KR20230128304A - 방향족 이종고리 화합물, 약학 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

방향족 이종고리 화합물, 약학 조성물 및 이의 용도 Download PDF

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KR20230128304A
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샤오후이 구
하이윤 바이
올리비에 레미 바르보
제레미 베스나르
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지티 아페이론 테라퓨틱스 리미티드
엑스사이언티아 에이아이 리미티드
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Abstract

방향족 이종고리 화합물, 약학 조성물 및 이의 용도. 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 결정 형태 또는 용매화물이 구체적으로 개시된다. 방향족 이종고리 화합물은 신규한 구조, 양호한 CDK7 억제 활성, 및 우수한 선택성을 가지고 있다.

Description

방향족 이종고리 화합물, 약학 조성물 및 이의 용도
본 출원은 2020년 12월 24일에 출원된 중국 특허 출원 번호 2020115524787에 대해 우선권을 주장한다. 본 출원은 상기 중국 특허 출원의 전문을 인용한다.
기술 분야
본 발명은 방향족 이종고리 화합물, 이의 제조방법, 이의 약학 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
사이클린 의존성 키나제 (CDK) 계열의 구성원은 증식에 중요한 조절 효과를 갖는다. CDK7은 포유류 CDK에서 독특하며 키나제 활성을 통합하고 세포 주기 및 전사를 조절하는 효과가 있다. 세포질에서, CDK7은 이종삼량체 복합체로 존재하며 CDK1/2 활성화 키나제 (CAK)로 작용하는 것으로 간주되며; 따라서, CDK1/2의 보존된 잔기의 CDK7 인산화는 완전한 촉매 CDK 활성 및 세포 주기 진행에 필요하다. 핵에서, CDK7은 RNA 중합효소 (RNAP) II의 일반 전사 인자 복합체의 키나제 코어를 형성하고 유전자 전사 개시에 필요한 단계인 RNAP II의 C-말단 도메인 (CTD)의 인산화를 담당한다. CDK7에는 두 가지 기능 (즉, CAK 및 CTD 인산화)이 있으며, 이는 세포 증식, 세포 주기 및 전사의 주요 측면을 공동으로 지원한다.
RNAP II CTD 인산화의 파괴는 항-세포사멸 BCL-2 계열의 단백질을 포함하여 반감기가 짧은 단백질에 우선적으로 영향을 미치는 것으로 입증되었다. 암 세포는 BCL-2 계열의 구성원을 상향 조절함으로써 세포 사멸 신호 전달 촉진을 피하는 능력을 입증했다. 따라서, 인간 CDK7 키나제 활성의 억제는 항증식 활성을 야기할 수 있다.
CDK 계열 구성원의 키나제 도메인의 높은 서열 및 구조적 유사성은 CDK7 선택적 억제제의 발견을 방지한다. 따라서, 선택적 CDK7 억제제의 발굴 및 개발이 필요하다. 이러한 CKD7 억제제는 CLL 및 기타 암을 치료하기 위한 치료제로 기대된다.
본 발명은 기존 CDK7 저해제의 단일 구조의 기술적 문제점을 극복하기 위하여 방향족 이종고리 화합물, 이의 제조방법, 약학 조성물 및 이의 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명의 화합물은 신규한 구조를 가지며 활성 및 선택성이 우수하다.
본 발명은 다음과 같은 기술적 방안을 이용하여 상기 기술적 문제를 해결한다.
본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 전술한 것 (상기 기술된 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 부분입체이성질체를 지칭함) 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 (상기 기술된 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 지칭함) 중 어느 하나의 결정 형태 또는 용매화물을 제공하고:
R1은 CF3, F, Cl, Br, 또는 CN이고;
R5는 H 또는 할로겐이고;
X는 N이고;
R2는 "1 내지 4개의 이종원자 O를 함유하는 4-12원 이종고리 알킬," 하나 이상의 R2-8로 치환된 "1 내지 4개의 이종원자 O를 함유하는 4-12원 이종고리 알킬", 하나 이상의 R2-9로 치환된 "1 내지 4개의 이종원자 N을 함유하는 4-12원 이종고리 알킬", 또는 -P(=O)R2-10R2-11이고;
Z1은 N 또는 CH이고; Z2는 O 또는 S(=O)2이고, R2-1, R2-2, R2-3, 및 R2-4는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 "하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬"이거나, 또는 R2-1은 R2-2에 부착되어 -(CH2)m- 구조를 형성하거나, R2-1은 R2-3에 부착되어 -(CH2)m- 구조를 형성하거나, R2-1은 R2-4에 부착되어 -(CH2)m- 구조를 형성하거나, R2-2는 R2-3에 부착되어 -(CH2)m- 구조를 형성하고, m은 1, 2, 또는 3이고; n11은 1 또는 2이고;
각각의 R2-5는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
n5, n6, n7, 및 n8은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고, n5 및 n7은 동시에 0이 아니고, n6 및 n8은 동시에 0이 아니고, R2-6 및 R2-7은 독립적으로 NH2 또는 C1-C6 알킬이고; n9 및 n10은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R2-8은 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
각각의 R2-9은 독립적으로 OH, CN, C1-C6 알킬, 하나 이상의 OH로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 "O, S, 및 N 중 하나 이상으로부터 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 4-12원 이종고리 알킬"이고;
R2-10 및 R2-11은 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
R3는 또는 이다.
본 발명의 특정 바람직한 예에서, 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 결정 형태 또는 용매화물의 특정 기는 다음과 같이 정의되며, 언급되지 않은 기는 본 출원의 임의의 방안 ("본 발명의 특정 방안에서"로 지칭됨)에서 설명된 것과 동일하다.
R2-1, R2-2, R2-3, 및 R2-4가 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 "하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬"이면, C1-C6 알킬은 C1-C3 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필, 예를 들어 메틸 또는 에틸이고, 또 다른 예로는 메틸이다.
본 발명의 특정 방안에서, R2가 이면, 는 또는 이다.
본 발명의 특정 방안에서, 각각의 R2-5가 독립적으로 C1-C6 알킬이면, C1-C6 알킬은 C1-C3 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필, 예를 들어, 메틸이다.
본 발명의 특정 방안에서, R2-6 및 R2-7이 독립적으로 C1-C6 알킬이면, C1-C6 알킬은 C1-C3 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필, 예를 들어, 메틸이다.
본 발명의 특정 방안에서, R2가 이면, 은 또는 예를 들어, 이다.
본 발명의 특정 방안에서, R2가 "1 내지 4개의 이종원자 O를 함유하는 4-12원 이종고리 알킬" 또는 "하나 이상의 R2-8으로 치환된 "1 내지 4개의 이종원자 O를 함유하는 4-12원 이종고리 알킬""이면, "1 내지 4개의 이종원자 O를 함유하는 4-12원 이종고리 알킬"은 "1개의 이종원자 O를 함유하는 4-6원 이종고리 알킬," 예를 들어, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐, 또 다른 예로, 또는 이다.
본 발명의 특정 방안에서, 각각의 R2-8이 독립적으로 C1-C6 알킬이면, C1-C6 알킬은 C1-C3 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필, 예를 들어, 메틸이다.
본 발명의 특정 방안에서, R2가 하나 이상의 R2-9으로 치환된 "1 내지 4개의 이종원자 N을 함유하는 4-12원 이종고리 알킬"이면, 하나 이상의 R2-9으로 치환된 "1 내지 4개의 이종원자 N을 함유하는 4-12원 이종고리 알킬"은 1개 또는 2개의 R2-9으로 치환된 "1 내지 2개의 이종원자 N을 함유하는 4-6원 이종고리 알킬", 예를 들어, 1개 또는 2개의 R2-9으로 치환된 아제티디닐, 1개 또는 2개의 R2-9으로 치환된 피롤리디닐, 1개 또는 2개의 R2-9으로 치환된 피페리딜, 또는 "1개 또는 2개의 R2-9으로 치환된 피페라지닐," 또 다른 예로, 또는 이다.
본 발명의 특정 방안에서, 각각의 R2-9이 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 "하나 이상의 OH로 치환된 C1-C6 알킬"이면, C1-C6 알킬은 C1-C3 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필, 예를 들어, 메틸이다.
본 발명의 특정 방안에서, 각각의 R2-9이 독립적으로 "O, S, 및 N 중 하나 이상으로부터 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 4-12원 이종고리 알킬"이면, "O, S, 및 N 중 하나 이상으로부터 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 4-12원 이종고리 알킬"은 "1 내지 2개의 이종원자 O를 함유하는 4-6원 이종고리 알킬," 예를 들어, 옥세타닐, 또 다른 예로, 이다.
본 발명의 특정 방안에서, R1은 CF3, F, Cl, Br, 또는 CN이고;
R5는 H 또는 할로겐이고;
X는 N이고;
R2는 "1 내지 4개의 이종원자 O를 함유하는 4-12원 이종고리 알킬," 하나 이상의 R2-8으로 치환된 "1 내지 4개의 이종원자 O를 함유하는 4-12원 이종고리 알킬," 하나 이상의 R2-9으로 치환된 "1 내지 4개의 이종원자 N을 함유하는 4-12원 이종고리 알킬," 또는 이고;
Z1은 N 또는 CH이고; Z2는 O 또는 S(=O)2이고, R2-1, R2-2, R2-3, 및 R2-4는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 "하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬"이거나, 또는 R2-1은 R2-2에 부착되어 -(CH2)m- 구조를 형성하거나, R2-1은 R2-3에 부착되어 -(CH2)m- 구조를 형성하거나, R2-1은 R2-4에 부착되어 -(CH2)m- 구조를 형성하거나, R2-2는 R2-3에 부착되어 -(CH2)m- 구조를 형성하고, m은 1, 2, 또는 3이고; n11은 1 또는 2이고;
각각의 R2-5는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
n5, n6, n7, 및 n8은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고, n5 및 n7은 동시에 0이 아니고, n6 및 n8은 동시에 0이 아니고, R2-6 및 R2-7은 독립적으로 NH2 또는 C1-C6 알킬이고; n9 및 n10은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R2-8은 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
각각의 R2-9은 독립적으로 OH, CN, C1-C6 알킬, 하나 이상의 OH로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 "O, S, 및 N 중 하나 이상으로부터 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 4-12원 이종고리 알킬"이고;
R3는 또는 이다.
본 발명의 특정 방안에서, R1은 CF3이다.
본 발명의 특정 방안에서, R2-1, R2-2, R2-3, 및 R2-4는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R2-1은 R2-3에 부착되어 -(CH2)m- 구조를 형성하거나, R2-1은 R2-4에 부착되어 -(CH2)m- 구조를 형성하거나, R2-2는 R2-3에 부착되어 -(CH2)m- 구조를 형성한다.
본 발명의 특정 방안에서, 에서, Z1은 N이고, Z2는 S(=O)2이고, R2-1, R2-2, R2-3, 및 R2-4는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 Z1은 N이고, Z2는 O이고, R2-1, R2-2, R2-3, 및 R2-4 는 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R2-1은 R2-3에 부착되어 -CH2- 또는 -(CH2)2- 구조를 형성하거나, 또는 R2-2는 R2-3에 부착되어 -CH2- 구조를 형성하거나; 또는 Z1은 CH이고, Z2는 O이고, R2-1, R2-2, R2-3, 및 R2-4 는 모두 H이다.
본 발명의 특정 방안에서, 에서, Z1은 N이고, Z2는 S(=O)2이고 그리고 R2-1, R2-2, R2-3, 및 R2-4 는 독립적으로 H이고, n11은 0이거나; 또는 Z1은 N이고, Z2는 O이고, R2-1, R2-2, R2-3, 및 R2-4 는 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R2-1은 R2-3에 부착되어 -CH2- 또는 -(CH2)2- 구조를 형성하거나, 또는 R2-1은 R2-4에 부착되어 -CH2- 구조를 형성하고, n11은 0 또는 1이거나; 또는 Z1은 CH이고, Z2는 O이고, R2-1, R2-2, R2-3, 및 R2-4 는 모두 H이고, n11은 0이다.
본 발명의 특정 방안에서, n5는 1 또는 2이고, n7은 1, 2, 또는 3이고, n6는 0, 1, 또는 2이고, n8은 0, 1, 2, 또는 3이다.
본 발명의 특정 방안에서, n9은 0이고; n10은 0, 1, 또는 2이다.
본 발명의 특정 방안에서, R2는 -P(=O)Me2, 바람직하게는, R2는 -P(=O)Me2, 이다.
본 발명의 특정 방안에서, R3는 또는 이다.
본 발명의 특정 방안에서, 화학식 I로 표시되는 화합물은 다음 화합물 중 하나이다:
본 발명의 특정 방안에서, 화학식 I로 표시되는 화합물은 다음 화합물 중 하나이다:
다음 조건에서 머무름 시간이 6.763 분인 화합물, 이는 의 입체이성질체임: 크로마토그래피 컬럼: 셀룰로오스 2 (150 mm * 4.6 mm), 5 um; 이동상: A상은 이산화탄소이고, B상은 0.05% 디에틸아민/메탄올임; 구배: B상은 5분 이내에 5%에서 40%로, 40% B상은 2.5분 동안 유지되고, 5% B상은 2.5분 동안 유지되며, 유속: 2.5 밀리리터/분;
다음 조건에서 머무름 시간이 7.118분인 화합물, 이는 의 입체이성질체임: 크로마토그래피 컬럼: 셀룰로오스 2 (150 mm * 4.6 mm), 5 um; 이동상: A상은 이산화탄소이고, B상은 0.05% 디에틸아민/메탄올임; 구배: B상은 5분 이내에 5%에서 40%로, 40% B상은 2.5분 동안 유지되고, 5% B상은 2.5분 동안 유지되며, 유속: 2.5 밀리리터/분;
다음 조건에서 머무름 시간이 3.598 분인 화합물, 이는 의 입체이성질체임: 크로마토그래피 컬럼: 키랄셀 OJ-3 (100 mm * 4.6 mm), 3 um; 이동상: A상은 이산화탄소이고, B상은 0.05% 디에틸아민/에탄올; 구배: B상은 4분 이내에 5%에서 40%로, 40% B상은 0.5분 동안 유지되고, 5% B상은 1.5분 동안 유지되며, 유속: 2.8 밀리리터/분.
다음 조건에서 머무름 시간이 4.426분인 화합물, 이는 의 입체이성질체임: 크로마토그래피 컬럼: 키랄셀 OJ-3 (100 mm * 4.6 mm), 3 um; 이동상: A상은 이산화탄소이고, B상은 0.05% 디에틸아민/에탄올; 구배: B상은 4분 이내에 5%에서 40%로, 40% B상은 0.5분 동안 유지되고, 5% B상은 1.5분 동안 유지되며, 유속: 2.8 밀리리터/분.
머무름 시간에 대한 상기 시험 조건은 화합물을 제한하는 데 사용되지 않는다. 상기 시험 조건에서 시험하여 얻은 화합물의 머무름 시간이 위에 기록된 것과 동일하거나 오차 범위 내에 있고 화합물이 머무름 시간으로 정의된 위의 화합물에서 입체이성질체인 한 화합물은 본 발명의 보호 범위에 속해야 한다.
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 합성 방법 및 하기 설명된 방안에 요약된 합성 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
일반적인 합성 방법 1:
일반적인 합성 방법 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 (I-1)에 나타낸 바와 같은 화합물은 적합한 할로겐화 시약 (예를 들어, 원소 요오드에 한정되지 않음)과 반응시켜 할로겐화 생성물 I-2를 얻고, 구조의 NH 작용기는 생성물 I-2에서 적합한 보호기 (예를 들어, 벤젠술포닐에 한정되지 않음)를 선택함으로써 보호되며, 화학식 (I-2)에 나타낸 바와 같은 화합물은 화합물 I-3를 얻기 위해 낮은 온도 (예를 들어, 0℃)에서 벤젠술포닐을 사용함으로써 보호될 수 있다. 후속적으로, 상기 화합물은 적절한 촉매하에서 화합물 I-8과 반응하여 원팟 반응에서 스틸 커플링에 의해 화합물 I-5를 생성하거나, 화합물 I-3가 적절한 반응 조건하에서 할로겐화로부터 먼저, 상응하는 붕산염 (또는 붕산) 화합물 I-4로 전환되고, 화합물 I-4가 적절한 촉매하에서 화합물 I-8과 반응하여 스즈키 커플링에 의해 화합물 I-5를 얻고; 화합물 I-5를 적합한 염소화 시약 (예를 들어, SOCl2에 한정되지 않음) 조건하에서 가열하여 염소화 중간체 I-6을 얻거나, 또는 티오메틸 에테르를 적합한 산화제 (예를 들어, m-CPBA에 한정되지 않음)를 사용하여 술폰 I-10 (술폭시드 I-9 또는 "술폰 I-10과 술폭시드 I-9의 혼합물")으로 산화시킨다. 염소화 중간체 I-6 (I-10 또는 I-9/I-10의 혼합물)을 적합한 알칼리성 조건 (예를 들어, DIEA에 한정되지 않음)에서 가열하여 R3NH2와 반응시켜 화학식 (I-7)에 나타낸 바와 같은 화합물을 얻고, 화학식 (I-7)에 나타낸 바와 같은 화합물을 적절한 알칼리성 조건 (예를 들어, NaOH에 한정되지 않음)에서 가열하여 탈보호하여 화학식 (I)에 나타낸 바와 같은 최종 생성물을 얻는다. R3 기가 다른 보호기 (예를 들어, Boc 보호기에 한정되지 않음)를 포함하는 경우, 적절한 산성 조건 (예를 들어, TFA/DCM에 한정되지 않음) 하에서 화합물 I의 최종 화합물이 얻어진다.
일반적인 합성 방법 2: 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물에서, X가 N일 때, 신규 핵심 중간체 화합물 II-6이 창조적으로 합성되고, 본 발명의 최종 화합물 II (X가 N인 화합물 I에 해당)가 중간체 II-6에 의해 편리하게 합성될 수 있다.
일반적인 합성 방법 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 (II-1)에 나타낸 바와 같은 화합물을 적합한 할로겐화 시약 (예를 들어, 원소 요오드에 한정되지 않음)과 반응시켜 할로겐화 생성물 II-2를 얻고, 구조의 NH 작용기는 생성물 II-2에서 적합한 보호기 (예를 들어, 벤젠술포닐에 한정되지 않음)를 선택하여 보호되며, 예를 들어, 저온 (예를 들어, 0℃)에서 벤젠술포닐 클로라이드와 반응은 벤젠술포닐을 사용하여 보호하여 화합물 II-3을 얻었다. 후속적으로, 상기 화합물은 적절한 촉매하에서 화합물 II-6과 반응하여 원팟 반응에서 스틸레 커플링에 의해 화합물 II-5를 생성하거나, 또는 화합물 II-3을 적절한 반응 조건하에서 할로겐화로부터 먼저 상응하는 붕산염 (또는 붕산) 화합물 II-4로 전환시키고, 화합물 II-4를 적절한 촉매하에서 화합물 II-6과 반응시켜 스즈키 커플링에 의해 화합물 II-5를 얻고; 아족시 화합물 II-6은 적합한 산화 조건 (예를 들어, m-CPBA에 한정되지 않음) 하에서 화합물 II-5로부터 얻고, 아족시 화합물 II-6을 적합한 활성화 시약 (예를 들어, 황산디메틸에 한정되지 않음)과 반응시켜 가열 조건하에서 활성 피리딘 아족시 메틸 에테르를 생성한다. 활성 중간체는 적합한 알칼리 (예를 들어, DIEA에 한정되지 않음)의 존재하에 아미노 화합물 R2H와 반응하여 화학식 (II)에 나타낸 바와 같은 화합물을 얻는다. R3 기가 다른 보호기 (예를 들어, Boc 보호기에 한정되지 않음)를 포함하는 경우, 적절한 산성 조건 (예를 들어, TFA/DCM에 한정되지 않음) 하에서 화합물 II의 최종 화합물이 얻어진다.
화합물 II-5를 적합한 할로겐화 조건하에서 적합한 염소화 시약 또는 브롬화 시약 (예를 들어, 메틸 클로로포르메이트로 한정되지 않음) 하에 가열하여 염소화 중간체 II-7 또는 상응하는 브롬화 중간체를 얻는다. 염소화 중간체 II-7을 적합한 커플링 (예를 들어, 스즈키 커플링 또는 부흐발트 커플링에 한정되지 않음)에 의해 적합한 촉매 조건하에서 상응하는 붕산염/붕산 또는 아미노 화합물 R2H와 반응시켜 화학식 (II)에 나타낸 바와 같은 화합물을 얻는다. R3 기가 다른 보호기 (예를 들어, Boc 보호기에 한정되지 않음)를 포함하는 경우, 적절한 산성 조건 (예를 들어, TFA/DCM에 한정되지 않음) 하에서 화합물 II의 최종 화합물이 얻어진다.
일반적인 합성 방법 3: 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물에서, X가 C(R4)이고 R4가 -P(=O)Me2일 때, 신규 핵심 중간체 화합물 III-4가 창조적으로 합성되고, 본 발명의 최종 화합물 III (X가 C(R4)이고 R4가 -P(=O)Me2인 화합물 I에 해당)는 간단한 치환 반응에서 중간체 III-4에 의해 편리하게 합성될 수 있다.
일반적인 합성 방법 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 (III-1)에 나타낸 바와 같은 화합물 (예를 들어, 브롬화 화합물에 한정되지 않음)을 적절한 촉매하에서 적절한 시약 (예를 들어, 디메틸 포스핀 옥사이드에 한정되지는 않음)과 반응시켜 커플링 반응에 의해 생성물 III-2를 얻고, 생성물 III-2를 적합한 산성 시약 (예를 들어, 트리플루오로아세트산 또는 삼염화알루미늄으로 한정되지 않음)의 존재하에 적합한 용매 (예를 들어, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 또는 디클로로메탄으로 한정되지 않음)에서 적합한 온도 (예를 들어, 60℃ 또는 0℃에 한정되지 않음)로 화합물 (III-3)과 반응시켜 화합물 III-4를 얻는다. 염소화 중간체 III-4를 적절한 알칼리 조건 (예를 들어, DIEA에 한정되지 않음)하에서 가열하여 R3NH2와 반응시켜 화학식 (III)에 나타낸 바와 같은 화합물을 얻는다. R3 기가 다른 보호기 (예를 들어, Boc 보호기에 한정되지 않음)를 포함하는 경우, 적절한 산성 조건 (예를 들어, TFA/DCM에 한정되지 않음) 하에서 화합물 I의 최종 화합물이 얻어진다.
본 발명은 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나 (상기 기술된 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 부분입체이성질체를 지칭함)의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 결정 형태 또는 용매화물, 및 약제학적 보조제를 포함하는 약학 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나 (상기 기술된 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 부분입체이성질체를 지칭함)의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 결정 형태 또는 용매화물, 또는 약물 제조시 상기 약학 조성물의 용도를 추가로 제공한다. 바람직하게는, 약물은 증식성 질환의 예방 및/또는 치료에 사용된다.
본 발명은 증식성 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 추가로 제공한다. 방법은 치료 유효량의 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나 (상기 기술된 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 부분입체이성질체를 지칭함)의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 결정 형태 또는 용매화물, 또는 상기 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 증식성 질환은 암 (예를 들어, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 유방암, 난소 암종, 뇌암, 폐암, 간암, 소세포 폐암, 흑색종, 방광암, 결장암, 식도암, 골암, 신경모세포종, 난소암종암, 췌장암, 전립선암, 고환암 상피육종, 연조직 육종, 다발성 골수종), 양성 이상증식, 혈관신생, 염증성 질환, 자가염증성 질환 또는 자가면역 질환이다.
본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 결정 형태 또는 용매화물, 및 약학 조성물은 국소 또는 전신으로, 예를 들어, 직장 또는 경구 투여와 같은 경장 투여, 또는 포유동물 (특히 인간을 지칭함)에 대한 비경구 투여될 수 있다. 직장 투여를 위한 조합의 예는 좌약을 포함하며, 예를 들어, 코코아 버터, 합성 글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 비자극성 부형제를 함유할 수 있으며, 이는 실온에서 고체이지만 직장강에서 용융 및/또는 용해되어 약물을 방출한다. 본 발명의 화합물은 또한 비경구적으로, 예를 들어, 흡입, 주사 또는 주입에 의해, 예를 들어 정맥 내, 동맥 내, 뼈내, 근육 내, 뇌 내, 심실 외, 윤활막 내, 흉골 내, 척추강 내, 초점 내, 두개 내, 종양 내, 피부 내, 및 피하 주사 또는 주입으로 투여될 수 있다.
활성 성분의 치료적 유효량은 본원에서 정의되며 포유동물 종, 체중, 연령, 개별 상태, 개별 약동학 파라미터, 치료할 질환 및 투여 방식에 따라 달라진다. 경구 투여와 같은 장내 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 광범위한 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명에 기재된 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 약학 조성물의 유효량은 통상적인 실험에 의해 용이하게 결정할 수 있으며, 가장 효과적이고 편리한 투여 경로 및 가장 적절한 제제는 또한 통상적인 실험에 의해 결정된다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명에서 사용되는 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다:
당업자는 본 기술 분야에서 사용되는 관습에 따라, 본 발명에 기재된 기의 구조식에서 사용된 ""는 해당 기가 부위에 의해 화합물 내의 다른 단편 및 기에 부착되는 것을 의미한다.
별표가 붙은 탄소 원자는 S 배열 또는 R 배열의 키랄 탄소 원자를 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명의 화합물로부터 제조된 염 및 비교적 무독성이고 약학적으로 허용 가능한 산 또는 알칼리를 지칭한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성인 작용기를 함유하는 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 약학적으로 허용 가능한 알칼리를 화합물의 중성 형태와 접촉시켜 알칼리 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 알칼리 부가 염은 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 알루미늄염, 마그네슘염, 아연염, 비스무트염, 암모늄염, 및 디에탄올아민염을 포함하지만, 이제 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물이 비교적 알칼리성인 작용기를 함유하는 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 약학적으로 허용 가능한 산을 화합물의 중성 형태와 접촉시켜 산 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산은 무기산, 무기산 또는 유기산을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성이고 상대적으로 알칼리성인 작용기를 함유하는 경우, 화합물은 알칼리 부가 염 또는 산 부가로 전환될 수 있다. 구체적으로, Berge 등, "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977) 또는 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl 및 Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002)를 참조한다.
용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 화학량론적 또는 비화학량론적 용매와 조합하여 형성되는 물질을 지칭한다. 용매화물의 용매 분자는 정렬되거나 정렬되지 않은 배열 방식으로 존재할 수 있다. 용매는 물, 메탄올 및 에탄올을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
입체이성질체가 존재하는 경우, 용어 "화합물," "약학적으로 허용 가능한 염," "용매화물," 및 "약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물"은 단일 입체이성체 또는 이들의 혼합물 (예를 들어, 라세미체)로 존재할 수 있다. 용어 "입체이성질체"는 시스-트랜스-이성질체 또는 광학 이성질체를 지칭한다. 이러한 입체이성질체는 비대칭 합성법 또는 키랄 분리법 (박층 크로마토그래피, 회전 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피, 가스 크로마토그래피 및 고압 액체 크로마토그래피를 포함하지만 이에 제한되지 않음)을 사용하여 분리, 정제 및 풍부화될 수 있으며 다른 키랄 화합물과 결합 (화학 결합을 포함) 또는 염화 (물리 결합을 포함)하여 키랄 분해를 수행하여 얻어질 수 있다. 용어 "단일 입체이성질체"는 본 발명의 화합물의 하나의 입체이성질체의 질량 함량이 화합물의 모든 입체이성질체에 대해 95% 이상인 것을 지칭한다.
호변 이성체가 존재하는 경우, 용어 "화합물," "약학적으로 허용 가능한 염," "용매화물," 및 "약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물"은 단일 호변 이성체 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있으며, 바람직하게는, 주로 상대적으로 안정한 호변 이성질체로 존재한다.
용어 "화합물," "약학적으로 허용 가능한 염," "용매화물," 및 "약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물"에서 원자는 천연 존재비 또는 비천연 존재비의 형태로 존재할 수 있다. 수소 원자를 예로 들자면, 자연 존재비 형태는 프로튬 함량이 약 99.985%이고 중수소 함량이 약 0.015%임을 가리키며; 비천연 존재비의 형태는 중수소 함량이 약 95%임을 지칭한다. 즉, 용어 "화합물," "약학적으로 허용 가능한 염," "용매화물," 및 "약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물"에서 하나 이상의 원자가 비천연 존재비의 형태로 존재할 수 있다.
임의 변수 (예를 들어 Ra-1)가 화합물의 정의에 여러 번 나타날 때, 변수의 각 위치의 정의는 다른 위치의 정의와 관계가 없으며 그 의미는 서로 독립적이고 서로에게 영향을 미치지 않는다. 따라서, 특정 그룹이 1, 2, 또는 3개의 Ra-1 기로 치환되는 경우, 즉 기는 최대 3개의 Ra-1로 치환될 수 있으며, 이 위치에서 Ra-1의 정의는 다른 위치에서 Ra-1의 정의와 무관하다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
용어 "더(more)"는 2, 3, 4, 또는 5, 바람직하게는 2 또는 3을 지칭한다.
용어 "알킬"은 특정 수의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬을 지칭한다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-아밀, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 및 이들의 유사한 알킬을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 탄소 및 수소 원자로 구성된 포화 단환, 다환 또는 가교된 탄소환 치환체를 지칭하며, 임의의 적합한 탄소 원자를 통한 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있고; 다환식일 때, 평행 고리 부착 또는 나선형 고리 부착 (즉, 탄소 원자 상의 2개의 제미날 수소가 알킬렌으로 치환됨)의 융합된 고리 시스템 또는 나선형 고리 시스템일 수 있다. 시클로알킬 치환체는 임의의 적합한 탄소 원자를 통해 중심 분자에 부착될 수 있다. 일부 예에서, 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 고리는 C3-C8 시클로알킬을 나타낼 수 있다. 일부 예에서, C3-C6 시클로알킬은 시클로프로필 (C3), 시클로부틸 (C4), 시클로펜틸 (C5), 디시클로[1.1.1]펜탄, 및 시클로헥실 (C6)을 포함한다.
용어 "이종고리 알킬"은 단환, 다환 또는 내향고리 조건을 포함하는 이종원자를 함유하는 포화된 고리기를 지칭하고; 다환식일 때, 융합 고리 시스템 또는 평행 고리 부착 또는 나선형 고리 부착의 나선 고리 시스템일 수 있다. 바람직하게는, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리형 이종원자를 함유하는 4-12원 포화 고리기이다. 예시적인 4원 이종고리기는 아제티디닐, 에폭시프로필, 티아사이클로부타닐, 또는 그의 이성질체 및 입체이성질체를 포함하지만, 이에 제한되지 않고; 예시적인 5원 이종고리기는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 디옥솔라닐, 옥시티오푸라닐, 디티오푸라닐, 또는 그의 이성질체 및 입체이성질체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 6원 이종고리기는 피페리딜, 테트라하이드로피라닐, 티오사이클로펜틸, 모르폴리닐, 티오모폴리닐, 디티아닐, 디옥사닐, 피페라지닐, 트리아지나닐, 또는 이의 이성질체 및 입체이성질체를 포함하지만, 이에 제한되지 않고; 예시적인 7원 이종고리기는 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제파닐, 디아제파닐, 또는 이들의 이성질체 및 입체이성질체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 이종원자를 함유하는 방향족 그룹, 바람직하게는, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 방향족 5-6원 단일 고리 또는 9-10원 이중 고리를 지칭하며; 이환형인 경우, 적어도 하나의 고리는 방향족성을 가지며, 예를 들어, 푸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 디아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조이소아졸릴, 퀴놀릴 및 이소퀴놀릴이다.
용어 "약제학적 보조제"는 의약품 제조 및 처방조제에 사용되는 부형제 및 첨가제를 지칭하며, 활성 성분을 제외한 제제에 함유된 모든 물질을 포함한다. 중화인민공화국 약전 (2015년판), 제4권 또는 의약품 부형제 핸드북 (Raymond C Rowe, 2009년 6판) 참조.
용어 "치료"는 치료 요법을 지칭한다. 특정 상태와 관련하여, 치료는 다음을 의미한다: (1) 질환 또는 병태의 하나 이상의 생물학적 징후 완화, (2) (a) 병태를 유발하거나 초래하는 생물학적 캐스케이드의 하나 이상의 지점 또는 (b) 병태의 하나 이상의 생물학적 징후를 간섭, (3) 병태와 관련된 하나 이상의 증상, 효과 또는 부작용, 또는 병태 또는 이의 치료와 관련된 하나 이상의 증상, 효과 또는 부작용의 개선, 또는 (4) 병태의 진행 또는 병태의 하나 이상의 생물학적 징후를 늦추는 것.
용어 "예방"은 질환 또는 장애가 발생하거나 발병할 위험이 감소됨을 지칭한다.
용어 "치료적 유효량"은 환자에게 투여될 때 본원에 기술된 질환 또는 병태를 효과적으로 치료하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. "치료적 유효량"은 화합물, 이의 상태 및 중증도, 치료할 환자의 연령에 따라 다르지만, 당업자에 의해 요구되는 바에 따라 조정될 수 있다.
용어 "환자"는 본 발명의 실시예에 따른 화합물 또는 조성물의 투여를 받았거나 받은 임의의 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다. 용어 "포유류"는 모든 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 랫트, 토끼, 기니피그, 원숭이 및 인간, 가장 바람직하게는 인간을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
당업계의 상식을 침해하지 않는 범위 내에서 상기 바람직한 조건을 자유롭게 조합하여 본 발명의 예시적인 실시예를 얻을 수 있다.
본 발명에 사용된 모든 시약 및 원료는 상업적으로 입수 가능하다.
본 발명은 긍정적인 진행 효과가 있다: 본 발명은 방향족 이종고리 화합물을 제공하고, 방향족 이종고리 화합물은 새로운 구조, 우수한 CDK7 억제 활성, 및 우수한 선택성을 갖는다.
구현예의 상세한 설명
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명되지만 실시예의 범위로 제한되지 않는다. 하기 실시예에서 특정 조건이 없는 실험 방법은 통상적인 방법 및 조건 또는 상업적 규격에 따라 선택한다.
중간체 A의 제조: (3S)-3-(2-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-옥사이드
중간체 A
단계 1: (3S)-3-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-tert-부틸 포르메이트
화합물 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸 피리미딘 (2.00 g, 9.22 mmol)을 테트라히드로푸란 (2 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (1400 uL, 10.07 mmol)을 첨가했다. 질소 보호 하에, 테트라히드로푸란 중 염화아연 용액 (2 M, 10 mL, 20.00 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 반응시켰다. 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 화합물 3-아미노 피페리딘-1-tert-부틸 포르메이트 (2 mL, 10.49 mmol) 용액을 상기 반응계에 첨가했다. 첨가 후, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 계속 반응시켰다. 주점이 생성된 (Rf = 0.38, 표적 화합물) 박층 크로마토그래피 플레이트를 모니터링하고 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르의 부피 비는 1/3임); 한편, 작은 신점이 생성되고 (Rf = 0.44, 이성질체), 원료 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸 피리미딘 (Rf = 0.66)의 일부가 남았다. 반응 액체를 농축했다. 수득 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르의 구배는 0 내지 11.5%였음)로 정제하여 백색 고체 화합물 (3S)-3-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-tert-부틸 포르메이트를 수득했다 (순도: 85%, 900 mg, 2.36 mmol, 수율: 26%). LCMS (ESI): [M-56+H]+ = 325.2;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.52-8.25 (m, 1H), 5.58 (br s, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.31(m, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.61 (m, 3H), 1.35 (br d, J = 12.3 Hz, 9H).
단계 2: 1-(벤젠술포닐)-3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (100.00 g, 507.54 mmol)을 테트라히드로푸란 (40 mL)에 용해시켰다. 나트륨 tert-부톡사이드 (58.50 g, 609.04 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 그런 다음, 벤젠 술포닐 클로라이드 (78 mL, 609.04 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 얼음물 (200 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (200 mL * 2)로 추출했다. 유기상을 합치고 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 여과액 농축을 수행하여 황색 고체 조 생성물 1-(벤젠술포닐)-3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (170.00 g)을 수득했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 337.2.
단계 3: 1-(벤젠술포닐)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-b]피리딘
화합물 1-(벤젠술포닐)-3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (170.00 g, 504.15 mmol), 비스피나콜 보로네이트 (192.00 g, 756.23 mmol), 및 포타슘 아세테이트 (98.95 g, 1.01 mol)를 1,4-디옥산 (1700 mL)에 분산시켰다. 질소 보호 하에, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐 (39.23 g, 50.42 mmol)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 농축을 수행하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르의 구배는 0 내지 10%임)로 정제하여 백색 고체 화합물 1-(벤젠술포닐)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-b]피리딘 (100.00 g, 260.23 mmol, 수율: 52%)을 수득했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 385.2.
단계 4: (S)-3-((4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트
질소 보호 하에, 테트라(트리페닐포스핀)팔라듐 (12.69 g, 10.98 mmol)을 1,4-디옥산 (1400 mL) 및 물 (280 mL) 중 화합물 1-(벤젠술포닐)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,3-b]피리딘 (46.00 g, 120.80 mmol), (3S)-3-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-tert-부틸 포르메이트 (42.20 g, 109.82 mmol), 및 탄산세슘 (71.56 g, 219.63 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응계를 100℃로 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 수성 수산화나트륨 (5 M, 66 mL, 330.00 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, pH를 희석된 HCl (1 M)로 3으로 조정하였다. 에틸 아세테이트 (200 mL * 2)로 추출하였다. 유기상을 합치고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 여과액 농축을 수행하여 황색 유상 액체 (S)-3-((4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트 (16.00 g, 34.60 mmol, 수율: 32%)를 수득했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 463.3.
단계 5: (3S)-3-(2-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-옥사이드 (중간체 A)
화합물 (S)-3-((4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트 (12.00 g, 25.95 mmol)를 디클로로메탄 (150 mL)에 용해시켰다. M-클로로퍼옥시벤조산 (순도: 85%, 6.32 g, 31.14 mmol)을 0℃에서 첨가했다. 반응액을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 액체를 농축했다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 테트라히드로푸란/석유 에테르의 구배는 0 내지 50%)로 정제하여 조 생성물을 수득했다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (C18, 아세토니트릴/물의 구배는 0 내지 37%)로 다시 정제하여 백색 고체 순수 생성물 (3S)-3-(2-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-옥사이드 (순도: 90%, 5.00 g, 9.41 mmol, 수율: 36%)를 수득했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 479.3.
중간체 B의 제조: 메틸(3S)-3-(2-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-클로로-1-카르복실레이트
중간체 B
단계 1: 메틸(3S)-3-(2-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-클로로-1-카르복실레이트 (중간체 B)
화합물 (3S)-3-(2-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-옥사이드 (1.00 g, 1.88 mmol)를 테트라히드로푸란 (12 mL)에 용해시켰다. 질소 보호 하에, 헥사메틸 디실라잔 (439 μL, 2.07 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (948 μL, 12.28 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반했다. 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL)을 첨가했다. 에틸 아세테이트 (15 mL * 3)로 추출했다. 합친 유기 상을 포화 염 용액 (20 mL)으로 세척했다. 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축을 수행했다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 테트라히드로푸란/석유 에테르의 구배는 0 내지 50%)로 정제하여 백색 고체 화합물 메틸(3S)-3-(2-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-클로로-1-카르복실레이트 (600 mg, 0.92 mmol, 수율: 48%)를 수득했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 555.2;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.71-8.56 (m, 1H), 8.51-8.32 (m, 1H), 8.25 (br s, 1H), 7.45-7.30 (m, 1H), 5.70-5.53 (m, 1H), 4.17 (s, 4H), 3.84-3.70 (m, 1H), 3.45 (br s, 3H), 2.00 (br s, 1H), 1.78 (br s, 1H), 1.55-1.32 (m, 11H).
중간체 C의 제조: (S)-3-메틸-4-(3-(2-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린
중간체 C
단계 1: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-옥사이드
화합물 1H-피롤[2,3-b]피리딘 (35.00 g, 296.61 mmol)을 THF (1.20 L)에 용해시켰다. M-클로로퍼옥시벤조산 (순도: 85%, 90.00 g, 443.31 mmol)을 첨가했다. 그런 다음, 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 시스템은 황색 현탁액이었다. 반응 기질을 농축하여 스피닝으로 용매의 절반을 제거하였다. 고체를 여과 제거하고 테트라히드로푸란 (50 mL)으로 세척했다. 고체를 진공 건조하여 백색 고체 조 생성물 (순도: 50%, 35.00 g)을 수득했다. 조 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 135.1.
단계 2: (S)-3-메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-옥사이드 (순도: 50%, 55.00 g, 205.07 mmol)를 아세토니트릴 (535 mL)에 용해시켰다. 디메틸 설페이트 (21 mL, 225.51 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 60℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰을 때, (3S)-3-메틸모르폴린 (103.68 g, 1.03 mol)을 첨가했다. 혼합물을 60℃로 가열하고 20시간 동안 교반하였다. 냉각 및 농축을 수행하였다. 잔류물을 액체 분리하고 디클로로메탄 (200 mL) 및 10% 탄산나트륨 수용액 (200 mL)으로 추출했다. 수상을 디클로로메탄 (200 mL * 2)으로 추출했다. 유기상을 합치고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 농축을 수행하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 테트라히드로푸란/석유 에테르의 구배는 0 내지 25%)로 정제하여 황색 고체 (S)-3-메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린 (8.64 g, 39.76 mmol, 수율: 19%)을 수득했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 218.1.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 3.1, 11.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 3H), 3.65 (dt, J = 3.0, 11.4 Hz, 1H), 3.22 (dt, J = 3.8, 12.3 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
단계 3: (S)-4-(3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-3-메틸모르폴린
화합물 (S)-3-메틸-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린 (8.34 g, 38.39 mmol)을 디메틸포름아미드 (40 mL)에 용해시켰다. 수산화칼륨 (5.37 g, 95.96 mmol)을 첨가했다. 디메틸포름아미드 (40 mL) 중 요오드 (9.75 g, 38.39 mmol) 용액을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반했다. 농축을 수행하였다. 물 (100 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 디클로로메탄 (100 mL * 3)으로 추출했다. 유기상을 합친 다음 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과 및 농축을 수행하여 조 화합물 (S)-4-(3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-3-메틸모르폴린 (14.70 g)을 수득했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 344.0.
단계 4: (S)-4-(3-요오도-1-벤젠술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-3-메틸모르폴린
화합물 (S)-4-(3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-3-메틸모르폴린 (14.70 g, 34.27 mmol)을 테트라히드로푸란 (150 mL)에 용해시켰다. 나트륨 tert-부톡사이드 (4.94 g, 51.40 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 벤젠 술포닐 클로라이드 (6.6 mL, 51.40 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반했다. 농축을 수행하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 테트라히드로푸란/석유 에테르의 구배는 0 내지 40%)로 정제하여 황색 고체 화합물 (S)-4-(3-요오도-1-벤젠술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-3-메틸모르폴린 (4.60 g. 9.52 mmol, 수율: 28%)을 수득했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 484.0.
단계 5: (S)-3-메틸-4-(3-(2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린
화합물 (S)-4-(3-요오도-1-벤젠술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-3-메틸모르폴린 (500 mg, 1.03 mmol) 및 4-클로로-2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (512 mg, 1.35 mmol)을 크실렌 (10 mL)에 용해시켰다. 질소 보호 하에, 테트라(트리페닐포스핀)팔라듐 (120 mg, 0.10 mmol) 및 헥사메틸디틴 (407 mg, 1.24 mmol)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 다음 140℃로 가열하여 12시간 동안 반응을 계속하였다. 반응 액체를 농축했다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르의 구배는 0 내지 50%)로 정제하여 황색 고체 화합물 (S)-3-메틸-4-(3-(2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린 (220 mg)을 수득했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 550.3
단계 6: (S)-3-메틸-4-(3-(2-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린
M-클로로퍼옥시벤조산 (순도: 85%, 650 mg, 3.20 mmol)을 0℃ 배치에서 (59 mL) 디클로로메탄 중 화합물 (S)-3-메틸-4-(3-(2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린 (800 mg, 1.46 mmol) 및 황산나트륨 (202 mg, 1.60 mmol)의 현탁액에 첨가했다. 수득된 반응계를 25℃에서 40분 동안 교반하였다. 여과를 수행하였다. 여액을 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 582.1.
중간체 D의 제조: 4-(3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린
중간체 D
단계 1: 4-(1H-피롤[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린
화합물 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-옥사이드 (순도: 50%, 35.00 g, 0.13 mol)을 아세토니트릴 (250 mL)에 용해시켰다. 디메틸 설페이트 (14 mL, 0.14 mol)를 첨가했다. 그런 다음, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 0℃로 냉각시켰다. 후속적으로, 모르폴린 (230 mL, 2.61 mol)을 첨가했다. 그런 다음, 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 시스템은 황색 용액이었다. 반응계를 냉각하고 농축하였다. 디클로로메탄 (300 mL) 및 10% 탄산나트륨 수용액 (200 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 유기상을 분리한 후, 수상을 디클로로메탄 (200 mL * 2)으로 추출했다. 합쳐진 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 스핀 건조하여 잔류물 80 g을 얻었다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (C18, 아세토니트릴/물의 구배는 0 내지 100%)로 정제하여 황색 고체 4-(1H-피롤[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린 (13.50 g, 66.44 mmol, 수율: 51%)를 수득했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 204.2.
단계 2: 4-(3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린
화합물 4-(1H-피롤[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린 (9.70 g, 47.74 mmol)을 디메틸포름아미드 (50 mL)에 용해시켰다. 수산화칼륨 (6.66 g, 118.72 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 0℃에서, 디메틸포름아미드 (50 mL) 중 요오드 원소 (12.10 g, 47.68 mmol)의 용액을 반응액에 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 물 (200 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (200 mL * 3)로 추출했다. 유기상을 합치고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과를 수행하였다. 여액을 스핀 건조하여 갈색 유상 조 생성물 4-(3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린 (11.80 g)을 수득했다. 조 생성물을 정제 없이 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 330.0.
단계 3: 4-(3-요오도-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린
화합물 4-(3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린 (14.50 g, 44.06 mmol)을 테트라히드로푸란 (145 mL)에 용해시켰다. 나트륨 tert-부톡사이드 (6.35 g, 66.08 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 벤젠 술포닐 클로라이드 (15.50 g, 87.76 mmol)를 0℃에서 첨가했다. 반응액을 20℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 그런 다음, 감압 농축하여 스피닝으로 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 테트라히드로푸란/석유 에테르의 구배는 0 내지 25%)로 정제하여 화합물 4-(3-요오도-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-6-일-)모르폴린 (12.70 g. 27.06 mmol, 수율: 61%)을 수득했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 470.0.
단계 4: 4-(3-(2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린
화합물 4-(3-요오도-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린 (5.50 g, 11.72 mmol) 및 화합물 4-클로로-2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (3.48 g, 15.24 mmol)을 크실렌 (100 mL)에 용해시켰다. 질소 분위기에서, 테트라(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.35 g, 1.17 mmol) 및 헥사메틸디틴 (3 mL, 15.24 mmol)을 첨가하였다. 질소 보호 하에, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 반응시킨 다음 140℃에서 14시간 동안 반응시켰다. 시스템은 검은색 현탁액이었다. 시스템을 감압하에 농축하여 갈색 고체를 얻었다. 갈색 고체를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르의 구배는 0 내지 30%)로 정제하여 화합물 4-(3-(2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린 (4.10 g, 6.12 mmol, 수율: 52%)을 수득했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 536.1.
단계 5: 4-(6-모르폴리닐-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-올 염산염
화합물 4-(3-(2-(메틸티오)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린 (8.00 g, 14.94 mmol)을 빙초산 (100 mL) 및 물 (50 mL)의 혼합액에 용해시켰다. 진한 염산 (50 mL)을 실온에서 얻어진 반응액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 액체를 농축했다. 에틸 아세테이트 (40 mL)를 얻어진 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 진공 건조하여 조 화합물 4-(6-모르폴리닐-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-올 염산염 (6.80 g)을 얻었다. 화합물을 다음 단계에서 반응에 직접 사용하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 366.1.
단계 6: 4-(3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린
화합물 4-(6-모르폴리닐-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-올 염산염 (2.20 g, 6.02 mmol)을 옥시염화인(40 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 액체를 농축했다. 수득 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르의 구배는 0 내지 90%)로 정제하여 황색 고체 화합물 4-(3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린 (1.40 g, 2.92 mmol, 2단계 수율: 48%)을 얻었다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 384.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.00 (s, 1H), 8.58 - 8.42 (m, 1H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.99 - 6.81 (m, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 4H), 3.57 - 3.40 (m, 4H).
중간체 E의 제조: (3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥사이드
중간체 E
단계 1: (1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥사이드
화합물 7-브로모-1H-인돌 (2.00 g, 10.20 mmol) 및 디메틸포스핀 옥사이드 (2.39 g, 30.60 mmol)를 1,4-디옥산 (50 mL)에 용해시켰다. 질소 보호 하에, 트리에틸아민 (7 mL, 51.00 mmol) 및 [9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐][2-아미노-1,1-디페닐]팔라듐(II) 메탄술포네이트 디클로로메탄 부가물 (20 mg, 0.02 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 반응계를 100℃로 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응계를 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여액을 농축하였다. 수득 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 테트라히드로푸란/석유 에테르의 구배는 0 내지 100%)로 정제하여 황색 고체 화합물 (1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥사이드 (220 mg, 1.08 mmol, 수율: 11%)을 수득했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 194.1.
단계 2: (3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥사이드
화합물 (1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥사이드 (220 mg, 1.08 mmol) 및 화합물 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (220 uL, 1.63 mmol)을 헥사플루오로이소프로판올 (10 mL)에 용해시켰다. 트리플루오로메탄술폰산 (106 uL, 1.20 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응계를 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 실온으로 냉각하고 포화 중탄산나트륨 수용액 (20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (15 mL * 2)로 추출했다. 유기상을 합치고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과 및 여과액 농축을 수행하였다. 잔류물을 분취 실리카 겔 플레이트 (석유 에테르/테트라히드로푸란의 부피 비는 1:2)로 정제하여 황색 유상 화합물 (3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-7-일)디메틸포스핀 옥사이드 (200 mg, 0.38 mmol, 수율: 34%)를 수득했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 374.0.
중간체 F의 제조: 다음 중간체 F (7-브로모-3-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-니트릴)을 특허 WO2020093011A1의 실시예 4에서와 동일한 방법을 사용하여 제조하였다.
중간체 F
화합물 중간체 F (9.21 g, 연한 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 401.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.00 (br s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
중간체 G의 제조: 3-(2-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-6-포르모니트릴
중간체 G
단계 1: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-포르모니트릴
6-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (4.00 g, 20.30 mmol), 아연 분말 (133 mg, 2.03 mmol), 시안화아연 (1.67 g, 14.21 mmol), 및 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐 및 디클로로메탄 혼합물 (829 mg, 1.02 mmol)을 디메틸포름아미드 (10 mL)에서 탈기시키고 질소로 3회 퍼지하였다. 그런 다음, 혼합물을 140℃에서 질소 보호 하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고 포화 중탄산나트륨 수용액 (100 mL) 및 포화 염 용액 (100 mL * 2)으로 차례로 세척하였다. 반응 혼합물을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 스핀 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르의 구배는 10% 내지 33%)로 정제하여 백색 고체 화합물 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-포르모니트릴 (순도: 85%, 1.50 g, 8.91 mmol, 수율: 44%)을 수득했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 144.2.
단계 2: 3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-포르모니트릴
디메틸포름아미드 (150 mL) 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-포르모니트릴 (순도: 85%, 26.00 g, 154.44 mmol) 및 수산화칼륨 (22.93 g, 408.66 mmol) 용액을 0℃로 냉각시켰다. 그런 다음, 디메틸포름아미드 (150 mL) 중 요오드 원소 (41.49 g, 163.46 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 흡인 여과하였다. 여액을 스핀 건조시켰다. 얻어진 조 생성물을 물 (100 mL * 3)로 3회 세척하고 진공 건조하여 조 화합물 3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-포르모니트릴 (53.00 g)을 수득했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 270.0.
단계 3: 3-요오도-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-포르모니트릴
테트라히드로푸란 중 3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-포르모니트릴 (50.00 g, 148.68 mmol) 용액 (2.50 L)을 0℃로 냉각한 후, 수소화나트륨 (순도: 60%, 10.71 g, 267.63 mmol)을 질소 보호 하에 첨가했다. 그런 다음 벤젠 술포닐 클로라이드 (28 mL, 223.01 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 아세트산 (20 mL) 및 물 (200 mL)을 0℃에서 첨가하여 켄칭하였다. 용액으로부터 테트라히드로푸란을 제거하기 위해 회전 증발을 수행하였다. 침전된 고체를 여과하고 진공 건조하여 조 생성물을 수득했다. 조 생성물을 메틸 tert-부틸 에테르 (100 mL)로 펄프화하고 여과하여 백색 고체 화합물 3-요오도-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-포르모니트릴 (45.00 g, 110.04 mmol, 수율: 63%)을 수득했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 410.0.
단계 4: 3-(2-메틸티오-5-트리플루오로메틸 피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-포르모니트릴
질소 보호 하에, 테트라(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.27 g, 1.10 mmol)을 크실렌 (100 mL) 중 3-요오도-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-포르모니트릴 (5.00 g, 11.00 mmol), 4-클로로-2-메틸티오-5-트리플루오로메틸 피리미딘 (3.27 g, 14.30 mmol), 및 헥사메틸디틴 (4.72 g, 14.30 mmol) 용액에 첨가하였다. 질소 보호 하에, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 다음 140℃로 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 스핀 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 테트라히드로푸란/석유 에테르의 구배는 5% 내지 10%) 로 정제하여 황색 고체 화합물 3-(2-메틸티오-5-트리플루오로메틸 피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-포르모니트릴 (3.10 g, 6.52 mmol, 수율: 59%)을 수득했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 476.2.
단계 5: 3-(2-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-6-포르모니트릴
화합물 3-(2-메틸티오-5-트리플루오로메틸 피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-포르모니트릴 (200 mg, 0.42 mmol) 을 디클로로메탄 (4 mL)에 용해시켰다. M-클로로퍼옥시벤조산 (순도: 80%, 181 mg, 0.84 mmol) 및 황산나트륨 (50 mg, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 반응계를 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 아황산나트륨 용액 (1 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액 (5 mL)을 반응액에 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (10 mL * 3)로 추출했다. 유기상을 합치고 농축하여 황색 유상 조 화합물 3-(2-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-6-포르모니트릴 (230 mg)을 수득했다. 조 생성물을 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 508.0.
중간체 H의 제조: 3,5-디메틸-4-(3-(2-메틸술포닐-5-트리플루오로메틸 피리미딘-4-일)-1-벤젠술포닐-1H-피롤[2,3-b]피리딘-6-일)이속사졸
중간체 H
중간체 H를 특허 WO2019143719의 실시예 11과 동일한 합성 방법을 이용하여 제조하였다.
중간체 J의 제조: Tert-부틸(S)-3-((4-(6-클로로-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
중간체 J
단계 1: 6-클로로-3-요오도-1H-피롤[2,3-b]피리딘
디메틸포름아미드 (50 mL) 중 화합물 6-클로로-1H-피롤[2,3-b]피리딘 (5.00 g, 32.77 mmol) 및 수산화칼륨 (5.52 g, 98.31 mmol) 용액을 0℃로 냉각시켰다. 그런 다음, 디메틸포름아미드 (50 mL) 중 요오드 원소 (8.32 g, 32.77 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 10% 아황산나트륨 수용액 (100 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL * 3)로 추출하고 스핀 건조시켰다. 조 생성물을 물 (20 mL * 3)로 세척하고 여과하였다. 얻어진 고체를 진공 건조하여 황색 고체 화합물 6-클로로-3-요오도-1H-피롤[2,3-b]피리딘 (7.30 g, 23.60 mmol, 수율: 72%)을 수득했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 278.9;
단계 2: 6-클로로-3-요오도-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘
나트륨 tert-부톡사이드 (0.98 g, 10.23 mmol)를 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 화합물 6-클로로-3-요오도-1H-피롤[2,3-b]피리딘 (2.00 g, 6.82 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음 반응액을 0℃로 냉각하였다. 벤젠 술포닐 클로라이드 (1.81 g, 10.23 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용액으로부터 테트라히드로푸란을 제거하기 위해 회전 증발을 수행하였다. 물 (20 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 고체를 여과하여 조 생성물을 수득했다. 조 생성물을 메틸 tert-부틸 에테르 (10 mL)로 펄프화하고 여과하여 백색 고체 화합물 6-클로로-3-요오도-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘 (2.55 g, 5.71 mmol, 수율: 85%)를 수득했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 418.9;
단계 3: tert-부틸(S)-3-((4-(6-클로로-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
질소 보호 하에, 테트라(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.28 g, 0.24 mmol)을 크실렌 (10 mL) 중 화합물 6-클로로-3-요오도-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘 (1.00 g, 2.39 mmol), tert-부틸(S)-3-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.18 g, 3.11 mmol), 및 헥사메틸디틴 (1.02 g, 3.11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 질소 보호 하에, 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 140℃로 가열하고 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 스핀 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르의 구배는 0 내지 25%)로 정제하여 황색 고체 화합물 tert-부틸(S)-3-((4-(6-클로로-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.53 g, 0.74 mmol, 수율: 31%)를 수득했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 637.3.
실시예 1. (S)-4-(6-모르폴리닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 1)
단계 1: tert-부틸(S)-3-((4-(6-모르폴리닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
(3S)-3-(2-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-옥사이드 (150 mg, 0.31 mmol) 을 아세토니트릴 (400 uL)에 용해시켰다. 디메틸 설페이트 (33 uL, 0.34 mmol)를 첨가했다. 반응액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응액을 0℃로 냉각시켰다. 후속적으로, 모르폴린 (441 uL, 5.02 mmol)를 첨가했다. 그런 다음, 반응액을 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 동일한 반응액을 2개 배치로 실온까지 냉각 및 농축하여 갈색 유상 조 생성물 tert-부틸(S)-3-((4-(6-모르폴리닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg)을 수득했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 548.3
단계 2: (S)-4-(6-모르폴리닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
화합물 tert-부틸(S)-3-((4-(6-모르폴리닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (순도: 55%, 300 mg, 0.30 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (895 ul, 12.05 mmol)을 첨가했다. 그런 다음, 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 적색 고체 (S)-4-(6-모르폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (53.11 mg, 0.12 mmol, 수율: 40%)을 수득했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 448.3;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.60-8.47 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 6.79 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.91-3.76 (m, 5H), 3.62-3.49 (m, 5H), 3.12-2.91 (m, 2H), 2.27-2.02 (m, 2H), 1.95-1.69 (m, 2H).
(3S)-3-(2-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-7-옥사이드 (중간체 A) 적합한 아민 화합물과 반응시켜 화합물 1을 합성하는 것과 동일한 합성 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조한다:
실시예 2. 4-(6-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-((S)-피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 2)
화합물 2 (53.11 mg, 적색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 460.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.66-8.41 (m, 2H) 7.66 (s, 1H) 6.53 (br s, 1H) 4.73 (s, 1H) 4.10 (br s, 1H) 3.83 - 3.95 (m, 2H) 3.55 - 3.69 (m, 1H) 3.55 - 3.69 (m, 1H) 3.42 (br d, J = 9.78 Hz, 1H) 3.25 (br d, J = 11.98 Hz, 1H) 2.92 - 3.04 (m, 1H) 2.55 - 2.71 (m, 2H) 1.95 - 2.23 (m, 3H) 1.75 - 1.88 (m, 1H) 1.51 - 1.72 (m, 2H)
실시예 3. (S)-1-(3-(2-(피페리딘-3-일 아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)피페리딘-4-올 (화합물 3)
화합물 3 (56.76 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 462.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ ppm 8.54-8.30 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 6.74 (br s, 1H), 4.12-4.01 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.16 (br d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.06 (br t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.87 (br d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.61-2.45 (m, 2H), 2.12-1.95 (m, 1H), 1.88 (br dd, J = 12.5, 3.1Hz, 2H), 1.77-1.64 (m, 1H), 1.62-1.40 (m, 4H)
실시예 4. (S)-1-(3-(2-(피페리딘-3-일 아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)피페리딘-4-일)메탄올 (화합물 4)
화합물 4 (55.55 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 476.3.
1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ ppm 8.68-8.37 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 6.82 (br s, 1H), 4.39 (br d, J = 12.6 Hz, 2H), 4.24-3.94 (m, 1H), 3.46 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.25 (br d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.01-2.81 (m, 3H), 2.68-2.51 (m, 2H), 2.24-2.00 (m, 1H), 1.88-1.50 (m, 6H), 1.32 (qd, J = 12.3, 3.9 Hz, 2H)
실시예 5. N-((S)-피페리딘-3-일)-4-(6-(테트라히드로-1H-푸란[3,4-c]피롤-5(3H)-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 5)
화합물 5 (19.05 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 474.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ ppm 8.51-8.29 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 6.45 (br s, 1H), 3.90 (m, 3H), 3.63-3.52 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.86 (br d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.60-2.42 (m, 2H), 2.16-1.95 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.62-1.40 (m, 2H).
실시예 6. 3-메틸-1-(3-(2-(((S)-피페리딘-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)피롤리딘-3-올 (화합물 6)
화합물 6 (56.83 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 462.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ ppm 8.63-8.32 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 6.46 (br s, 1H), 4.11 (br s, 1H), 3.74-3.63 (m, 2H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.98 (br s, 1H), 2.70-2.54 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 3H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.70-1.54 (m, 2H), 1.49 (s, 3H).
실시예 7. 4-(6-(2-옥사-7-아자스피로[4.5]데칸-7-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-((S)-피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 7)
화합물 7 (16.15 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 502.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.64-8.43 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 6.90-6.74 (m, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.99 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.65 (br s, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.53-3.42 (m, 3H), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.20-2.06 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.75-1.66 (m, 5H), 1.62 (m, 1H).
실시예 8. (S)-4-(6-(2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 8)
화합물 8 (9.35 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 474.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.54 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 6.47 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.76-4.73 (m, 2H), 4.72-4.68 (m, 2H), 4.32 (br s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.58-3.47 (m, 3H), 3.27 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.04-2.91 (m, 2H), 2.36 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.26-2.14 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.75 (br d, J = 10.5 Hz, 1H).
실시예 9. (S)-4-(6-(2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 9)
화합물 9 (23.92 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 502.3.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.65-8.43 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 6.89-6.76 (m, 1H), 4.18-4.00 (m, 1H), 3.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.61-3.54 (m, 2H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.97 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.68-2.55 (m, 2H), 2.23-2.05 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 3H), 1.72 (br t, J = 5.4 Hz, 4H), 1.67-1.57 (m, 2H).
실시예 10. (S)-4-(6-(9-옥사-2-아자스피로[5.5]운데칸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 10)
화합물 10 (10.64 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 516.3.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.49 (br s, 2H), 7.66 (s, 1H), 6.84-6.73 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.83-3.56 (m, 9H), 3.05 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.77-1.69 (m, 3H), 1.65-1.55 (m, 5H), 1.51 (m, 2H).
실시예 11. (S)-4-(6-(6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 11)
화합물 11 (19.51 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 474.3.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.55 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 6.37 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.34 (br s, 1H), 4.03 (s, 4H), 3.93 (s, 2H), 3.89 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.61-3.36 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 1H), 3.09-2.92 (m, 2H), 2.24 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.18 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.82-1.69 (m, 1H).
실시예 12. (3S,4S)-3-메틸-8-(3-(2-(((S)-피페리딘-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-6-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 (화합물 12)
화합물 12 (14.98 mg, 갈색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 531.3.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.54 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 6.82 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.41-4.25 (m, 2H), 4.23-4.06 (m, 2H), 3.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.49-3.63 (m, 1H), 3.26-3.32 (m, 2H), 2.95-3.23 (m, 4H), 2.15-2.26 (m, 1H), 2.03-2.13 (m, 1H), 1.68-1.92 (m, 6H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 13. 4-(6-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-((S)-피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 13)
화합물 13 (17.77 mg, 흑색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 460.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.54 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 6.50 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 3.94-3.87 (m, 2H), 3.62 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.54 (br d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.46-3.35 (m, 1H), 3.33-3.25 (m, 2H), 3.10-2.93 (m, 2H), 2.27-2.14 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 1H).
실시예 14. (S)-4-(6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 14)
화합물 14 (27.03 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 460.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ ppm 8.64-8.39 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 6.39 (br s, 1H), 4.88-4.84 (m, 4H), 4.22 (s, 4H), 4.06 (m, 1H), 3.27-3.23 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.69-2.55 (m, 2H), 2.13 (br s, 1H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.71-1.52 (m, 2H).
실시예 15. (S)-4-(6-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 15)
화합물 15 (43.52 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 488.3.
1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ ppm 8.51 (m, 2H), 7.69 (br s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 4.51 (br s, 4H), 4.22 (br s, 1H), 3.54 (br s, 4H), 3.40 (br s, 1H), 3.14 (br s, 1H), 2.83 (br s, 2H), 2.16 (br s, 2H), 1.96 (br s, 4H), 1.76 (br s, 2H).
실시예 16. (S)-4-(6-(1-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 16)
화합물 16 (3.52 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 488.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ ppm 8.57 (m, 2H), 7.71 (br s, 1H), 6.77 (br s, 1H), 4.20 (br s, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.28 (m, 4H), 2.19 (m, 1H),1.92 (m, 2H), 1.84-1.56 (m, 3H).
실시예 17. (S)-4-(6-(6-옥사-2-아자스피로[3.5]노난-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 17)
화합물 17 (27.05 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 488.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ ppm 8.68-8.38 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 6.38 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.80-3.72 (m, 4H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.15 (br s, 1H), 1.88-1.99 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.67 (m, 4H).
실시예 18. 4-(6-((S)-3-메틸모르폴리닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-((S)-피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 18)
화합물 18 (12.05 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 462.3.
1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ ppm 8.55 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 6.74 (br s, 1H), 4.47-4.23 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.92-3.76 (m, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.98 (br s, 2H), 2.30-2.00 (m, 2H), 1.92-1.68 (m, 2H), 1.24 (m, 3H)
실시예 19. 4-(6-((R)-3-메틸모르폴리닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-((S)-피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 19)
화합물 19 (3.69 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 462.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.55 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 6.74 (br s, 1H), 4.47-4.23 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.92-3.76 (m, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.30-2.00 (m, 2H), 1.92-1.68 (m, 2H), 1.25 (m, 3H)
실시예 20. (S)-1-(3-(2-(피페리딘-3-아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)피페리딘-4-니트릴 (화합물 20)
화합물 20 (22.21 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 471.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.57 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.09 (m, 3H), 1.95 (m, 3H), 1.64 (m, 2H)
실시예 21. (S)-3-메틸-1-(3-(2-(피페리딘-3-아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)아제티딘-3-포르모니트릴 (화합물 21)
화합물 21 (24.60 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 457.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.57 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.01 (m, 3H), 3.26 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.64 (m, 2H)
실시예 22. (S)-4-(6-(1,4-옥사제판-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 22)
화합물 22 (24.19 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 462.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.57 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.88 (m, 6H), 3.72 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.04 (m, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.64 (m, 2H)
실시예 23. (S)-4-메틸-1-(3-(2-(피페리딘-3-아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)피페리딘-4-올 (화합물 23)
화합물 23 (39.78 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 476.3.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.55 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.52 (m, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.68-1.87 (m, 6H), 1.28 (s, 3H)
실시예 24. (S)-4-(6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 24)
화합물 24 (8.06 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 503.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.55 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 4.77-4.67 (m, 4H), 4.36 (m, 1H), 3.66-3.56 (m, 7H), 3.04 (m, 2H), 2.53 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H)
실시예 25. (S)-4-(3-(2-(피페리딘-3-아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)티오모르폴린-1,1-디옥사이드 (화합물 25)
단계 1: tert-부틸(S)-3-((4-(6-티오모르폴리닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
(S)-3-(2-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-7-옥사이드 (300 mg, 0.627 mmol)를 아세토니트릴 (5 mL)에 용해시켰다. 디메틸 설페이트 (65 μL, 0.69 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 티오모르폴린 (951 μL, 10.03 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 20시간 동안 교반하였다. 농축을 수행하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르의 구배는 0 내지 85%)로 정제하여 황색 고체 tert-부틸(S)-3-((4-(6-티오모르폴리닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (170 mg, 0.30 mmol, 수율: 48%)를 수득했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 564.3.
단계 2: tert-부틸(S)-3-((4-(6-(1,1-디옥소티오모르폴리닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
화합물 tert-부틸(S)-3-((4-(6-티오모르폴리닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (160 mg, 0.28 mmol)를 디클로로메탄 (4 mL)에 용해시켰다. 칼륨 오스메이트 이수화물 (5 mg, 14 umol), 및 N-메틸모르폴린 옥사이드 (133 mg, 1.14 mmol)를 첨가했다. 반응액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액 (10 ml)을 첨가했다. 에틸 아세테이트 (5 mL * 3)로 추출을 수행하였다. 유기상을 합치고 농축하여 조 생성물 tert-부틸(S)-3-((4-(6-(1,1-디옥소티오모르폴리닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg)를 수득했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 596.2.
단계 3: (S)-4-(3-(2-(피페리딘-3-아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)티오모르폴린-1,1-디옥사이드
화합물 tert-부틸(S)-3-((4-(6-(1,1-디옥소티오모르폴리닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.17 mmol)를 디클로로메탄 (4 mL)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (1 mL, 13.46 mmol)을 첨가했다. 반응액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 농축을 수행하였다. 수산화암모늄 (1 mL)을 첨가했다. 농축을 다시 수행하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 회색 고체 (S)-4-(3-(2-(피페리딘-3-아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)티오모르폴린-1,1-디옥사이드 (41.54 mg, 84 umol, 수율: 50%)를 수득했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 496.2;
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ ppm 8.56 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 6.93 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.33 (br s, 1H), 4.23 (br s, 4H), 3.53 (br d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.31-3.22 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 4H), 3.04-2.92 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 1H).
실시예 26. N-((S)-6,6-디메틸피페리딘-3-일)-4-(6-((S)-3-메틸모르폴리닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 26)
단계 1: N-((S)-6,6-디메틸피페리딘-3-일)-4-(6-((S)-3-메틸모르폴리닐)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
화합물 (S)-6,6-디메틸피페리딘-3-아민 (순도: 55%, 1.56 g, 6.69 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (2 mL, 12.90 mmol)을 디클로로메탄 (13 mL) 중 화합물 (S)-3-메틸-4-(3-(2-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린 (750 mg, 1.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응계를 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 농축을 수행하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 황색 유상 N-((S)-6,6-디메틸피페리딘-3-일)-4-(6-((S)-3-메틸모르폴리닐)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (400 mg, 0.64 mmol, 수율: 49%)을 수득했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 630.3.
단계 2: N-((S)-6,6-디메틸피페리딘-3-일)-4-(6-((S)-3-메틸모르폴리닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
화합물 N-((S)-6,6-디메틸피페리딘-3-일)-4-(6-((S)-3-메틸모르폴리닐)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (750 mg, 0.89 mmol)을 1,4-디옥산 (5 mL)에 용해시켰다. 수성 수산화나트륨 (4 M, 1787 uL, 7.15 mmol)을 첨가했다. 첨가 후, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 냉각 후, 염산으로 pH를 7로 조정하였다. 농축을 수행하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 백색 고체 화합물 N-((S)-6,6-디메틸피페리딘-3-일)-4-(6-((S)-3-메틸모르폴리닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (35.91 mg, 73 umol, 수율: 8%)을 수득했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 490.3;
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.67-8.52 (m, 1H), 8.48 (br s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.80-6.70 (m, 1H), 4.41 (br d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.13-3.92 (m, 2H), 3.91-3.80 (m, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.31-3.22 (m, 1H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.89-2.75 (m, 1H), 2.11-1.93 (m, 1H), 1.84-1.64 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.19 (s, 3H).
실시예 27. (S)-4-(6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 27)
단계 1: tert-부틸(S)-3-((4-(6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
중간체 tert-부틸(S)-3-((4-(6-클로로-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.30 g, 0.60 mmol), 화합물 3,6-디히드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르 (0.19 g, 0.91 mmol), 및 탄산나트륨 수용액 (1 M, 1810 uL, 1.81 mmol)을 1,4-디옥산 (10.00 mL)에 용해시켰다. 질소 보호 하에, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐 (0.04 g, 0.06 mmol)을 첨가했다. 반응계를 100℃로 가열하여 12시간 동안 반응시켰다. 반응계를 실온으로 냉각시키고 농축하였다. 수득 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르의 구배는 0 내지 70%)로 정제하여 백색 고체 화합물 tert-부틸(S)-3-((4-(6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.22 g, 0.40 mmol, 수율: 67%)를 수득했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 545.2.
단계 2: (S)-4-(6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
화합물 tert-부틸(S)-3-((4-(6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (75 mg, 0.14 mmol) 을 디클로로메탄 (300 uL)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (0.09 mL, 1.38 mmol)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 12시간 동안 25℃에서 교반했다. 농축을 수행하였다. 수득 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 백색 고체 화합물 (S)-4-(6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (28.86 mg, 63 umol, 수율: 45%)을 수득했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 445.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.58 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.22 (s, 1H), 2.92 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 2.19 (s, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.93-1.64 (m, 2H).
실시예 28. (S)-N-(피페리딘-3-일)-4-(6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 포르메이트 (화합물 28)
단계 1: tert-부틸(S)-3-((4-(6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
Tert-부틸(S)-3-((4-(6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (70 mg, 0.13 mmol)를 메탄올 (5 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL)에 용해시켰다. 습식 팔라듐 탄소를 첨가하였다 (함량: 10%, 0.1 g). 반응액을 교반하여 25℃에서 12시간 동안 15 psi 수소에서 반응시켰다. 반응액을 여과 및 농축하여 갈색 유상 생성물 tert-부틸(S)-3-((4-(6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.11 mmol, 수율: 77%)를 수득했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 547.3.
단계 2: (S)-N-(피페리딘-3-일)-4-(6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
화합물 tert-부틸(S)-3-((4-(6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.11 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시켰다. 1,4-디옥산 용액 (4 M, 200 uL, 0.80 mmol)을 25℃에서 적가하였다. 적가 후, 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고 농축하였다. 수득 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 황색 고체 화합물 (S)-N-(피페리딘-3-일)-4-(6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (포르메이트, 24.98 mg, 51 umol, 수율: 46%)을 수득했고, 이는 황색 고체이다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 447.3.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.79-8.59 (m, 3H), 7.95 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 3H), 3.33 (m, 1H), 3.10-2.96 (m, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.10-1.78 (m, 7H).
동일한 클로로 중간체 tert-부틸(S)-3-((4-(6-클로로-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 다른 기질 (필요한 경우 더 환원됨)과 커플링하여 화합물 28을 합성하는 것과 동일한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 29. N-((S)-피페리딘-3-일)-4-(6-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 포르메이트 (화합물 29)
화합물 29 (12.13 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 433.1;
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.76-8.49 (m, 2H), 8.35 (br s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 4.14-3.64 (m, 6H), 3.36 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.34-2.21 (m, 2H), 1.77-1.57 (m, 2H), 1.56 (m, 2H).
화합물 29를 SFC로 분리하였다 (컬럼: Phenomenex-셀룰로오스-2 (250 mm * 30 mm, 10 um); 이동상: A상은 이산화탄소이고, B상은 0.1% 수산화암모늄/메탄올; B상은 30%로 유지; 유속: 60 밀리리터/분). 그런 다음, 2개의 성분을 각각 분취용 HPLC로 정제하여 포르메이트인 표적 화합물 107 및 화합물 108를 수득했다.
실시예 107. 화합물 29의 키랄 분해 후 출현 시간이 짧은 키랄 단량체 (화합물 107)
화합물 107 (7.11 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 432.9; SFC 분석 (컬럼: 셀룰로오스 2 (150 mm * 4.6 mm), 5 um; 이동상: A상은 이산화탄소이고, B상은 0.05% 디에틸아민/메탄올; 구배: B상은 5분 이내에 5%에서 40%로, 40% B상은 2.5분 동안 유지되고, 5% B상은 2.5분 동안 유지되며, 유속: 2.5 밀리리터/분): RT = 6.763분, de = 100%;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.77-8.35 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.41-7.20 (m, 1H), 7.11 (br s, 1H), 4.09 (br t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.01 (td, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 3.92-3.79 (m, 2H), 3.69-3.52 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 1H), 3.03 (br s, 1H), 2.80-2.63 (m, 2H), 2.39-2.26 (m, 1H), 2.25-2.14 (m, 1H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.95-1.77 (m, 1H), 1.73-1.46 (m, 2H).
실시예 108. 화합물 29의 키랄 분해 후 출현 시간이 긴 키랄 단량체 (화합물 108)
화합물 108 (7.43 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 432.9; SFC 분석 (컬럼: 셀룰로오스 2 (150 mm * 4.6 mm), 5 um; 이동상: A상은 이산화탄소이고, B상은 0.05% 디에틸아민/메탄올; 구배: B상은 5분 이내에 5%에서 40%로, 40% B상은 2.5분 동안 유지되고, 5% B상은 2.5분 동안 유지되며, 유속: 2.5 밀리리터/분): RT = 7.118분, de = 93.17%;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.75-8.33 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.39-7.18 (m, 1H), 7.10 (br s, 1H), 4.15-3.95 (m, 3H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.68-3.53 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.91 (br d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.64-2.50 (m, 2H), 2.39-2.26 (m, 1H), 2.20 (dq, J = 12.3, 7.8 Hz, 1H), 2.07 (dt, J = 15.1, 7.5 Hz, 1H), 1.75 (br d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.64-1.42 (m, 2H).
실시예 30. N-((S)-피페리딘-3-일)-4-(6-(테트라히드로피란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 포르메이트
화합물 30 (12.19 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 447.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 12.32 (br s, 1H), 8.78-8.56 (m, 2H), 8.34 (br s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.06 (m, 3H), 3.20 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 1.91 (m, 3H), 1.61-1.54 (m, 7H)
실시예 31. 4-(6-(3-옥사바이시클로[4.1.0]헵탄-6-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-((S)-피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 포르메이트 (화합물 31)
화합물 31 (2.14 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 459.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.77-8.56 (m, 3H), 7.93 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.52-3.33 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.77-1.72 (m, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.05 (m, 1H).
실시예 32. 4-(6-(2-옥소-5-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-5-일)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-N-((S)-피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 32)
단계 1: tert-부틸(3S)-3-((4-(6-(2-옥소-5-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-5-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
질소 캐비넷에서, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (8 mg, 0.02 mmol)을 1,4-디옥산 (1500 uL) 중 화합물 tert-부틸(3S)-3-((4-(6-클로로-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.16 mmol), 화합물 2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (옥살산염, 99 mg, 0.31 mmol), 및 중탄산나트륨 (132 mg, 1.57 mmol)의 현탁액에 첨가했다. 반응액을 100℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하였다. 얻어진 모액을 1 mL로 농축하였다. 용액을 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 714.3.
단계 2: tert-부틸(3S)-3-((4-(6-(2-옥소-5-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-5-일)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
수성 수산화나트륨 (2 M, 420 uL, 0.84 mmol)을 1.4-디옥산 (1 mL) 중 상기 화합물 tert-부틸(3S)-3-((4-(6-(2-옥소-5-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-5-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 반응액을 100℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 반응액에 첨가했다. 그런 다음, 에틸 아세테이트 (10 mL * 2)로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 스핀 건조하여 조 생성물을 수득했다. 조 화합물을 분취용 실리카 겔 플레이트 (실리카 겔, 석유 에테르/테트라히드로푸란의 부피 비는 1:1이었음)로 분리하여 황색 유상 화합물 tert-부틸(3S)-3-((4-(6-(2-옥소-5-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-5-일)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (28 mg, 0.05 mmol, 2단계 수율: 31%)를 수득했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 574.3.
단계 3: 4-(6-(2-옥소-5-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-5-일)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-N-((S)-피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
화합물 tert-부틸(3S)-3-((4-(6-(2-옥소-5-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-5-일)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (28 mg, 0.05 mmol)를 디클로로메탄 (100 uL)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (36 uL, 0.49 mmol)을 첨가했다. 반응액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 후, 반응액을 직접 농축 및 건조하여 조 생성물을 수득했다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 황색 고체 화합물 4-(6-(2-옥소-5-아자바이시클로[2.2.2]옥탄-5-일)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-N-((S)-피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (4.52 mg, 9.6 umol, 수율: 16%)을 수득하였고, 이는 황색 고체이다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 474.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.75-8.50 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.18-4.13 (m, 3H), 3.90 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.21-2.02 (m, 5H), 1.84-1.75 (m, 3H).
동일한 클로로 중간체 tert-부틸(3S)-3-((4-(6-클로로-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 다른 기질과 커플링시켜 화합물 32를 합성하는 것과 동일한 방법을 사용하여 탈보호한 후 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 33. N-((S)-피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-4-(6-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)피리미딘-2-아민 (화합물 33)
화합물 33 (3.92 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 516.3.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.77-8.54 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.06-3.83 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.82-1.76 (m, 2H)
실시예 34. 4-(6-(6-옥소-3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-N-((S)-피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 34)
화합물 34 (2.05 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 460.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.75-8.50 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 4.83 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.90-3.72 (m, 4H), 3.55 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.21-2.04 (m, 3H), 1.89-1.75 (m, 3H).
실시예 43. (1R,4R,7R)-N-(4-(6-모르폴리닐-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-2-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-아민 포르메이트 (화합물 43)
화합물 43 (2.01 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 460.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.56 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 6.83 (m, 1H), 4.25-4.06 (m, 1H), 3.86 (m, 4H), 3.63-3.49 (m, 5H), 3.07 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.95-1.79 (m, 1H), 1.67 (m, 1H). 1.28 (m, 1H),
실시예 44. (S)-N-(4-(6-모르폴리닐-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)퀴닌-3-아민 포르메이트 (화합물 44)
화합물 44 (22.76 mg, 회색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 474.1.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.78-8.32 (m, 3H), 7.71 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.90-3.71 (m, 5H), 3.59-3.49 (m, 4H), 3.31 (s, 4H), 3.21 (m, 1H), 2.42 (s, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.89 (s, 1H).
실시예 60. (S)-N-(6,6-디메틸피페리딘-3-일)-4-(6-모르폴리닐-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 60)
화합물 60 (28.88 mg, 회색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 476.3;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.78-8.35 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.92-3.79 (m, 4H), 3.63-3.48 (m, 4H), 3.17-3.06 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.86-1.64 (m, 2H), 1.62-1.49 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.20 (s, 3H).
(S)-3-메틸-4-(3-(2-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린을 원료로 사용하여 해당 아민과 반응시켜 다음과 같은 화합물을 합성하였다:
실시예 69. 4-(6-((S)-3-메틸모르폴린)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-N-((3S,6S)-6-메틸피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 69)
화합물 69 (51.77 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 476.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.61-8.30 (m, 2H), 7.70 (br s, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.42-4.25 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 3H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.10 (m, 1H),1.69-1.66 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
실시예 70. (S)-N-(4-(6-((S)-3-메틸모르폴리닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-6-아민 포르메이트 (화합물 70)
화합물 70 (32.21 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 488.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.61-8.53 (m, 3H), 7.70 (br s, 1H), 6.74 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.03 (m, 1 H), 3.89-3.82 (m, 3H), 3.67-3.66 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.88-0.72 (m, 4H)
실시예 71. N-((S)-5,5-디플루오로피페리딘-3-일)-4-(6-((S)-3-메틸모르폴리닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 71)
화합물 71 (3.87 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 498.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.61-8.54 (m, 2H), 7.72 (br s, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 3H), 3.67-3.66 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 72. 4-(6-((S)-3-메틸모르폴리닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-N-((3S,5R)-5-메틸피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 72)
화합물 72 (7.67 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 476.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.61-8.50 (m, 2H), 7.70 (br s, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 3H) 3.67-3.66 (m, 1H) 3.46-3.21 (m, 3H), 3.11 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.24 (m, 3H), 1.00 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
실시예 73. N-((3S,5S)-5-플루오로피리딘-3-일)-4-(6-((S)-3-메틸모르폴리닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 73)
화합물 73 (21.65 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 480.2;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.61-8.50 (m, 2H), 7.72 (br s, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.89-3.82 (m, 3H), 3.67-3.66 (m, 1H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 1H), 1.96-1.72 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 74. N-((3S,5R)-5-플루오로피리딘-3-일)-4-(6-((S)-3-메틸모르폴리닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 74)
화합물 74 (4.56 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 480.2;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.61-8.50 (m, 2H), 7.71 (br s, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 3H), 3.67-3.66 (m, 1H), 3.26 (m, 3H), 3.17 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 75. 4-(5-플루오로-6-((S)-3-메틸모르폴리닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-N-((S)-피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 포르메이트 (화합물 75)
단계 1: tert-부틸(S)-3-((4-(5-플루오로-6-((S)-3-메틸모르폴리닐)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
아세토니트릴 (20 mL) 중 화합물 tert-부틸(S)-3-((4-(6-((S)-3-메틸모르폴리닐)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.50 g, 0.71 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각하였다. 그런 다음, 아세토니트릴 (5 mL) 중 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (0.76 g, 2.14 mmol)의 용액을 천천히 적가하였다. 온도는 -20℃ 이하로 제어되었다. 반응 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반했다. 그런 다음, 포화 아황산나트륨 수용액 (30 mL)을 -20℃에서 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL * 3)로 추출했다. 유기상을 포화 염 용액 (30 mL)으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 흡입 여과 및 스핀 건조를 수행하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트/석유 에테르의 구배는 0 내지 50%)로 정제하여 유성 갈색 화합물 tert-부틸(S)-3-((4-(5-플루오로-6-((S)-3-메틸모르폴리닐)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.08 mmol, 수율: 12%)를 수득했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 720.3.
단계 2: tert-부틸(S)-3-((4-(5-플루오로-6-((S)-3-메틸모르폴리닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
수성 수산화나트륨 (4 M, 0.21 mL, 0.83 mmol)을 1,4-디옥산 (3 mL) 중 화합물 tert-부틸(S)-3-((4-(5-플루오로-6-((S)-3-메틸모르폴리닐)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (75 mg, 0.10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 물 (3 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 mL * 3)로 추출했다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 흡인 여과 및 탈수하여 유성 갈색 조 화합물 tert-부틸(S)-3-((4-(5-플루오로-6-((S)-3-메틸모르폴리닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (60 mg)을 수득했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 580.3.
단계 3: 4-(5-플루오로-6-((S)-3-메틸모르폴리닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-N-((S)-피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
디클로로메탄 (2 mL) 중 화합물 tert-부틸(S)-3-((4-(5-플루오로-6-((S)-3-메틸모르폴리닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.10 mmol)의 용액을 0℃로 냉각했다. 디옥산 중 염화수소 용액 (4 M, 0.52 mL, 2.08 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 스핀 건조하고 분취용 HPLC로 정제하여 백색 고체 화합물 4-(5-플루오로-6-((S)-3-메틸모르폴리닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-N-((S)-피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (포르메이트, 11.68 mg, 22 umol, 수율: 22%)을 수득했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 480.2;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.76-8.32 (m, 3H), 7.85 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.09 (td, J = 3.2, 6.4 Hz, 1H), 4.01-3.87 (m, 2H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 3.3, 11.2 Hz, 1H), 3.56-3.40 (m, 3H), 3.25 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.04-2.86 (m, 2H), 2.20 (s, 1H), 2.05 (d, J = 14.3 Hz,1H), 1.94-1.65 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
실시예 101. (S)-N-(피페리딘-3-일)-4-(6-(피롤리딘-1-일)-1H-인돌-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 101, 특허 CN201780057760.8의 화합물 213)
특허 CN201780057760.8의 황색 고체 화합물 213 (116.75 mg)을 특허 CN201780057760.8의 실시예 49와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다; LC-MS: [M+H]+ = 431.2;
1H NMR: (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.47 (s, 1H), 8.16 (br s, 1H), 7.65 (bs, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 4.23 (br s, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.30-3.11 (m, 5H), 2.91-2.78 (m, 2H), 2.25-1.86 (m, 6H), 1.78-1.60 (m, 2H).
동일한 클로로 중간체 tert-부틸(S)-3-((4-(6-클로로-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 다른 기질과 커플링시켜 화합물 32를 합성하는 것과 동일한 방법을 사용하여 탈보호한 후 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 103. 4-(6-(3-옥소-6-아자바이시클로[3.1.1]헵탄-6-일)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-N-((S)-피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 포르메이트 (화합물 103)
화합물 103 (33.22 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 460.2;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.56 (s, 3H), 7.70 (br s, 1H), 6.50 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.51-4.28 (m, 5H), 3.79 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 3.55 (br d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.29 (br s, 1H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.82 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.26-2.03 (m, 2H), 1.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.92-1.69 (m, 2H).
실시예 104. 4-(6-((S)-3-에틸모르폴리닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-N-((S)-피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 포르메이트 (화합물 104)
화합물 104 (11.72 mg, 황색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 476.2;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.65-8.37 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 6.71 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.29 (br s, 1H), 4.15 (br s, 1H), 4.03-3.92 (m, 3H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.49 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.26 (dt, J = 3.8, 12.7 Hz, 2H), 2.93 (br t, J = 9.8 Hz, 2H), 2.19 (br s, 1H), 2.03 (br d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
동일한 클로로 중간체 tert-부틸(S)-3-((4-(6-클로로-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 다른 기질(필요한 경우 더 환원됨)과 커플링하여 화합물 27을 합성하는 것과 동일한 방법을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다:
실시예 105. (S)-4-(6-(2,5-디히드로피란-3-일)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 105) 및 (S)-4-(6-(4,5-디히드로피란-3-일)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 106)의 혼합물
화합물 105 및 화합물 106의 혼합물 (2.29 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 476.2;
화합물 105는 HPLC에서 60.7%를 차지했다. 화합물 106은 HPLC에서 38.2%를 차지했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.79-8.40 (m, 2H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.76-6.79 (m, 2H), 5.04 (br s, 1H), 4.81 (br s, 1H), 4.50 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.21-3.82 (m, 2H), 3.24 (br s, 1H), 3.12-2.99 (m, 2H), 2.83 (br d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.02-1.89 (m, 1H), 1.67 (br d, J = 4.2 Hz, 1H), 1.47 (br d, J = 8.5 Hz, 2H).
실시예 109. (S)-4-(6-(3,4-디히드로피란-6-일)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 109)
화합물 109 (5.20 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 445.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.78-11.84 (m, 1H), 8.64-8.51 (m, 1H), 8.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (br d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.80 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 17.7, 8.4 Hz, 1H), 6.00 (br s, 1H), 4.24-4.11 (m, 2H), 3.89 (br s, 1H), 3.07 (br t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.81 (br s, 1H), 2.47-2.39 (m, 2H), 2.29-2.18 (m, 2H), 2.03-1.77 (m, 3H), 1.71-1.59 (m, 1H), 1.45 (br s, 2H).
실시예 110. 4-(6-(3-메틸테트라히드로피란-4-일)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-N-((S)-피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 포르메이트 (화합물 110)
화합물 110 (6.08 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 461.2;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.90-8.40 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.08 (dd, J = 4.1, 11.4 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 4.4, 11.4 Hz, 1H), 3.65-3.43 (m, 2H), 3.29-3.16 (m, 2H), 2.95 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.66 (dt, J = 3.5, 11.4 Hz, 1H), 2.29-2.13 (m, 2H), 2.04 (dd, J = 4.4, 12.7 Hz, 2H), 1.78 (m, 3H), 0.67 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
실시예 111. N-((S)-피페리딘-3-일)-4-(6-(테트라히드로피란-2-일)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 111)
화합물 111 (21.20 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 447.2;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.96-8.62 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.64-4.46 (m, 1H), 4.29-3.98 (m, 2H), 3.72 (dt, J = 2.6, 11.5 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 3.4, 12.0 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.71-2.54 (m, 2H), 2.26-1.93 (m, 3H), 1.88-1.59 (m, 7H).
화합물 111을 SFC (컬럼: DAICEL 키랄셀 OJ (250 mm * 30 mm, 10 um); 이동상: A상은 이산화탄소이고, B상은 0.1% 수산화암모늄/에탄올; B상은 40%로 유지하고; 유속: 80 밀리리터/분)로 분리하여 표적 화합물 112 및 화합물 113을 수득했다.
실시예 112. 화합물 111의 키랄 분해 후 출현 시간이 짧은 키랄 단량체 (화합물 112)
화합물 112 (1.15 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 447.3; SFC 분석 (컬럼: 키랄셀 OJ-3 (100 mm * 4.6 mm), 3 um; 이동상: A상은 이산화탄소이고, B상은 0.05% 디에틸아민/에탄올; 구배: B상은 4분 이내에 5%에서 40%로, 40% B상은 0.5분 동안 유지되고, 5% B상은 1.5분 동안 유지되며, 유속: 2.8 밀리리터/분): RT = 3.598분, ee = 100%;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.96-8.62 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.64-4.46 (m, 1H), 4.29-3.98 (m, 2H), 3.72 (dt, J = 2.6, 11.5 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 3.4, 12.0 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.71-2.54 (m, 2H), 2.26-1.93 (m, 3H), 1.88-1.59 (m, 7H).
실시예 113. 화합물 111의 키랄 분해 후 출현 시간이 긴 키랄 단량체 (화합물 113)
화합물 113 (1.25 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 447.3; SFC 분석 (컬럼: 키랄셀 OJ-3 (100 mm * 4.6 mm), 3 um; 이동상: A상은 이산화탄소이고, B상은 0.05% 디에틸아민/에탄올; 구배: B상은 4분 이내에 5%에서 40%로, 40% B상은 0.5분 동안 유지되고, 5% B상은 1.5분 동안 유지되며, 유속: 2.8 밀리리터/분): RT = 4.426분, ee = 98.80%;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.96-8.62 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.64-4.46 (m, 1H), 4.29-3.98 (m, 2H), 3.72 (dt, J = 2.6, 11.5 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 3.4, 12.0 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.71-2.54 (m, 2H), 2.26-1.93 (m, 3H), 1.88-1.59 (m, 7H)
실시예 114. (S)-디메틸(3-(2-(피페리딘-3-아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)포스핀 옥사이드 포르메이트 (화합물 114)
단계 1: tert-부틸(S)-3-((4-(6-(디메틸포스포릴)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-포르메이트
Tert-부틸(S)-3-((4-(6-클로로-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-포르메이트 (150 mg, 0.24 mmol), 메탄술포나토 [9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스핀)크산텐][2-아미노-1,1-바이페닐]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (24 mg, 24 umol), 트리에틸아민 (119 mg, 1.18 mmol), 및 디메틸포스핀 옥사이드 (36 mg, 0.47 mmol)를 글러브 박스에서 크실렌 (1500 uL)에 첨가했다. 그런 다음, 혼합물을 145℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과했다. 여액을 스핀 건조시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 테트라히드로푸란/석유 에테르의 구배는 1% 내지 20%)로 정제하여 백색 고체 조 화합물 tert-부틸(S)-3-((4-(6-(디메틸포스포릴)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-포르메이트 (165 mg)를 수득했다. LCMS (ESI): [M-100+H]+ = 579.2.
단계 2: tert-부틸(S)-3-((4-(6-(디메틸포스포릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-포르메이트
수성 수산화나트륨 (4 M, 304 uL, 1.22 mmol)을 1.4-디옥산 (1650 uL) 중 tert-부틸(S)-3-((4-(6-(디메틸포스포릴)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-포르메이트 (165 mg, 0.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 1,4-디옥산을 스핀 건조했다. 에틸 아세테이트 (2 mL * 2)로 추출했다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 여액을 스핀 건조하여 백색 고체 조 생성물 tert-부틸(S)-3-((4-(6-(디메틸포스포릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-포르메이트 (130 mg)를 수득했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 539.2.
단계 3: (S)-디메틸(3-(2-(피페리딘-3-아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)포스핀 옥사이드 포르메이트
염화수소/디옥산 용액 (4 M, 200 uL, 0.80 mmol)을 디클로로메탄 (1500 uL) 중 tert-부틸(S)-3-((4-(6-(디메틸포스포릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-포르메이트 (130 mg, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 혼합 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 스핀 건조하고 분취용 HPLC로 정제하여 백색 고체 (S)-디메틸(3-(2-(피페리딘-3-아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)포스핀 옥사이드 (포르메이트, 21.69 mg, 49 umol, 수율: 26%)를 수득했다. LCMS (ESI): [M+H]+ = 438.9;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.16-8.89 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.87 (dd, J = 5.5, 7.8 Hz, 1H), 4.33 (br s, 1H), 3.65-3.44 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.00 (br t, J = 10.3 Hz, 2H), 2.19 (br s, 1H), 2.09 (br d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 13.6 Hz, 8H).
(S)-3-메틸-4-(3-(2-(메틸술포닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1-(벤젠술포닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-6-일)모르폴린을 원료로 사용하고 상응하는 아민과 반응시켜 상응하는 화합물을 합성하였다:
실시예 115. 4-(6-((S)-3-메틸모르폴리닐)-1H-피롤[2,3-b]피리딘-3-일)-N-((3S,5S)-5-메틸피페리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (화합물 115)
화합물 115 (19.05 mg, 백색 고체). LCMS (ESI): [M+H]+ = 476.2;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.58 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.48-4.35 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 3.0, 11.3 Hz, 1H), 3.91-3.78 (m, 3H), 3.73-3.61 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.16 (dd, J = 2.8, 13.1 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.29 (br s, 1H), 2.13 (br d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H)
효과예 1: 화합물 CDK7, CDK2, CDK9, 및 CDK12의 시험관 내 효소 억제 활성 시험
U자형 바닥 384-웰 플레이트 (corning, 4512#)에서 시험을 수행하였고, 반응 온도는 27℃였다. CDK7/CyclinH를 시험 완충액 (20 mM MES PH6.75, 0.01% Tween20, 50 ug/mL BSA, 6 mM MgCl2)에 희석하여 2.4Х 농도의 상응하는 효소 용액을 얻었다. CDK2/CyclinE1을 시험 완충액 (20 mM MES PH6.75, 0.01% Tween20, 50 ug/mL BSA, 6 mM MgCl2)에 희석하여 2.4Х 농도의 상응하는 효소 용액을 얻었다. CDK9/CyclinT1을 시험 완충액 (20 mM MES PH6.75, 0.01% Tween20, 50 ug/mL BSA, 10 mM MgCl2)에 희석하여 2.4Х 농도의 상응하는 효소 용액을 얻었다. CDK12/CyclinK를 시험 완충액 (80 mM MES PH6.5, 0.01% Tween20, 50 ug/mL BSA, 10 mM MgCl2)에 희석하여 2.4Х 농도의 상응하는 효소 용액을 얻었다. 화합물을 10 mM의 농도로 디메틸 술폭시드 (DMSO)에 용해시켰다. 사용 시, 화합물을 DMSO로 25 nM 내지 500 uM 범위의 10가지 농도 구배로 희석하고, 이를 시험 완충액에서 각각 8.3배 희석하여 6배 농도의 화합물 용액을 얻었다. 폴리펩티드 기질과 ATP를 시험 완충액에 희석하여 2.4배 농도의 폴리펩티드 기질과 ATP의 혼합 용액을 얻었다. 2 ul의 시험 화합물 용액을 5 ul의 효소 용액과 혼합하였다. 10분 동안 배양한 후, 5 ul의 폴리펩티드 기질과 ATP의 혼합 용액을 첨가했다. 27℃에서 180분 동안 배양한 후, 120mM 농도의 EDTA 4uL를 각 샘플에 첨가하여 반응을 중지시켰다. 20 uM의 스타우로스포린을 함유하는 시험 완충 용액은 100% 억제 대조군으로서 화합물 용액을 대체하였고, DMSO는 0% 억제 대조군으로서 화합물 용액을 대체하였으며, 각각의 시험은 적어도 2개의 병렬 대조군을 함유하였다. 구체적으로, CDK7/사이클린 H/MAT1 복합체 (6 nM) 및 "5-FAMCDK7 tide" 펩티드 기질 (2 μM, 다음 서열을 갖는 합성 형광단 표지 펩티드: 5-FAM-YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPSKKKK, 여기서 "5-FAM"은 5- 카르복시플루오레세인을 지칭함)를 CDK7 억제를 시험하는 데 사용했다. CDK9/사이클린 T1 복합체 (8 nM) 및 "5-FAM-CDK9tide" 펩티드 기질 (2 μM, 다음 서열을 갖는 합성 형광단 표지 펩티드: 5-FAM-GSRTPMY-NH2, 여기서 5-FAM은 상기 정의된 바와 같고, NH2는 C-말단 아미드를 나타냄)을 CDK9 억제를 시험하는 데 사용했다. CDK12(aa686-1082)/사이클린 K 복합체 (50 nM) 및 상기 정의된 "5-FAM-CDK9tide" (2 μM)를 CDK12 억제를 시험하기 위해 사용하였다. CDK2/사이클린 E1 복합체 (0.5 nM) 및 상기 정의된 "5-FAM-CDK7tide" (2 μM)를 CDK2 억제를 시험하기 위해 사용하였다.
전기영동 분리는 반응 혼합물을 분석하기 위해 형광 기질과 인산화 생성물을 통해 Caliper EZ Reader II에서 수행되었다. GraphPad Prism 버전 6.0을 사용하여 데이터를 계산했다. 용량-반응 곡선을 사용하는 비선형 회귀 모델에 의해 IC50 값을 조정하였다.
이러한 IC50 시험 결과는 아래 표 1에 나타낸다:
표 1.
상기 표에서 시험관 내 생물학적 활성 스크리닝을 통해 스타우로스포린을 기준 물질로 사용하였으며, 본 발명의 화합물은 CDK7 키나제에 대한 우수한 억제 능력 및 선택성을 가짐을 알 수 있다. 일부 화합물은 특허 CN201780057760.8의 구조적으로 가장 가까운 화합물 213 (실시예 101) 보다 훨씬 우수하며 CDK7 키나제의 활성을 조절하거나 CDK7 관련 질환을 치료하기 위한 약물로 개발될 것으로 기대된다.
효과예 2: 세포 생체활성 검출
A2780 및 HCC70 세포에서 트립신화를 수행하였다. 세포 현탁액을 각각 15 mL의 원심분리 튜브로 옮기고 800 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 상청액을 버렸다. 신선한 배양 배지 (RPMI 1640+10% FBS)에서 재현탁을 수행하였다. 계수 후, 세포를 384-웰 플레이트에서 2000/웰로 배양했다 (50 μL의 1640+10% FBS 배양 배지를 384-웰 플레이트의 2번째 라인 및 23번째 라인에 첨가하고, 50 μL의 DPBS를 주변 웰에 첨가하였다). 인큐베이터 (37℃, 5% CO2)에서 밤새 배양하였다.
다음날 화합물을 웰 플레이트에 첨가하였다. 화합물은 10 μM의 가장 높은 농도를 가졌고 1:4의 비율로 희석하여 9개의 농도를 형성했다. 양성 화합물 파클리탁셀은 1 μM의 가장 높은 농도를 가졌고 1:3의 비율로 희석하여 9개의 농도를 형성했다. 각 웰의 DMSO 함량은 0.2%로 통일하였다. 세포 플레이트를 800 rpm에서 30초 동안 원심분리하였다. 인큐베이터 (37℃, 5% CO2)에서 72시간 동안 배양하였다. 4일째에, 키트 지침에 따라 Cyquant 시약 (3X)을 준비했다. 각각의 384-웰 플레이트를 다음 비율로 준비하였다: DPBS: 11.568 mL, CyQuant® 직접 핵산 염색: 72 μL, CyQuant® 직접 배경 억제자: 360 μL. 플레이트를 균일하게 혼합하고 대기 응용을 위해 실온에 두었다. 세포 플레이트를 꺼내어 상온에서 30분 동안 균형을 맞췄다. 25 μL의 Cyquant 시약 (3X)을 멀티-드랍 디스펜서를 사용하여 384-웰 플레이트의 각 웰에 있는 세포에 분배했다. 37℃에서 60분 이상 배양하였다. 플레이트는 Acumen에 의해 판독되었다 (Acumen은 488nm 여기 파장을 갖도록 구성됨). IC50 결과는 IDBS사의 XLFIT5로 분석하였다.
이러한 시험 결과는 아래 표 2에 나타낸다.
표 2.
표 2로부터 본 발명의 화합물이 인간 유방암 세포 HCC70 및 난소암 세포 A2780에 대해 우수한 억제 효과를 가짐을 알 수 있다. 일부 화합물의 활성은 특허 CN201780057760.8에서 구조적으로 가장 가까운 화합물 213 (실시예 101)의 활성보다 수십 배 더 우수하다.
이상에서 본 발명의 구체적인 구현예를 설명하였지만, 이들 예는 단지 예에 불과하며 본 발명의 원리 및 본질에서 벗어나지 않는 범위 내에서 이러한 구현예에 대해 다양한 수정 또는 수정이 이루어질 수 있음을 당업자는 이해해야 한다. 따라서, 본 발명의 보호 범위는 첨부된 청구범위에 의해 제한된다.

Claims (27)

  1. 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 결정 형태 또는 용매화물:

    R1은 CF3, F, Cl, Br 또는 CN이고;
    R5는 H 또는 할로겐이고;
    X는 N이고;
    R2는 , "1 내지 4개의 이종원자 O를 함유하는 4-12원 이종고리 알킬," 하나 이상의 R2-8으로 치환된 "1 내지 4개의 이종원자 O를 함유하는 4-12원 이종고리 알킬", 하나 이상의 R2-9으로 치환된 "1 내지 4개의 이종원자 N을 함유하는 4-12원 이종고리 알킬", , 또는 -P(=O)R2-10R2-11이고;
    Z1은 N 또는 CH이고; Z2는 O 또는 S(=O)2이고, R2-1, R2-2, R2-3, 및 R2-4는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 "하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬"이거나 또는 R2-1은 R2-2에 부착되어 -(CH2)m- 구조를 형성하거나, 또는 R2-1은 R2-3에 부착되어 -(CH2)m- 구조를 형성하거나, 또는 R2-1은 R2-4에 부착되어 -(CH2)m- 구조를 형성하거나, 또는 R2-2는 R2-3에 부착되어 -(CH2)m- 구조를 형성하고, m은 1, 2, 또는 3이고; n11은 1 또는 2이고;
    각각의 R2-5는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    n5, n6, n7, 및 n8은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고, n5 및 n7은 동시에 0이 아니고, n6 및 n8은 동시에 0이 아니고, R2-6 및 R2-7은 독립적으로 NH2 또는 C1-C6 알킬이고; n9 및 n10은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    각각의 R2-8은 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
    각각의 R2-9은 독립적으로 OH, CN, C1-C6 알킬, 하나 이상의 OH로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 "O, S, 및 N 중 하나 이상으로부터 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 4-12원 이종고리 알킬"이고;
    R2-10 및 R2-11은 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
    R3는 , 또는 임.
  2. 제1항에 있어서, R1은 CF3, F, Cl, Br, 또는 CN이고;
    R5는 H 또는 할로겐이고;
    X는 N이고;
    R2는 , "1 내지 4개의 이종원자 O를 함유하는 4-12원 이종고리 알킬," 하나 이상의 R2-8으로 치환된 "1 내지 4개의 이종원자 O를 함유하는 4-12원 이종고리 알킬", 하나 이상의 R2-9으로 치환된 "1 내지 4개의 이종원자 N을 함유하는 4-12원 이종고리 알킬", , 또는 이고;
    Z1은 N 또는 CH이고; Z2는 O 또는 S(=O)2이고, R2-1, R2-2, R2-3, 및 R2-4는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 "하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬"이거나 또는 R2-1은 R2-2에 부착되어 -(CH2)m- 구조를 형성하거나, 또는 R2-1은 R2-3에 부착되어 -(CH2)m- 구조를 형성하거나, 또는 R2-1은 R2-4에 부착되어 -(CH2)m- 구조를 형성하거나, 또는 R2-2는 R2-3에 부착되어 -(CH2)m- 구조를 형성하고, m은 1, 2, 또는 3이고; n11은 1 또는 2이고;
    각각의 R2-5는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    n5, n6, n7, 및 n8은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고, n5 및 n7은 동시에 0이 아니고, n6 및 n8은 동시에 0이 아니고, R2-6 및 R2-7은 독립적으로 NH2 또는 C1-C6 알킬이고; n9 및 n10은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    각각의 R2-8은 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
    각각의 R2-9은 독립적으로 OH, CN, C1-C6 알킬, 하나 이상의 OH로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 "O, S, 및 N 중 하나 이상으로부터 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 4-12원 이종고리 알킬"이고;
    R3는 , 또는 인, 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 결정 형태 또는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2-1, R2-2, R2-3, 및 R2-4에서, C1-C6 알킬 또는 "하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬"에서의 C1-C6 알킬은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필이고;
    R2-5, R2-6, R2-7, 및 R2-8에서, C1-C6 알킬은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필이고;
    R2-9에서, C1-C6 알킬 또는 "하나 이상의 OH로 치환된 C1-C6 알킬"에서의 C1-C6 알킬은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필인, 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 결정 형태 또는 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2에서, "1 내지 4개의 이종원자 O를 함유하는 4-12원 이종고리 알킬" 또는 "하나 이상의 R2-8으로 치환된 "1 내지 4개의 이종원자 O를 함유하는 4-12원 이종고리 알킬""에서의 "1 내지 4개의 이종원자 O를 함유하는 4-12원 이종고리 알킬"은 "1개의 이종원자 O를 함유하는 4-6원 이종고리 알킬," 바람직하게는 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐인, 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 결정 형태 또는 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2에서, 하나 이상의 R2-9으로 치환된 "1 내지 4개의 이종원자 N을 함유하는 4-12원 이종고리 알킬"은 1개 또는 2개의 R2-9으로 치환된 "1 내지 2개의 이종원자 N을 함유하는 4-6원 이종고리 알킬", 바람직하게는 1개 또는 2개의 R2-9으로 치환된 아제티디닐, 1개 또는 2개의 R2-9으로 치환된 피롤리디닐, 1개 또는 2개의 R2-9으로 치환된 피페리딜, 또는 "1개 또는 2개의 R2-9으로 치환된 피페라지닐"이고, R2-9은 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은, 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 결정 형태 또는 용매화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2-9에서, "O, S, 및 N 중 하나 이상으로부터 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 4-12원 이종고리 알킬"은 "1 내지 2개의 이종원자 O를 함유하는 4-6원 이종고리 알킬," 바람직하게는 옥세타닐인, 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 결정 형태 또는 용매화물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2에서, 은 또는 인, 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 결정 형태 또는 용매화물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2에서, 은 또는 인, 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 결정 형태 또는 용매화물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2에서, 은 또는 인, 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 결정 형태 또는 용매화물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2-1, R2-2, R2-3, 및 R2-4에서, C1-C6 알킬 또는 "하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬"에서의 C1-C6 알킬은 독립적으로 메틸 또는 에틸인, 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 결정 형태 또는 용매화물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2-5, R2-6, R2-7, 및 R2-8에서, C1-C6 알킬은 독립적으로 메틸인, 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 결정 형태 또는 용매화물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2에서, "1 내지 4개의 이종원자 O를 함유하는 4-12원 이종고리 알킬" 또는 "하나 이상의 R2-8으로 치환된 "1 내지 4개의 이종원자 O를 함유하는 4-12원 이종고리 알킬""에서의 "1 내지 4개의 이종원자 O를 함유하는 4-12원 이종고리 알킬"은 또는 인, 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 결정 형태 또는 용매화물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2에서, 하나 이상의 R2-9으로 치환된 "1 내지 4개의 이종원자 N을 함유하는 4-12원 이종고리 알킬"은 또는 인, 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 결정 형태 또는 용매화물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R2-9 에서, C1-C6 알킬 또는 "하나 이상의 OH로 치환된 C1-C6 알킬"은 메틸 또는 "하나 이상의 OH로 치환된 메틸"인, 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 결정 형태 또는 용매화물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2-9에서, "O, S, 및 N 중 하나 이상으로부터 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 4-12원 이종고리 알킬"은 인, 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 결정 형태 또는 용매화물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 CF3인, 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 결정 형태 또는 용매화물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R2-1, R2-2, R2-3, 및 R2-4는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R2-1은 R2-3에 부착되어 -(CH2)m- 구조를 형성하거나, 또는 R2-1은 R2-4에 부착되어 -(CH2)m- 구조를 형성하거나, 또는 R2-2는 R2-3에 부착되어 -(CH2)m- 구조를 형성하는, 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 결정 형태 또는 용매화물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, n5는 1 또는 2이고, n7은 1, 2, 또는 3이고, n6는 0, 1 또는 2이고, n8은 0, 1, 2, 또는 3인, 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 결정 형태 또는 용매화물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, n9은 0이고, n10은 0, 1, 또는 2인, 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 결정 형태 또는 용매화물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -P(=O)Me2, 또는 인, 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 결정 형태 또는 용매화물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 또는 인, 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 결정 형태 또는 용매화물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 에서, Z1은 N이고, Z2는 S(=O)2이고, R2-1, R2-2, R2-3, 및 R2-4는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 Z1은 N이고, Z2는 O이고, R2-1, R2-2, R2-3, 및 R2-4는 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R2-1은 R2-3에 부착되어 -CH2- 또는 -(CH2)2- 구조를 형성하거나, 또는 R2-2는 R2-3에 부착되어 -CH2- 구조를 형성하거나; 또는 Z1은 CH이고, Z2는 O이고, R2-1, R2-2, R2-3, 및 R2-4는 모두 H인, 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 결정 형태 또는 용매화물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 에서, Z1은 N이고, Z2는 S(=O)2이고, R2-1, R2-2, R2-3, 및 R2-4는 독립적으로 H이고, n11은 0이거나; 또는 Z1은 N이고, Z2는 O이고, R2-1, R2-2, R2-3, 및 R2-4는 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R2-1은 R2-3에 부착되어 -CH2- 또는 -(CH2)2- 구조를 형성하거나, 또는 R2-1은 R2-4에 부착되어 -CH2- 구조를 형성하고, n11은 0 또는 1이거나; 또는 Z1은 CH이고, Z2은 O이고, R2-1, R2-2, R2-3 및 R2-4는 모두 H이고, n11은 0인, 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 결정 형태 또는 용매화물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -P(=O)Me2, 또는 인, 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 결정 형태 또는 용매화물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I로 표시되는 화합물은 다음 화합물 중 어느 하나인, 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 결정 형태 또는 용매화물:




  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 결정 형태 또는 용매화물, 및 약제학적 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  27. 증식성 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해 사용되는, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 결정 형태 또는 용매화물, 또는 제26항에 따른 약학 조성물로서, 바람직하게는, 증식성 질환이 암 (예를 들어, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 유방암, 난소 암종, 뇌암, 폐암, 간암, 소세포 폐암, 흑색종, 방광암, 결장암, 식도암, 골암, 신경모세포종, 난소 암종 암, 췌장암, 전립선암, 고환암 상피 육종, 연조직 육종, 및 다발성 골수종), 양성 이상증식, 혈관신생, 염증성 질환, 자가염증성 질환 및 자가면역 질환인, 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 부분입체이성질체, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 결정 형태 또는 용매화물, 또는 약학 조성물.
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