BR112021015012A2

BR112021015012A2 - Compostos, composição farmacêutica, método de modulação de tlr7 e método de tratamento de uma doença ou distúrbio em um paciente

Info

Publication number: BR112021015012A2
Application number: BR112021015012-9A
Authority: BR
Inventors: Guoliang Zhang; Jianzhuang Miao; Changyou Zhou; Gang Chen; Jing Li
Original assignee: Beigene, Ltd.
Priority date: 2019-02-07
Filing date: 2020-02-06
Publication date: 2021-10-05
Also published as: EP3921319A1; KR20210125026A; EP3921319B1; SG11202108284TA; CA3129234A1; BR112021015016A2; US20220119394A1; MX2021009444A; US20230167117A1; MX2021009439A; EP3921320A4; CN113454086A; KR20210125025A; IL285315A; AU2020218872A1; EP3921319A4; EP3921320C0; IL285311A; EP3921320B1; JP2022521473A

Abstract

compostos, composição farmacêutica, método de modulação de tlr7 e método de tratamento de uma doença ou distúrbio em um paciente. é revelado aqui um derivado de imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, útil como um agonista de tlr7 e uma composição farmacêutica que compreende o mesmo. também é revelado aqui um método de tratamento de câncer usando o derivado de imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como agonista de tlr7.

Description

“COMPOSTOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO DE MODULAÇÃO DE TLR7 E MÉTODO DE TRATAMENTO DE UMA DOENÇA OU DISTÚRBIO EM UM PACIENTE”

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] É revelado aqui um derivado de imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin- 4-amina ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, útil como um agonista de TLR7, e uma composição farmacêutica que compreende o mesmo. Também é revelado aqui um método de tratamento de câncer usando o derivado de imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- amina ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como agonista de TLR7.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Receptores semelhantes a Toll (TLRs) pertencem a uma família de receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) que desempenham um papel crítico na resposta imune inata precoce detectando padrões moleculares altamente conservados de diversos patógenos (PAMPs), bem como padrões moleculares associados ao perigo endógeno (DAMPs) (Barton, G.M. e R. Medzhitov (2002). “Toll-like receptors and their ligands.” Curr Top Microbiol Immunol 270: 81-92.).

[003] Dez TLRs diferentes foram identificados em humanos.

Entre eles, TLR7, TLR8 e TLR9 pertencem à mesma subfamília de TLRs com base em suas estruturas genômicas, similaridades de sequência e localizações endossômicas. Eles têm um padrão de expressão restrito, limitado a certos tipos de células do sistema imunológico. O TLR7 é expresso em células B e células dendríticas plasmocitoides (pDC); o TLR8 é expresso em monócitos e células dendríticas mieloides (mDC) (Iwasaki, A. e R. Medzhitov (2004). “Toll- like receptor control of the adaptive immune responses.” Nat Immunol 5(10): 987-995.).

[004] Além do ligante natural de RNA de fita simples, as imidazoquinolonas (ou ligantes “semelhantes a imiquimod”) e análogos de guanosina são mostrados para ativar TLR7 e/ou 8 com especificidade variável.

A ativação de TLR7 e/ou TLR8 desencadeia a maturação de células dendríticas (DCs) e a secreção de citocinas pró-inflamatórias (van Duin, D., et al. (2006). “Triggering TLR signaling in vacination.” Trends Immunol 27(1): 49-

55.). CTLs e células NK são posteriormente ativadas e proliferadas por DC estimuladas por meio de citocinas e apresentação de antígeno. As propriedades dos agonistas de TLR constituem, portanto, uma estratégia eficiente para aumentar a imunidade anticâncer (Adams, S. (2009). “Toll-like receptor agonists in cancer therapy.” Immunotherapy 1(6): 949-964.).

[005] O imiquimod (agonista de TLR7) está sendo usado com sucesso para o tratamento de muitos tumores cutâneos primários e metástases cutâneas como o único agente antitumoral com capacidade imunoestimuladora (Stary, G., et al. (2007). “Tumoricidal activity of TLR7/8-activated inflammatory dendritic cells." J Exp Med 204(6): 1441-1451., Aranda, F., et al. (2014). “Trial Watch: Toll-like receptor agonists in oncological indications.” Oncoimmunology 3: e29179.).

[006] O documento WO 2016023511 revelou compostos de pirrolopirimidina como um agonista de TLR7 para o tratamento de drogas antivirais.

[007] Atualmente, esforço intensivo tem sido colocado no desenvolvimento pré-clínico e clínico de agonistas de TLR para terapia de câncer. Portanto, há uma necessidade de desenvolver agonistas de TLR mais potentes para o tratamento de câncer.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

[008] Inesperadamente e surpreendentemente, os inventores verificaram que os derivados de imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina revelados neste documento demonstram atividade agonista de TLR7 mais potente, especialmente quando o anel A na Fórmula (I) é adicionalmente substituído diretamente com um anel heterociclila. Os inventores também verificaram que a ramificação da porção alquila na posição 2 dos derivados de imidazo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-amina melhorou inesperadamente a atividade agonista de TLR7.

[009] No primeiro aspecto, é revelado aqui um composto de Fórmula (I), (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um estereoisômero do mesmo, em que X é N ou CR7; em que R7 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, heterociclila, arila ou heteroarila; L1 é -(CRaRb)m-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NRa-, -C(O)NRa-, -NRaC(O)-, -NRaC(O)O-, -NRaC(O)NRb-, -SO2NRa-, - NRaSO2-, -NRaS(O)2NRb-, -NRaS(O)NRb-, -C(O)NRaSO2-, -C(O)NRaSO-, ou - C(=NRa)NRb-, em que m é um número de 1 a 8, e uma ou duas porções CRaRb em -(CRaRb)m- são não substituídas ou são substituídas com uma ou mais porções selecionadas a partir de O, S, SO, SO2, C(O) e NRa; Ra e Rb, em cada ocorrência, são independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, heterociclila, arila, heteroarila ou -ORc; em que Rc é hidrogênio, alquila, alcoxi-alquila-, alquenila,

alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila;

R1 é -OR1a, -SR1a, -NR1aR1b, -COR1a, -SO2R1a, -C(=O)OR1a, -

C(=O)NR1aR1b, -C(=NR1a)NR1bR1c, -N(R1a)C(=O)R1b, -N(R1a)C(=O)OR1b, -

N(R1a)C(O)NR1bR1c, -N(R1a)S(O)NR1bR1c, -N(R1a)S(O)2NR1bR1c, -NR1aSO2R1b,

alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila,

heterociclila, arila ou heteroarila, cada uma das referidas alquila, alquenila,

alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, heterociclila, arila ou heteroarila é independentemente e opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R1d;

R1a, R1b e R1c são, independentemente, hidrogênio, alquila,

alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, heterociclila, arila ou heteroarila, cada uma das referidas alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila,

cicloalquenila, cicloalquinila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes selecionados a partir de halogênio, -alquila C1-8 opcionalmente substituída com R1e, cicloalquila opcionalmente substituída com R1e, heterociclila opcionalmente substituída com

R1e, arila opcionalmente substituída com R1e, heteroarila opcionalmente substituída com R1e, CH3-(OCH2CH2)n- (em que n é um número de 3 a 10) ou -

OR1f;

em que R1e é halogênio, nitro, ciano, hidroxi, amino (-NH2),

alquilamino, dialquilamino ou -alquila C1-6 opcionalmente substituída com halogênio;

em que R1f é alquila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila,

cada uma das quais é opcionalmente substituída com -alquila C1-4 ou halogênio;

R1d, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, oxo, - CN, -NO2, amino (-NH2), alquilamino, dialquilamino, halogênio, haloalquila,

alquila, haloalcoxi, alcoxi, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila,

cicloalquinila, heterociclila, arila ou heteroarila;

R2 e R3, em cada ocorrência, são independentemente hidrogênio,

alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila,

heterociclila, arila ou heteroarila, em que a referida alquila, alquenila, alquinila,

cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, heterociclila, arila, ou heteroarila é opcionalmente substituída com 1-3 substituintes selecionados a partir de oxo, -

CN, -NO2, amino (-NH2), alquilamino, dialquilamino, halogênio, hidroxi,

haloalquila, alquila, haloalcoxi, alcoxi, alquenila, alquinila, cicloalquila,

cicloalquenila, cicloalquinila, heterociclila, arila ou heteroarila;

R4 é hidrogênio, halogênio, ciano, -NO2, -OR4a, -SR4a, -NR4aR4b, -

COR4a, -SO2R4a, -C(=O)OR4a, -C(=O)NR4aR4b, -C(=NR4a)NR4bR4c, -

N(R4a)C(=O)R4b, -N(R4a)C(=O)OR4b, -N(R4a)C(O)NR4bR4c, -N(R4a)S(O)NR4bR4c,

-N(R4a)S(O)2NR4bR4c, -NR4aSO2R4b, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila,

cicloalquenila, cicloalquinila, heterociclila, arila ou heteroarila, cada uma das referidas alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila,

heterociclila, arila ou heteroarila é independentemente e opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R4d;

R4a, R4b e R4c são, independentemente, hidrogênio, alquila,

cicloalquenila, cicloalquinila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, NH2-, alquilamino, dialquilamino ou alcoxi;

R4d, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, oxo, -

CN, -NO2, halogênio, NH2-, alquilamino, dialquilamino, alquila, alquenila,

alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, heterociclila, arila ou heteroarila, cada uma das referidas alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com halogênio, hidroxi, NH2-, alquilamino, dialquilamino ou alcoxi;

Anel A é arila ou heteroarila;

R5 é halogênio, hidroxi, alquila, haloalquila, alcoxi, haloalcoxi, -

oxo- ou -C(=O)OR5a, em que R5a é hidrogênio, alquila ou haloalquila;

p é um número de 0, 1, 2 ou 3;

L2 é uma ligação direta, -(CRfRg)t-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-,

-C(O)O-, -OC(O)-, ou -NRd-, em que Rd é -alquila C1-6, em que t é um número de 1 a 8, e uma ou duas porções CRfRg em -(CRfRg)t- são não substituídas ou são substituídas com uma ou mais porções selecionadas a partir de O, S, SO,

SO2, C(O) e NRf;

Rf e Rg, em cada ocorrência, são independentemente hidrogênio,

alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila,

heterociclila, arila ou heteroarila;

R6 é -NR6aR6b, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila,

heterociclila, arila ou heteroarila é independentemente e opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R6c;

R6a e R6b são, independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila,

alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, heterociclila, arila ou heteroarila, cada uma das referidas alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila,

R6c é, independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, -NO2, -

OR6d, -SR6d, -NR6dR6e, -COR6d, -SO2R6d, -C(=O)OR6d, -C(=O)NR6dR6e, -

C(=NR6d)NR6eR6f, -N(R6d)C(=O)R6e, -N(R6d)C(=O)OR6e, -N(R6d)C(O)NR6eR6f, -

N(R6d)S(O)NR6eR6f, -N(R6d)S(O)2NR6eR6f, -NR6dSO2R6e, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, heterociclila, arila ou heteroarila, cada uma das referidas alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila,

cicloalquenila, cicloalquinila, heterociclila, arila ou heteroarila é independentemente e opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R6g; R6d, R6e e R6f são, independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, heterociclila, arila ou heteroarila, cada uma das referidas alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R6g; R6g, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, -NO2, -OR6h, -SR6h, -NR6hR6i, -COR6h, -SO2R6h, -C(=O)OR6h, - C(=O)NR6hR6i, -C(=NR6h)NR6iR6j, -N(R6h)C(=O)R6i, -N(R6h)C(=O)OR6i, - N(R6h)C(O)NR6iR6j, -N(R6h)S(O)NR6iR6j, -N(R6h)S(O)2NR6iR6h, -NR6hSO2R6i, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, heterociclila, arila ou heteroarila, R6h, R6i e R6j são, independentemente, hidrogênio, alquila, alcoxi, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, heterociclila, arila ou heteroarila, cada uma das referidas alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, heterociclila, arila ou heteroarila é independentemente e opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes selecionados a partir de halogênio, -alquila C1-4, -alcoxi C1-4, hidroxi, nitro, -NH2, alquilamino, dialquilamino ou ciano.

DEFINIÇÃO DE X

[010] Em algumas formas de realização, X é N. Em algumas formas de realização, X é CR7, em que R7 é definido como para a Fórmula (I).

Em algumas formas de realização, X é CH.

DEFINIÇÃO DE L1

[011] Em algumas formas de realização, m é um número de 1 a 5, ou um número de 1 a 3, ou um número de 1.

[012] Em algumas formas de realização, L1 é -CRaRb-, -O-, -S-, - S(O)-, -SO2- ou -C(O)-, em que Ra e Rb, em cada ocorrência, são independentemente hidrogênio, -alquila C1-8 ou -ORc, em que Rc é hidrogênio ou -alquila C1-4. Em outras formas de realização, L1 é -CRaRb-, em que Ra e Rb, em cada ocorrência, são independentemente hidrogênio, -alquila C1-8 (preferencialmente -alquila C1-4, mais preferencialmente metila) ou -OH. Em algumas formas de realização, L1 é -CH2-, -CH(OH)- ou -CH(CH3)-. Em outras formas de realização, L1 é -CH2-.

DEFINIÇÃO DE R1

[013] Em algumas formas de realização, R1 é -OR1a ou -NR1aR1b, em que R1a e R1b são definidos como para a Fórmula (I).

[014] Em algumas formas de realização, R1 é -OR1a ou -NR1aR1b; em que R1a, R1b são, independentemente, hidrogênio, -alquila C1-8 ou - alquenila C2-8, cada uma das referidas -alquila C1-8 é opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes selecionados a partir de heterociclila opcionalmente substituída com R1e, arila opcionalmente substituída com R1e, CH3-(OCH2CH2)n- (em que n é um número de 3 a 10, preferencialmente 4 a 8, mais preferencialmente 5 a 7) ou -OR1f; em que R1e é halogênio, ou -alquila C1-6 opcionalmente substituída com halogênio; em que R1f é -alquila C1-8, arila ou heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com -alquila C1-4 ou halogênio.

[015] Em algumas formas de realização, R1 é -OR1a, em que R1a é hidrogênio.

[016] Em algumas formas de realização, R1 é -OR1a, em que R1a é -alquila C1-8 opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes selecionados a partir de halogênio, -alquila C1-8 opcionalmente substituída com R1e, cicloalquila opcionalmente substituída com R1e, heterociclila opcionalmente substituída com R1e, arila opcionalmente substituída com R1e, heteroarila opcionalmente substituída com R1e, CH3-(OCH2CH2)n- (em que n é um número de 3 a 10) ou -OR1f, em que R1e e R1f são definidos como para a Fórmula (I).

[017] Em algumas formas de realização, R1 é -OR1a, em que R1a é alquila C1-8 não substituída. Em algumas formas de realização, R1 é -OR1a, em que R1a é linear. Em algumas formas de realização, R1 é -OR1a, em que R1a é uma alquila ramificada. Em algumas formas de realização, R1 é -OR1a, em que R1a é uma alquila ramificada, de preferência -alquila C4-8, em que o substituinte ramificado está na posição alfa em relação ao átomo de oxigênio, incluindo, mas não se limitando a butan-2-ila, pentan-2-ila, pentan-3-ila, heptan- 2-ila, heptan-3-ila, heptan-4-ila, octan-2-ila, octan-3-ila, octan-4-ila ou octan-5- ila. Em algumas formas de realização, R1 é metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi, heptoxi ou octoxi. Em algumas formas de realização, R1 é de preferência propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, butan-2-iloxi (sec-butoxi), pentan-2-iloxi, pentan-3-iloxi, 2-metilbutoxi, heptan-2-iloxi, heptan-3-iloxi, heptan-4-iloxi, octan-2-iloxi, octan-3-iloxi, octan-4-iloxi ou octan-5-iloxi. Em algumas formas de realização, R1 é n-butoxi, butan-2-iloxi (sec-butoxi), pentan- 2-iloxi, pentan-3-iloxi, heptan-2-iloxi, heptan-3-iloxi, heptan-4-iloxi, octan-2-iloxi, octan-3-iloxi, octan-4-iloxi ou octan-5-iloxi.

[018] Em algumas formas de realização, R1 é -OR1a, em que R1a é -alquila C1-8, de preferência -alquila C4-5, a referida alquila é substituída com 1 a 3 halogênios, por exemplo, fluoro.

[019] Em algumas formas de realização, R1 é -OR1a, em que R1a é -alquila C1-8, de preferência -alquila C1-3, a referida alquila é substituída com cicloalquila opcionalmente substituída com R1e, heterociclila opcionalmente substituída com R1e, arila opcionalmente substituída com R1e, ou heteroarila opcionalmente substituída com R1e, em que R1e é definido como para a Fórmula (I).

[020] Em algumas formas de realização, R1 é -OR1a, em que R1a é -alquila C1-8, de preferência -alquila C1-3, a referida alquila é substituída com heteroarila, por exemplo, heteroarila de 5 a 6 membros compreendendo um ou dois ou três heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre opcionalmente oxidado como membros do anel, a referida heteroarila é opcionalmente substituída com -alquila C1-6, preferencialmente -alquila C1-4, mais preferencialmente metila. Em algumas formas de realização, heteroarila é piridinila, ou imidazolila ou isoxazolila. Em algumas formas de realização, R1 é piridin-3-ilmetoxi, 2-(1H-imidazol-1-il)etoxi ou (5-metilisoxazol-3-il)metoxi.

[021] Em algumas formas de realização, R1 é -OR1a, em que R1a é -alquila C1-8, de preferência -alquila C1-3, a referida alquila é substituída com arila, por exemplo, fenila. Em algumas formas de realização, R1 é 2-fenetoxi ou 3-fenilpropoxi.

[022] Em algumas formas de realização, R1 é -OR1a, em que R1a é -alquila C1-8, de preferência -alquila C1-3, a referida alquila é substituída com - OR1f, em que R1f é -alquila C1-8 ou arila (por exemplo, fenila). Em algumas formas de realização, R1 é 2-metoxietoxi ou 2-fenoxietoxi.

[023] Em algumas formas de realização, R1 é -OR1a, em que R1a é -alquila C1-8, de preferência -alquila C1-3, a referida alquila é substituída com CH3-(OCH2CH2)n-, em que n é um número de 3 a 10, de preferência 3 ou 4 ou

5. Em algumas formas de realização, R1 é 2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-iloxi.

[024] Em algumas formas de realização, R1 é -OR1a, em que R1a é -alquenila C2-8; preferencialmente -alquenila C2-6; mais preferencialmente - alquenila C4-6. Em um exemplo, R1 é but-3-eniloxi.

[025] Em algumas formas de realização, R1 é -NR1aR1b, em que R1a e R1b são, cada um, hidrogênio ou -alquila C1-8, de preferência -alquila C1-6, a referida alquila é opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes selecionados a partir de halogênio, -alquila C1-8 opcionalmente substituída com R1e, cicloalquila opcionalmente substituída com R1e, heterociclila opcionalmente substituída com R1e, arila opcionalmente substituída com R1e, ou heteroarila opcionalmente substituída com R1e, em que R1e é - alquila C1-6, por exemplo, metila.

[026] Em algumas formas de realização, R1 é -NR1aR1b, em que R1a é hidrogênio e R1b é -alquila C1-8 linear ou ramificada. Em algumas formas de realização, R1 é -NR1aR1b, em que R1a é hidrogênio, R1b é uma alquila ramificada, de preferência -alquila C4-8, em que o substituinte ramificado está na posição alfa em relação ao átomo de oxigênio, incluindo, mas não se limitando a butan-2-ila, pentan-2-ila, pentan-3-ila, heptan-2-ila, heptan-3-ila, heptan-4-ila, octan-2-ila, octan-3-ila, octan-4-ila ou octan-5-ila.

[027] Em algumas formas de realização, R1 é butilamino, N-butil- N-metilamino ou isopentilamino.

[028] Em algumas formas de realização, R1 é opcionalmente parcial ou totalmente deuterado, ou seja, um ou mais hidrogênios ligados a carbono na definição de R1 são substituídos por um ou mais deutérios.

DEFINIÇÃO DE R2 E R3

[029] Em algumas formas de realização, R2 e R3, em cada ocorrência, são independentemente hidrogênio ou alquila C1-8, de preferência alquila C1-6. Em algumas formas de realização, R2 e R3 são ambos hidrogênios.

DEFINIÇÃO DE R4

[030] Em algumas formas de realização, R4 é hidrogênio.

DEFINIÇÃO DE R5

[031] Em algumas formas de realização, R5 é halogênio, hidroxi, alquila C1-8, haloalquila C1-8, alcoxi C1-8, haloalcoxi C1-8 ou -C(=O)OR5a, em que R5a é hidrogênio, alquila C1-8 ou haloalquila C1-8; e p é um número de 0, 1 ou 2.

[032] Em algumas formas de realização, R5 é halogênio, alquila

C1-3, haloalquila C1-3, alcoxi C1-3 ou haloalcoxi C1-8. Em algumas formas de realização, R5 é metila, etila, propila, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, trifluorometoxi ou trifluorometila. Em algumas formas de realização, R5 é metila.

[033] Em algumas formas de realização, p é um número de 1.

[034] Em algumas formas de realização, R5 e L2-R6 estão em posições orto no anel A.

DEFINIÇÃO DE ANEL A

[035] Em algumas formas de realização, o Anel A é fenila.

[036] Em algumas formas de realização, o anel A é heteroarila de 5 a 8, de preferência de 5 a 6 membros compreendendo um ou dois ou três heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre opcionalmente oxidado como membros do anel, de preferência heteroarila de 5 a 6 membros compreendendo um ou dois átomos de nitrogênio como membros do anel. Em algumas formas de realização, o anel A é piridila, por exemplo, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, piridin-5-ila ou piridin-6-ila, de preferência piridin-2-ila ou piridin-3-ila. Em algumas formas de realização, o anel A é pirazolila, isto é, 1H-pirazol-4-ila.

[037] Em algumas formas de realização, o anel A é 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolinila, por exemplo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ila ou 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ila.

DEFINIÇÃO DE L2-R6

[038] Em algumas formas de realização, L2 é uma ligação direta, -(CH2)t-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, ou -NRd-, em que Rd é -alquila C1-6, em que t é um número de 1 a 8, preferencialmente 1 a 5, mais preferencialmente 1 ou 2 ou 3; e Rd é -alquila C1-6.

[039] Em algumas formas de realização, L2 é uma ligação direta, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O- ou -NRd-, em que Rd é -alquila C1-6, de preferência -alquila C1-4, mais preferencialmente metila.

[040] Em algumas formas de realização, R6 é -NR6aR6b, -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, -cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, cada uma das referidas -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, -cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é independentemente e opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R6c; R6a e R6b são, independentemente, hidrogênio ou -alquila C1-8; R6c é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -OR6d, -SR6d, - NR6dR6e, -COR6d, -SO2R6d, -C(=O)NR6dR6e ou -alquila C1-8, a referida -alquila C1-8 é independentemente e opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R6g; R6d e R6e são, independentemente, hidrogênio, -alquila C1-8, - alquenila C2-8, heterociclila ou arila, cada uma das referidas -alquila C1-8, - alquenila C2-8, heterociclila ou arila é opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R6g; R6g, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, halogênio, -OR6h, -SR6h, -NR6hR6i, -N(R6h)C(=O)OR6i, -alquila C1-8, heterociclila, arila ou heteroarila, em que R6h e R6i são, independentemente, hidrogênio ou - alquila C1-8.

DEFINIÇÃO DE L2-R6, EM QUE L2 É -(CRFRG)T- E R6 É HETEROCICLILA

[041] Em algumas formas de realização, L2 é -(CRfRg)t- (em que t, Rf e Rg são definidos como para a Fórmula (I)), de preferência -CH2- ou - CH2CH2-, e R6 é heterociclila opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R6c, em que R6c é definido como para a Fórmula (I).

[042] Em algumas formas de realização, a heterociclila como R6 é monocíclica. Em algumas formas de realização, a heterociclila é bicíclica. Em algumas formas de realização, a heterociclila é saturada. Em algumas formas de realização, a heterociclila é um anel monocíclico saturado de 5 a 8 membros compreendendo um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre opcionalmente oxidado como membros do anel.

Em algumas formas de realização, a heterociclila é um anel monocíclico saturado de 5, 6, 7 ou 8 membros compreendendo um ou dois ou três heteroátomos de nitrogênio como membros do anel.

[043] Em algumas formas de realização, a heterociclila como R6 é pirrolidinila (por exemplo, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-il), piperidinila (por exemplo, piperidin-1-ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila, piperidin- 4-ila, piperidin-5-ila), triazolila (por exemplo, 1H-1,2,4-triazol-1-ila), azepanila (por exemplo, azepan-2-ila, azepan-3-ila, azepan-4-ila, azepan-5-ila), piperazinila (por exemplo, piperazin-1-ila, piperazin-2-ila, piperazin-3-il) ou morfolino. Em algumas formas de realização, heterociclila é um anel bicíclico compreendendo um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre opcionalmente oxidado como membros do anel.

Em algum exemplo, heterociclila é (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ila.

Nas formas de realização acima, a heterociclila como R6 é ainda opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R6c. Em algumas formas de realização, R6c é -NR6dR6e, -COR6d, -OR6d ou -alquila C1-8 opcionalmente substituída com hidroxi, em que R6d e R6e são, independentemente, hidrogênio ou -alquila C1-8 (de preferência -alquila C1-3) ou fenila, em que a referida alquila é opcionalmente substituída com NH2-, alquilamino ou dialquilamino. Em algumas formas de realização, R6c é amino, dimetilamino, 2-(dimetilamino) acetila, metila, 3-hidroxipropila ou fenoxi. Em algumas formas de realização, L2 é -CH2- ou -CH2CH2-. Em algumas formas de realização, R6 é pirrolidin-1-ila, morfolino, piperidin-1-ila, 4-metilpiperazin-1-ila, piperazin-1-ila, piperidin-4-ila, 4- (2-(dimetilamino)acetil)piperazin-1-ila, (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- ila, 4-aminopiperidin-1-ila, 3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ila, 4-fenoxipiperidin-1-ila, 1H-1,2,4-triazol-1-ila, 4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-ila ou piperidin-3-ila.

[044] Em algumas formas de realização, L2-R6 é pirrolidin-1-

ilmetila, morfolinometila, piperidin-1-ilmetila, (4-metilpiperazin-1-il)metila, piperazin-1-ilmetila, piperidin-4-ilmetila, (4-(2-(dimetilamino)acetil)piperazin-1- il)metila, (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilmetila, 2-(pirrolidin-1-il)etila, (4-aminopiperidin-1-il)metila, (3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metila, (4-fenoxi piperidin-1-il)metila, (1H-1,2,4-triazol-1-il)metila, (4-(3-hidroxipropil)piperazin-1- il)metila ou piperidin-3-ilmetila.

DEFINIÇÃO DE L2-R6, EM QUE L2 É -(CRFRG)T- E R6 É -NR6AR6B

[045] Em algumas formas de realização, L2 é -(CRfRg)t - (em que t, Rf e Rg são definidos como para a Fórmula (I)), de preferência -CH2- ou - CH2CH2- e R6 é -NR6aR6b, em que R6a e R6b são definidos como para a Fórmula (I). Em algumas formas de realização, L2 é -(CH2)t- (em que t é um número de 1 a 8, de preferência 1 a 5, mais preferencialmente 1 ou 2 ou 3), de preferência -CH2- ou -CH2CH2- e R6 é -NR6aR6b, em que R6a e R6b são, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-8, de preferência alquila C1-6. Em algumas formas de realização, L2-R6 é aminometila.

DEFINIÇÃO DE L2-R6, EM QUE L2 É UMA LIGAÇÃO DIRETA E R6 É ALQUILA, ALQUENILA

OU ALQUINILA

[046] Em algumas formas de realização, L2 é uma ligação direta e R6 é -alquila C1-8, -alquenila C2-8 ou -alquinila C2-8.

DEFINIÇÃO DE L2-R6, EM QUE L2 É -O- OU -NRD- E R6 É ALQUILA, ALQUENILA, ALQUINILA, HETEROCICLILA, ARILA OU HETEROARILA

[047] Em algumas formas de realização, L2 é -O- e R6 é -alquila C1-8 ou heterociclila, as referidas -alquila C1-8 e heterociclila opcionalmente substituídas com um ou dois R6c. Em algumas formas de realização, R6c é - alquila C1-8, -NR6dR6e e -COR6d, em que R6d e R6e são, independentemente, - alquila C1-8 (preferencialmente -alquila C1-3) opcionalmente substituída com NH2-, alquilamino ou dialquilamino. Em algumas formas de realização, L2-R6 é 3-(metilamino)propoxi, 3-(dimetilamino)propoxi, 3-(dietilamino)propoxi, 2-

aminoetoxi, 3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropoxi, metoxi, 2-(metilamino)etoxi, 2- (N-metilacetamido)etoxi, 3-(piperidin-1-il)propoxi, 3-morfolinopropoxi, 3- (pirrolidin-1-il)propoxi, 3-aminopropoxi, (1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, (1R,5S)-8-etil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi, 1-etilpirrolidin-3- iloxi ou pirrolidin-3-iloxi.

[048] Em algumas formas de realização, L2 é -NRd-, em que Rd é -alquila C1-6, e R6 é -alquila C1-8, -alquenila C2-8 ou -alquinila C2-8, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou dois R6c. Em algumas formas de realização, R6c é -alquila C1-8 ou -NR6dR6e, em que R6d e R6e são, independentemente, -alquila C1-8 (preferencialmente -alquila C1-3). Em algumas formas de realização, L2-R6 é (2-(dimetilamino)etil)(metil)amino.

DEFINIÇÃO DE L2-R6, EM QUE L2 É UMA LIGAÇÃO DIRETA E R6 É CICLOALQUILA, HETEROCICLILA, ARILA OU HETEROARILA

[049] Em algumas formas de realização, L2 é uma ligação direta e R6 é cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, cada uma das quais é independentemente e opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R6c.

[050] Em algumas formas de realização, L2 é uma ligação direta e R6 é heterociclila, que é opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R6c.

[051] Como R6, em algumas formas de realização, a heterociclila é monocíclica; em algumas formas de realização, heterociclila é uma heterociclila bicíclica fundida; e em algumas formas de realização, heterociclila é um heterociclila espiro bicíclica.

[052] Em algumas formas de realização, a heterociclila é saturada. Em algumas formas de realização, a heterociclila é um anel monocíclico saturado de 4, 5, 6, 7 ou 8 membros compreendendo um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre opcionalmente oxidado como membros do anel. Em algumas formas de realização, a heterociclila é um anel monocíclico saturado de 5, 6, 7 ou 8 membros compreendendo um ou dois ou três heteroátomos de nitrogênio como membros do anel. Em algumas formas de realização, a heterociclila é um anel monocíclico saturado de 5 ou 6 membros compreendendo um ou dois heteroátomos de nitrogênio como membros do anel. Em algumas formas de realização, a heterociclila é pirrolidinila (por exemplo, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2- ila, pirrolidin-3-il), piperidinila (por exemplo, piperidin-1-ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, piperidin-5-ila), triazolila (por exemplo, 1H-1,2,4- triazol-1-ila), azepanila (por exemplo, azepan-2-ila, azepan-3-ila, azepan-4-ila, azepan-5-ila), diazepanila (por exemplo, 1,4-diazepan-1-ila, 1,4-diazepan-2-ila, 1,4-diazepan-3-ila, 1,4-diazepan-4-ila), piperazinila (por exemplo, piperazin-1- ila, piperazin-2-ila, piperazin-3-ila) ou morfolino.

[053] Em algumas formas de realização, heterociclila é um anel bicíclico que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre opcionalmente oxidado como membros do anel. Em algum exemplo, heterociclila é 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ila.

[054] Em algumas formas de realização, a heterociclila é uma heterociclila espiro bicíclica de 6 a 14 membros e, mais preferencialmente, de 7 a 10 membros. Em algumas formas de realização, a heterociclila é espiro- heptanila, espiro-decanila ou espiro-nonanila compreendendo um ou dois átomos de nitrogênio como membros do anel. Em algumas formas de realização, a heterociclila é 8-azaspiro[4.5]decan-8-ila, 2,7-diazaspiro[3.5] nonan-7-ila, 2,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ila, 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-ila, 2,8- diazaspiro[4.5]decan-8-ila.

[055] Nas formas de realização acima, a heterociclila como R6 é ainda opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R6c.

[056] Em algumas formas de realização, R6c é -COR6d, em que

R6d é -alquila C1-8 opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R6g, em que R6g é -NR6hR6i, -N(R6h)C(=O)R6i, -alquila C1-8, arila ou heteroarila, em que R6h e R6i são definidos como para a Fórmula (I). Em algumas formas de realização, R6c é -COR6d, em que R6d é -alquila C1-8 (preferencialmente alquila C1-6, mais preferencialmente alquila C1-4) opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R6g, em que R6g é -NR6hR6i, -N(R6h)C(=O)R6i, -alquila C1-8, arila ou heteroarila, em que R6h e R6i são, cada um, independentemente, hidrogênio ou -alquila C1-8 (preferencialmente alquila C1-6, mais preferencialmente alquila C1-4).

[057] Em algumas formas de realização, R6c é -COR6d, em que R6d é -alquenila C2-8.

[058] Em algumas formas de realização, R6c é -COR6d, em que R6d é heterociclila.

[059] Em algumas formas de realização, R6c é acetila, 2- (dimetilamino)acetila, 2-(dimetilamino)acetila, aminoacetila, 2-(metilamino) acetila, 3-(dimetilamino)propanoila, 4-(dimetilamino)butanoila, 5-(dimetilamino) pentanoila, (2S,3S)-2-amino-3-metilpentanoila, 2-(metilamino)acetila, 2-amino- 4-metilpentanoila, 2-amino-3-metilbutanoila, 2-(dimetilamino)acetila, fenil propanoila, 2-(piperazin-1-il)acetila, acriloila, piperazina-2-carbonila, piperidina- 4-carbonila, pirrolidina-2-carbonila ou 2-(N-metilacetamido)acetila.

[060] Em algumas formas de realização, R6c é -alcoxi C1-8, de preferência -alcoxi C1-6, por exemplo, metoxi.

[061] Em algumas formas de realização, R6c é -alquila C1-8, de preferência -alquila C1-6, opcionalmente substituída com um ou dois substituintes R6g, em que R6g é -OR6h, -NR6hR6i, heterociclila, arila, em que R6h e R6i são definidos como para a Fórmula (I). Em alguns aspectos, R6c é -alquila C1-8, de preferência -alquila C1-6, opcionalmente substituída com um substituinte R6g, em que R6g é -OR6h, -NR6hR6i, heterociclila (por exemplo,

morfolino), arila (por exemplo, fenila), em que R6h e R6i são -alquila C1-4, preferencialmente metila. Em algumas formas de realização, R6c é metila, etila, isobutila, metoximetila, 2-metoxietila, (metilamino)metila, 2-(dimetilamino)etila, (dimetilamino)metila, 2-aminoetila, 2-(metilamino)etila, 2-(dimetilamino)etila, morfolinometil ou fenetila.

[062] Em algumas formas de realização, R6c é heterociclila, opcionalmente substituída com um substituinte R6g. Em algumas formas de realização, R6c é heterociclila, opcionalmente substituída com um substituinte R6g que é heterociclila. Em algumas formas de realização, R6c é 4- morfolinopiperidin-1-ila.

[063] Em algumas formas de realização, R6c é -C(=O)NR6dR6e, em que R6d e R6e são, independentemente, hidrogênio, -alquila C1-8 (de preferência -alquila C1-3) ou arila, a referida -alquila C1-8 ou arila é independentemente e opcionalmente substituída com halogênio ou -alquila C1-

4. Em algumas formas de realização, R6c é -C(=O)NR6dR6e, em que R6d e R6e são, independentemente, hidrogênio e -alquila C1-4. Em algumas formas de realização, R6c é -C(=O)NR6dR6e, em que R6d e R6e são, independentemente, hidrogênio e arila opcionalmente substituída com halogênio. Em algumas formas de realização, R6c é dimetilcarbamoila, isopropilcarbamoila ou 2,4,5- trifluorofenilcarbamoila.

[064] Em algumas formas de realização, R6c é -NR6dR6e, em que R6d e R6e são, independentemente, hidrogênio ou -alquila C1-8 (preferencialmente -alquila C1-6, mais preferencialmente -alquila C1-3, mais preferencialmente metila). Em algumas formas de realização, R6c é dimetilamino ou amino.

[065] Em algumas formas de realização, R6c é -SO2R6d, em que R6d é -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, heterociclila, arila ou heteroarila. Em algumas formas de realização, R6c é -SO2R6d, em que R6d é -alquila C1-8 (de preferência -alquila C1-6). Em algumas formas de realização, R6c é propilsulfonila.

[066] Em algumas formas de realização, L2 é uma ligação direta, R6 é pirrolidinila, opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes selecionados a partir de metila, (dimetilamino)metila ou dimetilamino. Em algumas formas de realização, L2-R6 é 1-metilpirrolidin-3-ila, pirrolidin-1-ila, 3-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-ila, ou 3-(dimetilamino) pirrolidin-1-ila.

[067] Em algumas formas de realização, L2 é uma ligação direta, R6 é piperazinila, opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes selecionados a partir de acriloila, 2-(dimetilamino)acetila, aminoacetila, 2-(metilamino)acetila, 3-(dimetilamino)propanoila, 2-(piperazin-1- il)acetila, piperazina-2-carbonila, 4-(dimetilamino)butanoila, 5-(dimetilamino) pentanoila, metila, piperidina-4-carbonila, acetila, 2-(N-metilacetamido)acetila, isopropilcarbamoila, 2,4,5-trifluorofenilcarbamoila, (2S,3S)-2-amino-3-metil pentanoila, 2-metoxietila, 2-(metilamino)acetila, etila, isobutila, pirrolidina-2- carbonila, 2-amino-4-metilpentanoila, 2-amino-3-metilbutanoila, 2- (dimetilamino)acetila, 2-(metilamino)etila, 2-(dimetilamino)etila, amino, fenilpropanoila, propilsulfonila ou 2-aminoetila. Em algumas formas de realização, L2-R6 é piperazin-1-ila, 4-acriloilpiperazin-1-ila, 4-(2-(dimetil amino)acetil)piperazin-1-ila, (4-aminoacetil)piperazin-1-ila, piperazin-1-ila, 4-(2- (metilamino)acetil)piperazin-1-ila), 4-(3-(dimetilamino)propanoil)piperazin-1-ila, 4-(2-(piperazin-1-il)acetil)piperazin-1-ila, 4-(piperazina-2-carbonil)piperazin-1- ila, 4-acriloilpiperazin-1-ila, 4-(4-(dimetilamino)butanoil)piperazin-1-ila, 4-(5- (dimetilamino)pentanoil)piperazin-1-ila, 3,5-dimetilpiperazin-1-ila, 4-(piperidina- 4-carbonil)piperazin-1-ila, 4-acetilpiperazin-1-ila, 4-(2-(N-metilacetamido)acetil) piperazin-1-ila, 4-(isopropilcarbamoil)piperazin-1-ila, 4-(2,4,5-trifluorofenil carbamoil)piperazin-1-ila, 4-(3,5-dimetilpiperazin-1-ila, 4-((2S,3S)-2-amino-3-

metilpentanoil)piperazin-1-ila, 4-(2-metoxietil)piperazin-1-ila, 4-(2-(metilamino) acetil)piperazin-1-ila, 4-etilpiperazin-1-ila, 4-isobutilpiperazin-1-ila, 4-(pirrolidina- 2-carbonil)piperazin-1-ila, 4-(2-amino-4-metilpentanoil)piperazin-1-ila, 4-(2- amino-3-metilbutanoil)piperazin-1-ila, 4-(2-(dimetilamino)acetil)piperazin-1-ila, (S)-2-metilpiperazin-1-ila, (R)-2-metilpiperazin-1-ila, 4-(2-(metilamino)etil) piperazin-1-ila, 4-(2-(dimetilamino)etil)piperazin-1-ila, 4-(2-amino-3-fenil propanoil)piperazin-1-ila, 4-(propilsulfonil)piperazin-1-ila, 4-(2-aminoetil) piperazin-1-ila ou 3-metilpiperazin-1-ila.

[068] Em algumas formas de realização, L2 é uma ligação direta, R6 é piperidinila, opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes selecionados a partir de 2-(dimetilamino)acetila, metoxi, metoximetila, (metilamino)metila, 4-morfolinopiperidin-1-ila, morfolinometila, 2-(dimetilamino)etila, fenetila, (dimetilamino)metila, amino, dimetilamino ou dimetilcarbamoila. Em algumas formas de realização, L2- R6 é piperidin-4-ila, 4-(2-(dimetilamino)acetil)piperidin-1-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, piperidin-1-ila, piperidin-4-ila, 4-metoxipiperidin-1-ila, 4- (metoximetil)piperidin-1-ila, 4-((metilamino)metil)piperidin-1-ila, (4- morfolinopiperidin-1-il)piridin-3-ila, 4-(morfolinometil)piperidin-1-ila, 4-(2- (dimetilamino)etil)piperidin-1-ila, 1-fenetil piperidin-4-ila, 4- ((dimetilamino)metil)piperidin-1-ila, 4-aminopiperidin-1-ila, 4- (dimetilamino)piperidin-1-ila ou 4-(dimetilcarbamoil)piperidin-1-ila.

[069] Em algumas formas de realização, L2-R6 é azepan-1-ila ou 1,4-diazepan-1-ila.

[070] Em algumas formas de realização, L 2-R6 é octa-hidro- 2H-isoindol-2-ila.

[071] Em algumas formas de realização, L 2-R6 é morfolino.

[072] Em algumas formas de realização, L2-R6 é 8- azaspiro[4.5] decan-8-ila, 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-ila, 2,8-

diazaspiro[4.5]decan-2-ila, 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-ila, 2,8- diazaspiro[4.5]decan-8-ila, (1R,4R)-2,5-diaza biciclo[2.2.1]heptan-2-ila.

[073] Em algumas formas de realização, o anel A é fenila, e L1 e L2-R6 estão em posições para do anel fenila, e o referido anel fenila é ainda opcionalmente substituído com um R 5, em que L1, L 2, R 5 e R6 são definidos como em cada forma de realização acima. Em algumas formas de realização, o anel A é piridila, e L1 e L 2-R6 estão em posições para do anel piridila, e o referido anel piridila é ainda opcionalmente substituído com um R5, em que L 1, L2, R5 e R6 são definidos como em cada forma de realização acima.

[074] Em algumas formas de realização, são revelados aqui um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um estereoisômero do mesmo, selecionado a partir dos compostos específicos aqui exemplificados: , , , , , , , , , , , ,

, , ,

, ,

, , ,

, ,

, , ,

S ou R R ou S Isômero óptico 2

, , ,

, , ，

，，，

， R ou S ， S ou R ，

，，，

， , ，

，，，

S ou R ，，， R ou S Isômero óptico 2

， R ou S ，， R ou S

，，，

R ou S R ou S

，，

R ou S S ou R R ou S Isômero óptico 2 ，，

R ou S R ou S

, , , ,

R ou S R ou S

, R ou S , R ou S ， R ou S

R ou S R ou S ，， , R ou S

R ou S , , R ou S

R ou S

, , ou

.

[075] No terceiro aspecto, é revelada neste documento uma composição farmacêutica compreendendo o composto revelado neste documento, incluindo o composto de Fórmula (I) ou os compostos específicos aqui exemplificados, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos R ou S um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[076] No quarto aspecto, é revelado neste documento um método de modulação de TLR7, que compreende administrar a um indivíduo o composto revelado neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluindo o composto de Fórmula (I) ou os compostos específicos aqui exemplificados.

[077] No quinto aspecto, é revelado neste documento um método de tratamento de uma doença ou distúrbio em um paciente, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto revelado neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um agonista de TLR7, em que o composto aqui revelado inclui o composto de Fórmula (I) ou os compostos específicos aqui exemplificados. Em algumas formas de realização, a doença ou distúrbio está associado à modulação de TLR, por exemplo, TLR-7, por exemplo agonizando TLR-7. Em algumas formas de realização, a doença ou distúrbio inclui uma infecção viral causada por um vírus selecionado a partir do grupo que consiste em vírus da dengue, vírus da febre amarela, vírus do Nilo Ocidental, vírus da encefalite japonesa, vírus da encefalite transmitido por carrapatos, vírus Kunjin, vírus da encefalite Murray Valley, vírus da encefalite de St. Louis, vírus da febre hemorrágica de Omsk, vírus da diarreia viral bovina, vírus Zika e hepatite C. Em algumas formas de realização, a doença ou distúrbio inclui melanoma,

carcinoma pulmonar de células não pequenas, carcinoma hepatocelular, carcinoma basocelular, carcinoma de células renais, mieloma, rinite alérgica, asma, COPD, colite ulcerativa, fibrose hepática, HBV, HCV, HPV, RSV, SARS, HIV ou gripe. De preferência, a doença ou distúrbio é câncer.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[078] Os termos a seguir têm os significados indicados ao longo do relatório descritivo:

[079] Tal como aqui utilizado, incluindo as reivindicações anexas, as formas singulares de palavras, tais como “um”, “uma” e “o/a”, incluem as suas referências plurais correspondentes, a menos que o contexto dite claramente o contrário.

[080] O termo “ou” é usado para significar e é usado de forma intercambiável com o termo “e/ou”, a menos que o contexto dite claramente o contrário.

[081] O termo “alquila” refere-se, neste documento, a um grupo hidrocarboneto selecionado a partir de grupos hidrocarbonetos saturados lineares e ramificados compreendendo de 1 a 18, tal como de 1 a 12, adicionalmente tal como de 1 a 10, mais adicionalmente tal como de 1 a 8, ou de 1 a 6, ou de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila compreendendo de 1 a 6 átomos de carbono (isto é, alquila C 1-6) incluem, mas não se limitam a, grupos metila, etila, 1-propila ou n-propila (“n-Pr”), 2-propila ou isopropila (“i-Pr”), 1-butila ou n-butila (“n-Bu”), 2-metil-1-propila ou isobutila (“i-Bu”), 1-metilpropila ou s-butila (“s-Bu”), 1,1-dimetiletila ou t-butila (“t-Bu”), 1- pentila, 2-pentila, 3-pentila, 2-metil-2-butila, 3-metil-2-butila, 3-metil-1-butila, 2- metil-1-butila, 1-hexila, 2-hexila, 3-hexila, 2-metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila, 4- metil-2-pentila, 3-metil-3-pentila, 2-metil-3-pentila, 2,3-dimetil-2-butila e 3,3- dimetil-2-butila.

[082] Os termos “alcoxi” ou “alquiloxi” referem-se a um grupo alquila, como previamente definido, ligado à porção molecular parental através de um átomo de oxigênio.

[083] O termo “amino” refere-se a –NH2. O termo “alquilamino” refere-se a -NH(alquila). O termo “dialquilamino” refere-se a -N(alquila)2. O termo “halogênio” refere-se, neste documento, a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) e iodo (I).

[084] O termo “haloalquila” refere-se, neste documento, a um grupo alquila no qual um ou mais hidrogênio é/são substituídos por um ou mais átomos de halogênio, tais como flúor, cloro, bromo e iodo. Exemplos de haloalquila incluem haloalquila C1-8, haloalquila C1-6 ou haloalquila C1-4, mas não se limitam a - CF3, -CH2Cl, -CH2CF3, -CCl2, CF3 e semelhantes.

[085] O termo “alquenila” refere-se, neste documento, a um grupo hidrocarboneto selecionado a partir de grupos hidrocarbonetos lineares e ramificados compreendendo pelo menos uma ligação dupla C=C e de 2 a 18, tal como de 2 a 8, adicionalmente tal como de 2 a 6 átomos de carbono.

Exemplos do grupo alquenila, por exemplo, alquenila C2-6, incluem, mas não se limitam a grupos etenila ou vinila, prop-1-enila, prop-2-enila, 2-metilprop-1- enila, but-1-enila, but-2-enila, but-3-enila, buta-1,3-dienila, 2-metilbuta-1,3- dienila, hex-1-enila, hex-2-enila, hex-3-enila, hex-4-enila e hexa-1,3-dienila.

[086] O termo “alquinila” refere-se, neste documento, a um grupo hidrocarboneto selecionado a partir de grupo hidrocarboneto linear e ramificado, compreendendo pelo menos uma ligação tripla C≡C e de 2 a 18, tal como 2 a 8, adicionalmente tal como 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos do grupo alquinila, por exemplo, alquinila C2-6, incluem, mas não se limitam a grupos etinila, 1-propinila, 2-propinila (propargila), 1-butinila, 2-butinila e 3- butinila.

[087] O termo “alquiloxi” ou “alcoxi” refere-se, neste documento, a um grupo alquila, conforme definido acima, ligado à porção molecular parental através de um átomo de oxigênio. Exemplos de um alquiloxi, por exemplo, alquiloxi C1-6 ou alquiloxi C1-4 incluem, mas não se limitam a, metoxi, etoxi, isopropoxi, propoxi, n-butoxi, terc-butoxi, pentoxi e hexoxi e semelhantes.

[088] O termo “alcoxi-alquila-” refere-se a um grupo alquila como definido acima, adicionalmente substituído com um alcoxi como definido acima.

Exemplos de um alcoxi-alquila-, por exemplo, alcoxi C1-8-alquila C1-8 ou alcoxi C1-6-alquila C1-6 incluem, mas não se limitam a, metoximetila, etoximetila, etoxietila, isopropoximetila ou propoximetila e semelhantes.

[089] O termo “cicloalquila” refere-se a um grupo hidrocarboneto selecionado a partir de grupos hidrocarbonetos cíclicos saturados, compreendendo grupos monocíclicos e policíclicos (por exemplo, bicíclicos e tricíclicos) incluindo cicloalquila fundida, em ponte ou espiro-cicloalquila.

[090] Por exemplo, o grupo cicloalquila pode compreender de 3 a 12, tal como de 3 a 10, adicionalmente tal como de 3 a 8, adicionalmente tal como de 3 a 6, 3 a 5 ou 3 a 4 átomos de carbono. Ainda, por exemplo, o grupo cicloalquila pode ser selecionado a partir do grupo monocíclico compreendendo de 3 a 12, tal como de 3 a 10, adicionalmente, tal como 3 a 8, 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos do grupo cicloalquila monocíclico incluem grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 1-ciclopent-1-enila, 1-ciclopent-2-enila, 1- ciclopent-3-enila, ciclohexila, 1-ciclohex-1-enila, 1-ciclohex-2-enila, 1-ciclohex- 3-enila, ciclohexadienila, cicloheptila, ciclooctila, ciclononila, ciclodecila, cicloundecila e ciclododecila. Em particular, os exemplos do grupo cicloalquila monocíclico saturado, por exemplo, cicloalquila C3-8, incluem, mas não se limitam a grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila. Em uma forma de realização preferida, a cicloalquila é um anel monocíclico compreendendo de 3 a 6 átomos de carbono (abreviado como cicloalquila C3-6), incluindo, mas não se limitando a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila. Exemplos de grupos cicloalquila bicíclicos incluem aqueles com 7 a 12 átomos de anel dispostos como um anel bicíclico fundido selecionado a partir de sistemas de anéis de [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] e [6, 6], ou como um anel bicíclico em ponte selecionado a partir de biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano e biciclo[3.2.2]nonano. Outros exemplos de grupos cicloalquila bicíclicos incluem aqueles dispostos como um anel bicíclico selecionado a partir de sistemas de anéis de [5,6] e [6,6].

[091] O termo “cicloalquenila” refere-se a grupos alquila cíclicos não aromáticos de 3 a 10 átomos de carbono com anéis simples ou múltiplos e tendo pelo menos uma ligação dupla e, de preferência, de 1 a 2 ligações duplas. Em uma forma de realização, o cicloalquenila é ciclopentenila ou ciclohexenila, de preferência ciclohexenila.

[092] O termo “cicloalquinila” refere-se a grupos cicloalquila não aromáticos de 5 a 10 átomos de carbono com anéis simples ou múltiplos e tendo pelo menos uma ligação tripla.

[093] O termo “deuterado” é usado neste documento para modificar uma estrutura química ou um grupo orgânico ou radical, em que um ou mais hidrogênios ligados ao carbono são substituídos por um ou mais deutérios, por exemplo, “alquila deuterada”, “cicloalquila deuterada”, “heterocicloalquila deuterada”, “arila deuterada”, “morfolinila deuterada” e semelhantes. Por exemplo, o termo “alquila deuterada” definido acima refere-se a um grupo alquila como aqui definido, em que pelo menos um átomo de hidrogênio ligado ao carbono é substituído por um deutério. Em um grupo alquila deuterado, pelo menos um átomo de carbono está ligado a um deutério; e é possível que um átomo de carbono seja ligado a mais de um deutério; também é possível que mais de um átomo de carbono no grupo alquila esteja ligado a um deutério.

[094] O termo “arila”, usado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo selecionado a partir de:

- anéis aromáticos carbocíclicos de 5 e 6 membros, por exemplo, fenila; - sistemas de anéis bicíclicos, tais como sistemas de anéis bicíclicos de 7 a 12 membros, em que pelo menos um anel é carbocíclico e aromático, por exemplo, naftila e indanila; e - sistemas de anéis tricíclicos, tais como sistemas de anéis tricíclicos de 10 a 15 membros, em que pelo menos um anel é carbocíclico e aromático, por exemplo, fluorenila.

[095] Os termos “anel de hidrocarboneto aromático” e “arila” são usados intercambiáveis ao longo da divulgação neste documento. Em algumas formas de realização, um anel de hidrocarboneto aromático monocíclico ou bicíclico tem 5 a 10 átomos de carbono formadores de anel (isto é, arila C 5-10).

Exemplos de um anel de hidrocarboneto aromático monocíclico ou bicíclico incluem, mas não se limitam a, fenila, naft-1-ila, naft-2-ila, antracenila, fenantrenila e semelhantes. Em algumas formas de realização, o anel de hidrocarboneto aromático é um anel naftaleno (naft-1-ila ou naft-2-ila) ou anel fenila. Em algumas formas de realização, o anel de hidrocarboneto aromático é um anel fenila.

[096] O termo “heteroarila” refere-se, neste documento, a um grupo selecionado a partir de: - anéis monocíclicos aromáticos de 5, 6 ou 7 membros compreendendo pelo menos um heteroátomo, por exemplo, de 1 a 4, ou, em algumas formas de realização, de 1 a 3, em algumas formas de realização, de 1 a 2, heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio (N), enxofre (S) e oxigênio (O), com os átomos remanescentes do anel sendo carbono; - anéis bicíclicos de 7 a 12 membros compreendendo pelo menos um heteroátomo, por exemplo, de 1 a 4, ou, em algumas formas de realização, de 1 a 3, ou, em outras formas de realização, 1 ou 2, heteroátomos,

selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre opcionalmente oxidado como membro(s) do anel, com os átomos restantes do anel sendo carbono e em que pelo menos um anel é aromático e pelo menos um heteroátomo está presente no anel aromático; e - anéis tricíclicos de 11 a 14 membros compreendendo pelo menos um heteroátomo, por exemplo, de 1 a 4, ou em algumas formas de realização, de 1 a 3, ou, em outras formas de realização, 1 ou 2, heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre opcionalmente oxidado como membro(s) do anel, com os átomos restantes do anel sendo carbono e em que pelo menos um anel é aromático e pelo menos um heteroátomo está presente em um anel aromático.

[097] Quando o número total de átomos S e O no grupo heteroarila excede 1, esses heteroátomos não são adjacentes um ao outro. Em algumas formas de realização, o número total de átomos S e O no grupo heteroarila não é maior que 2. Em algumas formas de realização, o número total de átomos S e O no heterociclo aromático não é maior que 1. Quando o grupo heteroarila contém mais do que um membro de anel de heteroátomo, os heteroátomos podem ser iguais ou diferentes. Os átomos de nitrogênio no(s) anel(éis) do grupo heteroarila podem ser oxidados para formar N-óxidos.

[098] O termo “enxofre opcionalmente oxidado” aqui utilizado refere-se a S, SO ou SO2.

[099] Os termos “anel heterocíclico aromático” e “heteroarila” são usados de forma intercambiável ao longo da divulgação neste documento. Em algumas formas de realização, um anel heterocíclico aromático monocíclico ou bicíclico tem 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros formadores de anel com 1, 2, 3 ou 4 membros de anel de heteroátomo independentemente selecionados a partir de nitrogênio (N), enxofre (S) e oxigênio (O) e os membros restantes do anel sendo carbono. Em algumas formas de realização, o anel heterocíclico aromático monocíclico ou bicíclico é um anel monocíclico ou bicíclico que compreende 1 ou 2 membros de anel de heteroátomo independentemente selecionados a partir de nitrogênio (N), enxofre (S) e oxigênio (O). Em algumas formas de realização, o anel heterocíclico aromático monocíclico ou bicíclico é um anel heteroarila de 5 a 6 membros, que é monocíclico e que tem 1 ou 2 membros de anel de heteroátomo independentemente selecionados a partir de nitrogênio (N), enxofre (S) e oxigênio (O) Em algumas formas de realização, o anel heterocíclico aromático monocíclico ou bicíclico é um anel heteroarila de 8 a 10 membros, que é bicíclico e que tem 1 ou 2 membros de anel de heteroátomo independentemente selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio.

[0100] Exemplos do grupo heteroarila ou do anel heterocíclico aromático monocíclico ou bicíclico incluem, mas não estão limitados a, (conforme numerado a partir da posição de ligação com prioridade atribuída 1) piridila (tal como 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila), cinolinila, pirazinila, 2,4- pirimidinila, 3,5-pirimidinila, 2,4-imidazolila, imidazopiridinila, isoxazolila, oxazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila (tal como 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4- tiadiazolila, ou 1,3,4-tiadiazolila), tetrazolila, tienila (tal como tien-2-ila, tien-3- ila), triazinila, benzotienila, furila ou furanila, benzofurila, benzoimidazolila, indolila, isoindolila, indolinila, oxadiazolila (tal como 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4- oxadiazolila, ou 1,3,4-oxadiazolila), ftalazinila, pirazinila, piridazinila, pirrolila, triazolila (tal como 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, ou 1,3,4-triazolila), quinolinila, isoquinolinila, pirazolila, pirrolopiridinila (tal como 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ila), pirazolopiridinila (tal como 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ila), benzoxazolila (tal como benzo[d]oxazol-6-ila), pteridinila, purinila, 1-oxa-2,3-diazolila, 1-oxa-2,4- diazolila, 1-oxa-2,5-diazolila, 1-oxa-3,4-diazolila, 1-tia-2,3-diazolila, 1-tia-2,4- diazolila, 1-tia-2,5-diazolila, 1-tia-3,4-diazolila, furazanila (como furazan-2-ila, furazan-3-ila), benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila,

quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, furopiridinila, benzotiazolila (tal como benzo[d]tiazol-6-ila), indazolila (tal como 1H-indazol-5-ila) e 5,6,7,8-tetra- hidroisoquinolina.

[0101] “Heterociclila”, “heterociclo” ou “heterocíclico” são intercambiáveis e referem-se a um grupo de heterociclila não aromática compreendendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre opcionalmente oxidado como membros do anel, com os membros restantes do anel sendo carbono, incluindo anel monocíclico, fundido, em ponte e espiro, isto é, contendo heterociclila monocíclica, heterociclila em ponte, espiro-heterociclila e grupos heterocíclicos fundidos.

[0102] O termo “heterociclila monocíclica” refere-se a grupos monocíclicos em que pelo menos um membro do anel é um heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre opcionalmente oxidado.

Um heterociclo pode ser saturado ou parcialmente saturado.

[0103] Grupos de heterociclila monocíclica de 4 a 9 membros exemplificativos incluem, mas não se limitam a, (conforme numerado a partir da posição de ligação com prioridade atribuída 1) pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila, imidazolidin-2-ila, imidazolidin-4-ila, pirazolidin-2-ila, pirazolidin- 3-ila, piperidin-1-ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, 2,5- piperazinila, piranila, morfolinila, morfolino, morfolin-2-ila, morfolin-3-ila, oxiranila, aziridin-1-ila, aziridin-2-ila, azocan-1-ila, azocan-2-ila, azocan-3-ila, azocan -4-ila, azocan-5-ila, tiiranila, azetidin-1-ila, azetidin-2-ila, azetidin-3-ila, oxetanila, tietanila, 1,2-ditietanila, 1,3-ditietanila, dihidropiridinila, tetrahidropiridinila, tiomorfolinila, tioxanila, piperazinila, homopiperazinila, homopiperidinila, azepan-1-ila, azepan-2-ila, azepan-3-ila, azepan-4-ila, oxepanila, tiepanila, 1,4-oxatianila, 1,4-dioxepanila, 1,4-oxatiepanila, 1,4- oxaazepanila, 1,4-ditiepanila, 1,4-tiazepanila e 1,4-diazepanila, 1,4-ditianila, 1,4-azathianila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, di-hidrotienila, di-

hidropiranila, di-hidrofuranila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, tetra- hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, 1-pirrolinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, pirazolidinila, ditianila, ditiolanila, pirazolidinila, imidazolinila, pirimidinonila ou 1,1-dioxo-tiomorfolinila.

[0104] O termo “espiro-heterociclila” refere-se a uma heterociclila policíclica de 5 a 20 membros com anéis conectados através de um átomo de carbono comum (chamado de átomo espiro), compreendendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre opcionalmente oxidado como membros do anel, com os membros restantes do anel sendo carbono. Um ou mais anéis de um grupo espiro-heterociclila podem conter uma ou mais ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem um sistema pi-elétron completamente conjugado. De preferência, uma espiro-heterociclila tem 6 a 14 membros e, mais preferencialmente, 7 a 12 membros. De acordo com o número de átomos espiro comuns, uma espiro-heterociclila é dividida em mono-espiro-heterociclila, di-espiro-heterociclila ou poli-espiro-heterociclila e, de preferência, refere-se a mono-espiro-heterociclila ou di-espiro-heterociclila e, mais preferencialmente, mono-espiro-heterociclila de 4 membros/4 membros, 3 membros/5 membros, 4 membros/5 membros, 4 membros/6 membros, 5 membros/5 membros ou 5 membros/6 membros.

[0105] O termo “grupo heterocíclico fundido” refere-se a um grupo de heterociclila policíclica de 5 a 20 membros, em que cada anel no sistema compartilha um par adjacente de átomos (átomos de carbono e carbono ou átomos de carbono e nitrogênio) com outro anel, compreendendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre opcionalmente oxidado como membros do anel, com os membros restantes do anel sendo carbono. Um ou mais anéis de um grupo heterocíclico fundido podem conter uma ou mais ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem um sistema pi-elétron completamente conjugado. De preferência, uma heterociclila fundida tem 6 a 14 membros, e mais preferencialmente 7 a 10 membros. De acordo com o número de anéis membros, uma heterociclila fundida é dividida em heterociclila fundida bicíclica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica, de preferência refere-se a heterociclila fundida bicíclica ou tricíclica e, mais preferencialmente, heterociclila fundida bicíclica de 5 membros/ 5 membros ou 5 membros/ 6 membros. Exemplos representativos de heterociclos fundidos incluem, mas não se limitam aos seguintes grupos: octahidrociclopenta[c]pirrol (por exemplo, octa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-2-ila), octahidro-pirrolo[3,4- c]pirrolila, octahidro-isoindolila, isoindolinila (por exemplo, isoindolina-2-ila), octa-hidro-benzo[b][1,4]dioxina.

[0106] O termo “heterociclila em ponte” refere-se a um grupo alquila heterocíclico policíclico de 5 a 14 membros, em que cada dois anéis no sistema compartilham dois átomos desconectados, compreendendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre opcionalmente oxidado como membros do anel, com os membros restantes do anel sendo carbono. Um ou mais anéis de um grupo de heterociclila em ponte podem conter uma ou mais ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem um sistema pi-elétron completamente conjugado. De preferência, uma heterociclila em ponte tem 6 a 14 membros, e mais preferencialmente 7 a 10 membros. De acordo com o número de anéis membros, uma heterociclila em ponte é dividida em heterociclila em ponte bicíclica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica e, de preferência, refere-se a heterociclila em ponte bicíclica, tricíclica ou tetracíclica e, mais preferencialmente, heterociclila em ponte bicíclica ou tricíclica.

Exemplos representativos de heterociclilas em ponte incluem, mas não se limitam aos seguintes grupos: 2-azabiciclo[2.2.1]heptila, azabiciclo[3.1.0]hexila, 2-azabiciclo[2.2.2]octila e 2-azabiciclo[3.3.2]decila.

[0107] Os compostos aqui revelados podem conter um centro assimétrico e podem, portanto, existir como enantiômeros. “Enantiômeros” referem-se a dois estereoisômeros de um composto que são imagens especulares não sobreponíveis um do outro. Onde os compostos revelados neste documento possuem dois ou mais centros assimétricos, eles podem existir adicionalmente como diastereômeros. Enantiômeros e diastereômeros se enquadram na classe mais ampla de estereoisômeros. Todos esses estereoisômeros possíveis como enantiômeros resolvidos substancialmente puros, misturas racêmicas dos mesmos, bem como misturas de diastereômeros devem ser incluídos. Todos os estereoisômeros dos compostos revelados neste documento e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis devem ser incluídos. A menos que especificamente mencionado de outra forma, a referência a um isômero se aplica a qualquer um dos isômeros possíveis. Sempre que a composição isomérica não é especificada, todos os isômeros possíveis são incluídos.

[0108] O termo “substancialmente puro”, tal como aqui utilizado, significa que o estereoisômero alvo contém não mais do que 35%, tal como não mais do que 30%, adicionalmente, tal como não mais do que 25%, ainda adicionalmente tal como não mais do que 20%, em peso de qualquer outro estereoisômero(s). Em algumas formas de realização, o termo “substancialmente puro” significa que o estereoisômero alvo contém não mais do que 10%, por exemplo, não mais do que 5%, tal como não mais do que 1%, em peso de qualquer outro estereoisômero(s).

[0109] Quando os compostos revelados neste documento contêm ligações duplas olefínicas, a menos que especificado de outra forma, tais ligações duplas devem incluir ambos os isômeros geométricos E e Z.

[0110] Quando os compostos aqui revelados contêm um grupo ciclohexila ou ciclobutila dissubstituído, os substituintes encontrados no anel ciclohexila ou ciclobutila podem adotar disposições cis e trans. A disposição cis significa que ambos os substituintes são encontrados no lado superior das 2 colocações de substituintes no carbono, enquanto trans significaria que eles estavam em lados opostos.

[0111] Pode ser vantajoso separar os produtos de reação uns dos outros e/ou dos materiais de partida. Os produtos desejados de cada etapa ou série de etapas são separados e/ou purificados (doravante separados) até o grau desejado de homogeneidade pelas técnicas comuns na arte.

Normalmente, essas separações envolvem extração multifásica, cristalização a partir de um solvente ou mistura de solventes, destilação, sublimação ou cromatografia. A cromatografia pode envolver qualquer número de métodos, incluindo, por exemplo: fase reversa e fase normal; exclusão por tamanho; troca iônica; métodos e aparelhos de cromatografia líquida de alta, média e baixa pressão; analítica de pequena escala; leito móvel simulado (“SMB”) e cromatografia preparativa de camada fina ou espessa, bem como técnicas de cromatografia de camada fina em pequena escala e flash. Um técnico no assunto irá aplicar técnicas com maior probabilidade de alcançar a separação desejada.

[0112] “Diastereômeros” refere-se a estereoisômeros de um composto com dois ou mais centros quirais, mas que não são imagens especulares um do outro. As misturas diastereoméricas podem ser separadas nos seus diastereômeros individuais com base nas suas diferenças físico- químicas por métodos bem conhecidos dos técnicos no assunto, tais como por cromatografia e/ou cristalização fracionada. Os enantiômeros podem ser separados convertendo a mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto opticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral, tal como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os diastereoisômeros individuais aos enantiômeros puros correspondentes. Os enantiômeros também podem ser separados pelo uso de uma coluna de HPLC quiral.

[0113] Um único estereoisômero, por exemplo, um enantiômero substancialmente puro, pode ser obtido por resolução da mistura racêmica usando um método tal como a formação de diastereômeros usando agentes de resolução opticamente ativos (Eliel, E. e Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. Nova York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, CH, et al.

“Chromatographic resolution of enantiomers: Seletive review.” J. Chromatogr., 113(3) (1975): p. 283-302). As misturas racêmicas de compostos quirais da invenção podem ser separadas e isoladas por qualquer método adequado, incluindo: (1) formação de sais diastereoméricos iônicos com compostos quirais e separação por cristalização fracionada ou outros métodos, (2) formação de compostos diastereoméricos com reagentes de derivatização quirais, separação dos diastereômeros e conversão em estereoisômeros puros e (3) separação dos estereoisômeros substancialmente puros ou enriquecidos diretamente sob condições quirais. Ver: Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. Nova York: Marcel Dekker, Inc., 1993.

[0114] “Sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se aos sais que são, dentro do escopo do bom julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e semelhantes, e são proporcionais com uma relação benefício/ risco razoável. Um sal farmaceuticamente aceitável pode ser preparado in situ durante o isolamento e purificação final dos compostos revelados neste documento, ou separadamente por reação da função de base livre com um ácido orgânico adequado ou por reação do grupo ácido com uma base adequada.

[0115] Além disso, se um composto revelado neste documento for obtido como um sal de adição de ácido, a base livre pode ser obtida basificando uma solução do sal de ácido. Por outro lado, se o produto é uma base livre, um sal de adição, tal como um sal de adição farmaceuticamente aceitável, pode ser produzido dissolvendo a base livre em um solvente orgânico adequado e tratando a solução com um ácido, de acordo com os procedimentos convencionais para a preparação de sais de adição de ácido de compostos básicos. Os técnicos no assunto reconhecerão várias metodologias sintéticas que podem ser usadas sem experimentação indevida para preparar sais de adição farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos.

[0116] Conforme definido neste documento, “um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo” inclui sais de pelo menos um composto de Fórmula (I) e sais dos estereoisômeros do composto de Fórmula (I), tais como sais de enantiômeros e/ou sais de diastereômeros.

[0117] Os termos “administração”, “administrando”, “tratando” e “tratamento”, neste documento, quando aplicados a um animal, humano, indivíduo experimental, célula, tecido, órgão ou fluido biológico, significam o contato de um agente exógeno farmacêutico, terapêutico, diagnóstico ou composição com o animal, humano, indivíduo, célula, tecido, órgão ou fluido biológico. O tratamento de uma célula envolve o contato de um reagente com a célula, bem como o contato de um reagente com um fluido, onde o fluido está em contato com a célula. O termo “administração” e “tratamento” também significa tratamentos in vitro e ex vivo, por exemplo, de uma célula, por um reagente, diagnóstico, composto de ligação ou por outra célula. O termo “indivíduo” aqui inclui qualquer organismo, de preferência um animal, mais preferencialmente um mamífero (por exemplo, rato, camundongo, cão, gato, coelho) e, mais preferencialmente, um humano.

[0118] O termo “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se a uma quantidade do ingrediente ativo, tal como composto que, quando administrada a um indivíduo para o tratamento de uma doença, ou pelo menos um dos sintomas clínicos de uma doença ou distúrbio, é suficiente para produzir efeito desse tratamento para a doença, distúrbio ou sintoma. A “quantidade terapeuticamente eficaz” pode variar com o composto, a doença, distúrbio e/ou sintomas da doença ou distúrbio, gravidade da doença, distúrbio e/ou sintomas da doença ou distúrbio, a idade do indivíduo a ser tratado, e/ou o peso do indivíduo a ser tratado. Uma quantidade apropriada em qualquer caso pode ser evidente para os técnicos no assunto ou pode ser determinada por experiências de rotina. Em algumas formas de realização, “quantidade terapeuticamente eficaz” é uma quantidade de pelo menos um composto e/ou pelo menos um estereoisômero do mesmo e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo revelado neste documento eficaz para “tratar”, conforme definido acima, uma doença ou distúrbio em um indivíduo. No caso de terapia de combinação, a “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se à quantidade total dos objetos de combinação para o tratamento eficaz de uma doença, distúrbio ou condição.

[0119] A composição farmacêutica que compreende o composto aqui revelado pode ser administrada via administração oral, inalação, retal, parenteral ou tópica a um indivíduo em necessidade da mesma. Para administração oral, a composição farmacêutica pode ser uma formulação sólida regular, tal como comprimidos, pó, grânulos, cápsulas e semelhantes, uma formulação líquida, tal como suspensão aquosa ou em óleo ou outra formulação líquida, tal como xarope, solução, suspensão ou semelhantes; para administração parenteral, a composição farmacêutica pode ser solução, solução aquosa, concentrado de suspensão em óleo, pó liofilizado ou semelhantes. De preferência, a formulação da composição farmacêutica é selecionada a partir de comprimido, comprimido revestido, cápsula, supositório, spray nasal ou injeção, mais preferencialmente comprimido ou cápsula. A composição farmacêutica pode ser uma administração de unidade única com uma dosagem precisa. Além disso, a composição farmacêutica pode compreender ainda ingredientes ativos adicionais.

[0120] Todas as formulações da composição farmacêutica aqui revelada podem ser produzidas pelos métodos convencionais no campo farmacêutico. Por exemplo, o ingrediente ativo pode ser misturado com um ou mais excipientes, para fazer então a formulação desejada. O “excipiente farmaceuticamente aceitável” refere-se a carreadores farmacêuticos convencionais adequados para a formulação farmacêutica desejada, por exemplo: um diluente, um veículo, tal como água, vários solventes orgânicos etc., uma carga, tal como amido, sacarose etc., um ligante, tal como derivados de celulose, alginatos, gelatina e polivinilpirrolidona (PVP); um agente umectante como glicerol; um agente desintegrante, tal como agar, carbonato de cálcio e bicarbonato de sódio; um intensificador de absorção, tal como composto de amônio quaternário; um tensoativo tal como hexadecanol; um veículo de absorção, tal como caulim e argila de sabão (“soap clay”); um lubrificante, tal como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicol etc. Além disso, a composição farmacêutica compreende ainda outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como um agente descentralizado, um estabilizador, um espessante, um agente complexante, um agente tamponante, um intensificador de permeação, um polímero, aromáticos, um adoçante e um corante.

[0121] O termo “doença” se refere a qualquer doença, desconforto, indisposição, sintomas ou indicações e pode ser intercambiável com o termo “distúrbio” ou “condição”.

[0122] Ao longo deste relatório descritivo e das reivindicações a seguir, a menos que o contexto exija de outra forma, o termo “compreender”, e variações tais como “compreende” e “compreendendo” destinam-se a especificar a presença das características após isso, mas não excluem a presença ou adição de uma ou mais outras características. Quando usado aqui, o termo “compreendendo” pode ser substituído pelo termo “contendo”, “incluindo” ou, às vezes, “possuindo”.

[0123] Ao longo deste relatório descritivo e das reivindicações a seguir, o termo “Cn-m” indica uma faixa que inclui os pontos finais, em que n e m são números inteiros e indicam o número de carbonos. Os exemplos incluem C1-8, C1-6 e semelhantes.

[0124] A menos que especificamente definido em outro lugar neste documento, todos os outros termos técnicos e científicos usados aqui têm o significado comumente entendido por um técnico no assunto ao qual esta invenção pertence.

SÍNTESE GERAL

[0125] Os compostos revelados neste documento, incluindo seus sais, podem ser preparados usando técnicas de síntese orgânica conhecidas e podem ser sintetizados de acordo com qualquer uma das numerosas vias de síntese possíveis.

[0126] A reação para a preparação de compostos revelados neste documento pode ser realizada em solventes adequados que podem ser facilmente selecionados por um técnico no assunto de síntese orgânica. Os solventes adequados podem ser substancialmente não reativos com os materiais de partida, os intermediários ou produtos nas temperaturas em que as reações são realizadas, por exemplo, temperaturas que podem variar da temperatura ambiente à temperatura de ebulição do solvente. Uma dada reação pode ser realizada em um solvente ou mistura de solventes.

[0127] A seleção do grupo protetor apropriado pode ser facilmente determinada por um técnico no assunto.

[0128] As reações podem ser monitoradas de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica, tal como RMN, UV, HPLC, LC-MS e TLC. Os compostos podem ser purificados por uma variedade de métodos, incluindo HPLC e cromatografia de fase normal em sílica.

[0129] A HPLC analítica quiral foi usada para a análise do tempo de retenção de diferentes exemplos quirais, as condições foram divididas nos métodos abaixo de acordo com a coluna, fase móvel, razão de solvente usadas.

[0130] Os compostos revelados neste documento podem ser preparados seguindo o Esquema I.

ESQUEMA I Pr = grupo protetor Amina protegida W = N ou O W = N ou O Desproteção Remoção do grupo hidroxila W = N ou O Fórmula I

[0131] Em que -W-R1A é -OR1a ou -NR1aR1b, e L2, R5, R6, R1a e R1b são definidos como para a Fórmula (I), X e Y são independentemente CH ou N; W é independentemente N ou O.

[0132] No Esquema I, um 1H-imidazol-2-carboxilato de etila disponível comercialmente foi reagido com 2-O-(4-nitrobenzoil)hidroxilamina para formar o composto 2, que foi reagido com carbonocloridrato de etila, em seguida, o anel foi fechado na presença de hidróxido de amônio para dar imidazo[2,1-f][1,2,4]triazina-2,4(1H,3H)-diona. O intermediário 5 foi obtido após a introdução de um átomo de Br usando reagente de bromação e, em seguida,

a diona foi clorada para formar o intermediário 6. Um átomo de cloro foi substituído por amina protegida para obter o intermediário 7, que reagiu com R1A-W para dar o intermediário chave 8, que subsequentemente reagiu com diferentes aldeídos sob condição básica para formar o Intermediário 10. Os grupos protegidos na amina e o grupo hidroxila foram removidos para dar a Fórmula I.

[0133] O Intermediário 10 também pode ser preparado seguindo o Esquema II.

ESQUEMA II Pr = grupo protetor Amina protegida W = N ou O W = N ou O

[0134] No Esquema II, o Composto 4 foi clorado para formar o Intermediário 6’. Um átomo de cloro foi substituído por amina protegida para obter o Intermediário 7’, que foi reagido com R1A-W para dar o Intermediário chave 8’, que subsequentemente foi reagido com diferentes aldeídos sob condição básica para formar o Intermediário 10.

EXEMPLOS

[0135] Os exemplos abaixo pretendem ser meramente exemplificativos e não devem ser considerados limitantes de qualquer forma. A menos que especificado de outra forma, os métodos experimentais nos Exemplos descritos abaixo são métodos convencionais. A menos que especificado de outra forma, os reagentes e materiais estão todos disponíveis comercialmente. Todos os solventes e produtos químicos empregados são de grau analítico ou pureza química. Os solventes são todos redestilados antes do uso. Os solventes anidros são todos preparados de acordo com métodos padrão ou métodos de referência. Sílica gel (100-200 meshes) para cromatografia em coluna e sílica gel (GF254) para cromatografia em camada delgada (TLC) estão comercialmente disponíveis em Tsingdao Haiyang Chemical Co., Ltd. ou Yantai Chemical Co., Ltd. da China; todas são eluídas com éter de petróleo (60-90 °C)/ acetato de etila (v/v) e visualizadas por iodo ou a solução de ácido molibdfosfórico em etanol, a menos que especificado de outra forma. Todos os solventes de extração, a menos que especificado de outra forma, são secos sobre Na2SO4 anidro. Os espectros de RMN de 1H são registrados no espectrômetro de ressonância magnética nuclear Bruck-400 com TMS (tetrametilsilano) como o padrão interno. Os dados de LC/MS são registrados usando cromatografia líquida de alta eficiência-espectrômetro de massas Ion Trap Agilent1100 (LC-MSD Trap) equipado com um detector de matriz de diodos (DAD) detectado em 214 nm e 254 nm e uma armadilha de íons (fonte ESI). Todos os nomes de compostos, exceto os reagentes, foram gerados por ChemDraw®.

[0136] Nos exemplos a seguir, as seguintes abreviações são usadas: AcOH Ácido acético Aq. Aquoso BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno Salmoura Solução aquosa saturada de cloreto de sódio Bn Benzila BnBr Brometo de benzila BPO Peróxido de benzoíla BSA N,O-Bis(trimetilsilil)acetamida CH2Cl2 ou DCM Diclorometano DIAD Azodicarboxilato de diisopropila DMF N,N-Dimetilformamida Dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno

DIEA ou DIPEA N,N-diisopropiletilamina DMAP 4-N,N-dimetilaminopiridina DMF N,N-dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido EtOAc ou EA Acetato de etila EtOH Etanol Et2O ou éter Éter dietílico g Gramas h ou hr Hora HATU Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N', N'- tetrametilurônio Hex Hexano HCl Ácido clorídrico HMDS Hexametildisilazano HPLC Cromatografia líquida de alta eficiência IBX Ácido 2-iodoxibenzoico IPA Álcool isopropílico i-PrOH Álcool isopropílico LCMS Cromatografia líquida-espectrometria de massas mg Miligramas ml Mililitros mmol Milimol MeCN Acetonitrila MeOH Metanol Min Minutos ms ou MS Espectro de massas MTBE Éter metil terc-butílico Na2SO4 Sulfato de sódio NBS N-Bromossuccinimida NMP N-Metil Pirrolidona PE Éter de petróleo PMB (4-metoxifenil)metanamina prep Preparativa t.a. ou TA Temperatura ambiente sat. Saturado TBAF Fluoreto de tetra-butil amônio TBSCl Cloreto de terc-butildimetilsilila t-BuOK Terc-butóxido de potássio TFA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografia em camada delgada μl Microlitros SÍNTESE DE INTERMEDIÁRIO-I 7-BROMO-2-BUTOXI-N,N-BIS(4-METOXIBENZIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0137] Etapa A: cloridrato de 1-amino-1H-imidazol-2-carboxilato de etila

[0138] A uma solução agitada de 1H-imidazol-2-carboxilato de etila (56 g, 0,4 mol) em NMP (1,2 L), t-BuOK (1M em THF, 440 ml, 0,44 mol) foi adicionado a 20 ~ 30 °C. A mistura foi agitada durante 0,5 horas. Uma solução de O-(4-nitrobenzoil)hidroxilamina (80,08 g, 0,44 mol) em NMP (0,4 L) foi adicionada gota a gota abaixo de 30 °C. A solução foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A solução foi diluída com MTBE (500 ml). HCl (4 M em EA, 100 ml) foi adicionado para suprimir a reação. Adicionou-se diatomito (20 g) à mistura anterior e depois agitou-se durante 0,5 horas. A mistura foi filtrada.

O filtrado foi diluído com MTBE (2 L) e foi adicionado HCl (4 M em EA, 200 ml) gota a gota. A suspensão foi agitada durante 0,5 horas e filtrada. A torta de filtração foi enxaguada com MTBE e seca em estufa para proporcionar o produto (70 g, 91%). MS: M/e 156 (M+1)+.

[0139] Etapa B: mistura de 1-((etoxicarbonil)amino)-1H-imidazol-2- carboxilato de etila e 1-(di(etoxicarbonil)amino)-1H-imidazol-2-carboxilato de etila (1:1)

[0140] A uma solução agitada de cloridrato de 1-amino-1H- imidazol-2-carboxilato de etila (80 g, 0,42 mol) em THF (900 ml) e H2O (900 ml), NaHCO3 (178,9 g, 2,1 mol) foi adicionado em várias porções. Foi adicionado cloroformiato de etila (98,55 g, 0,9 mol) gota a gota abaixo de 30 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi diluída com EA (1 L) e depois separada. A camada aquosa foi extraída com EA (800 ml). A camada orgânica coletada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para proporcionar o produto bruto (113 g) como um óleo amarelo, que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. MS: M/e 228 (M+1)+ & M/e 300 (M+1)+.

[0141] Etapa C: imidazo[2,1-f][1,2,4]triazina-2,4(1H,3H)-diona

[0142] Em um tubo vedado, foi carregada uma mistura de 1-

((etoxicarbonil)amino)-1H-imidazol-2-carboxilato de etila e 1-(di(etoxicarbonil) amino)-1H-imidazol-2-carboxilato de etila (110 g) em hidróxido de amônio (400 ml, 3,6 V) e IPA (200 ml, 1,8 V). A mistura foi agitada a 120 °C de um dia para outro. Após o arrefecimento, a mistura foi filtrada. A torta de filtração foi enxaguada com MeOH. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi suspenso em MeOH, filtrado e enxaguado com MeOH. A torta de filtração resultante e a torta de filtração anterior foram misturadas e secas em estufa para proporcionar o produto (56 g) como um sólido branco.

MS: M/e 153 (M+1)+.

[0143] Etapa D: 7-bromoimidazo[2,1-f][1,2,4]triazina-2,4(1H,3H)- diona

[0144] A uma solução de imidazo[2,1-f][1,2,4]triazina-2,4(1H,3H)- diona (30 g, 0,20 mol) em H2O (1,2 L), NBS (24,6 g, 0,14 mol) foi adicionado em várias porções abaixo de 25 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado para remover o solvente. O resíduo resultante e a torta de filtração anterior foram misturados e suspensos em MeOH (20 V) e depois em MeOH:H2O (1: 1, 20 V) para proporcionar o produto (30,4 g, 94%) como um sólido branco. MS: M/e 231 (M+1)+.

[0145] Etapa E: 7-bromo-2,4-dicloroimidazo[2,1-f][1,2,4]triazina

[0146] Em um tubo vedado de 350 ml, 7-bromoimidazo[2,1- f][1,2,4]triazina-2,4(1H,3H)-diona (10 g, 43 mmol), cloridrato de trietilamina (12 g, 88 mmol) e POCl3 (100 ml) foram carregados. A mistura foi agitada a 120 °C de um dia para outro. A mistura foi concentrada para remover POCl3. O resíduo foi diluído com EA (200 ml) e solução sat. de NaHCO3 (aq.) foi adicionada gota a gota abaixo de 20 °C até o valor de pH ser superior a 7. A solução foi separada. A camada orgânica foi lavada com H2O, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna com 0-20% de EA em PE para proporcionar o produto (8,5 g, 73%) como um sólido branco. MS: M/e 267 (M+1)+.

[0147] Etapa F: 7-bromo-2-cloro-N,N-bis(4-metoxibenzil)imidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

[0148] A uma solução agitada de 7-bromo-2,4-dicloroimidazo[2,1-f] [1,2,4]triazina (30 g, 0,11 mol) em THF (500 ml), TEA (22,6 g, 0,22 mol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. Uma solução de bis(4-metoxibenzil)amina (31,6 g, 0,12 mol) em THF (80 ml) foi adicionada gota a gota à solução acima. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi suprimida com H2O (300 ml) e, em seguida, extraída com EA (200 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi suspenso em PE (300 ml) e filtrado para proporcionar o produto (41,4 g, 76%) como um sólido branco. MS: M/e 488 (M+1)+.

[0149] Etapa G: 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4-metoxibenzil)imidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

[0150] Uma mistura de 7-bromo-2-cloro-N,N-bis(4-metoxibenzil) imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (35 g, 71,6 mmol) e n-BuONa/n-BuOH (20%, 200 ml) foi agitada a 80 °C sob N2 durante 1 hora. A solução foi suprimida com H2O (200 ml). A solução aquosa foi extraída com EA (150 ml x 2). As camadas orgânicas coletadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna com 0-20% de EA em PE para proporcionar o produto (33 g, 88%) como um óleo incolor, que será solidificado após várias horas. MS: M/e 526 (M+1)+.

COMPOSTO A1: 2-BUTOXI-7-(4-(PIRROLIDIN-1-ILMETIL)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F] [1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0151] Etapa A: 7-bromo-2-cloroimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-

amina

[0152] A mistura de reação de 7-bromo-2,4-dicloroimidazo[2,1- f][1,2,4]triazina (2,37 g, 8,84 mmol) e hidróxido de amônio (30 ml) foi agitada a 80 °C de um dia para outro. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e o precipitado foi filtrado para dar o produto bruto (1,7 g, 77%). MS: M/e 248 (M+1)+.

[0153] Etapa B: 7-bromo-2-butoxiimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- amina

[0154] Uma mistura do produto da etapa A (1,7 g, 6,84 mmol) e butanolato de sódio (50 ml, 1 M em 1-butanol) foi agitada a 70 °C de um dia para outro. A mistura foi evaporada e o resíduo foi diluído com metanol. O precipitado foi filtrado para dar o produto bruto (1 g, 51%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 4,24 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,81 - 1,62 (m, 2H), 1,53 - 1,34 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 286 (M+1)+.

[0155] Etapa C: (7-bromo-2-butoxiimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il) (terc-butoxicarbonil)carbamato de terc-butila

[0156] A uma solução do produto da etapa B (525 mg, 1,84 mmol) e DMAP (224 mg, 1,84 mmol) em diclorometano (20 ml) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (1,2 g, 5,51 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi diluída com diclorometano (20 ml), lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para dar o produto bruto (650 mg, 72%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: M/e 486 (M+1)+.

[0157] Etapa D: (2-butoxi-7-(hidroxi(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil) metil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)(terc-butoxicarbonil)carbamato de terc- butila

[0158] À solução do produto da etapa C (650 mg, 1,33 mmol) em

THF (30 ml) sob nitrogênio, n-BuLi (0,8 ml, 2,00 mmol, 2,5 M em hexano) foi adicionado a -78 °C e agitado durante 0,5 horas. Depois de adicionar 4- (pirrolidin-1-ilmetil)benzaldeído (378 mg, 2,00 mmol), a mistura foi aquecida à temperatura ambiente de um dia para outro. A reação foi suprimida com uma solução aquosa saturada de NH4Cl e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: MeOH/DCM = 0,1% a 5%) para dar o produto (200 mg, 30%). MS: M/e 597 (M+1)+.

[0159] Etapa E: 2-butoxi-7-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)imidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A1)

[0160] A mistura de reação do produto da etapa D (140 mg, 0,28 mmol), ácido trifluoroacético (2 ml), trietilsilano (2 ml) e diclorometano (1 ml) foi agitada a 40 °C de um dia para outro. Após a conclusão, a mistura foi evaporada e basificada. O resíduo foi purificado por combi-flash (eluente: MeOH/DCM = 0% a 10%) para dar o produto (50 mg, 47%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,29 - 7,18 (m,4H), 4,19 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,49 - 2,33 (m, 4H), 1,70 - 1,61 (m, 6H), 1,50 - 1,32 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 381 (M+1)+.

COMPOSTO A2: 2-BUTOXI-7-(4-(3-(DIMETILAMINO)PROPOXI) BENZIL)IMIDAZO[2,1-F] [1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0161] Etapa A: 4-(3-(dimetilamino)propoxi)benzaldeído

[0162] DIAD (2,5 g, 12,3 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 4-hidroxibenzaldeído (1 g, 8,2 mmol), 3-(dimetilamino)propan-1-ol (1,2 g, 12,3 mmol) e trifenilfosfano (3,2 g, 12,3 mmol) em THF (20 ml) a 0 °C sob atmosfera de N2. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 6 horas. A reação foi suprimida com água (20 ml), extraída com acetato de etila (20 ml) e lavada com salmoura (10 ml). As camadas orgânicas foram secas, concentradas e purificadas por CombiFlash para obter o produto (1,1 g, 65%) como um óleo incolor. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,88 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,00 (d, J=8,0Hz, 2H), 4,11 (t, J=8,0Hz, 2H), 2,46 (t, J=8,0Hz, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,02 - 1,96 (m, 2H) ppm. MS: M/e 208 (M+1)+.

[0163] Etapa B: (2-butoxi-7-((4-(3-(dimetilamino)propoxi)fenil) (hidroxi)metil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)(terc-butoxicarbonil)carbamato de terc-butila

[0164] Uma solução resfriada de brometo (100 mg, 0,2 mmol) em THF (3 ml) a -78 °C foi purgada com N2 e, em seguida, n-BuLi (1,6 M, 0,3 ml) foi adicionado gota a gota. Após agitação a -78 °C durante 30 minutos, foi adicionado 4-(3-(dimetilamino)propoxi)benzaldeído (83 mg, 0,4 mmol) em THF (1 ml). A mistura resultante foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos e depois aquecida à temperatura ambiente de um dia para outro. A solução foi suprimida com solução de NH4Cl (5 ml), extraída com acetato de etila (10 ml) e lavada com salmoura (10 ml). As camadas orgânicas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para obter o produto bruto, que foi ainda purificado por TLC preparativa (DCM:MeOH = 10:1) para obter o produto puro como um sólido branco (35 mg, 33%). MS: M/e 615 (M+1)+.

[0165] Etapa C: 2-butoxi-7-(4-(3-(dimetilamino)propoxi)benzil) imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A2)

[0166] Trietilsilano (0,5 ml) e ácido trifluoroacético (0,5 ml) foram adicionados a uma solução do produto da etapa B (35 mg, 0,07 mmol) em DCM (2 ml). A mistura foi aquecida a 40 °C durante 1 hora e depois concentrada. O resíduo foi adicionado com água (5 ml), extraído com acetato de etila (5 ml), lavado com NaHCO3 (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca, concentrada e purificada por TLC preparativa (DCM:MeOH = 6:1) para obter o produto (9 mg, 33%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,75

(br,s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,23 (d, J=8,0Hz, 2H), 6,86 (d, J=8,0Hz, 2H), 4,20 (t, J=8,0Hz, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,99 (t, J=8,0Hz, 2H), 3,11 (t, J=4,0Hz, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,10 - 2,03 (m, 2H), 1,71 - 1,64 (m, 2H), 1,45 - 1,36 (m, 2H), 0,93 (t, J=8,0Hz, 3H) ppm. MS: M/e 399 (M+1)+.

COMPOSTO A3: 2-BUTOXI-7-(4-(MORFOLINOMETIL)BENZIL)IMIDAZO [2,1-F] [1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0167] Etapa A: 4-(bromometil)benzaldeído

[0168] A uma solução agitada de 4-(hidroximetil)benzaldeído (7 g, 50,7 mmol) em DCM (400 ml), NBS (17,8 g, 100 mmol) e PPh3 (27,3 g, 104 mmol) foram adicionados. Após a adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi lavada por H2O (150 ml x 3). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna (éter de petróleo/ EtOAc = 5:1) para dar 4-(bromometil)benzaldeído (9,5 g, 95%) como sólidos brancos. MS: M/e 199 (M+1)+.

[0169] Etapa B: 4-(morfolinometil)benzaldeído

[0170] A uma solução agitada de 4-(bromometil)benzaldeído (3 g, 15 mmol) em MeCN (40 ml), morfolina (1,39 g, 16 mmol) e K2CO3 (4,17 g, 30 mmol) foram adicionados. Após a adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi filtrada. O filtrado foi vertido em H2O e extraído com EtOAc (15 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/ EtOAc = 1:1) para dar 4-(morfolinometil)benzaldeído (2 g, 66,7%) como um óleo amarelo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,00 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,74 - 3,67 (m, 4H), 3,57 (s, 2H), 2,50 - 2,42 (m, 4H) ppm. MS: M/e 206 (M+1)+.

[0171] Etapa C: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo

[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-(morfolinometil)fenil)metanol

[0172] A uma solução agitada de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (150 mg, 0,3 mmol) em THF (10 ml), resfriada a -78 °C sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado n- BuLi (1,6 M em hexano, 0,75 mmol, 0,47 ml) gota a gota. Após agitação durante 20 minutos, uma solução de 4-(morfolinometil)benzaldeído (114 mg, 0,45 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada lentamente. A mistura de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em solução saturada de cloreto de amônio e extraída com EtOAc (15 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada para dar o produto do título (220 mg, 100%) que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. MS: M/e 653 (M+1)+.

[0173] Etapa D: 2-butoxi-7-(4-(morfolinometil)benzil)imidazo[2,1-f] [1,2,4]triazin-4-amina (Composto A3)

[0174] Uma solução de (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2- butoxiimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-(morfolinometil)fenil)metanol (220 mg, 0,3 mmol) em TFA (3 ml) e Et3SiH (3 ml) foi agitado a 80 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para remover TFA e Et3SiH. Ao resíduo foi adicionado TFA (5 ml) e agitado a 85 °C de um dia para outro. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 5:1) para dar o produto (40 mg, 33,6%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,57 -7,25 (m, 5H), 4,23 - 4,15 (m, 2H), 3,83 - 3,65 (m, 2H), 3,62 - 3,49 (m, 4H), 2,43 - 2,29 (m, 4H), 1,71 - 1,57 (m, 2H), 1,47 - 1,33 (m, 2H), 0,90 (t, J=7,6 3H) ppm. MS: M/e 397 (M+1)+. COMPOSTO A4: N1-(5-((4-AMINO-2-BUTOXIIMIDAZO[2,1-F] [1,2,4]TRIAZIN-7- IL)METIL)PIRIDIN-2-IL)-N1,N2,N2-TRIMETILETANO-1,2-DIAMINA

[0175] Etapa A: 6-((2-(dimetilamino)etil)amino)nicotinaldeído

[0176] Uma mistura de 6-cloronicotinaldeído (1 g, 7,1 mmol), N1, N1,N2-trimetil etano-1,2-diamina (0,87 g, 8,5 mmol) e DIEA (1,8 g, 14,2 mmol) em DMSO (10 ml) foi aquecida a 90 °C de um dia para outro. A solução foi resfriada e adicionada com água (10 ml), extraída com acetato de etila (10 ml) e lavada com salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca, concentrada e purificada por CombiFlash (DCM:MeOH = 4%) para obter o produto como um óleo vermelho (0,8 g, 57%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,76 (s, 1H), 8,54 (d, J=4,0Hz, 1H), 7,90 (dd, J=8,0, 4,0Hz, 1H), 6,55 (d, J=4,0Hz, 1H), 3,77 (t, J=8,0Hz, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,53 (t, J=8,0Hz, 2H), 2,30 (s, 6H) ppm. MS: M/e 208 (M+1)+.

[0177] Etapa B: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(6-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)piridin-3-il)metanol

[0178] A uma solução resfriada de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (150 mg, 0,29 mmol) em THF (8 ml) a -78 °C (purgado com N2), n-BuLi (1,6 M, 0,5 ml) foi adicionado gota a gota. Após agitação a -78 °C durante 30 minutos, foi adicionado 6-((2- (dimetilamino)etil)amino)nicotinaldeído (88 mg, 0,43 mmol) em THF (2 ml). A mistura resultante foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos e depois aquecida à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução foi suprimida com solução de NH4Cl (5 ml), extraída com acetato de etila (10 ml) e lavada com salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para obter o produto bruto, que foi posteriormente purificado por Combiflash (DCM:MeOH = 20%) para obter o produto puro como um sólido branco (130 mg, 70%). MS: M/e 655 (M+1)+.

[0179] Etapa C: N1-(5-((4-amino-2-butoxiimidazo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)metil)piridin-2-il)-N1,N2,N2-trimetiletano-1,2-diamina (Composto A4)

[0180] Trietilsilano (1 ml) e ácido trifluoroacético (1 ml) foram adicionados a uma solução de (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(6-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)piridin-3-il)metanol (130 mg, 0,2 mmol) em DCM (2 ml). A mistura foi aquecida a 80 °C de um dia para outro. O solvente foi evaporado para obter o resíduo, que foi tratado com NaHCO3 (5 ml), extraído com acetato de etila (5 ml), lavado com salmoura (5 ml). As camadas orgânicas foram secas, concentradas e purificadas por CombiFlash (DCM:MeOH = 8:1) para obter o produto (28 mg, 35%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 - 8,05 (m, 3H), 7,52 (dd, J=8,0, 4,0Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,85 (d, J=8,0Hz, 1H), 4,22 (t, J=8,0Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,83 (t, J=8,0Hz, 2H), 3,22 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,79 (s, 6H), 1,70 - 1,67 (m, 2H), 1,44 - 1,39 (m, 2H), 0,93 (t, J=8,0Hz, 3H) ppm. MS: M/e 399 (M+1)+.

COMPOSTO A5: 2-BUTOXI-7-(4-(PIPERIDIN-1-ILMETIL)BENZIL) IMIDAZO[2,1-F] [1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0181] Etapa A: 4-(piperidin-1-ilmetil)benzaldeído

[0182] A uma solução agitada de 4-(bromometil)benzaldeído (3 g, 15 mmol) em MeCN (40 ml) foi adicionada piperidina (1,36 g, 16 mmol) e K2CO3 (4,17 g, 30 mmol). Após a adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi filtrada. O filtrado foi vertido em H2O e extraído com EtOAc (15 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/ EtOAc = 1:1) para dar o produto do título (2,7 g, 88%) como um óleo amarelo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,99 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,38 (s, 4H), 1,62 - 1,54 (m, 4H), 1,45 (d, J = 4,9 Hz, 2H) ppm. MS: M/e 204 (M+1)+.

[0183] Etapa B: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-(piperidin-1-ilmetil)fenil)metanol

[0184] A uma solução agitada de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4-

metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (150 mg, 0,3 mmol) em THF (10 ml), resfriada a -78 °C e sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado n- BuLi (1,6 M em hexano, 0,75 mmol, 0,47 ml) gota a gota. Após agitação durante 20 minutos, uma solução de 4-(piperidin-1-ilmetil)benzaldeído (114 mg, 0,45 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada lentamente. A mistura de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em solução saturada de cloreto de amônio e extraída com EtOAc (15 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada para dar o produto (270 mg, 100%) que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. MS: M/e 651 (M+1)+.

[0185] Etapa C: 2-butoxi-7-(4-(piperidin-1-ilmetil)benzil)imidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A5)

[0186] Uma solução de (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2- butoxiimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-(piperidin-1-ilmetil)fenil)metanol (270 mg, 0,3 mmol) em TFA (3 ml) e Et3SiH (3 ml) foi agitada a 80 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para remover TFA e Et3SiH. Ao resíduo foi adicionado TFA (5 ml) e agitado a 85 °C de um dia para outro. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar o produto (50 mg, 42%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 4H), 4,19 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,31 - 2,21 (m, 4H), 1,70 - 1,61 (m, 2H), 1,45 (m, 4H), 1,42 - 1,31 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 395 (M+1)+.

COMPOSTO A6: 2-BUTOXI-7-(4-((4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL)BENZIL)IMIDAZO[2,1- F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0187] Etapa A: 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzaldeído

[0188] A uma solução agitada de 4-(bromometil)benzaldeído (3 g,

15 mmol) em MeCN (40 ml) foi adicionada piperidina (1,6 g, 16 mmol) e K2CO3 (4,17 g, 30 mmol). Após a adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi filtrada. O filtrado foi vertido em H2O e extraído com EtOAc (15 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/ EtOAc = 1:1) para dar 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzaldeído (2,3 g, 71,8%) como um óleo amarelo. MS: M/e 219 (M+1)+.

[0189] Etapa B: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)metanol

[0190] A uma solução agitada de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (150 mg, 0,3 mmol) em THF (10 ml), resfriada a -78 °C e sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado n- BuLi (1,6 M em hexano, 0,75 mmol, 0,47 ml) gota a gota. Após agitação durante 20 minutos, uma solução de 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzaldeído (122 mg, 0,45 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada lentamente. A mistura de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em solução saturada de cloreto de amônio e extraída com EtOAc (15 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada para dar o produto (300 mg, 100%) que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. MS: M/e 666 (M+1)+.

[0191] Etapa C: 2-butoxi-7-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzil) imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A6)

[0192] Uma solução de (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2- butoxiimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)metanol (300 mg, 0,3 mmol) em TFA (3 ml) e Et3SiH (3 ml) foi agitada a 80 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para remover TFA e

Et3SiH. Ao resíduo foi adicionado TFA (5 ml) e agitado a 85 °C de um dia para outro. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar o produto (60 mg, 49,1%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,24 (d, J =7,9 Hz, 2H), 7,19 (d, J =7,9 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,21 - 2,17 (m, 8H), 2,12 (s, 3H), 1,71 - 1,59 (m, 2H), 1,45 - 1,33 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 410 (M+1)+.

COMPOSTO A7: 2-BUTOXI-7-(3-(PIPERIDIN-1-ILMETIL)BENZIL) IMIDAZO[2,1-F] [1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0193] Etapa A: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(3-(piperidin-1-ilmetil)fenil)metanol

[0194] A uma solução agitada de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (200 mg, 0,38 mmol) em THF (10 ml), a -78 °C sob atmosfera de N2, foi adicionado n-BuLi (1,6 M, 0,60 ml, 0,96 mmol). A solução foi agitada a -78 °C durante 30 minutos. 3-(piperidin-1- ilmetil) benzaldeído (116 mg, 0,57 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado gota a gota à solução acima. Após a adição, a solução foi aquecida à temperatura ambiente naturalmente e, em seguida, agitada durante 3 horas. Após a conclusão, a mistura de reação foi suprimida com H2O (20 ml) e, em seguida, extraída com DCM (20 ml x 3). A fase orgânica foi lavada com H2O (10 ml), seca e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto como um óleo amarelo, que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. MS: M/e 651 (M+1)+.

[0195] Etapa B: 2-butoxi-7-(3-(piperidin-1-ilmetil)benzil)imidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A7)

[0196] Uma solução de (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(3-(piperidin-1-ilmetil)fenil)metanol (bruto) em TFA (2 ml) e trietilsilano (2 ml) foi agitada a 80 °C durante 15 horas. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para remover o trietilsilano. O resíduo foi dissolvido em TFA (2 ml) e agitado a 80 °C de um dia para outro. Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com NaHCO3 aq. (solução sat., 25 ml) e depois extraída com DCM (20 ml x 3). A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa com DCM:MeOH (10:1) para fornecer o produto (81,54 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8Hz, 4H), 7,32 (s, 1H), 4,31 - 4,09 (m, 6H), 3,31 - 3,12 (m, 2H), 2,90 - 2,70 (m, 2H), 1,87 - 1,60 (m, 7H), 1,45 - 1,28 (m, 3H), 0,91 (t, J = 8Hz, 3H) ppm. MS: M/e 395 (M+1)+.

COMPOSTO A8: 2-BUTOXI-7-((2-ISOPROPIL-1,2,3,4-TETRAHIDRO ISOQUINOLIN-6- IL)METIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0197] Etapa A: 6-bromo-2-isopropil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

[0198] A uma solução de 6-bromo-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (1,06 g, 5 mmol) em MeOH (3 ml), foram adicionados acetona (3 ml) e AcOH (10 gotas). Em seguida, a mistura foi agitada a 80 °C durante 1,5 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, NaBH3CN (0,93 g, 15 mmol) foi adicionado em algumas porções e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi concentrada, diluída com água (30 ml), extraída com EtOAc (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por combi flash para dar o composto alvo (450 mg, 36%) como óleo. MS: M/e 254 (M+1)+.

[0199] Etapa B: 2-isopropil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-6- carbaldeído

[0200] A uma solução do produto da Etapa A (450 mg, 1,77 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado n-BuLi (2,2 ml, 1,6 mol/l, 3,54 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 30 min, DMF (258 mg, 3,54 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura resultante foi agitada a -65 °C durante 30 minutos. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (60 ml), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para dar o composto alvo (250 mg, 69%) como óleo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,94 (s, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,90 - 3,78 (m, 2H), 3,11 - 2,95 (m, 3H), 2,90 - 2,80 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 6H) ppm. MS: M/e 204 (M+1)+.

[0201] Etapa C: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(2-isopropil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)metanol

[0202] A uma solução de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (150 mg, 0,285 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado n-BuLi (0,44 ml, 0,71 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 30 min, uma mistura do produto da Etapa B (87 mg, 0,423 mmol) em THF (4 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C durante 1 hora e depois aquecida à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (80 ml), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 50/1) para dar o composto alvo (60 mg, 32%). MS: M/e 651 (M+1)+.

[0203] Etapa D: 2-butoxi-7-((2-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-6-il)metil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A8)

[0204] A uma mistura do produto da Etapa C (60 mg, 0,092 mmol) em TFA (2 ml) foi adicionado Et3SiH (2 ml). A reação foi aquecida a 80 °C durante 2 horas. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi tratado com TFA (4 ml). A reação foi aquecida a 85 °C de um dia para outro. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa. A fração coletada foi basificada com solução de NaHCO3, extraída com DCM (60 ml),

lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto (20 mg, 55%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,85 - 6,15 (m, 3H), 4,20 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,91 - 2,76 (m, 1H), 2,74 - 2,60 (m, 4H), 1,74 - 1,62 (m, 2H), 1,47 - 1,34(m, 2H), 1,03 (d, J = 5,6 Hz, 6H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 395 (M+1)+.

COMPOSTO A9: 2-BUTOXI-7-((2-ISOPROPIL-1,2,3,4-TETRAHIDRO ISOQUINOLIN-7- IL)METIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0205] Etapa A: 7-bromo-2-isopropil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

[0206] A uma solução de 7-bromo-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (1,06 g, 5 mmol) em MeOH (3 ml), foram adicionados acetona (3 ml) e AcOH (10 gotas). Em seguida, a mistura foi agitada a 80 °C durante 1,5 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, NaBH3CN (0,93 g, 15 mmol) foi adicionado em algumas porções e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi concentrada, diluída com água (30 ml), extraída com EtOAc (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas, concentradas e o resíduo foi purificado por cromatografia flash para dar o composto alvo (930 mg, 73%) como óleo. MS: M/e 254 (M+1)+.

[0207] Etapa B: 2-isopropil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7- carbaldeído

[0208] A uma solução do produto da Etapa A (930 mg, 3,64 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada uma solução de n-BuLi (4,5 ml, 7,2 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 30 min, DMF (532 mg, 7,3 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura resultante foi agitada a -65 °C durante 30 minutos. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (60 ml), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para dar o composto alvo (80 mg, 11%) como óleo. MS: M/e 204 (M+1)+.

[0209] Etapa C: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(2-isopropil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)metanol

[0210] A uma solução de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4-metoxi benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (150 mg, 0,285 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado uma solução de n-BuLi (0,44 ml, 0,71 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 30 min, uma mistura do produto da Etapa B (80 mg, 0,42 mmol) em THF (4 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C durante 1 h e depois aquecida à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (80 ml), lavada com salmoura, seca sobre Na 2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 40/1) para dar o composto alvo (50 mg, bruto). MS: M/e 651 (M+1)+.

[0211] Etapa D: 2-butoxi-7-((2-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-7-il) metil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A9)

[0212] A uma mistura do produto da Etapa C (50 mg, bruto) em TFA (3 ml) foi adicionado Et 3SiH (1 ml). A reação foi aquecida a 85 °C de um dia para outro. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa. A fração coletada foi basificada com solução de NaHCO3, extraída com DCM (60 ml), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto (20 mg, 12% para duas etapas). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8,19 - 7,98 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,10 - 6,65 (m, 3H), 4,20 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,85 - 2,76 (m, 1H), 2,74 - 2,62 (m, 4H), 1,74 - 1,62 (m, 2H), 1,49 - 1,34(m, 2H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 395 (M+1)+.

COMPOSTO A10: 2-BUTOXI-7-(4-(PIPERAZIN-1-ILMETIL)BENZIL) IMIDAZO[2,1-F] [1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0213] Etapa A: 4-(4-formilbenzil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila

[0214] A uma solução agitada de 4-(bromometil)benzaldeído (4 g, 20 mmol) em THF (40 ml) foi adicionado piperazina-1-carboxilato de terc-butila (4,6 g, 25 mmol) e DIEA (5,04 g, 40 mmol). Após a adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi filtrada.

O filtrado foi vertido em H2O e extraído com EtOAc (15 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/ EtOAc = 1:1) para proporcionar 4-(4- formilbenzil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (4,1 g, 68%) como um óleo amarelo. MS: M/e 305 (M+1)+.

[0215] Etapa B: 4-(4-((4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)benzil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila

[0216] A uma solução agitada de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (150 mg, 0,3 mmol) em THF (10 ml), resfriada a -78 °C e sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado n- BuLi (1,6 M em hexano, 0,75 mmol, 0,47 ml) gota a gota. Após agitação durante 20 minutos, uma solução de 4-(4-formilbenzil)piperazina-1-carboxilato (137 mg, 0,45 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada lentamente. A mistura de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em solução saturada de cloreto de amônio e extraída com EtOAc (15 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada para dar o produto (270 mg, 100%) que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. MS: M/e 752 (M+1)+.

[0217] Etapa C: 2-butoxi-7-(4-(piperazin-1-ilmetil)benzil)imidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A10)

[0218] Uma solução de 4-(4-((4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2- butoxiimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)benzil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (270 mg, 0,3 mmol) em TFA (3 ml) e Et3SiH (3 ml) foi agitada a 80 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para remover TFA e Et3SiH. Ao resíduo foi adicionado TFA (5 ml) e agitado a 85 °C de um dia para outro. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar o produto (40 mg, 33,8%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,71 - 2,61 (m, 4H), 2,32 - 2,28 (m, 4H), 1,65 (dd, J = 14,2, 6,8 Hz, 2H), 1,42 - 1,36 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 396 (M+1)+.

COMPOSTO A11: 2-BUTOXI-7-(3-(PIRROLIDIN-1-ILMETIL)BENZIL) IMIDAZO[2,1-F] [1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0219] Etapa A: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(3-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanol

[0220] A uma solução agitada de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (170 mg, 0,32 mmol) em THF (10 ml), a -78 °C sob atmosfera de N2, foi adicionado n-BuLi (1,6 M, 0,51 ml, 0,82 mmol). A solução foi agitada a -78 °C durante 30 minutos. 3-(pirrolidin-1- ilmetil) benzaldeído (92 mg, 0,49 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado gota a gota à solução acima. Após a adição, a solução foi aquecida à temperatura ambiente naturalmente e, em seguida, agitada durante 3 horas. Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com H2O (20 ml) e, em seguida, extraída com DCM (20 ml x 3). A fase orgânica foi lavada com H2O (10 ml),

seca e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa com PE:EA (1:1) para proporcionar o produto (120 mg, 58%) como um óleo esbranquiçado. MS: M/e 637 (M+1)+.

[0221] Etapa B: 2-butoxi-7-(3-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)imidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A11)

[0222] Uma solução de (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(3-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanol (120 mg, 0,19 mmol) em TFA (2 ml) e trietilsilano (2 ml) foi agitada a 80 °C durante 15 horas.

A solução foi concentrada sob pressão reduzida para remover o trietilsilano. O resíduo foi dissolvido em TFA (2 ml) e agitado a 80 °C de um dia para outro.

Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com NaHCO3 aq.

(solução sat., 25 ml) e depois extraída com DCM (20 ml x 3). A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa com DCM:MeOH (10:1) para proporcionar o produto (15,11 mg, 21%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,43 - 7,11 (m, 5H), 4,26 (s, 2H), 4,18 (t, J = 8Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,40 (s, 4H), 1,73 - 1,60 (m, 6H), 1,42 - 1,35 (m, 2H), 0,91 (t, J = 8Hz, 3H) ppm. MS: M/e 381 (M+1)+.

COMPOSTO A12: 2-BUTOXI-7-(3-(MORFOLINOMETIL)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F] [1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0223] Etapa A: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(3-(morfolinometil)fenil)metanol

[0224] A uma solução agitada de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (200 mg, 0,38 mmol) em THF (10 ml), a -78 °C sob atmosfera de N2, foi adicionado n-BuLi (1,6 M, 0,60 ml, 0,96 mmol). A solução foi agitada a -78 °C durante 30 minutos. 3- (morfolinometil) benzaldeído (117 mg, 0,57 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado gota a gota à solução acima. Após a adição, a solução foi aquecida à temperatura ambiente naturalmente e, em seguida, agitada durante 3 horas.

Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com H2O (20 ml) e, em seguida, extraída com DCM (20 ml x 3). A fase orgânica foi lavada com H2O (10 ml), seca e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto como um óleo amarelo, que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. MS: M/e 653 (M+1)+.

[0225] Etapa B: 2-butoxi-7-(3-(morfolinometil)benzil)imidazo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A12)

[0226] Uma solução de (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2- butoxiimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(3-(morfolinometil)fenil)metanol (bruto) em TFA (2 ml) e trietilsilano (2 ml) foi agitada a 80 °C durante 15 horas. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para remover o trietilsilano. O resíduo foi dissolvido em TFA (2 ml) e agitado a 80 °C de um dia para outro. Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com NaHCO3 aq. (solução sat., 25 ml) e depois extraído com DCM (20 ml x 3). A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa com DCM:MeOH (10:1) para fornecer o produto (59,43 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,30 - 7,13 (m, 5H), 4,19 (t, J = 8Hz, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,53 (s, 4H), 3,40 (s, 2H), 2,30 (s, 4H), 1,74 - 1,63 (m, 2H), 1,45 - 1,34 (m, 2H), 0,92 (t, J = 8Hz, 3H) ppm. MS: M/e 397 (M+1)+.

COMPOSTO A13: 2-BUTOXI-7-(3-((4-METILPIPERAZIN-1-IL)METIL)BENZIL)IMIDAZO[2,1- F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0227] Etapa A: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)metanol

[0228] A uma solução agitada de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (200 mg, 0,38 mmol) em THF (10 ml), a -78 °C sob atmosfera de N2, foi adicionado n-BuLi (1,6 M, 0,60 ml, 0,96 mmol). A solução foi agitada a -78 °C durante 30 minutos. 3-((4-

metilpiperazin-1-il)metil)benzaldeído (124 mg, 0,57 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado gota a gota à solução acima. Depois de adicionada, a solução foi aquecida à temperatura ambiente naturalmente e, em seguida, agitada durante 3 horas. Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com H2O (20 ml) e, em seguida, extraída com DCM (20 ml x 3). A fase orgânica foi lavada com H2O (10 ml), seca e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto como um óleo verde, que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. MS: M/e 666 (M+1)+.

[0229] Etapa B: 2-butoxi-7-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzil) imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A13)

[0230] Uma solução de (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)metanol (bruto) em TFA (2 ml) e trietilsilano (2 ml) foi agitada a 80 °C durante 15 horas.

Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com NaHCO3 aq.

(solução sat., 25 ml) e depois extraída com DCM (20 ml x 3). A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa com DCM:MeOH (10:1) para fornecer o produto (49,03 mg).

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,31 – 7,15 (m, 5H), 4,20 (t, J = 8Hz, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,31 – 2,82 (m, 6H), 2,72 (s, 3H), 2,43 – 2,13 (m, 2H), 1,73 – 1,61 (m, 2H), 1,48 – 1,34 (m, 2H), 0,92 (t, J = 8Hz, 3H) ppm. MS: M/e 410 (M+1)+.

COMPOSTO A14: 2-BUTOXI-7-(2-(MORFOLINOMETIL)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F] [1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0231] Etapa A: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazina-7-il)(2-(morfolinometil)fenil)metanol

[0232] A uma solução de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4-metoxi benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-amina (150 mg, 0,29 mmol) em THF (5 ml), n-Butil-lítio (0,27 ml, 0,43 mmol) foi adicionado gota a gota a -78 °C e agitado durante 1 hora. Em seguida, uma solução de 2-(morfolinometil)benzaldeído (88 mg, 0,43 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota a -78 °C, após a adição, a mistura foi agitada a 60 °C de um dia para outro. A mistura foi suprimida com solução saturada de cloreto de amônio (5 ml), extraída com DCM (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 20:1 ~ 5:1) para dar o produto alvo (83 mg, 44,6%) como óleo amarelo. MS: M/e 653 (M+1)+.

[0233] Etapa B: 2-butoxi-7-(2-(morfolinometil)benzil)imidazo[2,1- f][1,2,4]triazina-4-amina (Composto A14)

[0234] Uma mistura de (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(2-(morfolinometil)fenil)metanol (83 mg, 0,13 mmol) e trietilsilano (1 ml) em TFA (2 ml) foi agitada a 90 °C de um dia para outro. A mistura foi concentrada e purificada com HPLC preparativa para dar o produto alvo (23 mg, 46%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,29 - 7,15 (m, 4H), 7,09 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,18 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,40 (s, 4H), 2,28 (s, 4H), 1,71 - 1,60 (m, 2H), 1,46 - 1,32 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 397 (M+1)+.

COMPOSTO A15: 2-BUTOXI-7-(2-(PIPERIDIN-1-ILMETIL)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F] [1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0235] Etapa A: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(2-(piperidin-1-ilmetil)fenil)metanol

[0236] A uma solução de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4-metoxi benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (150 mg, 0,29 mmol) em THF (5 ml), n-Butil-lítio (0,27 ml, 0,43 mmol) foi adicionado gota a gota a -78 °C e agitado durante 1 hora. Em seguida, uma solução de 2-(piperidin-1-ilmetil)benzaldeído

(87 mg, 0,43 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota a -78 °C, após a adição, a mistura foi agitada a 60 °C e agitada de um dia para outro. A mistura foi suprimida com solução saturada de cloreto de amônio (5 ml), extraída com DCM (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 20:1 ~ 5:1) para dar o produto (79 mg, 43%) como um óleo amarelo. MS: M/e 651 (M+1)+.

[0237] Etapa B: 2-butoxi-7-(2-(piperidin-1-ilmetil)benzil) imidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A15)

[0238] Uma mistura de (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(2-(piperidin-1-ilmetil)fenil)metanol (79 mg, 0,12 mmol) e trietilsilano (1 ml) em TFA (2 ml) foi agitada a 90 °C de um dia para outro. A mistura foi concentrada e purificada com HPLC preparativa para dar o produto alvo (19 mg, 40%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,25 - 7,15 (m, 4H), 7,09 (s, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,18 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,28 - 2,13 (m, 4H), 1,70 - 1,62 (m, 2H), 1,47 - 1,30 (m, 8H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 395 (M+1)+.

COMPOSTO A16: 2-ISOBUTOXI-7-(3-(PIRROLIDIN-1-ILMETIL)BENZIL)IMIDAZO[2,1- F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0239] Etapa A: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-isobutoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(3-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanol

[0240] A uma solução agitada de 7-bromo-2-isobutoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (180 mg, 0,34 mmol) em THF (10 ml), a -78 °C sob atmosfera de N2, foi adicionado n-BuLi (1,6 M, 0,54 ml, 0,86 mmol). A solução foi agitada a -78 °C durante 30 minutos. 3-(pirrolidin-1- ilmetil) benzaldeído (97 mg, 0,51 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado gota a gota à solução acima. Depois de adicionada, a solução foi aquecida à temperatura ambiente naturalmente e, em seguida, agitada durante 3 horas.

Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com H2O (20 ml) e, em seguida, extraída com DCM (20 ml x 3). A fase orgânica foi lavada com H2O (10 ml), seca e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto como um óleo amarelo, que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. MS: M/e 637 (M+1)-.

[0241] Etapa B: 2-isobutoxi-7-(3-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)imidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A16)

[0242] Uma solução de (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-isobutoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(3-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanol (bruto) em TFA (2 ml) e trietilsilano (2 ml) foi agitada a 80 °C durante 15 horas. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para remover o trietilsilano. O resíduo foi dissolvido em TFA (2 ml) e agitado a 80 °C de um dia para outro. Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com NaHCO3 aq. (solução sat., 25 ml) e depois extraída com DCM (20 ml x 3). A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa com DCM:MeOH (10:1) para fornecer o produto (24,30 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,32 - 7,14 (m, 5H), 4,27 (s, 2H), 3,96 (d, J = 4Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,41 (s, 4H), 2,05 - 1,94 (m, 1H), 1,63 (s, 4H), 0,96 (s, 3H), 0,94 (s, 3H) ppm. MS: M/e 381 (M+1)+.

COMPOSTO A17: 2-(2-METOXIETOXI)-7-(3-(PIRROLIDIN-1-ILMETIL)BENZIL) IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0243] Etapa A: 7-bromo-N,N-bis(4-metoxibenzil)-2-(2-metoxietoxi) imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

[0244] A uma solução de 2-metoxietan-1-ol (6 g, 79 mmol), foram adicionados alguns pequenos pedaços de Na (cerca de 0,6 g). À mistura resultante (5 ml) foi adicionado 7-bromo-2-cloro-N,N-bis(4-metoxibenzil) imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (250 mg, 0,51 mmol). Em seguida, a mistura foi agitada a 80 °C durante 3 horas. A mistura foi concentrada, diluída com água (30 ml), extraída com EtOAc (80 ml), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e o resíduo foi purificado por combi-flash para dar o composto alvo (200 mg, 75 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 5,60 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,52 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,80 (s, 6H), 3,77 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H) ppm. MS: M/e 528 (M+1)+.

[0245] Etapa B: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-(2-metoxietoxi) imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(3-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanol

[0246] A uma solução do produto da Etapa A (200 mg, 0,38 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada uma solução de n-BuLi (0,6 ml, 0,9 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 1,5 h, uma solução de 3-(pirrolidin-1-ilmetil)benzaldeído (107 mg, 0,57 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C durante 1 h e depois aquecida à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (50 ml), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por combi flash para dar um sólido (150 mg, 62%). MS: M/e 639 (M+1)+.

[0247] Etapa C: 2-(2-metoxietoxi)-7-(3-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil) imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A17)

[0248] A uma mistura do produto da Etapa B (150 mg, 0,235 mmol) em TFA (6 ml) foi adicionado Et3SiH (2 ml). A reação foi aquecida a 80 °C durante 16 horas. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi tratado com TFA (6 ml). A reação foi aquecida a 85 °C de um dia para outro. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa. A fração coletada foi basificada com solução de NaHCO3, extraída com DCM (60 ml), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto (48 mg, 53%). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,37 (t, J = 6,0 Hz,

1H), 7,30 - 7,15 (m, 4H), 4,42 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,05 - 3,88 (m, 2H), 3,69 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,01 - 2,61 (m, 4H), 1,95 - 1,71(m, 4H) ppm. MS: M/e 383 (M+1)+.

COMPOSTO A18: 7-(3-(PIRROLIDIN-1-ILMETIL)BENZIL)-2-(4,4,4-TRIFLUORO BUTOXI)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0249] Etapa A: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-(4,4,4-trifluoro butoxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(3-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanol

[0250] A uma solução agitada de 7-bromo-N,N-bis(4-metoxi benzil)-2-(4,4,4-trifluorobutoxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (130 mg, 0,22 mmol) em THF (10 ml), a -78 °C sob atmosfera de N2, foi adicionado n-BuLi (1,6 M, 0,35 ml, 0,56 mmol). A solução foi agitada a -78 °C durante 30 minutos.

3-(pirrolidin-1-ilmetil)benzaldeído (64 mg, 0,34 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado gota a gota à solução acima. Depois de ser adicionada, a solução foi aquecida à temperatura ambiente naturalmente e, em seguida, agitada durante 3 horas. Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com H2O (20 ml) e, em seguida, extraída com DCM (20 ml x 3). A fase orgânica foi lavada com H2O (10 ml), seca e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto como um óleo amarelo, que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. MS: M/e 691 (M+1)+.

[0251] Etapa B: 7-(3-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)-2-(4,4,4-trifluoro butoxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A18)

[0252] Uma solução de (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-(4,4,4- trifluorobutoxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(3-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanol (bruto) em TFA (6 ml) e trietilsilano (2 ml) foi agitada a 80 °C durante 24 horas.

Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com NaHCO3 aq.

(solução sat., 25 ml) e depois extraída com DCM (20 ml x 3). A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa com DCM:MeOH (10:1) para fornecer o produto (19,75 mg).

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,28 - 7,13 (m, 5H), 4,26 (s, 4H), 3,63 (s, 2H), 2,48 - 2,25 (m, 6H), 2,01 -1,89 (m, 2H), 1,88 - 1,51 (m, 4H) ppm. MS: M/e 435 (M+1)+.

COMPOSTO A19: 2-BUTOXI-7-(2-(PIRROLIDIN-1-ILMETIL)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F] [1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0253] Etapa A: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(2-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanol

[0254] A uma solução de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (150 mg, 0,29 mmol) em THF (5 ml), n-Butil-lítio (0,27 ml, 0,43 mmol) foi adicionado gota a gota a -78 °C e agitado durante 1 hora. Em seguida, uma solução de 2-(pirrolidin-1-ilmetil) benzaldeído (81 mg, 0,43 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota a -78 °C, após a adição, a mistura foi aquecida a 60 °C e agitada de um dia para outro. A mistura foi suprimida com solução saturada de cloreto de amônio (5 ml), extraída com DCM (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 20:1 ~ 5:1) para dar o produto alvo (67 mg, 37%) como um óleo amarelo. MS: M/e 637 (M+1)+.

[0255] Etapa B: 2-butoxi-7-(2-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)imidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A19)

[0256] Uma mistura de (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(2-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanol (67 mg, 0,11 mmol) e trietilsilano (1 ml) em TFA (2 ml) foi agitada a 90 °C de um dia para outro. A mistura foi concentrada e purificada por HPLC preparativa para dar o produto alvo (15 mg, 38%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,22 - 8,03 (m, 2H), 7,44 - 7,15(m, 5H), 4,55 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,17 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,71 - 3,38 (m, 2H), 3,17 (s, 1H), 2,42 - 2,32 (m, 2H), 2,05 - 1,74 (m, 2H), 1,70 - 1,56 (m, 4H), 1,38 (dt, J = 14,6, 7,4 Hz, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ppm. MS: M/e

381 (M+1)+.

COMPOSTO A20: 2-BUTOXI-7-(2-FLUORO-4-(PIRROLIDIN-1-ILMETIL) BENZIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0257] Etapa A: 2-fluoro-4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzonitrila

[0258] A uma solução agitada de 2-fluoro-4-formilbenzonitrila (447 mg, 3 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionada pirrolidina (234 mg, 3,3 mmol), então a mistura foi agitada por 2 horas seguida por NaBH3CN (378 mg, 6 mmol). Após a adição, a mistura de reação foi concentrada para dar o resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/ EtOAc = 2:1) para dar o composto alvo (400 mg, 65,4%) como um óleo amarelo. MS: M/e 205 (M+1)+.

[0259] Etapa B: 2-fluoro-4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzaldeído

[0260] A uma solução agitada do produto da Etapa A (400 mg, 1,96 mmol) em THF seco (10 ml) foi adicionado DIBAL-H (1,2 M, 4 ml, 4,9 mmol) gota a gota a -20 °C. Após a adição, a reação foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A reação foi suprimida com NH4Cl aq., extraída com EtOAc (20 ml x 3) e filtrada. O filtrado foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4, concentrado e purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/ EtOAc = 3:1 ~ 1:1) para dar o composto alvo (182 mg, 44,3%) como um óleo amarelo claro. MS: M/e 208 (M+1)+.

[0261] Etapa C: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(2-fluoro-4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanol

[0262] A uma solução agitada de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (150 mg, 0,285 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado n-BuLi (0,44 ml, 0,71 mmol) gota a gota, -78 °C. Depois de agitada durante uma hora, uma solução do produto da Etapa B (88,7 mg, 0,428 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C durante 1 hora e depois aquecida à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi suprimida com solução sat. aq. de NH4Cl, extraída com EtOAc (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (éter de petróleo/ EtOAc = 1:1) para dar o composto alvo (60 mg, 32%). MS: M/e 655 (M+1)+.

[0263] Etapa D: 2-butoxi-7-(2-fluoro-4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil) imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A20)

[0264] A uma mistura do produto da Etapa C (60 mg, 0,092 mmol) em Et3SiH/TFA (0,5 ml/ 2 ml) foi agitada a 80 °C de um dia para outro. A mistura de reação foi concentrada para dar o resíduo, que foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto alvo (23 mg, 62,8). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (s, 1H), 8,05(s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,23 - 7,19 (m, 1H), 7,11 - 7,04 (m, 2H), 4,19 - 4,13 (m, 4H), 3,53 (s, 2H), 2,42 - 2,31 (m, 4H), 1,72 - 1,61 (m, 6H), 1,42 - 1,36 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 399 (M+1)+.

COMPOSTO A21: 2-BUTOXI-7-(4-(3-(PIPERIDIN-1-IL)PROPOXI)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F] [1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0265] Etapa A: 4-(3-bromopropoxi)benzaldeído

[0266] Uma solução de 4-hidroxibenzaldeído (2 g, 16 mmol), 3- bromopropan-1-ol (2,3 g, 16 mmol) e trifenilfosfano (6,3 g, 24 mmol) em THF seco (60 ml) a 0 °C foi tratada com DTAD (5,5 g, 24 mmol) em porções. A mistura de reação foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente de um dia para outro. A solução foi suprimida com água (20 ml), extraída com acetato de etila (20 ml) e lavada com salmoura (20 ml). As camadas orgânicas foram secas, concentradas e purificadas por CombiFlash (PE:EA = 15:1) para obter o produto (1,3 g, 33%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,16 (d, J=12,0Hz, 2H), 4,21 (t, J=8,0Hz, 2H), 3,68 (t, J=8,0Hz, 2H), 2,32 - 2,27 (m, 2H) ppm. MS: M/e 243 (M+1)+.

[0267] Etapa B: 4-(3-(piperidin-1-il)propoxi)benzaldeído

[0268] Uma mistura de 4-(3-bromopropoxi)benzaldeído (200 mg, 0,8 mmol), piperidina (136 mg, 1,6 mmol), carbonato de sódio (170 mg, 1,6 mmol) e iodeto de potássio (17 mg, 0,1 mmol) em n-BuOH (5 ml) foi aquecida a 105 °C durante 4 horas. A solução foi resfriada, suprimida com água (10 ml) e extraída com diclorometano (10 ml). A camada orgânica foi seca, concentrada e purificada por CombiFlash (DCM:MeOH = 8%) para obter o produto (190 mg, 93%). MS: M/e 248 (M+1)+.

[0269] Etapa C: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-(3-(piperidin-1-il)propoxi)fenil)metanol

[0270] A uma solução resfriada de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (200 mg, 0,4 mmol) em THF (8 ml) a -78 °C (purgado com N2), n-BuLi (1,6 M, 0,7 ml) foi adicionado gota a gota. Após agitação a -78 °C durante 30 minutos, foi adicionado 4-(3-(piperidin- 1-il)propoxi)benzaldeído (148 mg, 0,6 mmol) em THF (2 ml). A mistura resultante foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos e depois aquecida à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução foi suprimida com solução de NH4Cl (5 ml), extraída com acetato de etila (10 ml) e lavada com salmoura (10 ml). As camadas orgânicas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para obter o produto bruto, que foi posteriormente purificado por Combiflash (DCM:MeOH = 5%) para obter o produto puro (140 mg, 37%). MS: M/e 695 (M+1)+.

[0271] Etapa D: 2-butoxi-7-(4-(3-(piperidin-1-il)propoxi)benzil) imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A21)

[0272] Uma solução de (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-(3-(piperidina-1-il)propoxi)fenil)metanol trietilsilano (140 mg, 0,2 mmol) em ácido trifluoroacético (3 ml) e trietilsilano (1 ml) foi aquecida a 80 °C de um dia para outro. O solvente foi evaporado para obter o resíduo, que foi basificado com solução de NaHCO3, extraído com acetato de etila (5 ml), lavado com salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca, concentrada e purificada por CombiFlash (DCM:MeOH = 8%) para obter o produto (35 mg, 40%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,21 (d, J=8,0Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,0Hz, 2H), 4,20 (t, J=8,0Hz, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,97 - 3,95 (m, 2H), 2,49 - 2,20 (m, 4H), 2,18 - 1,75 (m, 3H), 1,67 - 1,38 (m, 11H), 0,91 (t, J=7,6Hz, 3H) ppm. MS: M/e 439 (M+1)+.

COMPOSTO A22: 2-BUTOXI-7-(4-(3-MORFOLINOPROPOXI)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F] [1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0273] Etapa A: 4-(3-morfolinopropoxi)benzaldeído

[0274] Uma mistura de 4-(3-bromopropoxi)benzaldeído (300 mg, 1,2 mmol), morfolina (209 mg, 2,4 mmol) e carbonato de potássio (193 mg, 2,4 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi aquecida a 80 °C de um dia para outro. A solução foi resfriada, concentrada, adicionada com água (10 ml) e extraída com acetato de etila (10 ml). A camada orgânica foi seca, concentrada e purificada por CombiFlash (DCM:MeOH = 8%) para obter o produto como um óleo incolor (260 mg, 84%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,87 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,12 (d, J=8,0Hz, 2H), 4,13 (t, J=8,0Hz, 2H), 3,59 - 3,51(m, 4H), 2,44 - 2,36 (m, 6H), 1,99 - 1,87 (m, 2H) ppm. MS: M/e 250 (M+1)+.

[0275] Etapa B: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-(3-morfolinopropoxi)fenil)metanol

[0276] A uma solução resfriada de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (200 mg, 0,4 mmol) em THF (8 ml) a -78 °C (purgado com N2), n-BuLi (1,6 M, 0,7 ml) foi adicionado gota a gota. Após agitação a -78 °C durante 30 minutos, foi adicionado 4-(3- morfolinopropoxi)benzaldeído (150 mg, 0,6 mmol) em THF (2 ml). A mistura resultante foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos e depois aquecida à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução foi suprimida com solução de NH4Cl (5 ml), extraída com acetato de etila (10 ml) e lavada com salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para obter o produto bruto, que foi posteriormente purificado por Combiflash (DCM:MeOH = 6%) para obter o produto puro (190 mg, 71%). MS: M/e 697 (M+1)+.

[0277] Etapa C: 2-butoxi-7-(4-(3-morfolinopropoxi)benzil)imidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A22)

[0278] Uma solução de (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-(3-morfolinopropoxi)fenil)metanol (190 mg, 0,27 mmol) em ácido trifluoroacético (2 ml) e trietilsilano (2 ml) foi aquecida a 80 °C durante 1 hora. Após concentração, ácido trifluoroacético (2 ml) foi adicionado ao resíduo e a mistura foi aquecida a 80 °C de um dia para outro. O solvente foi evaporado para obter o resíduo, que foi basificado com solução de NaHCO3, extraído com acetato de etila (5 ml), lavado com salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca, concentrada e purificada por CombiFlash (DCM:MeOH = 8%) para obter o produto (84 mg, 70%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,20 (d, J=8,0Hz, 2H), 6,83 (d, J=8,0Hz, 2H), 4,20 (t, J=8,0Hz, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,95 (t, J=8,0Hz, 2H), 3,55 (t, J=4,0Hz, 4H), 2,40 - 2,34 (m, 6H), 1,87 - 1,81 (m, 2H), 1,68 - 1,63 (m, 2H), 1,43 - 1,37 (m, 2H), 0,92 (t, J=8,0Hz, 3H) ppm. MS: M/e 441 (M+1)+.

COMPOSTO A23: 2-BUTOXI-7-(3-(3(DIMETILAMINO)PROPOXI)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F] [1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0279] Etapa A: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(3-(3-(dimetilamino)propoxi)fenil)metanol

[0280] A uma solução agitada de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (180 mg, 0,34 mmol) em THF (10 ml), a -78 °C sob atmosfera de N2, foi adicionado n-BuLi (1,6 M, 0,54 ml, 0,86 mmol). A solução foi agitada a -78 °C durante 30 minutos. 3-(3-

(dimetilamino)propoxi)benzaldeído (71 mg, 0,34 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado gota a gota à solução acima. Depois de ser adicionado, a solução foi aquecida à temperatura ambiente naturalmente e, em seguida, agitada durante 3 horas. Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com H2O (20 ml) e, em seguida, extraída com DCM (20 ml x 3). A fase orgânica foi lavada com H2O (10 ml), seca e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto como um óleo amarelo, que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. MS: M/e 655 (M+1)+.

[0281] Etapa B: 2-butoxi-7-(3-(3-(dimetilamino)propoxi)benzil) imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

[0282] Uma solução de (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(3-(3-(dimetilamino)propoxi)fenil)metanol (bruto) em TFA (6 ml) e trietilsilano (2 ml) foi agitada a 80 °C durante 24 horas. Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com NaHCO3 aq. (solução sat., 25 ml) e depois extraída com DCM (20 ml x 3). A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa com DCM:MeOH (10:1) para proporcionar o produto (18,32 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,23 (t, J = 8Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8Hz, 1H), 4,21 (t, J = 8Hz, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,00 (t, J = 8Hz, 2H), 3,17 (t, J = 8Hz, 2H), 2,78 (s, 6H), 2,13 - 2,03 (m, 2H), 1,72 - 1,64 (m, 2H), 1,45 - 1,36 (m, 2H), 0,93 (t, J = 8Hz, 3H) ppm. MS: M/e 399 (M+1)+.

COMPOSTO A24: 2-BUTOXI-7-(3-(3-(DIMETILAMINO)PROPOXI)-4-FLUOROBENZIL) IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0283] Etapa A: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(3-(3-(dimetilamino)propoxi)-4-fluorofenil)metanol

[0284] A uma solução agitada de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (257 mg, 0,49 mmol) em THF

(10 ml), a -78 °C sob atmosfera de N2, foi adicionado n-BuLi (1,6 M, 0,76 ml, 1,22 mmol). A solução foi agitada a -78 °C durante 30 minutos. 3-(3- (dimetilamino)propoxi)-4-fluorobenzaldeído (110 mg, 0,49 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado gota a gota à solução acima. Depois de adicionada, a solução foi aquecida à temperatura ambiente naturalmente e, em seguida, agitada durante 3 horas. Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com H2O (20 ml) e, em seguida, extraída com DCM (20 ml x 3). A fase orgânica foi lavada com H2O (10 ml), seca e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto como um óleo amarelo, que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. MS: M/e 673 (M+1)+.

[0285] Etapa B: 2-butoxi-7-(3-(3-(dimetilamino)propoxi)-4-fluoro benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A24)

[0286] Uma solução de (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(3-(3-(dimetilamino)propoxi)-4-fluorofenil)metanol (bruto) em TFA (6 ml) e trietilsilano (2 ml) foi agitada a 80 °C durante 24 horas.

Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com NaHCO3 aq.

(solução sat., 25 ml) e depois extraída com DCM (20 ml x 3). A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa com DCM:MeOH (10:1) para fornecer o produto (43,52 mg).

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,22 - 7,08 (m, 2H), 6,92 - 6,83 (m, 1H), 4,20 (t, J = 8Hz, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,08 (t, J = 8Hz, 2H), 3,15 (t, J = 8Hz, 2H), 2,75 (s, 6H), 2,18 - 2,06 (m, 2H), 1,72 - 1,61 (m, 2H), 1,45 - 1,34 (m, 2H), 0,92 (t, J = 8Hz, 3H) ppm. MS: M/e 417 (M+1)+.

COMPOSTO A25: 2-BUTOXI-7-((4'-(PIRROLIDIN-1-ILMETIL)-[1,1'-BIFENIL]-3-IL) METIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0287] Etapa A: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4'-(pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metanol

[0288] A uma solução de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4-metoxi benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (150 mg, 0,29 mmol) em THF (5 ml), n-Butil-lítio (0,27 ml, 0,43 mmol) foi adicionado gota a gota a -78 °C sob N2 e agitado durante 1 hora. Em seguida, uma solução de 4'-(pirrolidin-1-ilmetil)- [1,1'-bifenil]-3-carbaldeído (114 mg, 0,4278 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota a -78 °C, após a adição, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A mistura foi suprimida com solução saturada de cloreto de amônio (5 ml), extraída com DCM (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna (DCM/MeOH = 20:1 ~ 5:1) para dar o produto do título (103 mg, 51%) como um óleo amarelo. MS: M/e 713 (M+1)+.

[0289] Etapa B: 2-butoxi-7-((4'-(pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1'-bifenil]-3-il) metil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A25)

[0290] Uma mistura de (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4'-(pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metanol (103 mg, 0,1447 mmol) e trietilsilano (1 ml) em TFA (2 ml) foi agitada a 90 °C de um dia para outro. A mistura foi concentrada e purificada com HPLC preparativa para dar o produto alvo (50 mg, 75,63%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,80 (br,s, 1H), 8,13(1H), 8,09 (s, 1H), 7,73 - 7,54 (m, 6H), 7,39 - 7,28 (m, 3H), 4,39 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,18 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,43 - 3,35 (m, 2H), 3,16 - 3,11 (m, 2H), 2,08 - 2,03 (m, 2H), 1,94 - 1,78 (m, 2H), 1,69 - 1,57 (m, 2H), 1,41 - 1,28 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 457 (M+1)+.

COMPOSTO A26: 2-BUTOXI-7-(2-FLUORO-5-(PIRROLIDIN-1-ILMETIL) BENZIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0291] Etapa A: 2-fluoro-5-(pirrolidin-1-ilmetil)benzonitrila

[0292] A uma solução agitada de 2-fluoro-5-formilbenzonitrila (447 mg, 3 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionada pirrolidina (234 mg, 3,3 mmol),

então a mistura foi agitada por 2 horas seguida por NaBH3CN (378 mg, 6 mmol). Após a adição, a mistura de reação foi concentrada para dar o resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/ EtOAc = 2:1) para dar o composto alvo (350 mg, 57,2%) como um óleo amarelo. MS: M/e 205 (M+1)+.

[0293] Etapa B: 2-fluoro-5-(pirrolidin-1-ilmetil)benzaldeído

[0294] A uma solução agitada do produto da Etapa A (350 mg, 1,7 mmol) em THF seco (10 ml) foi adicionado DIBAL-H (1,2 M, 3,57 ml, 4,3 mmol) gota a gota a -20 °C. Após a adição, a reação foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A reação foi suprimida com NH4Cl aq., extraída com EtOAc (20 ml x 3) e filtrada. O filtrado foi lavado com salmoura, seco sobre Na2SO4, concentrado e purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/ EtOAc = 3:1 ~ 2:1) para dar o composto alvo (180 mg, 51,1%) como um óleo amarelo claro. MS: M/e 208 (M+1)+.

[0295] Etapa C: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(2-fluoro-5-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanol

[0296] A uma solução de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (150 mg, 0,285 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado n-BuLi (0,44 ml, 0,71 mmol) gota a gota, -78 °C. Após agitação durante uma hora, uma solução do produto da Etapa B (88,7 mg, 0,428 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C durante 1 hora e depois aquecida à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi suprimida com solução sat. aq. de NH4Cl, extraída com EtOAc (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (éter de petróleo/ EtOAc = 1:1) para dar o composto alvo (55 mg, 29,4%). MS: M/e 655 (M+1)+.

[0297] Etapa D: 2-butoxi-7-(2-fluoro-5-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)

imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A26)

[0298] A uma mistura do produto da Etapa C (55 mg, 0,084 mmol) em Et3SiH/TFA (0,5 ml/ 3 ml) foi agitada a 85 °C de um dia para outro. A mistura de reação foi concentrada para dar o resíduo, que foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto alvo (20 mg, 59,8%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,13(s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,24 - 7,04 (m, 3H), 4,18 - 4,13 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 2,35 - 2,28 (m, 4H), 1,66 - 1,61 (m, 6H), 1,37 - 1,29 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 399 (M+1)+.

COMPOSTO A27: 2-BUTOXI-7-(2-FLUORO-5-(PIRROLIDIN-1-ILMETIL)BENZIL) IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0299] Etapa A: 2-(3-(dimetilamino)propoxi)benzaldeído

[0300] Uma mistura de 2-hidroxibenzaldeído (1,73 g, 10 mmol), cloridrato de 3-cloro-N,N-dimetilpropan-1-amina (1,74 g, 1,1 mmol) e K2CO3 (2,76 g, 20 mmol) em DMF (10 ml) foi agitada a 60 °C de um dia para outro. A mistura de reação foi vertida em H2O (50 ml) e extraída com EtOAc (20 ml x 3).

As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna (éter de petróleo/ EtOAc = 5:1 ~ 100% EtOAc ) para dar o composto alvo (1,96 g, 76%) como um óleo amarelo claro. MS: M/e 208 (M+1)+.

[0301] Etapa B: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(2-(3-(dimetilamino)propoxi) fenil)metanol

[0302] A uma solução de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (150 mg, 0,285 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado n-BuLi (1,6 M, 0,44 ml, 0,71 mmol) gota a gota a -78 °C.

Após agitação durante uma hora, uma solução do produto da Etapa A (88,7 mg, 0,428 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C durante 1 hora e depois aquecida à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi suprimida com solução sat. aq. de NH4Cl, extraída com EtOAc (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (CH2Cl2/ MeOH = 10:1) para dar o composto alvo (62 mg, 33%) como um sólido branco. MS: M/e 655 (M+1)+.

[0303] Etapa C: 2-butoxi-7-(2-(3-(dimetilamino)propoxi)benzil) imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A27)

[0304] Uma mistura do produto da Etapa B (62 mg, 0,095 mmol) em Et3SiH/TFA (0,5 ml/ 3 ml) foi agitada a 85 °C de um dia para outro. A mistura de reação foi concentrada para dar o resíduo, que foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto alvo (24 mg, 63,4%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,22 - 7,18 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,21(t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,96 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,23 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,08 (s, 6H), 1,85 - 1,61 (m, 4H), 1,48 - 1,35 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 399 (M+1)+.

COMPOSTO A28: 2-BUTOXI-7-(4-(3-(PIRROLIDIN-1-IL)PROPOXI) BENZIL)IMIDAZO[2,1- F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0305] Etapa A: 4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)benzaldeído

[0306] Uma solução de 4-(3-bromopropoxi)benzaldeído (300 mg, 1,2 mmol), pirrolidina (170 mg, 2,4 mmol), carbonato de sódio (254 mg, 2,4 mmol) e iodeto de potássio (17 mg, 0,1 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi aquecida a 80 °C de um dia para outro. A solução foi concentrada, tratada com água (10 ml) e extraída com diclorometano (10 ml). A camada orgânica foi seca, concentrada e purificada por CombiFlash (DCM:MeOH = 8%) para obter o produto (200 mg, 70%) como um óleo incolor. MS: M/e 234 (M+1)+.

[0307] Etapa B: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-(3-(pirrolidina-1-il)propoxi)fenil)metanol

[0308] A uma solução resfriada de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (210 mg, 0,4 mmol) em THF (8 ml) a -78 °C (purgado com N2), n-BuLi (1,6 M, 0,7 ml) foi adicionado gota a gota. Depois de ser agitada a -78 °C durante 30 minutos, foi adicionado 4-(3- (pirrolidin-1-il)propoxi)benzaldeído (140 mg, 0,6 mmol) em THF (2 ml). A mistura resultante foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos e depois aquecida à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução foi suprimida com solução de NH4Cl (5 ml), extraída com acetato de etila (10 ml) e lavada com salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para obter o produto bruto, que foi posteriormente purificado por Combiflash (DCM:MeOH = 7%) e TLC preparativa (DCM:MeOH = 6:1) para obter o produto puro (108 mg, 40%). MS: M/e 681 (M+1)+.

[0309] Etapa C: 2-butoxi-7-(4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)benzil) imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A28)

[0310] Uma solução de (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)metanol (108 mg, 0,16 mmol) em ácido trifluoroacético (2 ml) e trietilsilano (2 ml) foi aquecida a 80 °C durante 1 hora. Após concentração, ácido trifluoroacético (1 ml) foi adicionado ao resíduo e a mistura foi aquecida a 80 °C de um dia para outro. O solvente foi evaporado para obter o resíduo, que foi basificado com NaHCO3, extraído com acetato de etila (5 ml), lavado com salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca, concentrada e purificada por CombiFlash (DCM:MeOH = 18%) para obter o produto (25 mg, 37%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,20 (d, J=8,0Hz, 2H), 6,83 (d, J=8,0Hz, 2H), 4,20 (t, J=8,0Hz, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,95 (t, J=8,0Hz, 2H), 2,51 (s, 2H), 2,43 (s, 4H), 1,88 - 1,81 (m, 2H), 1,70 - 1,63 (m, 6H), 1,43 - 1,37 (m, 2H), 0,92 (t, J=8,0Hz, 3H) ppm. MS: M/e 425 (M+1)+.

COMPOSTO A29: 2-BUTOXI-7-(4-(3-(DIETILAMINO)PROPOXI)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F] [1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0311] Etapa A: 4-(3-(dietilamino)propoxi)benzaldeído

[0312] DEAD (1 g, 6 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 4-hidroxibenzaldeído (0,5 g, 4 mmol), 3-(dietilamino)propan-1-ol (0,5 g, 4 mmol) e trifenilfosfano (1,6 g, 6 mmol) em THF (10 ml) a 0 °C sob atmosfera de N2. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada de um dia para outro. A solução foi concentrada e purificada por CombiFlash (PE: EA = 80%) para obter o produto (0,4 g, 42%) como um óleo incolor. MS: M/e 236 (M+1)+.

[0313] Etapa B: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-(3-(dietilamino)propoxi)fenil)metanol

[0314] A uma solução resfriada de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (200 mg, 0,4 mmol) em THF (8 ml) a -78 °C (purgado com N2), n-BuLi (1,6 M, 0,6 ml) foi adicionado gota a gota. Depois de ser agitada a -78 °C durante 30 minutos, foi adicionado 4-(3- (dietilamino)propoxi)benzaldeído (134 mg, 0,6 mmol) em THF (2 ml). A mistura resultante foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos e depois aquecida à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução foi suprimida com solução de NH4Cl (5 ml), extraída com acetato de etila (10 ml) e lavada com salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para obter o produto bruto, que foi posteriormente purificado por Combiflash (DCM:MeOH = 8%) e TLC preparativa (DCM:MeOH = 7:1) para obter o produto puro (150 mg, 58%). MS: M/e 683 (M+1)+.

[0315] Etapa C: 2-butoxi-7-(4-(3-(dietilamino)propoxi)benzil) imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A29)

[0316] Uma solução de (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-(3-(dietilamino)propoxi)fenil)metanol (150 mg, 0,22 mmol) em ácido trifluoroacético (2 ml) e trietilsilano (2 ml) foi aquecida a 80 °C durante 1 hora. Após concentração, ácido trifluoroacético (2 ml) foi adicionado ao resíduo e a mistura foi aquecida a 80 °C de um dia para outro. O solvente foi evaporado para obter o resíduo, que foi basificado com NaHCO3, extraído com acetato de etila (5 ml), lavado com salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca, concentrada e purificada por TLC preparativa (DCM:MeOH = 7:1) para obter o produto (50 mg, 54%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,23 (d, J=8,0Hz, 2H), 6,86 (d, J=12,0Hz, 2H), 4,20 (t, J=8,0Hz, 2H), 4,07 (s, 2H), 4,02 (t, J=8,0Hz, 2H), 3,13 (s, 6H), 2,08 (br,s, 2H), 1,71 - 1,64 (m, 2H), 1,45 - 1,36 (m, 2H), 1,20 (t, J=8,0Hz, 6H), 0,93 (t, J=8,0Hz, 3H) ppm. MS: M/e 427 (M+1)+.

COMPOSTO A30: 2-BUTOXI-7-((4'-(PIRROLIDIN-1-ILMETIL)-[1,1'-BIFENIL]-4-IL) METIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0317] Etapa A: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4'-(pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metanol

[0318] A uma solução de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (150 mg, 0,23 mmol) em THF (5 ml), n-Butil-lítio (0,27 ml, 0,43 mmol) foi adicionado gota a gota a -78 °C e agitado durante 1 hora. Em seguida, uma solução de 4'-(pirrolidin-1-ilmetil)- [1,1'-bifenil]-4-carbaldeído (114 mg, 0,43 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota a -78 °C, após a adição, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A mistura foi suprimida com solução saturada de cloreto de amônio (5 ml), extraída com DCM (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna (DCM/ MeOH = 20:1 ~ 5:1) para dar o produto do título (124 mg, 61%) como um óleo amarelo. MS: M/e 713 (M+1)+.

[0319] Etapa B: 2-butoxi-7-((4'-(pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1'-bifenil]-4-il) metil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A30)

[0320] Uma mistura de (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4'-(pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metanol

(124 mg, 0,17 mmol) e trietilsilano (1 ml) em TFA (2 ml) foi agitada a 90 °C de um dia para outro. A mistura foi concentrada e purificada com HPLC preparativa para dar 2-butoxi-7-((4'-(pirrolidin-1-ilmetil)-[1,1'-bifenil]-4-il)metil) imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (58 mg, 73%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,74 (br,s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,78 - 7,75 (m, 2H), 7,64 - 7,53 (m, 4H), 7,43 - 7,38 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 4,38 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,26 - 4,18 (m, 4H), 3,42 - 3,35 (m, 2H), 3,21 - 3,12 (m, 2H), 2,14 - 2,02 (m, 2H), 1,92 - 1,83 (m, 2H), 1,72 - 1,61 (m, 2H), 1,42 - 1,33 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 457 (M+1)+.

COMPOSTO A31: 7-(4-(3-AMINOPROPOXI)BENZIL)-2-BUTOXIIMIDAZO[2,1-F] [1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0321] Etapa A: (3-(4-formilfenoxi)propil)carbamato de terc-butila

[0322] A uma solução de 4-hidroxibenzaldeído (1,22 g, 10 mmol), (3-hidroxipropil)carbamato de terc-butila (2,62 g, 15 mmol) e PPh3 (3,93 g, 15 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado DIAD (7,57 g, 15 mmol, 40% em solução de tolueno) gota a gota. Em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura foi diluída com água (50 ml), extraída com EtOAc (60 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas, concentradas e o resíduo foi purificado por combi flash para dar o composto alvo (2,53 g, 90%). MS: M/e 224 (M+H -t-Bu)+.

[0323] Etapa B: (3-(4-((4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)fenoxi)propil)carbamato de terc- butila

[0324] A uma solução de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (300 mg, 0,57 mmol) em THF (8 ml) foi adicionada uma solução de n-BuLi (0,9 ml, 1,42 mmol) gota a gota e mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 1 hora, uma mistura do produto da Etapa A (238 mg, 0,855 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C durante 0,5 horas e depois aquecida à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (50 ml), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (EA/PE = 1/3) para dar o composto alvo (100 mg, bruto). MS: M/e 727 (M+1)+.

[0325] Etapa C: 7-(4-(3-aminopropoxi)benzil)-2-butoxiimidazo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A31)

[0326] A uma mistura do produto da Etapa B (100 mg, bruto) em TFA (3 ml) foi adicionado Et3SiH (1 ml). A reação foi aquecida a 85 °C de um dia para outro. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada até a secura. Ao resíduo foi adicionado TFA (3 ml) e a mistura resultante foi aquecida a 85 °C de um dia para outro. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa. A fração coletada foi basificada com solução de NaHCO3, extraída com DCM (50 ml x 2), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o composto alvo (30 mg, 15% para duas etapas). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,20 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,97 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,05 – 2,90 (m, 2H), 2,68 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,86 – 1,59(m, 4H), 1,49 – 1,35 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 371 (M+1)+.

COMPOSTO A32: 2-BUTOXI-7-((6-(3-(DIMETILAMINO)PROPOXI)53IRIDINA-3-IL) METIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]53IRIDINA-4-AMINA

[0327] Etapa A: 6-(3-(dimetilamino)propoxi)nicotinaldeído

[0328] DEAD (2,1 g, 12 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 6-hidroxi nicotin aldeído (1 g, 8,1 mmol), 3-(dimetilamino)propan-1- ol (837 mg, 8,1 mmol) e trifenilfosfano (3,1 g, 12 mmol) em THF (20 ml) a 0 °C sob atmosfera de N2. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada de um dia para outro. A solução foi suprimida com água (20 ml), extraída com acetato de etila (20 ml) e lavada com salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca, concentrada e purificada por CombiFlash (EA para DCM:MeOH = 10%) para obter o produto (0,5 g, 30%) como um óleo incolor. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,95 (s, 1H), 8,74 (d, J=4,0Hz, 1H), 8,10 (dd, J=8,0, 4,0Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,0Hz, 1H), 4,40 (t, J=8,0Hz, 2H), 2,37 - 2,35 (m, 2H), 2,13 (s, 6H), 1,88 -1,85 (m, 2H) ppm. MS: M/e 209 (M+1)+.

[0329] Etapa B: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(6-(3-(dimetilamino)propoxi)piridin-3-il)metanol

[0330] A uma solução resfriada de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (420 mg, 0,8 mmol) em THF (12 ml) a -78 °C (purgado com N2), n-BuLi (1,6 M, 1,3 ml) foi adicionado gota a gota. Após agitação a -78 °C durante 30 minutos, foi adicionado 6-(3- (dimetilamino)propoxi)nicotinaldeído (250 mg, 1,2 mmol) em THF (3 ml). A mistura resultante foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos e depois aquecida à temperatura ambiente de um dia para outro. A solução foi suprimida com solução de NH4Cl (5 ml), extraída com acetato de etila (10 ml) e lavada com salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para obter o produto bruto, que foi posteriormente purificado por Combiflash (DCM:MeOH = 8%) para obter o produto puro como um sólido branco (133 mg, 46%). MS: M/e 656 (M+1)+.

[0331] Etapa C: 2-butoxi-7-((6-(3-(dimetilamino)propoxi)piridin-3-il) metil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A32)

[0332] Uma solução de (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(6-(3-(dimetilamino)propoxi)piridin-3-il)metanol (78 mg, 0,12 mmol) em ácido trifluoroacético (2 ml) e trietilsilano (2 ml) foi aquecida a 80 °C durante 1 hora. Após concentração, ácido trifluoroacético (2 ml) foi adicionado ao resíduo e a mistura foi aquecida a 80 °C de um dia para outro. O solvente foi evaporado para obter o resíduo, que foi basificado com NaHCO3, extraído com acetato de etila (5 ml), lavado com salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca, concentrada e purificada por TLC preparativa (DCM:MeOH = 8:1) para obter o produto (10 mg, 21%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,75 (d, J=8,0Hz, 1H), 4,27 (t, J=8,0Hz, 2H), 4,20 (t, J=8,0Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,14 (t, J=8,0Hz, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,12 - 2,05 (m, 2H), 1,71 - 1,64 (m, 2H), 1,45 - 1,36 (m, 2H), 0,93 (t, J=8,0Hz, 3H) ppm. MS: M/e 400 (M+1)+.

COMPOSTO A33: 2-BUTOXI-7-(4-(PIPERIDIN-4-ILMETIL)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F] [1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0333] Etapa A: 4-((dietoxifosforil)metil)benzoato de metila

[0334] Uma solução de 4-(bromometil)benzoato de metila (5,5 g, 24 mmol) em trietil fosfito (15 ml) foi agitada a 115 °C durante 4 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada e o resíduo foi purificado por combi flash para dar o composto alvo (6,16 g, 90%). MS: M/e 287 (M+1)+.

[0335] Etapa B: 4-(4-(metoxicarbonil)benzilideno)piperidina-1- carboxilato de terc-butila

[0336] A uma solução do produto da Etapa A (6,16 g, 21,54 mmol) em THF (60 ml) foi adicionado LDA (12 ml, 23,69 mmol) gota a gota a -70 °C.

Depois de ser agitada a esta temperatura durante 30 min, foi adicionada uma solução de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (4,7 g, 23,69 mmol) em THF (10 ml). A mistura resultante foi aquecida lentamente à temperatura ambiente de um dia para outro. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (80 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por combi flash para dar o composto alvo (4,5 g, 63%).

MS: M/e 276 (M+H-tBu)+.

[0337] Etapa C: 4-(4-(metoxicarbonil)benzil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila

[0338] A uma solução do produto da Etapa B (4,5 g, 13,6 mmol) em MeOH (40 ml) foi adicionado Pd/C a 10% (450 mg). A reação foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de H2 (balão) durante 4 horas. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado para dar o composto alvo (4 g, 88%). MS: M/e 278 (M+H-tBu)+.

[0339] Etapa D: 4-(4-(hidroximetil)benzil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila

[0340] A uma solução de LiAlH4 (273 mg, 7,2 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado o produto da Etapa C (2 g, 6 mmol) em THF (10 ml) gota a gota a 0 °C. Após a adição, a mistura resultante foi aquecida lentamente até à temperatura ambiente de um dia para outro. A reação foi suprimida com água saturada (0,3 ml), solução de NaOH a 10% (0,3 ml) e água (0,9 ml). A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o composto alvo (1,65 g, 90%). RMN de 1H (400 MHz, CD3Cl) δ 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,06 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,71 - 2,57 (m, 2H), 2,53 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,73 - 1,54 (m, 5H), 1,44 (s, 9H) ppm.

[0341] Etapa E: 4-(4-formilbenzil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila

[0342] A uma solução do produto da Etapa D (1,65 g, 5,4 mmol) em THF (30 ml) foi adicionado o reagente de Dess-Martin (4,58 g, 10,8 mmol) a 0 °C em algumas porções. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi suprimida com solução saturada de K2CO3, filtrada através de um chumaço de Celite, lavada com EA (50 ml). O filtrado foi lavado com água e salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por combi flash para dar o composto alvo (475 mg, 29%). MS: M/e

248 (M+H-tBu)+.

[0343] Etapa F: 4-(4-((4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)benzil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila

[0344] A uma solução de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (200 mg, 0,38 mmol) em THF (8 ml) foi adicionada uma solução de n-BuLi (0,6 ml, 0,95 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 1 hora, uma mistura do produto da Etapa E (172 mg, 0,57 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C durante 0,5 h e depois aquecida à temperatura ambiente de um dia para outro. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (50 ml), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (EA/PE = 1/2) para dar o composto alvo (60 mg, bruto). MS: M/e 751 (M+1)+.

[0345] Etapa G: 2-butoxi-7-(4-(piperidin-4-ilmetil)benzil)imidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A33)

[0346] A uma mistura do produto da Etapa F (60 mg, 0,08 mmol) em TFA (3 ml) foi adicionado Et3SiH (0,5 ml). A reação foi aquecida a 85 °C de um dia para outro. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa. A fração coletada foi basificada com solução de NaHCO3, extraída com DCM (60 ml), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o composto alvo (4 mg, 3% para duas etapas). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,00 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,53 - 2,49 (m, 2H), 2,44 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,75 - 1,49 (m, 5H), 1,48 - 1,34 (m, 2H), 1,18- 1,04 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 395 (M+1)+.

COMPOSTO A34: 2-BUTOXI-7-((5-CLORO-6-(3-(DIMETILAMINO)PROPOXI)PIRIDIN-3-IL) METIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0347] Etapa A: 5-cloro-6-(3-(dimetilamino)propoxi)nicotinaldeído

[0348] A uma solução de 5,6-dicloronicotinaldeído (1,76 g, 10 mmol) e K2CO3 (1,65 g, 12 mmol) em DMF (20 ml) foi adicionado 3- (dimetilamino)propan-1-ol (1,13 g, 11 mmol). Em seguida, a mistura foi agitada a 80 °C de um dia para outro sob N2. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (50 ml), extraída com EtOAc (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas, concentradas e o resíduo foi purificado por cromatografia flash para dar o composto alvo (0,5 g, 21%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,93 (s, 1H), 8,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,15 - 2,03 (m, 2H) ppm. MS: M/e 243 (M+1)+.

[0349] Etapa B: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(5-cloro-6-(3-(dimetilamino)propoxi)piridin-3-il)metanol

[0350] A uma solução de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (200 mg, 0,38 mmol) em THF (8 ml) foi adicionada uma solução de n-BuLi (0,6 ml, 0,95 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 1 hora, uma mistura do produto da Etapa A (138 mg, 0,57 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C durante 1 hora e depois aquecida à temperatura ambiente de um dia para outro. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (50 ml x 2), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (DCM/MeOH = 10/1) para dar o composto alvo (60 mg, bruto). MS: M/e 690 (M+1)+.

[0351] Etapa C: 2-butoxi-7-((5-cloro-6-(3-(dimetilamino)propoxi)

piridin-3-il)metil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A34)

[0352] A uma mistura do produto da Etapa B (60 mg, bruto) em TFA (3 ml) foi adicionado Et3SiH (0,5 ml) e a mistura resultante foi aquecida a 80 °C de um dia para outro. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada até a secura. Ao resíduo foi adicionado TFA (3 ml) e a mistura resultante foi aquecida a 85 °C de um dia para outro. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa. A fração coletada foi basificada com solução de NaHCO3, extraída com DCM (50 ml x 2), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o composto alvo (8 mg, 5% para duas etapas). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,38 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 2,59 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,05 - 1,94 (m, 2H), 1,82 - 1,70 (m, 2H), 1,56 - 1,43(m, 2H), 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 434 (M+1)+.

COMPOSTO A35: 2-BUTOXI-7-(4-(3-(DIMETILAMINO)PROPOXI)-3- FLUOROBENZIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0353] Etapa A: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-(3-(dimetilamino)propoxi)-3-fluorofenil)metanol

[0354] A uma solução de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (150 mg, 0,29 mmol) em THF (5 ml), n-Butil-lítio (0,27 ml, 0,43 mmol) foi adicionado gota a gota a -78 °C sob N2 e agitado durante 1 hora. Em seguida, uma solução de 4-(3- (dimetilamino)propoxi)-3-fluorobenzaldeído (96 mg, 0,43 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota a -78 °C, em seguida, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A mistura foi suprimida com uma solução saturada de cloreto de amônio (5 ml), extraída com DCM (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna (DCM/

MeOH = 20:1 ~ 5:1) para dar o produto (136 mg, 70,86%) como um óleo amarelo. MS: M/e 673 (M+1)+.

[0355] Etapa B: 2-butoxi-7-(4-(3-(dimetilamino)propoxi)-3- fluorobenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A35)

[0356] Uma mistura de (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-(3-(dimetilamino)propoxi)-3-fluorofenil)metanol (136 mg, 0,2 mmol) e trietilsilano (1 ml) em TFA (2 ml) foi agitada a 90 °C de um dia para outro. A mistura foi concentrada e purificada com HPLC preparativa para dar o produto (34 mg, 40%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,36 (br,s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,19 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 7,13 - 7,02 (m, 2H), 4,20 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,11 - 4,02 (m, 4H), 3,20 (dd, J = 15,2, 5,5 Hz, 2H), 2,81 (d, J = 4,8 Hz, 6H), 2,09 (dt, J = 12,3, 6,1 Hz, 2H), 1,76 - 1,57 (m, 2H), 1,47 - 1,33 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 417 (M+1)+.

COMPOSTO A36: 2-BUTOXI-7-(4-(3-(DIMETILAMINO)PROPOXI)-2- FLUOROBENZIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0357] Etapa A: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-(3-(dimetilamino)propoxi)-2-fluorofenil)metanol

[0358] A uma solução de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (150 mg, 0,29 mmol) em THF (5 ml), n-Butil-lítio (0,27 ml, 0,43 mmol) foi adicionado gota a gota a -78 °C e agitado durante 1 hora. Em seguida, uma solução de 4-(3- (dimetilamino)propoxi)-2-fluorobenzaldeído (96 mg, 0,43 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota a -78 °C, após a adição, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A mistura foi suprimida com solução saturada de cloreto de amônio (5 ml), extraída com DCM (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna (DCM/MeOH

= 20:1 ~ 5:1) para dar o produto (107 mg, 55,8%) como um óleo amarelo. MS: M/e 673 (M+1)+.

[0359] Etapa B: 2-butoxi-7-(4-(3-(dimetilamino)propoxi)-2- fluorobenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A36)

[0360] Uma mistura de (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-(3-(dimetilamino)propoxi)-2-fluorofenil)metanol (107 mg, 0,16 mmol) e trietilsilano (1 ml) em TFA (2 ml) foi agitada a 90 °C de um dia para outro. A mistura foi concentrada e purificada com HPLC preparativa para dar o produto do título (48 mg, 72,6%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,32 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,37 - 7,07 (m, 2H), 6,82 (dd, J = 11,9, 2,1 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 4,02 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,25 - 3,17 (m, 2H), 2,80 (s, 6H), 2,12 - 2,00 (m, 2H), 1,74 - 1,59 (m, 2H), 1,47 - 1,34 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 417 (M+1)+.

COMPOSTO A37: 7-((6-(2-AMINOETOXI)PIRIDIN-3-IL)METIL)-2-BUTOXIIMIDAZO[2,1- F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0361] Etapa A: (2-((5-formilpiridin-2-il)oxi)etil)carbamato de terc- butila

[0362] K2CO3 (2,76 g, 20 mmol) foi adicionado a uma solução de 6-cloronicotinaldeído (1,41 g, 10 mmol) e (2-hidroxietil)carbamato de terc-butila (1,61 g, 10 mmol) em DMA (20 ml), a mistura de reação foi agitada a 80 °C de um dia para outro, foi arrefecida à temperatura ambiente. A solução foi suprimida com H2O (10 ml). A solução aquosa foi extraída com EA (20 ml x 4).

As camadas orgânicas coletadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna para proporcionar o produto (120 mg, 4%). MS: M/e 267 (M+1)+.

[0363] Etapa B: (2-((5-((4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)piridin-2-il)oxi)etil)carbamato de terc-butila

[0364] A uma solução de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (158 mg, 0,3 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado gota a gota uma solução de n-BuLi (0,38 ml, 0,6 mmol) mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 10 min, uma solução do produto da Etapa A (120 mg, 0,45 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C durante 20 min. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (5 ml x 3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto alvo (80 mg, 37%). MS: M/e 714 (M+1)+.

[0365] Etapa C: 7-((6-(2-aminoetoxi)piridin-3-il)metil)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A37)

[0366] A uma mistura do produto da Etapa B (80 mg, 0,11 mmol) em TFA (1 ml) foi adicionado Et3SiH (1 ml). A reação foi aquecida a 80 °C durante 3 horas. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi tratado com TFA (2 ml). A reação foi aquecida a 80 °C de um dia para outro. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa. A fração coletada foi basificada com solução de NaHCO3, extraída com DCM (30 ml), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto do título (12 mg, 33%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,12(s, 1H) 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25(s, 1H) , 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,35 - 4,21 (m, 4H), 4,11 (s, 2H), 3,06 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,62 - 1,51 (m, 2H), 1,47 - 1,35 (m, 4H), 0,98 (t, J = 8,0 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 358 (M+1)+.

COMPOSTO A38: 7-(4-(((1R,5S)-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL) OXI)-2- FLUOROBENZIL)-2-BUTOXIIMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0367] Etapa A: (1R,5S)-3-(3-fluoro-4-formilfenoxi)-8-azabiciclo

[3.2.1]octano- 8-carboxilato de terc-butila

[0368] DIAD (3,8 ml, 7,2 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 2-fluoro-4-hidroxibenzaldeído (500 mg, 3,6 mmol), (1R,5S)-3- hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butila (817 mg, 3,6 mmol) e trifenilfosfano (1,8 g, 7,2 mmol) em THF (20 ml) a 0 °C sob atmosfera de N2.

A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada de um dia para outro.

A solução foi suprimida com água (20 ml), extraída com acetato de etila (20 ml) e lavada com salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca, concentrada e purificada por CombiFlash (PE:EA = 10%) para obter o produto (330 mg, 27%) como um óleo incolor. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,21 (s, 1H), 7,83 (t, J=8,0Hz, 1H), 6,72 (dd, J=8,0, 4,0Hz, 1H), 6,57 (dd, J=12, 4,0Hz, 1H), 4,70 (t, J=4,0Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 2,20 (d, J=12,0Hz, 2H), 2,08 - 1,94 (m, 6H), 1,49 (s,9H) ppm. MS: M/e 350 (M+1)+.

[0369] Etapa B: (1R,5S)-3-(4-((4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2- butoxiimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)-3-fluorofenoxi)-8-azabiciclo [3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butila

[0370] A uma solução resfriada de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (200 mg, 0,38 mmol) em THF (8 ml) a -78 °C (purgado com N2), n-BuLi (1,6 M, 0,6 ml) foi adicionado gota a gota. Depois de agitado a -78 °C por 30 minutos, (1R,5S)-3-(3-fluoro-4- formilfenoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butila (199 mg, 0,57 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos e depois aquecida à temperatura ambiente de um dia para outro. A solução foi suprimida com solução de NH4Cl (5 ml), extraída com acetato de etila (10 ml) e lavada com salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para obter o produto bruto, que foi posteriormente purificado por CombiFlash (PE:EA = 30%) para obter o produto puro como um óleo vermelho (190 mg, 63%). MS: M/e 797

(M+1)+.

[0371] Etapa C: 7-(4-(((1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)oxi)-2- fluorobenzil)-2-butoxiimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A38)

[0372] Uma mistura de (1R,5S)-3-(4-((4-(bis(4-metoxibenzil) amino)-2-butoxiimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)-3-fluorofenoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butila Trietilsilano (190 mg, 0,24 mmol) em trietilsilano (3 ml) e ácido trifluoroacético (3 ml) foi aquecida a 80 °C durante 2 horas. A solução foi concentrada, adicionada com ácido trifluoroacético (2 ml) e aquecida a 80 °C de um dia para outro. O solvente foi evaporado para obter o resíduo, que foi basificado com NaHCO3 água (5 ml), extraído com acetato de etila (5 ml), lavado com salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca, concentrada e purificada por HPLC preparativa para obter o produto (30 mg, 33%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,18 (t, J=8,0Hz, 1H), 6,72 (d, J=12,0Hz, 1H), 6,62 (d, J=8,0Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,19 (t, J=8,0Hz, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 1,99 - 1,91 (m, 4H), 1,77 (s, 1H), 1,74 (s, 1H), 1,68 - 1,64 (m, 4H), 1,44 - 1,35 (m, 2H), 0,92 (t, J=8,0Hz, 3H) ppm. MS: M/e 441 (M+1)+.

COMPOSTO A39: 1-(4-(4-((4-AMINO-2-BUTOXIIMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-7-IL) METIL)BENZIL)PIPERAZIN-1-IL)-2-(DIMETILAMINO)ETAN-1-ONA

[0373] A uma mistura de 2-butoxi-7-(4-(piperazin-1-ilmetil)benzil) imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (20 mg, 0,052 mmol), dimetilglicina (5 mg, 0,05 mmol) e DIEA (12 mg, 0,1 mmol) em THF (4 ml) foi adicionado HATU (19 mg, 0,05 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A reação foi diluída com água, extraída com DCM (20 ml x 2), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para dar o composto alvo (2 mg, 8,3%). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,34 - 7,24 (m, 5H), 4,28 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,66 - 3,58 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,43 - 3,36 (m, 2H), 2,84 (s,

6H), 2,55 - 2,40 (m, 4H), 1,83 - 1,70 (m, 2H), 1,55 - 1,45 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 481 (M+1)+.

COMPOSTO A40: 2-BUTOXI-7-((5-CLORO-6-(PIPERIDIN-4-ILOXI)PIRIDIN-3-IL) METIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0374] Etapa A: 4-((5-bromo-3-cloropiridin-2-il)oxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila

[0375] A uma solução de NaH (0,6 g, 15 mmol) em DMA (15 ml) foi adicionado 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,2 g, 11 mmol).

A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, uma solução de 5-bromo-2,3-dicloropiridina (2,26 g, 10 mmol) em DMA (5 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada a 80 °C de um dia para outro sob proteção de N2. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (50 ml), extraída com EtOAc (60 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas, concentradas e o resíduo foi purificado por combi-flash para dar o composto alvo (2,23 g, 57%). MS: M/e 335 (M+H - t-Bu)+.

[0376] Etapa B: 4-((3-cloro-5-formilpiridin-2-il)oxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila

[0377] A uma solução do produto da Etapa A (2,23 g, 5,7 mmol) em THF (15 ml) foi adicionada uma solução de n-BuLi (5,3 ml, 8,55 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 1 hora, DMF (500 mg, 6,3 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura resultante foi agitada a - 70 °C durante 2 horas. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (40 ml x 2), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por combi-flash para dar o composto alvo (350 mg, 18%) como óleo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,93 (s, 1H), 8,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,49 - 5,41 (m, 1H), 3,79 - 3,65 (m, 2H), 3,49 - 3,38 (m, 2H), 2,05 - 1,92 (m, 2H), 1,91 - 1,78 (m,

2H), 1,47 (s, 9H) ppm. MS: M/e 341 (M+1)+.

[0378] Etapa C: 4-((5-((4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)-3-cloropiridin-2-il)oxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila

[0379] A uma solução de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (200 mg, 0,38 mmol) em THF (8 ml) foi adicionado uma solução de n-BuLi (0,6 ml, 0,95 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 1 hora, uma mistura do produto da Etapa B (155 mg, 0,456 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C durante 1 hora e depois aquecida à temperatura ambiente durante 5 horas. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (60 ml), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (EA/PE = 1/2) para dar o composto alvo (80 mg, bruto). MS: M/e 788 (M+1)+.

[0380] Etapa D: 2-butoxi-7-((5-cloro-6-(piperidin-4-iloxi)piridin-3-il) metil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A40)

[0381] A uma mistura do produto da Etapa C (80 mg, bruto) em TFA (3 ml) foi adicionado Et3SiH (0,5 ml) e a mistura resultante foi agitada a 85 °C de um dia para outro. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa. As frações coletadas foram basificadas com solução de NaHCO3, extraídas com DCM (50 ml), lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para dar o composto alvo (20 mg, 45% para duas etapas). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (s, 1H), 8,10 - 8,01 (m, 2H), 7,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,15 - 5,04 (m, 1H), 4,19 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,02 - 2,90 (m, 2H), 2,64 - 2,53 (m, 2H), 1,98 - 1,86 (m, 2H), 1,72 - 1,60 (m, 2H), 1,59 - 1,46 (m, 2H), 1,44 - 1,32 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS:

M/e 432 (M+1)+.

COMPOSTO A41: 7-(4-(((1S,4S)-2,5-DIAZABICICLO[2.2.1]HEPTAN-2-IL) METIL)BENZIL)-2-BUTOXIIMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0382] Etapa A: (1S,4S)-5-(4-formilbenzil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano-2-carboxilato de terc-butila

[0383] A mistura de 4-(clorometil)benzaldeído (2 g, 12,9 mmol), (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butila (3,06 g, 15,5 mmol) e K2CO3 (3,56 g, 25,8 mmol) em CH3CN (30 ml) foi agitada a 50 °C de um dia para outro. A reação foi resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água (50 ml) e extraída com EA (30 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por combiflash para obter o composto do título (3,8 g, rendimento: 93,1%) como um óleo marrom. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ9,98 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,42 - 3,37 (m, 2H), 3,19 - 3,00 (m, 1H), 2,83 - 2,70 (m, 1H), 2,53 - 2,38 (m, 1H), 1,85 - 1,75 (m, 1H), 1,72 - 1,55 (m, 1H), 1,48 - 1,32 (m, 10H)ppm. MS: M/e 317 (M+1)+.

[0384] Etapa B: (1S,4S)-5-(4-((4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2- butoxiimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)benzil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano-2-carboxilato de terc-butila

[0385] A uma solução agitada de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (150 mg, 0,29 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado n-BuLi (1,6 M, 0,45 ml) a -78 °C sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a -78 °C durante 1 hora. Em seguida, o produto da Etapa A (135 mg, 0,43 mmol) em THF (0,5 ml) foi adicionado ao sistema a -78 °C. A reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada de um dia para outro. A reação foi suprimida com NH4Cl aquoso saturado à temperatura ambiente. A mistura foi extraída com EA (20 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por combiflash para fornecer o composto do título (140 mg, rendimento: 63,3%) como um óleo amarelo. MS: M/e 764 (M+1)+.

[0386] Etapa C: 7-(4-(((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il) metil)benzil)-2-butoxiimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A41)

[0387] A uma solução agitada do produto da Etapa B (140 mg, 0,18 mmol) em Et3SiH (4 ml) foi adicionado CF3COOH (4 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 80 °C durante 1 hora. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CF3COOH (4 ml). E a mistura foi agitada a 80 °C de um dia para outro. A reação foi resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (12 mg, rendimento: 16,1%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ8,19 - 7,97 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 4H), 4,20 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,67 - 3,55 (m, 2H), 3,31 - 3,18 (m, 2H), 3,03 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,36 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,77 - 1,60 (m, 3H), 1,49 - 1,33 (m, 3H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 408 (M+1)+.

COMPOSTO A42: 2-BUTOXI-7-(4-(2-(PIRROLIDIN-1-IL)ETIL)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F] [1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0388] Etapa A: 4-bromofenetil 4-metilbenzenossulfonato

[0389] A uma solução agitada de 2-(4-bromofenil)etan-1-ol (4 g, 20 mmol) em DCM (40 ml) foi adicionado cloreto de 4-metilbenzenossulfonila (4,12 g, 20,14 mmol) e Et3N (2,18 g, 20,14 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. À mistura foi adicionada solução aquosa de HCl 1 N (40 ml) e extraída com DCM (20 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para dar o produto (7,7 g, 100%) como um óleo amarelo, e foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

[0390] Etapa B: 1-(4-bromofenetil)pirrolidina

[0391] A uma solução agitada de 4-bromofenetil 4- metilbenzenossulfonato (7 g, 20 mmol) em MeCN (50 ml) foi adicionado pirrol (5,6 g, 77 mmol) e Et3N (8 g, 80 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi adicionado em H2O (40 ml) e extraído com DCM (20 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto (4,3 g, 86%) como um óleo amarelo. MS: M/e 254 (M+1)+.

[0392] Etapa C: 4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)benzaldeído

[0393] A uma solução agitada de 1-(4-bromofenetil)pirrolidina (1 g, 4 mmol) em THF (20 ml), resfriada a -78 °C e sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado n-BuLi (1,6 M em hexano, 4,4 mmol, 2,7 ml) gota a gota. Após agitação durante 60 minutos, uma solução de DMF (876 mg, 12 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada lentamente. A mistura de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em solução saturada de cloreto de amônio e extraída com EtOAc (15 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto do título (600 mg, 73,8%). MS: M/e 204 (M+1)+.

[0394] Etapa D: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenil)metanol

[0395] A uma solução agitada de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (150 mg, 0,29 mmol) em THF (10 ml), resfriada a -78 °C sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado n-BuLi (1,6 M em hexano, 0,71 mmol, 0,47 ml) gota a gota. Após agitação durante 20 minutos, uma solução de 4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)benzaldeído (87,5 mg, 0,43 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada lentamente. A mistura de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada de um dia para outro. A mistura de reação foi vertida em solução saturada de cloreto de amônio e extraída com EtOAc (15 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto do título (80 mg, 43%). MS: M/e 651 (M+1)+.

[0396] Etapa E: 2-butoxi-7-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)benzil)imidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A42)

[0397] Uma solução de (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenil)metanol (80 mg, 0,123 mmol) em TFA (3 ml) e Et3SiH (3 ml) foi agitada a 80 °C durante 2 horas.

A mistura de reação foi concentrada in vacuo para remover TFA e Et3SiH. Ao resíduo foi adicionado TFA (5 ml) e agitado a 85 °C de um dia para outro. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar o produto (14 mg, 29%).

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,20 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 2,71 - 2,59 (m, 2H), 2,65 (s, 2H), 2,50 (s, 4H), 1,68 - 1,57(m, 6H), 1,45 - 1,36 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 395 (M+1)+.

COMPOSTO A43: 7-(4-((4-AMINOPIPERIDIN-1-IL) METIL)BENZIL)-2- BUTOXIIMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0398] Etapa A: (1-(4-formilbenzil)piperidin-4-il)carbamato de terc- butila

[0399] A uma solução de 4-(bromometil)benzaldeído (0,4 g, 2 mmol) e DIEA (0,52 g, 4 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado piperidin-4- ilcarbamato de terc-butila (0,44 g, 2,2 mmol). Em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi diluída com água (50 ml), extraída com EtOAc (80 ml), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e o resíduo foi purificado por combi-flash para dar o composto alvo (0,6 g, 94%) MS: M/e 319 (M+1)+

[0400] Etapa B: (1-(4-((4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)benzil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butila

[0401] A uma solução de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (380 mg, 0,72 mmol) em THF (12 ml) foi adicionado uma solução de n-BuLi (1 ml, 1,6 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 1 hora, uma mistura do produto da Etapa A (276 mg, 0,868 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C durante 1 hora e depois aquecida à temperatura ambiente de um dia para outro. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (50 ml), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para dar o composto alvo (60 mg, bruto). MS: M/e 766 (M+1)+.

[0402] Etapa C: 7-(4-((4-aminopiperidin-1-il)metil)benzil)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A43)

[0403] A uma mistura do produto da Etapa B (60 mg, bruto) em TFA (3 ml) foi adicionado Et3SiH (0,5 ml). A mistura resultante foi aquecida a 85 °C de um dia para outro. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa. A fração coletada foi basificada com solução de NaHCO3, extraída com DCM (50 ml), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o composto alvo (7 mg, 2,3% para duas etapas). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,36 (s, 2H), 3,15 - 2,80 (m, 2H), 2,74 - 2,61 (m, 2H), 2,60

- 2,51 (m, 1H), 1,89 (t, J = 10,4 Hz, 2H), 1,72 - 1,58 (m, 4H), 1,49 - 1,34 (m, 2H), 1,29 - 1,15 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 410 (M+1)+.

COMPOSTO A44: 2-BUTOXI-7-(4-((3-(DIMETILAMINO)PIRROLIDIN-1-IL) METIL)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0404] Etapa A: 4-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil) benzaldeído

[0405] A uma solução agitada de 4-(bromometil)benzaldeído (459 mg, 2,3 mmol) em MeCN (15 ml) foi adicionado N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (319 mg, 2,8 mmol) e Et3N (929 mg, 9,2 mmol)) A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar o produto (100 mg, 18,7%) como um óleo amarelo. MS: M/e 233 (M+1)+.

[0406] Etapa B: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)fenil)metanol

[0407] A uma solução agitada de 4-((4-(bis(4-metoxibenzil)amino)- 7-bromoimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)oxi)butan-2-ílio (150 mg, 0,28 mmol) em THF (10 ml), resfriada a -78 °C sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado n- BuLi (1,6 M em hexano, 0,7 mmol, 0,43 ml) gota a gota. Após agitação durante 60 minutos, uma solução de 4-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)benzaldeído (80 mg, 0,34 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada lentamente. A mistura de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em solução saturada de cloreto de amônio e extraída com EtOAc (15 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada in vacuo para dar o produto bruto (110 mg, 57,8%) que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: M/e 680 (M+1)+.

[0408] Etapa C: 2-butoxi-7-(4-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil) benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A44)

[0409] Uma solução de (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)fenil) metanol (110 mg, 0,162 mmol) em TFA (3 ml) e Et3SiH (3 ml) foi agitada a 80 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para remover TFA e Et3SiH. Ao resíduo foi adicionado TFA (5 ml) e agitado a 85 °C de um dia para outro. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar o produto (30 mg, 43,5%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ) δ 8,12 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 4H), 4,19 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,52 - 3,38 (m, 2H), 2,74 - 2,65 (m, 1H), 2,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,38 (dd, J = 14,7, 8,5 Hz, 1H), 2,27 - 2,16 (m, 1H), 2,07 (s, 6H), 1,81 (dd, J = 13,3, 6,0 Hz, 1H), 1,72 - 1,53 (m, 3H), 1,42 - 1,33 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 424 (M+1)+.

COMPOSTO A45: 2-BUTOXI-7-((5-CLORO-6-(3-(DIMETILAMINO)-2,2-DIMETILPROPOXI) PIRIDIN-3-IL)METIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0410] Etapa A: 3-((5-bromo-3-cloropiridin-2-il)oxi)-N,N,2,2- tetrametilpropan-1-amina

[0411] A uma suspensão agitada de NaH (60%, 600 mg, 15 mmol) em DMA (15 ml) foi adicionada uma solução de 3-(dimetilamino)-2,2- dimetilpropan-1-ol (1,44 g, 1,1 mmol) em DMA (2 ml). Após agitação durante 30 minutos, foi adicionada uma solução de 5-bromo-2,3-dicloropiridina (2,26 g, 10 mmol) em DMA (2 ml). Após a adição, a reação foi agitada a 80 °C de um dia para outro. A reação foi suprimida com H2O (10 ml) e extraída com EtOAc (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna (éter de petróleo/ EtOAc = 20:1 ~ 5:1) para dar o composto alvo (2,3 g, 71,5%) como um óleo incolor. MS: M/e 321 (M+1)+.

[0412] Etapa B: 5-cloro-6-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropoxi)

nicotinaldeído

[0413] A uma solução agitada do produto da Etapa A (961,5 mg, 3 mmol) em THF seco (10 ml) foi adicionado gota a gota n-BuLi (1,6 M, 2,8 ml, 4,5 ml) a -78 °C. Após agitação durante 30 min, DMF (337 mg, 4,5 mmol) foi adicionado e agitado durante 2 horas. A reação foi suprimida com NH4Cl aq. e extraída com EtOAc (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna (éter de petróleo/ EtOAc = 5:1 ~ 1:1) para dar o composto alvo (550 mg, 68%) como um óleo incolor. MS: M/e 271 (M+1)+.

[0414] Etapa C: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(5-cloro-6-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropoxi)piridin-3-il) metanol

[0415] A uma solução de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (150 mg, 0,286 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado n-BuLi (1,6 M, 0,44 ml, 0,71 mmol) gota a gota, -78 °C.

Após agitação durante 1 hora, foi adicionada gota a gota uma solução do produto da Etapa B (115 mg, 0,428 mmol) em THF (2 ml). A mistura resultante foi agitada de um dia para outro. A reação foi suprimida com solução sat. aq.

de NH4Cl, extraída com EtOAc (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (100% de EtOAc) para dar o composto alvo (60 mg, 29,3%). MS: M/e 718 (M+1)+.

[0416] Etapa D: 2-butoxi-7-((5-cloro-6-(3-(dimetilamino)-2,2- dimetilpropoxi)piridin-3-il)metil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A45)

[0417] A uma mistura do produto da Etapa C (70 mg, 0,095 mmol) em Et3SiH/TFA (0,5 ml/ 3 ml) foi agitada a 85 °C de um dia para outro. A mistura de reação foi concentrada para dar o resíduo, que foi purificado por

HPLC preparativa para dar o composto alvo (20 mg, 54,1%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (s, 1H), 8,07 (s, 2H), 7,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 4,19 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 2,30 - 2,15 (m, 8H), 1,73 - 1,61 (m, 2H), 1,44 - 1,35 (m, 2H), 0,98 - 0,88 (m, 9H) ppm. MS: M/e 462 (M+1)+.

COMPOSTO A46: 7-(4-(AMINOMETIL)BENZIL)-2-BUTOXIIMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN- 4-AMINA

[0418] Etapa A: (4-((4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)benzil)carbamato de terc-butila

[0419] A uma solução de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (200 mg, 0,38 mmol) em THF (8 ml) foi adicionada uma solução de n-BuLi (0,5 ml, 0,76 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 1,5 horas, uma solução de (4-formilbenzil)carbamato de terc-butila (107 mg, 0,456 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C durante 1 h e depois aquecida à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (50 ml), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para dar o composto alvo (90 mg, bruto). MS: M/e 683 (M+1)+.

[0420] Etapa B: 7-(4-(aminometil)benzil)-2-butoxiimidazo[2,1-f] [1,2,4]triazin-4-amina (Composto A46)

[0421] A uma mistura do produto da Etapa A (90 mg, bruto) em TFA (3 ml) foi adicionado Et3SiH (0,5 ml). A reação foi aquecida a 85 °C de um dia para outro. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa. A fração coletada foi basificada com solução de NaHCO3, extraída com DCM (60 ml), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para proporcionar o produto (10 mg, 10% para duas etapas). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,25 - 7,22 (m, 4H), 4,42 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 1,75 -1,60 (m, 2H), 1,50 - 1,30 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,6 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 327 (M+1)+.

COMPOSTO A47: 2-BUTOXI-7-(4-((4-FENOXIPIPERIDIN-1-IL)METIL)BENZIL) IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0422] Etapa A: 4-((4-fenoxipiperidin-1-il)metil)benzaldeído

[0423] A uma solução de 4-(bromometil)benzaldeído (0,4 g, 2 mmol) e DIPEA (0,36 g, 3 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada 4- fenoxipiperidina (0,35 g, 2 mmol). Em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A reação foi diluída com água (50 ml), extraída com EtOAc (60 ml), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash para dar o composto alvo (0,22 g, 37%). MS: M/e 296 (M+1)+.

[0424] Etapa B: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-((4-fenoxipiperidin-1-il)metil)fenil)metanol terc-butila

[0425] A uma solução de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (150 mg, 0,285 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada uma solução de n-BuLi (0,4 ml, 0,64 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 1 hora, uma mistura do produto da Etapa A (100 mg, 0,34 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C durante 2 h e depois aquecida à temperatura ambiente de um dia para outro. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (50 ml), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (EA/PE = 1/1) para dar o composto alvo (95 mg, bruto). MS: M/e 743 (M+1)+.

[0426] Etapa C: 2-butoxi-7-(4-((4-fenoxipiperidin-1-il)metil)benzil)

imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A47)

[0427] A uma mistura do produto da Etapa B (95 mg, bruto) em TFA (3 ml) foi adicionado Et3SiH (1 ml) e a mistura resultante foi agitada a 85 °C de um dia para outro. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada até a secura. Ao resíduo foi adicionado TFA (3 ml) e a mistura resultante foi aquecida a 85 °C de um dia para outro. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa. A fração coletada foi basificada com solução de NaHCO3, extraída com DCM (60 ml), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o composto alvo (15 mg, 11% para duas etapas). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,29 - 7,18 (m, 6H), 6,96 - 6,85 (m, 3H), 4,42 - 4,28 (m, 1H), 4,19 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,70 - 2,58 (m, 2H), 2,25 - 2,10 (m, 2H), 1,98 - 1,82 (m, 2H), 1,72 - 1,50 (m, 4H), 1,46 - 1,32 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,8 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 487 (M+1)+.

COMPOSTO A48: 2-((5-METILISOXAZOL-3-IL)METOXI)-7-(4-(PIRROLIDIN-1-ILMETIL) BENZIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0428] Etapa A: 7-bromo-N,N-bis(4-metoxibenzil)-2-((5-metil isoxazol-3-il)metoxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

[0429] A uma suspensão de NaH (80 mg, 2 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado (5-metilisoxazol-3-il)metanol (226 mg, 2 mmol). Após agitação à temperatura ambiente por 30 min, uma solução de 7-bromo-2-cloro-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (240 mg, 0,5 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada. Em seguida, a mistura foi agitada a 80 °C durante 6 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (30 ml), extraída com EtOAc (60 ml), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e o resíduo foi purificado por combi-flash para fornecer o composto alvo (200 mg, 71%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 6,88 - 6,82 (m, 4H), 6,18 (s, 1H), 5,61 (s, 2H), 5,43 (s,

2H), 4,85 (s, 2H), 3,80 (s, 6H), 2,40 (s, 3H) ppm. MS: M/e 565 (M+1)+.

[0430] Etapa B: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-((5- metilisoxazol-3-il)metoxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-(pirrolidin-1- ilmetil)fenil)metanol

[0431] A uma solução do produto da Etapa A (100 mg, 0,177 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada uma solução de n-BuLi (0,3 ml, 0,44 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 1 hora, uma solução de 4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzaldeído (80 mg, 0,424 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C durante 1 h e depois aquecida à temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (50 ml), lavada com salmoura, seca sobre Na 2SO 4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para dar o composto alvo (50 mg, bruto). MS: M/e 676 (M+1) +.

[0432] Etapa C: 2-((5-metilisoxazol-3-il)metoxi)-7-(4-(pirrolidin- 1-ilmetil)benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A48)

[0433] A uma mistura do produto da Etapa B (50 mg, bruto) em TFA (3 ml) foi adicionado Et3SiH (0,5 ml). A reação foi aquecida a 85 °C durante 16 horas. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi tratado com TFA (3 ml). A reação foi aquecida a 85 °C de um dia para outro. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa. A fração coletada foi basificada com solução de NaHCO3, extraída com DCM (60 ml), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o composto alvo (10 mg, 13% para duas etapas). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,30 - 7,15 (m, 4H), 6,27 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,44 - 2,33 (m, 7H), 1,75 - 1,62(m, 4H) ppm. MS: M/e 420 (M+1)+.

COMPOSTO A49: 2-BUTOXI-7-(4-(((1R,5S)-8-ETIL-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL) OXI)-2-FLUOROBENZIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0434] Etapa A: cloridrato de 4-(((1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 3-il)oxi)-2-fluorobenzaldeído

[0435] Uma solução de (1R,5S)-3-(3-fluoro-4-formilfenoxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butila (330 mg, 1 mmol) em HCl/ dioxano (4M, 4 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A solução foi concentrada para obter o produto do sal de HCl como um sólido branco (250 mg, 92%). MS: M/e 252 (M+1)+.

[0436] Etapa B: 4-(((1R,5S)-8-etil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) oxi)-2-fluorobenzaldeído

[0437] Iodoetano (156 mg, 1 mmol) foi adicionado a uma solução de cloridrato de 4-(((1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)oxi)-2-fluoro benzaldeído (150 mg, 0,5 mmol) e K2CO3 (138 mg, 1 mmol) em THF (3 ml) e DMF (3 ml). A solução foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro, adicionada com água (10 ml), extraída com acetato de etila (10 ml) e lavada com salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para obter o produto bruto, que foi ainda purificado por TLC preparativa (DCM:MeOH = 7:1) para obter o produto puro (60 mg, 41%).

MS: M/e 278 (M+1)+.

[0438] Etapa C: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-(((1R,5S)-8-etil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)oxi)-2- fluorofenil)metanol

[0439] A uma solução resfriada de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (100 mg, 0,19 mmol) em THF (8 ml) a -78 °C (purgado com N2), n-BuLi (1,6 M, 0,3 ml) foi adicionado gota a gota. Após agitação a -78 °C durante 30 minutos, 4-(((1R,5S)-8-etil-8-azabiciclo [3.2.1]octan-3-il)oxi)-2-fluorobenzaldeído (58 mg, 0,21 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos e depois aquecida à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi suprimida com solução de NH4Cl (5 ml), extraída com acetato de etila (5 ml) e lavada com salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para obter o produto bruto, que foi ainda purificado por TLC preparativa (DCM:MeOH = 8:1) para obter o produto (30 mg, 22%). MS: M/e 725 (M+1)+.

[0440] Etapa D: 2-butoxi-7-(4-(((1R,5S)-8-etil-8-azabiciclo[3.2.1] octan-3-il)oxi)-2-fluorobenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A49)

[0441] Uma solução de (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-(((1R,5S)-8-etil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il) oxi)-2-fluorofenil)metanol (28 mg, 0,04 mmol) em trietilsilano (2 ml) e ácido trifluoroacético (2 ml) foi aquecida a 80 °C de um dia para outro. O solvente foi evaporado para obter o resíduo, que foi purificado por HPLC preparativa para obter o produto (15 mg, 83%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,22 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,28 (s,1H), 7,24 (t, J=8,0Hz, 1H), 6,91 (dd, J=12,0, J=4,0Hz, 1H), 6,75 (d, J=8,0Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,20 (t, J=8,0Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,03 - 2,96 (m, 2H), 2,34 - 2,30 (m, 2H), 2,21 - 2,08 (m, 6H), 1,70 - 1,63 (m, 2H), 1,45 - 1,36 (m, 2H), 1,24 - 1,21 (m, 3H), 0,92 (t, J=8,0Hz, 3H) ppm. MS: M/e 469 (M+1)+.

COMPOSTO A50: 2-BUTOXI-7-((5-METOXIPIRIDIN-2-IL)METIL) IMIDAZO[2,1-F] [1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0442] Etapa A: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(5-metoxipiridin-2-il)metanol

[0443] A uma solução agitada de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (150 mg, 0,28 mmol) em THF (10 ml), resfriada a -78 °C e sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado n-BuLi

(1,6 M em hexano, 0,7 mmol, 0,43 ml) gota a gota. Após agitação durante 60 minutos, uma solução de 5-metoxipicolinaldeído (50 mg, 0,34 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada lentamente. A mistura de reação foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em solução saturada de cloreto de amônio e extraída com EtOAc (15 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada in vacuo para dar o produto do título (200 mg, 100%) que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: M/e 585 (M+1)+.

[0444] Etapa B: 2-butoxi-7-((5-metoxipiridin-2-il)metil)imidazo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A50)

[0445] Uma solução de (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(5-metoxipiridin-2-il)metanol (200 mg, 0,28 mmol) em TFA (3 ml) e Et3SiH (3 ml) foi agitada a 80 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para remover TFA e Et3SiH. Ao resíduo foi adicionado TFA (5 ml) e agitado a 85 °C de um dia para outro. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar o produto (10 mg, 10,8%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ) δ 8,18 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,31 (dd, J = 8,5, 2,8 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,15 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,68 - 1,57 (m, 2H), 1,43 - 1,30 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 329 (M+1)+.

COMPOSTO A51: 2-BUTOXI-7-((6-METOXIPIRIDIN-2-IL)METIL)IMIDAZO[2,1-F] [1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0446] Etapa A: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(6-metoxipiridin-2-il)metanol

[0447] A uma solução agitada de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (150 mg, 0,28 mmol) em THF

(10 ml), resfriada a -78 °C e sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado n- BuLi (1,6 M em hexano, 0,7 mmol, 0,43 ml) gota a gota. Após agitação durante 60 minutos, uma solução de 6-metoxipicolinaldeído (50 mg, 0,34 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada lentamente. A mistura de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em solução saturada de cloreto de amônio e extraída com EtOAc (15 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada in vacuo para dar o produto do título (250 mg, 100%) que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.

MS: M/e 585 (M+1)+.

[0448] Etapa B: 2-butoxi-7-((6-metoxipiridin-2-il)metil)imidazo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A51)

[0449] Uma solução de (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(6-metoxipiridin-2-il)metanol (250 mg, 0,28 mmol) em TFA (3 ml) e Et3SiH (3 ml) foi agitada a 80 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para remover TFA e Et3SiH. Ao resíduo foi adicionado TFA (5 ml) e agitado a 85 °C de um dia para outro. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar o produto (25 mg, 27,2%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ) δ 8,15 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,60 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,80 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,15 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,68 - 1,56 (m, 2H), 1,37 (dd, J = 15,0, 7,5 Hz, 2H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 329 (M+1)+.

COMPOSTO A52: 7-(4-(PIRROLIDIN-1-ILMETIL)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZINA- 2,4-DIAMINA

[0450] Etapa A: 7-bromo-N2-(furan-2-ilmetil)-N4,N4-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazina-2,4-diamina

[0451] Uma solução de 7-bromo-2-cloro-N,N-bis(4-metoxibenzil)

imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (200 mg, 0,41 mmol), furan-2-ilmetanamina (80 mg, 0,28 mmol) e DIEA (106 mg, 0,82 mmol) em n-BuOH (5 ml) foi aquecida a 120 °C em um tubo vedado durante 48 horas. A solução foi resfriada, concentrada e ainda purificada por TLC preparativa (PE:EA = 2:1) para obter o produto puro (70 mg, 31%). MS: M/e 549 (M+1)+.

[0452] Etapa B: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-((furan-2-ilmetil) amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanol

[0453] A uma solução resfriada de (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2 -((furan-2-ilmetil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-(pirrolidin-1-ilmetil) fenil)metanol (70 mg, 0,13 mmol) em THF (5 ml), a -78 °C (purgado com N2), n- BuLi (1,6 M, 0,2 ml) foi adicionado gota a gota. Após agitação a -78 °C durante 30 minutos, foi adicionado 4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzaldeído (37 mg, 0,20 mmol) em THF (1 ml). A mistura resultante foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos e depois aquecida à temperatura ambiente de um dia para outro. A solução foi suprimida com solução de NH4Cl (2 ml), extraída com acetato de etila (10 ml) e lavada com salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para obter o produto bruto, que foi ainda purificado por TLC preparativa (DCM:MeOH = 7:1) para obter o produto (15 mg, 18%). MS: M/e 660 (M+1)+.

[0454] Etapa C: 7-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)imidazo[2,1-f] [1,2,4]triazina-2,4-diamina (Composto A52)

[0455] Uma solução de (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-((furan-2- ilmetil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanol (15 mg, 0,02 mmol) em trietilsilano (2 ml) e ácido trifluoroacético (2 ml) foi aquecida a 80 °C de um dia para outro. A solução foi evaporada para obter o resíduo, que foi purificado por HPLC preparativa para obter o produto (5 mg, 50%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (br,s, 1H), 7,86 (br,s, 1H), 7,44 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,31 (s, 1H), 4,31 (d, J=8,0Hz, 2H),

4,15 (s, 2H), 3,35 - 3,31 (m, 2H), 3,12 - 3,05 (m, 2H), 2,05 - 2,02 (m, 2H), 1,86 - 1,81 (m,2H) ppm. MS: M/e 324 (M+1)+.

COMPOSTO A53: 2-BUTOXI-7-((6-(3-(DIMETILAMINO)-2,2-DIMETILPROPOXI)PIRIDIN-3- IL)METIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0456] Etapa A: 6-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropoxi) nicotinonitrila

[0457] A uma suspensão agitada de NaH (60%, 600 mg, 15 mmol) em DMA (15 ml) foi adicionada uma solução de 3-(dimetilamino)-2,2- dimetilpropan-1-ol (1,44 g, 1,1 mmol) em DMA (2 ml). Após agitação durante 30 min, foi adicionada uma solução de 6-cloronicotinonitrila (1,38 g, 10 mmol) em DMA (2 ml). Após a adição, a reação foi agitada a 80 °C de um dia para outro.

A reação foi suprimida com NH4Cl aq. e extraída com EtOAc (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna (éter de petróleo/ EtOAc = 20:1) para dar o composto alvo (240 mg, 10,3%) como um sólido branco. MS: M/e 234 (M+1)+.

[0458] Etapa B: 6-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropoxi) nicotinaldeído

[0459] A uma solução agitada do produto da Etapa A (233 mg, 1 mmol) em THF seco (10 ml) foi adicionado gota a gota DIBAL-H (1,2 M, 2 ml, 2,5 mmol) a -20 °C. Após a adição, a reação foi agitada durante 3 horas. A reação foi suprimida com NH4Cl aq. e extraída com EtOAc (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna (éter de petróleo/ EtOAc = 10:1 ~ 2:1) para dar o composto alvo (120 mg, 50,8%) como um sólido branco. MS: M/e 237 (M+1)+.

[0460] Etapa C: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(6-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropoxi)piridin-3-il)

metanol

[0461] A uma solução de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4-metoxi benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (150 mg, 0,286 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado n-BuLi (1,6 M, 0,44 ml, 0,71 mmol) gota a gota, -78 °C. Após agitação durante uma hora, foi adicionada gota a gota uma solução do produto da Etapa B (115 mg, 0,428 mmol) em THF (2 ml). A mistura resultante foi agitada de um dia para outro. A reação foi suprimida com solução sat. aq. de NH4Cl, extraída com EtOAc (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (100% de EtOAc) para dar o composto alvo (45 mg, 23%) como um óleo incolor. MS: M/e 684 (M+1)+.

[0462] Etapa D: 2-butoxi-7-((5-cloro-6-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetil propoxi)piridin-3-il)metil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A53)

[0463] Uma mistura do produto da Etapa C (45 mg, 0,066 mmol) em Et3SiH/TFA (0,5 ml/ 3 ml) foi agitada a 85 °C de um dia para outro. A mistura de reação foi concentrada para dar o resíduo, que foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto alvo (10 mg, 35,4%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 2,18 (s, 8H), 1,72 - 1,59 (m, 2H), 1,47 - 1,34 (m, 2H), 0,96 - 0,86 (m, 9H) ppm. MS: M/e 428 (M+1)+.

COMPOSTO A54: 2-ISOBUTOXI-7-(4-(PIRROLIDIN-1-ILMETIL)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F] [1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0464] Etapa A: 7-bromo-2-isobutoxi-N,N-bis(4-metoxibenzil) imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

[0465] Foi adicionado sódio (1 g) a um 2-metilpropan-1-ol (10 g) agitado em várias porções. A mistura foi agitada a 80 °C durante 2 horas. A solução clara acima foi adicionada a 7-bromo-2-cloro-N,N-bis(4-metoxibenzil)

imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (0,25 g, 0,51 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C e agitada durante 1 hora. Depois de concluída, a mistura foi suprimida com H2O (20 ml) e, em seguida, extraída com DCM (20 ml x 3). A fase orgânica foi lavada com H2O (10 ml), seca e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash com 0-20% de EA em PE para fornecer o produto (0,18 g, 67%) como um sólido branco.

MS: M/e 526 (M+1)+.

[0466] Etapa B: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-isobutoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanol

[0467] A uma solução agitada de 7-bromo-2-isobutoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (180 mg, 0,34 mmol) em THF (10 ml), a -78 °C sob atmosfera de N2, foi adicionado n-BuLi (1,6 M, 0,54 ml, 0,86 mmol). A solução foi agitada a -78 °C durante 30 minutos. 4-(pirrolidin-1- ilmetil) benzaldeído (97 mg, 0,51 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado gota a gota à solução acima. Depois de adicionada, a solução foi aquecida à temperatura ambiente naturalmente e, em seguida, agitada durante 3 horas.

Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com H2O (20 ml) e, em seguida, extraída com DCM (20 ml x 3). A fase orgânica foi lavada com H2O (10 ml), seca e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto como um óleo amarelo, que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. MS: M/e 637 (M+1)+.

[0468] Etapa C: 2-isobutoxi-7-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)imidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A54)

[0469] Uma solução de (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2- isobutoxiimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanol (bruto) em TFA (6 ml) e trietilsilano (2 ml) foi agitada a 80 °C durante 24 horas. Depois de concluída, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EA (30 ml) e lavado com NaHCO3 aq.

(solução sat., 25 ml) e salmoura (20 ml). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa com DCM:MeOH (10:1) para fornecer o produto (13,83 mg). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,49 - 7,42 (m, 4H), 7,33 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,38 -4,34 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,04 (d, J = 4Hz, 2H), 2,16 - 1,98 (m, 7H), 1,02 (d, J = 8Hz, 6H) ppm. MS: M/e 381 (M+1)+.

COMPOSTO A55: 2-BUTOXI-7-((3-METOXIPIRIDIN-2-IL)METIL)IMIDAZO[2,1-F] [1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0470] Etapa A: (2-butoxi-7-(hidroxi(3-metoxipiridin-2-il)metil) imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)(terc-butoxicarbonil)carbamato de terc-butila

[0471] A uma solução de (2-butoxi-7-(hidroxi(3-metoxipiridin-2-il) metil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)(terc-butoxicarbonil)carbamato de terc- butila (150 mg, 0,3 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado uma solução de n-BuLi (0,4 ml, 0,6 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C.

Após 1 hora, uma solução de 3-metoxipicolinaldeído (55 mg, 0,45 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C durante 1 h e depois aquecida à temperatura ambiente de um dia para outro. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (60 ml), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para dar o composto alvo (20 mg, bruto). MS: M/e 545 (M+1)+.

[0472] Etapa B: 2-butoxi-7-((3-metoxipiridin-2-il)metil)imidazo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A55)

[0473] A uma mistura do produto da Etapa A (20 mg, bruto) em TFA (3 ml) foi adicionado Et3SiH (0,5 ml). A reação foi aquecida a 85 °C de um dia para outro. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar o produto do título (8 mg, 6% para duas etapas). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,23 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J =

8,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,0, 5,4, Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,14 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,03(s, 3H), 175 - 1,62 (m, 2H), 1,50 - 1,38 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 329 (M+1)+.

COMPOSTO A56: (4-AMINO-2-BUTOXIIMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-7-IL)(3- METOXIPIRIDIN-2-IL)METANOL

[0474] A uma mistura de (2-butoxi-7-(hidroxi(3-metoxipiridin-2-il) metil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)(terc-butoxicarbonil)carbamato de terc- butila (35 mg, bruto) em DCM (3 ml) foram TFA (1 ml) e Et3SiH (1 ml). A reação foi aquecida a 40 °C de um dia para outro. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar o produto do título (20 mg, 68%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,81 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,66 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,10 - 3,98 (m, 1H), 3,96 - 3,86 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,66 - 1,52 (m, 2H), 1,45 - 1,26 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 345 (M+1)+.

COMPOSTO A57: 5-((4-AMINO-2-BUTOXIIMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-7-IL) METIL)-2- (3-(DIMETILAMINO)PROPOXI)BENZOATO DE METILA

[0475] Etapa A: 2-(3-(dimetilamino)propoxi)-5-formilbenzoato de metila

[0476] Uma mistura de 5-formil-2-hidroxibenzoato de metila (500 mg, 2,7 mmol), cloridrato de 3-cloro-N,N-dimetilpropan-1-amina (512 mg, 3,2 mmol) e Cs2CO3 (1,7 g, 5,4 mmol) em DMF (20 ml) foi aquecida a 80 °C de um dia para outro. A solução foi eluída com água (20 ml), extraída com acetato de etila (20 ml) e lavada com salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca, concentrada e purificada por CombiFlash (DCM:MeOH = 10%, com 10% de NH3.MeOH) para obter o produto (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,91 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,06 (dd, J=8,0, 4,0Hz, 1H), 7,35 (d, J=12,0Hz, 1H), 4,20 (t, J=8,0Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,42 (t, J=8,0Hz, 2H), 2,16 (s, 6H), 1,91 - 1,85 (m, 2H) ppm. MS:

M/e 266 (M+1)+.

[0477] Etapa B: 5-((4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)-2-(3-(dimetilamino)propoxi)benzoato de metila

[0478] A uma solução resfriada de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (150 mg, 0,29 mmol) em THF (8 ml) a -78 °C (purgado com N2), n-BuLi (1,6 M, 0,5 ml) foi adicionado gota a gota. Após agitação a -78 °C durante 30 minutos, foi adicionado 2-(3- (dimetilamino)propoxi)-5-formilbenzoato de metila (115 mg, 0,44 mmol) em THF (2 ml). A mistura resultante foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos e depois aquecida à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi suprimida com solução de NH4Cl (5 ml), extraída com acetato de etila (10 ml) e lavada com salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para obter o produto bruto, que foi ainda purificado por TLC preparativa (DCM:MeOH = 7:1) para obter o produto (54 mg, 27%). MS: M/e 713 (M+1)+

[0479] Etapa C: 5-((4-amino-2-butoxiimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)metil)-2-(3-(dimetilamino)propoxi)benzoato de metila (Composto A57)

[0480] Uma solução de 5-((4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2- butoxiimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)-2-(3-(dimetilamino)propoxi) benzoato de metila (54 mg, 0,08 mmol) em trietilsilano (2 ml) e ácido trifluoroacético (2 ml) foi aquecido a 80 °C de um dia para outro. O solvente foi evaporado para obter o resíduo, que foi purificado por HPLC preparativa para obter o produto (23 mg, 67%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,50 (br,s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,73 (s,1H), 7,50 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,10 (d, J=8,0Hz, 1H), 4,20 (t, J=8,0Hz, 2H), 4,12 - 4,09 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,27 - 3,23 (m, 2H), 2,82 (d, J=4,0Hz, 6H), 2,14 - 2,10 (m, 2H), 1,70 - 1,65 (m, 2H), 1,43 - 1,38 (m, 2H), 0,92 (t, J=8,0Hz, 3H) ppm. MS: M/e 457 (M+1)+.

COMPOSTO A58: 2-BUTOXI-7-((6-(2-(METILAMINO)ETOXI)PIRIDIN-3-IL) METIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0481] Etapa A: (2-((5-formilpiridin-2-il)oxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0482] K 2CO3 (5,52 g, 40 mmol) foi adicionado a uma solução de 6-cloronicotinaldeído (2,82 g, 20 mmol), (2-hidroxietil)(metil)carbamato de terc-butila (4,2 g, 24 mmol) em DMA (40 ml), a mistura de reação foi aquecida a 80 °C de um dia para outro, foi arrefecida à temperatura ambiente. A solução foi suprimida com H2O (40 ml). A solução aquosa foi extraída com EA (40 ml x 3). As camadas orgânicas coletadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO 4, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna para proporcionar o produto (560 mg, 10%) MS: M/e 281 (M+1)+

[0483] Etapa B: (2-((5-((4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)piridin-2- il)oxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0484] A uma solução de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4-metoxi benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (158 mg, 0,3 mmol) em THF (1 ml) foi adicionado gota a gota uma solução de n-BuLi (0,28 ml, 0,45 mmol) mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 10 min, uma solução do produto da Etapa A (126 mg, 0,45 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C durante 30 minutos. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (10 ml x 3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto alvo (200 mg, 91%). MS: M/e 728 (M+1)+.

[0485] Etapa C: 2-butoxi-7-((6-(2-(metilamino)etoxi)piridin-3-il)

metil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A58)

[0486] A uma mistura do produto da Etapa B (180 mg, 0,25 mmol) em TFA (1 ml) foi adicionado Et3SiH (1 ml). A reação foi aquecida a 80 °C de um dia para outro. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi tratado com TFA (1 ml). A reação foi aquecida a 80 °C de um dia para outro. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa. A fração coletada foi basificada com solução de NaHCO3, extraída com DCM (30 ml), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto do título (20 mg, 22%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,11(s, 1H) 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25(s, 1H) , 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,11 (s, 2H), 2,99 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,82 - 1,71 (m, 4H), 1,53 - 1,42 (m, 2H), 0,98 (t, J = 6,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 372 (M+1)+.

COMPOSTO A59: N-(2-((5-((4-AMINO-2-BUTOXIIMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-7-IL) METIL)PIRIDIN-2-IL)OXI)ETIL)-N-METILACETAMIDA

[0487] Ac2O (4 mg, 0,04 mmol) foi adicionado a uma solução de 2- butoxi-7-((6-(2-(metilamino)etoxi)piridin-3-il)metil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- amina (11 mg, 0,03 mmol) e Et3N em DCM (0,5 ml), a mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 2 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa. A fração coletada foi basificada com solução de NaHCO3, extraída com DCM (30 ml), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto do título (10 mg, 80%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,11(s, 1H) 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,31(s, 1H) , 6,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,74 - 3,68 (m, 2H), 3,11 (s, 2H), 2,99 (s, 2H), 2,15 - 2,10 (m, 3H), 1,78 - 1,69 (m, 2H), 1,39 - 1,26 (m, 2H), 0,98 (t, J = 6,0 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 414 (M+1)+.

COMPOSTO A60: 2-BUTOXI-7-(4-((1-ETILPIRROLIDIN-3-IL)OXI)-2- FLUOROBENZIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0488] Etapa A: cloridrato de 2-fluoro-4-(pirrolidin-3-iloxi) benzaldeído

[0489] Uma solução de 3-(3-fluoro-4-formilfenoxi)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,6 mmol) em HCl/ dioxano (4M, 3 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A solução foi concentrada para obter o produto do sal de HCl como um sólido branco (400 mg, 100%). MS: M/e 210 (M+1)+.

[0490] Etapa B: 4-((1-etilpirrolidin-3-il)oxi)-2-fluorobenzaldeído

[0491] Iodoetano (500 mg, 1,6 mmol) foi adicionado a uma mistura de cloridrato de 2-fluoro-4-(pirrolidin-3-iloxi)benzaldeído (400 mg, 1,6 mmol) e K2CO3 (442 mg, 3,2 mmol) em DMF (10 ml) A solução foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro, eluída com água (10 ml), extraída com acetato de etila (10 ml) e lavada com salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para obter o produto bruto, que foi posteriormente purificado por CombiFlash (PE:EA = 1:1 para EA) para obter o produto puro (133 mg, 34%). MS: M/e 238 (M+1)+.

[0492] Etapa C: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-((1-etilpirrolidin-3-il)oxi)-2-fluorofenil)metanol

[0493] A uma solução resfriada de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (100 mg, 0,2 mmol) em THF (8 ml) a -78 °C (purgado com N2), n-BuLi (1,6 M, 0,3 ml) foi adicionado gota a gota. Após agitação a -78 °C durante 30 minutos, foi adicionado 4-((1- etilpirrolidin-3-il)oxi)-2-fluorobenzaldeído (68 mg, 0,3 mmol) em THF (2 ml). A mistura resultante foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos e depois aquecida à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi suprimida com solução de NH4Cl (5 ml), extraída com acetato de etila (10 ml) e lavada com salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para obter o produto bruto, que foi ainda purificado por TLC preparativa (DCM:MeOH = 8:1) para obter o produto (78 mg, 60%). MS: M/e 685 (M+1)+.

[0494] Etapa D: 2-butoxi-7-(4-((1-etilpirrolidin-3-il)oxi)-2-fluoro benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A60)

[0495] Uma solução de (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-((1-etilpirrolidin-3-il)oxi)-2-fluorofenil)metanol (78 mg, 0,1 mmol) em trietilsilano (2 ml) e ácido trifluoroacético (2 ml) foi aquecida a 80 °C de um dia para outro. O solvente foi evaporado para obter o resíduo, que foi purificado por TLC preparativa (DCM:MeOH = 8:1) para obter o produto (18 mg, 38%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,18 (t, J=8,0Hz, 1H), 6,75 (dd, J=12,0Hz, J2=4,0Hz, 1H), 6,66 (d, J=8,0Hz, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,19 (t, J=8,0Hz, 2H), 4,07 (s, 2H), 2,79 (s, 1H), 2,71 - 2,65 (m, 2H), 2,44 - 2,30 (m, 3H), 2,29 - 2,21 (m, 1H), 1,75 - 1,63 (m, 3H), 1,44 - 1,35 (m, 2H), 1,02 (t, J=8,0Hz, 3H), 0,92 (t, J=8,0Hz, 3H) ppm.

MS: M/e 429 (M+1)+.

COMPOSTO A61: 2-BUTOXI-7-(2-FLUORO-4-(PIRROLIDIN-3-ILOXI)BENZIL)IMIDAZO[2,1- F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0496] Etapa A: 3-(3-fluoro-4-formilfenoxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila

[0497] Uma solução de 2-fluoro-4-hidroxibenzaldeído (1 g, 7,1 mmol), 3-bromopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (2,7 g, 10,7 mmol) e Cs2CO3 (4,6 g, 14,2 mmol) em DMF (20 ml) foi aquecida a 80 °C de um dia para outro. A solução foi filtrada e o filtrado foi adicionado com água (10 ml), extraído com acetato de etila (20 ml) e lavado com salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca, concentrada e purificada por CombiFlash (PE:EA = 20%) para obter o produto como um óleo incolor (1,1 g, 50%). RMN de 1H (400 MHz,

CDCl3) δ 10,21 (s, 1H), 7,83 (t, J=8,0Hz, 1H), 6,75 (dd, J=8,0, 4,0Hz, 1H), 6,62 (dd, J=12,0, 4,0Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 3,67 - 3,50 (m, 4H), 2,20 (d, J=8,0Hz, 2H), 1,48 (s, 9H) ppm. MS: M/e 310 (M+1)+.

[0498] Etapa B: 3-(4-((4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)-3-fluorofenoxi)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila

[0499] A uma solução resfriada de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (150 mg, 0,29 mmol) em THF (8 ml) a -78 °C (purgado com N2), n-BuLi (1,6 M, 0,5 ml) foi adicionado gota a gota. Depois de agitada a -78 °C durante 30 minutos, 3-(3-fluoro-4- formilfenoxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (132 mg, 0,43 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos e depois aquecida à temperatura ambiente de um dia para outro. A solução foi suprimida com solução de NH4Cl (5 ml), extraída com acetato de etila (10 ml) e lavada com salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para obter o produto bruto, que foi posteriormente purificado por CombiFlash (PE:EA = 1:1) para obter o produto (110 mg, 51%). MS: M/e 757 (M+1)+.

[0500] Etapa C: 2-butoxi-7-(2-fluoro-4-(pirrolidin-3-iloxi)benzil) imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A61)

[0501] Uma solução de 3-(4-((4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2- butoxiimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)-3-fluorofenoxi)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (110 mg, 0,15 mmol) em trietilsilano (2 ml) e ácido trifluoroacético (2 ml) foi aquecida a 80 °C de um dia para outro. O solvente foi evaporado para obter o resíduo, que foi purificado por HPLC preparativa para obter o produto (33 mg, 57%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,18 (t, J=8,0Hz, 1H), 6,77 - 6,66 (m, 2H), 4,81 (s, 1H), 4,19 (t, J=8,0Hz, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,04 - 3,01 (m, 1H), 2,82 - 2,71 (m, 3H),

1,98 - 1,95 (m, 1H), 1,72 - 1,63 (m, 3H), 1,41 - 1,37 (m, 2H), 0,92 (t, J=8,0Hz, 3H) ppm. MS: M/e 401 (M+1)+.

COMPOSTO A62: 7-(4-((1H-1,2,4-TRIAZOL-1-IL)METIL)BENZIL)-2-BUTOXI IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0502] Etapa A: 4-((1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)benzaldeído

[0503] A uma solução de 4-(bromometil)benzaldeído (200 mg, 1 mmol) e K2CO3 (200 mg, 1,5 mmol) em acetona (5 ml) foi adicionado 1H-1,2,4- triazol (75 mg, 2,2 mmol). Em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi diluída com água (50 ml), extraída com EtOAc (60 ml), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e o resíduo foi purificado por combi-flash para dar o composto alvo (130 mg, 69%) MS: M/e 188 (M+1)+.

[0504] Etapa B: (4-((1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)fenil)(4-(bis(4-metoxi benzil)amino)-2-butoxiimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metanol

[0505] A uma solução de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4-metoxi benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (200 mg, 0,38 mmol) em THF (8 ml) foi adicionada uma solução de n-BuLi (0,48 ml, 1,6 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 1 hora, uma mistura do produto da Etapa A (107 mg, 0,57 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C durante 1 h e depois aquecida à temperatura ambiente de um dia para outro. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (40 ml x 2), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para dar o composto alvo (130 mg, bruto). MS: M/e 635 (M+1)+.

[0506] Etapa C: 7-(4-((1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)benzil)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A62)

[0507] A uma mistura do produto da Etapa B (60 mg, bruto) em

TFA (3 ml) foi adicionado Et3SiH (0,5 ml). A mistura resultante foi aquecida a 85 °C de um dia para outro. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa. A fração coletada foi basificada com solução de NaHCO3, extraída com DCM (50 ml), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o composto alvo (25 mg, 17% para duas etapas). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 3H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 4,17 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,12 (s, 2H), 1,72 - 1,59 (m, 2H), 1,46 - 1,30 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 379 (M+1)+.

COMPOSTO A63: 2-BUTOXI-7-(4-(3-(METILAMINO)PROPOXI)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F] [1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0508] Etapa A: (3-(4-formilfenoxi)propil)(metil)carbamato de terc- butila

[0509] A uma solução de 4-hidroxibenzaldeído (0,61 g, 5 mmol), (3-hidroxipropil)(metil)carbamato de terc-butila (0,95 g, 5 mmol) e PPh3 (1,96 g, 7,5 mmol) em THF (8 ml) foi adicionado DIAD a 40% em solução de tolueno (3,7 g, 7,5 mmol) gota a gota. Em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi diluída com água (50 ml), extraída com EtOAc (40 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas, concentradas e o resíduo foi purificado por combi flash para dar o composto alvo (0,71 g, 48%). MS: M/e 238 (M+H - t-Bu)+.

[0510] Etapa B: (3-(4-((4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)fenoxi)propil)(metil)carbamato de terc-butila

[0511] A uma solução de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4-metoxi benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (200 mg, 0,38 mmol) em THF (8 ml) foi adicionada uma solução de n-BuLi (0,4 ml, 0,57 mmol) gota a gota,

mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 1 hora, uma mistura do produto da Etapa A (168 mg, 0,57 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C durante 0,5 h e depois aquecida à temperatura ambiente de um dia para outro. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (50 ml), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (EA/PE = 1/2) para dar o composto alvo (130 mg, bruto). MS: M/e 741 (M+1)+.

[0512] Etapa C: 2-butoxi-7-(4-(3-(metilamino)propoxi)benzil) imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A63)

[0513] A uma mistura do produto da Etapa B (130 mg, bruto) em TFA (3 ml) foi adicionado Et3SiH (1 ml). A reação foi aquecida a 85 °C de um dia para outro. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa. A fração coletada foi basificada com solução de NaHCO3, extraída com DCM (60 ml x 2), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o composto alvo (36 mg, 25% para duas etapas). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,20 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,96 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,90 - 1,79 (m, 2H), 1,73 - 1,62 (m, 2H), 1,46 - 1,34 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 385 (M+1)+.

COMPOSTO A64: N2-(FURAN-2-ILMETIL)-7-(4-(PIRROLIDIN-1-ILMETIL)BENZIL)IMIDAZO [2,1-F][1,2,4]TRIAZINA-2,4-DIAMINA

[0514] Etapa A: 7-bromo-N2-(furan-2-ilmetil)imidazo[2,1-f][1,2,4] triazina-2,4-diamina

[0515] Uma solução de 7-bromo-2-cloroimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin- 4-amina (500 mg, 2 mmol), furan-2-ilmetanamina (388 mg, 4 mmol) e DIEA (516 mg, 4 mmol) em n-BuOH (10 ml) em um tubo vedado foi aquecida a 120

°C de um dia para outro. Após concentração em pressão reduzida, o resíduo foi diluído com água (10 ml) e extraído com acetato de etila (10 ml). A camada orgânica foi seca, concentrada e purificada por CombiFlash (PE:EA = 50%) para obter o produto (180 mg, 29%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (br,s, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,02 (t, J=8,0Hz, 1H), 6,37 (d, J=4,0Hz, 1H), 6,30 (d, J=4,0Hz, 1H), 4,38 (d, J=4,0Hz, 2H) ppm. MS: M/e 309 (M+1)+

[0516] Etapa B: (7-bromo-2-((terc-butoxicarbonil)(furan-2-ilmetil) amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)(terc-butoxicarbonil)carbamato de terc- butila

[0517] Uma solução de 7-bromo-N2-(furan-2-ilmetil)imidazo[2,1-f] [1,2,4]triazina-2,4-diamina (150 mg, 0,5 mmol), (Boc)2O (327 mg, 1,5 mmol) e DMAP (31 mg, 0,25 mmol) em DCM (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A solução foi concentrada e purificada por CombiFlash (PE:EA = 20%) para obter o produto puro (270 mg, 91%). MS: M/e 609 (M+1)+.

[0518] Etapa C: (terc-butoxicarbonil)(2-((furan-2-ilmetil)amino)-7- (hidroxi(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il) carbamato de terc-butila

[0519] A uma solução resfriada de (7-bromo-2-((terc-butoxi carbonil)(furan-2-ilmetil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)(terc-butoxi carbonil)carbamato de terc-butila (150 mg, 0,25 mmol) em THF (8 ml) a -78 °C (purgado com N2), n-BuLi (1,6 M, 0,4 ml) foi adicionado gota a gota. Após agitação a -78 °C durante 30 minutos, foi adicionado 4-(pirrolidin-1-ilmetil) benzaldeído (70 mg, 0,37 mmol) em THF (2 ml). A mistura resultante foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos e depois aquecida à temperatura ambiente de um dia para outro. A solução foi suprimida com solução de NH4Cl (5 ml), extraída com acetato de etila (10 ml) e lavada com salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para obter o produto bruto, que foi posteriormente purificado por

CombiFlash (DCM:MeOH = 7:1) para obter o produto puro (15 mg, 10%). MS: M/e 620 (M+1)+.

[0520] Etapa D: N2-(furan-2-ilmetil)-7-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil) imidazo[2,1-f][1,2,4]triazina-2,4-diamina (Composto A64)

[0521] Trietilsilano (0,5 ml) e ácido trifluoroacético (0,5 ml) foram adicionados a uma mistura de (terc-butoxicarbonil)(2-((furan-2-ilmetil)amino)-7- (hidroxil(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il) carbamato de terc-butila (15 mg, 0,02 mmol) em DCM (1 ml) e foi aquecido a 40 °C por 2 horas. O solvente foi evaporado para obter o resíduo, que foi purificado por HPLC preparativa para obter o produto (3 mg, 31%). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,47 - 7,41 (m, 6H), 6,32 (d, J=4,0Hz, 1H), 6,21 (d, J=4,0Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,19 - 3,44 (m, 2H), 3,17 - 3,13 (m, 2H), 2,22 - 2,15 (m, 2H), 2,02 - 1,93 (m, 2H) ppm. MS: M/e 404 (M+1)+.

COMPOSTO A65: 4-AMINO-7-(4-(PIRROLIDIN-1-ILMETIL)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F] [1,2,4]TRIAZIN-2-OL

[0522] Etapa A: 7-bromo-2-(furan-2-ilmetoxi)-N,N-bis(4-metoxi benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

[0523] A uma solução agitada de furan-2-ilmetanol (73 mg, 0,75 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado NaH (80 mg, 2 mmol, 60% em óleo) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 0,5 horas. 7-bromo-2-cloro- N,N-bis(4-metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (243 mg, 0,5 mmol) foi adicionado à mistura e a mistura de reação foi agitada a 70 °C durante 6 horas. A mistura foi diluída com H2O (20 ml) e extraída com EtOAc (10 ml x 3).

A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto (150 mg, 57,4%) como sólidos brancos. MS: M/e 550 (M+1)+.

[0524] Etapa B: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-(furan-2- ilmetoxi) imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanol

[0525] A uma solução agitada de 7-bromo-2-(furan-2-ilmetoxi)- N,N-bis(4-metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (120 mg, 0,22 mmol) em THF (10 ml), resfriada a -78 °C e sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado n-BuLi (1,6 M em hexano, 0,55 mmol, 0,34 ml) gota a gota. Após agitação durante 50 minutos, uma solução de 4- (pirrolidin-1-ilmetil)benzaldeído (66 mg, 0,33 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada lentamente. A mistura de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em solução saturada de cloreto de amônio e extraída com EtOAc (15 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na 2SO 4, concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto do título (30 mg, 20,6%). MS: M/e 661 (M+1)+.

[0526] Etapa C: 4-amino-7-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)imidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol

[0527] Uma solução de (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-(furan- 2-ilmetoxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanol (30 mg, 0,045 mmol) em TFA (3 ml) e Et3SiH (3 ml) foi agitada a 80 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para remover TFA e Et 3SiH. Ao resíduo foi adicionado TFA (5 ml) e agitado a 85 °C de um dia para outro. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar o produto (13 mg, 88%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ) δ 9,83 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,26 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,07 (s, 2H), 1,96 - 1,91 (m, 2H), 1,86 - 1,75 (m, 2H) ppm. MS: M/e 325 (M+1)+.

COMPOSTO A66: 2-BUTOXI-7-(4-(1-METILPIRROLIDIN-3-IL)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F] [1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0528] Etapa A: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-(1-metilpirrolidin-3-il)fenil)metanol

[0529] A uma solução agitada de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (105 mg, 0,2 mmol) em THF (10 ml), resfriada a -78 °C sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado n- BuLi (1,6 M em hexano, 0,5 mmol, 0,31 ml) gota a gota. Após agitação durante 50 minutos, uma solução de 4-(1-metilpirrolidin-3-il)benzaldeído (43 mg, 0,2 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada lentamente. A mistura de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em solução saturada de cloreto de amônio e extraída com EtOAc (15 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada in vacuo para dar o produto (30 mg, 23,5%). MS: M/e 638 (M+1)+.

[0530] Etapa B: 2-butoxi-7-(4-(1-metilpirrolidin-3-il)benzil)imidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A66)

[0531] Uma solução de (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-(1-metilpirrolidin-3-il)fenil)metanol (30 mg, 0,047 mmol) em TFA (3 ml) e Et3SiH (3 ml) foi agitada a 80 °C durante 2 horas.

A mistura de reação foi concentrada in vacuo para remover TFA e Et3SiH. Ao resíduo foi adicionado TFA (5 ml) e agitado a 85 °C de um dia para outro. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar o produto (5 mg, 28%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ) δ 8,12 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 4H), 4,20 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,11- 2,95 (m, 1H), 2,82- 2,75 (m, 2H), 2,59 - 5,52 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,26 - 2,18 (m, 1H), 1,79 - 1,61 (m, 3H), 1,42- 1,37 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 381 (M+1)+.

COMPOSTO A67: N2-BUTIL-7-(4-(PIRROLIDIN-1-ILMETIL)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F] [1,2,4]TRIAZINA-2,4-DIAMINA

[0532] Etapa A: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-(butilamino) imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-(pirrolidina-1-ilmetil)fenil)metanol

[0533] A uma solução agitada de 7-bromo-N2-butil-N4,N4- bis(4-metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazina-2,4-diamina (150 mg, 0,285 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado gota a gota n-BuLi (1,6 M, 0,35 ml, 0,428 mmol) a -78 °C. Após agitação durante uma hora sob N 2, uma solução de 4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzaldeído (87,4 mg, 0,428 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota a -78 °C. Após a adição, a reação foi agitada durante 3 horas. A reação foi suprimida com NH4Cl aq., extraída com EtOAc (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na 2SO4, concentradas e purificadas por TLC preparativa (CH2Cl2:MeOH = 10:1) para dar o composto alvo (65 mg, 35,8%) como um sólido branco. MS: M/e 636 (M+1)+.

[0534] Etapa B: N2-butil-7-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)imidazo [2,1-f][1,2,4]triazina-2,4-diamina

[0535] Uma mistura do produto da Etapa A (65 mg, 0,102 mmol) em Et 3SiH/TFA (0,5 ml/ 3 ml) foi agitada a 85 °C de um dia para outro. A mistura de reação foi concentrada para dar o resíduo, que foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto alvo (26 mg, 67,1%).

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,72 (br,s, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,46 - 7,37 (m, 4H), 7,36 - 7,28 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,30 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,38 - 3,26 (m, 2H), 3,16 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,15 - 3,02 (m, 2H), 2,05 - 1,96 (m, 2H), 1,90 - 1,76 (m, 2H), 1,56 - 1,45 (m, 2H), 1,39 - 1,26 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 380 (M+1) +.

COMPOSTO A68: 2-(PIRIDIN-3-ILMETOXI)-7-(4-(PIRROLIDIN-1-ILMETIL) BENZIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0536] Etapa A: 7-bromo-N,N-bis(4-metoxibenzil)-2-(piridin-3- ilmetoxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

[0537] A uma suspensão de NaH (80 mg, 2 mmol) em THF (8 ml) foi adicionado piridin-3-ilmetanol (218 mg, 2 mmol). Após agitação à temperatura ambiente por 30 min, uma solução de 7-bromo-2-cloro-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (240 mg, 0,5 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada. Em seguida, a mistura foi agitada a 80 °C durante 4 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (30 ml), extraída com EtOAc (50 ml x 2), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e o resíduo foi purificado por combi-flash para dar o composto alvo (250 mg, 89%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,84 (s, 1H), 8,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz 4H), 5,60 (s, 2H), 5,46 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,80 (s, 3H) ppm. MS: M/e 561 (M+1)+.

[0538] Etapa B: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-(piridin-3-ilmetoxi) imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanol

[0539] A uma solução do produto da Etapa A (250 mg, 0,44 mmol) em THF (8 ml) foi adicionada uma solução de n-BuLi (0,41 ml, 0,66 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 1 hora, uma solução de 4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzaldeído (100 mg, 0,53 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C durante 1 h e depois aquecida à temperatura ambiente durante 5 horas. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (50 ml), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para dar o composto alvo (80 mg, bruto). MS: M/e 672 (M+1)+.

[0540] Etapa C: 2-(piridin-3-ilmetoxi)-7-(4-(pirrolidin-1ilmetil)benzil) imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A68)

[0541] A uma mistura do produto da Etapa B (80 mg, bruto) em TFA (3 ml) foi adicionado Et3SiH (1 ml). A reação foi aquecida a 85 °C de um dia para outro. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa. A fração coletada foi basificada com solução de NaHCO3, extraída com DCM (60 ml), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o composto alvo (8 mg, 5% para duas etapas). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,66 (s, 1H), 8,49 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 - 7,39 (m, 1H), 7,37 - 7,20 (m, 5H), 5,39 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,71 - 2,50 (m, 4H), 1,91 - 1,75 (m, 4H) ppm. MS: M/e 416 (M+1)+.

COMPOSTO A69: 7-(4-(PIRROLIDIN-1-ILMETIL)BENZIL)-2-(4,4,4-TRIFLUOROBUTOXI) IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0542] Etapa A: 7-bromo-N,N-bis(4-metoxibenzil)-2-(4,4,4-trifluoro butoxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

[0543] Sódio (0,4 g) foi adicionado a 4,4,4-trifluorobutan-1-ol agitado (5 g) em várias porções. A mistura foi agitada a 80 °C durante 2 horas.

Tomou-se a solução clara acima e adicionou-se 7-bromo-2-cloro-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (0,3 g, 0,61 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C e agitada durante 1 hora. Depois de concluída, a mistura foi suprimida com H2O (20 ml) e, em seguida, extraída com DCM (20 ml x 3). A fase orgânica foi lavada com H2O (10 ml), seca e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash com 0-15% EA em PE para fornecer o produto (0,2 g, 56%) como um sólido amarelo claro. MS: M/e 580 (M+1)+.

[0544] Etapa B: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-(4,4,4-trifluoro butoxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanol

[0545] A uma solução agitada de 7-bromo-N,N-bis(4-metoxi benzil)-2-(4,4,4-trifluorobutoxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (200 mg, 0,34 mmol) em THF (15 ml), a -78 °C sob atmosfera de N2, foi adicionado n-BuLi (1,6 M, 0,54 ml, 0,86 mmol). A solução foi agitada a -78 °C durante 30 minutos.

4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzaldeído (97 mg, 0,51 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado gota a gota à solução acima. Depois de ser adicionada, a solução foi aquecida à temperatura ambiente naturalmente e, em seguida, agitada durante 3 horas. Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com H2O (20 ml) e, em seguida, extraída com DCM (20 ml x 3). A fase orgânica foi lavada com H2O (10 ml), seca e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto como um óleo amarelo, que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. MS: M/e 691 (M+1)+.

[0546] Etapa C: 7-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)-2-(4,4,4-trifluoro butoxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A69)

[0547] Uma solução de (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-(4,4,4- trifluorobutoxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanol (bruto) em TFA (6 ml) e trietilsilano (2 ml) foi agitada a 80 °C durante 24 horas.

Depois de concluída, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EA (30 ml) e lavado com NaHCO3 aq.

(solução sat., 25 ml) e salmoura (20 ml). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa com DCM:MeOH (10:1) para fornecer o produto (15,11 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,55 - 7,30 (m, 5H), 4,47 - 3,86 (m, 6H), 3,30 - 2,70 (m, 4H), 2,46 - 2,32 (m, 2H), 2,03 - 1,71 (m, 6H) ppm. MS: M/e 435 (M+1)+.

COMPOSTO A70: 7-(3-(AMINOMETIL)BENZIL)-2-BUTOXIIMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN- 4-AMINA

[0548] Etapa A: 3-((4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1f][1,2,4] triazin-7-il)(hidroxi)metil)benzonitrila

[0549] A uma solução agitada de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (150 mg, 0,29 mmol) em THF (15 ml), a -78 °C sob atmosfera de N2, foi adicionado n-BuLi (1,6 M, 0,22 ml, 0,35 mmol). A solução foi agitada a -78 °C durante 30 minutos. 3- formilbenzonitrila (37,4 mg, 0,29 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado gota a gota à solução acima. Após a adição, a solução foi aquecida à temperatura ambiente naturalmente e, em seguida, agitada durante 3 horas. Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com H2O (20 ml) e, em seguida, extraída com DCM (20 ml x 3). A fase orgânica foi lavada com H2O (10 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto como um semi-sólido esbranquiçado (180 mg), que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. MS: M/e 579 (M+1)+.

[0550] Etapa B: (3-(aminometil)fenil)(4-(bis(4-metoxibenzil)amino)- 2-butoxiimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metanol

[0551] A uma solução agitada de 3-((4-(bis(4-metoxibenzil)amino)- 2-butoxiimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)benzonitrila (180 mg, 0,31 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado LiAlH4 (24 mg, 0,63 mmol). A mistura foi agitada a 66 °C de um dia para outro. Depois de concluída, a mistura de reação foi vertida em água gelada e então extraída com EA (15 ml x 2). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para proporcionar o produto bruto como um semissólido amarelo claro, que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. MS: M/e 583 (M+1)+.

[0552] Etapa C: 7-(3-(aminometil)benzil)-2-butoxiimidazo[2,1-f] [1,2,4]triazin-4-amina (Composto A70)

[0553] Uma solução de (3-(aminometil)fenil)(4-(bis(4-metoxibenzil) amino)-2-butoxiimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metanol (bruto) em TFA (6 ml) e trietilsilano (2 ml) foi agitada a 80 °C durante 24 horas. Depois de concluída, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EA (30 ml) e lavado com NaHCO3 aq. (solução sat., 25 ml) e salmoura (20 ml). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa com DCM:MeOH (10:1) e, em seguida, HPLC preparativa para proporcionar o produto (5,04 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 - 7,98 (m, 4H), 7,41 - 7,27 (m, 5H), 4,20 (t, J = 8Hz, 2H), 4,16 (s, 2H), 4,02 - 3,94 (m, 2H), 1,72 - 1,53 (m, 2H), 1,47 - 1,28 (m, 2H), 0,97 - 0,84 (m, 3H) ppm. MS: M/e 327 (M+1)+.

COMPOSTO A71: 3-(4-(4-((4-AMINO-2-BUTOXIIMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-7-IL) METIL)BENZIL)PIPERAZIN-1-IL)PROPAN-1-OL

[0554] Etapa A: 4-(4-formilbenzil)piperazina-1-carboxilato de etil terc-butila

[0555] A mistura de 4-(clorometil)benzaldeído (1,8 g, 11,6 mmol), piperazina-1-carboxilato de terc-butila (2,6 g, 13,9 mmol) e K2CO3 (3,2 g, 23,2 mmol) em CH3CN (50 ml) foi agitada em 50 °C de um dia para outro. A reação foi resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água (100 ml) e extraída com EA (80 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por combiflash para obter o composto do título (2 g, rendimento: 56,7%) como um óleo amarelo. MS: M/e 305 (M+1)+.

[0556] Etapa B: sal de cloreto de hidrogênio de 4-(piperazin-1- ilmetil)benzaldeído

[0557] O produto da Etapa A (2 g, 6,6 mmol) foi dissolvido em HCl/ EA (4M, 20 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo (sal de 2HCl) como um sólido amarelo foi usado na próxima etapa diretamente. MS: M/e 205 (M+1)+.

[0558] Etapa C: 4-((4-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)propil)piperazin- 1-il)metil)benzaldeído

[0559] A mistura do produto da Etapa B (508 mg, 1,84 mmol), (3- cloropropoxi)dimetilsilano de terc-butila (574 mg, 2,76 mmol), K2CO3 (1,02 g, 7,36 mmol) e KI (61 mg, 0,37 mmol) em DMF (10 ml) foi agitada a 100 °C durante 12 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi suprimida com água (20 ml) e extraída com EA (20 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por combiflash para fornecer o composto do título (440 mg, rendimento: 63,6%) como um óleo amarelo. MS: M/e 377 (M+1)+.

[0560] Etapa D: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-((4-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)propil)piperazin-1-il) metil)fenil)metanol

[0561] A uma solução agitada de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (140 mg, 0,27 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado n-BuLi (1,6 M, 0,21 ml) a -78 °C sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a -78 °C durante 1 hora. Em seguida, o produto da Etapa C (150 mg, 0,40 mmol) em THF (0,3 ml) foi adicionado ao sistema a -78 °C. A reação foi agitada a -78 °C durante 0,5 horas. A reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada de um dia para outro. A reação foi suprimida com NH4Cl aquoso saturado à temperatura ambiente. A mistura foi extraída com EA (10 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por combiflash para fornecer o composto do título (160 mg, rendimento: 72,1%) como um óleo amarelo. MS: M/e 824 (M+1)+.

[0562] Etapa E: 3-(4-(4-((4-amino-2-butoxiimidazo[2,1-f][1,2,4]

triazin-7-il)metil)benzil)piperazin-1-il)propan-1-ol (Composto A71)

[0563] O produto da Etapa D (80 mg, 0,10 mmol) foi dissolvido em Et3SiH (0,5 ml) e CF3COOH (0,1 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CF3COOH (0,5 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 80 °C durante 3 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (6,5 mg, rendimento: 14,4%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 - 7,95 (m, 2H), 7,36 - 7,13 (m, 5H), 4,31 - 4,17 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,51 - 3,41 (m, 4H), 2,50 - 2,28 (m, 8H), 1,73 - 1,54 (m, 4H), 1,46 - 1,34 (m, 2H), 1,29 - 1,06 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 454 (M+1)+.

COMPOSTO A72: 2-BUTOXI-7-((5-METIL-6-(PIPERIDIN-4-ILOXI)PIRIDIN-3-IL) METIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0564] Etapa A: 4-((5-bromo-3-metilpiridin-2-il)oxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila

[0565] A uma solução de NaH (0,3 g, 7,5 mmol) em DMA (15 ml) foi adicionado 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,1 g, 5,5 mmol).

A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, uma solução de 5-bromo-2-cloro-3-metilpiridina (1,1 g, 5 mmol) em DMA (5 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada a 80 °C de um dia para outro sob proteção de N2. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (50 ml), extraída com EtOAc (60 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas, concentradas e o resíduo foi purificado por combi-flash para dar o composto alvo (1,3 g, 70%). MS: M/e 371 (M+H)+.

[0566] Etapa B: 4-((5-formil-3-metilpiridin-2-il)oxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila

[0567] A uma solução agitada do produto da Etapa A (1,1 g, 3 mmol) em THF (15 ml) foi adicionada uma solução de n-BuLi (2,81 ml, 4,5 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 1 hora, uma solução de DMF (266 mg, 3,6 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada gota a gota e a mistura resultante foi agitada a -70 °C durante 2 horas. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (60 ml), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por combi-flash para dar o composto alvo (900 mg, 93%). MS: M/e 321 (M+H)+.

[0568] Etapa C: 4-((5-((4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)-3-metilpiridin-2-il)oxi)piperidina-1- carboxilato de terc-butila

[0569] A uma solução de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4-metoxi benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (200 mg, 0,38 mmol) em THF (8 ml) foi adicionada uma solução de n-BuLi (0,6 ml, 0,95 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 1 hora, uma mistura do produto da Etapa B (150 mg, 0,456 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C durante 1 hora e depois aquecida à temperatura ambiente durante 5 horas. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (50 ml), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por combi-flash para dar o composto alvo (180 mg, bruto). MS: M/e 768 (M+1)+.

[0570] Etapa D: 2-butoxi-7-((5-metil-6-(piperidin-4-iloxi)piridin-3-il) metil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A72)

[0571] A uma mistura do produto da Etapa C (180 mg, bruto) em TFA (12 ml) foi adicionado Et3SiH (4 ml) e a mistura resultante foi agitada a 85 °C de um dia para outro. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada até a secura. Ao resíduo foi adicionado TFA (8 ml) e a mistura resultante foi agitada a 85 °C de um dia para outro. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto alvo (120 mg, 60% para duas etapas).

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 - 8,35 (m, 2H), 8,17 (s, 2H), 7,94 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45 - 7,30 (m, 1H), 5,31 - 5,16 (m, 1H), 4,21 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,35 - 3,05 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 2,11 - 2,01 (m, 2H), 1,95 - 1,80 (m, 2H), 1,74 - 1,60 (m, 2H), 1,44 - 1,32 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 412 (M+1)+.

COMPOSTO A73: (4-AMINO-2-BUTOXIIMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-7-IL)(4- METOXIPIRIDIN-2-IL)METANOL

[0572] Etapa A: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-metoxipiridin-2-il)metanol

[0573] A uma solução agitada de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (150 mg, 0,286 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado gota a gota n-BuLi (1,6 M, 0,45 ml, 0,715 mmol) a -78 °C.

Depois de agitada durante uma hora sob N2, uma solução de 4- metoxipicolinaldeído (58,6 mg, 0,48 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota a -78 °C e a reação foi agitada durante 4 horas. A reação foi suprimida com NH4Cl aq., extraída com EtOAc (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas e purificadas por TLC preparativa (éter de petróleo/ EtOAc = 2:1) para dar o composto alvo (42 mg, 25%) como um óleo incolor. MS: M/e 585 (M+1)+.

[0574] Etapa B: (4-amino-2-butoxiimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)(4-metoxipiridin-2-il)metanol (Composto A73)

[0575] Uma mistura do produto da Etapa A (42 mg, 0,072 mmol) em TFA/Et3SiH (3 ml/ 0,5 ml) foi agitada a 85 °C de um dia para outro. A mistura de reação foi concentrada para dar o resíduo, que foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto alvo (5 mg, 20%). RMN de 1H (400

MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,88 - 6,86 (m, 1H), 6,14 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,18 - 4,04 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,71 - 1,53 (m, 2H), 1,43 - 1,31 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 345 (M+1)+.

COMPOSTO A74: (4-AMINO-2-BUTOXIIMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-7-IL)(PIRIDIN-2-IL)

METANOL

[0576] Etapa A: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(piridin-2-il)metanol

[0577] A uma solução agitada de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (300 mg, 0,572 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado gota a gota n-BuLi (1,6 M, 0,9 ml, 1,43 mmol) a -78 °C.

Depois de agitada durante uma hora sob N2, uma solução de picolinaldeído (92 mg, 0,856 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota a -78 °C e a reação foi agitada durante 3 horas. A reação foi suprimida com NH4Cl aq., extraída com EtOAc (30 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna (éter de petróleo/ EtOAc = 3:1) para dar o composto alvo (240 mg, 75,7%) como um xarope incolor. MS: M/e 585 (M+1)+.

[0578] Etapa B: (4-amino-2-butoxiimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)(piridin-2-il)metanol (Composto A74)

[0579] Uma mistura do produto da Etapa A (100 mg, 0,18 mmol) em TFA/Et3SiH (3 ml/ 0,5 ml) foi agitada a 85 °C de um dia para outro. A mistura de reação foi concentrada para dar o resíduo, que foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto alvo (6 mg, 10,6%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,45 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,17 - 8,09 (m, 2H), 7,84 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,17 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,16 - 4,02 (m, 2H), 1,69 - 1,52 (m, 2H), 1,47 - 1,29 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 315 (M+1)+.

COMPOSTO A75: 2-BUTOXI-7-(1-(4-(PIRROLIDIN-1-ILMETIL)FENIL)ETIL)IMIDAZO[2,1-F] [1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0580] Etapa A: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanol

[0581] A uma solução resfriada de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (200 mg, 0,38 mmol) em THF (8 ml) a -78 °C (purgado com N2), n-BuLi (1,6 M, 0,6 ml) foi adicionado gota a gota. Após agitação a -78 °C durante 30 minutos, foi adicionado 4-(pirrolidin-1- ilmetil)benzaldeído (100 mg, 0,57 mmol) em THF (2 ml). A mistura resultante foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos e depois aquecida à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi suprimida com solução de NH4Cl (2 ml), extraída com acetato de etila (10 ml) e lavada com salmoura (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para obter o produto bruto, que foi posteriormente purificado por Combi-flash (DCM:MeOH = 6%) para obter o produto puro (170 mg, 70%). MS: M/e 637 (M+1)+.

[0582] Etapa B: (4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanona

[0583] O reagente de Dess-martin (229 mg, 0,54 mmol) foi adicionado em porções a uma solução do produto da Etapa A (170 mg, 0,27 mmol) em THF (3 ml) a 0 °C. Após agitação à temperatura ambiente por 4 horas, a TLC mostrou que a reação estava completa. A solução foi suprimida com solução de NH4Cl (5 ml) e extraída com acetato de etila (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para obter o produto bruto, que foi posteriormente purificado por CombiFlash (DCM:MeOH = 5%) para obter o produto (130 mg, 76%). MS: M/e 635 (M+1)+.

[0584] Etapa C: 1-(4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxiimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-1-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)etan-1-ol

[0585] Uma solução do produto da Etapa B (30 mg, 0,05 mmol) em THF (3 ml) a 0 °C sob atmosfera de N2 foi tratada com CH3MgBr (3M em éter, 0,2 ml) gota a gota. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas e, em seguida, suprimida com solução de NH4Cl (5 ml). A solução foi extraída com acetato de etila (10 ml), lavada com salmoura (10 ml), seca e concentrada para obter o produto bruto, que foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. MS: M/e 651 (M+1)+.

[0586] Etapa D: 2-butoxi-7-(1-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)etil) imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A75)

[0587] Uma solução de 1-(4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-1-(4-(pirrolidina-1-ilmetil)fenil)etan-1-ol (25 mg, 0,04 mmol) em trietilsilano (1 ml) e ácido trifluoroacético (1 ml) foi aquecida a 80 °C durante 1 hora. A solução foi concentrada, adicionada com ácido trifluoroacético (1 ml) e aquecida a 80 °C de um dia para outro. O solvente foi evaporado para obter o resíduo, que foi basificado com NaHCO3, extraído com acetato de etila (5 ml), lavado com salmoura (5 ml). A camada orgânica foi seca, concentrada e purificada por HPLC preparativa para obter o produto (6 mg, 40%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,74 (br,s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,46 - 7,37 (m, 5H), 4,48 (q, J=8,0Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,14 - 4,08 (m, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,07 - 3,04 (m, 2H), 2,03 - 2,01 (m, 2H), 1,85 - 1,82 (m, 2H), 1,68 - 1,59 (m, 5H), 1,42 - 1,32 (m, 2H), 0,91 (t, J=8,0Hz, 3H) ppm.

MS: M/e 395 (M+1)+.

COMPOSTO A76: 2-BUTOXI-7-((1-(PIPERIDIN-3-ILMETIL)-1H-PIRAZOL-4-IL) METIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0588] Etapa A: 3-(bromometil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila

[0589] 3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,15 g, 10 mmol) e CBr4 (4,98 g, 15 mmol) foram dissolvidos em CH2Cl2 (50 ml) e foi adicionado PPh3 (3,1 g, 12 mmol) à temperatura ambiente. Após a adição, a mistura de reação foi concentrada para dar o resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/ EtOAc = 20:1) para dar o composto alvo (2,3 g, 82,7%) como um óleo incolor. MS: M/e 278 (M+1)+.

[0590] Etapa B: 3-((4-formil-1H-pirazol-1-il)metil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila

[0591] A uma suspensão agitada de NaH (60%, 0,6 g, 5 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionada uma solução de 1H-pirazol-4-carbaldeído (0,32 g, 3,3 mmol) em DMF (3 ml) a 0 °C. Após agitação durante 30 min, foi adicionada uma solução do produto da Etapa A (1,1 g, 4 mmol) em DMF (3 ml). Em seguida, a mistura foi agitada de um dia para outro. A mistura de reação foi suprimida com H2O (20 ml) e extraída com EtOAc (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna (éter de petróleo/ EtOAc = 10:1 ~ 1:1) para dar o composto alvo (420 mg, 43,4%) como um óleo incolor. MS: M/e 294 (M+1)+.

[0592] Etapa C: 3-((4-((4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-butoxi imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)-1H-pirazol-1-il)metil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila

[0593] A uma solução de 7-bromo-2-butoxi-N,N-bis(4-metoxi benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (150 mg, 0,286 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado n-BuLi (1,6 M, 0,44 ml, 0,71 mmol) gota a gota, -78 °C. Após agitação durante uma hora, foi adicionada gota a gota uma solução do produto da Etapa B (125 mg, 0,428 mmol) em THF (2 ml). A mistura resultante foi agitada a -70 °C durante 1 h e depois aquecida à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi suprimida com solução sat. aq. de NH4Cl, extraída com EtOAc (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (éter de petróleo/ EtOAc = 2:1) para dar o composto alvo (70 mg, 33%) como um sólido esbranquiçado. MS: M/e 741 (M+1)+.

[0594] Etapa D: 2-butoxi-7-((1-(piperidin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il) metil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A76)

[0595] A uma mistura do produto da Etapa C (70 mg, 0,095 mmol) em Et3SiH/TFA (0,5 ml/ 3 ml) foi agitada a 85 °C de um dia para outro. A mistura de reação foi concentrada para dar o resíduo, que foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto alvo (24 mg, 63,4%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,22 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,88 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,80 - 2,76 (m, 1H), 2,70 - 2,66 (m, 1H), 2,44 - 2,34 (m, 1H), 2,23 - 2,13 (m, 1H), 1,92 - 1,83 (m, 1H), 1,75 - 1,63 (m, 2H), 1,56 - 1,46 (m, 2H), 1,48 - 1,36 (m, 2H), 1,33- 1,22 (m, 1H), 1,06 - 0,96 (m, 1H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 385 (M+1)+.

COMPOSTO A77: 7-((6-(2-(METILAMINO)ETOXI)PIRIDIN-3-IL)METIL)-2-(PENTAN-2- ILOXI)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0596] Etapa A: (2-((5-((4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-(pentan-2- iloxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)piridin-2-il)oxi)etil)(metil) carbamato de terc-butila

[0597] A uma solução agitada de N,N-bis(4-metoxibenzil)-2- (pentan-2-iloxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (754 mg, 1,64 mmol) em THF seco (15 ml) foi adicionado gota a gota n-BuLi (2,05 ml, 3,28 mmol) a -78 °C. Depois de agitado por meia hora, uma solução de (2-((5-formilpiridin-2-il) oxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (550 mg, 1,96 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada gota a gota. Após a adição, a reação foi agitada durante 2 horas. A reação foi suprimida com NH4Cl aq., extraída com EtOAc (30 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre

Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna (éter de petróleo/ EtOAc = 2:1) para dar o composto alvo (256 mg, 21%) como xarope marrom. MS: M/e 742 (M+1)+.

[0598] Etapa B: 7-((6-(2-(metilamino)etoxi)piridin-3-il)metil)-2- (pentan-2-iloxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A77)

[0599] Uma mistura do produto da etapa A (256 mg, 0,345 mmol) em TFA/Et3SiH (3 ml/ 3 ml) foi agitada a 90 °C de um dia para outro. A mistura de reação foi concentrada para dar o resíduo, que foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto alvo (20 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,21 – 7,94 (m, 4H), 7,65 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,03 – 4,89 (m, 1H), 4,41 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,24 – 3,12 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,70 – 1,47 (m, 2H), 1,43 – 1,29 (m, 2H), 1,25 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 386 (M+1)+.

COMPOSTO A78: 7-((5-METIL-6-(2-(METILAMINO)ETOXI)PIRIDIN-3-IL)METIL)-2- (PENTAN-2-ILOXI)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0600] Etapa A: (2-((5-((4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-(pentan-2- iloxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)-3-metilpiridin-2-il)oxi)etil) (metil)carbamato de terc-butila

[0601] A uma solução agitada de N,N-bis(4-metoxibenzil)-2- (pentan-2-iloxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (461 mg, 1 mmol) em THF seco (10 ml) foi adicionado gota a gota n-BuLi (1,25 ml, 2 mmol) a -78 °C.

Depois de agitado por meia hora, uma solução de (2-((5-formil-3-metilpiridin-2- il)oxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (353 mg, 1,2 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota. Após a adição, a reação foi agitada de um dia para outro. A reação foi suprimida com NH4Cl aq., extraída com EtOAc (30 ml x 2).

As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna (éter de petróleo/ EtOAc = 5:1 ~ 2:1) para dar o composto alvo (340 mg, 45%) como um xarope marrom. MS: M/e 756 (M+1)+.

[0602] Etapa B: 7-((5-metil-6-(2-(metilamino)etoxi)piridin-3-il) metil)-2-(pentan-2-iloxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A78)

[0603] Uma mistura do produto da etapa A (340 mg, 0,45 mmol) em TFA/Et3SiH (3 ml/ 3 ml) foi agitada a 90 °C de um dia para outro. A mistura de reação foi concentrada para dar o resíduo, que foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto alvo (42 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,58 (br,s, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 5,03-4,94(m, 1H), 4,49 – 4,44 (m, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,38 – 3,29 (m, 2H), 2,64 (t, J = 5,6 Hz, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,71 – 1,48 (m, 2H), 1,45 – 1,30 (m, 2H), 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm.

MS: M/e 400 (M+1)+.

COMPOSTO A79: 3-((4-AMINO-7-((6-(2-(METILAMINO)ETOXI)PIRIDIN- 3IL)METIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-2-IL)OXI)HEXAN-1-OL

[0604] Etapa A: hexano-1,3-diol

[0605] A uma suspensão agitada de LAH (0,76 g, 20 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de 3-hidroxihexanoato de metila (1,46 g, 10 mmol) em THF (5 ml) a 0 °C. Após a adição, a reação foi agitada durante 2 horas. A reação foi suprimida com H2O (0,76 ml), NaOH aq.

(15%, 0,76 ml), seguido por H2O (2,28 ml) e, em seguida, filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/ EtOAc = 2:1 ~ 1:1) para dar o composto alvo (634 mg, 53,7%) como um óleo incolor.

[0606] Etapa B: 1-((terc-butildimetilsilil)oxi)hexan-3-ol

[0607] A uma solução agitada do produto da etapa A (634 mg, 5,37 mmol) em CH2Cl2 (15 ml) foi adicionado Imidazol (730 mg, 10,74 mmol), em seguida, uma solução de TBS-Cl (730 mg, 4,83 mmol) em CH2Cl2 (3 ml) foi adicionada gota a gota a 0 °C. Após a adição, a mistura de reação foi agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada para dar o resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/ EtOAc = 1:1) para dar o composto alvo (1,1 g, 88,2%) como um óleo incolor.

[0608] Etapa C: 7-bromo-2-((1-((terc-butildimetilsilil)oxi)hexan-3-il) oxi)-N,N-bis(4-metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

[0609] A uma solução agitada do produto da etapa B (464 mg, 2 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado NaH (60%, 80 mg). Depois de agitado por 30 min, 7-bromo-2-cloro-N,N-bis(4-metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- amina (488 mg, 1 mmol) foi adicionado. Após a adição, a reação foi agitada a 60 °C de um dia para outro. A mistura de reação foi tratada com H2O (20 ml), extraída com EtOAc (15 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna (éter de petróleo/ EtOAc = 10:1) para dar o composto alvo (530 mg, 77,5%) como um óleo incolor. MS: M/e 684 (M+1)+.

[0610] Etapa D: (2-((5-((4-(bis(3,4-dimetoxilbenzil)amino)-2-((1- ((terc-butildimetilsilil)oxi)hexan-3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi) metil)piridin-2-il)oxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0611] A uma solução de 7-bromo-2-((1-((terc-butildimetilsilil)oxi) hexan-3-il)oxi)-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (700 mg, 0,939 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado n-BuLi (1,8 ml, 2,88 mmol) sob N2 a -78 °C. Após agitação durante 0,5 horas a -78 °C, foi adicionado (2-((5-formilpiridin-2-il)oxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (400 mg, 1,429 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 2,5 horas a -78 °C.

Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com NH4Cl aq. (30 ml) e extraída com DCM (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (60%) para proporcionar o composto do título (590 mg, 66%). MS: M/e 946 (M+1)+.

[0612] Etapa E: 3-((4-amino-7-(hidroxi(6-(2-(metilamino)etoxi) piridin-3-il)metil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)oxi)hexan-1-ol

[0613] O produto da Etapa D (800 mg, 0,846 mmol) foi dissolvido em TFA (9 ml) e H2O (1 ml) sob N 2. A mistura de reação foi agitada durante 12 horas a 35 °C. Depois de concluído, o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi diluído com água (20 ml) e DCM (20 ml) e a fase aquosa foi acidificada com HCl 1 N para ajustar o pH = 2 ~ 3. A fase aquosa foi lavada com DCM (3 x 30 ml) e basificada com NaOH 2 N para ajustar o pH = 13 ~ 14 e extraída com DCM/i-PrOH (5/1, 3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na 2SO4 e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto do título (320 mg, bruto). MS: M/e 432 (M+1)+.

[0614] Etapa F: 3-((4-amino-7-((6-(2-(metilamino)etoxi)piridin-3 il) metil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)oxi)hexan-1-ol (Composto A79)

[0615] O produto da etapa E (320 mg) foi dissolvido em TFA (5 ml) e Et 3SiH (5 ml) sob N 2. A mistura de reação foi agitada durante 12 horas a 90 °C. Depois de concluído, o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi diluído com água (20 ml) e DCM (20 ml) e a fase aquosa foi acidificada com HCl 1 N para ajustar o pH = 2 ~ 3. A fase aquosa foi lavada com DCM (3 x 20 ml) e basificada com NaOH 2 N para ajustar o pH = 13 ~ 14 e extraída com DCM/i-PrOH (5/1, 3 x 60 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na 2SO 4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (15 mg). RMN de 1H (400 MHz, CD 3OD) δ 8,09 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,24-5,10 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,70-3,56 (m, 2H), 2,99 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,98-1,79 (m, 2H), 1,77-1,53 (m, 2H), 1,50-1,33 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 416 (M+1) +.

COMPOSTO A80: 7-((6-(2-(METILAMINO)ETOXI)PIRIDIN-3-IL)METIL)-2- ((TETRAHIDROFURAN-3-IL)METOXI)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0616] Etapa A: (2-((5-((4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-((tetra hidrofuran-3-il)metoxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)piridin-2-il) oxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0617] A uma solução de 7-bromo-N,N-bis(4-metoxibenzil)-2- ((tetrahidrofuran-3-il)metoxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (134 mg, 0,24 mmol) em THF (8 ml) foi adicionada uma solução de n-BuLi (1,6 M, 0,3 ml, 0,48 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 1 hora, uma suspensão de (2-((5-formilpiridin-2-il)oxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (100 mg, 0,36 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C por 2 horas e, em seguida, aquecida à temperatura ambiente de um dia para outro. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (20 ml x 3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para dar o composto alvo (160 mg, 88%). MS: M/e 756,9 (M+1)+.

[0618] Etapa B: 7-((6-(2-(metilamino)etoxi)piridin-3-il)metil)-2- ((tetrahidrofuran-3-il)metoxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A80)

[0619] A uma mistura do produto da etapa A (160 mg, 0,21 mmol) em TFA (4 ml) foi adicionado Et3SiH (4 ml) e a mistura resultante foi agitada a 85 °C durante 4 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada até a secura. Ao resíduo foi adicionado TFA (5 ml) e a reação foi aquecida a 80 °C de um dia para outro. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto alvo (19 mg, 22,6%).

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 4,23 – 4,16 (m, 1H), 4,13 – 4,08(m, 3H), 3,77 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,68 –

3,61 (m, 1H), 3,54 – 3,48 (m, 1H), 2,86 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,64 (dd, J = 13,6, 6,9 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,03 – 1,95 (m, 1H), 1,66 – 1,61 (m, 1H) ppm. MS: M/e 400 (M+1)+.

COMPOSTO A81 E COMPOSTO A82: (R OU S) 3-((4-AMINO-7-((6-(2- (METILAMINO)ETOXI)PIRIDIN-3-IL)METIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-2- IL)OXI)HEXAN-1-OL, E (S OU R) 3-((4-AMINO-7-((6-(2-(METILAMINO)ETOXI)PIRIDIN-3- IL)METIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-2-IL)OXI)HEXAN-1-OL

[0620] O Composto A79 3-((4-amino-7-((6-(2- (metilamino)etoxi)piridin-3-il)metil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)oxi)hexan-1-ol (70 mg, 0,168 mmol) foi separado em dois isômeros ópticos Composto A81 e Composto A82 por SFC preparativa para proporcionar o Composto A81 (18 mg), e o Composto A82 (38 mg). A condição da SFC preparativa foi a seguinte.

Coluna Chiral PAK AD-H Tamanho da coluna 3 cm × 25 cm, 5 µm Fase móvel hexano (NH3-MeOH 2 mM): IPA = 75:25 Vazão 45 ml/min Comprimento de onda UV: 220 nm Temperatura 25 °C

[0621] Composto A81 (isômero óptico R ou S 1): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,09 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,24-5,08 (m, 1H), 4,37 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,65 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,99 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,95-1,82 (m, 2H), 1,78-1,56 (m, 2H), 1,49-1,32 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 416 (M+1)+.

[0622] Composto A82 (isômero óptico S ou R 2): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,09 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,22-5,13 (m, 1H), 4,36 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,66 (d, J

= 4,8 Hz, 2H), 2,96 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,97-1,77 (m, 2H), 1,77-1,54 (m, 2H), 1,49-1,32 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 416 (M+1)+.

COMPOSTO A83: 7-((6-(2-(METILAMINO)ETOXI)PIRIDIN-3-IL)METIL)-2-(PENTAN-3- ILOXI)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4 -AMINA

[0623] Etapa A: N,N-bis(4-metoxibenzil)-2-(pentan-3-iloxi)imidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

[0624] A uma solução de pentan-3-ol (88 mg, 1 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado NaH (60%, 80 mg, 2 mmol) a 0 graus. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. 2-cloro-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (204 mg, 0,5 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura de reação foi agitada a 70 graus de um dia para outro. Foi adicionada uma solução aquosa de cloreto de amônio e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto do título (220 mg, 95,6%). MS: m/e: 462 (M+1)+.

[0625] Etapa B: (2-((5-((4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-(pentan-3- iloxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)piridin-2-il)oxi)etil)(metil) carbamato de terc-butila

[0626] A uma solução de N,N-bis(4-metoxibenzil)-2-(pentan-3- iloxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (220 mg, 0,48 mmol) em THF (8 ml) foi adicionada uma solução de n-BuLi (1,6 M, 0,44 ml, 0,72 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 1 hora, uma suspensão de (2-((5-formilpiridin-2-il)oxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (200 mg, 0,72 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C por 2 horas e, em seguida, aquecida à temperatura ambiente de um dia para outro. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (20 ml x 3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4,

filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para dar o composto alvo (120 mg, 47%). MS: M/e 742 (M+1)+.

[0627] Etapa C: 7-((6-(2-(metilamino)etoxi)piridin-3-il)metil)-2- (pentan-3-iloxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A83)

[0628] A uma mistura do produto da etapa B (120 mg, 0,161 mmol) em TFA (4 ml) foi adicionado Et3SiH (4 ml) e a mistura resultante foi agitada a 85 °C durante 4 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada até a secura. Ao resíduo foi adicionado TFA (5 ml) e a reação foi aquecida a 80 °C de um dia para outro. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto alvo (25 mg, 38,6%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,82 – 4,74 (m, 1H), 4,28 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 4,07 (s, 2H), 2,89 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,64 – 1,58 (m, 4H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 6H) ppm. MS: M/e 386 (M+1)+.

COMPOSTO A84: 2-(HEXAN-3-ILOXI)-7-((6-(2-(METILAMINO)ETOXI)PIRIDIN-3- IL)METIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0629] Etapa A: 2-(hexan-3-iloxi)-N,N-bis(4-metoxibenzil)imidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

[0630] A uma solução de hexan-3-ol (102 mg, 1 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado NaH (60%, 80 mg, 2 mmol) a 0 graus. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. 2-cloro-N,N- bis(4-metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (204 mg, 0,5 mmol) foi adicionada à mistura. A mistura de reação foi agitada a 70 graus de um dia para outro. Foi adicionada uma solução aquosa de cloreto de amônio e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto do título (260 mg, 100%). MS: M/e: 476 (M+1)+.

[0631] Etapa B: (2-((5-((4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-(hexan-3- iloxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)piridin-2-il)oxi)etil)(metil) carbamato de terc-butila

[0632] A uma solução de 2-(hexan-3-iloxi)-N,N-bis(4- metoxibenzil) imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (260 mg, 0,5 mmol) em THF (8 ml) foi adicionada uma solução de n-BuLi (1,6 M, 0,44 ml, 0,72 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 1 hora, uma suspensão de (2-((5-formilpiridin-2-il)oxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (200 mg, 0,72 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota.

A mistura resultante foi agitada a -70 °C por 2 horas e, em seguida, aquecida à temperatura ambiente de um dia para outro. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (20 ml x 3), lavada com salmoura, seca sobre Na 2SO 4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para dar o composto alvo (130 mg, 34,4%). MS: M/e 756 (M+1) +.

[0633] Etapa C: 2-(hexan-3-iloxi)-7-((6-(2- (metilamino)etoxi)piridin-3-il)metil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A84)

[0634] A uma mistura do produto da etapa B (130 mg, 0,172 mmol) em TFA (4 ml) foi adicionado Et3SiH (4 ml) e a mistura resultante foi agitada a 85 °C durante 4 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada até a secura. Ao resíduo foi adicionado TFA (5 ml) e a reação foi aquecida a 80 °C de um dia para outro. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto alvo (12 mg, 16,9%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,89 – 4,83 (m, 1H), 4,30 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 4,07 (s, 2H), 2,94 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,61 – 1,54(m, 4H), 1,38 – 1,26 (m, 2H), 0,87 (t, J =

6,9 Hz, 6H) ppm. MS: M/e 400 (M+1) +.

COMPOSTO A85: 3-((4-AMINO-7-(4-(2-(METILAMINO)ETOXI)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F] [1,2,4]TRIAZIN-2-IL)OXI)HEXAN-1-OL

[0635] Etapa A: metanossulfonato de 2-((terc-butoxicarbonil) (metil)amino)etila

[0636] A uma solução a 0 °C de (2-hidroxietil)(metil)carbamato de terc-butila (3,5 g, 20 mmol) em THF (40 ml) foi adicionado DIEA (7,8 g, 60 mmol) e seguido por MsCl (3,4 g, 30 mmol) em gotas. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi diluído com EA (100 ml), lavado com salmoura (100 ml x 3), seco sobre Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 3:1) para obter o composto do título (3,1 g, bruto). MS: M/e 254 (M+1)+.

[0637] Etapa B: (2-(4-formilfenoxi)etil)(metil)carbamato de terc- butila

[0638] Uma mistura de metanossulfonato de 2-((terc-butoxi carbonil)(metil)amino)etila (1,5 g, bruto), 4-hidroxibenzaldeído (800 mg, 6,5 mmol) e K2CO3 (2,5 g, 18,1 mmol) em DMF (10 ml) foi agitada a 60 °C durante 16 horas. A mistura foi diluída com EA (50 ml) e filtrada. O filtrado foi lavado com salmoura (20 ml x 3), seco sobre Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 4:1) para obter o composto do título (105 mg, rendimento: 4% para 2 etapas). MS: M/e 280 (M+1)+.

[0639] Etapa C: (2-(4-((2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-4-(bis(2,4- dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)fenoxi)etil) (metil)carbamato de terc-butila

[0640] A uma solução de 2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-N,N- bis(2,4-dimetoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (156 mg, 0,24 mmol)

em THF (2 ml) foi adicionado n-BuLi (1,6 M, 0,3 ml, 0,48 mmol) a -78 °C em atmosfera de N2. A mistura foi agitada a -78 °C por 20 min. Em seguida, a solução de (2-(4-formilfenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (102 mg, 0,36 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada ao sistema a -78 °C. A reação foi agitada durante 30 minutos e, em seguida, aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A reação foi suprimida com NH4Cl saturado (20 ml) à temperatura ambiente e extraída com EA (10 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml x 3), seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto do título (80 mg, rendimento: 36%). MS: M/e 921 (M+1)+.

[0641] Etapa D: (2-(4-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)-2-((1- hidroxihexan-3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)fenoxi)etil)(metil) carbamato de terc-butila

[0642] Uma mistura de (2-(4-((2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-4- (bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil) fenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (60 mg, 0,065 mmol) e Pd/C (úmido, 60 mg) em MeOH (2 ml) foi agitada sob H2 à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para obter o produto do título (50 mg, rendimento: 94%). MS: M/e 815 (M+1)+.

[0643] Etapa E: 3-((4-amino-7-(4-(2-(metilamino)etoxi)benzil) imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)oxi)hexan-1-ol (Composto A85)

[0644] (2-(4-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)-2-((1-hidroxihexan- 3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)fenoxi)etil)(metil)carbamato de terc- butila (50 mg, 0,06 mmol) em TFA/H2O (9:1, 5 ml) foi agitado à temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi concentrada sob pressão reduzida. 2 ml de H2O foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min, em seguida, foi filtrada. O filtrado foi extraído com DCM (20 ml x 2)

para remover as impurezas. A camada aquosa foi basificada por NaOH aq.

(4M) para pH> 10, extraída com DCM/IPA (5:1, 3 ml x 5). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (5 ml x 3), secos sobre Na2SO4, concentrados e purificados por TLC preparativa (DCM/MeOH(NH3) = 10:1) para obter o composto do título (5 mg, rendimento: 12%) RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,32 – 7,23 (m, 3H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,26 – 5,11 (m, 1H), 4,26 – 4,19 (m, 2H), 4,18 – 4,11 (m, 2H), 3,75 – 3,54 (m, 2H), 3,46 – 3,37 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,95 – 1,82 (m, 2H), 1,77 – 1,61 (m, 2H), 1,49 – 1,37 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 415 (M+1)+.

COMPOSTO A86: 3-((4-AMINO-7-((6-(3-(METILAMINO)PROPOXI)PIRIDIN-3-IL) METIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-2-IL)OXI)HEXAN-1-OL

[0645] Etapa A: (3-((5-formilpiridin-2-il)oxi)propil)(metil)carbamato de terc-butila

[0646] Uma mistura de 6-cloronicotinaldeído (400 mg, 2,84 mmol), (3-hidroxipropil)(metil)carbamato de terc-butila (600 mg, 3,17 mmol), Pd2(dba)3 (180 mg, 0,20 mmol), RuPhos (187 mmol, 0,40 mmol) e Cs2CO3 (2,3 g, 7,0 mmol) em dioxano (5 ml) foi agitada a 100 °C durante 4 horas. A mistura foi tratada com 20 ml de EA e 20 ml de H2O. A mistura foi filtrada através de um chumaço de celite. A camada aquosa foi extraída com EA (20 ml x 2). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 ml x 3), secos sobre Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE/EA = 2:1) para obter o composto do título (490 mg, rendimento: 59%). MS: M/e 295 (M+1)+.

[0647] Etapa B: (3-((5-((2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-4-(bis(2,4- dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)piridin-2-il) oxi)propil)(metil)carbamato de terc-butila

[0648] A uma solução de 2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-N,N- bis(2,4-dimetoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (642 mg, 1,0 mmol)

em THF (5 ml) foi adicionado n-BuLi (1,6 M, 1,5 ml, 2,4 mmol) a -78 °C em atmosfera de N2. A mistura foi agitada a -78 °C por 20 min. Em seguida, a solução de (3-((5-formilpiridin-2-il)oxi)propil)(metil)carbamato de terc-butila (480 mg, 1,6 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada ao sistema a -78 °C. A reação foi agitada durante 30 minutos e, em seguida, aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi suprimida com NH4Cl saturado (20 ml) à temperatura ambiente e extraída com EA (10 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml x 3), seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto do título (510 mg, rendimento: 54%). MS: M/e 936 (M+1)+.

[0649] Etapa C: (3-((5-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)-2-((1- hidroxihexan-3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)piridin-2-il)oxi) propil)(metil)carbamato de terc-butila

[0650] Uma mistura de (3-((5-((2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-4- (bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil) piridin-2-il)oxi)propil)(metil)carbamato de terc-butila (120 mg, 0,128 mmol) e Pd/C (úmido, 120 mg) em MeOH (4 ml) foi agitada sob H2 à temperatura ambiente durante 5 dias. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para obter o produto do título (100 mg, bruto) que foi usado diretamente na etapa seguinte. MS: M/e 846 (M+1)+.

[0651] Etapa D: 3-((4-amino-7-(hidroxi(6-(3-(metilamino)propoxi) piridin-3-il)metil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)oxi)hexan-1-ol

[0652] (3-((5-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)-2-((1-hidroxihexan- 3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)piridin-2-il)oxi)propil)(metil) carbamato de terc-butila (100 mg, bruto) em TFA/H2O (9:1, 5 ml) foi agitado à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. 2 ml de H2O foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, em seguida, foi filtrada. O filtrado foi extraído com DCM (5 ml x 2) para remover as impurezas. A camada aquosa foi basificada por NaOH aq. (4M) para pH> 10, extraída com DCM/IPA (5:1, 10 ml x 3). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (10 ml x 3), secos sobre Na2SO4, concentrados para obter o composto do título (45 mg, bruto).

MS: M/e 446 (M+1)+.

[0653] Etapa E: 3-((4-amino-7-((6-(3-(metilamino)propoxi)piridin-3- il)metil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)oxi)hexan-1-ol(Composto A86)

[0654] Uma mistura de 3-((4-amino-7-(hidroxi(6-(3-(metilamino) propoxi)piridin-3-il)metil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)oxi)hexan-1-ol (45 mg, bruto), TFA (2,5 ml) e Et3SiH (2,5 ml) foi agitada a 70 °C durante 20 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em H2O (2 ml) e extraído com DCM (2 ml x 2). A fase orgânica foi descartada. A fase inorgânica foi basificada por NaOH aq. (4 M) a pH> 10. A mistura foi extraída com DCM/iPrOH (5:1, 3 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (5 ml x 2), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (DCM/ MeOH(NH3) = 9:1) para obter o composto do título (3,2 mg, rendimento: 6% para 3 etapas). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,12 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,23 – 5,11 (m, 1H), 4,37 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,69 – 3,60 (m, 2H), 3,20 – 3,12 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,21 – 2,10 (m, 2H), 1,95 – 1,83 (m, 2H), 1,76 – 1,62 (m, 2H), 1,49 – 1,36 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H) ppm.

MS: M/e 430 (M+1)+.

COMPOSTO A87: 2-(HEPTAN-4-ILOXI)-7-((6-(2-(METILAMINO)ETOXI)PIRIDIN-3- IL)METIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0655] Etapa A: 2-(heptan-4-iloxi)-N,N-bis(4-metoxibenzil)imidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

[0656] A uma solução de heptan-4-ol (116 mg, 1 mmol) em THF

(10 ml) foi adicionado NaH (60%, 80 mg, 2 mmol) a 0 graus. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. 2-cloro-N,N- bis(4-metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (204 mg, 0,5 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura de reação foi agitada a 70 graus de um dia para outro. Foi adicionada uma solução aquosa de cloreto de amônio e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto do título (160 mg, 65,5%). MS: m/e: 490 (M+1)+.

[0657] Etapa B: (2-((5-((4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-(heptan-4- iloxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)piridin-2-il)oxi)etil)(metil) carbamato de terc-butila

[0658] A uma solução de 2-(heptan-4-iloxi)-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (160 mg, 0,327 mmol) em THF (8 ml) foi adicionada uma solução de n-BuLi (1,6 M, 0,31 ml, 0,5 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 1 hora, uma suspensão de (2-((5-formilpiridin-2-il)oxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (130 mg, 0,46 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C por 2 horas e, em seguida, aquecida à temperatura ambiente de um dia para outro. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (20 ml x 3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para dar o composto alvo (100 mg, 39,8%). MS: M/e 770 (M+1)+.

[0659] Etapa C: 2-(heptan-4-iloxi)-7-((6-(2-(metilamino)etoxi)piridin -3-il)metil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A87)

[0660] A uma mistura do produto da etapa B (100 mg, 0,13 mmol) em TFA (4 ml) foi adicionado Et3SiH (4 ml) e a mistura resultante foi agitada a 85 °C durante 4 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada até a secura. Ao resíduo foi adicionado TFA (5 ml) e a reação foi aquecida a 80 °C de um dia para outro. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto alvo (3 mg, 5,4%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 2H), 8,13 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,04 – 4,92 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 2,98 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,61 – 1,54 (m, 4H), 1,42 – 1,33 (m, 4H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 6H) ppm. MS: M/e 414 (M+1)+.

COMPOSTO A88: 7-((6-(2-(METILAMINO)ETOXI)PIRIDIN-3-IL)METIL)-2- ((TETRAHIDROFURAN-2-IL)METOXI)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0661] Etapa A: 7-bromo-N,N-bis(4-metoxibenzil)-2-((tetra hidrofuran-2-il)metoxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

[0662] A uma solução de (tetra-hidrofuran-2-il)metanol (204 mg, 2 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado NaH (60%, 160 mg, 4 mmol) a 0 graus. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. 7- bromo-2-cloro-N,N-bis(4-metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (487 mg, 1 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura de reação foi agitada a 70 graus de um dia para outro. Foi adicionada uma solução aquosa de cloreto de amônio e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto do título (440 mg, 79,4%). MS: m/e: 554 (M+1)+.

[0663] Etapa B: (2-((5-((4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-((tetra hidrofuran-2-il)metoxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)piridin-2-il) oxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0664] A uma solução de 7-bromo-N,N-bis(4-metoxibenzil)-2- ((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (220 mg, 0,39 mmol) em THF (8 ml) foi adicionada uma solução de n-BuLi (1,6 M, 0,45 ml, 0,72 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 1 hora, uma suspensão de (2-((5-formilpiridin-2-il)oxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (151 mg, 0,54 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C por 2 horas e, em seguida, aquecida à temperatura ambiente de um dia para outro. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (20 ml x 3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para dar o composto alvo (130 mg, 44,2%). MS: M/e 756 (M+1)+.

[0665] Etapa C: 7-((6-(2-(metilamino)etoxi)piridin-3-il)metil)-2- ((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A88)

[0666] A uma mistura do produto da etapa B (130 mg, 0,172 mmol) em TFA (4 ml) foi adicionado Et3SiH (4 ml) e a mistura resultante foi agitada a 85 °C durante 4 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada até a secura. Ao resíduo foi adicionado TFA (5 ml) e a reação foi aquecida a 80 °C de um dia para outro. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto alvo (5 mg, 7,2%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,17 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 4,14 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,76 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,72 – 3,62 (m, 1H), 3,14 (s, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,99 (s, 1H), 1,84 (dd, J = 13,9, 6,8 Hz, 2H), 1,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ppm. MS: M/e 400 (M+1)+.

COMPOSTO A89: (S)-2-(SEC-BUTOXI)-7-((6-(2-(METILAMINO)ETOXI)PIRIDIN-3- IL)METIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0667] Etapa A: 2-cloro-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)imidazo[2,1-f] [1,2,4]triazin-4-amina

[0668] A uma mistura de imidazo[2,1-f][1,2,4]triazina-2,4(1H,3H)- diona (10 g, 65,8 mmol), POCl3 (50 g, 0,33 mol) e tolueno (60 ml) foi adicionado DIPEA (25,5 g, 0,20 mmol) durante 30 min a 60 °C. Nesse momento, uma exoterma foi observada e a temperatura subiu para 90 °C. (O sólido foi dissolvido gradualmente). Depois de concluída a adição, a reação foi aquecida a 100 °C (a temperatura interna era de cerca de 95 °C) e agitada de um dia para outro. Em seguida, a reação foi resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (100 ml), em seguida DIPEA (25,5 g, 0,20 mmol) foi adicionado à mistura gota a gota. Esta mistura foi adicionada à solução de bis(2,4-dimetoxibenzil)amina (31,3 g, 0,10 mol), K2CO3 (18 g, 1,32 mol), THF (260 ml) e água (260 ml) a 0 °C durante 1 hora. Depois de concluída a adição, a mistura foi extraída com EA (300 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EA (400 ml), a mistura foi agitada em refluxo durante 1 hora e filtrada a esta temperatura. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O EA foi trocado por MeOH e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro.

A mistura foi filtrada e o sólido (esbranquiçado) foi coletado. O produto foi usado na próxima etapa diretamente (20 g, HPLC: 98,87%, Rendimento: 54,4%).

[0669] Etapa B: (S)-2-(sec-butoxi)-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil) imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

[0670] A uma solução de (S)-butan-2-ol (236 mg, 3,19 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado NaH (128 mg, 3,2 mmol) sob N2 a 0 °C. Após agitação por 0,5 horas a 25 °C, 2-cloro-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)imidazo[2,1- f][1,2,4]triazin-4-amina (500 mg, 1,06 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 6 horas a 70 °C. Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com água (20 ml) e extraída com EtOAc (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (40%) para proporcionar o composto do título (540 mg, bruto). MS: M/e 508 (M+1)+.

[0671] Etapa C: (2-((5-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)-2-((R)- sec-butoxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)piridin-2-il)oxi)etil)(metil) carbamato de terc-butila

[0672] A uma solução do produto da etapa B (540 mg, 1,06 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado n-BuLi (1,4 ml, 2,24 mmol) sob N2 a -78 °C.

Após agitação durante 0,5 horas a -78 °C, foi adicionado (2-((5-formilpiridin-2- il)oxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (445 mg, 1,59 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 2,5 horas a -78 °C. Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com NH4Cl aq. (30 ml) e extraída com DCM (3 x 30 ml).

As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (70%) para proporcionar o composto do título (340 mg, 41%). MS: M/e 788 (M+1)+.

[0673] Etapa D: (4-amino-2-((S)-sec-butoxi)imidazo[2,1-f][1,2,4] triazin-7-il)(6-(2-(metilamino)etoxi)piridin-3-il)metanol

[0674] O produto da etapa C (340 mg, 0,431 mmol) foi dissolvido em TFA (6 ml) e H2O (0,6 ml) sob N2. A mistura de reação foi agitada durante 12 horas a 40 °C. Depois de concluído, o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi diluído com água (20 ml) e DCM (20 ml) e a fase aquosa foi acidificada com HCl 1 N para ajustar o pH = 1 ~ 2. A fase aquosa foi lavada com DCM (3 x 20 ml) e basificada com NaOH 2 N para ajustar o pH = 13 ~ 14 e extraída com DCM/i-PrOH (5/1, 3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto do título (120 mg, bruto). MS: M/e 388 (M+1)+.

[0675] Etapa E: (S)-2-(sec-butoxi)-7-((6-(2-(metilamino)etoxi) piridin-3 il)metil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A89)

[0676] O produto da etapa D (120 mg, 0,31 mmol) foi dissolvido em TFA (4 ml) e Et3SiH (4 ml) sob N2. A mistura de reação foi agitada durante 12 horas a 90 °C. Depois de concluído, o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi diluído com água (20 ml) e DCM (20 ml) e a fase aquosa foi acidificada com HCl 1 N para ajustar o pH = 1 ~ 2. A fase aquosa foi lavada com DCM (3 x 20 ml) e basificada com NaOH 2 N para ajustar o pH = 13 ~ 14 e extraída com DCM/i-PrOH (5/1, 3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (DCM/CH3OH (NH3) = 15/1) para fornecer o composto do título (17 mg). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,13 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,99 – 4,94 (m, 1H), 4,55-4,44 (m, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,80-1,59 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 372 (M+1)+.

COMPOSTO A90: (S)-7-((6-(2-(METILAMINO)ETOXI)PIRIDIN-3-IL) METIL)-2-(PENTAN-2- ILOXI)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0677] Etapa A: (2-((5-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)-2-(((R)- pentan-2-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)piridin-2il)oxi)etil) (metil)carbamato de terc-butila

[0678] A uma solução de (S)-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)-2- (pentan-2-iloxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (600 mg, 1,15 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado n-BuLi (1,4 ml, 2,24 mmol) sob N2 a -78 °C. Após agitação durante 0,5 horas a -78 °C, foi adicionado (2-((5-formilpiridin-2-il)oxi) etil)(metil)carbamato de terc-butila (480 mg, 1,71 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 2,5 horas a -78 °C. Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com NH4Cl aq. (30 ml) e extraída com DCM (3 x 30 ml).

As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (40%)

para proporcionar o composto do título (720 mg, 78%). MS: M/e 802 (M+1)+.

[0679] Etapa B: (4-amino-2-(((S)-pentan-2-il)oxi)imidazo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-il)(6-(2-(metilamino)etoxi)piridin-3-il)metanol

[0680] (2-((5-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)-2-(((R)-pentan-2- il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)piridin-2il)oxi)etil)(metil) carbamato de terc-butila (720 mg, 0,898 mmol) foi dissolvido em TFA (9 ml) e H2O (1 ml) sob N2. A mistura de reação foi agitada durante 12 horas a 40 °C.

Depois de concluído, o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi diluído com água (20 ml) e DCM (30 ml) e a fase aquosa foi acidificada com HCl 1 N para ajustar o pH = 1 ~ 2. A fase aquosa foi lavada com DCM (3 x 20 ml) e basificada com NaOH 2 N para ajustar o pH = 13 ~ 14 e extraída com DCM/i- PrOH (5/1, 3 x 120 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para proporcionar o composto do título (290 mg, bruto). MS: M/e 402 (M+1)+.

[0681] Etapa C: (S)-7-((6-(2-(metilamino)etoxi)piridin-3-il)metil)-2- (pentan-2-iloxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A90)

[0682] (4-amino-2-(((S)-pentan-2-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin- 7-il)(6-(2-(metilamino)etoxi)piridin-3-il)metanol (290 mg, bruto) foi dissolvido em TFA (5 ml) e Et3SiH (5 ml) sob N2. A mistura de reação foi agitada durante 12 horas a 90 °C. Depois de concluído, o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi diluído com água (20 ml) e DCM (20 ml) e a fase aquosa foi acidificada com HCl 1 N para ajustar o pH = 1 ~ 2. A fase aquosa foi lavada com DCM (3 x 20 ml) e basificada com NaOH 2 N para ajustar o pH = 13 ~ 14 e extraída com DCM/i-PrOH (5/1, 3 x 120 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (DCM/CH3OH (NH3) = 20/1 a 15/1) para fornecer o composto do título (70 mg). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,01 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,69 (d, J = 8,4

Hz, 1H), 4,95 (qt, J = 12,0, 6,4 Hz, 1H), 4,37-4,27 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,08- 2,98 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,71-1,55 (m, 1H), 1,54-1,25 (m, 3H), 1,21 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,84 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 386 (M+1)+.

COMPOSTO A91: 3-((4-AMINO-7-(3-FLUORO-4-(2- (METILAMINO)ETOXI)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-2-IL)OXI)HEXAN-1-OL

[0683] Etapa A: (2-(2-fluoro-4-formilfenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0684] A uma solução de 3-fluoro-4-hidroxibenzaldeído (280 mg, 2 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado (2-hidroxietil)(metil)carbamato de terc- butila (350 mg, 2 mmol) e PPh3 (628 mg, 2,4 mmol). A mistura foi protegida por nitrogênio e resfriada até 0 graus. Uma solução de DIAD (552 mg, 2,4 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada à mistura. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. Foi adicionada uma solução aquosa de cloreto de amônio e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto do título (400 mg, 67,3%). MS: M/e: 298 (M+1)+.

[0685] Etapa B: (2-(4-((2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-4-(bis(4- metoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)-2-fluorofenoxi) etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0686] A uma solução de 2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (291 mg, 0,5 mmol) em THF (8 ml) foi adicionada uma solução de n-BuLi (1,6 M, 0,44 ml, 0,72 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 1 hora, uma suspensão de (2-(2-fluoro-4-formilfenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (400 mg, 1,3 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C por 2 horas e, em seguida, aquecida à temperatura ambiente de um dia para outro. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl,

extraída com EtOAc (20 ml x 3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para dar o composto alvo (340 mg, 77%). MS: M/e 879 (M+1)+.

[0687] Etapa C: (2-(4-((4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-((1- hidroxi hexan-3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)-2- fluorofenoxi)etil) (metil)carbamato de terc-butila

[0688] A uma solução do produto da etapa B (340 mg, 0,38 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado Pd/C (800 mg). A mistura foi protegida por hidrogênio e agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto do título (230 mg, 75,4%). MS: m/e: 789 (M+1) +.

[0689] Etapa D: 3-((4-amino-7-(3-fluoro-4-(2-(metilamino)etoxi) benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)oxi)hexan-1-ol (Composto A91)

[0690] A uma mistura do produto da etapa C (230 mg, 0,291 mmol) em TFA (4 ml) foi adicionado Et3SiH (4 ml) e a mistura resultante foi agitada a 85 °C durante 4 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada até a secura. Ao resíduo foi adicionado TFA (5 ml) e a reação foi aquecida a 80 °C de um dia para outro. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto alvo (8 mg, 6,4%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,19 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,04 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,55 – 3,39 (m, 5H), 3,11 (s, 2H), 1,82 – 1,70 (m, 2H), 1,61 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,31 (dd, J = 14,8, 7,3 Hz, 2H), 1,23 (s, 1H), 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 433 (M+1) +.

COMPOSTO A92 E COMPOSTO A93: (R OU S) 3-((4-AMINO-7-(4-(2- (METILAMINO)ETOXI)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-2-IL)OXI)HEXAN-1-OL, E (S OU R) 3-((4-AMINO-7-(4-(2-(METILAMINO)ETOXI)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F] [1,2,4]TRIAZIN-2-IL)OXI)HEXAN-1-OL

[0691] O Composto A85 3-((4-amino-7-(4-(2-(metilamino)etoxi) benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)oxi)hexan-1-ol (1,1 g, 2,66 mmol) foi separado em dois isômeros ópticos Composto A92 (441 mg) e Composto A93 (410 mg) por SFC preparativa. A condição da SFC preparativa foi a seguinte. Coluna CHIRAL ART Amylose-C NEO Tamanho da coluna 3 cm × 25 cm, 5 µm Injeção 3,0 ml Fase móvel CO2:IPA ( NH3-MeOH 2mM) = 60:40 Vazão 50 ml/min Comprimento de onda UV 220 nm Temperatura 35 °C Solução de amostra 19,6 mg/ml em IPA: MeOH = 3:1

[0692] Composto A92 (isômero óptico R ou S 1): RMN de 1H (400 MHz, CD 3OD) δ 7,25 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,27 – 5,08 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,04 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,98 – 1,81 (m, 2H), 1,78 – 1,57 (m, 2H), 1,51 – 1,32 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 415 (M+1)+.

[0693] Composto A93: (isômero óptico S ou R 2): RMN de 1H (400 MHz, CD 3OD) δ 7,25 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,24 – 5,09 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,05 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,00 – 1,82 (m, 2H), 1,80 – 1,58 (m, 2H), 1,50 – 1,31 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 415 (M+1)+.

COMPOSTO A94: 3-((4-AMINO-7-(4-(METIL(2-(METILAMINO)ETIL)AMINO) BENZIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-2-IL)OXI)HEXAN-1-OL

[0694] Etapa A: (2-((4-formilfenil)(metil)amino)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0695] A uma solução de 4-clorobenzaldeído (500 mg, 3,57 mmol), metil(2-(metilamino)etil)carbamato de terc-butila (740 mg, 3,94 mmol) em dioxano (10 ml) foi adicionado Pd(OAc)2 (100 mg, 0,446 mmol), BINAP (350 mg, 0,562 mmol) e Cs2CO3 (2,4 g, 7,36 mmol) sob N2. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora a 90 °C. Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com água (30 ml) e extraída com EtOAc (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (50%) para proporcionar o composto do título (510 mg, 49%). MS: M/e 293. (M+H)+.

[0696] Etapa B: (2-((4-((2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-4-(bis(2,4- dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)(hidroxi)metil)fenil)(metil) amino)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0697] A uma solução de 2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-N,N- bis(2,4-dimetoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (480 mg, 0,748 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado n-BuLi (0,7 ml, 1,12 mmol) sob N2 a -78 °C. Após agitação por 0,5 horas a -78 °C, uma solução de (2-((4- formilfenil)(metil)amino)etil)(metil)carbamato de terc-butila (260 mg, 0,89 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 2,5 horas a -78 °C. Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com NH4Cl aq. (30 ml) e extraída com DCM (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (50%) para proporcionar o composto do título (470 mg, 67%). MS: M/e 934 (M+1)+.

[0698] Etapa C: (2-((4-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)-2-((1- hidroxihexan-3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)metil)fenil)(metil)amino)etil) (metil)carbamato de terc-butila

[0699] A uma solução de (2-((4-((2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-4- (bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)(hidroxi)metil) fenil)(metil)amino)etil)(metil)carbamato de terc-butila (470 mg, 0,503 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado Pd/C (500 mg). A mistura de reação foi agitada durante 48 horas a 40 °C sob H2 (1 atm). A mistura foi filtrada e o filtrado foi combinado e concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (80%) para proporcionar o composto do título (90 mg, 22%). MS: M/e 828 (M+1)+.

[0700] Etapa D: 3-((4-amino-7-(4-(metil(2(metilamino)etil)amino) benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)oxi)hexan-1-ol (Composto A94)

[0701] (2-((4-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)-2-((1-hidroxihexan- 3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)fenil)(metil)amino)etil)(metil) carbamato de terc-butila (90 mg, 0,109 mmol) foi dissolvido em TFA (4 ml) e H2O (0,4 ml) sob N2. A mistura de reação foi agitada durante 12 horas a 40 °C.

Depois de concluído, o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi diluído com água (20 ml) e DCM (20 ml) e a fase aquosa foi acidificada com HCl 1 N para ajustar o pH = 1 ~ 2. A fase aquosa foi lavada com DCM (3 x 30 ml) e basificada com NaOH 2 N para ajustar o pH = 13 ~ 14 e extraída com DCM/i- PrOH (5/1, 3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (DCM/CH3OH (NH3) = 20/1 a 10/1) para proporcionar o composto do título (16 mg, 35%). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,23 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,25-

5,13 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,65 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,44 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,83 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,95-1,84 (m, 2H), 1,79-1,59 (m, 2H), 1,51-1,32 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 428 (M+1)+.

COMPOSTO A95: 3-((4-AMINO-7-(4-(2-(METILAMINO)ETIL)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F] [1,2,4]TRIAZIN-2-IL)OXI)HEXAN-1-OL

[0702] Etapa A: 4-(2-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)etil) benzoato de metila

[0703] A uma solução de ácido 4-(2-((terc-butoxicarbonil)amino) etil)benzoico (2,5 g, 9,43 mmol) em DMF (30 ml) foi adicionado NaH (1,5 g, 37,5 mmol) sob N2 a 0 °C. Após agitação durante 0,5 horas a 25 °C, CH3I (5,4 g, 38,03 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 16 horas a 25 °C. Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com água gelada (50 ml) a 0 °C e extraída com EtOAc (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 50 ml), salmoura (3 x 50 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um produto bruto (2,2 g). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,41 (s, 9H) ppm. MS: M/e 316. (M+H)+.

[0704] Etapa B: (4-(hidroximetil)fenetil)(metil)carbamato de terc- butila

[0705] A uma solução de 4-(2-((terc-butoxicarbonil)(metil) amino)etil)benzoato de metila (2,1 g, 7,17 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado LiAlH4 (1,1 g, 28,94 mmol) sob N2 a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 0,5 horas a 25 °C. Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com água (1,1 ml), NaOH a 15% (1,1 ml) e água (3,3 ml) a 0 °C e Na2SO4 foi adicionado. A mistura foi filtrada e o filtrado foi combinado e concentrado in vacuo para obter o produto bruto (2,2 g). MS: M/e 288. (M+Na)+.

[0706] Etapa C: (4-formilfenetil)(metil)carbamato de terc-butila

[0707] A uma solução de (4-(hidroximetil)fenetil)(metil)carbamato de terc-butila (2,15 g, 8,11 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionado DMP (4,1 g, 9,67 mmol) sob N2 a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora a 25 °C. Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com Na 2S2O3 aq.

(50 ml) e extraída com DCM (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aq. (50 ml), salmoura (50 ml) e secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (40%) para proporcionar o composto do título (1,1 g, 44% para três etapas). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ 9,97 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,43-1,16 (m, 9H) ppm.

[0708] Etapa D: (4-((2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-4-(bis(2,4- dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)fenetil)(metil) carbamato de terc-butila

[0709] A uma solução de 2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-N,N- bis(2,4-dimetoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (500 mg, 0,78 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado n-BuLi (0,73 ml, 1,17 mmol) sob N2 a -78 °C.

Após agitação por 0,5 horas a -78 °C, uma solução de (4-formilfenetil) (metil)carbamato de terc-butila (246 mg, 0,935 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 2,5 horas a -78 °C. Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com NH4Cl aq. (50 ml) e extraída com DCM (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (50%) para proporcionar o composto do título (430 mg, 61%). MS: M/e 905 (M+1)+.

[0710] Etapa E: (4-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)-2-((1-

hidroxihexan-3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)fenetil)(metil) carbamato de terc-butila

[0711] A uma solução de (4-((2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-4- (bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil) fenetil)(metil)carbamato de terc-butila (430 mg, 0,475 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado Pd/C (500 mg). A mistura de reação foi agitada durante 16 horas a 40 °C sob H2 (1 atm). A mistura foi filtrada e o filtrado foi combinado e concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (80%) para proporcionar o composto do título (190 mg, 50%). MS: M/e 799 (M+1)+.

[0712] Etapa F: 3-((4-amino-7-(4-(2-(metilamino)etil)benzil)imidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)oxi)hexan-1-ol (Composto A95)

[0713] (4-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)-2-((1-hidroxihexan- 3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)fenetil)(metil)carbamato de terc- butila (190 mg, 0,238 mmol) foi dissolvido em TFA (4 ml) e H 2O (0,4 ml) sob N2. A mistura de reação foi agitada durante 12 horas a 40 °C. Depois de concluído, o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi diluído com água (20 ml) e DCM (20 ml) e a fase aquosa foi acidificada com HCl 1 N para ajustar o pH = 1 ~ 2. A fase aquosa foi lavada com DCM (3 x 30 ml) e basificada com NaOH 2 N para ajustar o pH = 13 ~ 14 e extraída com DCM/i-PrOH (5/1, 3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (DCM/CH3OH (NH 3) = 20/1 a 15/1) para proporcionar o composto do título (50 mg, 53%). RMN de 1H (400 MHz, CD 3OD) δ 7,31-7,25 (m, 3H), 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,24-5,11 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,68-3,58 (m, 2H), 3,00 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,95-1,88 (m, 2H), 1,78-1,56 (m, 2H), 1,51-1,31 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 399 (M+1)+.

COMPOSTO A96: 3-((4-AMINO-7-(4-(2-(METILAMINO)ETOXI)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F] [1,2,4]TRIAZIN-2-IL)OXI)HEXAN-1-OL

[0714] Etapa A: (2-((5-((2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-4-(bis(2,4- dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)-6-metoxi piridin-2-il)oxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0715] A uma solução de 2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-N,N- bis(2,4-dimetoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (250 mg, 0,39 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado n-BuLi (1,6 M, 1,0 ml, 1,6 mmol) a -78 °C em atmosfera de N2. A mistura foi agitada a -78 °C por 30 minutos. Em seguida, a solução de (2-((5-formil-6-metoxipiridin-2-il)oxi)etil)(metil)carbamato de terc- butila (170 mg, 0,55 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada ao sistema a -78 °C. A reação foi agitada durante 30 minutos e, em seguida, aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A reação foi suprimida com NH4Cl saturado (10 ml) à temperatura ambiente e extraída com EA (10 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml x 2), seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto do título (120 mg, rendimento: 32%). MS: M/e 952 (M+1)+.

[0716] Etapa B: (2-((5-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)-2-((1- hidroxihexan-3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)-6-metoxipiridin-2-il) oxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0717] Uma mistura de (2-((5-((2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-4- (bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)-6- metoxipiridin-2-il)oxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (120 mg, 0,126 mmol) e Pd/C (úmido, 200 mg) em MeOH (5 ml) foi agitada sob H2 à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (PE/EA = 1:1) para obter o produto do título (65 mg, rendimento: 60%). MS: M/e 846 (M+1)+.

[0718] Etapa C: 3-((4-amino-7-((2-metoxi-6-(2-(metilamino)etoxi) piridin-3-il)metil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)oxi)hexan-1-ol (Composto A96).

[0719] (2-((5-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)-2-((1-hidroxihexan- 3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)-6-metoxipiridin-2-il)oxi)etil)(metil) carbamato de terc-butila (65 mg, 0,077 mmol) em TFA (2 ml) foi agitado à temperatura ambiente por 24 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com NaOH (2 ml, 4M), extraído com DCM/IPA (5:1, 3 ml x 3). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (5 ml x 3), secos sobre Na2SO4, concentrados e purificados por TLC preparativa (DCM/MeOH(NH3) = 8:1) para obter o composto do título (5 mg, rendimento: 15%) RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,24 – 5,15 (m, 1H), 4,60 – 4,54 (m, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,68 – 3,61 (m, 2H), 3,46 – 3,42 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,07 – 1,98 (m, 2H), 1,96 – 1,82 (m, 2H), 1,75 – 1,64 (m, 2H), 0,94 – 0,89 (m, 3H) ppm. MS: M/e 446 (M+1)+.

COMPOSTO A97: 3-((4-AMINO-7-(2-FLUORO-4-(2- (METILAMINO)ETOXI)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-2-IL)OXI)HEXAN-1-OL

[0720] Etapa A: (2-(3-fluoro-4-formilfenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0721] A uma solução de 2-fluoro-4-hidroxibenzaldeído (1,4 g, 10 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado (2-hidroxietil)(metil)carbamato de terc- butila (1,75 g, 10 mmol) e PPh3 (3,1 g, 12 mmol). A mistura foi protegida por nitrogênio e resfriada a 0 graus. Uma solução de DIAD (2,4 g, 12 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada à mistura. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. Foi adicionada uma solução aquosa de cloreto de amônio e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto do título (867 mg, 29,2%). MS: m/e: 298 (M+1)+.

[0722] Etapa B: (2-(4-((2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-4-(bis(2,4- dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)-3-fluoro fenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0723] A uma solução de 2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-N,N- bis(2,4-dimetoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (867 mg, 1,35 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada uma solução de n-BuLi (1,6 M, 2,1 ml, 3,3 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 1 hora, uma suspensão de terc-butila (2-(3-fluoro-4-formilfenoxi)etil)(metil)carbamato (400 mg, 1,34 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C por 2 horas e, em seguida, aquecida à temperatura ambiente de um dia para outro. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (20 ml x 3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para dar o composto alvo (670 mg, 52,9%). MS: M/e 939 (M+1)+.

[0724] Etapa C: (2-(4-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)-2-((1- hidroxihexan-3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)-3-fluorofenoxi)etil) (metil)carbamato de terc-butila

[0725] A uma solução de (2-(4-((2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-4- (bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)-3- fluorofenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (670 mg, 0,71 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado Pd/C (600 mg). A mistura foi protegida por hidrogênio e agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto do título (100 mg, 16,9%). MS: m/e: 834 (M+1)+.

[0726] Etapa D: 3-((4-amino-7-(2-fluoro-4-(2-(metilamino)etoxi) benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)oxi)hexan-1-ol (Composto A97)

[0727] A uma mistura do produto da etapa C (100 mg, 0,12 mmol) em TFA (9 ml) foi adicionado H2O (1 ml) e a mistura resultante foi agitada a 40 °C de um dia para outro. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada até a secura. Ao resíduo foi adicionada solução de NaOH 2N (10 ml) e DCM (20 ml) e agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi separada. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto alvo (10 mg, 19,2%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,29 – 7,14 (m, 2H), 6,82 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,03 (dd, J = 14,1, 8,4 Hz, 4H), 3,48 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,89 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,77 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,59 (s, 2H), 1,37 – 1,26 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 433 (M+1)+.

COMPOSTO A98: 3-((4-AMINO-7-(3-METOXI-4-(2- (METILAMINO)ETOXI)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-2-IL)OXI)HEXAN-1-OL

[0728] Etapa A: (2-(4-formil-2-metoxifenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0729] A uma solução de 4-hidroxi-3-metoxibenzaldeído (1,52 g, 10 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado (2-hidroxietil)(metil)carbamato de terc- butila (1,75 g, 10 mmol) e PPh3 (3,4 g, 13 mmol). A mistura foi protegida por nitrogênio e resfriada a 0 graus. Uma solução de DIAD (2,6 g, 13 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada à mistura. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. Foi adicionada uma solução aquosa de cloreto de amônio e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto do título (1,6 g, 51,7%). MS: m/e: 310 (M+1)+.

[0730] Etapa B: (2-(4-((2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-4-(bis(2,4- dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)-2-metoxi fenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0731] A uma solução de 2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-N,N- bis(2,4-dimetoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (867 mg, 1,35 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada uma solução de n-BuLi (1,6 M, 2,1 ml, 3,3 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 1 hora, uma suspensão de (2-(4-formil-2-metoxifenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (618 mg, 2 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C por 2 horas e, em seguida, aquecida à temperatura ambiente de um dia para outro. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (20 ml x 3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC para dar o composto alvo (650 mg, 50,7%). MS: M/e 951 (M+1)+.

[0732] Etapa C: (2-(4-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)-2-((1- hidroxihexan-3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)-2-metoxifenoxi)etil) (metil)carbamato de terc-butila

[0733] A uma solução de (2-(4-((2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-4- (bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)-2- metoxifenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (650 mg, 0,68 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado Pd/C (600 mg). A mistura foi protegida por hidrogênio e agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto do título (200 mg, 34,7%). MS: m/e: 845 (M+1)+.

[0734] Etapa D: 3-((4-amino-7-(3-metoxi-4-(2-(metilamino)etoxi) benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)oxi)hexan-1-ol (Composto A98)

[0735] A uma mistura do produto da etapa C (200 mg, 0,24 mmol) em TFA (9 ml) foi adicionado H2O (1 ml) e a mistura resultante foi agitada a 40 °C de um dia para outro. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada até a secura. Ao resíduo foi adicionada solução de NaOH 2N (10 ml) e DCM (20 ml) e agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi separada. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto alvo (50 mg, 47,6%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,06 – 5,01(m, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,95 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,82 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,78 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,60 (s, 2H), 1,41 – 1,26 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 445 (M+1)+.

COMPOSTO A99: (S)-7-(3-FLUORO-4-(2-(METILAMINO)ETOXI) BENZIL)-2-(PENTAN-2- ILOXI)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0736] Etapa A: (2-(4-((4-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-(((S)- pentan-2-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)-2-fluorofenoxi)etil) (metil)carbamato de terc-butila

[0737] A uma solução de (S)-N,N-bis(4-metoxibenzil)-2-(pentan-2- iloxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (234 mg, 0,5 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada uma solução de n-BuLi (1,6 M, 0,9 ml, 1,5 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 1 hora, uma suspensão de (2-(2-fluoro-4-formilfenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (297 mg, 1 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C por 2 horas e, em seguida, aquecida à temperatura ambiente de um dia para outro. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (20 ml x 3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para dar o composto alvo (120 mg, 31,6%). MS: M/e 759 (M+1)+.

[0738] Etapa B: (S)-7-(3-fluoro-4-(2-(metilamino)etoxi)benzil)-2- (pentan-2-iloxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A99)

[0739] A uma mistura do produto da etapa C (120 mg, 0,158 mmol) em TFA (4 ml) foi adicionado Et3SiH (4 ml) e a mistura resultante foi agitada a 85 °C durante 4 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada até a secura. Ao resíduo foi adicionado TFA (5 ml) e a reação foi aquecida a 80 °C de um dia para outro. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto alvo (22 mg, 34,9%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,09 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,03 – 4,88 (m, 1H), 4,07 (s, 4H), 2,90 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 1,35 (dd, J = 14,8, 7,5 Hz, 2H), 1,24 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 403 (M+1)+.

COMPOSTO A100: (S)-7-(4-(2-(METILAMINO)ETOXI)BENZIL)-2-(PENTAN-2-ILOXI) IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-4-AMINA

[0740] Etapa A: (2-(4-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)-2-(((S)- pentan-2-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)fenoxi)etil)(metil) carbamato de terc-butila

[0741] A uma solução de (S)-N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)-2- (pentan-2-iloxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (521 mg, 1,0 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado n-BuLi (1,6 M, 3,1 ml, 5,0 mmol) a -78 °C em atmosfera de N2. A mistura foi agitada a -78 °C por 30 minutos. Em seguida, a solução de (2- (4-formilfenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (500 mg, 2,0 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada ao sistema a -78 °C. A reação foi agitada durante 30 minutos e, em seguida, aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A reação foi suprimida com NH4Cl saturado (10 ml) à temperatura ambiente e extraída com EA (10 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml x 3), seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto do título (265 mg, rendimento: 33%). MS: M/e 801 (M+1)+.

[0742] Etapa B: (S)-(2-(4-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)-2-

(pentan-2-iloxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)fenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0743] Uma mistura de (2-(4-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)-2- (((S)-pentan-2-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)fenoxi)etil) (metil)carbamato de terc-butila (210 mg, 0,26 mmol), Pd/C (úmido, 200 mg) e AcOH (0,5 ml) em MeOH (20 ml) foi agitada sob H2 à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob alto vácuo para obter o produto do título (205 mg, bruto). MS: M/e 785 (M+1)+.

[0744] Etapa C: (S)-7-(4-(2-(metilamino)etoxi)benzil)-2-(pentan-2- iloxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (Composto A100).

[0745] (S)-(2-(4-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)-2-(pentan-2- iloxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)fenoxi)etil)(metil)carbamato de terc- butila (205 mg, 0,26 mmol) em TFA (5 ml) foi agitado à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com NaOH (2 ml, 4M), extraído com DCM/IPA (5:1, 3 ml x 3). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (5 ml x 3), secos sobre Na2SO4, concentrados e purificados por TLC preparativa (DCM/MeOH (NH3) = 10:1) para obter o composto do título (5 mg, rendimento: 15%) RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,26 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,13 – 4,99 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,05 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,98 – 2,88 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,80 – 1,66 (m, 1H), 1,64 – 1,50 (m, 1H), 1,50 – 1,35 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 385 (M+1)+.

COMPOSTO A101: (R OU S)-3-((4-AMINO-7-(2-METOXI-4-(2- (METILAMINO)ETOXI)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-2-IL)OXI)HEXAN-1-OL

[0746] Etapa A: (R ou S)-2-(2-(benziloxi)etil)oxirano

[0747] Configurar um reator R-1 com um agitador. (Nota: o reator R-1: garrafa de 500 ml). Carregou-se NaH (19,1 g, 0,54 x em peso, 60% de pureza) no reator R-1. Carregou-se THF (210 ml, 6,00 x em volume) no reator

R-1. Carregou-se (R ou S)-2-(oxiran-2-il)etan-1-ol (35,0 g, 1,00 x em peso) no reator R-1 a 0 °C. Agitou-se a mistura a 0 °C durante 0,5 horas. Carregou-se BnBr (81,5 g, 2,33 x em peso) e TBAI (14,7 g, 0,42 x em peso) no reator R-1 a 0 °C. Agitou-se a mistura a 25 °C durante 16 horas. A TLC (éter de petróleo/ acetato de etila = 3/1, Rf = 0,42) mostrou que a reação estava completa.

Adicionou-se H2O (150 ml, 4,29 x em volume) à mistura. Extraiu-se a mistura com EtOAc (200 ml x 2, 11,4 x em volume). Combinou-se a camada orgânica e lavou-se a camada orgânica com salmoura. Secou-se a camada orgânica com Na2SO4. Concentrou-se a camada orgânica para obter o produto bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/ acetato de etila = 50/1 a 5/1). Para proporcionar o composto alvo (40,0 g, 56,5% de rendimento) como um óleo amarelo. RMN de 1H: 400 MHz CDCl3:δ 7,30 - 7,36 (m, 5H), 4,55 (s, 2H), 3,62 - 3,66 (m, 2H), 3,08 - 3,09 (m, 1H), 2,78 - 2,81 (m, 1H), 2,53 - 2,55 (m, 1H), 1,90 - 1,92 (m, 1H), 1,81 - 1,82 (m, 1H) ppm.

[0748] Etapa B: (R ou S)-1-(benziloxi)hexan-3-ol

[0749] Configurar um reator R-1 com um agitador. (Nota: o reator R-1: garrafa de 1 L). Carregou-se EtMgBr (150 ml, 3,75 x em volume) no reator R-1. Carregou-se THF (240 ml, 6,00 x em volume) no reator R-1. Carregou-se CuI (0,85 g, 0,02 x em peso) no reator R-1 a 0 °C. Agitou-se a mistura a 0 °C durante 0,5 horas. Carregou-se (R ou S)-2-(2-(benziloxi)etil)oxirano (40,0 g, 1,00 x em peso) no reator R-1. Agitou-se a mistura a 25 °C durante 1 hora. A TLC (éter de petróleo/ acetato de etila = 3/1, Rf = 0,35) mostrou que a reação foi concluída. Adicionou-se NH4Cl aq. (200 ml, 5,00 x em volume) à mistura.

Extraiu-se a mistura com EtOAc (200 ml x 2, 10,0 x em volume). Combinou-se a camada orgânica e lavou-se a camada orgânica com salmoura. Secou-se a camada orgânica com Na2SO4. Concentrou-se a camada orgânica para obter o produto bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO 2, éter de petróleo/ acetato de etila = 50/1 a 5/1). Alvo (22,7 g, 47,1% de rendimento,

97,0% de pureza) como um óleo amarelo. RMN de 1H: 400 MHz CDCl3: δ 7,30 - 7,38 (m, 5H), 4,54 (s, 2H), 3,74 - 3,83 (m, 1H), 3,69 - 3,73 (m, 1H), 3,65 - 3,67 (m, 1H), 2,87 (s, 1H), 1,75 - 1,77 (m, 2H), 1,36 - 1,48 (m, 4H), 0,92 - 0,95 (m, 3H) ppm.

[0750] Etapa C: (R ou S)-2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-N,N- bis(2,4-dimetoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina

[0751] A uma solução de (R ou S)-1-(benziloxi)hexan-3-ol (10,0 g, 48,07 mmol) em DMF (100 ml) foi adicionado NaH (3,8 g, 95,0 mmol) sob N2 a 0 °C. Após agitação por 0,5 horas a 25 °C, 2-cloro-N,N-bis(2,4- dimetoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (18,8 g, 40,0 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 0,5 horas a 80 °C. Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com NH4Cl aq. (80 ml) e extraída com EtOAc (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 50 ml), salmoura (3 x 50 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (50%) para proporcionar o composto do título (24,9 g, 97%). MS: M/e 642 (M+1)+.

[0752] Etapa D: (2-(4-formil-3-metoxifenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0753] A uma solução de 4-hidroxi-2-metoxibenzaldeído (304 g, 2 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado (2-hidroxietil)(metil)carbamato de terc- butila (350 g, 2 mmol) e PPh3 (665 g, 2,5 mmol). A mistura foi protegida por nitrogênio e resfriada até 0 graus. Uma solução de DIAD (505 mg, 2,5 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada à mistura. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. Foi adicionada uma solução aquosa de cloreto de amônio e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto do título (300 mg, 48,5%). MS: M/e: 310 (M+1)+.

[0754] Etapa E: (2-(4-((2-(((R ou S)-1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-4- (bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)-3- metoxifenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0755] A uma solução de (R ou S)-2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)- N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (237 mg, 0,37 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada uma solução de n-BuLi (1,6 M, 0,7 ml, 1,1 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 1 hora, uma suspensão de (2-(4-formil-3-metoxifenoxi)etil)(metil)carbamato de terc- butila (340 mg, 1 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C por 2 horas e, em seguida, aquecida à temperatura ambiente de um dia para outro. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (20 ml x 3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para dar o composto alvo (100 mg, 28,4%). MS: M/e 951 (M+1)+.

[0756] Etapa F: (R ou S)-(2-(4-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)- 2-((1-hidroxihexan-3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)-3- metoxifenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0757] A uma solução de (2-(4-((2-(((R ou S)-1-(benziloxi)hexan-3- il)oxi)-4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi) metil)-3-metoxifenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (100 mg, 0,105 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado Pd/C (200 mg). A mistura foi protegida por hidrogênio e agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto do título (60 mg, 67,6%). MS: m/e: 845 (M+1)+.

[0758] Etapa G: (R ou S)-3-((4-amino-7-(2-metoxi-4-(2-(metil amino)etoxi)benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)oxi)hexan-1-ol (Composto A101)

[0759] A uma mistura do produto da etapa F (60 mg, 0,071 mmol) em TFA (9 ml) foi adicionado H2O (1 ml) e a mistura resultante foi agitada a 40 °C de um dia para outro. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada até a secura. Ao resíduo foi adicionada solução de NaOH 2N (10 ml) e DCM (20 ml) e agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi separada. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto alvo (8 mg, 25,3%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,88 (br,s, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,49 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,78 (s, 2H), 1,62 (s, 2H), 1,41 – 1,28 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 445 (M+1)+.

COMPOSTO A102: 3-((4-AMINO-7-(3-CLORO-4-(2- (METILAMINO)ETOXI)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-2-IL)OXI)HEXAN-1-OL

[0760] Etapa A: (2-(2-cloro-4-formilfenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0761] A uma solução de 3-cloro-4-hidroxibenzaldeído (1,56 g, 10 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado terc-butila (2-hidroxietil)(metil)carbamato (1,75 g, 10 mmol) e PPh3 (3,4 g, 13 mmol). A mistura foi protegida por nitrogênio e resfriada a 0 graus. Uma solução de DIAD (2,6 g, 13 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada à mistura. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. Foi adicionada uma solução aquosa de cloreto de amônio e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto do título (1,6 g, 49,8%). MS: m/e: 314 (M+1)+.

[0762] Etapa B: (2-(4-((2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-4-(bis(4- metoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)-2-clorofenoxi) etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0763] A uma solução de 2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-N,N-bis(4- metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (288 mg, 0,5 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada uma solução de n-BuLi (1,6 M, 1,25 ml, 2 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 1 hora, uma suspensão de (2-(2-cloro-4-formilfenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (313 mg, 1 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C por 2 horas e, em seguida, aquecida à temperatura ambiente de um dia para outro. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (20 ml x 3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para dar o composto alvo (320 mg, 71,8%). MS: M/e 896 (M+1)+.

[0764] Etapa C: 3-((4-amino-7-(3-cloro-4-(2-(metilamino)etoxi) benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)oxi)hexan-1-ol (Composto A102)

[0765] A uma mistura do produto da etapa C (320 mg, 0,357 mmol) em TFA (4 ml) foi adicionado Et3SiH (4 ml) e a mistura resultante foi agitada a 85 °C durante 4 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada até a secura. Ao resíduo foi adicionado TFA (5 ml) e a reação foi aquecida a 80 °C de um dia para outro. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto alvo (25 mg, 15,6%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,07-5,01 (m, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,07 (s, 4H), 3,49 (s, 2H), 2,93 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,83 – 1,71 (m, 2H), 1,60 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,38 – 1,25 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 449 (M+1)+.

COMPOSTO A103: (R OU S)-3-((4-AMINO-7-(3-METIL-4-(2- (METILAMINO)ETOXI)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-2-IL)OXI)HEXAN-1-OL

[0766] Etapa A: (2-(4-formil-2-metilfenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0767] A uma solução de 4-hidroxi-3-metilbenzaldeído (1,36 g, 10 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado (2-hidroxietil)(metil)carbamato de terc- butila (1,75 g, 10 mmol) e PPh3 (3,4 g, 13 mmol). A mistura foi protegida por nitrogênio e resfriada a 0 graus. Uma solução de DIAD (2,6 g, 13 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada à mistura. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. Foi adicionada uma solução aquosa de cloreto de amônio e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto do título (1,7 g, 58%). MS: m/e: 294 (M+1)+.

[0768] Etapa B: (2-(4-((2-(((R ou S)-1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-4- (bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)-2- metilfenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0769] A uma solução de (R ou S)-2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)- N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (384 mg, 0,6 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada uma solução de n-BuLi (1,6 M, 0,75 ml, 1,2 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 1 hora, uma suspensão de (2-(4-formil-2-metilfenoxi)etil)(metil)carbamato de terc- butila (300 mg, 1 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C por 2 horas e, em seguida, aquecida à temperatura ambiente de um dia para outro. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (20 ml x 3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC para dar o composto alvo (400 mg, 71,4%). MS: M/e 935 (M+1)+.

[0770] Etapa C: (R ou S)-(2-(4-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)- 2-((1-hidroxihexan-3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)-2-metilfenoxi) etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0771] A uma solução de (2-(4-((2-(((R ou S)-1-(benziloxi)hexan-3- il)oxi)-4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi) metil)-2-metilfenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (400 mg, 0,428 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado Pd/C (400 mg). A mistura foi protegida por hidrogênio e agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto do título (200 mg, 56,4%). MS: m/e: 829 (M+1)+.

[0772] Etapa D: (R ou S)-3-((4-amino-7-(3-metil-4-(2-(metil amino)etoxi)benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)oxi)hexan-1-ol (Composto A103)

[0773] A uma mistura do produto da etapa C (200 mg, 0,24 mmol) em TFA (9 ml) foi adicionado H2O (1 ml) e a mistura resultante foi agitada a 40 °C de um dia para outro. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada até a secura. Ao resíduo foi adicionada solução de NaOH 2N (10 ml) e DCM (20 ml) e agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi separada. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto alvo (40 mg, 38,8%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,07 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,11 – 5,02 (m, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,96 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,49 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,79 (dd, J = 12,5, 6,1 Hz, 2H), 1,65 – 1,58 (m, 2H), 1,33 (dt, J = 14,5, 7,1 Hz, 2H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 429 (M+1)+.

COMPOSTO A104: (R OU S)-3-((4-AMINO-7-(3-(2- (METILAMINO)ETOXI)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-2-IL)OXI)HEXAN-1-OL

[0774] Etapa A: (2-(3-formilfenoxi)etil)(metil)carbamato de terc- butila

[0775] A uma solução de 3-hidroxibenzaldeído (2 g, 16,39 mmol), (2-hidroxietil)(metil)carbamato de terc-butila (2,9 g, 16,57 mmol) e PPh3 (6,4 g, 24,4 mmol) em THF (60 ml) foi adicionada uma solução de DTAD (4,1 g, 17,83 mmol) em THF (20 ml) sob N2 a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 16 horas a 25 °C. Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com água (50 ml) e extraída com EtOAc (3 x 80 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aq. (3 x 50 ml), salmoura (50 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (20%) para proporcionar o composto do título (4,3 g, bruto). MS: M/e 302 (M+Na)+.

[0776] Etapa B: (2-(3-((2-(((R ou S)-1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-4- (bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)(hidroxi)metil) fenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0777] A uma solução de (R ou S)-2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)- N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (500 mg, 0,78 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado n-BuLi (2 ml, 3,2 mmol) sob N2 a -78 °C.

Após agitação por 0,5 horas a -78 °C, (2-(3-formilfenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (870 mg, bruto) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 2,5 horas a -78 °C. Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com NH4Cl aq. (30 ml) e extraída com DCM (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (50%) para proporcionar o composto do título (150 mg, 21%). MS: M/e 921 (M+1)+.

[0778] Etapa C: (R ou S)-(2-(3-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)- 2-((1-hidroxihexan-3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)fenoxi)etil)(metil) carbamato de terc-butila

[0779] A uma solução de (2-(3-((2-(((R ou S)-1-(benziloxi)hexan-3- il)oxi)-4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7il)(hidroxi) metil)fenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (150 mg, 0,163 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado Pd/C (150 mg) e AcOH (0,1 ml). A mistura de reação foi agitada durante 24 horas a 40 °C sob H2 (1 atm). A mistura foi filtrada e o filtrado foi combinado e concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (90%) para proporcionar o composto do título (120 mg, 90%). MS: M/e 815 (M+1)+.

[0780] Etapa D: (R ou S)-3-((4-amino-7-(3-(2(metilamino)etoxi) benzil)imidazo[2,1,f][1,2,4]triazin-2-il)oxi)hexan-1-ol (Composto A104)

[0781] (R ou S)-(2-(3-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)-2-((1- hidroxihexan-3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)fenoxi)etil)(metil) carbamato de terc-butila (120 mg, 0,147 mmol) foi dissolvido em TFA (3 ml) e H2O (0,3 ml) sob N2. A mistura de reação foi agitada durante 12 horas a 40 °C.

Depois de concluído, o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi diluído com água (20 ml) e DCM (20 ml) e a fase aquosa foi acidificada com HCl 1 N para ajustar o pH = 1 ~ 2. A fase aquosa foi lavada com DCM (3 x 30 ml) e basificada com NaOH 2 N para ajustar o pH = 13 ~ 14 e extraída com DCM/i- PrOH (5/1, 3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (DCM/CH3OH (NH3) = 15/1 a 10/1) para fornecer o composto do título (30 mg). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,29 (s, 1H), 7,23 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,99-6,79 (m, 3H), 5,17 (s, 1H), 4,18 (s, 2H),

4,13 (s, 2H), 3,64 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,96-1,83 (m, 2H), 1,77-1,56 (m, 2H), 1,48-1,31 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 415 (M+1)+.

COMPOSTO A105 E COMPOSTO A106: (R OU S)-3-((4-AMINO-7-(3-FLUORO-4-(2- (METILAMINO)ETOXI)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-2-IL)OXI)HEXAN-1-OL, E (S OU R)-3-((4-AMINO-7-(3-FLUORO-4-(2-(METILAMINO)ETOXI)BENZIL)IMIDAZO [2,1-F] [1,2,4]TRIAZIN-2-IL)OXI)HEXAN-1-OL

[0782] O Composto A91 3-((4-amino-7-(3-fluoro-4-(2-(metilamino) etoxi)benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)oxi)hexan-1-ol foi separado em dois isômeros ópticos Composto A105 e Composto A106 por SFC preparativa. A condição da SFC preparativa foi a seguinte.

Coluna CHIRALPAK AD-H Tamanho da coluna 5 cm × 25 cm, 5 µm Injeção 4,8 ml Fase móvel CO2:IPA (NH3-MeOH 2mM) = 55:45 Vazão 200 ml/min Comprimento de onda UV 220 nm Temperatura 35 °C Solução de amostra 36,5 mg/ml em MeOH:DCM = 3:1

[0783] Composto A105 (isômero óptico R ou S 1): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,31 (s, 1H), 7,12 – 6,99 (m, 3H), 5,21 – 5,10 (m, 1H), 4,18 – 4,08 (m, 4H), 3,70 – 3,58 (m, 2H), 3,03 – 2,92 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,96 – 1,82 (m, 2H), 1,80 – 1,60 (m, 2H), 1,45 – 1,30 (m, 2H), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 433 (M+1)+.

[0784] Composto A106 (isômero óptico S ou R 2): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,31 (s, 1H), 7,12 – 6,98 (m, 3H), 5,22 – 5,12 (m, 1H), 4,19 – 4,11 (m, 4H), 3,70 – 3,59 (m, 2H), 3,04 – 2,97 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,96

– 1,81 (m, 2H), 1,79 – 1,58 (m, 2H), 1,50 – 1,30 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 433 (M+1)+.

COMPOSTO A107: (R OU S)-3-((4-AMINO-7-(2-METIL-4-(2- (METILAMINO)ETOXI)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-2-IL)OXI)HEXAN-1-OL

[0785] Etapa A: (2-(4-formil-3-metilfenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0786] A uma solução de 4-hidroxi-2-metilbenzaldeído (1,36 g, 10 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado (2-hidroxietil)(metil)carbamato de terc- butila (1,7 g, 10 mmol) e PPh3 (3,4 g, 13 mmol). A mistura foi protegida por nitrogênio e resfriada a 0 graus. Uma solução de DIAD (2,6 g, 13 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada à mistura. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. Foi adicionada uma solução aquosa de cloreto de amônio e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto do título (1,5 g, 51,2%). MS: m/e: 294 (M+1)+.

[0787] Etapa B: (2-(4-((2-(((R ou S)-1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-4- (bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)-3- metilfenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0788] A uma solução de (R ou S)-2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)- N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (530 mg, 0,82 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada uma solução de n-BuLi (1,6 M, 1 ml, 1,6 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 1 hora, uma suspensão de (2-(4-formil-3-metilfenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (400 mg, 1,36 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C por 2 horas e, em seguida, aquecida à temperatura ambiente de um dia para outro. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (20 ml x 3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para dar o composto alvo (400 mg, 52,2%). MS: M/e 935 (M+1)+.

[0789] Etapa C: (R ou S)-(2-(4-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)- 2-((1-hidroxihexan-3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)-3-metilfenoxi) etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0790] A uma solução de (2-(4-((2-(((R ou S)-1-(benziloxi)hexan-3- il)oxi)-4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi) metil)-3-metilfenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (400 mg, 0,42 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado Pd/C (400 mg). A mistura estava sob hidrogênio e agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto do título (200 mg, 57,6%). MS: m/e: 829 (M+1)+.

[0791] Etapa D: (R ou S)-3-((4-amino-7-(2-metil-4-(2-(metilamino) etoxi)benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)oxi)hexan-1-ol (Composto A107)

[0792] A uma mistura do produto da etapa C (200 mg, 0,24 mmol) em TFA (9 ml) foi adicionado H2O (1 ml) e a mistura resultante foi agitada a 40 °C de um dia para outro. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada até a secura. Ao resíduo foi adicionada solução de NaOH 2N (10 ml) e DCM (20 ml) e agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi separada. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto alvo (36 mg, 34,9%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H),6,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,5 (br,s, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,83 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 2,34 (d, J = 2,7 Hz, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,77 (s, 2H), 1,60 (s, 2H), 1,39 – 1,26 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 429 (M+1)+.

COMPOSTO A108: (R OU S)-3-((4-AMINO-7-(2-CLORO-4-(2-(METILAMINO)ETOXI) BENZIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-2-IL)OXI)HEXAN-1-OL

[0793] Etapa A: (2-(3-cloro-4-formilfenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0794] A uma solução de 2-cloro-4-hidroxibenzaldeído (1,56 g, 10 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado (2-hidroxietil)(metil)carbamato de terc- butila (1,75 g, 10 mmol) e PPh3 (3,4 g, 13 mmol). A mistura foi protegida por nitrogênio e resfriada a 0 graus. Uma solução de DIAD (2,6 g, 13 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada à mistura. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. Foi adicionada uma solução aquosa de cloreto de amônio e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto do título (0,8 g, 25,6%). MS: m/e: 314 (M+1)+.

[0795] Etapa B: (2-(4-((2-(((R ou S)-1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-4- (bis(4-metoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)-3-cloro fenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0796] A uma solução de (R ou S)-2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)- N,N-bis(4-metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (288 mg, 0,5 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada uma solução de n-BuLi (1,6 M, 1,25 ml, 2 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 1 hora, uma suspensão de (2-(3-cloro-4-formilfenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (313 mg, 1 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C por 2 horas e, em seguida, aquecida à temperatura ambiente de um dia para outro. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (20 ml x 3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para dar o composto alvo (120 mg, 26,8%). MS: M/e 895 (M+1)+.

[0797] Etapa C: (R ou S)-3-((4-amino-7-(2-cloro-4-(2-(metilamino) etoxi)benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)oxi)hexan-1-ol (Composto A108)

[0798] A uma mistura do produto da etapa C (120 mg, 0,134 mmol) em TFA (4 ml) foi adicionado Et3SiH (4 ml) e a mistura resultante foi agitada a 85 °C durante 4 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada até a secura. Ao resíduo foi adicionado TFA (5 ml) e a reação foi aquecida a 80 °C de um dia para outro. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto alvo (15 mg, 25%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,09 – 5,01 (m, 1H), 4,5 (br,s, 2H), 4,14 (s, 2H), 4,02 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,85 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,77 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,59 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 1,31 (dt, J = 14,5, 7,0 Hz, 2H), 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm.

MS: M/e 449 (M+1)+.

COMPOSTO A109: (3R OU S)-3-((4-AMINO-7-((6-((1-(METILAMINO)PROPAN-2- IL)OXI)PIRIDIN-3-IL)METIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-2-IL)OXI)HEXAN-1-OL

[0799] Etapa A: (2-hidroxipropil)(metil)carbamato de terc-butila

[0800] A uma solução de metil(2-oxoetil)carbamato de terc-butila (3,9 g, 22,5 mmol) em THF (80 ml) foi adicionado CH3BrMg (24,8 ml, 24,8 mmol) sob N2 a -0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora a 25 °C.

Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com NH4Cl aq. (50 ml) e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (50%) para proporcionar o composto do título (3,87 g, 91%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,64 (s, 1H), 3,77 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 13,6, 5,2 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 2,89-2,75 (m, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,00 (d, J = 5,6 Hz, 3H) ppm.

[0801] Etapa B: (2-(4-formilfenoxi)propil)(metil)carbamato de terc- butila

[0802] A uma solução de 6-cloronicotinaldeído (500 mg, 3,52 mmol), (2-hidroxipropil)(metil)carbamato de terc-butila (800 mg, 4,23 mmol), Pd2(dba)3 (240 mg, 0,262 mmol) e Cs2CO3 (2,3 g, 7,05 mmol) em dioxano (10 ml) foram adicionados RuPhos (247 g, 0,528 mmol) sob N2. A mistura de reação foi agitada durante 12 horas a 95 °C. A mistura foi filtrada e o filtrado foi combinado e concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (30%) para proporcionar o composto do título (600 mg, 58%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,95 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,80 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,27 (d, J = 5,6 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 295 (M+H)+.

[0803] Etapa C: (2-((5-((2-(((R ou S)-1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-4- (bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil) piridin-2-il)oxi)propil)(metil)carbamato de terc-butila

[0804] A uma solução de (R ou S)-2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)- N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (600 mg, 0,934 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado n-BuLi (0,88 ml, 1,41 mmol) sob N2 a -78 °C. Após agitação por 0,5 horas a -78 °C, (2-(4-formilfenoxi) propil)(metil)carbamato de terc-butila (328 mg, 1,12 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 2,5 horas a -78 °C. Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com NH4Cl aq. (30 ml) e extraída com DCM (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (50%) para proporcionar o composto do título (510 mg, 58%). MS: M/e 936 (M+H)+.

[0805] Etapa D: (2-((5-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)-2-(((R ou S)-1-hidroxihexan-3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)piridin-2-il)oxi) propil)(metil)carbamato de terc-butila

[0806] A uma solução de (2-((5-((2-(((R ou S)-1-(benziloxi)hexan- 3-il)oxi)-4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi) metil)piridin-2-il)oxi)propil)(metil)carbamato de terc-butila (410 mg, 0,438 mmol) em MeOH (30 ml) foi adicionado Pd/C (410 mg) e AcOH (0,4 ml). A mistura de reação foi agitada durante 12 horas a 40 °C sob H2 (1 atm). A mistura foi filtrada e o filtrado foi combinado e concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (70%) para proporcionar o composto do título (180 mg, 50%). MS: M/e 830 (M+H)+.

[0807] Etapa E: (3R ou S)-3-((4-amino-7-((6-((1-(metilamino) propan-2-il)oxi)piridin-3-il)metil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)oxi)hexan-1-ol (Composto A109)

[0808] (2-((5-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)-2-(((R ou S)-1- hidroxihexan-3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)piridin-2-il)oxi)propil) (metil)carbamato de terc-butila (180 mg, 0,217 mmol) foi dissolvido em TFA (3 ml) e H2O (0,3 ml) sob N2. A mistura de reação foi agitada durante 12 horas a 40 °C. Depois de concluído, o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi diluído com água (20 ml) e DCM (20 ml) e a fase aquosa foi acidificada com HCl 1 N para ajustar o pH = 1 ~ 2. A fase aquosa foi lavada com DCM (3 x 20 ml) e basificada com NaOH 2 N para ajustar o pH = 13 ~ 14 e extraída com DCM/i-PrOH (5/1, 3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (DCM/CH3OH (NH3) = 15/1) para proporcionar o composto do título (50 mg, 53%). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,09 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 7,66-7,54 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,30-

5,13 (m, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,94-2,69 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,98- 1,80 (m, 2H), 1,80-1,55 (m, 2H), 1,53-1,34 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 430 (M+H)+.

COMPOSTO A110: (R OU S)-3-((4-AMINO-7-(4-(3-(METILAMINO) PROPIL)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-2-IL)OXI)HEXAN-1-OL

[0809] Etapa A: 3-(4-bromofenil)-N-metilpropanamida

[0810] A uma solução de ácido 3-(4-bromofenil)propanóico (2 g, 8,73 mmol) e CH3NH2 HCl (712 mg, 10,47 mmol) e HATU (3,98 g, 10,47 mmol) em DMF (20 ml) foi adicionado DIEA (2,7 g, 20,93 mmol) sob N2 a -0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 12 horas a 25 °C. Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com água gelada (50 ml) e extraída com EtOAc (3 x 80 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml), salmoura (3 x 50 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (60%) para proporcionar o composto do título (3 g, bruto). MS: M/e 242, 244. (M+H)+.

[0811] Etapa B: 3-(4-bromofenil)-N-metilpropan-1-amina

[0812] A uma solução de 3-(4-bromofenil)-N-metilpropanamida (2,6 g, bruto) em THF (50 ml) foi adicionado BH3 em THF (42 ml, 42,0 mmol) sob N2 a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 0,5 horas a 0 °C e outras 4 horas a 70 °C. Depois de concluída, a mistura de reação foi resfriada a 0 °C e MeOH (20 ml) e HCl 6 N (20 ml) foram adicionados gota a gota. A mistura foi refluxada durante 0,5 horas e o solvente foi removido in vacuo. A fase aquosa foi basificada com NaOH a 50% e extraída com MTBE (3 x 80 ml).

As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um produto bruto (2,5 g). MS: M/e 228, 230. (M+H)+.

[0813] Etapa C: (3-(4-bromofenil)propil)(metil)carbamato de terc- butila

[0814] A uma solução de 3-(4-bromofenil)-N-metilpropan-1-amina (2,5 g, bruto) em DCM (30 ml) foi adicionado Et3N (1,8 g, 17,82 mmol) e (Boc)2O (2,3 g, 10,55 mmol) sob N2 a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 12 horas a 25 °C. Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com água (30 ml) e extraída com DCM (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (20%) para proporcionar o composto do título (1,8 g, 63% para três etapas). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,46 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,15 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,52 (s, 2H), 1,73 (s, 2H), 1,35 (s, 9H) ppm. MS: M/e 350, 352 (M+H)+.

[0815] Etapa D: (3-(4-formilfenil)propil)(metil)carbamato de terc- butila

[0816] A uma solução de (3-(4-bromofenil)propil)(metil)carbamato de terc-butila (1,7 g, 5,18 mmol) em THF (25 ml) foi adicionado n-BuLi (4,8 ml, 7,68 mmol) sob N2 a -78 °C. Após agitação por 0,5 horas a -78 °C, DMF (570 mg, 7,8 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi aquecida a 25 °C e agitada durante 0,5 h. Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com NH4Cl aq. (50 ml) e extraída com DCM (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (40%) para proporcionar o composto do título (1,2 g, 84%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,97 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,18 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,64 (s, 2H), 1,80 (s, 2H), 1,36 (s, 9H) ppm. MS: M/e 300 (M+Na)+.

[0817] Etapa E: (3-(4-((2-(((R ou S)-1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-4-

(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)fenil) propil)(metil)carbamato de terc-butila

[0818] A uma solução de (R ou S)-2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)- N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (600 mg, 0,934 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado n-BuLi (0,88 ml, 1,41 mmol) sob N2 a -78 °C. Após agitação por 0,5 horas a -78 °C, (3-(4-formilfenil)propil) (metil)carbamato de terc-butila (310 mg, 1,12 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 2,5 horas a -78 °C. Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com NH4Cl aq. (30 ml) e extraída com DCM (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (50%) para proporcionar o composto do título (660 mg, 77%). MS: M/e 919 (M+H)+.

[0819] Etapa F: (R ou S)-(3-(4-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)- 2-((1-hidroxihexan-3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)fenil)propil)(metil) carbamato de terc-butila

[0820] A uma solução de (3-(4-((2-(((R ou S)-1-(benziloxi)hexan-3- il)oxi)-4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi) metil)fenil)propil)(metil)carbamato de terc-butila (560 mg, 0,609 mmol) em MeOH (30 ml) foi adicionado Pd/C (560 mg) e AcOH (0,5 ml). A mistura de reação foi agitada durante 12 horas a 40 °C sob H2 (1 atm). A mistura foi filtrada e o filtrado foi combinado e concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (60%) para proporcionar o composto do título (470 mg, 94%). MS: M/e 813 (M+H)+.

[0821] Etapa G: (R ou S)-3-((4-amino-7-(4-(3-(metilamino)propil) benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)oxi)hexan-1-ol (Composto A110)

[0822] (R ou S)-(3-(4-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)-2-((1- hidroxihexan-3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)fenil)propil)(metil) carbamato de terc-butila (470 mg, 0,578 mmol) foi dissolvido em TFA (5 ml) e H2O (0,5 ml) sob N2. A mistura de reação foi agitada durante 12 horas a 40 °C.

Depois de concluído, o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi diluído com água (20 ml) e DCM (20 ml) e a fase aquosa foi acidificada com HCl 1 N para ajustar o pH = 1 ~ 2. A fase aquosa foi lavada com DCM (3 x 20 ml) e basificada com NaOH 2 N para ajustar o pH = 13 ~ 14 e extraída com DCM/i- PrOH (5/1, 3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (DCM/CH3OH (NH3) = 15/1) para proporcionar o composto do título (125 mg, 53%). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,27 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,18 (s, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,63 (dd, J = 13,6, 6,8 Hz, 4H), 2,41 (s, 3H), 1,95-1,76 (m, 4H), 1,76-1,58 (m, 2H), 1,41 (s, 2H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 413 (M+H)+.

COMPOSTO A111: (R OU S)-3-((4-AMINO-7-(2,3-DIFLUORO-4-(2- (METILAMINO)ETOXI)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-2-IL)OXI)HEXAN-1-OL

[0823] Etapa A: (2-(2,3-difluoro-4-formilfenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0824] A uma solução de 2,3-difluoro-4-hidroxibenzaldeído (1,58 g, 10 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado (2-hidroxietil)(metil)carbamato de terc- butila (1,75 g, 10 mmol) e PPh3 (3,4 g, 13 mmol). A mistura foi protegida por nitrogênio e resfriada a 0 graus. Uma solução de DIAD (2,6 g, 13 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada à mistura. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. Foi adicionada uma solução aquosa de cloreto de amônio e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto do título (1,1 g, 34,9%). MS: m/e: 316 (M+1)+.

[0825] Etapa B: (2-(4-((2-(((R ou S)-1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-4- (bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)-2,3- difluorofenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0826] A uma solução de (R ou S)-2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)- N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (320 mg, 0,5 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada uma solução de n-BuLi (1,6 M, 0,7 ml, 1,1 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 1 hora, uma suspensão de (2-(2,3-difluoro-4-formilfenoxi)etil)(metil)carbamato de terc- butila (315 mg, 1 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C por 2 horas e, em seguida, aquecida à temperatura ambiente de um dia para outro. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (20 ml x 3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC para dar o composto alvo (100 mg, 23,3%). MS: M/e 957 (M+1)+.

[0827] Etapa C: (R ou S)-(2-(4-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)- 2-((1-hidroxihexan-3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)-2,3-difluoro fenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0828] A uma solução de (2-(4-((2-(((R ou S)-1-(benziloxi)hexan-3- il)oxi)-4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi) metil)-2,3-difluorofenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (100 mg, 0,104 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado Pd/C (100 mg). A mistura foi protegida por hidrogênio e agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto do título (60 mg, 68,1%). MS: m/e: 851 (M+1)+.

[0829] Etapa D: (R ou S)-3-((4-amino-7-(2,3-difluoro-4-(2-(metil amino)etoxi)benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)oxi)hexan-1-ol (Composto A111)

[0830] A uma mistura do produto da etapa C (60 mg, 0,07 mmol) em TFA (9 ml) foi adicionado H2O (1 ml) e a mistura resultante foi agitada a 40 °C de um dia para outro. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada até a secura. Ao resíduo foi adicionada solução de NaOH 2 N (10 ml) e DCM (20 ml) e agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi separada. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto alvo (4 mg, 12,9%). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,32 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,20 (s, 4H), 3,63 (s, 2H), 3,14 (s, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,89 (s, 2H), 1,68 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,40 (s, 2H), 0,91 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 451 (M+1)+.

COMPOSTO A112: (R OU S)-3-((4-AMINO-7-(2,5-DIFLUORO-4-(2- (METILAMINO)ETOXI)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-2-IL)OXI)HEXAN-1-OL

[0831] Etapa A: (2-(2,5-difluoro-4-formilfenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0832] A uma solução de 2,5-difluoro-4-hidroxibenzaldeído (316 mg, 2 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado (2-hidroxietil)(metil)carbamato de terc-butila (350 mg, 2 mmol) e PPh3 (655 mg, 2,5 mmol). A mistura foi protegida por nitrogênio e resfriada a 0 graus. Uma solução de DIAD (505 mg, 2,5 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada à mistura. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. Foi adicionada uma solução aquosa de cloreto de amônio e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto do título (448 g, 71,1%). MS: m/e: 316 (M+1)+.

[0833] Etapa B: (2-(4-((2-(((R ou S)-1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-4-

(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)-2,5- difluorofenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0834] A uma solução de (R ou S)-2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)- N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (448 mg, 0,7 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada uma solução de n-BuLi (1,6 M, 0,9 ml, 1,4 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 1 hora, uma suspensão de (2-(2,5-difluoro-4-formilfenoxi)etil)(metil)carbamato de terc- butila (310 mg, 1 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C por 2 horas e, em seguida, aquecida à temperatura ambiente de um dia para outro. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (20 ml x 3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC para dar o composto alvo (280 mg, 41,8%). MS: M/e 957 (M+1)+.

[0835] Etapa C: (R ou S)-(2-(4-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)- 2-((1-hidroxihexan-3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)-2,5-difluoro fenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0836] A uma solução de (2-(4-((2-(((R ou S)-1-(benziloxi)hexan-3- il)oxi)-4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi) metil)-2,5-difluorofenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (280 mg, 0,295 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado Pd/C (300 mg). A mistura foi protegida por hidrogênio e agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto do título (110 mg, 44%). MS: m/e: 851 (M+1)+.

[0837] Etapa D: (R ou S)-3-((4-amino-7-(2,5-difluoro-4-(2-(metil amino)etoxi)benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)oxi)hexan-1-ol (Composto A112)

[0838] A uma mistura do produto da etapa C (110 mg, 0,129 mmol) em TFA (9 ml) foi adicionado H2O (1 ml) e a mistura resultante foi agitada a 40 °C de um dia para outro. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada até a secura. Ao resíduo foi adicionada solução de NaOH 2N (10 ml) e DCM (20 ml) e agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi separada. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto alvo (22 mg, 37,9%). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,30 (s, 1H), 7,09 – 7,01 (m, 1H), 7,01 – 6,88 (m, 1H), 5,25 – 5,10 (m, 1H), 4,14 (s, 4H), 3,65 (s, 2H), 2,99 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,91 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,74 – 1,63 (m, 2H), 1,40 (s, 2H), 0,90 (d, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 451(M+1)+.

COMPOSTO A113: (R OU S)-3-((4-AMINO-7-(2-METOXI-5-(2- (METILAMINO)ETOXI)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-2-IL)OXI)HEXAN-1-OL

[0839] Etapa A: (2-(3-formil-4-metoxifenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0840] A uma solução de 5-hidroxi-2-metoxibenzaldeído (1 g, 6,58 mmol), (2-hidroxietil)(metil)carbamato de terc-butila (1,15 g, 6,57 mmol) e PPh3 (2,6 g, 9,92 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada uma solução de DTAD (1,7 g, 7,39 mmol) em THF (20 ml) sob N2 a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 16 horas a 25 °C. Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com água (50 ml) e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aq. (3 x 50 ml), água (30 ml), salmoura (50 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (20%) para proporcionar o composto do título (1,7 g, bruto). MS: M/e 332. (M+Na)+.

[0841] Etapa B: (2-(3-((2-(((R ou S)-1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-4- (bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)-4- metoxifenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0842] A uma solução de (R ou S)-2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)- N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (500 mg, 0,78 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado n-BuLi (2,4 ml, 3,84 mmol) sob N2 a -78 °C. Após agitação por 0,5 horas a -78 °C, (2-(3-formil-4- metoxifenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (720 mg, bruto) foi adicionado.

A mistura de reação foi agitada durante 2,5 horas a -78 °C. Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com NH4Cl aq. (50 ml) e extraída com DCM (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (60%) para proporcionar o composto do título (370 mg, 50%). MS: M/e 952 (M+1)+.

[0843] Etapa C: (R ou S)-(2-(3-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)- 2-((1-hidroxihexan-3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)-4-metoxifenoxi) etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0844] A uma solução de (2-(3-((2-(((R ou S)-1-(benziloxi)hexan-3- il)oxi)-4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi) metil)-4-metoxifenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (370 mg, 0,389 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado Pd/C (370 mg) e AcOH (0,3 ml). A mistura de reação foi agitada durante 12 horas a 40 °C sob H2 (1 atm). A mistura foi filtrada e o filtrado foi combinado e concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (80%) para proporcionar o composto do título (200 mg, 61%). MS: M/e 845 (M+1)+.

[0845] Etapa D: (R ou S)-3-((4-amino-7-(2-metoxi-5-(2-(metil amino)etoxi)benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)oxi)hexan-1-ol (Composto A113)

[0846] (R ou S)-(2-(3-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)-2-((1-

hidroxihexan-3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)-4- metoxifenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (200 mg, 0,237 mmol) foi dissolvido em TFA (5 ml) e H2O (0,5 ml) sob N2. A mistura de reação foi agitada durante 12 horas a 40 °C. Depois de concluído, o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi diluído com água (20 ml) e DCM (20 ml) e a fase aquosa foi acidificada com HCl 1 N para ajustar o pH = 1 ~ 2. A fase aquosa foi lavada com DCM (3 x 20 ml) e basificada com NaOH 2 N para ajustar o pH = 13 ~ 14 e extraída com DCM/i-PrOH (5/1, 3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (DCM/CH3OH (NH3) = 15/1) para proporcionar o composto do título (60 mg, 57%). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,20 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,84-6,78 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,27-5,09 (m, 1H), 4,20-4,04 (m, 2H), 3,99 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,65 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,90 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 1,81-1,56 (m, 2H), 1,52-1,30 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm.

MS: M/e 445 (M+1)+.

COMPOSTO A114: (R OU S)-3-((4-AMINO-7-(3,5-DIFLUORO-4-(2- (METILAMINO)ETOXI)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-2-IL)OXI)HEXAN-1-OL

[0847] Etapa A: (2-(2,6-difluoro-4-formilfenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0848] A uma solução de 3,5-difluoro-4-hidroxibenzaldeído (1,58 g, 10 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado (2-hidroxietil)(metil)carbamato de terc- butila (1,7 g, 10 mmol) e PPh3 (3,4 g, 13 mmol). A mistura foi protegida por nitrogênio e resfriada a 0 graus. Uma solução de DIAD (2,6 g, 13 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada à mistura. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. Foi adicionada uma solução aquosa de cloreto de amônio e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto do título (1 g, 31,7%). MS: m/e: 316 (M+1)+.

[0849] Etapa B: (2-(4-((2-(((R ou S)-1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-4- (bis(3,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)-2,6- difluorofenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0850] A uma solução de (R ou S)-2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)- N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (300 mg, 0,5 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada uma solução de n-BuLi (1,6 M, 0,9 ml, 1,5 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 1 hora, uma suspensão de (2-(2,6-difluoro-4-formilfenoxi)etil)(metil)carbamato de terc- butila (315 mg, 1 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C por 2 horas e, em seguida, aquecida à temperatura ambiente de um dia para outro. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (20 ml x 3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para dar o composto alvo (280 mg, 58,5%). MS: M/e 957 (M+1)+.

[0851] Etapa C: (R ou S)-(2-(4-((4-(bis(3,4-dimetoxibenzil)amino)- 2-((1-hidroxihexan-3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)-2,6-difluoro fenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0852] A uma solução de (2-(4-((2-(((R ou S)-1-(benziloxi)hexan-3- il)oxi)-4-(bis(3,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi) metil)-2,6-difluorofenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (280 mg, 0,292 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado Pd/C (300 mg). A mistura foi protegida por hidrogênio e agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto do título (140 mg, 56,4%). MS: m/e: 851 (M+1)+.

[0853] Etapa D: (R ou S)-3-((4-amino-7-(3,5-difluoro-4-(2-(metil amino)etoxi)benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)oxi)hexan-1-ol (Composto A114)

[0854] A uma mistura do produto da etapa C (140 mg, 0,164 mmol) em TFA (9 ml) foi adicionado H2O (1 ml) e a mistura resultante foi agitada a 40 °C de um dia para outro. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada até a secura. Ao resíduo foi adicionada solução de NaOH 2N (10 ml) e DCM (20 ml) e agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi separada. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto alvo (9 mg, 12,1%). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,38 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,20 – 5,15 (m, 1H), 4,19 (d, J = 9,4 Hz, 4H), 3,64 (s, 2H), 3,00 (s, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,96 – 1,84 (m, 2H), 1,75 – 1,59 (m 2H), 1,52 – 1,39 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 451 (M+1)+.

COMPOSTO A115: (R OU S)-3-((4-AMINO-7-(2-FLUORO-4-(2-(METILAMINO)ETOXI) BENZIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-2-IL)OXI)HEXAN-1-OL

[0855] Etapa A: (2-(3-fluoro-4-formilfenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0856] A uma solução de 2-fluoro-4-hidroxibenzaldeído (1,4 g, 10 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado (2-hidroxietil)(metil)carbamato de terc- butila (1,75 g, 10 mmol) e PPh3 (3,4 g, 13 mmol). A mistura foi protegida por nitrogênio e resfriada a 0 graus. Uma solução de DIAD (2,6 g, 13 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada à mistura. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. Foi adicionada uma solução aquosa de cloreto de amônio e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto do título (0,9 g, 30,3%). MS: m/e: 298 (M+1)+.

[0857] Etapa B: (2-(4-((2-(((R ou S)-1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-4- (bis(3,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)-3- fluorofenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0858] A uma solução de (R ou S)-2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)- N,N-bis(4-metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (641 mg, 1 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada uma solução de n-BuLi (1,6 M, 1,25 ml, 2 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 1 hora, uma suspensão de (2-(3-fluoro-4-formilfenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (450 mg, 1,5 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C por 2 horas e, em seguida, aquecida à temperatura ambiente de um dia para outro. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (20 ml x 3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para dar o composto alvo (700 mg, 74,6%). MS: M/e 939 (M+1)+.

[0859] Etapa C: (R ou S)-(2-(4-((4-(bis(3,4-dimetoxibenzil)amino)- 2-((1-hidroxihexan-3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)-3-fluorofenoxi) etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0860] A uma solução de (2-(4-((2-(((R ou S)-1-(benziloxi)hexan-3- il)oxi)-4-(bis(3,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi) metil)-3-fluorofenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (700 mg, 0,746 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado Pd/C (700 mg). A mistura foi protegida por hidrogênio e agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto do título (350 mg, 56,4%). MS: m/e: 833 (M+1)+.

[0861] Etapa D: (R ou S)-3-((4-amino-7-(2-fluoro-4-(2-(metilamino) etoxi)benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)oxi)hexan-1-ol (Composto A115)

[0862] A uma mistura do produto da etapa C (2,2 g, 2,6 mmol) em TFA (18 ml) foi adicionado H2O (2 ml) e a mistura resultante foi agitada a 40 °C de um dia para outro. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada até a secura. Ao resíduo foi adicionado solução de NaOH 2N (20 ml) e DCM (60 ml) e agitado à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi separada. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto alvo (0,8 g, 70%). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,25 (s, 1H), 7,19 – 7,14 (m, 1H), 6,78 – 6,64 (m, 2H), 5,25 – 5,13 (m, 1H), 4,14 – 4,06 (m, 4H), 3,76 – 3,59 (m, 2H), 2,94 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 2,44 (d, J = 3,1 Hz, 3H), 1,90 (s, 2H), 1,75 – 1,56 (m, 2H), 1,48 – 1,36 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 433 (M+1)+.

COMPOSTO A116: (R OU S)-3-((4-AMINO-7-(3-METOXI-5-(2- (METILAMINO)ETOXI)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-2-IL)OXI)HEXAN-1-OL

[0863] Etapa A: (2-(3-formil-5-metoxifenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0864] A uma solução de 3-hidroxi-5-metoxibenzaldeído (1 g, 6,58 mmol), (2-hidroxietil)(metil)carbamato de terc-butila (1,15 g, 6,57 mmol) e PPh3 (2,6 g, 9,92 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada uma solução de DTAD (1,7 g, 7,39 mmol) em THF (20 ml) sob N2 a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 16 horas a 25 °C. Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com água (50 ml) e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aq. (3 x 50 ml), água (50 ml), salmoura (50 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (33%) para proporcionar o composto do título (2 g, bruto). MS: M/e 332 (M+Na)+.

[0865] Etapa B: (2-(3-((2-(((R ou S)-1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-4- (bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)-5-

metoxifenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0866] A uma solução de (R ou S)-2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)- N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (500 mg, 0,78 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado n-BuLi (3,2 ml, 5,12 mmol) sob N2 a -78 °C. Após agitação por 0,5 horas a -78 °C, (2-(3-formil-5-metoxifenoxi) etil)(metil)carbamato de terc-butila (1,1 g, bruto) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 2,5 horas a -78 °C. Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com NH4Cl aq. (30 ml) e extraída com DCM (3 x 50 ml).

As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (60%) para proporcionar o composto do título (250 mg, 34%). MS: M/e 951 (M+1)+.

[0867] Etapa C: (R ou S)-(2-(3-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)- 2-((1-hidroxihexan-3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)-5-metoxifenoxi) etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0868] A uma solução de (2-(3-((2-(((R ou S)-1-(benziloxi)hexan-3- il)oxi)-4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi) metil)-5-metoxifenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (250 mg, 0,263 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado Pd/C (250 mg) e AcOH (0,26 ml). A mistura de reação foi agitada durante 12 horas a 40 °C sob H2 (1 atm). A mistura foi filtrada e o filtrado foi combinado e concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (80%) para proporcionar o composto do título (120 mg, 54%). MS: M/e 845 (M+1)+.

[0869] Etapa D: (R ou S)-3-((4-amino-7-(3-metoxi-5-(2-(metil amino)etoxi)benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)oxi)hexan-1-ol (Composto A116)

[0870] (R ou S)-(2-(3-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)-2-((1-

hidroxihexan-3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)-5-metoxifenoxi)etil) (metil)carbamato de terc-butila (120 mg, 0,142 mmol) foi dissolvido em TFA (4 ml) e H2O (0,4 ml) sob N2. A mistura de reação foi agitada durante 12 horas a 40 °C. Depois de concluído, o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi diluído com água (20 ml) e DCM (20 ml) e a fase aquosa foi acidificada com HCl 1 N para ajustar o pH = 1 ~ 2. A fase aquosa foi lavada com DCM (3 x 20 ml) e basificada com NaOH 2 N para ajustar o pH = 13 ~ 14 e extraída com DCM/i-PrOH (5/1, 3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (DCM/CH3OH (NH3) = 15/1) para proporcionar o composto do título (45 mg, 71%). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,31 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,21-5,13 (m, 1H), 4,15 (s, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,64 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,96-1,79 (m, 2H), 1,78-1,56 (m, 2H), 1,49-1,31 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 445 (M+1)+.

COMPOSTO A117: (R OU S)-3-((4-AMINO-7-(4-METOXI-3-(2- (METILAMINO)ETOXI)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-2-IL)OXI)HEXAN-1-OL

[0871] Etapa A: (2-(5-formil-2-metoxifenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0872] A uma solução de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldeído (1 g, 6,58 mmol), (2-hidroxietil)(metil)carbamato de terc-butila (1,15 g, 6,57 mmol) e PPh3 (2,6 g, 9,92 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada uma solução de DIAD (1,7 g, 8,42 mmol) em THF (20 ml) sob N2 a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 16 horas a 25 °C. Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com água (50 ml) e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Na2CO3 aq. (3 x 50 ml), água (50 ml), salmoura (50 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (33%) para proporcionar o composto do título (2,8 g, bruto). MS: M/e 332. (M+Na)+.

[0873] Etapa B: (2-(5-((2-(((R ou S)-1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-4- (bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)-2- metoxifenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0874] A uma solução de (R ou S)-2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)- N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (500 mg, 0,78 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado n-BuLi (3,2 ml, 5,12 mmol) sob N2 a -78 °C. Após agitação por 0,5 horas a -78 °C, (2-(5-formil-2-metoxifenoxi) etil)(metil)carbamato de terc-butila (830 mg, bruto) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 2,5 horas a -78 °C. Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com NH4Cl aq. (30 ml) e extraída com DCM (3 x 30 ml).

As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (60%) para proporcionar o composto do título (240 mg, 32%). MS: M/e 951 (M+1)+.

[0875] Etapa C: (R ou S)-(2-(5-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)- 2-((1-hidroxihexan-3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)-2-metoxifenoxi) etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0876] A uma solução de (2-(5-((2-(((R ou S)-1-(benziloxi)hexan-3- il)oxi)-4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi) metil)-2-metoxifenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (240 mg, 0,252 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado Pd/C (240 mg) e AcOH (0,24 ml). A mistura de reação foi agitada durante 12 horas a 40 °C sob H2 (1 atm). A mistura foi filtrada e o filtrado foi combinado e concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (80%) para proporcionar o composto do título (100 mg, 54%). MS: M/e 845 (M+1)+.

[0877] Etapa D: (R ou S)-3-((4-amino-7-(4-metoxi-3-(2-(metil amino)etoxi)benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)oxi)hexan-1-ol (Composto A117)

[0878] (R ou S)-(2-(5-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)-2-((1- hidroxihexan-3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)-2-metoxifenoxi)etil) (metil)carbamato de terc-butila (100 mg, 0,118 mmol) foi dissolvido em TFA (4 ml) e H2O (0,4 ml) sob N2. A mistura de reação foi agitada durante 12 horas a 40 °C. Depois de concluído, o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi diluído com água (20 ml) e DCM (20 ml) e a fase aquosa foi acidificada com HCl 1 N para ajustar o pH = 1 ~ 2. A fase aquosa foi lavada com DCM (3 x 20 ml) e basificada com NaOH 2 N para ajustar o pH = 13 ~ 14 e extraída com DCM/i-PrOH (5/1, 3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (DCM/CH3OH (NH3) = 15/1) para proporcionar o composto do título (30 mg, 58%). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,27 (s, 1H), 6,99-6,86 (m, 3H), 5,22-5,18 (m, 1H), 4,18-4,04 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,70- 3,61 (m, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,61-2,49 (m, 3H), 1,96-1,79 (m, 2H), 1,78-1,54 (m, 2H), 1,51-1,34 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 445 (M+1)+.

COMPOSTO A118: (R OU S)-3-((4-AMINO-7-(2-METOXI-3-(2- (METILAMINO)ETOXI)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-2-IL)OXI)HEXAN-1-OL

[0879] Etapa A: (2-(3-formil-2-metoxifenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0880] A uma solução de 3-hidroxi-2-metoxibenzaldeído (1 g, 6,58 mmol), (2-hidroxietil)(metil)carbamato de terc-butila (1,15 g, 6,57 mmol) e PPh3 (2,6 g, 9,92 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada uma solução de DTAD (1,7 g, 7,39 mmol) em THF (20 ml) sob N2 a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 16 horas a 25 °C. Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com água (50 ml) e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aq. (3 x 50 ml), água (50 ml), salmoura (50 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (20%) para proporcionar o composto do título (2,3 g, bruto). MS: M/e 332 (M+Na)+.

[0881] Etapa B: (2-(3-((2-(((R ou S)-1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-4- (bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)-2- metoxifenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0882] A uma solução de (R ou S)-2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)- N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (500 mg, 0,78 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado n-BuLi (3,2 ml, 5,12 mmol) sob N2 a -78 °C. Após agitação por 0,5 horas a -78 °C, foi adicionado (2-(3-formil-2- metoxifenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (1,1 g, bruto). A mistura de reação foi agitada durante 2,5 horas a -78 °C. Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com NH4Cl aq. (30 ml) e extraída com DCM (3 x 30 ml).

As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (60%) para proporcionar o composto do título (260 mg, 35%). MS: M/e 951 (M+1)+.

[0883] Etapa C: (R ou S)-(2-(3-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)- 2-((1-hidroxihexan-3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)-2-metoxifenoxi) etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0884] A uma solução de (2-(3-((2-(((R ou S)-1-(benziloxi)hexan-3- il)oxi)-4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi) metil)-2-metoxifenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (260 mg, 0,273 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado Pd/C (260 mg) e AcOH (0,26 ml). A mistura de reação foi agitada durante 12 horas a 40 °C sob H2 (1 atm). A mistura foi filtrada e o filtrado foi combinado e concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (80%) para proporcionar o composto do título (150 mg, 65%). MS: M/e 845 (M+1)+.

[0885] Etapa D: (R ou S)-3-((4-amino-7-(2-metoxi-3-(2-(metil amino)etoxi)benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)oxi)hexan-1-ol (Composto A118)

[0886] (R ou S)-(2-(3-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)-2-((1- hidroxihexan-3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)-2-metoxifenoxi)etil) (metil)carbamato de terc-butila (150 mg, 0,177 mmol) foi dissolvido em TFA (5 ml) e H2O (0,5 ml) sob N2. A mistura de reação foi agitada durante 12 horas a 40 °C. Depois de concluído, o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi diluído com água (20 ml) e DCM (20 ml) e a fase aquosa foi acidificada com HCl 1 N para ajustar o pH = 1 ~ 2. A fase aquosa foi lavada com DCM (3 x 20 ml) e basificada com NaOH 2 N para ajustar o pH = 13 ~ 14 e extraída com DCM/i-PrOH (5/1, 3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (DCM/CH3OH (NH3) = 15/1) para proporcionar o composto do título (48 mg, 61%). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,20 (s, 1H), 7,02-6,91 (m, 2H), 6,85 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,25-5,15 (m, 1H), 4,24-4,11 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,65 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,97-1,81 (m, 2H), 1,79-1,57 (m, 2H), 1,50-1,22 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 445 (M+1)+.

COMPOSTO A119 E COMPOSTO A120: (R OU S)-3-((4-AMINO-7-(4-(2- (METILAMINO)ETIL)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-2-IL)OXI)HEXAN-1-OL, E (S OU R)-3-((4-AMINO-7-(4-(2-(METILAMINO)ETIL)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN- 2-IL)OXI)HEXAN-1-OL

[0887] O Composto A95 3-((4-amino-7-(4-(2-(metilamino)etil) benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)oxi)hexan-1-ol (45 mg, 0,168 mmol) foi purificado por SFC preparativa (coluna Chiral PAK AD-H, 3 cm * 25 cm, 5 μm, vazão de 45 ml/min, Fase: hexano (NH3-MeOH 2 mM): IPA = 80: 20, UV: 220 nm, 25 °C) para proporcionar o Composto A119 (20 mg) e o Composto A120 (23 mg).

[0888] Composto A119 (isômero óptico 1): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,29 (s, 1H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,18 (s, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,80 (s, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,90 (s, 2H), 1,78- 1,55 (m, 2H), 1,49-1,34 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 399 (M+1)+.

[0889] Composto A120 (isômero óptico 2): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,31-7,25 (m, 3H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,25-5,10 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,04 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,94-1,81 (m, 2H), 1,79-1,56 (m, 2H), 1,49-1,34 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 399 (M+1)+.

COMPOSTO A121: (R OU S)-3-((4-AMINO-7-(2-ETOXI-4-(2- (METILAMINO)ETOXI)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-2-IL)OXI)HEXAN-1-OL

[0890] Etapa A: 4-cloro-2-etoxibenzaldeído

[0891] A uma mistura de 4-cloro-2-hidroxibenzaldeído (1,56 g, 10 mmol) e K2CO3 (3,45 g, 25 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado iodoetano (2,34 g, 15 mmol) à temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi diluída com EA (50 ml), filtrada. O filtrado foi lavado com salmoura (50 ml x 3), seco sobre Na2SO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para obter o produto do título (1,70 g, rendimento: 92%). MS: M/e 185 (M+1)+.

[0892] Etapa B: (2-(3-etoxi-4-formilfenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0893] Uma mistura de 4-cloro-2-etoxibenzaldeído (736 mg, 4 mmol), (2-hidroxietil)(metil)carbamato de terc-butila (1,05 g, 6 mmol), Pd2(dba)3

(183 mg, 0,2 mmol), RuPhos (186 mg, 0,4 mmol) e Cs2CO3 (2,6 g, 8 mmol) em dioxano (10 ml) foi agitada a 100 °C sob N2 durante 16 horas. A mistura foi resfriada e diluída com EA (20 ml), filtrada e o filtrado foi lavado com salmoura (10 ml x 3), seco sobre Na2SO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para obter o produto do título (500 mg, rendimento: 38%). MS: M/e 324 (M+1)+.

[0894] Etapa C: (2-(4-((2-(((R ou S)-1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-4- (bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)-3- etoxifenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0895] A uma solução de (R ou S)-2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)- N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (340 mg, 0,53 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado n-BuLi (1,6 M, 2,0 ml, 3,2 mmol) a -78 °C em atmosfera de N2. A mistura foi agitada a -78 °C por 30 minutos. Em seguida, a solução de (2-(3-etoxi-4-formilfenoxi)etil)(metil)carbamato de terc- butila (340 mg, 1,05 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada ao sistema a -78 °C. A reação foi agitada durante 30 minutos e, em seguida, aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A reação foi suprimida com NH4Cl saturado (00 ml) à temperatura ambiente e extraída com EA (10 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml x 3), seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto do título (125 mg, rendimento: 25%). MS: M/e 965 (M+1)+.

[0896] Etapa D: (R ou S)-(2-(4-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)- 2-((1-hidroxihexan-3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)-3-etoxifenoxi) etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0897] Uma mistura de (2-(4-((2-(((R ou S)-1-(benziloxi)hexan-3- il)oxi)-4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi) metil)-3-etoxifenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (180 mg, 0,187 mmol) ，

Pd/C (úmido, 200 mg) e AcOH (5 gotas) em MeOH (5 ml) foi agitada a 40 °C sob H2 à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob alto vácuo para obter o produto do título (85 mg, bruto).

MS: M/e 859 (M+1)+.

[0898] Etapa E: (R ou S)-3-((4-amino-7-(2-etoxi-4-(2-(metilamino) etoxi)benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)oxi)hexan-1-ol (Composto A121)

[0899] (R ou S)-(2-(4-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)-2-((1- hidroxihexan-3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)-3-etoxifenoxi)etil) (metil)carbamato de terc-butila (85 mg, bruto) em TFA (3 ml) foi agitado à temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com MeOH (3 ml), tratado com NaOH (1 ml, 4 M), agitado à temperatura ambiente por 1 hora e concentrado para remover o MeOH. A solução aquosa resultante foi extraída com DCM (3 ml x 3). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (5 ml x 2), secos sobre Na2SO4, concentrados e purificados por HPLC preparativa para obter o composto do título (5,5 mg, rendimento: 6% para 2 etapas). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 7,20 – 7,11 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,29 – 5,13 (m, 1H), 4,25 – 4,16 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 4,07 – 3,97 (m, 2H), 3,70 – 3,60 (m, 2H), 3,41 – 3,34 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,96 – 1,85 (m, 2H), 1,78 – 1,61 (m, 2H), 1,51 – 1,39 (m, 2H), 1,37 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 459 (M+1)+.

COMPOSTO A122: (R OU S)-3-((4-AMINO-7-((6-(2-(METILAMINO)PROPOXI)PIRIDIN-3- IL)METIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-2-IL)OXI)HEXAN-1-OL

[0900] Etapa A: (1-hidroxipropan-2-il)(metil)carbamato de terc- butila

[0901] A uma solução de N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilalanina (1 g, 4,93 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado BH3 (7,5 ml, 7,5 mmol) sob N2 a - 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas a 0 °C. Em seguida, foi adicionada água (5 ml) gota a gota a 0 °C. Após agitação durante 10 min, Na2CO3 a 10% (10 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora a 25 °C. Depois de concluída, a mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 20 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um produto bruto (900 mg, 96%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,66 (s, 1H), 4,14-3,86 (m, 1H), 3,43-3,26 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 0,97 (s, 3H).

[0902] Etapa B: (1-((5-formilpiridin-2-il)oxi)propan-2-il)(metil) carbamato de terc-butila

[0903] A uma solução de 6-cloronicotinaldeído (570 mg, 4,01 mmol), (1-hidroxipropan-2-il)(metil)carbamato de terc-butila (900 mg, 4,76 mmol), Pd2(dba)3.CHCl3 (311 mg, 0,3 mmol) e Cs2CO3 (2,6 g, 7,97 mmol) em dioxano (20 ml) foram adicionados RuPhos (280 mg, 0,599 mmol) sob N2. A mistura de reação foi agitada durante 12 horas a 95 °C. A mistura foi filtrada e o filtrado foi combinado e concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (25%) para proporcionar o composto do título (1 g, 85%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,97 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,60-4,16 (m, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,47-1,06 (m, 12H) ppm. MS: M/e 295. (M+H)+.

[0904] Etapa C: (1-((5-((2-(((R ou S)-1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-4- (bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil) piridin-2-il)oxi)propan-2-il)(metil)carbamato de terc-butila

[0905] A uma solução de (R ou S)-2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)- N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (600 mg, 0,934 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado n-BuLi (0,88 ml, 1,41 mmol) sob N2 a -78 °C. Após agitação por 0,5 horas a -78 °C, (1-((5-formilpiridin-2-il)oxi)propan-2- il)(metil)carbamato de terc-butila (328 mg, 1,12 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 2,5 horas a -78 °C. Depois de concluída, a mistura de reação foi suprimida com NH4Cl aq. (30 ml) e extraída com DCM (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (70%) para proporcionar o composto do título (700 mg, 80%). MS: M/e 936 (M+H)+.

[0906] Etapa D: (1-((5-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)-2-(((R ou S)-1-hidroxihexan-3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)piridin-2-il)oxi) propan-2-il)(metil)carbamato de terc-butila

[0907] A uma solução de (1-((5-((2-(((R ou S)-1-(benziloxi)hexan- 3-il)oxi)-4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi) metil)piridina-2-il)oxi)propan-2-il)(metil)carbamato de terc-butila (700 mg, 0,748 mmol) em MeOH (40 ml) foi adicionado Pd/C (700 mg) e AcOH (0,8 ml). A mistura de reação foi agitada durante 12 horas a 40 °C sob H2 (1 atm). A mistura foi filtrada e o filtrado foi combinado e concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etila em éter de petróleo (70%) para proporcionar o composto do título (200 mg, 32%). MS: M/e 830 (M+H)+.

[0908] Etapa E: (R ou S)-3-((4-amino-7-((6-(2-(metilamino)propoxi) piridin-3-il)metil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)oxi)hexan-1-ol (Composto A122)

[0909] (1-((5-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)-2-(((R ou S)-1- hidroxihexan-3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)piridin-2-il)oxi)propan- 2-il)(metil)carbamato de terc-butila (200 mg, 0,241 mmol) foi dissolvido em TFA (4 ml) e H2O (0,4 ml) sob N2. A mistura de reação foi agitada durante 12 horas a 40 °C. Depois de concluído, o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi diluído com água (20 ml) e DCM (20 ml) e a fase aquosa foi acidificada com HCl 1 N para ajustar o pH = 1 ~ 2. A fase aquosa foi lavada com DCM (3 x 20 ml) e basificada com NaOH 2 N para ajustar o pH = 13 ~ 14 e extraída com DCM/i-PrOH (5/1, 3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (DCM/CH3OH (NH3) = 15/1) para proporcionar o composto do título (60 mg, 58%). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,13 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,81 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,18 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,16 (s, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,91 (s, 2H), 1,80-1,60 (m, 2H), 1,54-1,31 (m, 2H), 1,23 (s, 3H), 0,94 (s, 3H) ppm. MS: M/e 430 (M+H)+.

COMPOSTO A123: (R OU S)-3-((4-AMINO-7-(2,6-DIFLUORO-4-(2- (METILAMINO)ETOXI)BENZIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-2-IL)OXI)HEXAN-1-OL

[0910] Etapa A: (2-(3,5-difluoro-4-formilfenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0911] A uma solução de 3,5-difluoro-4-hidroxibenzaldeído (316 mg, 2 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado (2-hidroxietil)(metil)carbamato de terc-butila (350 mg, 2 mmol) e PPh3 (655 mg, 2,5 mmol). A mistura foi protegida por nitrogênio e resfriada a 0 graus. Uma solução de DIAD (505 mg, 2,5 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada à mistura. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. Foi adicionada uma solução aquosa de cloreto de amônio e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto do título (180 mg, 28,5%). MS: m/e: 316 (M+1)+.

[0912] Etapa B: (2-(4-((2-(((R ou S)-1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-4- (bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil)-3,5- difluorofenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0913] A uma solução de (R ou S)-2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)- N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (300 mg, 0,5 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada uma solução de n-BuLi (1,6 M, 0,9 ml, 1,5 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 1 hora, uma suspensão de (2-(3,5-difluoro-4-formilfenoxi)etil)(metil)carbamato de terc- butila (180 mg, 0,57 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C por 2 horas e, em seguida, aquecida à temperatura ambiente de um dia para outro. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (20 ml x 3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para dar o composto alvo (120 mg, 25,1%). MS: M/e 957 (M+1)+.

[0914] Etapa C: (R ou S)-(2-(4-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)- 2-((1-hidroxihexan-3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)-3,5-difluoro fenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0915] A uma solução de (2-(4-((2-(((R ou S)-1-(benziloxi)hexan-3- il)oxi)-4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi) metil)-3,5-difluorofenoxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (120 mg, 0,125 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado Pd/C (200 mg). A mistura foi protegida por hidrogênio e agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto do título (60 mg, 56,2%). MS: m/e: 851 (M+1)+.

[0916] Etapa D: (R ou S)-3-((4-amino-7-(2,6-difluoro-4-(2-(metil amino)etoxi)benzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)oxi)hexan-1-ol (Composto A123)

[0917] A uma mistura do produto da etapa C (60 mg, 0,07 mmol) em TFA (9 ml) foi adicionado H2O (1 ml) e a mistura resultante foi agitada a 40 °C de um dia para outro. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada até a secura. Ao resíduo foi adicionada solução de NaOH 2 N (10 ml) e DCM (20 ml) e agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi separada. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto alvo (8 mg, 25,2%). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,21 (s, 1H), 6,68 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 5,26 (s, 1H), 4,15 (dd, J = 12,0, 7,3 Hz, 4H), 3,67 (s, 2H), 3,09 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,94 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,72 (s, 2H), 1,45 (s, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H)ppm. MS: M/e 451 (M+1)+.

COMPOSTO A124: (R OU S)-3-((4-AMINO-7-((4-(2-(METILAMINO)ETOXI)NAFTALEN-1- IL)METIL)IMIDAZO[2,1-F][1,2,4]TRIAZIN-2-IL)OXI)HEXAN-1-OL

[0918] Etapa A: (2-((4-formilnaftalen-1-il)oxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0919] A uma solução de 4-hidroxi-1-naftaldeído (344 mg, 2 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado (2-hidroxietil)(metil)carbamato de terc-butila (350 mg, 2 mmol) e PPh3 (655 mg, 2,5 mmol). A mistura foi protegida por nitrogênio e resfriada até 0 graus. Uma solução de DIAD (505 mg, 2,5 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada à mistura. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. Foi adicionada uma solução aquosa de cloreto de amônio e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto do título (400 mg, 60,7%). MS: m/e: 330 (M+1)+.

[0920] Etapa B: (2-((4-((2-(((R ou S)-1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)-4- (bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi)metil) naftalen-1-il)oxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0921] A uma solução de (R ou S)-2-((1-(benziloxi)hexan-3-il)oxi)- N,N-bis(4-metoxibenzil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (519 mg, 0,8 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada uma solução de n-BuLi (1,6 M, 1,5 ml, 2,4 mmol) gota a gota, mantendo a temperatura entre -75 ~ -65 °C. Após 1 hora, uma suspensão de (2-((4-formilnaftalen-1-il)oxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (400 mg, 1,2 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -70 °C por 2 horas e, em seguida, aquecida à temperatura ambiente de um dia para outro. A reação foi suprimida com solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc (20 ml x 3), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para dar o composto alvo (220 mg, 22,6%). MS: M/e 971 (M+1)+.

[0922] Etapa C: (R ou S)-(2-((4-((4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)- 2-((1-hidroxihexan-3-il)oxi)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)metil)naftalen-1-il)oxi) etil)(metil)carbamato de terc-butila

[0923] A uma solução de (2-((4-((2-(((R ou S)-1-(benziloxi)hexan- 3-il)oxi)-4-(bis(2,4-dimetoxibenzil)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(hidroxi) metil)naftalen-1-il)oxi)etil)(metil)carbamato de terc-butila (220 mg, 0,226 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado Pd/C (300 mg). A mistura foi protegida por hidrogênio e agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto do título (60 mg, 30%). MS: m/e: 865 (M+1)+.

[0924] Etapa D: (R ou S)-3-((4-amino-7-((4-(2-(metilamino)etoxi) naftalen-1-il)metil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)oxi)hexan-1-ol

[0925] A uma mistura do produto da etapa C (60 g, 0,069 mmol) em TFA (18 ml) foi adicionado H2O (2 ml) e a mistura resultante foi agitada a 40 °C de um dia para outro. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada até a secura. Ao resíduo foi adicionado solução de NaOH 2 N (20 ml) e DCM (60 ml) e agitado à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi separada. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto alvo (10 mg, 31,1%). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,41 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,53 (s, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,23 (s, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,93 (s, 2H), 1,74 (s, 2H), 1,41 (s, 2H), 0,91 (s, 3H) ppm. MS: M/e 465 (M+1)+.

COMPOSTO C1: 2-BUTOXI-8-(3-(PIRROLIDIN-1-ILMETIL)BENZIL)PIRAZOLO[1,5-A] [1,3,5]TRIAZIN-4-AMINA

[0926] Etapa A: (2-butoxipirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il)carbamato de terc-butila

[0927] A uma solução agitada de 2-butoxipirazolo[1,5-a] [1,3,5]triazin-4-amina (50 mg, 0,24 mmol) em THF (15 ml), dicarbonato de di- terc-butila (130 mg, 0,6 mmol) e DMAP (10 mg, 0,08 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura foi diluída com H2O (20 ml) e extraída com EtOAc (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto (100 mg, 100%) como sólidos brancos. MS: M/e 308 (M+1)+.

[0928] Etapa B: (8-bromo-2-butoxipirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il) carbamato de terc-butila

[0929] A uma solução agitada de (2-butoxipirazolo[1,5-a][1,3,5] triazin-4-il)carbamato de terc-butila (100 mg, 0,3 mmol) em MeCN (10 ml), foi adicionado NBS (115 mg, 0,6 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto (150 mg, 100%) como sólidos brancos. MS: M/e 386 (M+1)+.

[0930] Etapa C: (2-butoxi-8-(hidroxi(3-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil) metil)pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il)carbamato de terc-butila

[0931] A uma solução agitada de (8-bromo-2-butoxipirazolo[1,5-a]

[1,3,5]triazin-4-il)carbamato de terc-butila (150 mg, 0,3 mmol) em THF (10 ml), resfriada a -78 °C e sob uma atmosfera de nitrogênio, n-BuLi (1,6 M em hexano, 0,75 mmol, 0,47 ml) foi adicionado gota a gota. Após agitação durante 20 minutos, uma solução de 3-(pirrolidin-1-ilmetil)benzaldeído (85 mg, 0,45 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada lentamente. A mistura de reação foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em solução saturada de cloreto de amônio e extraída com EtOAc (15 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto do título (100 mg, 67%). MS: M/e 498 (M+1)+.

[0932] Etapa D: 2-butoxi-8-(3-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)pirazolo [1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina

[0933] Uma solução de (2-butoxi-8-(hidroxi(3-(pirrolidin-1- ilmetil)fenil)metil)pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il)carbamato de terc-butila (100 mg, 0,2 mmol) em TFA (3 ml) e Et3SiH (3 ml) foi agitada a 80 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para remover TFA e Et3SiH. Ao resíduo foi adicionado TFA (5 ml) e agitado a 85 °C de um dia para outro. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar o produto (10 mg, 13,1%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ) δ 8,45 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,35 - 7,02 (m, 4H), 4,27 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,38 - 2,32 (m, 4H), 1,68 - 1,62 (m, 4H), 1,40 (s, 2H), 1,19 - 1,15 (m, 2H), 0,90 - 0,85 (m, 3H) ppm. MS: M/e 381 (M+1)+.

COMPOSTO C2: 2-BUTOXI-8-(4-(PIRROLIDIN-1-ILMETIL)BENZIL)PIRAZOLO[1,5-A] [1,3,5]TRIAZIN-4-AMINA

[0934] Etapa A: (2-butoxi-8-(hidroxi(4-(pirrolidin-1ilmetil)fenil)metil) pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il)carbamato de terc-butila

[0935] A uma solução agitada de (8-bromo-2-butoxipirazolo[1,5-a] [1,3,5]triazin-4-il)carbamato de terc-butila (100 mg, 0,26 mmol) em THF (10 ml), resfriada a -78 °C e sob uma atmosfera de nitrogênio, n-BuLi (1,6 M em hexano, 0,75 mmol, 0,47 ml) foi adicionado gota a gota. Após agitação durante 20 minutos, uma solução de 4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzaldeído (100 mg, 0,52 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada lentamente. A mistura de reação foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em solução saturada de cloreto de amônio e extraída com EtOAc (15 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada in vacuo para dar o produto bruto (220 mg, 100%) que foi usado diretamente na próxima etapa. MS: M/e 497 (M+1)+.

[0936] Etapa B: 2-butoxi-8-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)pirazolo [1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina

[0937] Uma solução de (2-butoxi-8-(hidroxi(4-(pirrolidin-1-ilmetil) fenil)metil)pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il)carbamato de terc-butila (220 mg, 0,26 mmol) em TFA (3 ml) e Et3SiH (3 ml) foi agitada a 80 °C durante 2 horas.

A mistura de reação foi concentrada in vacuo para remover TFA e Et3SiH. Ao resíduo foi adicionado TFA (5 ml) e agitado a 85 °C de um dia para outro. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar o produto (10 mg, 10,1%).

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ) δ 8,47 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,19 (s, 4H), 4,26 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,39 - 2,31 (m, 4H), 1,72 - 1,61 (m, 6H), 1,40 (dq, J = 14,3, 7,2 Hz, 2H), 0,98 - 0,87 (m, 3H) ppm. MS: M/e 381 (M+1)+.

COMPOSTO C3: 5-BUTOXI-3-((5-CLORO-6-(PIPERAZIN-1-IL)PIRIDIN-3- IL)METIL)PIRAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-AMINA

[0938] Etapa A: 7-amino-5-hidroxipirazolo[1,5-c]pirimidina-3-

carboxilato de metil

[0939] A uma solução de 3-oxopentanodioato de dimetila (50 g, 0,29 mol) em etanol (500 ml), DMF-DMA (34,5 g, 0,29 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Em seguida, foi adicionado cloridrato de hidrazinocarboximidamida (35,4 g, 0,32 mol) e a solução foi aquecida a 80 °C durante 3 horas. Depois de ser resfriado à temperatura ambiente, o sólido precipitado foi filtrado e seco para obter o produto como um sólido amarelo (24 g, 40%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,99 (br,s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,82 (br,s, 2H), 6,27 (s, 1H), 3,76 (s, 3H) ppm. MS: M/e 209 (M+1)+

[0940] Etapa B: 7-amino-5-butoxipirazolo[1,5-c]pirimidina-3- carboxilato de metila

[0941] 1-iodobutano (6,6 g, 36 mmol) foi adicionado a uma solução de 7-amino-5-hidroxipirazolo[1,5-c]pirimidina-3-carboxilato de metila (5 g, 24 mmol) em DMF (100 ml). A solução foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. Água (50 ml) foi adicionada e o sólido precipitado foi filtrado e seco para obter o produto desejado como um sólido amarelo (6,1 g, 96%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (s, 1H), 8,01 (br,s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,20 (t, J=8,0 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 1,71 - 1,66 (m, 2H), 1,45 - 1,38 (m, 2H), 0,89 (t, J=8,0 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 265 (M+1)+.

[0942] Etapa C: 7-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-5-butoxipirazolo [1,5-c]pirimidina-3-carboxilato de metila

[0943] (Boc)2O (7,7 g, 35,2 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 7-amino-5-butoxipirazolo[1,5-c]pirimidina-3-carboxilato de metila (3,1 g, 11,7 mmol) e DMAP (714 mg, 5,9 mmol) em THF (250 ml). Após a adição, a suspensão ficou clara. Continuou-se a agitar à temperatura ambiente durante 2 horas, depois concentrou-se e purificou-se por CombiFlash (PE:EA = 25%) para obter o produto (4,2 g, 78%). RMN de 1H (400 MHz,

DMSO-d6) δ 8,37 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,30 (t, J=8,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,80 - 1,76 (m, 2H), 1,54 - 1,45 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 0,97 (t, J=8,0 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 465 (M+1)+.

[0944] Etapa D: (5-butoxi-3-(hidroximetil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7- il)carbamato de terc-butila

[0945] A uma solução de hidreto de alumínio e lítio (782 mg, 20,6 mmol) em THF (60 ml) a 0 °C, 7-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-5-butoxi pirazolo[1,5-c]pirimidina-3-carboxilato de metila (4,2 g, 10,3 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agitada gradualmente à temperatura ambiente ao longo de 2 horas. Em seguida, foi suprimida com 0,8 ml de água, seguido por 0,8 ml de solução de NaOH (15%) e 2,4 ml de água. O sólido foi filtrado e a torta foi suspensa com 100 ml de metanol durante 1 hora.

Após filtração, a torta filtrada foi mais uma vez suspensa com 100 ml de metanol. Após filtração, o filtrado combinado foi evaporado para obter o produto desejado (1,9 g, 50%). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,76 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,04 (t, J=8,0 Hz, 2H), 1,79 - 1,75 (m, 2H), 1,54 - 1,44 (m, 12H), 0,97 (t, J=8,0 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 337 (M+1)+.

[0946] Etapa E: (5-butoxi-3-formilpirazolo[1,5-c]pirimidin-7-il) carbamato de terc-butila

[0947] A uma solução resfriada de (5-butoxi-3-(hidroximetil) pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)carbamato de terc-butila (1,2 g, 3,6 mmol) em THF (110 ml) a 0 °C, foi adicionado reagente de Dess-Martin (3,1 g, 7,2 mmol). Foi agitada a 0 °C durante 30 minutos e, em seguida, gradualmente até à temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução foi suprimida com água a 0 °C até uma solução límpida e extraída com acetato de etila (80 ml). A camada orgânica foi concentrada e purificada por CombiFlash (PE:EA = 25%) para obter o produto como um óleo incolor (270 mg, 23%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,31 (t,

J=8,0 Hz, 2H), 1,76 - 1,70 (m, 2H), 1,52 - 1,40 (m, 12H), 0,95 (t, J=8,0 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 335 (M+1)+.

[0948] Etapa F: 4-(5-((5-butoxi-7-((terc-butoxicarbonil)amino) pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il)(hidroxi)metil)-3-cloropiridina-2-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila

[0949] A uma solução resfriada de 4-(5-bromo-3-cloropiridin-2- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (289 mg, 0,8 mmol) em THF (15 ml) a - 78 °C (purgado com N2), n-BuLi (1,6 M, 1,2 ml) foi adicionado gota a gota.

Depois de agitado a -78 °C durante 30 minutos, (5-butoxi-3-formilpirazolo[1,5-c] pirimidin-7-il)carbamato de terc-butila (270 mg, 0,8 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos e depois aquecida à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi suprimida com solução de NH4Cl (10 ml) e extraída com acetato de etila (10 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para obter o produto bruto, que foi posteriormente purificado por CombiFlash (PE:EA = 50%) e TLC preparativa (PE:EA = 1:1) para obter o produto puro (80 mg, 16%).

MS: M/e 632 (M+1)+.

[0950] Etapa G: 5-butoxi-3-((5-cloro-6-(piperazin-1-il)piridin-3-il) metil)pirazolo[1,5-c]pirimidin-7-amina

[0951] Uma mistura de 4-(5-((5-butoxi-7-((terc-butoxicarbonil) amino)pirazolo[1,5-c]pirimidin-3-il)(hidroxi)metil)-3-cloropiridin-2-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (20 mg, 0,03 mmol) em trietilsilano (0,5 ml) e ácido trifluoroacético (0,5 ml) foi aquecida a 30 °C durante 2 horas. Em seguida, foi concentrada sob bomba de óleo a 60 °C para obter o produto bruto, que foi purificado por TLC preparativa (DCM:MeOH = 7:1) para obter o produto (5 mg, 38%). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,12 (t, J=8,0Hz, 1H), 7,75 (d, J=4,0Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,97 (d, J=4,0Hz, 1H), 5,97 (d, J=8,0Hz, 1H), 4,12 -4,09 (m, 3H), 3,51 - 3,38 (m, 4H), 2,91 - 2,65 (m, 4H), 1,76 - 1,72 (m, 2H), 1,49 - 1,45

(m, 2H), 0,98 (t, J=8,0Hz, 3H) ppm. MS: M/e 416 (M+1)+.

COMPOSTO C4: 6-PROPOXI-3-(4-(PIRROLIDIN-1-ILMETIL)BENZIL)IMIDAZO[1,2-B] PIRIDAZIN-8-AMINA

[0952] Etapa A: 6-cloro-N,N-bis(4-metoxibenzil)imidazo[1,2-b] piridazin-8-amina

[0953] A uma solução agitada de 8-bromo-6-cloroimidazo[1,2-b] piridazina (2 g, 8,7 mmol) em DMF (20 ml), foram adicionados bis(4- metoxibenzil)amina (2,7 g, 10,44 mmol) e DIEA (2,3 g, 17,4 mmol). A mistura de reação foi agitada a 90 °C de um dia para outro. A mistura foi diluída com H2O (50 ml) e extraída com EtOAc (20 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto (2,8 mg, 80%) como sólidos brancos. MS: M/e 308 (M+1)+.

[0954] Etapa B: N,N-bis(4-metoxibenzil)-6-propoxiimidazo[1,2-b] piridazin-8-amina

[0955] A uma solução agitada de 6-cloro-N,N-bis(4-metoxibenzil) imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina (2,2 g, 5,4 mmol) em álcool butílico (10 ml), butanolato de sódio (50 ml, 4 M em álcool butílico) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 95 °C de um dia para outro. A mistura foi concentrada in vacuo. Ao resíduo foi adicionado H2O (50 ml) e extraído com EtOAc (20 ml x 3).

A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto (2 g, 85,8%) como sólidos brancos. MS: M/e 437 (M+1)+.

[0956] Etapa C: 8-(bis(4-metoxibenzil)amino)-6-propoxiimidazo [1,2-b]piridazina-3-carbaldeído

[0957] Em um frasco de fundo redondo de 100 ml foi adicionado DMF (5 ml); POCl3 (900 mg, 5,88 mmol) foi adicionado a DMF a 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. A esta solução, N,N-bis(4-metoxibenzil)- 6-propoxiimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina (300 mg, 0,69 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. À mistura foi adicionada H2O (50 ml) e extraída com EtOAc (20 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o produto (300 mg, 94%) como sólidos amarelos. MS: M/e 475 (M+1)+.

[0958] Etapa D: (8-(bis(4-metoxibenzil)amino)-6-propoxiimidazo [1,2-b]piridazin-3-il)(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanol

[0959] A uma solução agitada de 1-(4-bromobenzil)pirrolidina (140 mg, 0,55 mmol) em THF (10 ml), resfriada a -78 °C e sob uma atmosfera de nitrogênio, n-BuLi (1,6 M em hexano, 0,93 mmol, 0,58 ml) foi adicionado gota a gota. Após agitação durante 50 minutos, uma solução de 8-(bis(4-metoxibenzil) amino)-6-propoxiimidazo[1,2-b]piridazina-3-carbaldeído (150 mg, 0,37 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada lentamente. A mistura de reação foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em solução saturada de cloreto de amônio e extraída com EtOAc (15 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada in vacuo para dar o produto (60 mg, 25,6%). MS: M/e: 636 (M+1)+.

[0960] Etapa E: 6-butoxi-3-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzil)imidazo [1,2-b]piridazin-8-amina

[0961] Uma solução de (8-(bis(4-metoxibenzil)amino)-6-propoxi imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)metanol (60 mg, 0,09 mmol) em TFA (3 ml) e Et3SiH (3 ml) foi agitada a 80 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para remover TFA e Et3SiH. Ao resíduo foi adicionado TFA (5 ml) e agitado a 85 °C de um dia para outro. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar o produto (5 mg, 14,2%).

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,39 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,04 (s, 2H), 4,29 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,20 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,06 (s, 2H), 2,01 (s, 2H), 1,91 - 1,77 (m, 2H), 1,69 - 1,56 (m, 2H), 1,35 - 1,19 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 380 (M+1)+.

COMPOSTO C5: 6-BUTOXI-3-((5-METIL-6-(PIPERAZIN-1-IL)PIRIDIN-3-IL) METIL)IMIDAZO[1,2-B]PIRIDAZIN-8-AMINA

[0962] Etapa A: 4-(5-((8-(bis(4-metoxibenzil)amino)-6-butoxi imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)(hidroxi)metil)-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila

[0963] A uma solução agitada de 4-(5-bromo-3-metilpiridin-2- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (180 mg, 0,44 mmol) em THF (10 ml), resfriada a -78 °C e sob uma atmosfera de nitrogênio, n-BuLi (1,6 M em hexano, 0,99 mmol, 0,618 ml) foi adicionado gota a gota. Após agitação durante 50 minutos, uma solução de 8-(bis(4-metoxibenzil)amino)-6-propoxi imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbaldeído (201 mg, 0,66 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada lentamente. A mistura de reação foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em solução saturada de cloreto de amônio e extraída com EtOAc (15 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, concentrada in vacuo para dar o produto (120 mg, 24,2%). MS: M/e: 752 (M+1)+.

[0964] Etapa B: 6-butoxi-3-((5-metil-6-(piperazin-1-il)piridin-3-il) metil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina

[0965] Uma solução de 4-(5-((8-(bis(4-metoxibenzil)amino)-6- butoxiimidazo[1,2-b]piridazina-3-il)(hidroxi)metil)-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (120 mg, 0,16 mmol) em TFA (3 ml) e Et3SiH (3 ml) foi agitada a 80 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para remover TFA e Et3SiH. Ao resíduo foi adicionado TFA (5 ml) e agitado a 85 °C de um dia para outro. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar o produto (10 mg, 15,8%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (br,s, 2H), 8,14 - 8,10 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,89 - 7,83 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,16 - 7,11 (m, 2H), 4,24 (br,s, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,26 - 3,14 (m, 8H), 2,18 (s, 3H), 1,72 - 1,59 (m, 2H), 1,33 - 1,27 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,6, 3H) ppm. MS: M/e 396 (M+1)+.

COMPOSTO C6: 2-BUTOXI-7-((5-METIL-6-(PIPERAZIN-1-IL)PIRIDIN-3-IL)METIL)-5H- PIRROLO[3,2-D]PIRIMIDIN-4-AMINA

[0966] Etapa A: 2,4-dicloro-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo [3,2-d]pirimidina

[0967] A uma solução de 2,4-dicloro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (3,76 g, 20 mmol) em DMF (40 ml), DIPEA (4,2 ml, 24 mmol) e (2-(clorometoxi) etil)trimetilsilano (4,3 ml, 24 mmol) foram adicionados. Em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A reação foi concentrada, diluída com água (5 ml), extraída com EtOAc (30 ml x 5). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas e o resíduo foi purificado por cromatografia flash para dar o composto alvo (3 g, 47%) como um sólido branco. MS: M/e 318 (M+1)+.

[0968] Etapa B: 2-cloro-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-amina

[0969] Amônia aquosa (20 ml) foi adicionada a uma solução de 2,4-dicloro-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (5 g, 15,8 mmol) em propano-2-ol (20 ml), a mistura de reação foi agitada em autoclave a 95 °C durante 7 horas, extraída com EtOAc (25 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, concentradas e o resíduo foi purificado por cromatografia flash para dar o composto alvo (3,2 g, 68%) como um sólido branco. MS: M/e 299 (M+1)+.

[0970] Etapa C: 2-butoxi-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H-pirrolo [3,2-d]pirimidin-4-amina

[0971] Uma mistura de 2-cloro-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina (3 g, 10 mmol) e n-BuONa/n-BuOH (20%, 9,6 ml) foi agitada a 80 °C durante 5 horas. A solução foi suprimida com H2O (10 ml). A solução aquosa foi extraída com EA (20 ml x 4). As camadas orgânicas coletadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna para proporcionar o produto (3,3 g, 95%). MS: M/e 337 (M+1)+.

[0972] Etapa D: 2-butoxi-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina

[0973] Uma mistura de 2-butoxi-5-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina (3,3 g, 10 mmol) e CF3COOH foi agitada à temperatura ambiente de um dia para outro. A reação foi suprimida com solução saturada de NaHCO3. A solução aquosa foi extraída com EA (20 ml x 3). A camada orgânica coletada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna para proporcionar o produto (1,53 g, 74%). MS: M/e 207 (M+1)+.

[0974] Etapa E: 4-(5-((4-amino-2-butoxi-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin- 7-il)(hidroxi)metil)-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila

[0975] Uma mistura de 2-butoxi-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina (206 mg, 1 mmol), 4-(5-formil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (458 mg, 1,5 mmol) e K2CO3 (166 mg, 1,5 mmol) em CH3OH (1 ml) e H2O (1 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante dois dias. A reação foi suprimida com solução saturada de NaHCO3. A solução aquosa foi extraída com EA (25 ml x 4). As camadas orgânicas coletadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna para proporcionar o produto (203 mg, 40%) MS: M/e 512 (M+1)+.

[0976] Etapa F: 2-butoxi-7-((5-metil-6-(piperazin-1-il)piridin-3-il) metil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina

[0977] A uma solução agitada do produto da etapa A (206 mg, 0,5 mmol) em DCM (5 ml) a -15 °C, foram adicionados Et3SiH (0,5 ml) e TFA (0,5 ml). A mistura de reação foi agitada a 0 °C de um dia para outro. A solução foi suprimida com solução saturada de NaHCO3 (5 ml). A solução aquosa foi extraída com EA (10 ml x 4). As camadas orgânicas coletadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna para proporcionar o produto (82 mg, 41%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,45(s, 1H), 8,04 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,16 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,65 (s, 2H), 4,19 (t, J = 4 Hz, 2H), 3,77 (s, 2H) , 2,91 - 2,75 (m, 8H) , 1,68 - 1,61 (m, 2H), 1,42 - 1,35 (m, 2H), 0,93 (t, J = 8,0 Hz, 3H) ppm. MS: M/e 396 (M+1)+.

ENSAIO REPÓRTER HEK293-BLUE HTLR7:

[0978] A linhagem celular HEK-Blue-hTLR7 (Invivogen, Cat. No.

hkb-htlr7) foi projetada de modo que a expressão da fosfatase alcalina embrionária secretada (SEAP) foi induzida pela ativação de NF-κ e AP-1 por meio da estimulação de TLR7 humano com agonistas de TLR7.

[0979] As células HEK-Blue-hTLR7 foram semeadas a uma densidade de 4 x 104 células/poço em um volume de 180 µL em uma placa de 96 poços em DMEM (Cat. No. 11965-092) suplementada com 10% (v/v) de soro fetal bovino inativado por calor (FBS) (Gibco, 10099-1441), 100 U/ml de penicilina e 100 μg/ml de estreptomicina (Gibco, 15140122) contendo 50 U/ml de penicilina, 50 mg/ml de estreptomicina e 10% (v/v) de soro fetal bovino inativado por calor. As células foram assentadas durante 5 horas, depois tratadas com quantidades crescentes de compostos testados a 37 °C durante

24 horas. Em seguida, 20 µL do sobrenadante de cada poço foram incubados com 180 µL de solução de substrato Quanti-blue a 37 °C por 10-30 minutos antes da atividade do SEAP ser determinada a 620-655 nm usando um espectrofotômetro. O valor EC50 para cada composto foi calculado com o software GraphPad Prism usando a função sigmoidal de dose-resposta.

ESTIMULAÇÃO TLR7 DETERMINADA USANDO HEK-BLUE DETECTION

[0980] Este ensaio foi projetado para estudar a estimulação da proteína TLR7 humana na linhagem celular da ferramenta HEK-Blue hTLR7 monitorando a ativação de NF-κB. As células HEK-Blue hTLR7 foram obtidas por cotransfecção do gene hTLR7 e um gene repórter otimizado de fosfatase alcalina embrionária secretada (SEAP) em células HEK293. O gene repórter SEAP foi colocado sob o controle do promotor mínimo IFN-β fundido a cinco locais de ligação de NF-κB e AP-1. A estimulação com um ligante de TLR7 ativa NF-κB e AP-1 que induzem a expressão de SEAP. Os níveis de SEAP podem ser facilmente determinados com HEK-Blue Detection, um meio de cultura de células que permite a detecção em tempo real de SEAP. HEK-Blue Detection contém todos os nutrientes necessários para o crescimento celular e um substrato de cor SEAP específico. A hidrólise do substrato por SEAP produz uma cor roxa/azul que pode ser medida com um espectrofotômetro.

[0981] Ao crescer até 50-80% de confluência, as células HEK-Blue hTLR7 foram colocadas em placas de 96 poços (costar 3599) a uma densidade de 40000 células/poço. Em seguida, os compostos foram adicionados com diluições em série ao longo de 10 pontos com uma faixa de concentração final de 0,04 nM a 10 µM em 0,1% de DMSO/HEK-Blue Detection. As placas foram então incubadas por 16 horas a 37 °C em 5% de CO2 e em vórtex por 30 segundos antes da medição. A densidade óptica em 620-655 nm foi lida no instrumento BMG PHERAstar FSX. A EC50 para cada composto foi determinada calculando as percentagens da ativação máxima identificada com

Resiquimod.

TABELA 1: COMPOSTOS DA SÉRIE A (“D” REFERE-SE A EC50> 10 µMOL; A1-A76 FOI TESTADO PELO ENSAIO QUANTI-BLUE, A77-A124 FOI TESTADO POR HEK-BLUE DETECTION) Número do composto EC50 (nmol) Número do composto EC50 (nmol) A1 900 A2 920 A3 D A4 1846 A5 1271 A6 1507 A7 D A8 3029 A9 D A10 1174 A11 D A12 D A13 D A14 D A15 D A16 D A17 D A18 D A19 D A20 1749 A21 2866 A22 5708 A23 D A24 D A25 D A26 D A27 D A28 1789 A29 2601 A30 3519 A31 D A32 861 A33 1059 A34 3369 A35 2068 A36 880 A37 D A38 1858 A39 543 A40 602 A41 1591 A42 1380 A43 822 A44 1012 A45 3845 A46 D A47 D A48 D A49 4319 A50 D A51 D A52 D A53 1432 A54 D A55 D A56 D A57 375 A58 246 A59 D A60 246 A61 183 A62 D A63 996 A64 3998 A65 D A66 387 A67 585 A68 D A69 1238 A70 D A71 1174 A72 462 A73 D A74 D A75 D A76 D

Número do composto EC50 (nmol) Número do composto EC50 (nmol) A77 19,2 A78 23 A79 10 A80 446 A81 310 A82 5 A83 42,6 A84 6,9 A85 4,5 A86 57,7 A87 10,5 A88 D A89 10 A90 8,9 A91 2,1 A92 122 A93 1,7 A94 13,8 A95 8,0 A96 4,3 A97 1,0 A98 11 A99 14,4 A100 15 A101 0,78 A102 3,7 A103 2,4 A104 10 A105 61 A106 1,6 A107 1,3 A108 0,8 A109 3,4 A110 4,0 A111 1,9 A112 0,93 A113 24 A114 1 A115 0,72 A116 37,8 A117 13 A118 11 A119 146 A120 3,9 A121 0,63 A122 6,0 A123 0,7 A124 1,2 TABELA 2: COMPOSTOS DA SÉRIE C (“D” REFERE-SE A EC50> 10 µMOL; C1-C6 FOI TESTADO PELO ENSAIO QUANTI-BLUE) Número do composto EC50 (nmol) Número do composto EC50 (nmol) C1 D C2 D C3 D C4 D C5 D C6 1075 ESTIMULAÇÃO DE TLR8 DETERMINADA USANDO HEK-BLUE DETECTION

[0982] Este ensaio foi projetado para estudar a estimulação da proteína TLR 8 humana na linhagem celular da ferramenta HEK-Blue hTLR8 monitorando a ativação de NF-κB. As células HEK-Blue hTLR8 foram obtidas por cotransfecção do gene hTLR8 e um gene repórter otimizado de fosfatase alcalina embrionária secretada (SEAP) em células HEK293. O gene repórter SEAP foi colocado sob o controle do promotor mínimo IFN-β fundido a cinco locais de ligação de NF-κB e AP-1. A estimulação com um ligante de TLR 8 ativa NF-κB e AP-1 que induzem a expressão de SEAP. Os níveis de SEAP podem ser facilmente determinados com HEK-Blue Detection, um meio de cultura de células que permite a detecção em tempo real de SEAP. HEK-Blue Detection contém todos os nutrientes necessários para o crescimento celular e um substrato de cor SEAP específico. A hidrólise do substrato por SEAP produz uma cor roxa/azul que pode ser medida com um espectrofotômetro.

[0983] Ao crescer até 50-80% de confluência, as células HEK-Blue hTLR7/8 foram colocadas em placas de 96 poços (costar 3599) a uma densidade de 40000 células/poço. Em seguida, os compostos foram adicionados com diluições em série ao longo de 10 pontos com uma faixa de concentração final de 1 nM a 10 µM em 0,1% de DMSO/HEK-Blue Detection.

As placas foram então incubadas durante 16 horas a 37 °C em 5% de CO 2. A densidade óptica em 620-655 nm foi lida no instrumento BMG PHERAstar FSX.

A EC50 para cada composto foi determinada calculando as percentagens da ativação máxima identificada com Resiquimod ou Motolimod.

TABELA 3: COMPOSTOS PARA CÉLULAS HEK-BLUE HTLR8 (“D” REFERE-SE A EC50> 10 µMOL) Número do composto EC50 (nmol) Número do composto EC50 (nmol) A8 187 A10 572 A43 255 A58 183 A77 293 A78 1135 A79 69 A80 D A81 6246 A82 22 A83 458 A84 192 A85 41 A86 541 A87 434 A88 D A89 199 A90 112 A91 15 A92 872 A93 13,5 A94 146 A95 19 A96 29 A97 10 A98 163 A99 129 A100 195 A101 8,6 A102 134

Número do composto EC50 (nmol) Número do composto EC50 (nmol) A103 47 A104 24 A105 622 A106 12 A107 16 A108 21 A109 47 A110 65 A111 47 A112 9 A113 98 A114 6,8 A115 7 A116 51 A117 532 A118 21 A119 2972 A120 59 A121 19 A122 113 A123 15 A124 105

[0984] Embora a presente invenção tenha sido descrita em conjunto com as formas de realização específicas estabelecidas acima, muitas alternativas, modificações e outras variações das mesmas serão evidentes para os técnicos no assunto. Todas essas alternativas, modificações e variações destinam-se a estar dentro do sentido e escopo da presente invenção.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. COMPOSTO, caracterizado por ser de Fórmula (I), (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um estereoisômero do mesmo, em que X é N; em que R7 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, heterociclila, arila ou heteroarila; L1 é -(CRaRb)m-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NRa-, -C(O)NRa-, -NRaC(O)-, -NRaC(O)O-, -NRaC(O)NRb-, -SO2NRa-, - NRaSO2-, -NRaS(O)2NRb-, -NRaS(O)NRb-, -C(O)NRaSO2-, -C(O)NRaSO-, ou - C(=NRa)NRb-, em que m é um número de 1 a 8, e uma ou duas porções CRaRb em -(CRaRb)m- são não substituídas ou são substituídas com uma ou mais porções selecionadas a partir de O, S, SO, SO2, C(O) e NRa; Ra e Rb, em cada ocorrência, são independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, heterociclila, arila, heteroarila ou -ORc; em que Rc é hidrogênio, alquila, alcoxi-alquila-, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila; R1 é -OR1a, -SR1a, -NR1aR1b, -COR1a, -SO2R1a, -C(=O)OR1a, - C(=O)NR1aR1b, -C(=NR1a)NR1bR1c, -N(R1a)C(=O)R1b, -N(R1a)C(=O)OR1b, - N(R1a)C(O)NR1bR1c, -N(R1a)S(O)NR1bR1c, -N(R1a)S(O)2NR1bR1c, -NR1aSO2R1b, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, heterociclila, arila ou heteroarila, cada uma das referidas alquila, alquenila,

R1a, R1b e R1c são, independentemente, hidrogênio, alquila,

OR1f;

em que R1e é halogênio, nitro, ciano, hidroxi, amino (-NH2),

em que R1f é alquila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila,

R1d, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, oxo, -

CN, -NO2, amino (-NH2), alquilamino, dialquilamino, halogênio, haloalquila,

cicloalquinila, heterociclila, arila ou heteroarila;

R2 e R3, em cada ocorrência, são independentemente hidrogênio,

alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila,

heterociclila, arila ou heteroarila, em que a referida alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, heterociclila, arila, ou heteroarila é opcionalmente substituída com 1-3 substituintes selecionados a partir de oxo, -

CN, -NO2, amino (-NH2), alquilamino, dialquilamino, halogênio, hidroxi,

haloalquila, alquila, haloalcoxi, alcoxi, alquenila, alquinila, cicloalquila,

cicloalquenila, cicloalquinila, heterociclila, arila ou heteroarila;

R4 é hidrogênio, halogênio, ciano, -NO2, -OR4a, -SR4a, -NR4aR4b, -

COR4a, -SO2R4a, -C(=O)OR4a, -C(=O)NR4aR4b, -C(=NR4a)NR4bR4c, -

N(R4a)C(=O)R4b, -N(R4a)C(=O)OR4b, -N(R4a)C(O)NR4bR4c, -N(R4a)S(O)NR4bR4c,

-N(R4a)S(O)2NR4bR4c, -NR4aSO2R4b, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila,

R4a, R4b e R4c são, independentemente, hidrogênio, alquila,

R4d, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, oxo, -

CN, -NO2, halogênio, NH2-, alquilamino, dialquilamino, alquila, alquenila,

Anel A é arila ou heteroarila;

R5 é halogênio, hidroxi, alquila, haloalquila, alcoxi, haloalcoxi, -

oxo- ou -C(=O)OR5a, em que R5a é hidrogênio, alquila ou haloalquila;

p é um número de 0, 1, 2 ou 3; L2 é uma ligação direta, -(CRfRg)t-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(O)-,

SO2, C(O) e NRf;

Rf e Rg, em cada ocorrência, são independentemente hidrogênio,

alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila,

heterociclila, arila ou heteroarila;

R6 é -NR6aR6b, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila,

R6a e R6b são, independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila,

R6c é, independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, -NO2, -

OR6d, -SR6d, -NR6dR6e, -COR6d, -SO2R6d, -C(=O)OR6d, -C(=O)NR6dR6e, -

C(=NR6d)NR6eR6f, -N(R6d)C(=O)R6e, -N(R6d)C(=O)OR6e, -N(R6d)C(O)NR6eR6f, -

N(R6d)S(O)NR6eR6f, -N(R6d)S(O)2NR6eR6f, -NR6dSO2R6e, alquila, alquenila,

cicloalquenila, cicloalquinila, heterociclila, arila ou heteroarila é independentemente e opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R6g;

R6d, R6e e R6f são, independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, heterociclila, arila ou heteroarila, cada uma das referidas alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila,

cicloalquenila, cicloalquinila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R6g; R6g, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, -NO2, -OR6h, -SR6h, -NR6hR6i, -COR6h, -SO2R6h, -C(=O)OR6h, - C(=O)NR6hR6i, -C(=NR6h)NR6iR6j, -N(R6h)C(=O)R6i, -N(R6h)C(=O)OR6i, - N(R6h)C(O)NR6iR6j, -N(R6h)S(O)NR6iR6j, -N(R6h)S(O)2NR6iR6h, -NR6hSO2R6i, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, heterociclila, arila ou heteroarila, R6h, R6i e R6j são, independentemente, hidrogênio, alquila, alcoxi, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, heterociclila, arila ou heteroarila, cada uma das referidas alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, heterociclila, arila ou heteroarila é independentemente e opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes selecionados a partir de halogênio, -alquila C1-4, -alcoxi C1-4, hidroxi, nitro, -NH2, alquilamino, dialquilamino ou ciano.

2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser -OR1a ou -NR1aR1b; em que R1a, R1b são, independentemente, hidrogênio, -alquila C1-8 ou –alquenila C2-8, cada uma das referidas –alquila C1-8 é opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes selecionados a partir de heterociclila opcionalmente substituída com R1e, arila opcionalmente substituída com R1e, CH3-(OCH2CH2)n- (em que n é um número de 3 a 10), ou -OR1f; em que R1e é halogênio, ou -alquila C1-6 opcionalmente substituída com halogênio; em que R1f é -alquila C1-8, arila ou heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com -alquila C1-4 ou halogênio.

3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser -OR1a, em que R1a é -alquila C1-8 opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes selecionados a partir de halogênio, -alquila C1-8 opcionalmente substituída com R1e, cicloalquila opcionalmente substituída com R1e, heterociclila opcionalmente substituída com R1e, arila opcionalmente substituída com R1e, heteroarila opcionalmente substituída com R1e, CH3-(OCH2CH2)n- (em que n é um número de 3 a 10), ou - OR1f, em que R1e e R1f são conforme definidos na reivindicação 1.

4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser -OR1a ou -NHR1a, em que R1a é uma -alquila C4-8 ramificada em que o substituinte ramificado está na posição alfa em relação ao átomo de oxigênio.

5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser -OR1a ou -NHR1a, em que R1a é butan-2-ila, pentan-2- ila, pentan-3-ila, heptan-2-ila, heptan-3-ila, heptan-4-ila, octan-2-ila, octan-3-ila, octan-4-ila ou octan-5-ila.

6. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por R5 ser halogênio, hidroxi, -alquila C1-8, - haloalquila C1-8, -alcoxi C1-8, -haloalcoxi C1-8 ou -C(=O)OR5a, em que R5a é hidrogênio, -alquila C1-8 ou -haloalquila C1-8; e p é um número de 0, 1 ou 2.

7. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo Anel A ser fenila ou heteroarila de 5 a 8 membros compreendendo um ou dois ou três heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre opcionalmente oxidado como membros do anel.

8. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por L2 ser uma ligação direta, -CH2-, - CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O- ou -NRd-, em que Rd é -alquila C1-6.

9. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por R6 ser -NR6aR6b, -alquila C1-8, -alquenila

C2-8, -alquinila C2-8, -cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, cada uma das referidas -alquila C1-8, -alquenila C2-8, -alquinila C2-8, -cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é independentemente e opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R6c; R6a e R6b são, independentemente, hidrogênio ou -alquila C1-8; R6c é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -OR6d, -SR6d, - NR6dR6e, -COR6d, -SO2R6d, -C(=O)NR6dR6e ou -alquila C1-8, a referida -alquila C1-8 é independentemente e opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R6g; R6d e R6e são, independentemente, hidrogênio, -alquila C1-8, - alquenila C2-8, heterociclila ou arila, cada uma das referidas -alquila C1-8, - alquenila C2-8, heterociclila ou arila é opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R6g; R6g, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, halogênio, -OR6h, -SR6h, -NR6hR6i, -N(R6h)C(=O)OR6i, -alquila C1-8, heterociclila, arila ou heteroarila, em que R6h e R6i são, independentemente, hidrogênio ou - alquila C1-8.

10. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por L2-R6 ser selecionado a partir de: a) L2 é -CH2- ou -CH2CH2-, e R6 é um anel monocíclico saturado de 5, 6, 7 ou 8 membros compreendendo um ou dois ou três heteroátomos de nitrogênio como membros do anel ou um anel bicíclico compreendendo um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre opcionalmente oxidado como membros do anel, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes R6c, em que R6c é - NR6dR6e, -COR6d, -OR6d ou -alquila C1-8 opcionalmente substituída com hidroxi, em que R6d e R6e são, independentemente, hidrogênio ou -alquila C1-8 ou fenila, em que a referida alquila é opcionalmente substituída com NH2-,

alquilamino ou dialquilamino; b) L2 é -CH2- ou -CH2CH2-, e R6 é R6 é -NR6aR6b, em que R6a e R6b são, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-8; c) L2 é uma ligação direta e R6 é -alquila C1-8, -alquenila C2-8 ou - alquinila C2-8; d) L2 é -O-, e R6 é -alquila C1-8 ou heterociclila, as referidas - alquila C1-8 e heterociclila opcionalmente substituídas com um ou dois R6c, em que R6c é -alquila C1-8, -NR6dR6e e -COR6d, em que R6d e R6e são, independentemente, -alquila C1-8 opcionalmente substituída com NH2-, alquilamino ou dialquilamino; e) L2 é -NRd-, em que Rd é -alquila C1-6, e R6 é -alquila C1-8, - alquenila C2-8 ou -alquinila C2-8, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou dois R6c, em que R6c é -alquila C1-8 ou -NR6dR6e, em que R6d e R6e são, independentemente, -alquila C1-8; ou f) L2 é uma ligação direta e R6 é cicloalquila, arila ou heteroarila, cada uma das quais é independentemente e opcionalmente substituída com um ou dois ou três substituintes R6c.

11. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por L2 ser -CH2- ou -CH2CH2-, e R6 ser pirrolidinila, piperidinila, triazolila, azepanila, piperazinila ou morfolino ou (1S,4S)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ila, cada um dos quais é ainda opcionalmente substituído com um ou dois substituintes R6c, em que R6c é -NR6dR6e, -COR6d, - OR6d ou -alquila C1-8 opcionalmente substituída com hidroxi, em que R6d e R6e são, independentemente, hidrogênio ou -alquila C1-8 ou fenila, em que a referida alquila é opcionalmente substituída com NH2-, alquilamino ou dialquilamino.

12. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por L2 ser -CH2- ou -CH2CH2-, e R6 ser pirrolidin-1-ila, morfolino,

piperidin-1-ila, 4-metilpiperazin-1-ila, piperazin-1-ila, piperidin-4-ila, 4-(2- (dimetilamino)acetil)piperazin-1-ila, (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ila, 4-aminopiperidin-1-ila, 3-(dimetilamino)pirrolidin-1-ila, 4-fenoxipiperidin-1-ila, 1H-1,2,4-triazol-1-ila, 4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-ila, ou piperidin-3-ila.

13. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por L2-R6 ser selecionado a partir de: a) pirrolidin-1-ilmetila, morfolinometila, piperidin-1-ilmetila, (4- metilpiperazin-1-il)metila, piperazin-1-ilmetila, piperidin-4-ilmetila, (4-(2- (dimetilamino)acetil)piperazin-1-il)metila, (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan- 2-ilmetila, 2-(pirrolidin-1-il)etila, (4-aminopiperidin-1-il)metila, (3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)metila, (4-fenoxipiperidin-1-il)metila, (1H-1,2,4- triazol-1-il)metila, (4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il)metila, ou piperidin-3-ilmetila; b) aminometila; d) 3-(metilamino)propoxi, 3-(dimetilamino)propoxi, 3-(dietilamino) propoxi, 2-aminoetoxi, 3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropoxi, metoxi, 2-(metil amino)etoxi, 2-(N-metilacetamido)etoxi, 3-(piperidin-1-il)propoxi, 3-morfolino propoxi, 3-(pirrolidin-1-il)propoxi, 3-aminopropoxi, (1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1] octan-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, (1R,5S)-8-etil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi, 1- etilpirrolidin-3-iloxi ou pirrolidin-3-iloxi; ou e) (2-(dimetilamino)etil)(metil)amino.

14. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo anel A ser fenila, e L1 e L2-R6 estarem em posições para do anel fenila, e o referido anel fenila ser ainda opcionalmente substituído com um R5, em que L1, L2, R5 e R6 são conforme definidos na reivindicação 1.

15. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo anel A ser piridila, e o grupo metileno e Het no anel piridila estarem em posições para do anel piridila, e L1 e L2-R6 estarem em posições para do anel piridila, e o referido anel piridila ser ainda opcionalmente substituído com um R5, em que L1, L2, R5 e R6 são conforme definidos na reivindicação 1.

16. COMPOSTO, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um estereoisômero do mesmo, caracterizado por ser selecionado a partir de qualquer um dos Exemplos A1 a A124.

17. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender o composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

18. MÉTODO DE MODULAÇÃO DE TLR7, caracterizado por compreender administrar a um indivíduo o composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

19. MÉTODO DE TRATAMENTO DE UMA DOENÇA OU DISTÚRBIO EM UM PACIENTE, caracterizado por compreender administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um agonista de TLR7.

20. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pela doença ou distúrbio ser câncer.