CN114656411A - 一种用作egfr/her2双靶点抑制剂的多取代喹唑啉类化合物及其应用 - Google Patents
一种用作egfr/her2双靶点抑制剂的多取代喹唑啉类化合物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种用作EGFR/HER2双靶点抑制剂的多取代喹唑啉类化合物及其应用，属于化学医药领域。本发明通式(I)或(II)所示的多取代喹唑啉类化合物及其药学上可接受的盐，对激活性或耐药性突变体形式的EGFR/HER2具有优良的抑制活性，可以有效克服现有EGFR抑制剂耐药。
Description
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及一种用作EGFR/HER2双靶点抑制剂的多取代喹唑啉类化合物及其应用。
背景技术
在细胞中存在许多信号转导系统，它们在功能上相互联系以控制细胞的增殖想、生长、转移和凋亡(Nature Reviews Cancer 5,689,2005)。细胞内控制系统被遗传因素和环境因素破坏，引起信号转导系统的异常放大或破坏，导致产生肿瘤细胞(Cell 100,57,2000)。
EGFR家族属于受体酪氨酸激酶家族，有四种结构相似的受体酪氨酸激酶，分别是EGFR(HER1)、HER2、HER3、HER4。当配体与EGFR的胞外域结合后，EGFR家族会通过同质化或异质化形成二聚体来激活自身。活性二聚体会激发自身磷酸化进而出发下游信号通路的级联反应，最终导致细胞增殖、减少细胞凋亡等。EGFR的失调在很多肿瘤癌的发生发展中发挥了关键作用，例如非小细胞肺癌、乳腺癌等。因此，EGFR家族是抗癌药物开发的理想靶点。目前上市的EGFR抑制剂有吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥希替尼等。上述EGFR小分子抑制剂显著地延长了患者的寿命或者提供治疗益处。
尽管以上EGFR小分子抑制剂的出现极大地挽救了患者的生命，为肿瘤的精准治疗奠定了基础。但是对EGFR小分子抑制剂的耐药不可避免的出现了，最终导致疾病的进展。
目前公认的EGFR小分子抑制剂主要的耐药机制有以下几个：
(1)EGFR小分子抑制剂对肿瘤细胞的进化压力：EGFR小分子抑制剂敏感癌细胞被大量杀死后，不敏感癌细胞发展壮大起来。
(2)EGFR发生耐药突变：例如EGFRT790M是接受第一代、第二代小分子抑制剂治疗后的耐药突变。EGFRC797X是接受奥西替尼治疗后的耐药突变。
(3)细胞信号通路的重新搭建：例如MET扩增、HER2扩增等。
治疗方案不同，不同的耐药机制发生概率也不同。T790M突变在接受吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼治疗的患者中，发生概率为50％-60％。而将奥西替尼作为一线治疗方案时，在血浆基因分型耐药性时没有出现T790M突变的证据。随着第三代奥西替尼和拉泽替尼的一线使用，随着时间的推移T790M的耐药机制可能不再是主要的耐药机制。
在AURA3试验中，在接受二线奥西替尼治疗的的患者疾病进展后的血液样本中检测到15％的C797X突变。在奥西替尼作为一线治疗方案时，疾病进展时C797X突变的发生率较低；在FLAURA试验的一个小系列(91位患者)中只有7％的患者发现了这种情况。C797X介导的耐药发生后，若没有同时伴有T790M突变或T790M与C797X为反式(在不用的等位基因)时，肿瘤细胞依然对一、二代小分子抑制剂敏感，因此在临床中常常联合用药来抵抗耐药。
在接受第一代EGFR TKIs治疗后疾病进展的无T790M突变的患者中，有12％被确定HER2过表达。奥西替尼耐药后基于血浆表型的分析数据显示，在奥西替尼作为二线治疗的AURA3 trial中，有5％的患者确定了HER2过表达。将奥西替尼作为一线治疗的FLAURA研究中，有2％患者确定了HER2过表达。临床前研究模型中，HER2过表达趋势的耐药抵抗对联合奥西替尼和靶向HER2的抗体偶联药物T-DM1的方案敏感，相关的临床研究也正在进行中。
HER2与EGFR高度同源，与EGFR不同的是，HER2没有已知的内源性配体，且胞外区域主要是以“open”构象存在，这种构象类似于配体激活的EGFR的活性构象。因为HER2之间强的排斥力导致HER2更倾向以异二聚体存在。EGFR家族中的4种亚型理论上有十种二聚体(同源或异源)，但十种二聚体激活下游信号通路的能力不同，HER2参与的异二聚体具有更高的稳定性也更容易激活下游信号通路，因此HER2过表达通常被认为与差的预后有关。
基于此，人们通常认为EGFR/HER2双靶点抑制剂可能克服EGFR小分子通过激活HER2过表达耐药。因此，不断地需要开发EGFR/HER2双靶点抑制剂。
发明内容
技术问题：
以解决现有小分子EGFR抑制剂的耐药问题，治疗激活性或耐药性突变体EGFR和/或HER2导致的相关疾病。
用于解决问题的方案：
本发明首先提供了一种具有通式(I)或(II)所示结构的多取代喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药：
其中：
R1选自：C6-10的芳基、C5-12的杂芳基，或为被1、2或3个取代基取代的C6-10的芳基、C5-12的杂芳基；取代基任选自H、卤素(氟、氯、溴或碘)、氰基、氨基、酯基、脲基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C3-6的环烷基、C3-6的环烷氧基、C6-10的芳基、C5-12的杂芳基，或者所述取代基为被1、2或3个R4取代的氨基、脲基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C3-6的环烷基、C3-6的环烷氧基、C6-10的芳基、C5-12的杂芳基；R4选自卤素(包括氟、氯、溴或碘)、氰基、羟基、氨基、酯基、脲基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C3-6的环烷基、C3-6的环烷氧基、C2-6的烯基、C2-6的块基、C6-10的芳基、C5-12的杂芳基；
R2选自：
R3选自
其中，R5、R6、R7和R8各自独立地为氢、卤素、卤代C1-4烷基、氨基取代C1-6烷基、N-羟基酰胺、C-C1-6烷基反酰胺(-NH-CO-C1-6)、羟基羰基(-COOH)、C1-6烷氧基羰基(-COOC1-6)、C1-6烷基、取代C1-6烷基；C1-6烷基的取代基为羟基、C1-6二烷基胺基、C3-6杂环基。(上述卤代包括氟代、氯代、溴代或碘代。)
在本发明的一种实施方式中，所述酯基为-C(O)-OR’，R’为C1-6烷基。
在本发明的一种实施方式中，所述氨基甲酸酯基为-NH-C(O)-OR”，R”为C1-6烷基。
在本发明的一种实施方式中，所述酰胺基-NH-C(O)-R”’，R”’为C1-6烷基。
在本发明的一种实施方式中，上述多取代喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药对EGFR和或HER2具有良好的抑制活性，极有潜力开发成治疗相关疾病的药物。
在本发明的一种实施方式中，为进一步优化对EGFR/HER2双靶点的抑制效果，R1优选自：
R2优选自：
R3优选自：
在本发明的一种实施方式中，为进一步优化对EGFR/HER2双靶点的抑制效果，优选的，用作EGFR/HER2双靶点抑制剂的化合物选自下列化合物：
在本发明的一种实施方式中，所述化合物进一步优化如下化合物：
除非另行说明，在该说明书、权利要求书中使用的以下术语具有以下含义：
C6-10的芳基是一个具有6至10个环原子的单环或双环芳香烃基，例如，苯基或萘基。
C5-12的杂芳基指的是一个具有5至12个环原子的单环或二环的芳族基团，其中一个或多个，优选地，一个、两个或三个环原子是选自N、O、S的杂原子，剩余的环原子是碳。代表性实例包括但不限于，吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、甲基吲哚基、吲哚基、异吲哚基、噁唑基、异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基等。
以上化合物通过生物活性实验证实，对EGFR和或Her2具有良好的抑制活性，可作为相关药物的原药使用。
在以上原药的基础上，原药的“药学上可接受的盐”指的是一种药学上可接受的并且拥有母体化合物的所希望的药理学活性的盐。此类盐包括：
与无机酸形成的酸加成盐，该无机盐例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，该有机酸例如是甲酸、乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基双-(3-羟基2-烯-1-羧酸)、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或存在于母体化合物中的酸性质子与一种有机碱(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲葡糖胺等)配位形成的盐。容易理解，该药学上可接受的盐是无毒的。
溶剂化物为含有溶剂的化合物，如水合物、二甲基亚砜合物等等。
前药为是指一种化合物，在治疗相关疾病时，经过代谢或化学过程的化学转化而产生本发明中的化合物、盐、或溶剂化物。
本发明还提供上述多取代喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药在制备EGFR/HER2双靶点抑制剂的用途。
本发明还提供上述一种药物组合物，包括上述化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还提供上述多取代喹唑啉类化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药在制备治疗哺乳动物由EGFR和/或HER2激活型或耐药型突变体介导的疾病的药物中的用途。
上述用途中，所述由EGFR和或HER2激活型或耐药型突变体介导的疾病为癌症，具体包括：肺癌或乳腺癌。
本发明还提供上述多取代喹唑啉类化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物包括：上述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药，以及药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂。
上述应用中，所述抗肿瘤药物还包括如下任意一种抗肿瘤组分：
(i)作用于DNA结构的抗肿瘤药物；
(ii)影响核酸合成的抗肿瘤药物；
(iii)影响核酸转录的抗肿瘤药物；
(iv)微管蛋臼合成的抗肿瘤药物；
(v)细胞信号通路抑制剂如表皮生长因子受体抑制剂；
(vi)抗肿瘤单抗。
有益效果：
上述用作激酶抑制剂的化合物在制备药物方面的应用，该药物可用于治疗由激活性或耐药性突变体形式的EGFR和或HER2导致的相关疾病。经生物活性实验证实，上述化合物对EGFR/HER2具有较好的抑制效果。
上述化合物也可以和其他药物联用，用于癌症的治疗。其他联用的药物可以是ERK抑制剂或MEK抑制剂。所述癌症，优选为肺癌，更进一步优选为激活性或耐药性突变体形式的EGFR/HER2导致的肺癌。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的实施方式作进一步说明。以下实施例中涉及的合成过程说明如下：
本发明涉及的合成路线如下所示：
实验过程如下：
步骤1：叔丁基(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(A2)
将吡啶(3.0eq)滴加至干燥二氯甲烷(15ml)和固体三光气(1.0eq)的混合物中，在0℃氮气保护下，将叔丁基(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸盐(1.36g，1.0eq)加至其中。室温下搅拌过夜。反应结束后将反应混合物减压浓缩，得到黄色固体A2，A2不经纯化，直接用于下一步反应。
步骤2：4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-羧酸酯(中间体2)的合成
向4-羟基-7-甲氧基喹唑啉-6-羧酸酯(S1)(100g)与1,2-二氯乙烷(500ml)的混合物中加入亚硫酰氯(500ml)，然后加入N，N-二甲基甲酰胺(十滴)。80℃下回流4h。反应结束后，在50℃下减压蒸去溶剂，残渣用石油醚打浆。过滤，滤饼在40℃-45℃下干燥后得到中间体2(灰色固体，102.3g，95％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.97(s,1H),7.92(s,1H),7.46(s,1H),4.05(s,3H),2.42(s,3H).。
步骤3：4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-羧酸酯(中间体3)的合成
向4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-羧酸酯(中间体2)(5g，1.0eq)、乙腈(50ml)的混合物中加入3,4-二氯-2-氟苯胺(1.1eq)。室温下反应4小时。反应结束后直接过滤并用乙腈(20ml)洗涤滤饼，滤饼在真空中干燥后得到中间体3-1(白色固体，7.8g)，中间体3-1未经纯化直接用于下一步反应。
步骤4：4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(中间体4)的合成
向4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-羧酸酯(中间体3，7.8g，1.0eq)的甲醇(80ml)溶液中加入碳酸钾(2.5eq)。室温下搅拌2小时。反应结束后直接过滤并用甲醇(20毫升)洗涤滤饼。滤饼在40～45℃下干燥得到中间体4(黄色固体，6.7g，两步96％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(s，1H)，7.61-7.54(m，2H)，7.50(d，J＝9.0Hz，1H)，7.14(s，1H)，3.92(s，3H)。
MS-ESI(m/z)：354.0532[M+H]+。
步骤5：4-(叔丁基)1-(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)(R)-2-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯(中间体5)的合成
将4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(中间体4)(2g，1.0eq)、A2(1.2eq)、无水碳酸钾(2.0eq)、干燥的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物，在氮气保护下室温搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并过滤。滤饼在真空下干燥，得到黄色固体中间体5-1(3.15g)，中间体5-1不经纯化直接用于下一步反应。
步骤6：4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基(R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(中间体6)的合成
将4-(叔丁基)1-(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)(R)-2-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯(中间体5，3.15g)溶解于二氯甲烷(DCM)和三氟乙酸(TFA)的混合溶剂中[30ml，DCM:TFA＝4:1(V/V)]，室温下搅拌1小时。反应结束后减压蒸去溶剂，并用饱和NaHCO3水溶液将pH值调节至8.0～9.0。调完PH后的混合物用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机层，Na2SO4干燥后旋去溶剂。残渣经柱层析(NH3·H2O:MeOH:DCM＝1:5:100(V/V/V)洗脱)纯化得到中间体6(黄色固体，2.33g，两步86％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),8.49(s,1H),8.22(s,1H),7.58(d,J＝4.0Hz,2H),7.35(s,1H),4.34-4.18(m,1H),3.95(s,3H),3.84-3.68(m,1H),3.13-2.56(m,5H),2.20-1.89(m,1H),1.32(d,J＝15.2Hz,3H).
MS-ESI(m/z):480.1618[M+H]+.。
实施例1：4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基(R)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(化合物1)
将三乙胺(2.0eq)滴加至4-(3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基(R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(中间体6，100mg，1.0eq)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，然后在0℃、氮气保护下加入丙烯酰氯(1.0eq)的DCM溶液。在室温、氮气保护下搅拌0.5h。将反应混合物倒入水中(20mL)并过滤。滤饼经柱层析[DCM:MeOH＝20:1(V/V)]纯化后，得到化合物1(93.3mg，黄色固体，产率为84％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),8.49(s,1H),8.23(s,1H),7.57(s,2H),7.35(s,1H),6.89-6.78(m,1H),6.19(d,J＝16.4Hz,1H),5.75(dd,J＝10.4,2.3Hz,1H),4.46-4.07(m,3H),3.95(s,3H),3.47(d,J＝14.9Hz,1H),3.25-2.81(m,3H),1.28(d,J＝16.5Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ174.95,165.43,157.95,156.66,155.03,154.73,152.92,152.24,150.27,140.36,129.34,128.44,128.36,128.20,127.23,125.79,125.75,120.18,119.99,116.96,108.84,108.40,56.89,49.10,45.45,31.77,29.51,15.55.
MS-ESI(m/z):534.1891[M+H]+.
实施例2：4-((4-氰基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基(R)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(化合物2)
合成方法参照实施例1。
黄色固体，产率：85％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.68(s,1H),8.39(s,1H),8.17(d,J＝8.7Hz,2H),7.82(d,J＝8.7Hz,2H),7.38(s,1H),6.88-6.79(m,1H),6.20(d,J＝16.9Hz,1H),5.75(dd,J＝10.4,2.2Hz,1H),4.44-4.11(m,3H),3.96(s,3H),3.47(d,J＝13.1Hz,1H),3.26-2.82(m,3H),1.27(d,J＝16.3Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ174.96,165.45,157.00,156.60,154.61,152.90,150.53,144.40,140.47,133.21,128.47,128.34,128.19,121.38,119.73,116.79,109.35,108.59,104.78,56.88,49.12,45.54,31.76,29.52,15.39.
MS-ESI(m/z):473.2895[M+H]+.
实施例3：4-((3-氯-4-氰基苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基(R)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(化合物3)
合成方法参照实施例1。
白色固体，产率：81％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),8.71(s,1H),8.43(s,1H),8.33(s,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.6Hz,1H),7.36(s,1H),6.81(s,1H),6.16(d,J＝16.8Hz,1H),5.72(d,J＝10.5Hz,1H),4.50-4.07(m,3H),3.93(s,3H),3.45(s,1H),3.26-2.77(m,3H),1.24(d,J＝17.0Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.44,156.68,154.39,152.88,150.63,145.58,140.57,135.91,134.97,128.48,128.34,128.19,120.77,119.41,116.93,116.62,109.35,108.64,104.81,56.89,49.11,45.46,31.58,29.52,15.62.
MS-ESI(m/z):507.1832[M+H]+
实施例4：4-((4-氰基-3-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基(R)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(化合物4)
合成方法参照实施例1。
黄色固体，产率：83％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),8.76(s,1H),8.41(s,1H),8.35(d,J＝13.2Hz,1H),7.93-7.87(m,2H),7.41(s,1H),6.85(d,J＝9.8Hz,1H),6.20(d,J＝17.3Hz,1H),5.78-5.74(m,1H),4.44-4.23(m,3H),3.97(s,3H),3.48(d,J＝14.3Hz,1H),3.15-2.86(m,3H),1.30(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.43,165.45,164.49,161.99,156.89,154.55,150.78,146.83,146.71,140.71,134.20,132.18,132.05,129.12,128.41,128.23,117.31,116.74,115.03,109.45,108.79,107.89,107.63,93.09,92.93,67.87,57.03,46.15,28.83,22.87,14.36.
MS-ESI(m/z):491.1884[M+H]+.
实施例5：4-((3-氰基-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基(R)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(化合物5)
合成方法参照实施例1。
黄色固体.产率:84％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.63(s,1H),8.46(dd,J＝5.8,2.8Hz,1H),8.31(s,1H),8.19–8.14(m,1H),7.56(t,J＝9.1Hz,1H),7.36(s,1H),6.85(d,J＝8.9Hz,1H),6.20(d,J＝17.2Hz,1H),5.76(dd,J＝10.4,2.3Hz,1H),4.44–4.10(m,3H),3.96(s,3H),3.55–3.41(m,1H),3.28–2.82(m,3H),1.28(d,J＝16.0Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.44,165.21,159.81,157.30,157.09,156.53,154.81,152.85,150.42,140.33,137.03,129.26,129.18,128.43,128.27,127.92,125.86,117.25,117.04,116.63,114.59,108.93,108.68,100.14,99.98,56.89,49.30,45.48,30.26,28.82,15.53.
MS-ESI(m/z):491.3021[M+H]+.
实施例6：7-甲氧基-4-(喹啉-3-基氨基)喹唑啉-6-基(R)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(化合物6)
合成方法参照实施例1。
黄色固体，产率：79％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),9.25(d,J＝2.4Hz,1H),8.93(d,J＝2.2Hz,1H),8.67(s,1H),8.42(s,1H),7.98(t,J＝9.0Hz,2H),7.69-7.58(m,2H),7.38(s,1H),6.90-6.79(m,1H),6.20(d,J＝14.5Hz,1H),5.76(dd,J＝10.4,2.3Hz,1H),4.48-4.11(m,3H),3.97(s,3H),3.58-3.42(m,1H),3.29-2.82(m,3H),1.28(d,J＝16.5Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.45,157.91,156.94,154.35,152.78,148.48,147.31,144.68,140.57,133.34,132.17,132.00,128.96,128.61,128.19,128.17,127.50,125.73,117.19,108.91,107.39,57.00,49.10,46.06,31.75,29.50,15.49.
MS-ESI(m/z):499.2422[M+H]+.
实施例7：7-甲氧基-4-(喹啉-6-基氨基)喹唑啉-6-基(R)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(化合物7)
合成方法参照实施例1。
黄色固体.产率:80％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),8.87-8.75(m,1H),8.67(s,1H),8.62-8.54(m,1H),8.47(s,1H),8.33(d,J＝8.0Hz,1H),8.22-8.14(m,1H),8.02(d,J＝9.1Hz,1H),7.50(dd,J＝8.2,4.1Hz,1H),7.36(s,1H),6.90-6.78(m,1H),6.19(d,J＝20.1Hz,1H),5.75(d,J＝12.3Hz,1H),4.49-4.07(m,3H),3.96(s,3H),3.47(d,J＝11.9Hz,2H),3.10-2.88(m,2H),1.27(d,J＝17.0Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.44,157.47,156.48,154.93,150.14,149.48,145.21,140.31,137.89,135.95,129.38,128.64,128.50,128.35,128.19,126.18,122.14,118.00,116.95,109.22,108.43,56.86,49.11,45.96,31.58,30.27,15.46.MS-
ESI(m/z):499.2202[M+H]+.
实施例8：7-甲氧基-4-(萘-2-基氨基)喹唑啉-6-基(R)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(化合物8)
合成方法参照实施例1。
黄色固体，产率：84％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),8.60(s,1H),8.45(s,2H),7.97-7.79(m,4H),7.48-7.31(m,3H),6.82(d,J＝10.9Hz,1H),6.17(d,J＝14.2Hz,1H),5.73(d,J＝12.4Hz,1H),4.42-4.10(m,3H),3.93(s,3H),3.51-3.43(m,1H),3.11-2.79(m,3H),1.25(d,J＝13.9Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.44,157.56,156.38,155.19,153.02,150.41,140.19,137.52,133.79,130.34,128.52,128.32,128.22,127.92,127.77,126.79,125.18,122.95,118.46,116.95,109.24,108.63,56.87,49.13,45.88,31.61,30.29,15.59.
MS-ESI(m/z):498.2171[M+H]+.
实施例9：4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基(R)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(化合物9)
白色固体，产率：83％。
合成方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),9.40(s,1H),8.74(d,J＝1.8Hz,1H),8.63(s,1H),8.42(s,1H),8.14(d,J＝8.7Hz,1H),7.93(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.35(s,1H),6.92-6.80(m,1H),6.20(d,J＝17.1Hz,1H),5.75(dd,J＝10.4,2.3Hz,1H),4.46-4.10(m,3H),3.96(s,3H),3.55-3.43(m,1H),3.27-2.80(m,3H),1.30(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.47,157.58,157.29,156.44,155.02,154.02,152.96,150.17,140.24,138.37,128.69,128.44,128.24,122.38,121.18,116.88,116.12,109.15,108.51,56.89,49.11,45.17,30.30,29.48,15.49.
MS-ESI(m/z):505.1747[M+H]+.
实施例10：4-((1H-吲哚-5-基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基(R)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(化合物10)
合成方法参照实施例1。
黄色固体，产率：55％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),9.52(s,1H),8.45(s,1H),8.36(s,1H),7.93(s,1H),7.39–7.37(m,2H),7.35–7.34(m,1H),7.28(d,J＝2.3Hz,1H),6.88–6.83(m,1H),6.43(d,J＝2.3Hz,1H),6.20(d,J＝15.0Hz,1H),5.76(dd,J＝10.6,2.4Hz,1H),4.31–4.10(m,3H),3.94(s,3H),3.47(d,J＝4.8Hz,1H),3.10–2.89(m,3H),1.52–1.41(m,3H).
MS-ESI(m/z):487.2100[M+H]+.
实施例11：4-((1H-吲哚-6-基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基(R)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(化合物11)
合成方法参照实施例1。
黄色固体，产率：53％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),9.56(s,1H),8.52(s,1H),8.40(s,1H),8.07(s,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.33(dd,J＝9.0,2.1Hz,2H),7.30(s,1H),6.89–6.82(m,1H),6.42–6.39(m,1H),6.20(d,J＝17.1Hz,1H),5.76(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),4.42–4.13(m,3H),3.94(s,3H),3.53–3.44(m,1H),3.25–2.82(m,3H),1.28(d,J＝16.5Hz,3H).
MS-ESI(m/z):487.2148[M+H]+.
实施例12：7-甲氧基-4-((1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基)喹唑啉-6-基(R)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(实施例12)
合成方法参照实施例1。
黄色固体，产率：61％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.48(s,1H),8.37(s,1H),7.96(s,1H),7.43(s,2H),7.33(d,J＝3.0Hz,1H),7.29(s,1H),6.85(d,J＝9.9Hz,1H),6.43(d,J＝3.0Hz,1H),6.21(s,1H),5.76(d,J＝8.1Hz,1H),4.29(d,J＝12.0Hz,3H),3.94(s,3H),3.80(s,3H),3.49–3.44(m,1H),3.09–2.88(m,3H),1.32(d,J＝15.0Hz,3H).
MS-ESI(m/z):501.2320[M+H]+.
实施例13：4-((3-(叔丁基)异恶唑-5-基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基(R)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(化合物13)
合成方法参照实施例1。
白色固体，产率：73％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),8.76(s,1H),8.47(d,J＝15.2Hz,1H),7.36(d,J＝15.8Hz,1H),6.88-6.79(m,1H),6.65(s,1H),6.20(d,J＝16.7Hz,1H),5.75(dd,J＝10.4,2.3Hz,1H),4.45-4.11(m,3H),3.96(s,3H),3.56-3.40(m,1H),3.28-2.82(m,3H),1.31(s,9H),1.22(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ172.95,165.44,162.03,156.84,154.91,154.60,152.88,150.60,140.68,128.45,128.23,116.83,108.95,108.67,87.63,56.95,49.09,45.45,45.11,41.81,32.48,29.65,15.46.
MS-ESI(m/z):495.2413[M+H]+.
实施例14：4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基(1S，4S)-5-丙烯酰-2,5-二氮杂环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(化合物14)
合成方法参照实施例1。
黄色固体，产率：85％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,mixture of rotamers)δ9.84(s,1H),8.53(s,1H),8.26(d,J＝12.9Hz,1H),7.58(t,J＝11.4Hz,2H),7.37(d,J＝6.3Hz,1H),6.83-6.51(m,1H),6.27(d,J＝13.8Hz,1H),5.74(d,J＝15.3Hz,1H),4.99-4.62(m,2H),3.96(dd,J＝15.0,4.3Hz,3H),3.81-3.51(m,4H),2.14-1.95(m,2H).
MS-ESI(m/z):532.1875[M+H]+.
实施例15：4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-丙烯酸酯(化合物15)
合成方法参照实施例1。
白色固体，产率：84％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),8.52(s,1H),8.29(s,1H),7.63-7.56(m,2H),7.41(s,1H),6.63(dd,J＝17.2,1.2Hz,1H),6.51(dd,J＝17.3,10.2Hz,1H),6.25(dd,J＝10.2,1.2Hz,1H),3.96(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.13,158.02,156.10,155.39,154.75,150.74,139.46,135.15,129.43,127.31,125.86,125.82,120.18,119.99,116.78,108.85,108.81,56.95.MS-ESI(m/z):408.0387[M+H]+.
实施例16：4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基(R)-4-甲基丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(化合物16)
合成方法参照实施例1。
黄色固体，产率：80％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),8.49(s,1H),8.24(s,1H),7.59(d,J＝6.1Hz,2H),7.36(s,1H),5.26(s,1H),5.06(s,1H),4.62-4.09(m,3H),3.96(s,3H),3.50(s,1H),3.29-2.81(m,3H),1.90(s,3H),1.24(d,J＝11.7Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ171.30,157.95,156.64,155.15,154.79,152.93,152.29,150.46,140.30,129.37,127.46,127.30,125.76,120.17,116.90,115.99,108.81,108.54,56.89,49.06,31.58,30.27,29.51,20.73,15.68.
MS-ESI(m/z):548.1832[M+H]+.
实施例17：4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基(R)-4-(2-氟丙烯酰)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(化合物17)
合成方法参照实施例1。
黄色固体，产率：82％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.49(s,1H),8.23(s,1H),7.57(s,2H),7.36(s,1H),5.39–5.21(m,2H),4.61–4.04(m,3H),3.96(s,3H),3.70–3.44(m,1H),3.29–2.74(m,3H),1.24(d,J＝11.0Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ161.80,161.50,157.91,156.64,155.17,154.76,152.90,152.29,150.44,140.30,129.42,127.32,125.80,120.17,119.98,116.85,108.79,108.55,100.07,99.93,56.93,48.17,46.19,29.85,29.50,15.69.
MS-ESI(m/z):552.1098[M+H]+.
实施例18：4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基(R)-2-甲基-4-(2-(三氟甲基)丙烯酰)哌嗪-1-羧酸酯(化合物18)
合成方法参照实施例1。
黄色固体，产率：74％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.49(s,1H),8.24(s,1H),7.57(d,J＝12.3Hz,2H),7.36(s,1H),6.09-5.56(m,2H),4.27-4.01(m,3H),3.95(s,3H),3.66-3.50(m,1H),3.22-2.89(m,3H),1.27(d,J＝16.8Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ157.98,156.60,155.20,154.80,152.85,152.30,150.50,140.25,130.10,129.42,127.32,125.84,120.17,119.99,118.16,116.84,115.30,108.79,108.62,56.93,49.06,47.20,29.50,29.05,15.47.
MS-ESI(m/z):602.1176[M+H]+.
实施例19：4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基(R)-2-甲基-4-丙炔酰基哌嗪-1-羧酸酯(化合物19)
合成方法参照实施例1。
白色固体，产率：69％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.49(s,1H),8.25(s,1H),7.58(q,J＝8.9Hz,2H),7.36(s,1H),4.66(d,J＝15.7Hz,1H),4.35–4.04(m,3H),3.96(s,3H),3.74–3.47(m,1H),3.35(s,1H),3.25–2.86(m,2H),1.27(d,J＝17.9Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ157.95,156.61,155.17,152.86,152.40,152.34,150.47,140.30,129.39,127.45,127.30,125.81,125.78,120.17,119.99,116.92,108.82,108.58,83.43,83.12,75.83,75.75,56.91,50.60,45.22,31.76,29.50,15.54.
MS-ESI(m/z):532.2482[M+H]+.
实施例20：7-甲氧基-4-(喹啉-3-基氨基)喹唑啉-6-基(R)-4-(2-氟丙烯酰)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(化合物20)
合成方法参照实施例1。
黄色固体，产率：82％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),9.25(d,J＝2.5Hz,1H),8.92(d,J＝1.8Hz,1H),8.69(s,1H),8.45(s,1H),7.99(t,J＝8.3Hz,2H),7.70-7.58(m,2H),7.39(s,1H),5.37(dd,J＝18.2,4.0Hz,2H),4.57-4.12(m,3H),3.98(s,3H),3.72-3.53(m,1H),3.16-2.61(m,3H),1.28(d,J＝16.0Hz,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ161.50,157.62,156.55,155.06,152.85,150.48,147.27,144.57,140.33,133.72,129.02,128.35,128.26,128.15,127.45,125.01,116.86,109.21,108.73,100.08,99.94,56.95,48.57,46.32,31.62,29.48,15.62.
MS-ESI(m/z):517.2104[M+H]+.
实施例21：4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基(1S，4S)-5-(2-氟丙烯酰)-2,5-二氮杂环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(化合物21)
合成方法参照实施例1。
黄色固体，产率：83％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,mixture of rotamers)δ9.82(s,1H),8.49(s,1H),8.23(d,J＝11.4Hz,1H),7.58(s,2H),7.35(d,J＝6.3Hz,1H),5.54-5.34(m,2H),4.95-4.48(m,3H),3.97-3.91(m,3H),3.73-3.47(m,3H),2.02(dd,J＝25.6,6.1Hz,2H).
MS-ESI(m/z):550.0782[M+H]+.
实施例22：7-甲氧基-4-((1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基)喹唑啉-6-基(1S，4S)-5-丙烯酰-2,5-二氮杂环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(化合物22)
合成方法参照实施例1。
黄色固体，产率：63％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,mixture of rotamers)δ9.61(s,1H),8.49(s,1H),8.37(s,1H),7.96(s,1H),7.43(s,2H),7.33(d,J＝3.0Hz,1H),7.29(s,1H),6.85(d,J＝9.9Hz,1H),6.79-6.51(m,1H),6.25(d,J＝13.8Hz,1H),5.74(d,J＝15.3Hz,1H),4.99-4.62(m,2H),3.96(dd,J＝15.0,4.3Hz,3H),3.81-3.51(m,7H),2.14-1.95(m,2H).
MS-ESI(m/z):499.2205[M+H]+.
实施例23：激酶抑制率评价。
激酶反应过程：
(1)配制1×Kinase buffer。
(2)化合物浓度梯度的配制：受试化合物测试浓度200nM，单浓度，复孔检测。在384source板中稀释成100倍终浓度的100％DMSO溶液。使用分液器Echo 550向目的板384-well-plate转移250nl 100倍终浓度的化合物。用1×Kinase buffer配制2.5倍终浓度的激酶溶液。
(3)在化合物孔和阳性对照孔分别加10μl的2.5倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加10μl的1×Kinase buffer。
(4)1000rpm离心30秒，反应板振荡混匀后室温孵育10分钟。
(5)用1×Kinase buffer配制5/3倍终浓度的ATP和Kinase substrate的混合溶液。
(6)加入15μl的5/3倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应。
(7)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育相应时间。
(8)加入30μl终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀。
(9)用Caliper EZ Reader读取转化率。
在表1中使出了针对本发明的实施例以及参照化合物活性测定的数据(200nM)。
表1：实施例及参照化合物活性测定数据(200nM)
其中n＝实验重复次数。
这显示了化合物12、14、15、18、19、22具有与Afatinib相当的效价。因此对上述实施例进行了进一步的稳定性测试。
实施例24：使用人体肝脏微粒体进行化合物稳定性的评价
测定实施例化合物的肝微粒体酶稳定性：
测定系统：本发明化合物的代谢稳定性利用由男女混合的肝脏微粒体用lmMNADPH进行试验。样品使用质谱仪进行分析。将HRMS用于确定峰面积响应比率(对应于试验化合物或对照物的峰面积除以分析内标的峰面积)而不运行标准曲线。为了检测到所有的可能代谢物，在适当的m/z范围内进行HRMS扣描。
测定条件：该测定用一次孵育(N＝1)进行。将试验化合物在37℃下在含有0.5毫克/毫升肝脏微粒体蛋白的缓冲液中孵育。通过加入辅因子引发反应，并于0、0.25、0.5、1、2、4、8、16、24小时取样，平行孵育阳性对照物(5μM睾丸素)并于0、0.25、0.5、1、2、4、8、16、24小时取样。
测定质量控制：平行进行对照化合物睾丸素以证实(肝脏)微粒体的酶活性。最终时间点后，利用荧光测定法来确认NADPH添加到反应混合物中。对照物的Tl/2满足可接受的内标。
分析方法：
色谱柱：Thermo BDS Hypersil C18 30×2.0mm,3μm,具有保护柱M.P.。
水相(A):0.1％甲酸水；
有机相(B):甲醇；
流速：300微升/分钟
自动进样器：注射体积5微升
梯度程序参见表2。
表2梯度程序
通过使用人体肝微粒体，如化合物l4、22表现出大于4.5小时的代谢半衰期，显著大于afatinib的2.43小时的代谢半衰期。相对较长的代谢半衰期使得它们具有降低医疗剂量和扩大给药时间间隔的潜能。
Claims (10)
1.通式(I)或(II)所示结构的多取代喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药：
其中：
R1选自：C6-10的芳基、C5-12的杂芳基，或为被1、2或3个取代基取代的C6-10的芳基、C5-12的杂芳基；取代基任选自H、卤素、氰基、氨基、酯基、脲基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C3-6的环烷基、C3-6的环烷氧基、C6-10的芳基、C5-12的杂芳基，或者所述取代基为被1、2或3个R4取代的氨基、脲基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C3-6的环烷基、C3-6的环烷氧基、C6-10的芳基、C5-12的杂芳基；R4选自卤素、氰基、羟基、氨基、酯基、脲基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C3-6的环烷基、C3-6的环烷氧基、C2-6的烯基、C2-6的块基、C6-10的芳基、C5-12的杂芳基；
R2选自：
R3选自：
R5、R6、R7和R8各自独立地为氢、卤代、卤代C1-4烷基、氨基取代烷基、N-羟基酰胺、C-C1-6烷基反酰胺(-NHCO-C1-6)、羟基羰基(-COOH)、C1-6烷氧基羰基(-COO-C1-6)、C1-6烷基或C1-6烷基被羟基、C1-6二烷基胺或杂环取代。
2.根据权利要求1所述的多取代喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药，其特征在于，R1选自：
3.根据权利要求1所述的多取代喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药，其特征在于，R2选自：
4.根据权利要求1所述的多取代喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药，其特征在于，R3选自：
5.根据权利要求1所述的多取代喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药，其特征在于，所述药学上可接受的盐为无机盐或有机盐；其中，无机盐选自如下任意一种或多种：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；有机盐选自如下任意一种或多种：甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、戊二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、对甲苯磺酸盐、抗坏血酸盐。
6.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1所述的多取代喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
7.权利要求1所述的多取代喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药在制备治疗哺乳动物由EGFR和/或HER2激活型或耐药型突变体介导的疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述由EGFR和或HER2激活型或耐药型突变体介导的疾病为癌症，包括：肺癌或乳腺癌。
9.权利要求1所述的多取代喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物还包括如下任意一种抗肿瘤组分：
(i)作用于DNA结构的抗肿瘤药物；
(ii)影响核酸合成的抗肿瘤药物；
(iii)影响核酸转录的抗肿瘤药物；
(iv)微管蛋臼合成的抗肿瘤药物；
(v)细胞信号通路抑制剂如表皮生长因子受体抑制剂；
(vi)抗肿瘤单抗。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106146412A (zh) * | 2015-03-31 | 2016-11-23 | 广州市恒诺康医药科技有限公司 | 喹唑啉衍生物及其制备方法和应用 |
| CN110903283A (zh) * | 2018-09-17 | 2020-03-24 | 南京雷正医药科技有限公司 | 一种取代的喹唑啉类化合物、包含该化合物的药物组合物和该化合物的用途 |
| CN111848584A (zh) * | 2020-07-10 | 2020-10-30 | 江南大学 | 一种多取代喹唑啉类化合物及其应用 |
-
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106146412A (zh) * | 2015-03-31 | 2016-11-23 | 广州市恒诺康医药科技有限公司 | 喹唑啉衍生物及其制备方法和应用 |
| CN110903283A (zh) * | 2018-09-17 | 2020-03-24 | 南京雷正医药科技有限公司 | 一种取代的喹唑啉类化合物、包含该化合物的药物组合物和该化合物的用途 |
| CN111848584A (zh) * | 2020-07-10 | 2020-10-30 | 江南大学 | 一种多取代喹唑啉类化合物及其应用 |
| CN113307797A (zh) * | 2020-07-10 | 2021-08-27 | 江南大学 | 一种多取代喹唑啉类化合物及其应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| XIAOYU JIAO, 等: "Synthesis and biological evaluation of new series of quinazoline derivatives as EGFR/HER2 dual-target inhibitors", 《BIOORG. MED.CHEM.LETT.》, vol. 67, pages 128703 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115322158A (zh) * | 2022-08-16 | 2022-11-11 | 江南大学 | 作为krasg12c蛋白抑制剂的取代喹唑啉类化合物 |
| CN115322158B (zh) * | 2022-08-16 | 2024-04-30 | 江南大学 | 作为krasg12c蛋白抑制剂的取代喹唑啉类化合物 |
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