WO2022134642A1 - 芳香杂环类化合物、药物组合物及其应用 - Google Patents

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谷晓辉
白海云
奥利维尔·雷米 巴尔博
杰瑞米 贝斯纳德
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湃隆生物科技有限公司（香港）
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Definitions

  • the present invention relates to aromatic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions and applications thereof.
  • CDK7 cyclin-dependent kinase family play key regulatory roles in proliferation.
  • CDK7 is unique among mammalian CDKs with integrated kinase activity that regulates cell cycle and transcription. In the cytosol, CDK7 exists as a heterotrimeric complex and is thought to function as a CDK1/2 activating kinase (CAK), whereby phosphorylation of conserved residues in CDK1/2 by CDK7 is fully catalytic Necessary for CDK activity and cell cycle progression.
  • CAK CDK1/2 activating kinase
  • CDK7 forms the kinase core of the RNA polymerase (RNAP) II general transcription factor complex and is responsible for phosphorylating the C-terminal domain (CTD) of RNAP II, an essential step in the initiation of gene transcription.
  • RNAP RNA polymerase
  • CTD C-terminal domain
  • RNAP IICTD phosphorylation has been shown to preferentially affect proteins with short half-lives, including proteins of the anti-apoptotic BCL-2 family. Cancer cells have demonstrated the ability to circumvent pro-cell death signaling by upregulating BCL-2 family members. Therefore, inhibition of human CDK7 kinase activity may result in antiproliferative activity.
  • the premise of oral drugs exerting pharmacological effects in vivo is that they need to be absorbed and distributed to reach the corresponding action site.
  • the membrane permeability of drugs can reflect the absorption and transport capacity of drugs in the body.
  • the passive diffusion of drugs is positively correlated with the biomembrane permeability of drugs.
  • Drugs with good biomembrane permeability are more easily absorbed by the gastrointestinal tract.
  • the efflux rate of an oral drug is an important parameter to characterize its absorption. The lower the efflux rate, the better the drug is absorbed in the gastrointestinal tract.
  • WO2018013867A1 patent discloses a CDK7 inhibitor.
  • the researchers of the present invention found that the compound disclosed in the patent document has poor membrane permeability and high efflux rate in the Caco-2 monolayer penetration test model. problems, which will affect the absorption of the drug in the gastrointestinal tract.
  • the researchers of the present invention were surprised to find that, after performing creative structural modification on the compounds disclosed in the patent document, the obtained compounds of the present invention can maintain high biological activity and can also be used in Caco-2 monolayers.
  • the higher membrane permeability and lower efflux rate in the cell layer permeation test model will be more favorable for oral absorption.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to solve the defects of low membrane permeability and high efflux rate of the existing CDK7 inhibitors, and to provide a novel structure, high CDK7 inhibitory activity, and better membrane permeability at the same time. And CDK7 inhibitors with low efflux rate, the compounds of the present invention can solve the problems of low oral availability and low gastrointestinal absorption rate existing in the existing CDK7 inhibitors.
  • the present invention solves the above-mentioned technical problems through the following technical solutions.
  • the present invention provides a compound shown in formula I-A, its stereoisomer, its diastereomer, or any of the foregoing (referring to the foregoing compound shown in formula I-A, its stereoisomer or its diastereomers) pharmaceutically acceptable salts, or any of the foregoing (referring to the foregoing compounds represented by formula I-A, its stereoisomers, its diastereomers or pharmaceutically acceptable salts)
  • pharmaceutically acceptable salts or any of the foregoing (referring to the foregoing compounds represented by formula I-A, its stereoisomers, its diastereomers or pharmaceutically acceptable salts)
  • R 5 is H, halogen, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy;
  • Z is N or CH
  • R 2 is H, halogen, "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and a 5-10-membered heteroaryl group with 1-4 heteroatoms", a group consisting of one or more R a -1 substituted “heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and 5-10-membered heteroaryl groups with 1-4 heteroatoms", "heteroatoms selected from N, O and S One or more of, 4-12-membered heterocycloalkyl with 1-4 heteroatoms, "heteroatoms substituted by one or more R a-2 " selected from N, O and S.
  • One or more, 4-12-membered heterocycloalkyl with 1-4 heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4 4-12-membered heterocycloalkenyl ", "heteroatoms substituted by one or more R a-3 are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4 4-12-membered heterocycloalkenyl", C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy or CN;
  • R a-1 , R a-2 and R a-3 are independently CN, oxo, C 1 -C 6 alkyl substituted with one or more R a-1-1 , NH 2 , OH or C 1 -C 6 alkyl; R a-1-1 is independently CN, OH or halogen;
  • R 3 is C 3 -C 8 cycloalkyl substituted with one or more R b -1, C 1 -C 6 alkyl substituted with one or more R b-2 , "4-12-membered heterocycloalkyl with 1-4 heteroatoms" substituted by one or more R b-3 , Or "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4 5-10-membered heteroaryl groups";
  • R b-1 is independently halogen, OH, -NR b-1-1 R b-1-2 , C 1 -C 6 alkyl or "C 1 - substituted with one or more R b-1-3 C 6 alkyl";
  • R b-1-1 and R b-1-2 are independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • R b-1-3 is independently OH or NR b-1-4 R b-1-5 ;
  • R b-1-4 and R b-1-5 are independently H or C 1 -C 6 alkyl;
  • R b-2 is independently OH, halogen, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl substituted by one or more R b-2-1 , heteroatom is O, number of heteroatoms is 1-4 4-12-membered heterocycloalkyl or "the heteroatom substituted by one or more R b-2-2 is O, and the number of heteroatoms is 1-4 4-12-membered heterocycloalkane base";
  • R b-2-1 and R b-2-2 are independently OH, C 1 -C 6 alkyl or "C 1 -C 6 alkyl substituted with one or more OH";
  • p 1 is 0, 1, 2 or 3;
  • p 2 is 2 or 3, and R 3-1 is H or C 1 -C 6 alkyl;
  • R 3-2 and R 3-3 are independently H, C 1 -C 6 alkyl or "C 1 -C 6 alkyl substituted with one or more halogens";
  • Y is O or CH 2 , n 1 is 1 or 2, n 2 , n 3 and n 4 are independently 0, 1, 2 or 3, and n 2 and n 4 are not both 0;
  • R b-3 is independently halogen, OH, C 1 -C 6 alkyl or "C 1 -C 6 alkyl substituted with one or more OH".
  • the compound represented by formula I-A its stereoisomer, its diastereomer, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing, or any of the foregoing
  • Certain groups in one of the crystalline forms or solvates are defined as follows, and the unmentioned groups are the same as those described in any scheme of the present application (referred to as "in a scheme of the present invention"),
  • R 1 is a C 1 -C 6 alkyl group
  • the C 1 -C 6 alkyl group is a C 1 -C 3 alkyl group, such as methyl.
  • the halogen is F, Cl , Br or I, eg F.
  • the C 1 -C 6 alkyl group is a C 1 -C 3 alkyl group, preferably methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl such as methyl.
  • the C 1 -C 6 alkoxy is C 1 -C 3 alkoxy, preferably methoxy, ethoxy , n-propoxy or isopropoxy, for example methoxy.
  • the halogen is F, Cl, Br or I, eg F.
  • R 2 is "a 5-10-membered heteroaryl group with 1-4 heteroatoms selected from one or more of N, O and S
  • heteroatoms are selected from one or more of N, O and S
  • a 5- to 10-membered heteroaryl group with 1-4 heteroatoms means "the heteroatoms are selected from one or more of N and O or Various, 5-6-membered heteroaryl groups with 1-4 heteroatoms", for example
  • R 2 is a "heteroatom selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4" substituted by one or more R a-1 5-10-membered heteroaryl
  • the "heteroatom substituted by one or more R a-1 is selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4.
  • 5-10-membered heteroaryl is a 5-6-membered heteroatom substituted by one or 2 R a-1 " heteroatoms are selected from one or more of N and O, and the number of heteroatoms is 1-4 aryl", for example
  • R 2 is "a 4-12-membered heterocycloalkyl group with a heteroatom selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4" or "
  • the 4-12-membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R a-2 .
  • the "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the 4-12-membered heterocycloalkyl with 1-4 heteroatoms" is a monocyclic, bicyclic or bridged ring, and the bicyclic Including spiro or fused rings.
  • R 2 is "a 4-12-membered heterocycloalkyl group with a heteroatom selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4"
  • the “heteroatom is selected from one or more of N, O and S
  • the 4-12-membered heterocycloalkyl with 1-4 heteroatoms” is "the heteroatom is selected from N, O and S.
  • One or more of the 4-12-membered heterocycloalkyl with 1-2 heteroatoms for example azetidinyl, oxazepanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, thiomorpholinyl or morpholinyl, for example Another example It is preferably "a 4-12-membered heterocycloalkyl group with a heteroatom selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 2".
  • R 2 is a "heteroatom selected from one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1-4" substituted by one or more R a-2 4-12-membered heterocycloalkyl
  • the "heteroatoms substituted by one or more R a-2 are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4.
  • the 4-12-membered heterocycloalkyl is a heteroatom substituted by 1 or 2 R a-2 " selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-2.
  • 4-12-membered heterocycloalkyl such as morpholinyl substituted with 1 or 2 R a -2 , azetidinyl substituted with 1 or 2 R a-2, azetidinyl substituted with 1 or 2 R a-2 2 R a-2 substituted tetrahydrofuranyl, 1 or 2 R a-2 substituted tetrahydropyranyl, 1 or 2 R a-2 substituted piperidinyl, 1 or 2 R a-2 substituted tetrahydrofuranyl pyrrolidinyl substituted with 1 or 2 R a-2 , piperazinyl substituted with 1 or 2 R a-2, or "thiomorpholinyl substituted with 1 or 2 R a-2 ", for example Another example It is preferably a "4-12-membered heterocycloalkyl group whose heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 2" substituted by 1 or 2 R a
  • R 2 is "a 4-12-membered heterocyclic alkenyl group with 1-4 heteroatoms selected from one or more of N, O and S"
  • the “heteroatom is selected from one or more of N, O and S
  • the 4-12-membered heterocycloalkenyl with 1-4 heteroatoms” is "the heteroatom is selected from N, O and S.
  • a 4-12-membered heterocyclic alkenyl group with 1-2 heteroatoms such as dihydrofuranyl, and another example
  • R a-1 , R a-2 and R a-3 are independently C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R a-1-1
  • the C 1 -C 6 alkyl is C 1 -C 3 alkyl, preferably methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, eg methyl.
  • R a-1 , R a-2 and R a-3 are independently C 1 -C 6 alkyl
  • the C 1 -C 6 alkyl is C 1 -C 3 Alkyl, preferably methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, eg methyl.
  • R a-1-1 is halogen
  • the halogen is F, Cl, Br or I, such as F.
  • the C 1 -C 6 alkyl group is a C 1 -C 3 alkyl group, preferably methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl such as methyl.
  • the C 1 -C 6 alkoxy is C 1 -C 3 alkoxy, preferably methoxy, ethoxy , n-propoxy or isopropoxy, for example methoxy.
  • the C 3 -C substituted by one or more R b-1 8Cycloalkyl is C 3 -C 6 cycloalkyl substituted with 1, 2 or 3 R b-1 , such as cyclopropyl substituted with 1, 2 or 3 R b-1 , cyclopropyl substituted with 1, 2 or 3 R b-1 Cyclobutyl substituted with 1, 2 or 3 R b-1 or "cyclopentyl substituted with 1, 2 or 3 R b-1 ", another example
  • the C 3 -C 8 cycloalkyl substituted by one or more R b-1 is a C 3 -C 5 cycloalkyl substituted by 1, 2 or 3 R b-1 .
  • R b-1 when R b-1 is independently halogen, the halogen is F, Cl, Br or I, eg F.
  • R b-1 is independently a C 1 -C 6 alkyl group
  • the C 1 -C 6 alkyl group is a C 1 -C 3 alkyl group, preferably methyl, ethyl , n-propyl or isopropyl, eg methyl.
  • R b-1 is independently "C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R b-1-3 "
  • the C 1 -C 6 alkyl is C1 - C3 alkyl, preferably methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, eg methyl.
  • R b-1-1 and R b-1-2 are independently C 1 -C 6 alkyl groups
  • the C 1 -C 6 alkyl groups are C 1 -C 3 alkanes group, preferably methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, eg methyl.
  • R b-1-4 and R b-1-5 are independently C 1 -C 6 alkyl groups
  • the C 1 -C 6 alkyl groups are C 1 -C 3 alkanes group, preferably methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, eg methyl.
  • R 3 is a C 1 -C 6 alkyl group substituted by one or more R b-2
  • the C 1 -C 6 alkyl group is methyl, ethyl, n-propyl base, isopropyl, n-butyl, isobutyl or sec-butyl; preferably, the C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R b-2 is
  • R b-2 when R b-2 is independently halogen, the halogen is F, Cl, Br or I, eg F.
  • the C 3 -C 8 cycloalkyl is C 3 -C 7 cycloalkyl, such as cyclopropyl , cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • R b-2 is independently C 3 -C 8 cycloalkyl substituted by one or more R b-2-1
  • the one or more R b-2 -1 substituted C 3 -C 8 cycloalkyl is C 3 -C 7 cycloalkyl substituted with 1 or 2 R b-2-1 , for example with 1 or 2 R b-2-1 cyclopropyl, cyclobutyl substituted by 1 or 2 R b -2-1 , cyclopentyl substituted by 1 or 2 R b-2-1, cyclopentyl substituted by 1 or 2 R b- 2-1 substituted cyclohexyl or 1 or 2 R b-2-1 substituted cycloheptyl, another example
  • R b-2 is independently "C 3 -C 8 cycloalkyl substituted by one or more OH"
  • the C 3 -C 8 cycloalkyl is C 3 -C 6 Cycloalkyl such as cyclobutyl.
  • R b-2 is independently a 4-12-membered heterocycloalkyl in which the heteroatom is O and the number of heteroatoms is 1-4
  • the heteroatom is O
  • the heteroatom is 4-12-membered heterocycloalkyl with 1-4
  • heteroatoms is "4-6-membered heterocycloalkyl with 0 heteroatoms and 1 heteroatom”; for example, tetrahydrofuranyl or tetrahydropyranyl, Another example
  • R b-2 is independently "a heteroatom substituted by one or more R b-2-2 is O and the number of heteroatoms is 1-4 4-12-membered heterocycle Alkyl
  • the "4-12-membered heterocycloalkyl substituted by one or more R b-2-2 is O
  • the number of heteroatoms is 1-4 is "substituted by 1 or 2 R b-2-2 substituted heteroatom is O
  • the number of heteroatoms is 1 4-6 membered heterocycloalkyl”; such as “tetrahydrofuranyl substituted by 1 or 2 R b-2-2 "or “tetrahydropyranyl substituted with 1 or 2 R b-2-2 ", another example
  • R b-2-1 and R b-2-2 are independently C 1 -C 6 alkyl groups
  • the C 1 -C 6 alkyl groups are C 1 -C 3 alkanes group, preferably methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, eg methyl.
  • R b-2-1 and R b-2-2 are independently "C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more OH"
  • the C 1 -C 6Alkyl is a C1 - C3 alkyl group, preferably methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, eg methyl.
  • R 3-1 is a C 1 -C 6 alkyl group
  • the C 1 -C 6 alkyl group is a C 1 -C 3 alkyl group, preferably methyl, ethyl, n- propyl or isopropyl, eg methyl.
  • R 3-2 and R 3-3 are independently C 1 -C 6 alkyl groups
  • the C 1 -C 6 alkyl groups are C 1 -C 3 alkyl groups, preferably C 1 -C 3 alkyl groups Methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, eg methyl.
  • R 3 is a 4-12-membered heterocycloalkyl group substituted by one or more R b-3
  • the heteroatom is O and the number of heteroatoms is 1-4.
  • the "4-12-membered heterocycloalkyl group whose heteroatom is O and the number of heteroatoms is 1-4" substituted by one or more R b- 3 is " The heteroatom is O, and the number of heteroatoms is 1-2 4-6-membered heterocycloalkyl", such as oxetanyl substituted by 1 or 2 R b-3, 1 or 2 R b-3 substituted oxetanyl R b-3 substituted tetrahydrofuranyl or "tetrahydropyranyl substituted with 1 or 2 R b-3 ", for example
  • the C 1 -C 6 alkyl group is C 1 -C 3 Alkyl, preferably methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, eg methyl.
  • R 3 when R 3 is a 4-12-membered heterocycloalkyl group substituted by one or more OH, the heteroatom is O and the number of heteroatoms is 1-4.
  • “4-12-membered heterocycloalkyl with one or more OH-substituted "heteroatoms is O and the number of heteroatoms is 1-4” is "the heteroatom is O and the number of heteroatoms is 1-2" substituted by one OH 4-6 membered heterocycloalkyl ", such as tetrahydrofuranyl substituted with one OH or "tetrahydropyranyl substituted with one OH", such as
  • R 3 is "a 5-10-membered heteroaryl group with 1-4 heteroatoms selected from one or more of N, O and S
  • heteroatoms are selected from one or more of N, O and S
  • a 5-10-membered heteroaryl group with 1-4 heteroatoms means "heteroatoms are selected from one or more of N.
  • a 5- to 6-membered heteroaryl group with 1-4 heteroatoms such as pyrazolyl, or
  • R 3 represents -(CR M1 R M2 ) m -(L) s -(CR N1 R N2 ) t -M;
  • R M1 , R M2 , R N1 , R N2 each independently represent hydrogen, C 1 -C 6 alkyl substituted by 0, 1, 2 selected from hydroxyl, C 1 -C 6 alkyl, halogen, C 3 -C 6 cycloalkyl; or R M1 , R M2 , R N1 , R N2 each independently together with the carbon atoms that are commonly connected to it to form a 3-6 membered ring, the ring optionally contains 0, 1, 2 A heteroatom selected from O, N, S; further, the ring can also be optionally substituted by 0, 1, 2 substituents selected from halogen, C 1 -C 6 alkyl, hydroxyl;
  • L represents -CR Q1 R Q2 - or -C 3 -C 6 cycloalkyl-; wherein, R Q1 and R Q2 each independently represent hydrogen, and are selected from hydroxyl, C 1 -C by 0, 1 and 2 6 alkyl, halogen-substituted C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl; or R Q1 and R Q2 independently together with the carbon atoms that The ring optionally contains 0, 1, and 2 heteroatoms selected from O, N, and S; further, the ring can also be optionally surrounded by 0, 1, and 2 heteroatoms selected from halogen, C 1 -C 6 alkyl, substituted by the substituent of hydroxyl;
  • M represents hydrogen, hydroxyl or C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl substituted by 0, 1, 2 selected from hydroxyl, C 1 -C 6 alkyl, halogen;
  • n 1;
  • At least one group in -(CR M1 R M2 ) m -(L) s -(CR N1 R N2 ) t -M is substituted by a hydroxyl group.
  • R 1 is CF 3 , Cl, Br or CN.
  • R 1 is CF 3 .
  • R 5 is H, halogen (F) or C 1 -C 6 alkoxy (OCH 3 ).
  • R 5 is H.
  • X is C(R 4 ).
  • Z is CH.
  • R 2 is H, halogen, "heteroatom selected from one or more of N, O and S substituted by one or more R a-1 , and the number of heteroatoms is 1- 4-membered 5-10-membered heteroaryl group", “heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and 4-12-membered heterocycloalkyl groups with 1-4 heteroatoms", are One or more R a-2 substituted "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, 4-12-membered heterocycloalkyl with 1-4 heteroatoms", "heteroatoms" One or more selected from N, O and S, 4-12-membered heterocycloalkenyl", C 1 -C 6 alkoxy or CN with 1-4 heteroatoms.
  • R 2 is H
  • heteroatoms substituted by one or more R a-1 are selected from one or more of N, O and S
  • the number of heteroatoms is 1-4 "5-10-membered heteroaryl”
  • heteroatoms selected from one or more of N, O and S and 4-12-membered heterocycloalkyl with 1-4 heteroatoms
  • R a-2 substituted "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, 4-12-membered heterocycloalkyl with 1-4 heteroatoms" or CN.
  • R a-1 and R a-2 are independently C 1 -C 6 alkyl.
  • R 2 is H, F, CN, -OCH 3 ,
  • R 2 is H, CN,
  • p 1 is 0 or 3, for example, 3.
  • n 1 when Y is O, n 1 is 1, and n 3 is 0 or 1; preferably, when Y is O, n 1 is 1, and n 3 is 0.
  • R b-1 when the number of R b-1 is one, R b-1 is OH, -NR b-1-1 R b-1-2 or "received by one or more R b -1" 1-3 substituted C 1 -C 6 alkyl"; when the number of R b-1 is multiple, at least one R b-1 is OH or "C 1 -C 6 substituted by one or more OH alkyl".
  • R b-2 when the number of R b-2 is one, R b-2 is OH, C 3 -C 8 cycloalkyl substituted by one or more R b-2-1 , or "The heteroatom substituted by one or more R b-2-2 is O, and the number of heteroatoms is 1-4 4-12-membered heterocycloalkyl"; when the number of R b-2 is more than one , at least one R b-2 is OH, C 3 -C 8 cycloalkyl substituted by one or more R b-2-1 , or "heteroatom substituted by one or more R b-2-2 is O, 4-12-membered heterocycloalkyl group with 1-4 heteroatoms"; wherein, when the number of R b-2-1 is one, R b-2-1 is OH or "received by one or Multiple OH-substituted C 1 -C 6 alkyl ", when the number of R b-2-1 is multiple, at least one
  • R b-3 when the number of R b-3 is one, R b-3 is OH or "C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more OH"; when R b-3 When there are more than one, at least one R b-3 is OH or "C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more OH".
  • R 3 is C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R b-2 , Or "4-12-membered heterocycloalkyl with 1-4 heteroatoms" substituted by one or more R b-3 .
  • R 3 is
  • R 3 is
  • R 1 is CF 3 , F, Cl, Br or CN
  • R 5 is H or halogen
  • R 2 is H, halogen, "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and a 5-10-membered heteroaryl group with 1-4 heteroatoms", a group consisting of one or more R a -1 substituted "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and 5-10-membered heteroaryl groups with 1-4 heteroatoms", "heteroatoms selected from N, O and S
  • R a-2 selected from N, O and S.
  • One or more, 4-12-membered heterocycloalkyl C 2 -C 6 alkynyl or CN with 1-4 heteroatoms;
  • R a-1 and R a-2 are independently CN, oxo, C 1 -C 6 alkyl substituted with one or more R a-1-1 , NH 2 , OH, or C 1 -C 6 alkyl ;
  • R a-1-1 is independently CN, OH or halogen;
  • R 3 is C 3 -C 8 cycloalkyl substituted with one or more R b -1, C 1 -C 6 alkyl substituted with one or more R b-2 , "4-12-membered heterocycloalkyl with 1-4 heteroatoms" substituted by one or more OH, Or “heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-4 5-10-membered heteroaryl groups";
  • R b-1 is independently halogen, OH, -NR b-1-1 R b-1-2 or "C 1 -C 6 alkyl substituted with one or more R b-1-3 ";
  • R b-1-1 and R b-1-2 are independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • R b-1-3 is independently OH or NR b-1-4 R b-1-5 ;
  • R b-1-4 and R b-1-5 are independently H or C 1 -C 6 alkyl;
  • R b-2 is independently OH, halogen, or "C 3 -C 8 cycloalkyl substituted with one or more OH";
  • p 1 is 0, 1, 2 or 3;
  • p 2 is 2 or 3, and R 3-1 is H or C 1 -C 6 alkyl;
  • R 3-2 and R 3-3 are independently H, C 1 -C 6 alkyl or "C 1 -C 6 alkyl substituted with one or more halogens";
  • Y is O or CH 2
  • n 1 is 1 or 2
  • n 2 , n 3 and n 4 are independently 0, 1, 2, or 3, and n 2 and n 4 are not both 0.
  • Aryl "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and 4-12-membered heterocycloalkyl with 1-4 heteroatoms", by one or more R a-2 Substituted “heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, 4-12-membered heterocycloalkyl with 1-4 heteroatoms", “heteroatoms are selected from N, O and S One or more of 4-12-membered heterocycloalkenyl "or CN” with 1-4 heteroatoms.
  • R 3 is a C 3 -C 8 ring substituted by one or more R b-1 alkyl
  • R 3 is C 3 -C 8 cycloalkyl substituted with one or more R b -1, C 1 -C 6 alkyl substituted with one or more R b-2 ,
  • R 3 is C 3 -C 8 cycloalkyl substituted by one or more R b -1, C 1 -C 6 alkyl substituted by one or more R b-2 ,
  • Y is 0, n 1 is 1 and n 3 is 0.
  • the compound shown in the formula I-A is not the following compound:
  • the compound shown in the formula I-A is any of the following compounds:
  • the compound shown in the formula I-A is any of the following compounds:
  • the compound with a retention time of 2.187 min under the following conditions is One stereoisomer in: Column: Chiralpak AD-3, 250mmx30mm, 10 ⁇ m; Mobile phase: carbon dioxide in phase A, 0.05% diethylamine/isopropanol in phase B, gradient: phase B from 5% to 40%, hold 40% phase B for 1.2 minutes, then hold 5% phase B for 0.8 minutes; flow rate: 2.5mL/min;
  • the compound with a retention time of 2.877 min under the following conditions is One stereoisomer in: Column: Chiralpak AD-3, 250mmx30mm, 10 ⁇ m; Mobile phase: carbon dioxide in phase A, 0.05% diethylamine/isopropanol in phase B, gradient: phase B from 5% to 40%, hold 40% phase B for 1.2 minutes, then hold 5% phase B for 0.8 minutes; flow rate: 2.5mL/min;
  • the compound whose retention time is 2.343 min under the following conditions is One of the stereoisomers in: Column: Chiralpak IG-3, 250mmx30mm, 10 ⁇ m; Mobile phase: Carbon dioxide in phase A and 0.05% diethylamine/ethanol in phase B; Gradient: phase B from 5% in 2 minutes to 40%, hold 40% phase B for 1.2 minutes, then hold 5% phase B for 0.8 minutes; flow rate: 4mL/min;
  • the compound with a retention time of 2.847 min under the following conditions is One of the stereoisomers in: Column: Chiralpak IG-3, 250mmx30mm, 10 ⁇ m; Mobile phase: Carbon dioxide in phase A and 0.05% diethylamine/ethanol in phase B; Gradient: phase B from 5% in 2 minutes to 40%, hold 40% phase B for 1.2 minutes, then hold 5% phase B for 0.8 minutes; flow rate: 4mL/min;
  • the compound whose retention time is 3.934 min under the following conditions is One of the stereoisomers in: Column: Chiralpak AD-3, 250mmx30mm, 10 ⁇ m; Mobile phase: carbon dioxide in phase A, 0.05% diethylamine/ethanol in phase B; gradient: phase B from 5% in 4.5 minutes to 40%, keep 5% phase B for 1.5 minutes, flow rate: 2.5mL/min;
  • the compound whose retention time is 4.355 min under the following conditions is One of the stereoisomers in: Column: Chiralpak AD-3, 250mmx30mm, 10 ⁇ m; Mobile phase: carbon dioxide in phase A, 0.05% diethylamine/ethanol in phase B; gradient: phase B from 5% in 4.5 minutes to 40%, keep 5% phase B for 1.5 minutes, flow rate: 2.5mL/min;
  • the compound whose retention time is 3.788 min under the following conditions is One of the stereoisomers in: Column: Column: Phenomenex-Cellulose-2, 250mmx30mm, 10 ⁇ m; Mobile phase: carbon dioxide in phase A, 0.05% diethylamine/ethanol in phase B; gradient: phase B in 4 minutes From 5% to 40%, keep 40% phase B for 2.5 minutes, then keep 5% phase B for 1.5 minutes, flow rate: 2.8mL/min;
  • the compound with a retention time of 4.110 min under the following conditions is One of the stereoisomers in: Column: Column: Phenomenex-Cellulose-2, 250mmx30mm, 10 ⁇ m; Mobile phase: carbon dioxide in phase A, 0.05% diethylamine/ethanol in phase B; gradient: phase B in 4 minutes From 5% to 40%, keep 40% phase B for 2.5 minutes, then keep 5% phase B for 1.5 minutes, flow rate: 2.8mL/min;
  • the compound with a retention time of 0.887 min under the following conditions is One of the stereoisomers in: Column: DAICEL CHIRALPAK IG, 250mmx30mm, 10 ⁇ m; Mobile phase: carbon dioxide in phase A and 0.05% diethylamine/isopropanol in phase B; gradient: phase B from 5 in 2 minutes % to 40%, hold 40% phase B for 1.2 minutes, then hold 5% phase B for 0.8 minutes, flow rate: 4mL/min;
  • a compound with a retention time of 1.00 min under the following conditions is One of the stereoisomers in: Column: DAICEL CHIRALPAK IG, 250mmx30mm, 10 ⁇ m; Mobile phase: carbon dioxide in phase A and 0.05% diethylamine/isopropanol in phase B; gradient: phase B from 5 in 2 minutes % to 40%, hold 40% phase B for 1.2 minutes, then hold 5% phase B for 0.8 minutes, flow rate: 4mL/min;
  • the compound with a retention time of 1.979 min under the following conditions is One of the stereoisomers in: Column: DAICEL CHIRALPAK IG, 250mmx30mm, 10 ⁇ m; Mobile phase: carbon dioxide in phase A and 0.05% diethylamine/isopropanol in phase B; gradient: phase B from 5 in 2 minutes % to 40%, hold 40% phase B for 1.2 minutes, then hold 5% phase B for 0.8 minutes, flow rate: 4mL/min;
  • the compound whose retention time is 2.643 min under the following conditions is One of the stereoisomers in: Column: DAICEL CHIRALPAK IG, 250mmx30mm, 10 ⁇ m; Mobile phase: carbon dioxide in phase A and 0.05% diethylamine/isopropanol in phase B; gradient: phase B from 5 in 2 minutes % to 40%, hold 40% phase B for 1.2 minutes, then hold 5% phase B for 0.8 minutes, flow rate: 4mL/min;
  • the compound with a retention time of 5.650 min under the following conditions is One of the stereoisomers in: Column: ChiralPak IG-3, 100 ⁇ 4.6 mm, 3 ⁇ m; Mobile phase: carbon dioxide in phase A, 0.05% diethylamine/ethanol in phase B; gradient: phase B in 5.5 minutes From 5% to 40%, hold 40% phase B for 3 minutes, then hold 5% phase B for 1.5 minutes, flow rate: 2.5mL/min;
  • the compound with a retention time of 5.985 min under the following conditions is One of the stereoisomers in: Column: ChiralPak IG-3, 100 ⁇ 4.6 mm, 3 ⁇ m; Mobile phase: carbon dioxide in phase A, 0.05% diethylamine/ethanol in phase B; gradient: phase B in 5.5 minutes From 5% to 40%, hold 40% phase B for 3 minutes, then hold 5% phase B for 1.5 minutes, flow rate: 2.5mL/min;
  • the compound whose retention time is 6.338 min under the following conditions is One stereoisomer in: Chromatographic column: Chiralpak AD-3, 150mm*4.6mm, 3um; Mobile phase: carbon dioxide in phase A, 0.05% diethylamine/ethanol in phase B; gradient: phase B in 5 minutes From 5% to 40%, hold 40% phase B for 2.5 minutes, then hold 5% phase B for 2.5 minutes; flow rate: 2.5mL/min;
  • the compound with a retention time of 7.132 min under the following conditions is One of the stereoisomers in: Column: Chiralpak AD-3, 150mm*4.6mm, 3um; phase A is carbon dioxide, phase B is 0.05% diethylamine/ethanol; gradient: phase B from 5% in 5 minutes to 40%, hold 40% phase B for 2.5 minutes, then hold 5% phase B for 2.5 minutes; flow rate: 2.5mL/min;
  • the compound with a retention time of 1.798 min under the following conditions is One of the stereoisomers in: Column: Chiralpak AD-3; Mobile phase: Carbon dioxide in phase A and 0.05% diethylamine/isopropanol in phase B; Gradient: 5% to 40% in phase B in 2 minutes %, keep 40% phase B for 1.2 minutes, then keep 5% phase B for 0.8 minutes, flow rate: 4mL/min;
  • the compound whose retention time is 2.023 min under the following conditions is One of the stereoisomers in: Column: Chiralpak AD-3; Mobile phase: Carbon dioxide in phase A and 0.05% diethylamine/isopropanol in phase B; Gradient: 5% to 40% in phase B in 2 minutes %, keep 40% phase B for 1.2 minutes, then keep 5% phase B for 0.8 minutes, flow rate: 4mL/min;
  • the compound whose retention time is 5.096 min under the following conditions is One stereoisomer in: Column: Chiralpak AD-3; Mobile phase: Carbon dioxide in phase A and 0.05% diethylamine/ethanol in phase B; Gradient: 5% to 40% in phase B in 5 minutes, From 40% to 5% in 0.5 minutes, then hold 5% phase B for 1.5 minutes, flow rate: 2.5mL/min;
  • the compound whose retention time is 5.388 min under the following conditions is One stereoisomer in: Column: Chiralpak AD-3; Mobile phase: Carbon dioxide in phase A and 0.05% diethylamine/ethanol in phase B; Gradient: 5% to 40% in phase B in 5 minutes, From 40% to 5% in 0.5 minutes, then hold 5% phase B for 1.5 minutes, flow rate: 2.5mL/min;
  • the compound with a retention time of 2.177 min under the following conditions is One stereoisomer in: Column: Chiralpak AS-3, 100mm*4.6mm, 3 ⁇ m; Mobile phase: carbon dioxide in phase A, 0.05% diethylamine/ethanol in phase B; gradient: phase B in 4 minutes From 5% to 40%, hold 40% phase B for 2.5 minutes, then hold 5% phase B for 1.5 minutes Flow rate: 2.8mL/min;
  • the compound with a retention time of 2.318 min under the following conditions is One stereoisomer in: Column: Chiralpak AS-3, 100mm*4.6mm, 3 ⁇ m; Mobile phase: carbon dioxide in phase A, 0.05% diethylamine/ethanol in phase B; gradient: phase B in 4 minutes From 5% to 40%, hold 40% phase B for 2.5 minutes, then hold 5% phase B for 1.5 minutes Flow rate: 2.8mL/min;
  • the compound with a retention time of 4.512 min under the following conditions is One of the stereoisomers in: Column: Chiralpak AD-3, 150mm*4.6mm, 3 ⁇ m; Mobile phase: carbon dioxide in phase A, 0.05% diethylamine/ethanol in phase B; gradient: phase B in 5 minutes From 5% to 40%, hold 40% phase B for 2.5 minutes, then hold 5% phase B for 2.5 minutes; flow rate: 2.5 ml/min; compound with retention time of 6.985 min under the following conditions, which is One of the stereoisomers in: Column: Chiralpak AD-3, 150mm*4.6mm, 3 ⁇ m; Mobile phase: carbon dioxide in phase A, 0.05% diethylamine/ethanol in phase B; gradient: phase B in 5 minutes From 5% to 40%, hold 40% phase B for 2.5 minutes, then hold 5% phase B for 2.5 minutes; flow rate: 2.5 mL/min
  • Compounds with retention time of 6.809 min under the following conditions are One stereoisomer in: Chromatographic column: Chiralpak AD-3, 150*4.6mm,
  • the compound with a retention time of 7.460 min under the following conditions is One stereoisomer in: Chromatographic column: Chiralpak AD-3, 150*4.6mm, 3um; Mobile phase: carbon dioxide in phase A, 0.05% diethylamine/ethanol in phase B; gradient: phase B in 5.5 minutes From 5% to 40%, hold 40% phase B for 3 minutes, then hold 5% phase B for 1.5 minutes, flow rate: 2.5mL/min;
  • the compound whose retention time is 6.744 min under the following conditions is One of the stereoisomers in: Column: Chiralpak AD-3, 150 ⁇ 4.6mm, 3um, Mobile phase: Carbon dioxide in phase A, 0.05% diethylamine/ethanol in phase B; gradient: phase B in 5.5 minutes From 5% to 40%, hold 40% phase B for 3 minutes, then hold 5% phase B for 1.5 minutes, flow rate: 2.5mL/min;
  • the compound with a retention time of 7.642 min under the following conditions is One of the stereoisomers in: Column: Chiralpak AD-3, 150 ⁇ 4.6mm, 3um, Mobile phase: Carbon dioxide in phase A, 0.05% diethylamine/ethanol in phase B; gradient: phase B in 5.5 minutes From 5% to 40%, hold 40% phase B for 3 minutes, then hold 5% phase B for 1.5 minutes, flow rate: 2.5mL/min;
  • the compound with a retention time of 4.114 min under the following conditions is One stereoisomer in: Column: DAICEL CHIRALPAK AD, 250mm*30mm, 10 ⁇ m, mobile phase: carbon dioxide in phase A; 0.05% diethylamine/ethanol in phase B; gradient: phase B from 5 in 4.5 minutes % to 40%, then hold 5% phase B for 1.5 minutes; flow rate: 2.5 ml/min;
  • the compound with a retention time of 4.316 min under the following conditions is One stereoisomer in: Column: DAICEL CHIRALPAK AD, 250mm*30mm, 10 ⁇ m, mobile phase: carbon dioxide in phase A; 0.05% diethylamine/ethanol in phase B; gradient: phase B from 5 in 4.5 minutes % to 40%, then hold 5% phase B for 1.5 minutes; flow rate: 2.5 ml/min;
  • the compound whose retention time is 4.156 min under the following conditions is One of the stereoisomers in: Column: Chiralpak IG-3, 100mm*4.6mm*3 ⁇ m, Mobile phase: carbon dioxide in phase A, 0.05% diethylamine/methanol in phase B; gradient: phase B in 4 minutes From 5% to 40%, hold 40% phase B for 2.5 minutes, then hold 5% phase B for 2.5 minutes, flow rate: 2.8mL/min;
  • the compound whose retention time is 4.543 min under the following conditions is One of the stereoisomers in: Column: Chiralpak IG-3, 100mm*4.6mm*3 ⁇ m, Mobile phase: carbon dioxide in phase A, 0.05% diethylamine/methanol in phase B; gradient: phase B in 4 minutes From 5% to 40%, hold 40% phase B for 2.5 minutes, then hold 5% phase B for 2.5 minutes, flow rate: 2.8mL/min;
  • the compound with a retention time of 1.017 min under the following conditions is One stereoisomer in: Column: DAICEL CHIRALCEL OJ, 250mm*30mm, 10 ⁇ m, mobile phase: carbon dioxide in phase A, 0.05% diethylamine/ethanol in phase B; gradient: phase B maintained at 40%; flow rate: 2.8 ml/min;
  • the compound with a retention time of 2.833 min under the following conditions is One stereoisomer in: Column: DAICEL CHIRALCEL OJ, 250mm*30mm, 10 ⁇ m, mobile phase: carbon dioxide in phase A, 0.05% diethylamine/ethanol in phase B; gradient: phase B maintained at 40%; flow rate: 2.8 ml/min;
  • the compound with a retention time of 1.615 min under the following conditions is One of the stereoisomers in: Chiralpak AD-3 50mm*4.6mm, 3um, mobile phase: carbon dioxide in phase A, 0.05% diethylamine/ethanol in phase B; gradient: phase B from 5% to 40%, hold 40% phase B for 1.2 minutes, then hold 5% phase B for 0.8 minutes, flow rate: 4mL/min;
  • the compound with a retention time of 1.917 min under the following conditions is One of the stereoisomers in: Chiralpak AD-3 50mm*4.6mm, 3um, mobile phase: carbon dioxide in phase A, 0.05% diethylamine/ethanol in phase B; gradient: phase B from 5% to 40%, hold 40% phase B for 1.2 minutes, then hold 5% phase B for 0.8 minutes, flow rate: 4mL/min;
  • the compound with a retention time of 5.293 min under the following conditions is One stereoisomer in: Chiralpak AD-3 150mm*4.6mm, 3um, mobile phase: carbon dioxide in phase A, 0.05% diethylamine/ethanol in phase B; gradient: phase B from 5% to 5.5% in 5.5 minutes 40%, hold 40% phase B for 3 minutes, then hold 5% phase B for 1.5 minutes, flow rate: 2.5 ml/min;
  • the compound with a retention time of 5.960 min under the following conditions is One stereoisomer in: Chiralpak AD-3 150mm*4.6mm, 3um, mobile phase: carbon dioxide in phase A, 0.05% diethylamine/ethanol in phase B; gradient: phase B from 5% to 5.5% in 5.5 minutes 40%, hold 40% phase B for 3 minutes, then hold 5% phase B for 1.5 minutes, flow rate: 2.5 ml/min.
  • test conditions of the above retention time are not limited to the compound, as long as the above test conditions are used for the measurement, the obtained retention time is the same as that described above or within the error range, and the compound is one of the compounds defined by the above retention time. Isomers fall within the protection scope of the present invention.
  • the compounds of the present invention can be prepared by applying synthetic methods known in the art and those outlined in the schemes set forth below.
  • the compound represented by formula (I-1) is reacted with a suitable halogenating reagent (such as but not limited to elemental iodine) to obtain a halogenated product I-2, which is appropriately protected
  • a suitable halogenating reagent such as but not limited to elemental iodine
  • the NH functional group in the structure is protected by a benzoyl group (such as, but not limited to, benzoyl group), and the compound of formula (I-2) can be protected with a benzoyl group at low temperature (eg, 0° C.) to obtain compound I-3.
  • compound 1-5 was reacted with compound 1-8 by one-pot stile coupling under suitable catalyst, or compound 1-3 was first converted into the corresponding boronic ester ( or boronic acid) compound 1-4, compound 1-4 reacts with compound 1-8 through Suzuki coupling under a suitable catalyst to obtain compound 1-5 ; Cl 2 ) under heating to obtain chlorinated intermediate 1-6, or oxidation of thiomethyl ether to sulfone 1-10 (sulfoxide 1-9 or "sulfone 1- 10 and a mixture of both sulfoxides 1-9").
  • Chlorinated intermediate I-6 (I-10, or a mixture of I-9/I-10) is heated under suitable basic conditions (such as but not limited to DIEA) and reacted with formula R 3 NH 2 to give formula (I- 7), the compound of formula (I-7) is heated under suitable basic conditions (such as, but not limited to, NaOH), and deprotected to obtain the final product of formula (I). If the R 3 group contains other protecting groups (such as but not limited to Boc protecting group), compound I under suitable acidic conditions (such as but not limited to TFA/DCM) will give the final compound.
  • suitable basic conditions such as but not limited to DIEA
  • R 3 NH 2 such as, but not limited to, NaOH
  • R 3 group contains other protecting groups (such as but not limited to Boc protecting group)
  • compound I under suitable acidic conditions such as but not limited to TFA/DCM) will give the final compound.
  • the compound represented by formula (II-1) is reacted with a suitable halogenating reagent (such as but not limited to elemental iodine) to obtain a halogenated product II-2, which is appropriately protected
  • a suitable halogenating reagent such as but not limited to elemental iodine
  • the NH functional group in the structure is protected by a group (such as but not limited to a benzyl group), for example, the compound II-3 can be obtained by reacting with a benzyl chloride at a low temperature (eg, 0° C.) to protect the NH functional group with a benzyl group.
  • compound II-5 was reacted with compound II-6 by one-pot stile coupling under suitable catalyst, or compound II-3 was first halogenated to the corresponding boronate ester ( or boronic acid) compound II-4, compound II-4 is reacted with compound II-6 by Suzuki coupling under a suitable catalyst to obtain compound II-5; compound II-5 is under suitable oxidation conditions (such as but not limited to m- CPBA) to obtain nitroxide II-6, nitroxide II-6 and a suitable activating reagent (such as but not limited to dimethyl sulfate) generate active pyridine nitroxide under heating conditions, and the active intermediate is in a suitable In the presence of a base (such as but not limited to DIEA), react with an amine compound R 2 H to obtain a compound shown in formula (II). If the R 3 group contains other protective groups (such as but not limited to Boc protective groups), then Compound II is obtained under suitable acidic conditions such as but not limited to TFA/DCM to give the
  • Compound II-5 is heated under suitable halogenation conditions under suitable chlorinating or brominating reagents (such as, but not limited to, methyl chloroformate) to give chloro intermediate II-7 or the corresponding bromo intermediate.
  • suitable chlorinating or brominating reagents such as, but not limited to, methyl chloroformate
  • the chlorinated intermediate II-7 is reacted with the corresponding boron ester/boronic acid or amine compound R 2 H by suitable coupling conditions (such as but not limited to Suzuki coupling or Buchwald coupling) under suitable catalytic conditions to obtain formula
  • suitable coupling conditions such as but not limited to Suzuki coupling or Buchwald coupling
  • suitable catalytic conditions such as but not limited to Suzuki coupling or Buchwald coupling
  • compound II can be obtained under suitable acidic conditions (such as but not limited to TFA/DCM) to obtain the final compound.
  • compounds of formula (III-1) (such as but not limited to brominated compounds) are passed through a suitable catalyst (such as but not limited to dimethyl phosphine oxide) with a suitable reagent (such as but not limited to dimethyl phosphine oxide).
  • a suitable catalyst such as but not limited to dimethyl phosphine oxide
  • a suitable reagent such as but not limited to dimethyl phosphine oxide
  • the coupling reaction obtains the product III-2, and the product III-2 is in the presence of a suitable acidic reagent (such as but not limited to trifluoromethanesulfonic acid or aluminum trichloride), select a suitable solvent (such as but not limited to 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol or dichloromethane), react with compound (III-3) at a suitable temperature (such as but not limited to 60°C or 0°C) to obtain compound III-4.
  • a suitable acidic reagent such as but not limited to trifluoromethanesulfonic acid or aluminum trichloride
  • a suitable solvent such as but not limited to 1, 1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol or dichloromethane
  • compound (III-3) such as but not limited to 60°C or 0°C
  • Reaction of the chlorinated intermediate III-4 with heating under suitable basic conditions (such as but not limited to DIEA) with formula R3NH2
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which comprises the above-mentioned compound shown in formula I-A, its stereoisomer, its diastereomer, or any of the foregoing (referring to the aforementioned compound shown in formula I-A) the pharmaceutically acceptable salt of the compound, its stereoisomer or its diastereomer), or any one of the aforementioned (referring to the aforementioned compound represented by formula I-A, its stereoisomer, its diastereomer) Enantiomers or pharmaceutically acceptable salts) of crystal forms or solvates, and pharmaceutical excipients.
  • a pharmaceutical composition which comprises the above-mentioned compound shown in formula I-A, its stereoisomer, its diastereomer, or any of the foregoing (referring to the aforementioned compound shown in formula I-A) the pharmaceutically acceptable salt of the compound, its stereoisomer or its diastereomer), or any one of the aforementioned (referring to the aforementioned compound represented by formula I-A, its stereoisomer
  • the present invention also provides the above-mentioned compound represented by formula I-A, its stereoisomer, its diastereomer, or any of the foregoing (referring to the aforementioned compound represented by formula I-A, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt of its diastereomer), or any of the foregoing (referring to the foregoing compound represented by formula I-A, its stereoisomer, its diastereomer or pharmaceutically acceptable salt)
  • the crystalline form or solvate of the accepted salt or the use of the above-mentioned pharmaceutical composition in the preparation of a medicament.
  • the medicament is used for the prevention and/or treatment of proliferative diseases.
  • the present invention also provides a method for preventing and/or treating a proliferative disease, comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of the above-mentioned compound represented by formula I, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof (referring to the aforementioned compound represented by formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof), or the aforementioned pharmaceutical composition.
  • the proliferative disease is cancer (eg, leukemia, acute myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, breast cancer, ovarian cancer, brain cancer, lung cancer, liver cancer, small cell lung cancer, melanoma, bladder cancer, Colon cancer, esophageal cancer, bone cancer, neuroblastoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, testicular cancer (epithelial sarcoma, soft tissue sarcoma, multiple myeloma), benign neoplasms, angiogenesis, inflammatory diseases, autologous Inflammatory disease or autoimmune disease.
  • cancer eg, leukemia, acute myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, breast cancer, ovarian cancer, brain cancer, lung cancer, liver cancer, small cell lung cancer, melanoma, bladder cancer, Colon cancer, esophageal cancer, bone cancer, neuroblastoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, testicular cancer
  • Topical or systemic administration eg, for enteral administration, such as rectal or oral administration, or for parenteral administration to mammals, especially humans.
  • exemplary combinations for rectal administration include suppositories, which may contain, for example, suitable non-irritating excipients such as cocoa butter, synthetic glycerides, or polyethylene glycols, which are solid at ordinary temperatures, but in the rectal cavity Melt and/or dissolve to release drug.
  • the compounds of the invention may also be administered parenterally, eg, by inhalation, injection or infusion, such as by intravenous, intraarterial, intraosseous, intramuscular, intracerebral, extraventricular, intrasynovial, intrasternal, intrathecal Intra, intralesional, intracranial, intratumoral, intradermal and subcutaneous injection or infusion.
  • the therapeutically effective amount of the active ingredient is as defined above and below, and depends on the species of mammal, body weight, age, individual condition, individual pharmacokinetic parameters, the disease to be treated and the mode of administration.
  • enteral administration such as oral administration
  • the compounds of the present invention can be formulated into a wide variety of dosage forms.
  • the effective amount of the compounds of the present invention, their pharmaceutically acceptable salts, their solvates or pharmaceutical compositions can be readily determined by routine experimentation, and the most effective and convenient route of administration and most appropriate formulation can also be determined by routine experimentation. Routine experimental determination.
  • a carbon atom with "*" is represented as a chiral carbon atom, either in S configuration or R configuration.
  • salts refers to salts of compounds of the present invention prepared with relatively non-toxic, pharmaceutically acceptable acids or bases.
  • base additions can be obtained by contacting neutral forms of such compounds with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable base in neat solution or in a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include, but are not limited to, lithium, sodium, potassium, calcium, aluminum, magnesium, zinc, bismuth, ammonium, diethanolamine.
  • acids additions can be obtained by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable acid in neat solution or in a suitable inert solvent.
  • a salt is not limited to, lithium, sodium, potassium, calcium, aluminum, magnesium, zinc, bismuth, ammonium, diethanolamine.
  • Said pharmaceutically acceptable acid includes inorganic acid, said inorganic acid or organic acid.
  • the compounds of the present invention contain relatively acidic and relatively basic functional groups, they can be converted into base addition salts or acid addition salts.
  • base addition salts or acid addition salts For details, see Berge et al., “Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977), or, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002).
  • solvate refers to a substance formed by combining a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with a stoichiometric or non-stoichiometric amount of a solvent.
  • Solvent molecules in solvates can exist in ordered or non-ordered arrangements.
  • the solvent includes, but is not limited to, water, methanol, ethanol, and the like.
  • stereoisomer refers to a cis-trans isomer or an optical isomer.
  • stereoisomers can be separated, purified and enriched by asymmetric synthesis methods or chiral separation methods (including but not limited to thin layer chromatography, spin chromatography, column chromatography, gas chromatography, high pressure liquid chromatography, etc.) It can be obtained by chiral resolution by forming bonds with other chiral compounds (chemical bonding, etc.) or forming salts (physical bonding, etc.).
  • single stereoisomer means that the mass content of one stereoisomer of the compound of the present invention relative to all stereoisomers of the compound is not less than 95%.
  • Atoms in the terms “compound”, “pharmaceutically acceptable salt”, “solvate” and “solvate of a pharmaceutically acceptable salt” may exist in their natural or unnatural abundance. Taking a hydrogen atom as an example, its natural abundance means that about 99.985% of it is protium and about 0.015% is deuterium; its unnatural abundance means that about 95% of it is deuterium. That is, one or more atoms in the terms “compound”, “pharmaceutically acceptable salt”, “solvate” and “solvate of a pharmaceutically acceptable salt” may be present in unnatural abundance Atoms that exist in the form.
  • variable such as R a-1
  • the definition that appears at each position of the variable is independent of the definitions that appear at other positions, and their meanings are independent of each other and do not affect each other. Therefore, if a group is substituted with 1, 2 or 3 R a-1 groups, that is, the group may be substituted by up to 3 R a-1 groups, the definition of R a-1 at this position The definitions of the remaining positions R a-1 are independent of each other. Additionally, combinations of substituents and/or variables are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • plurality means 2, 3, 4 or 5, preferably 2 or 3.
  • alkyl refers to a straight or branched chain alkyl group having the indicated number of carbon atoms.
  • alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, isobutyl, sec-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, and It resembles an alkyl group.
  • cycloalkyl refers to a saturated monocyclic, polycyclic or bridged carbocyclic substituent consisting of carbon and hydrogen atoms, and which may be attached to the remainder of the molecule by a single bond through any suitable carbon atom; when When polycyclic, it can be a fused ring system or a spiro ring system that is para-cyclic or spiro-linked (ie, two geminal hydrogens on a carbon atom are replaced by an alkylene group). Cycloalkyl substituents can be attached to the central molecule through any suitable carbon atom. In some embodiments, rings having 3-8 carbon atoms can be represented as C3- C8cycloalkyl .
  • the C 3 -C 6 cycloalkyl group includes cyclopropyl (C 3 ), cyclobutyl (C 4 ), cyclopentyl (C 5 ), bicyclo[1.1.1]pentane, and cyclopentane Hexyl (C 6 ).
  • heterocycloalkyl refers to a saturated cyclic group having a heteroatom, including monocyclic, polycyclic or bridged rings, and when polycyclic, it may be a fused ring connected by a parallel or spiro ring system or spiro system. Preferred are 4-12 membered saturated cyclic groups containing 1-4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • Exemplary 4-membered heterocyclyl groups include, but are not limited to, azetidinyl, propylene oxide, thietane, or isomers and stereoisomers thereof;
  • Exemplary 5 -Membered heterocyclyl groups include, but are not limited to, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, pyrrolidinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, imidazolidinyl, pyrazole Alkyl, dioxolanyl, oxathiofuranyl, dithiofuranyl, or isomers and stereoisomers thereof.
  • Exemplary 6-membered heterocyclyl groups include, but are not limited to, piperidinyl, tetrahydropyranyl, cyclopentyl sulfide, morpholinyl, thiomorpholinyl, dithianyl, dioxanyl , piperazinyl, triazinyl, or isomers and stereoisomers thereof;
  • exemplary 7-membered heterocyclyl groups include, but are not limited to, azepanyl, oxepane radicals, thiepanyl, oxazepanyl, and diazepanyl, or isomers and stereoisomers thereof.
  • heteroaryl refers to an aromatic group containing a heteroatom, preferably containing 1-4 aromatic 5-6 membered monocyclic or 9-10 membered bicyclic rings, when bicyclic, independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur , at least one ring is aromatic, such as furanyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, diazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, pyrazole base, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, benzimidazolyl, indolyl, indazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzoxazolyl , Benzisoxazolyl, quinolyl, isoquinolyl, etc.
  • pharmaceutical excipients refers to the excipients and additives used in the production of pharmaceuticals and the formulation of prescriptions, and are all substances contained in pharmaceutical preparations other than active ingredients. See the Pharmacopoeia of the People's Republic of China (2015 edition) four, or, Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C Rowe, 2009 Sixth Edition).
  • treatment refers to therapeutic therapy.
  • treatment refers to: (1) ameliorating one or more biological manifestations of the disease or disorder, (2) interfering with (a) one or more points in the biological cascade leading to or causing the disorder or (b) ) one or more biological manifestations of the disorder, (3) amelioration of one or more symptoms, effects or side effects associated with the disorder, or one or more symptoms, effects or side effects associated with the disorder or its treatment, or (4) slowing the progression of the disorder or one or more biological manifestations of the disorder.
  • prevention refers to a reduced risk of acquiring or developing a disease or disorder.
  • terapéuticaally effective amount refers to an amount of a compound that, when administered to a patient, is sufficient to effectively treat the disease or disorder described herein.
  • a “therapeutically effective amount” will vary depending on the compound, the condition and its severity, and the age of the patient to be treated, but can be adjusted as needed by those skilled in the art.
  • patient refers to any animal, preferably a mammal, and most preferably a human, to whom the compound or composition is to be or has been administered according to embodiments of the present invention.
  • mammal includes any mammal. Examples of mammals include, but are not limited to, cows, horses, sheep, pigs, cats, dogs, mice, rats, rabbits, guinea pigs, monkeys, humans, etc., with humans being the most preferred.
  • the reagents and raw materials used in the present invention are all commercially available.
  • the present invention provides an aromatic heterocyclic compound, which has a novel structure, better CDK7 inhibitory activity, and better selectivity (relative to CDK2, CDK9 and CDK12) , has a very good inhibitory effect on human breast cancer cell HCC70 and ovarian cancer A2780, and has better membrane permeability and lower efflux rate.
  • Step 4 (S)-4-(3-Iodo-1-benzenesulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6yl)-3-methylmorpholine
  • Step 5 (S)-3-Methyl-4-(3-(2-(methylthio)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1-(benzenesulfonyl)-1H -pyrrole[2,3-b]pyridin-6-yl)morpholine
  • Step 6 (S)-3-Methyl-4-(3-(2-(methylsulfonyl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1-(benzenesulfonyl)-1H -pyrrole[2,3-b]pyridin-6-yl)morpholine
  • Step 3 4-(3-Iodo-1-(benzenesulfonyl)-1H-pyrro[2,3-b]pyridin-6-yl)morpholine
  • Step 4 4-(3-(2-(Methylthio)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1-(benzenesulfonyl)-1H-pyrrole[2,3-b] Pyridin-6-yl)morpholine
  • Step 5 4-(6-Morpholinyl-1H-pyrro[2,3-b]pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-ol hydrochloride
  • Step 6 4-(3-(2-Chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1H-pyrro[2,3-b]pyridin-6-yl)morpholine
  • Step 4 3-(2-Methylthio-5-trifluoromethylpyrimidin-4-yl)-1-(benzenesulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-6-carbonitrile
  • Step 5 3-(2-(Methylsulfonyl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1-(benzenesulfonyl)-1H-pyrro[2,3-b]pyridine- 6-carbonitrile
  • Step 1 tert-Butyl 7-((4-(6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-(benzenesulfonyl)-1H-pyrrole[2,3-b] Pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-azaspiro[4.4]nonane-2-carboxylate
  • Step 2 7-((4-(6-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-1H-pyrro[2,3-b]pyridin-3-yl)-5-(tris Fluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-azaspiro[4.4]nonane-2-carboxylate
  • Step 3 N-(4-(6-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-1H-pyrro[2,3-b]pyridin-3-yl)-5-(trifluoro Methyl)pyrimidin-2-yl)-2-azaspiro[4.4]nonan-7-amine
  • Step 1 Benzyl 1-((tert-butoxycarbonyl)amino)-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate
  • Step 2 Benzyl-1-amino-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate
  • Step 3 4-(3-(2-(Methylsulfonyl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1-(benzenesulfonyl)-1H-pyrrole[2,3-b] Pyridin-6-yl)morpholine
  • Step 4 Benzyl 1-((4-(6-morpholinyl-1-(benzenesulfonyl)-1H-pyrro[2,3-b]pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl) )pyrimidin-2-yl)amino)-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate
  • Step 5 Benzyl 1-((4-(6-Morpholinyl-1H-pyrro[2,3-b]pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino )-6-azaspiro[3.4]octane-6-carboxylate
  • Step 6 N-(4-(6-Morpholinyl-1H-pyrro[2,3-b]pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-6-nitrogen Heterospiro[3.4]octane-1-amine
  • Compound 47 was separated by SFC (column: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm, 10 ⁇ m); mobile phase: carbon dioxide for phase A; 0.1% ammonia water/isopropanol for phase B; 65% for phase B; flow rate: 60 ml/min ) to obtain optically pure target compound 48 and target compound 49.
  • SFC column: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm, 10 ⁇ m); mobile phase: carbon dioxide for phase A; 0.1% ammonia water/isopropanol for phase B; 65% for phase B; flow rate: 60 ml/min ) to obtain optically pure target compound 48 and target compound 49.
  • Compound 55 was separated by SFC (column: DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm, 10 ⁇ m); mobile phase: carbon dioxide in phase A, 0.1% ammonia water/ethyl acetate in phase B; phase B maintained at 50%, flow rate: 60 ml/min ), the two components were further purified by preparative HPLC to obtain the target compound 56 and compound 57, respectively.
  • SFC column: DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm, 10 ⁇ m); mobile phase: carbon dioxide in phase A, 0.1% ammonia water/ethyl acetate in phase B; phase B maintained at 50%, flow rate: 60 ml/min ), the two components were further purified by preparative HPLC to obtain the target compound 56 and compound 57, respectively.
  • Step 1 tert-Butyl(R)-5-((4-(6-cyano-1-(benzenesulfonyl)-1H-pyrro[2,3-b]pyridin-3-yl)-5-( Trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate
  • Step 2 tert-Butyl(R)-5-((4-(6-cyano-1H-pyrro[2,3-b]pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-2 -yl)amino)-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate
  • Compound 62 was separated by SFC (column: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm, 10 ⁇ m); mobile phase: carbon dioxide in phase A; 0.1% ammonia water/ethanol in phase B; phase B maintained at 70%, flow rate: 70 ml/min), Compound 63 and compound 64 were obtained.
  • Example 63 Chiral monomer with shorter peak time after compound 62 was resolved by SFC (compound 63)
  • Step 1 tert-Butyl(R)-5-((4-(6-((S)-3-methylmorpholinyl)-1-(benzenesulfonyl)-1H-pyrrole[2,3-b] ]pyridin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate
  • Step 2 tert-Butyl(R)-5-((4-(6-((S)-3-methylmorpholinyl)-1H-pyrro[2,3-b]pyridin-3-yl)- 5-(Trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate
  • Step 3 (R)-N-(4-(6-((S)-3-methylmorpholine)-1H-pyrro[2,3-b]pyridin-3-yl)-5-(trifluoro Methyl)pyrimidin-2-yl)-2-azaspiro[3.3]heptane-5-amine
  • Step 1 tert-Butyl 6-((4-(7-Bromo-6-cyano-1H-indol-3-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)-3 ,3-Dimethyl-1,4-oxazepane-4-carboxylate
  • Step 2 tert-Butyl 6-((4-(6-cyano-7-(dimethylphosphoryl)-1H-indol-3-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-2- yl)amino)-3,3-dimethyl-1,4-oxazepane-4-carboxylate
  • Step 3 3-(2-((3,3-Dimethyl-1,4-oxazepan-6-yl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl) -7-(Dimethylphosphoryl)-1H-indole-6-carbonitrile
  • Step 1 tert-Butyl(R)-5-((4-(7-Bromo-6-cyano-1H-indol-3-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl) Amino)-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate
  • Step 2 tert-Butyl(R)-5-((4-(6-cyano-7-(dimethylphosphoryl)-1H-indol-3-yl)-5-(trifluoromethyl) Pyrimidine-2-yl)amino)-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate
  • Step 3 (R)-3-(2-((2-Azaspiro[3.3]heptan-5-yl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-7-( Dimethylphosphoryl)-1H-indole-6-carbonitrile
  • Step 1 tert-Butyl(R)-5-((4-(7-(dimethylphosphoryl)-1H-indol-3-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl )amino)-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate
  • Step 2 (R)-(3-(2-((2-Azaspiro[3.3]heptan-5-yl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1H- indol-7-yl)dimethylphosphine oxide
  • Example 90 (3-(2-((1-Hydroxycyclobutyl)methyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1H-indol-7-yl)di Methyl phosphine oxide (compound 90)
  • Example 91 (3-(2-((3,3-Dimethyl-1,4-oxazepan-6-yl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-4- Chiral monomer with shorter peak time after SFC resolution
  • Example 92 (3-(2-((3,3-Dimethyl-1,4-oxazepan-6-yl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-4- Chiral monomer with longer peak time after SFC resolution
  • Example 98 (3-(2-(((5R,7S)-2-azaspiro[4.4]non-7-yl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)- 1H-Indol-7-yl)dimethylphosphine oxide compound and (3-(2-(((5S,7R)-2-azaspiro[4.4]non-7-yl)amino)-5-( Trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1H-indol-7-yl)dimethylphosphine oxide compound after SFC resolution, the mixture of the first and second compounds at peak time (1:1) ( mixed compound 98)
  • Example 102 (3-(2-((2,2-Difluoro-3-hydroxypropyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1H-indole-7- yl) dimethylphosphine oxide (Compound 102)
  • 2-Bromo-4-methoxyaniline (3.30 g, 16.33 mmol) was dissolved in dichloromethane (120 mL), and 2-chloroacetonitrile (2 mL, 31.03 mmol) and boron tribromide were added dropwise at 0°C.
  • Chloromethane solution (1M, 25 mL, 25.00 mmol)
  • titanium tetrachloride (3 mL, 24.50 mmol) was added dropwise at 0°C, the temperature was raised to 40°C and the reaction was performed for 72 hours.
  • Step 4 7-Bromo-5-methoxy-3-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1H-indole indoles
  • Step 5 (5-Methoxy-3-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1H-indole-7 -yl) dimethyl phosphine oxide
  • Step 6 (S)-(3-(2-(((1-hydroxypropan-2-yl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-5-methoxy-1H -Indol-7-yl)dimethylphosphine oxide
  • Example 105 (3-(2-((3-Fluoro-1-(hydroxymethyl)cyclobutyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1H-indole- 7-yl)Dimethylphosphine oxide (Compound 105)
  • Step 1 1-(2-Amino-3-bromo-4-methoxyphenyl)-2-chloroethan-1-one
  • Step 4 7-Bromo-6-methoxy-3-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1H-indole indoles
  • Step 5 (6-Methoxy-3-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1H-indole-7 -yl) dimethyl phosphine oxide
  • Step 6 (S)-(3-(2-(((1-hydroxypropan-2-yl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-6-methoxy-1H -Indol-7-yl)dimethylphosphine oxide
  • Compound 107 was separated by SFC (column: DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm, 10um); mobile phase: carbon dioxide in phase A, 0.1% ammonia water/ethanol in phase B; phase B maintained at 35%; flow rate: 70 ml/min) to obtain Optically pure target compounds: chiral monomer with the shortest peak time (compound 108); chiral monomer with the second shortest peak time (compound 109); chiral monomer with the third shortest peak time (compound 110) ); a chiral monomer with a longer peak time (compound 111).
  • Example 111 Chiral monomer with longer peak time after compound 107 was resolved by SFC (compound 111)
  • Compound 117 was separated by SFC (column: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm, 10um); mobile phase: carbon dioxide in phase A, 0.1% ammonia water/ethanol in phase B; phase B maintained at 45%; flow rate: 80 ml/min) to obtain Optically pure target compounds: a chiral monomer with a shorter peak time (Compound 118) and a chiral monomer with a longer peak time (Compound 119)
  • Example 118 Chiral monomer with shorter peak time after compound 117 was resolved by SFC (compound 118)
  • Example 119 Chiral monomer with longer peak time after compound 117 was resolved by SFC (compound 119)
  • Example 120 (3-(2-((3-Hydroxytetrahydrofuran-3-yl)methyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1H-indol-7-yl ) dimethyl phosphine oxide (compound 120)
  • Compound 120 was separated by SFC (column: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm, 10um); mobile phase: carbon dioxide in phase A, 0.1% ammonia water/ethanol in phase B; phase B maintained at 40%, flow rate: 80 ml/min) to obtain Optically pure target compounds: a chiral monomer with a shorter peak time (Compound 121) and a chiral monomer with a longer peak time (Compound 122)
  • Example 121 Chiral monomer with shorter peak time after compound 120 was resolved by SFC (compound 121)
  • Example 122 Chiral monomer with longer peak time after compound 120 was resolved by SFC (compound 122)
  • Compound 123 was separated by SFC (column: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm, 10um); mobile phase: carbon dioxide in phase A, 0.1% ammonia water/ethanol in phase B; 35% in phase B; flow rate: 70 ml/min), Optically pure target compounds were obtained: a chiral monomer with a shorter peak time (Compound 124) and a chiral monomer with a longer peak time (Compound 125)
  • Example 124 Chiral monomer with shorter peak time after compound 123 was resolved by SFC (compound 124)
  • Example 125 Chiral monomer with longer peak time after compound 123 was resolved by SFC (compound 125)
  • Example 127 (3-(2-(((trans-3-hydroxy-3-methylcyclobutyl)methyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1H -Indol-7-yl)dimethylphosphine oxide (Compound 127)
  • Compound 128 was separated by SFC (column: DAICEL CHIRALPAK AS (250mm*30mm, 10um); mobile phase: carbon dioxide in phase A, 0.1% ammonia water/ethanol in phase B; phase B maintained at 15%; flow rate: 60 ml/min) to obtain : chiral monomer with shorter peak time (compound 129) and chiral monomer with longer peak time (compound 130)
  • Example 130 Chiral monomer with longer peak time after compound 128 was resolved by SFC (compound 130)
  • reaction solution was spin-dried under reduced pressure, sodium hydroxide aqueous solution (1M, 200mL) was added, then sodium chloride (20.00g) was added, the reaction mixture was extracted with dichloromethane (100mL*3), and the organic phases were combined with hydrochloric acid (2M).
  • Step 3 Benzyl (2-(aminomethyl)cyclopentyl)carbamate
  • Step 4 Benzyl cis-2-((((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)cyclopentyl)carbamate and trans-2-((((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl) Cyclopentyl) benzyl carbamate
  • Step 5 tert-butyl cis-((2-aminocyclopentyl)methyl)carbamate
  • Step 6 ((cis-2-((4-(7-(dimethylphosphoryl)-1H-indol-3-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino ) cyclopentyl) methyl) tert-butyl carbamate
  • Step 7 (3-(2-((cis-2-(aminomethyl)cyclopentyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1H-indole-7- base) dimethyl phosphine oxide, formate
  • Example 132 (3-(2-((trans-2-(aminomethyl)cyclopentyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1H-indole-7 -yl) dimethyl phosphine oxide (compound 132)
  • Example 133 (3-(2-((cis-2-((dimethylamino)methyl)cyclopentyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1H -Indol-7-yl)dimethylphosphine oxide (Compound 133)
  • Step 1 (3-(2-((cis-2-((dimethylamino)methyl)cyclopentyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1H- Indol-7-yl)dimethylphosphine oxide, formate
  • step 1
  • Example 136 Chiral monomer with longer peak time after compound 134 chiral resolution (compound 136)
  • Example 138 (3-(2-((2-Cyclobutyl-2-hydroxyethyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1H-indol-7-yl ) dimethyl phosphine oxide (compound 138)
  • Compound 138 was separated by SFC (column: DAICEL ChiralPak AD (250*30mm, 10um); mobile phase: carbon dioxide in phase A, 0.1% ammonia water/ethanol in phase B; phase B maintained at 45%, flow rate: 60 ml/min) to obtain Target compounds: a chiral monomer with a short peak time (compound 139) and a chiral monomer with a long peak time (compound 140).
  • Example 139 Chiral monomer with shorter peak time after compound 138 chiral resolution (compound 139)
  • Example 140 Chiral monomer with longer peak time after compound 138 chiral resolution (compound 140)
  • Compound 142 was separated by SFC (column: DAICEL ChiralPak AD (250*30mm, 10um); mobile phase: carbon dioxide in phase A, 0.1% ammonia water/ethanol in phase B; phase B maintained at 40%, flow rate: 80 ml/min) to obtain Target compounds: a chiral monomer with a short peak time (compound 143) and a chiral monomer with a long peak time (compound 144).
  • Example 144 Chiral monomer with longer peak time after compound 142 chiral resolution (compound 144)
  • Example 145 Dimethyl(3-(2-((3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1H- Indol-7-yl)phosphine oxide (Compound 145)
  • Compound 145 was separated by SFC (column: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm, 10um); mobile phase: carbon dioxide in phase A, 0.1% ammonia water/ethanol in phase B; phase B maintained at 25%; flow rate: 60 ml/min) to obtain Target compounds: a chiral monomer with a short peak time (compound 146) and a chiral monomer with a long peak time (compound 147).
  • Example 146 Chiral monomer with shorter peak time after compound 145 chiral resolution (compound 146)
  • Compound 148 was separated by SFC (column: DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm, 10um); mobile phase: carbon dioxide in phase A; 0.1% ammonia water/methanol in phase B; 40% in phase B; flow rate: 80 mL/min) to obtain chirality
  • Monomer compounds chiral monomers with shorter peak times (compound 149) and chiral monomers with longer peak times (compound 150).
  • Example 150 Chiral monomer with longer peak time after compound 148 chiral resolution (compound 150)
  • Example 152 (3-(6-((1-Hydroxycycloheptyl)methyl)amino)-3-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-1hydro-indol-7-yl)di Methylphosphine Oxide (Compound 152)
  • Example 154 (3-(2-(((1S,2S)-2-hydroxycyclobutyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1hydro-indole-7 -yl) dimethyl phosphine oxide (compound 154)
  • Example 156 (3-(2-((1R,2R)-2-hydroxycyclopentyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1hydro-indole-7- yl) dimethylphosphine oxide (Compound 156)
  • Step 3 (3-(5-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)-1H-indol-7-yl)dimethylphosphine oxide
  • Step 4 (S)-(3-(5-Fluoro-2-((1-hydroxypropan-2-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-1H-indol-7-yl)dimethyloxidation phosphine
  • Step 2 7-Bromo-5-fluoro-3-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1H-indole
  • Step 3 (5-Fluoro-3-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1H-indol-7-yl ) dimethyl phosphine oxide
  • Step 4 (S)-(5-Fluoro-3-(2-(((1-hydroxypropan-2-yl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1H-indone dol-7-yl)dimethylphosphine oxide
  • Methylphosphine oxide (290 mg, 0.64 mmol) was dissolved in L-aminopropanol (2 mL, 25.48 mmol), and the reaction system was heated to 100° C. and reacted for 2 hours.
  • Example 160 (3-(2-((1-(Hydroxymethyl)cyclopropyl)methyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-1H-indole-7 -yl) dimethyl phosphine oxide (compound 160)

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Abstract

一种芳香杂环类化合物、药物组合物及其应用。具体公开了一种如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物。该芳香杂环类化合物结构新颖，具有较好的CDK7抑制活性，选择性较好。

Description

芳香杂环类化合物、药物组合物及其应用
本申请要求申请日为2020年12月24日的中国专利申请2020115524787的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及芳香杂环类化合物、药物组合物及其应用。
背景技术
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)家族的成员在增殖中起着关键的调节作用。CDK7在哺乳动物CDK中独一无二，具有整合激酶活性，调节细胞周期和转录。在胞质溶胶中，CDK7作为异源三聚体复合物存在并且被认为起CDK1/2激活激酶(CAK)的作用，由此CDK7对CDK1/2中的保守残基的磷酸化是完全催化性CDK活性和细胞周期进程所必需的。在细胞核中，CDK7形成RNA聚合酶(RNAP)II一般转录因子复合物的激酶核心，并且负责磷酸化RNAP II的C-末端结构域(CTD)，这是基因转录起始的必要步骤。CDK7的两个功能(即CAK和CTD磷酸化)一起支持细胞增殖、细胞周期和转录的关键方面。
RNAP IICTD磷酸化的破坏已被证明优先影响半衰期短的蛋白质，包括抗凋亡BCL-2家族的蛋白质。癌细胞已证明了通过上调BCL-2家族成员来规避促细胞死亡信号传导的能力。因此，抑制人CDK7激酶活性可能导致抗增殖活性。
CDK家族成员激酶结构域的高序列和结构相似性阻碍了CDK7选择性抑制剂的发现。因此，需要发现和开发选择性CDK7抑制剂。这种CKD7抑制剂有望作为治疗CLL和其他癌症的治疗剂。
口服药物在生物体内发挥药理作用的前提是需要经过吸收、分布达到相应的作用部位。药物的透膜性可以反映药物在体内的吸收转运能力，药物的被动扩散与药物的生物膜通透性呈正相关，具有良好的生物膜通透性的药物更容易被胃肠道所吸收。口服药物的外排率是表征其被吸收的一个重要的参数，外排率越低，表明该药物在胃肠道内被吸收的越好。
WO2018013867A1专利公开了一种CDK7抑制剂，在此基础上，本发明研究者发现，该专利文献所公开的化合物在Caco-2单细胞层渗透试验模型中存在透膜性较差和外排率高的问题，从而将会影响药物在胃肠道中的吸收。然而，本发明的研究者惊奇地发现，对该专利文献所公开的化合物进行创造性的结构改造后，得到的本发明的化合物在保持较 高的生物学活性的同时，还能够在Caco-2单细胞层渗透试验模型中具有更高的透膜性和更低外排率，将会更有利于口服吸收。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有CDK7抑制剂存在较低透膜性和高外排率的缺陷，提供了一种结构新颖，具有较高CDK7抑制活性，同时具有更好的透膜性和低外排率的CDK7抑制剂，本发明的化合物能够解决现有的CDK7抑制剂所存在的低口服利用度和低胃肠道吸收率的问题。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者(指前述如式I-A所示的化合物、其立体异构体或其非对映异构体)的药学上可接受的盐，或前述任一者(指前述如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体或药学上可接受的盐)的晶型或溶剂合物：
Figure PCTCN2021115078-appb-000001
R 1为CF 3、CHF 2、F、Cl、Br、C 1-C 6烷基、-C(＝O)NH 2或CN；
R 5为H、卤素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；
X为N或C(R 4)，R 4为-P(＝O)Me 2；
Z为N或CH；
R 2为H、卤素、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元杂芳基”、被一个或多个R a-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”、被一个或多个R a-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烯基”、被一个或多个R a-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烯基”、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或CN；
R a-1、R a-2和R a-3独立地为CN、氧代、被一个或多个R a-1-1取代的C 1-C 6烷基、NH 2、OH或C 1-C 6烷基；R a-1-1独立地为CN、OH或卤素；
R 3为被一个或多个R b-1取代的C 3-C 8环烷基、被一个或多个R b-2取代的C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2021115078-appb-000002
被一个或多个R b-3取代的“杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”、
Figure PCTCN2021115078-appb-000003
或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元杂芳基”；
R b-1独立地为卤素、OH、-NR b-1-1R b-1-2、C 1-C 6烷基或“被一个或多个R b-1-3取代的C 1-C 6烷基”；
R b-1-1和R b-1-2独立地为H或C 1-C 6烷基；
R b-1-3独立地为OH或NR b-1-4R b-1-5；R b-1-4和R b-1-5独立地为H或C 1-C 6烷基；
R b-2独立地为OH、卤素、C 3-C 8环烷基、被一个或多个R b-2-1取代的C 3-C 8环烷基、杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基或“被一个或多个R b-2-2取代的杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”；
R b-2-1和R b-2-2独立地为OH、C 1-C 6烷基或“被一个或多个OH取代的C 1-C 6烷基”；
p 1为0、1、2或3；
p 2为2或3，R 3-1为H或C 1-C 6烷基；
R 3-2和R 3-3独立地为H、C 1-C 6烷基或“被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基”；
Y为O或CH 2，n 1为1或2，n 2、n 3和n 4独立地为0、1、2或3，且n 2和n 4不同时为0；
R b-3独立地为卤素、OH、C 1-C 6烷基或“被一个或多个OH取代的C 1-C 6烷基”。
在本发明某些优选实施方案中，所述如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述(简称“在本发明某一方案中”)，
当R 1为C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基，例如甲基。
在本发明某一方案中，当R 5为卤素时，所述卤素为F、Cl、Br或I，例如F。
在本发明某一方案中，当R 5为C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基，优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基。
在本发明某一方案中，当R 5为C 1-C 6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基为C 1-C 3烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，例如甲氧基。
在本发明某一方案中，当R 2为卤素时，所述卤素为F、Cl、Br或I，例如F。
在本发明某一方案中，当R 2为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元杂芳基”为“杂原子选自N和O中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-6元杂芳基”，例如
Figure PCTCN2021115078-appb-000004
在本发明某一方案中，当R 2为被一个或多个R a-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元杂芳基”时，所述被一个或多个R a-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元杂芳基”为被一个或2个R a-1取代的“杂原子选自N和O中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-6元杂芳基”，例如
Figure PCTCN2021115078-appb-000005
在本发明某一方案中，当R 2为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”或“被一个或多个R a-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基””时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”为单环、双环或桥环，所述双环包括螺环或稠环。
在本发明某一方案中，当R 2为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-2个的4-12元杂环烷基”，例如
Figure PCTCN2021115078-appb-000006
氮杂环丁烷基、氧杂氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、硫代吗啉基或吗啉基，再例如
Figure PCTCN2021115078-appb-000007
Figure PCTCN2021115078-appb-000008
又例如
Figure PCTCN2021115078-appb-000009
优选为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为2个的4-12元杂环烷基”。
在本发明某一方案中，当R 2为被一个或多个R a-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”时，所述被一个或多个R a-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”为被1个或2个R a-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-2个的4-12元杂环烷基”，例如被1个或2个R a-2取代的吗啉基、被1个或2个R a-2取代的氮杂环丁烷基、被1个或2个R a-2取代的四氢呋喃基、被1个或2个R a-2取代的四氢吡喃基、被1个或2个R a-2取代的哌啶基、被1个或2个R a-2取代的吡咯烷基、被1个或2个R a-2取代的哌嗪基或“被1个或2个R a-2取代的硫代吗啉基”，再例如
Figure PCTCN2021115078-appb-000010
Figure PCTCN2021115078-appb-000011
Figure PCTCN2021115078-appb-000012
又例如
Figure PCTCN2021115078-appb-000013
优选为被1个或2个R a-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为2个的4-12元杂环烷基”。
在本发明某一方案中，当R 2为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烯基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烯基”为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-2个的4-12元杂环烯基”，例如二氢呋喃基，再例如
Figure PCTCN2021115078-appb-000014
在本发明某一方案中，当R a-1、R a-2和R a-3独立地为被一个或多个R a-1-1取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基，优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基。
在本发明某一方案中，当R a-1、R a-2和R a-3独立地为C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基，优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基。
在本发明某一方案中，当R a-1-1为卤素时，所述卤素为F、Cl、Br或I，例如F。
在本发明某一方案中，当R 2为C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基，优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基。
在本发明某一方案中，当R 2为C 1-C 6烷氧基时，所述C 1-C 6烷氧基为C 1-C 3烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，例如甲氧基。
在本发明某一方案中，当R 3为被一个或多个R b-1取代的C 3-C 8环烷基时，所述被一个或多个R b-1取代的C 3-C 8环烷基为被1个、2个或3个R b-1取代的C 3-C 6环烷基，例如被1个、2个或3个R b-1取代的环丙基、被1个、2个或3个R b-1取代的环丁基或“被1个、2个或3个R b-1取代的环戊基”，再例如
Figure PCTCN2021115078-appb-000015
Figure PCTCN2021115078-appb-000016
Figure PCTCN2021115078-appb-000017
较佳地，所述被一个或多个R b-1取代的C 3-C 8环烷基为被1个、2个或3个R b-1取代的C 3-C 5环烷基。
在本发明某一方案中，当R b-1独立地为卤素时，所述卤素为F、Cl、Br或I，例如F。
在本发明某一方案中，当R b-1独立地为C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基，优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基。
在本发明某一方案中，当R b-1独立地为“被一个或多个R b-1-3取代的C 1-C 6烷基”时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基，优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基。
在本发明某一方案中，当R b-1-1和R b-1-2独立地为C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基，优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基。
在本发明某一方案中，当R b-1-4和R b-1-5独立地为C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基，优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基。
在本发明某一方案中，当R 3为被一个或多个R b-2取代的C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或仲丁基；较佳地，所述被一个或 多个R b-2取代的C 1-C 6烷基为
Figure PCTCN2021115078-appb-000018
Figure PCTCN2021115078-appb-000019
在本发明某一方案中，当R b-2独立地为卤素时，所述卤素为F、Cl、Br或I，例如F。
在本发明某一方案中，当R b-2独立地为C 3-C 8环烷基时，所述C 3-C 8环烷基为C 3-C 7环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
在本发明某一方案中，当R b-2独立地为被一个或多个R b-2-1取代的C 3-C 8环烷基时，所述被一个或多个R b-2-1取代的C 3-C 8环烷基为被1个或2个R b-2-1取代的C 3-C 7环烷基，例如被1个或2个R b-2-1取代的环丙基、被1个或2个R b-2-1取代的环丁基、被1个或2个R b-2-1取代的环戊基、被1个或2个R b-2-1取代的环己基或被1个或2个R b-2-1取代的环庚基，再例如
Figure PCTCN2021115078-appb-000020
Figure PCTCN2021115078-appb-000021
在本发明某一方案中，当R b-2独立地为“被一个或多个OH取代的C 3-C 8环烷基”，所述C 3-C 8环烷基为C 3-C 6环烷基，例如环丁基。
在本发明某一方案中，当R b-2独立地为杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基时，所述“杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”为“杂原子为O，杂原子数为1个的4-6元杂环烷基”；例如四氢呋喃基或四氢吡喃基，再例如
Figure PCTCN2021115078-appb-000022
Figure PCTCN2021115078-appb-000023
在本发明某一方案中，当R b-2独立地为“被一个或多个R b-2-2取代的杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”时，所述“被一个或多个R b-2-2取代的杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”为“被1个或2个R b-2-2取代的杂原子为O，杂原子数为1个的4-6元杂环烷基”；例如“被1个或2个R b-2-2取代的四氢呋喃基”或“被1个或2个R b-2-2取代的四氢吡喃基”，再例如
Figure PCTCN2021115078-appb-000024
在本发明某一方案中，当R b-2-1和R b-2-2独立地为C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基，优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基。
在本发明某一方案中，当R b-2-1和R b-2-2独立地为“被一个或多个OH取代的C 1-C 6烷基”时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基，优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基。
在本发明某一方案中，当R 3-1为C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基，优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基。
在本发明某一方案中，当R 3-2和R 3-3独立地为C 1-C 6烷基时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基，优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基。
在本发明某一方案中，当R 3为
Figure PCTCN2021115078-appb-000025
时，
Figure PCTCN2021115078-appb-000026
为
Figure PCTCN2021115078-appb-000027
在本发明某一方案中，当R 3为被一个或多个R b-3取代的“杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”时，所述被一个或多个R b-3取代的“杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”为被1个或2个R b-3取代的“杂原子为O，杂原子数为1-2个的4-6元杂环烷基”，例如被1个或2个R b-3取代的氧杂环丁烷基、被1个或2个R b-3取代的四氢呋喃基或“被1个或2个R b-3取代的四氢吡喃基”，再例如
Figure PCTCN2021115078-appb-000028
Figure PCTCN2021115078-appb-000029
在本发明某一方案中，当R b-3独立地为“被一个或多个OH取代的C 1-C 6烷基”时，所述C 1-C 6烷基为C 1-C 3烷基，优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基，例如甲基。
在本发明某一方案中，当R 3为被一个或多个OH取代的“杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”时，所述被一个或多个OH取代的“杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”为被一个OH取代的“杂原子为O，杂原子数为1-2个的4-6元杂环烷基”，例如被一个OH取代的四氢呋喃基或“被一个OH取代的四氢吡喃基”，再例如
Figure PCTCN2021115078-appb-000030
在本发明某一方案中，当R 3为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元杂芳基”时，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元杂芳基”为“杂原子选自N中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-6元杂芳基”，例如吡唑基，再例如
Figure PCTCN2021115078-appb-000031
在本发明某一方案中，其中，R 3表示-(CR M1R M2) m-(L) s-(CR N1R N2) t-M；
其中，R M1、R M2、R N1、R N2各自独立地表示氢、被0、1、2个选自羟基、C 1-C 6烷基、卤素所取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基；或者R M1、R M2，R N1、R N2各自独立地与与之共同相连碳原子一起成为3-6元环，该环中任意地含有0、1、2个选自O，N，S的杂原子；进一步地，该环还可以任意地被0、1、2个选自卤素、C 1-C 6烷基、羟基的取代基所取代；
其中，L表示-CR Q1R Q2-或者-C 3-C 6环烷基-；其中，R Q1、R Q2各自独立地表示氢、被0、1、2个选自羟基、C 1-C 6烷基、卤素所取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基；或者R Q1、R Q2各自独立地与与之共同相连碳原子一起成为3-6元环，该环中任意地含有0、1、2个选自O，N，S的杂原子；进一步地，该环还可以任意地被0、1、2个选自卤素、C 1-C 6烷基、羟基的取代基所取代；
其中，M表示氢、羟基或者被0、1、2个选自羟基、C 1-C 6烷基、卤素所取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基；
其中，m、s、t各自独立地表示0、1、2、3；
其中，-(CR M1R M2) m-(L) s-(CR N1R N2) t-M中至少有一个基团被羟基所取代。
在本发明某一方案中，R 1为CF 3、Cl、Br或CN。
在本发明某一方案中，R 1为CF 3。
在本发明某一方案中，R 5为H、卤素(F)或C 1-C 6烷氧基(OCH 3)。
在本发明某一方案中，R 5为H。
在本发明某一方案中，X为C(R 4)。
在本发明某一方案中，Z为CH。
在本发明某一方案中，R 2为H、卤素、被一个或多个R a-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”、被一个或多个R a-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烯基”、C 1-C 6烷氧基或CN。
在本发明某一方案中，R 2为H、被一个或多个R a-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”、被一个或多个R a-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”或CN。
在本发明某一方案中，R a-1和R a-2独立地为C 1-C 6烷基。
在本发明某一方案中，R 2为H、F、CN、-OCH 3、
Figure PCTCN2021115078-appb-000032
Figure PCTCN2021115078-appb-000033
在本发明某一方案中，R 2为H、CN、
Figure PCTCN2021115078-appb-000034
在本发明某一方案中，p 1为0或3，例如为3。
在本发明某一方案中，当Y为O时，n 1为1，n 3为0或1；较佳地，当Y为O时，n 1为1，n 3为0。
在本发明某一方案中，当R b-1的个数为一个时，R b-1为OH、-NR b-1-1R b-1-2或“被一个或多个R b-1-3取代的C 1-C 6烷基”；当R b-1的个数为多个时，至少一个R b-1为OH或“被一个或多个OH取代的C 1-C 6烷基”。
在本发明某一方案中，当R b-2的个数为一个时，R b-2为OH、被一个或多个R b-2-1取代的C 3-C 8环烷基、或“被一个或多个R b-2-2取代的杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”；当R b-2的个数为多个时，至少一个R b-2为OH、被一个或多个R b-2-1取代的C 3-C 8环烷基、或“被一个或多个R b-2-2取代的杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”；其中，当R b-2-1的个数为一个时，R b-2-1为OH或“被一个或多个OH取代的C 1-C 6烷基”，当R b-2-1的个数为多个时，至少一个R b-2-1为OH或“被一个或多个OH取代的C 1-C 6烷基”，当R b-2-2的个数为一个时，R b-2-2为OH或“被一个或多个OH取代的C 1-C 6烷基”，当R b-2-2的个数为多个时，至少一个R b-2-2为OH或“被一个或多个OH取代的C 1-C 6烷基”。
在本发明某一方案中，当R b-3的个数为一个时，R b-3为OH或“被一个或多个OH取代的C 1-C 6烷基”；当R b-3的个数为多个时，至少一个R b-3为OH或“被一个或多个OH取代的C 1-C 6烷基”。
在本发明某一方案中，R 3为被一个或多个R b-2取代的C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2021115078-appb-000035
Figure PCTCN2021115078-appb-000036
或被一个或多个R b-3取代的“杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”。
在本发明某一方案中，R 3为
Figure PCTCN2021115078-appb-000037
Figure PCTCN2021115078-appb-000038
Figure PCTCN2021115078-appb-000039
在本发明某一方案中，R 3为
Figure PCTCN2021115078-appb-000040
Figure PCTCN2021115078-appb-000041
在本发明某一方案中，所述如式I-A所示的化合物为
Figure PCTCN2021115078-appb-000042
其中，
R 1为CF 3、F、Cl、Br或CN；
R 5为H或卤素；
X为N或C(R 4)，R 4为-P(＝O)Me 2；
R 2为H、卤素、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元杂芳基”、被一个或多个R a-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”、被一个或多个R a-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”、C 2-C 6炔基或CN；
R a-1和R a-2独立地为CN、氧代、被一个或多个R a-1-1取代的C 1-C 6烷基、NH 2、OH或C 1-C 6烷基；R a-1-1独立地为CN、OH或卤素；
R 3为被一个或多个R b-1取代的C 3-C 8环烷基、被一个或多个R b-2取代的C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2021115078-appb-000043
被一个或多个OH取代的“杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”、
Figure PCTCN2021115078-appb-000044
或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元杂芳基”；
R b-1独立地为卤素、OH、-NR b-1-1R b-1-2或“被一个或多个R b-1-3取代的C 1-C 6烷基”；
R b-1-1和R b-1-2独立地为H或C 1-C 6烷基；
R b-1-3独立地为OH或NR b-1-4R b-1-5；R b-1-4和R b-1-5独立地为H或C 1-C 6烷基；
R b-2独立地为OH、卤素或“被一个或多个OH取代的C 3-C 8环烷基”；
p 1为0、1、2或3；
p 2为2或3，R 3-1为H或C 1-C 6烷基；
R 3-2和R 3-3独立地为H、C 1-C 6烷基或“被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基”；
Y为O或CH 2，n 1为1或2，n 2、n 3和n 4独立地为0、1、2或3，且n 2和n 4不同时为0。
在本发明某一方案中，当X为C(R 4)，R 4为-P(＝O)Me 2时，R 2为H、卤素、C 1-C 6烷 氧基或CN；当X为N时，R 2为被一个或多个R a-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”、被一个或多个R a-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烯基”或CN。
在本发明某一方案中，当X为C(R 4)，R 4为-P(＝O)Me 2时，R 2为H或CN；当X为N时，R 2为被一个或多个R a-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”、被一个或多个R a-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”或CN。
在本发明某一方案中，当X为C(R 4)；R 4为-P(＝O)Me 2时，R 3为被一个或多个R b-1取代的C 3-C 8环烷基、
Figure PCTCN2021115078-appb-000045
Figure PCTCN2021115078-appb-000046
当X为N时，R 3为被一个或多个R b-1取代的C 3-C 8环烷基、被一个或多个R b-2取代的C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2021115078-appb-000047
Figure PCTCN2021115078-appb-000048
Figure PCTCN2021115078-appb-000049
在本发明某一方案中，R 3为被一个或多个R b-1取代的C 3-C 8环烷基、被一个或多个R b-2取代的C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2021115078-appb-000050
Figure PCTCN2021115078-appb-000051
当Y为O时，n 1为1，n 3为0。
在本发明某一方案中，所述如式I-A所示的化合物不为以下化合物：
Figure PCTCN2021115078-appb-000052
Figure PCTCN2021115078-appb-000053
或上述任一个的药学上 可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素化合物或前药。
在本发明某一方案中，所述如式I-A所示的化合物为如下任一化合物：
Figure PCTCN2021115078-appb-000054
Figure PCTCN2021115078-appb-000055
Figure PCTCN2021115078-appb-000056
Figure PCTCN2021115078-appb-000057
Figure PCTCN2021115078-appb-000058
Figure PCTCN2021115078-appb-000059
Figure PCTCN2021115078-appb-000060
Figure PCTCN2021115078-appb-000061
较佳地，所述的如式I-A所示的化合物为如下任一化合物：
在下述条件下保留时间为2.187min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000062
中的一个立体异构体：色谱柱:Chiralpak AD-3，250mmx30mm,10μm；流动相:A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/异丙醇，梯度：B相在2分钟内从5％到40％，保持40％的B相1.2分钟，然后保持5％的B相0.8分钟；流速:2.5mL/min；
在下述条件下保留时间为2.877min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000063
中的一个立体异构体：色谱柱:Chiralpak AD-3，250mmx30mm,10μm；流动相:A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/异丙醇，梯度：B相在2分钟内从5％到40％，保持40％的B相1.2分 钟，然后保持5％的B相0.8分钟；流速:2.5mL/min；
在下述条件下保留时间为2.343min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000064
中的一个立体异构体：色谱柱:Chiralpak IG-3，250mmx30mm,10μm；流动相:A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分钟内从5％到40％，保持40％的B相1.2分钟，然后保持5％的B相0.8分钟；流速:4mL/min；
在下述条件下保留时间为2.847min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000065
中的一个立体异构体：色谱柱:Chiralpak IG-3，250mmx30mm,10μm；流动相:A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分钟内从5％到40％，保持40％的B相1.2分钟，然后保持5％的B相0.8分钟；流速:4mL/min；
在下述条件下保留时间为3.934min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000066
中的一个立体异构体：色谱柱:Chiralpak AD-3，250mmx30mm,10μm；流动相:A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在4.5分钟内从5％到40％，保持5％的B相1.5分钟，流速:2.5mL/min；
在下述条件下保留时间为4.355min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000067
中的一个立体异构体：色谱柱:Chiralpak AD-3，250mmx30mm,10μm；流动相:A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在4.5分钟内从5％到40％，保持5％的B相1.5分钟，流速:2.5mL/min；
在下述条件下保留时间为3.788min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000068
中的一个立体异构体：色谱柱:色谱柱:Phenomenex-Cellulose-2，250mmx30mm,10μm；流动相:A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在4分钟内从5％到40％，保持40％的B相2.5分钟，然后保持5％的B相1.5分钟，流速:2.8mL/min；
在下述条件下保留时间为4.110min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000069
中的一个立体异构体：色谱柱:色谱柱:Phenomenex-Cellulose-2，250mmx30mm,10μm；流动相:A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在4分钟内从5％到40％，保持40％的B相2.5分钟，然后保持5％的B相1.5分钟，流速:2.8mL/min；
在下述条件下保留时间为0.887min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000070
中的一个立体异构体：色谱柱:DAICEL CHIRALPAK IG，250mmx30mm,10μm；流动相:A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/异丙醇；梯度：B相在2分钟内从5％到40％，保持40％的B相1.2分钟，然后保持5％的B相0.8分钟，流速:4mL/min；
在下述条件下保留时间为1.00min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000071
中的一个立体异构体：色谱柱:DAICEL CHIRALPAK IG，250mmx30mm,10μm；流动相:A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/异丙醇；梯度：B相在2分钟内从5％到40％，保持40％的B相1.2分钟，然后保持5％的B相0.8分钟，流速:4mL/min；
在下述条件下保留时间为1.979min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000072
中的一个立体异构体：色谱柱:DAICEL CHIRALPAK IG，250mmx30mm,10μm；流动相:A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/异丙醇；梯度：B相在2分钟内从5％到40％，保持40％的B相 1.2分钟，然后保持5％的B相0.8分钟，流速:4mL/min；
在下述条件下保留时间为2.643min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000073
中的一个立体异构体：色谱柱:DAICEL CHIRALPAK IG，250mmx30mm,10μm；流动相:A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/异丙醇；梯度：B相在2分钟内从5％到40％，保持40％的B相1.2分钟，然后保持5％的B相0.8分钟，流速:4mL/min；
在下述条件下保留时间为5.650min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000074
中的一个立体异构体：色谱柱:ChiralPak IG-3，100×4.6mm，3μm；流动相:A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在5.5分钟内从5％到40％，保持40％的B相3分钟，然后保持5％的B相1.5分钟，流速:2.5mL/min；
在下述条件下保留时间为5.985min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000075
中的一个立体异构体：色谱柱:ChiralPak IG-3，100×4.6mm，3μm；流动相:A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在5.5分钟内从5％到40％，保持40％的B相3分钟，然后保持5％的B相1.5分钟，流速:2.5mL/min；
在下述条件下保留时间为6.338min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000076
中的一个立体异构体：色谱柱:Chiralpak AD-3，150mm*4.6mm，3um；流动相:A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在5分钟内从5％到40％，保持40％的B相2.5分钟，然后保持5％的B相2.5分钟；流速:2.5mL/min；
在下述条件下保留时间为7.132min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000077
中的一个立体异构体：色谱柱:Chiralpak AD-3，150mm*4.6mm，3um；A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在5分钟内从5％到40％，保持40％的B相2.5分钟，然后保持5％的B相2.5分钟；流速:2.5mL/min；
在下述条件下保留时间为1.798min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000078
中的一个立体异构体：色谱柱:Chiralpak AD-3；流动相:A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/异丙醇；梯度：B相在2分钟内从5％到40％，保持40％的B相1.2分钟，然后保持5％的B相0.8分钟，流速:4mL/min；
在下述条件下保留时间为2.023min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000079
中的一个立体异构体：色谱柱:Chiralpak AD-3；流动相:A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/异丙醇；梯度：B相在2分钟内从5％到40％，保持40％的B相1.2分钟，然后保持5％的B相0.8分钟，流速:4mL/min；
在下述条件下保留时间为5.096min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000080
中的一个立体异构体：色谱柱:Chiralpak AD-3；流动相:A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在5分钟内从5％到40％，再在0.5分钟内从40％到5％，然后保持5％的B相1.5分钟，流速:2.5mL/min；
在下述条件下保留时间为5.388min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000081
中的一个立体异构体：色谱柱:Chiralpak AD-3；流动相:A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在5分钟内从5％到40％，再在0.5分钟内从40％到5％，然后保持5％的B相1.5分钟，流速:2.5mL/min；
在下述条件下保留时间为2.177min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000082
中的一个立体异构体：色谱柱:Chiralpak AS-3，100mm*4.6mm,3μm；流动相:A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在4分钟内从5％到40％，保持40％的B相2.5分钟，然后保持5％的B相1.5分钟流速:2.8mL/min；
在下述条件下保留时间为2.318min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000083
中的一个立体异构体：色谱柱:Chiralpak AS-3，100mm*4.6mm,3μm；流动相:A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在4分钟内从5％到40％，保持40％的B相2.5分钟，然后保持5％的B相1.5分钟流速:2.8mL/min；
在下述条件下保留时间为4.512min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000084
中的一个立体异构体：色谱柱:Chiralpak AD-3，150mm*4.6mm,3μm；流动相:A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在5分钟内从5％到40％，保持40％的B相2.5分钟，然后保持5％的B相2.5分钟；流速：2.5毫升/分钟；在下述条件下保留时间为6.985 min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000085
中的一个立体异构体：色谱柱:Chiralpak AD-3，150mm*4.6mm,3μm；流动相:A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在5分钟内从5％到40％，保持40％的B相2.5分钟，然后保持5％的B相2.5分钟；流速：2.5毫升/分钟在下述条件下保留时间为6.809min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000086
中的一个立体异构体：色谱柱:Chiralpak AD-3，150*4.6mm，3um；流动相:A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在5.5分钟内从5％到40％，保持40％的B相3分钟，然后保持5％的B相1.5分钟，流速：2.5mL/min；
在下述条件下保留时间为7.460min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000087
中的一个立体异构体：色谱柱:Chiralpak AD-3，150*4.6mm，3um；流动相:A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在5.5分钟内从5％到40％，保持40％的B相3分钟，然后保持5％的B相1.5分钟，流速：2.5mL/min；
在下述条件下保留时间为6.744min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000088
中的一个立体异构体：色谱柱:Chiralpak AD-3，150×4.6mm，3um，流动相:A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在5.5分钟内从5％到40％，保持40％的B相3分钟，然后保持5％的B相1.5分钟，流速：2.5mL/min；
在下述条件下保留时间为7.642min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000089
中的一个立体异构体：色谱柱:Chiralpak AD-3，150×4.6mm，3um，流动相:A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在5.5分钟内从5％到40％，保持40％的B相3分钟，然后保持5％的B相1.5分钟，流速：2.5mL/min；
在下述条件下保留时间为4.114min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000090
中的一个立体异构体：色谱柱:DAICEL CHIRALPAK AD，250mm*30mm，10μm，流动相:A相为二氧化碳；B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在4.5分钟内从5％到40％，然后保持5％的B相1.5分钟；流速：2.5毫升/分钟；
在下述条件下保留时间为4.316min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000091
中的一个立体异构体：色谱柱:DAICEL CHIRALPAK AD，250mm*30mm，10μm，流动相:A相为二氧化碳；B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在4.5分钟内从5％到40％，然后保持5％的B相1.5分钟；流速：2.5毫升/分钟；
在下述条件下保留时间为4.156min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000092
中的一个立体异构体：色谱柱:Chiralpak IG-3，100mm*4.6mm*3μm，流动相:A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/甲醇；梯度：B相在4分钟内从5％到40％，保持40％的B相2.5分钟，然后保持5％的B相2.5分钟，流速:2.8mL/min；
在下述条件下保留时间为4.543min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000093
中的一个立体异构体：色谱柱:Chiralpak IG-3，100mm*4.6mm*3μm，流动相:A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/甲醇；梯度：B相在4分钟内从5％到40％，保持40％的B相2.5分钟，然后保持5％的B相2.5分钟，流速:2.8mL/min；
在下述条件下保留时间1.017min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000094
中的一个立体异构体：色谱柱:DAICEL CHIRALCEL OJ，250mm*30mm,10μm，流动相:A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相保持40％；流速：2.8毫升/分钟；
在下述条件下保留时间2.833min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000095
中的一个立体异构体：色谱柱:DAICEL CHIRALCEL OJ，250mm*30mm,10μm，流动相:A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相保持40％；流速：2.8毫升/分钟；
在下述条件下保留时间1.615min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000096
中的一个立体异构体：Chiralpak AD-3 50mm*4.6mm,3um，流动相:A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分钟内从5％到40％，保持40％的B相1.2分钟，然后保持5％的B相0.8分钟，流速:4mL/min；
在下述条件下保留时间1.917min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000097
中的一个立体异构体：Chiralpak AD-3 50mm*4.6mm,3um，流动相:A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分钟内从5％到40％，保持40％的B相1.2分钟，然后保持5％的B相0.8分钟，流速:4mL/min；
在下述条件下保留时间5.293min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000098
中的一个立体异构体：Chiralpak AD-3 150mm*4.6mm,3um，流动相:A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在5.5分钟内从5％到40％，保持40％的B相3分钟，然后保持5％的B相1.5分钟，流速：2.5毫升/分钟；
在下述条件下保留时间5.960min的化合物，其为
Figure PCTCN2021115078-appb-000099
中的一个立体异构体：Chiralpak AD-3 150mm*4.6mm,3um，流动相:A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在5.5分钟内从5％到40％，保持40％的B相3分钟，然后保持5％的B相1.5分钟，流速：2.5毫升/分钟。
以上保留时间的测试条件并非对化合物的限定，只要采用上述测试条件进行测定， 得到的保留时间与上述记载的相同或在误差范围内，且该化合物为上述用保留时间限定的化合物中的一个立体异构体，则落入本发明的保护范围内。
可以通过应用本领域已知的合成方法和下文阐述的方案中概述的合成方法来制备本发明的化合物。
通用合成方法1：
Figure PCTCN2021115078-appb-000100
如通用合成方法1所示，式(I-1)所示的化合物与合适的卤化试剂(如但不限于单质碘)反应，得到卤代产物I-2，该产物I-2选择合适的保护基(如但不限于苯璜酰基)保护结构中的NH官能团，可以在低温(例如，0℃)下用苯璜酰基保护具有化学式(I-2)的化合物得到化合物I-3。随后在合适的催化剂下，通过一锅法stile偶联与化合物I-8反应生成化合物I-5，或者将化合物I-3在合适的反应条件下将卤代先转化为相应的硼酸酯(或硼酸)化合物I-4，化合物I-4在合适的催化剂下通过Suzuki偶联与化合物I-8反应得到化合物I-5；化合物I-5在合适的氯化试剂(如但不限于SO 2Cl 2)条件下加热，得到氯代中间体I-6,或者通过合适的氧化剂(如但不限于m-CPBA)氧化硫甲醚为砜I-10(亚砜I-9或“砜I-10与亚砜I-9二者的混合物”)。氯代中间体I-6(I-10，或I-9/I-10的混合物)在合适的碱性条件下(如但不限于DIEA)加热与式R 3NH 2反应得到式(I-7)的化合 物，该式(I-7)的化合物在合适的碱性(如但不限于NaOH)条件下加热，脱保护得到式(I)的最终产物。若R 3基团中含有其它保护基(如但不限于Boc保护基)则化合物I在合适的酸性条件下(如但不限于TFA/DCM)条件下得到最终化合物。
通用合成方法2：如式I所示的化合物中，当X为N时，我们创造性的合成了新型关键中间体化合物II-6，通过该中间体II-6能方便的合成本发明最终化合物II(对应X为N的化合物I)。
Figure PCTCN2021115078-appb-000101
如通用合成方法2所示，式(II-1)所示的化合物与合适的卤化试剂(如但不限于单质碘)反应，得到卤代产物II-2，该产物II-2选择合适的保护基(如但不限于苯璜酰基)保护结构中的NH官能团，例如可以在低温(例如，0℃)与苯璜酰氯反应下用苯璜酰基保护得到化合物II-3。随后在合适的催化剂下，通过一锅法stile偶联与化合物II-6反应生成化合物II-5，或者将化合物II-3在合适的反应条件下先将卤代转化为相应的硼酸酯(或硼酸)化合物II-4，化合物II-4在合适的催化剂下通过Suzuki偶联与化合物II-6反应得到化合物II-5；化合物II-5在合适的氧化条件下(如但不限于m-CPBA)得到氮氧化合物II-6，氮氧化合物II-6与合适的活化试剂(如但不限于硫酸二甲酯)在加热条件下生成活性的吡啶氮氧甲醚，该活性中间体在合适的碱存在下(如但不限于DIEA)与胺基化合物R 2H反应得到如式(II)所示的化合物，若R 3基团中含有其它保护基(如但不限于Boc 保护基)则化合物II在合适的酸性条件下(如但不限于TFA/DCM)条件下得到最终化合物。
化合物II-5在合适的卤化条件下在合适的氯化试剂或溴化试剂(如但不限于氯甲酸甲酯)条件下加热，得到氯代中间体II-7或相应的溴代中间体。氯代中间体II-7在合适的催化条件下，通过合适的偶联条件(如但不限于Suzuki偶联或Buchwald偶联)与相应的硼酯/硼酸或胺基化合物R 2H反应得到式(II)的化合物，若R 3基团中含有其它保护基(如但不限于Boc保护基)则化合物II在合适的酸性条件下(如但不限于TFA/DCM)条件下得到最终化合物。
通用合成方法3：如式I所示的化合物中，当X为C(R 4)；R 4为-P(＝O)Me 2时，我们创造性的合成了新型关键中间体化合物III-4，通过该中间体III-4，经过简单的取代反应，能方便的合成本发明的最终化合物III((对应X为C(R 4)；R 4为-P(＝O)Me 2的化合物I)。
Figure PCTCN2021115078-appb-000102
如通用合成方法3所示，式(III-1)所示的化合物(如但不限于溴代化合物)，在合适的催化剂下，与合适的试剂(如但不限于二甲基氧化膦)通过偶联反应得到产物III-2，该产物III-2在合适的酸性试剂存在条件下(如但不限于三氟甲磺酸或三氯化铝)，选择合适的溶剂(如但不限于1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇或二氯甲烷)，在合适的温度下(如但不限于60℃或0℃)下与化合物(III-3)反应得到化合物III-4。氯代中间体III-4在合适的碱性条件下(如但不限于DIEA)加热与式R 3NH 2反应得到式(III)的化合物。若R 3基团中含有其它保护基(如但不限于Boc保护基)则化合物I在合适的酸性条件下(如但不限于TFA/DCM)条件下得到最终化合物
本发明还提供了一种药物组合物，其包括上述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者(指前述如式I-A所示的化合物、其立体异构体或其非对映异构体)的药学上可接受的盐，或前述任一者(指前述如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体或药学上可接受的盐)的晶型或溶剂合物，以及药用辅料。
本发明还提供了上述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者(指前述如式I-A所示的化合物、其立体异构体或其非对映异构体)的药学上 可接受的盐，或前述任一者(指前述如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体或药学上可接受的盐)的晶型或溶剂合物、或上述药物组合物在制备药物中的应用。较佳地，所述的药物用于预防和/或治疗增殖性疾病。
本发明还提供了一种预防和/或治疗增殖性疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的上述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物(指前述如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐)、或上述药物组合物。
较佳地，所述增殖性疾病为癌症(例如，白血病、急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、乳腺癌、卵巢癌、脑癌、肺癌、肝癌、小细胞肺癌、黑素瘤、膀胱癌、结肠癌、食道癌、骨癌、神经母细胞瘤、卵巢癌癌症、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌上皮肉瘤、软组织肉瘤、多发性骨髓瘤)、良性赘生物、血管发生、炎性疾病、自身炎性疾病或自身免疫性疾病。
本发明的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物、药物组合物可以用局部或全身给药，例如，用于肠内给药，比如直肠或口服用药，或用于肠胃外给药至哺乳动物(尤其指人)。用于直肠给药的示例性组合包括栓剂，其可以包含例如适合的非刺激性赋形剂，例如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，其在常温下是固体，但是在直肠腔中融化和/或溶解以释放药物。本发明的化合物也可在肠胃外给药，例如，通过吸入式、注射或输液、如通过静脉内、动脉内、骨内、肌内、大脑内、脑室外、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、颅内、肿瘤内、皮内和皮下注射或输入。
活性成份的治疗有效量如上下文所定义，并且取决于哺乳动物的种类、体重、年龄、个体状况、个体药代动力学参数、待治疗的疾病和给药方式对于肠内给药，如口服药，本发明化合物可以配制成广泛的多种剂型。
本发明所述化合物、其药学上可接受的盐、它们的溶剂合物或药物组合物的有效量可通过常规实验容易的测定，最有效和方便的给药途径以及最适当的制剂也可通过常规实验测定。
如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本发明描述基团的结构式中所使用的
Figure PCTCN2021115078-appb-000103
是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。
带“*”碳原子表示为手性碳原子，为S构型或R构型。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱 制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸或有机酸。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
术语“溶剂合物”是指本发明化合物或其药学上可接受的盐与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂合物中的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇等。
术语“化合物”、“药学上可接受的盐”、“溶剂合物”和“药学上可接受的盐的溶剂合物”如存在立体异构体，则可以以单一的立体异构体或它们的混合物(例如外消旋体)的形式存在。术语“立体异构体”是指顺反异构体或旋光异构体。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。术语“单一的立体异构体”是指本发明化合物的一种立体异构体相对于该化合物的所有立体异构体的质量含量不低于95％。
术语“化合物”、“药学上可接受的盐”、“溶剂合物”和“药学上可接受的盐的溶剂合物”如存在互变异构体，则可以以单一的互变异构体或它们的混合物的形式存在，较佳地以较稳定的互变异构体为主的形式存在。
术语“化合物”、“药学上可接受的盐”、“溶剂合物”和“药学上可接受的盐的溶剂合物”中的原子可以以其天然丰度或非天然丰度的形式存在。以氢原子为例，其天然丰度的形式是指其中约99.985％为氕、约0.015％为氘；其非天然丰度的形式是指其中约95％为氘。也即，术语“化合物”、“药学上可接受的盐”、“溶剂合物”和“药学上可接受的盐的溶剂合物”中的一个或多个原子可为以非天然丰度的形式存在的原子。
当任意变量(例如R a-1)在化合物的定义中多次出现时，该变量每一位置出现的定义与其余位置出现的定义无关，它们的含义互相独立、互不影响。因此，若某基团被1个、2个或3个R a-1基团取代，也就是说，该基团可能会被最多3个R a-1取代，该位置R a-1的 定义与其余位置R a-1的定义是互相独立的。另外，取代基及/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才被允许。
术语“多个”是指2个、3个、4个或5个，优选为2个或3个。
术语“烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其类似烷基。
术语“环烷基”是指由碳原子和氢原子组成的饱和的单环、多环或者桥接碳环取代基，且其可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接；当为多环时，可为并环连接或螺环连接(即，碳原子上的两个偕氢被亚烷基取代)的稠环体系或螺环体系。环烷基取代基可以经任何适宜的碳原子连接在中心分子上。在一些实施例中，具有3-8个碳原子的环可以表示为C 3-C 8环烷基。在一些实施例中，C 3～C 6的环烷基包括环丙基(C 3)、环丁基(C 4)、环戊基(C 5)、双环[1.1.1]戊烷及环己基(C 6)。
术语“杂环烷基”是指具有杂原子的饱和的环状基团，包括单环、多环或桥环的情况，当为多环时，可为并环连接或螺环连接的稠环体系或螺环体系。优选含有1-4个独立选自N、O和S的环杂原子的4-12元饱和的环状基团。示例性4-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环丁烷基，环氧丙烷基，硫杂环丁烷基，或者其同分异构体和立体异构体；示例性5-元杂环基基团包括但不限于，四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，二氧戊环基，氧杂硫呋喃基，二硫呋喃基，或者其同分异构体和立体异构体。示例性6-元杂环基基团包括但不限于，哌啶基，四氢吡喃基，硫化环戊烷基，吗啉基，硫代吗啉基，二噻烷基，二噁烷基，哌嗪基，三嗪烷基，或者其同分异构体和立体异构体；示例性7-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环庚烷基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧杂氮杂环庚烷基，以及二氮杂环庚基，或者其同分异构体和立体异构体。
术语“杂芳基”是指含有杂原子的芳香基团，优选含有1-4个独立选自氮、氧和硫的芳族5-6元单环或9-10元双环，当为双环时，至少有一个环具有芳香性，例如呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异唑基、噁唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、喹啉基、异喹啉基等。
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009Sixth Edition)。
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
术语“治疗有效量”是指在给予患者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。
术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种芳香杂环类化合物，该芳香杂环类化合物结构新颖，具有较好的CDK7抑制活性，选择性较好(相对于CDK2、CDK9和CDK12)，对人乳腺癌细胞HCC70和卵巢癌A2780均有非常好的抑制作用，同时具有更好的透膜性和更低的外排率。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
中间体C的制备：(S)-3-甲基-4-(3-(2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉
Figure PCTCN2021115078-appb-000104
步骤1：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-氧化物
Figure PCTCN2021115078-appb-000105
化合物1H-吡咯[2,3-b]吡啶(130.00g，1.10mol)溶于四氢呋喃(1.20L)中，加入间氯过氧苯甲酸(80％纯度，356.05g，1.65mol)，然后在20℃下搅拌16小时，体系呈黄色悬浊状。将反应液浓缩旋去一半溶剂，将固体滤出，用四氢呋喃(50mL)洗涤，固体在真空下干燥得粗品1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-7-氧化物(50％纯度，275.00g)，其为白色固体。粗品不经纯化直接用于下一步。LCMS(ESI):[M+H] +＝135.1.
步骤2：(S)-3-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-吗啡啉)
Figure PCTCN2021115078-appb-000106
1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-氧化物(50％纯度，55.00g，205.07mmol)溶于乙腈(535mL)，加入硫酸二甲酯(21mL,225.51mmol)。混合物加热到60℃搅拌16小时。冷却到0℃加入(3S)-3-甲基吗啡啉(103.68g，1.03mol)。加热到60℃搅拌20小时。冷却，浓缩，残余物经二氯甲烷(200mL)和10％的碳酸钠水溶液(200mL)分液萃取。水相用二氯甲烷(200mL*2)萃取。有机相合并用无水硫酸镁干燥，浓缩。残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-25％梯度的四氢呋喃/石油醚)得黄色固体(S)-3-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-吗啡啉(8.64g，39.76mmol，收率19％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝218.1.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(d,J＝3.3Hz,1H),6.58(d,J＝8.5Hz,1H),6.29(d,J＝3.5Hz,1H),4.31(q,J＝6.5Hz,1H),4.00(dd,J＝3.1,11.2Hz,1H),3.84-3.71(m,3H),3.65(dt,J＝3.0,11.4Hz,1H),3.22(dt,J＝3.8,12.3Hz,1H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H)
步骤3：(S)-4-(3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啡啉
Figure PCTCN2021115078-appb-000107
化合物(S)-3-甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-吗啡啉(8.34g，38.39mmol)溶于二甲基甲酰胺(40mL)，加入氢氧化钾(5.37g，95.96mmol)，0℃下加入碘(9.75g，38.39mmol)的二甲基甲酰胺(40mL)溶液，反应混合物在25℃搅拌1小时。浓缩，残余物加水(100mL)，用二氯甲烷(100mL*3)萃取。有机相合并后用硫酸镁干燥。过滤，浓缩得粗品化合物(S)-4-(3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啡啉(14.70g)。LCMS(ESI):[M+H] +＝344.0.
步骤4：(S)-4-(3-碘-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6基)-3-甲基吗啡啉
Figure PCTCN2021115078-appb-000108
化合物(S)-4-(3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)-3-甲基吗啡啉(14.70g，34.27mmol)溶于四氢呋喃(150mL)，0℃下加入叔丁醇钠(4.94g，51.40mmol)，0℃搅拌30分钟。加入苯磺酰氯(6.6mL，51.40mmol)，反应混合物在20℃搅拌2小时。浓缩，残余物经快速柱色谱纯化(硅胶，0-40％梯度的四氢呋喃/石油醚)得黄色固体化合物(S)-4-(3-碘-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6基)-3-甲基吗啡啉(4.60g，9.52mmol，收率28％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝484.0.
步骤5：(S)-3-甲基-4-(3-(2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉
Figure PCTCN2021115078-appb-000109
化合物(S)-4-(3-碘-1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6基)-3-甲基吗啡啉(500mg，1.03mmol)和4-氯-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶(512mg，1.35mmol)溶于二甲苯(10 mL)，氮气保护，室温下加入四(三苯基膦)钯(120mg，0.10mmol)和六甲基二锡(407mg，1.24mmol)。反应混合物在100℃搅拌2小时，然后加热到140℃继续反应12小时。反应液浓缩，残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，0～50％梯度的乙酸乙酯/石油醚)得黄色固体化合物(S)-3-甲基-4-(3-(2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉(220mg)。LCMS(ESI):[M+H] +＝550.3
步骤6：(S)-3-甲基-4-(3-(2-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉
Figure PCTCN2021115078-appb-000110
向化合物(S)-3-甲基-4-(3-(2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉(800mg，1.46mmol)和硫酸钠(202mg，1.60mmol)二氯甲烷(59mL)悬浊液中，0℃下分批加入间氯过氧苯甲酸(85％纯度，650mg，3.20mmol)，所得反应体系在25℃搅拌40分钟。过滤，滤液直接用于下一步反应。LCMS(ESI):[M+H] +＝582.1.
中间体D的制备：4-(3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉
Figure PCTCN2021115078-appb-000111
步骤1：4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉
Figure PCTCN2021115078-appb-000112
化合物1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-7-氧化物(50％纯度，35.00g，0.13mol)溶于乙腈(250mL)，加入硫酸二甲酯(14mL，0.14mol)，然后在60℃下搅拌16小时。将反应体系冷却到0℃，接着加入吗啡啉(230mL，2.61mol)，然后在60℃下搅拌20小时，体系呈黄色溶液。将反应体系冷却并且浓缩，向残留物中加入二氯甲烷(300mL)和10％的碳酸钠水溶液(200mL)。分出有机相后，水相用二氯甲烷(200mL*2)萃取，合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干得残余物80g，残余物经快速柱色谱纯化(C18，0～100％梯度的乙腈/水)得4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉，为黄色固体(13.50g，66.44mmol，收率51％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝204.2.
步骤2：4-(3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉
Figure PCTCN2021115078-appb-000113
化合物4-(1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉(9.70g，47.74mmol)溶于二甲基甲酰胺(50mL)，加入氢氧化钾(6.66g，118.72mmol)，反应搅拌30分钟。在0℃下，将碘单质(12.10g，47.68mmol)的二甲基甲酰胺(50mL)溶液滴加到反应液中，20℃下反应1小时。反应液加入水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(200mL*3)萃取。合并有机相，并经硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干得粗品4-(3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉(11.80g)，其为褐色油状物。该粗品不经纯化直接进行下一步反应。LCMS(ESI):[M+H] +＝330.0.
步骤3：4-(3-碘-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉
Figure PCTCN2021115078-appb-000114
化合物4-(3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉(14.50g，44.06mmol)溶于四氢呋喃(145mL)，0℃下向其中加入叔丁醇钠(6.35g，66.08mmol)，搅拌30分钟。然后0℃下加入苯磺酰氯(15.50g，87.76mmol)，反应液在20℃下反应2小时。之后减压浓缩旋去溶剂，残留物经快速柱色谱纯化(硅胶，0-25％梯度的四氢呋喃/石油醚)得化合物4-(3-碘-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉(12.70g，27.06mmol，收率61％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝470.0.
步骤4：4-(3-(2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶- 6-基)吗啡啉
Figure PCTCN2021115078-appb-000115
化合物4-(3-碘-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉(5.50g，11.72mmol)和化合物4-氯-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶(3.48g，15.24mmol)溶于二甲苯(100mL)中，氮气氛围下加入四(三苯基膦)钯(1.35g，1.17mmol)和六甲基二锡(3mL，15.24mmol)，氮气保护下在100℃下反应2小时，然后140℃下反应14小时。体系呈黑色悬浊液。体系在减压下浓缩得到褐色固体，经快速柱色谱纯化(硅胶，0-30％梯度的乙酸乙酯/石油醚)得化合物4-(3-(2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-6-基)吗啡啉(4.10g，6.12mmol，收率52％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝536.1.
步骤5：4-(6-吗啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-醇盐酸盐
Figure PCTCN2021115078-appb-000116
化合物4-(3-(2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-6-基)吗啡啉(8.00g，14.94mmol)溶于冰醋酸(100mL)和水(50mL)的混合液中，室温加入浓盐酸(50mL)。所得反应液在100℃下搅拌16小时。反应液浓缩，所得残余物加入乙酸乙酯(40mL)，室温下搅拌一小时。过滤出固体，真空干燥得粗品化合物4-(6-吗啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-醇盐酸盐(6.80g)。该化合物直接用于下一步反应。LCMS(ESI):[M+H] +＝366.1.
步骤6：4-(3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉
Figure PCTCN2021115078-appb-000117
化合物4-(6-吗啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-醇盐酸盐(2.20g，6.02mmol)溶于三氯氧磷(40mL)，在80℃下搅拌16小时。反应液浓缩，所得残余物经快速柱色谱纯化(硅胶，0-90％梯度的乙酸乙酯/石油醚)得化合物4-(3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉(1.40g，2.92mmol，两步收率48％)，其为黄色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝384.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 9.00(s,1H),8.58-8.42(m,1H),7.84(d,J＝1.8Hz,1H),6.99-6.81(m,1H),3.79-3.66(m,4H),3.57-3.40(m,4H).
中间体E的制备：(3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021115078-appb-000118
步骤1：(1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021115078-appb-000119
化合物7-溴-1H-吲哚(2.00g，10.20mmol)和二甲基氧化膦(2.39g，30.60mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)，氮气保护，25℃下加入三乙胺(7mL，51.00mmol)和[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基磷基)氧杂蒽][2-氨基-1,1-二苯基]钯(II)甲磺酸酯二氯甲基加合物(20mg，0.02mmol)。反应体系升温到100℃反应16小时。冷却到室温，过滤，滤液浓缩， 所得残余物经快速柱色谱纯化(硅胶，0-100％梯度的四氢呋喃/石油醚)得化合物(1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(220mg，1.08mmol，收率11％)，其为黄色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝194.1.
步骤2：(3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021115078-appb-000120
化合物(1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(220mg，1.08mmol)和化合物2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(220uL，1.63mmol)溶于六氟异丙醇(10mL)，在0℃下滴加入三氟甲磺酸(106uL，1.20mmol)，反应体系在60℃下搅拌16小时。冷却到室温，倒入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中，用乙酸乙酯(15mL*2)萃取。有机相合并用硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经制备硅胶板纯化(1：2体积比的石油醚/四氢呋喃)得黄色油状化合物(3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(200mg，0.38mmol，收率34％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝374.0.
中间体F的制备：使用与专利WO2020093011A1实施例4同样的方法制备了以下中间体F(7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-腈)
Figure PCTCN2021115078-appb-000121
化合物中间体F，浅黄色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝401.2；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 13.00(br s,1H),9.16(s,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H)
中间体G制备例：3-(2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-甲腈
Figure PCTCN2021115078-appb-000122
步骤1：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈
Figure PCTCN2021115078-appb-000123
将6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4.00g，20.30mmol)，锌粉(133mg，2.03mmol)，氰化锌(1.67g，14.21mmol)和1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯二氯甲烷混合物(829mg，1.02mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物脱气且用氮气吹洗3次，然后在氮气保护下将混合物在140℃搅拌5小时。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和饱和食盐水(100mL*2)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。残余物用快速柱色谱法纯化(硅胶，10-33％梯度的乙酸乙酯/石油醚)，得到化合物1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(85％纯度，1.50g，8.91mmol，收率44％)，白色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝144.2.
步骤2：3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈
Figure PCTCN2021115078-appb-000124
将1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(85％纯度，26.00g，154.44mmol)和氢氧化钾(22.93g，408.66mmol)在二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液降到0℃，然后将碘单质(41.49g，163.46mmol)在二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液滴入。反应混合物在25℃下搅拌1小时。反应混合物进行抽滤，滤液旋干，所得粗品用水(100mL*3)洗三次，真空干燥得到粗品化合物3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(53.00g)。LCMS(ESI):[M+H] +＝270.0.
步骤3：3-碘-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈
Figure PCTCN2021115078-appb-000125
将3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(50.00g，148.68mmol)的四氢呋喃(2.50L)溶液降到0℃后在氮气保护下加入钠氢(60％纯度，10.71g，267.63mmol)。然后加入苯磺酰氯(28mL，223.01mmol)。将混合物在25℃下搅拌3小时，然后在0℃下加入醋酸(20mL)和水(200mL)萃灭。旋蒸除去溶液中的四氢呋喃，将析出的固体过滤出并真空干燥得到粗品。粗品用甲基叔丁基醚(100mL)打浆，过滤得到白色固体化合物3-碘-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(45.00g，110.04mmol，收率63％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝410.0.
步骤4：3-(2-甲硫基-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈
Figure PCTCN2021115078-appb-000126
在氮气保护下向3-碘-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(5.00g，11.00mmol)，4-氯-2-甲硫基-5-三氟甲基嘧啶(3.27g，14.30mmol)和六甲基二锡(4.72g，14.30mmol)的二甲苯(100mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(1.27g，1.10mmol)。在氮气保护下将反应混合物在100℃搅拌2小时，然后升温至140℃反应16小时。反应混合物旋干，残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，5-10％梯度的四氢呋喃/石油醚)，得到黄色固体化合物3-(2-甲硫基-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(3.10g，6.52mmol，收率59％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝476.2.
步骤5：3-(2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-甲腈
Figure PCTCN2021115078-appb-000127
化合物3-(2-甲硫基-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-甲腈(200mg，0.42mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，加入间氯过氧苯甲酸(80％纯度，181mg，0.84mmol)和硫酸钠(50mg，0.35mmol)，所得反应体系在20℃下搅拌2小时。反应液中加入饱和亚硫酸钠溶液(1mL)和饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。有机相合并浓缩得粗品化合物3-(2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-甲腈(230mg)，其为黄色油状物，该粗品直接用于下一步反应。LCMS(ESI):[M+H] +＝508.0.
中间体H的制备：3,5-二甲基-4-(3-(2-甲磺酰基-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-1-苯磺酰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)异噁唑
Figure PCTCN2021115078-appb-000128
参考专利WO2019143719，实施例11，使用同样的合成方法，制备了中间体H。
实施例35.N-(4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[4.4]壬-7-胺(化合物35)
Figure PCTCN2021115078-appb-000129
步骤1：叔丁基7-((4-(6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯
Figure PCTCN2021115078-appb-000130
化合物叔丁基7-氨基-2-氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(30mg，0.125mmol)和二异丙基乙胺(103uL，0.62mmol)溶于四氢呋喃(100uL)，加入化合物3,5-二甲基-4-(3-(2-甲磺酰基-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-1-苯磺酰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)异噁唑(87mg，0.15mmol)。反应在25℃搅拌12小时。加入水(2mL)，用乙酸乙酯萃取(2mL*3)。有机相合并用硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得粗品化合物叔丁基7-((4-(6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(100mg)，其为黄色油状液体。LCMS(ESI):[M+H] +＝738.3.
步骤2：7-((4-(6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯
Figure PCTCN2021115078-appb-000131
化合物叔丁基7-((4-(6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(90％纯度，100mg，0.12mmol)溶于甲醇(1mL)，加入氢氧化钠水溶液(4M，153uL，0.61mmol)，反应在25 ℃搅拌1小时。加水(2mL)稀释后用乙酸乙酯萃取(2mL*3)。有机相合并用硫酸镁干燥，过滤后滤液浓缩得粗品化合物7-((4-(6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(100mg)，其为黄色油状液体。LCMS(ESI):[M+H] +＝612.3.
步骤3：N-(4-(6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[4.4]壬-7-胺
Figure PCTCN2021115078-appb-000132
化合物7-((4-(6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(100mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，0℃下加入氯化氢/二氧六环溶液(4M，1mL，4.00mmol)，反应在25℃搅拌1小时。浓缩，残余物用制备型HPLC纯化得化合物N-(4-(6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[4.4]壬-7-胺(甲酸盐，12.11mg，21umol，收率12％)，其为白色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝498.3,
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.85(m,1H),8.56(m,2H),8.03(s,1H),7.36(m,1H),4.61(m,1H),3.36(m,2H),3.28-3.15(m,2H),2.63(s,3H),2.47(s,3H),2.31(m,2H),2.13-1.92(m,3H),1.90-1.71(m,3H).
我们用合成化合物35的同样方法，使用3,5-二甲基-4-(3-(2-甲磺酰基-5-三氟甲基嘧啶-4-基)-1-苯磺酰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)异噁唑与相应的胺反应，合成了以下化合物：
实施例36.(R)-N-(4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-胺(化合物36)
Figure PCTCN2021115078-appb-000133
化合物36(2.02mg，黄色固体)。LC-MS(ESI):[M+H] +＝470.2；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 9.20-8.50(m,2H),8.09(m,1H),7.57-7.28(m,1H),4.64(m,2H),4.28(m,1H),4.12-3.66(m,2H),2.70(s,3H),2.50(s,3H),2.35(m,1H),2.21(m,2H),2.12-1.98(m,1H).
实施例37.N-(4-(6-吗啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-1-胺(化合物37)
Figure PCTCN2021115078-appb-000134
步骤1：苄基1-((叔丁氧羰基)氨基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯
Figure PCTCN2021115078-appb-000135
化合物叔丁基(6-氮杂螺[3.4]辛烷-1-基)氨基甲酸酯盐酸盐(100mg，0.44mmol)溶于四氢呋喃(500μL)，25℃下加入碳酸氢钠(111mg,1.32mmol)，氯甲酸苄酯(500μL)和三乙胺(92μL,0.66mmol)，于25℃下反应4小时，体系为黄色悬浊液。反应混合物用水(2mL)稀释，乙酸乙酯(2mL*4)萃取。合并有机相，并经硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干得粗品苄基1-((叔丁氧羰基)氨基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(134mg)。该粗品不需纯化直接进行下一步。LCMS(ESI):[M-56+H] +＝305.1.
步骤2：苄基-1-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯
Figure PCTCN2021115078-appb-000136
化合物苄基1-((叔丁氧羰基)氨基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(134mg，0.37mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，0℃下加入三氟乙酸(276μL，3.72mmol)，反应在25℃下搅拌2小时，体系呈黄色悬浊液。反应混合物经浓缩得粗品1-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸苄基酯(185mg)，粗品不需纯化直接进行下一步。LCMS(ESI):[M+H] +＝261.1.
步骤3：4-(3-(2-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉
Figure PCTCN2021115078-appb-000137
将化合物4-(3-(2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉(80％纯度，3.50g，5.23mmol)和硫酸钠(725mg，5.75mmol)的二氯甲烷(59mL)悬浊液冷却到0℃，分批加入间氯过氧苯甲酸(85％纯度，2.34g，11.50mmol)。加完后在25℃下反应40分钟。体系呈黄色悬浊液，将混合物过滤，滤液直接用于下一步反应。LCMS(ESI):[M+H] +＝568.1.
步骤4：苄基1-((4-(6-吗啉基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯
Figure PCTCN2021115078-appb-000138
化合物4-(3-(2-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉(180mg，0.32mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液降温到0℃后加入二异丙基乙胺(1048uL，6.34mmol)，然后滴加化合物1-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸苄基酯(50％ 纯度，185mg，0.35mmol)的二氯甲烷(700μL)溶液，加完后在25℃下反应18小时。体系呈黄色悬浊液，将混合物浓缩干，经快速柱色谱纯化(硅胶，0-26％梯度的乙酸乙酯/石油醚)得白色固体苄基1-((4-(6-吗啉基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(132mg,0.18mmol收率56％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝748.3。
步骤5：苄基1-((4-(6-吗啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯
Figure PCTCN2021115078-appb-000139
向化合物苄基1-((4-(6-吗啉基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(132mg,0.18mmol)的正丁醇(1200uL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(4M，221μL，0.88mmol)，反应液在25℃下反应18小时。体系呈黄色悬浊液。将反应液用水(2mL)稀释后用乙酸乙酯(2mL*3)萃取。有机相合并后用硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干得到粗品化合物苄基1-((4-(6-吗啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(85mg)。LCMS(ESI):[M+H] +＝608.3.
步骤6：N-(4-(6-吗啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-1-胺
Figure PCTCN2021115078-appb-000140
氮气保护下化合物苄基1-((4-(6-吗啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸酯(98mg，0.16mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)，加 入干Pd/C(10％，50mg)，氢气球置换并在氢气氛围下24℃搅拌18小时。将反应液过滤，滤液浓缩，残留物用制备型HPLC纯化，得白色固体N-(4-(6-吗啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-1-胺(0.89mg，2.00umol，两步收率1.17％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝474.2；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.69-8.43(m,2H),7.72(m,1H),6.95-6.69(m,1H),4.20-4.10(m,1H),3.90-3.76(m,4H),3.62-3.48(m,4H),2.33-2.15(m,3H),2.04(m,5H),1.62(m,2H).
我们用合成化合物37的同样方法，4-(3-(2-甲磺酰基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉与市售或经简单合成的胺基化合物反应，经脱保护(氯甲酸苄基或叔丁氧羰基)，得到以下化合物：
实施例38.N-(4-(6-吗啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1-氮杂螺[4.5]癸-7-胺(化合物38)
Figure PCTCN2021115078-appb-000141
化合物38(4.16mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝502.2；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)：δppm 8.62-8.47(m,2H),7.75(br s,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),3.89-3.85(m,5H),3.55(br d,J＝4.0Hz,4H),3.21(br t,J＝6.8Hz,2H),2.03-1.92(m,4H),1.86(br t,J＝7.2Hz,2H),1.80-1.74(m,2H),1.70(br d,J＝15.2Hz,4H).
实施例39.N-(4-(6-吗啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-胺(化合物39)
Figure PCTCN2021115078-appb-000142
化合物39(10.74mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝460.2；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.80-8.37(m,2H),7.75(m,1H),6.81(m,1H),4.24(m,1H),3.95(m,2H),3.88-3.80(m,6H),3.61-3.50(m,4H),2.24-2.10(m,2H),2.10-1.93(m,2H).
实施例40.N-(4-(6-吗啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[4.4]壬-7-胺(化合物40)
Figure PCTCN2021115078-appb-000143
化合物40(5.05mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝488.3；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)：δppm 8.62-8.42(m,2H),7.74(m,1H),6.79(m,1H),3.93-3.82(m,5H),3.55(m,4H),3.16(m,2H),3.02(s,2H),2.25(m,2H),1.90(m,3H),1.80-1.69(m,3H)
实施例41.N-(4-(6-吗啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3-氮杂螺[5.5]十一碳-8-胺，甲酸盐(化合物41)
Figure PCTCN2021115078-appb-000144
化合物41(2.22mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝460.2；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.61-8.44(m,3H),7.72(m,1H),6.78(m,1H),4.32-4.03(m,1H),3.91-3.81(m,4H),3.55(m,4H),3.26-2.77(m,4H),2.17(m,2H),1.85-1.52(m,6H),1.45-1.10(m,4H).
实施例42.N-(4-(6-吗啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸-2-胺(化合物42)
Figure PCTCN2021115078-appb-000145
化合物42(6.76mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝502.3；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 9.03-8.74(m,1H),8.56(s,1H),8.02(m,1H),7.05(m,1H),4.76-4.38(m,1H),3.96-3.83(m,4H),3.78-3.63(m,4H),3.29-3.12(m,4H),2.38-2.19(m,2H),1.96-1.62(m,8H).
实施例45.(3aR,4R,7aS)-N-(4-(6-吗啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)八氢-1H-异吲哚-4-胺(化合物45)
Figure PCTCN2021115078-appb-000146
化合物45(5.20mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝488.2；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.51(m,2H),7.74(s,1H),6.80(m,1H),3.85(m,4H),3.54(br s,4H),3.47-3.36(m,1H),3.19(m,2H),2.45(br s,1H),1.99-1.82(m,5H),1.80-1.78(m,1H),1.78-1.41(m,2H),1.35-1.17(m,1H).
实施例46.N-(4-(6-吗啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]正己烷-6-胺(化合物46)
Figure PCTCN2021115078-appb-000147
化合物46(20.45mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝446.2；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.71-8.45(m,2H),7.74(s,1H),6.80(m,1H),4.62(m,1H),3.90-3.78(m,4H),3.61-3.41(m,6H),2.02(br s,2H),1.94(s,2H).
实施例47.N-(4-(6-吗啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氮杂环庚烷-4-胺，甲酸盐(化合物47)
Figure PCTCN2021115078-appb-000148
化合物47(51mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝462.2；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.73-8.35(m,3H)7.75(s,1H)6.79(m,1H)4.29(br s,1H)3.93-3.80(m,4H)3.61-3.50(m,4H)3.46-3.34(m,2H)3.29-3.19(m,2H)2.33(br s,2H)2.16-1.76(m,4H).
化合物47用SFC分离(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；流动相：A相为二氧化碳；B相为0.1％氨水/异丙醇；B相保持65％；流速：60毫升/分钟)，得到光学纯的目标化合物48和目标化合物49。
实施例48.化合物47经SFC分离后，出峰时间较短的手性单体化合物(化合物48)
Figure PCTCN2021115078-appb-000149
(带“*”碳原子表示为手性碳原子，为S构型或R构型)
化合物48(9.70mg，白色固体)。LCMS(ESI)：[M+H] +＝462.2；SFC分析(柱：Chiralpak AD-3(250mm*30mm，10um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/异丙醇，梯度：B相在2分钟内从5％到40％，保持40％的B相1.2分钟，然后保持5％的B相0.8分钟；流速：2.5毫升/分钟)：RT＝2.187min；ee＝98.98％.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.45-8.35(m,2H),7.60(s,1H),6.65(br d,J＝8.40Hz,1H),4.15(m,1H),3.74-3.71(m,4H),3.44-3.41(m,4H),2.90-2.83(m,4H),2.20-2.00(m,2H),1.76-1.66(m,4H).
实施例49.化合物47经SFC分离后，出峰时间较长的手性单体化合物(化合物49)
Figure PCTCN2021115078-appb-000150
化合物49(11.70mg，白色固体)。LCMS(ESI)：[M+H] +＝462.2；SFC分析(柱：Chiralpak AD-3(250mm*30mm，10um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/异丙醇，梯度：B相在2分钟内从5％到40％，保持40％的B相1.2分钟，然后保持5％的B相0.8分钟；流速：2.5毫升/分钟)：RT＝2.877min,ee＝98.06％.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.45-8.35(m,2H),7.60(s,1H),6.65(br d,J＝8.4Hz,1H),4.15(m,1H),3.74-3.71(m,4H),3.44-3.41(m,4H),2.90-2.83(m,4H),2.20-2.00(m,2H),1.76-1.66(m,4H).
实施例50.N-(4-(6-吗啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1-氧-7-氮杂螺[4.5]癸-3-胺(化合物50)
Figure PCTCN2021115078-appb-000151
化合物50(36.73mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝504.2；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.88(br s,1H),8.74-8.35(m,2H),8.09(br d,J＝6.7Hz,1H),7.71-7.47(m,1H),6.93-6.64(m,1H),4.75-4.41(m,1H),3.98-4.11(m,1H),3.82-3.65(m,4H),3.48(m,2H),2.81-2.54(m,4H),2.39-2.27(m,1H),1.89(s,4H),1.79-1.51(m, 4H),1.38(br s,1H).
实施例51.N-(4-(6-吗啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1-氧-8-氮杂螺[4.5]癸-3-胺(化合物51)
Figure PCTCN2021115078-appb-000152
化合物51(60.55mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝504.2；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.88(br s,1H),8.68-8.45(m,2H),8.41(m,1H),7.61(m,1H),6.78(m,1H),4.75-4.41(m,1H),4.11-3.98(m,1H),3.75(m,5H),3.48(m,4H),2.81-2.45(m,4H),2.27-2.39(m,1H),1.89(m,1H),1.66-1.55(m,4H).
实施例52.4-(6-吗啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(吡咯烷-3-基甲基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺，甲酸盐(化合物52)
Figure PCTCN2021115078-appb-000153
化合物52(2.77mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝448.2；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.85-8.24(m,3H),7.73(s,1H),6.80(m,1H),3.96-3.82(m,3H),3.98-3.76(m,1H),3.72-3.49(m,6H),3.42(m,2H),3.29(br s,1H),3.08(br s,1H),2.81(br s,1H),2.22(m,1H),1.86(m,1H).
实施例53.N-((2S,4R)-2-甲基哌啶-4-基)-4-(6-吗啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺，甲酸盐(化合物53)
Figure PCTCN2021115078-appb-000154
化合物53(110.74mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝462.2；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.55(m,3H),7.73(br s,1H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),4.44(m,1H),3.85(m,4H),3.62(m,1H),3.54(m,4H),3.34(m,2H),2.24(m,2H),2.07(m,1H),1.90(m,1H),1.37(m,3H).
实施例54.N-((2R,4R)-2-甲基哌啶-4-基)-4-(6-吗啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物54)
Figure PCTCN2021115078-appb-000155
化合物54(29.62mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝462.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.87(m,1H),8.71-8.40(m,2H),7.87(m,1H),7.62(m,1H),6.78(m,1H)3.94(m,1H),3.75(br s,4H),3.47(br s,4H),3.03(m,1H),2.76-2.54(m,3H),1.88(m,2H),1.48-1.29(m,1H),1.21-0.97(m,4H).
实施例55.N-(4-(6-吗啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)八氢环戊[c]吡咯-4-胺，甲酸盐(化合物55)
Figure PCTCN2021115078-appb-000156
化合物55(16mg，黄色固体)。LCMS(ESI)：[M+H] +＝474.2
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.60-8.54(m,3H),7.73(s,1H),6.79(s,1H),4.48(s,1H),3.86(m,4H),3.55(m,6H),3.13-2.83(m,4H),2.11(m,1H),1.91(m,2H),1.68(m,1H).
化合物55用SFC分离(柱：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm,10μm)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.1％氨水/乙酸乙酯；B相保持50％，流速：60毫升/分钟)，两个组分分别用制备型HPLC进一步纯化得到目标化合物56和化合物57。
实施例56.化合物55手性拆分后，出峰时间较短的手性单体(化合物56)
Figure PCTCN2021115078-appb-000157
化合物56(1.91mg，黄色固体，甲酸盐)。LCMS(ESI):[M+H] +＝474.2；SFC分析(柱：Chiralpak IG-3(50mm*4.6mm，3um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分钟内从5％到40％，保持40％的B相1.2分钟，然后保持5％的B相0.8分钟；流速：4毫升/分钟)：RT＝2.343min,ee＝100％.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.70-8.50(m,3H),7.72(m,1H),6.79(m,1H),4.46(m,1H),3.86(m,4H),3.55(m,6H),3.10-2.80(m,4H),2.10(m,1H),1.91(m,2H),1.68(m,1H).
实施例57.化合物55手性拆分后，出峰时间较长的手性单体(化合物57)
Figure PCTCN2021115078-appb-000158
化合物57(1.01mg，黄色固体，甲酸盐)。LCMS(ESI):[M+H] +＝474.2；SFC分析(柱：Chiralpak IG-3(50mm*4.6mm，3um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分钟内从5％到40％，保持40％的B相1.2分钟，然后保持5％的B相0.8分钟；流速：4毫升/分钟)：RT＝2.847min,ee＝96.88％.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.70-8.50(m,3H),7.72(s,1H),6.79(m,1H),4.46(m,1H),3.86(m,4H),3.55(m,6H),3.10-2.80(m,4H),2.10(m,1H),1.91(m,2H),1.68(m,1H).
实施例58.N-(4-(6-吗啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-3-胺(化合物58)
Figure PCTCN2021115078-appb-000159
化合物58(25.64mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝462.2；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.87-8.38(m,2H),7.73(s,1H),6.80(s,1H),5.36-5.11(m,1H),4.78(s,1H),4.55(s,1H),4.17(s,1H),4.01(m,1H),3.90-3.79(m,5H),3.75(s,1H),3.61-3.50(m,4H).
实施例59.(R)-N-(4-(6-吗啉基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2- 氮杂螺[3.3]庚烷-5-胺(化合物59)
Figure PCTCN2021115078-appb-000160
化合物59(10.74mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝460.2；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.71-8.67(m,2H),7.75(m,1H),6.80(br s,1H),4.24(m,1H),4.10-3.78(m,8H),3.61-3.50(m,4H),2.30(m,1H),2.24-2.10(m,2H),2.10-1.93(m,1H).
实施例61.(R)-3-(2-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-腈(化合物61)
Figure PCTCN2021115078-appb-000161
步骤1：叔丁基(R)-5-((4-(6-氰基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯
Figure PCTCN2021115078-appb-000162
化合物3-(2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶- 6-甲腈(230mg，0.32mmol)和化合物叔丁基(R)-5-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯盐酸盐(79mg，0.32mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，20℃下加入二异丙基乙胺(524μL,3.17mmol)，所得反应体系在20℃搅拌1小时，浓缩，残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-30％梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到黄色固体化合物叔丁基(R)-5-((4-(6-氰基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(140mg,0.22mmol,收率69％)。LCMS(ESI):[M-56+H] +＝584.1；
步骤2：叔丁基(R)-5-((4-(6-氰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯
Figure PCTCN2021115078-appb-000163
化合物叔丁基(R)-5-((4-(6-氰基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(120mg,0.19mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)，加入氢氧化钠水溶液(4M，375μL，1.50mmol)，所得反应体系在20℃反应2小时。加入水(2mL)，用乙酸乙酯(3mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品叔丁基(R)-5-((4-(6-氰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(122mg)。LCMS(ESI):[M-100+H] +＝400.1.
步骤3：(R)-3-(2-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-甲腈
Figure PCTCN2021115078-appb-000164
化合物叔丁基(R)-5-((4-(6-氰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨 基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸盐(122mg,0.17mmol)溶于三氟乙醇(2mL)中，0℃下加入四氟硼酸-乙醚加合物(50％含量，111mg,0.34mmol)，所得反应体系在20℃下搅拌1小时。浓缩，残留物用制备型HPLC纯化，得白色固体化合物(R)-3-(2-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-甲腈(20.64mg，47umol，收率27％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝399.9；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 9.07(m,1H),8.73(m,1H)8.27(m,1H),7.68(br d,J＝8.28Hz,1H),4.64-4.48(m,2H),4.24(m,1H),4.00(br s,2H),2.31(m,1H),2.23-2.14(m,2H),2.06-1.98(m,1H).
我们用合成化合物61的同样方法合成，使用中间体7(3-(2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-甲腈)与相应的胺反应，合成了以下化合物：
实施例62.3-(2-((3,3-二甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-甲腈(化合物62)
Figure PCTCN2021115078-appb-000165
化合物62(6.64mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝432.1；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.73(m,1H),8.60(br s,1H),8.21(br s,1H),7.68(br s,1H),4.44(m,1H),4.06(m,1H),3.76(m,1H),3.56(m,2H),3.07(m,2H),1.14(m,6H)
化合物62用SFC分离(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；流动相：A相为二氧化碳；B相为0.1％氨水/乙醇；B相保持70％，流速：70毫升/分钟)，得到化合物63和化合物64。
实施例63.化合物62经SFC拆分后，出峰时间较短的手性单体(化合物63)
Figure PCTCN2021115078-appb-000166
化合物63(7.24mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝432.1；SFC分析(柱：ChiralPak AD-3(150mm*4.6mm)，3um；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在4.5分钟内从5％到40％，保持5％的B相1.5分钟，流速：2.5毫升/分钟)：RT＝3.934min,ee＝100％
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.73(m,1H),8.60(br s,1H),8.21(br s,1H),7.68(br s,1H),4.44(m,1H),4.06(m,1H),3.76(m,1H),3.56(m,2H),3.07(m,2H),1.14(m,6H)
实施例64.化合物62经SFC拆分后，出峰时间较长的手性单体(化合物64)
Figure PCTCN2021115078-appb-000167
化合物64(7.10mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝432.2；SFC分析(柱：ChiralPak AD-3(150mm*4.6mm)，3um；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在4.5分钟内从5％到40％，保持5％的B相1.5分钟，流速：2.5毫升/分钟)：RT＝4.355min,ee＝99.33％。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.78(m,1H),8.59(br s,1H),8.21(br s,1H),7.67(br s,1H),4.39(m,1H),4.06(m,1H),3.75(m,1H),3.55(m,2H),3.07(m,2H),1.14(m,6H).
实施例65.3-(2-(((1S，3S)-3-氨基环戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-甲腈(化合物65)
Figure PCTCN2021115078-appb-000168
化合物65(12.10mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝388.1；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.78(m,1H),8.59(br s,1H),8.20(br s,1H),7.67(br s,1H),4.58(m,1H),3.58(m,1H),2.31(m,2H),2.01(m,2H),1.95(m,1H),1.72(m,1H).
实施例66.3-(2-((1S，3S)-3-(二甲基氨基)环戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-甲腈(化合物66)
Figure PCTCN2021115078-appb-000169
化合物66(8.64mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝416.1；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.98-8.97(m,1H),8.56(br s,1H),8.20(br s,1H),7.67(br s,1H),4.54(m,1H),3.32(m,1H),2.61-2.56(m,6H),2.31-2.29(m,2H),2.01(m,2H)1.77-1.74(m,2H).
实施例67.(R)-N-(4-(6-((S)-3-甲基吗啉)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-胺(化合物67)
Figure PCTCN2021115078-appb-000170
步骤1：叔丁基(R)-5-((4-(6-((S)-3-甲基吗啉基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯
Figure PCTCN2021115078-appb-000171
化合物(S)-3-甲基-4-(3-(2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)吗啉(2.3g，1.58mmol)和二异丙基乙胺(5mL,31.64mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，加入化合物叔丁基(R)-5-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(390mg,1.58mmol)，所得反应体系在25℃下搅拌12小时。反应体系浓缩旋去四氢呋喃，加入水(20mL)用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。有机相合并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0～30％梯度的乙酸乙酯/石油醚)得棕色固体叔丁基(R)-5-((4-(6-((S)-3-甲基吗啉基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(340mg，0.48mmol,收率30％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝714.2.
步骤2：叔丁基(R)-5-((4-(6-((S)-3-甲基吗啉基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯
Figure PCTCN2021115078-appb-000172
向化合物叔丁基(R)-5-((4-(6-((S)-3-甲基吗啉基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(340mg，0.48mmol)的1,4-二氧六环(14mL)中加入氢氧化钠水溶液(4M，953uL，3.81mmol)。所得反应体系在100℃下搅拌0.5小时。反应体系加水(5mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。有机相合并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品化合物叔丁基(R)-5-((4-(6-((S)-3-甲基吗啉基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(310mg)。LCMS(ESI):[M+H] +＝574.3.
步骤3:(R)-N-(4-(6-((S)-3-甲基吗啉)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-胺
Figure PCTCN2021115078-appb-000173
化合物叔丁基(R)-5-((4-(6-((S)-3-甲基吗啉基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(310mg,0.54mmol)溶于三氟乙醇(6mL)在0℃下加入四氟硼酸-乙醚加合物(50％含量，2.63g,0.81mmol)，反应体系在25℃下搅拌1小时。加入水(10mL)稀释并冻干，残留物用制备型HPLC纯化，得黄色固体(R)-N-(4-(6-((S)-3-甲基吗啉)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-胺(34mg，0.072mmol，收率13％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝474.2；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.77-8.36(m,2H),7.70(s,1H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),4.52(s,1H),4.42(s,1H),4.21-3.85(m,4H),3.82(d,J＝1.8Hz,2H),3.72-3.36(m,3H), 3.26(dt,J＝3.6,12.6Hz,1H),2.27(s,1H),2.18-2.09(m,1H),2.08-1.88(m,2H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H).
我们用合成化合物67的同样方法，使用(S)-3-甲基-4-(3-(2-(甲基磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-6-基)吗啡啉为原料与相应的胺反应，合成了以下化合物：
实施例68.(1S,3R)-N1-(4-(6-((S)-3-甲基吗啉基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)环戊烷-1,3-二胺,甲酸盐(化合物68)
Figure PCTCN2021115078-appb-000174
化合物68(15.10mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝462.2；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.54(m,3H),7.71(s,1H),6.74(m,1H),4.44(m,2H),4.02(m,1H),3.83(m,3H),3.66(m,2H),3.25(m,1H),2.65(m,1H),2.18(m,2H),1.86(m,2H),1.65(m,1H),1.23(m,3H).
实施例76.3-(2-((3,3-二甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-6-腈(化合物76)
Figure PCTCN2021115078-appb-000175
步骤1：叔丁基6-((4-(7-溴-6-氰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3,3-二甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-羧酸酯
Figure PCTCN2021115078-appb-000176
化合物7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-腈(160mg，0.40mmol)和化合物6-氨基-3,3-二甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(107mg，0.44mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(4mL)，25℃下加入二异丙基乙胺(493μL，2.99mmol)。升温到130℃并在该温度下反应3小时。反应体系冷却到室温，残留物用快速柱色谱纯化(C18，0-40％梯度的乙腈/水)得白色固体化合物叔丁基6-((4-(7-溴-6-氰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3,3-二甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-羧酸酯(120mg，0.20mmol，收率50％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝609.2.
步骤2：叔丁基6-((4-(6-氰基-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3,3-二甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-羧酸酯
Figure PCTCN2021115078-appb-000177
化合物叔丁基6-((4-(7-溴-6-氰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3,3-二甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-羧酸酯(100mg，0.21mmol)和二甲基氧化膦(15mg，0.20mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)，氮气保护，25℃下加入三乙胺(68μL,0.49mmol)和甲烷磺酸[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦)呫吨][2-氨基-1,1-联苯]钯(II)二氯甲烷加合物(16mg，16.00umol)。反应体系在100℃下搅拌2小时。冷到室温，浓缩，残留物用快速柱色谱纯化(C18，0-95％梯度的乙腈/水)得黄色固体化合物叔丁基6-((4-(6-氰基-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3,3-二甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-羧酸酯(58mg,86umol，收率41％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝607.3；
步骤3：3-(2-((3,3-二甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(二 甲基磷酰基)-1H-吲哚-6-腈
Figure PCTCN2021115078-appb-000178
化合物叔丁基6-((4-(6-氰基-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3,3-二甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-羧酸酯(110mg,0.18mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，0℃下滴加三氟乙酸(135μL，1.81mmol)。反应体系在0℃下搅拌1小时。残留物用制备型HPLC纯化，得白色固体3-(2-((3,3-二甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-6-腈(2.16mg，4umol，收率2.2％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝507.1.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.46-8.81(m,2H),8.19(br s,1H),7.68(br s,1H),4.48(br s,1H),4.09(br s,1H),3.76(br s,1H),3.61(br s,2H),3.08-3.29(m,2H),2.16(s,3H),2.13(s,3H),1.21(br s,6H).
实施例77.(R)-3-(2-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-6-腈(化合物77)
Figure PCTCN2021115078-appb-000179
步骤1：叔丁基(R)-5-((4-(7-溴-6-氰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯
Figure PCTCN2021115078-appb-000180
化合物7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-腈(200mg，0.50mmol)和化合物叔丁基(R)-5-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(136mg，0.55mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(8mL)，25℃下加入二异丙基乙胺(610uL,3.74mmol)。反应体系在130℃下反应3小时。冷到室温过滤，残留物用快速柱色谱纯化(C18，0-40％梯度的乙腈/水)得白色固体化合物叔丁基(R)-5-((4-(7-溴-6-氰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(270mg，0.47mmol，收率93％)。LCMS(ESI)：[M-56+H] +＝520.0.
步骤2：叔丁基(R)-5-((4-(6-氰基-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯
Figure PCTCN2021115078-appb-000181
化合物叔丁基(R)-5-((4-(7-溴-6-氰基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(270mg，0.47mmol)和化合物二甲基氧化膦(44mg，0.56mmol)溶于1,4-二氧六环(2.5mL)，氮气保护，25℃加入三乙胺(195μL，1.40mmol)和甲烷磺酸[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦)呫吨][2-氨基-1,1-联苯]钯(II)二氯甲烷加合物(44mg，47umol)。所得反应体系在100℃下反应4小时。冷到室温加入水(2mL)，用乙酸乙酯(3mL*3)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-30％梯度的乙酸乙酯/石油醚)得黄色固体化合物叔丁基(R)-5-((4-(6-氰基-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸 酯(50mg，87umol，收率18％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝575.3.
步骤3:(R)-3-(2-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-6-腈
Figure PCTCN2021115078-appb-000182
化合物叔丁基(R)-5-((4-(6-氰基-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(50mg，0.09mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，在20℃下加入三氟乙酸(129μL，1.74mmol)，所得反应体系在20℃反应16小时。浓缩反应液，所得残留物用制备型HPLC纯化得到标题黄色固体化合物(R)-3-(2-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-6-腈(2.58mg，3umol，产率3.4％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝475.2.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.52-8.91(m,2H)8.08-8.33(m,1H)7.69(br s,1H)4.62(br s,4H)4.25(br d,J＝10.8Hz,1H)3.65-4.08(m,2H)2.30(br s,1H)2.15(d,J＝13.8Hz,6H)1.97-2.08(m,2H)1.62(br s,1H).
使用合成化合物77同样的方法，合成了以下化合物：
实施例78.3-(2-(((1S,3S)-3-氨基环戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-6-甲腈，甲酸盐(化合物78)
Figure PCTCN2021115078-appb-000183
化合物78(18.30mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝463.2.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.74-8.55(m,3H),8.20(br s,1H),7.66(m,1H),4.63(m,1H),3.80(m,1H),2.36(m,2H),2.23-2.13(m,8H),1.83–1.70(m,2H).
实施例79.(S)-7-(二甲基磷酰基)-3-(2-((1-羟基-丙-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-甲腈(化合物79)
Figure PCTCN2021115078-appb-000184
化合物79(41.44mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝438.1.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.74-8.50(m,2H),8.17(br s,1H),7.64(br s,1H),4.28(br s,1H),3.63(m,2H),2.14(s,3H),2.11(s,3H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例80.(R)-(3-(2-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物80)
Figure PCTCN2021115078-appb-000185
步骤1：叔丁基(R)-5-((4-(7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯
Figure PCTCN2021115078-appb-000186
化合物(3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(168mg，0.45mmol)和化合物叔丁基(R)-5-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(123mg，0.49mmol)溶于1,4-二氧六环(100uL)，25℃下加入二异丙基乙二胺(446uL，2.70mmol)。反应体系加热到100℃搅拌3小时。LCMS检测反应完全，冷却到室温，浓缩得粗品化合物叔丁基(R)-5-((4-(7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(150mg)，其为黄色油状液体。LCMS(ESI):[M+H] +＝450.0.
步骤2：(R)-(3-(2-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021115078-appb-000187
化合物叔丁基(R)-5-((4-(7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(200mg，0.36mmol)溶于三氟乙醇(2mL)，0℃下加入四氟硼酸-乙醚加合物(50％含量，236mg，0.73mmol)，移除冰盐浴，反应液在20℃搅拌1小时。反应液冻干得粗品产物，该粗品产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物黄色固体(R)-(3-(2-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(67.85mg，0.15mmol，收率39％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝450.1.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.48-8.75(m,2H),7.98(br s,1H),7.52(m,1H),7.35(br t,J＝6.3Hz,1H),4.54(br s,1H),3.90-4.35(m,2H),3.39-3.80(m,2H),2.00-2.34(m,3H),1.93(m,7H).
使用合成化合物80同样的方法，3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦与相应的胺基化合物反应，合成了以下化合物：
实施例81.(3-(2-((1S,3S)-3-氨基环戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物81)
Figure PCTCN2021115078-appb-000188
化合物81(4.52mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝438.2.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.57(m,2H),8.06(br s,1H),7.53(m,1H),7.34(m,1H),4.64(m,1H),3.81(m,1H),2.36(m,2H),2.33-2.19(m,2H),1.95(s,3H),1.92(s,3H),1.83-1.71(m,2H).
实施例82.(S)-(3-(2-((1-羟丙基-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物82)
Figure PCTCN2021115078-appb-000189
化合物82(11.12mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝413.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.56(br s,1H),8.67-8.55(m,2H),7.91(m,1H),7.68(m,1H),7.49(m,1H),7.25(m,1H),4.78(m,1H),4.15(m,1H),3.51(m,2H),1.80(s,6H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H)
实施例83.3-(2-(((1S,3S)-3-羟基环戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物83)
Figure PCTCN2021115078-appb-000190
化合物83(13.02mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝439.1.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.67-8.51(m,2H),7.97(m,1H),7.51(m,1H),7.35(m,1H),4.71(m,1H),4.41(m,1H),2.32(m,1H),2.13(m,2H),1.95(s,3H),1.91(s,3H),1.87(m,1H),1.65(m,2H).
实施例84.(3-(2-((1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物84)
Figure PCTCN2021115078-appb-000191
化合物84(23.12mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝421.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.64(br s,1H),11.64(br s,1H),10.12(br s,1H),8.80-8.00(m,2H),7.97-7.60(m,3H),7.57(m,1H),7.37-7.27(m,1H),1.91(s,3H),1.87(s,3H).
实施例85.(3-(2-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7- 基)二甲基氧化膦(化合物85)
Figure PCTCN2021115078-appb-000192
化合物85(25.21mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝427.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.51(br s,1H),8.59-7.70(m,3H),7.49(m,1H),7.26(m,1H),7.18(br s,1H),4.93(br s,1H),3.56(br s,2H),1.83(s,3H),1.80(s,3H),1.37(br s,6H).
实施例86.(S)-(3-(2-((2-氟-3-羟丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物86)
Figure PCTCN2021115078-appb-000193
化合物86(25.21mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝431.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.56(br s,1H),8.65-8.58(m,2H),8.14-8.05(m,1H),7.94(m,1H),7.50(m,1H),7.27(br s,1H),5.04(br s,1H),4.77(m,1H),3.80-3.40(m,4H),1.83(s,3H),1.80(s,3H)
实施例87.(3-(2-((3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物87)
Figure PCTCN2021115078-appb-000194
化合物87(23.90mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝441.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.56(br s,1H),8.70-8.38(m,2H),8.13(m,1H),7.94(m,1H),7.51(m,1H),7.29(m,1H),5.29(m,1H),4.35-4.25(m,2H),4.06(m,1H),4.04(m,1H),3.71(m,1H),3.58(m,1H),1.83(s,3H),1.80(s,3H).
实施例88.(S)-(3-(2-((1-羟基丁烷-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物88)
Figure PCTCN2021115078-appb-000195
化合物88(27.13mg,白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝427.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.53(br s,1H),8.65-8.40(m,2H),7.94-7.89(m,1H),7.59-7.46(m,2H),7.27(m,1H),4.72(t,J＝5.6Hz,1H),4.02(m,1H),3.50-3.30(m,2H),1.82(s,3H),1.79(s,3H),1.68(m,1H),1.50(m,1H),0.91(m,3H).
实施例89.(3-(2-((3-羟丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物89)
Figure PCTCN2021115078-appb-000196
化合物89(21.97mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝413.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.56(br s,1H),8.61-8.48(m,2H),7.93-7.85(m,2H),7.50(m,1H),7.27(m,1H),4.50(t,J＝5.2Hz,1H),3.53-3.30(m,4H),1.83(s,3H),1.80(s,3H),1.75(m,2H)
实施例90.(3-(2-((1-羟基环丁基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物90)
Figure PCTCN2021115078-appb-000197
化合物90(26.17mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝439.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.54(br s,1H),8.68-8.45(m,2H),7.95-7.89(m,1H),7.55-7.46(m,2H),7.26(m,1H),5.24(m,1H),3.63-3.57(m,2H),2.06(m,2H),1.96(m,2H),1.83(s,3H),1.80(s,3H),1.65(m,1H),1.48(m,1H).
使用合成化合物80同样的方法，3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦与3,3-二甲基-1,4-恶嗪-6-胺反应，合成了消旋化合物(3-(2-((3,3-二甲基-1,4-氧杂环-6-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦，该化合物用SFC分离(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.1％氨水/甲醇；B相保持65％；流速：70毫升/分钟)得到化合物91和化合物92。
实施例91.(3-(2-((3,3-二甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦经SFC拆分后，出峰时间较短的手性单体(化合物91)
Figure PCTCN2021115078-appb-000198
化合物91(19.72mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝482.2；SFC分析(柱：Cellulose-2(100mm*4.6mm，3um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在4分钟内从5％到40％，保持40％的B相2.5分钟，然后保持5％的B相1.5分钟；流速：2.8毫升/分钟)：RT＝3.788min,ee＝93.88％.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.62-8.40(m,2H),7.97(br s,1H),7.52(m,1H),7.36(m,1H),4.63(m,1H),4.17(m,1H),3.83-3.57(m,3H),3.40(m,2H),1.98(s,3H),1.95(s,3H),1.36(m,6H).
实施例92.(3-(2-((3,3-二甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-6-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦经SFC拆分后，出峰时间较长的手性单体(化合物92)
Figure PCTCN2021115078-appb-000199
化合物92(22.30mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝482.2；SFC分析(柱：Cellulose-2(100mm*4.6mm，3um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分钟内从5％到40％，保持40％的B相2.5分钟，然后保持5％的B相1.5分钟；流速：2.8毫升/分钟)：RT＝4.110min,ee＝99.32％.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.62-8.40(m,2H),7.97(br s,1H),7.52(m,1H),7.36(m,1H),4.63(m,1H),4.17(m,1H),3.83-3.57(m,3H),3.40(m,2H),1.98(s,3H),1.95(s,3H),1.36(m,6H).
实施例93.(R)-(3-(2-((1-羟丙基-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物93)
Figure PCTCN2021115078-appb-000200
化合物93(21.22mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝413.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.52(br s,1H),8.67-8.55(m,2H),7.92(m,1H),7.69(m,1H),7.50(m,1H),7.28(m,1H),4.79(m,1H),4.15(m,1H),3.52(m,2H),1.83(s,3H),1.80(s,3H),1.18(d,J＝6.4Hz,3H)
实施例94.(3-(2-((1-(羟甲基)环丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物94)
Figure PCTCN2021115078-appb-000201
化合物94(27.21mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝425.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.58(br s,1H),8.70-8.50(m,2H),8.26-8.13(m,1H),7.95(s,1H),7.49(m,1H),7.28(m,1H),4.79-4.69(m,1H),3.59(m,2H),1.83(s,3H),1.80(s,3H),0.81(m,4H).
实施例95.(3-(2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物95)
Figure PCTCN2021115078-appb-000202
化合物95(21.40mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝427.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.56(br s,1H),8.67-8.47(m,2H),7.95-7.89(m,1H),7.68-7.61(m,1H),7.49(m,1H),7.27(m,1H),4.62-4.57(m,1H),3.44(m,2H),1.83(s,3H),1.80(s,3H),1.15(s,6H).
实施例96.(3-(2-((3,3-二氟-1-(羟甲基)环丁基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物96)
Figure PCTCN2021115078-appb-000203
化合物96(26.10mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝475.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.56(m,1H),8.71-7.83(m,4H),7.50(m,1H),7.28(m,1H),5.19(m,1H),3.70(br s,2H),2.89(m,4H),1.83(s,3H),1.80(s,3H).
实施例97.(3-(2-((2-羟乙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物97)
Figure PCTCN2021115078-appb-000204
化合物97(31.10mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝399.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.54(br s,1H),8.65-8.40(m,2H),7.95-7.75(m,2H),7.49(m,1H),7.27(m,1H),4.79(m,1H),3.58(m,2H),3.51-3.30(m,2H),1.83(s,3H),1.80(s,3H).
使用合成化合物80同样的方法，3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦与7-氨基-2-氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯反应，脱保护后得到消旋化合物(3-(2-((2-氮杂螺[4.4]壬-7-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦，该化合物用SFC分离(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.1％氨水/乙醇；B相保持45％；流速：80毫升/分钟)得到目标化合物98，化合物99和化合物100
实施例98.(3-(2-(((5R，7S)-2-氮杂螺[4.4]壬-7-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦化合物和(3-(2-(((5S，7R)-2-氮杂螺[4.4]壬-7-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦化合物SFC拆分后，出峰时间第一和第二的化合物的混合物(1:1)(混合化合物98)
Figure PCTCN2021115078-appb-000205
混合化合物98(3.10mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝478.2；色谱柱:DAICEL CHIRALPAK IG，250mmx30mm,10μm；流动相:A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/异丙醇；梯度：B相在2分钟内从5％到40％，保持40％的B相1.2分钟，然后保持5％的B相0.8分钟，流速:4mL/min；RT＝0.887min,1.00min,二者e.e值总和90％.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.58-8.52(m,2H),7.95(br s,1H),7.51(m,1H),7.33(m,1H),4.54(m,1H),3.24(m,2H),2.92(m,2H),2.22(m,2H),1.93-1.70(m,12H).
实施例99.(3-(2-(((5R,7R)-2-氮杂螺[4.4]壬-7-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物99)
Figure PCTCN2021115078-appb-000206
化合物99(10.10mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝478.2；
SFC分析(柱：Chiralpak IG-3(250mm*30mm，10um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/异丙醇；梯度：B相在2分钟内从5％到40％，保持40％的B相1.2分钟，然后保持5％的B相0.8分钟；流速：4毫升/分钟)：RT＝1.979min,ee＝100％.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.61-8.56(m,2H),7.97(br s,1H),7.53(m,1H),7.35(m,1H),4.58(m,1H),3.15(m,2H),3.02(m,2H),2.28(m,2H),1.96-1.70(m,12H).
实施例100.(3-(2-(((5S,7S)-2-氮杂螺[4.4]壬-7-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦化合物(化合物100)
Figure PCTCN2021115078-appb-000207
化合物100(11.05mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝478.2；
SFC分析(柱：Chiralpak IG-3(250mm*30mm，10um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/异丙醇；梯度：B相在2分钟内从5％到40％，保持40％的B相1.2分钟，然后保持5％的B相0.8分钟；流速：4毫升/分钟)：RT＝2.643min,ee＝100％.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.61-8.56(m,2H),7.98(br s,1H),7.54(m,1H),7.35(m,1H),4.58(m,1H),3.11(m,2H),2.98(m,2H),2.28(m,2H),1.96-1.70(m,12H).
实施例101.(S)-N-(哌啶-3-基)-4-(6-(吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(化合物101，专利CN201780057760.8的化合物213)
Figure PCTCN2021115078-appb-000208
根据专利CN201780057760.8实施例49同样的合成方法我们合成了专利CN201780057760.8化合物213(116.75mg，浅黄色固体)。LC-MS:[M+H] +＝431.2.
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δppm 8.35(br s,1H),8.29(s,1H),7.65(br s,1H),6.72(br s,1H),6.63(d,J＝8.4Hz,1H),4.22(m,1H),3.37-3.30(m,5H),3.10(m,1H),2.80(m,2H),2.21-1.86(m,6H),1.73-1.52(m,2H)
使用合成化合物80同样的方法，3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲 基氧化膦与相应的胺基化合物反应，合成了以下化合物：
实施例102.(3-(2-((2,2-二氟-3-羟丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物102)
Figure PCTCN2021115078-appb-000209
化合物102(15.21mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝449.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.70-8.45(m,2H),8.23-8.16(m,1H),7.99-7.92(m,1H),7.50(m,1H),7.27(br s,1H),5.57(br s,1H),4.00(m,2H),3.69(t,J＝13.6Hz,2H),1.83(s,3H),1.80(s,3H)
实施例103.(S)-(3-(5-氯-2-((1-羟基丙烷-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物103)
Figure PCTCN2021115078-appb-000210
化合物103(4.52mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝438.2.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.88(m,1H),8.57(s,1H),8.24(s,1H),7.54-7.36(m,2H),4.25(m,1H),3.68(m,2H),1.93(br d,J＝13.5Hz,6H),1.32(br d,J＝7.20Hz,3H).
实施例104.(S)-(3-(2-(((1-羟基丙-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物104)
Figure PCTCN2021115078-appb-000211
步骤1：1-(2-氨基-3-溴-5-甲氧基苯基)-2-氯乙酮
Figure PCTCN2021115078-appb-000212
将2-溴-4-甲氧基苯胺(3.30g，16.33mmol)溶于二氯甲烷(120mL)，于0℃分别滴加2-氯乙腈(2mL，31.03mmol)和三溴化硼的二氯甲烷溶液(1M，25mL，25.00mmol)，然后于0℃滴加四氯化钛(3mL，24.50mmol)，升温至40℃反应72小时。反应液缓慢加入盐酸(2M，40mL)和冰的混合物中，加氢氧化钠调节pH到5，用乙酸乙酯(150mL*3)萃取三次，浓缩有机相得到粗品，粗品经用快速柱色谱纯化(硅胶，0-10％梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到化合物1-(2-氨基-3-溴-5-甲氧基苯基)-2-氯乙酮(1.20g，4.24mmol，收率26％)，其为黄色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝277.0.
步骤2：7-溴-5-甲氧基-1H-吲哚
Figure PCTCN2021115078-appb-000213
将1-(2-氨基-3-溴-5-甲氧基苯基)-2-氯乙酮(1.20g，4.31mmol)溶于二氧六环(54mL)和水(9mL)，加入硼氢化钠(0.23g，6.03mmol)，升温到100℃反应16个小时。冷却后向反应液加入盐酸(0.1M，10mL)，用二氯甲烷(20mL*3)萃取三次，有机相浓缩得到粗品，粗品用快速柱色谱纯化(硅胶，0-40％梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到化合物7-溴-5-甲氧基-1H-吲哚(0.39g，1.72mmol，收率40％)，黄色油状化合物。LCMS(ESI):[M+H] +＝226.0；
步骤3：7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吲哚
Figure PCTCN2021115078-appb-000214
将7-溴-5-甲氧基-1H-吲哚(320mg，1.42mmol)和2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(460mg，2.12mmol)溶于六氟异丙醇(3mL)，0℃滴加三氟甲磺酸(138uL，1.56mmol)，反应液在60℃反应16小时，加3毫升乙酸乙酯打浆，过滤得到的固体真空干燥得到粗品化合物7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吲哚(270mg)，黄色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝406.0.
步骤4：7-溴-5-甲氧基-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚
Figure PCTCN2021115078-appb-000215
将7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吲哚(260mg，0.64mmol)和叔丁醇钾(358mg，3.20mmol)加到三氟乙醇(3mL)中，升温至60℃反应16小时，反应液浓缩，水洗残留物并真空干燥得到粗品化合物7-溴-5-甲氧基-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚(120mg)，白色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝470.0；
步骤5：(5-甲氧基-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021115078-appb-000216
将7-溴-5-甲氧基-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚(100mg，0.21mmol)，二甲基氧化膦(0.03g，0.43mmol)和三乙胺(90uL，0.64mmol)溶于二 甲苯(1mL)，在手套箱将甲烷磺酸[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦)呫吨][2-氨基-1,1-联苯]钯(II)二氯甲烷加合物(20mg，0.02mmol)加入到反应液中，升温至140℃反应16小时。将反应液浓缩得到粗品化合物(5-甲氧基-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(150mg)。LCMS(ESI):[M+H] +＝468.1；
步骤6：(S)-(3-(2-(((1-羟基丙-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021115078-appb-000217
将(5-甲氧基-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(30％纯度，100mg，64umol)和(S)-2-(甲基氨基)丙-1-醇(1mL)加入到反应瓶，升温至100℃反应4小时。经残留物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(S)-(3-(2-(((1-羟基丙-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(7mg，16umol，收率25％)，白色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝443.1.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.53(br s,1H),8.10(br s,1H),7.93(br s,1H),7.15(dd,J＝2.4,14.4Hz,1H),4.53-4.19(m,1H),3.92(s,3H),3.71-3.61(m,2H),1.96-1.89(m,6H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H).
使用合成化合物80同样的方法，3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦与相应的胺基化合物反应，合成了以下化合物：
实施例105.(3-(2-((3-氟-1-(羟甲基)环丁基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物105)
Figure PCTCN2021115078-appb-000218
化合物105(6.45mg，棕色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝457.1.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.57(d,J＝3.9Hz,2H),7.92(br s,1H),7.50(dd,J＝13.6,7.2Hz,1H),7.34(td,J＝7.7,2.4Hz,1H),5.39-4.93(m,1H),3.90(s,1H),3.76(s,1H),2.95-2.74(m,2H),2.60-2.40(m,2H),1.93(d,J＝13.3Hz,6H).
实施例106.(S)-(3-(2-((1-羟基丙烷-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物106)
Figure PCTCN2021115078-appb-000219
步骤1：1-(2-氨基-3-溴-4-甲氧基苯基)-2-氯乙烷-1-酮
Figure PCTCN2021115078-appb-000220
将三氯化硼的二氯甲烷溶液(1M，109mL，108.88mmol)在0℃滴加入2-溴-3-甲氧基苯胺(20.00g，98.99mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中，然后在0℃下滴加入氯乙腈(8mL，118.78mmol)，并分三次加入三氯化铝(一共14.52g，108.89mmol)。反应混合物体系在50℃搅拌12小时。然后反应混合物降至0℃，缓慢加入盐酸(1M，300mL)，白色沉淀出现，然后混合物体系在50℃搅拌1小时。过滤，母液使用二氯甲烷(200mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干。得到1-(2-氨基-3-溴-4-甲 氧基苯基)-2-氯乙烷-1-酮(18.00g，64.63mmol，65％产率)，灰色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝277.9.
步骤2：7-溴-6-甲氧基-1H-吲哚
Figure PCTCN2021115078-appb-000221
向1-(2-氨基-3-溴-4-甲氧基苯基)-2-氯乙烷-1-酮(18.00g，64.63mmol)的1,4-二氧六环(270mL)和水(27mL)的溶液，在0℃下分三次加入硼氢化钠(共2.44g，64.62mmol)，反应混合物体系在100℃搅拌12小时。加入水(100mL)，使用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗品使用快速柱色谱纯化(硅胶，0-50％梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到7-溴-6-甲氧基-1H-吲哚(8.50g，37.59mmol，58％产率)，白色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝227.9.
步骤3：7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1H-吲哚
Figure PCTCN2021115078-appb-000222
向7-溴-6-甲氧基-1H-吲哚(8.50g，37.59mmol)和2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(12.24g，56.40mmol)的二氯乙烷(85mL)溶液，在0℃下分三次加入三氯化铝(共7.52g，56.40mmol)，反应混合物体系在60℃搅拌45分钟。在0℃下加入水50mL中，使用二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗品使用快速柱色谱纯化(硅胶，0-50％梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1H-吲哚(5.20g，12.79mmol，34％产率)，白色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝405.9.
步骤4：7-溴-6-甲氧基-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚
Figure PCTCN2021115078-appb-000223
向7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1H-吲哚(1.00g，2.46mmol)的三氟乙醇(8mL，49.19mmol)和四氢呋喃(8mL)溶液，在0℃下加入叔丁醇钾(0.82g，7.38mmol)，反应混合物体系在60℃搅拌16小时。旋干，粗品加入水(2mL)打浆过滤，固体干燥得到7-溴-6-甲氧基-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚(1.00g，2.13mmol，86％产率)，白色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝470.0.
步骤5：(6-甲氧基-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021115078-appb-000224
在手套箱氮气保护下，向7-溴-6-甲氧基-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚(500mg，1.06mmol)，二异丙基乙二胺(526uL，3.19mmol)和二甲基氧磷(163mg，2.13mmol)的二甲苯(10mL)溶液加入甲烷磺酸[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦)呫吨][2-氨基-1,1-联苯]钯(II)二氯甲烷加合物(110mg，0.11mmol)，反应混合物体系在氮气下于140℃搅拌12小时。旋干，粗品加入乙酸乙酯(2mL)和甲基叔丁基醚(2mL)，打浆过滤，干燥得到粗品化合物(6-甲氧基-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(540mg)，黄色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝468.2；
步骤6：(S)-(3-(2-(((1-羟基丙-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021115078-appb-000225
将(6-甲氧基-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(100mg，0.21mmol)和(S)-2-氨基丙烷-1-醇(321mg，4.28mmol)混合，混合物在氮气下100℃下搅拌1小时。通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(S)-(3-(2-(((1-羟基丙-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-甲氧基-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(47mg，0.11mmol，50％产率)。LCMS(ESI):[M+H] +＝443.1.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.73-8.34(m,2H),7.87(s,1H),7.08(s,1H),4.50-4.16(m,1H),4.00(s,3H),3.74-3.58(m,2H),1.91(d,J＝14.1Hz,6H),1.31(d,J＝6.7Hz,3H)
使用合成化合物80同样的方法，3-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦与相应的胺基化合物反应，合成了以下化合物：
实施例107.(3-(2-((5-氮杂螺环[2.4]庚烷-1-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物107)
Figure PCTCN2021115078-appb-000226
化合物107(150mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝450.0.
化合物107经SFC分离(柱：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm,10um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.1％氨水/乙醇；B相保持35％；流速：70毫升/分钟)得到光学纯的目标化合物：出峰时间最短的手性单体(化合物108)；出峰时间第二短的手性单体(化合物109)；出峰时间第三短的手性单体(化合物110)；出峰时间较长的手性单体(化合物111)。
实施例108.化合物107经SFC拆分后，出峰时间最短的手性单体(化合物108)
Figure PCTCN2021115078-appb-000227
化合物108(14.17mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝450.0；
SFC分析(柱：ChiralPak IG-3(100mm*4.6mm，3um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在5.5分钟内从5％到40％，保持40％的B相3分钟，然后保持5％的B相1.5分钟；流速：2.5毫升/分钟)：RT＝5.650min,手性纯度100％.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.72-8.51(m,2H),8.00(s,1H),7.51(br d,J＝13.3Hz,1H),7.36(br s,1H),3.26-2.56(m,5H),1.93(br d,J＝13.6Hz,6H),1.84-1.53(m,2H),1.34-1.18(m,1H),0.97(br s,1H).
实施例109.化合物107经SFC拆分后，出峰时间第二短的手性单体(化合物109)
Figure PCTCN2021115078-appb-000228
化合物109(24.22mg，黄色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝450.0；
SFC分析(柱：ChiralPak IG-3(100mm*4.6mm，3um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在5.5分钟内从5％到40％，保持40％的B相3分钟，然后保持5％的B相1.5分钟；流速：2.5毫升/分钟)：RT＝5.985min,手性纯度98.94％.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.75-8.54(m,2H),8.05-7.95(m,1H),7.60-7.46(m,1H),7.35(br s,1H),3.21-2.25(m,5H),1.97-1.90(m,6H),1.84(m,2H),1.24(m,1H),0.96-0.85(m,1H).
实施例110.化合物107经SFC拆分后，出峰时间第三短的手性单体(化合物110)
Figure PCTCN2021115078-appb-000229
化合物110(38.84mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝450.0；
SFC分析(柱：ChiralPak IG-3(100mm*4.6mm，3um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在5.5分钟内从5％到40％，保持40％的B相3分钟，然后保持5％的B相1.5分钟；流速：2.5毫升/分钟)：RT＝6.307min,手性纯度98.53％.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.75-8.54(m,2H),8.05-7.95(m,1H),7.60-7.46(m,1H),7.35(br s,1H),3.21-2.25(m,5H),1.97-1.75(m,7H),1.31-1.24(m,2H),0.91(br d,J＝7.0Hz,1H).
实施例111.化合物107经SFC拆分后，出峰时间较长的手性单体(化合物111)
Figure PCTCN2021115078-appb-000230
化合物111(16.52mg，白色固体)；LCMS(ESI):[M+H] +＝499.9；
SFC分析(柱：ChiralPak IG-3(100mm*4.6mm，3um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在5.5分钟内从5％到40％，保持40％的B相3分钟，然后保持5％的B相1.5分钟；流速：2.5毫升/分钟)：RT＝6.843min,手性纯度98.85％.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.72-8.51(m,2H),8.00(s,1H),7.51(br d,J＝13.3Hz,1H),7.36(br s,1H),3.26-2.56(m,5H),1.93-1.75(m,7H),1.34-1.18(m,2H),0.97(br s,1H)
实施例112.(S)-(3-(2-((2-羟基-1-(1-甲基环丙基)乙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物112)
Figure PCTCN2021115078-appb-000231
化合物112(11.57mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝452.9.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.65-8.46(m,2H),7.95(s,1H),7.50(dd,J＝13.5,7.2Hz,1H),7.41-7.27(m,1H),4.03(br s,1H),3.87(br dd,J＝11.3,4.0Hz,1H),3.82-3.70(m,1H),1.93(d,J＝13.3Hz,6H),1.16(s,3H),0.70(br s,1H),0.53(br s,1H),0.41-0.16(m,2H).
实施例113.(R)-(3-(2-((1-环丁基-2-羟乙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物113)
Figure PCTCN2021115078-appb-000232
化合物113(63.08mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝452.9.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.55(br s,1H),8.73-8.40(m,2H),7.98-7.85(m,1H),7.68-7.44(m,2H),7.27(br t,J＝7.4Hz,1H),4.62(br s,1H),4.33-4.10(m,1H),3.55-3.38(m,2H),2.57(br d,J＝5.8Hz,1H),2.03-1.66(m,12H).
实施例114.(3-(2-((3-(羟甲基)氧杂环丁烷-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物114)
Figure PCTCN2021115078-appb-000233
化合物114(8.57mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝441.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.65-11.47(m,1H),8.78-8.36(m,3H),8.13-7.76(m,1H),7.50(dd,J＝7.2,12.9Hz,1H),7.28(dt,J＝2.1,7.6Hz,1H),5.17(br s,1H),4.66(br d,J＝6.0Hz,2H),4.62-4.50(m,2H),3.83(br s,2H),1.82(d,J＝13.6Hz,6H).
实施例115(S)-(3-(2-((1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物115)
Figure PCTCN2021115078-appb-000234
化合物115(20.45mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝441.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.55(br s,1H),8.71-8.38(m,2H),7.92(br d,J＝18.8Hz,1H),7.61(br dd,J＝4.5,9.0Hz,1H),7.50(dd,J＝7.0,12.8Hz,1H),7.30-7.24(m,1H),4.62(t,J＝5.4Hz,1H),4.01(br dd,J＝7.5,13.8Hz,1H),3.62-3.49(m,2H),2.03-1.93(m,1H),1.82(d,J＝13.6Hz,6H),0.98-0.90(m,6H).
实施例116.(3-(2-((1-(羟甲基)环戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基膦氧化物(化合物116)
Figure PCTCN2021115078-appb-000235
化合物116(32.93mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝452.9.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.60-11.46(m,1H),8.72-8.15(m,2H),7.98-7.74(m,1H),7.53-7.42(m,2H),7.26(t,J＝6.7Hz,1H),4.94-4.74(m,1H),3.74-3.60(m,2H),2.14-2.00(m,2H),1.82(d,J＝13.3Hz,10H),1.56(br s,2H).
实施例117.(3-(2-((3-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物117)
Figure PCTCN2021115078-appb-000236
化合物117(2.46mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝454.9.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.57(br s,1H),8.78-8.54(m,2H),8.21-7.76(m,2H),7.50(dd,J＝6.8,13.1Hz,1H),7.27(dt,J＝2.3,7.7Hz,1H),5.04-4.94(m,1H),3.98(br d,J＝8.0Hz,1H),3.88-3.67(m,5H),2.31(br d,J＝16.3Hz,1H),2.16-2.04(m,1H),1.82(d,J＝13.6Hz,6H).
化合物117用SFC分离(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.1％氨水/乙醇；B相保持45％；流速：80毫升/分钟)得到光学纯的目标化合物：出峰时间较短的手性单体(化合物118)和出峰时间较长的手性单体(化合物119)
实施例118.化合物117经SFC拆分后，出峰时间较短的手性单体(化合物118)
Figure PCTCN2021115078-appb-000237
化合物118(10.80mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝455.0.
SFC分析(柱:Chiralpak AD-3(150mm*4.6mm，3um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在5分钟内从5％到40％，保持40％的B相2.5分钟，然后保持5％的B相2.5分钟；流速：2.5毫升/分钟)：RT＝6.338min,ee＝99.96％.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.30(br s,1H),8.94-8.48(m,2H),8.08-7.79(m,2H),7.55(dd,J＝7.1,12.9Hz,1H),7.41-7.21(m,1H),5.06(br s,1H),4.02(br s,1H),3.93-3.70(m,5H),2.36(br d,J＝13.6Hz,1H),2.24-2.08(m,1H),1.87(d,J＝13.4Hz,6H).
实施例119.化合物117经SFC拆分后，出峰时间较长的手性单体(化合物119)
Figure PCTCN2021115078-appb-000238
化合物119(9.84mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝455.1.
SFC分析(柱:Chiralpak AD-3(150mm*4.6mm，3um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在5分钟内从5％到40％，保持40％的B相2.5分钟，然后保持5％的B相2.5分钟；流速：2.5毫升/分钟)：RT＝7.132min,ee＝99.50％.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.60-11.35(m,1H),8.72-8.47(m,2H),7.94-7.68(m,2H),7.43(dd,J＝7.1,12.8Hz,1H),7.20(dt,J＝2.2,7.7Hz,1H),4.95(br s,1H),3.96-3.85(m,1H),3.70(br d,J＝17.9Hz,5H),2.22(br s,1H),2.10-1.96(m,1H),1.75(d,J＝13.5Hz,6H).
实施例120.(3-(2-((3-羟基四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲 哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物120)
Figure PCTCN2021115078-appb-000239
化合物120(37mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝455.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.40(br s,1H),8.72-8.40(m,2H),8.05-7.74(m,2H),7.50(dd,J＝6.8,13.1Hz,1H),7.27(br t,J＝7.5Hz,1H),5.10(s,1H),3.87-3.72(m,2H),3.71-3.61(m,3H),3.51(br dd,J＝4.5,8.8Hz,1H),2.04-1.91(m,1H),1.82(d,J＝13.6Hz,7H).
化合物120用SFC分离(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.1％氨水/乙醇；B相保持40％，流速：80毫升/分钟)得到光学纯的目标化合物：出峰时间较短的手性单体(化合物121)和出峰时间较长的手性单体(化合物122)
实施例121.化合物120经SFC拆分后，出峰时间较短的手性单体(化合物121)
Figure PCTCN2021115078-appb-000240
化合物121(9.69mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝455.1.
SFC分析(柱:Chiralpak AD-3(50mm*4.6mm，3um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/异丙醇；梯度：B相在2分钟内从5％到40％，保持40％的B相1.2分钟，然后保持5％的B相0.8分钟；流速：4毫升/分钟)：RT＝1.798min,ee＝99.16％.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.57(br s,1H),8.68-8.41(m,2H),7.96(br s,1H), 7.99-7.78(m,1H),7.50(dd,J＝6.7,12.9Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),5.10(s,1H),3.86-3.74(m,2H),3.72-3.61(m,3H),3.51(br dd,J＝4.8,9.0Hz,1H),1.97(br d,J＝7.5Hz,1H),1.82(d,J＝13.3Hz,7H).
实施例122.化合物120经SFC拆分后，出峰时间较长的手性单体(化合物122)
Figure PCTCN2021115078-appb-000241
化合物122(11.69mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝455.2.
SFC分析(柱:Chiralpak AD-3(50mm*4.6mm，3um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/异丙醇；梯度：B相在2分钟内从5％到40％，保持40％的B相1.2分钟，然后保持5％的B相0.8分钟；流速：4毫升/分钟)：RT＝2.023min,ee＝98.70％.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.56(br s,1H),8.68-8.41(m,2H),7.99-7.75(m,2H),7.50(dd,J＝6.8,13.1Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),5.10(s,1H),3.86-3.74(m,2H),3.71-3.62(m,3H),3.51(br dd,J＝4.8,8.3Hz,1H),2.02-1.91(m,1H),1.82(d,J＝13.3Hz,7H).
实施例123.(3-(2-((3,3-二氟-2-羟丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物123)
Figure PCTCN2021115078-appb-000242
化合物123(51mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝449.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.58(br s,1H),8.72-8.42(m,2H),8.03-7.88(m, 2H),7.50(dd,J＝7.2,12.9Hz,1H),7.33-7.21(m,1H),6.16-5.77(m,2H),4.05-3.92(m,1H),3.73-3.58(m,1H),3.54-3.40(m,1H),1.82(d,J＝13.6Hz,6H).
化合物123用SFC分离(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.1％氨水/乙醇；B相保持35％；流速：70毫升/分钟)，得到光学纯的目标化合物：出峰时间较短的手性单体(化合物124)和出峰时间较长的手性单体(化合物125)
实施例124.化合物123经SFC拆分后，出峰时间较短的手性单体(化合物124)
Figure PCTCN2021115078-appb-000243
化合物124(2.34mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝449.1.
SFC分析(柱:Chiralpak AD-3(150mm*4.6mm，3um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在5分钟内从5％到40％，再在0.5分钟内从40％到5％，然后保持5％的B相1.5分钟；流速：2.5毫升/分钟)：RT＝5.096min,ee＝100％
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.58(br s,1H),8.72-8.42(m,2H),8.03-7.88(m,2H),7.50(dd,J＝7.2,12.9Hz,1H),7.33-7.21(m,1H),6.16-5.77(m,2H),4.05-3.92(m,1H),3.73-3.58(m,1H),3.54-3.40(m,1H),1.82(d,J＝13.6Hz,6H).
实施例125.化合物123经SFC拆分后，出峰时间较长的手性单体(化合物125)
Figure PCTCN2021115078-appb-000244
化合物125(12.28mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝449.0.
SFC分析(柱:Chiralpak AD-3(150mm*4.6mm，3um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在5分钟内从5％到40％，再在0.5分钟内从40％到5％，然后保持5％的B相1.5分钟；流速：2.5毫升/分钟)：RT＝5.388min,ee＝98.64％.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.58(br s,1H),8.73-8.38(m,2H),8.04-7.85(m,2H),7.50(dd,J＝7.1,12.9Hz,1H),7.36-7.14(m,1H),6.17-5.74(m,2H),3.98(br s,1H),3.73-3.56(m,1H),3.54-3.39(m,1H),1.82(d,J＝13.5Hz,6H).
实施例126.(3-(2-(((3-羟基环丁基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物126)
Figure PCTCN2021115078-appb-000245
化合物126(40.84mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝439.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.57(br s,1H),8.66-8.40(m,2H),8.19-7.89(m,2H),7.50(br dd,J＝7.3,12.8Hz,1H),7.31-7.21(m,1H),4.97(br s,1H),3.91(quin,J＝7.5Hz,1H),3.49-3.42(m,2H),2.36-2.23(m,2H),2.04(td,J＝7.6,14.6Hz,1H),1.82(d,J＝13.6Hz,6H),1.56(br d,J＝8.0Hz,2H).
实施例127.(3-(2-(((反式-3-羟基-3-甲基环丁基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物127)
Figure PCTCN2021115078-appb-000246
化合物127(22.99mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝453.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.57(br s,1H),8.65-8.41(m,2H),8.04-7.89(m,2H),7.50(br dd,J＝7.4,12.7Hz,1H),7.31-7.18(m,1H),4.80(s,1H),3.52-3.40(m,2H),2.68-2.53(m,1H),2.16-2.00(m,2H),1.82(d,J＝13.6Hz,6H),1.79-1.73(m,2H),1.29-1.16(m,3H).
实施例128.(3-(2-(((2S)-3-羟基丁烷-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物128)
Figure PCTCN2021115078-appb-000247
化合物128(103mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝427.2.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.54(br s,2H),7.97(s,1H),7.51(dd,J＝7.3,13.6Hz,1H),7.34(dt,J＝2.4,7.7Hz,1H),4.25(br s,1H),3.98-3.87(m,1H),1.95(s,3H),1.92(s,3H),1.32-1.27(m,3H),1.24(dd,J＝3.6,6.4Hz,3H).
化合物128用SFC分离(柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm,10um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.1％氨水/乙醇；B相保持15％；流速：60毫升/分钟)得到：出峰时间较短的手性单体(化合物129)和出峰时间较长的手性单体(化合物130)
实施例129.化合物128经SFC拆分后，出峰时间较短的手性单体(化合物129)
Figure PCTCN2021115078-appb-000248
化合物129(36.61mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝427.2.
SFC分析(柱：Chiralpak AS-3(100mm*4.6mm，3um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在4分钟内从5％到40％，保持40％的B相2.5分钟，然后保持5％的B相1.5分钟；流速：2.8毫升/分钟)：RT＝2.177min,de＝100％.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.53(br s,2H),7.97(s,1H),7.51(dd,J＝13.6,7.3Hz,1H),7.34(td,J＝7.7,2.5Hz,1H),4.30-4.09(m,1H),3.94(br s,1H),1.93(d,J＝13.6Hz,6H),1.26(dd,J＝15.7,6.7Hz,6H).
实施例130.化合物128经SFC拆分后，出峰时间较长的手性单体(化合物130)
Figure PCTCN2021115078-appb-000249
化合物130(17.37mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝427.1.
SFC分析(柱：Chiralpak AS-3(100mm*4.6mm，3um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在4分钟内从5％到40％，保持40％的B相2.5分钟，然后保持5％的B相1.5分钟；流速：2.8毫升/分钟)：RT＝2.318min,de＝87.76％.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.55(br s,2H),7.96(s,1H),7.51(dd,J＝13.6,6.8Hz,1H),7.34(td,J＝7.7,2.5Hz,1H),4.34-4.12(m,1H),3.93-3.84(m,1H),1.93(d,J＝13.3Hz,6H),1.33-1.20(m,6H).
实施例131.(3-(2-((顺式-2-(氨基甲基)环戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物131)
Figure PCTCN2021115078-appb-000250
步骤1：2-氨基环戊烷-1-腈
Figure PCTCN2021115078-appb-000251
向化合物2-氨基环戊-1-烯-1-腈(8.60g，79.53mmol)在甲醇(50mL)溶液中加入盐酸/甲醇溶液(4M，10mL)，然后氰基硼氢化钠(10.46g,166.45mmol)分4次缓慢加入。在此过程中多次加入4M盐酸甲醇溶液，维持反应液pH值小于7。反应混合物在25℃下搅拌1小时。然后反应液减压旋干，加入氢氧化钠水溶液(1M，200mL)，再加入氯化钠(20.00g)，反应混合物使用二氯甲烷(100mL*3)萃取，有机相合并后使用盐酸(2M，50mL*3)萃取，盐酸水相合并后使用氢氧化钠水溶液(4M)在冰浴冷却下调为碱性，然后使用二氯甲烷(100mL*4)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压抽滤，旋干，得到无色液体化合物2-氨基环戊烷-1-腈(7.90g，71.82mmol，收率90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 3.59-3.46(m,1H),2.88-2.34(m,1H),2.24-2.00(m,2H),1.99-1.48(m,4H),1.47-1.40(m,2H).
步骤2：(2-氰基环戊基)氨基甲酸苄酯
Figure PCTCN2021115078-appb-000252
将化合物2-氨基环戊烷-1-腈(2.00g,18.16mmol)和碳酸钠(3.76g，27.23mmol)的四氢呋喃(40mL)和水(40mL)的混合溶液在冰浴下滴加入氯甲酸苄酯(3.41g，19.97mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时，然后反应混合物使用乙酸乙酯(40mL*3) 萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，进行抽滤，旋干，残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-50％梯度的乙酸乙酯/石油醚)，得到化合物(2-氰基环戊基)氨基甲酸苄酯(3.60g，14.75mmol，收率81％)，为无色液体。LCMS(ESI):[M+H] +＝245.1.
步骤3：(2-(氨基甲基)环戊基)氨基甲酸苄酯
Figure PCTCN2021115078-appb-000253
将化合物(2-氰基环戊基)氨基甲酸苄酯(3.60g,14.75mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液在0℃冰浴下滴加入硼烷/四氢呋喃溶液(1M，29.47mL，29.47mmol)。将混合物在25℃搅拌12小时。然后反应混合物旋干，得到粗品化合物(2-(氨基甲基)环戊基)氨基甲酸苄酯(3.90g)，为无色液体。LCMS(ESI):[M+H] +＝249.1.
步骤4：顺式-2-((((叔丁氧羰基)氨基)甲基)环戊基)氨基甲酸苄酯和反式-2-((((叔丁氧羰基)氨基)甲基)环戊基)氨基甲酸苄酯
Figure PCTCN2021115078-appb-000254
将化合物(2-(氨基甲基)环戊基)氨基甲酸苄酯(3.90g，15.71mmol)和三乙胺(5mL，39.26mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液在冰浴下滴加入二碳酸二叔丁酯(4.11g，18.85mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时，然后反应混合物加入水(40mL)，使用乙酸乙酯(40mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，进行抽滤，旋干，残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-30％梯度的乙酸乙酯/石油醚)，得到两个差向异构体。经2D NMR鉴定，极性较大的化合物为反式。
极性小先出的化合物：顺式-2-((((叔丁氧羰基)氨基)甲基)环戊基)氨基甲酸苄酯(1.00g，2.87mmol，收率18％)，为白色固体。LCMS(ESI):[M-100+H] +＝249.1.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.41-7.30(m,5H),5.46(s,1H),5.21-5.01(m,2H),4.74(m,1H),4.20-4.04(m,1H),3.43(m,1H),2.73(m,1H),2.11-1.50(m,6H),1.45(s,9H),1.27-1.11(m,1H).
极性大后出化合物：反式-2-((((叔丁氧羰基)氨基)甲基)环戊基)氨基甲酸苄酯(1.20g，3.44mmol，收率22％)，为白色固体。LCMS(ESI):[M-100+H] +＝249.1.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 7.47-7.29(m,5H),5.37(s,1H),5.22-4.98(m,2H),4.76(m,1H),3.80-3.57(m,1H),3.29-2.96(m,2H),2.11-1.98(m,1H),1.91-1.77(m,2H),1.69-1.58(m,2H),1.52-1.38(m,10H),1.37-1.26(m,1H).
步骤5：顺式-((2-氨基环戊基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2021115078-appb-000255
将化合物顺式-2-((((叔丁氧羰基)氨基)甲基)环戊基)氨基甲酸苄酯(0.25g，0.72mmol)的乙酸乙酯(25mL)溶液加入湿钯碳(10％含量，0.10g)。将混合物在15psi氢气球下在25℃下搅拌12小时。然后反应混合物过滤旋干，得到化合物顺式-((2-氨基环戊基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.13g，0.61mmol，收率85％)，为无色液体。LCMS(ESI):[M+H] +＝215.1.
步骤6：((顺式-2-((4-(7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)环戊基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2021115078-appb-000256
向化合物(3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(0.21g，0.55mmol)和二异丙基乙胺(0.91mL，5.51mmol)的1,4-二氧六环(3mL)溶液中加入化合物顺式-((2-氨基环戊基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.13g，0.61mmol)。将混合物在100℃下搅拌4小时，然后反应混合物旋干，残留物用快速柱色谱纯化(C18，0-60％梯度的乙腈/水)，得到化合物((顺式-2-((4-(7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)环戊基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.23g，0.42mmol，收率76％)，为白色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝552.2.
步骤7：(3-(2-((顺式-2-(氨基甲基)环戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦，甲酸盐
Figure PCTCN2021115078-appb-000257
将化合物((顺式-2-((4-(7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)环戊基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(35mg，0.06mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液在0℃下加入氯化氢/二氧六环溶液(4M，320uL，1.28mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。反应混合物旋干，残留物用制备型HPLC纯化，得到白色固体化合物(3-(2-((顺式-2-(氨基甲基)环戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(甲酸盐，14mg，31umol，收率49％)，白色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝452.2.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.84-8.36(m,3H),8.01(s,1H),7.53(s,1H),7.37(s,1H),4.65-4.39(m,1H),3.12-2.71(m,2H),2.39-2.13(m,2H),2.03(s,1H),1.93(d,J＝13.3Hz,8H),1.85-1.72(m,1H),1.61-1.44(m,1H).
实施例132.(3-(2-((反式-2-(氨基甲基)环戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物132)
使用中间体反式-2-((((叔丁氧羰基)氨基)甲基)环戊基)氨基甲酸苄酯为起始原料，用上面的步骤5,6,7相同的方法得到化合物132。
Figure PCTCN2021115078-appb-000258
化合物132(甲酸盐，20mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝452.2.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.82-8.25(m,3H),8.07-7.87(m,1H),7.53(s,1H), 7.35(s,1H),4.15(s,1H),3.17-2.68(m,2H),2.36-2.00(m,3H),1.93(m,9H),1.47(s,1H).
实施例133.(3-(2-((顺式-2-((二甲基氨基)甲基)环戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物133)
Figure PCTCN2021115078-appb-000259
步骤1：(3-(2-((顺式-2-((二甲基氨基)甲基)环戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦，甲酸盐
Figure PCTCN2021115078-appb-000260
将化合物(3-(2-((顺式-2-(氨基甲基)环戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(130mg，0.29mmol)和甲醛水溶液(37％含量，234mg，2.88mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入氰基硼氢化钠(36mg，0.58mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。反应混合物旋干。残留物用制备型HPLC纯化，得到化合物(3-(2-((顺式-2-((二甲基氨基)甲基)环戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(甲酸盐，20mg，0.04mmol，收率14％)，黄色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝480.3.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.72(s,1H),8.56(s,1H),8.37(s,1H),7.98(s,1H),7.66-7.31(m,2H),4.47-4.34(m,1H),2.90(s,4H),2.59-2.16(m,2H),2.08-1.91(m,12H),1.88-1.76(m,2H),1.50(s,1H).
实施例134.(3-(2-((反式-2-((二甲基氨基)甲基)环戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦，甲酸盐(化合物134)
Figure PCTCN2021115078-appb-000261
步骤1：
Figure PCTCN2021115078-appb-000262
向化合物(3-(2-((反式-2-(氨基甲基)环戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(130mg,0.29mmol)和甲醛水溶液(37％含量，234mg,2.88mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入氰基硼氢化钠(36mg，0.58mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。反应混合物旋干。残留物用制备型HPLC纯化，得到化合物(3-(2-((反式-2-((二甲基氨基)甲基)环戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(甲酸盐，24mg，0.05mmol，收率17％)，黄色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝480.4.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.75-8.24(m,3H),8.14-7.83(m,1H),7.53(s,1H),7.37(s,1H),4.12(d,J＝5.8Hz,1H),3.20-2.95(m,1H),2.84(s,3H),2.49-2.03(m,6H),2.01-1.77(m,10H),1.42(m,1H)
(3-(2-((反式-2-((二甲基氨基)甲基)环戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物134)，用SFC分离(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.1％氨水/乙醇；B相保持40％；流速：80毫升/分钟)，得到出峰时间较短的手性单体化合物135，和出峰时间较长 的手性单体化合物136。
实施例135.化合物134经SFC拆分后，出峰时间较短的手性单体(化合物135)
Figure PCTCN2021115078-appb-000263
化合物135(41.50mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝480.2.
SFC分析(柱：Chiralpak AD-3(150mm*4.6mm,3um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在5分钟内从5％到40％，保持40％的B相2.5分钟，然后保持5％的B相2.5分钟；流速：2.5毫升/分钟)：RT＝4.512min,ee＝100％
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.53(s,2H),7.96(s,1H),7.51(dd,J＝7.3,13.6Hz,1H),7.34(dt,J＝2.5,7.7Hz,1H),4.26-3.99(m,1H),2.53(dd,J＝4.1,12.2Hz,1H),2.46-2.02(m,10H),1.93(d,J＝13.3Hz,6H),1.84-1.51(m,3H),1.42(s,1H)
实施例136.化合物134手性拆分后，出峰时间较长的手性单体(化合物136)
Figure PCTCN2021115078-appb-000264
化合物136(36.26mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝480.3.
SFC分析(柱：Chiralpak AD-3(150mm*4.6mm,3um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在5分钟内从5％到40％，保持40％的B相2.5分钟，然后保持5％的B相2.5分钟；流速：2.5毫升/分钟)：RT＝6.895min,ee＝100％
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.74-8.31(m,2H),7.96(s,1H),7.51(dd,J＝7.3,13.6Hz,1H),7.34(dt,J＝2.5,7.8Hz,1H),4.13(br d,J＝14.8Hz,1H),2.56(s,1H),2.49-2.01(m,10H),1.93(d,J＝13.3Hz,6H),1.86-1.55(m,3H),1.45-1.36(m,1H)
参考化合物133的合成方法，制备以下化合物：
实施例137.(3-(2-(((1S，3S)-3-(二甲氨基)环戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦,甲酸盐(化合物137)
Figure PCTCN2021115078-appb-000265
化合物137(52.92mg，灰色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝466.0；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.56(br d,J＝11.86Hz,3H),7.96(s,1H),7.51(dd,J＝13.45,7.21Hz,1H),7.34(td,J＝7.67,2.38Hz,1H),4.60(br s,1H),3.62(br s,1H),2.77(br s,5H),2.42-2.26(m,2H),2.25-2.11(m,2H),1.93(d,J＝13.45Hz,7H),1.88-1.69(m,2H).
参考化合物80的合成方法，制备以下化合物：
实施例138.(3-(2-((2-环丁基-2-羟乙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物138)
Figure PCTCN2021115078-appb-000266
化合物138(50.31mg，灰色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝453.1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.56(br s,1H),8.68-8.41(m,2H),7.92(br d,J＝14.6Hz,1H),7.83-7.64(m,1H),7.50(dd,J＝7.2,12.8Hz,1H),7.26(q,J＝7.1Hz,1H),4.77(br d,J＝4.9Hz,1H),3.63(br d,J＝5.1Hz,1H),3.50-3.39(m,1H),3.20(td,J＝6.5,12.9Hz,1H),2.42-2.27(m,1H),2.00-1.60(m,12H).
化合物138用SFC分离(柱：DAICEL ChiralPak AD(250*30mm，10um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.1％氨水/乙醇；B相保持45％，流速：60毫升/分钟)得到目标化合物：出峰时间较短的手性单体(化合物139)和出峰时间较长的手性单体(化合物140)。
实施例139.化合物138手性拆分后，出峰时间较短的手性单体(化合物139)
Figure PCTCN2021115078-appb-000267
化合物139(25.31mg，白色固体)，LCMS(ESI):[M+H] +＝453.1；
SFC分析(柱：Chiralpak AD-3(150*4.6mm，3um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在5.5分钟内从5％到40％，保持40％的B相3分钟，然后保持5％的B相1.5分钟；流速：2.5毫升/分钟)：RT＝6.809min,ee＝100％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.56(br s,1H),8.68-8.41(m,2H),7.92(br d,J＝14.6Hz,1H),7.83-7.64(m,1H),7.50(dd,J＝7.2,12.8Hz,1H),7.26(q,J＝7.1Hz,1H),4.77(br d,J＝4.9Hz,1H),3.63(br d,J＝5.1Hz,1H),3.50-3.39(m,1H),3.20(td,J＝6.5,12.9Hz,1H),2.42-2.27(m,1H),2.00-1.60(m,12H).
实施例140.化合物138手性拆分后，出峰时间较长的手性单体(化合物140)
Figure PCTCN2021115078-appb-000268
化合物140(25.49mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝453.1；
SFC分析(柱：Chiralpak AD-3(150*4.6mm，3um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在5.5分钟内从5％到40％，保持40％的B相3分钟，然后保持5％的B相1.5分钟；流速：2.5毫升/分钟)：RT＝7.460min,ee＝100％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.56(br s,1H),8.74-8.38(m,2H),7.93(br d,J＝14.6Hz,1H),7.83-7.62(m,1H),7.50(dd,J＝7.2,12.8Hz,1H),7.26(q,J＝7.1Hz,1H),4.77(br d,J＝4.9Hz,1H),3.63(br d,J＝4.5Hz,1H),3.51-3.40(m,1H),3.27-3.13(m,1H),2.44-2.28(m,1H),1.99-1.63(m,12H).
参考化合物80的合成方法，制备以下化合物：
实施例141.(3-(2-((((1S,2R)-2-(羟甲基)环丙基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物141)
Figure PCTCN2021115078-appb-000269
化合物141(3.12mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝439.2；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.54(br s,1H),8.70-8.34(m,2H),8.02-7.72(m,2H),7.49(dd,J＝7.0,13.3Hz,1H),7.27(br s,1H),4.69(br s,1H),3.84-3.58(m,4H),1.81(d,J＝13.6Hz,6H),1.30-1.00(m,2H),0.67(br s,1H),0.19(br s,1H).
参考化合物80的合成方法，制备以下化合物：
实施例142.(3-(2-(((反式-2-(羟甲基)环丙基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物142)
Figure PCTCN2021115078-appb-000270
化合物142(39.14mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝439.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.54(br s,1H),8.66-8.40(m,2H),8.07-7.86(m,1H),8.07-7.86(m,1H),7.50(dd,J＝7.1,12.9Hz,1H),7.32-7.18(m,1H),4.52-4.40(m,1H),3.30-3.19(m,4H),1.82(d,J＝13.5Hz,6H),1.01-0.76(m,2H),0.50-0.30(m,2H).
化合物142用SFC分离(柱：DAICEL ChiralPak AD(250*30mm，10um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.1％氨水/乙醇；B相保持40％，流速：80毫升/分钟)得到目标化合物：出峰时间较短的手性单体(化合物143)和出峰时间较长的手性单体(化合物144)。
实施例143.化合物142手性拆分后，出峰时间较短的手性单体(化合物143)
Figure PCTCN2021115078-appb-000271
化合物143(13.14mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝439.1；
SFC分析(柱：ChiralPak AD-3(150×4.6mm，3um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在5.5分钟内从5％到40％，保持40％的B相3分钟，然后保持5％的B相1.5分钟；流速：2.5毫升/分钟)：RT＝6.744min,ee＝100％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.54(br s,1H),8.66-8.40(m,2H),8.07-7.86(m, 1H),7.50(dd,J＝7.1,12.9Hz,1H),7.32-7.18(m,1H),4.52-4.40(m,1H),3.30-3.19(m,4H),1.82(d,J＝13.5Hz,6H),1.01-0.76(m,2H),0.50-0.30(m,2H).
实施例144.化合物142手性拆分后，出峰时间较长的手性单体(化合物144)
Figure PCTCN2021115078-appb-000272
化合物144(9.13mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝439.1；
SFC分析(柱：ChiralPak AD-3(150×4.6mm I.D.,3um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在5.5分钟内从5％到40％，保持40％的B相3分钟，然后保持5％的B相1.5分钟；流速：2.5毫升/分钟)：RT＝7.642min，ee＝100％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.56(br s,1H),8.68-8.39(m,2H),8.10-7.84(m,2H),7.50(dd,J＝7.2,12.9Hz,1H),7.28(br t,J＝7.4Hz,1H),4.47(br d,J＝5.9Hz,1H),3.27(br d,J＝5.3Hz,4H),1.82(d,J＝13.4Hz,6H),1.07-0.81(m,2H),0.49-0.29(m,2H).
参考化合物80的合成方法，制备以下化合物：
实施例145.二甲基(3-(2-((3,3,3-三氟-2-羟丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)氧化膦(化合物145)
Figure PCTCN2021115078-appb-000273
化合物145(82.39mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝467.3；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.57(br s,1H),8.69-8.36(m,2H),8.17-7.89(m,2H),7.50(dd,J＝13.0,7.0Hz,1H),7.33-7.13(m,1H),6.53(br s,1H),4.28(br s,1H),3.87– 3.49(m,2H),1.82(d,J＝13.4Hz,6H).
化合物145用SFC分离(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.1％氨水/乙醇；B相保持25％；流速：60毫升/分钟)得到目标化合物：出峰时间较短的手性单体(化合物146)和出峰时间较长的手性单体(化合物147)。
实施例146.化合物145手性拆分后，出峰时间较短的手性单体(化合物146)
Figure PCTCN2021115078-appb-000274
化合物146(18.28mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝467.1；
SFC分析(柱：ChiralPak AD-3(150*4.6mm，3um)；流动相：A相为二氧化碳；B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在4.5分钟内从5％到40％，然后保持5％的B相1.5分钟；流速：2.5毫升/分钟)：RT＝4.114min；ee＝100％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.58(br s,1H),8.71-8.40(m,2H),8.19–7.88(m,2H),7.50(dd,J＝12.8,7.0Hz,1H),7.36-7.14(m,1H),6.52(br t,J＝5.3Hz,1H),4.40-4.16(m,1H),3.82-3.67(m,1H),3.58-3.47(m,1H),1.82(d,J＝13.5Hz,6H).
实施例147.化合物145手性拆分后，出峰时间较长的手性单体(化合物147)
Figure PCTCN2021115078-appb-000275
化合物147(21.21mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝467.1；
SFC分析(柱：ChiralPak AD-3(150*4.6mm，3um)；流动相：A相为二氧化碳；B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在4.5分钟内从5％到40％，然后保持5％的B相1.5分钟；流速：2.5毫升/分钟)：RT＝4.316min；ee＝99.20％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.58(br s,1H),8.69-8.37(m,2H),8.18-7.87(m,2H),7.50(dd,J＝13.0,7.0Hz,1H),7.31-7.15(m,1H),6.52(t,J＝5.3Hz,1H),4.41-4.19(m,1H),3.84-3.67(m,1H),3.58-3.49(m,1H),1.82(d,J＝13.5Hz,6H).
参考化合物80的合成方法，制备以下化合物：
实施例148.(3-(2-((3-羟基-2-甲基丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物148)
Figure PCTCN2021115078-appb-000276
化合物148(68mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝427.1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.55(br s,1H),8.63-8.46(m,2H),7.92(br s,2H),7.49(dd,J＝12.9,7.2Hz,1H),7.26(td,J＝7.7,2.3Hz,1H),4.72-4.35(m,1H),3.47-3.35(m,2H),3.32-3.18(m,2H),2.01-1.86(m,1H),1.81(d,J＝13.6Hz,6H),0.90(d,J＝6.5Hz,3H).
化合物148SFC分离(柱:DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm，10um)；流动相：A相为二氧化碳；B相为0.1％氨水/甲醇；B相保持40％；流速：80毫升/分钟)得到手性单体化合物：出峰时间较短的手性单体(化合物149)和出峰时间较长的手性单体(化合物150)。
实施例149.化合物148手性拆分后，出峰时间较短的手性单体(化合物149)
Figure PCTCN2021115078-appb-000277
化合物149(27.33mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝427.1；
SFC分析(柱：Chiralpak IG-3(100mm*4.6mm*3um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/甲醇；梯度：B相在4分钟内从5％到40％，保持40％的B相2.5分钟，然后保持5％的B相2.5分钟，流速：2.8毫升/分钟)：RT＝4.156min,ee＝100％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.55(br s,1H),8.63-8.46(m,2H),7.92(br s,2H),7.49(dd,J＝12.9,7.2Hz,1H),7.26(td,J＝7.7,2.3Hz,1H),4.72-4.35(m,1H),3.47-3.35(m,2H),3.32-3.18(m,2H),2.01-1.86(m,1H),1.81(d,J＝13.6Hz,6H),0.90(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例150.化合物148手性拆分后，出峰时间较长的手性单体(化合物150)
Figure PCTCN2021115078-appb-000278
化合物150(25.86mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝427.1。
SFC分析(柱：Chiralpak IG-3(100mm*4.6mm*3um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/甲醇；梯度：B相在4分钟内从5％到40％，保持40％的B相2.5分钟，然后保持5％的B相2.5分钟，流速：2.8毫升/分钟)：RT＝4.543min,ee＝99.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.29-11.87(m,1H),8.64-8.46(m,2H),7.91(br s,2H),7.49(dd,J＝12.9,7.4Hz,1H),7.26(td,J＝7.5,2.3Hz,1H),4.50(dt,J＝13.9,5.2Hz,1H),3.45-3.35(m,2H),3.32-3.19(m,2H),1.96-1.86(m,1H),1.81(d,J＝13.6Hz,6H),0.90(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例151.(3-(2-((1-羟基环戊基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1氢-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物151)
Figure PCTCN2021115078-appb-000279
化合物151(32.12mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝453.2；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.55(br s,1H),8.73-8.39(m,2H),7.91(br d,J＝16.1Hz,1H),7.71-7.56(m,1H),7.49(dd,J＝12.8,6.8Hz,1H),7.26(br d,J＝7.0Hz,1H),4.54(d,J＝8.5Hz,1H),3.55(br dd,J＝15.9,5.9Hz,2H),1.80(d,J＝13.3Hz,6H),1.73-1.46(m,8H).
实施例152.(3-(6-((1-羟基环庚)甲基)氨基)-3-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1氢-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物152)
Figure PCTCN2021115078-appb-000280
化合物152(74.47mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝481.2；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.19(br s,1H),8.67-8.39(m,2H),7.89(br d,J＝18.8Hz,1H),7.63-7.38(m,2H),7.31-7.09(m,1H),4.40(d,J＝18.1Hz,1H),3.49-3.36(m,2H),1.78(d,J＝13.55Hz,6H),1.63-1.24(m,12H).
实施例153.(3-(2-(((1R,2R)-2-羟基环丁基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1氢-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物153)
Figure PCTCN2021115078-appb-000281
化合物153(52.51mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝425.2；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.54(br s,1H),8.70-8.43(m,2H),8.21(br t,J＝8.2Hz,1H),7.91(br d,J＝18.8Hz,1H),7.50(br dd,J＝12.6,7.28Hz,1H),7.37-7.21(m,1H),5.32(dd,J＝11.3,7.0Hz,1H),4.43-4.22(m,1H),4.04(quin,J＝7.5Hz,1H),1.97(q,J＝8.0Hz,2H),1.81(d,J＝13.6Hz,6H),1.50-1.28(m,2H).
实施例154.(3-(2-(((1S，2S)-2-羟基环丁基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1氢-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物154)
Figure PCTCN2021115078-appb-000282
化合物154(57.90mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝425.1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.55(br s,1H),8.75-8.43(m,2H),8.21(br t,J＝8.2Hz,1H),7.92(br d,J＝18.8Hz,1H),7.49(br dd,J＝12.7,7.2Hz,1H),7.39-7.18(m,1H),5.32(dd,J＝11.3,7.0Hz,1H),4.42-4.21(m,1H),4.04(quin,J＝7.5Hz,1H),1.91-2.05(m,2H),1.81(d,J＝13.6Hz,6H),1.50-1.27(m,2H).
实施例155.(3-(2-(((1S，2S)-2-羟基环戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1氢-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物155)
Figure PCTCN2021115078-appb-000283
化合物155(16.38mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝439.2；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.52(br s,1H),8.67-8.48(m,2H),7.98-7.80(m,2H),7.49(dd,J＝12.9,6.9Hz,1H),7.26(td,J＝7.6,2.3Hz,1H),4.79(br d,J＝10.3Hz,1H),4.25-3.93(m,2H),2.12-1.85(m,2H),1.81(d,J＝13.5Hz,6H),1.66(br s,2H),1.57-1.43(m,2H).
实施例156.(3-(2-((1R，2R)-2-羟基环戊基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1氢-吲哚-7-基)二甲基膦氧化物(化合物156)
Figure PCTCN2021115078-appb-000284
化合物156(19.17mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝439.1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.54(br s,1H),8.77-8.45(m,2H),8.05-7.82(m,2H),7.58-7.11(m,2H),4.79(br d,J＝10.5Hz,1H),4.29-3.92(m,2H),2.13-1.86(m,2H),1.81(d,J＝13.6Hz,6H),1.67(br s,2H),1.58-1.44(m,2H)。
实施例157.(S)-(3-(5-氟-2-((1-羟基丙-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物157)
Figure PCTCN2021115078-appb-000285
步骤1：7-溴-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚
Figure PCTCN2021115078-appb-000286
向7-溴-1H-吲哚(1.00g，5.10mmol)在六氟异丙醇(10mL)中的溶液中添加2,4-二氯-5-氟嘧啶(0.85g，5.10mmol)，然后在0℃下滴加三氟甲磺酸(540uL，5.91mmol)。将反应在60℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并用水打浆，得到7-溴-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1氢-吲哚(2.10g，4.85mmol，收率95％)，黄色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝326.0.
步骤2：7-溴-3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚
Figure PCTCN2021115078-appb-000287
向7-溴-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲哚(1.00g，2.45mmol)的三氟乙醇(20mL)溶液中，加入四氢呋喃(20mL)和叔丁醇钾(0.82g，7.35mmol)，将该溶液在60℃下搅拌16小时。将反应用水稀释并减压浓缩以除去三氟乙醇和四氢呋喃。将混合物过滤并将固体真空干燥，获得7-溴-3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚(0.86g，2.16mmol，88％产率)。LCMS(ESI):[M+H] +＝392.0。
步骤3：(3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021115078-appb-000288
向7-溴-3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚(0.50g，1.22mmol)的二甲苯(5mL)溶液中加入三乙胺(0.37g，3.65mmol)，二甲基氧化磷(0.19g，2.44mmol)。然后在氮气下加入甲烷磺酸(9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦)呫吨)(2-氨基-1,1-联苯)钯(II)二氯甲烷加合物(60mg，0.06mmol)。将混合物在140℃下搅拌16小时。混合物通过快速柱色谱纯化(硅胶，0-18％梯度的甲醇/二氯甲烷)，得到(3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(0.43g，0.94mmol，77％产率)，为黄色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝388.0.
步骤4：(S)-(3-(5-氟-2-((1-羟基丙-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021115078-appb-000289
将(3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(100mg，0.26mmol)和(S)-2-氨基丙-1-醇(500uL)的混合物在145℃下搅拌16小时。混合物经制备型HPLC纯化得到白色固体化合物(16.40mg，47umol，18％产率)。LCMS(ESI):[M+H] +＝363.1；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 9.02(d,J＝8.3Hz,1H),8.23(d,J＝3.0Hz,1H),8.14(d,J＝4.3Hz,1H),7.52(dd,J＝6.5,13.6Hz,1H),7.38(dt,J＝2.6,7.7Hz,1H),4.29-4.14(m,1H),3.72(d,J＝5.5Hz,1H),3.66(d,J＝5.5Hz,1H),1.93(d,J＝13.6Hz,6H),1.33(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例158.(S)-(5-氟-3-(2-(((1-羟基丙-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物158)
Figure PCTCN2021115078-appb-000290
步骤1：7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚
Figure PCTCN2021115078-appb-000291
化合物7-溴-5-氟-1H-吲哚(250mg，1.17mmol)和2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(304mg，1.40mmol)溶于六氟异丙醇(6mL)，0℃下缓慢滴加三氟甲磺酸(110uL，1.28mmol)。反应体系升温到60℃，继续反应16小时。冷却至室温，向反应液中加入乙酸乙酯(2mL)，从溶液中沉淀出固体，过滤收集固体并干燥，得到粗品化合物7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚(380mg)，黄色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝394.0.
步骤2：7-溴-5-氟-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚
Figure PCTCN2021115078-appb-000292
化合物7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚(350mg，0.89mmol)溶于三氟乙醇(8mL)，20℃下加入叔丁醇钾(299mg，2.66mmol)，60℃搅拌16小时。冷却到室温，反应液减压浓缩，加入水(4mL)搅拌1小时，从溶液中沉淀出固体，过滤收集固体并真空干燥，得到粗品化合物7-溴-5-氟-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚(300mg)，白色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝458.0.
步骤3：(5-氟-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021115078-appb-000293
化合物7-溴-5-氟-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚(270mg，0.59mmol)和二甲基氧化膦(68mg，0.88mmol)溶于二甲苯(5mL)，氮气保护，20℃下加入三乙胺(410uL,2.95mmol)和甲烷磺酸(9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦)呫吨)(2-氨基-1,1-联苯)钯(II)二氯甲烷加合物(31mg，30umol)。反应体系升温到140℃，继续反应16小时。冷却到室温，浓缩，所得残余加入水(3mL)并用乙酸乙酯(4mL*2)萃取。有机相合并用硫酸镁干燥，浓缩得粗品化合物(5-氟-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(290mg)，黄色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝456.1.
步骤4：(S)-(5-氟-3-(2-(((1-羟基丙-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021115078-appb-000294
化合物(5-氟-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(290mg，0.64mmol)溶于L-氨基丙醇(2mL，25.48mmol)，反应体系升温到100℃，反应2小时。冷却到室温，反应液减压浓缩，残余经制备型HPLC纯化得(S)-(5-氟-3-(2-(((1-羟基丙-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(97.14mg，0.23mmol，35％)，白色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝431.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.63(br s,1H),8.56(br d,J＝10.6Hz,1H),8.52-8.14(m,1H),8.07-7.95(m,1H),7.88-7.61(m,1H),7.54-7.38(m,1H),4.77(t,J＝5.5Hz,1H), 4.14(dt,J＝13.1,6.5Hz,1H),3.58-3.37(m,2H),1.84(d,J＝13.6Hz,6H),1.19(d,J＝6.6Hz,3H).
参考化合物80的合成方法，制备以下化合物：
实施例159.(R)–(3-(2-((1-环丙基-2-羟乙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物159)
Figure PCTCN2021115078-appb-000295
化合物159(35.44mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝439.1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.53(br s,1H),8.74-8.31(m,2H),8.00-7.86(m,1H),7.79-7.59(m,1H),7.49(dd,J＝13.0,7.3Hz,1H),7.27(br d,J＝6.2Hz,1H),4.7(br s,1H),3.78(br s,1H),3.66-3.55(m,2H),1.82(d,J＝13.5Hz,6H),1.04(br s,1H),0.52-0.11(m,4H).
实施例160.(3-(2-((1-(羟甲基)环丙基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物160)
Figure PCTCN2021115078-appb-000296
化合物160(42.70mg，白色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝439.1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.55(br s,1H),8.67-8.40(m,2H),8.01-7.73(m,2H),7.50(dd,J＝13.0,6.5Hz,1H),7.28(td,J＝7.7,2.4Hz,1H),4.59(br d,J＝5.5Hz,1H),3.61-3.43(m,4H),1.82(d,J＝13.5Hz,6H),0.59-0.25(m,4H).
实施例161.(R)-(3-(2-((1-羟基-2-甲基丁烷-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物161)
Figure PCTCN2021115078-appb-000297
化合物161(4.26mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝441.3；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.53(br s,1H),8.58(s,1H),8.71-7.72(m,2H),7.50(br dd,J＝12.8,7.3Hz,1H),7.32-7.21(m,1H),7.07(s,1H),4.87(br s,1H),3.67(br s,1H),3.48(br s,1H),1.82(br d,J＝13.3Hz,8H),1.30(br s,3H),0.82(br t,J＝7.3Hz,3H).
实施例162.(3-(2-((2-羟基-3-甲基丁基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物162)
Figure PCTCN2021115078-appb-000298
化合物162(3.30mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝441.1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.55(br s,1H),8.71-8.43(m,2H),7.93(br d,J＝13.1Hz,1H),7.82-7.64(m,1H),7.50(dd,J＝13.0,6.5Hz,1H),7.25(dt,J＝14.8,7.3Hz,1H),3.58-3.46(m,2H),4.72(br s,1H),3.30(br d,J＝5.6Hz,1H),1.82(d,J＝13.5Hz,6H),1.69(br d,J＝6.8Hz,1H),0.96-0.84(m,6H).
实施例163.(S)-(3-(2-((3-羟基-3-甲基丁烷-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物163)
Figure PCTCN2021115078-appb-000299
化合物163(64.21mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝441.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.54(br s,1H),8.67-8.38(m,2H),7.91(br d,J＝17.9Hz,1H),7.50(dd,J＝7.1,12.9Hz,1H),7.39-7.22(m,2H),4.49(br d,J＝7.2Hz,1H),4.24-4.08(m,1H),1.82(d,J＝13.5Hz,6H),1.25-1.10(m,9H).
实施例164.(3-(2-((1-羟基环丙基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物164)
Figure PCTCN2021115078-appb-000300
化合物164(32.77mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝425.1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.54(br s,1H),8.74-8.40(m,2H),8.00-7.70(m,2H),7.50(dd,J＝7.1,12.9Hz,1H),7.28(dt,J＝1.9,7.7Hz,1H),5.47(br d,J＝14.3Hz,1H),3.69-3.53(m,2H),1.82(d,J＝13.5Hz,6H),0.58(br d,J＝11.4Hz,4H).
实施例165.(3-(2-(((1S,2S)-2-羟基环己基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基二甲基氧化膦(化合物165)
Figure PCTCN2021115078-appb-000301
化合物165(35.29mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝453.1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.54(br s,1H),8.74-8.45(m,2H),7.93(br s,1H),7.67(br d,J＝7.9Hz,1H),7.50(br dd,J＝7.1,12.6Hz,1H),7.26(br s,1H),4.74(br s,1H),3.93-3.54(m,2H),1.96(br s,2H),1.82(br d,J＝13.4Hz,6H),1.67(br s,2H),1.25(br s,4H).
实施例166.(3-(2-((4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物166)
Figure PCTCN2021115078-appb-000302
化合物166(19.03mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝469.2；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.51(br s,1H),8.80-7.67(m,3H),7.58-7.16(m,3H),4.83(br s,1H),3.79-3.56(m,6H),2.28(br s,2H),1.82(d,J＝13.4Hz,6H),1.64(br s,2H).
实施例167.(3-(2-((3R,4R)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物167)
Figure PCTCN2021115078-appb-000303
化合物167(52.41mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝455.2；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.55(br s,1H),8.74-8.40(m,2H),8.01-7.87(m,1H),7.74(br dd,J＝7.9,18.4Hz,1H),7.50(dd,J＝7.2,13.0Hz,1H),7.33-7.21(m,1H),5.02(br s,1H),4.02-3.79(m,3H),3.68(br d,J＝8.3Hz,1H),3.36-3.28(m,1H),3.10(br t,J＝10.3Hz,1H),2.00-1.90(m,1H),1.82(d,J＝13.4Hz,6H),1.59-1.42(m,1H).
实施例168.(3-(2-((1-(羟甲基)环丁基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物168)
Figure PCTCN2021115078-appb-000304
化合物168(57.14mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝439.2；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.52(br d,J＝16.3Hz,1H),8.81-8.13(m,2H),7.99-7.74(m,2H),7.49(dd,J＝7.2,12.9Hz,1H),7.26(br t,J＝6.9Hz,1H),4.87(br s,1H),3.72(br d,J＝11.1Hz,2H),2.40-2.06(m,4H),1.82(d,J＝13.4Hz,8H).
实施例169.(S)-(3-(2-((1-环己基-2-羟乙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物169)
Figure PCTCN2021115078-appb-000305
化合物169(71.56mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝481.2；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.54(br s,1H),8.75-8.36(m,2H),8.00-7.83(m,1H),7.65-7.43(m,2H),7.34-7.17(m,1H),4.63(br s,1H),4.09-3.94(m,1H),3.64-3.51(m,1H),3.51-3.48(m,1H),1.88-1.54(m,12H),1.27-0.96(m,5H).
实施例170.(R)-(3-(2-((1-羟基己烷-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物170)
Figure PCTCN2021115078-appb-000306
化合物170(70.30mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝455.2；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.54(br s,1H),8.70-8.37(m,2H),8.00-7.83(m,1H),7.67-7.43(m,2H),7.26(q,J＝8.0Hz,1H),4.74(br s,1H),4.09(br dd,J＝6.1,14.4Hz,1H),3.47(br dd,J＝5.1,10.4Hz,2H),1.82(d,J＝13.5Hz,6H),1.66(br d,J＝5.0Hz,1H),1.56-1.44(m,1H),1.42-1.20(m,4H),0.86(br d,J＝6.8Hz,3H).
实施例171.(S)-二甲基(3-(2-((1,1,1-三氟-3-羟基丙烷-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)氧化膦(化合物171)
Figure PCTCN2021115078-appb-000307
化合物171(18.89mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝467.1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.70(br s,1H),8.90-8.33(m,3H),8.17-7.96(m,1H),7.61(dd,J＝7.1,12.9Hz,1H),7.37(br d,J＝6.0Hz,1H),5.34(br s,1H),5.17-5.01(m,1H),3.99-3.73(m,2H),1.91(d,J＝13.4Hz,6H).
实施例172.(R)-(3-(2-((2-羟丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物172)
Figure PCTCN2021115078-appb-000308
化合物172(57.27mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝413.1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.53(br s,1H),8.67-8.42(m,2H),8.01-7.73(m,2H),7.50(dd,J＝7.2,12.9Hz,1H),7.27(dt,J＝2.3,7.6Hz,1H),4.84-4.70(m,1H),3.88(br d,J＝5.5Hz,1H),3.34(br d,J＝2.0Hz,2H),1.82(d,J＝13.4Hz,6H),1.11(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例173.(S)-(3-(2-((2-羟丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物173)
Figure PCTCN2021115078-appb-000309
化合物173(48.95mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝413.1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.53(br s,1H),8.67-8.39(m,2H),7.98-7.73(m,2H),7.50(dd,J＝7.3,12.9Hz,1H),7.27(dt,J＝2.1,7.7Hz,1H),4.85-4.76(m,1H),3.88(br d,J＝5.8Hz,1H),3.34(br d,J＝6.4Hz,2H),1.82(d,J＝13.5Hz,6H),1.11(d,J＝6.1Hz,3H)
实施例174.(3-(2-((3-羟基双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物174)
Figure PCTCN2021115078-appb-000310
化合物174(9.33mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝437.1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.51(br s,1H),8.71-8.47(m,2H),8.39-8.05(m,1H),7.99-7.71(m,1H),7.50(br dd,J＝7.1,12.6Hz,1H),7.38-7.17(m,1H),6.20(br s,1H),2.13(br d,J＝19.3Hz,6H),1.82(br d,J＝13.4Hz,6H)
实施例175.(3-(2-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物175)
Figure PCTCN2021115078-appb-000311
化合物175(48.79mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝469.1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.54(br s,1H),8.70-8.41(m,2H),7.93(br d,J＝18.1Hz,1H),7.77-7.60(m,1H),7.50(dd,J＝7.1,12.9Hz,1H),7.28(dt,J＝2.1,7.6Hz,1H),4.70(br d,J＝13.0Hz,1H),3.65-3.46(m,6H),1.82(d,J＝13.4Hz,6H),1.67-1.38(m,4H)
实施例176.(R)-(3-(2-((1-羟基-3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基膦(化合物176)
Figure PCTCN2021115078-appb-000312
化合物176(47.40mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝455.1；
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.48-8.63(m,2H),7.93(br s,1H),7.49(dd,J＝13.55,7.03Hz,1H),7.32(td,J＝7.65,2.51Hz,1H),4.39-4.19(m,1H),3.91(dd,J＝11.42,3.39Hz,1H),3.75-3.56(m,1H),1.91(d,J＝13.55Hz,6H),1.02(s,9H).
实施例177.(S)-(3-(5-溴-2-((1-羟基丙烷-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物177)
Figure PCTCN2021115078-appb-000313
步骤1：(1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021115078-appb-000314
将7-溴-1H-吲哚(5.00g，25.50mmol)，[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基磷基)氧杂蒽][2-氨基-1,1-二苯基]钯(II)甲磺酸酯二氯甲基加合物(2.60g，2.50mmol)，二异丙基乙胺(16.48g，127.52mmol)和二甲基氧膦(3.98g，51.01mmol)在氮气保护下加入苯甲醚(50mL)中，然后将混合物在145℃下搅拌16小时。将反应混合物旋干，残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-25％梯度的四氢呋喃/石油醚)得到白色固体化合物(1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(80％纯度，4.50g，23.30mmol，收率73％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝194.1.
步骤2：(3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021115078-appb-000315
在15℃下，向(1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(300mg，1.55mmol)和2,4-二氯-5-溴嘧啶(530mg，2.33mmol)在六氟异丙醇(3mL)中溶液中加入三氟甲磺酸(260mg，1.71mmol)。将该溶液在60℃下搅拌16小时。将该溶液用乙酸乙酯打浆，得到黄色固体(3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(500mg，1.30mmol，收率84％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝386.0.
步骤3：(S)-(3-(5-溴-2-((1-羟基丙烷-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021115078-appb-000316
在室温下，向(3-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(0.10g，0.26mmol)的二甲亚砜(1mL)溶液中添加(S)-2-氨基-1-丙醇(0.03g，0.39mmol)和二异丙基乙胺(230uL，1.30mmol)。将混合物在100℃下搅拌2小时。残留物用制备型HPLC纯化，得到(S)-(3-(5-溴-2-((1-羟基丙烷-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(25.49mg，59umol，收率23％)，为白色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝425.1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.55(br s,1H),8.92-8.30(m,3H),7.49(dd,J＝6.6,12.9Hz,1H),7.27(dt,J＝2.3,7.7Hz,1H),7.17-6.88(m,1H),4.76(br s,1H),4.03(br s,1H),3.59-3.47(m,2H),1.81(d,J＝13.5Hz,6H),1.18(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例178.(S)-(3-(2-(((1-羟基丙-2-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物178)
Figure PCTCN2021115078-appb-000317
步骤1：7-溴-3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲哚
Figure PCTCN2021115078-appb-000318
在25℃下向7-溴吲哚(1.00g，5.10mmol)和2,4-二氯-5-甲基嘧啶(1.00g，6.12mmol)的六氟异丙醇(10mL)溶液中添加三氟甲磺酸(0.84g，5.61mmol)。将该溶液在60℃下搅拌16小时。反应液用乙酸乙酯(20mL)打浆后过滤得到化合物7-溴-3-(2- 氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲哚(1.80g，5.10mmol，98％产率)，黄色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝322.0.
步骤2：7-溴-3-(5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚
Figure PCTCN2021115078-appb-000319
在0℃下，向7-溴-3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲哚(1.00g，3.10mmol)的三氟乙醇(10mL)溶液中加入叔丁醇钾(1.04g，9.30mmol)。将该溶液在60℃下搅拌16小时。将该溶液用乙酸乙酯(20mL)打浆过滤得到粗品化合物7-溴-3-(5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚(1.60g)，黄色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝386.0.
步骤3：二甲基(3-(5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)氧化膦
Figure PCTCN2021115078-appb-000320
在氮气氛围下将7-溴-3-(5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚(297mg，0.77mmol)，二甲基氧化膦(119mg，1.54mmol)和三乙胺(536uL，3.85mmol)的二甲苯(3mL)溶液中加入[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基磷基)氧杂蒽][2-氨基-1,1-二苯基]钯(II)甲磺酸盐二氯甲基加合物(80mg，0.08mmol)。反应液于140℃搅拌16小时。浓缩混合物，得到粗产物。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-20％梯度的四氢呋喃/石油醚)得到白色固体化合物二甲基(3-(5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)氧化膦(80％纯度，300mg，0.63mmol，81％产率)。LCMS(ESI):[M+H] +＝384.1.
步骤4：(S)-(3-(2-(((1-羟基丙-2-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021115078-appb-000321
将二甲基(3-(5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)氧化膦(80％纯度，300mg，0.63mmol)和化合物(S)-2-氨基丙烷-1-醇(0.65g，8.61mmol)的混合液在100℃下搅拌3小时。溶液用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相旋干得到残留物。残留物用制备型HPLC纯化，得到白色固体化合物(S)-(3-(2-(((1-羟基丙-2-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(17.18mg，47umol，收率8％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝359.2；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.42(br s,1H),8.78(br d,J＝7.6Hz,1H),8.09(s,1H),7.95(s,1H),7.55-7.18(m,2H),6.44(br d,J＝7.9Hz,1H),4.13-3.98(m,1H),3.55-3.51(m,2H),2.28(s,3H),1.81(d,J＝13.4Hz,6H),1.18(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例179.(S)-4-(7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-2-((1-羟基丙烷-2-基)氨基)嘧啶-5-腈(化合物179)
Figure PCTCN2021115078-appb-000322
步骤1：4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氯嘧啶-5-腈的制备
Figure PCTCN2021115078-appb-000323
将化合物7-溴-1H-吲哚(700mg，3.57mmol)溶于六氟异丙醇(14mL)中，然后加入2,4-二氯嘧啶-5-腈(932mg，5.36mmol)，在0℃加入三氟甲磺酸(589mg，3.93mmol)， 反应在60℃搅拌16小时。反应结束后，将反应液旋干，经乙酸乙酯(5mL)打浆后可得到4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氯嘧啶-5-腈(950mg，2.75mmol，收率77％)，橙色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝333.0.
步骤2：4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-腈的制备
Figure PCTCN2021115078-appb-000324
将4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氯嘧啶-5-腈(500mg，1.44mmol)溶于三氟乙醇(5mL)和四氢呋喃(1mL)，然后加入叔丁醇钾(484mg，4.32mmol)，反应在60℃搅拌16小时。反应结束后，将反应液旋干，然后粗品经水(5mL)打浆得到4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-腈(400mg，0.98mmol，收率68％)，黄色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝398.8.
步骤3：4-(7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-腈的制备
Figure PCTCN2021115078-appb-000325
在手套箱中将4-(7-溴-1H-吲哚-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-腈(350mg，0.87mmol)溶于二甲苯(3.5mL)，然后加入二甲基氧化膦(136mg，1.75mmol)，三乙胺(267mg，2.64mmol)和[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基磷基)氧杂蒽][2-氨基-1,1-二苯基]钯(II)甲磺酸盐二氯甲基加合物(84mg，0.09mmol)，反应在145℃搅拌16小时。反应结束后，将反应液旋干溶剂，残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-5％梯度的甲醇/二氯甲烷)得到4-(7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-腈(70％纯度，300mg，0.52mmol，收率60％)，棕色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝395.1.
步骤4：(S)-4-(7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-2-((1-羟基丙烷-2-基)氨基)嘧啶-5-腈的制备
Figure PCTCN2021115078-appb-000326
将4-(7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-腈(70％纯度，100mg，0.18mmol)溶于二氧六环(1mL)，然后加入(S)-2-氨基丙烷-1-醇(133mg，1.77mmol)，反应在100℃搅拌16小时。反应结束后，将反应液旋干，残留物用制备型HPLC纯化，得到(S)-4-(7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-2-((1-羟基丙烷-2-基)氨基)嘧啶-5-腈(33mg，0.09mmol，收率50％)，白色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝370.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.73(br s,1H),8.95-8.54(m,3H),8.06-7.83(m,1H),7.53(dd,J＝12.80,7.28Hz,1H),7.37-7.25(m,1H),4.82(dt,J＝10.73,5.55Hz,1H),4.32-4.03(m,1H),3.63-3.39(m,2H),1.81(d,J＝13.30Hz,6H),1.21(dd,J＝16.06,6.78Hz,3H).
实施例180.(S)-4-(7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-2-((1-羟基丙-2-基)氨基)嘧啶-5-羧酰胺(化合物180)
Figure PCTCN2021115078-appb-000327
步骤1：2-氯-4-(7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酰胺的制备
Figure PCTCN2021115078-appb-000328
将化合物(1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(200mg，0.83mmol)溶于六氟异丙醇(2mL)中，然后加入2,4-二氯嘧啶-5-羧酰胺(170mg，0.91mmol)，在0℃加入三氟甲磺酸(140mg，0.91mmol)，反应在60℃搅拌16小时。反应结束后，将反应液旋干，经乙酸乙酯(5mL)打浆得到粗品化合物2-氯-4-(7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酰胺(600mg)，橙色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝349.1.
步骤2：((S)-4-(7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-2-((1-羟基丙-2-基)氨基)嘧啶-5-羧酰胺的制备
Figure PCTCN2021115078-appb-000329
将2-氯-4-(7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酰胺(35％纯度，600mg，0.60mmol)溶于苯甲醚(2mL)，然后加入(S)-2-氨基丙烷-1-醇(452mg，6.02mmol)，反应在145℃搅拌16小时。反应结束后，将反应液旋干，残留物用制备型HPLC纯化，得到((S)-4-(7-(二甲基磷酰基)-1H-吲哚-3-基)-2-((1-羟基丙-2-基)氨基)嘧啶-5-羧酰胺(33.77mg，87umol，收率14％)，白色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝388.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.76-11.02(m,1H),8.67(br s,1H),8.20(s,1H),8.01(s,1H),7.79(br s,1H),7.53-7.36(m,2H),7.24(td,J＝7.65,2.3Hz,1H),7.02(br s,1H),4.74(t,J＝5.5Hz,1H),4.10(br s,1H),3.54(dt,J＝10.5,5.4Hz,1H),3.39(br d,J＝4.8Hz,1H),1.80(d,J＝13.3Hz,6H),1.19(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例181.(S)-2-((4-(6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丙-1-醇(化合物181)
Figure PCTCN2021115078-appb-000330
步骤1：6-氯-1-(苯磺酰基)-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
Figure PCTCN2021115078-appb-000331
将化合物6-氯-3-碘-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.00g，11.94mmol)加入到二甲苯(50mL)中，然后加入化合物4-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶(3.35g，11.94mmol)，六甲基二锡烷(5.09g，15.53mmol)，然后再在氮气环境下加入四(三苯基膦)钯(1.38g，1.19mmol)。反应在100℃搅拌2小时，然后转移到140℃反应16小时。反应完成后，有机相加入氟化钾(5g)，在25℃搅拌1h，浓缩拌样。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-10％梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到化合物6-氯-1-(苯磺酰基)-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.74g，6.92mmol，收率58％)，为黄色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝537.0.
步骤2：(S)-2-((4-(6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丙-1-醇
Figure PCTCN2021115078-appb-000332
将6-氯-1-(苯磺酰基)-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.00g，3.35mmol)添加至(S)-2-氨基丙烷-1-醇(10mL)中。然后，将混合物在145℃下搅拌16小时。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-5％梯度的甲醇/二氯甲烷)得到(S)-2-((4-(6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丙-1-醇(1.02g，2.31mmol，收率69％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝372.1.
步骤3：(S)-2-((4-(6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丙-1-醇
Figure PCTCN2021115078-appb-000333
将(S)-2-((4-(6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丙-1-醇(200mg，0.48mmol)加入到1,4-二氧六环(2mL)中，加入H 2O(40ul)，碳酸钠(154mg，1.45mmol)，以及3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸嚬哪醇酯(153mg，0.73mmol)，然后在氮气下加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯二氯甲烷混合物(20mg，0.02mmol)，将混合物在100℃下搅拌16小时。残留物用制备型HPLC纯化，得到化合物(S)-2-((4-(6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丙-1-醇(54.86mg，0.13mmol，收率27％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝420.2.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.82-8.46(m,2H),7.97(s,1H),7.47(br d,J＝8.5Hz,1H),6.70(br s,1H),4.39(q,J＝2.6Hz,2H),4.34-4.19(m,1H),3.98(t,J＝5.5Hz,2H),3.74-3.61(m,2H),2.75(br d,J＝2.0Hz,2H),2.68(s,3H),1.32(d,J＝6.5Hz,3H).
参考化合物181的合成方法制备以下化合物：
实施例182.(2S)-2-((4-(6-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丙醇(化合物182)
Figure PCTCN2021115078-appb-000334
化合物182(90mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝422.2.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.88-8.66(m,1H),8.53(br s,1H),7.97(s,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),4.59-4.51(m,1H),4.45-4.22(m,1H),4.21-4.12(m,1H),3.77-3.60(m,3H),2.06-1.96(m,2H),1.83-1.61(m,4H),1.31(d,J＝6.5Hz,3H).
将化合物182经SFC分离(柱：DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm,10um)； 流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；B相保持50％；流速：80mL/min)，得到化合物：出峰时间较短的手性单体化合物(化合物183)和出峰时间较长的手性单体化合物(化合物184)
实施例183.化合物182经SFC分离后，出峰时间较短的手性单体化合物(化合物183)
Figure PCTCN2021115078-appb-000335
化合物183(26.62mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝422.2；
SFC分析(柱：Chiralcel OJ-3(100mm*4.6mm,3um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相保持40％；流速：2.8毫升/分钟)：RT＝1.017min,de＝100％.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.88-8.66(m,1H),8.53(br s,1H),7.97(s,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),4.59-4.51(m,1H),4.45-4.22(m,1H),4.21-4.12(m,1H),3.77-3.60(m,3H),2.06-1.96(m,2H),1.83-1.61(m,4H),1.31(d,J＝6.5Hz,3H)
实施例184.化合物182经SFC分离后，出峰时间较长的手性单体化合物(化合物184)
Figure PCTCN2021115078-appb-000336
化合物184(23.32mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝422.2；
SFC分析(柱：Chiralcel OJ-3(100mm*4.6mm,3um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相保持40％；流速：2.8毫升/分钟)：RT＝2.833min,de＝98.30％.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.88-8.66(m,1H),8.53(br s,1H),7.97(s,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),4.59-4.51(m,1H),4.45-4.22(m,1H),4.21-4.12(m,1H),3.77-3.60(m,3H),2.06-1.96(m,2H),1.83-1.61(m,4H),1.31(d,J＝6.5Hz,3H)
实施例185.(S)-2-((4-(6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丙-1-醇(化合物185)
Figure PCTCN2021115078-appb-000337
化合物185(23.84mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝422.2.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.70(br s,1H),8.52(br s,1H),7.94(s,1H),7.20(br d,J＝8.0Hz,1H),4.37(br s,1H),4.10(dd,J＝3.3,11.3Hz,2H),3.71-3.60(m,4H),3.08(tt,J＝3.7,11.7Hz,1H),2.07-1.95(m,2H),1.94-1.87(m,2H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H)
实施例186.(S)-(3-(2-(((1-羟基丙-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物186)
Figure PCTCN2021115078-appb-000338
步骤1：7-溴-3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚
Figure PCTCN2021115078-appb-000339
将7-溴-1H-吲哚(0.90g，4.59mmol)和2,4-二氯嘧啶(1.03g，6.89mmol)溶于六 氟异丙醇(7mL)，0℃滴加三氟甲磺酸(450uL，5.05mmol)。反应液在60℃反应16小时，冷却至室温后加乙酸乙酯(7mL)打浆，过滤，固体真空干燥得到化合物7-溴-3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(1.73g，3.90mmol，收率85％)，黄色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝308.0.
步骤2：7-溴-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚
Figure PCTCN2021115078-appb-000340
将7-溴-3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(1.20g,2.33mmol)和叔丁醇钾(2.18g，11.67mmol)加到三氟乙醇(8mL)和四氢呋喃(8mL)的混合溶液中，升温至60℃反应16小时。反应液浓缩，残留物用水洗过滤，固体真空干燥得到化合物7-溴-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚(0.67g，1.79mmol，收率77％)，灰色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝372.0.
步骤3：二甲基(3-(2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)氧化膦
Figure PCTCN2021115078-appb-000341
在手套箱中将7-溴-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚(0.30g，0.81mmol)，二甲基氧化膦(0.19g，2.42mmol)和三乙胺(340uL，2.42mmol)溶于二甲苯(2mL)，将甲烷磺酸[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦)呫吨][2-氨基-1,1-联苯]钯(II)二氯甲烷加合物(0.08g，0.08mmol)加入到反应液中，升温至140℃反应16小时。将反应液浓缩得到粗品化合物二甲基(3-(2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)氧化膦(0.27g)。LCMS(ESI):[M+H] +＝370.1.
步骤4：(S)-(3-(2-(((1-羟基丙-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
e
将二甲基(3-(2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)氧化膦(140mg，0.04mmol)和(S)-2-氨基-1-丙醇(1mL)加入到反应瓶，升温至100℃反应2小时。残留物 用制备型HPLC纯化，得到(S)-(3-(2-(((1-羟基丙-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(5.03mg，15umol，收率38％)，棕色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝345.0.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.82(d,J＝8.1Hz,1H),8.24(s,1H),8.13(br s,1H),7.61-7.44(m,1H),7.38(t,J＝7.3Hz,1H),7.11(d,J＝5.6Hz,1H),4.29(br s,1H),3.71(t,J＝6.0Hz,2H),1.93(d,J＝13.4Hz,6H),1.35(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例187和188.(3-(2-(顺式-4,4-二氟-2-羟基环戊基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物187)和(3-(2-(反式-4,4-二氟-2-羟基环戊基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物188)
Figure PCTCN2021115078-appb-000342
步骤1：叔丁基-(环戊-3-烯-1-基氧基)-二苯基硅烷
Figure PCTCN2021115078-appb-000343
在0℃下，向3-环戊烯-1-醇(5.00g，59.44mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液中加入叔丁基二苯基氯硅烷(20.08g，73.05mmol)，咪唑(11.13g，163.45mmol)。添加完毕后，将混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物用水(400mL)稀释并用乙酸乙酯(600mL*3)萃取。将有机层用硫酸钠干燥并过滤，然后浓缩，得到黄色油状化合物叔丁基-(环戊-3-烯-1-基氧基)-二苯基硅烷(20.00g，55.80mmol，收率94％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 7.71-7.57(m,4H),7.49-7.35(m,6H),5.66-5.59(s,2H),4.52(tt,J＝3.5,6.8Hz,1H),2.41(dd,J＝6.7,15.4Hz,2H),2.37-2.21(m,2H),1.02-0.95(s,9H).
步骤2：(6-氧杂双环[3.1.0]己-3-基氧基)-叔丁基-二苯基硅烷
Figure PCTCN2021115078-appb-000344
在0℃下，向叔丁基-(环戊-3-烯-1-基氧基)-二苯基硅烷(20.00g，55.80mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液中缓慢加入间氯过氧苯甲酸(85％纯度，15.64g，77.02mmol)。将混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物用饱和碳酸氢钠(400mL)稀释，并用二氯甲烷(400mL*3)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥并过滤，然后浓缩。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-5％梯度的四氢呋喃/二氯甲烷)得到黄色油状化合物(6-氧杂双环[3.1.0]己-3-基氧基)-叔丁基-二苯基硅烷(20.00g，54.50mmol，收率94％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝338.3.
步骤3：2-(苄氨基)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环戊醇
Figure PCTCN2021115078-appb-000345
向(6-氧杂双环[3.1.0]己-3-基氧基)-叔丁基-二苯基硅烷(20.00g，54.50mmol)在苄胺(200mL)的溶液中添加钛酸四异丙酯(1.86g，6.54mmol)。将混合物在130℃下搅拌16小时。将混合物真空浓缩，残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-20％梯度的四氢呋喃/二氯甲烷)得到黄色油状化合物2-(苄氨基)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环戊醇(27.00g，48.50mmol，收率89％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝446.3.
步骤4：2-(N-苄基乙酰胺基)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙酸环戊酯
Figure PCTCN2021115078-appb-000346
向2-(苄氨基)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环戊醇(26.00g，43.75mmol)的吡啶(200mL)溶液中添加乙酸酐(34.45g，291.69mmol)。将混合物在75℃下搅拌16小时。将混合物真空浓缩，残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-10％梯度的四氢呋喃/二氯甲烷)得到黄色油状化合物2-(N-苄基乙酰胺基)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙酸环戊酯(11.00g，15.75mmol，收率36％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝530.3.
步骤5：N-苄基-N-(4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-羟基环戊基)乙酰胺
Figure PCTCN2021115078-appb-000347
向2-(N-苄基乙酰胺基)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙酸环戊酯(2.00g，3.78mmol)的甲醇(16mL)和水(4mL)溶液中加入一水合氢氧化锂(0.24g，5.66mmol)。 将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物真空浓缩，得到残余物。将残余物用水(5mL)稀释，并用二氯甲烷(5mL*3)萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩，得到黄色油状化合物N-苄基-N-(4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-羟基环戊基)乙酰胺粗品(1.70g，3.14mmol，收率83％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝488.3.
步骤6：N-苄基-N-(2-(苄氧基)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环戊基)乙酰胺
Figure PCTCN2021115078-appb-000348
在0℃下向N-苄基-N-(4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-羟基环戊基)乙酰胺(1.70g，3.14mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入氢化钠(60％纯度；0.17g，4.25mmol)并搅拌15分钟。然后加入苄溴(1.34g，7.84mmol)。将该混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物用氯化铵水溶液(10mL)稀释，并用四氢呋喃(20mL*3)萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩，得到粗品化合物N-苄基-N-(2-(苄氧基)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环戊基)乙酰胺(2.50g)，其为黄色油状液体。LCMS(ESI):[M+H] +＝578.4.
步骤7：N-苄基-N-(2-(苄氧基)-4-羟基环戊基)乙酰胺
Figure PCTCN2021115078-appb-000349
向N-苄基-N-(2-(苄氧基)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环戊基)乙酰胺(2.50g，4.33mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入四丁基氟化氨(5.94g，22.71mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。用水(50mL)稀释混合物，并用二氯甲烷(50mL*3)萃取。浓缩有机层，得到残余物。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-18％梯度的四氢呋喃/二氯甲烷)得到无色油状的N-苄基-N-(2-(苄氧基)-4-羟基环戊基)乙酰胺(0.78g，2.30mmol，收率53％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝340.2.
步骤8：N-苄基-N-(2-(苄氧基)-4-氧代环戊基)乙酰胺
Figure PCTCN2021115078-appb-000350
在0℃下，向N-苄基-N-(2-(苄氧基)-4-羟基环戊基)乙酰胺(783mg，2.30mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入戴斯-马丁试剂(1.40g，3.23mmol)。将混合物在25℃下 搅拌16小时。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-8％梯度的四氢呋喃/二氯甲烷)得到黄色油状化合物N-苄基-N-(2-(苄氧基)-4-氧代环戊基)乙酰胺(521mg，1.54mmol，收率67％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝338.2.
步骤9：N-苄基-N-(2-(苄氧基)-4,4-二氟环戊基)乙酰胺
Figure PCTCN2021115078-appb-000351
在0℃下，将N-苄基-N-(2-(苄氧基)-4-氧代环戊基)乙酰胺(400mg，1.19mmol)加入到双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(4mL)中。将混合物在25℃下搅拌16小时。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-10％梯度的四氢呋喃/二氯甲烷)得到棕色油状化合物N-苄基-N-(2-(苄氧基)-4,4-二氟环戊基)乙酰胺(220mg，0.61mmol，收率51％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝360.2.
步骤10:2-(苄氨基)-4,4-二氟环戊醇
Figure PCTCN2021115078-appb-000352
将N-苄基-N-(2-(苄氧基)-4,4-二氟环戊基)乙酰胺(220mg，0.61mmol)的盐酸(6M，6mL)溶液在100℃下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯(1mL)洗涤，有机相用水(1mL*2)萃取。将合并的水相真空浓缩，得到粗品化合物2-(苄氨基)-4,4-二氟环戊醇(200mg)，其为白色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝228.1.
步骤11：2-氨基-4,4-二氟环戊醇
Figure PCTCN2021115078-appb-000353
向2-(苄氨基)-4,4-二氟环戊醇(50％纯度，200mg，0.44mmol)的异丙醇(10mL)溶液中加入干钯碳(10％含量，47mg)，盐酸(6M，73uL，0.44mmol)。将反应在50psi的氢气气氛中，在50℃下搅拌16小时。反应完成后，将干钯碳过滤回收。将滤液真空浓缩，得到粗品化合物2-氨基-4,4-二氟环戊醇(50mg)，其为白色固体。LCMS(ESI):[M+H] +＝138.1.
步骤12：(3-(2-(反式-4,4-二氟-2-羟基环戊基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦和(3-(2-(顺式-4,4-二氟-2-羟基环戊基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)- 1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021115078-appb-000354
向(3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(2.50g，6.69mmol)和2-氨基-4,4-二氟环戊醇(50％纯度，1.80g，6.56mmol)的二氧六环(20mL)溶液中添加二异丙基乙胺(8.00g，61.92mmol)。将反应在100℃下搅拌12小时。将该混合物真空浓缩，得到残余物。残留物用快速柱色谱纯化(C18，0-33％梯度的乙腈/水)得到峰1：(3-(2-(反式-4,4-二氟-2-羟基环戊基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(710mg，1.50mmol，收率23％)和峰2：(3-(2-(顺式-4,4-二氟-2-羟基环戊基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(400mg，0.84mmol，收率13％)，均为白色固体化合物。经2D-核磁分析，峰1为反式异构体，峰2为顺式异构体。经二维核磁分析，峰1为反式异构体188，峰2为顺式异构体187。
峰2：顺式化合物187：LCMS(ESI):[M+H] +＝475.1.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.58(m,2H),7.99(br s,1H),7.51(dd,J＝6.9,13.7Hz,1H),7.34(dt,J＝2.5,7.7Hz,1H),4.62(m,1H),4.46(br s,1H),2.65-2.23(m,4H),1.93(d,J＝13.3Hz,6H)
峰1：反式化合物188：LCMS(ESI):[M+H] +＝475.1.
H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.61(br s,2H),7.98(s,1H),7.51(dd,J＝7.3,13.6Hz,1H),7.34(dt,J＝2.5,7.7Hz,1H),4.67-4.41(m,1H),4.32(q,J＝7.4Hz,1H),2.83-2.55(m,2H),2.24-2.06(m,2H),1.93(d,J＝13.3Hz,6H)
将顺式化合物187经SFC分离(柱:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.1％氨水/乙醇；B相保持40％；流速：80毫升/分钟)，得到出峰时间较短的手性单体化合物189和出峰时间较长的手性单体化合物190。
实施例189.化合物187经SFC分离后，出峰时间较短的手性单体化合物(化合物189)
Figure PCTCN2021115078-appb-000355
化合物189(16.60mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝475.2；
SFC分析(柱：Chiralpak AD-3(50mm*4.6mm，3um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分钟内从5％到40％，保持40％的B相1.2分钟，然后保持5％的B相0.8分钟；流速：4毫升/分钟)：RT＝1.615min,ee＝99.78％。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.59(br s,2H),7.98(br s,1H),7.51(dd,J＝7.3,13.6Hz,1H),7.34(m,1H),4.62(s,1H),4.46(br s,1H),2.67-2.24(m,4H),1.93(d,J＝13.6Hz,6H).
实施例190，化合物187经SFC分离后，出峰时间较短的手性单体化合物(化合物190)
Figure PCTCN2021115078-appb-000356
化合物190(18.09mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝475.2；
SFC分析(柱：Chiralpak AD-3(50mm*4.6mm，3um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分钟内从5％到40％，保持40％的B相1.2分钟，然后保持5％的B相0.8分钟；流速：4毫升/分钟)：RT＝1.917min,ee＝99.74％.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.59(br s,2H),7.98(br s,1H),7.51(dd,J＝7.3,13.6Hz,1H),7.34(m,1H),4.62(s,1H),4.46(br s,1H),2.67-2.24(m,4H),1.93(d,J＝13.6Hz,6H).
将反式化合物188经SFC分离(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.1％氨水/乙醇；B相保持35％；流速：60毫升/分钟)，得 到出峰时间较短的手性单体化合物191和出峰时间较长的手性单体化合物192。
实施例191，化合物188经SFC分离后，出峰时间较短的手性单体化合物(化合物191)
Figure PCTCN2021115078-appb-000357
化合物191(138.93mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝475.1；
SFC分析(柱：Chiralpak AD-3(150mm*4.6mm，3um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在5.5分钟内从5％到40％，保持40％的B相3分钟，然后保持5％的B相1.5分钟；流速：2.5毫升/分钟)：RT＝5.293min,ee＝100％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.58(br s,1H),8.72-8.45(m,2H),8.16-8.07(m,1H),7.95(br d,J＝17.8Hz,1H),7.51(dd,J＝7.2,12.9Hz,1H),7.27(br d,J＝7.3Hz,1H),5.45(br s,1H),4.47-4.30(m,1H),4.30-4.21(m,1H),2.71-2.54(m,2H),2.23-1.96(m,2H),1.82(d,J＝13.3Hz,6H).
实施例192，化合物188经SFC分离后，出峰时间较短的手性单体化合物(化合物192)
Figure PCTCN2021115078-appb-000358
化合物192(138.55mg，白色固体)。LCMS(ESI):[M+H] +＝475.1；
SFC分析(柱：Chiralpak AD-3(150mm*4.6mm，3um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在5.5分钟内从5％到40％，保持40％的B相3分钟，然后保持5％的B相1.5分钟；流速：2.5毫升/分钟)：RT＝5.960min,ee＝100％.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.54(br s,1H),8.70-8.47(m,2H),8.12(br s,1H),7.94(br d,J＝17.3Hz,1H),7.51(dd,J＝7.2,12.7Hz,1H),7.27(br d,J＝7.5Hz,1H),5.45(br s,1H),4.49-4.19(m,2H),2.70-2.55(m,2H),2.10(m,2H),1.82(d,J＝13.3Hz,6H).
实施例193 (S)-(3-(2-((1-羟基丙-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-7-基)二甲基氧化膦的合成(化合物193)
Figure PCTCN2021115078-appb-000359
步骤1：7-溴-3-碘-1H-吲唑
Figure PCTCN2021115078-appb-000360
在0℃下，向7-溴-1H-吲唑(5.00g，25.38mmol)的二甲基甲酰胺(25mL)溶液中加入氢氧化钾(3.56g，63.44mmol)，然后滴入碘单质(7.73g，30.45mmol)的二甲基甲酰胺(25mL)溶液。反应在25℃下搅拌16小时。混合物用水(80mL)稀释并用二氯甲烷(80mL*4)萃取。有机相经过真空浓缩得到残余物，残余物用水(20mL)打浆并过滤，固体经真空干燥得到黄色固体7-溴-3-碘-1H-吲唑(7.95g，23.35mmol，收率92％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝324.8；
步骤2：7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑
Figure PCTCN2021115078-appb-000361
在氮气环境下，向7-溴-3-碘-1H-吲唑(4.00g，11.77mmol)，2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(3.32g，15.30mmol)和六甲基二锡烷(5.01g，15.30mmol)的二甲苯(40mL) 溶液中加入四(三苯基膦)钯(1.36g，1.18mmol)。反应在100℃下搅拌16小时。混合物用水(100mL)稀释并用二氯甲烷(100mL*3)萃取。真空浓缩有机相得到残余物。残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶，0-15％梯度的乙酸乙酯/石油醚)，得到黄色固体化合物7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(0.30g，0.82mmol，收率7％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝378.9；
步骤3：(S)-2-((4-(7-溴-1H-吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丙-1-醇
Figure PCTCN2021115078-appb-000362
向7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑(280mg，0.74mmol)和(S)-2-氨基-丙-1-醇(836mg，11.12mmol)的1,4-二氧六环(3mL)溶液中加入二异丙基乙胺(575mg，4.45mmol)。反应在100℃下搅拌16小时。混合物用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(5mL*3)萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液经真空浓缩得到粗品化合物(S)-2-((4-(7-溴-1H-吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丙-1-醇(464mg)，其为黄色油状液体。LCMS(ESI):[M+H] +＝416.0；
步骤4：(S)-(3-(2-((1-羟基丙-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-7-基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021115078-appb-000363
向(S)-2-((4-(7-溴-1H-吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)丙-1-醇(200mg，0.48mmol)的苯甲醚(3mL)溶液中加入二异丙基乙胺(311mg，2.40mmol)和二甲基氧化膦(74mg，0.96mmol)。然后在氮气环境下加入甲烷磺酸[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦)呫吨][2-氨基-1,1-联苯]钯(II)二氯甲烷加合物(46mg，0.05mmol)。将混合物在140℃搅拌6小时。混合物为棕色悬浊液。混合物用水(2mL)稀释并用乙酸乙酯(2mL*3)萃取。 有机相经真空浓缩混合物以得到残余物，将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状化合物(S)-(3-(2-((1-羟基丙-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-7-基)二甲基氧化膦(46.05mg，0.11mmol，收率23％)。
LCMS(ESI):[M+H] +＝414.1.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δppm 13.71(br s,1H),8.72-8.45(m,2H),8.02-7.75(m,2H),7.42(br t,J＝7.4Hz,1H),4.80(t,J＝5.5Hz,1H),4.22-4.08(m,1H),3.54(td,J＝5.4,10.6Hz,1H),3.43(br d,J＝5.3Hz,1H),1.86(d,J＝13.3Hz,6H),1.21(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例194 (3-(2-((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦的合成(化合物194)
Figure PCTCN2021115078-appb-000364
向(3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(100mg，0.27mmol)的二氧六环(1mL)溶液中加入2-氨基丙烷-1,3-二醇(37mg，0.40mmol)、N,N-二异丙基乙胺(208mg，1.61mmol)。混合物在100℃下搅拌2小时。反应液中加入水溶液(2mL)，用乙酸乙酯(3*2mL)萃取。有机相减压浓缩，残留物用制备型HPLC纯化，得到白色固体化合物(3-(2-((1,3-二羟基丙-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(59.87mg，0.14mmol，收率52％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝429.1.
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δppm 11.55(br s,1H),8.73-8.40(m,2H),8.01-7.85(m,1H),7.56-7.39(m,2H),7.27(br t,J＝6.8Hz,1H),4.72(br s,2H),4.21-4.01(m,1H),3.58(br s,4H),1.82(d,J＝13.6Hz,6H)
实施例195.(S)-(6-氟-3-(2-(((1-羟基丙-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(化合物195)
Figure PCTCN2021115078-appb-000365
步骤1：7-溴-6-氟-1H-吲哚
Figure PCTCN2021115078-appb-000366
向化合物2-溴-1-氟-3-硝基苯(6.00g，27.27mmol)的四氢呋喃(36mL)溶液，-78℃下加入乙烯基溴化镁(1M的四氢呋喃溶液，82mL，82mmol)。反应在25℃下搅拌12小时。反应液倒入饱和氯化铵溶液(100mL)，使用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-30％梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到棕色油状化合物7-溴-6-氟-1H-吲哚(0.82g，3.83mmol，收率14％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm 8.34(br s,1H),7.56-7.48(m,1H),7.27-7.25(m,1H),6.97(dd,J＝8.7,9.3Hz,1H),6.62(dd,J＝2.2,3.2Hz,1H)
步骤2：7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚
Figure PCTCN2021115078-appb-000367
将化合物7-溴-6-氟-1H-吲哚(810mg，3.78mmol)和2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(985mg，4.54mmol)的六氟异丙醇(8.1mL)溶液降至0℃，加入三氟甲磺酸(370uL，4.16mmol)，然后在60℃和氮气保护下搅拌12小时。反应液用乙酸乙酯(8mL)打浆，过滤，将固体真空干燥，得到白色固体化合物7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚(1270mg，3.22mmol，收率85％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝395.9.
步骤3：7-溴-6-氟-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚
Figure PCTCN2021115078-appb-000368
将化合物7-溴-3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚(1250mg，3.17mmol)和三氟乙醇(12.5mL)的四氢呋喃(25mL)溶液降至0℃，加入叔丁醇钾(1067mg，9.50mmol)，然后在60℃和氮气保护下搅拌12小时。反应液减压浓缩。残留物用水(2mL)打浆，过滤，固体真空干燥，得到白色固体化合物7-溴-6-氟-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚(1080mg，2.36mmol，收率74％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝459.9.
步骤4：(6-氟-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021115078-appb-000369
在手套箱中，向化合物7-溴-6-氟-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚(700mg，1.53mmol)，三乙胺(760uL，4.58mmol)和二甲基氧化膦(235mg，3.06mmol)的二甲苯(14mL)溶液中加入甲烷磺酸[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦)呫吨][2-氨基-1,1-联苯]钯(II)二氯甲烷加合物(158mg，0.15mmol)。反应在氮气和140℃下搅拌12小时。冷却到室温，反应液减压浓缩。残留物用水(2mL)加甲基叔丁基醚(2mL)打浆，过滤，固体真空干燥得到黄色固体化合物(6-氟-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(88％纯度，710mg，1.37mmol，收率89％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝456.1.
步骤5：(S)-(6-氟-3-(2-((1-羟基丙-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021115078-appb-000370
化合物(6-氟-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(88％纯度，710mg，1.37mmol)溶于(S)-2-氨基丙-1-醇(1.2g，15.6mmol)。反应在氮气保护下100℃搅拌2小时。混合物用快速柱色谱纯化(C18，0-50％梯度的乙腈/水)，得到白色固体化合物(S)-(6-氟-3-(2-((1-羟基丙-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)二甲基氧化膦(360mg，0.84mmol，收率61％)。LCMS(ESI):[M+H] +＝431.1
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δppm 8.54(br s,2H),7.96(s,1H),7.21-6.95(m,1H),4.30(br s,1H),3.75-3.56(m,2H),1.97(dd,J＝1.0,13.9Hz,6H),1.30(d,J＝6.7Hz,3H).
对照化合物：
Figure PCTCN2021115078-appb-000371
(来自WO2018013867的化合物353)
效果实施例1：化合物CDK7,CDK2,CDK9以及CDK12体外酶学抑制活性测试
在U形底384孔板(corning，4512#)中进行测定，反应温度为27℃。CDK7/CyclinH稀释于测定缓冲液(20mM MES PH6.75，0.01％Tween20，50ug/mL BSA，6mM MgCl2)中得到相应2.4×浓度的酶溶液。CDK2/CyclinE1稀释于测定缓冲液(20mM MES PH6.75，0.01％Tween20，50ug/mL BSA，6mM MgCl2)中得到相应2.4×浓度的酶溶液。CDK9/CyclinT1 稀释于测定缓冲液(20mM MES PH6.75，0.01％Tween20，50ug/mL BSA，10mM MgCl2)中得到相应2.4×浓度的酶溶液。CDK12/CyclinK稀释于测定缓冲液(80mM MES PH6.5，0.01％Tween20，50ug/mL BSA，10mM MgCl2)中得到相应2.4×浓度的酶溶液。化合物以10mM的浓度溶于二甲基亚砜(DMSO)中，使用时，化合物用DMSO稀释成25nM到500uM的10个浓度梯度，分别8.3倍稀释于测定缓冲液中，得到6×浓度的化合物溶液。多肽底物及ATP稀释于测定缓冲液中，得到2.4×浓度的多肽底物及ATP混合溶液。将2ul测试化合物溶液与5ul酶溶液混合，孵育10min后，加入5ul多肽底物及ATP混合溶液，27℃孵育180min，然后通过向每种样品中加入4uL浓度为120mM的EDTA来终止反应。以含有20uM星胞菌素的测定缓冲液代替化合物溶液作为100％抑制对照，以DMSO代替化合物溶液作为0％抑制对照，每个试验至少2个平行对照。具体的，CDK7抑制测定使用CDK7/细胞周期蛋白H/MAT1复合物(6nM)和“5-FAMCD K 7 t i d e”肽底物(2μM，合成的荧光团标记的肽，具有以下序列：5-FAM-YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPSKKKK，其中“5-FAM”是指5-羧基荧光素)。CDK9抑制测定使用CDK9/细胞周期蛋白T1复合物(8nM)和“5-FAM-CDK9tide”肽底物(2μM，合成的荧光团标记的肽，具有以下序列：5-FAM-GSRTPMY-NH2，5-FAM如上所定义且NH2表示C-端酰胺)，CDK12抑制测定使用CDK12(aa686-1082)/细胞周期蛋白K复合物(50nM)和如上定义的“5-FAM-CDK9tide”(2μM)，CDK2抑制测定使用CDK2/细胞周期蛋白E1复合物(0.5nM)和如上定义的“5-FAM-CDK7tide”(2μM)。
在Caliper EZ ReaderⅡ上通过荧光底物和磷酸化产物进行电泳分离来对反应混合物进行分析。数据使用GraphPad Prism version 6.0进行计算，IC50值通过使用剂量反应曲线的非线性回归模型调整得到。
这些测定的IC50结果如下表1所示，其中“A”代表计算的IC50小于20nM；“B”表示计算的IC50为20nM至小于200nM；“C”表示计算的IC50为200nM至小于5μM；“D”表示计算的IC50为5μM至小于50μM；“E”表示计算的IC50大于或等于50μM。
表1
Figure PCTCN2021115078-appb-000372
Figure PCTCN2021115078-appb-000373
Figure PCTCN2021115078-appb-000374
Figure PCTCN2021115078-appb-000375
Figure PCTCN2021115078-appb-000376
Figure PCTCN2021115078-appb-000377
Figure PCTCN2021115078-appb-000378
注明：---表示该项测试未进行
从上表可知，通过体外生物活性筛选，以星形孢菌素(Staurosporine)为对照品，本申请所合成的化合物对CDK7激酶均有很好的抑制能力，且有很好的选择性。有望开发成为用于调节CDK7激酶活性或治疗CDK7相关疾病方面的药物。
效果实施例2：细胞生物活性检测
将A2780和HCC70细胞进行胰酶消化处理，细胞悬液分别转移至15mL离心管中，800rpm离心5min，弃掉上清液，重悬于新鲜培养基(RPMI 1640+10％FBS)，计数后，细胞以2000/孔接种于384孔板中(384孔板第2列和第23列加入50μL 1640+10％FBS培 养基，周围孔加50μL DPBS。放入培养箱(37℃，5％CO2)孵育过夜。
第二天将化合物加入孔板中。化合物最高浓度为10μM，1:4稀释，共9个浓度，阳性化合物Paclitaxel最高浓度为1μM，1:3稀释，共9个浓度，每孔中DMSO含量统一到0.2％。细胞板800rpm离心30秒，放入培养箱(37℃，5％CO2)培养72小时。第四天，按照试剂盒说明书配制Cyquant试剂(3X)，每块384孔板按以下比例配制，DPBS11.568mL，
Figure PCTCN2021115078-appb-000379
Direct nucleic acid stain 72μL，
Figure PCTCN2021115078-appb-000380
Direct background suppressor 360μL，混匀放置室温备用。将细胞板取出放置室温平衡30min，用Multi-drop分液每孔25μL Cyquant试剂(3X)至384孔板细胞中，37℃孵育60分钟以上。Acumen读板(Acumen设置:488nm激发波长)。IC50结果由IDBS公司的XLFIT5进行分析。
这些测定结果如下表2所示，其中，“A”代表计算的IC50小于20nM；“B”表示计算的IC50为20nM至小于200nM；“C”表示计算的IC50为200nM至小于5μM；“D”表示计算的IC50为5μM至小于50μM；“E”表示计算的IC50大于或等于50μM。
表2
Figure PCTCN2021115078-appb-000381
Figure PCTCN2021115078-appb-000382
Figure PCTCN2021115078-appb-000383
Figure PCTCN2021115078-appb-000384
Figure PCTCN2021115078-appb-000385
注明：---表示该项测试未进行。
由表2可以看出，本发明化合物对人乳腺癌细胞HCC70和卵巢癌A2780均有非常好的抑制作用。
效果实施例3：Caco-2透膜性及外排率
将复苏好的Caco-2细胞悬液接种到TRANSWELL平板中，培养14-18天。细胞培养14天后融合并且分化，准备进行转运实验。从培养箱中取出Caco-2细胞板。用DMSO配制待测化合物和对照化合物的储备液，用HBSS(10mM HEPES,pH 7.4)缓冲液稀释至终浓度为5μM。向插入式培养板每孔(顶端)加入测试化合物及对照药溶液，测试化合物接收板(基底端)每孔加入HBSS(10mM HEPES,pH 7.4)缓冲液。测定化合物由基底端到顶端的转运速率时，向接收板(基底端)每孔加入测试化合物及对照药溶液，向测试化合物溶液插入式培养板每孔(顶端)加入HBSS(10mM HEPES,pH 7.4)缓冲液，37℃CO 2培养箱中孵育2小时。转运实验结束后，1000rpm涡旋10分钟。每个时间点的淬灭样品后，进行LC/MS/MS分析。两个小时转运实验结束后测量荧光值，Transwell小室(顶端)加入荧光黄溶液，基底端加入转运缓冲溶液，37℃，CO 2培养箱中孵育30分钟。从顶端与基底端直接取出溶液(使用基底外侧孔)并且转移到新的96孔板中。用酶标仪测量细胞荧光值(检测膜完整性)，激发波长为485nM，发射波长为530nM。所有数据使用Microsoft Excel计算，峰面积根据色谱图计算。通过接收端和给药端的具体浓度计算化合物在Caco-2细胞中的表观渗透系数(Papp，单位：10-6,cm/s)以及外排率(ER)。
测定结果如下表3所示。
表3
Figure PCTCN2021115078-appb-000386
Figure PCTCN2021115078-appb-000387
Figure PCTCN2021115078-appb-000388
由表3可以看出，本发明的化合物具有较好的Caco-2透膜性及较低的外排率。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (44)

  1. 一种如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物：
    Figure PCTCN2021115078-appb-100001
    R 1为H、CF 3、CHF 2、F、Cl、Br、C 1-C 6烷基、-C(＝O)NH 2、或CN；优选为CF 3、CHF 2、F、Cl、Br，更优选为CF 3；
    R 5为H、卤素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；优选为H；
    X为N或C(R 4)，R 4为-P(＝O)Me 2；
    Z为N或CH；
    R 2为H、卤素、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元杂芳基”、被一个或多个R a-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”、被一个或多个R a-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烯基”、被一个或多个R a-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烯基”、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或CN；
    R a-1、R a-2和R a-3独立地为CN、氧代、被一个或多个R a-1-1取代的C 1-C 6烷基、NH 2、OH或C 1-C 6烷基；R a-1-1独立地为CN、OH或卤素；
    R 3为被一个或多个R b-1取代的C 3-C 8环烷基、被一个或多个R b-2取代的C 1-C 6烷基、
    Figure PCTCN2021115078-appb-100002
    被一个或多个R b-3取代的“杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”、
    Figure PCTCN2021115078-appb-100003
    或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元杂芳基”；
    R b-1独立地为卤素、OH、-NR b-1-1R b-1-2、C 1-C 6烷基或“被一个或多个R b-1-3取代的C 1-C 6烷基”；
    R b-1-1和R b-1-2独立地为H或C 1-C 6烷基(例如甲基)；
    R b-1-3独立地为OH或NR b-1-4R b-1-5；R b-1-4和R b-1-5独立地为H或C 1-C 6烷基(例如甲基)；
    R b-2独立地为OH、卤素、C 3-C 8环烷基、被一个或多个R b-2-1取代的C 3-C 8环烷基、杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基或“被一个或多个R b-2-2取代的杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”；
    R b-2-1和R b-2-2独立地为OH、C 1-C 6烷基(例如甲基)或“被一个或多个OH取代的C 1-C 6烷基(例如甲基)”；
    p 1为0、1、2或3(优选为0或3)；
    p 2为2或3，R 3-1为H或C 1-C 6烷基(例如甲基)；
    R 3-2和R 3-3独立地为H、C 1-C 6烷基(例如甲基)或“被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基”；
    Y为O或CH 2，n 1为1或2，n 2、n 3和n 4独立地为0、1、2或3，且n 2和n 4不同时为0；
    R b-3独立地为卤素、OH、C 1-C 6烷基(例如甲基)或“被一个或多个OH取代的C 1-C 6烷基(例如甲基)”；
    或者R 3表示-(CR M1R M2) m-(L) s-(CR N1R N2) t-M；
    其中，R M1、R M2、R N1、R N2各自独立地表示氢、被0、1、2个选自羟基、C 1-C 6烷基、卤素所取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基；或者R M1、R M2，R N1、R N2各自独立地与与之共同相连碳原子一起成为3-6元环，该环中任意地含有0、1、2个选自O，N，S的杂原子；进一步地，该环还可以任意地被0、1、2个选自卤素、C 1-C 6烷基、羟基的取代基所取代；
    其中，L表示-CR Q1R Q2-或者-C 3-C 6环烷基-；其中，R Q1、R Q2各自独立地表示氢、被0、1、2个选自羟基、C 1-C 6烷基、卤素所取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基；或者R Q1、R Q2各自独立地与与之共同相连碳原子一起成为3-6元环，该环中任意地含有0、1、2个选自O，N，S的杂原子；进一步地，该环还可以任意地被0、1、2个选自卤素、C 1-C 6烷基、羟基的取代基所取代；
    其中，M表示氢、羟基或者被0、1、2个选自羟基、C 1-C 6烷基、卤素所取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基；
    其中，m、s、t各自独立地表示0、1、2、3；
    其中，-(CR M1R M2) m-(L) s-(CR N1R N2) t-M中至少有一个基团被羟基所取代；
    前提是如式I-A所示的化合物不包括：
    Figure PCTCN2021115078-appb-100004
    Figure PCTCN2021115078-appb-100005
    或上述任一个的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素化合物或前药。
  2. 如权利要求1所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，所述如式I-A所示的化合物为
    Figure PCTCN2021115078-appb-100006
    其中，
    R 1为CF 3、F、Cl、Br或CN；
    R 5为H或卤素；
    X为N或C(R 4)，R 4为-P(＝O)Me 2；
    R 2为H、卤素、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元杂芳基”、被一个或多个R a-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”、被一个或多个R a-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”、C 2-C 6炔基或CN；
    R a-1和R a-2独立地为CN、氧代、被一个或多个R a-1-1取代的C 1-C 6烷基、NH 2、OH或C 1-C 6烷基；R a-1-1独立地为CN、OH或卤素；
    R 3为被一个或多个R b-1取代的C 3-C 8环烷基、被一个或多个R b-2取代的C 1-C 6烷基、
    Figure PCTCN2021115078-appb-100007
    被一个或多个OH取代的“杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”、
    Figure PCTCN2021115078-appb-100008
    或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元杂芳基”；
    R b-1独立地为卤素、OH、-NR b-1-1R b-1-2或“被一个或多个R b-1-3取代的C 1-C 6烷基”；
    R b-1-1和R b-1-2独立地为H或C 1-C 6烷基；
    R b-1-3独立地为OH或NR b-1-4R b-1-5；R b-1-4和R b-1-5独立地为H或C 1-C 6烷基；
    R b-2独立地为OH、卤素或“被一个或多个OH取代的C 3-C 8环烷基”；
    p 1为0、1、2或3；
    p 2为2或3，R 3-1为H或C 1-C 6烷基；
    R 3-2和R 3-3独立地为H、C 1-C 6烷基或“被一个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基”；
    Y为O或CH 2，n 1为1或2，n 2、n 3和n 4独立地为0、1、2或3，且n 2和n 4不同时为0。
  3. 如权利要求1-2中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R 1为CF 3、CHF 2、F、Cl、Br、C 1-C 3烷基(例如甲基)、-C(＝O)NH 2或CN。
  4. 如权利要求1-3中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，所述的R 5表示H、F、Cl、Br、I、C 1-C 3烷基(例如甲基)或C 1-C 3烷氧基(例如甲氧基)。
  5. 如权利要求1-4中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，所述的R 2各自独立地表示H、F、Cl、Br、I、杂原子选自N和O中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-6元杂芳基、被一个或2个R a-1取代的“杂原子选自N和O中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-6元杂芳基”、杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个(优选为杂原子数为1-2个)的4-12元杂环烷基、被1个或 2个R a-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个(优选为杂原子数为1-2个)的4-12元杂环烷基”、杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-2个的4-12元杂环烯基、被一个或多个R a-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-2个的4-12元杂环烯基”、C 2-C 6炔基、C 1-C 3烷基(例如甲基)、C 1-C 3烷氧基(例如甲氧基)或CN，其中，所述的4-12元杂环烷基为单环、双环或桥环，所述双环包括螺环或稠环。
  6. 如权利要求1-5中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R a-1、R a-2和R a-3独立地为CN、氧代、被一个或多个R a-1-1取代的C 1-C 3烷基(例如甲基)、NH 2、OH或C 1-C 3烷基(例如甲基)；其中，所述的R a-1-1独立地为CN、OH、F、Cl、Br或I。
  7. 如权利要求-6中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，所述的R 3为被1个、2个或3个R b-1取代的C 3-C 6环烷基、被一个或多个R b-2取代的甲基、被一个或多个R b-2取代的乙基、被一个或多个R b-2取代的正丙基、被一个或多个R b-2取代的异丙基、被一个或多个R b-2取代的正丁基、被一个或多个R b-2取代的异丁基、被一个或多个R b-2取代的仲丁基、
    Figure PCTCN2021115078-appb-100009
    Figure PCTCN2021115078-appb-100010
    被1个或2个R b-3取代的“杂原子为O，杂原子数为1-2个的4-6元杂环烷基”、
    Figure PCTCN2021115078-appb-100011
    或“杂原子选自N中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-6元杂芳基”。
  8. 如权利要求1-7中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R b-1独立地为F、Cl、Br、I、OH、-NR b-1-1R b-1-2、C 1-C 3烷基(例如甲基)或 “被一个或多个R b-1-3取代的C 1-C 3烷基(例如甲基)”。
  9. 如权利要求1-8中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R b-1-1和R b-1-2独立地为H或C 1-C 3烷基；
    R b-1-4和R b-1-5独立地为H或C 1-C 3烷基。
  10. 如权利要求1-9中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R b-2独立地为OH、F、Cl、Br、I、C 3-C 7环烷基或被1个或2个R b-2-1取代的C 3-C 7环烷基、杂原子为O，杂原子数为1个的4-6元杂环烷基或被1个或2个R b-2-2取代的杂原子为O，杂原子数为1个的4-6元杂环烷基；
    其中，R b-2-1和R b-2-2独立地为OH、C 1-C 3烷基或被一个或多个OH取代的C 1-C 3烷基。
  11. 如权利要求1-10中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R 3-1为H或C 1-C 3烷基。
  12. 如权利要求1-11中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R 3-2和R 3-3独立地为H、C 1-C 3烷基或“被一个或多个卤素取代的C 1-C 3烷基”。
  13. 如权利要求1-12中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R b-3独立地为F、Cl、Br、I、OH、C 1-C 3烷基或被一个或多个OH取代的C 1-C 3烷基。
  14. 如权利要求1-13中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R 3中，
    Figure PCTCN2021115078-appb-100012
    为
    Figure PCTCN2021115078-appb-100013
    Figure PCTCN2021115078-appb-100014
  15. 如权利要求1-14中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R 2中，所述C 1-C 3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    所述C 1-C 3烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；
    所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元杂芳基”为
    Figure PCTCN2021115078-appb-100015
    所述被一个或多个R a-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元杂芳基”为
    Figure PCTCN2021115078-appb-100016
    所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”为
    Figure PCTCN2021115078-appb-100017
    氮杂环丁烷基、氧杂氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、硫代吗啉基或吗啉基；
    所述被一个或多个R a-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”为被1个或2个R a-2取代的吗啉基、被1个或2个R a-2取代的氮杂环丁烷基、被1个或2个R a-2取代的四氢呋喃基、被1个或2个R a-2取代的四氢吡喃基、被1个或2个R a-2取代的哌啶基、被1个或2个R a-2取代的吡咯烷基、被1个或2个R a-2取代的哌嗪基、被1个或2个R a-2取代的硫代吗啉基；
    所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烯基”为二氢呋喃基。
  16. 如权利要求1-15中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其 非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R a-1、R a-2和R a-3中，所述C 1-C 6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    所述被一个或多个R a-1-1取代的C 1-C 6烷基独立地为被一个或多个R a-1-1取代的甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    R a-1-1中，所述卤素为F。
  17. 如权利要求1-16中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R 3中，所述被一个或多个R b-1取代的C 3-C 8环烷基为被1个、2个或3个R b-1取代的环丙基、被1个、2个或3个R b-1取代的环丁基、被1个、2个或3个R b-1取代的环戊基；
    R b-1中，所述卤素为F，所述C 1-C 6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基，所述“被一个或多个R b-1-3取代的C 1-C 6烷基”为被一个或多个R b-1-3取代的甲基、乙基、正丙基或异丙基。
  18. 如权利要求1-17中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R b-1-1和R b-1-2中，所述C 1-C 6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    R b-1-4和R b-1-5中，所述C 1-C 6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
  19. 如权利要求1-18中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R b-2中，所述卤素为F；所述C 3-C 8环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；所述被一个或多个R b-2-1取代的C 3-C 8环烷基为被1个或2个R b-2-1取代的环丙基、被1个或2个R b-2-1取代的环丁基、被1个或2个R b-2-1取代的环戊基、被1个或2个R b-2-1取代的环己基或被1个或2个R b-2-1取代的环庚基；所述“杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”为四氢呋喃基或四氢吡喃基；所述“被一个或多个R b- 2-2取代的杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”为“被1个或2个R b-2-2取代的四氢呋喃基”或“被1个或2个R b-2-2取代的四氢吡喃基”；
    R b-2-1和R b-2-2中，所述C 1-C 6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基；所述“被一个或多个OH取代的C 1-C 6烷基”独立地为“被一个或多个OH取代的甲基、乙基、正丙基或异丙基”。
  20. 如权利要求1-19中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其 非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R 3中，所述被一个或多个R b-2取代的C 1-C 6烷基为
    Figure PCTCN2021115078-appb-100018
    Figure PCTCN2021115078-appb-100019
  21. 如权利要求1-20中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R 3-1、R 3-2和R 3-3中，所述C 1-C 6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
  22. 如权利要求1-21中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R 3中，所述被一个或多个R b-3取代的“杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”为被1个或2个R b-3取代的氧杂环丁烷基、被1个或2个R b-3取代的四氢呋喃基或“被1个或2个R b-3取代的四氢吡喃基”；
    其中，R b-3中，所述被一个或多个OH取代的C 1-C 6烷基为被一个或多个OH取代的甲基、乙基、正丙基或异丙基。
  23. 如权利要求1-22中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R 3中，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元杂芳基”为吡唑基。
  24. 如权利要求1-23中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R 2中，所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”为
    Figure PCTCN2021115078-appb-100020
    Figure PCTCN2021115078-appb-100021
    所述被一个或多个R a-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”为
    Figure PCTCN2021115078-appb-100022
    Figure PCTCN2021115078-appb-100023
    所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烯基”为
    Figure PCTCN2021115078-appb-100024
  25. 如权利要求1-24中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R 3中，所述被一个或多个R b-1取代的C 3-C 8环烷基为
    Figure PCTCN2021115078-appb-100025
    Figure PCTCN2021115078-appb-100026
    Figure PCTCN2021115078-appb-100027
    所述被一个或多个R b-3取代的“杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”为
    Figure PCTCN2021115078-appb-100028
    所述“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元杂芳基”为
    Figure PCTCN2021115078-appb-100029
  26. 如权利要求1-25中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R b-2中，所述被一个或多个R b-2-1取代的C 3-C 8环烷基为
    Figure PCTCN2021115078-appb-100030
    Figure PCTCN2021115078-appb-100031
    所述“杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”为
    Figure PCTCN2021115078-appb-100032
    所述“被一个或多个R b-2-2取代的杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”为
    Figure PCTCN2021115078-appb-100033
  27. 如权利要求1-26中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R 1为CF 3、Cl、Br或CN。
  28. 如权利要求1-27中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，X为C(R 4)，R 4为-P(＝O)Me 2。
  29. 如权利要求1-28中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，Z为CH。
  30. 如权利要求1-29中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，当Y为O时，n 1为1，n 3为0或1。
  31. 如权利要求1-30中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，当R b-1的个数为一个时，R b-1为OH、-NR b-1-1R b-1-2或“被一个或多个R b-1-3取代的C 1-C 6烷基”；当R b-1的个数为多个时，至少一个R b-1为OH或“被一个或多个OH取代的C 1-C 6烷基”。
  32. 如权利要求1-31中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，当R b-2的个数为一个时，R b-2为OH、被一个或多个R b-2-1取代的C 3-C 8环烷基、或“被一个或多个R b-2-2取代的杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”；当R b-2的个数为多个时，至少一个R b-2为OH、被一个或多个R b-2-1取代的C 3-C 8环烷基、或“被一个或多个R b-2-2取代的杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”；其中，当R b-2-1的个数为一个时，R b-2-1为OH或“被一个或多个OH取代的C 1-C 6烷基”，当R b-2-1的个数为多个时，至少一个R b-2-1为OH或“被一个或多个OH取代的C 1-C 6烷基”，当R b-2-2的个数为一个时，R b-2-2为OH或“被一个或多个OH取代的C 1-C 6烷基”，当R b-2- 2的个数为多个时，至少一个R b-2-2为OH或“被一个或多个OH取代的C 1-C 6烷基”。
  33. 如权利要求1-32中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，当R b-3的个数为一个时，R b-3为OH或“被一个或多个OH取代的C 1-C 6烷基”；当R b-3的个数为多个时，至少一个R b-3为OH或“被一个或多个OH取代的C 1-C 6 烷基”。
  34. 如权利要求1-33中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R 2为H、卤素、被一个或多个R a-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”、被一个或多个R a-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烯基”、C 1-C 6烷氧基或CN；其中，R a- 1、R a-2具有如权利要求1或2所定义。
  35. 如权利要求1-34中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R 3为被一个或多个R b-2取代的C 1-C 6烷基、
    Figure PCTCN2021115078-appb-100034
    Figure PCTCN2021115078-appb-100035
    或被一个或多个R b-3取代的“杂原子为O，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”，其中，n 1、n 2、n 3、n 4、Y、R 3-2、R 3-3、R b-2、R b-3具有如权利要求1或2所定义。
  36. 如权利要求1-35中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R 2为H、F、CN、-OCH 3、
    Figure PCTCN2021115078-appb-100036
    Figure PCTCN2021115078-appb-100037
  37. 如权利要求1-36中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物， 其特征在于，R 3为
    Figure PCTCN2021115078-appb-100038
    Figure PCTCN2021115078-appb-100039
    Figure PCTCN2021115078-appb-100040
  38. 如权利要求1-37中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，当X为C(R 4)，R 4为-P(＝O)Me 2时，R 2为H、卤素、C 1-C 6烷氧基或CN；当X为N时，R 2为被一个或多个R a-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的5-10元杂芳基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”、被一个或多个R a-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烷基”、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个的4-12元杂环烯基”或CN，其中，R a-1、R a-2具有如权利要求1或2所定义。
  39. 如权利要求1-38中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，当X为C(R 4)；R 4为-P(＝O)Me 2时，R 3为被一个或多个R b-1取代的C 3-C 8环 烷基、
    Figure PCTCN2021115078-appb-100041
    Figure PCTCN2021115078-appb-100042
    其中，R b-1，R 3-1、R 3-2、R 3-3、Y、p 1、n 1、n 2、n 3、n 4具有如权利要求1或2所定义。
  40. 如权利要求1-39中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，当X为N时，R 3为被一个或多个R b-1取代的C 3-C 8环烷基、被一个或多个R b-2取代的C 1-C 6烷基、
    Figure PCTCN2021115078-appb-100043
    Figure PCTCN2021115078-appb-100044
    其中，R b-1，R 3-1、R 3-2、R 3-3、Y、p 1、p 2、n 1、n 2、n 3、n 4具有如权利要求1或2所定义。
  41. 如权利要求1-40中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，R 3为被一个或多个R b-1取代的C 3-C 8环烷基、被一个或多个R b-2取代的C 1- C 6烷基、
    Figure PCTCN2021115078-appb-100045
    其中，R b-1、R b-2、R 3-2、R 3-3、Y、n 1、n 2、n 3、n 4具有如权利要求1或2所定义，当Y为O时，n 1为1，n 3为0。
  42. 如权利要求1-41中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，其特征在于，所述如式I-A所示的化合物为如下任一化合物：
    Figure PCTCN2021115078-appb-100046
    Figure PCTCN2021115078-appb-100047
    Figure PCTCN2021115078-appb-100048
    Figure PCTCN2021115078-appb-100049
    Figure PCTCN2021115078-appb-100050
    Figure PCTCN2021115078-appb-100051
    Figure PCTCN2021115078-appb-100052
    Figure PCTCN2021115078-appb-100053
  43. 一种药物组合物，其包括如权利要求1-42中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物，以及药用辅料。
  44. 如权利要求1-42中至少一项所述的如式I-A所示的化合物、其立体异构体、其非对映异构体，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂合物、或如权利要求43所述药物组合物用于预防和/或治疗增殖性疾病；较佳地，所述增殖性疾病为癌症(例如，白血病、急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、乳腺癌、卵巢癌、脑癌、肺癌、肝癌、小细胞肺癌、黑素瘤、膀胱癌、结肠癌、食道癌、骨癌、神经母细胞瘤、卵巢癌癌症、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌上皮肉瘤、软组织肉瘤、多发性骨髓瘤)、良性赘生物、血管发生、炎性疾病、自身炎性疾病和自身免疫性疾病。
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