CN103030637A - 咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐，其制备方法以及它们作为癌症治疗剂特别是作为mTOR和或PI3-激酶抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用

技术领域

本发明涉及一种新型咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为癌症治疗剂特别是作为mTOR和/或PI3-激酶抑制剂的用途。

背景技术

在过去的半个世纪中，针对肿瘤治疗的研究取得了多方面的进展。随着对肿瘤基因学和生物学研究的不断深入，多个细胞内肿瘤相关的关键信号通路被发现。肿瘤细胞依赖这些通路实现胞外信号的胞内转导，调节自身持续增殖、浸润转移和抗凋亡等活动，一方面维持其恶性表型特征，另一方面通过调节特定基因及其蛋白产物对治疗产生耐受。磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-AKT-哺乳动物雷帕霉素靶点(mToR)通路作为最主要的信号通路之一，已成为肿瘤药物开发的优选靶标。

PI3K-AKT-mTOR通路作为细胞内关键的信号通路，通过多种受体信号激活后参与细胞周期性生长、蛋白质合成、能量代谢以及存活凋亡等多个过程的精细调节。

磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositide 3-kinase，PI3K)，属于脂激酶家族，依照其结构特征和底物选择性可以将其划分为3类。其中对1类PI3K研究最为深入，该类PI3K为异二聚体蛋白，分别由p110和p85蛋白亚基构成，每个亚基又存在有不同的亚型，如p110α，p110β，p85α，p85β等。其中p85调节亚基通过与受体酪氨酸激酶的相互作用而被磷酸化激活，进而p110催化亚基将磷脂酰肌醇二磷酸(PI2P)转化为磷脂酰肌醇三磷酸(PI3P)，后者则可以进一步激活多个下游信号分子，完成胞外信号的继续传导。

AKT，又被称为蛋白激酶B(protein Kinase B)，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是PI3K主要的下游效应分子。由PI3K生成的磷脂酰肌醇三磷酸可以诱使胞内的AKT和磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(PDK1)定位于细胞膜内侧并与之结合。活化的PDK1通过和mTOR复合物2共同作用，使AKT磷酸化并达到活性最大化。AKT作为整个PI3K-AKT-mTOR信号的中枢性环节，依靠其激酶活性调节多个下游信号，完成对诸如蛋白质合成，细胞增殖等过程的调节，使其成为重要的潜在靶点之一。

PI3K-AKT-mTOR信号的另一关键组成是哺乳动物雷帕霉素靶点蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)，它属于四级(Class IV)PI3K激酶，与1类PI3K的p110亚基有着相似的分子结构。mTOR通过与不同蛋白分子结合以两种不同的复合物形式存在，mTORC1和mTORC2。mTORC1位于AKT下游；而mTORC2则在其他机制作用下激活并参与AKT活性的调节。AKT通过磷酸化TSC蛋白(tuberous sclerosis)而弱化TSC蛋白对mTORC1的抑制作用，使得mTORC1通过GTPase得以活化。激活的mTOR进一步通过核糖体蛋白激酶p70S6K和转录调节蛋白4EBP1等实现对特定基因的转录和翻译，从而最终完成传导过程，实现细胞对胞外信号的响应。

PI3K-AKT-mTOR作为细胞功能的关键调节通路，其异常信号与原癌基因的活化有着密切的联系，对肿瘤的发生、发展过程均有着关键性的影响。作为肿瘤细胞中最常见的异常信号通路，由基因突变造成PI3K调节蛋白PTEN异常、AKT过量表达或过度活化等均能导致持续活化的PI3K信号。这些突变在多种实体肿瘤，如乳腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌、消化道肿瘤等都普遍存在，并且与治疗耐受和不良预后紧密相关。因此可以预期，通过开发小分子化合物实现对PI3K、AKT和mTOR的抑制作为肿瘤治疗药物具有良好的开发前景。

对于PI3K-AKT-mTOR信号通路而言，目前已经有多个单独抑制PI3K，AKT，mTOR活性或PI3K/mTOR双重抑制的化合物处于开发和临床试验阶段。如BEZ235是针对PI3K和mTOR的双靶点小分子抑制剂，现正处在针对乳腺癌的临床I/II实验阶段。而对PI3K/mTOR/Pim-1抑制剂SF1126的研究显示其对弥漫大B细胞淋巴瘤和某些实体瘤均有一定活性，目前也正处于临床I期阶段。目前公开了一系列的mTOR和/或PI3激酶抑制剂的专利申请，其中包括WO2003097641、WO2005054237、WO2010038165及WO2011022439。

为了达到更好的肿瘤治疗效果的目的，更好的满足市场需求，我们希望能开发出新一代的高效低毒的针对PI3K-AKT-mTOR信号通路的抑制剂，特别是多靶点抑制剂。本发明将提供一种新型结构的mTOR/PI3激酶抑制剂，并发现具有此类结构的化合物具有良好的活性，并表现出优异的抗细肿瘤细胞增殖的作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的新型咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐：

其中：

Y是O或S；

A是N或者CR¹⁰；

R¹是氢原子或烷基；

R²和R³各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、芳基、杂芳基、-OR⁷、-S(O)₂R⁷或-NR⁸R⁹，其中所述烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氰基、氨基、羟基、烯基、炔基、羧基或羧酸酯的取代基所取代；

R⁴是杂芳基，其中所述杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷氧基烷基、烯基、炔基、-OR⁷、-NHC(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-NR⁸C(O)OR⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸R⁹的取代基所取代；

R⁵和R⁶各自独立地选自氢原子、烷基、卤素或氰基；

R⁷、R⁸和R⁹各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、烷氧基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；

R¹⁰选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、芳基、杂芳基、-OR⁷、-S(O)₂R⁷或-NR⁸R⁹，其中所述烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氰基、氨基、羟基、烯基、炔基、羧基或羧酸酯的取代基所取代；且

n是0或1。

在本发明一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其是一种通式(II)所示的化合物或其可药用盐：

其中：

A是N或者CR¹⁰；

R²和R³各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、芳基、杂芳基、-OR⁷、-S(O)₂R⁷或-NR⁸R⁹，其中所述烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氰基、氨基、羟基、烯基、炔基、羧基或羧酸酯的取代基所取代；

R⁴是杂芳基，其中所述杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷氧基烷基、烯基、炔基、-OR⁷、-NHC(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-NR⁸C(O)OR⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸R⁹的取代基所取代；

R⁵和R⁶各自独立地是氢原子、烷基、卤素或氰基；

R⁷、R⁸和R⁹各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、烷氧基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；

R¹⁰选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、芳基、杂芳基、-OR⁷、-S(O)₂R⁷或-NR⁸R⁹，其中所述烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氰基、氨基、羟基、烯基、炔基、羧基或羧酸酯的取代基所取代；且

n是0或1。

在本发明另一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其是一种通式(III)所示的化合物或其可药用盐：

其中：

Y是O或S；

R²和R³各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、芳基、杂芳基、-OR⁷、-S(O)₂R⁷或-NR⁸R⁹，其中所述烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氰基、氨基、羟基、烯基、炔基、羧基或羧酸酯的取代基所取代；

R⁴是杂芳基，其中所述杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷氧基烷基、烯基、炔基、-OR⁷、-NHC(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-NR⁸C(O)OR⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸R⁹的取代基所取代；

R⁷、R⁸和R⁹各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、烷氧基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；

R¹⁰选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、芳基、杂芳基、-OR⁷、-S(O)₂R⁷或-NR⁸R⁹，其中所述烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氰基、氨基、羟基、烯基、炔基、羧基或羧酸酯的取代基所取代；且

n是0或1。

在本发明另一优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其是一种通式(IV)所示的化合物或其可药用盐：

其中：

Y是O或S；

R²和R³各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、芳基、杂芳基、-OR⁷、-S(O)₂R⁷或-NR⁸R⁹，其中所述烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氰基、氨基、羟基、烯基、炔基、羧基或羧酸酯的取代基所取代；

R⁴是杂芳基，其中所述杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷氧基烷基、烯基、炔基、-OR⁷、-NHC(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-NR⁸C(O)OR⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸R⁹的取代基所取代；

R⁷、R⁸和R⁹各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、烷氧基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；且

n是0或1。

进一步，在本发明一个优选的实施方案中，一种通式(IV)所示的化合物或其可药用盐，其中R⁴是吡啶基，其中所述吡啶基任选进一步被一个或多个选自烷氧基烷基、烯基、炔基、-OR⁷、-NHC(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-NR⁸C(O)OR⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸R⁹的取代基所取代；

R⁷、R⁸和R⁹各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、烷氧基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代。

在本发明一个优选的实施方案中，一种通式(IV)所示的化合物或其可药用盐，其中R¹⁰是卤代烷基，优选为三氟甲基。

本发明典型的化合物包括，但不限于：

或其可药用盐。

本发明涉及一种通式(IA)所示的化合物或其可药用的盐：

可作为制备通式(I)化合物的中间体，其中：

Y是O或S；X为卤素；A，n，R¹～R³，R⁵，R⁶的定义如通式(I)中所述。

本发明进一步涉及一种制备通式(I)所述的化合物或其可药用盐的方法，该方法包括：

通式(IA)化合物与R⁴取代的硼酸酯或硼酸在碱性条件下，于溶剂中经催化剂催化进行反应，得到通式(I)化合物。其中，Y是O或S；X为卤素；A、n、R¹～R⁶的定义如上对通式(I)的定义中所述。

提供碱性条件的试剂包括有机碱类和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。

催化剂包括但不限于四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、1，1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯/碳、

所用溶剂包括但不限于：二甲基亚砜、1，4-二氧六环、水或N，N-二甲基甲酰胺。

本发明进一步涉及一种药物组合物，其含有治疗有效量的本发明通式(I)所示的化合物或其可药用盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其可药用盐或包含其的药物组合物在制备抑制mTOR和/或PI3-激酶的药物中的用途。

本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其可药用盐或包含其的药物组合物在制备治疗癌症或组织增生类疾病的药物中的用途，其中所述的癌症选自黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、恶性淋巴肿瘤、肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤、以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血病。

本发明还涉及一种治疗蛋白激酶依赖性疾病的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，或包含其的药物组合物。

本发明还涉及一种抑制mTOR和/或PI3-激酶活性的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，或包含其的药物组合物。

换言之，本发明涉及一种治疗癌症或组织增生类疾病的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其中所述的癌症选自黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、恶性淋巴肿瘤、肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤、以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血病。

本发明还涉及作为治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，或包含其的药物组合物。

本发明还涉及作为抑制mTOR和/或PI3-激酶活性的药物的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，或包含其的药物组合物。

本发明还涉及作为治疗癌症或组织增生类疾病的药物的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其中所述的癌症选自黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、恶性淋巴肿瘤、肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤、以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血病。

含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。

也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。

水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种娇味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。

油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和娇味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。

通过加入水可使适用于制备水混悬也的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、娇味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。

本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、娇味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。

药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可在使用的可接受的溶媒和溶剂中有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。

药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如1，3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。

可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。

本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的行被、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。

发明详述

除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-S(O)_mR⁷、-NR⁸R⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-NR⁸S(O)_mR⁹或-S(O)_mNR⁸R⁹

术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至10个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。

术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：

术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：

术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：

所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-NR⁸R⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-NR⁸S(O)_mR⁹、-S(O)_mNR⁸R⁹、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰或-S(O)_mR¹⁰。

术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-S(O)_mR⁷、-NR⁸R⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-NR⁸S(O)_mR⁹或-S(O)_mNR⁸R⁹。

术语“炔基”指至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-S(O)_mR⁷、-NR⁸R⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-NR⁸S(O)_mR⁹或-S(O)_mNR⁸R⁹。

术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选环烷基环包含3至10个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。

术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：

术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：

术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：

所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：

等。杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-S(O)_mR⁷、-NR⁸R⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-NR⁸S(O)_mR⁹或-S(O)_mNR⁸R⁹。

术语“芳基”指6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，其为具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：

芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-S(O)_mR⁷、-NR⁸R⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-NR⁸S(O)_mR⁹或-S(O)_mNR⁸R⁹。

术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：

杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-S(O)_mR⁷、-NR⁸R⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-NR⁸S(O)_mR⁹或-S(O)_mNR⁸R⁹。

术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)R⁷、-C(O)OR⁷、-S(O)_mR⁷、-NR⁸R⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-NR⁸S(O)_mR⁹或-S(O)_mNR⁸R⁹。

术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。

术语“羟基”指-OH基团。

术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。

术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。

术语“氨基”指-NH₂。

术语“氰基”指-CN。

术语“硝基”指-NO₂。

术语“苄基”指-CH₂-苯。

术语“氧代”指＝O。

术语“羧基”指-C(O)OH。

术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基的定义如上所述。

术语“烷氧基烷基”指被烷氧基取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。

“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。

“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。

“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。

R⁷～R⁹的定义如通式(I)化合物中所述，m是0，1或2。

本发明的合成方法

为了完成本发明的合成目的，本发明采用如下合成技术方案：

本发明涉及一种制备通式(I)所述的化合物或其可药用盐的方法，该方法包括：

通式(IA)化合物与R⁴取代的硼酸酯或硼酸在碱性条件下，于溶剂中经催化剂催化进行反应，得到通式(I)化合物。其中，Y是O或S；X为卤素；A、n、R¹～R⁶的定义如上对通式(I)的定义中所述。

提供碱性条件的试剂包括有机碱类和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。

催化剂包括但不限于四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、1，1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯/碳、

所用溶剂包括但不限于：二甲基亚砜、1，4-二氧六环、水或N，N-二甲基甲酰胺。

本发明涉及一种制备通式(II)所述的化合物或其可药用盐的方法，该方法包括：

苯胺类化合物(a)与卤素、硝基取代的喹啉类化合物(b)在酸性条件下溶剂中反应得到卤素、硝基取代的喹啉类化合物(c)，进而卤素、硝基取代的喹啉类化合物(c)在溶剂中还原得到卤素、氨基取代的喹啉类化合物(d)，卤素、氨基取代的喹啉类化合物(d)在碱性条件下溶剂中，与卤素取代的甲酸酯反应得到卤素取代的咪唑并喹啉酮(IIB)，卤素取代的咪唑并喹啉酮(IIB)任选在碱性条件下溶剂中烷基化得到了卤素、烷基取代的咪唑并喹啉酮(IIA)，卤素、烷基取代的咪唑并喹啉酮(IIA)与R⁴取代的硼酸酯或硼酸在碱性条件下，于溶剂中经催化剂催化进行反应，得到通式(II)化合物。其中X为卤素；A、n、R¹～R⁴的定义如通式(I)中所述。

提供酸性条件的试剂包括但不限于甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸。

碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、叔丁醇钾，四丁基溴化铵，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯。

催化剂包括但不限于四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、1，1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯/碳、兰尼镍。

还原剂包括但不限于Fe粉、Zn粉或H₂。

所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、水或N，N-二甲基甲酰胺。

具体实施方式

以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。

化合物的结构是通过核磁共振(¹H NMR)和/或质谱(MS)来确定的。¹HNMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。¹H NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD₃OD)、氘代氯仿(CDCl₃)，六氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)，内标为四甲基硅烷(TMS)。

MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：FinniganLCQ advantage MAX)。

HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18150×4.6mm色谱柱)。

IC₅₀值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)检测反应使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层色谱法分离纯化产品使用的硅胶板采用的规格是0.4mm～0.5mm。

硅胶柱一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。

碱性氧化铝柱一般使用国药层析用FCP200～300目碱性氧化铝为载体。

本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可以于ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)和达瑞化学品等公司处购买。

实施例中无特殊说明，反应均在氮气或氩气氛下进行。

氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。

氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。

加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。

氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。

实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。

实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。

实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，丙酮体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。

纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和丙酮体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺等碱性或醋酸等酸性试剂进行调节。

实施例1

1-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-甲基-脲

第一步

5-溴-2-[[(E)-2-硝基乙烯基]氨基]苯甲酸

将2-氨基-5-溴-苯甲酸1a(17.50g，81mmol)溶解于670mL水和85mL 37％盐酸的混合液中，搅拌反应6小时，真空抽滤得溶液。将硝基甲烷(49.40g，810mmol)慢慢滴加入10g冰和38.4g氢氧化钠的混合液中，0℃搅拌反应35分钟，室温搅拌反应45分钟，滴加至100g冰水和119mL 37％盐酸的混合液中，再与1a的溶液混合，室温搅拌12小时。过滤，得黄色固体，真空干燥得到标题产物粗品5-溴-2-[[(E)-2-硝基乙烯基]氨基]苯甲酸1b(40.0g，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第二步

6-溴-3-硝基-喹啉-4(3H)-酮

将粗品5-溴-2-[[(E)-2-硝基乙烯基]氨基]苯甲酸1b(19.20g，67mmol)和乙酸钾(9.80g，100mmol)加入至200mL乙酸酐中，120℃搅拌反应3.5小时。冷却至室温，置于冰箱12小时，真空抽滤，滤饼依次用乙酸(50mL)、水洗涤(50mL)，50℃真空干燥，得到标题产物粗品6-溴-3-硝基-喹啉-4(3H)-酮1c(6.90g，棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第三步

6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉

将粗品6-溴-3-硝基-喹啉-4(3H)-酮1c(6.90g，26mmol)和1mL N，N-二甲基甲酰胺溶解于22mL氯化亚砜中，85℃搅拌反应4小时。冷却至室温，反应液减压浓缩，得到标题产物粗品6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉1d(7.10g，黑色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第四步

2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙腈

将2-(4-硝基苯基)乙腈1e(20.0g，0.12mol)溶解于100mL二氯甲烷中，加入碘甲烷(52.50g，0.37mol)和四丁基溴化铵(1.99g，6mmol)，冰浴搅拌5分钟，再滴加氢氧化钠溶液至溶液由深红色变为紫色，室温搅拌反应12小时。分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙腈1f(21.70g，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第五步

2-(4-氨基苯基)-2-甲基-丙腈

将粗品2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙腈1f(21.70g，0.11mol)，铁粉(63.90g，110mol)和冰醋酸(20.50g，0.34mol)溶解于200mL无水甲醇中，加热至回流搅拌反应5小时，原料未完全反应，补加冰醋酸(8g，0.13mol)，继续反应2小时。过滤，滤液减压浓缩，加入200mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品2-(4-氨基苯基)-2-甲基-丙腈1g(20.0g，红棕色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

MS m/z(ESI)：161.1[M+1]

第六步

2-[4-[(6-溴-3-硝基喹啉-4-基)胺基]苯基]-2-甲基-丙腈

将粗品2-(4-氨基苯基)-2-甲基-丙腈1g(6.80g，0.076mol)和粗品6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉1d(12.17g，0.076mol)溶解于60mL冰醋酸中，加热至100℃搅拌反应2小时。冷却至室温，减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯，用饱和碳酸钾溶液调节pH值至9～10。萃取分液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用减压柱纯化所得残余物，得到标题产物2-[4-[(6-溴-3-硝基喹啉-4-基)胺基]苯基]-2-甲基-丙腈1h(5.30g，黄色固体)，产率：30.5％。

第七步

2-[4-[(3-氨基-6-溴喹啉-4-基)胺基]苯基]-2-甲基-丙腈

将2-[4-[(6-溴-3-硝基喹啉-4-基)胺基]苯基]-2-甲基-丙腈1h(5.30g，13mmol)溶解于120mL甲醇中，加入乙酸(2.30g，39mmol)，搅拌下加入铁粉(7.20g，0.13mol)，回流反应5小时。反应液减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠溶液(100mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品2-[4-[(3-氨基-6-溴喹啉-4-基)胺基]苯基]-2-甲基-丙腈1i(3.80g，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第八步

2-[4-[(8-溴-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈

将粗品2-[4-[(3-氨基-6-溴喹啉-4-基)胺基]苯基]-2-甲基-丙腈1i(3.80g，9.90mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，再加入三乙胺(2.8mL，19.90mmol)配成混合溶液，将氯甲酸三氯甲酯(3.0g，14.90mmol)溶解于10mL二氯甲烷，冰浴下搅拌5分钟。再将上述混合溶液滴加入，冰浴下搅拌反应1小时。向反应液中滴加50mL水淬灭反应，析出固体，真空抽滤，得到标题产物粗品2-[4-[(8-溴-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1j(3.40g，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第九步

2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈

将粗品2-[4-[(8-溴-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1j(3.40g，8.30mmol)溶解于80mL二氯甲烷中，加入碘甲烷(1.80g，12.50mmol)和四丁基溴化铵(0.13g，0.40mmol)，搅拌下，滴加80mL 0.16M氢氧化钠溶液，搅拌反应12小时。萃取分液，有机相用水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(2.0g，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第十步

1-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基-脲

将5-溴吡啶-2-胺1l(1.0g，5.78mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.8mL，17.34mmol)溶解于20mL二氯甲烷中配成混合溶液，将三光气(635mg，2.14mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，30分钟内，将混合溶液滴加入，搅拌15分钟，再将甲胺(17.3mL，34.68mmol)滴加入，搅拌反应48小时。加入100mL二氯甲烷和30mL水，过滤，萃取分液，有机相依次用饱和氯化钠溶液(30mL×2)、水洗涤(30mL×2)。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基-脲1m(300mg，黄色固体)，产率：23.0％。

第十一步

1-甲基-3-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-2-吡啶]脲

将1-(5-溴-2-吡啶基)-3-甲基-脲1m(300mg，1.30mmol)、双戊酰二硼(497mg，1.96mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(30mg，cat.)和醋酸钾(382mg，3.90mmol)溶解于10mL二氧六环中，加热至90℃搅拌反应3小时。滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-甲基-3-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-2-吡啶]脲1n(200mg，黄色固体)，产率：55.0％。

MS m/z(ESI)：278.2[M+1]

第十二步

1-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-甲基-脲

将1-甲基-3-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-2-吡啶]脲1n(145mg，0.53mmol)、粗品2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(200mg，0.48mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(20mg，cat.)和碳酸钠(151mg，1.43mmol)溶解于12mL二氧六环和水(V/V＝5∶1)混合溶剂中，加热至110℃搅拌反应3小时。滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-甲基-脲1(13mg，白色固体)，产率：5.6％。

MS m/z(ESI)：492.3[M+1]

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.38(s，1H)，8.99(s，1H)，8.08(t，2H)，7.88(d，2H)，7.76(d，2H)，7.73(d，1H)，7.32(d，1H)，7.03(s，1H)，3.61(s，3H)，2.75(d，3H)，1.85(s，6H)

实施例2

N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯

第一步

5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-胺

将5-溴吡啶-2-胺1l(7.99g，46mmol)、双戊酰二硼(17.60g，69mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(1.80g，2.30mmol)和醋酸钾(11.29g，115mmol)溶解于150mL乙二醇二甲醚中，加热至80℃搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯，过滤，滤饼依次用乙酸乙酯(20mL)，乙醚洗涤(20mL)，过滤，真空干燥，得到标题产物粗品5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-胺2a(3.60g，灰色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第二步

2-[4-[8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈

将粗品2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(1.50g，3.56mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-胺2a(941mg，4.30mmol)溶解于25mL二氧六环和水(V/V＝4∶1)混合溶剂中，再加入四三苯基膦钯(150mg，cat.)和碳酸钾(983mg，7.12mmol)，加热至90℃搅拌反应2小时。冷却至室温，加入20mL水，析出固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(5mL×4)，真空干燥，得到标题产物粗品2-[4-[8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(1.30g，灰色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第三步

N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯

将粗品2-[4-[8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(80mg，0.18mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入三乙胺(56mg，0.55mmol)和氯甲酸甲酯(37mg，0.37mmol)，冰浴下，搅拌反应2小时。加入30mL二氯甲烷，依次用饱和碳酸钠溶液(30mL)、饱和氯化铵溶液(20mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用HPLC制备色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯2(7mg，白色固体)，产率：8.0％。

MS m/z(ESI)：493.51[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.31(s，1H)，9.01(s，1H)，8.30(s，1H)，8.10(d，1H)，7.95(d，1H)，7.89(d，2H)，7.85(d，1H)，7.76(d，2H)，7.60(d，1H)，7.07(s，1H)，3.69(s，3H)，3.62(s，3H)，1.83(s，6H)

实施例3

2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧-8-[6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-3-基]-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈

第一步

5-溴-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-胺

将5-溴吡啶-2-胺1l(2.0g，11.60mmol)、四氢吡喃-4-酮(5.22g，52.20mmol)溶解于35mL二氯乙烷中，分批加入乙酰基硼氢化钠(11g，52.20mmol)，搅拌反应12小时。加入20mL水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(30mL×4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5-溴-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-胺3a(2.98g，白色固体)，产率：100.0％。

第二步

N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-胺

将5-溴-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-胺3a(2.98g，11.60mmol)、双戊酰二硼(3.54g，13.92mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(850mg，116mmol)和醋酸钾(4.0g，40.60mmol)溶解于80mL二氧六环中，加热至85℃搅拌反应5小时。过滤，滤饼依次用乙酸乙酯(100mL)，乙醚洗涤(100mL)，真空干燥，得到标题产物粗品N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-胺3b(3.52g，黑色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第三步

2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧-8-[6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-3-基]-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈

将N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-胺3b(60mg，0.24mmol)、粗品2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(50mg，0.12mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(40mg，0.024mmol)和碳酸钾(50mg，0.36mmol)溶解于6mL乙二醇乙二醇二甲醚和水(V/V＝1∶1)混合溶剂中，加热至110℃搅拌反应2小时，再降温至87℃搅拌反应12小时。冷却至室温，加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧-8-[6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-3-基]-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈3(20mg，白色固体)，产率：33.8％。

MS m/z(ESI)：519.2[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.30(s，1H)，8.94(s，1H)，8.04(d，1H)，7.94(d，1H)，7.89(d，2H)，7.84(d，1H)，7.74(d，2H)，7.33(d，1H)，6.95(d，1H)，6.81(d，1H)，3.93(s，1H)，3.87-3.89(m，3H)，3.61(s，3H)，3.37-3.40(m，3H)，1.86(s，6H)，1.42-1.45(m，2H)

实施例4

N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]氨基甲酸(四氢呋喃-3-醇)酯

冰浴下，将三光气(40mg，0.06mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，加入2mL含粗品2-[4-[8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(50mg，0.12mmol)和N，N-二异丙基乙胺(50mg，0.35mmol)的二氯甲烷溶液，搅拌30分钟，再加入2mL含四氢呋喃-3-醇(50mg，0.23mmol)的二氯甲烷溶液，升至室温搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]氨基甲酸(四氢呋喃-3-醇)酯4(10mg，白色固体)，产率：15.8％。

MS m/z(ESI)：549.2[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.30(s，1H)，9.01(s，1H)，8.28(s，1H)，8.12(d，1H)，8.06(s，1H)，7.89(d，1H)，7.80(d，2H)，7.76(d，1H)，7.73(d，2H)，7.08(s，1H)，4.65(s，1H)，3.69(s，3H)，2.67(s，1H)，2.32(s，1H)，2.15-2.25(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，1.83(s，6H)

实施例5

1-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-(吡啶-3-基)脲

冰浴下，将三光气(50mg，0.06mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入2mL含粗品2-[4-[8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(50mg，0.12mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.3mL，0.35mmol)的二氯甲烷溶液，冰浴搅拌20分钟，再加入2mL含吡啶-3-胺(40mg，0.14mmol)的二氯甲烷，升至室温搅拌反应12小时。加入2mL甲醇，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-(吡啶-3-基)脲5(10mg，白色固体)，产率：15.7％。

MS m/z(ESI)：555.2[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.03(s，1H)，8.72(d，1H)，8.26(s，1H)，8.14(t，1H)，8.05(d，1H)，7.98(d，1H)，7.93(d，2H)，7.77(t，2H)，7.70(d，1H)，7.38(t，1H)，7.25(s，2H)，7.10(d，1H)，6.67(s，2H)，3.63(s，3H)，1.87(s，3H)，1.83(s，3H)

实施例6

3-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2基]-1-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)脲

冰浴下，将三光气(30mg，0.06mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，加入2mL含粗品2-[4-[8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(50mg，0.12mmol)和N，N-二异丙基乙胺(45mg，0.35mmol)的二氯甲烷溶液，冰浴搅拌30分钟，再加入2mL含N-甲基四氢吡喃-4-胺6a(30mg，0.25mmol)的二氯甲烷，升至室温搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2基]-1-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)脲6(12mg，白色固体)，产率：18.5％。

MS m/z(ESI)：576.61[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.27(s，1H)，9.00(s，1H)，8.32(s，1H)，8.09(d，1H)，8.06(s，1H)，7.95(d，1H)，7.88(d，2H)，7.82(d，1H)，7.76(d，2H)，7.09(s，1H)，3.85-3.95(m，1H)，3.61(s，3H)，3.35-3.40(m，2H)，3.0-3.10(m，4H)，2.85(s，3H)，1.98-2.02(m，2H)，1.83(s，6H)

实施例7

1-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-(2-羟基乙基)脲

第一步

2-(叔丁基(二甲基)硅)氧基乙胺

将2-氨基乙醇7a(3.0g，49.50mmol)、三乙胺(10.5mL，74.30mmol)和4-二甲氨基吡啶(60mg，cat.)溶解于70mL二氯甲烷中，加入二甲基叔丁基氯硅烷(8.10g，54.20mmol)，搅拌反应12小时。加入50mL二氯甲烷，用饱和氯化铵溶液萃取(30mL×3)，依次用水(20mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品2-(叔丁基(二甲基)硅)氧基乙胺7b(8.50g，棕色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第二步

1-[2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基]-3-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]脲

冰浴下，将三光气(50mg，0.07mmol)溶解于3mL二氯甲烷，加入2mL含粗品2-[4-[8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(50mg，0.12mmol)和N，N-二异丙基乙胺(45mg，0.35mmol)的二氯甲烷溶液，冰浴搅拌30分钟，再加入2mL含2-(叔丁基(二甲基)硅)氧基乙胺7b(60mg，0.35mmol)的二氯甲烷，升至室温搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-[2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基]-3-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]脲7c(30mg，白色固体)，产率：40.0％。

第三步

1-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-(2-羟基乙基)脲

将1-[2-((叔丁基二甲基硅)氧)乙基]-3-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]脲7c(30mg，0.05mmol)溶解于8mL四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(30mg，0.10mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-(2-羟基乙基)脲7(10mg，淡黄色固体)，产率：38.4％。

MS m/z(ESI)：522.2[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.01(s，1H)，8.12(s，1H)，8.10(d，2H)，7.89(d，2H)，7.75(d，2H)，7.72(d，2H)，7.08(s，1H)，3.66(s，3H)，3.62-3.65(m，2H)，3.22(s，2H)，1.84(s，6H)

实施例8

N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-4-甲基-哌嗪-1-甲酰胺

冰浴下，将三光气(34mg，0.12mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入5mL含粗品2-[4-[8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(100mg，0.23mmol)和N，N-二异丙基乙胺(90mg，0.69mmol)的二氯甲烷溶液，冰浴搅拌30分钟，再加入4-甲基哌嗪8a(30mg，0.28mmol)，升至室温搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-4-甲基-哌嗪-1-甲酰胺8(7mg，浅黄色固体)，产率：5.4％。

MS m/z(ESI)：559.62[M-1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.13(s，1H)，7.43-7.31(m，4H)，7.10-7.08(m，3H)，6.90-6.88(m，2H)，6.40(s，1H)，2.93-2.90(m，7H)，2.12-2.08(m，7H)，1.05(s，6H)

实施例9

N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-1-甲基-哌啶-4-甲酰胺

将1-甲基哌啶-4-羧酸9a(250mg，1.75mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入草酰氯(555mg，4.38mmol)，再滴加2滴N，N-二甲基甲酰胺，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，得到白色固体，加入10mL二氯甲烷得到悬浮液，再加入N，N-二异丙基乙胺(338mg，2.62mmol)，搅拌10分钟。将上述悬浮液滴加至5mL含粗品2-[4-[8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(80mg，0.18mmol)的二氯甲烷溶液，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-1-甲基-哌啶-4-甲酰胺9(15mg，淡黄色固体)，产率：17.8％。

MS m/z(ESI)：560.2[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.67(s，1H)，9.02(s，1H)，8.34(s，1H)，8.12(t，2H)，7.96(d，1H)，7.87(d，2H)，7.76(d，2H)，7.65(d，1H)，7.10(s，1H)，3.62(s，3H)，2.70-2.90(m，4H)，2.55-2.69(m，4H)，2.33(s，1H)，1.90-2.00(m，3H)，1.83(s，6H)

实施例10

N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-2-吗啉-乙酰胺

第一步

2-氯-N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]乙酰胺

将粗品2-[4-[8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(400mg，0.92mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，冰浴下，加入2-氯乙酰氯(124mg，110mmol)，搅拌反应1小时，升至室温搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，得到标题产物粗品2-氯-N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]乙酰胺10a(150mg，黑色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

MS m/z(ESI)：511.1[M+1]

第二步

N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-2-吗啉-乙酰胺

将粗品2-氯-N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]乙酰胺10a(150mg，0.29mmol)、吗啉(0.35mL，0.88mmol)和碳酸钾(300mg，1.47mmol)溶解于15mL乙腈中，加热至60℃搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-2-吗啉-乙酰胺10(20mg，微黄色固体)，产率：12.2％。

MS m/z(ESI)：562.2[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.05(s，1H)，9.02(s，1H)，8.13(s，1H)，8.11(d，2H)，7.89(d，2H)，7.76(d，2H)，7.72(d，2H)，7.08(s，1H)，3.62-3.65(m，4H)，3.22(s，2H)，2.67(s，2H)，2.33(s，3H)，1.98-2.01(m，2H)，1.84(s，6H)

实施例11

N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-2，2，2-三氟-乙酰胺

将粗品2-[4-[8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(50mg，0.11mmol)溶解于3mL二氯甲烷中，加入三乙胺(167mg，0.17mmol)和(2，2，2-三氟乙酰基)2，2，2-三氟乙酸乙酯11a(29mg，0.147mmol)，搅拌反应1小时。加入50mL水，萃取分液，水相用二氯甲烷萃取(5mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-2，2，2-三氟-乙酰胺11(10mg，白色固体)，产率：17.2％。

MS m/z(ESI)：531.1[M+1]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.04(s，1H)，8.49(s，1H)，8.13-7.97(m，1H)，7.89-7.87(m，4H)，7.77-7.74(m，3H)，7.13(s，1H)，4.10(s，3H)，1.83(s，6H)

实施例12

2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧-8-(6-((四氢呋喃-3-基)氧)吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈

第一步

甲基磺酸(5-溴吡啶-2-基)酯

冰浴下，将5-溴吡啶-2-醇12a(1.50g，2.80mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.56g，5.60mmol)，滴加甲磺酰氯(0.49g，4.30mmol)，升至室温搅拌1小时。反应液中加入20mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品甲基磺酸(5-溴吡啶-2-基)酯12b(1.53g，油状液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第二步

5-溴-2-((四氢呋喃-3-基)氧)吡啶

将粗品甲基磺酸(5-溴吡啶-2-基)酯12b(1.53g，6mmol)溶解于20mL乙腈中，加入碳酸钾(1.66g，12mmol)和四氢呋喃-3-醇(0.53g，6mmol)，加热至75℃搅拌12小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5-溴-2-((四氢呋喃-3-基)氧)吡啶12c(1.05g，黄色固体)，产率：71.0％。

第三步

2-((四氢呋喃-3-基)氧)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶

将5-溴-2-((四氢呋喃-3-基)氧)吡啶12c(600mg，2.46mmol)、双戊酰二硼(750mg，2.95mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(183mg，0.25mmol)和醋酸钾(482mg，4.92mmol)溶解于10mL二氧六环中，加热至115℃搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯和50mL正己烷，过滤，滤饼依次用乙酸乙酯(20mL)，正己烷洗涤(20mL)，过滤，真空干燥，得到标题产物粗品2-((四氢呋喃-3-基)氧)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶12d(1.0g，黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第四步

2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧-8-(6-((四氢呋喃-3-基)氧)吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈

将粗品2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(500mg，2.30mmol)、2-((四氢呋喃-3-基)氧)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶12d(1.0g，3.40mmol)溶解于10mL二氧六环和水(V/V＝5∶1)混合溶剂中，再加入四三苯基膦钯(258mg，cat.)和碳酸钠(500mg，4.60mmol)，加热至90℃搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入20mL二氯甲烷，依次用水(20mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧-8-(6-((四氢呋喃-3-基)氧)吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈12(100mg，白色固体)，产率：11.5％。

MS m/z(ESI)：506.2[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.00(s，1H)，8.12-8.08(m，2H)，7.90-7.88(m，3H)，7.76-7.68(m，3H)，7.03(s，1H)，6.83(d，1H)，3.94-3.77(m，5H)，3.62(s，3H)，2.27-2.22(m，1H)，1.86(s，6H)

实施例13

N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺

第一步

四氢-2H-吡喃-4-甲酰氯

冰浴下，将四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯13a(300mg，2.08mmol)溶解于10mL乙醇中，加入一水合氢氧化锂(180mg，4.17mmol)，自然升至室温搅拌反应12小时。用10％盐酸调节pH值至2，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物溶解于10mL四氢呋喃，加入草酰氯(800mg，6.25mmol)和2滴N，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，得到四氢-2H-吡喃-4-甲酰氯13b，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第二步

N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺

将粗品2-[4-[8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(80mg，0.18mmol)溶解于3mL二氯甲烷，加入N，N-二异丙基乙胺(800mg，6.25mmol)，冰浴降至0℃，滴加四氢-2H-吡喃-4-甲酰氯13b，升至室温搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺13(10mg，白色固体)，产率：10.0％。

MS m/z(ESI)：547.57[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.07(s，1H)，8.49(s，1H)，8.175(d，1H)，8.035(d，1H)，7.94(d，1H)，7.89(d，2H)，7.78(d，2H)，7.49(d，1H)，7.18(s，1H)，3.84(d，4H)，3.64(s，3H)，3.22(t，4H)，2.82-2.91(m，1H)，1.79(s，6H).

实施例14

N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]吡啶-4-甲酰胺

第一步

N-(5-溴吡啶-2-基)吡啶-4-甲酰胺

将吡啶-4-羧酸(1.60g，13mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，滴加草酰氯(3.30g，26mmol)，搅拌12小时。反应液减压浓缩，加入20mL二氯甲烷，再加入5-溴吡啶-2-胺1l(2.25g，13mmol)和N，N-二异丙基乙胺(4.98g，39mmol)，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，加入30mL乙酸乙酯和10mL水，萃取分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-(5-溴吡啶-2-基)吡啶-4-甲酰胺14a(3.0g，白色固体)，产率：83.0％。

MS m/z(ESI)：280.0[M+1]

第二步

N-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-基]吡啶-4-甲酰胺

将N-(5-溴吡啶-2-基)吡啶-4-甲酰胺14a(1.02g，3.67mmol)、双戊酰二硼(1.40g，5.50mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(268mg，0.37mmol)和醋酸钾(720mg，7.34mmol)溶解于10mL乙二醇乙二醇二甲醚，加热至80℃搅拌反应2小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-基]吡啶-4-甲酰胺14b(720mg，红色油状物)，产率：64.9％。

第三步

N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]吡啶-4-甲酰胺

将粗品2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(60mg，0.14mmol)、N-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-基]吡啶-4-甲酰胺14b(91mg，0.28mmol)、四三苯基膦钯(6mg，cat.)和碳酸钾(48mg，0.35mmol)溶解于4mL二氧六环和水(V/V＝4∶1)混合溶剂中，加热至90℃搅拌反应4小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]吡啶-4-甲酰胺14(26mg，白色固体)，产率：34.6％。MS m/z(ESI)：540.4[M+1]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.00(d，2H)，8.86-8.84(m，2H)，8.39(d，1H)，8.28-8.22(m，3H)，7.82-7.80(m，4H)，7.76-7.74(m，1H)，7.64-7.62(m，2H)，3.72(s，3H)，1.88(s，6H)

实施例15

N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]环丙甲酰胺

将粗品2-[4-[8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(50mg，0.16mmol)溶解于2mL二氯甲烷中，加入吡啶(18mg，0.23mmol)和环丙甲酰氯(15mg，0.14mmol)，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]环丙甲酰胺15(11mg，白色固体)，产率：19.3％。

MS m/z(ESI)：503.4[M+1]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.82(s，1H)，8.21-8.18(m，3H)，7.80-7.78(m，3H)，7.62-7.60(m，3H)，7.22(s，1H)，3.71(s，3H)，1.87(s，6H)，1.62-1.90(m，1H)，1.14-1.12(m，2H)，0.94-0.92(m，2H)

实施例16

1-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-(四氢呋喃-3-基)-脲

第一步

甲磺酸(四氢呋喃-3-基)酯

冰水浴下，将四氢呋喃-3-醇16a(2.0g，22.73mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，加入三乙胺(4.8mL，34mmol)，滴加甲磺酰氯(2.88g，25mmol)，升至室温搅拌反应12小时。反应液倒入100mL水，萃取分液，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品甲磺酸(四氢呋喃-3-基)酯16b(3.47g，淡黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第二步

3-叠氮-四氢呋喃

将粗品甲磺酸(四氢呋喃-3-基)酯16b(1.56g，10mmol)溶解于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入叠氮化钠(2.0g，30mmol)，加热到100℃搅拌4小时。加入100mL乙酸乙酯，用亚硫酸氢钠洗涤(100mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品3-叠氮-四氢呋喃16c(730mg，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第三步

四氢呋喃-3-胺

将粗品3-叠氮-四氢呋喃16c(730mg，7.09mmol)溶解于10mL乙醇中，加入钯/碳(73mg，10％)，氢气置换三次，搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品四氢呋喃-3-胺16d(471mg，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第四步

1-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-(四氢呋喃-3-基)-脲

冰浴下，将粗品2-[4-[8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(200mg，0.46mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入N，N-二异丙基乙胺(178mg，1.38mmol)，搅拌反应5分钟，加入三光气(69mg，0.23mmol)，搅拌40分钟，再加入四氢呋喃-3-胺16d(80mg，0.92mmol)，升至室温搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-(四氢呋喃-3-基)-脲16(20mg，白色固体)，产率：8.0％。

MS m/z(ESI)：548.2[M+1]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.443(d，1H)，8.860(s，1H)，8.274-8.230(m，2H)，7.882-7.785(m，4H)，7.660(d，2H)，7.490(m，1H)，7.304(s，1H)，6.822(d，1H)，4.619-4.604(m，2H)，4.265-4.253(m，1H)，4.072-3.995(m，2H)，3.929-3.914(m，1H)，3.839-3.830(m，1H)，3.750(s，3H)，1.884(s，6H)

实施例17

N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]甲酰胺

第一步

N-(5-溴吡啶-2-基)甲酰胺

冰水浴下，将甲酸(9.20g，0.20mol)加入反应瓶中，分批加入5-溴吡啶-2-胺1l(3.46g，0.02mol)，搅拌反应30分钟，再加入乙酸酐(3.10g，0.03mol)，升至室温搅拌反应12小时。反应液倒入100mL水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×5)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×3)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品N-(5-溴吡啶-2-基)甲酰胺17a(2.80g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

MS m/z(ESI)：203.1[M+1]

第二步

N-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-基]甲酰胺

将粗品N-(5-溴吡啶-2-基)甲酰胺17a(2.80g，14mmol)、双戊酰二硼(5.33g，21mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(572mg，0.70mmol)和醋酸钾(3.43g，35mmol)溶解于20mL乙二醇乙二醇二甲醚，加热至回流搅拌反应1.5小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-基]甲酰胺17b(2.70g，白色固体)，产率：77.8％。

MS m/z(ESI)：249.2[M+1]

第三步

N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]甲酰胺

将2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(60mg，0.14mmol)、N-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-2-吡啶]甲酰胺17b(71mg，0.28mmol)、四三苯基膦钯(6mg，cat.)和碳酸钾(48mg，0.35mmol)溶解于2.5mL二氧六环和水(V/V＝4∶1)混合溶剂中，加热至80℃搅拌反应1小时。冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼用甲醇溶解，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题产物N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]甲酰胺17(21mg，白色固体)，产率：32.8％。

MS m/z(ESI)：463.3[M+1]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ10.73(s，1H)，9.01(s，1H)，8.18-8.10(m，3H)，7.89-7.87(m，3H)，7.75-7.73(m，3H)，7.08(d，1H)，3.61(s，3H)，1.84(m，6H)

实施例18

N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-2-甲氧基-乙酰胺

将粗品2-[4-[8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(87mg，0.20mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入吡啶(32mg，0.40mmol)和2-甲氧基-乙酰氯(33mg，0.30mmol)，搅拌反应2.5小时。反应结束，析出固体，过滤，滤饼用薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题产物N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-2-甲氧基-乙酰胺18(62mg，白色固体)，产率：61.3％。MS m/z(ESI)：507.4[M+1]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.82(s，1H)，8.27-8.20(m，3H)，7.81-7.79(m，3H)，7.63-7.61(m，3H)，7.01(s，1H)，4.06(s，2H)，3.72(s，3H)，3.35(s，3H)，1.87(s，6H)

实施例19

(5-(3-甲基-1-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯

第一步

6-溴-N-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-硝基喹啉-4-胺

将粗品6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉1d(1.50g，5.22mmol)溶解于20mL冰醋酸中，搅拌下加入2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺19a(1g，5.68mmol)，搅拌反应2小时。将反应液倒入40mL水中，搅拌30分钟，过滤，将滤饼溶解于100mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(30mL)，萃取分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品6-溴-N-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-硝基喹啉-4-胺19b(1.78g，褐色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第二步

6-溴-N⁴-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]喹啉-3，4-二胺

将粗品6-溴-N-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-3-硝基喹啉-4-胺19b(1.78g，4.17mmol)溶解于20mL乙醇和四氢呋喃(V/V＝1∶1)混合溶剂中，加入铁粉(116g，20.80mmol)和氯化铵(111mg，2.08mmol)，搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品6-溴-N⁴-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]喹啉-3，4-二胺19c(1.63g，褐色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

MS m/z(ESI)：399.0[M+1]

第三步

8-溴-1-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮

将粗品6-溴-N⁴-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]喹啉-3，4-二胺19c(1.63g，4.11mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，再加入三乙胺(1mL，7.19mmol)配成混合溶液，将氯甲酸三氯甲酯(1.22g，4.11mmol)溶解于80mL二氯甲烷中，冰浴下，再将上述预制的混合溶液滴加入，自然升至室温搅拌反应12小时。向反应液中滴加200mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品8-溴-1-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮19d(1.48g，褐色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

MS m/z(ESI)：422.0[M+1]

第四步

8-溴-3-甲基-1-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮

将粗品8-溴-1-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮19d(1.48g，3.50mmol)溶解于150mL二氯甲烷中，加入碘甲烷(0.65mL，10.50mmol)和四丁基溴化铵(0.56g，1.75mmol)，搅拌下，滴加100mL氢氧化钠(280mg，7mmol)溶液，搅拌反应12小时。加入100mL水，萃取分液，水相用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品8-溴-3-甲基-1-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮19e(2.03g，褐色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

MS m/z(ESI)：439.2[M+1]

第五步

8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮

将粗品8-溴-3-甲基-1-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮19e(1.05g，2.40mmol)溶解于20mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-胺2a(792mg，3.60mmol)，双(三苯基膦)二氯化钯(84mg，0.12mmol)和碳酸钾(830mg，6.00mmol)，100℃下反应1小时，反应液过滤，于滤液中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮19f(1.01g，黑色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

MS m/z(ESI)：451.2[M+1]

第六步

(5-(3-甲基-1-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯

将粗品8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮19f(400mg，0.89mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，冰浴下加入三乙胺(180mg，1.77mmol)，滴加5mL氯甲酸甲酯(92mg，0.97mmol)的二氯甲烷溶液，室温反应30分钟，反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(5-(3-甲基-1-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯19(10mg，白色固体)，产率：2.2％。

MS m/z(ESI)：510.2[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.38(s，1H)，9.09(s，1H)，8.45(d，1H)，8.31(s，1H)，8.16(t，2H)，7.96(d，1H)，7.85(d，1H)，7.65(d，1H)，6.91(s，1H)，3.70(s，3H)，3.65(s，3H)，2.44(s，3H)

实施例20

2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧-8-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈

第一步

5-溴-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶

将5-溴吡啶-2-醇12a(500mg，2.87mmol)、碳酸钾(1.20g，8.61mmol)和三氟甲烷磺酸-2，2，2-三氟乙酯(800mg，3.44mmol)溶解于15mL乙腈，加热至回流搅拌反应3小时，再加入碳酸铯(1.87g，5.74mmol)，继续反应1小时。冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(10mL×3)，滤液减压浓缩，滤饼用20mL正己烷和乙酸乙酯(V/V＝1∶1)混合溶剂打浆，过滤，滤饼用正己烷和乙酸乙酯(V/V＝1∶1)混合溶剂洗涤(10mL×3)，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品5-溴-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶20a(1.0g，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第二步

5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶

将粗品5-溴-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶20a(1.0g，4mmol)、双戊酰二硼(1.20g，4.80mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(300mg，cat.)和醋酸钾(800mg，8mmol)溶解于20mL二氧六环中，加热至回流搅拌反应3小时。冷却至室温，反应液减压浓缩，用硅藻土柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶20b(2.0g，黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第三步

2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧-8-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈

将2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(200mg，0.48mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶20b(216mg，0.71mmol)、四三苯基膦钯(53mg，cat.)和碳酸钠(101mg，0.95mmol)溶解于10mL二氧六环和水(V/V＝5∶1)混合溶剂中，加热至90℃搅拌反应12小时。冷却至室温，反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题产物2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧-8-[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈20(70mg，白色固体)，产率：28.0％。

MS m/z(ESI)：518.3[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.99(s，1H)，8.11-8.09(m，2H)，7.87-7.85(m，2H)，7.74-7.72(m，2H)，7.16-7.14(m，1H)，7.01(s，1H)，6.48(d，2H)，4.90-4.83(m，2H)，3.60(s，3H)，1.82(s，6H)

实施例21

2-甲基-2-[4-[3-甲基-8-[6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]吡啶-3-基]-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈

第一步

5-溴-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]吡啶

将5-溴吡啶-2-醇12a(200mg，115mmol)溶解于15mL四氢呋喃中，加入三苯基膦(453mg，1.73mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(250mg，1.44mmol)，搅拌反应30分钟，再加入5mL含1-甲基哌啶-4-醇(165mg，1.44mmol)的四氢呋喃溶液，继续反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5-溴-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]吡啶21a(190mg，白色固体)，产率：60.0％。

MS m/z(ESI)：273.1[M+1]

第二步

2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶将5-溴-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]吡啶21a(200mg，0.74mmol)、双戊酰二硼(225mg，0.89mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(70mg，cat.)和醋酸钾(150mg，1.50mmol)溶解于10mL二氧六环中，加热至回流搅拌反应3小时。冷却至室温，反应液减压浓缩，得到标题产物粗品2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶21b(182mg，黑色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第三步

2-甲基-2-[4-[3-甲基-8-[6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]吡啶-3-基]-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈

将2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(120mg，0.29mmol)、粗品2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶21b(182mg，0.57mmol)、四三苯基膦钯(50mg，cat.)和碳酸钾(120mg，0.67mmol)溶解于6mL二氧六环和水(V/V＝1∶1)混合溶剂中，加热至120℃搅拌反应2小时，再降温至90℃反应12小时。冷却至室温，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-甲基-2-[4-[3-甲基-8-[6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]吡啶-3-基]-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈21(10mg，白色固体)，产率：8.9％。

MS m/z(ESI)：533.4[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.01(s，1H)，8.11(d，1H)，8.06(s，1H)，7.92(d，1H)，7.87(d，2H)，7.76(d，2H)，7.74(d，1H)，7.03(s，1H)，6.82(d，1H)，3.610(s，3H)，3.43-3.44(m，1H)，2.73(s，3H)，2.17-2.19(m，4H)，2.01-2.10(m，4H)，1.85(s，6H)

实施例22

2-[4-[8-[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈

第一步

2-[(5-溴哌啶-2-基)氧]乙醇

将5-溴吡啶-2-醇12a(5.0g，28mmol)溶解于30mL乙腈中，加入碳酸铯(18.58g，57mmol)，滴加2-溴乙醇(2mL，28mmol)，升温至80℃搅拌反应12小时。冷却至室温，过滤，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品2-[(5-溴哌啶-2-基)氧]乙醇22a(5.0g，无色油状)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第二步

5-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶

将粗品2-[(5-溴哌啶-2-基)氧]乙醇22a(1.0g，4.50mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，冰浴降至0℃，加入氢化钠(260mg，9mmol)，滴加碘甲烷(0.45mL，6.80mmol)，升至室温搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品5-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶22b(1.0g，淡黄色油状)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第三步

2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶

将粗品5-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶22b(1.0g，4.30mmol)、双戊酰二硼(1.27g，5mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(157mg，cat.)和醋酸钾(1.26g，12.90mmol)溶解于20mL二氧六环，加热至回流搅拌反应3小时。冷却至室温，过滤，反应液减压浓缩，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶22c(1.0g，黑色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第四步

2-[4-[8-[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈

将2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(100mg，0.24mmol)、粗品2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶22c(200mg，0.36mmol)、四三苯基膦钯(26mg，cat.)和碳酸钠(50mg，0.647mmol)溶解于6mL二氧六环和水(V/V＝5∶1)混合溶剂，加热至90℃搅拌反应12小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-[4-[8-[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈22(30mg，浅褐色固体)，产率：8.5％。

MS m/z(ESI)：494.4[M+1]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.84(s，1H)，8.22(d，1H)，8.13(d，1H)，7.65(d，2H)，7.53(d，1H)，7.39(d，1H)，7.19(s，1H)，6.84(d，1H)，6.61(d，1H)，6.19-6.17(m，1H)，3.81-3.79(m，2H)，3.75(s，3H)，3.73-3.71(m，2H)，3.49(s，3H)，1.90(s，6H)

实施例23

N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺

第一步

1H-吡唑-3-甲酰氯

将1H-吡唑-3-甲酸23a(300mg，2.68mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入草酰氯(1020mg，8.04mmol)和2滴N，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，得到粗品1H-吡唑-3-甲酰氯23b，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第二步

N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺

将粗品2-[4-[8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(80mg，0.18mmol)溶解于12mL二氯甲烷，加入三乙胺(1mL，7.12mmol)，冰浴降至0℃，滴加粗品1H-吡唑-3-甲酰氯23b，升至室温搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺23(7mg，白色固体)，产率：7.0％。MS m/z(ESI)：529.2[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.07(s，1H)，8.49(s，1H)，8.175(d，1H)，8.035(d，1H)，7.94(d，1H)，7.89(d，2H)，7.78(d，2H)，7.62(d，1H)，7.49(d，1H)，7.18(s，1H)，6.31(s，1H)，3.65(s，3H)，1.81(s，6H)

实施例24

5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-甲酰胺

第一步

5-溴-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-甲酰胺

将5-溴吡啶-2-甲酸24a(1.0g，5mmol)溶解于40mL二氯甲烷，加入2-甲氧基乙胺(450mg，6mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.90g，10mmol)和1-羟基苯并三氮唑(135mg，1mmol)，搅拌反应3小时。反应液依次用水(10mL×2)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，有机相无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品5-溴-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-甲酰胺24b(1.50g，棕色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第二步

N-(2-甲氧基乙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-甲酰胺

将粗品5-溴-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-甲酰胺24b(1.20g，5mmol)、双戊酰二硼(1.90g，7.50mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(400mg，cat.)和醋酸钾(1.0g，10mmol)溶解于40mL二氧六环，加热至回流搅拌反应3小时。冷却至室温，反应液减压浓缩，加入50mL正己烷和乙酸乙酯(V/V＝1∶1)混合溶剂打浆，过滤，滤饼用正己烷和乙酸乙酯(V/V＝1∶1)混合溶剂洗涤(10mL×3)，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品N-(2-甲氧基乙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-甲酰胺24c(2.0g，黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第三步

5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-甲酰胺

将2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(200mg，0.48mmol)、粗品N-(2-甲氧基乙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-甲酰胺24c(218mg，0.71mmol)、四三苯基膦钯(53mg，cat.)和碳酸钠(100mg，0.95mmol)溶解于12mL二氧六环和水(V/V＝5∶1)混合溶剂，加热至90℃搅拌反应12小时。冷却至室温，加硅藻土抽滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-甲酰胺24(80mg，灰白色固体)，产率：32％。

MS m/z(ESI)：521.2[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.06(s，1H)，8.62-8.55(m，2H)，8.19-8.16(m，1H)，8.04-8.00(m，2H)，7.90-7.88(m，3H)，7.78-7.76(m，2H)，7.18-7.17(m，1H)，3.93-3.92(m，2H)，3.63(s，3H)，3.50(s，3H)，3.33-3.31(m，2H)，1.84(s，6H)

实施例25

N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-丙烯酰胺

将粗品2-[4-[8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(50mg，0.12mmol)溶解于10mL二氯甲烷，加入三乙胺(0.048mL，0.03mmol)，冰浴降至0℃，滴加丙烯酰氯(32mg，0.03mmol)，升至室温搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-丙烯酰胺25(20mg，浅黄色固体)，产率：36.0％。

MS m/z(ESI)：489.2[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.02(s，1H)，8.38(s，1H)，8.22(d，1H)，8.13(d，1H)，7.97(d，1H)，7.89(d，2H)，7.76(d，2H)，7.68(d，1H)，7.12(s，1H)，6.61-7.71(m，1H)，6.34(d，1H)，5.815(d，1H)，3.62(s，3H)，1.84(s，6H)

实施例26

3-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-1，1-二甲基-脲

3-[5-[1-[4-(1-氰基-1-甲基-乙基)苯基]-3-甲基-2-氧-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]-2-吡啶]-1，1-二甲基-脲

将粗品2-[4-[8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(60mg，0.55mmol)溶解于15mL二氯甲烷，加入N，N-二异丙基乙胺(118mg，0.92mmol)，冰浴降至0℃，滴加N，N-二甲基甲酰氯26a(60mg，0.55mmol)，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-1，1-二甲基-脲26(10mg，白色固体)，产率：11.0％。

MS m/z(ESI)：505.4[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.28(s，1H)，9.26(s，1H)，9.00(s，1H)，8.11(d，1H)，8.07(s，1H)，7.90(t，3H)，7.75(d，2H)，7.68(d，1H)，7.05(s，1H)，3.62(s，3H)，2.95(s，6H)，1.84(s，6H)

实施例27

2-[4-[8-[6-(氰基甲氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈

第一步

2-[(5-溴吡啶-2-基)氧]乙腈

将5-溴吡啶-2-醇12a(100mg，0.57mmol)、2-溴乙腈(85mg，0.69mmol)、碳酸钾(236mg，1.71mmol)和碳酸铯(556mg，1.71mmol)溶于5mL乙腈，搅拌反应12小时。过滤，滤液加入5mL二氯甲烷，依次用水(20mL×2)，饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×2)，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品2-[(5-溴吡啶-2-基)氧]乙腈27a(250mg，无色油状)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第二步

2-[[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-基]氧]乙腈

将粗品2-[(5-溴吡啶-2-基)氧]乙腈27a(250mg，1.08mmol)、双戊酰二硼(330mg，1.30mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(80mg，cat.)和醋酸钾(215mg，2.16mmol)溶解于5mL二氧六环，加热至回流搅拌反应3小时。冷却至室温，反应液减压浓缩，得到标题产物粗品2-[[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-基]氧]乙腈27b(148mg，黑色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第三步

2-[4-[8-[6-(氰基甲氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈

将2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(120mg，0.29mmol)、粗品2-[[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-基]氧]乙腈27b(148mg，0.57mmol)、四三苯基膦钯(50mg，cat.)和碳酸钾(120mg，0.67mmol)溶解于6mL二氧六环和水(V/V＝1∶1)混合溶剂，加热至120℃搅拌反应2小时。冷却至室温，加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题产物2-[4-[8-[6-(氰基甲氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈27(11mg，白色固体)，产率：8.5％。

MS m/z(ESI)：475.3[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.99(s，1H)，8.26(s，1H)，8.08(d，1H)，7.86(d，2H)，7.77(d，1H)，7.74(d，2H)，7.16(d，1H)，6.99(s，1H)，6.46(d，1H)，5.02(s，2H)，3.61(s，3H)，1.82(s，6H)

实施例28

1-乙基-3-[5-[3-甲基-1-(4-甲砜基苯基)-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]脲

第一步

6-溴-N-(4-甲砜基苯基)-3-硝基-喹啉-4-胺

将4-甲砜基苯胺(357mg，2.09mmol)和粗品6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉1d(600mg，2.09mmol)溶解于10mL冰醋酸中，搅拌反应3小时。加入50mL水，过滤，将固体溶解于30mL乙酸乙酯和30mL饱和碳酸氢钠溶液中，萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品6-溴-N-(4-甲砜基苯基)-3-硝基-喹啉-4-胺28a(470mg，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。MS m/z(ESI)：419.9[M-1]

第二步

6-溴-N⁴-(4-甲砜基苯基)喹啉-3，4-二胺

将粗品6-溴-N-(4-甲砜基苯基)-3-硝基-喹啉-4-胺28a(470mg，111mmol)溶解于20mL甲醇和四氢呋喃(V/V＝1∶1)混合溶剂中，加入兰尼镍(162mg，1.89mmol)，氢气置换三次，搅拌反应1小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品6-溴-N⁴-(4-甲砜基苯基)喹啉-3，4-二胺28b(500mg，棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第三步

8-溴-1-(4-甲砜基苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮

冰浴下，将氯甲酸三氯甲酯(339mg，114mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，将粗品6-溴-N⁴-(4-甲砜基苯基)喹啉-3，4-二胺28b(407mg，1.04mmol)和三乙胺(0.17mL，1.24mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，缓慢滴加入上述溶液，冰浴下搅拌反应30分钟。向反应液中加20mL水，萃取分液，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，固体用6mL乙酸乙酯和二氯甲烷(V/V＝5∶1)混合溶剂充分搅拌，过滤，依次用乙酸乙酯(10mL)、水洗涤(2mL)，得到标题产物粗品8-溴-1-(4-甲砜基苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮28c(377mg，棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

MS m/z(ESI)：419.9[M+1]

第四步

8-溴-3-甲基-1-(4-甲砜基苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮

将粗品8-溴-1-(4-甲砜基苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮28c(377mg，0.90mmol)溶解于28mL二氯甲烷中，加入四丁基溴化铵(29mg，0.09mmol)和碘甲烷(0.28mL，4.50mmol)，搅拌下，滴加20mL 0.15M氢氧化钠溶液，搅拌反应1.5小时。加入50mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，固体用乙酸乙酯洗涤(2mL×2)，得到标题产物粗品8-溴-3-甲基-1-(4-甲砜基苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮28d(200mg，棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。MS m/z(ESI)：432.0[M+1]

第五步

1-(5-溴吡啶-2-基)-3-乙基-脲

将5-溴吡啶-2-胺1l(1.0g，5.78mmol)溶解于5mL三氯甲烷中，加入异氰酸乙酯(0.43g，6.07mmol)，微波110℃搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，残余物用5mL乙酸乙酯和正己烷(V/V＝1∶1)混合溶剂洗涤，过滤，滤饼真空干燥，得到标题产物粗品1-(5-溴吡啶-2-基)-3-乙基-脲28e(1.10g，灰白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

MS m/z(ESI)：246.31[M+1]

第六步

1-乙基-3-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-基]脲

将粗品1-(5-溴吡啶-2-基)-3-乙基-脲28e(0.94g，3.85mmol)、双戊酰二硼(117g，4.62mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(281mg，0.39mmol)和醋酸钾(754mg，7.70mmol)溶解于8mL乙二醇乙二醇二甲醚中，加热至80℃搅拌反应2小时。过滤，加入5mL水和10mL乙酸乙酯洗涤，萃取分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-乙基-3-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-基]脲28f(230mg，黄色粉末)，产率：20.5％。

MS m/z(ESI)：292.31[M+1]

第七步

1-乙基-3-[5-[3-甲基-1-(4-甲砜基苯基)-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]脲

将粗品8-溴-3-甲基-1-(4-甲磺酰基苯基)咪唑[4，5-c]喹啉-2-酮28d(40mg，0.10mmol)、1-乙基-3-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-基]脲28f(32mg，0.11mmol)、四三苯基膦钯(5.30mg，cat.)和碳酸钠(19.60mg，0.19mmol)溶解于2.5mL二氧六环和水(V/V＝4∶1)混合溶剂中，加热至回流搅拌反应3小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-乙基-3-[5-[3-甲基-1-(4-甲砜基苯基)-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]脲28(7mg，白色固体)，产率：12.2％。

MS m/z(ESI)：517.1[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.29(s，1H)，9.03(s，1H)，8.28(d，2H)，8.12(d，2H)，8.00(d，2H)，7.71(d，1H)，7.39(d，1H)，7.07(d，1H)，3.62(s，3H)，3.38(s，3H)，3.18-3.20(m，2H)，1.16(t，3H)

实施例29

5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺

第一步

(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯

将哌啶-4-氨基甲酸叔丁酯29a(1.06g，5.30mmol)、甲醛(0.61g，7.55mmol)、乙酰基硼氢化钠(2.20g，10mmol)溶解于20mL二氯乙烷，搅拌反应12小时。反应液加入50mL水和50mL乙酸乙酯，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯29b(1.0g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第二步

1-甲基哌啶-4-胺三氟乙酸盐

将粗品(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯29b(1.0g，4.67mmol)溶解于20mL二氯甲烷，加入20mL三氟乙酸，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，得到标题产物粗品1-甲基哌啶-4-胺三氟乙酸盐29c(0.60g，黄色油状)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第三步

5-溴-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶酰胺

将粗品1-甲基哌啶-4-胺三氟乙酸盐29c(0.60g，4.67mmol)溶解于20mL二氯甲烷，加入5-溴吡啶甲酸(420mg，7mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(500g，7mmol)、1-羟基苯并三氮唑(110mg，2.24mmol)和N，N-二异丙基乙胺(680mg，14mmol)，搅拌反应12小时。反应液加入20mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品5-溴-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶酰胺29d(0.83g，黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第四步

N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-甲酰胺

将粗品5-溴-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶酰胺29d(830mg，2.79mmol)、双戊酰二硼(1.06g，4.18mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(10mg，cat.)和醋酸钾(820mg，8.37mmol)溶解于40mL二氧六环中，加热至90℃搅拌反应12小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-甲酰胺29e(600mg，黑色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第五步

5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺

将2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(100mg，0.23mmol)、N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-甲酰胺29e(100mg，0.30mmol)、四三苯基膦钯(13mg，cat.)和碳酸钾(98mg，0.70mmol)溶解于3mL二氧六环和水(V/V＝2∶1)混合溶剂，加热至125℃搅拌反应4小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题产物5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺29(30mg，无色油状)，产率：38.0％。

MS m/z(ESI)：560.2[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.17(s，1H)，8.72(d，1H)，8.6(d，1H)，8.23(d，1H)，8.12(d，1H)，8.09(d，1H)，8.00(d，1H)，7.92-7.86(m，2H)，7.83-7.76(m，3H)，3.65(s，1H)，3.52-3.44(m，2H)，3.43-3.19(m，1H)，3.19-3.05(m，2H)，2.84-2.76(m，3H)，2.08-1.97(m，3H)，1.96-1.79(m，9H)

实施例30

2-[4-[8-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈

第一步

5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶

将5-溴吡啶-2-醇12a(300mg，0.57mmol)、二氟碘甲烷(0.4mL，5.17mmol)、碳酸钾(700mg，5.17mmol)溶于10mLN，N-二甲基甲酰胺，加热至40℃搅拌反应12小时。向反应液中加入20mL水和20mL乙酸乙酯，萃取分液，有机相用水洗涤(15mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶30a(500mg，无色油状)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

MS m/z(ESI)：223.9[M+1]

第二步

2-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶

将粗品5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶30a(300mg，1.34mmol)、双戊酰二硼(408mg，1.61mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(49mg，cat.)和醋酸钾(400mg，4.02mmol)溶解于20mL二氧六环中，加热至120℃搅拌反应2小时。冷却至室温，加入40mL二氯甲烷，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品2-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶30b(500mg，黑色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

MS m/z(ESI)：272.1[M+1]

第三步

2-[4-[8-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈

将2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(100mg，0.23mmol)、粗品2-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶30b(500mg，0.19mmol)、四三苯基膦钯(40mg，cat.)和碳酸钾(95mg，0.69mmol)溶解于10mL二氧六环和水(V/V＝1∶1)混合溶剂，加热至120℃搅拌反应3小时。冷却至室温，加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题产物2-[4-[8-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈30(7mg，棕色液体)，产率：6.0％。

MS m/z(ESI)：486.3[M+1]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.35(br，1H)，8.58(s，1H)，8.08(s，2H)，7.93(d，2H)，7.63-7.77(m，4H)，7.47(s，1H)，7.03(d，1H)，3.84(s，3H)，1.92(s，6H)

实施例31

2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧-8-[5-[(四氢呋喃-3-基)-氧]-吡啶-3-基]-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈

第一步

3-溴5-[(四氢呋喃-3-基)氧]吡啶

将5-溴吡啶-3-醇31a(1.0g，5.70mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，加入三苯基膦(1.79g，6.84mmol)和四氢呋喃-3-醇(0.75g，8.60mmol)，冰浴下，缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.38g，6.84mmol)，升至室温搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，然后加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品3-溴5-[(四氢呋喃-3-基)氧]吡啶31b(1.10g，无色油状)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第二步

3-[(四氢呋喃-3-基)氧]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧硼戊环-2-基)吡啶将粗品3-溴5-[(四氢呋喃-3-基)氧]吡啶31b(1.10g，4.50mmol)、双戊酰二硼(1.37g，5.40mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(164mg，0.23mmol)和醋酸钾(1.32g，13.50mmol)溶解于20mL二氧六环，加热至回流搅拌反应3小时。过滤，滤液减压浓缩，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品3-[(四氢呋喃-3-基)氧]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧硼戊环-2-基)吡啶31c(2.60g，黑色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第三步

2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧-8-[5-[(四氢呋喃-3-基)-氧]-吡啶-3-基]-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈

将粗品2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(150mg，0.35mmol)、粗品3-[(四氢呋喃-3-基)氧]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧硼戊环-2-基)吡啶31c(300mg，0.53mmol)溶解于6mL二氧六环和水(V/V＝5∶1)混合溶剂，再加入四三苯基膦钯(40mg，cat.)和碳酸钠(74mg，0.70mmol)，加热至90℃搅拌反应12小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧-8-[5-[(四氢呋喃-3-基)-氧]-吡啶-3-基]-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈31(30mg，白色固体)，产率：5.7％。

MS m/z(ESI)：506.2[M+1]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.87(s，1H)，8.27-8.20(m，3H)，7.83(t，3H)，7.65(d，2H)，7.54-7.45(m，1H)，7.17(s，1H)，5.04(s，1H)，4.09-4.03(m，3H)，3.99-3.94(m，1H)，3.75(s，3H)，2.35-2.28(m，1H)，2.23-2.19(m，1H)，1.89(s，6H)

实施例32

N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-3-基]氨基甲酸甲酯

第一步

N-(5-溴-吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯

将5-溴吡啶-3-胺32a(1.0g，5.80mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，冰浴下，缓慢滴加5mL含氯甲酸甲酯(1.5mL，17.34mmol)的二氯甲烷溶液，升至室温搅拌反应1小时。向反应液中加入20mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物N-(5-溴-吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯32b(1.20g，黄色固体)，产率：90.0％。

MS m/z(ESI)：232.9[M+1]

第二步

N-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基]氨基甲酸甲酯

将N-(5-溴-吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯32b(1.0g，4.30mmol)、双戊酰二硼(1.33g，5.20mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(157mg，0.21mmol)和醋酸钾(1.26g，12.90mmol)溶解于20mL二氧六环中，加热至100℃搅拌反应3小时。冷却至室温，反应液过滤，滤液减压浓缩，然后向残余物中加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品N-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基]氨基甲酸甲酯32c(1.60g，黑色油状)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第三步

N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-3-基]氨基甲酸甲酯

将粗品2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(100mg，0.24mmol)、粗品N-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基]氨基甲酸甲酯32c(100mg，0.36mmol)溶解于12mL二氧六环和水(V/V＝5∶1)混合溶剂，再加入四三苯基膦钯(27mg，cat.)和碳酸钠(50mg，0.47mmol)，加热至90℃搅拌反应12小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-3-基]氨基甲酸甲酯32(30mg，浅褐色固体)，产率：17.0％。

MS m/z(ESI)：493.3[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.00(s，1H)，9.05(s，1H)，8.54(s，1H)，8.17-8.13(m，2H)，7.98(s，1H)，7.87-7.83(m，3H)，7.75(d，2H)，7.14(s，1H)，3.75(s，3H)，3.63(s，3H)，1.78(s，6H)

实施例33

2-氰基-N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]乙酰胺

第一步

2-氰基乙酰氯

冰浴下，将2-氰基乙酸33a(1.0g，11.70mmol)溶解于20mL二氯甲烷，加入草酰氯(1.90g，14.10mmol)和4滴N，N-二甲基甲酰胺，自然升至室温搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，得到标题产物粗品2-氰基乙酰氯33b(黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第二步

2-氰基-N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]乙酰胺

将粗品2-[4-[8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(80mg，0.18mmol)溶解于15mL二氯甲烷，加入三乙胺(0.1mL，0.55mmol)，冰浴降至0℃，滴加2-氰基乙酰氯33a 33b(500mg，4.83mmol)，自然升至室温搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-氰基-N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]乙酰胺33(15mg，浅黄色固体)，产率：16.0％。

MS m/z(ESI)：502.2[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.04(s，1H)，8.42(s，1H)，8.20(d，1H)，8.16(d，1H)，7.96(d，1H)，7.85(d，2H)，7.76(d，2H)，7.68(d，1H)，7.12(s，1H)，3.35(s，2H)，3.62(s，3H)，1.84(s，6H)

实施例34

2-[4-[8-(6-乙炔基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈

第一步

2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶

将5-溴-2-甲氧基吡啶34a(1.50g，8mmol)、双戊酰二硼(2.43g，9.60mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(580mg，0.80mmol)和醋酸钾(118g，12.0mmol)溶解于25mL乙二醇乙二醇二甲醚，加热至80℃搅拌反应1小时。冷却至室温，向反应液中加入30mL石油醚，用垫有二氧化硅的漏斗过滤，滤液减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯和正己烷(V/V＝1∶5)混合溶剂，再用垫有二氧化硅的漏斗过滤，用50mL乙酸乙酯和正己烷(V/V＝1∶5)混合溶剂洗脱，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶34b(2.0g，半油半固)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

MS m/z(ESI)：236.2[M+1]

第二步

2-[4-[8-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈

将粗品2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(100mg，0.24mmol)、粗品2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶34b(73mg，0.31mmol)溶解于6mL二氧六环和水(V/V＝5∶1)混合溶剂，再加入四三苯基膦钯(27mg，cat.)和碳酸钠(38mg，0.36mmol)，加热至90℃搅拌反应3小时。冷却至室温，加入20mL水和20mL二氯甲烷，萃取分液，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-[4-[8-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈34c(90mg，灰色固体)，产率：84.0％。

MS m/z(ESI)：450.2[M+1]

第三步

2-[4-[8-(6-溴吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈

将2-[4-[8-(6-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈34c(45mg，0.10mmol)溶解于3mL N，N-二甲基甲酰胺中，再加入1滴水和三溴化膦(220mg，0.80mmol)，加热至100℃搅拌反应30分钟。冷却至室温，将反应液倒入20mL冰水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×4)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-[4-[8-(6-溴吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈34d(44mg，白色固体)，产率：88.0％。

MS m/z(ESI)：500.2[M+1]

第四步

2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧-8-[6-(三甲基硅)乙炔基]吡啶-3-基]-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈

将2-[4-[8-(6-溴吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈34d(38mg，0.08mmol)和乙炔基三甲基硅烷(37mg，0.38mmol)溶解于6mL四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺(V/V＝2∶1)混合溶剂，再加入1.25mL三乙胺，再加入1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(5.30mg，cat.)和碘化亚铜(4.30mg，0.02mmol)，加热至50℃搅拌反应1小时，再升至60℃搅拌反应3小时。冷却至室温，加入20mL水和20mL乙酸乙酯，萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×4)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧-8-[6-(三甲基硅)乙炔基]吡啶-3-基]-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈34e(15mg，褐色固体)，产率：38.0％。

MS m/z(ESI)：516.2[M+1]

第五步

2-[4-[8-(6-乙炔基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈

将2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧-8-[6-(三甲基硅)乙炔基]吡啶-3-基]-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈34e(15mg，0.03mmol)溶解于3mL甲醇和四氢呋喃(V/V＝5∶1)混合溶剂，再加入碳酸钾(8mg，0.06mmol)，搅拌反应1小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-[4-[8-(6-乙炔基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈34(6mg，白色固体)，产率：46.2％。

MS m/z(ESI)：444.5[M+1]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.89(s，1H)，8.62(d，1H)，8.27(d，1H)，7.82-7.86(m，3H)，7.65(d，2H)，7.56-7.60(m，1H)，7.52(d，1H)，7.29(d，1H)，3.76(s，3H)，3.26(s，1H)，1.90(s，6H)

实施例35

1-甲基-3-[5-[3-甲基-2-氧-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]脲

第一步

6-溴-3-硝基-N-[3-(三氟甲基)苯基]喹啉-4-胺

将粗品6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉1d(2.87g，10mmol)溶解于70mL冰醋酸中，搅拌下加入3-(三氟甲基)苯胺35a(1.77g，11mmol)，搅拌反应12小时。将反应液倒入100mL水中，搅拌30分钟，过滤，滤饼用水洗涤(20mL×2)，将滤饼溶解于200mL乙酸乙酯和四氢呋喃(V/V＝1∶1)混合溶剂中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(30mL)。萃取分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品6-溴-3-硝基-N-[3-(三氟甲基)苯基]喹啉-4-胺35b(3.85g，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第二步

6-溴-N⁴-[3-(三氟甲基)苯基]喹啉-3，4-二胺

将粗品6-溴-3-硝基-N-[3-(三氟甲基)苯基]喹啉-4-胺35b(3.85g，9.34mmol)溶解于100mL甲醇和四氢呋喃(V/V＝1∶1)混合溶剂中，加入兰尼镍(1.29g，15mmol)，氢气置换三次，搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品6-溴-N⁴-[3-(三氟甲基)苯基]喹啉-3，4-二胺35c(3.0g，黑色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第三步

8-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮

将粗品6-溴-N⁴-[3-(三氟甲基)苯基]喹啉-3，4-二胺35c(3.0g，7.85mmol)溶解于60mL二氯甲烷中，再加入三乙胺(1.3mL，9.42mmol)配成混合溶液，将氯甲酸三氯甲酯(2.56g，8.64mmol)溶解于100mL二氯甲烷，冰浴下，再将上述预制的混合溶液滴加入，0℃搅拌反应1小时。向反应液中滴加60mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，搅拌30分钟，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品8-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮35d(2.20g，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

MS m/z(ESI)：408.1[M+1]

第四步

8-溴-3-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮

将粗品8-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮35d(2.30g，5.60mmol)溶解于35mL二氯甲烷中，加入碘甲烷(1.44g，10.10mmol)和四丁基溴化铵(0.10g，0.28mmol)，搅拌下，滴加35mL含氢氧化钠(336mg，8.40mmol)的水溶液，室温搅拌反应12小时。加入150mL水，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物8-溴-3-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮35e(1.60g，黄色固体)，产率：69.0％。

MS m/z(ESI)：424.1[M+1]

第五步

8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮

将8-溴-3-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮35e(500mg，118mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-胺2a(320mg，1.42mmol)溶解于20mL乙二醇乙二醇二甲醚和水(V/V＝1∶1)混合溶剂，再加入四三苯基膦钯(262mg，0.24mmol)和碳酸钾(450mg，3.54mmol)，加热至110℃搅拌反应3小时。冷却至室温，加入40mL水，析出固体，过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯打浆搅拌20分钟，过滤，真空干燥，得到标题产物8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮35f(200mg，淡黄色固体)，产率：40.0％。

第六步

1-甲基-3-[5-[3-甲基-2-氧-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]脲

将8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮35f(200mg，0.46mmol)溶解于10mL二氯甲烷，加入N，N-二异丙基乙胺(0.4mL，2.30mmol)，冰浴降至0℃，滴加N-苯基甲酰氯(216mg，1.38mmol)，搅拌20分钟，再升至室温搅拌反应20分钟。加入1.2mL 2M甲胺的四氢呋喃溶液，室温搅拌12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-甲基-3-[5-[3-甲基-2-氧-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]脲35(10mg，黄色油状)，产率：5.0％。

MS m/z(ESI)：493.3[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.30(s，1H)，8.28(d，1H)，8.24(s，2H)，8.18(d，2H)，8.02(s，2H)，7.73(d，1H)，7.37(s，1H)，7.21(d，1H)，3.76(s，3H)，2.88(s，3H)

实施例36

1-[5-[1-(3-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-甲基-脲

第一步

6-溴-N-(3-氟-2-甲基-苯基)-3-硝基-喹啉-4-胺

将粗品6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉1d(3.50g，12.20mmol)溶解于50mL冰醋酸中，加入3-氟-2-甲基-苯胺36a(1.67g，13.40mmol)，搅拌反应12小时。将反应液倒入100mL冰水中，抽滤，滤饼用水洗涤(20mL×2)，将滤饼溶解于100mL二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(30mL)。萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品6-溴-N-(3-氟-2-甲基-苯基)-3-硝基-喹啉-4-胺36b(4.0g，棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第二步

6-溴-N⁴-(3-氟-2-甲基-苯基)喹啉-3，4-二胺

将粗品6-溴-N-(3-氟-2-甲基-苯基)-3-硝基-喹啉-4-胺36b(4.0g，10.60mmol)溶解于50mL甲醇和四氢呋喃(V/V＝1∶1)混合溶剂中，加入兰尼镍(1.29g，15mmol)，氢气置换三次，搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品6-溴-N⁴-(3-氟-2-甲基-苯基)喹啉-3，4-二胺36c(3.80g，棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第三步

8-溴-1-(3-氟-2-甲基-苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮

将粗品6-溴-N⁴-(3-氟-2-甲基-苯基)喹啉-3，4-二胺36c(3.80g，11mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，再加入三乙胺(2mL，13.20mmol)配成混合溶液，将三光气(3.58g，12mmol)溶解于60mL二氯甲烷，冰浴下，再将上述预制的混合溶液滴加入，升至室温搅拌反应12小时。向反应液中加入100mL水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品8-溴-1-(3-氟-2-甲基-苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮36d(2.10g，棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第四步

8-溴-1-(3-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮

将粗品8-溴-1-(3-氟-2-甲基-苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮36d(2.10g，5.64mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，加入碘甲烷(2.0g，14.10mmol)和四丁基溴化铵(1.80g，5.58mmol)，搅拌下，滴加20mL含氢氧化钠(564mg，14.10mmol)的水溶液，室温搅拌反应12小时。静置分层，水相用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品8-溴-1-(3-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮36e(4.0g，棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

MS m/z(ESI)：386.0[M+1]

第五步

8-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(3-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮

将粗品8-溴-1-(3-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮36e(500mg，1.30mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-胺2a(313mg，1.42mmol)溶解于20mL二氧六环和水(V/V＝1∶1)混合溶剂，再加入四三苯基膦钯(146mg，0.13mmol)和碳酸钠(275mg，2.60mmol)，加热至90℃搅拌反应12小时。冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，加入50mL二氯甲烷，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用10mL乙酸乙酯打浆搅拌30分钟，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(5mL×2)，真空干燥，得到标题产物8-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(3-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮36f(200mg，黄色固体)，产率：38.5％。

MS m/z(ESI)：400.1[M+1]

第六步

1-[5-[1-(3-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-甲基-脲

将8-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(3-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮36f(300mg，0.75mmol)溶解于10mL二氯甲烷，加入N，N二异丙基乙胺(1.3mL，7.51mmol)，冰浴降至0℃，滴加N-苯基甲酰氯(351mg，2.25mmol)，搅拌1小时。再加入甲胺盐酸盐(254mg，3.76mmol)，室温搅拌12小时。加入50mL水，萃取分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-[5-[1-(3-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-甲基-脲36(50mg，浅黄色固体)，产率：14.6％。

MS m/z(ESI)：457.3[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.34(s，1H)，8.98(s，1H)，8.13(s，1H)，8.07-8.05(m，1H)，7.86-7.03(m，1H)，7.58-7.54(m，4H)，7.46-7.44(m，2H)，6.17-6.96(m，1H)，3.59(s，3H)，2.70(d，3H)，1.19(s，3H)

实施例37

N-[5-[3-甲基-2-氧-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯

将8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮35f(150mg，0.34mmol)溶解于10mL二氯甲烷，加入三乙胺(174mg，1.72mmol)，冰浴降至0℃，滴加氯甲酸甲酯(65mg，0.68mmol)，搅拌反应1小时。向反应液中加入30mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[5-[3-甲基-2-氧-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯37(27mg，白色固体)，产率：87.0％。

MS m/z(ESI)：494.3[M+1]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ10.37(s，1H)，9.04(s，1H)，8.20(d，1H)，8.14(d，1H)，8.03-8.08(m，2H)，7.90-7.96(m，2H)，7.87(d，1H)，7.78(d，1H)，7.13(s，2H)，3.68(s，3H)，3.62(s，3H)

实施例38

2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧-8-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈

第一步

3-溴-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶

将5-溴吡啶-3-醇31a(522mg，3mmol)、碳酸铯(2.93g，9mmol)和三氟甲烷磺酸-2，2，2-三氟乙酯(1.39g，6mmol)溶解于15mL乙腈，搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品3-溴-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶38a(768mg，黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第二步

3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶

将粗品3-溴-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶38a(768mg，3mmol)、双戊酰二硼(991mg，3.90mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(132mg，cat.)和醋酸钾(882mg，9mmol)溶解于10mL二氧六环，加热至回流搅拌反应3小时。冷却至室温，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶38b(210mg，棕色液体)，产率：23.0％。

第三步

2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧-8-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈

将2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(168mg，0.40mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶38b(182mg，0.60mmol)、四三苯基膦钯(92mg，cat.)和碳酸钾(166mg，1.20mmol)溶解于6mL二氧六环和水(V/V＝1∶1)混合溶剂，加热至110℃搅拌反应3小时。冷却至室温，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧-8-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈38(190mg，黄褐色固体)，产率：91.0％。

MS m/z(ESI)：518.2[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.05(s，1H)，8.39(s，1H)，8.16(m，2H)，8.07(s，1H)，7.88(d，2H)，7.76(d，2H)，7.62(s，1H)，7.17(s，1H)，4.94(m，2H)，3.63(s，3H)，1.82(s，6H)

实施例39

2-甲氧基-N-[5-[3-甲基-2-氧-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]乙酰胺

第一步

2-甲氧基乙酰氯

冰浴下，将3-甲氧基乙酸39a(2.16g，0.24mmol)溶解于20mL二氯甲烷，加入草酰氯(2.74mL，0.29mmol)和2滴N，N-二甲基甲酰胺，自然升至室温搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，得到标题产物粗品2-甲氧基乙酰氯39b(2.20g，黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第二步

2-甲氧基-N-[5-[3-甲基-2-氧-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]乙酰胺

将8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮35f(60mg，0.14mmol)溶解于10mL二氯甲烷，加入N，N-二异丙基乙胺(180mg，1.40mmol)，冰浴降至0℃，滴加2-甲氧基乙酰氯39b(280mg，2.60mmol)，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-甲氧基-N-[5-[3-甲基-2-氧-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]乙酰胺39(10mg，黄色粘稠固体)，产率：13.0％。

MS m/z(ESI)：508.2[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.25(s，1H)，9.05(s，1H)，8.22(s，2H)，8.16(d，1H)，8.11(d，2H)，8.04(d，1H)，7.90-8.0(m，2H)，7.84(d，1H)，7.14(s，1H)，4.08(s，2H)，3.62(s，3H)，3.37(s，3H)

实施例40

1-[5-[1-(4-氟苯基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-甲基-脲

第一步

6-溴-N-(4-氟苯基)-3-硝基-喹啉-4-胺

将粗品6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉1d(2.90g，10mmol)溶解于50mL冰醋酸中，滴加4-氟苯胺40a(1.22g，11mmol)，搅拌反应3小时。将反应液倒入100mL冰水中，搅拌30分钟，过滤，将滤饼溶解于200mL乙酸乙酯和四氢呋喃(V/V＝1∶1)混合溶剂中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(30mL)。萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品6-溴-N-(4-氟苯基)-3-硝基-喹啉-4-胺40b(3.30g，浅黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第二步

6-溴-N⁴-(4-氟苯基)喹啉-3，4-二胺

将粗品6-溴-N-(4-氟苯基)-3-硝基-喹啉-4-胺40b(3.30g，9.10mmol)溶解于100mL甲醇和四氢呋喃(V/V＝1∶1)混合溶剂中，加入兰尼镍(1.20g，14mmol)，氢气置换三次，搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品6-溴-N⁴-(4-氟苯基)喹啉-3，4-二胺40c(2.56g，黄色油状)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第三步

8-溴-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮

将粗品6-溴-N4-(4-氟苯基)喹啉-3，4-二胺40c(2.56g，7.70mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，再加入三乙胺(1.3mL，9.24mmol)配成混合溶液，将三光气(2.50g，8.47mmol)溶解于60mL二氯甲烷，冰浴下，再将上述预制的混合溶液滴加入，升至室温搅拌反应12小时。加入50mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(60mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品用20mL乙酸乙酯打浆，得到标题产物8-溴-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮40d(2.0g，浅黄色固体)，产率：72.5％。

MS m/z(ESI)：360.1[M+1]

第四步

8-溴-1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮

将8-溴-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮40d(2.10g，5.90mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，加入碘甲烷(2.08g，14.70mmol)和四丁基溴化铵(190mg，0.59mmol)，搅拌下，滴加20mL含氢氧化钠(588mg，14.70mmol)的水溶液，室温搅拌反应12小时。静置分层，水相用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品8-溴-1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮40e(2.50g，棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

MS m/z(ESI)：374.2[M+1]

第五步

8-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮将粗品8-溴-1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮40e(500mg，1.34mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-胺2a(354mg，1.61mmol)溶解于15mL二氧六环和水(V/V＝5∶1)混合溶剂，再加入四三苯基膦钯(155mg，0.13mmol)和碳酸钠(284mg，2.68mmol)，加热至90℃搅拌反应12小时。冷却至室温，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品8-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮40f(700mg，棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

MS m/z(ESI)：386.1[M+1]

第六步

1-[5-[1-(4-氟苯基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-甲基-脲

将粗品8-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮40f(516mg，1.34mmol)溶解于50mL二氯甲烷，加入N，N-二异丙基乙胺(2mL，13.40mmol)，冰浴降至0℃，滴加N-苯基甲酰氯(0.5mL，4.02mmol)，搅拌20分钟，再升至室温搅拌30分钟。再加入甲胺盐酸盐(452mg，6.70mmol)，室温搅拌12小时。抽滤，所得粗品用二氯甲烷和甲醇(V/V＝20∶1)混合溶剂重结晶，得到标题产物1-[5-[1-(4-氟苯基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-甲基-脲40(50mg，灰色固体)，产率：8.4％。

MS m/z(ESI)：443.2[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.85(s，1H)，8.13(s，1H)，8.03-8.01(m，1H)，7.80-7.79(m，1H)，7.63-7.60(m，4H)，7.45-7.41(m，3H)，7.28-7.26(m，1H)，7.11(s，1H)，3.55(s，3H)，2.71(s，3H)

实施例41

N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-3-基]-2-甲氧基乙酰胺

第一步

(5-溴-吡啶-3-基)硼酸

将5-溴吡啶-3-胺32a(2.0g，11.56mmol)、双戊酰二硼(3.52g，13.80mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(400mg，cat.)和醋酸钾(3.97g，40.46mmol)溶解于80mL二氧六环中，加热至90℃搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，加入50mL二氯甲烷和50mL饱和氯化钠溶液，萃取分液，水相减压浓缩，得到标题产物粗品(5-溴-吡啶-3-基)硼酸41a(2.54g，淡黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第二步

2-[4-[8-(5-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈

将粗品2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(500mg，1.19mmol)、粗品(5-溴-吡啶-3-基)硼酸41a(703mg，2.38mmol)溶解于40mL乙二醇二甲醚和水(V/V＝1∶1)混合溶剂，再加入四三苯基膦钯(275mg，0.24mmol)和碳酸钾(493mg，3.57mmol)，加热至120℃搅拌反应4小时。冷却至室温，加入50mL水，过滤，滤饼用薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-[4-[8-(5-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈41b(100mg，橙黄色固体)，产率：19.0％。

第三步

N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-3-基]-2-甲氧基乙酰胺

将2-[4-[8-(5-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈41b(65mg，0.15mmol)溶解于5mL二氯甲烷，加入N，N-二异丙基乙胺(58mg，0.45mmol)，冰浴降至0℃，滴加2-甲氧基乙酰氯(33mg，0.30mmol)，搅拌反应1小时。加入10mL水淬灭反应，萃取分液，有机相用饱和氯化铵溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-3-基]-2-甲氧基乙酰胺41(5mg，黄色固体)，产率：6.6％。

MS m/z(ESI)：507.4[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.09(s，1H)，9.05(s，1H)，8.77(s，1H)，8.25(s，1H)，8.17(d，2H)，7.85(d，2H)，7.76(d，2H)，7.16(s，1H)，3.63(s，3H)，3.42(s，3H)，2.34(s，2H)，1.79(s，6H)

实施例42

1-[5-[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-甲基-脲

第一步

6-溴-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-硝基-喹啉-4-胺

将粗品6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉1d(4.0g，13.90mmol)溶解于30mL冰醋酸中，加入2-甲氧基吡啶-3-胺42a(1.90g，15mmol)，搅拌反应12小时。将反应液倒入200mL水中，过滤，将滤饼溶解于150mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(50mL)。萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品6-溴-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-硝基-喹啉-4-胺42b(4.30g，灰色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第二步

6-溴-N⁴-(2-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-3，4-二胺

将粗品6-溴-N-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-硝基-喹啉-4-胺42b(4.30g，11.50mmol)溶解于60mL甲醇和四氢呋喃(V/V＝1∶1)混合溶剂中，加入兰尼镍(1.50g，14mmol)，氢气置换三次，搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品6-溴-N⁴-(2-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-3，4-二胺42c(3.20g，灰色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第三步

8-溴-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮

将粗品6-溴-N⁴-(2-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-3，4-二胺42c(3.20g，9.20mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，再加入三乙胺(1.6mL，11mmol)配成混合溶液，将三光气(3.03g，10mmol)溶解于50mL二氯甲烷，冰浴下，再将上述预制的混合溶液滴加入，搅拌反应1小时。加入60mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品8-溴-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮42d(3.0g，浅黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

MS m/z(ESI)：371.0[M+1]

第四步

8-溴-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮

将粗品8-溴-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮42d(12.0g，32.30mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，加入碘甲烷(10mL，160mmol)和四丁基溴化铵(1.04g，3.23mmol)，搅拌下，滴加80mL含氢氧化钠(2.58g，64.60mmol)的水溶液，室温搅拌反应48小时。静置分层，水相用二氯甲烷萃取(150mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品8-溴-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮42e(10.0g，棕色油状)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第五步

8-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮

将粗品8-溴-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮42e(100mg，0.26mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-胺2a(54mg，0.39mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺，再加入1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(10mg，cat.)和碳酸钾(90mg，0.65mmol)，加热至100℃搅拌反应30分钟。冷却至室温，过滤，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品8-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮42f(85mg，棕色油状)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第六步

1-[5-[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-甲基-脲

将粗品8-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮42f(100mg，0.25mmol)溶解于5mL二氯甲烷，加入N，N-二异丙基乙胺(323mg，2.50mmol)，冰浴降至0℃，滴加N-苯基甲酰氯(117mg，0.75mmol)，搅拌1小时。再加入甲胺盐酸盐(84mg，1.25mmol)，室温搅拌12小时。加入10mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-[5-[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-3-甲基-脲42(25mg，浅褐色固体)，产率：22.0％。

MS m/z(ESI)：456.1[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.38(s，1H)，9.01(s，1H)，8.53(s，1H)，8.20-8.16(m，2H)，8.12(d，1H)，8.01(d，1H)，7.65(t，2H)，7.49(s，1H)，7.37(s，1H)，7.12(s，1H)，3.71(s，3H)，3.62(s，3H)，2.74(s，3H)

实施例43

N-[5-[3-甲基-2-氧-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]丙烯酰胺

将8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮35f(60mg，0.14mmol)溶解于10mL二氯甲烷，加入N，N-二异丙基乙胺(120μL，0.70mmol)，冰浴降至0℃，滴加丙烯酰氯(38mg，0.41mmol)，升至室温搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[5-[3-甲基-2-氧-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]丙烯酰胺43(11mg，黄色固体)，产率：18.0％。

MS m/z(ESI)：490.1[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.08(s，1H)，8.23(s，1H)，8.16(d，1H)，8.12(d，1H)，7.98(t，1H)，7.85(d，1H)，7.40(t，2H)，7.38(d，2H)，7.15(s，1H)，6.60-6.74(m，1H)，6.35(d，2H)，5.70(d，1H)，3.62(s，3H)

实施例44

2-[4-[8-(5-乙炔基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈

第一步

3-溴-5-[(三甲基硅)乙炔基]吡啶

将3，5-二溴吡啶44a(200mg，0.08mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(60mg，0.08mmol)和碘化亚铜(20mg，0.08mmol)溶解于5mL三乙胺中，加入乙炔基三甲基硅烷(130mg，1.26mmol)，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，加入100mL水和150mL二氯甲烷，萃取分液，有机相依次用水(100mL×2)，饱和碳酸氢钠溶液(50mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品3-溴-5-[(三甲基硅)乙炔基]吡啶44b(300mg，黄色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第二步

3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-5-[(三甲基硅烷基)乙炔基]吡啶

将粗品3-溴-5-[(三甲基硅)乙炔基]吡啶44b(300mg，1.17mmol)、双戊酰二硼(325mg，1.23mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(86mg，0.12mmol)和醋酸钾(240mg，2.34mmol)溶解于5mL二氧六环中，加热至110℃搅拌反应3小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-5-[(三甲基硅烷基)乙炔基]吡啶44c(210mg，黄色油状物)，产率：62.0％。

MS m/z(ESI)：302.3[M+1]

第三步

2-[4-[8-(5-乙炔基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈

将2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(100mg，0.23mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-5-[(三甲基硅烷基)乙炔基]吡啶44c(150mg，0.46mmol)、四三苯基膦钯(40mg，cat.)和碳酸钠(80mg，0.46mmol)溶解于8mL二氧六环和水(V/V＝3∶1)混合溶剂，加热至110℃搅拌反应3小时。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(15mL×2)，合并有机相，减压浓缩，用薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-[4-[8-(5-乙炔基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈44(15mg，白色固体)，产率：16.0％。

MS m/z(ESI)：444.2[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.05(s，1H)，8.61(d，2H)，8.05(d，1H)，7.82-7.87(m，2H)，7.72(d，2H)，7.65(d，1H)，7.40-7.50(m，1H)，7.05(s，1H)，3.61(s，3H)，1.80(s，6H)

实施例45

(E)-N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-丁-2-烯酰胺

将粗品2-[4-[8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基-丙腈2b(80mg，0.18mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(51μL，0.37mmol)，冰浴降至0℃，滴加(E)-丁-2-烯酰氯45a(29mg，0.28mmol)，升至室温搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(E)-N-[5-[1-[4-(2-氰基丙基-2-基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-丁-2-烯酰胺45(23mg，黄色固体)，产率：25.0％。

MS m/z(ESI)：503.2[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.02(s，1H)，8.31-8.37(m，1H)，8.22(d，1H)，8.13(d，1H)，7.97(d，1H)，7.89(d，2H)，7.76(d，2H)，7.68(d，1H)，7.09-7.12(m，1H)，5.92-6.02(m，1H)，5.14-5.22(m，1H)，3.62(s，3H)，1.82(s，6H)，1.24(s，3H)

实施例46

N-[5-[1-(3-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]丙烯酰胺

将8-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(3-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮36f(200mg，0.50mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(101mg，1mmol)，冰浴降至0℃，滴加丙烯酰氯25a(50mg，1.10mmol)，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[5-[1-(3-氟-2-甲基苯基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]丙烯酰胺46(4mg，白色固体)，产率：0.2％。

MS m/z(ESI)：454.2[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.96(s，1H)，9.08(s，1H)，8.23(s，1H)，8.17(d，1H)，7.98-7.97(m，1H)，7.89-7.88(m，1H)，7.61-7.58(m，4H)，7.09(s，1H)，6.66-6.59(m，1H)，6.36-6.31(m，1H)，5.83-5.80(m，1H)，3.64(s，3H)，2.04(s，3H)

实施例47

2-甲氧基-N-[5-[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]乙酰胺

将粗品8-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮42f(100mg，0.25mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，加入N，N-二异丙基乙胺(97mg，0.75mmol)，冰浴降至0℃，滴加2-甲氧基乙酰氯39b(41mg，0.38mmol)，自然升至室温搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-甲氧基-N-[5-[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]乙酰胺47(36mg，黄色固体)，产率：30.5％。

MS m/z(ESI)：471.2[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.19(s，1H)，8.99(s，1H)，8.49-8.47(m，1H)，8.24-8.23(m，1H)，8.10-8.08(m，3H)，7.92-7.91(m，1H)，7.83-7.82(m，1H)，7.33-7.30(m，1H)，7.14(s，1H)，4.05(s，2H)，3.74(s，3H)，3.59(s，3H)，3.34(s，3H)

实施例48

(E)-N-[5-[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-丁-2-烯酰胺

将粗品8-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮42f(100mg，0.25mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(70μL，0.50mmol)，冰浴降至0℃，滴加(E)-丁-2-烯酰氯45a(32mg，0.30mmol)，升至室温搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(E)-N-[5-[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-丁-2-烯酰胺48(10mg，黄色固体)，产率：0.5％。

MS m/z(ESI)：467.3[M+1]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.86(s，1H)，8.495(d，1H)，8.39(d，1H)，8.30(s，1H)，8.25(d，1H)，7.905(d，1H)，7.83(d，1H)，7.72(d，1H)，7.20-7.26(m，1H)，7.07-7.15(m，1H)，3.88(s，3H)，3.75(s，3H)，1.46(s，3H)

实施例49

2-[4-[8-[5-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈

第一步

3-溴5-(2-氟乙氧基)吡啶

将5-溴吡啶-3-醇31a(100g，0.58mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入三苯基膦(680mg，0.69mmol)和2-氟乙醇(44mg，0.69mmol)，冰浴下，缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(140mg，0.69mmol)，升至室温搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，加入10mL二氯甲烷，再加入50mL石油醚，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3-溴5-(2-氟乙氧基)吡啶49a(40mg，无色油状)，产率：31.0％。

MS m/z(ESI)：220.0[M+1]

第二步

3-(2-氟乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧硼戊环-2-基)吡啶

将3-溴5-(2-氟乙氧基)吡啶49a(1.30g，5.91mmol)、双戊酰二硼(1.65g，6.50mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(216mg，0.30mmol)和醋酸钾(1.73g，17.70mmol)溶解于60mL二氧六环中，回流搅拌反应2小时。冷却至室温，加入100mL二氯甲烷，垫硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品3-(2-氟乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧硼戊环-2-基)吡啶49b(1.57g，黑色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

MS m/z(ESI)：268.2[M+1]

第三步

2-[4-[8-[5-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈

将粗品2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(80mg，0.19mmol)、粗品3-(2-氟乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧硼戊环-2-基)吡啶49b(61mg，0.23mmol)溶解于6mL二甲基乙酰胺和水(V/V＝5∶1)混合溶剂中，再加入1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(7mg，cat.)和碳酸钾(79mg，0.57mmol)，加热至120℃搅拌反应3小时。冷却至室温，加入20mL乙酸乙酯和20mL水，萃取分液，有机相用水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-[4-[8-[5-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈49(10mg，白色固体)，产率：11.0％。

MS m/z(ESI)：482.3[M+1]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.88(s，1H)，8.25-8.33(m，3H)，7.83(d，2H)，7.65(d，2H)，7.31-7.34(m，1H)，7.07-7.15(m，2H)，4.90(t，1H)，4.78(t，1H)，4.38(t，1H)，4.31(t，1H)，3.75(s，3H)，1.88(s，6H)

实施例50

[5-[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯

将粗品8-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮42f(50mg，0.13mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.2mL，0.28mmol)，冰浴降至0℃，滴加氯甲酸甲酯(0.01mL，0.14mmol)，升至室温搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[5-[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯50(2.3mg，黄色固体)，产率：4.0％。

MS m/z(ESI)：457.3[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.39(s，1H)，9.03(s，1H)，8.52(s，1H)，8.19-8.13(m，3H)，7.96-7.83(m，3H)，7.37(s，1H)，7.18(s，1H)，3.78(s，3H)，3.70(s，3H)，3.63(s，3H)

实施例51

1-(3-氯-4-氟苯基)-8-[5-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮

第一步

6-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-硝基喹啉-4-胺

将粗品6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉1d(2.0g，6.99mmol)溶解于50mL冰醋酸中，加入3-氯-4-氟苯胺51a(1.12g，7.69mmol)，搅拌反应12小时。将反应液倒入200mL水中，过滤，将滤饼溶解于150mL二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(30mL)。萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品6-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-硝基喹啉-4-胺51b(2.35g，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第二步

6-溴-N⁴-(3-氯-4-氟苯基)喹啉-3，4-二胺

将粗品6-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-硝基喹啉-4-胺51b(2.35g，5.93mmol)溶解于100mL甲醇中，加入兰尼镍(2.0g)，氢气置换三次，搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品6-溴-N⁴-(3-氯-4-氟苯基)喹啉-3，4-二胺51c(2.0g，褐色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第三步

8-溴-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮

将粗品6-溴-N⁴-(3-氯-4-氟苯基)喹啉-3，4-二胺51c(2.0g，5.48mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，再加入三乙胺(660mg，6.50mmol)配成混合溶液，将三光气(1.79g，6mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，冰浴下，再将上述预制的混合溶液滴加入，搅拌反应12小时。加入60mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品8-溴-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮51d(2.14g，褐色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第四步

8-溴-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮

将粗品8-溴-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮51d(2.10g，5.37mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，加入碘甲烷(1.7mL，26.80mmol)和四丁基溴化铵(0.17g，0.54mmol)，搅拌下，滴加20mL含氢氧化钠(0.43g，10mmol)的水溶液，搅拌反应12小时。加入50mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品8-溴-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮51e(2.0g，灰色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第五步

1-(3-氯-4-氟苯基)-8-[5-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮

将粗品8-溴-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮51e(120mg，0.30mmol)、粗品3-(2-氟乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧硼戊环-2-基)吡啶49b(95mg，0.36mmol)溶解于10mL乙二醇二甲醚和水(V/V＝1∶1)混合溶剂中，再加入四三苯基膦钯(68mg，cat.)和碳酸钾(120mg，0.88mmol)，加热至110℃搅拌反应3小时。冷却至室温，加入20mL水，析出固体，用5mL二氯甲烷溶解固体，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-(3-氯-4-氟苯基)-8-[5-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹-2-(3H)-酮51(50mg，黄色固体)，产率：36.0％。

MS m/z(ESI)：[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.05(s，1H)，8.38(d，1H)，8.32(d，1H)，8.17(d，1H)，8.13(d，1H)，8.02(d，1H)，7.81-7.79(m，2H)，7.39(s，1H)，7.29(s，1H)，4.92-4.84(m，1H)，4.79-4.71(m，1H)，4.44-4.37(m，1H)，4.35-4.29(m，1H)，3.61(s，3H)

实施例52

N-[5-[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺

第一步

6-溴-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-硝基喹啉-4-胺

将粗品6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉1d(2.87g，10mmol)溶解于30mL冰醋酸中，搅拌下加入4-氟-3-(三氟甲基)苯胺35a(1.97g，11mmol)，搅拌反应2小时。加入50mL水，搅拌30分钟，过滤，收集滤饼，得到标题产物粗品6-溴-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-硝基喹啉-4-胺52b(4.10g，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第二步

6-溴-N⁴-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]喹啉-3，4-二胺

将粗品6-溴-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-硝基喹啉-4-胺52b(4.10g，9.50mmol)溶解于100mL甲醇和四氢呋喃(V/V＝1∶1)混合溶剂中，加入兰尼镍(2.10g)，氢气置换三次，搅拌反应12小时。过滤，滤液无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品6-溴-N⁴-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]喹啉-3，4-二胺52c(3.40g，黑色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第三步

8-溴-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮

将粗品6-溴-N⁴-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]喹啉-3，4-二胺52c(3.40g，8.50mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，再加入三乙胺(1.5mL，10.20mmol)配成混合溶液，将氯甲酸三氯甲酯(2.80g，9.35mmol)溶解于50mL二氯甲烷，冰浴下，再将上述预制的混合溶液滴加入，升至室温搅拌反应12小时。向反应液中滴加30mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，搅拌30分钟，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，过滤，得到固体，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，合并上述固体，得到标题产物粗品8-溴-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮52d(3.60g，红棕色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第四步

8-溴-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮

将粗品8-溴-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮52d(3.60g，6.50mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，加入碘甲烷(1.3mL，25.50mmol)和四丁基溴化铵(548mg，1.70mmol)，搅拌下，滴加40mL含氢氧化钠(1.02g，25.50mmol)的水溶液，室温搅拌反应12小时。加入150mL水，用二氯甲烷萃取(100mL×4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用乙酸乙酯打浆(80mL)纯化所得残余物，得到标题产物8-溴-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮52e(3.0g，黄色固体)，产率：78.9％。

MS m/z(ESI)：442.2[M+1]

第五步

8-(6-氨基吡啶-3-基)-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基--1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮

将8-溴-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮52e(1g，2.30mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-胺2a(608mg，2.76mmol)溶解于40mL乙二醇二甲醚和水(V/V＝1∶1)混合溶剂，再加入四三苯基膦钯(531mg，0.46mmol)和碳酸钾(952mg，6.90mmol)，加热至120℃搅拌反应12小时。冷却至室温，加入50mL水，析出固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(20mL)，真空干燥，得到标题产物粗品8-(6-氨基吡啶-3-基)-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基--1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮52f(420mg，灰色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

MS m/z(ESI)：452.1[M-1]

第六步

N-[5-[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺

将粗品8-(6-氨基吡啶-3-基)-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基--1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮52f(150mg，0.33mmol)溶解于5mL二氯甲烷，加入三乙胺(0.25mL，1.65mmol)，冰浴降至0℃，滴加2-甲氧基乙酰氯39b(72mg，0.66mmol)，自然升至室温搅拌反应12小时。加入20mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(30mL×4)，合并有机相，用饱和氯化铵溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[5-[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺52(90mg，淡黄色固体)，产率：52.0％。

MS m/z(ESI)：526.3[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.28(s，1H)，9.04(s，1H)，8.33(d，1H)，8.29(d，1H)，8.12-8.16(m，3H)，7.88-7.96(m，3H)，7.17(s，1H)，4.09(s，2H)，3.62(s，3H)，3.38(s，3H)

实施例53

N-[5-[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯

将粗品8-(6-氨基吡啶-3-基)-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基--1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮52f(150mg，0.33mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.5mL，1.65mmol)，冰浴降至0℃，滴加氯甲酸甲酯(0.1mL，0.40mmol)，升至室温搅拌反应12小时。加入20mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(30mL×4)，合并有机相，用饱和氯化铵溶液洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[5-[1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯53(72mg，白色固体)，产率：42.7％。

MS m/z(ESI)：512.1[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.41(s，1H)，9.04(s，1H)，8.32(d，1H)，8.26(d，1H)，8.13-8.15(m，2H)，7.79-7.95(m，4H)，7.16(s，1H)，3.69(s，3H)，3.62(s，3H)

实施例54

N-[5-[1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺

第一步

8-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮

将粗品粗品8-溴-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮51e(500mg，1.23mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-胺2a(320mg，1.48mmol)溶解于10mL乙二醇二甲醚和水(V/V＝1∶1)混合溶剂中，，再加入四三苯基膦钯(280mg，0.24mmol)和碳酸钾(510mg，3.70mmol)，加热至120℃搅拌反应12小时。冷却至室温，加入50mL水，析出固体用乙酸乙酯洗涤(5mL×3)，真空干燥，得到标题产物粗品8-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮54a(200mg，灰色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第二步

N-[5-[1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺

将粗品8-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮54a(100mg，0.24mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(70mg，0.71mmol)，冰浴降至0℃，滴加2-甲氧基乙酰氯39b(30mg，0.29mmol)，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-[5-[1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺54(15mg，淡黄色固体)，产率：13.6％。

MS m/z(ESI)：492.1[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.03(s，1H)，8.31(d，1H)，8.16-8.12(m，3H)，7.96-7.91(m，2H)，7.80-7.79(m，2H)，7.25(s，1H)，4.09(s，2H)，3.61(s，3H)，3.37(s，3H)

实施例55

[5-[3-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯

第一步

6-溴-N-(2-甲基吡啶-3-基)-3-硝基喹啉-4-胺

将粗品6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉1d(3.0g，10.43mmol)溶解于50mLN，N-二甲基乙酰胺中，加入2-甲基吡啶-3-胺55a(1.24g，11.48mmol)和N，N-二异丙基乙胺(8.07g，62.58mmol)，加热至80℃搅拌反应12小时。加入200mL水和200mL乙酸乙酯，萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6-溴-N-(2-甲基吡啶-3-基)-3-硝基喹啉-4-胺55b(2.47g，黄色固体)，产率：66.0％。

第二步

6-溴-N⁴-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-3，4-二胺

将6-溴-N-(2-甲基吡啶-3-基)-3-硝基喹啉-4-胺55b(2.0g，5.59mmol)溶解于80mL甲醇，加入40mL乙酸，搅拌下，加入铁粉(1.88g，33.52mmol)，加热至80℃搅拌反应45分钟。反应液减压浓缩，加入100mL二氯甲烷，用饱和碳酸钠溶液洗涤(100mL×3)，不溶物过滤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品6-溴-N⁴-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-3，4-二胺55c(1.81g，红黑色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第三步

8-溴-1-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮

将粗品6-溴-N⁴-(2-甲基吡啶-3-基)喹啉-3，4-二胺55c(1.81g，5.52mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，再加入三乙胺(671mg，6.63mmol)配成混合溶液，将三光气(1.80g，6.08mmol)溶解于50mL二氯甲烷，冰浴下，再将上述预制的混合溶液滴加入，搅拌反应1小时。加入30mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，搅拌30分钟，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品8-溴-1-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮55d(1.95g，黑色油状)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第四步

8-溴-3-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮

将粗品8-溴-1-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮55d(1.95g，5.50mmol)溶解于40mL二甲基亚砜中，加入碘甲烷(900μL，13.75mmol)和碳酸铯(4.80g，16.50mmol)，搅拌反应3小时。加入100mL水淬灭反应，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，合并固体，得到标题产物粗品8-溴-3-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮55e(1.0g，黑褐色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第五步

8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮

将粗品8-溴-3-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮55e(500mg，1.36mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-胺2a(400mg，1.63mmol)溶解于10mL乙二醇二甲醚和水(V/V＝3∶2)混合溶剂中，再加入四三苯基膦钯(214mg，0.27mmol)和碳酸钾(560mg，4.08mmol)，加热至110℃搅拌反应3小时。冷却至室温，加入20mL水和20mL二氯甲烷，萃取分液，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮55f(400mg，黑褐色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

MS m/z(ESI)：383.2[M+1]

第六步

[5-[3-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯

将粗品8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮55f(80mg，0.21mmol)溶解于10mL二氯甲烷，加入N，N-二异丙基乙胺(135mg，1.05mmol)，冰浴降至0℃，滴加氯甲酸甲酯(22mg，0.23mmol)，自然升至室温搅拌1小时。加入10mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(50mL)，依次用饱和碳酸氢钠溶液(25mL×2)、饱和氯化铵溶液(25mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(25mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[5-[3-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯55(8mg，浅褐色固体)，产率：8.9％。

MS m/z(ESI)：441.4[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.37(s，1H)，9.06(s，1H)，8.78(d，1H)，8.15(d，2H)，8.10(d，1H)，7.94(d，1H)，7.88(d，1H)，7.80(d，1H)，7.59-7.62(m，1H)，6.98(s，1H)，3.68(s，3H)，3.64(s，3H)，2.36(s，3H)

实施例56

[5-[1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯

将粗品8-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮54a(40mg，0.01mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(28mg，0.29mmol)，冰浴降至0℃，滴加氯甲酸甲酯(10mg，0.11mmol)，搅拌反应12小时。加入10mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[5-[1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯56(8mg，棕色固体)，产率：17.7％。

MS m/z(ESI)：441.2[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.41(s，1H)，9.03(s，1H)，8.25(s，1H)，8.15-8.1(m，1H)，7.95-7.88(m，2H)，7.80(d，1H)，7.70-7.61(m，2H)，7.24(s，1H)，4.13(s，3H)，3.69(s，3H)

实施例57

2-氰基-N-[5-[3-甲基-2-氧-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]乙酰胺

将8-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮35f(70mg，0.16mmol)溶解于10mL二氯甲烷，加入0.5mL N，N-二异丙基乙胺，冰浴降至0℃，滴加2-氰基乙酰氯33b(500mg，4.85mmol)，再加入4-二甲氨基吡啶(10mg，cat.)，升至室温搅拌反应12小时。向反应液中加入20mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(50mL)，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(25mL×2)、饱和氯化铵溶液(25mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(25mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-氰基-N-[5-[3-甲基-2-氧-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]乙酰胺57(15mg，红色固体)，产率：18.8％。

MS m/z(ESI)：503.3[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ11.05(s，1H)，9.04(s，1H)，8.22(s，1H)，8.15(d，1H)，8.09(t，3H)，7.92(br，2H)，7.86(d，1H)，7.12(s，1H)，5.75(s，2H)，3.62(s，3H)

实施例58

8-(5-乙腈基吡啶-3-基)-3-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮

将8-溴-3-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮35e(150mg，0.36mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-5-[(三甲基硅烷基)乙炔基]吡啶44c(128mg，0.43mmol)、四三苯基膦钯(85mg，cat.)和碳酸钠(165mg，1.07mmol)溶解于6mL二氧六环和水(V/V＝2∶1)混合溶剂中，加热至110℃搅拌反应3小时。加入15mL水和25mL二氯甲烷，萃取分液，有机相依次用水(15mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物8-(5-乙腈基吡啶-3-基)-3-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮58(25mg，黄色固体)，产率：15.8％。

MS m/z(ESI)：445.3[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.06(s，1H)，8.62(s，1H)，8.54(s，1H)，8.22(s，1H)，8.14(d，1H)，8.03(t，2H)，7.97(t，2H)，7.77(s，1H)，7.12(s，1H)，3.61(s，3H)

实施例59

8-(5-乙腈基吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮

将粗品8-溴-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮42e(59mg，0.20mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-5-[(三甲基硅烷基)乙炔基]吡啶44c(50mg，0.13mmol)、四三苯基膦钯(30mg，cat.)和碳酸钠(41mg，0.39mmol)溶解于8mL二氧六环和水(V/V＝3∶1)混合溶剂中，加热至110℃搅拌反应3小时。加入15mL水和25mL二氯甲烷，萃取分液，有机相依次用水(15mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物8-(5-乙腈基吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮59(6mg，褐色固体)，产率：11.3％。

MS m/z(ESI)：408.3[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.06(s，1H)，8.66(s，1H)，8.55(s，1H)，8.51(d，1H)，8.20-8.15(m，2H)，8.00(d，1H)，7.89(s，1H)，7.37(t，1H)，7.20(s，1H)，4.56(s，1H)3.78(s，3H)，3.63(s，3H)

实施例60

2-[4-[8-[5-(氰基甲氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈

第一步

2-[(5-溴吡啶-3-基)氧]乙腈

将5-溴吡啶-3-醇31a(500mg，2.87mmol)、碳酸钾(1.20g，8.61mmol)和2-溴乙腈(420mg，3.50mmol)溶解于10mL乙腈中，搅拌反应1.5小时。反应液减压浓缩，加入20mL乙酸乙酯，用水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2-[(5-溴吡啶-3-基)氧]乙腈60a(360mg，红棕色油状物)，产率：52.1％。

第二步

2-[[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基]氧]乙腈

将2-[(5-溴吡啶-3-基)氧]乙腈60a(360mg，1.50mmol)、双戊酰二硼(457mg，1.80mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(110mg，0.15mmol)和醋酸钾(441mg，4.50mmol)溶解于20mL二氧六环中，加热至85℃搅拌反应3小时。冷却至室温，过硅藻土硅胶柱，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品2-[[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基]氧]乙腈60b(560mg，黑色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第三步

2-[4-[8-[5-(氰基甲氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈

将2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(100mg，0.24mmol)、粗品2-[[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基]氧]乙腈60b(375mg，0.48mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(50mg，cat.)和碳酸钾(100mg，0.72mmol)溶解于15mL N，N-二甲基甲酰胺和水(V/V＝2∶1)混合溶剂中，加热至100℃搅拌反应3小时。冷却至室温，反应液减压浓缩，加入20mL乙酸乙酯和20mL水，萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题产物2-[4-[8-[5-(氰基甲氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈60(16mg，褐色固体)，产率：14.1％。

MS m/z(ESI)：475.2[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.06(s，1H)，8.41(d，1H)，8.17(t，2H)，8.01(d，1H)，7.89(d，2H)，7.75(t，2H)，7.61(s，1H)，7.18(s，1H)，5.34(s，2H)，3.63(s，3H)，1.83(s，6H)

实施例61

2-氰基-N-[5-[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]乙酰胺

将粗品8-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮42f(80mg，0.20mmol)溶解于6mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.20mL，0.40mmol)，冰浴降至0℃，滴加2-氰基乙酰氯33b(31mg，0.30mmol)，升至室温搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-氰基-N-[5-[1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-8-基]吡啶-2-基]乙酰胺61(18mg，黄色固体)，产率：19.4％。

MS m/z(ESI)：466.2[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ11.04(s，1H)，9.04(s，1H)，8.52(d，1H)，8.30(s，1H)，8.13-8.20(m，3H)，7.88-7.97(m，2H)，7.37(t，1H)，7.19(s，1H)，4.02(d，2H)，3.78(s，3H)，3.63(s，3H)

实施例62

2-[4-[8-[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈

第一步

5-溴吡啶甲酸甲酯

将5-溴吡啶甲酸62a(1.81g，8.97mmol)溶解于47mL甲醇中，搅拌下加入氯化亚砜(4.7mL，19.27mmol)，加热至65℃搅拌反应2小时。冷却至室温，反应液减压浓缩，加入100mL饱和碳酸氢钠溶液和100mL乙酸乙酯，萃取分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品5-溴吡啶甲酸甲酯62b(1.70g，白色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第二步

(5-溴吡啶-2-基)甲醇

将粗品5-溴吡啶甲酸甲酯62b(560mg，2.60mmol)溶解于20mL乙醇中，加入硼氢化钠(197mg，5.20mmol)，加热至60℃搅拌反应4小时。冷却至室温，加入20mL甲醇淬灭反应，加入50mL水和50mL乙酸乙酯，萃取分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品(5-溴吡啶-2-基)甲醇62c(256mg，无色油状)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第三步

5-溴-2-(甲氧基甲基)吡啶

将粗品(5-溴吡啶-2-基)甲醇62c(256mg，1.36mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，冰水浴冷却至0℃，加入叔丁醇钾(230mg，2mmol)，搅拌30分钟，再加入3滴碘甲烷，升至室温搅拌反应12小时。加入50mL水和50mL乙酸乙酯，萃取分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品5-溴-2-(甲氧基甲基)吡啶62d(200mg，淡黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第四步

2-(甲氧基甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶

将粗品5-溴-2-(甲氧基甲基)吡啶62d(200mg，0.99mmol)、双戊酰二硼(330mg，1.30mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(20mg，cat.)和醋酸钾(290mg，2.90mmol)溶解于10mL乙二醇二甲醚中，加热至80℃搅拌反应3小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品2-(甲氧基甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶62e(500mg，黑色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

第五步

2-[4-[8-[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈

将2-[4-[(8-溴-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基)苯基]-2-甲基-丙腈1k(115mg，0.27mmol)、粗品2-(甲氧基甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶62e(82mg，0.32mmol)、四三苯基膦钯(63mg，cat.)和碳酸钾(113mg，0.82mmol)溶解于2mL乙二醇二甲醚和水(V/V＝1∶1)混合溶剂中，加热至100℃搅拌反应8小时。冷却至室温，加入20mL水和20mL乙酸乙酯，萃取分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-[4-[8-[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-1-基]苯基]-2-甲基丙腈62(30mg，灰色固体)，产率：23.8％。

MS m/z(ESI)：464.5[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.03(s，1H)，8.49(s，1H)，8.14(d，1H)，7.97(d，1H)，7.88(d，2H)，7.76(d，2H)，7.72(d，1H)，7.40(d，1H)，7.1(d，1H)，4.55(s，2H)，3.62(s，3H)，3.39(s，3H)，1.82(s，6H)

实施例63

8-(5-乙炔基吡啶-3-基)-3-甲基-1-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮

将粗品8-溴-3-甲基-1-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮19e(250mg，0.34mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-5-[(三甲基硅烷基)乙炔基]吡啶44c(124mg，0.41mmol)、四三苯基膦钯(40mg，cat.)和碳酸钠(80mg，0.69mmol)溶解于10mL二氧六环和水(V/V＝1∶1)混合溶剂中，加热至120℃搅拌反应3小时。加入50mL二氯甲烷，依次用水(15mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物8-(5-乙炔基吡啶-3-基)-3-甲基-1-[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-咪唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮63(17mg，黄色固体)，产率：10.8％。

MS m/z(ESI)：460.1[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.56(s，1H)，8.73(d，2H)，8.48(t，2H)，8.21(d，1H)，8.02(d，2H)，7.03(s，1H)，3.69(s，3H)，2.47(s，3H)

测试例：

生物学评价

测试例1、本发明化合物对mTOR激酶的活性抑制的测定

体外mTOR激酶活性的抑制通过以下的方法进行测试。

本实验用K-LISA^TM mTOR(重组体)活性试剂盒(Activity Kit)，货号：CBA104，购于MERCK。

以下所述的体外细胞实验可测定受试化合物对mTOR激酶的抑制活性，测试化合物根据实验所需浓度溶解于二甲基亚砜中，将底物包被在微孔板上。配制1x缓冲液，用1x缓冲液稀释ATP和DTT得到200μM ATP和2000μM DTT溶液，将适量mTOR酶与1x缓冲液混合，终浓度2ng/μL。向每个微孔板中分别加入50μL ATP和DTT溶液，1μL测试化合物DMSO溶液(对照和空白中只加1μl纯DMSO)及50μL上述酶溶液(对照中只加50μL 1x缓冲液)。各管充分混匀后，于30℃孵育45分钟后，用洗液洗板，控干，重复3次，加入一抗，孵育1小时。用洗液洗板，控干，重复3次，加入二抗，孵育1小时。用洗液洗板，控干，重复3次，加入TMB，显色5～15分钟。加入终止液终止反应。在novostar酶标仪上，以450nm波长测吸光值。化合物的IC₅₀值可通过不同浓度下受试化合物对于mTOR活性的抑制数值计算得出。

本发明化合物的活性

本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC₅₀值见下表1。

表1  本发明化合物对mTOR激酶的活性抑制的IC₅₀

实施例编号	IC50(mTOR/Bio)(nM)
		1	2.4
2	5.6
		7	84
11	10
		15	76
19	12.5
		25	8
28	81
		34	7
35	16
		40	82
42	100
		44	2
45	7
		48	35

49	33
		51	44
53	98

结论：本发明实施例化合物对mTOR激酶增殖均有明显地抑制作用。

测试例2、本发明化合物对PI3K激酶活性的测定

体外PI3K激酶活性的抑制通过以下的方法进行测试。

本实验使用的PI3K(p110α/p85α)激酶分别购买于Invitrogen(货号PV4788)和Millipore(货号14-602)。

以下所述的体外细胞实验可测定受试化合物对PI3K激酶的增殖抑制活性，测试化合物根据实验所需浓度溶解于二甲基亚砜。配制1x缓冲液，每10mL 1x缓冲液加10uL DTT。用1x缓冲液稀释ATP得到10μM ATP溶液。将适量PIP2：PS Lipid底物(Invitrogen，货号PV5100)，PI3K(p110α/p85α)酶与1x缓冲液混合。往各EP管中分别加入50μl ATP溶液，1μL测试化合物DMSO溶液(对照和空白中只加1μL纯DMSO)及50μL上述酶-底物混合液(对照中只加50μL1x缓冲液)。各管充分混匀后，于37℃孵育45分钟后，再于4℃放置10分钟。各测试化合物不同浓度及对照，空白各设2个平行孔。各孔加50μL上述反应体系及50μLKinase-反应液(购买于Promega，货号V3772)，混合后室温振荡1小时后用BIOTEK FLX800荧光分析仪测定各孔化学发光读值。

本发明化合物的活性

本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC₅₀值见表2。

表2  本发明化合物对PI3K激酶的活性抑制的IC₅₀

实施例编号	IC50(PI3K)/nM
		1	21
7	22.3
		11	33
15	6
		16	44
17	19
		18	15
19	2.4
		25	5
32	9
		33	24
34	6
		35	2
36	7

37	6
		38	19
39	32
		40	8
41	63
		42	19
43	45
		44	12
45	14
		46	52
49	23
		50	57
51	47
		52	90
53	25
		56	94
57	18
		58	22
60	22
		62	44

结论：本发明优选化合物对PI3K激酶活性具有明显的抑制作用。

测试例3、本发明化合物对乳腺癌细胞MCF-7的增殖抑制测定

下面的体外试验是用来测定本发明化合物对乳腺癌细胞株-MCF-7的增殖抑制活性。

以下所述的体外细胞试验可测定受试化合物对肿瘤细胞的增殖抑制活性，其活性可用IC₅₀值来表示。此类试验的一般方案如下：首先将MCF-7细胞(购于Institute of biochemistry and cell biology)以适宜细胞浓度4000个细胞/mL介质接种在96孔培养板上，然后将细胞在二氧化碳恒温箱内37℃进行培养，让它们生长至过夜，更换培养基为加有一系列浓度递度(10000、1000、100、10、1、0.1nM)受试化合物溶液的培养基，将培养板重新放回培养箱，连续培养72个小时。72小时后，可用CCK8(细胞计算试剂盒8(Cell Counting Kit-8)，货号：CK04，购于Dojindo)方法进行测试化合物对于抑制细胞增殖活性。IC₅₀值可通过一系列不同浓度下，受试化合物对于细胞的抑制数值进行计算。

本发明化合物活性本发明化合物生物活性由上述分析所得，计算所得的IC₅₀值如下表3：

表3  本发明化合物对MCF-7细胞的增殖抑制的IC₅₀

实施例编号	IC50(MCF-7)/nM
		1	3.9
2	11
		11	7
15	32
		18	15
19	4
		25	36
31	54
		32	47
33	33
		35	4
36	3
		37	5
39	4
		40	19
41	20
		42	14
44	7
		45	8
48	55
		49	9
50	22
		51	49
52	10
		53	7

结论：本发明化合物均对MCF-7细胞具有明显的增殖抑制活性。

测试例4、本发明化合物对前列腺癌细胞PC-3的增殖抑制测定

下面的体外试验是用来测定本发明化合物对前列腺癌细胞株-PC-3的增殖抑制活性。

以下所述的体外细胞实验可测定受试化合物对肿瘤细胞的增殖抑制活性，化合物的抑制活性可用IC₅₀值来表示。实验方案简述如下：首先将以DMEM-F12附加10％FBS(购于Gibco)作为完全培养基的PC-3细胞(购于Institute of biochemistryand cell biology)，以适宜的细胞浓度2000个/mL介质接种在96孔培养板上，然后在37℃，5％CO₂条件下，于恒温培养箱内培养过夜。待细胞贴壁后，将培养基更换为含有受试化合物梯度浓度(10000、1000、100、10、1、0.1nM)溶液的新鲜培养基。此后，将细胞培养板在前述条件下连续培养72个小时。72小时后，采用CCK8方法测定化合物对于细胞增殖的抑制活性。化合物的IC₅₀值可通过不同浓度下受试化合物对于细胞增殖的抑制数值计算得出。

本发明化合物活性：

本发明化合物生物活性由上述分析所得，计算所得的IC₅₀值如下表4：

表4  本发明化合物对PC-3细胞的增殖抑制的IC₅₀

实施例编号	IC50(PC-3)/nM
		1	7.2
2	23
		11	5
15	30
		18	7
19	2
		25	36
31	45
		33	48
35	20
		36	33
37	68
		39	18
40	68
		41	42
42	59
		44	9
45	8
		51	16

结论：本发明化合物均对PC-3细胞具有明显的增殖抑制活性。

Claims (13)

1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用盐：

其中：

Y是O或S；

A是N或者CR¹⁰；

R¹是氢原子或烷基；

R²和R³各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、芳基、杂芳基、-OR⁷、-S(O)₂R⁷或-NR⁸R⁹，其中所述烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氰基、氨基、羟基、烯基、炔基、羧基或羧酸酯的取代基所取代；

R⁴是杂芳基，其中所述杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷氧基烷基、烯基、炔基、-OR⁷、-NHC(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-NR⁸C(O)OR⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸R⁹的取代基所取代；

R⁵和R⁶各自独立地选自氢原子、烷基、卤素或氰基；

R⁷、R⁸和R⁹各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、烷氧基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；

R¹⁰选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、芳基、杂芳基、-OR⁷、-S(O)₂R⁷或-NR⁸R⁹，其中所述烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氰基、氨基、羟基、烯基、炔基、羧基或羧酸酯的取代基所取代；且

n是0或1。

2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其是一种通式(II)所示的化合物或其可药用盐：

其中：

A是N或者CR¹⁰；

R²和R³各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、芳基、杂芳基、-OR⁷、-S(O)₂R⁷或-NR⁸R⁹，其中所述烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氰基、氨基、羟基、烯基、炔基、羧基或羧酸酯的取代基所取代；

R⁴是杂芳基，其中所述杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷氧基烷基、烯基、炔基、-OR⁷、-NHC(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-NR⁸C(O)OR⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸R⁹的取代基所取代；

R⁵和R⁶各自独立地是氢原子、烷基、卤素或氰基；

R⁷、R⁸和R⁹各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、烷氧基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；

R¹⁰选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、芳基、杂芳基、-OR⁷、-S(O)₂R⁷或-NR⁸R⁹，其中所述烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氰基、氨基、羟基、烯基、炔基、羧基或羧酸酯的取代基所取代；且

n是0或1。

3.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其是一种通式(III)所示的化合物或其可药用盐：

其中：

Y是O或S；

R²和R³各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、芳基、杂芳基、-OR⁷、-S(O)₂R⁷或-NR⁸R⁹，其中所述烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氰基、氨基、羟基、烯基、炔基、羧基或羧酸酯的取代基所取代；

R⁴是杂芳基，其中所述杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷氧基烷基、烯基、炔基、-OR⁷、-NHC(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-NR⁸C(O)OR⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸R⁹的取代基所取代；

R⁷、R⁸和R⁹各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、烷氧基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；

R¹⁰选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、芳基、杂芳基、-OR⁷、-S(O)₂R⁷或-NR⁸R⁹，其中所述烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氰基、氨基、羟基、烯基、炔基、羧基或羧酸酯的取代基所取代；且

n是0或1。

4.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其是一种通式(IV)所示的化合物或其可药用盐：

其中：

Y是O或S；

R²和R³各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、芳基、杂芳基、-OR⁷、-S(O)₂R⁷或-NR⁸R⁹，其中所述烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氰基、氨基、羟基、烯基、炔基、羧基或羧酸酯的取代基所取代；

R⁴是杂芳基，其中所述杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷氧基烷基、烯基、炔基、-OR⁷、-NHC(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-NR⁸C(O)OR⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸R⁹的取代基所取代；

R⁷、R⁸和R⁹各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、烷氧基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代；且

n是0或1。

5.根据权利要求1～4任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中R⁴是吡啶基，其中所述吡啶基任选进一步被一个或多个选自烷氧基烷基、烯基、炔基、-OR⁷、-NHC(O)NR⁸R⁹、-NR⁸C(O)R⁹、-NR⁸C(O)OR⁹、-C(O)NR⁸R⁹、-NR⁸R⁹的取代基所取代；

R⁷、R⁸和R⁹各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、烷基、卤素、烷氧基、烯基、炔基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基所取代。

6.根据权利要求1～3任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中R¹⁰是卤代烷基，优选为三氟甲基。

7.根据权利要求1～4任意一项所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自：

8.一种通式(IA)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

Y是O或S；

X为卤素；

A，n，R¹～R³，R⁵，R⁶的定义如权利要求1中所述。

9.一种制备根据权利要求1所述的化合物(I)或其可药用盐的方法，该方法包括：

通式(IA)化合物与R⁴取代的硼酸酯或硼酸在碱性条件下进行反应，得到通式(I)化合物；

其中：

Y是O或S；

X为卤素；

A，n，R¹～R⁶的定义如权利要求1中所述。

10.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1～7任意一项所述的化合物或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

11.根据权利要求1～7任意一项所述的化合物或其可药用盐，或根据权利要求10所述的药物组合物在制备治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物中的用途。

12.根据权利要求1～7任意一项所述的化合物或其可药用盐，或根据权利要求10所述的药物组合物在制备抑制mTOR和/或PI3-激酶的药物中的用途。

13.根据权利要求1～7任意一项所述的化合物或其可药用盐，或根据权利要求10所述的药物组合物在制备治疗癌症或组织增生类疾病的药物中的用途，其中所述的癌症选自黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、恶性淋巴肿瘤、肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤、以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血病。