CN103848833A - 吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体地，本发明公开的吡咯并三嗪类衍生物，具有明显的酪氨酸激酶抑制活性，是有效的酪氨酸激酶抑制剂，其为发展具有低耐药性或能缓解早期抑制剂耐药性的新型酪氨酸激酶抑制药物提供了新的研究方向和途径，具有广阔的应用前景和药用价值。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域。具体地，本发明涉及吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。
背景技术
肿瘤是威胁人类健康的最严重疾病之一，其治疗主要包括放疗、化疗和手术治疗。近年来随着细胞生物学和肿瘤药理学的发展，肿瘤的化学药物治疗发生了巨大改变。传统的化学治疗药物由于非特异性地阻断细胞分裂从而在杀死肿瘤细胞的同时也引起正常细胞死亡而逐渐遭到摒弃，同时，以肿瘤细胞中异常激活的信号通路中的关键节点蛋白作为靶点，发现高效、低毒、特异性强的小分子抑制剂已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。在肿瘤中异常表达激活的受体酪氨酸激酶(RTK)由于在肿瘤发生发展、侵袭转移、化疗抗性等各个环节均发挥关键作用已成为抗肿瘤药物研究的热点。
表皮生长因子受体(EGFR，epidermal growth factor receptor,又称HER1或cerbB1)是人类癌症中表达最广泛的酪氨酸激酶HER家族成员。EGFR结构包括三个区域：胞外区、跨膜区和胞内区。胞外区的氨基终端由622个氨基酸组成，有形成配体结合区的2个富含半胱氨酸段；跨膜区是个单一的α螺旋；胞内区包括激酶区和有许多酪氨酸磷酸化位点的羧基终端尾部。酪氨酸激酶(RTK)是把ATP的γ磷酸盐转运到酪氨酸残基。在与配体结合后，EGFR发生同源或异源二聚体化而使TK区域形成紧密连接。在羧基终端尾部RTK介导酪氨酸磷酸化位点进行磷酸化，创造了酶和联接子蛋白的结合位点(Y992，Y1068，Y1086，Y1148和Y11730)，从而能开始细胞内信号传导反应。这些信号传导形成不同的细胞反应，包括增殖、分化、粘附和血管形成，转移以及抑制凋亡。
研究表明，EGFR在非小细胞肺癌、前列腺癌、乳癌、大肠癌、头颈癌、胃癌、卵巢癌、和胰腺癌中都有表达，EGFR活化引发复杂信号传导反应。在不同类型的实体瘤中，EGFR有增殖和过度表达，导致下游信号传导失控而引起各种肿瘤的形成。EGFR中ATP结合位点的突变影响受体的RTK活性，干扰致瘤信号的形成，同时，EGFR还与肿瘤的进展和预后差密切相关。
由于EGFR和VEGFR在致瘤中的独特作用，其单克隆抗体和小分子抑制剂已经成为靶向性抗肿瘤药物研发的热点。目前，已经有数个靶向EGFR或VEGFR的抑制剂上市，近20个候选药物处在临床各个研发阶段。吉非替尼(Gefitinib，ZD1839或Iressa)和埃罗替尼(Erlotinib，OSI774或Tarceva)是上市较早的靶向EGFR的小分子抑制剂。吉非替尼作为三线单一治疗药物用于晚期非小细胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)。埃罗替尼作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗药物。
临床应用发现并非所有高表达EGFR的患者对这些药物都有效。某些肿瘤患者初始对吉非替尼有治疗反应，但是随后会出现耐药性。而且研究结果表明，现有的EGFR抑制剂作为抗肿瘤药物常常具有天然的或继发的耐药现象，因此，发展新型具有低耐药性或能缓解早期抑制剂耐药性的药物已经成为酪氨酸激酶抑制剂的新发展方向。
发明内容
本发明的目的是提供一种结构新颖的吡咯并三嗪类衍生物，其作为酪氨酶抑制剂，表现出很强的活性，具有抑制活性高、有效用量低以及耐药性低的优点，能够在制备预防或治疗与表皮生长因子受体EGFR和/或血管生长因子受体VEGFR相关疾病的药物中得到广泛应用。
本发明还提供了该吡咯并三嗪类衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体(包括互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体)的制备方法。
本发明的第一方面提供一种结构如式I所示的吡咯并三嗪类衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：X1为氧原子、硫原子、氮原子、未取代的亚甲基(-CH2-)或者是被一个或两个C1-3烷基所取代的亚甲基、羰基或者X1不存在；X2为氧原子、硫原子、氮原子；Y为取代或未取代的C1-3烷基；m为1或2；n为1或2；
R1为氢、羟基、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C1-8烷氧基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的C3-8环烷氧基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的3元至8元的氮杂环、取代或未取代的3元至11元的氮杂双环、取代或未取代的3元至8元的氧杂环、取代或未取代的3元至11元的氧杂双环、取代或未取代的3元至8元的氮氧杂环、取代或未取代的3元至11元的氮氧杂双环、取代或未取代的3元至8元的氮硫杂环、取代或未取代的C1-8烷基酰基、取代或未取代的C1-8烷氧基酰基、取代或未取代的C1-8烷氨基酰基、取代或未取代的C3-8环烷基酰基、取代或未取代的C2-6烯烃酰基、取代或未取代的C6-12芳基酰基、磺酰基(优选C1-8烷基磺酰基或被C6-12芳基取代的C1-8烷基磺酰基)、取代或未取代的氨基、C1-8酰氧基或C1-8酰胺基；
R2为氢、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的C6-12芳基、C1-8烷基磺酰基、C1-8酰基或C1-8烷氧酰基；
R3为取代或未取代的C6-12芳基、取代或未取代的氮杂芳基、取代或未取代的氧杂芳基或取代或未取代的硫杂芳基；
R4或R5各自独立地为氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧酰基、腈基(-CN)、硝基或氨基；
其中，所述取代基为羟基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环氧基酰基、C1-6烷氧酰基、腈基(-CN)、硝基、氨基、氧(或氧代)、C1-6酰基、C1-6酰胺基、或C1-6烷基磺酰基。
在另一优选例中，其具有式II所示的结构，
其中，X1、m、R1、R2、R3、R4、R5如前所述。
在另一优选例中，其具有式III所示的结构，
其中，X1为氮原子、未取代的亚甲基或羰基；m、R1、R2、R3如前所述。
在另一优选例中，所述的3元至8元的氮杂环选自下组：
和/或所述的3元至11元的氮杂双环选自下组：
和/或所述的3元至8元的氧杂环选自下组：
和/或所述的3元至11元的氧杂双环选自下组：
和/或所述的3元至8元的氮氧杂环选自下组：
和/或所述的3元至11元的氮氧杂双环选自下组：
和/或所述的3元至8元的氮硫杂环选自下组：
在另一优选例中，R3为取代或未取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶或嘧啶，所述的取代基选自下组的一个或多个：羟基、卤素、氰基、C1-3烷基、卤代的C1-3烷基、氨基、氧。
在另一优选例中，R3选自下组：
上述各式中，R为C1-3烷基。
在另一优选例中，其为选自下组的化合物：
(S)-4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸甲酯；
(S)-4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸；
(S)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮；
(S)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮；
(S)-(4-环丙羰基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮；
(S)-(1,1-二氧-硫代吗啉基)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮；
(S)-(5-甲基-六氢-吡咯[3,4-c]吡咯-2基)[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮；
(S)-(4-羟乙基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮；
(S)-(3-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮；
(S)-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮；
(S)-2-[5-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-氨基]-2-苯基-乙醇；
(S)-2-{6-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-甲基]-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-氨基}-2-苯基-乙醇；
(S)-8-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-醇；
(S)-2-[6-(4-乙基-哌嗪-1-甲基)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-氨基]-2-苯基-乙醇；
(S)-4-(2-乙酰氧-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸；
(S)-2-(6-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-氨基)-2-苯基-乙醇乙酸酯；
(S)-2-(6-氨基-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-氨基)-2-苯基-乙醇乙酸酯；
(S)-2-(6-氨基-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-氨基)-2-苯基-乙醇；
(S)-4-(1-苯基-2-甲氧基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸甲酯；
(S)-4-(1-苯基-2-甲氧基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸；
(S)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-{4-[1-(4-氟苯)-2-甲氧基-乙胺]-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]}-甲酮；
(S)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-{4-[1-(4-氟苯)-2-甲氧基-乙胺]-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}-甲酮；
(S)-(1,1-二氧-硫代吗啉)-{4-[1-(4-氟苯)-2-甲氧基-乙胺]-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]}-甲酮；
(S)-{4-[1-(4-氟苯)-2-甲氧基-乙胺]-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}-去甲托品醇基-甲酮；
(S)-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-{4-[1-(4-氟苯)-2-甲氧基-乙胺]-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}-甲酮；
(S)-{4-[1-(4-氟苯)-2-甲氧基-乙胺]-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}-吗啉基甲酮；
(S)-2-[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-丙烷-2-醇；
(S)-4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-醇；
(S)-4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-乙酸酯；
(S)-1-4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-氧-丙烷-2-醇；
(S)-(2-甲氧基-1-苯基-乙基)-[5-甲基-6-(四氢-吡喃-4-氧基)-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-胺；
(S)-[6-(六氢-环戊[c]呋喃-5-氧基)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-(2-甲氧基-1-苯基-乙基)-胺；
(S)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-(四氢-呋喃[3,4-c]吡咯-5-基)-甲酮；
(S)-N-[5-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-1-苯基-乙烷-1,2-双胺。
本发明第二方面提供了一种本发明第一方面所述的吡咯并三嗪类衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物的制备方法，其包括步骤：
在碱性条件下，将式IV化合物或其盐和式V化合物或其盐进行缩合反应，从而得到式I化合物；
各式中，X1、X2、Y、m、n、R1、R2、R3、R4、R5如本发明第一方面中所述；L为选自下组的离去基团：氟、氯、溴、碘或C1-3烷氧基。
在另一优选例中，所述的碱为有机碱、无机碱、或其组合；较佳地，所述的有机碱包括三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、或其组合；和/或所述的无机碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、醋酸钠、或其组合。
在另一优选例中，所述的制备方法包括步骤：
(1)在碱性条件下，将式VI化合物或其盐和式V化合物或其盐进行缩合反应，从而得到式VII化合物；任选地和
(2)在还原剂存在下，将式VII化合物进行还原反应，从而得到式VIII化合物；
各式中，X2、Y、m、n、R1、R2、R3、R4、R5、L定义如前所述。
在另一优选例中，所述的制备方法包括步骤：
(i)在碱性条件下，将式XIII化合物或其盐和式V化合物或其盐进行缩合反应，从而得到式XIV化合物；任选地和
(ii)在碱存在下，将式XIV化合物进行水解反应，从而得到式XV化合物；任选地和
(iii)在缩合剂作用下，将式XV化合物与R8H进行缩合反应，从而得到式XVI化合物；任选地和
(iv)在还原剂存在下，将式XVI化合物进行还原反应，从而得到式XVII化合物；
各式中，X2、Y、n、R2、R3、R4、R5、L定义如前所述，R7为C1-8烷基、C3-8环烷基或取代或未取代的苯基，R8为取代或未取代的3元至8元的氮杂环、取代或未取代的3元至11元的氮杂双环、取代或未取代的3元至8元的氮氧杂环、取代或未取代的3元至11元的氮氧杂双环、取代或未取代的3元至8元的氮硫杂环、取代或未取代的氨基；其中，所述取代基为羟基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环氧基酰基、C1-6烷氧酰基、腈基(-CN)、硝基、氨基、氧、C1-6酰基、C1-6酰胺基、或C1-6烷基磺酰基。
在另一优选例中，所述的制备方法包括步骤：
(a)在碱性条件下，将式XIII化合物或其盐和式V化合物或其盐进行缩合反应，从而得到式XIV化合物；和
(b)在碱存在下，将式XIV化合物进行水解反应，从而得到式XV化合物；和
(c)在叠氮试剂作用下，将式XV化合物进行重排反应，从而得到式IX化合物；
各式中，X2、Y、n、R2、R3、R4、R5、L定义如前所述；R7为C1-8烷基、C3-8环烷基或未取代或取代的苯基；R9为取代或未取代的C1-8烷氧基酰基；其中，所述取代基为羟基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环氧基酰基、C1-6烷氧酰基、腈基(-CN)、硝基、氨基、氧、C1-6酰基、C1-6酰胺基、或C1-6烷基磺酰基。
在另一优选例中，所述的制备方法包括步骤：
(A)在碱性条件下，将式XIII化合物或其盐和式V化合物或其盐进行缩合反应，从而得到式XIV化合物或其盐；和
(B)在格式试剂存在下，将式XIV化合物进行格氏反应，从而得到式X化合物；任选地和
(C)在氧化剂的存在下，将式X化合物进行氧化反应，从而得到式XI化合物；任选地和
(D)在缩合剂的存在下，将式XI化合物进行缩合反应，从而得到式XII化合物；
各式中，X2、Y、n、R2、R3、R4、R5、L定义如前所述，R7为C1-8烷基、C3-8环烷基或未取代或取代的苯基，R6为C1-8烷基、C2-6烯基；R10为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的3元至8元的氧杂环、取代或未取代的3元至11元的氧杂双环、取代或未取代的C1-8烷基酰基、取代或未取代的C1-8烷氧基酰基、取代或未取代的C1-8烷氨基酰基、取代或未取代的C3-8环烷基酰基、取代或未取代的C26烯烃酰基、取代或未取代的C6-12芳基酰基、磺酰基(优选C1-8烷基磺酰基或被C6-12芳基取代的C1-8烷基磺酰基)、取代或未取代的氨基、C1-8酰氧基或C1-8酰胺基；其中，所述取代基为羟基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环氧基酰基、C1-6烷氧酰基、腈基(-CN)、硝基、氨基、氧、C1-6酰基、C1-6酰胺基、或C1-6烷基磺酰基。
本发明第三方面提供了如本发明第一方面所述吡咯并三嗪类衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物的用途，其用作酪氨酸激酶抑制剂；或用于制备治疗肿瘤的药物。
本发明第四方面提供了一种药物组合物，其含有安全有效量的本发明第一方面所述的吡咯并三嗪类衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物；以及药学上可接受的载体。
本发明第五方面提供了如本发明第五方面所述的药物组合物的用途，其用作酪氨酸激酶抑制剂；或用于制备治疗肿瘤的药物。
在另一优选例中，所述的肿瘤包括：皮肤癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、鼻咽癌、肺癌、乳腺癌、宫颈癌、血癌。
在另一优选例中，所述的药物组合物用作表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂和/或血管生长因子受体(VEGFR)抑制剂；或用于制备预防或治疗与表皮生长因子受体(EGFR)和/或血管生长因子受体(VEGFR)相关的疾病的药物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，首次制得式I所示的吡咯并三嗪类衍生物，具有明显的酪氨酸激酶抑制活性，是一种高效的酪氨酶抑制剂。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“C1-8烷基”指具有1-8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。术语“C1-3烷基”指具有1-3个碳原子的直链或支链烷基；术语“C1-6烷基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。
术语“C2-6烯烃”是指具有2-6个碳原子的烯烃基，例如乙烯、丙烯、1,2-丁烯、2,3-丁烯、丁二烯、或类似基团。
术语“C1-8烷氨基”是指具有C1-8烷基取代的氨基，例如甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、仲丁胺基、叔丁胺基等类似基团。
术语“C1-8烷氧基”指具有1-8个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。术语“C1-6烷氧基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基；术语“C1-3烷氧基”指具有1-3个碳原子的直链或支链烷氧基。
术语“C3-8环烷基”指具有3-8个碳原子环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或类似基团。术语“C3-6环烷基”指具有3-6个碳原子环烷基。
术语“C1-8烷基酰基”指C1-8烷基取代的酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、仲丁酰基、叔丁酰基、或类似基团。
术语“C1-8烷氧酰基”指C1-8烷氧基取代的酰基，例如甲氧酰基、乙氧酰基、丙氧酰基、异丙氧酰基、丁氧酰基、异丁氧酰基、仲丁氧酰基、叔丁氧酰基、或类似基团。术语“C1-3烷氧酰基”指C1-3烷氧基取代的酰基；“C1-6烷氧酰基”指C1-6烷氧基取代的酰基。
术语“C1-8烷胺基酰基”指C1-8烷胺基取代的酰基，例如甲氨酰基、乙氨酰基、丙氨酰基、异丙氨酰基、丁氨酰基、异丁氨酰基、仲丁氨酰基、叔丁氨酰基、或类似基团。
术语“C3-6环烷基酰基”指C3-6环烷基取代的酰基，例如环丙基酰基、环丁基酰基、环戊基酰基、环己基酰基、或类似基团。
术语“C2-6烯烃酰基”指具有2-6个碳原子的烯烃酰基，例如乙烯酰基、丙烯酰基、烯丙酰基、异丙烯酰基、丁烯酰基、异丁烯酰基、仲丁烯酰基、叔丁烯酰基、或类似基团。
术语“C1-8酰氧基”指具有1-8个碳原子的酰氧基，例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、异丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、仲丁酰氧基、叔丁酰氧基、或类似基团。术语“C1-6酰氧基”指具有1-6个碳原子的酰氧基。
术语“C1-8酰胺基”是指具有1-8个碳原子的酰胺基，例如甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、丁酰胺基、异丁酰胺基、仲丁酰胺基、叔丁酰胺基、或类似基团。
术语“C6-12芳基酰基”指被C6-12芳基取代的酰基，例如苯甲酰基或类似基团。
术语“磺酰基”指具有
的基团；术语“C1-8烷基磺酰基”是指被C1-8烷基取代的磺酰基；所述的“被C6-12芳基取代的C1-8烷基磺酰基”包括苯乙酰基、苯丙酰基等等。
术语“酰基”指具有
的基团。术语“酰氧基”指具有的基团。术语“酰胺基”指具有
的基团。术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
术语“芳基”，优选为"C6-12芳基"，是指在环内部分具有6-12个碳原子的单环或双环芳香性基团，例如：苯基、联苯基、萘基、或类似基团，其中的每个碳原子均可以被任意取代。
术语“氮杂芳基”是指环内含有一个或多个氮原子的芳香性基团，优选为“C4-10氮杂芳基”即具有4-10个碳原子的、且环内含有一个或多个氮原子的芳香性基团，例如吡啶、嘧啶、吡咯、或类似基团，其中的每个碳原子均可以被任意取代。
术语“氧杂芳基”指环内含有一个或多个氧原子的芳香性基团，优选为“C4-10氧杂芳基”即具有4-10个碳原子的、且环内含有一个或多个氧原子的芳香性基团，例如呋喃、苯并呋喃、或类似基团，其中的每个碳原子均可以被任意取代。
术语“硫杂芳基”指环内含有一个或多个硫原子的芳香性基团，优选为“C4-10硫杂芳基”即具有4-10个碳原子的、且环内含有一个或多个硫原子的芳香性基团，例如噻吩、或类似基团，其中的每个碳原子均可以被任意取代。
术语“氮杂环”指含有一个或多个氮原子的3-8元的氮杂单环；例如选自下组的氮杂环：
术语“氮杂双环”指含有一个或多个氮原子的3-11元的氮杂双环或螺环；例如选自下组的氮杂双环：
术语“氧杂环”指含有一个或多个氧原子的3-8元的氧杂单环；例如选自下组的氧杂环：
术语“氧杂双环”指含有一个或多个氧原子的3-11元的氧杂双环或螺环；例如选自下组的氧杂双环：
术语“氮氧杂环”指同时含有一个或多个氮原子和氧原子的3-8元的氮氧杂单环；例如选自下组的氮氧杂环：
术语“氮氧杂双环”指同时含有一个或多个氮原子和氧原子的3-11元的氮氧杂双环或螺环；例如选自下组的氮氧杂双环：
术语“氮硫杂环”是指同时含有一个或多个氮原子和硫原子的3-8元的氮硫杂单环；例如所述的氮硫杂环为
如本文所用，术语“缩合剂”、“缩合试剂”具有相同的含义，均指能引起缩合反应的试剂。缩合反应是指两个或多个有机分子相互作用后以共价键结合成一个大分子，同时失去水或其他比较简单的无机或有机小分子的反应。其中的小分子物质通常是水、氯化氢、甲醇或乙酸等。本发明中各种缩合剂的简称对应的中文名称如表1所示。
表1各种缩合剂的简称对应的中文名称
| 简称 | 中文名称 |
| DIC | N,N-二异丙基碳二亚胺 |
| DCC | N,N-二环己基碳二亚胺 |
| HOBT | 1-羟基苯并三唑 |
| EDC.HCl | 1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐 |
| PyBOP | 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基 |
| PyBroP | 三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐 |
| HATU | 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 |
| HCTU | 6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯 |
| DEPBT | 3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮 |
| EEDQ | 2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉 |
| CDI | 羰基二咪唑 |
活性成分
如本文所用，术语“本发明化合物”指式I所示的化合物。该术语还包括及式I化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机酸盐或有机酸盐；所述的无机酸选自下组的一种或多种：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；所述的有机酸选自下组的一种或多种：甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸。
优选地，本发明的化合物包括表2所示的化合物：
表2
制备方法
下面更具体地描述本发明式I化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
通常，在制备流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在冰浴温度至回流温度(如0℃～80℃，优选0℃～50℃)下进行。反应时间根据TLC监测确定(通常为0.1小时-60小时，较佳地为0.5-48小时)。
本发明提供了多种优选的式I化合物的制备方法。例如，
方法一、所述的制备方法包括步骤：在碱性条件下，将式IV化合物或其盐和式V化合物或其盐进行缩合反应，从而得到式I化合物；
各式中，X1、X2、Y、m、n、R1、R2、R3、R4、R5如前所述；L为选自下组的离去基团：氟、氯、溴、碘或C1-3烷氧基。
在另一优选例中，所述的碱为有机碱、无机碱、或其组合；较佳地，所述的有机碱包括三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、或其组合；和/或所述的无机碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、醋酸钠、或其组合。
方法二、所述的制备方法包括步骤：
(1)在碱性条件下，将式VI化合物或其盐和式V化合物或其盐进行缩合反应，从而得到式VII化合物；任选地和(2)在还原剂存在下，将式VII化合物进行还原反应，从而得到式VIII化合物；
各式中，X2、Y、m、n、R1、R2、R3、R4、R5、L定义如前所述。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述的还原剂为二异丙基氢化铝、四氢铝锂、红铝或硼烷络合物。在另一优选例中，步骤(1)中，所述的碱为有机碱、无机碱、或其组合；较佳地，所述的有机碱包括三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、或其组合；和/或所述的无机碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，醋酸钠、或其组合。
方法三、所述的制备方法包括步骤：
(i)在碱性条件下，将式XIII化合物或其盐和式V化合物或其盐进行缩合反应，从而得到式XIV化合物；任选地和(ii)在碱存在下，将式XIV化合物进行水解反应，从而得到式XV化合物；任选地和(iii)在缩合剂作用下，将式XV化合物与R8H进行缩合反应，从而得到式XVI化合物；任选地和(iv)在还原剂存在下，将式XVI化合物进行还原反应，从而得到式XVII化合物；
各式中，X2、Y、n、R2、R3、R4、R5、L定义如前所述，R7为C1-8烷基、C3-8环烷基或取代或未取代的苯基，R8为取代或未取代的3元至8元的氮杂环、取代或未取代的3元至11元的氮杂双环、取代或未取代的3元至8元的氮氧杂环、取代或未取代的3元至11元的氮氧杂双环、取代或未取代的3元至8元的氮硫杂环、取代或未取代的氨基；其中，所述取代基为羟基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环氧基酰基、C1-6烷氧酰基、腈基(-CN)、硝基、氨基、氧、C1-6酰基、C1-6酰胺基、或C1-6烷基磺酰基。
在另一优选例中，步骤(i)中，所述的碱为有机碱、无机碱、或其组合；较佳地，所述的有机碱包括三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、或其组合；和/或所述的无机碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，醋酸钠、或其组合。在另一优选例中，步骤(ii)中，所述的碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂、或其组合。在另一优选例中，步骤(iii)中，所述的缩合剂选自下组：DIC、DCC、HOBt、EDC.HCl、PyBOP、PyBroP、HATU、HCTU、DEPBT、EEDQ、CDI、或其组合。在另一优选例中，步骤(iv)中，所述的还原剂为二异丙基氢化铝、四氢铝锂、红铝或硼烷络合物。
方法四、所述的制备方法包括步骤：
(a)在碱性条件下，将式XIII化合物或其盐和式V化合物或其盐进行缩合反应，从而得到式XIV化合物；和(b)在碱存在下，将式XIV化合物进行水解反应，从而得到式XV化合物；和(c)在叠氮试剂作用下，将式XV化合物进行重排反应，从而得到式IX化合物；
各式中，X2、Y、n、R2、R3、R4、R5、L定义如前所述；R7为C1-8烷基、C3-8环烷基或未取代或取代的苯基；R9为取代或未取代的C1-8烷氧基酰基；其中，所述取代基为羟基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环氧基酰基、C1-6烷氧酰基、腈基(-CN)、硝基、氨基、氧、C1-6酰基、C1-6酰胺基、或C1-6烷基磺酰基。
在另一优选例中，步骤(a)中，所述的碱为有机碱、无机碱、或其组合；较佳地，所述的有机碱包括三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、或其组合；和/或所述的无机碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，醋酸钠、或其组合。在另一优选例中，步骤(b)中，所述的碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂、或其组合。在另一优选例中，步骤(c)中，所述的叠氮试剂为叠氮化钠、叠氮磷酸二苯酯。
方法五、所述的制备方法包括步骤：
(A)在碱性条件下，将式XIII化合物或其盐和式V化合物或其盐进行缩合反应，从而得到式XIV化合物或其盐；和(B)在格式试剂存在下，将式XIV化合物进行格氏反应，从而得到式X化合物；任选地和(C)在氧化剂的存在下，将式X化合物进行氧化反应，从而得到式XI化合物；任选地和(D)在缩合剂的存在下，将式XI化合物进行缩合反应，从而得到式XII化合物；
各式中，X2、Y、n、R2、R3、R4、R5、L定义如前所述，R7为C1-8烷基、C3-8环烷基或未取代或取代的苯基，R6为C1-8烷基、C2-6烯基；R10为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的3元至8元的氧杂环、取代或未取代的3元至11元的氧杂双环、取代或未取代的C1-8烷基酰基、取代或未取代的C1-8烷氧基酰基、取代或未取代的C1-8烷氨基酰基、取代或未取代的C3-8环烷基酰基、取代或未取代的C2-6烯烃酰基、取代或未取代的C6-12芳基酰基、磺酰基(优选C1-8烷基磺酰基或被C6-12芳基取代的C1-8烷基磺酰基)、取代或未取代的氨基、C1-8酰氧基或C1-8酰胺基；其中，所述取代基为羟基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环氧基酰基、C1-6烷氧酰基、腈基(-CN)、硝基、氨基、氧、C1-6酰基、C1-6酰胺基、或C1-6烷基磺酰基。
在另一优选例中，步骤(A)中，所述的碱为有机碱、无机碱、或其组合；较佳地，所述的有机碱包括三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、或其组合；和/或所述的无机碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，醋酸钠、或其组合。在另一优选例中，步骤(B)中，所述的格式试剂包括：甲基格式试剂、乙基格式试剂、异丙基格式试剂等。在另一优选例中，步骤(C)中，所述的氧化剂包括：双氧水、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、过氧叔丁醇等。在另一优选例中，步骤(D)中，所述的缩合剂包括：无机盐、有机碱、或其组合；较佳地，所述的无机盐包括氯化锂、碘化钠、碳酸锂、或其组合；和/或所述的有机碱包括三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、或其组合。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的对酪氨酸激酶(尤其是表皮生长因子受体(EGFR)和/或血管生长因子受体(VEGFR))的抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由对酪氨酸激酶介导的疾病。根据现有技术，本发明化合物可用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)和/或血管生长因子受体(VEGFR)相关的细胞异常增殖、形态变化、运动功能亢进、血管新生及肿瘤转移或生长等疾病。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
与现有技术相比，本发明的主要优点包括：
1.本发明提供的吡咯并三嗪类衍生物结构新颖，具有明显的EGFR、VEGFR抑制活性，能够应用在酪氨酸激酶EGFR或/和VEGFR抑制剂中，用于制备预防或治疗与表皮生长因子受体EGFR和/或血管生长因子受体VEGFR相关疾病的药物，尤其是与EGFR和/或VEGFR相关的肿瘤生长和转移的药物，为发展新型具有低耐药性或能缓解早期抑制剂耐药性的酪氨酸激酶抑制剂药物提供了新的发展方向和途径，具有广阔的应用前景和药用价值。
2.本发明还提供了本发明化合物的制备方法，该方法原料简单易得，反应条件温和，操作简单，工艺成熟，具有高效、低成本的优点，适合工业化生产。
下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
核磁共振：BrukerAVANCE-400核磁仪；质谱：FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Therm，型号：Finnigan LCQ advantage MAX)；测定IC50值：NovoStar酶标仪(购自德国BMG公司)；HPLC测试仪器：安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18150×4.6mm色谱柱)。
实施例1(S)-4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸甲酯
原料化合物(4-氯-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸甲酯)的制备方法参照：Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2005,15,1429。
室温下，将4-氯-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸甲酯(260mg，1.15mmol)和(S)-(+)-2-苯甘氨醇(238mg，1.73mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中，然后添加三乙胺(292mg，2.88mmol)，加热至55℃搅拌反应，直至TLC监测原料反应完全，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，再用饱和氯化钠溶液(100ml×2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(S)-4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸甲酯(320mg，白色固体)，收率：85.3%。m/z(ESI):327.25[M+1]。1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.06(s,1H),7.86(s,1H),7.55-7.44(m,2H),7.43-7.34(m,2H),7.34-7.25(m,1H),7.20(d,1H),5.45(dd,1H),5.30(t,1H),3.89(dd,2H),3.85(s,3H),2.89(s,3H)。
实施例2(S)-4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸
室温下，将(S)-4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸甲酯(326mg，1.00mmol)和氢氧化锂(168mg，4.00mmol)溶解于四氢呋喃(5ml)中，然后添加水(5ml)，室温搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，减压浓缩，冰浴下用6N的盐酸调PH至3-4，抽滤，减压浓缩，得(S)-4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸(240mg，白色固体)，收率：76.8%。m/z(ESI):313.32[M+1]。1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.00(s,1H),7.84(s,1H),7.48(d,2H),7.38(t,2H),7.30(t,1H),7.16(d,1H),5.44(d,1H),5.30(s,1H),3.88(s,2H),2.89(s,3H)。
实施例3(S)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮
室温下，将(S)-4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸(100mg，0.32mmol)和N-甲基哌嗪(32mg，0.32mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(8ml)中，然后添加1-羟基苯并三唑(52mg，0.39mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(74mg，0.39mmol)和三乙胺(98mg，0.96mmol)，室温搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，向反应液中添加水(100ml)，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，再用饱和氯化钠溶液(100ml×2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到(S)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮(97mg，淡黄色固体)，收率：76.8%。m/z(ESI):395.47[M+1]。1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：7.82(s,1H),7.75(s,1H),7.49(d,2H),7.38(t,2H),7.30(d,1H),6.99(d,1H),5.41(s,1H),5.27(s,1H),3.88(s,2H),3.59(s,4H),2.61(s,3H),2.39(s,4H),2.27(s,3H)。
实施例4(S)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮
室温下，将(S)-4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸(100mg，0.32mmol)和N-乙基哌嗪(37mg，0.32mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(8ml)中，然后添加1-羟基苯并三唑(52mg，0.39mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(74mg，0.39mmol)和三乙胺(98mg，0.96mmol)，室温搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，向反应液中添加水(100ml)，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，再用饱和氯化钠溶液(100ml×2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到(S)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮(103mg，白色固体)，收率：78.8%。m/z(ESI):409.50[M+1]。1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：7.82(s,1H),7.76(s,1H),7.49(d,2H),7.38(t,2H),7.29(t,1H),7.00(d,1H),5.49-5.40(m,1H),5.29(s,1H),3.88(t,2H),3.59(s,4H),2.56(dt,4H),2.44(s,5H),1.07(t,3H)。
实施例5(S)-(4-环丙羰基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮
室温下，将(S)-4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸(100mg，0.32mmol)和1-环丙甲酰基哌嗪(74mg，0.48mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(8ml)中，然后添加1-羟基苯并三唑(52mg，0.39mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(74mg，0.39mmol)和三乙胺(98mg，0.96mmol)，室温搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，向反应液中添加水(100ml)，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，再用饱和氯化钠溶液(100ml×2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到(S)-(4-环丙羰基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮(99mg，白色固体)，收率：69.0%。m/z(ESI):449.52[M+1]。1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：7.82(d,2H),7.49(d,2H),7.38(t,2H),7.31(d,1H),7.01(d,1H),5.43(d,1H),5.27(t,1H),3.88(t,2H),3.59(m,8H),2.64(s,3H),2.05(m,1H),0.83(m,4H)。
实施例6(S)-(1,1-二氧-硫代吗啉基)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮
室温下，将(S)-4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸(100mg，0.32mmol)和1-环丙甲酰基哌嗪(65mg，0.48mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(8ml)中，然后添加1-羟基苯并三唑(52mg，0.39mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(74mg，0.39mmol)和三乙胺(98mg，0.96mmol)，室温搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，向反应液中添加水(100ml)，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，再用饱和氯化钠溶液(100ml×2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到(S)-(1,1-二氧-硫代吗啉基)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮(75mg，白色固体)，收率：54.5%。m/z(ESI):430.49[M+1]。1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：7.82(s,1H),7.78(s,1H),7.49(d,2H),7.38(t,,2H),7.29(t,1H),6.99(d,1H),5.42(d,1H),5.28(t,1H),4.68(d,1H),4.60(s,1H),4.02(s,2H),3.87(t,2H),2.63(s,3H),2.26(s,2H),2.20-2.05(m,1H),2.02-1.60(m,5H)。
实施例7(S)-(5-甲基-六氢-吡咯[3,4-c]吡咯-2基)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮
室温下，将(S)-4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸(100mg，0.32mmol)和2-甲基-八氢吡咯[3,4-C]吡咯(61mg，0.48mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(8ml)中，然后添加1-羟基苯并三唑(52mg，0.39mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(74mg，0.39mmol)和三乙胺(98mg，0.96mmol)，室温搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，向反应液中添加水(100ml)，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，再用饱和氯化钠溶液(100ml×2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到(S)-(5-甲基-六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2基)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮(75mg，白色固体)，收率：55.8%。m/z(ESI):421.51[M+1]。1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：7.82(d,2H),7.48(d,2H),7.38(t,2H),7.30(d,1H),7.00(d,1H),5.43(s,1H),5.35-5.11(m,1H),4.10(s,1H),3.88(s,2H),3.75(s,3H),3.46(s,4H),2.86(s,2H),2.67(s,3H),2.31(s,3H)。
实施例8(S)-(4-羟乙基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮
室温下，将(S)-4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸(312mg，1.00mmol)和N-羟乙基哌嗪(131mg，1.00mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中，然后添加1-羟基苯并三唑(162mg，1.20mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(230mg，1.20mmol)和三乙胺(304mg，3.00mmol)，室温搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，向反应液中添加水(100ml)，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，再用饱和氯化钠溶液(100ml×2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到(S)-(4-羟乙基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮(285mg，白色固体)，收率：67.1%。m/z(ESI):425.50[M+1]。1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.01(s,1H),7.82(d,2H),7.49(d,2H),7.38(t,2H),7.31(d,1H),7.02(d,1H),5.43(d,1H),5.28(t,1H),3.88(t,2H),3.70(s,4H),3.22(s,4H),2.97(s,3H),2.95(s,2H),2.79(s,2H),2.64(s,3H)。
实施例9(S)-(3-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮
室温下，将(S)-4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸(100mg，0.32mmol)和去甲托品醇(49mg，0.38mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(8ml)中，然后添加1-羟基苯并三唑(52mg，0.38mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(74mg，0.38mmol)和三乙胺(98mg，0.96mmol)，室温搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，向反应液中添加水(100ml)，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，再用饱和氯化钠溶液(100ml×2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到(S)-(3-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮(75mg，白色固体)，收率：55.6%。m/z(ESI):422.49[M+1]。1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：7.80(d,2H),7.49(d,2H),7.38(t,2H),7.29(t,1H),6.99(d,1H),5.42(d,1H),5.28(t,1H),4.68(d,1H),4.60(s,1H),4.02(s,2H),3.87(t,2H),2.63(s,3H),2.27(s,2H),2.20-2.03(m,1H),1.96(m,5H)。
实施例10(S)-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮
室温下，将(S)-4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸(100mg，0.32mmol)和N-甲磺酰基哌嗪(53mg，0.32mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(8ml)中，然后添加1-羟基苯并三唑(52mg，0.38mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(74mg，0.38mmol)和三乙胺(98mg，0.96mmol)，室温搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，向反应液中添加水(100ml)，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，再用饱和氯化钠溶液(100ml×2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到(S)-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮(87mg，白色固体)，收率：59.3%。m/z(ESI):459.53[M+1]。1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：7.83(s,1H),7.81(s,1H),7.49(d,2H),7.38(t,2H),7.31(d,1H),7.02(d,1H),5.42(s,1H),5.28(s,1H),3.88(s,2H),3.71(s,4H),3.23(d,4H),2.97(s,3H),2.64(s,3H)。
实施例11(S)-2-[5-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-氨基]-2-苯基-乙醇
室温下，将(S)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮(140mg，0.36mmol)溶解于无水四氢呋喃(5ml)中，在冰浴下，缓慢向里加入四氢铝锂(152mg，4.00mmol)，加完后撤去冰浴，升温至40℃反应，直至TLC监测原料反应完全，冰浴下向里加入乙酸乙酯和十水合硫酸钠，抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到(S)-2-[5-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-氨基]-2-苯基-乙醇(105mg，白色固体)，收率：76.6%。m/z(ESI):381.49[M+1]。1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：7.74(s,1H),7.60(s,1H),7.47(d,2H),7.38(t,2H),7.29(t,1H),6.90(d,1H),5.41(d,1H),5.31(s,1H),4.42(s,1H),3.87(t,2H),3.62(s,2H),3.41(d,3H),2.99(s,4H),2.62(s,3H),2.56(s,3H)。
实施例12(S)-2-{6-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-甲基]-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-氨基}-2-苯基-乙醇
室温下，将(S)-(4-羟乙基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮(190mg，0.45mmol)溶解于无水四氢呋喃(5ml)中，在冰浴下，缓慢向里加入四氢铝锂(190mg，5mmol)，加完后撤去冰浴，升温至40℃反应，直至TLC监测原料反应完全，冰浴下向里加入乙酸乙酯和十水合硫酸钠，抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到(S)-2-{6-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-甲基]-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-氨基}-2-苯基-乙醇(135mg，白色固体)，收率：73.1%。m/z(ESI):411.51[M+1]。1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：7.73(s,1H),7.56(s,1H),7.47(d,2H),7.38(t,2H),7.30(d,1H),6.87(d,1H),5.42(s,1H),5.27(s,1H),4.41(t,2H),3.88(d,3H),3.60(s,4H),3.43(s,6H),2.61(s,3H)。
实施例13(S)-8-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-醇
室温下，将(S)-(3-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮(211mg，0.50mmol)溶解于无水四氢呋喃(5ml)中，在冰浴下，缓慢向里加入四氢铝锂(215mg，5.65mmol)，加完后撤去冰浴，升温至40℃反应，直至TLC监测原料反应完全，冰浴下向里加入乙酸乙酯和十水合硫酸钠，抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到(S)-8-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-醇(142mg，白色固体)，收率：69.7%。m/z(ESI):408.51[M+1]。1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：10.37(s,1H),8.13(s,1H),7.81(s,1H),7.48(d,2H),7.38(t,2H),7.29(t,1H),7.03(d,1H),5.47-5.32(m,2H),4.98(s,1H),4.19(s,2H),3.89(dd,5H),2.71(s,3H),2.44(s,4H),2.31(s,2H),1.89(d,2H)。
实施例14(S)-2-[6-(4-乙基-哌嗪-1-甲基)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-氨基]-2-苯基-乙醇
室温下，将(S)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮(82mg，0.20mmol)溶解于无水四氢呋喃(5ml)中，在冰浴下，缓慢向里加入四氢铝锂(86mg，2.26mmol)，加完后撤去冰浴，升温至40℃反应，直至TLC监测原料反应完全，冰浴下向里加入乙酸乙酯和十水合硫酸钠，抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到(S)-2-[6-(4-乙基-哌嗪-1-甲基)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-氨基]-2-苯基-乙醇(61mg，白色固体)，收率：77.3%。m/z(ESI):395.51[M+1]。1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：7.74(s,1H),7.60(s,1H),7.47(d,2H),7.38(t,2H),7.30(d,1H),6.90(d,1H),5.41(d,1H),5.31(s,1H),4.41(s,2H),3.87(t,2H),3.63(s,2H),3.42(d,4H),3.04-2.78(m,4H),2.62(s,3H),1.21(t,3H)。
实施例15(S)-4-(2-乙酰氧-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸
在0℃下，将吡啶(4.5ml，55.90mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(30mg，0.25mmol)和乙酸酐(1.10g，10.80mmol)溶解于二氯甲烷(140ml)中搅拌10分钟，然后在0℃下缓慢加入(S)-4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸(2.81g，9.00mmol)，待加完后升至室温搅拌，直至TLC监测原料反应完全，减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到(S)-4-(2-乙酰氧-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸(2.60g，白色固体)。收率：81.6%。m/z(ESI):355.36[M+1]。1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：7.94(s,1H),7.80(s,1H),7.47(d,2H),7.35(t,2H),7.28(d,1H),5.70(s,1H),4.51(m,2H),2.78(s,3H),1.98(s,3H),1.89(s,3H)。
实施例16(S)-2-(6-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-氨基)-2-苯基-乙醇乙酸酯
室温下将(S)-4-(2-乙酰氧-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸(2.60g，7.34mmol)溶解于甲苯(20ml)中，向里依次加入叠氮磷酸二苯酯(2.4g，8.72mmol)、三乙胺(1.19g，11.76mmol)和叔丁醇(2.72g，36.70mmol)加热至115℃，冷凝回流，直至TLC监测原料反应完全。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到(S)-2-(6-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-氨基)-2-苯基-乙醇乙酸酯(2.41g，白色固体)，收率：77.2%。m/z(ESI):426.48[M+1]。1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：8.82(s,1H),7.69(s,1H),7.64(s,1H),7.45(d,2H),7.34(t,2H),7.27(d,1H),6.98(d,1H),5.67(s,1H),4.45(m,2H),2.43(s,3H),1.97(s,3H),1.45(s,9H)。
实施例17(S)-2-(6-氨基-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-氨基)-2-苯基-乙醇乙酸酯
在冰浴下，将(S)-2-(6-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-氨基)-2-苯基-乙醇乙酸酯(2.41g，5.66mmol)加入到10ml20%盐酸的乙酸乙酯溶液中，撤去冰浴，室温反应，直至TLC监测原料反应完全。将反应液减压浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液调PH值7，向里加乙酸乙酯萃取，再用饱和氯化钠溶液(100ml×2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到(S)-2-(6-氨基-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-氨基)-2-苯基-乙醇乙酸酯(1.52g,淡黄色固体),收率82.5%。m/z(ESI):326.37[M+1]。1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：7.64(s,1H),7.58-7.48(m,2H),7.45-7.37(m,2H),7.33(m,1H),7.10(s,1H),6.77(d,1H),5.73(m,1H),4.52(m,4H),2.44(s,3H),2.05(s,3H)。
实施例18(S)-2-(6-氨基-5-甲基-吡咯[2,1-f]1,2,4]三嗪-4-氨基)-2-苯基-乙醇
将(S)-2-(6-氨基-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-氨基)-2-苯基-乙醇乙酸酯(1.52g，4.67mmol)加入到15ml乙酸乙酯溶液中，再加入(1.93g,13.98mmol)碳酸钾，室温反应，直至TLC监测原料反应完全。向里再加入15ml乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液(100ml×2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到(S)-2-(6-氨基-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-氨基)-2-苯基-乙醇(1.04g,淡黄色固体)，收率78.6%。m/z(ESI):284.33[M+1]。1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：7.61(s,1H),7.49–7.42(m,2H),7.39–7.34(m,2H),7.33–7.26(m,1H),7.09(d,1H),6.58(d,1H),5.36(dd,1H),5.26(dd,1H),4.71–4.36(m,2H),2.45(s,3H)。
实施例19(S)-4-(1-苯基-2-甲氧基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸甲酯
原料化合物[(S)-1-苯基-2-甲氧基乙胺盐酸盐]，可根据专利CN102120724A(公开日2011.07.13)实施例4的第一至五步反应制备得到。
室温下，将4-氯-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸甲酯(200mg，0.88mmol)和(S)-1-苯基-2-甲氧基乙胺盐酸盐(180mg，1.06mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中，然后添加三乙胺(268mg，2.64mmol)，加热至55℃搅拌反应，直至TLC监测原料反应完全，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，向里加乙酸乙酯(50ml×3)萃取，再用饱和氯化钠溶液(100ml×2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(S)-4-(1-苯基-2-甲氧基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸甲酯(264mg，白色固体)，收率：88.1%。m/z(ESI):341.39[M+1]。1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：7.90(s,1H),7.75(s,1H),7.49(d,1H),7.33-7.26(m,5H),5.56(dd,1H),3.75(s,3H),3.79-3.60(m,2H),3.25(s,3H),2.78(s,3H)。
实施例20(S)-4-(1-苯基-2-甲氧基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸
室温下将(S)-4-(1-苯基-2-甲氧基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸甲酯(260mg，0.76mmol)和氢氧化锂(160mg，3.80mmol)溶解于四氢呋喃(5ml)中，向反应液中添加水(5ml)，室温搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，减压浓缩，冰浴下用6N的盐酸调pH至3-4，抽滤，减压浓缩，得(S)-4-(1-苯基-2-甲氧基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸(196mg，白色固体)，收率：79.0%。m/z(ESI):327.36[M+1]。1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：7.89(s,1H),7.73(s,1H),7.48(d,1H),7.33–7.26(m,5H),5.54(dd,1H),3.73–3.58(m,2H),3.25(s,3H),2.78(s,3H)。
实施例21(S)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-{4-[1-(4-氟苯)-2-甲氧基-乙胺]-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}}-甲酮
原料化合物[(S)-4-(1-(4-氟-苯基)-2-甲氧基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸]根据实施例19和20的方法制得，其中，化合物[(S)-1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙胺盐酸盐]根据专利CN102120724A(公开日2011.07.13)中实施例3的第一至五步的反应制得。
室温下，将(S)-4-(1-(4-氟-苯基)-2-甲氧基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸(100mg，0.29mmol)和1-乙基哌嗪(50mg，0.44mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，然后添加1-羟基苯并三唑(52mg，0.38mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(74mg，0.38mmol)和三乙胺(88mg，0.87mmol)，室温搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，向反应液中添加水(100ml)，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，再用饱和氯化钠溶液(100ml×2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到(S)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-{4-[1-(4-氟苯)-2-甲氧基-乙胺]-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}}-甲酮(105mg，淡黄色固体)，收率：82.2%。m/z(ESI):441.51[M+1]。1HNMR(400Hz，CDCl3)：7.75(s,1H),7.48(s,1H),7.35(m,2H),7.01(m,2H),6.45(d,1H),5.48(m,1H),3.80(d,2H),3.72(m,4H),3.40(s,3H),2.57(m,4H),2.53(s,3H),2.50(q,2H),1.20(t,3H)。
实施例22(S)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-{4-[1-(4-氟苯)-2-甲氧基-乙胺]-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}-甲酮
室温下，将(S)-4-(1-(4-氟-苯基)-2-甲氧基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸(100mg，0.29mmol)和1-甲基哌嗪(44mg，0.44mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，然后添加1-羟基苯并三唑(51mg，0.38mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(74mg，0.38mmol)和三乙胺(88mg，0.87mmol)，室温搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，向反应液中添加水(100ml)，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，再用饱和氯化钠溶液(100ml×2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到(S)-{4-[1-(4-氟苯)-2-甲氧基-乙胺]-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(101mg，白色固体)，收率：81.6%。m/z(ESI):427.49[M+1]。1HNMR(400Hz，CDCl3)：7.75(s,1H),7.48(s,1H),7.36(m,2H),7.00(m,2H),6.45(d,1H),5.49(m,1H),3.80(d,2H),3.70(m,4H),3.40(s,3H),2.58(s,3H),2.42(m,4H),2.32(s,3H)。
实施例23(S)-(1,1-二氧-硫代吗啉)-{4-[1-(4-氟苯)-2-甲氧基-乙胺]-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}}-甲酮
室温下，将(S)-4-(1-(4-氟-苯基)-2-甲氧基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸(100mg，0.29mmol)和硫代吗啉-1,1-二氧化物(58mg，0.44mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，然后添加1-羟基苯并三唑(51mg，0.38mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(74mg，0.38mmol)和三乙胺(88mg，0.87mmol)，室温搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，向反应液中添加水(100ml)，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，再用饱和氯化钠溶液(100ml×2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到(S)-(1,1-二氧硫代吗啉)-{4-[1-(4-氟苯)-2-甲氧基-乙胺]-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}}-甲酮(105mg，白色固体)，收率：78.4%。m/z(ESI):462.49[M+1]。1HNMR(400Hz，CDCl3)：δ7.80(d,2H),7.48(d,2H),7.14(t,2H),7.03(d,1H),5.57(s,1H),3.98-3.77(m,5H),3.69(s,1H),3.29(s,3H),3.21(s,4H),2.48(s,3H)。
实施例24(S)-{4-[1-(4-氟苯)-2-甲氧基-乙胺]-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}去甲托品醇基-甲酮
室温下，将(S)-4-(1-(4-氟-苯基)-2-甲氧基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸(100mg，0.29mmol)和硫代吗啉-1,1-二氧化物(55mg，0.44mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，然后添加1-羟基苯并三唑(51mg，0.38mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(74mg，0.38mmol)和三乙胺(88mg，0.87mmol)，室温搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，向反应液中添加水(100ml)，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，再用饱和氯化钠溶液(100ml×2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到(S)-{4-[1-(4-氟苯)-2-甲氧基-乙胺]-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}–去甲托品醇基-甲酮(97mg，白色固体)，收率：73.8%。m/z(ESI):454.32[M+1]。1HNMR(400Hz，CDCl3)：δ7.73(d,2H),7.49(s,2H),7.13(t,2H),6.99(d,1H),5.53(s,1H),4.61(s,1H),4.51(s,1H),3.94(s,2H),3.81(d,1H),3.69(s,1H),3.30(s,3H),2.48(s,3H),2.01(m,8H)。
实施例25(S)-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-{4-[1-(4-氟苯)-2-甲氧基-乙胺]-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}-甲酮
室温下，将(S)-4-(1-(4-氟-苯基)-2-甲氧基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸(100mg，0.29mmol)和甲磺酰基哌嗪(71mg，0.44mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，然后添加1-羟基苯并三唑(51mg，0.38mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(74mg，0.38mmol)和三乙胺(88mg，0.87mmol)，室温搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，向反应液中添加水(100ml)，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，再用饱和氯化钠溶液(100ml×2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到(S)-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-{4-[1-(4-氟苯)-2-甲氧基-乙胺]-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}-甲酮(110mg，白色固体)，收率：77.3%。m/z(ESI):491.23[M+1]。1HNMR(400Hz，CDCl3)：δ7.77(d,2H),7.50(dd,2H),7.14(t,2H),7.06(d,1H),5.55(dd,1H),3.84(dd,1H),3.73-3.68(m,1H),3.62(s,4H),3.30(s,3H),3.14(s,4H),2.89(s,3H),2.53(s,3H)。8H)。
实施例26(S)-{4-[1-(4-氟苯)-2-甲氧基-乙胺]-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}-吗啉基甲酮
室温下，将(S)-4-(1-(4-氟-苯基)-2-甲氧基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸(144mg，0.42mmol)和甲磺酰基哌嗪(55mg，0.63mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(8ml)中，然后添加1-羟基苯并三唑(85mg，0.63mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(121mg，0.63mmol)和三乙胺(128mg，1.26mmol)，室温搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，向反应液中添加水(100ml)，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，再用饱和氯化钠溶液(100ml×2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到(S)-{4-[1-(4-氟苯)-2-甲氧基-乙胺]-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}-吗啉基甲酮(132mg，白色固体)，收率：76.0%。m/z(ESI):414.39[M+1]。1HNMR(400Hz，CDCl3)：δ7.75(d,2H),7.49(t,2H),7.13(t,2H),7.00(d,1H),5.55(d,1H),3.83(t,1H),3.74-3.63(m,1H),3.57(s,4H),3.51(s,4H),3.30(s,3H),2.52(s,3H)。
实施例27(S)-2-[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-丙烷-2-醇
冰浴下，将甲基溴化镁(1M甲苯溶液，20mmol)慢慢滴加入溶有(S)-4-(1-苯基-2-甲氧基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸甲酯(1.70g，5.00mmol)和LiCl(1.0g，23.6mmol)的四氢呋喃(40mL)中，保持内部温度不超过5℃。混合物在冰浴下搅拌2小时，撤去冰浴后继续反应至完全。然后加入40mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应。用乙酸乙酯(60ml×3)萃取，再用饱和氯化钠溶液(100ml×2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到(S)-2-[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-丙烷-2-醇(1.24g，白色固体)，收率：72.8%。m/z(ESI):341.49[M+1]。1HNMR(400Hz，CDCl3)：δ7.91(s,1H),7.74(s,1H),7.49(d,1H),7.33-7.26(m,5H),5.54(dd,1H),3.74-3.60(m,2H),3.25(s,3H),2.75(s,3H)，1.80s,1H),1.70(s,6H)。
实施例28(S)-4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-醇
冰浴下，将50%的双氧水水溶液(0.2mL，3.30mmol)慢慢加入到溶有三氟化硼乙醚络合物(4.7mL，37.00mmol)的二氯甲烷(8mL)中。混合物在冰浴下搅拌半小时，再冷至-20℃，随即向混合物中加入(S)-2-[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-丙烷-2-醇(850mg，2.50mmol)的二氯甲烷溶液(6mL)，继续在-20℃下反应1小时，用20%亚硫酸钠水溶液(40mL)淬灭反应。有机层依次用10%碳酸氢钠溶液(30ml×2)、饱和氯化钠溶液(50ml×2)洗涤，再用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到(S)-4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-醇(374mg，类白色固体)，收率：50.1%。m/z(ESI):299.39[M+1]。1HNMR(400Hz，CDCl3)：δ11.33(s,1H),7.90(s,1H),7.73(s,1H),7.44(d,1H),7.33-7.26(m,5H),5.54(dd,1H),3.74-3.60(m,2H),3.25(s,3H),2.75(s,3H)。
实施例29(S)-4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-乙酸酯
室温下，向溶有(S)-4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-醇(298mg，1.00mmol)的乙醚(8mL)溶液中，依次加入乙酸酐(306mg，3.00mmol)、吡啶(237mg，3.00mmol)。混合物继续搅拌，反应至完全。然后加入20mL水淬灭反应。用乙酸乙酯(40ml×3)萃取，再依次用1H盐酸、饱和氯化钠溶液(80ml×2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到(S)-4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-乙酸酯(289mg，白色固体)收率：84.9%。m/z(ESI):341.49[M+1]。1HNMR(400Hz，CDCl3)：δ7.90(s,1H),7.72(s,1H),7.45(d,1H),7.37-7.26(m,5H),5.52(dd,1H),3.74-3.57(m,2H),3.25(s,3H),2.75(s,3H)，2.03(s,3H)。
实施例30(S)-1-4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-氧-丙烷-2-醇
将(S)-4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-醇(149mg，0.50mmol)、R-(+)-环氧丙烷(145mg，2.50mmol)、LiCl(63mg,1.5mmol)和三乙胺(0.05mL)的乙醇(3mL)混合物在封管中70℃加热3小时。冷却后，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到(S)-1-4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-氧-丙烷-2-醇(140mg，类白色固体)，收率：78.5%。m/z(ESI):357.49[M+1]。1HNMR(400Hz，CDCl3)：δ7.92(s,1H),7.71(s,1H),7.43(d,1H),7.30-7.23(m,5H),5.51(dd,1H),3.72-3.50(m,2H),4.19-4.10(m,1H),3.92(d,2H),3.25(s,3H),2.75(s,3H),1.29(d,3H)。
实施例31(S)-(2-甲氧基-1-苯基-乙基)-[5-甲基-6-(四氢-吡喃-4-氧基)-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-胺
将(S)-4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-醇(149mg，0.50mmol)、4-甲磺酰氧基四氢吡喃(270mg，1.50mmol)、LiCl(63mg,1.5mmol)和三乙胺(0.04mL)的乙醇(2mL)混合物在封管中70℃加热4小时。冷却后，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到(S)-(2-甲氧基-1-苯基-乙基)-[5-甲基-6-(四氢-吡喃-4-氧基)-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-胺(120mg，类白色固体)，收率：63.4%。m/z(ESI):383.47[M+1]。1HNMR(400Hz，CDCl3)：δ7.91(s,1H),7.72(s,1H),7.40(d,1H),7.30-7.23(m,5H),5.51(dd,1H),3.90-3.82(m,3H),3.75(s,3H),3.72-3.50(m,2H),3.40-3.38(m,2H),2.75(s,3H),1.80-1.57(m,4H)。
实施例32(S)-[6-(六氢-环戊[c]呋喃-5-氧基)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-(2-甲氧基-1-苯基-乙基)-胺
将(S)-4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-醇(149mg，0.50mmol)、5-甲磺酰氧基-六氢环戊[c]呋喃(103mg，1.50mmol)、LiCl(63mg,1.5mmol)和三乙胺(0.04mL)的乙醇(4mL)混合物在封管中70℃加热3小时。冷却后，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到(S)-[6-(六氢-环戊[c]呋喃-5-氧基)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-(2-甲氧基-1-苯基-乙基)-胺(137mg，类白色固体)，收率：67.1%。m/z(ESI):409.50[M+1]。1HNMR(400Hz，CDCl3)：δ7.90(s,1H),7.74(s,1H),7.43(d,1H),7.30-7.23(m,5H),5.50(dd,1H),3.90-3.82(m,5H),3.75(s,3H),3.70-3.49(m,2H),2.75(s,3H),2.53(m,2H),1.83-1.67(m,4H)。
实施例33(S)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-(四氢-呋喃[3,4-c]吡咯-5-基)-甲酮
室温下，将(S)-4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸(100mg，0.32mmol)和六氢-呋喃[3,4-c]吡咯(36mg，0.32mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(8ml)中，然后添加1-羟基苯并三唑(52mg，0.39mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(74mg，0.39mmol)和三乙胺(98mg，0.96mmol)，室温搅拌反应直至TLC监测原料反应完全，向反应液中添加水(100ml)，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，再用饱和氯化钠溶液(100ml×2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到(S)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-(四氢-呋喃[3,4-c]吡咯-5-基)-甲酮(104mg，淡黄色固体)，收率：80.2%。m/z(ESI):408.47[M+1]。1HNMR(400Hz，DMSO-d6)：7.82(s,1H),7.75(s,1H),7.49(d,2H),7.38(t,2H),7.30(d,1H),6.99(d,1H),5.41(m,1H),5.27(m,1H),3.88(m,2H),3.59(m,4H),2.59(m,2H),2.39(m,4H),2.27(s,3H)。
实施例34(S)-N-[5-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-1-苯基-乙烷-1,2-双胺
将(S)-2-[5-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-氨基]-2-苯基-乙醇(380mg，1mmol)和0.35ml三乙胺溶于9ml二氯甲烷中。0°C下缓慢加入甲磺酰氯(456mg,4mmol)。混合物在室温下搅拌，反应至完全。然后加入20mL水淬灭反应。用乙酸乙酯(40ml×3)萃取，再依次用1H盐酸、饱和氯化钠溶液(60ml×2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。
再将粗产品和叠氮化钠(200mg)置于6ml二甲基甲酰胺，油浴加热至85°C。反应3小时后，冷却至室温。混合物用50ml水稀释，乙酸乙酯(40ml×3)萃取，再用饱和氯化钠溶液(40ml×2)洗涤，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，直接用于下一步反应。
将上述产品与林德拉催化剂(0.15g)置于5mL乙酸乙酯中，氢气氛围下室温搅拌过夜。混合物用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到(S)N-[5-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-1-苯基-乙烷-1,2-双胺(278mg，黄色固体)，三步收率：73.2%。m/z(ESI):380.51[M+1]。1HNMR(400Hz,DMSO-d6):7.74(s,1H),7.60(s,1H),7.47(d,2H),7.38(t,2H),7.29(t,1H),6.90(d,1H),5.41(m,1H),5.31(m,1H),3.87(t,2H),3.62(s,2H),3.41(m,4H),2.99(m,4H),2.89(brs，2H)2.60(s,3H),2.53(s,3H)。
实施例35生物学评价
1.受体酪氨酸激酶EGFR、VEGFR分子水平酶活抑制初步评价
(1)酶反应底物Poly(Glu，Tyr)4:1用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液，150mmol/L NaCl，pH=7.2~7.4)稀释成20μg/ml、125μl/孔包被酶标板，置37℃反应12~16小时，弃去孔中液体，洗板，用200μl/孔的T-PBS(含0.1%Tween-20的无钾离子的PBS)洗板三次，每次5分钟；于37℃烘箱中干燥酶标板1~2小时。
(2)实验组：每孔加入用反应缓冲液(50mmol/L HEPES pH 7.4，50mmol/L MgCl2，0.5mmol/L MnCl2，0.2mmol/L Na3VO4，1mmol/L DTT)稀释的ATP溶液50μL，终浓度5μmol/L。每孔中加入1μl的本发明的化合物(化合物1-34)溶液(1%DMSO溶解，终浓度为10μmol/L)，再加入50μl用反应缓冲液稀释的c-Met酪氨酸激酶蛋白；置37℃摇床(100rpm)反应1小时；弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
对照组：每次实验设无ATP对照孔两孔(无酶对照孔)；及相应DMSO溶剂对照孔(阴性对照孔)。
(3)加入抗体PY99100μl/孔(抗体用含BSA 5mg/ml的T-PBS稀释，浓度为0.4μg/ml)，37℃摇床反应0.5小时；弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(4)加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠二抗100μl/孔(抗体用含BSA 5mg/ml的T-PBS稀释，浓度为0.5μg/ml)，37℃摇床反应0.5小时，弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(5)加入2mg/ml的OPD显色液100μl/孔(用含有0.03%H2O2的0.1M柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液(pH=5.4)稀释)，25℃避光反应1~10分钟；(OPD溶解时需用超声，显色液需现用现配)。
(6)加入2mol/L H2SO450μl/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪VERSAmax读数，波长为490nm。
(7)样品的抑制率通过下列公式求得：
2.受体酪氨酸激酶EGFR酶活抑制IC50评价实验
将上述优选得到的明确具有EGFR或VEGFR酶活抑制作用的化合物(化合物在10-5M对受体酪氨酸激酶EGFR或VEGFR的抑制率>50％)配成梯度浓度，进行IC50(半数抑制浓度)评价。通过测验，本发明化合物的活性如表1所示。
3.体外抗肿瘤细胞增殖的IC50测定
通过CCK-8检测试剂盒检测候选化合物对人皮肤鳞状细胞癌细胞株A431的细胞毒性抑制IC50值。
(1)材料和方法
细胞株：人皮肤鳞状细胞癌细胞株A431(购自中科院上海细胞库)
试剂和耗材：CCK-8检测试剂盒(Cell Counting Kit-8，货号CK04-13，购自Dojindo)；96孔培养板(货号3599，购自Corning Costar)；胎牛血清(Cat#10099-141，购自GIBCO)
培养基(购自Invitrogen)
台式酶标仪SpectraMax M5Microplate Reader(购自Molecular Devices)
(2).实验步骤
培养基的配制：
| 细胞系 | 培养基 |
| A431 | DMEM+10%FBS |
化合物的制备：用DMSO稀释化合物使终浓度为10mM。
细胞培养
收集对数生长期的细胞，计数，用完全培养基重新悬浮细胞，调整细胞浓度至合适浓度，接种96孔板，每孔接种100μl细胞悬液。细胞在37℃，100%相对湿度，5%CO2培养箱中孵育24小时。
IC50实验
收集对数生长期细胞，计数，用完全培养基重新悬浮细胞，调整细胞浓度至合适浓度(依照细胞密度优化试验结果确定)，接种96孔板，每孔加100μl细胞悬液。细胞在37℃，100%相对湿度，5%CO2培养箱中孵育24小时。
用培养基将待测化合物稀释至500μM后梯度稀释8次。按25μl/孔加入细胞。34个待测化合物(化合物1-34)作用终浓度从100μM至0μM，5倍梯度稀释，共10个浓度点。
细胞置于37℃，100%相对湿度，5%CO2培养箱中孵育72小时。
吸弃培养基，加入含10%CCK-8的完全培养基置于37℃培养箱中孵育2-4小时。
轻轻震荡后在SpectraMax M5Microplate Reader上测定450nm波长处的吸光度，以650nm处吸光度作为参比，计算抑制率。
按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：
肿瘤细胞生长抑制率％＝[(Ac-As)/(Ac-Ab)]×100%
其中，As:样品的OA(细胞+CCK-8+待测化合物)；Ac:阴性对照的OA(细胞+CCK-8+DMSO)；Ab:阳性对照的OA (培养基+CCK-8+DMSO)。
采用软件Graphpad Prism 5拟合IC50曲线并计算出IC50值。本实验测试了本发明化合物(化合物1-34)对人皮肤鳞状细胞癌细胞株A431的的抗增值作用。化合物作用终浓度从100μM至0μM，5倍梯度稀释，共10个点。实验结果如下表3所示。
表3化合物对酪氨酸激酶EGFR酶活抑制及对A431细胞抑制实验结果
其中，“a”表示＜50纳摩尔浓度(nM)的抑制活性；“b”表示≥50但＜250纳摩尔浓度(nM)的抑制活性；“c”表示≥250但＜500纳摩尔浓度(nM)的抑制活性，“d”表示≥500纳摩尔浓度(nM)的抑制活性。
结果表明：
1.本发明化合物具有较好的酪氨酸激酶EGFR抑制活性，其中，以化合物13、16、17、18、24、33、34对酪氨酸激酶EGFR酶活抑制活性较佳，均低于50nM级别。
2.在细胞水平，本发明化合物具有较好的A431细胞抑制活性，其中，化合物13、16、17、18、24、27、28、31、32、33、34均显示出明显的抑制A431细胞活性，可作为酪氨酸激酶EGFR靶向性抑制剂进一步开发。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (15)
1.结构如式I所示的吡咯并三嗪类衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：
X1为氧原子、硫原子、氮原子、未取代的亚甲基或者是被一个或两个C1-3烷基所取代的亚甲基、羰基或者X1不存在；X2为氧原子、硫原子、氮原子；Y为取代或未取代的C1-3烷基；m为1或2；n为1或2；
R1为氢、羟基、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C1-8烷氧基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的C3-8环烷氧基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的3元至8元的氮杂环、取代或未取代的3元至11元的氮杂双环、取代或未取代的3元至8元的氧杂环、取代或未取代的3元至11元的氧杂双环、取代或未取代的3元至8元的氮氧杂环、取代或未取代的3元至11元的氮氧杂双环、取代或未取代的3元至8元的氮硫杂环、取代或未取代的C1-8烷基酰基、取代或未取代的C1-8烷氧基酰基、取代或未取代的C1-8烷氨基酰基、取代或未取代的C3-8环烷基酰基、取代或未取代的C2-6烯烃酰基、取代或未取代的C6-12芳基酰基、磺酰基、取代或未取代的氨基、C1-8酰氧基或C1-8酰胺基；
R2为氢、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的C6-12芳基、C1-8烷基磺酰基、C1-8酰基或C1-8烷氧酰基；
R3为取代或未取代的C6-12芳基、取代或未取代的氮杂芳基、取代或未取代的氧杂芳基或取代或未取代的硫杂芳基；
R4或R5各自独立地为氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧酰基、腈基、硝基或氨基；
其中，所述取代基为羟基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环氧基酰基、C1-6烷氧酰基、腈基、硝基、氨基、氧、C1-6酰基、C1-6酰胺基、或C1-6烷基磺酰基。
2.如权利要求1所述的吡咯并三嗪类衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其特征在于，具有式II所示的结构，
其中，X1、m、R1、R2、R3、R4、R5如权利要求1所述。
3.如权利要求1所述的吡咯并三嗪类衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其特征在于，具有式III所示的结构，
其中，X1为氮原子、未取代的亚甲基或羰基；m、R1、R2、R3如权利要求1所述。
4.如权利要求1-3任一项所述的吡咯并三嗪类衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其特征在于，
所述的3元至8元的氮杂环选自下组：
和/或所述的3元至11元的氮杂双环选自下组：
和/或所述的3元至8元的氧杂环选自下组：
和/或所述的3元至11元的氧杂双环选自下组：
和/或所述的3元至8元的氮氧杂环选自下组：
和/或所述的3元至11元的氮氧杂双环选自下组：
和/或所述的3元至8元的氮硫杂环选自下组：
5.如权利要求1所述的吡咯并三嗪类衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其特征在于，R3为取代或未取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶或嘧啶，所述的取代基选自下组的一个或多个：羟基、卤素、氰基、C1-3烷基、卤代的C1-3烷基、氨基、氧。
6.如权利要求1所述的吡咯并三嗪类衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其特征在于，为选自下组的化合物：
(S)-4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸甲酯；
(S)-4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸；
(S)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮；
(S)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮；
(S)-(4-环丙羰基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮；
(S)-(1,1-二氧-硫代吗啉基)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮；
(S)-(5-甲基-六氢-吡咯[3,4-c]吡咯-2基)[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮；
(S)-(4-羟乙基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮；
(S)-(3-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮；
(S)-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮；
(S)-2-[5-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-氨基]-2-苯基-乙醇；
(S)-2-{6-[4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-甲基]-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-氨基}-2-苯基-乙醇；
(S)-8-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-醇；
(S)-2-[6-(4-乙基-哌嗪-1-甲基)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-氨基]-2-苯基-乙醇；
(S)-4-(2-乙酰氧-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸；
(S)-2-(6-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-氨基)-2-苯基-乙醇乙酸酯；
(S)-2-(6-氨基-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-氨基)-2-苯基-乙醇乙酸酯；
(S)-2-(6-氨基-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-氨基)-2-苯基-乙醇；
(S)-4-(1-苯基-2-甲氧基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸甲酯；
(S)-4-(1-苯基-2-甲氧基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-羧酸；
(S)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-{4-[1-(4-氟苯)-2-甲氧基-乙胺]-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]}-甲酮；
(S)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-{4-[1-(4-氟苯)-2-甲氧基-乙胺]-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}-甲酮；
(S)-(1,1-二氧-硫代吗啉)-{4-[1-(4-氟苯)-2-甲氧基-乙胺]-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]}-甲酮；
(S)-{4-[1-(4-氟苯)-2-甲氧基-乙胺]-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}-去甲托品醇基-甲酮；
(S)-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-{4-[1-(4-氟苯)-2-甲氧基-乙胺]-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}-甲酮；
(S)-{4-[1-(4-氟苯)-2-甲氧基-乙胺]-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}-吗啉基甲酮；
(S)-2-[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-丙烷-2-醇；
(S)-4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-醇；
(S)-4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-乙酸酯；
(S)-1-4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-氧-丙烷-2-醇；
(S)-(2-甲氧基-1-苯基-乙基)-[5-甲基-6-(四氢-吡喃-4-氧基)-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-胺；
(S)-[6-(六氢-环戊[c]呋喃-5-氧基)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-(2-甲氧基-1-苯基-乙基)-胺；
(S)-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]-(四氢-呋喃[3,4-c]吡咯-5-基)-甲酮；
(S)-N-[5-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-1-苯基-乙烷-1,2-双胺。
7.一种如权利要求1所述的吡咯并三嗪类衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
在碱性条件下，将式IV化合物或其盐和式V化合物或其盐进行缩合反应，从而得到式I化合物；
各式中，X1、X2、Y、m、n、R1、R2、R3、R4、R5如权利要求1中所述；L为选自下组的离去基团：氟、氯、溴、碘或C1-3烷氧基。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括步骤：
(1)在碱性条件下，将式VI化合物或其盐和式V化合物或其盐进行缩合反应，从而得到式VII化合物；任选地和
(2)在还原剂存在下，将式VII化合物进行还原反应，从而得到式VIII化合物；
各式中，X2、Y、m、n、R1、R2、R3、R4、R5、L定义如权利要求7所述。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括步骤：
(i)在碱性条件下，将式XIII化合物或其盐和式V化合物或其盐进行缩合反应，从而得到式XIV化合物；任选地和
(ii)在碱存在下，将式XIV化合物进行水解反应，从而得到式XV化合物；任选地和
(iii)在缩合剂作用下，将式XV化合物与R8H进行缩合反应，从而得到式XVI化合物；任选地和
(iv)在还原剂存在下，将式XVI化合物进行还原反应，从而得到式XVII化合物；
各式中，X2、Y、n、R2、R3、R4、R5、L定义如权利要求7所述，R7为C1-8烷基、C3-8环烷基或取代或未取代的苯基，R8为取代或未取代的3元至8元的氮杂环、取代或未取代的3元至11元的氮杂双环、取代或未取代的3元至8元的氮氧杂环、取代或未取代的3元至11元的氮氧杂双环、取代或未取代的3元至8元的氮硫杂环、取代或未取代的氨基；其中，所述取代基为羟基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环氧基酰基、C1-6烷氧酰基、腈基(-CN)、硝基、氨基、氧、C1-6酰基、C1-6酰胺基、或C1-6烷基磺酰基。
10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括步骤：
(a)在碱性条件下，将式XIII化合物或其盐和式V化合物或其盐进行缩合反应，从而得到式XIV化合物；和
(b)在碱存在下，将式XIV化合物进行水解反应，从而得到式XV化合物；和
(c)在叠氮试剂作用下，将式XV化合物进行重排反应，从而得到式IX化合物；
各式中，X2、Y、n、R2、R3、R4、R5、L定义如权利要求7所述；R7为C1-8烷基、C3-8环烷基或未取代或取代的苯基；R9为取代或未取代的C1-8烷氧基酰基；其中，所述取代基为羟基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环氧基酰基、C1-6烷氧酰基、腈基(-CN)、硝基、氨基、氧、C1-6酰基、C1-6酰胺基、或C1-6烷基磺酰基。
11.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，当X1为氧原子时，所述的制备方法包括步骤：
(A)在碱性条件下，将式XIII化合物或其盐和式V化合物或其盐进行缩合反应，从而得到式XIV化合物或其盐；和
(B)在格式试剂存在下，将式XIV化合物进行格氏反应，从而得到式X化合物；任选地和
(C)在氧化剂的存在下，将式X化合物进行氧化反应，从而得到式XI化合物；任选地和
(D)在缩合剂的存在下，将式XI化合物进行缩合反应，从而得到式XII化合物；
各式中，X2、Y、n、R2、R3、R4、R5、L定义如权利要求7所述，R7为C1-8烷基、C3-8环烷基或未取代或取代的苯基，R6为C1-8烷基、C2-6烯基；R10为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的3元至8元的氧杂环、取代或未取代的3元至11元的氧杂双环、取代或未取代的C1-8烷基酰基、取代或未取代的C1-8烷氧基酰基、取代或未取代的C1-8烷氨基酰基、取代或未取代的C3-8环烷基酰基、取代或未取代的C2-6烯烃酰基、取代或未取代的C6-12芳基酰基、磺酰基、取代或未取代的氨基、C1-8酰氧基或C1-8酰胺基；其中，所述取代基为羟基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环氧基酰基、C1-6烷氧酰基、腈基(-CN)、硝基、氨基、氧、C1-6酰基、C1-6酰胺基、或C1-6烷基磺酰基。
12.如权利要求1-6任一项所述吡咯并三嗪类衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物的用途，其特征在于，用作酪氨酸激酶抑制剂；或用于制备治疗肿瘤的药物。
13.一种药物组合物，其特征在于，含有安全有效量的权利要求1-6任一项所述的吡咯并三嗪类衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物；以及药学上可接受的载体。
14.如权利要求13所述的药物组合物的用途，其特征在于，用作酪氨酸激酶抑制剂；或用于制备治疗肿瘤的药物。
15.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物用作表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂和/或血管生长因子受体(VEGFR)抑制剂；或用于制备预防或治疗与表皮生长因子受体(EGFR)和/或血管生长因子受体(VEGFR)相关的疾病的药物。
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