CN104016983B - 吡咯并三嗪类衍生物及其制法和用途 - Google Patents

吡咯并三嗪类衍生物及其制法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及吡咯并三嗪类衍生物及其制法和用途。具体地，本发明公开的吡咯并三嗪类衍生物，具有明显的酪氨酸激酶抑制活性，是有效的酪氨酸激酶抑制剂，其为发展具有低耐药性或能缓解早期抑制剂耐药性的新型酪氨酸激酶抑制药物提供了新的研究方向和途径，具有广阔的应用前景和药用价值。

Description

吡咯并三嗪类衍生物及其制法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体地，本发明涉及一种吡咯并三嗪类衍生物及其制法以及其在医药上的用途。
背景技术
肿瘤是威胁人类健康的最严重疾病之一，其治疗主要包括放疗、化疗和手术治疗。近年来随着细胞生物学和肿瘤药理学的发展，肿瘤的化学药物治疗发生了巨大改变。传统的化学治疗药物由于非特异性地阻断细胞分裂从而在杀死肿瘤细胞的同时也引起正常细胞死亡而逐渐遭到摒弃，同时，以肿瘤细胞中异常激活的信号通路中的关键节点蛋白作为靶点，发现高效、低毒、特异性强的小分子抑制剂已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。在肿瘤中异常表达激活的受体酪氨酸激酶(RTK)由于在肿瘤发生发展、侵袭转移、化疗抗性等各个环节均发挥关键作用已成为抗肿瘤药物研究的热点。
表皮生长因子受体(EGFR，epidermal growth factor receptor,又称HER1或cerbB1)是人类癌症中表达最广泛的酪氨酸激酶HER家族成员。EGFR结构包括三个区域：胞外区、跨膜区和胞内区。胞外区的氨基终端由622个氨基酸组成，有形成配体结合区的2个富含半胱氨酸段；跨膜区是个单一的α螺旋；胞内区包括激酶区和有许多酪氨酸磷酸化位点的羧基终端尾部。酪氨酸激酶(RTK)是把ATP的γ磷酸盐转运到酪氨酸残基。在与配体结合后，EGFR发生同源或异源二聚体化而使TK区域形成紧密连接。在羧基终端尾部RTK介导酪氨酸磷酸化位点进行磷酸化，创造了酶和联接子蛋白的结合位点(Y992，Y1068，Y1086，Y1148和Y11730)，从而能开始细胞内信号传导反应。这些信号传导形成不同的细胞反应，包括增殖、分化、粘附和血管形成，转移以及抑制凋亡。
研究表明，EGFR在非小细胞肺癌、前列腺癌、乳癌、大肠癌、头颈癌、胃癌、卵巢癌、和胰腺癌中都有表达，EGFR活化引发复杂信号传导反应。在不同类型的实体瘤中，EGFR有增殖和过度表达，导致下游信号传导失控而引起各种肿瘤的形成。EGFR中ATP结合位点的突变影响受体的RTK活性，干扰致瘤信号的形成，同时，EGFR还与肿瘤的进展和预后差密切相关。
由于EGFR和VEGFR在致瘤中的独特作用，其单克隆抗体和小分子抑制剂已经成为靶向性抗肿瘤药物研发的热点。目前，已经有数个靶向EGFR或VEGFR的抑制剂上市，近20个候选药物处在临床各个研发阶段。其中，吉非替尼和埃罗替尼代表上市较早的靶向EGFR的小分子抑制剂。吉非替尼(Gefitinib，又称ZD1839或Iressa)作为三线单一治疗药物用于晚期非小细胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)。埃罗替尼(Erlotinib，又称OSI774或Tarceva)作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗药物。
然而，随着这些药物的临床应用，人们发现并非所有高表达EGFR患者都能对这些药物有效，某些初始对吉非替尼(Gefitinib)有治疗反应的肿瘤在治疗几个月后又出现疾病进展。这些结果表明，目前使用的EGFR抑制剂抗肿瘤药物具有天然或继发性耐药现象，因此，发展新型具有低耐药性或能缓解早期抑制剂耐药性的药物已经成为酪氨酸激酶抑制剂的新发展方向。
发明内容
本发明目的是提供一种具有表皮生长因子受体EGFR和/或血管生长因子受体VEGFR抑制活性的吡咯并三嗪类衍生物。
本发明另一目的是提供上述吡咯并三嗪类衍生物的制备方法及其在医药上的用途。
在本发明第一方面中，提供了式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
式中，M为NH；Z为羰基或CH2；
P为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C6-12芳基、取代或未取代的氮杂芳基、取代或未取代的氧杂芳基、或取代或未取代的硫杂芳基，其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：羟基、卤素、腈基、硝基、氨基、C1-6烷基酰基、C1-6烷氧基酰基、C1-6烷氧基酰氧基、C1-6烷基酰氧基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、被选自羟基、卤素、腈基、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰胺基、C1-6磺酰基的一个或多个取代基所取代的或未取代的C6-12芳基或C6-12芳氧基、被选自羟基、卤素、腈基、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰胺基、C1-6磺酰基的一个或多个取代基所取代的或未取代的氮杂芳基、被选自羟基、卤素、腈基、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰胺基、C1-6磺酰基的一个或多个取代基所取代的或未取代的氧杂芳基、被选自羟基、卤素、腈基、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰胺基、C1-6磺酰基的一个或多个取代基所取代的或未取代的硫杂芳基；
A、B各自独立地为CH2或NR3，其中，R3为氢、C1-6烷基、苄基或选自下组的基团：
其中，R5为氢、取代或未取代的C1-6烷基，其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：羟基、卤素、腈基、硝基、氨基、被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰胺基、C1-6磺酰基中一个或多个取代基所取代的胺基、未取代的或被选自二甲胺基、羟基-C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷基、C1-6磺酰基、C1-6环烷氧基中一个或多个取代基所取代的氮杂环基、未取代的或被羟基和/或C1-8烷基取代的氮杂双环基、未取代的或被C1-8烷基取代的氧杂环基、未取代的或被C1-8烷基取代的氮氧杂环基、未取代的或被一个或多个氧基所取代的硫氮杂环基、被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰胺基、C1-6磺酰基中一个或多个取代基所取代的或未取代的芳基、被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰胺基、C1-6磺酰基中一个或多个取代基所取代的或未取代的氮杂芳基、被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰胺基、C1-6磺酰基中一个或多个取代基所取代的或未取代的氧杂芳基、被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰胺基、C1-6磺酰基中一个或多个取代基所取代的或未取代的硫杂芳基。
在另一优选例中，所述化合物如式II所示，
式中，Ar1为取代或未取代的C6-12芳基、取代或未取代的氮杂芳基、取代或未取代的氧杂芳基、取代或未取代的硫杂芳基，其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：羟基、卤素、腈基、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰胺基、C1-6磺酰基；
R1为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6环烷基、取代或未取代的芳基、C1-6烷基酰基或C1-6烷氧基酰基，其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：羟基、卤素、腈基、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰胺基、C1-6磺酰基；
A、B、Z定义同前。
在另一优选例中，Ar1为取代或未取代的苯基；和/或R1为氢、甲基、乙基、乙酰基或乙氧酰基。
在另一优选例中，所述化合物如式II-1所示，
式中，R1、Ar1、R3定义同前。
在另一优选例中，所述化合物如式III所示，
式中，R2为取代或未取代的C6-12芳基、取代或未取代的氮杂芳基、取代或未取代的氧杂芳基、或取代或未取代的硫杂芳基，其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：羟基、卤素、腈基、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰胺基、C1-6磺酰基；A、B定义同前。
在另一优选例中，R2为取代或未取代的苯基，其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
在另一优选例中，R2为3-甲氧基苯基。
在另一优选例中，所述化合物如式I-1所示，
式中，R3、M、P定义同前。
在另一优选例中，所述化合物如式VII所示，
式中，Ar1为被选自羟基、卤素、腈基、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰胺基、C1-6磺酰基的一个或多个取代基所取代的或未取代的苯基。
在另一优选例中，所述化合物为选自下组：
2-苯基-2-(5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基)-乙醇；
1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-yl]-丙烯酮；
4-二甲胺基-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮；
1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-吡咯烷-1-基-丁-2-烯-1-酮；
4-二乙胺基-1-[4-(2-羟基-1-苯基l-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮；
1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-烯-1-酮；
1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-吗啉-4-基-丁-2-烯-1-酮；
4-(3-二甲胺基-吡咯烷-1-基)-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮；
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮；
4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮；
4-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-基]-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮；
1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-哌嗪-1-基-丁-2-烯-1-酮；
1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-(3-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-烯-1-酮；
1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-(5-甲基-六氢-吡咯[3,4-c]吡咯-2-基)-丁-2-烯-1-酮；
4-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮；
4-(1,1-二氧-硫代吗啉-4-基)-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮；
4-(3-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮；
1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-丁-2-烯-1-酮；
4-(5-羟基-六氢-环戊[c]吡咯烷-2-基)-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮；
1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-(4-氧杂环丁-3-基-哌嗪-1-基)-丁-2-烯-1-酮；
(2-甲氧基-1-苯基-乙基)-(5,6,7,8-四氢-四氮芴-4-基)-氨基；
4-二甲胺基-1-[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮；
1-[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-丁-2-烯-1-酮；
1-[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-吡咯烷-1-基-丁-2-烯-1-酮；
4-二乙胺基-1-[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮；
1-[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-吗啉-4-基-丁-2-烯-1-酮；
乙酸2-(7-丙烯酰-5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基)-2-苯基-乙酯；
乙酸2-[7-(4-二甲胺基-丁-2-烯羰基-5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基]-2-苯基-乙酯；
乙酸2-苯基-2-[7-(4-吡咯烷-1-基-丁-2-烯羰基)-5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基]-乙酯；
乙酸2-[7-(4-二乙胺基-丁-2-烯羰基)-5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基]-2-苯基-乙酯；
乙酸2-{7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-丁-2-烯羰基]-5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基}-2-苯基-乙酯；
乙酸2-[7-(4-吗啉-4-基-丁-2-烯羰基)-5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基]-2-苯基-乙酯；
(3-甲氧基-苯基)-(5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-胺；
1-[4-(3-甲氧基-苯胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丙烯酮；
4-二甲胺基-1-[4-(3-甲氧基-苯胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮；
4-二乙胺基-1-[4-(3-甲氧基-苯胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮。
在本发明第二方面中，提供了一种如本发明第一方面所述化合物的制备方法，
(a)所述方法包括步骤：于惰性溶剂中，在缩合剂存在下，将式IV化合物与式V化合物进行反应，从而得到式I化合物；
式中，A1为NH；A为NR3；B、Z、M、P、R3定义同前；
或者(b)所述方法包括步骤：于惰性溶剂中，在缩合剂存在下，在有机胺存在下，将式IV化合物与式V’化合物同时发生酰化、N-烷基化反应而得到，从而得到式I化合物；
式中，B、Z、M、P定义同前；X为卤素；A1为NH；
A为NR3，其中，R3为选自下组的基团：
其中，R5定义同前；
R3'为选自下组的基团：
其中，R5'为取代的C1-6烷基；
所述有机胺选自：被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰胺基、C1-6磺酰基中一个或多个取代基所取代的胺、未取代的或被选自二甲胺基、羟基-C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷基、C1-6磺酰基、C1-6环烷氧基中一个或多个取代基所取代的氮杂环、未取代的或被羟基和/或C1-8烷基取代的氮杂双环、未取代的或被C1-8烷基取代的氧杂环、未取代的或被C1-8烷基取代的氮氧杂环、未取代的或被氧基取代的硫氮杂环。
在本发明第三方面中，提供了一种式I-1化合物的制备方法，
(i)所述方法包括步骤：于惰性溶剂中，在缩合剂存在下，将式IV化合物与式V化合物进行反应，从而得到式I-1化合物；
式中，R3、M、P定义同前；
或者(ii)所述方法包括步骤：于惰性溶剂中，在缩合剂存在下，在有机胺存在下，将式IV化合物与式V’化合物同时发生酰化、N-烷基化反应而得到式I-1化合物；
式中，M、P定义同前；X为卤素；
R3为选自下组的基团：
其中，R5定义同前；
R3'为选自下组的基团：
其中，R5'为取代的C1-6烷基；
所述有机胺选自：被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰胺基、C1-6磺酰基中一个或多个取代基所取代的胺、未取代的或被选自二甲胺基、羟基-C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷基、C1-6磺酰基、C1-6环烷氧基中一个或多个取代基所取代的氮杂环、未取代的或被羟基和/或C1-8烷基取代的氮杂双环、未取代的或被C1-8烷基取代的氧杂环、未取代的或被C1-8烷基取代的氮氧杂环、未取代的或被氧基取代的硫氮杂环。
在本发明第四方面中，提供了一种式II-1化合物的制备方法，包括步骤：于惰性溶剂中，将式VI-1化合物与R1OH或R1OR1进行酰化反应，从而制得式II-1化合物；
式中，R1、Ar1、R3定义同前。
在本发明第五方面中，提供了一种制备如式II所示化合物的制备方法，包括步骤：于惰性溶剂中，将式VI化合物与R1OH或R1OR1进行酰化反应，从而制得式II化合物；
式中，A、B、Z、R1、Ar1定义同前。
在本发明第六方面中，提供了一种式VII化合物的制备方法，包括步骤：
(6)于惰性溶剂中，在还原剂存在下，将式VIII经氢化脱苄基反应，得到式VII化合物；
各式中，Ar1定义同前。
在另一优选例中，所述还原剂选自：二异丙基氢化铝、四氢铝锂、红铝或硼烷络合物。
在另一优选例中，所述式VIII化合物的制备方法包括步骤：
(5)于惰性溶剂中，在还原剂存在下，将式IX化合物经脱羰基反应，得到式VIII化合物；
在另一优选例中，所述还原剂选自：二异丙基氢化铝、四氢铝锂、红铝或硼烷络合物。
在另一优选例中，所述式IX化合物的制备方法包括步骤：
(4)于惰性溶剂中，将化合物9与芳基取代的甘氨醇进行反应，得到式IX化合物；其中，所述芳基为取代或未取代的苯基；
在另一优选例中，所述式9化合物的制备方法包括步骤：
(3)于惰性溶剂中，将化合物8与氯化试剂进行反应，得到化合物9；
在另一优选例中，所述氯化试剂选自：三氯化磷、三氯氧磷、氯化亚砜或其组合。
在另一优选例中，所述式8化合物的制备方法包括步骤：
(2)于惰性溶剂中，将化合物7与甲酰胺进行环合反应，得到化合物8；
在另一优选例中，所述反应在140-180℃下进行；较佳地，在140-180℃下微波下进行。
在另一优选例中，所述式7化合物的制备方法包括步骤：
(1)于惰性溶剂中，在碱存在下，将化合物6与O-(4-甲氧基苯甲酰)羟胺进行反应，得到化合物7；
在另一优选例中，所述碱选自：叔丁醇钾、叔丁醇钠、六甲基二硅氮钠或其醚溶液。
在另一优选例中，所述醚选自：四氢呋喃、1,4-二氧六环、苯甲醚、异丙醚或其组合。
在本发明第七方面中，提供了本发明第一方面所述化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物的用途，(1)用于制备酪氨酸激酶抑制剂；或(2)用于制备治疗肿瘤的药物。
在另一优选例中，本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物(1)用于制备表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂和/或血管生长因子受体(VEGFR)抑制剂；或(2)用于制备预防或治疗与表皮生长因子受体(EGFR)和/或血管生长因子受体(VEGFR)相关的疾病的药物。
在另一优选例中，所述的肿瘤包括：皮肤癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、鼻咽癌、肺癌、乳腺癌、宫颈癌、血癌。
在本发明第八方面中，提供了一种药物组合物，含有安全有效量的本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物；以及药学上可接受的载体。
在本发明第九方面中，提供了本发明第八方面所述药物组合物的用途，用于制备酪氨酸激酶抑制剂或用于制备治疗肿瘤的药物。
在另一优选例中，本发明第八方面所述的药物组合物(1)用于制备表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂和/或血管生长因子受体(VEGFR)抑制剂；或(2)用于制备预防或治疗与表皮生长因子受体(EGFR)和/或血管生长因子受体(VEGFR)相关的疾病的药物。
在本发明第十方面中，提供了如下式所示的中间体：
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，首次制得式I所示的吡咯并三嗪类衍生物，具有明显的酪氨酸激酶抑制活性，是一种高效的酪氨酶抑制剂。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“C1-6烷基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或类似基团。较佳地，C1-6烷基优选为C1-3烷基。
术语“C2-6烯烃”是指具有2-6个碳原子的烯烃基，例如乙烯、丙烯、1,2-丁烯、2,3-丁烯、丁二烯、或类似基团。
术语“C1-6烷氧基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。较佳地，C1-6烷氧基优选为C1-3烷氧基。
术语“C3-6环烷基”指具有3-6个碳原子环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或类似基团。
术语“磺酰基”指具有“”的基团；例如“C1-6磺酰基”是指具有1-6个碳原子的磺酰基；优选为C1-3磺酰基。
术语“C1-6烷基磺酰基”是指被C1-6烷基取代的磺酰基。
术语“酰基”指具有“”的基团；例如“C1-6酰基”是指具有1-6个碳原子的酰基。
术语“C3-6环烷基酰基”指C3-6环烷基取代的酰基，例如环丙酰基、环丁酰基、环戊酰基、环己酰基等类似基团。
术语“芳基酰基”优选为"C6-12芳基酰基"，例如苯基酰基、联苯基酰基、萘基酰基、或类似基团。
术语“C2-6烯基酰基”指具有2-6个碳原子的烯基酰基，例如乙烯酰基、丙烯酰基、烯丙酰基、异丙烯酰基、丁烯酰基、异丁烯酰基、仲丁烯酰基、叔丁烯酰基、或类似基团。
术语“C1-6烷氧基酰基”指C1-6烷氧基取代的酰基，例如甲氧酰基、乙氧酰基、丙氧酰基、异丙氧酰基、丁氧酰基、异丁氧酰基、仲丁氧酰基、叔丁氧酰基、或类似基团。
术语“酰氧基”指具有“”的基团；例如“C1-6酰氧基”是指具有1-6个碳原子的酰氧基。
术语“酰胺基”指具有“”的基团；例如“C1-6酰胺基”是指具有1-6个碳原子的酰胺
术语“磺酰胺”是指具有“”的基团。
术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘原子。
术语“芳基”，优选为“C6-12芳基”，是指在环内部分具有6-12个碳原子的单环或双环芳香性基团，例如：苯基、联苯基、萘基、或类似基团，其中的每个碳原子均可以被任意取代。
术语“氮杂芳基”是指环内含有一个或多个氮原子的芳香性基团，优选为“C4-10氮杂芳基”即具有4-10个碳原子的、且环内含有一个或多个氮原子的芳香性基团，例如吡啶、嘧啶、吡咯、或类似基团，其中的每个碳原子均可以被任意取代。
术语“氧杂芳基”指环内含有一个或多个氧原子的芳香性基团，优选为“C4-10氧杂芳基”即具有4-10个碳原子的、且环内含有一个或多个氧原子的芳香性基团，例如呋喃、苯并呋喃、或类似基团，其中的每个碳原子均可以被任意取代。
术语“硫杂芳基”指环内含有一个或多个硫原子的芳香性基团，优选为“C4-10硫杂芳基”即具有4-10个碳原子的、且环内含有一个或多个硫原子的芳香性基团，例如噻吩、或类似基团，其中的每个碳原子均可以被任意取代。
术语“氮杂环基”指含有一个或多个氮原子的3-8元的氮杂单环基；例如选自下组的氮杂环基：
术语“氮杂环”指含有一个或多个氮原子的3-8元的氮杂单环；
术语“氮杂双环基”指含有一个或多个氮原子的3-11元的氮杂双环基或螺环基；例如选自下组的氮杂双环基：
术语“氮杂双环”指含有一个或多个氮原子的3-11元的氮杂双环或螺环；
术语“氧杂环基”指含有一个或多个氧原子的3-8元的氧杂单环基；例如选自下组的氧杂环基：
术语“氧杂环”指含有一个或多个氧原子的3-8元的氧杂单环；
术语“氮氧杂环基”指同时含有一个或多个氮原子和氧原子的3-8元的氮氧杂单环基；例如选自下组的氮氧杂环基：
术语“氮氧杂环”指同时含有一个或多个氮原子和氧原子的3-8元的氮氧杂单环；
术语“氮硫杂环基”指同时含有一个或多个氮原子和硫原子的3-8元的氮硫杂单环基；例如选自下组的氮硫杂环基：
术语“氮硫杂环”指同时含有一个或多个氮原子和硫原子的3-8元的氮硫杂单环。
如本文所用，术语“缩合剂”、“缩合试剂”具有相同的含义，均指能引起缩合反应的试剂。缩合反应是指两个或多个有机分子相互作用后以共价键结合成一个大分子，同时失去水或其他比较简单的无机或有机小分子的反应。其中的小分子物质通常是水、氯化氢、甲醇或乙酸等。本发明中各种缩合剂的简称对应的中文名称如表1所示。
表1各种缩合剂的简称对应的中文名称
简称 中文名称
DIC N,N-二异丙基碳二亚胺
DCC N,N-二环己基碳二亚胺
HOBT 1-羟基苯并三唑
EDC.HCl 1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐
PyBOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基
PyBroP 三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐
HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
HCTU 6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯
DEPBT 3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮
EEDQ 2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉
CDI 羰基二咪唑
活性成分
如本文所用，术语“本发明的化合物”指式I所示的化合物。该术语还包括式I化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，也包括式I化合物的互变异构体、外消旋体、对映异构体和非对映异构体。
所述的药学上可接受的溶剂合物包括(但不限于)：式I化合物与水、乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮等溶剂的溶剂合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机酸盐或有机酸盐；所述的无机酸选自下组的一种或多种：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；所述的有机酸选自下组的一种或多种：甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、烷基磺酸(如甲基磺酸、乙基磺酸等)、芳基磺酸(如苯磺酸、对甲苯磺酸等)。
优选地，本发明的化合物包括表2所示的化合物：
表2
制备方法
本发明描述的式I化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
通常，在制备流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在冰浴温度至回流温度(如0℃～80℃，优选0℃～50℃)下进行。反应时间根据TLC监测确定(通常为0.1小时-60小时，较佳地为0.5-48小时)。
如本文所用，“惰性溶剂”可选自：四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、N－甲基吡咯烷酮、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇等等。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的对酪氨酸激酶(尤其是表皮生长因子受体(EGFR)和/或血管生长因子受体(VEGFR))的抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有以本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防和缓解由酪氨酸激酶介导的疾病。
本发明化合物可用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)和/或血管生长因子受体(VEGFR)相关的细胞异常增殖、形态变化、运动功能亢进、血管新生及肿瘤转移或生长等疾病。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且这种组合物中，活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
与现有技术相比，本发明的主要优点包括：
1.本发明提供的吡咯并三嗪类衍生物的结构新颖，具有明显的EGFR或VEGFR抑制活性，可用作酪氨酸激酶EGFR或/和VEGFR抑制剂，用于制备预防或治疗与EGFR和/或VEGFR相关的细胞异常增殖、形态变化以及运动功能亢进等相关疾病以及与血管新生或肿瘤转移相关疾病的药物，尤其可用于制备治疗或预防与EGFR和/或VEGFR相关的肿瘤生长和转移的药物，为发展新型具有低耐药性或能缓解早期抑制剂耐药性的酪氨酸激酶抑制剂药物提供了新的发展方向和途径，具有广阔的应用前景和药用价值。
2.本发明的制备方法原料简单易得，反应条件温和，操作简单，工艺成熟，具有高效、低成本的优点，适合工业化生产。
下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
核磁共振：BrukerAVANCE-400核磁仪，测定的溶剂为氘代二甲亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6作为单位给出。
质谱：FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Therm，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
IC50值的测定：NovoStar酶标仪(购自德国BMG公司)。
HPLC测试仪器：安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18150×4.6mm色谱柱)和Waters2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18150×4.6mm色谱柱)。
薄层硅胶是使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。
硅胶柱层析是使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
微波反应是使用CEM Discover-S908860型微波反应器。
实施例12-苯基-2-(5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基)-乙醇的制备
第一步：化合物2的制备
冰浴下，将对甲基磺酰甲基异腈(23.28g，119.2mmol)和化合物1(18.6g，99.33mmol)溶解在无水四氢呋喃(300ml)中，然后缓慢滴加入由氢化钠(11.9g，298mmol)和无水四氢呋喃(180ml)混合搅拌得到的混合液中。撤去冰浴，室温反应1小时。反应完毕后过滤，滤饼中加入水(300ml)，用乙酸乙酯(150ml*2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤。合并滤液，蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法纯化残留物，得到化合物2(16g，白色固体)，收率：72%。MSm/z(ESI)[M+1]:227.30.1HNMR(400Hz,CDCl3):10.25(s,1H),7.28(M,5H),7.24(s,1H),6.19(s,1H),4.76(s,2H),3.45(t,2H),2.75(t,2H).
第二步：化合物3的制备
冰盐浴下，将三氯氧磷(4.66ml，49.97mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(11.50ml)和二氯甲烷(60ml)混合液中，氮气保护下反应15分钟。将化合物2(7.5g，33.14mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液加入到混合液中，反应2小时。撤去冰盐浴，升温至室温，反应过夜。向反应液中加入水(200ml)，二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥。过滤，蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法纯化残留物，得到化合物3(7g，白色固体)，收率：83.0%。MSm/z(ESI)[M+1]:255.63.1HNMR(400Hz,DMSO-d6):12.39(s,1H),9.69(s,1H),7.67(s,1H),7.34(m,5H),4.64(s,2H),3.47(t,2H),3.03(t,2H).
第三步：化合物4的制备
冰浴下，将化合物3(7g，27.5mmol)溶解于丙酮(250ml)中，搅拌下将含有高锰酸钾(8.7g，55mmol)的丙酮(150ml)及水(150ml)混合液缓慢滴加进去。撤去冰浴，升温至室温，反应过夜。将反应液过滤，滤液在冰浴下用2N的氢氧化钠水溶液调pH值至10-12。三氯甲烷萃取去除杂质，再将水相用2N的盐酸调pH至3，有白色固体析出。抽滤，干燥，得到化合物4(3g，白色固体)，收率：40.5%。MSm/z(ESI)[M+1]:271.36.1HNMR(400Hz,DMSO-d6):12.62(s,1H),12.11(s,1H),7.41(s,1H),7.36(m,5H),4.69(s,2H),3.47(t,2H),3.01(t,2H).
第四步：化合物5的制备
将化合物4(2g，7.4mmol)和氯化亚砜(2.64g，22.2mmol)溶解于无水二氯甲烷(60ml)中，室温下搅拌过夜。蒸去溶剂，得到化合物5，直接投于下一步反应。
第五步：化合物6的制备
冰浴下，将化合物5、甲醇(100ml)和三乙胺(10ml)混合搅拌1小时，将反应液蒸干。向残留物中加入水，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥。过滤，蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法纯化残留物，得到化合物6(600mg，白色固体)，收率：28.6%。MSm/z(ESI)[M+1]:285.21.1HNMR(400Hz,DMSO-d6):12.30(s,1H),7.45(s,1H),7.36(m,5H),4.69(s,2H),7.82(s,3H),3.47(s,2H),3.02(s,2H).
第六步：化合物7的制备
冰浴下，向含有叔丁醇钾(4.9g，43.6mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液中加入化合物6(3.1g，10.9mmol)和N-甲基吡咯烷酮(40ml)。搅拌30分钟后，冰浴下加入O-(4-甲氧基苯甲酰)羟胺(2.19g，13.1mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液，升温至室温搅拌过夜。向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥。过滤，蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法纯化残留物，得到化合物7(3g，白色固体)，收率：92%。MSm/z(ESI)[M+1]:300.34.
第七步：化合物8的制备
将化合物7(2.38g，7.95mmol)加入到甲酰胺中(20ml)，微波加热至165℃，反应2小时。向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥。过滤，蒸去溶剂，得到黄色固体，再加入二氯甲烷和石油醚搅拌打浆。抽滤，得到化合物8(2g，黄色固体)，收率：85.5%。MSm/z(ESI)[M+1]:295.63.1HNMR(400Hz,DMSO-d6):11.73(s,1H),7.90(s,1H),7.86(s,1H),7.36(m,5H),4.67(s,2H),3.51(t,2H),3.06(t,2H).
第八步：化合物9的制备
将化合物8(2g，6.8mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.3ml，7.48mmol)和三氯氧磷(1.9ml，20.4mmol)溶解于甲苯(50ml)溶液中，升温至100℃，反应过夜。将反应液倒入水(200ml)中，搅拌20分钟。用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥。过滤，蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法纯化残留物，得到化合物9(590mg，黄色固体)，收率27.2%。MSm/z(ESI)[M+1]:313.77.
第九步：化合物10的制备
将化合物9(590mg，1.89mmol)和苯甘氨醇(518mg，3.78mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(15ml)中，加热至55℃，反应30分钟。将反应液倒入200ml水中，搅拌15分钟。抽滤，滤饼烘干，得到化合物10(650mg，白色固体)，收率：83.2%。MSm/z(ESI)[M+1]:414.50.1HNMR(400Hz,DMSO-d6):7.94(s,1H),7.82(s,1H),7.35(m,10H),7.08(d,1H),5.41(m,1H),5.12(t,1H),4.71(s,2H),3.82(m,2H),3.62(t,2H),3.33(t,2H).
第十步：化合物11的制备
冰浴下，将化合物10(650mg，1.57mmol)、四氢铝锂(358mg，9.43mmol)溶解于四氢呋喃(50ml)中，升温至55℃，反应过夜。将反应液倒入冰浴下的乙酸乙酯中，搅拌，再加入2ml水。分出有机层，用无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液蒸干，得到化合物11(500mg，黄色固体)，收率：79.4%。MSm/z(ESI)[M+1]:400.63.1HNMR(400Hz,DMSO-d6):7.70(s,1H),7.46(s,1H),7.30(m,4H),6.69(d,1H),5.35(m,1H),4.03(d,2H),3.80(d,2H),3.17(m,4H).
第十一步：2-苯基-2-(5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基)-乙醇的制备
在甲醇(70ml)和二氯甲烷(21ml)的混合液中加入化合物11(500mg，1.25mmol)、10%钯碳(105mg)和0.35ml盐酸，室温下搅拌，通入氢气，反应过夜。将反应液过滤，滤液用2N的氢氧化钠溶液调成碱性，用无水硫酸钠干燥。抽滤，蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-苯基-2-(5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基)-乙醇(化合物I，210mg，白色固体)，收率：54%。MSm/z(ESI)[M+1]:310.42.1HNMR(400Hz,DMSO-d6):7.75(s,1H),7.58(s,1H),7.82(s,1H),7.37(s,1H)，6.91(m,1H),6.83(d,1H),6.15(m,1H),5.73(m,1H),5.35(m,1H),5.16(t,1H)，4.77(s,2H),4.03(m,2H),3.90(t,2H),3.18(t,2H).
实施例21-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-yl]-丙烯酮的制备
将2-苯基-2-(5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基)-乙醇(62mg，0.2mmol)、丙烯酸(15.85mg，0.22mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(42mg，0.22mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)中，室温下搅拌40分钟。向反应液中加入水，二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥。过滤，蒸去二氯甲烷，用硅胶柱色谱法纯化残留物，得到1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-yl]-丙烯酮(30mg，白色固体)，收率：41.3%。MSm/z(ESI)[M+1]:364.17.1HNMR(400Hz,DMSO-d6):7.75(s,1H),7.58(s,1H),7.82(s,1H),7.37(s,1H),6.91(m,1H),6.83(d,1H),6.15(m,1H),5.73(m,1H),5.35(m,1H),5.16(t,1H),4.77(s,2H),4.03(m,2H),3.90(t,2H),3.18(t,2H)。
实施例34-二甲胺基-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮的制备
将2-苯基-2-(5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基)-乙醇(29mg，0.176mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(33.7mg，0.176mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)中，搅拌15分钟后加入(E)-4-溴代-2-丁烯羧酸(50mg，0.16mmol)，室温反应2小时。蒸去二氯甲烷，向反应体系中加入四氢呋喃(15ml)和二甲胺(0.5ml，3.2mmol)，室温下搅拌过夜。向反应混合液中加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥。过滤，蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-二甲胺基-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮(35mg，白色固体)，收率：51%。MSm/z(ESI)[M+1]:421.20.1HNMR(400Hz,DMSO-d6):7.75(s,1H),7.56(s,1H),7.38(m,5H),6.75(d,1H)，5.38(m,1H),5.23(t,1H),4.75(s,2H),3.85(m,2H),3.73(t,2H),3.21(t,2H),3.13(m,2H),2.23(s,6H).
实施例41-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-吡咯烷-1-基-丁-2-烯-1-酮的制备
将2-苯基-2-(5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基)-乙醇(29mg，0.176mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(33.7mg，0.176mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)中，搅拌15分钟后加入(E)-4-溴代-2-丁烯羧酸(50mg，0.16mmol)，室温下反应2小时。蒸去二氯甲烷，向反应体系中加入四氢呋喃(15ml)和四氢吡咯(0.5ml，3.2mmol)，室温下搅拌过夜。向反应混合液中加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥。过滤，蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法纯化残留物，得到1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-吡咯烷-1-基-丁-2-烯-1-酮(30mg，白色固体)，收率：43%。MSm/z(ESI)[M+1]:447.20.1HNMR(400Hz,DMSO-d6):7.75(s,1H),7.57(s,1H),7.35(m,5H),6.68(m,3H)，5.41(s,1H),5.35(s,1H),4.75(s,2H),3.89(s,2H),3.78(t,2H),3.21(t,1H),3.17(m,1H)，2.45(t,4H),1.69(m,4H).
实施例54-二乙胺基-1-[4-(2-羟基-1-苯基l-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮的制备
制备方法同实施例4，不同的是采用“二乙胺”替换“四氢吡咯”，制得4-二乙胺基-1-[4-(2-羟基-1-苯基l-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮。MSm/z(ESI)[M+1]:449.56.1HNMR(400Hz,CDCl3):7.74(s,1H),7.34(m,6H),6.88(m,1H),6.54(t,1H)，6.04(s,1H),5.38(s,1H),4.76(s,2H),3.96(m,4H),3.29(d,2H),3.12(t,1H),2.57(m,4H)，1.06(t,6H).
实施例61-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-烯-1-酮的制备
制备方法同实施例4，不同的是采用“N-甲基哌嗪”替换“四氢吡咯”，制得1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-烯-1-酮。MSm/z(ESI)[M+1]:476.31.1HNMR(400Hz,CDCl3):7.76(s,1H),7.33(m,6H),6.86(m,1H),6.48(t,1H)，6.02(s,1H),5.38(s,1H),4.83(s,2H),4.05(m,4H),3.28(d,2H),3.15(t,2H),2.40(t,8H)，2.20(s,3H).
实施例71-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-吗啉-4-基-丁-2-烯-1-酮的制备
制备方法同实施例4，不同的是采用“吗啉”替换“四氢吡咯”，制得1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-吗啉-4-基-丁-2-烯-1-酮。MSm/z(ESI)[M+1]:463.71.1HNMR(400Hz,CDCl3):7.79(s,1H),7.37(m,6H),6.86(m,1H),6.52(t,1H)，5.98(s,1H),5.38(s,1H),4.80(s,2H),4.00(m,4H),3.72(t,4H),3.25(d,2H),3.10(t,2H)，2.49(t,4H).
实施例84-(3-二甲胺基-吡咯烷-1-基)-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮的制备
制备方法同实施例4。不同的是采用“3-二甲胺基四氢吡咯”替换“四氢吡咯”，制得4-(3-二甲胺基-吡咯烷-1-基)-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮。MSm/z(ESI)[M+1]:490.21.1HNMR(CDCl3,400MHz):7.78(s,1H),7.35(m,6H),6.88(m,1H),6.45(m,1H),6.02(m,1H),5.38(m,1H),4.85(s,2H),4.05(m,4H),3.28(m,2H),3.15(d,2H),2.572(m,1H),2.76(m,5H),2.25(s,6H),2.01(m,1H),1.78(m,1H).
实施例94-(4-乙基哌嗪-1-基)-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮的制备
制备方法同实施例4，不同的是采用“N-乙基哌嗪”替换“四氢吡咯”，制得4-(4-乙基哌嗪-1-基)-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮。MSm/z(ESI)[M+1]:490.57.1HNMR(CDCl3,400MHz):7.78(s,1H),7.35(m,6H),6.88(m,1H),6.45(m,1H),6.02(m,1H),5.38(m,1H),4.85(s,2H),4.05(m,4H),3.28(m,2H),3.15(d,2H),2.42(m,10H),1.08(t,3H).
实施例104-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮的制备
制备方法同实施例4，不同的是采用“N-羟乙基哌嗪”替换“四氢吡咯”，制得得到4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮。MSm/z(ESI)[M+1]:506.49.1HNMR(CDCl3,400MHz):7.78(s,1H),7.35(m,6H),6.88(m,1H),6.45(m,1H),6.02(m,1H),5.38(m,1H),4.85(s,2H),4.05(m,4H),3.54(t,2H),3.28(m,2H),3.15(d,2H),2.572(m,1H),2.45(m,10H),.
实施例114-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-基]-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮的制备
制备方法同实施例4，不同的是采用“N-氟乙基哌嗪”替换“四氢吡咯”，得到4-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-基]-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮。MSm/z(ESI)[M+1]:508.64.1HNMR(CDCl3,400MHz):7.78(s,1H),7.35(m,6H),6.88(m,1H),6.45(m,1H),6.02(m,1H),5.38(m,1H),4.85(s,2H),4.65(t,1H),4.45(t,1H),4.05(m,4H),3.28(m,2H),3.15(d,2H),2.45(m,10H).
实施例121-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-哌嗪-1-基-丁-2-烯-1-酮的制备
制备方法同实施例4，不同的是采用“哌嗪”替换“四氢吡咯”，得到1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-哌嗪-1-基-丁-2-烯-1-酮。MSm/z(ESI)[M+1]:462.46.1HNMR(CDCl3,400MHz):7.78(s,1H),7.35(m,6H),6.88(m,1H),6.45(m,1H),6.02(m,1H),5.38(m,1H),4.85(s,2H),4.05(m,4H),3.28(m,2H),3.15(d,2H),2.42(m,8H).
实施例131-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-(3-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-烯-1-酮的制备
制备方法同实施例4，不同的是采用“2-甲基哌嗪”替换“四氢吡咯”，得到1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-(3-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-烯-1-酮。MSm/z(ESI)[M+1]:476.74.1HNMR(CDCl3,400MHz):7.78(s,1H),7.35(m,6H),6.88(m,1H),6.45(m,1H),6.02(m,1H),5.38(m,1H),4.85(s,2H),4.05(m,4H),3.28(m,2H),3.15(d,2H),2.72(m,5H),1.95(m,1H),1.65(m,1H),1.00(d,3H).
实施例141-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-(5-甲基-六氢-吡咯[3,4-c]吡咯-2-基)-丁-2-烯-1-酮的制备
制备方法同实施例4，不同的是采用“5-甲基-六氢-吡咯[3,4-c]吡咯”替换“四氢吡咯”，得到1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-(5-甲基-六氢-吡咯[3,4-c]吡咯-2-基)-丁-2-烯-1-酮。MSm/z(ESI)[M+1]:502.38.1HNMR(CDCl3,400MHz):7.78(s,1H),7.35(m,6H),6.88(m,1H),6.45(m,1H),6.02(m,1H),5.38(m,1H),4.85(s,2H),4.05(m,4H),3.28(m,2H),3.15(d,2H),2.72(m,4H),2.54(m,2H),2.39(s,2H),2.31(m,5H).
实施例154-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮的制备
制备方法同实施例4，不同的是采用“3,5-二甲基-哌嗪”替换“四氢吡咯”，得到4-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮。MSm/z(ESI)[M+1]:490.52.1HNMR(CDCl3,400MHz):7.78(s,1H),7.35(m,6H),6.88(m,1H),6.45(m,1H),6.02(m,1H),5.38(m,1H),4.85(s,2H),4.05(m,4H),3.28(m,2H),3.15(d,2H),2.89(m,2H),2.72(m,2H),1.58(t,2H),0.97(6H,d).
实施例164-(1,1-二氧-硫代吗啉-4-基)-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮的制备
制备方法同实施例4，不同的是采用“1,1-二氧-硫代吗啉”替换“四氢吡咯”，得到4-(1,1-二氧-硫代吗啉-4-基)-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮。MSm/z(ESI)[M+1]:511.36.1HNMR(CDCl3,400MHz):7.78(s,1H),7.35(m,6H),6.88(m,1H),6.45(m,1H),6.02(m,1H),5.38(m,1H),4.85(s,2H),4.05(m,4H),3.54(t,2H),3.28(m,2H),3.15(d,2H),3.08(m,4H),2.57(m,4H).
实施例174-(3-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮的制备
制备方法同实施例4，不同的是采用“3-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷”替换“四氢吡咯”，得到4-(3-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮。MSm/z(ESI)[M+1]:503.82.1HNMR(CDCl3,400MHz):7.78(s,1H),7.35(m,6H),6.88(m,1H),6.45(m,1H),6.02(m,1H),5.38(m,1H),4.85(s,2H),4.05(m,6H),3.28(m,2H),3.18(m,4H),2.08(m,8H).
实施例181-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-丁-2-烯-1-酮的制备
制备方法同实施例4，不同的是采用“4-甲磺酰基-哌嗪”替换“四氢吡咯”，得到1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-丁-2-烯-1-酮。MSm/z(ESI)[M+1]:540.67.1HNMR(CDCl3,400MHz):7.78(s,1H),7.35(m,6H),6.88(m,1H),6.45(m,1H),6.02(m,1H),5.38(m,1H),4.85(s,2H),4.05(m,4H),3.30(m,6H),3.15(d,2H),2.82(s,3H),2.62(m,4H).
实施例194-(5-羟基-六氢-环戊[c]吡咯烷-2-基)-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮的制备
制备方法同实施例4，不同的是采用“5-羟基-六氢-环戊[c]吡咯烷”替换“四氢吡咯”，得到4-(5-羟基-六氢-环戊[c]吡咯烷-2-基)-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮。MSm/z(ESI)[M+1]:503.74.1HNMR(CDCl3,400MHz):7.78(s,1H),7.35(m,6H),6.88(m,1H),6.45(m,1H),6.02(m,1H),5.38(m,1H),4.85(s,2H),4.25(m,1H),4.05(m,4H),3.28(m,2H),3.15(d,2H),2.72(m,6H),1.68(m,4H).
实施例201-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-(4-氧杂环丁-3-基-哌嗪-1-基)-丁-2-烯-1-酮的制备
制备方法同实施例4，不同的是采用“4-氧杂环丁-3-基-哌嗪”替换“四氢吡咯”，得到1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-(4-氧杂环丁-3-基-哌嗪-1-基)-丁-2-烯-1-酮。MSm/z(ESI)[M+1]:518.72.1HNMR(CDCl3,400MHz):7.78(s,1H),7.35(m,6H),6.88(m,1H),6.45(m,1H),6.02(m,1H),5.38(m,1H),4.85(s,2H),4.57(2H,m),4.48(2H,m),4.05(m,4H),3.45(1H,m),3.40(4H,m),3.28(m,2H),3.15(d,2H),2.41(4H,m).
实施例21(2-甲氧基-1-苯基-乙基)-(5,6,7,8-四氢-四氮芴-4-基)-氨基的制备
制备方法同实施例1，不同的是采用“苯甘氨醇甲醚”替换“苯甘氨醇”，得到(2-甲氧基-1-苯基-乙基)-(5,6,7,8-四氢-四氮芴-4-基)-氨基。MSm/z(ESI)[M+1]:323.98.1HNMR(CDCl3,400MHz):7.79(s,1H),7.35(m,6H),6.75(m,1H),5.38(m,1H),4.45(d,2H),3.80(s,2H),3.38(s,3H),3.18(,2H),2.89(t,2H).
实施例224-二甲胺基-1-[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮的制备
制备方法同实施例3，不同的是采用“(2-甲氧基-1-苯基-乙基)-(5,6,7,8-四氢-四氮芴-4-基)-氨基”替换“2-苯基-2-(5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基)-乙醇，得到4-二甲胺基-1-[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮。MSm/z(ESI)[M+1]:435.67.1HNMR(CDCl3,400MHz):7.74(s,1H),7.34(m,6H),6.88(m,1H),6.54(t,1H),6.04(s,1H),5.38(s,1H),4.76(s,2H),3.96(m,4H),3.38.(s,3H),3.29(d,2H),3.12(t,2H),2.57(m,4H),2.26(s,6H).
实施例231-[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5,6-二-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-丁-2-烯-1-酮的制备
制备方法同实施例6，不同的是采用“(2-甲氧基-1-苯基-乙基)-(5,6,7,8-四氢-四氮芴-4-基)-氨基”替换“2-苯基-2-(5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基)-乙醇，得到1-[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5,6-二-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-丁-2-烯-1-酮。MSm/z(ESI)[M+1]:490.70.1HNMR(CDCl3,400MHz):7.76(s,1H),7.33(m,6H),6.86(m,1H),6.48(t,1H),6.02(s,1H),5.385(s,1H),4.83(s,2H),4.05(m,4H),3.38(s,3H),3.28(d,2H),3.15(t,2H),2.40(t,8H),2.20(s,3H).
实施例241-[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-吡咯烷-1-基-丁-2-烯-1-酮的制备
制备方法同实施例4，不同的是采用“(2-甲氧基-1-苯基-乙基)-(5,6,7,8-四氢-四氮芴-4-基)-氨基”替换“2-苯基-2-(5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基)-乙醇，得到1-[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-吡咯烷-1-基-丁-2-烯-1-酮。MSm/z(ESI)[M+1]:461.59.1HNMR(CDCl3,400MHz):7.74(s,1H),7.34(m,6H),6.88(m,1H),6.54(t,1H),6.04(s,1H),5.38(s,1H),4.76(s,2H),3.96(m,4H),3.38(s,3H),3.29(d,2H),3.12(t,2H),2.47(m,4H),1.66(t,6H).
实施例254-二乙胺基-1-[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮的制备
制备方法同实施例5，不同的是采用“(2-甲氧基-1-苯基-乙基)-(5,6,7,8-四氢-四氮芴-4-基)-氨基”替换“2-苯基-2-(5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基)-乙醇，得到4-二乙胺基-1-[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮。MSm/z(ESI)[M+1]:463.80.1HNMR(CDCl3,400MHz):7.74(s,1H),7.34(m,6H),6.88(m,1H),6.54(t,1H),6.04(s,1H),5.38(s,1H),4.76(s,2H),3.96(m,4H),3.38(s,3H),3.29(d,2H),3.12(t,2H),2.57(m,4H),1.06(t,6H).
实施例261-[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-吗啉-4-基-丁-2-烯-1-酮的制备
制备方法同实施例7，不同的是采用“(2-甲氧基-1-苯基-乙基)-(5,6,7,8-四氢-四氮芴-4-基)-氨基”替换“2-苯基-2-(5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基)-乙醇，得到1-[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-吗啉-4-基-丁-2-烯-1-酮。MSm/z(ESI)[M+1]:477.68.1HNMR(CDCl3,400MHz):7.79(s,1H),7.35(m,6H),6.75(m,1H),6.52(m,1H),5.98(m,1H),5.38(m,1H),4.85(s,2H),4.45(d,2H),4.05(t,2H)3.72(t,4H),3.38(s,3H),3.28(m,2H)3.15(d,2H),2.49(t,4H).
实施例27乙酸2-(7-丙烯酰-5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基)-2-苯基-乙酯的制备
将1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-yl]-丙烯酮(500mg，1.38mmol)溶解于四氢呋喃(8ml)中，然后依次加入乙酸酐(701mg，6.9mmol)和三乙胺(699mg，6.9mmol)，升温至30℃搅拌过夜，然后蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法纯化残留物。得到化合物乙酸2-(7-丙烯酰-5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基)-2-苯基-乙酯(420mg，白色固体)，收率：75.1%，MSm/z(ESI)[M+1]:406.50.1HNMR(CDCl3,400MHz):7.79(s,1H),7.35(m,6H),6.45(m,1H),6.12(m,2H),5.88(m,1H),5.68(m,1H),4.75(m,2H),4.45(m,2H),3.65(t,2H)3.15(m,2H),2.88(m,2H),3.15(d,2H),2.05(s,3H).
实施例28乙酸2-[7-(4-二甲胺基-丁-2-烯羰基-5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基]-2-苯基-乙酯的制备
制备方法同实施例27，不同的是采用“4-二甲基胺-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮”替换“1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-yl]-丙烯酮”，得到乙酸2-[7-(4-二甲胺基-丁-2-烯羰基-5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基]-2-苯基-乙酯。[M+1]:463.97.1HNMR(CDCl3,400MHz):7.74(s,1H),7.34(m,6H),6.88(m,1H),6.54(t,1H),6.04(s,1H),5.38(s,1H),4.76(s,2H),3.96(m,4H),3.29(d,2H),3.12(t,2H),2.57(m,4H),2.26(s,6H),2.05(s,3H).
实施例29乙酸2-苯基-2-[7-(4-吡咯烷-1-基-丁-2-烯羰基)-5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基]-乙酯的制备
制备方法同实施例27，不同的是采用“1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-吡咯烷-1-基-丁-2-烯-1-酮”替换“1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-yl]-丙烯酮”，得到乙酸2-苯基-2-[7-(4-吡咯烷-1-基-丁-2-烯羰基)-5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基]-乙酯。MSm/z(ESI)[M+1]:489.67.1HNMR(CDCl3,400MHz):7.74(s,1H),7.34(m,6H),6.88(m,1H),6.54(t,1H),6.04(s,1H),5.38(s,1H),4.76(s,2H),3.96(m,4H),3.29(d,2H),3.12(t,2H),2.47(m,4H),2.05(s,3H),1.66(t,6H).
实施例30乙酸2-[7-(4-二乙胺基-丁-2-烯羰基)-5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基]-2-苯基-乙酯的制备
制备方法同实施例27，不同的是采用“4-二乙基胺-1-[4-(2-羟基-1-苯基l-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮”替换“1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-yl]-丙烯酮”，得到乙酸2-[7-(4-二乙胺基-丁-2-烯羰基)-5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基]-2-苯基-乙酯。MSm/z(ESI)[M+1]:491.32.1HNMR(CDCl3,400MHz):7.74(s,1H),7.34(m,6H),6.88(m,1H),6.54(t,1H),6.04(s,1H),5.38(s,1H),4.76(s,2H),3.96(m,4H),3.29(d,2H),3.12(t,2H),2.57(m,4H),2.05(s,3H),1.06(t,6H).
实施例31乙酸2-{7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-丁-2-烯羰基]-5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基}-2-苯基-乙酯的制备
制备方法同实施例27，不同的是采用“1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-烯-1-酮”替换“1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-yl]-丙烯酮”，得到乙酸2-{7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-丁-2-烯羰基]-5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基}-2-苯基-乙酯。MSm/z(ESI)[M+1]:518.52.1HNMR(CDCl3,400MHz):7.76(s,1H),7.33(m,6H),6.86(m,1H),6.48(t,1H),6.02(s,1H),5.385(s,1H),4.83(s,2H),4.05(m,4H),3.28(d,2H),3.15(t,2H),2.40(t,8H),2.05(s,3H),2.20(s,3H).
实施例32乙酸2-[7-(4-吗啉-4-基-丁-2-烯羰基)-5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基]-2-苯基-乙酯的制备
制备方法同实施例27，不同的是采用“1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-吗啉-4-基-丁-2-烯-1-酮”替换“1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丙烯酮”，得到乙酸2-[7-(4-吗啉-4-基-丁-2-烯羰基)-5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基]-2-苯基-乙酯。MSm/z(ESI)[M+1]:505.64.1HNMR(CDCl3,400MHz):7.79(s,1H),7.35(m,6H),6.75(m,1H),6.52(m,1H),5.98(m,1H),5.38(m,1H),4.85(s,2H),4.45(d,2H),4.05(t,2H)3.72(t,4H),3.28(m,2H),3.15(d,2H),2.49(t,4H),2.05(s,3H).
实施例33(3-甲氧基-苯基)-(5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴)-胺的制备
制备方法类似于实施例1，不同点在于，用“3－甲氧基苯胺”替换“苯甘氨醇”，得到(3-甲氧基-苯基)-(5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴)-胺。MSm/z(ESI)[M+1]:296.38.1HNMR(400Hz,DMSO-d6):8.57(s,1H),7.93(s,1H),7.73(s,1H),7.32(m,3H),6.72(s,1H),4.29(s,2H),3.76(s,3H),3.40(t,2H),3.07(t,2H).
实施例341-[4-(3-甲氧基-苯胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丙烯酮的制备
制备方法类似于实施例2，不同的是采用“(3-甲氧基-苯基)-(5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴)-胺”替换“2-苯基-2-(5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基)-乙醇”，得到1-[4-(3-甲氧基-苯胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丙烯酮。MSm/z(ESI)[M+1]:350.63.HNMR(400Hz,DMSO-d6):7.94(s,1H),7.44(t,3H),7.32(s,1H),7.11(d,1H),6.87(s,1H),6.67(m,2H),6.31(m,1H),5.75(m,1H),4.84(s,2H),4.16–3.89(t,2H),3.84(s,3H),3.19(t,2H).
实施例354-二甲胺基-1-[4-(3-甲氧基-苯胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮的制备
制备方法类似于实施例3，不同的是采用“(3-甲氧基-苯基)-(5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-胺”替换“2-苯基-2-(5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基)-乙醇”，得到4-二甲胺基-1-[4-(3-甲氧基-苯胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮。MSm/z(ESI)[M+1]:407.63.1HNMR(400Hz,DMSO-d6):8.07(s,1H),7.99(s,1H),7.83(s,1H),7.51(s,1H),7.40(m,3H),6.78(m,3H),4.83(s,2H),3.91(t,2H),3.81(s,3H),3.28(t,2H),3.19(s,2H),2.31(s,6H).
实施例364-二乙胺基-1-[4-(3-甲氧基-苯胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮的制备
制备方法类似于实施例5，不同的是采用“(3-甲氧基-苯基)-(5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-胺”替换“2-苯基-2-(5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基)-乙醇”，得到4-二乙胺基-1-[4-(3-甲氧基-苯胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮。MSm/z(ESI)[M+1]:435.69.1HNMR(400Hz,DMSO-d6):8.32(s,1H),7.90(s,1H),7.68(s,1H),7.28(m,3H),6.76(m,3H),4.79(s,2H),3.87(s,2H),3.76(s,3H),3.28(t,2H),3.19(s,2H),2.56(m,4H),1.01(t,6H).
实施例37生物学评价
1.受体酪氨酸激酶EGFR、VEGFR分子水平酶活抑制初步评价
(1)酶反应底物Poly(Glu，Tyr)4:1用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液，150mmol/L NaCl，pH=7.2-7.4)稀释成20μg/ml、125μl/孔包被酶标板，置37℃反应12-16小时，弃去孔中液体，洗板，用200μl/孔的T-PBS(含0.1%Tween-20的无钾离子的PBS)洗板三次，每次5分钟；于37℃烘箱中干燥酶标板1-2小时。
(2)每孔加入用反应缓冲液(50mmol/L HEPES pH7.4，50mmol/L MgCl2，0.5mmol/LMnCl2，0.2mmol/L Na3VO4，1mmol/L DTT)稀释的ATP溶液50μL，终浓度5μmol/L。每孔中加入1μl的待测化合物(实施例1-36的化合物)溶液(1%DMSO溶解，终浓度为10μmol/L)，再加入50μl用反应缓冲液稀释的c-Met酪氨酸激酶蛋白；置37℃摇床(100rpm)反应1小时；每次实验设无ATP对照孔两孔及相应DMSO溶剂对照孔(阴性对照孔)；弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(3)加入抗体PY99100μl/孔(抗体用含BSA5mg/ml的T-PBS稀释，浓度为0.4μg/ml)，37℃摇床反应0.5小时；弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(4)加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠二抗100μl/孔(抗体用含BSA5mg/ml的T-PBS稀释，浓度为0.5μg/ml)，37℃摇床反应0.5小时，弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。
(5)加入2mg/ml的OPD显色液100μl/孔(用含有0.03%H2O2的0.1M柠檬酸－柠檬酸钠缓冲液(pH=5.4)稀释)，25℃避光反应1～10分钟；(OPD溶解时需用超声，显色液需现配现用)。
(6)加入2mol/L H2SO450μl/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪VERSAmax读数，波长为490nm。
(7)样品的抑制率通过下列公式求得：
2.受体酪氨酸激酶EGFR酶活抑制IC50评价实验
将上述优选得到的明确具有EGFR酶活抑制作用的化合物(化合物在10-5M对受体酪氨酸激酶EGFR或VEGFR的抑制率>50％)配成梯度浓度，进行IC50(半数抑制浓度)评价。结果如表3所示。
3.体外抗肿瘤细胞增殖的IC50测定
通过CCK-8检测试剂盒检测候选化合物对人皮肤鳞状细胞癌细胞株A431的细胞毒性抑制IC50值。
(1).材料和方法
细胞株:A431人皮肤鳞状细胞癌细胞株(购自中科院上海细胞库)
试剂和耗材：
Cell Counting Kit-8(Cat#CK04-13，购自Dojindo)
96孔培养板(Cat#3599，购自Corning Costar)
胎牛血清(Cat#10099-141，购自GIBCO)
培养基(购自Invitrogen)
台式酶标仪SpectraMax M5Microplate Reader(购自Molecular Devices)
(2).实验步骤
试剂配制
培养基的配制
细胞系 培养基
A431 DMEM+10%FBS
化合物的制备：用DMSO稀释化合物使终浓度为10mM。
细胞培养
a)收集对数生长期细胞，计数，用完全培养基重新悬浮细胞，
b)调整细胞浓度至合适浓度，接种96孔板，每孔接种100μl细胞悬液。
c)细胞在37℃，100%相对湿度，5%CO2培养箱中孵育24小时。
IC50实验
a)收集对数生长期细胞，计数，用完全培养基重新悬浮细胞，调整细胞浓度至合适浓度(依照细胞密度优化试验结果确定)，接种96孔板，每孔加100μl细胞悬液。细胞在37℃，100%相对湿度，5%CO2培养箱中孵育24小时。
b)用培养基将待测化合物稀释至500μM后梯度稀释8次。按25μl/孔加入细胞。23个候选化合物作用终浓度从100μM至0μM，5倍梯度稀释，共10个浓度点。
c)细胞置于37℃，100%相对湿度，5%CO2培养箱中孵育72小时。
d)吸弃培养基，加入含10%CCK-8的完全培养基置于37℃培养箱中孵育2-4小时。
e)轻轻震荡后在SpectraMax M5Microplate Reader上测定450nm波长处的吸光度，以650nm处吸光度作为参比，计算抑制率。
数据处理
按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：
肿瘤细胞生长抑制率％＝[(Ac-As)/(Ac-Ab)]×100%
式中，As:样品的OA(细胞+CCK-8+待测化合物)；
Ac:阴性对照的OA(细胞+CCK-8+DMSO)；
Ab:阳性对照的OA(培养基+CCK-8+DMSO)。
采用软件Graphpad Prism5拟合IC50曲线并计算出IC50值。本实验测试了优选化合物对人皮肤鳞状细胞癌细胞株A431的的抗增值作用。化合物作用终浓度从100μM至0μM，5倍梯度稀释，共10个点。实验结果如表3所示。
表3对酪氨酸激酶EGFR酶活抑制及A431细胞实验结果
注：“a”表示＜50纳摩尔浓度(nM)的抑制活性；“b”表示≥50nM，但＜250nM的抑制活性；“c”表示≥250，但＜500nM的抑制活性；“d”表示≥500nM的抑制活性。
上述生物活性结果表明，本发明化合物均具有良好的酪氨酸激酶EGFR抑制活性。在细胞水平，本发明化合物均显示出明显的抑制A431细胞活性，可作为酪氨酸激酶EGFR靶向性抑制剂进一步开发。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (17)

1.式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐，
式中，M为NH；Z为CH2；
P为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C6-12芳基、取代或未取代的C4-10氮杂芳基、取代或未取代的C4-10氧杂芳基、或取代或未取代的C4-10硫杂芳基，
A、B各自独立地为CH2或NR3，其中，R3为氢、C1-6烷基、苄基或选自下组的基团：
其中，R5为氢、取代或未取代的C1-6烷基，其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：羟基、卤素、腈基、硝基、氨基、被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰胺基、C1-6磺酰基中一个或多个取代基所取代的胺基、未取代的或被选自二甲胺基、羟基-C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷基、C1-6磺酰基、C1-6环烷氧基中一个或多个取代基所取代的氮杂环基、未取代的或被羟基和/或C1-8烷基取代的氮杂双环基、未取代的或被C1-8烷基取代的氧杂环基、未取代的或被C1-8烷基取代的氮氧杂环基、未取代的或被一个或多个氧基所取代的硫氮杂环基、被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰胺基、C1-6磺酰基中一个或多个取代基所取代的或未取代的C6-12芳基、被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰胺基、C1-6磺酰基中一个或多个取代基所取代的或未取代的C4-10氮杂芳基、被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰胺基、C1-6磺酰基中一个或多个取代基所取代的或未取代的C4-10氧杂芳基、被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰胺基、C1-6磺酰基中一个或多个取代基所取代的或未取代的C4-10硫杂芳基；
其中，
“氮杂环基”指含有一个或多个氮原子的3-8元的氮杂单环基；
“氮杂双环基”指含有一个或多个氮原子的3-11元的氮杂双环基或螺环基；
“氧杂环基”指含有一个或多个氧原子的3-8元的氧杂单环基；
“氮氧杂环基”指同时含有一个或多个氮原子和氧原子的3-8元的氮氧杂单环基；
“硫氮杂环基”指同时含有一个或多个氮原子和硫原子的3-8元的硫氮杂单环基；
其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：羟基、卤素、腈基、硝基、氨基、C1-6烷基酰基、C1-6烷氧基酰基、C1-6烷氧基酰氧基、C1-6烷基酰氧基、C1-6烷基酰胺基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰胺基、C1-6磺酰基、被选自羟基、卤素、腈基、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰胺基、C1-6磺酰基的一个或多个取代基所取代的或未取代的C6-12芳基或C6-12芳氧基、被选自羟基、卤素、腈基、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰胺基、C1-6磺酰基的一个或多个取代基所取代的或未取代的C4-10氮杂芳基、被选自羟基、卤素、腈基、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰胺基、C1-6磺酰基的一个或多个取代基所取代的或未取代的C4-10氧杂芳基、被选自羟基、卤素、腈基、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰胺基、C1-6磺酰基的一个或多个取代基所取代的或未取代的C4-10硫杂芳基；
其中，
C4-10氮杂芳基即具有4-10个碳原子的、且环内含有一个或多个氮原子的芳香性基团；
C4-10氧杂芳基即具有4-10个碳原子的、且环内含有一个或多个氧原子的芳香性基团；
C4-10硫杂芳基即具有4-10个碳原子的、且环内含有一个或多个硫原子的芳香性基团。
2.式II所示的化合物、或其药学上可接受的盐，
式中，Ar1为取代或未取代的C6-12芳基、取代或未取代的C4-10氮杂芳基、取代或未取代的C4-10氧杂芳基、取代或未取代的C4-10硫杂芳基，其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：羟基、卤素、腈基、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰胺基、C1-6磺酰基；
R1为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6环烷基、取代或未取代的C6-12芳基、C1-6烷基酰基或C1-6烷氧基酰基，其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：羟基、卤素、腈基、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰胺基、C1-6磺酰基；
A、B各自独立地为CH2或NR3，其中，R3为氢、C1-6烷基、苄基或选自下组的基团：
其中，R5为氢、取代或未取代的C1-6烷基，其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：羟基、卤素、腈基、硝基、氨基、被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰胺基、C1-6磺酰基中一个或多个取代基所取代的胺基、未取代的或被选自二甲胺基、羟基-C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷基、C1-6磺酰基、C1-6环烷氧基中一个或多个取代基所取代的氮杂环基、未取代的或被羟基和/或C1-8烷基取代的氮杂双环基、未取代的或被C1-8烷基取代的氧杂环基、未取代的或被C1-8烷基取代的氮氧杂环基、未取代的或被一个或多个氧基所取代的硫氮杂环基、被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰胺基、C1-6磺酰基中一个或多个取代基所取代的或未取代的C6-12芳基、被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰胺基、C1-6磺酰基中一个或多个取代基所取代的或未取代的C4-10氮杂芳基、被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰胺基、C1-6磺酰基中一个或多个取代基所取代的或未取代的C4-10氧杂芳基、被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰胺基、C1-6磺酰基中一个或多个取代基所取代的或未取代的C4-10硫杂芳基；
其中，
“氮杂环基”指含有一个或多个氮原子的3-8元的氮杂单环基；
“氮杂双环基”指含有一个或多个氮原子的3-11元的氮杂双环基或螺环基；
“氧杂环基”指含有一个或多个氧原子的3-8元的氧杂单环基；
“氮氧杂环基”指同时含有一个或多个氮原子和氧原子的3-8元的氮氧杂单环基；
“硫氮杂环基”指同时含有一个或多个氮原子和硫原子的3-8元的硫氮杂单环基；
C4-10氮杂芳基即具有4-10个碳原子的、且环内含有一个或多个氮原子的芳香性基团；
C4-10氧杂芳基即具有4-10个碳原子的、且环内含有一个或多个氧原子的芳香性基团；
C4-10硫杂芳基即具有4-10个碳原子的、且环内含有一个或多个硫原子的芳香性基团。
3.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如式III所示，
式中，R2为取代或未取代的C6-12芳基、取代或未取代的C4-10氮杂芳基、取代或未取代的C4-10氧杂芳基、或取代或未取代的C4-10硫杂芳基，其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：羟基、卤素、腈基、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰胺基、C1-6磺酰基；A、B同权利要求1所定义。
4.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如式I-1所示，
式中，R3、M、P如权利要求1所定义。
5.如权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如式VII所示，
式中，Ar1为被选自羟基、卤素、腈基、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰胺基、C1-6磺酰基的一个或多个取代基所取代的或未取代的苯基。
6.如权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为选自下组：
2-苯基-2-(5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基)-乙醇；
1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-yl]-丙烯酮；
4-二甲胺基-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮；
1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-吡咯烷-1-基-丁-2-烯-1-酮；
4-二乙胺基-1-[4-(2-羟基-1-苯基l-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮；
1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-烯-1-酮；
1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-吗啉-4-基-丁-2-烯-1-酮；
4-(3-二甲胺基-吡咯烷-1-基)-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮；
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮；
4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮；
4-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-基]-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮；
1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-哌嗪-1-基-丁-2-烯-1-酮；
1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-(3-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-烯-1-酮；
1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-(5-甲基-六氢-吡咯[3,4-c]吡咯-2-基)-丁-2-烯-1-酮；
4-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮；
4-(1,1-二氧-硫代吗啉-4-基)-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮；
4-(3-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮；
1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-丁-2-烯-1-酮；
4-(5-羟基-六氢-环戊[c]吡咯烷-2-基)-1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮；
1-[4-(2-羟基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-(4-氧杂环丁-3-基-哌嗪-1-基)-丁-2-烯-1-酮；
(2-甲氧基-1-苯基-乙基)-(5,6,7,8-四氢-四氮芴-4-基)-氨基；
4-二甲胺基-1-[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮；
1-[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-丁-2-烯-1-酮；
1-[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-吡咯烷-1-基-丁-2-烯-1-酮；4-二乙胺基-1-[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮；
1-[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-4-吗啉-4-基-丁-2-烯-1-酮；
乙酸2-(7-丙烯酰-5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基)-2-苯基-乙酯；
乙酸2-[7-(4-二甲胺基-丁-2-烯羰基-5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基]-2-苯基-乙酯；
乙酸2-苯基-2-[7-(4-吡咯烷-1-基-丁-2-烯羰基)-5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基]-乙酯；
乙酸2-[7-(4-二乙胺基-丁-2-烯羰基)-5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基]-2-苯基-乙酯；
乙酸2-{7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-丁-2-烯羰基]-5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基}-2-苯基-乙酯；
乙酸2-[7-(4-吗啉-4-基-丁-2-烯羰基)-5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-4-氨基]-2-苯基-乙酯。
7.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为选自下组：(3-甲氧基-苯基)-(5,6,7,8-四氢-1,3,7,9a-四氮芴-胺；
1-[4-(3-甲氧基-苯胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丙烯酮；
4-二甲胺基-1-[4-(3-甲氧基-苯胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮；
4-二乙胺基-1-[4-(3-甲氧基-苯胺)-5,6-二氢-8H-1,3,7,9a-四氮芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮。
8.一种如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，
(a)所述方法包括步骤：于惰性溶剂中，在缩合剂存在下，将式IV化合物与式V化合物进行反应，从而得到式I化合物；
式中，A1为NH；A为NR3；B、Z、M、P、R3定义同权利要求1；
或者(b)所述方法包括步骤：于惰性溶剂中，在缩合剂存在下，在有机胺存在下，将式IV化合物与式V’化合物同时发生酰化、N-烷基化反应而得到，从而得到式I化合物；
式中，B、Z、M、P定义同权利要求1；X为卤素；A1为NH；
A为NR3，其中，R3为选自下组的基团：
其中，R5定义同权利要求1；
R3'为选自下组的基团：
其中，R5'为未取代的C1-6亚烷基；
所述有机胺选自：被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰胺基、C1-6磺酰基中一个或多个取代基所取代的胺、未取代的或被选自二甲胺基、羟基-C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷基、C1-6磺酰基、C1-6环烷氧基中一个或多个取代基所取代的氮杂环、未取代的或被羟基和/或C1-8烷基取代的氮杂双环、未取代的或被C1-8烷基取代的氮氧杂环、未取代的或被氧基取代的硫氮杂环。
9.一种式I-1化合物的制备方法，其特征在于，
(i)所述方法包括步骤：于惰性溶剂中，在缩合剂存在下，将式IV化合物与式V化合物进行反应，从而得到式I-1化合物；
式中，R3、M、P如权利要求1所定义；
或者(ii)所述方法包括步骤：于惰性溶剂中，在缩合剂存在下，在有机胺存在下，将式IV化合物与式V’化合物同时发生酰化、N-烷基化反应而得到式I-1化合物；
式中，M、P定义同权利要求1；X为卤素；
R3为选自下组的基团：
其中，R5定义同权利要求1；
R3'为选自下组的基团：
其中，R5'为未取代的C1-6亚烷基；
所述有机胺选自：被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰胺基、C1-6磺酰基中一个或多个取代基所取代的胺、未取代的或被选自二甲胺基、羟基-C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷基、C1-6磺酰基、C1-6环烷氧基中一个或多个取代基所取代的氮杂环、未取代的或被羟基和/或C1-8烷基取代的氮杂双环、未取代的或被C1-8烷基取代的氮氧杂环、未取代的或被氧基取代的硫氮杂环。
10.一种式II-1化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：于惰性溶剂中，将式VI-1化合物与R1OH或R1OR1进行反应，从而制得式II-1化合物；
式中，R1、Ar1、R3定义同权利要求2。
11.一种制备如权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：于惰性溶剂中，将式VI化合物与R1OH或R1OR1进行反应，从而制得式II化合物；
式中，A、B、Z、R1、Ar1定义同权利要求2。
12.一种式VII化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(6)于惰性溶剂中，在还原剂存在下，将式VIII经氢化脱苄基反应，得到式VII化合物；
各式中，Ar1定义同权利要求2。
13.如权利要求1-7任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，(1)用于制备EGFR酶抑制剂；或(2)用于制备治疗肿瘤的药物。
14.一种药物组合物，其特征在于，含有安全有效量的权利要求1-7任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。
15.如权利要求14所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备酪氨酸激酶抑制剂或用于制备治疗肿瘤的药物；所述酪氨酸激酶为表皮生长因子受体(EGFR)和/或血管生长因子受体(VEGFR)。
16.如权利要求13或15所述的用途，其特征在于，如权利要求1-7任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，或如权利要求14所述的药物组合物用于制备预防或治疗与表皮生长因子受体(EGFR)和/或血管生长因子受体(VEGFR)相关的疾病的药物。
17.如下式所示的中间体：
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN110092787B (zh) * 2018-01-31 2021-10-15 深圳铂立健医药有限公司 一种化合物或其药用盐或组合物的制备及应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102245610A (zh) * 2008-10-08 2011-11-16 百时美施贵宝公司 吡咯并三嗪激酶抑制剂
CN102264745A (zh) * 2008-11-10 2011-11-30 财团法人卫生研究院 作为酪胺酸激酶抑制剂的稠合双环及多环嘧啶化合物

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP2212332B1 (en) * 2007-09-14 2012-10-24 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted tricyclic compounds and methods of use thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102245610A (zh) * 2008-10-08 2011-11-16 百时美施贵宝公司 吡咯并三嗪激酶抑制剂
CN102264745A (zh) * 2008-11-10 2011-11-30 财团法人卫生研究院 作为酪胺酸激酶抑制剂的稠合双环及多环嘧啶化合物

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