++ 18.26 +++
1.02 +++ 9.78 +++ 18.27 +++
1.03 +++ 9.79 + 18.28 +++
1.04 + 9.80 +++ 18.29 ++
1.05 ++ 9.81 +++ 18.30 ++
1.06 ++ 9.82 +++ 18.31 ++
1.07 ++ 9.83 +++ 18.32 +++
1.08 + 9.84 +++ 18.33 ++
1.09 +++ 9.85 ++ 18.34 ++
1.10 +++ 9.86 +++ 18.35 +++
1.11 ++ 9.87 +++ 18.36 +++
1.12 +++ 9.88 +++ 18.37 +++
1.13 +++ 9.89 +++ 18.38 +
1.14 +++ 9.90 +++ 18.39 ++
1.15 ++ 9.91 +++ 18.40 ++
1.16 ++ 9.92 ++ 18.41 ++
1.17 ++ 9.93 +++ 18.42 +++
1.18 + 9.94 +++ 18.43 +
1.19 ++ 9.95 +++ 18.44 +++
1.20 ++ 9.96 +++ 18.45 ++
1.21 ++ 9.97 ++ 18.46 +++
1.22 +++ 9.98 +++ 18.47 +++
1.23 +++ 9.99 +++ 18.48 +++
1.24 +++ 9.100 ++ 18.49 +++
1.25 +++ 9.101 ++ 18.50 +
1.26 +++ 9.102 ++ 18.51 +++
1.27 ++ 9.103 +++ 18.52 ++
1.28 ++ 9.104 +++ 18.53 +++
1.29 +++ 9.105 +++ 18.54 +++
1.30 ++ 9.106 +++ 18.55 +++
1.31 在10 uM下抑制50% 9.107 +++ 18.56 +++
2 ++ 9.108 +++ 18.57 +
2.01 +++ 9.109 ++ 18.58 +++
2.02 在30 uM下抑制20% 9.110 +++ 18.59 +++
3 ++ 9.111 +++ 18.60 ++
3.01 ++ 9.112 +++ 18.61 +++
3.02 ++ 9.113 ++ 18.62 +++
3.03 + 9.114 +++ 18.63 +++
4 ++ 9.115 ++ 18.64 +++
4.01 ++ 9.116 +++ 18.65 +++
4.02 ++ 9.117 +++ 18.66 +++
5 ++ 9.118 +++ 18.67 +++
5.01 ++ 9.119 +++ 18.68 +++
5.02 ++ 9.120 ++ 18.69 +++
6 +++ 9.121 +++ 18.70 +++
6.01 ++ 9.122 +++ 18.71 +++
6.02 +++ 9.123 +++ 18.72 ++
7 ++ 9.124 +++ 18.73 ++
7.01 + 9.125 ++ 18.74 ++
7.02 在10 uM下抑制40% 9.126 +++ 18.75 ++
8 +++ 9.127 ++ 18.76 +++
9 +++ 9.128 +++ 18.77 +++
9.01 +++ 9.129 +++ 18.78 ++
9.02 + 9.130 ++ 18.79 ++
9.03 +++ 9.131 +++ 18.80 +++
9.04 +++ 9.132 +++ 18.81 +++
9.05 ++ 9.133 +++ 18.82 +++
9.06 +++ 9.134 +++ 18.83 +++
9.07 +++ 9.135 +++ 18.84 +++
9.08 +++ 9.136 +++ 18.85 +++
9.09 ++ 9.137 ++ 18.86 +++
9.10 +++       18.87 +++
9.11 +++ 9.138 +++ 18.88 +++
9.12 +++ 9.139 在10 uM下抑制25% 18.89 +++
9.13 +++ 9.140 在10 uM下抑制35% 18.90 +++
9.14 +++ 9.141 在10 uM下抑制20% 18.91 +++
9.15 +++ 10 ++ 18.92 +++
9.16 +++ 10.01 ++ 18.93 +++
9.17 +++ 10.02 +++ 18.94 +++
9.18 +++ 10.03 ++ 18.95 +++
9.19 +++ 10.04 ++ 18.96 +++
9.20 +++ 10.05 +++ 18.97 +++
9.21 +++ 10.06 ++ 18.98 +++
9.22 在10 uM下抑制36% 11 + 18.99 +++
9.23 ++ 11.01 在30 uM下抑制41% 18.100 +++
9.24 ++ 11.02 ++ 18.101 ++
9.25 ++ 11.03 +++ 18.102 +++
9.26 ++ 11.04 +++ 18.103 +++
9.27 ++ 12 ++ 18.104 +++
9.28 +++ 12.01 +++ 18.105 +++
9.29 +++ 12.02 +++ 18.106 +++
9.30 +++ 12.03 +++ 18.107 +++
9.31 +++ 12.04 +++ 18.108 +++
9.32 +++ 12.05 +++ 18.109 +++
9.33 +++ 12.06 ++ 18.110 +++
9.34 +++ 12.07 + 18.111 +++
9.35 +++ 12.08 +++ 18.112 +++
9.36 +++ 12.09 + 18.113 +++
9.37 +++ 12.10 在10 uM下抑制＜20% 18.114 +++
9.38 +++ 13 ++ 18.115 +++
9.39 +++ 13.01 ++ 18.116 +++
9.40 +++ 14 ++ 18.117 +++
9.41 +++ 14.01 +++ 18.118 +++
9.42 +++ 14.02 +++ 18.119 +++
9.43 +++ 14.03 ++ 18.120 +++
9.44 +++ 15 ++ 18.121 ++
9.45 +++ 15.01 +++ 18.122 ++
9.46 +++ 15.02 ++ 18.123 +++
9.47 +++ 15.03 ++ 18.124 +++
9.48 +++ 15.04 +++ 18.125 +++
9.49 +++ 16 ++ 18.126 ++
9.50 +++ 17 ++ 18.127 ++
9.51 +++ 18 +++ 18.128 ++
9.52 +++ 18.01 +++ 18.129 +++
9.53 ++ 18.02 ++ 18.130 +++
9.54 +++ 18.03 +++ 18.131 ++
9.55 +++ 18.04 +++ 18.132 +++
9.56 +++ 18.05 +++ 19 ++
9.57 +++ 18.06 +++ 19.01 +++
9.58 +++ 18.07 +++ 19.02 +++
9.59 +++ 18.08 +++ 20 +++
9.60 +++ 18.09 +++ 20.01 +++
9.61 +++ 18.10 +++ 20.02 +++
9.62 ++ 18.11 ++ 20.03 +++
9.63 +++ 18.12 ++ 21 +++
9.64 +++ 18.13 +++ 21.01 +++
9.65 ++ 18.14 +++ 21.02 +++
9.66 +++ 18.15 +++ 21.03 +++
9.67 +++ 18.16 +++ 21.04 +++
9.68 +++ 18.17 +++ 21.05 +++
9.69 +++ 18.18 +++ 21.06 +++
9.70 +++ 18.19 ++ 21.07 +++
9.71 ++ 18.20 +++ 21.08 +++
9.72 +++ 18.21 +++ 22 ++
9.73 +++ 18.22 +++ 23 在30 uM下抑制20%
9.74 +++ 18.23 +++ 23.01 在30 uM下抑制＜20%
9.75 +++ 18.24 ++      
其中『+++』意謂IC 50≤ 0.1 uM；其中『++』意謂0.1 uM ＜ IC 50≤ 1 uM；其中『+』意謂1.0 uM ＜ IC 50≤ 30 uM。 實例 B-2 ： HSD17b1 NAD(P)H-Glo 生物化學分析 材料
重組人類HSD17B1酶。基質：睪固酮(Sigma T1500)，100 mM於DMSO中。輔因子：NADP二鈉鹽(Sigma 10128031001)，20 mM於H 2O中。分析緩衝液最終濃度：20 mM Tris pH7.4及0.002% Tween-20及0.02% BSA。在384孔固體底盤(Corning 3570)中進行分析。藉由NAD(P)H-Glo™偵測系統(Promega G9062)來偵測酶活性。 化合物
將抑制劑化合物連續稀釋於DMSO中且接著在分析緩衝液中進一步稀釋至由1% DMSO組成之10×濃度。 程序
基於酶批次之比活性，將HSD17b1酶在1×分析緩衝液中稀釋至所需酶濃度。將20 uL經稀釋之酶以及2.5 uL之10×抑制劑溶液添加至各孔中。將分析盤在室溫下培育20分鐘，且接著將2.5 uL之10×基質/輔因子混合物添加至各孔中以達至55 uM睪固酮及1 mM NADP之最終濃度。將分析盤在37℃下培育1小時。根據製造商之規範製備NAD(P)H-Glo™偵測系統試劑，且將25uL添加至各孔中。在室溫下培育1小時之後，量測發光。 實例 B-3 ： HSD17b2 NAD(P)H-Glo 生物化學分析 材料及設置
重組人類HSD17B2酶。基質：雌二醇(Sigma β-雌二醇E8875)，2 mM於DMSO中。輔因子：NAD+ I級游離酸(Sigma 10127965001)，20 mM於H 2O中。分析緩衝液最終濃度：20mM Tris pH7.4及0.002% Tween-20及0.02% BSA。在384孔固體底盤(Corning 3570)進行分析。藉由NAD(P)H-Glo™偵測系統(Promega G9062)來偵測酶活性。 化合物
將抑制劑化合物連續稀釋於DMSO中且接著在分析緩衝液中進一步稀釋至由1% DMSO組成之10×濃度。 程序
基於酶批次之比活性，將HSD17b2酶在1×分析緩衝液中稀釋至所需酶濃度。將20 uL經稀釋之酶以及2.5 uL之10×抑制劑溶液添加至各孔中。將分析盤在室溫下培育20分鐘，且接著將2.5 uL之10×基質/輔因子混合物添加至各孔中以達至1 uM雌二醇及500 mM NAD+之最終分析濃度。將分析盤在室溫下培育1小時。根據製造商之規範製備NAD(P)H-Glo™偵測系統試劑且將25uL添加至各孔中。在室溫下培育1小時之後，量測發光。 實例 B-4 ：基於 活體外 HSD17b13 細胞之分析 接種
將HEK293細胞以每個具有EMEM (ATCC目錄號30-2003)及10% FBS (Sigma目錄號F2442)之T75燒瓶4,000,000個細胞接種，且接著在37℃下在5% CO 2中培育18小時。 轉染及培養盤
培育18 h之後，將培養基置換為15 mL之新鮮培養基：不含酚紅(Quality Biological目錄號112-212-101)、10% CSS (Sigma目錄號F6765)及GlutaMax (Gibco目錄號35050-061)之EMEM。在聚丙烯試管中，將20 μg pCMV6 HSD17B13 (Origene目錄號RC213132)在OptiMEM (Life Technologies，目錄號31985-062)中稀釋至2 mL。添加60 uL之轉染劑(X-tremeGENE HP Roche，目錄號06 366 236 001)，且將試管在室溫下渦旋並培育20分鐘。將轉染劑/DNA混合物添加至T75燒瓶中之細胞中，且將細胞在37℃下在5% CO 2中培育18小時。次日，將細胞再懸浮於具有10% CSS之EMEM培養基中且以80,000個細胞/孔，100微升/孔接種於96孔培養盤中。將細胞在37℃下在5% CO 2中培育18小時。 測試化合物
將化合物連續稀釋於DMSO (1000×最終濃度)中且接著在具有10% CSS之EMEM培養基中進一步稀釋至20×最終濃度。將10 uL之20×化合物混合物添加至經轉染細胞之各孔中，且將細胞在37℃下在5% CO 2中培育30分鐘。將100 uL之具有100 uM雌二醇(Sigma目錄號E8875)之EMEM培養基添加至各孔中，且將細胞在37℃下在5% CO 2中培育4小時。收集細胞培養基且藉由LCMS檢測雌二醇及雌酮濃度。 實例 B-5 ： 基於 活體外 HSD17b11 細胞之分析 接種
將HEK293細胞以每個具有EMEM (ATCC目錄號30-2003)及10% FBS (Sigma目錄號F2442)之T75燒瓶4,000,000個細胞接種，且接著在37℃下在5% CO 2中培育18小時。 轉染及培養盤
培育18 h之後，將培養基置換為15 mL之新鮮培養基：不含酚紅(Quality Biological目錄號112-212-101)、10% CSS (Sigma目錄號F6765)及GlutaMax (Gibco目錄號35050-061)之EMEM。在聚丙烯試管中，將20 μg pCMV6 HSD17B11 (Origene目錄號RC205941)在OptiMEM (Life Technologies，目錄號31985-062)中稀釋至2 mL。添加60 uL之轉染劑(X-tremeGENE HP Roche，目錄號06 366 236 001)，且將試管在室溫下渦旋並培育20分鐘。將轉染劑/DNA混合物添加至T75燒瓶中之細胞中，且將細胞在37℃下在5% CO 2中培育18小時。次日，將經轉染之細胞再懸浮於具有10% CSS之EMEM培養基中且以80,000個細胞/孔，100微升/孔接種於96孔培養盤中。將細胞在37℃下在5% CO 2中培育18小時。 測試化合物
將化合物連續稀釋於DMSO (1000×最終濃度)中且接著在具有10% CSS之EMEM培養基中進一步稀釋至20×最終濃度。將10 uL之20×化合物混合物添加至經轉染細胞之各孔中，且將細胞在37℃下在5% CO 2中培育30分鐘。添加100 uL之具有60 uM雌二醇(Sigma目錄號E8875)之EMEM培養基，且將細胞在37℃下在5% CO 2中培育4小時。藉由LCMS檢測細胞培養基之雌二醇及雌酮濃度。 實例 B-6 ： NASH 活性研究 (AMLN 模型 )
藉由使用AMLN飲食(DIO-NASH) (D09100301，Research Diet，USA) (40%脂肪(18%反式脂肪)、40%碳水化合物(20%果糖)及2%膽固醇)進行飲食誘導而在雄性C57BL/6小鼠中誘發NASH。使動物保持飲食29週。進行26週之飲食誘導之後，針對疾病進展(脂肪肝及纖維化)之基線組織學評定進行肝臟活組織檢查，根據肝纖維化期、脂肪變性評分及體重加以分級且隨機分入處理組中。活組織檢查之後三週，將小鼠分入處理組中且每日用HSD17B13抑制劑藉由經口管飼投配8週。在研究結束時，進行肝臟活組織檢查以藉由檢查分別用H&E及天狼星紅(Sirius Red)染色之組織切片來評定肝脂肪變性及纖維化。肝臟中之總膠原蛋白含量係藉由羥脯胺酸殘基之比色測定藉由膠原蛋白之酸水解進行量測。根據製造商之說明書，在使用自動分析儀Cobas C-111及商購套組(Roche Diagnostics，Germany)之單一測定中量測肝組織勻漿中之三酸甘油酯及總膽固醇含量。 實例 B-7 ： CCl 4 纖維化模型
藉由每兩週經口投與CCl 4在C57BL/6雄性小鼠中誘發纖維化。將CCl 41:4調配於油中且以0.5ul/g小鼠之最終濃度經口投配。誘發纖維化2至4週之後，可每日藉由經口管飼投與化合物持續2至8週之處理，同時繼續投與CCl 4。在研究終止時，肝臟可經福馬林固定且用H&E或天狼星紅染色進行染色以供發炎及纖維化之組織病理學評估。藉由羥脯胺酸殘基之比色測定藉由膠原蛋白之酸水解來量測總膠原蛋白含量。藉由對Col1a1及Col3a1 mRNA之qPCR分析來量測膠原蛋白基因誘導。藉由臨床化學分析儀量測血清丙胺酸轉胺酶(ALT)及天冬胺酸轉胺酶(AST)。 實例 B-8 ：小鼠 PK 研究
在向小鼠(CD-1、C57BL及飲食誘發之肥胖小鼠)單次靜脈內及口服投與大丸劑之後，量測作為測試製品的本文所揭示之化合物中之任一者的血漿藥物動力學。在DMSO、PEG400、羥丙基-β-環糊精(HPβCD)之媒劑溶液中調配測試物以供靜脈內投藥且以選定劑量進行投與(例如以3 mL/kg之劑量體積)。在合適口服給藥媒劑(植物油、PEG400、Solutol、檸檬酸鹽緩衝液或羧甲基纖維素)中製備口服給藥調配物，且以選定劑量以5至10 mL/kg之劑量體積進行投與。藉由頰囊法在靜脈內或口服給藥後以預定時間間隔將血液樣本(大約0.15 mL)收集於含有EDTA之試管中。藉由以10,000 g進行血液離心5分鐘來分離血漿，且將等分試樣轉移至96孔盤中且在-60℃或低於-60℃下儲存直至分析。
藉由用DMSO以一定濃度範圍稀釋DMSO儲備溶液來製備測試物之校準標準物。將DMSO中的校準標準物之等分試樣與來自未處理小鼠之血漿合併以使得血漿中之校準標準物之最終濃度比DMSO中之校準標準物小10倍。將PK血漿樣本與空白DMSO合併以與基質匹配。將校準標準物及PK樣本與含有分析性內標物之冰冷乙腈合併且在4℃下以1850 g離心30分鐘。藉由LC/MS/MS分析上清液溶離份且對照校準曲線進行定量。使用Microsoft Excel (2013版)經由非室體模型分析計算藥物動力學參數(曲線下面積(AUC)、C max、T max、消除半衰期(T 1/2)、清除率(CL)、穩態分佈體積(V dss)及平均滯留時間(MRT))。 實例 B-9 ： 小鼠 CDA-NASH 模型
可藉由飼餵具有0.1%甲硫胺酸及60%千卡脂肪之膽鹼缺失型飲食(Research Diet A06071302)持續4至12週在C57BL/6小鼠中誘發伴有輕度纖維化之NASH表型。飲食誘導4至6週之後，可每日藉由經口管飼投與化合物持續4至8週之處理，同時繼續飼餵CDA-HFD。在研究終止時，肝臟可經福馬林固定且用H&E或天狼星紅染色進行染色以供脂肪變性、發炎及纖維化之組織病理學評估。可藉由羥脯胺酸殘基之比色測定藉由膠原蛋白之酸水解來量測總膠原蛋白含量。可藉由對Col1a1或Col3a1之qPCR分析量測膠原蛋白基因誘導。可藉由臨床化學分析儀量測血清丙胺酸轉胺酶(ALT)及天冬胺酸轉胺酶(AST)。
Figure 110136607-A0101-11-0001-1
Figure 110136607-A0101-11-0002-2

Claims (60)

  1. 一種式(I'')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
    Figure 03_image001
    式(I'')； 其中： X 1、X 2及X 3各自獨立地為CR 3或N； Y 1為CR 4或N； Y 2為N(R 9)、O或C(R 4) 2； Z 1、Z 2及Z 3各自獨立地為CR 5或N； L 1係選自一鍵、-O-、-N(R 10)-、-C(O)-、-S(O) 2-、-C(O)N(R 10)-、-N(R 10)C(O)-、-C(R 10)(R 11)N(R 10)-及-N(R 10)C(R 10)(R 11)-； R 1係選自： a) C 3-10環烷基及C 2-9雜環烷基，其中C 3-10環烷基及C 2-9雜環烷基視情況經一個、二個或三個R 6取代；及 b)經一個、二個或三個R 7取代之C 1-9雜芳基； R 2係選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 3、各R 4及各R 5各自獨立地選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N (R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 6係獨立地選自鹵素、側氧基(oxo)、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、             C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N (R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10、-N(R 10)(R 11)及-C(O)OR 10； 各R 7係獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 14、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N (R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10、-N(R 10)(R 11)及-C(O)OR 10； R 9係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；及 各R 14係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及C 1-9雜芳基。
  2. 一種式(II'')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
    Figure 03_image003
    式(II'')； 其中： X 1、X 2及X 3各自獨立地為CR 3或N； Z 1及Z 3各自獨立地為CR 5或N； Z 4及Z 5各自獨立地為CR 5、CR 8或N，其中Z 4及Z 5中之一者為CR 8； L 1係選自一鍵、-O-、-N(R 10)-、-C(O)-、-S(O) 2-、-C(O)N(R 10)-、-N(R 10)C(O)-、-C(R 10)(R 11)N(R 10)-及-N(R 10)C(R 10)(R 11)-； R 1係選自： a) C 3-10環烷基及C 2-9雜環烷基，其中C 3-10環烷基及C 2-9雜環烷基視情況經一個、二個或三個R 6取代；及 b)經一個、二個或三個R 7取代之C 1-9雜芳基； R 2係選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)-； 各R 3係獨立地選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N (R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 5係獨立地選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N (R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 6係獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N (R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10、-N(R 10)(R 11)及-C(O)OR 10； 各R 7係獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N (R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10、-N(R 10)(R 11)及-C(O)OR 10； R 8為-L 1-R 1； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；及 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基。
  3. 一種式(I')或式(II')之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
    Figure 03_image2017
    式(I')；
    Figure 03_image2019
    式(II')； 其中 X 1、X 2及X 3各自獨立地為CR 3或N； Y 1為CR 4或N； Y 2為N(R 9)、O或C(R 4) 2； Z 1、Z 2及Z 3各自獨立地為CR 5或N； Z 4及Z 5各自獨立地為CR 5、CR 8或N，其中Z 4及Z 5中之一者為CR 8； L 1係選自一鍵、-O-、-N(R 10)-、-C(O)-、-S(O) 2-、-C(O)N(R 10)-、-N(R 10)C(O)-、-C(R 10)(R 11)N(R 10)-及-N(R 10)C(R 10)(R 11)-； R 1係選自： a) C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基，其中C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基視情況經一個、二個或三個R 6取代；及 b)經一個、二個或三個R 7取代之C 1-9雜芳基； R 2係選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 3、各R 4及各R 5各自獨立地選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N (R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 6係獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N (R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 7係獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 14、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N (R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； R 8為-L 1-R 1； R 9係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；及 各R 14係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及C 1-9雜芳基。
  4. 如請求項3之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(I')之結構：
    Figure 03_image2021
    式(I')。
  5. 如請求項1或請求項4之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y 1為N。
  6. 如請求項1及3至5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y 2為N(R 9)。
  7. 如請求項1及3至6中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9係選自H及C 1-6烷基。
  8. 如請求項7之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9為H。
  9. 如請求項7之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9為C 1-6烷基。
  10. 如請求項1及3至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X 1、X 2及X 3為CR 3。
  11. 如請求項1及3至10中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(Ia')之結構：
    Figure 03_image2023
    式(Ia')。
  12. 如請求項1及3至11中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 2為CR 5。
  13. 如請求項1及3至12中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 2為N。
  14. 如請求項3之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(II')之結構：
    Figure 03_image2025
    式(II')。
  15. 如請求項2或請求項14之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X 1、X 2及X 3為CR 3。
  16. 如請求項2、14及15中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 5為CR 8；且Z 4為CR 5或N。
  17. 如請求項2或請求項16之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(IIa')之結構：
    Figure 03_image2027
    式(IIa')。
  18. 如請求項2及14至17中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 4為CR 5。
  19. 如請求項2及14至17中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 4為N。
  20. 如請求項14或請求項15之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 4為CR 8；且Z 5為CR 5或N。
  21. 如請求項2或請求項20之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(IIb')之結構：
    Figure 03_image2029
    式(IIb')。
  22. 如請求項20或請求項21之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 5為CR 5。
  23. 如請求項20或請求項21之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 5為N。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為一鍵。
  25. 如請求項1至23中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-N(R 10)C(O)-。
  26. 如請求項1至23中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-C(O)N(R 10)-。
  27. 如請求項1至23中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L 1為-N(R 10)-。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 1及Z 3為CR 5。
  29. 如請求項1至27中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 1為N；且Z 3為CR 5。
  30. 如請求項1至27中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z 3為N；且Z 1為CR 5。
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為視情況經一個、二個或三個R 6取代之C 2-9雜環烷基。
  32. 如請求項1至31中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為選自以下之C 2-9雜環烷基：哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、氧呾基、氮呾基、氮
    Figure 110136607-A0304-12-01
    基、氮𠰢基、二氮𠰢基、6-氮雜螺[2.5]辛基、4,7-二氮雜螺[2.5]辛基、7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛基、5,8-二氮雜螺[3.5]壬基、8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬基或2,6-二氮雜螺[3.3]庚基，其中哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、氧呾基、氮呾基、氮
    Figure 110136607-A0304-12-01
    基、氮𠰢基、二氮𠰢基、6-氮雜螺[2.5]辛基、4,7-二氮雜螺[2.5]辛基、7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛基、5,8-二氮雜螺[3.5]壬基、8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬基或2,6-二氮雜螺[3.3]庚基視情況經一個、二個或三個R 6取代。
  33. 如請求項1至32中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
    Figure 03_image2031
    Figure 03_image2033
    Figure 03_image2035
    。
  34. 如請求項1至33中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 6係獨立地選自C 1-6烷基、-OR 10、-C(O)OR 10、-N(R 12)S (O) 2R 13、-C(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-S(O) 2R 13及-S(O) 2N(R 10)(R 11)-。
  35. 如請求項1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
    Figure 03_image2037
    Figure 03_image2039
    Figure 03_image2041
    Figure 03_image2043
    。
  36. 如請求項1至35中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
    Figure 03_image2045
    Figure 03_image2047
    Figure 03_image2049
    。
  37. 如請求項1至30中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為視情況經一個、二個或三個R 6取代之C 3-8環烷基。
  38. 如請求項37之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
    Figure 03_image2051
    。
  39. 如請求項1至30中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為經一個、二個或三個R 7取代之C 1-9雜芳基。
  40. 如請求項39之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為選自以下之C 1-9雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、三𠯤基、㗁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、異㗁唑基、異噻唑基、㗁二唑基及噻二唑基，其中吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、三𠯤基、㗁唑基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、異㗁唑基、異噻唑基、㗁二唑基及噻二唑基經一個、二個或三個R 7取代。
  41. 如請求項39或請求項40之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為
    Figure 03_image2053
    Figure 03_image2055
    Figure 03_image2057
    。
  42. 如請求項1至41中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 5係獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基及-OR 10。
  43. 如請求項1至42中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 5為H。
  44. 如請求項1至43中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 3係獨立地選自H、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及-OR 10。
  45. 如請求項1至44中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為H。
  46. 如請求項1至44中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為鹵素。
  47. 一種化合物，其係選自以下：
    Figure 03_image2059
    Figure 03_image2061
    Figure 03_image2063
    Figure 03_image2065
    Figure 03_image2067
    Figure 03_image2069
    Figure 03_image2071
    Figure 03_image2073
    Figure 03_image2075
    Figure 03_image2077
    Figure 03_image2079
    Figure 03_image2081
    Figure 03_image2083
    Figure 03_image2085
    Figure 03_image2087
    Figure 03_image2089
    Figure 03_image2091
    Figure 03_image2093
    Figure 03_image2095
    ；或其醫藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
  48. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至47中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  49. 如請求項48之醫藥組合物，其中該醫藥組合物經調配用於藉由靜脈內投與、皮下投與、經口投與、吸入、經鼻投與、真皮投與或經眼投與來向哺乳動物投與。
  50. 如請求項48之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係呈以下形式：錠劑、丸劑、膠囊、液體、懸浮液、凝膠、分散液、溶液、乳液、軟膏或洗劑。
  51. 一種治療或預防哺乳動物之肝臟疾病或病狀的方法，其包含向該哺乳動物投與如請求項1至47中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  52. 如請求項51之方法，其中該肝臟疾病或病狀為酒精性肝臟疾病或病狀。
  53. 如請求項51之方法，其中該肝臟疾病或病狀為非酒精性肝臟疾病或病狀。
  54. 如請求項51之方法，其中該肝臟疾病或病狀為肝臟發炎、脂肪肝(脂肪變性)、肝纖維化、肝炎、肝硬化、肝細胞癌，或其組合。
  55. 如請求項51之方法，其中該肝臟疾病或病狀為原發性膽汁性肝硬化症、原發性硬化性膽管炎、膽汁鬱積、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，或其組合。
  56. 一種治療或預防哺乳動物之用HSD17B13抑制劑治療有益之疾病或病狀的方法，其包含向該哺乳動物投與如請求項1至47中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  57. 如請求項56之方法，其中該哺乳動物之用HSD17B13抑制劑治療有益之疾病或病狀為如請求項54或請求項55中所描述之肝臟疾病或病狀。
  58. 一種調節哺乳動物之羥基類固醇17β-脫氫酶13 (HSD17B13)活性的方法，其包含向該哺乳動物投與如請求項1至47中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  59. 如請求項58之方法，其中調節包含抑制HSD17B13活性。
  60. 如請求項58或請求項59之方法，其中該哺乳動物患有如請求項54或請求項55中所描述之肝臟疾病或病狀。
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