CN102911172A - 杂芳基并嘧啶类衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents

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王斌
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Abstract

本发明涉及杂芳基并嘧啶类衍生物、其制备方法和用途。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示杂芳基并嘧啶类衍生物及其可药用盐，以及它们作为癌症治疗剂特别是作为mTOR抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

杂芳基并嘧啶类衍生物、其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种新型杂芳基并嘧啶类衍生物及其可药用盐、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为癌症治疗剂特别是作为mTOR抑制剂的用途。
背景技术
在过去的半个世纪中，针对肿瘤治疗的研究取得了多方面的进展。随着对肿瘤基因学和生物学研究的不断深入，多个细胞内肿瘤相关的关键信号通路被发现。肿瘤细胞依赖这些通路实现胞外信号的胞内转导，调节自身持续增殖、浸润转移和抗凋亡等活动，一方面维持其恶性表型特征，另一方面通过调节特定基因及其蛋白产物对治疗产生耐受。在这其中磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-AKT-哺乳动物雷帕霉素靶点(mToR)通路作为最主要的信号通路之一成为了肿瘤药物开发的优选靶标。
PI3K-AKT-mTOR通路作为细胞内关键的信号通路，通过多种受体信号激活后参与细胞周期性生长、蛋白质合成、能量代谢以及存活凋亡等多个过程的精细调节。
磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositide 3-kinase，PI3K)，属于脂激酶家族，依照其结构特征和底物选择性可以将其划分为3类。其中对1类PI3K研究最为深入。该类PI3K为异二聚体蛋白，分别由p110和p85蛋白亚基构成，每个亚基又存在有不同的亚型，如p110α，p110β，p85α，p85β等。其中p85调节亚基通过与受体酪氨酸激酶的相互作用而被磷酸化激活，进而p110催化亚基将磷脂酰肌醇二磷酸(PI2P)转化为磷脂酰肌醇三磷酸(PI3P)，后者则可以进一步激活多个下游信号分子，完成胞外信号的继续传导(Bader，2005，Nature Rev.，Cancer 5，921-929；Engelman，2006，Nature Rev.Genet.7，606-619.)。
AKT，又被称为蛋白激酶B(protein Kinase B)，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是PI3K主要的下游效应分子。由PI3K生成的磷脂酰肌醇三磷酸可以诱使胞内的AKT和磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(PDK1)定位于细胞膜内侧并与之结合。活化的PDK1通过和mTOR复合物2共同作用，使AKT磷酸化并达到活性最大化。AKT作为整个PI3K-AKT-mTOR信号的中枢性环节，依靠其激酶活性调节多个下游信号，完成对诸如蛋白质合成，细胞增殖等过程的调节，使其成为重要的潜在靶点之一(Inoki，2002，Nature Cell Biol，4，648-657；Hay，2004，Genes Dev.18，1926-1945.)。
PI3K-AKT-mTOR信号的另一关键组成是哺乳动物雷帕霉素靶点蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)，它于1990年在研究雷帕霉素作用机制时被发现并命名。作为胞内丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的mTOR属于四类PI3k激酶，与PI3K的p110亚基有着相似的分子结构。mTOR通过与不同蛋白分子结合以两种不同的复合物形式存在，mTORC1和mTORC2。mTORC1位于AKT下游；而mTORC2则在其他机制作用下激活并参与AKT活性的调节。AKT通过磷酸化TSC蛋白(tuberous sclerosis)而弱化TSC蛋白对mTORC1的抑制作用，使得mTORC1通过GTPase得以活化。激活的mTOR进一步通过核糖体蛋白激酶p70S6K和转录调节蛋白4EBP1等实现对特定基因的转录和翻译，从而最终完成传导过程，实现细胞对胞外信号的响应(Wullschleger，2006，Cell 124，471-484；Sabatini，2006，Nature Rev.Cancer 6，729-734.)。
PI3K-AKT-mTOR作为细胞功能的关键调节通路，其异常信号与原癌基因的活化有着密切的联系，对肿瘤的发生、发展过程均有着关键性的影响。作为肿瘤细胞中最常见的异常信号通路，由基因突变造成PI3K调节蛋白PTEN异常、AKT过量表达或过度活化等均能导致持续活化的PI3K信号。这些突变在多种实体肿瘤，如乳腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌、消化道肿瘤等都普遍存在，并且与治疗耐受和不良预后紧密相关(Wood，2007，Science 318，1108-1113；Thomas，2007，Nature Genet.，39，347-351)。因此可以预期，通过开发小分子化合物实现对PI3K、AKT和mTOR的单独或多重抑制作为肿瘤治疗药物具有良好的开发前景。
目前，已经有多个单独抑制PI3K，AKT，mTOR活性或PI3K/mTOR双重抑制的化合物处于开发和临床试验阶段(Garcia，2008，Oncogene 27，5511-5526；Rhodes，2008，Cancer Res.68，2366-2374；Thoreen，2009，J.Biol.Chem.284，8023-8032.)。目前公开了一系列的mTOR激酶抑制剂的专利申请，其中包括US20090099174和WO2008023161。
尽管目前已公开了一系列的治疗癌症的mTOR激酶抑制剂，但开发新的药物化合物，以达到更好的肿瘤治疗效果的目的，从而更好的满足市场需求，仍然是十分有必要的。本发明将提供一种新型结构的mTOR激酶抑制剂，并发现具有此类结构的化合物同样具有良好的活性，并表现出优异的效果和作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的新型杂芳基并嘧啶类衍生物及其可药用盐，
Figure BDA0000111892830000031
其中：
X1、X2或X3其中的一个或两个为N原子，其他为CH；
R1和R2与相连接的N原子一起形成杂环基，其中所述杂环基内含有一个或多个选自N、O或S(O)m的杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氧代基、烯基、炔基、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
R3选自芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、羟烷基、卤素、氧代基、烯基、炔基、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、卤代烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
R4选自氰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、-OR5、-SR5、-NR5R6、-C(O)NR8R9或-NHC(O)R7，其中所述杂环基与通式(I)的嘧啶基相连接的原子为碳原子，所述烷基、烯基、炔基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氧代基、羟基、烷氧基、氰基、芳基、杂环基、杂芳基、-C(O)OR7或-S(O)mR7或-NR8R9的取代基所取代；
R5选自杂环基，其中所述杂环基内含有一个或多个选自N、O或S(O)m的杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氧代基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
R6选自氢原子、烷基或环烷基，其中所述烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、氧代基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
R7、R8和R9各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、氧代基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基取代；
m是0、1或2。
在本发明一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其中R3为芳基。
在本发明另一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用盐：
其中：
X1～X3，R3～R4的定义如上对通式(I)的定义中所述；
R10选自氢原子或烷基。
在本发明另一优选的实施方案中，一种通式(II)所示的化合物或其可药用盐，其为通式(III)所示的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000111892830000042
其中：
R4的定义如上对通式(I)的定义中所述；
R10选自氢原子或烷基；
R11或R12各自独立地选自氢原子、烷基或烷氧基，其中所述烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自烷基、羟烷基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、氰基或-NR13R14的取代基所取代；且
R13或R14各自独立地选自氢原子、烷基或环烷基。
在本发明另一优选的实施方案中，一种通式(III)所示的化合物或其可药用盐，其为通式(IV)所示的化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000111892830000043
其中：
R4、R11或R12定义如上对通式(III)的定义中所述。
进一步，在本发明优选的实施方案中，一种通式(IV)所述的化合物或其可药用的盐，其为通式(IV)i或通式(IV)ii所示的化合物或其可药用盐：
其中：
R4、R11或R12定义如上对通式(IV)的定义中所述。
本发明典型的化合物包括，但不限于：
Figure BDA0000111892830000052
Figure BDA0000111892830000061
Figure BDA0000111892830000071
Figure BDA0000111892830000081
Figure BDA0000111892830000091
Figure BDA0000111892830000101
Figure BDA0000111892830000111
Figure BDA0000111892830000121
Figure BDA0000111892830000131
Figure BDA0000111892830000151
Figure BDA0000111892830000161
Figure BDA0000111892830000171
Figure BDA0000111892830000181
或其可药用盐。
本发明进一步涉及一种制备通式(I)所述的化合物或其可药用盐的方法，该方法包括：
Figure BDA0000111892830000182
将通式(IA)化合物与R4H在碱性条件下进行亲核取代反应，得到通式(I)化合物；提供碱性的条件包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、叔丁醇钾，所述的无机碱类包括氢化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
或者将通式(IA)化合物与R4B(OH)2钯类催化剂催化下，优选为四(三苯基膦)化钯，双(三苯基膦)二氯化钯或[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯进行Suzuki偶联反应，得到通式(I)化合物。
或者将通式(IA)化合物与三丁基(R4)锡烷在双(三苯基膦)二氯化钯和碘化亚铜的存在下进行反应，得到通式(I)化合物。
所用溶剂包括：二甲基亚砜、1，4-二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺。
通式(IA)中，X选自卤素；X1～X3、R1～R3的定义如上对通式(I)的定义中所述。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其含有治疗有效量的本发明通式(I)所示的化合物或其可药用盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其可药用盐或包含其的药物组合物在制备抑制mTOR激酶的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其可药用盐或包含其的药物组合物在制备治疗癌症或组织增生类疾病的药物中的用途，其中所述的癌症选自黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、恶性淋巴肿瘤、肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤、以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血病。
本发明还涉及一种抑制mTOR激酶活性的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
换言之，本发明涉及一种治疗癌症或组织增生类疾病的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其中所述的癌症选自黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、恶性淋巴肿瘤、肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤、以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血病。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种娇味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和娇味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
通过加入水可使适用于制备水混悬液的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、娇味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
水包油乳剂的形式，油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、娇味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本发明药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可在使用的可接受的溶媒和溶剂中有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本发明药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如1，3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
本发明药物组合物可按用于直肠给药的栓剂形式给予。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的行被、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明详述
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至10个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0000111892830000211
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0000111892830000221
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0000111892830000222
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9、-S(O)mNR8R9、-C(O)R10、-C(O)OR10或-S(O)mR10。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
术语“炔基”指至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选环烷基环包含3至10个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0000111892830000231
术语“与相连接的N原子一起形成杂环基”指含有至少1个氮环原子的杂环基，优选包含3至12个环原子，更优选包含3至8个环原子，其中任选进一步含一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子；“R1和R2与相连接的N原子一起形成杂环基”用于本发明指含有至少1个氮环原子的杂环基，优选包含3至12个环原子，更优选包含3至8个环原子，其中任选进一步含有一个或多个选自N、O或S(O)m的杂原子。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0000111892830000232
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0000111892830000242
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
术语“芳基”指6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，其为具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0000111892830000251
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0000111892830000252
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基。
术语“卤代烷氧基”指在烷基上被一个或多个卤素取代的烷氧基。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“苄基”指-CH2-苯。
术语“氧代基”指＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
R7～R9的定义如通式(I)化合物中所述，m是0，1或2。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。
化合物的结构是通过核磁共振(1H NMR)和/或质谱(MS)来确定的。1HNMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。1H NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)，六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：FinniganLCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)检测反应使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层色谱法分离纯化产品使用的硅胶板采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
碱性氧化铝柱一般使用国药层析用FCP200～300目碱性氧化铝为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可以于ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)和达瑞化学品等公司处购买。
实施例中无特殊说明，反应均在氮气或氩气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，丙酮体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和丙酮体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺等碱性或醋酸等酸性试剂进行调节。
实施例1 7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈
Figure BDA0000111892830000271
Figure BDA0000111892830000281
第一步7-氯-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
将2-氨基-6-氯-吡啶-甲酰胺1a(5.90g，34mmol，采用公知的方法“专利WO2007060404”制备而得)溶解于120mL甲苯中，加入草酰氯(5.6mL，68mmol)，回流反应4小时。过滤，滤饼用甲苯洗涤(20mL×2)，真空干燥，得到标题产物粗品7-氯-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮1b(6g，乳白色固体)，产物不经纯化直接进行下步反应。MS m/z(ESI)：198.2[M+1]。
第二步2，4，7-三氯吡啶并[2，3-d]嘧啶
将粗品7-氯-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮1b(6g，30.40mmol)溶解于80mL甲苯中，加入N，N-二异丙基乙胺(11.80g，91.40mmol)，于70℃搅拌40分钟，然后加入三氯氧磷(15.50g，91.40mmol)，回流反应3小时。将反应混合物减压浓缩，并向残余物中加入50mL乙酸乙酯，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2，4，7-三氯吡啶并[2，3-d]嘧啶1c(5g，白色固体)，产率：69.4％。MS m/z(ESI)：234.1[M+1]。
第三步4-(2，7-二氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)吗啉
将2，4，7-三氯吡啶并[2，3-d]嘧啶1c(3g，12.80mmol)溶解于60mL二氯甲烷中，向该溶液中滴加吗啉(2.23g，25.60mmol)，并搅拌反应19小时。将反应混合物减压浓缩，并向残余物中加入50mL乙酸乙酯和50mL水，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物4-(2，7-二氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)吗啉1d(2.90g，白色固体)，产率：79.7％。MS m/z(ESI)：285.1[M+1]。
第四步[5-(2-氯-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇
将4-(2，7-二氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)吗啉1d(3.27g，11.50mmol)溶解于100mL乙腈和水(V/V＝1∶1)的混合溶剂中，加入[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]甲醇1e(4.24g，13.80mmol，采用公知的方法“专利WO2007084786”制备而得)、碳酸钾(4.80g，34.50mmol)和双(三苯基膦)合二氯化钯(1.60g，2.30mmol)，于90℃反应3小时。冷却后加入400mL乙酸乙酯，分层，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[5-(2-氯-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇1f(2g，淡黄色固体)，产率：45.5％。MS m/z(ESI)：387.1[M+1]。
第五步7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈
将[5-(2-氯-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇1f(50mg，0.13mmol)和氰化钠(7mg，0.14mmol)溶解于2mL二甲基亚砜中，于140℃反应2小时。冷却后加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，依次用水(40mL×3)和饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈1(10mg，黄色固体)，产率：20.4％。MS m/z(ESI)：378.0[M+1]。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.57(d，1H)，8.33(s，1H)，8.25(d，1H)，8.13(d，1H)，7.19(d，1H)，5.37(s，1H)，4.75(s，2H)，4.13-4.09(m，4H)，3.98(s，3H)，3.89-3.88(m，4H)。
实施例2 7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0000111892830000291
将7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈1(130mg，0.33mmol)、过氧化氢溶液(112mg，0.99mmol)和碳酸钾(92mg，0.66mmol)溶解于5mL二甲基亚砜中，反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用HPLC制备色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺2(20mg，黄色固体)，产率15.3％。MS m/z(ESI)：396.2[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.32(s，1H)，7.92-7.90(m，2H)，7.56(d，1H)，7.04(d，1H)，5.39(s，1H)，4.86(s，2H)，4.00(s，3H)，3.90-3.85(m，8H)。
实施例3 3-{[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2-基]氨基}氮杂卓-2-酮
Figure BDA0000111892830000301
于封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(100mg，0.25mmol，采用公知的方法“专利WO2008023161”制备而得)、3-氨基氮杂卓-2-酮(47.36mg，0.37mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.2mL，0.75mmol)和5mL 1，4-二氧六环，于90℃反应12小时。将反应混合物减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-{[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-D]嘧啶-2-基]氨基}氮杂卓-2-酮3(80mg，黄色固体)，产率：65.0％。MS m/z(ESI)：493.1[M+1]。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.23-8.01(m，3H)，7.56-7.49(m，1H)，7.01-6.91(m，1H)，5.37(s，1H)，4.82-4.79(m，2H)，3.95(s，3H)，3.72-3.68(m，4H)，3.56-3.54(m，1H)，3.44-3.32(m，3H)，3.22-3.19(m，2H)，1.88-1.63(m，2H)，1.56-1.24(m，4H)，1.10(d，3H)。
实施例4{5-[2-环丙基-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧 基-苯基}甲醇
Figure BDA0000111892830000302
于封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(30mg，0.07mmol)、5mL 1，4-二氧六环和水(V/V＝3∶1)的混合溶剂、环丙基硼酸(8mg，0.09mmol)，碳酸钾(31mg，0.23mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(3mg，0.004mmol)，于100℃反应18小时。将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物{5-[2-环丙基-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}甲醇4(6mg，白色固体)，产率：20.0％。MS m/z(ESI)：407.2[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.27-8.25(m，2H)，8.15(d，1H)，7.75(d，1H)，7.03(d，1H)，4.82(s，2H)，4.51(s，1H)，4.08(m，2H)，3.98(s，3H)，3.83-3.73(m，5H)，1.55-1.53(m，3H)，1.25-1.23(m，1H)，1.13-1.11(m，2H)，0.92-0.90(m，2H)。
实施例5 2-{7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基}丙基 -1，3-二醇
Figure BDA0000111892830000311
第一步叔丁基[[5-(2-氯-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇]-二甲基硅烷
将[5-(2-氯-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇1f(300mg，0.78mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(140mg，0.93mmol)和三乙胺(0.2mL，1.55mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，于60℃反应12小时。将反应混合物减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物叔丁基[[5-(2-氯-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇]-二甲基硅烷5a(150mg，黄色固体)，产率：38.6％。MS m/z(ESI)：502.1[M+1]。
第二步2-[7-[3-[(叔丁基(二甲基)硅基)氧甲基]-4-甲氧基-苯基]-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙二酸二乙酯
将氢化钠(28.80mg，1.20mmol)和丙二酸二乙酯(192mg，1.20mmol)溶解于10mL乙腈中，搅拌30分钟，加入叔丁基[[5-(2-氯-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇]-二甲基硅烷5a(300mg，0.60mmol)，回流反应3小时。将反应混合物倒入30mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用HPLC制备色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-[7-[3-[(叔丁基(二甲基)硅基)氧甲基]-4-甲氧基-苯基]-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙二酸二乙酯5b(240mg，红棕色固体)，产率：64.2％。MS m/z(ESI)：625.1[M+1]。
第三步2-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙基-1，3-二醇
将2-[7-[3-[(叔丁基(二甲基)硅基)氧甲基]-4-甲氧基-苯基]-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙二酸二乙酯5b(120mg，0.20mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入硼氢化锂(17mg，0.80mmol)，于60℃反应2小时。将反应混合物减压浓缩，用HPLC制备色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-{7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基}丙基-1，3-二醇5(8mg，黄色固体)，产率：9.7％。MS m/z(ESI)：428.1[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.33(s，1H)，8.01-7.96(m，2H)，7.51(d，1H)，7.10(d，1H)，5.02(s，1H)，4.97(s，2H)，4.78(s，2H)，3.87-3.85(m，7H)，3.71-3.55(m，8H)，2.97-2.96(m，1H)。
实施例6{2-甲氧基-5-[4-吗啉-2-(4-哌啶基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲 醇
Figure BDA0000111892830000321
将[5-(2-氯-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇1f(150mg，0.39mmol)、1-甲基哌啶-4-胺(53mg，0.46mmol)和N，N-二异丙基乙胺(100mg，0.78mmol)依次溶解于5mL 1，4-二氧六环中，微波140℃反应35分钟。将反应混合物减压浓缩，用HPLC制备色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物{2-甲氧基-5-[4-吗啉-2-(4-哌啶基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇6(10mg，黄色固体)，产率：5.7％。MS m/z(ESI)：451.1[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.32(s，1H)，8.21(d，1H)，8.08(d，1H)，7.62(d，1H)，7.10(d，1H)，5.26(s，1H)，4.85(s，1H)，4.82(s，1H)，4.58(s，2H)，3.87(s，3H)，3.78-3.68(m，8H)，3.31-3.29(m，3H)，3.04-2.98(m，2H)，2.03-2.00(m，2H)，1.51-1.48(m，2H)。
实施例7{5-[2-(氨基甲基)-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}甲 醇
Figure BDA0000111892830000331
将7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-甲腈1(6mg，0.02mmol)溶解于2mL甲醇中，加入0.1mL氨水和钯/碳(3mg，10％)，氢气置换三次，反应1小时。将反应液过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物{5-[2-(氨基甲基)-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}甲醇7(5mg，黄色固体)，产率：83.3％。MS m/z(ESI)：382.2[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.32(s，1H)，7.99-7.97(m，2H)，7.56(d，1H)，7.04(d，1H)，5.39(s，2H)，4.85(s，1H)，4.72(s，2H)，4.04-3.93(m，4H)，3.89(s，3H)，3.77-3.72(m，4H)，2.28-2.26(m，2H)。
实施例8{5-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧 基-苯基}甲醇
Figure BDA0000111892830000332
于微波管中依次加入[5-(2-氯-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇1f(100mg，0.26mmol)、三丁基(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)锡烷8a(144mg，0.39mmol，采用公知的方法“专利WO2010014939”制备而得)、双(三苯基膦)合二氯化钯(17mg，0.025mmol)、N，N-二异丙基乙胺(66mg，0.52mmol)、碘化亚酮(4.70mg，0.025mmol)和5mLN，N-二甲基甲酰胺，于130℃反应20分钟。向反应混合物中加入20mL乙酸乙酯，用水萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物{5-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}甲醇8(55mg，黄色固体)，产率：49.1％。MSm/z(ESI)：435.2[M+1]。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.30(m，2H)，7.82(d，1H)，7.46(d，1H)，7.07(d，1H)，4.84(s，2H)，4.49(s，2H)，4.00(s，3H)，3.98-3.95(m，4H)，3.88-3.09(m，4H)，2.94-2.93(m，2H)，1.69-1.67(m，2H)，1.43-1.39(m，2H)。
实施例9{2-甲氧基-5-[2-(甲磺酰基甲基)-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基} 甲醇
Figure BDA0000111892830000341
第一步叔丁基-[[5-(2-氯-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲基氧基]-二甲基-硅烷
将[5-(2-氯-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇1f(1g，2.58mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(779mg，5.16mmol)和三乙胺(1mL，7.74mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，回流反应4小时，然后于50℃反应12小时。将反应混合物减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物叔丁基-[[5-(2-氯-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲氧基]-二甲基-硅烷9a(500mg，白色固体)，产率38.5％。MS m/z(ESI)：502.1[M+1]。
第二步叔丁基-[[2-甲氧基-5-[2-(甲磺酰基甲基)-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲氧基]-二甲基-硅烷
将磺酰基二甲烷(282mg，3mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，滴加正丁基锂(0.18mL，0.45mmol)，搅拌30分钟，加入叔丁基-[[5-(2-氯-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲氧基]-二甲基-硅烷9a(150mg，0.30mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用HPLC制备色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物叔丁基-[[2-甲氧基-5-[2-(甲磺酰基甲基)-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲氧基]-二甲基-硅烷9b(10mg，黄色固体)，产率：5.9％。MS m/z(ESI)：559.2[M+1]。
第三步[2-甲氧基-5-[2-(甲磺酰基甲基)-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
将叔丁基-[[2-甲氧基-5-[2-(甲磺酰基甲基)-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲氧基]-二甲基-硅烷9b(10mg，0.02mmol)和乙酰氯(5mg，0.05mmol)溶解于5mL甲醇中，于40℃反应12小时。将反应混合物减压浓缩，加入20mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用HPLC制备色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物{2-甲氧基-5-[2-(甲磺酰基甲基)-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇9(5mg，黄色固体)，产率：62.5％。MS m/z(ESI)：445.1[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.55(s，1H)，8.45(d，1H)，8.15(d，1H)，7.67(d，1H)，7.05(d，1H)，5.39(s，1H)，4.86(s，2H)，4.83(s，2H)，4.14-4.10(m，4H)，3.97(s，3H)，3.88-3.83(m，4H)，3.15(s，3H)。
实施例10{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(四氢吡喃-4-基-氨基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-基}苯基]甲醇
Figure BDA0000111892830000351
于封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(140mg，0.35mmol)、四氢吡喃-4-氨基(60mg，0.52mmol)，3mL1，4-二氧六环和N，N-二异丙基乙胺(225mg，1.75mmol)，于90℃反应12小时。将反应混合物减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(四氢吡喃-4-基-氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基}苯基]甲醇10(17mg，黄色固体)，产率：11.8％。MS m/z(ESI)：466.2[M+1]。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.15(d，2H)，7.96(d，1H)，7.49(s，1H)，6.94(d，1H)，4.76(s，2H)，4.47-4.45(m，1H)，4.02(d，3H)，3.92(s，3H)，3.81-3.80(m，3H)，3.75(m，3H)，3.71(t，2H)，2.90-2.80(m，2H)，2.04-2.02(m，2H)，1.50-1.48(m，4H)。
实施例11{2-甲氧基-5-(4-吗啉-2-四氢吡喃-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)苯基} 甲醇
Figure BDA0000111892830000361
将[5-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇8(80mg，0.18mmol)溶解于5mL甲醇中，加入钯/碳(16mg，10％)和0.2mL乙酸，氢气置换三次，搅拌反应12小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物{2-甲氧基-5-(4-吗啉-2-四氢吡喃-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)苯基}甲醇11(23mg，黄色固体)，产率：28.8％。MS m/z(ESI)：437.2[M+1]。1HNMR(400MHz，CDCl3)：8.28(d，1H)，8.26(s，1H)，8.19(d，1H)，7.77(d，2H)，7.01(d，1H)，4.80(s，2H)，4.10(d，2H)，3.96(s，3H)，3.88-3.80(m，8H)，3.78(s，1H)，3.61(t，2H)，2.14-1.98(m，4H)。
实施例12 3-{[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]氨 基}氮杂卓-2-酮
Figure BDA0000111892830000362
将[5-(2-氯-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇1f(200mg，0.52mmol)、3-氨基氮杂卓-2-酮(100mg，0.62mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1mL，0.37mmol)溶解于5mL 1，4-二氧六环中，回流反应7小时。反应液减压浓缩，用HPLC制备色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-{[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]氨基}氮杂卓-2-酮12(80mg，黄色固体)，产率：32.4％。MS m/z(ESI)：479.1[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.45(s，1H)，8.33(d，1H)，8.16-8.15(m，1H)，8.13(d，1H)，7.89(d，1H)，7.15(d，1H)，5.33(s，1H)，4.67(s，1H)，4.57(s，2H)，3.88(s，3H)，3.79-3.70(m，9H)，3.32-3.30(m，2H)，2.10-2.07(m，2H)，1.80-1.75(m，2H)，1.48-1.45(m，2H)。
实施例13 2-{7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基}乙 酸乙酯
Figure BDA0000111892830000371
第一步3-[(3-氨基甲酰-6-氯-2-吡啶)氨基]-3-氧代-丙酸甲酯
将2-氨基-6-氯-吡啶-甲酰胺1a(500mg，2.91mmol)、N，N-二异丙基乙胺(537mL，2.91mmol)和4-二甲氨基吡啶(3.57mg，0.03mmol)溶解于16mL二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺(V/V＝1∶1)的混合溶剂中，0℃滴加3-氯-3-氧代-丙酸甲酯(477mg，3.50mmol)，室温搅拌反应18小时。向反应液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，依次用水(50mL×3)和饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-[(3-氨基甲酰-6-氯-2-吡啶)氨基]-3-氧代-丙酸甲酯13a(420mg，黄色固体)，产率：50.5％。MS m/z(ESI)：272.0[M+1]。
第二步2-(7-氯-4-氧代-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2基)乙酸乙酯
将3-[(3-氨基甲酰-6-氯-2-吡啶)氨基]-3-氧代-丙酸甲酯13a(30mg，0.11mmol)和碳酸钠(59mg，0.55mmol)溶解于2mL乙醇和水(V/V＝1∶1)的混合溶剂中，搅拌反应34小时。向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(40mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(7-氯-4-氧代-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2基)乙酸乙酯13b(15mg，白色固体)，产率：53.6％。MS m/z(ESI)：268.1[M+1]。
第三步2-(4，7-二氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙酸乙酯
将2-(7-氯-4-氧代-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙酸乙酯13b(340mg，1.27mmol)和N，N-二异丙基乙胺(493mg，3.82mmol)溶解于20mL甲苯中，0℃加入三氯氧磷(52mg，0.34mmol)，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，真空干燥，得到标题产物粗品2-(4，7-二氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-2基)乙酸乙酯13c(160mg，白色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。MS m/z(ESI)：286.1[M+1]。
第四步2-(7-氯-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2基)乙酸乙酯
将粗品2-(4，7-二氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-2基)乙酸乙酯13c(160mg，0.56mmol)和三乙胺(113mg，1.12mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，0℃加入吗啉(55mg，0.62mmol)，室温反应18小时。向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(40mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(7-氯-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2基)乙酸乙酯13d(160mg，白色固体)，产率：85.1％。MS m/z(ESI)：337.0[M+1]。
第五步2-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酸乙酯
将2-(7-氯-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2基)乙酸乙酯13d(20mg，0.06mmol)，[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]甲醇1e(17mg，0.06mmol)和碳酸氢钠(15mg，0.18mmol)溶解于2mL乙腈和水(V/V＝1∶1)的混合溶剂中，加入四(三苯基膦)钯(6.93mg，0.006mmol)，90℃反应3小时。向反应液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-{7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基}乙酸乙酯13(13mg，黄色固体)，产率：50.0％。MS m/z(ESI)：439.1[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.28(d，1H)，8.26(s，1H)，8.19(d，1H)，7.77(d，2H)，7.01(d，1H)，4.80(s，2H)，4.10(d，2H)，3.96(s，3H)，3.61(m，2H)，3.32-3.30(m，2H)，2.78(s，2H)，2.10-2.07(m，2H)，1.80-1.75(m，2H)，1.35(t，3H)。
实施例14{5-[2-[(1，1-二氧代硫代吡喃-4-基)氨基]-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7- 基]-2-甲氧基-苯基}甲醇
Figure BDA0000111892830000381
Figure BDA0000111892830000391
第一步1，1-二氧代硫代吡喃-4-胺
将1，1-二氧代硫代吡喃-4-酮14a(6.60g，44.70mmol)和甲酸铵(28g，0.45mmol)溶解于70mL甲醇和水(V/V＝6∶1)的混合溶剂中，加入钯/碳(2.80g，10％)，氢气置换三次，搅拌反应12小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1，1-二氧代硫代吡喃-4-胺14b(4.20g，白色固体)，产率：63.6％。MS m/z(ESI)：149.1[M+1]。
第二步7-[3-[(叔丁基(二甲基)硅烷基)氧基甲基]-4-甲氧基-苯基]-N-(1，1-二氧代硫代吡喃-4基)-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-胺
于封管中依次加入叔丁基[[5-(2-氯-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇]-二甲基硅烷5a(100mg，0.20mmol)、1，1-二氧代硫代吡喃-4-胺14b(60mg，0.40mmol)、N，N-二异丙基乙胺(80mg，0.60mmol)和15mL 1，4-二氧六环，120℃反应12小时。反应液减压浓缩，用HPLC制备色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物7-[3-[(叔丁基(二甲基)硅烷基)氧基甲基]-4-甲氧基-苯基]-N-(1，1-二氧代硫代吡喃-4基)-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-胺14c(53mg，黄色固体)，产率：43.4％。MS m/z(ESI)：614.2[M+1]。
第三步[5-[2-[(1，1-二氧代硫代吡喃-4-基)氨基]-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇
将7-[3-[(叔丁基(二甲基)硅烷基)氧基甲基]-4-甲氧基-苯基]-N-(1，1-二氧代硫代吡喃-4基)-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-胺14c(122mg，0.20mmol)溶解于5mL甲醇中，滴加10mL盐酸甲醇溶液，搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，真空干燥，得到标题产物{5-[2-[(1，1-二氧代硫代吡喃-4-基)氨基]-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}甲醇14(6mg，黄色固体)，产率：6.0％。MS m/z(ESI)：500.1[M+1]。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.17(s，1H)，8.14(s，1H)，8.02(d，1H)，7.50(d，2H)，6.99(d，2H)，4.79(s，2H)，4.50(br.，1H)，3.95(s，3H)，3.89-3.88(m，4H)，3.74(s，2H)，3.18-3.15(m，4H)，2.52-2.48(m，2H)，2.29-2.27(m，3H)。
实施例15{2-甲氧基-5-[4-吗啉-2-[(3R)-四氢呋喃-3-基]氧基-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-基]苯基}甲醇
Figure BDA0000111892830000401
于封管中依次加入(3R)-四氢呋喃-3-醇(45mg，0.51mmol)、3mLN，N-二甲基甲酰胺和氢化钠(31mg，0.78mmol)，50℃搅拌1小时，然后加入[5-(2-氯-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇1f(100mg，0.26mmol)，于50℃反应12小时。向反应混合物中加入50mL乙酸乙酯和20mL水，分层，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物{2-甲氧基-5-[4-吗啉-2-[(3R)-四氢呋喃-3-基]氧基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇15(15mg，黄色固体)，产率：13.3％。MS m/z(ESI)：439.1[M+1]。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.11(s，1H)，7.91(d，1H)，7.78(d，1H)，7.05(d，1H)，6.86(d，1H)，4.80(s，2H)，4.07-4.00(m，8H)，3.95(s，3H)，3.89(s，4H)，2.31(s，3H)。
实施例16 1-{4-[[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基] 氨基]-1-哌啶基}乙酮
Figure BDA0000111892830000402
将[5-(2-氯-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇1f(200mg，0.52mmol)、1-(4-氨基-1-哌啶基)乙酮(88mg，0.62mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1mL，0.37mmol)溶解于5mL 1，4-二氧六环，回流反应7小时。反应液减压浓缩，用HPLC制备色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-{4-[[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]氨基]-1-哌啶基}乙酮16(90mg，黄色固体)，产率：35.1％。MS m/z(ESI)：493.1[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.30(s，1H)，8.17(d，1H)，8.07(d，1H)，7.72(d，1H)，7.09(d，1H)，5.21(t，1H)，4.56(d，2H)，4.33(br.，1H)，4.17(br.，2H)，3.92(s，2H)，3.87(s，3H)，3.77(s，2H)，3.65(s，3H)，3.24-3.21(m，2H)，2.03(s，3H)，1.99-1.87(m，4H)，1.48-1.30(m，2H)。
实施例17{2-甲氧基-5-(4-吗啉-2-四氢吡喃-4-基-氧基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基) 苯基}甲醇
Figure BDA0000111892830000411
于封管中依次加入四氢吡喃-4-醇(60mg，0.59mmol)、3mL N，N-二甲基甲酰胺和氢化钠(10mg，0.26mmol)，于50℃搅拌1小时，然后加入[5-(2-氯-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇1f(100mg，0.26mmol)，于50℃反应12小时。向反应混合物中加入50mL乙酸乙酯和20mL水，分层，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物{2-甲氧基-5-(4-吗啉-2-四氢吡喃-4-基-氧基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)苯基}甲醇17(15mg，黄色固体)，产率：12.8％。MS m/z(ESI)：453.1[M+1]。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.34(d，1H)，8.26(s，1H)，7.97(d，1H)，7.70(d，1H)，6.62(d，1H)，4.76(s，2H)，4.03-4.01(m，5H)，3.90-3.88(m，3H)，3.87(s，3H)，3.81-3.79(m，1H)，3.64-3.62(m，2H)，2.20-2.10(m，2H)，2.00-1.85(m，4H)。
实施例18 2-甲氧基-5-{4-吗啉-2-(4-哌啶氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲 醇
Figure BDA0000111892830000421
于封管中依次加入[5-(2-氯-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇1f(100mg，0.25mmol)、1-甲基哌啶-4-醇盐酸盐(76mg，0.50mmol)、碳酸铯(82mg，0.25mmol)和5mL 1，4-二氧六环，于120℃反应4小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-甲氧基-5-{4-吗啉-2-(4-哌啶氧基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇18(25mg，黄色固体)，产率：22.1％。MS m/z(ESI)：452.1[M+1]。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.30(s，1H)，8.18(d，1H)，8.05(d，1H)，7.56(d，1H)，7.07(d，1H)，5.19(t，1H)，4.72(d，1H)，4.56(d，2H)，4.38(d，2H)，3.86(s，3H)，3.77-3.70(m，4H)，3.67-3.66(m，4H)，3.36-3.34(m，1H)，1.96-1.80(m，2H)，1.38-1.36(m，2H)。
实施例19，20 2-{7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基} 乙腈，2-氰基-2-{7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基}乙酸 叔丁酯
Figure BDA0000111892830000422
第一步2-[7-[3-[(叔丁基(二甲基)硅基)氧甲基]-4-甲氧基-苯基]-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2-氰基-乙酸叔丁酯
将2-氰基-乙酸叔丁酯(140mg，1.00mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，加入叔丁基醇钾(40mg，0.35mmol)，搅拌30分钟，然后加入叔丁基-[[5-(2-氯-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲氧基]-二甲基-硅烷9a(50mg，0.10mmol)，反应12小时。将反应混合物减压浓缩，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品2-[7-[3-[(叔丁基(二甲基)硅基)氧甲基]-4-甲氧基-苯基]-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2-氰基-乙酸叔丁酯19a(50mg，黄色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。MS m/z(ESI)：606.2[M+1]。
第二步2-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙腈，2-氰基-2-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酸叔丁酯
将粗品2-[7-[3-[(叔丁基(二甲基)硅基)氧甲基]-4-甲氧基-苯基]-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2-氰基-乙酸叔丁酯19a(100mg，0.16mmol)溶解于5mL甲苯中，加入对甲苯磺酸(10mg，0.03mmol)，反应12小时，再于65℃反应3小时。将反应混合物减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯，用饱和氯化铵溶液洗涤(15mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-{7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基}乙腈19(9mg，黄色固体)，产率：10.0％。MS m/z(ESI)：392.1[M+1]。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.48(s，1H)，8.26(d，1H)，8.02(d，2H)，6.97(d，1H)，4.81(s，2H)，4.45(s，2H)，4.15(s，3H)，4.06(s，1H)，3.97(s，3H)，3.89(s，4H)。2-氰基-2-{7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基}乙酸叔丁酯20(10mg，黄色固体)，产率：11.0％。MS m/z(ESI)：492.1[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.62(s，1H)，8.09(d，2H)，7.90(d，1H)，7.54(d，1H)，6.98(d，1H)，4.80(s，2H)，4.06(s，1H)，3.96(s，4H)，3.94(s，2H)，3.82(s，4H)，3.59(s，9H)。
实施例21{5-[2-[(1，1-二氧代硫代吡喃-4-基)氨基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}甲醇
Figure BDA0000111892830000431
将[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(150mg，0.37mmol)溶解于5mL N，N-二甲基乙酰胺中，加入1，1-二氧代硫代吡喃-4-胺14b(112mg，0.74mmol)和N，N-二异丙基乙胺(143mg，1.11mmol)，于90℃反应48小时。将反应液倒入20mL水中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用HPLC制备色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物{5-[2-[(1，1-二氧代硫代吡喃-4-基)氨基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}甲醇21(30mg，黄色固体)，产率：15.6％。MS m/z(ESI)：514.2[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.30(s，1H)，8.16-8.07(m，2H)，7.62(d，1H)，7.11(d，1H)，4.57(s，2H)，4.30(s，1H)，3.87(s，3H)，3.73-3.11(m，13H)，2.22-2.11(m，4H)，1.30-1.27(m，3H)。
实施例22{5-[2-(环丙基(四氢吡喃-4-基)氨基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}甲醇
Figure BDA0000111892830000441
将[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a (150mg，0.37mmol)溶解于5mL N，N-二甲基乙酰胺中，加入N-环丙基四氢吡喃-4-胺(80mg，0.56mmol)和N，N-二异丙基乙胺(13mL，0.74mmol)，90℃反应48小时。将反应液倒入20mL水中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用HPLC制备色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物{5-[2-(环丙基(四氢吡喃-4-基)氨基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}甲醇22(10mg，黄色固体)，产率：5.3％。MS m/z(ESI)：506.2[M+1]。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.66-8.62(m，1H)，8.29-8.27(m，1H)，8.23-8.21(m，1H)，7.79-7.77(m，1H)，7.08-7.03(m，1H)，4.85(s，2H)，4.66-4.64(m，1H)，4.19-4.08(m，4H)，4.02(s，3H)，4.00-3.85(m，4H)，3.50-3.48(m，4H)，1.73-1.70(m，5H)，1.61-1.59(m，3H)，1.32-1.28(m，4H)。
实施例23{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-四氢吡喃-4-基-氧基-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇
Figure BDA0000111892830000451
将四氢吡喃-4-醇(31mg，0.31mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，搅拌下加入氢化钠(13mg，0.34mmol)，搅拌3小时，加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(150mg，0.37mmol)，搅拌反应1小时。将反应液加入10mL水，减压浓缩，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-四氢吡喃-4-基-氧基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇23(20mg，黄色固体)，产率：12.5％。MS m/z(ESI)：467.1[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.33(s，1H)，7.99-7.97(m，2H)，7.47(d，1H)，7.00(d，1H)，4.58(s，2H)，3.83(s，3H)，3.75-3.55(m，9H)，2.90-2.88(m，1H)，2.87-2.85(m，2H)，2.11-1.86(m，4H)，1.15(d，3H)。
实施例24{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[(3R)-四氢呋喃-3-基]氧基- 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇
Figure BDA0000111892830000452
Figure BDA0000111892830000461
于封管中依次加入(3R)-四氢呋喃-3-醇(88mg，1mmol)、3mLN，N-二甲基甲酰胺和氢化钠(60mg，1.50mmol)，于50℃搅拌3小时，然后加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(100mg，0.25mmol)，于50℃反应12小时。向反应混合物中加入50mL乙酸乙酯和15mL水，分层，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[(3R)-四氢呋喃-3-基]氧基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇24(18mg，黄色固体)，产率：16.4％。MS m/z(ESI)：453.2[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.36(s，1H)，8.27(d，1H)，8.19-8.17(m，1H)，7.80(d，1H)，7.13(d，1H)，5.70-5.67(m，1H)，4.72(s，2H)，4.69-4.67(m，1H)，4.14-4.08(m，3H)，4.06-3.95(m，3H)，3.94(s，3H)，3.85-3.70(m，4H)，2.37-2.32(m，1H)，2.25-2.22(m，1H)，1.17-1.15(m，3H)。
实施例25 4-{[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2-基]氨基}哌啶-2-甲酸叔丁酯
于封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(100mg，0.25mmol)、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.50mmol)、碳酸铯(98mg，0.30mmol)和5mL N，N-二甲基乙酰胺，于90℃反应12小时。将反应液加入30mL水，过滤，滤饼真空干燥，得到标题产物4-{[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]氨基}哌啶-2-甲酸叔丁酯25(100mg，黄色固体)，产率：71.4％。MS m/z(ESI)：565.3[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.21(s，1H)，8.16-8.10(m，2H)，7.56(d，1H)，7.10(d，1H)，5.49(s，1H)，4.70(s，2H)，4.60-4.30(m，1H)，4.07-3.90(m，5H)，3.85-3.69(m，6H)，2.99-2.84(m，2H)，2.82-2.80(m，4H)，2.20-2.03(m，1H)，1.89-1.85(m，2H)，1.32(s，9H)。
实施例26{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(4-哌啶基氨基)吡啶并[2，3-d] 嘧啶-7-基]苯基}甲醇
Figure BDA0000111892830000471
将4-[[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-2-甲酸叔丁酯25(425mg，0.75mmol)溶解于20mL盐酸1，4-二氧六环溶剂中，反应12小时。反应液减压浓缩，用HPLC制备色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(4-哌啶基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇26(300mg，黄色固体)，产率：85.7％。MS m/z(ESI)：465.2[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.32(s，1H)，8.21(d，1H)，8.08(d，1H)，7.62(d，1H)，7.10(d，1H)，5.26(s，1H)，4.85(s，1H)，4.58(s，2H)，3.87(s，3H)，3.78-3.68(m，4H)，3.45-3.43(m，1H)，3.11-2.90(m，3H)，2.79-2.69(m，4H)，1.89-1.79(m，4H)，1.20(d，3H)。
实施例27{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-乙烯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-基]苯基}甲醇
Figure BDA0000111892830000472
Figure BDA0000111892830000481
于微波管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(100mg，0.25mmol)、三丁基(乙烯基)锡烷(120mg，0.38mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(18mg，0.025mmol)、N，N-二异丙基乙胺(65mg，0.50mmol)、碘化亚酮(5mg，0.025mmol)和5mL N，N-二甲基甲酰胺，于130℃反应30分钟。向反应混合物中加入20mL乙酸乙酯，用水萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-乙烯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇27(80mg，黄色固体)，产率：81.6％。MS m/z(ESI)：393.2[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.37-8.32(m，2H)，8.23(d，1H)，7.92(d，1H)，7.12(d，1H)，6.84-6.80(m，1H)，6.72-6.67(m，1H)，5.79-5.77(m，1H)，4.72-4.69(m，3H)，4.19-4.16(m，1H)，4.00-3.92(m，4H)，3.87-3.75(m，4H)，1.54-1.52(m，3H)。
实施例28{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[2-(3-吡啶基)乙炔基]吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇
Figure BDA0000111892830000482
将[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(100mg，0.25mmol)和3-乙炔基吡啶(30mg，0.30mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入双(三苯基膦)二氯化钯(10mg，0.015mmol)，碘化亚酮(10mg，0.05mmol)和三乙胺(300mg，0.30mmol)，于80℃反应4小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[2-(3-吡啶基)乙炔基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇28(20mg，黄色固体)，产率：17.2％。MS m/z(ESI)：468.2[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.87(s，1H)，8.69-8.68(m，1H)，8.44-8.40(m，2H)，8.19-8.17(m，1H)，8.14-8.13(m，1H)，8.04-8.02(d，2H)，7.55-7.52(m，1H)，7.16(d，1H)，5.25-5.20(m，1H)，4.71-4.70(m，1H)，4.59(s，2H)，4.09-4.07(m，1H)，3.94-3.92(m，1H)，3.89(s，3H)，3.77-3.69(m，2H)，3.59-3.57(m，1H)，1.45-1.43(m，3H)。
实施例29{4-[[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2-基]氨基]-1-哌啶基}-吡咯-2-基-甲酮
Figure BDA0000111892830000491
第一步2-[4-(苄基氨基)哌啶-1-羰基]吡咯-1-甲酸叔丁酯
将2-(4-氧代哌啶-1-羰基)吡咯-1-甲酸叔丁酯29a(2.40g，8.11mmol，采用公知的方法“专利US2004134019”制备而得)、苄胺(870mg，8.13mmol)和三(乙酰基)硼氢化钠(4.30g，0.02mmol)溶解于30mL N，N-二甲基乙酰胺中，搅拌反应12小时。向反应液中加入50mL二氯甲烷，分层，有机相依次用2M氢氧化钠溶液(50mL)，饱和碳酸钠溶液(50mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品2-[4-(苄基氨基)哌啶-1-羰基]吡咯-1-甲酸叔丁酯29b(2g，黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。MS m/z(ESI)：388.2[M+1]。
第二步2-(4-氨基哌啶-1-羰基]吡咯-1-甲酸叔丁酯
将粗品2-[4-(苄基氨基)哌啶-1-羰基]吡咯-1-甲酸叔丁酯29b(2g，5.20mmol)溶解于30mL甲醇中，加入钯/碳(200mg，10％)，氢气置换三次，搅拌反应48小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品2-(4-氨基哌啶-1-羰基]吡咯-1-甲酸叔丁酯29c(1.50g，黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。MS m/z(ESI)：298.2[M+1]。
第三步2-[4-[[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羰基]吡咯-1-甲酸叔丁酯
于封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(200mg，0.50mmol)、粗品2-(4-氨基哌啶-1-羰基]吡咯-1-甲酸叔丁酯29c(225mg，0.75mmol)、碳酸铯(489mg，1.50mmol)和5mL N，N-二甲基乙酰胺，于120℃反应12小时。向反应液中加入20mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用HPLC制备色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-[4-[[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羰基]吡咯-1-甲酸叔丁酯29d(15mg，黄色固体)，产率：5.0％。MS m/z(ESI)：662.3[M+1]。
第四步[4-[[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]氨基]-1-哌啶基]-吡咯-2-基-甲酮
将2-[4-[[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]氨基]哌啶-1-羰基]吡咯-1-甲酸叔丁酯29d(20mg，0.03mmol)溶解于20mL盐酸1，4-二氧六环溶剂中，反应12小时。反应液减压浓缩，用HPLC制备色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物{4-[[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]氨基]-1-哌啶基}-吡咯-2-基-甲酮29(10mg，黄色固体)，产率：58.8％。MS m/z(ESI)：562.3[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.21-8.11(m，2H)，8.07(d，1H)，7.90-7.87(m，1H)，6.94-6.81(m，1H)，4.57-4.46(m，1H)，4.45-4.40(m，3H)，4.06-3.69(m，8H)，3.66-3.36(m，7H)，3.10-3.01(m，5H)，3.00-2.40(m，1H)，2.46-2.41(m，1H)，1.85-1.77(m，5H)。
实施例30{5-[2-(2，2-二甲氧基乙基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-2-甲氧基-苯基}甲醇
Figure BDA0000111892830000501
第一步[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(2-三甲基硅基乙炔基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
于微波管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(150mg，0.37mmol)、乙炔基(三甲基)硅烷(74mg，0.75mmol)、碘化亚酮(8mg，0.037mmol)、四(三苯基膦)钯(15mg，0.037mmol)、三乙胺(114mg，1.10mmol)和5mLN，N-二甲基甲酰胺，于100℃反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(2-三甲基硅基乙炔基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇30a(120mg，黄色固体)，产率：70.0％。MS m/z(ESI)：463.2[M+1]。
第二步[5-[2-(2，2-二甲氧基乙基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇
将[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(2-三甲基硅基乙炔基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇30b(100mg，0.21mmol)和氢氧化钠(17mg，0.42mmol)溶解于5mL甲醇中，反应12小时。将反应混合物减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯，分层，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物{5-[2-(2，2-二甲氧基乙基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}甲醇30(10mg，黄色固体)，产率：12.5％。MS m/z(ESI)：455.2[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.91(d，1H)，6.81(s，1H)，6.71(d，1H)，6.48(d，1H)，5.62(d，1H)，3.59-3.56(m，1H)，3.18(s，3H)，3.17(m，1H)，2.77-2.73(m，1H)，2.48-2.46(m，1H)，2.32(s，3H)，2.28-2.17(m，4H)，1.85(s，6H)，1.77(m，2H)，1.65(m，2H)。
实施例31{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(甲基(四氢吡喃-4-基)氨基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇
于封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(150mg，0.37mmol)、N-甲基四氢吡喃-4-胺(47mg，0.41mmol)、N，N-二异丙基乙胺(24mg，0.19mmol)和5mLN，N-二甲基乙酰胺，于90℃反应12小时。将反应混合物倒入10mL水中，过滤，滤饼真空干燥，用HPLC制备色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(甲基(四氢吡喃-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇31(5mg，黄色固体)，产率：3.0％。MS m/z(ESI)：480.2[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.29(s，1H)，8.14(d，1H)，8.06(d，1H)，7.57(d，1H)，7.09(d，1H)，5.21-5.19(m，1H)，4.58-4.56(m，2H)，4.40-4.39(m，1H)，4.02-3.97(m，2H)，3.91-3.85(m，2H)，3.86(s，3H)，3.75-3.74(m，1H)，3.66-3.63(m，2H)，3.52-3.42(m，3H)，3.07(s，3H)，2.53-2.52(m，1H)，2.01-1.83(m，4H)，1.37-1.36(m，3H)。
实施例32{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[(3-甲基四氢吡喃-4-基)氨基] 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇
Figure BDA0000111892830000521
于封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(150mg，0.37mmol)、3-甲基四氢吡喃-4-胺(100mg，0.75mmol)、0.1mL N，N-二异丙基乙胺和5mL 1，4-二氧六环，于100℃反应16小时。将反应混合物减压浓缩，用HPLC制备色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[(3-甲基四氢吡喃-4-基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇32(5mg，黄色固体)，产率：2.9％。MS m/z(ESI)：480.2[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.20(s，1H)，8.15-8.13(d，1H)，7.54(d，1H)，7.35-7.33(m，1H)，7.08(d，1H)，4.71(s，2H)，4.50(br.，2H)，3.93(s，6H)，3.92-3.90(m，1H)，3.85-3.83(m，2H)，3.77-3.75(m，8H)，1.96(br.，2H)，1.46(d，3H)。
实施例33{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(四氢吡喃-3-基-氨基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇
Figure BDA0000111892830000531
于封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(50mg，0.13mmol)、四氢吡喃-3-胺(15mg，0.15mmol)、N，N-二异丙基乙胺(32mg，0.25mmol)和5mL 1，4-二氧六环，于100℃反应12小时。将反应混合物减压浓缩，用HPLC制备色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(四氢吡喃-3-基-氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇33(10mg，黄色固体)，产率：17.2％。MS m/z(ESI)：466.2[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.87(s，1H)，8.30(s，1H)，8.16-8.14(m，1H)，8.07-8.05(m，1H)，7.61-7.58(m，1H)，5.27-5.24(m，1H)，4.96(m，1H)，4.75(m，1H)，4.57-4.56(m，1H)，4.41-4.39(m，2H)，4.14-4.12(m，1H)，3.87-3.86(m，3H)，3.74(m，2H)，3.66(s，2H)，3.60-3.54(m，3H)，1.37-1.33(m，2H)，1.29-1.28(m，2H)，1.23(s，3H)。
实施例34{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(四氢呋喃-3-基-氨基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇
Figure BDA0000111892830000532
将[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(150mg，0.37mmol)、四氢呋喃-3-胺(50mg，0.56mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.75mmol)溶解于5mL 1，4-二氧六环中，于90℃反应12小时。将反应混合物倒入20mL水中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(四氢呋喃-3-基-氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇34(10mg，黄色固体)，产率：5.9％。MS m/z(ESI)：452.2[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.32-8.31(m，2H)，8.10-8.09(m，1H)，7.84-7.74(m，1H)，7.14-7.13(m，1H)，5.24(s，1H)，4.58(s，2H)，3.88(s，3H)，3.93-3.65(m，12H)，2.24-2.20(m，1H)，1.96-1.94(m，1H)，1.28-1.24(m，3H)。
实施例35 3-{[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2-基]氨基}哌啶-2-酮
Figure BDA0000111892830000541
将[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(150mg，0.37mmol)、3-氨基哌啶-2-酮(50mg，0.41mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1mL，0.56mmol)溶解于5mL 1，4-二氧六环中，于90℃反应12小时。将反应混合物倒入20mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用HPLC制备色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-{[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]氨基}哌啶-2-酮35(10mg，黄色固体)，产率：5.6％。MS m/z(ESI)：479.3[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.30(s，1H)，8.18-8.06(m，2H)，7.63(d，1H)，7.11(d，1H)，5.21-5.19(m，1H)，4.58(d，2H)，3.98-3.92(m，1H)，3.87(s，3H)，3.74-3.61(m，5H)，3.25-2.20(m，5H)，2.02-1.87(m，4H)，1.24(s，3H)。
实施例36N-{7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2-基}环丙基甲酰胺
Figure BDA0000111892830000551
将[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(50mg，0.13mmol)和N，N-二异丙基乙胺(33mg，0.26mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，冰浴下滴加环丙基酰氯(20mg，0.19mmol)，反应12小时。反应液减压浓缩，加入20mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用HPLC制备色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-{7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基}环丙基甲酰胺36(6mg，乳白色固体)，产率：10.3％。MS m/z(ESI)：450.2[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.87(s，1H)，8.30(s，1H)，8.15-8.13(m，1H)，7.67-7.65(m，1H)，7.01(d，1H)，4.67(s，2H)，3.95-3.93(m，2H)，3.75-3.73(m，2H)，3.71-3.70(m，2H)，3.68(s，3H)，3.50-3.48(m，1H)，1.23(s，3H)，1.16-1.14(m，1H)，0.91-0.88(m，2H)，0.63-0.59(m，2H)。
实施例37(3S)-3-{[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶 并[2，3-d]嘧啶-2-基]氨基}氮杂卓-2-酮
Figure BDA0000111892830000552
将[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(200mg，0.50mmol)、(3S)-3-氨基氮杂卓-2-酮(70mg，0.55mmol)和N，N-二异丙基乙胺(97mg，0.75mol)溶解于5mL N，N-二甲基乙酰胺中，于90℃反应12小时。将反应混合物倒入冰水中，过滤，滤饼用5mL水洗涤，用HPLC制备色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(3S)-3-{[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]氨基}氮杂卓-2-酮37(30mg，黄色固体)，产率：12.2％。MS m/z(ESI)：493.2[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.30(s，1H)，8.17-8.16(m，1H)，8.06-8.05(m，1H)，7.92-7.90(m，1H)，7.11-7.09(d，1H)，5.21-5.18(m，1H)，4.58(d，2H)，4.61-4.60(m，1H)，3.87(s，3H)，3.73-3.62(m，5H)，3.17-3.10(m，5H)，2.10-1.81(m，6H)，1.23(s，3H)。
实施例38{4-[[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2-基]氨基]-1-哌啶基}-(3-吡啶基)甲酮
Figure BDA0000111892830000561
将[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(80mg，0.20mmol)、(4-氨基-1-哌啶基)-(3-吡啶基)甲酮(58mg，0.24mmol)、N，N-二异丙基乙胺(65mg，0.50mol)和5mLN，N-二甲基乙酰胺于90℃反应4小时。将反应混合物减压浓缩，用HPLC制备色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物{4-[[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]氨基]-1-哌啶基}-(3-吡啶基)甲酮38(20mg，黄色固体)，产率：11.7％。MS m/z(ESI)：570.2[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.87(s，1H)，8.72-8.70(d，1H)，8.32(s，1H)，8.23-8.19(m，1H)，8.09-7.96(m，2H)，7.56-7.54(m，1H)，7.52-7.47(m，1H)，7.04-7.01(m，1H)，4.63(s，2H)，3.88(s，3H)，3.61-3.50(m，7H)，3.37-3.26(m，4H)，2.65-2.63(m，1H)，1.85-1.54(m，4H)，1.24(s，3H)。
实施例39{4-[[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2-基]氨基}-N，N-二甲基-哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0000111892830000571
将[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(80mg，0.20mmol)、4-氨基-N，N-二甲基-哌啶-1-甲酰胺(40mg，0.24mmol)、N，N-二异丙基乙胺(65mg，0.50mmol)和5mL N，N-二甲基乙酰胺于90℃反应4小时。将反应混合物减压浓缩，用HPLC制备色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物{4-[[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]氨基}-N，N-二甲基-哌啶-1-甲酰胺39(30mg，黄色固体)，产率：30.0％。MS m/z(ESI)：536.2[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.26(s，1H)，8.12(d，1H)，7.94(m，1H)，7.56(m，1H)，7.09(d，1H)，4.57(s，2H)，3.85-3.76(m，4H)，3.76-3.74(m，2H)，3.64-3.59(m，5H)，2.85(s，3H)，2.70(s，6H)，1.90(m，3H)，1.78-1.71(m，2H)，1.49(s，3H)。
实施例40(3R)-3-{[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶 并[2，3-d]嘧啶-2-基]氨基}氮杂卓-2-酮
Figure BDA0000111892830000572
将[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(200mg，0.50mmol)、(3R)-3-氨基氮杂卓-2-酮(77mg，0.60mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.15mL，1mmol)溶解于5mL N，N-二甲基乙酰胺中，于90℃反应12小时。将反应混合物减压浓缩，用HPLC制备色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(3R)-3-{[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]氨基}氮杂卓-2-酮40(10mg，黄色固体)，产率：4.1％。MS m/z(ESI)：493.3[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.31(s，1H)，8.17-8.07(m，2H)，7.92-7.90(m，1H)，7.64-7.62(m，1H)，7.12(d，1H)，6.62-6.59(m，1H)，5.22-5.19(m，1H)，4.19-4.17(m，2H)，3.87(s，3H)，3.75-3.62(m，5H)，3.20-3.14(m，3H)，2.11-1.82(m，4H)，1.45-1.34(m，2H)，1.24(s，3H)。
实施例41{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(甲基(四氢呋喃-3-基)氨基) 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇
将[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(80mg，0.20mmol)、N-甲基四氢呋喃-3-胺(24mg，0.24mmol)和N，N-二异丙基乙胺(65mg，0.40mol)溶解于5mLN，N-二甲基乙酰胺中，于90℃反应12小时。将反应混合物减压浓缩，用HPLC制备色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(甲基(四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇41(5mg，黄色固体)，产率：5.4％。MS m/z(ESI)：466.2[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.32(s，1H)，8.17(d，1H)，8.08(d，1H)，7.61(d，1H)，7.01(d，1H)，4.58(d，2H)，4.43-4.41(m，2H)，4.15-4.13(m，1H)，4.02-3.87(m，6H)，3.76-3.67(m，3H)，3.62-3.61(m，4H)，2.61-2.41(m，1H)，1.63(s，3H)，0.90-0.86(m，3H)。
实施例42环丙基-{4-[[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡 啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-甲基-氨基]-1-哌啶基}甲酮
Figure BDA0000111892830000591
第一步环丙基-(4-甲基氨基-1-哌啶基)甲酮
将1-(环丙基羰基)哌啶-4-酮42a(555mg，3.32mmol，采用公知的方法“专利US4312876”制备而得)溶解于20mL甲醇中，加入3.3mL 2M甲胺的四氢呋喃溶液，搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.41g，6.64mmol)，反应12小时。将反应混合物减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯，用水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品环丙基-(4-甲基氨基-1-哌啶基)甲酮42b(250mg，浅黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。MS m/z(ESI)：183.1[M+1]。
第二步环丙基-[4-[[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-甲基-氨基]-1-哌啶基]甲酮
于封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(150mg，0.37mmol)、粗品环丙基-(4-甲基氨基-1-哌啶基)甲酮42b(82mg，0.45mmol)、N，N-二异丙基乙胺(145mg，1.12mol)和5mLN，N-二甲基乙酰胺，于90℃反应12小时。向反应液中加入10mL二氯甲烷和6mL水，分层，水相用二氯甲烷萃取(20mL)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用HPLC制备色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物环丙基-{4-[[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-甲基-氨基]-1-哌啶基}甲酮42(2.5mg，黄色固体)，产率：1.2％。MS m/z(ESI)：547.3[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.22(s，2H)，8.11(d，1H)，7.51-7.41(m，1H)，7.10(d，1H)，4.73(s，2H)，3.82(s，3H)，3.80-3.60(m，10H)，2.81-2.61(m，4H)，2.21-2.11(m，5H)，1.53-1.45(m，1H)，1.35-1.26(m，3H)，1.12-0.91(m，2H)，0.95-0.90(m，1H)，0.82-0.74(m，2H)。
实施例43(3R)-3-{[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶 并[2，3-d]嘧啶-2-基]-甲基-氨基}-1-甲基氮杂卓-2-酮
Figure BDA0000111892830000601
于封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(110mg，0.27mmol)、(3R)-1-甲基-3-甲基氨基-氮杂卓-2-酮(60mg，0.41mmol)、N，N-二异丙基乙胺(106mg，0.82mmol)和5mL N，N-二甲基乙酰胺，于90℃反应12小时。将反应液减压浓缩，用HPLC制备色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(3R)-3-{[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-甲基-氨基}-1-甲基氮杂卓-2-酮43(10mg，黄色固体)，产率：7.2％。MS m/z(ESI)：521.2[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.35(s，1H)，8.12(d，1H)，7.36(d，1H)，7.23(d，1H)，7.10(d，1H)，4.58(s，2H)，3.88(s，3H)，3.90-3.63(m，8H)，3.52(s，3H)，3.25-3.16(m，3H)，2.89(s，3H)，2.02-1.75(m，6H)，1.26-1.24(m，3H)。
实施例44{4-[[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2-基]-甲基-氨基}哌啶-1-甲酸异丙酯
Figure BDA0000111892830000602
于封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(100mg，0.25mmol)、4-甲基氨基哌啶-1-甲酸异丙酯(87mg，0.30mmol)、N，N-二异丙基乙胺(130mL，0.75mmol)和5mL N，N-二甲基乙酰胺，于90℃反应12小时。向反应液中加入20mL饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用HPLC制备色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物{4-[[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-甲基-氨基}哌啶-1-甲酸异丙酯44(35mg，黄色固体)，产率：24.8％。MS m/z(ESI)：566.2[M+1]。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.22(s，1H)，8.17(d，1H)，8.00(d，1H)，7.46(d，1H)，6.99(d，1H)，4.94-4.92(m，2H)，4.78(s，2H)，3.98-3.96(m，1H)，3.87(s，3H)，3.86-3.84(m，4H)，3.77-3.76(m，4H)，3.08-3.02(m，6H)，1.75(s，3H)，1.51(d，6H)，1.26(s，3H)。
实施例45{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[甲基-[(3R)-四氢呋喃-3-基] 氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇
Figure BDA0000111892830000611
于封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(150mg，0.37mmol)、(3R)-N-甲基四氢呋喃-3-胺(91mg，0.45mmol)、N，N-二异丙基乙胺(195mL，112mmol)和5mL N，N-二甲基乙酰胺，于90℃反应12小时。向反应液中加入15mL饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[甲基-[(3R)-四氢呋喃-3-基]氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇45(31mg，黄色固体)，产率：17.8％。MS m/z(ESI)：466.2[M+1]。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.18(s，1H)，8.15(d，1H)，7.98(d，1H)，7.43(d，1H)，7.00(d，1H)，4.78(s，2H)，4.40(s，1H)，4.12-4.10(m，1H)，3.94-3.92(m，1H)，3.90(s，3H)，3.88-3.86(m，2H)，3.72-3.70(m，3H)，3.23(s，3H)，2.37(s，1H)，1.95(br.，5H)，1.50(d，3H)。
实施例46[5-[2-叔丁基-4-[(3S)-3-甲基吗啉]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基- 苯基]甲醇
Figure BDA0000111892830000621
第一步2-(叔丁基)-7-氯-2，3-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(1H)-酮
于反应瓶中依次加入2-氨基-6-氯-吡啶-甲酰胺1a(500mg，2.90mmol)、三甲基乙醛(754mg，8.80mmol)、氯化铜(1.20g，8.80mmol)和5mL乙醇，75℃反应12小时，反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(5mL×2)，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(叔丁基)-7-氯-2，3-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(1H)-酮68a(96mg，白色固体)，产率：13.9％。
第二步2-(叔丁基)-7-氯-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
将2-(叔丁基)-7-氯-2，3-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(1H)-酮68a(110mg，0.46mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(210mg，0.92mmol)，反应1小时，加入10mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(叔丁基)-7-氯-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮68b(80mg，灰色固体)，产率：73.4％。MS m/z(ESI)：238.2[M+1]
第三步(S)-4-(2-叔丁基)-7-氯-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉
于反应瓶中依次加入2-(叔丁基)-7-氯-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮68b(80mg，0.33mmol)和2mL三氯氧磷，回流反应30分钟，反应液减压浓缩，真空干燥，加入5mL二氯甲烷和(S)-3-甲基吗啉(100mg，1.00mmol)，搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(S)-4-(2-叔丁基)-7-氯-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉68c(70mg，黄色油状物)，产率：66.6％。
第四步[5-[2-叔丁基-4-[(3S)-3-甲基吗啉]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇
于反应瓶中依次加入(S)-4-(2-叔丁基)-7-氯-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉68c(60mg，0.19mmol)、[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]甲醇1e(59mg，0.22mmol)、四三苯基磷钯(6mg，10％)、碳酸钾(78mg，0.56mmol)和1.25mL 1，4-二氧六环和水(V/V＝4∶1)混合溶剂，80℃反应12小时，反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[5-[2-叔丁基-4-[(3S)-3-甲基吗啉]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇68(51mg，浅黄色固体)，产率：64.5％。MS m/z(ESI)：423.2[M+1]1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.27-8.25(m，1H)，8.23-8.22(m，1H)，8.18-8.16(m，1H)，7.77-7.75(m，1H)，7.03-7.01(m，1H)，4.80(s，2H)，4.47-4.45(m，1H)4.06-4.98(m，2H)，3.96(s，3H)，3.84-3.69(m，4H)，1.66-1.64(m，3H)，1.49(s，9H)
实施例47环丙基-{4-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡 啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]氧基-1-哌啶基}甲酮
Figure BDA0000111892830000631
将环丙基-(4-羟基-1-哌啶基)甲酮(95mg，0.56mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，冰浴下加入氢化钠(41mg，112mmol)，搅拌30分钟，加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(150mg，0.37mmol)，室温反应12小时。将反应液倒入20mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用HPLC制备色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物环丙基-{4-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]氧基-1-哌啶基}甲酮47(5mg，黄色固体)，产率：2.5％。MS m/z(ESI)：434.2[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.35-8.33(m，2H)，8.12(d，1H)，7.83(d，1H)，7.13(d，1H)，4.70(s，2H)，3.88(s，3H)，3.73-3.56(m，10H)，3.00-2.94(m，3H)，2.12-2.00(m，4H)，1.54-1.52(m，1H)，1.42-1.39(m，3H)，1.24-1.23(m，4H)。
实施例48{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-四氢吡喃-4-基硫基-吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇
于封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(130mg，0.32mmol)、四氢吡喃-4-硫醇(56mg，0.39mmol)、N，N-二异丙基乙胺(126mg，0.92mmol)、碳酸钾(100mg，0.72mmol)和5mL N，N-二甲基乙酰胺，110℃反应12小时。向反应混合物中加入20mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-四氢吡喃-4-基硫基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇48(20mg，黄色固体)，产率：12.8％。MS m/z(ESI)：483.2[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.22(s，1H)，8.18(d，1H)，7.99(d，1H)，7.46(d，1H)，6.78(d，1H)，4.80(s，2H)，4.43(s，1H)，4.02-4.00(m，1H)，3.95(s，3H)，3.85-3.83(m，2H)，3.75-3.73(m，3H)，3.35(s，4H)，1.71(br.，6H)，1.48(d，2H)。
实施例49{4-[[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2-基]-甲基-氨基]-1-哌啶基}-(3-吡啶基)甲酮
Figure BDA0000111892830000642
于封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(100mg，0.25mmol)、(4-甲基氨基-1-哌啶基)-(3-吡啶基)甲酮(60mg，0.27mmol)、N，N-二异丙基乙胺(64mg，0.49mmol)和5mL N，N-二甲基乙酰胺，90℃反应4小时。将反应液减压浓缩，用HPLC制备色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物{4-[[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-甲基-氨基]-1-哌啶基}-(3-吡啶基)甲酮49(20mg，黄色固体)，产率：13.8％。MS m/z(ESI)：584.2[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.67-8.63(m，3H)，8.29-8.28(m，1H)，8.14-8.13(m，1H)，7.57(d，1H)，7.51-7.48(m，2H)，7.09-7.07(m，1H)，4.55(d，2H)，3.76(s，3H)，3.65-3.63(m，2H)，3.60-3.40(m，5H)，3.39-3.31(m，1H)，3.20(s，3H)，3.08(m，2H)，1.79-1.60(m，6H)，1.22(m，3H)。
实施例50{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(四氢吡喃-4-基-甲基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇
Figure BDA0000111892830000652
第一步2-甲氧基-5-[4-氧代-2-(四氢吡喃-4基-甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基甲酸甲酯
将2-甲氧基-5-[4-氧代-2-(四氢吡喃-4基-甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基甲酸50a(395mg，1mmol，采用公知的方法“专利CN101983199A”制备而得)溶解于5mL甲醇中，加入3mL氯化亚砜，回流反应3小时，减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-甲氧基-5-[4-氧代-2-(四氢吡喃-4基-甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基甲酸甲酯50b(180mg，黄色固体)，产率：44.0％。MS m/z(ESI)：410.1[M+1]。
第二步2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(四氢吡喃-4-基-甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基甲酸甲酯
将2-甲氧基-5-[4-氧代-2-(四氢吡喃-4基-甲基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基甲酸甲酯50b(50mg，0.13mmol)和(3S)-3-甲基吗啉盐酸盐溶解于1.5mL三氯氧磷中，加入N，N-二异丙基乙胺(82mg，0.63mmol)，90℃反应3小时。将反应液减压浓缩，加入10mL水，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(四氢吡喃-4-基-甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基甲酸甲酯50b(18mg，黄色固体)，产率：29.0％。MS m/z(ESI)：493.2[M+1]。
第三步[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(四氢吡喃-4-基-甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
将2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(四氢吡喃-4-基-甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基甲酸甲酯50b(18mg，0.04mmol)和0.5mL乙醇溶解于0.5mL四氢呋喃中，加入硼氢化钠(2mg，0.05mmol)，反应12小时。将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(四氢吡喃-4-基-甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇50(11mg，黄色固体)，产率：64.7％。MS m/z(ESI)：465.1[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.32(s，1H)，7.97-7.92(m，2H)，7.47(s，1H)，7.01(s，1H)，4.61(s，2H)，3.65(s，3H)，3.57-3.40(m，8H)，3.01-3.00(m，1H)，2.75-2.70(m，2H)，2.51-2.48(m，2H)，1.98-1.96(s，1H)，1.69-1.67(m，2H)，1.44-1.42(m，2H)，1.12(s，3H)。
实施例51{5-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d] 嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}甲醇
Figure BDA0000111892830000661
于微波管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(250mg，0.67mmol)、三丁基(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)锡烷8a(300mg，0.80mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(47mg，0.067mmol)、N，N-二异丙基乙胺(233mL，1.34mmol)、碘化亚酮(15mg，0.07mmol)和0.5mL N，N-二甲基甲酰胺，130℃反应20分钟。向反应液中加入25mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物{5-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}甲醇51(28mg，黄色固体)，产率：9.3％。MS m/z(ESI)：449.2[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.27-8.26(m，2H)，8.22-8.20(d，1H)，7.80(d，1H)，7.07-7.05(d，1H)，5.96-5.94(m，1H)，4.86(s，2H)，4.56-4.54(m，1H)，4.48-4.46(m，2H)，4.06-4.04(m，2H)，4.00(s，3H)，3.98-3.96(m，1H)，3.83-3.80(m，3H)，3.78-3.76(m，1H)，2.92-2.90(m，2H)，2.35(s，2H)，1.52(d，2H)。
实施例52{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[甲基-[1-(3-吡啶基甲基)-4- 哌啶基]氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇
Figure BDA0000111892830000671
于封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(100mg，0.25mmol)、N-甲基-1-(3-吡啶基甲基)哌啶-4-胺(100mg，0.49mmol)、0.5mL N，N-二异丙基乙胺和2mL N，N-二甲基乙酰胺，110℃反应12小时。向反应液中加入10mL乙酸乙酯和6mL水，分层，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[甲基-[1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基]氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇52(68mg，黄色固体)，产率：47.9％。MS m/z(ESI)：570.6[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.61-8.51(m，2H)，8.25-8.11(m，2H)，7.97(d，1H)，7.82(d，1H)，7.41(d，1H)，7.33-7.31(m，1H)，6.99(d，1H)，4.61(s，2H)，4.36(br.，1H)，4.03-3.61(m，9H)，3.42-2.90(m，8H)，2.25-1.76(m，4H)，1.48(d，3H)，1.26(s，3H)。
实施例53{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-四氢呋喃-4-基-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-7-基]苯基}甲醇
Figure BDA0000111892830000681
将[5-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇54(25mg，0.05mmol)溶解于20mL甲醇中，加入钯/碳(10mg，10％)，氢气置换三次，搅拌反应3小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物{2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-四氢呋喃-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇53(15mg，浅黄色固体)，产率：60.0％。MS m/z(ESI)：451.2[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.29(d，1H)，8.25(d，1H)，8.18(d，1H)，7.78(d，1H)，7.04(d，1H)，4.80(s，2H)，4.56-4.54(m，1H)，4.17(d，2H)，3.99(d，1H)，3.96(s，3H)，3.82-3.80(m，1H)，3.75(d，3H)，3.58-3.56(m，2H)，3.22(s，1H)，2.14-2.12(m，3H)，2.02-2.00(m，2H)，1.56(d，3H)。
实施例54 4-{[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2-基]-甲基-氨基}哌啶-1-甲酸甲酯
于封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(100mg，0.25mmol)、4-甲基氨基哌啶-1-甲酸甲酯(50mg，0.30mmol)、N，N-二异丙基乙胺(96mg，0.75mmol)和5mL N，N-二甲基乙酰胺，90℃反应4小时，减压浓缩，用HPLC制备色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-{[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-甲基-氨基}哌啶-1-甲酸甲酯54(20mg，黄色固体)，产率：15.3％。MS m/z(ESI)：537.2[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.28(s，1H)，8.13(d，1H)，8.04(d，1H)，7.56(d，1H)，7.08(d，1H)，4.56(d，2H)，4.24-4.05(m，3H)，3.82(s，3H)，3.74-3.72(m，2H)，3.64(s，3H)，3.03(s，3H)，3.02-2.68(m，4H)，2.40-2.31(m，3H)，1.76-1.60(m，4H)，1.36(d，3H)。
实施例55{5-[2-[[1-(2-氟-2-甲基-丙基)-4-哌啶基]-甲基-氨基]-4-[(3S)-3-甲基吗 啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}甲醇
于封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(100mg，0.25mmol)、1-(2-氟-2-甲基-丙基)-N-甲基-哌啶基-4-胺(300mg，1.60mmol)、N，N-二异丙基乙胺(370mg，2.88mmol)和3mL N，N-二甲基乙酰胺，110℃反应12小时。向反应液中加入10mL乙酸乙酯和6mL水，分层，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物{5-[2-[[1-(2-氟-2-甲基-丙基)-4-哌啶基]-甲基-氨基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基}甲醇55(35mg，黄色固体)，产率：7.2％。MS m/z(ESI)：551.3[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.23(s，1H)，8.15(d，1H)，8.02(d，1H)，7.46(d，1H)，7.03(d，1H)，4.82(s，2H)，4.10-3.71(m，6H)，3.21(s，3H)，2.51-1.55(m，12H)，1.53-1.37(m，4H)，1.29(s，9H)。
实施例56{2-甲氧基-5-[2-甲基-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基] 苯基}甲醇
Figure BDA0000111892830000701
第一步2-[7-[3-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙二酸二乙酯
将氢化钠(133mg，3.27mmol)溶解于35mL四氢呋喃中，向溶液中滴加丙二酸二乙酯(525mg，3.27mmol)，搅拌30分钟，然后滴加20mL[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]-甲基-2，2-二甲基丙酸酯56a(700mg，1.49mmol，采用公知的方法“专利US20090318434A1”制备而得)的四氢呋喃溶液，回流12小时。将反应液减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯和50mL水，分层，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2-[7-[3-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙二酸二乙酯56b(860mg，黄色固体)，产率：97.8％。MS m/z(ESI)：609.2[M+1]。
第二步[2-甲氧基-5-[2-甲基-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲基-2，2-二甲基丙酸酯
将2-[7-[3-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙二酸二乙酯56b(860mg，1.41mmol)溶解于15mL二甲基亚砜中，加入氯化锂(60mg，1.41mmol)，150℃反应2小时。向反应混合物中加入30mL乙酸乙酯和30mL水，分层，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物[2-甲氧基-5-[2-甲基-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲基-2，2-二甲基丙酸酯56c(430mg，淡黄色油状物)，产率：65.5％。MS m/z(ESI)：465.2[M+1]。
第三步[2-甲氧基-5-[2-甲基-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
将[2-甲氧基-5-[2-甲基-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲基-2，2-二甲基丙酸酯56c(30mg，0.06mmol)溶解于6mL四氢呋喃和水(V/V＝5∶1)混合溶剂中，加入氢氧化锂(28mg，0.65mmol)，反应4小时，减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物{2-甲氧基-5-[2-甲基-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基}甲醇56(19mg，淡黄色固体)，产率：76.9％。MS m/z(ESI)：381.2[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.29(d，1H)，8.26(s，1H)，8.17(d，1H)，7.77(d，1H)，7.03(d，1H)，4.79(s，2H)，4.56-4.55(m，1H)，4.09-4.06(m，1H)，4.01-3.99(m，1H)，3.96(s，3H)，3.86-3.83(m，1H)，3.76-3.73(m，3H)，2.71(s，3H)，1.52(d，3H)。
实施例57[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[甲基-[1-(2，2，2-三氟乙基)-4- 哌啶基]氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
Figure BDA0000111892830000711
将[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(150mg，0.37mmol)、N-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-胺(110mg，0.56mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.2mL，112mmol)溶解于5mL N，N-二甲基乙酰胺中，90℃反应12小时，反应液减压浓缩，用HPLC制备色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[甲基-[1-(2，2，2-三氟乙基)-4-哌啶基]氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇57(15mg，黄色固体)，产率：7.2％。MS m/z(ESI)：561.6[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6：δ8.30(s，1H)，8.15(d，1H)，8.07(d，1H)，7.57(d，1H)，7.10(d，1H)，5.23-5.20(m，1H)，4.59-4.57(m，2H)，3.90-3.89(m，2H)，3.87(s，3H)，3.75-3.59(m，4H)，3.30-3.28(m，4H)，3.27-2.21(m，2H)，3.07(s，3H)，3.06-3.03(m，2H)，1.85-1.82(m，2H)，1.63-1.61(m，2H)，1.58-1.37(m，3H)。
实施例58[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[甲基-(1-四氢吡喃-4-基-4-哌 啶基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
Figure BDA0000111892830000721
将N-甲基-1-四氢吡喃-4-基-哌啶-4-胺(60mg，0.30mmol)，[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(100mg，0.25mmol)和N，N-二异丙基乙胺(78mg，0.60mmol)溶解于5mL N，N-二甲基乙酰胺中，90℃反应12小时，反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[甲基-(1-四氢吡喃-4-基-4-哌啶基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇58(15mg，黄色固体)，产率：10.7％。MS m/z(ESI)：563.2[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.30(d，1H)，8.15(d，1H)，8.05(d，1H)，7.58(d，1H)，7.09(d，1H)，4.58(d，1H)，4.48-4.45(m，2H)，3.95-3.89(m，4H)，3.87-3.81(m，3H)，3.82-3.74(m，1H)，3.72-3.54(m，4H)，3.31-3.27(m，2H)，3.17(d，1H)，3.07(s，3H)，2.54-2.52(m，4H)，1.96-1.56(m，6H)，1.38(d，3H)，1.30-1.27(m，1H)。
实施例59[2-甲氧基-5-[2-(甲基(四氢吡喃-4-基)氨基)-4-(8-氧杂-3-氮杂二环 [3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
第一步3-(2，7-二氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷
将2，4，7-三氯吡啶并[2，3-d]嘧啶1c(235mg，1mmol)、8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷(150mg，1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(258mg，2mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，反应12小时，减压浓缩，加入25mL水和25mL乙酸乙酯，分层，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品3-(2，7-二氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷59a(320mg，浅黄色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。MS m/z(ESI)：312.1[M+1]。
第二步[5-[2-氯-4-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇
将粗品3-(2，7-二氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷59a(311mg，1mmol)、[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]甲醇1e(396mg，1.50mmol)、双(三苯基膦)合二氯化钯(115mg，0.10mmol)和碳酸钠(212mg，2mmol)溶解于10mL 1，4-二氧六环和水(V/V＝2∶1)混合溶剂中，90℃反应4小时，减压浓缩，加入20mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用HPLC制备色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[5-[2-氯-4-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇59b(300mg，黄色固体)，产率：72.7％。MS m/z(ESI)：413.4[M+1]。
第三步[2-甲氧基-5-[2-(甲基(四氢吡喃-4-基)氨基)-4-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
将[5-[2-氯-4-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇59b(300mg，0.73mmol)、N-甲基四氢吡喃-4-胺(167mg，1.45mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.4mL，2.20mmol)溶解于5mL N，N-二甲基乙酰胺中，90℃反应12小时，反应液减压浓缩，用HPLC制备色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[2-甲氧基-5-[2-(甲基(四氢吡喃-4-基)氨基)-4-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇59(10mg，黄色固体)，产率：5.5％。MS m/z(ESI)：492.6[M+1]。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.29(s，1H)，8.18(d，1H)，8.07(d，1H)，7.57(d，1H)，7.11(d，1H)，5.22-5.19(m，1H)，4.59-4.57(m，2H)，4.42(s，2H)，4.13-4.10(m，2H)，3.99-3.98(m，2H)，3.93(s，1H)，3.87(s，3H)，3.53-3.46(m，4H)，3.07(s，3H)，1.89-1.75(m，6H)，1.61-1.59(m，2H)。
实施例60 6-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基)-2-(甲基(四氢吡喃-4-基)氨基)吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7-基]色满(chroman)-4-醇
Figure BDA0000111892830000731
Figure BDA0000111892830000741
第一步(3S)-4-(2，7-二氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-吗啉
将2，4，7-三氯吡啶并[2，3-d]嘧啶1c(1.50g，6.41mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，0℃加入N，N-二异丙基乙胺(827mg，6.41mmol)和(3S)-3-甲基吗啉(647mg，6.41mmol)，室温反应1小时，加入20mL水和40mL乙酸乙酯，分层，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物(3S)-4-(2，7-二氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-吗啉60a(1.80g，黄色固体)，产率：94.2％。MS m/z(ESI)：299.0[M+1]。
第二步7-氯-N-甲基-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-N-四氢吡喃-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2胺
将(3S)-4-(2，7-二氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-吗啉60a(329mg，1.10mmol)溶解于2mL N，N-二甲基乙酰胺中，加入N，N-二异丙基乙胺(142mg，110mmol)和N-甲基四氢吡喃-4-胺(126mg，110mmol)，90℃反应12小时，加入5mL水和20mL乙酸乙酯，分层，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物7-氯-N-甲基-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-N-四氢吡喃-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-胺60b(70mg，黄色固体)，产率：16.8％。MS m/z(ESI)：378.1[M+1]。
第三步6-[4-[(3S-3-甲基吗啉-4-基)-2-(甲基(四氢吡喃-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]色满-4-酮
将6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)色满-4-酮60c(101mg，0.37mmol，采用公知的方法“专利WO2007084786”制备而得)和7-氯-N-甲基-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-N-四氢吡喃-4-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-胺60b(70mg，0.18mmol)溶解于2mL 1，4-二氧六环和水(V/V＝4∶1)混合溶剂中，加入四(三苯基膦)钯(20.70mg，0.018mmol)和碳酸钾(46mg，0.32mmol)，搅拌10分钟，于100℃微波反应20分钟，过滤，滤液中加入2mL水和10mL乙酸乙酯，分层，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6-[4-[(3S-3-甲基吗啉-4-基)-2-(甲基(四氢吡喃-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]色满-4-酮60d(80mg，黄色固体)，产率：88.5％。MS m/z(ESI)：490.2[M+1]。
第四步6-[4-[(3S-3-甲基吗啉-4-基)-2-(甲基(四氢吡喃-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]色满-4-醇
将6-[4-[(3S-3-甲基吗啉-4-基)-2-(甲基(四氢吡喃-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]色满-4-酮60d(75mg，0.19mmol)溶解于2mL甲醇中，加入硼氢化钠(21.30mg，0.56mmol)，反应2小时，加入2mL水和5mL乙酸乙酯，分层，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用HPLC制备色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6-[4-[(3S-3-甲基吗啉-4-基)-2-(甲基(四氢吡喃-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]色满-4-醇60(36mg，浅黄色固体)，产率：39.0％。MS m/z(ESI)：492.2[M+1]。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.31(s，1H)，7.95(d，2H)，7.36(d，1H)，6.92(d，1H)，4.91(s，1H)，4.36-4.31(m，4H)，4.08-3.67(m，11H)，3.15(s，2H)，2.11(m，2H)，1.94-1.90(m，2H)，1.69(m，2H)，1.46(d，3H)。
实施例61(2-甲氧基-5-(2-(甲基(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-4-((3S)-3-甲基 吗啉)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
Figure BDA0000111892830000751
第一步1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-酮
于封管中依次加入2-氯嘧啶69a(100mg，0.87mmol)、哌啶-4-酮69b(140mg，1.05mmol)、三乙胺(435mg，4.35mmol)和5mL 1，4-二氧六环，90℃反应12小时，反应液过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-酮69c(160mg，黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。MS m/z(ESI)：178.2[M+1]。
第二步N-甲基-1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-胺
将粗品1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-酮69c(400mg，2.26mmol)和甲胺盐酸盐(305mg，4.52mmol)溶解于20mL 1，2-二氯乙烷中，搅拌反应1小时，加入三醋酸硼氢化钠(1.40g，6.78mmol)，反应12小时，加入30mL二氯甲烷，分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(30mL×3)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品N-甲基-1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-胺69d(210mg，白色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。MS m/z(ESI)：193.2[M+1]。
第三步(2-甲氧基-5-(2-(甲基(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-4-((3S)-3-甲基吗啉)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
于封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(100mg，0.25mmol)、粗品N-甲基-1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-胺69d(87mg，0.30mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.3mL，0.75mmol)和4mL N，N-二甲基乙酰胺，90℃反应12小时，加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(2-甲氧基-5-(2-(甲基(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氨基)-4-((3S)-3-甲基吗啉)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇69(21mg，黄色固体)，产率：19.1％。MS m/z(ESI)：557.5[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.37(d，2H)，8.36(s，1H)，8.24(s，1H)，8.08(d，1H)，7.71(s，1H)，7.12(d，1H)，6.62(t，1H)，5.31(s，1H)，4.84(d，2H)，4.56(s，2H)，3.90(d，1H)，3.86(s，3H)，3.58-3.75(m，4H)，3.06(s，4H)，1.92-2.08(m，2H)，1.75(s，3H)，1.41(d，3H)，0.84(t，2H)。
实施例62[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基] 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
Figure BDA0000111892830000761
将[5-(2-氯-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇1f(100mg，0.26mmol)、N-甲基四氢吡喃-4-胺(29mg，0.26mmol)和N，N-二异丙基乙胺(66mg，0.51mmol)溶解于5mL N，N-二甲基乙酰胺中，90℃反应12小时，反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇62(10mg，黄色固体)，产率：8.3％。MS m/z(ESI)：563.2[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.29(s，1H)，8.19(d，1H)，8.06(d，1H)，7.58(d，1H)，7.09(d，1H)，4.57(s，2H)，4.01-3.82(m，2H)，3.86(s，3H)，3.78-3.50(m，4H)，3.49-3.40(m，2H)，3.39-3.18(m，6H)，3.07(s，3H)，1.85-1.78(m，3H)。
实施例63[2-(二氟甲氧基)-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(甲基(四氢吡喃-4-基) 氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
第一步[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)苯基]甲醇
将(3S)-4-(2，7-二氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-吗啉60a(380mg，1.67mmol)，[2-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]甲醇(500mg，1.67mmol，采用公知的方法“专利WO2007084786”制备而得)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(61mg，0.083mmol)和碳酸钠(530mg，5mmol)溶解于6mL 1，4-二氧六环和水(V/V＝5∶1)混合溶剂中，90℃反应12小时，反应液减压浓缩，加入10mL乙酸乙酯和10mL水，分层，水相用乙酸乙酯萃取(5mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)苯基]甲醇63a(80mg，浅褐色固体)，产率：11.0％。MS m/z(ESI)：437.1[M+1]。
第二步[2-(二氟甲氧基)-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(甲基(四氢吡喃-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
于封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-(二氟甲氧基)苯基]甲醇63a(80mg，0.18mmol)、N-甲基吗啉-4-胺(100mg，0.87mmol)、N，N-二异丙基乙胺(70mg，0.54mmol)和3mL N，N-二甲基乙酰胺，于110℃反应12小时，加入9mL水和15mL乙酸乙酯，分层，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[2-(二氟甲氧基)-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(甲基(四氢吡喃-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇63(7mg，浅褐色固体)，产率：7.4％。MS m/z(ESI)：516.2[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.85(d，1H)，7.75-7.65(br.，1H)，7.38(t，1H)，7.25(d，1H)，6.62-6.52(m，1H)，5.75-5.65(m，1H)，5.34(s，2H)，4.40-4.25(m，1H)，4.15-3.98(m，2H)，3.91-3.50(m，8H)，3.30-3.10(m，1H)，2.21(s，3H)，2.13-1.90(m，2H)，1.56-1.46(m，2H)，1.29(s，3H)。
实施例64[2-氟-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(甲基(四氢吡喃-4-基)氨基)吡啶 并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
Figure BDA0000111892830000781
第一步[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苯基]甲醇
将[4-氟-3-(羟甲基)苯基]硼酸(293mg，1.72mmol，采用公知的方法“专利WO2004000814”制备而得)、(3S)-4-(2，7-二氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-吗啉60a(430mg，1.44mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(104mg，0.144mmol)和碳酸钠(305mg，2.88mmol)溶解于10mL 1，4-二氧六环和水(V/V＝5∶1)混合溶剂中，于90℃反应12小时，反应液减压浓缩，加入20mL乙酸乙酯和10mL水，分层，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苯基]甲醇64a(110mg，黄色固体)，产率：19.6％。MS m/z(ESI)：390.1[M+1]。
第二步[2-氟-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(甲基(四氢吡喃-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
将[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-氟-苯基]甲醇64a(100mg，0.26mmol)、N-甲基吗啉-4-胺(44.40mg，0.39mmol)和N，N-二异丙基乙胺(100mg，0.77mmol)溶解于5mL N，N-二甲基乙酰胺中，于90℃反应12小时，反应液减压浓缩，用HPLC制备色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[2-氟-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(甲基(四氢吡喃-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇64(4mg，黄色固体)，产率：3.3％。MS m/z(ESI)：468.2[M+1]。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.41(s，1H)，8.09(d，1H)，7.67-7.44(m，2H)，7.17(d，1H)，5.41-5.39(m，1H)，4.89(s，2H)，4.17-3.70(m，8H)，3.53(s，3H)，3.28-3.21(m，4H)，2.01-1.98(m，2H)，1.56-1.52(m，2H)，1.35-1.30(m，3H)。
实施例65[4-[[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2-基]-甲基-氨基]-1-哌啶基]-(2-吡啶基)甲酮
Figure BDA0000111892830000791
将(4-甲基氨基-1-哌啶基)-(2-吡啶基)甲酮(60mg，0.27mmol)、[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(100mg，0.25mmol)和N，N-二异丙基乙胺(64mg，0.49mmol)溶解于3mL N，N-二甲基乙酰胺中，90℃反应12小时，反应液减压浓缩，用HPLC制备色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[4-[[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-甲基-氨基]-1-哌啶基]-(2-吡啶基)甲酮65(30mg，黄色固体)，产率：20.6％。MS m/z(ESI)：468.2[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.68(s，1H)，8.22(s，1H)，8.11-7.93(m，3H)，7.66-7.60(m，2H)，7.52-7.47(m，1H)，6.91(d，1H)，4.85-4.75(m，2H)，4.08-4.05(m，1H)，3.88(s，3H)，3.84-3.65(m，5H)，3.48-3.25(m，2H)，3.20-2.75(m，3H)，2.67-2.65(m，1H)，2.10-1.76(m，7H)，1.63-1.61(m，3H)。
实施例66[4-[[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并 [2，3-d]嘧啶-2-基]-甲基-氨基]-1-哌啶基]-苯基甲酮
Figure BDA0000111892830000792
将(4-甲基氨基-1-哌啶基)-苯基甲酮(60mg，0.28mmol)、[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇3a(100mg，0.25mmol)和N，N-二异丙基乙胺(64mg，0.49mmol)溶解于3mL N，N-二甲基乙酰胺中，90℃反应12小时，反应液减压浓缩，用HPLC制备色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[4-[[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-甲基-氨基]-1-哌啶基]-苯基甲酮66(40mg，黄色固体)，产率：27.5％。MS m/z(ESI)：468.2[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.29(s，1H)，8.15(d，1H)，8.05(d，1H)，7.57-7.55(d，1H)，7.49-7.32(m，4H)，7.09-7.07(m，1H)，4.56(s，2H)，4.47-4.43(m，1H)，3.86(s，3H)，3.76-3.59(m，5H)，3.08(s，3H)，1.77-1.56(m，4H)，1.66-1.62(m，6H)，1.37-1.35(m，2H)，1.25-1.20(m，2H)。
实施例67[5-[2-异丙基-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲 氧基-苯基]甲醇
Figure BDA0000111892830000802
第一步5-(2-异丙基-4-氧代-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基甲酸甲酯
将5-(2-异丙基-4-氧代-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基甲酸67a(200mg，0.60mmol，采用公知的方法“文献Journal of Medicinal chemistry，2009(25)：7946-7949”制备而得)和1mL二氯亚砜溶解于5mL甲醇中，回流反应12小时，减压浓缩，加入5mL水和5mL二氯甲烷，分层，水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品5-(2-异丙基-4-氧代-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基甲酸甲酯67b(120mg，黄色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。MS m/z(ESI)：354.2[M+1]。
第二步5-[2-异丙基-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基甲酸甲酯
于反应瓶中依次加入5-(2-异丙基-4-氧代-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基甲酸甲酯67b(120mg，0.34mmol)和2mL三氯氧磷，回流反应6小时，减压浓缩，加入5mL N，N-二甲基乙酰胺、(3S)-3-甲基吗啉(100mg，1mmol)和1mL N，N-二异丙基乙胺，120℃反应12小时，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品5-[2-异丙基-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基甲酸甲酯67c(40mg，黄色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。MS m/z(ESI)：437.2[M+1]。
第三步[5-[2-异丙基-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇
将粗品5-[2-异丙基-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基甲酸甲酯67c(40mg，0.09mmol)溶解于2mL四氢呋喃中，于0℃加入氢化铝锂(5mg，0.11mmol)，反应12小时，减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[5-[2-异丙基-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇67(7mg，黄色固体)，产率：18.9％。MS m/z(ESI)：408.2[M+1]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.30-8.25(m，2H)，8.17(d，1H)，7.78(d，1H)，7.03(d，1H)，4.79(s，2H)，4.52-4.50(m，1H)，4.10-4.02(m，1H)，3.96(s，3H)，3.78-3.73(m，2H)，3.44-3.38(m，2H)，2.91-2.89(m，2H)，1.69(s，6H)，1.53-1.51(m，3H)。
测试例：
生物学评价
测试例1本发明化合物对mTOR激酶的活性抑制的测定
体外mTOR激酶活性的抑制通过以下的方法进行测试。
本实验用K-LISATM mTOR(重组体)活性试剂盒(Activity Kit)，货号：CBA104，购于MERCK。
以下所述的体外细胞实验可测定受试化合物对mTOR激酶的抑制活性，测试化合物根据实验所需浓度溶解于二甲基亚砜中，将底物包被在微孔板上。配制1x缓冲液，用1x缓冲液稀释ATP和DTT得到200μM ATP和2000μM DTT溶液，将适量mTOR酶与1x缓冲液混合，终浓度2ng/μL。向每个微孔板中分别加入50μLATP和DTT溶液，1μL测试化合物DMSO溶液(对照和空白中只加1μl纯DMSO)及50μL上述酶溶液(对照中只加50μL 1x缓冲液)。各管充分混匀后，于30℃孵育45分钟后，用洗液洗板，控干，重复3次，加入一抗，孵育1小时。用洗液洗板，控干，重复3次，加入二抗，孵育1小时。用洗液洗板，控干，重复3次，加入TMB，显色5～15分钟。加入终止液终止反应。在novostar酶标仪上，以450nm波长测吸光值。化合物的IC50值可通过不同浓度下受试化合物对于mTOR活性的抑制数值计算得出。
本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表1。
表1本发明化合物对mTOR激酶的活性抑制的IC50
  实施例编号   IC50(mTOR/Bio)(nM)
  3   32
  4   26
  10   13
  23   35
  31   1.9
  32   46
  33   36.6
  33   36.6
  34   60.8
  35   28.5
  37   50
  38   21
  39   23
  40   4.7
  41   9.8
  42   4.5
  43   5.4
  44   0.7
  45   5.6
  46   3
  47   33.6
  48   16.7
  49   0.4
  52   2.2
  53   32
  54   3.9
  55   66
  57   1.6
  58   9.8
  59   9
  61   14
  65   11
  66   24
结论：本发明实施例化合物对mTOR激酶增殖均有明显地抑制作用。
测试例2本发明化合物对mTOR/PI3k高表达细胞MCF-7的增殖抑制测定
下面的体外试验是用来测定本发明化合物对高表达mTOR/PI3k的细胞株-MCF-7的增殖抑制活性。
以下所述的体外细胞试验可测定受试化合物对高表达mTOR/PI3k的肿瘤细胞的增殖抑制活性，其活性可用IC50值来表示。此类试验的一般方案如下：首先将MCF-7细胞(购于Institute of biochemistry and cell biology)以适宜细胞浓度4000个细胞/mL介质接种在96孔培养板上，然后将细胞在二氧化碳恒温箱内37℃进行培养，让它们生长至过夜，更换培养基为加有一系列浓度递度(10000、1000、100、10、1、0.1nm)受试化合物溶液的培养基，将培养板重新放回培养箱，连续培养72个小时。72小时后，可用CCK8(细胞计算试剂盒8(Cell Counting Kit-8)，货号：CK04，购于Dojindo)方法进行测试化合物对于抑制细胞增殖活性。IC50值可通过一系列不同浓度下，受试化合物对于细胞的抑制数值进行计算。
本发明化合物活性
本发明化合物生物活性由上述分析所得，计算所得的IC50值如下表2：
表2本发明化合物对MCF-7细胞的增殖抑制的IC50
  实施例编号   IC50(MCF-7)(μM)
  3   2.8
  4   2.1
  8   167.8
  10   45.6
  14   364
  18   419.8
  22   737
  23   537
  31   6.67
  32   101.8
  34   219.3
  38   732
  38   594
  39   780
  40   646
  41   222
  42   89
  43   663
  44   298
  45   308
  46   14
  57   38
  58   582
  59   586
  61   79
  64   114
  65   35
  66   89
  67   548
结论：本发明化合物均对MCF-7细胞具有明显的增殖抑制活性。
测试例3 本发明化合物对mTOR/PI3k高表达细胞PC-3的增殖抑制测定
下面的体外试验是用来测定本发明化合物对高表达mTOR/PI3k的细胞株-PC-3的增殖抑制活性。
以下所述的体外细胞实验可测定受试化合物对肿瘤细胞的增殖抑制活性，化合物的抑制活性可用IC50值来表示。实验方案简述如下：首先将以DMEM-F12附加10％FBS(购于Gibco)作为完全培养基的PC-3细胞(购于Institute of biochemistryand cell biology)，以适宜的细胞浓度2000个/mL介质接种在96孔培养板上，然后在37℃，5％ CO2条件下，于恒温培养箱内培养过夜。待细胞贴壁后，将培养基更换为含有受试化合物梯度浓度(10000、1000、100、10、1、0.1nm)溶液的新鲜培养基。此后，将细胞培养板在前述条件下连续培养72个小时。72小时后，采用CCK8方法测定化合物对于细胞增殖的抑制活性。化合物的IC50值可通过不同浓度下受试化合物对于细胞增殖的抑制数值计算得出。
本发明化合物活性
本发明化合物生物活性由上述分析所得，计算所得的IC50值如下表3：
表3本发明化合物对PC-3细胞的增殖抑制的IC50
  实施例编号   IC50(PC-3)(μM)
  3   616
  4   889
  10   376.4
  22   443
  23   502
  25   806
  31   26
  32   108.2
  34   428.3
  36   783.6
  40   765
  41   455
  42   322
  43   566
  44   364
  45   383
  46   40
  57   95
  58   663
  59   578
  61   243
  64   396
  65   134
  66   211
结论：本发明化合物均对PC-3细胞具有明显的增殖抑制活性。

Claims (13)

1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用盐，
其中：
X1、X2或X3其中的一个或两个为N原子，其他为CH；
R1和R2与相连接的N原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个选自N、O或S(O)m的杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氧代基、烯基、炔基、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
R3选自芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、羟烷基、卤素、氧代基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
R4选自氰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、-OR5、-SR5、-NR5R6、-C(O)NR8R9或-NHC(O)R7，其中所述杂环基与通式(I)的嘧啶基相连接的原子为碳原子，所述烷基、烯基、炔基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、氧代基、羟基、烷氧基、氰基、芳基、杂环基、杂芳基、-C(O)OR7或-S(O)mR7或-NR8R9的取代基所取代；
R5选自杂环基，其中所述杂环基内含有一个或多个选自N、O或S(O)m的杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氧代基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
R6选自氢原子、烷基或环烷基，其中所述烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、氧代基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；
R7、R8和R9各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、氧代基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；
m是0、1或2。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其中所述R3为芳基。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用盐：
Figure FDA0000111892820000021
其中：
X1～X3，R3～R4的定义如权利要求1中所述；
R10选自氢原子或烷基。
4.根据权利要求3所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其为通式(III)所示的化合物或其可药用盐：
其中：
R4的定义如权利要求1中所述；
R10选自氢原子或烷基；
R11或R12各自独立地选自氢原子、烷基或烷氧基，其中所述烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自烷基、羟烷基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、氰基或-NR13R14的取代基所取代；且
R13或R14各自独立地选自氢原子、烷基或环烷基。
5.根据权利要求4所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其为通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐：
Figure FDA0000111892820000031
其中：R4、R11或R12的定义如权利要求4中所述。
6.根据权利要求5所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其为通式(IV)i或通式(IV)ii所示的化合物或其可药用盐：
Figure FDA0000111892820000032
其中：R4、R11或R12定义如权利要求4中所述。
7.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自：
Figure FDA0000111892820000033
Figure FDA0000111892820000041
Figure FDA0000111892820000051
8.一种根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐的制备方法，其包括将通式(IA)化合物与R4H在碱性条件下进行反应，得到通式(I)化合物的步骤，
其中，X选自卤素；X1～X3，R1～R4的定义如权利要求1中所述。
9.一种根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐的制备方法，其包括将通式(IA)化合物与R4B(OH)2进行Suzuki偶联反应，得到通式(I)化合物的步骤，
Figure FDA0000111892820000061
其中，X选自卤素；X1～X3，R1～R4的定义如权利要求1中所述。
10.一种根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐的制备方法，其包括将通式(IA)化合物与三丁基(R4)锡烷进行反应，得到通式(I)化合物的步骤，
Figure FDA0000111892820000062
其中，X选自卤素；X1～X3，R1～R4的定义如权利要求1中所述。
11.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
12.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，或根据权利要求11所述的药物组合物在制备抑制mTOR激酶的药物中的用途。
13.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，或根据权利要求11所述的药物组合物在制备治疗癌症或组织增生类疾病的药物中的用途，其中所述的癌症选自黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、恶性淋巴肿瘤、肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤、以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血病。
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