CN110903283B - 一种取代的喹唑啉类化合物、包含该化合物的药物组合物和该化合物的用途 - Google Patents
一种取代的喹唑啉类化合物、包含该化合物的药物组合物和该化合物的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种取代的喹唑啉类化合物、包含该化合物的药物组合物和该化合物的用途。具有通式(I)的取代的喹唑啉类化合物及其药学上可接受的盐具有优良的脑屏障渗透性能、增强的代谢稳定性、更长的代谢半衰期，对激活型或耐药型突变体形式EGFR显示出比野生型EGFR更高的抑制活性，可以有效减少副作用。
Description
技术领域
本发明属于化学医药领域，本发明涉及一类取代的喹唑啉类化合物、包含该化合物的药物组合物和该化合物的用途。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR)是erbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶的一种，当其与生长因子配体(例如表皮生长因子(EGF))结合时，受体可以与附加的EGFR分子发生同源二聚，或者与另一家族成员(例如erbB2(HER2)、erbB3(HER3)或者erbB4(HER4))发生异源二聚，erbB受体的同源二聚和/或异源二聚导致细胞内关键酪氨酸残基的磷酸化，并且导致对参与细胞增殖和生存的许多细胞内信号传导通路的刺激。erbB家族信号传导的失调，促进增殖、侵入、转移、血管生成和肿瘤细胞的生存，并且在肺癌、头颈部癌、结肠癌、乳腺癌等人类癌症密切相关。
因此，erbB家族是抗癌药物开发的理想靶标。特异性蛋白酪氨酸激酶抑制剂作为潜在的抗癌药物备受关注。2004年有报道(Science[2004]第304期，1497-1500以及NewEngland Journal of Medicine[2004]第350期，2129-2139)基于该靶点药物的情况。目前上市的EGFR可逆性抑制剂的典型代表包括吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)，其结构如下，用于抑制EGFR野生型和激活突变型(例如19号外显子缺失激活突变或L858R激活突变)。
临床研究证明吉非替尼、厄洛替尼对EGFR发生外显子缺失或L858R点突变的非小细胞肺癌患者有良好的治疗作用。然而，随着耐药的出现，使得此类抑制剂在临床上的进一步应用受到限制，研究表明，50％的吉非替尼、厄洛替尼治疗后耐药性的产生与EGFR发生二次突变(T790M)相关。因此克服T790M突变引起的耐药性的研究也在进行，不可逆抑制剂成为研究的方向之一。
与可逆EGFR抑制剂相比，不可逆EGFR抑制剂具有一定的优势。不可逆EGFR抑制剂可长时间的抑制EGFR，只受到受体再结合的正常速率的限制。有研究发现，不可逆EGFR抑制剂可通过迈克尔加成(Michael Addition)反应与EGFR上半胱氨酸残基(Cys797)共价结合，使不可逆EGFR抑制剂与ATP结合位点扩大，从而能在一定程度上克服T790M突变引起的耐药性(Oncogene[2008]，27:4702-4711)。目前已上市或在研的不可逆EGFR抑制剂有阿法替尼(Afatinib)、来那替尼(Neratinib)，在研的EKB-569(Pelitinib)、PF00299804(Dacomitinib)等，其结构如下所示。但由于这类不可逆EGFR抑制剂对野生型EGFR的抑制作用也很大，会带来较大的毒副作用，如腹泻、恶心、皮疹等，限制了其临床的应用。
西建阿维拉米斯研究公司(Avila Therapeutics)申请的国际专利WO2012/061299A1中公布了一类嘧啶类化合物，其中代表性的化合物为CO1686(Rociletinib)，结构如下。文献报道，CO1686能够选择性作用于EGFR激活型突变和T790M耐药型突变，而对野生型EGFR抑制作用较弱(Cancer Discovery，2013,2(12)：1404-1415)。然而CO1686因低于预期的应答率以及高血糖和QT波延长的副作用，被FDA拒绝提前上市。
阿斯利康公司(AstraZeneca)申请的国际专利WO2013/014448A1中也公开了一系列嘧啶类化合物，其中具有代表性的化合物为奥西替尼(osimertinib)，结构式如下，相对于野生型EGFR，对EGFR激活型突变和T760M耐药型突变有更好的抑制作用，目前该药物已经获批上市。该药物最常见不良反应(≥25％)是腹泻、皮疹、干皮肤和指甲毒性。
此外，已上市的几代抑制剂在治疗具有脑转移的非小细胞肺癌患者上都显示了有限的效果，如：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥西替尼等，因为他们均不能有效的穿过血脑屏障(BBB)(Journal of Clinical Oncology Official Journal of the AmericanSociety of Clinical Oncology,2006,24(27):4517-4520；Neuro-oncology,2011,13(12):1364-1369)。同时，若干报道显示肺癌脑转移作为一种未满足的临床需求而出现(Journal of neuro-oncology,2005,75(1):5-14；Journal of Clinical Oncology,2004,22(14):2865-2872)。
当癌症扩散到脑脊髓(覆盖大脑和脊髓的组织层)时出现柔膜转移。转移可以通过血液扩散到脑膜或者它们可以从由流经脑脊膜的脑脊液(CSF)携带的脑转移行进。如果脑肿瘤进入CFS并且存活，它们可以贯穿中枢神经系统行进，这导致神经学问题(SurgicalNeurology International,2013,4(Suppl4):S265-S288)。柔脑膜转移的发生率正在增加，部分是因为癌症患者活得更长，而且因为许多化学疗法和分子靶向治疗在脑脊液中不能达到足以杀死肿瘤细胞的浓度。
目前的一些喹唑啉抑制剂报道(例如US20140255428A1、CN108069946A)，已具有用于已经转移至CNS的癌症的治疗潜能或特性，但仍需进一步提高脑屏障渗透性能、增强代谢稳定性、改进药动学性质和成药潜能。
发明内容
发明要解决的问题
为了解决现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种新的取代的喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐，其具有预料之外的优良的脑屏障渗透性能、增强的代谢稳定性、更长的代谢半衰期，对激活型或耐药型突变体形式EGFR显示出比野生型EGFR更高的抑制活性，可以有效减少副作用。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括上述化合物或其药学上可接受的盐。
此外，本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐的用途。
用于解决问题的方案
本发明首先提供了一种具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
R1选自甲基或1-3个氘原子取代的甲基；
R2选自甲基或1-3个氘原子取代的甲基；
附加条件是R1和R2中至少一个是1-3个氘原子取代的甲基。
进一步地，R1和R2中至少一个是3个氘原子取代的甲基。
如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
进一步地，所述化合物选自：
进一步地，所述的药学上可接受的盐为无机盐或有机盐，无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机盐选自甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、戊二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、对甲苯磺酸盐、抗坏血酸盐。更进一步地，所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐或甲磺酸盐。
本发明还提供一种药物组合物，包括本发明所述化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂。
本发明进一步提供了本发明所述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗哺乳动物尤其是人类由EGFR激活型或耐药型突变体介导的疾病特别是癌症的药物中的用途。
进一步地，所述的癌症是非小细胞肺癌或转移性非小细胞肺癌。
此外，本发明提供本发明所述化合物或其药学上可接受的盐与一种抗肿瘤剂的组合在制备由EGFR激活型或耐药型突变体介导的疾病的药物中的用途，所述抗肿瘤剂选自以下：
(i)作用于DNA结构的抗肿瘤药物；
(ii)影响核酸合成的抗肿瘤药物；
(iii)影响核酸转录的抗肿瘤药物；
(iv)微管蛋白合成的抗肿瘤药物；
(v)细胞信号通路抑制剂如表皮生长因子受体抑制剂；
(vi)抗肿瘤单抗。
发明的效果
本发明提供了一种新的表皮生长因子受体的活化突变形式的喹唑啉抑制剂，其具有预料之外的优良的脑屏障渗透性能，使得这些抑制剂能用于已经转移至CNS的癌症的治疗，特别是脑转移和柔脑膜转移，此外，本发明的抑制剂具有更好的药效学性能、代谢稳定性更高，对激活型或耐药型突变体形式EGFR显示出比野生型EGFR更高的抑制活性，可以有效减少皮疹和腹泻等副作用。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行详细的描述。
如本文使用的术语“疾病”是指损害或干扰细胞、器官或组织的正常功能的任何病症或紊乱。
如本文所使用的术语“抑制剂”是指化合物或试剂具有抑制靶向蛋白或多肽的生物学功能的能力，例如通过抑制蛋白质或多肽的活性或表达。
如本文使用的术语“抗肿瘤剂”是指在肿瘤病症治疗中有用的任何试剂。
如本文使用的术语“药学可接受的”是指在合理的医学范围内，适用于与人和其他哺乳动物的组织接触而没有过度毒性、剌激、过敏反应等，并且有合理的利益/风险比的组分。“药学上可接受的盐”是指任何无毒性的盐，其在施用于受者后，能够直接或间接地提供本发明的化合物或化合物的前药。
如本文所使用的术语“有效量”或“有效治疗量”是指本文所述的化合物或药物组合物的量是足以达到预期的应用，包括，但不限于治疗疾病。在一些实施方案中，所述量是检测到的有效用于杀伤或抑制癌细胞生长或扩散；肿瘤的大小或数量；或癌症的严重性水平，阶段和进展。有效治疗量可以根据预定应用发生变化，例如体外或者体内，疾病的状况和严重程度，受试者年龄，重量，或给药方式等。该术语也适用于剂量将诱导靶细胞，例如，减少细胞迁移的一个特定的响应。具体剂量将取决于，例如，特定的化合物中选取，受试者物种和他们的年龄/现有的健康状况或健康状况的风险，给药途径，疾病的严重程度，与其他药剂组合给药，给药时间，给其施用的组织，和给药装置等。
在本发明中“给药”或“给予”个体化合物是指向需要治疗的个体提供本发明的化合物。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且因此作为外消旋物和外消旋混合物、单一对映体、单独的非对映体和非对映体混合物出现。这些化合物的所有此类异构体形式均明确地包括在本发明中。本发明的化合物还可以表现为多种互变异构形式，在此情况下，本发明明确地包括本文所述的化合物的所有互变异构形式。此类化合物的所有此类异构体形式包括在本发明中。本文所述的化合物的所有结晶形式明确地包括在本发明中。
<化合物或其药学上可接受的盐>
本发明提供一种新的表皮生长因子受体的活化突变形式的喹唑啉化合物或其药学上可接受的盐，其结构式如通式(I)所示：
其中：
R1选自甲基或1-3个氘原子取代的甲基；
R2选自甲基或1-3个氘原子取代的甲基；
附加条件是R1和R2中至少一个是1-3个氘原子取代的甲基。
优选地，R1和R2中至少一个是3个氘原子取代的甲基，本发明人发现此类化合物对于脑屏障渗透性能和药效学性能的改进有更好的作用。
更优选地，所述化合物选自：
这类化合物原料易得,合成简单且便于控制氘代率、质量稳定。从合成成本以及性能综合考虑，进一步优选下式结构的化合物：
一般而言，氘的重要特点是其在药物分子中的形状和体积与氢基本上相同，但碳-氘键的结合比碳-氢键更稳定，如果药物分子的氢被选择性的替换为氘，较优的情况是氘代药物在保留原来的生物活性的情况下代谢稳定性会有所提高。但本发明人对氘代位点进行仔细的研究后发现上述化合物相比于未氘代化合物具有预料之外的更优的脑屏障渗透性能以及代谢稳定性。
通式(I)的化合物包括其药学上可接受的盐。本发明所述药学上可接受的盐为无机盐或有机盐，无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机盐选自甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、戊二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、以乙磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、对甲苯磺酸盐、抗坏血酸盐。优选地，从成药性角度考虑，本发明所述盐为盐酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐或甲磺酸盐。
应该理解的某些式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以处于溶剂化合物形式以及非溶剂化物形式，例如像水和形式。应该理解的是本发明涵盖拥有活化突变EGFR抑制活性的所有此类溶剂化合物形式。
本发明通式(I)的化合物的合成可以由普通合成化学技术人员来实现。本文背景技术提及的文献均整体地引入本文以供参考。制备方法在实施例有详细的描述。
<药物组合物>
本发明提供了一种药物组合物，包括本发明所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以配制为用于口服给药的固体制剂，包括，但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂等。在这些固体剂型中，本发明通式(I)化合物作为活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，例如与柠檬酸钠或磷酸二钙。或与下属成分混合：(1)填料或增溶剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸等；(2)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯胶等；(3)保湿剂，例如，甘油等；(4)崩解剂、例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些符合硅酸盐和碳酸钠等；(5)缓溶剂，例如石蜡等；(6)吸收加速剂，例如季铵化合物等；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯等；(8)吸附剂，例如，高岭土等；(9)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠等，或其混合物。胶囊剂、片剂、丸剂中也可包含缓冲剂。
所述固体剂型例如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材料如肠溶衣和其他本领域公知的材料晶型包衣或微囊化。他们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性成分也可与上述赋形剂中的一种或者多种形成微胶囊形式。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以配制为用于口服给药的液体剂型，包括，但不限于药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆、酊剂等。除了作为活性成分的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，例如水和其他溶剂，增溶剂和乳化剂、例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油类，特别是棉籽油、花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油等或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，本发明液体剂型也可包括常规助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料等。
所述悬浮剂包括，例如，乙氧基化十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇、和脱水山梨醇、微晶纤维素、琼脂等或这些物质的混合物。
本发明化合物和其药学上可接受的盐可以配置为用于胃肠外注射的剂型，包括，但不限于生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液和分散液的无菌粉末。适宜的载体、稀释剂、溶剂、赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以配置为用于局部给药的剂型，包括如软膏剂、散剂、栓剂、滴剂、喷射剂和吸入剂等。作为活性成分的本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐在无菌条件下和生理上可接受的载体及任选的防腐剂、缓冲剂，和必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明式(I)的化合物或其药学上可接受的盐将以0.01-2000mg/kg、特别是2.5-1000mg/kg、特别是5-500mg/kg范围内的单位剂量向哺乳动物给予，并且这应该提供一个有效剂量。然而，每日剂量将必然取决于被治疗宿主、具体的给药途径、以及正在被治疗的疾病的严重性而变化。因此，可以由治疗任何具体患者的从业者决定最适剂量。
<用途>
本发明提供一种如上述定义的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗哺乳动物尤其是人类由EGFR激活型或耐药型突变体介导的疾病，特别是癌症的药物中的用途应用。
在本发明中，所述激活型突变体形式的EGFR、耐药型突变体形式的EGFR可以为例如L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体和/或T790M抗性突变体。因此，由EGFR激活型或耐药型突变体介导的疾病、障碍、紊乱或病况可以为例如L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体和/或T790M抗性突变体所介导的疾病、障碍、紊乱或病况，本发明尤其适用于EGFR激活型突变体介导的疾病、障碍、紊乱或病况如L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体。可能易受使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐影响的治疗影响的癌症类型包括，但不限于：卵巢癌、宫颈癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、恶性胶质瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤以及间皮瘤。优选地，其中所述的癌症包括非小细胞肺癌、转移性非小细胞肺癌。
本发明所述癌症的治疗，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐将被给予哺乳动物，更具体的是人。
某些具有CNS转移(特别是脑转移和/或柔脑膜转移)的非小细胞肺癌患者出现的CNS症状，例如头痛和呕吐。对于这些患者，可使用全脑放射治疗(WBRT)来改善这些症状，当与WBRT组合使用时，本发明化合物或其药学上可接受的盐能够增强WBRT的抗肿瘤作用并且进一步改善CNS症状。
本发明所述激活型突变体形式的EGFR、耐药型突变体形式的EGFR活性治疗可作为单独的疗法应用或除本发明化合物之外，可以涉及常规的手术或放射疗法(例如本发明所述的WBRT)，可与其他药学上可接受的治疗剂联合给药，与其他抗肿瘤药物组合，此联合治疗可通过同时、顺序或分开使用治疗的各组分来实现。所述治疗剂肿瘤剂包括但不限于：作用于DNA化学结构的抗肿瘤药物，如顺铂，影响核苷酸合成的抗肿瘤药物如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶等，影响核酸转录的抗肿瘤药物如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素等，作用于微管蛋白合成的抗肿瘤药物如紫杉醇、长春瑞滨等，芳香化酶抑制剂如氨鲁米特、来曲唑、瑞宁德等，细胞信号通路抑制剂如表皮生长因子受体抑制剂伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥西替尼等、6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺或其药学上可接受的盐、1-[(1S)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪或其药学上可接受的盐。抗肿瘤单抗，例如抗CTLA-4抗体、免疫抑制剂PD-1、PD-L1、OX40激动剂抗体等，待组合的各成分可同时或顺序的给予，以单一制剂形式或者以不同制剂的形式给予。所述组合不仅包括本发明化合物的一种或其他活性剂的组合，而且也包括本发明化合物的两种或更多的其他活性剂的组合。
实施例
下列实施例用于说明而非限定通式(I)化合物的合成方法。温度均为摄氏度。如果没有另外说明，所有的蒸发均在减压下进行。如果没有另外说明，否则试剂是自商业供货商购得且未经进一步纯化即使用。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法确认，例如元素分析、光谱特征分析，例如MS、NMR。使用的缩写是本领域常规缩写。
中间体A
4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯
将中间体6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(50g，0.198mol)加入到乙腈中，随后滴加2-氟-3-氯苯胺(30.2g，0.208mol)，滴加完毕后升温至80℃，在该温度下反应过夜。冷却反应液至室温，抽滤得到固体，固体用少量乙腈洗2次，50℃下减压干燥，得到中间体A的盐酸盐(81g，纯度87％)，该中间体无需进一步纯化可用于下一步反应。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.87(s,1H),8.76(s,2H),7.63-7.59(m,1H),7.56(s,1H),7.52-7.49(m,1H),7.37-7.34(m,1H),3.98(s,3H),2.41(s,3H)；MS m/z 362.2(M+1)+。
中间体B
4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-氘代甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯
将中间体6-乙酰氧基-4-氯-7-氘代甲氧基喹唑啉(50g，0.196mol)加入到乙腈中，随后滴加2-氟-3-氯苯胺(30.2g，0.208mol)，滴加完毕后升温至80℃，在该温度下反应过夜。冷却反应液至室温，抽滤得到固体，固体用少量乙腈洗2次，50℃下真空干燥，得到中间体B的盐酸盐(78g，纯度89％)，该中间体无需进一步纯化可用于下一步反应。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.87(s,1H),8.75(s,2H),7.63-7.59(m,1H),7.55(s,1H),7.52-7.48(m,1H),7.37-7.34(m,1H),2.40(s,3H)；MS m/z 365.1(M+1)+。
中间体C
4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉醇
将中间体A的盐酸盐(90g，0.226mol)溶解到甲醇(1L)中，加入碳酸钾(69g，0.5mol)，室温条件下搅拌反应8小时。反应结束后，过滤反应液，固体用少量甲醇洗涤。滤液减压浓缩，得到固体加入水(60mL)，在70℃下打浆1小时，冷却过滤，少量甲醇洗，50℃下真空干燥得中间体C(76.2g，94％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.97(s,1H),7.61-7.57(m,1H),7.28-7.24(m,1H),7.23-7.10(m,2H),6.80(s,1H),3.76(s,3H)；MS m/z 320.7(M+1)+。
中间体D
4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-氘代甲氧基-6-喹唑啉醇
将中间体B的盐酸盐(90g，0.224mol)溶解到甲醇(1L)中，加入碳酸钾(69g，0.5mol)，室温条件下搅拌反应8小时。反应结束后，过滤反应液，固体用少量甲醇洗涤。滤液减压浓缩，得到固体加入水(60mL)，在70℃下打浆1小时，冷却过滤，少量甲醇洗，50℃下真空干燥得中间体D(77.2g，95％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.98(s,1H),7.61-7.57(m,1H),7.27-7.23(m,1H),7.23-7.11(m,2H),6.79(s,1H)；MS m/z 323.1(M+1)+。
中间体E
4-叔丁基-1-{4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}(2R)-2-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯
将中间体C(16.0g，50mmol)和碳酸钾(13.8，100mmol)加入到无水DMF(200mL)中，搅拌条件下缓慢滴加叔丁基(3R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(13.1g，50mmol)的DMF溶液(50mL)，室温反应10小时，反应结束后将反应液倒入水(400mL)中，过滤，滤饼水洗2两遍，滤饼真空干燥得中间体E粗品(20.3g，73％)，无需后处理可直接用于下一步反应，MSm/z 546.2(M+1)+。
中间体F
4-叔丁基-1-{4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-氘代甲氧基喹唑啉-6-基}(2R)-2-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯
将中间体D(16.6g，50mmol)和碳酸钾(13.8，100mmol)加入到无水DMF(200mL)中，搅拌条件下缓慢滴加叔丁基(3R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(13.1g，50mmol)的DMF溶液(50mL)，室温反应10小时，反应结束后将反应液倒入水(400mL)中，过滤，滤饼水洗2遍，滤饼真空干燥得中间体F粗品(19.7g，收率69％)，无需后处理可直接用于下一步反应，MS m/z 549.2(M+1)+。
中间体G
4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基-(2R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯
将中间体E(10g，18.3mmol)加入到HCl的二氧六环溶液中(50mL，4M)，室温搅拌1小时。反应结束后过滤，收集固体，并溶于水中，加入饱和碳酸氢钠调节pH至8，有沉淀产生，再次过滤，滤饼用少量二氯甲烷打浆，抽滤后真空干燥得中间体G(8.8g，89％纯度)，中间体G粗产品无需纯化可直接用于下一步反应。MS m/z 446.1(M+1)+。
中间体H
4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-氘代甲氧基喹唑啉-6-基-(2R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯
将中间体F(10g，18.2mmol)加入到HCl的四氢呋喃溶液中(50mL，4M)，室温搅拌1小时。反应结束后过滤，收集固体，并溶于水中，加入饱和碳酸氢钠调节pH至8，有沉淀产生，再次过滤，滤饼用少量二氯甲烷打浆，抽滤后真空干燥得中间体H(8.5g，87％纯度)，中间体H粗产品无需纯化可直接用于下一步反应。MS m/z 449.2(M+1)+。
实施例1
4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-氘代甲氧基喹唑啉-6-基-(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯
将中间体H(8.1g，16mmol，87％纯度)、多聚甲醛(1g，32mmol)三乙胺(1.61g，16mol)溶解到甲醇中(100mL)，分批加入氰基硼氢化钠(2g，32mmol)，反应液室温搅拌10小时，反应结束后蒸除溶剂，残余物加水，乙酸乙酯萃取(3×100mL)，有机相合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯)纯化得目的产物实施例1(5.5g)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.78(s,1H),8.54-8.49(m,1H),7.64(s,1H),7.42(br,1H),7.34(s,1H),7.20-7.16(m,2H),4.51-4.49(m,1H),4.22-4.03(m,1H),3.52-3.30(m,1H),2.89(d,1H),2.71(d,1H),2.30(s,3H),2.29-2.18(m,1H),2.11-2.09(m,1H),1.47(br,3H)；MS m/z 463.2(M+1)+。
实施例1A
4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-氘代甲氧基喹唑啉-6-基-(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐
将实施例1(3.6g)溶解于乙腈(10mL)，搅拌下缓慢加入1N HCl(10mL)，搅拌片刻后冷冻干燥除去溶剂，得黄色固体实施例1A(3.85g)。1H-NMR(400MHz,D2O)δ：8.56(s,1H),8.32-8.14(m,1H),7.51(m,1H),7.40(m,1H),7.31(s,1H),7.25-7.16(m,3H),4.75-4.53(m,1H),4.50-4.13(m,1H),4.09-3.96(m,3H),3.75-3.49(m,1H),3.25-3.13(m,1H),2.32(s,3H),1.50(br,3H)；MS m/z463.2(M+1)+。
实施例2
4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基-(2R)-2-甲基-4-氘代甲基哌嗪-1-羧酸酯
将中间体G(8.2g，16mmol)和氢化钠(24mmol)溶解在四氢呋喃(150mL)中，降温至0℃搅拌，缓慢滴加氘代碘甲烷(3.5g，24mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)，滴加过程控制反应体系温度在0-5℃之间，反应结束后，加入氯化铵水溶液(300mL)搅拌，乙酸乙酯萃取(3×200mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯)纯化得目的产物实施例2(5.2g)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.77(s,1H),8.55-8.50(m,1H),7.66(s,1H),7.43(br,1H),7.35(s,1H),7.19-7.16(m,2H),4.52-4.51(m,1H),4.19-4.04(m,1H),3.77(s,3H),3.50-3.30(m,1H),2.88(d,1H),2.72(d,1H),2.31-2.20(m,1H),2.13-2.10(m,1H),1.52(br,3H)；MS m/z 463.2(M+1)+。
实施例2A
4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基-(2R)-2-甲基-4-氘代甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐
将实施例2(3.6g，7.8mmol)溶解于乙腈(10mL)，搅拌下缓慢加入1N HCl(10mL)，搅拌片刻后冷冻干燥除去溶剂，得黄色固体实施例2A(3.88g)。1H-NMR(400MHz,D2O)δ：8.58(s,1H),8.35-8.17(m,1H),7.54(m,1H),7.43(m,1H),7.34(s,1H),7.27-7.19(m,3H),4.79-4.57(m,1H),4.51-4.14(m,1H),4.11-3.97(m,3H),3.76-3.49(m,1H),3.37(s,3H),3.25-3.10(m,1H),1.52(br,3H)；MS m/z 463.2(M+1)+。
实施例2B
4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基-(2R)-2-甲基-4-氘代甲基哌嗪-1-羧酸酯琥珀酸盐
将实施例2(0.97g，2.1mmol)溶解于丙酮(10mL)中，搅拌条件下滴加琥珀酸(0.26g，2.1mmol)的丙酮溶液，逐渐有白色固体析出，室温搅拌10小时，过滤得白色固体，固体用少量丙酮洗，真空干燥得实施例2B(1.1g)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：9.72(s,1H),8.49(s,1H),8.21(s,1H),7.52-7.47(m,1H),7.35(s 1H),7.27-7.23(m,3H),4.37-4.17(m,1H),4.01-3.87(m,1H),3.77(s,3H),2.85-2.82(d,1H),2.71-2.68(s,1H),2.42(m,2H),2.23(m,3H),2.14-2.12(m,1H),1.94-1.90(m,1H),1.41(s,3H)；MS m/z 463.2(M+1)+。
实施例3
4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-氘代甲氧基喹唑啉-6-基-(2R)-2-甲基-4-氘代甲基哌嗪-1-羧酸酯
将中间体H(8.3g，16mmol)和氢化钠(24mmol)溶解在四氢呋喃(150mL)中，降温至0℃搅拌，缓慢滴加氘代碘甲烷(3.5g，24mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)，滴加过程控制反应体系温度在0-5℃之间，反应结束后，加入氯化铵水溶液(300mL)搅拌，乙酸乙酯萃取(3×200mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯)纯化得目的产物实施例3(5.1g)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.75(s,1H),8.55-8.51(m,1H),7.67(s,1H),7.432(br,1H),7.37(s,1H),7.18-7.16(m,2H),4.53-4.51(m,1H),4.18-4.06(m,1H),3.51-3.32(m,1H),2.90(d,1H),2.72(d,1H),2.32-2.26(m,1H),2.14-2.10(m,1H),1.46(br,3H)；MSm/z 466.2(M+1)+。
实施例3A
4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-氘代甲氧基喹唑啉-6-基-(2R)-2-甲基-4-氘代甲基哌嗪-1-羧酸酯琥珀酸盐
将实施例3(0.98g，2.1mmol)溶解于丙酮(10mL)中，搅拌条件下滴加琥珀酸(0.26g，2.1mmol)的丙酮溶液，逐渐有白色固体析出，室温搅拌10小时，过滤得白色固体，固体用少量丙酮洗，真空干燥得实施例3A(1.2g)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：9.67(s,1H),8.50(s,1H),8.21(s,1H),7.51-7.46(m,1H),7.34(s 1H),7.29-7.23(m,3H),4.39-4.18(m,1H),3.96-3.77(m,1H),2.86-2.82(d,1H),2.71-2.67(s,1H),2.42(m,2H),2.22(m,3H),2.13-2.11(m,1H),1.94-1.89(m,1H),1.39(s,3H)；MS m/z 466.2(M+1)+。
应用例
测定1：细胞磷酸化测定
将NCI-H3255(L858R)细胞维持在补充有BEGM BulletKit(CC-4175)、含有10％胎牛血清(FBS)(Gibco)的BEBM培养基中。将PC-9(外显子19缺失EGFR)细胞维持在含有10％胎牛血清的RPMI 1640(Gibco)中。将NCI-H838(EGFR野生型)细胞维持在含有10％胎牛血清的RPMI 1640(Gibco)中。
使所有细胞在37℃下、具有5％CO2的加湿培养箱中生长。根据描述于Phospho-EGFReceptor(Tyr1068)Sandwich ELISA Kit(磷酸化-EGF受体(Tyr1068)夹心ELISA试剂盒)中的方案进行测量在细胞裂解物中的內源p-EGFR的细胞磷酸化。
将100μL细胞(32000个细胞/孔)接种于96孔细胞培养板中的RPMI1640+1％胎牛血清中并且在37℃下、5％CO2孵育过夜。使用Tecan，用连续稀释于100％DMSO中的化合物向细胞给药。在添加这些化合物之后，将细胞板孵育另外的4h，(对于NCI-H838：以终浓度100ng/mL rhEGF向细胞板中添加rhEGF，以刺激5分钟)，然后接抽取培养基，向每个孔中添加110μLIP裂解缓冲液(IP裂解缓冲液：向IP裂解缓冲液中添加1∶100磷酸酶抑制剂混合物2&3、1∶100蛋白酶抑制剂混合物2)。将这些平板放置在4℃下，同时以300rpm旋转0.5-1小时。将100μL/孔的细胞裂解物转移至包被板(细胞信号转导试剂盒)并且在4℃下孵育过夜，同时以300rpm旋转。使这些平板从4℃达到37℃，同时以300rpm旋转1小时。抽吸并且用1倍洗涤缓冲液洗涤这些平板以后，向每个孔中添加100μL的检测抗体。将平板用胶带密封并且在37℃下孵育2小时，同时以300rpm旋转。抽吸并且用1倍洗涤缓冲液洗涤这些平板以后，向每个孔中添加100μL的HRP标记的第二抗体(细胞信号转导试剂盒)。将平板用胶带密封并且在37℃下孵育1小时，同时以300rpm旋转。抽吸并且用1倍洗涤缓冲液洗涤这些平板以后，向每个孔中添加100μl的TMB底物(细胞信号转导试剂盒)。将平板用胶带密封并且在37℃下孵育30分钟，同时以300rpm旋转。向这些平板中添加100μL的终止液(细胞信号转导试剂盒)并且在SpectraMax M5e酶标仪上、在30分钟内、在450nm处读取吸光度。
将用每种化合物获得的数据导出到适合的软件包(例如H-BASE)中，以进行曲线拟合分析，根据此数据来确定IC50值。
在表1中示出了针对本发明的实施例以及参照化合物活性测定的数据(nM)：
表1.本发明的实施例以及参照化合物活性测定的数据(nM)
其中n＝实验重复的次数
这显示实施例1具有与厄洛替尼和AZD3759可比较的效价。实施例2、实施例3具有优于厄洛替尼和AZD3759的选择性。
测定2：血脑屏障渗透测定
依据文献(Journal of Medicinal Chemistry,2013,56(1):2-12)Kp，uu脑和Kp，uu CSF两者都是CNS药物发现过程中测量并优化的主要参数。在脑中和血液中未结合的药物的浓度之间的关系Kp，uu脑预测药物对由癌症向柔脑膜的转移扩散引起的脑柔脑膜转移(LM)中的转移性肿瘤的作用，转移性肿瘤引起中枢神经系统功能障碍。Kp，uu CSF表示与血液中的药物的分布相比的CSF中的药物分布，在柔脑膜转移治疗过程中它驱动药物反应。
在具有半透膜的HT渗析板上进行体外血液和脑结合测定。用5μM测试化合物(一式三份)将稀释的血液(用DPBS 1:1，pH为7.4)和脑匀浆(与DPBS 1:3，pH为7.4)加标并且在37℃下，在缓慢旋转的平板中在150μL的等体积的100mM PBS缓冲液(pH7.4)中透析4小时。在孵育结束时，取50μL来自接受侧的等分部分以及5μL来自供体室的等分部分。将5μL样品进一步用45μL的空白血液或脑匀浆稀释。成对样品与缓冲液或空白血液/脑匀浆进行基质匹配并且混合2min，并且然后用150μL具有作为内标的100ng/mL甲苯磺丁脲的冷乙腈进行沉淀。在4000rpm处离心20min之后，将上清液用0.1％甲酸水溶液进行稀释并且针对LC/MS/MS进行分析。通过缓冲液侧反应与脑匀浆/血液侧反应的比例计算脑匀浆和稀释的血液中的测试化合物的未结合部分(fu)，并且用以下等式fu，bl(fu，br)＝(1/D)/[(1/fu-1)+1/D)]根据测量的匀浆和稀释的血液中的fu计算未稀释的血液和组织中的测试化合物的未结合部分(fu，bl和fu，br)。D是稀释因子。
短期口服吸收(SOA)模型是用于鉴定一种化合物的脑渗透的体内筛选模型。用1％甲基纤维素中的2mg/kg的化合物向六只雄性wistar大鼠口服给药。在给药0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时以及7小时之后，从大池收集脑脊液(CSF)，并且经由心脏穿刺将血液样品(＞60μL/时间点/每个部位)收集到单独的EDTA凝固试管中，并且然后立即用3倍体积的水进行稀释。收获脑组织并且在3倍体积的磷酸盐缓冲盐水(pH为7.4)中均质化。在LC/MS/MS分析之前，将所有样品存储在约-70℃下。
通过加标空白血液、脑匀浆以及0.2ng/mL至500ng/mL的人工CSF制备标准品。通过添加3倍体积的含有内标(40ng/mL地塞米松和40ng/mL双氯芬酸)的冷乙腈来沉淀均质化的脑组织连同血液样品，并且用100μL含有内标的冷乙腈来沉淀10μL的CSF样品。在涡旋2min并且在14,000rpm离心5min之后，通过LC/MS/MS分析上清液。在每批来自血液样品分析的开始和结束处运行两组标准曲线。针对脑样品和CSF样品，连同测试样品一起制作标准曲线。
在口服给药之后，通过啮齿类中的AUC脑/AUC血液测量被表示为脑/血液比(Kp，脑)的总脑水平。通过体外血液和脑结合测定来确定生物基质中测试化合物的游离部分。通过以下等式计算Kp，uu脑和Kp，uu CSF∶Kp，uu脑＝AUC脑/AUC血液×(fu，脑/fu.血液)并且Kp，uu CSF＝AUCCSF/(AUC血液×fu.血液)。
在下表中显示了针对本发明的实施例测定的数据以及针对厄洛替尼(游离碱形式)以及AZD3759获得的数据：
表2.本发明的实施例、厄洛替尼(游离碱形式)以及AZD3759的脑屏障渗透性实验数据
| 化合物 | K<sub>p，uu脑</sub> | K<sub>p，uu CSF</sub> |
| 实施例1 | 1.30 | 1.35 |
| 实施例2 | 1.54 | 1.60 |
| 实施例3 | 1.55 | 1.65 |
| 厄洛替尼 | 0.10 | 0.27 |
| AZD3759 | 1.28 | 1.31 |
当与厄洛替尼相比时，本发明化合物的具有优越的脑屏障渗透特性，与AZD3759相比时，本发明化合物具有预料之外的更优的脑屏障渗透特性，尤其是实施例2、实施例3的脑屏障渗透特性。
测定3：使用人体肝脏微粒体进行化合物稳定性的评价
将实施例化合物的肝微粒体酶稳定性与AZD3759进行比较。
测定系统：本发明化合物的代谢稳定性利用由男女混合的肝脏微粒体用1mMNADPH进行试验。样品使用质谱仪进行分析。将HRMS用于确定峰面积响应比率(对应于试验化合物或对照物的峰面积除以分析内标的峰面积)而不运行标准曲线。为了检测到所有的可能代谢物，在适当的m/z范围内进行HRMS扫描。
测定条件：该测定用一次孵育(N＝1)进行。将试验化合物在37℃下在含有0.5毫克/毫升肝脏微粒体蛋白的缓冲液中孵育。通过加入辅因子引发反应，并于0、2、4、8、16、24、36、48小时取样，平行孵育阳性对照物(5μM睾丸素)并于0、2、4、8、16、24、36、48小时取样。
测定质量控制：平行进行对照化合物睾丸素以证实(肝脏)微粒体的酶活性。最终时间点后，利用荧光测定法来确认NADPH添加到反应混合物中。对照物的T1/2满足可接受的内标。
分析方法：
液相色谱柱：Thermo BDS Hypersil C18 30X2.0mm，3μm，具有保护柱M.P.，缓冲液：25mM甲酸接缓冲液，pH 3.5；
水相(A)：90％水，10％缓冲液；
有机相(B)：90％乙腈，10％缓冲液；
流速：300微升/分钟
自动进样器：注射体积10微升
梯度程序参见表3。
表3.梯度程序
| 时间(分钟) | ％A | ％B |
| 0.0 | 100 | 0 |
| 1.5 | 0 | 100 |
| 2.0 | 0 | 100 |
| 2.1 | 100 | 0 |
| 3.5 | 100 | 0 |
通过使用人体肝微粒体，如本发明中所述实施例2、3表现出大于36小时的代谢半衰期，实施例1表现出介于24-36小时的代谢半衰期，显著大于AZD3759的21小时的代谢半衰期。结果显示，氘的取代提高了实施例的代谢稳定性，相对较长的代谢半衰期使得它们具有降低医疗剂量和扩大给药时间间隔的潜能。
由实施例1、2、3的化合物具体IC50值、脑屏障渗透性及代谢半衰期数据可知，对于通式(I)类的化合物而言，甲基位置的氘代对于化合物的药效学性能、脑屏障渗透性和代谢稳定性有着重要的积极影响。
尽管本发明通过之前的特定实施例说明，但不应将其解释为受此限制；而是本发明涵盖之前公开的一般方面。可在不背离本发明的精神和范围下进行多种修饰并具有多种实施方案。
Claims (12)
1.一种具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
R1选自甲基或1-3个氘原子取代的甲基；
R2选自甲基或1-3个氘原子取代的甲基；
R1和R2中至少一个是3个氘原子取代的甲基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述化合物选自：
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的药学上可接受的盐为无机盐或有机盐，无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐；所述有机盐选自甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、戊二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、对甲苯磺酸盐、抗坏血酸盐。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐或甲磺酸盐。
5.一种药物组合物，包括权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受载体或赋形剂。
6.一种药物组合物，包括权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受稀释剂。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗哺乳动物由EGFR激活型或耐药型突变体介导的疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗人类由EGFR激活型或耐药型突变体介导的疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求7或8所述的用途，其中所述的疾病为癌症。
10.权利要求9所述的用途，其中所述的癌症是非小细胞肺癌。
11.权利要求9所述的用途，其中所述的癌症是转移性非小细胞肺癌。
12.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种抗肿瘤剂的组合在制备由EGFR激活型或耐药型突变体介导的疾病的药物中的用途，所述抗肿瘤剂选自以下：
(i)作用于DNA结构的抗肿瘤药物；
(ii)影响核酸合成的抗肿瘤药物；
(iii)影响核酸转录的抗肿瘤药物；
(iv)微管蛋白合成的抗肿瘤药物；
(v)细胞信号通路抑制剂；
(vi)抗肿瘤单抗。
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