CN110418789A - 作为治疗剂的N-环烷基/杂环烷基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶)嘧啶-2-胺的衍生物 - Google Patents

作为治疗剂的N-环烷基/杂环烷基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶)嘧啶-2-胺的衍生物 Download PDF

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Abstract

公开了一类新型的蛋白激酶抑制剂，其可用于治疗细胞增殖性疾病和病状，并且特别是以一种或多种CDK酶的过表达和/或以一种或多种异常CDK活性为特征的那些疾病和病状，包括某些肺癌、乳腺癌、脑癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌和白血病。所述抑制剂具有一般结构(I)。(I)

Description

作为治疗剂的N-环烷基/杂环烷基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶) 嘧啶-2-胺的衍生物
技术领域
本发明涉及一类新型的蛋白激酶抑制剂，其可用于治疗包括癌症在内的增殖性细胞疾病和病状。
优先权文件
本申请要求2017年2月1日提交的标题为“Pyrimidin-2-amine derivatives astherapeutic compounds”的第2017900290号澳大利亚临时专利申请的优先权，该临时专利申请的内容特此以引用的方式整体并入。
以引用的方式并入
本文参考以下公布，并且其内容特此以引用的方式整体并入：
AstraZeneca AB名下标题为“Pyrazolo-and imidazopyrdinylpyrimidineamines as IGF-1R tyrosine kinase inhibitors”的第PCT/GB2009/051447(WO2010/049731)号国际专利公布。
背景技术
蛋白激酶调控各种生物学功能，包括DNA复制、转录、翻译、细胞周期进程、能量代谢、迁移和细胞生长，使其成为治疗包括癌症在内的增殖性疾病和病状的优良靶标。对抑制蛋白激酶活性并且作为治疗性抗增殖剂有效的新化合物仍有需求。
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是与各种细胞周期蛋白亚基相关的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。有超过20种CDK，它们可根据其主要功能进行分类。即，已知CDK1、CDK2、CDK3、CDK4和CDK6及其细胞周期蛋白伴侣(例如细胞周期蛋白A、B、D1、D2、D3、E和F)参与细胞周期进程的控制，并且因此被认为是细胞周期调控因子。另一方面，CDK7、CDK8、CDK9和CDK11及其相关细胞周期蛋白伴侣(例如细胞周期蛋白C、H、K、L1、L2、T1和T2)被认为是转录调控因子。因此，CDK参与细胞周期控制、细胞凋亡、神经元生理学、分化和转录的调控。如此，在包括癌症、心血管病症、炎症性疾病、神经退行性疾病和病毒性疾病在内的各种疾病的治疗中使用CDK抑制剂是相当有意义的(Wang,S等人，Trends Pharmacol Sci29(6):302-313,2008)。
帕布昔利布(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮)作为CDK4和CDK6的抑制剂是现在可用于治疗增殖性细胞疾病(特别是雌激素阳性、HER2阴性晚期乳腺癌)的CDK抑制剂的一个具体实例。然而，已经描述了许多其它CDK抑制剂，它们有可能作为药剂用于治疗增殖性细胞疾病和病状，包括癌症。例如，本申请人先前已公开了N-(吡啶-2-基)-4-(噻唑-5-基)嘧啶-2-胺化合物(参见第WO2017/020065号国际专利公布)。这些化合物抑制多种蛋白激酶，特别是CDK，包括CDK4/细胞周期蛋白D1和CDK6/细胞周期蛋白D3。
本申请人现在已确认了一类新型的N-环烷基/杂环烷基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶)嘧啶-2-胺化合物，其用于预防和/或治疗各种疾病和病状，包括增殖性疾病和病状，如癌症。
发明内容
根据本发明的第一方面提供了下示的式I的化合物：
其中：
A是环烷基或杂环烷基，任选被一个或多个R6基团取代，使得m是0至5的整数，包括0和5，且其中所述杂环烷基包含至少一个但不多于两个选自N、O和S的杂原子；且其中
R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、烷基、烷基-R9、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基、芳烷基、卤素、NO2、CN、CF3、OH、O-烷基、O-烷基-R7、O-杂烷基、O-环烷基、O-杂环烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-R7、NH2、NH-烷基、NH-烷基-R7、NH-杂烷基、NH-环烷基、NH-杂环烷基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-R7、NHO-芳基、NH)-杂芳基、NHCH2-芳基、N-(烷基)2、N-(杂烷基)2、N-(环烷基)2、N-(杂环烷基)2、N-(芳基)2、N-(杂芳基)2、N-(R7)(R8)、N-(烷基)(R7)、N-(杂烷基)(R7)、N-(环烷基)(R7)、N-(杂环烷基)(R7)、N-(芳基)(R7)、N-(杂芳基)(R7)、SH-烷基、SH-烷基-R7、SH-杂烷基、SH-环烷基、SH-杂环烷基、SH-芳基、SH-杂芳基、S-(烷基)2、S-杂烷基、S-(环烷基)2、S-(杂环烷基)2、S-(芳基)2、S-(杂芳基)2、S-(烷基)(芳基)、SH-R7、S-(R7)(R8)、S-(烷基)(R7)、S-(杂芳基)(R7)、S-(环烷基)(R7)、S-(杂环烷基)(R7)、S-(芳基)(R7)、S-(杂芳基)(R7)、COOH、CONH2、CONH-烷基、CONH-芳基、CON-(烷基)(R7)、CON(芳基)(R7)、CON(杂芳基)(R7)、CONH-R7、CON-(R7)(R8)、SO3H、SO2-烷基、SO2-烷基-R7、SO2-芳基、SO2-芳基-R7、SO2NH2、SO2NH-R7、SO2N-(R7)(R8)、CO-烷基、CO-烷基-R7、CO-芳基、CO-芳基-R7、CO-R7、COOR7和R9，
且其中R7和R8各自独立地选自H、烷基、烷基-R10、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、卤素、NO2、CN、CF3、OH、O-烷基、O-烷基-R10、O-杂烷基、O-环烷基、O-杂环烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-R10、NH2、NH-烷基、NH-烷基-R10、NH-杂烷基、NH-环烷基、NH-杂环烷基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-R10、N-(烷基)2、N-(杂烷基)2、N-(环烷基)2、N-(杂环烷基)2、N-(芳基)2、N-(杂芳基)2、N-(R10)(R11)、N-(烷基)(R10)、N-(杂烷基)(R10)、N-(环烷基)(R10)、N-(杂环烷基)(R10)、N-(芳基)(R10)、N-(杂芳基)(R10)、SH-烷基、SH-烷基-R10、SH-杂烷基、SH-环烷基、SH-杂环烷基、SH-芳基、SH-杂芳基、S-(烷基)2、S-(环烷基)2、S-(杂环烷基)2、S-(芳基)2、S-(杂芳基)2、S-(烷基)(芳基)、SH-R10、S-(R10)(R11)、S-(烷基)(R10)、S-(杂芳基)(R10)、S-(环烷基)(R10)、S-(杂环烷基)(R10)、S-(芳基)(R10)、S-(杂芳基)(R10)、COOH、COO-烷基、CONH2、CONH-烷基、CONH-芳基、CON-(烷基)(R10)、CON(芳基)(R10)、CON(杂芳基)(R10)、CONH-R10、CON-(R10)(R11)、SO3H、SO2-烷基、SO2-烷基-R10、SO2-芳基、SO2-芳基-R10、SO2NH2、SO2NH-R10、SO2N-(R10)(R11)、CO-烷基、CO-烷基-R10、CO-芳基、CO-芳基-R10、CO-R10、COOR10和R9，
且其中所述杂环烷基和杂芳基包含至少一个但不多于两个选自N、S和O的杂原子，且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基和杂芳基可任选被一个或多个选自卤素、CN、OH、O-甲基、NH2、COOH、CONH2、CF3和SO2N(CH3)2的基团取代；且
R9、R10和R11独立地选自水增溶基团；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
在第二方面，本发明提供了如第一方面中所定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药用于治疗癌症或另一种增殖性细胞疾病或病状的用途。
在第三方面，本发明提供了治疗受试者的癌症或另一种增殖性细胞疾病或病状的方法，所述方法包括任选与药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂组合对所述受试者施用治疗有效量的如第一方面中所定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
在第四方面，本发明提供了如第一方面中所定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在制备用于治疗癌症或另一种增殖性细胞疾病或病状的药物中的用途。
在第五方面，本发明提供了包含如第一方面中所定义的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂的药物组合物或药物。
在第六方面，本发明提供了调节细胞中的蛋白激酶活性的方法，包括向所述细胞中引入或使所述细胞接触有效量的如第一方面中所定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
在第七方面，本发明提供了如第一方面中所定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药用于治疗疾病或病状的用途。
在第八方面，本发明提供了治疗受试者的疾病或病状的方法，所述方法包括任选与药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂组合对所述受试者施用治疗有效量的如第一方面中所定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
在第九方面，本发明提供了如第一方面中所定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在制备用于治疗受试者的疾病或病状的药物中的用途。
在任何上述方面中提到的疾病或病状可以一种或多种CDK酶的过表达和/或以一种或多种异常CDK活性为特征。换句话说，所述疾病或病状可以是可通过抑制一种或多种CDK(例如通过抑制CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、CDK7和CDK9中的一种或多种的活性和/或表达，和/或这类CDK酶中的一种或多种与其各自的细胞周期蛋白/介体复合物的结合)来有益地治疗的疾病或病状。
具体实施方式
本申请人现在已确认了一类新型的N-环烷基/杂环烷基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶)嘧啶-2-胺衍生物，其适用于预防和/或治疗各种疾病和病状，包括增殖性细胞疾病和病状，如癌症，所述衍生物具有期望的生物学活性(例如所述化合物可通过抑制CDK、FMS样酪氨酸激酶(FLT)、极光激酶和/或CDC样激酶(CLK)的活性来抑制细胞增殖)。
在第一方面，本发明提供了下示的式I的化合物：
其中：
A是环烷基或杂环烷基，任选被一个或多个R6基团取代使得m是0至5的整数，包括0和5，且其中所述杂环烷基包含至少一个但不多于两个选自N、O和S的杂原子；且其中
R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自H、烷基、烷基-R7、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基、芳烷基、卤素、NO2、CN、CF3、OH、O-烷基、O-烷基-R7、O-杂烷基、O-环烷基、O-杂环烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-R9、NH2、NH-烷基、NH-烷基-R7、NH-杂烷基、NH-环烷基、NH-杂环烷基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-R7、NHO-芳基、NH)-杂芳基、NHCH2-芳基、N-(烷基)2、N-(杂烷基)2、N-(环烷基)2、N-(杂环烷基)2、N-(芳基)2、N-(杂芳基)2、N-(R7)(R8)、N-(烷基)(R7)、N-(杂烷基)(R7)、N-(环烷基)(R7)、N-(杂环烷基)(R7)、N-(芳基)(R7)、N-(杂芳基)(R7)、SH-烷基、SH-烷基-R7、SH-杂烷基、SH-环烷基、SH-杂环烷基、SH-芳基、SH-杂芳基、S-(烷基)2、S-杂烷基、S-(环烷基)2、S-(杂环烷基)2、S-(芳基)2、S-(杂芳基)2、S-(烷基)(芳基)、SH-R7、S-(R7)(R8)、S-(烷基)(R7)、S-(杂芳基)(R7)、S-(环烷基)(R7)、S-(杂环烷基)(R7)、S-(芳基)(R7)、S-(杂芳基)(R7)、COOH、CONH2、CONH-烷基、CONH-芳基、CON-(烷基)(R7)、CON(芳基)(R7)、CON(杂芳基)(R7)、CONH-R7、CON-(R7)(R8)、SO3H、SO2-烷基、SO2-烷基-R7、SO2-芳基、SO2-芳基-R7、SO2NH2、SO2NH-R7、SO2N-(R7)(R8)、CO-烷基、CO-烷基-R7、CO-芳基、CO-芳基-R7、CO-R7、COOR7和R9，
且其中R7和R9各自独立地选自H、烷基、烷基-R10、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、卤素、NO2、CN、CF3、OH、O-烷基、O-烷基-R10、O-杂烷基、O-环烷基、O-杂环烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-R10、NH2、NH-烷基、NH-烷基-R10、NH-杂烷基、NH-环烷基、NH-杂环烷基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-R10、N-(烷基)2、N-(杂烷基)2、N-(环烷基)2、N-(杂环烷基)2、N-(芳基)2、N-(杂芳基)2、N-(R10)(R11)、N-(烷基)(R10)、N-(杂烷基)(R10)、N-(环烷基)(R10)、N-(杂环烷基)(R10)、N-(芳基)(R10)、N-(杂芳基)(R10)、SH-烷基、SH-烷基-R10、SH-杂烷基、SH-环烷基、SH-杂环烷基、SH-芳基、SH-杂芳基、S-(烷基)2、S-(环烷基)2、S-(杂环烷基)2、S-(芳基)2、S-(杂芳基)2、S-(烷基)(芳基)、SH-R10、S-(R10)(R11)、S-(烷基)(R10)、S-(杂芳基)(R10)、S-(环烷基)(R10)、S-(杂环烷基)(R10)、S-(芳基)(R10)、S-(杂芳基)(R10)、COOH、COO-烷基、CONH2、CONH-烷基、CONH-芳基、CON-(烷基)(R10)、CON(芳基)(R10)、CON(杂芳基)(R10)、CONH-R10、CON-(R10)(R11)、SO3H、SO2-烷基、SO2-烷基-R10、SO2-芳基、SO2-芳基-R10、SO2NH2、SO2NH-R10、SO2N-(R10)(R11)、CO-烷基、CO-烷基-R10、CO-芳基、CO-芳基-R10、CO-R10和COOR10以及R9，
且其中所述杂环烷基和杂芳基包含至少一个但不多于两个选自N、S和O的杂原子，且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基和杂芳基可任选被一个或多个选自卤素、CN、OH、O-甲基、NH2、COOH、CONH2、CF3和SO2N(CH3)2的基团取代；且
R9、R10和R11独立地选自水增溶基团；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
已发现式I的化合物具有抗增殖活性，并且因此被考虑用于治疗增殖性细胞疾病和病状，如癌症(包括例如白血病和淋巴瘤)以及与不受控制的细胞增殖相关的其它疾病和病状，举例如一些心血管疾病或病状，如再狭窄和心肌病变；一些自身免疫疾病，如肾小球肾炎和类风湿性关节炎；皮肤病状，如银屑病；以及真菌或寄生虫病症。如本文所用，可通过在体外全细胞测定中抑制细胞增殖的能力来展示本发明范围内的抗增殖作用。在下文提供的实施例中更详细地描述这些测定，包括关于其执行的方法。
式I的化合物可抑制细胞周期中的任何步骤或阶段，例如核包膜的形成、退出细胞周期的静止期(G0)、G1进程、染色体解凝、核包膜分解、START、DNA复制的起始、DNA复制的进程、DNA复制的终止、中心体复制、G2进程、有丝分裂或减数分裂功能的激活、染色体凝缩、中心体分离、微管成核、纺锤体形成和功能、与微管马达蛋白的相互作用、染色单体分离和隔离、有丝分裂功能的失活、收缩环的形成以及胞质分裂功能。特别地，式I的化合物可影响某些基因功能，如染色质结合、复制复合物的形成、复制许可、磷酸化或其它二级修饰活性、蛋白水解降解、微管结合、肌动蛋白结合、隔膜蛋白结合、微管组织中心成核活性以及与细胞周期信号传导途径的组分结合。
因此，在第二方面，本发明提供了如第一方面中所定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药用于治疗癌症或另一种增殖性细胞疾病或病状的用途。
在第三方面，本发明提供了治疗受试者的癌症或另一种增殖性细胞疾病或病状的方法，所述方法包括任选与药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂组合对所述受试者施用治疗有效量的如第一方面中所定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
在第四方面，本发明提供了如第一方面中所定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在制备用于治疗癌症或另一种增殖性细胞疾病或病状的药物中的用途。
在第五方面，本发明提供了包含如第一方面中所定义的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂的药物组合物或药物。
在第六方面，本发明提供了调节细胞中的蛋白激酶活性的方法，包括向所述细胞中引入或使所述细胞接触有效量的如第一方面中所定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
在第七方面，本发明提供了如第一方面中所定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药用于治疗受试者的疾病或病状的用途。
在第八方面，本发明提供了治疗受试者的疾病或病状的方法，所述方法包括任选与药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂组合对所述受试者施用治疗有效量的如第一方面中所定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
在第九方面，本发明提供了如第一方面中所定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在制备用于治疗受试者的疾病或病状的药物中的用途。
在本说明书中，使用了许多本领域技术人员熟知的术语。尽管如此，为了清楚起见，在下文中给出了这些术语当中的许多的定义。
如本文所用，术语“治疗”包括预防以及减轻病状的确定症状。如此，“治疗”疾病或病状的行为因此包括：(1)预防或延迟在罹患或易患疾病或病状的受试者中出现疾病或病状的临床症状；(2)抑制疾病或病状(即阻止、减少或延迟疾病或病状的发生或其复发(在维持治疗的情况下)或其至少一种临床或亚临床症状；和(3)缓解或减轻疾病或病状(即导致疾病或病状或至少一种其临床或亚临床症状消退)。
如本文所用，术语“烷基”包括具有1至8个碳原子的直链和支链烷基(例如甲基、乙基丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等)。
如本文所用，术语“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子被O-、N-或S-原子置换的直链和支链烷基(例如1-甲氧基丙烷基、丙酸甲酯等)。
如本文所用，术语“环烷基”表示烷基的环状形式(环丙基、环戊基、环己基等)，并且可以包括稠环。环烷基是未取代的，但可以被通常适用于烷基取代基的那些基团取代。
如本文所用，术语“杂环烷基”或“杂环”表示含有至少一个环碳和至少一个选自N、O和S的环杂原子的环烷基，其中所述环不是芳族的，但可含有不饱和度。杂环基团中的氮和硫原子可以被氧化，并且氮原子可任选被季铵化。杂环基团可与另外的碳环或杂环稠合。杂环基团可在环碳或环杂原子上与分子的其余部分连接。另外，杂环主要含有稠环，但不包括含有杂芳基作为稠环体系的一部分的稠合体系。杂环烷基的实例包括但不限于1-哌啶基、1-哌嗪基、吗啉基、烷基哌啶基等。杂环烷基部分可以是未取代的，或者被本领域中已知的各种取代基(例如羟基、卤素、烷基氨基等)取代。
如本文所用，术语“芳基”是指取代的(单-或多-)或未取代的单芳族或多芳族基团，其中所述多芳族基团可以是稠合的或未稠合的。因此该术语包括具有6至10个碳原子的基团(例如苯基、萘基等)。要理解的是，术语“芳基”与术语“芳族”同义。
如本文所用，术语“杂芳基”是指取代的(单-或多-)或未取代的单芳族或多芳族基团，其中多芳族基团可以是稠合的或未稠合的；且其中环的至少之一是含有一至四个选自N、O和S的杂原子作为环成员的芳族环(即其含有至少一个杂芳族环)；且其中氮和硫原子可以被氧化，并且氮原子可以被季铵化。杂芳基可通过环碳或环杂原子与分子的其余部分连接，并且如果杂芳基部分是双环、三环或稠环体系，则其可通过该部分的任意环连接。杂芳基的说明性实例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-嘧啶基、5-吲哚基等。
如本文所用，术语“芳烷基”用作如上所定义的术语烷基和芳基的结合。
如本文所用，术语“脂环族”是指环状脂族基团。
术语“脂族”取其在本领域中通常的含义，并且包括非芳族基团，如烷烃、烯烃和炔烃及其取代的衍生物。
术语“卤素”是指氟代、氯代、溴代和碘代。
如本文所用的术语“衍生物”包括实体的任何化学改性。这类化学改性的例示有氢被卤素基团、烷基、酰基或氨基置换。
如本文所用，短语“制备药物”包括将式I的化合物中的一种或多种直接用作药物或者用在制备包含式I的化合物中的一种或多种的药物的任何阶段中。
一些式I的化合物可作为单一立体异构体、外消旋体和/或对映体和/或非对映体的混合物存在。本发明的范围内涵盖所有这类单一立体异构体、外消旋体及其混合物。可通过本领域技术人员已知的物理和/或化学方法分离异构形式，如非对映体、对映体和几何异构体。
如本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指保留了式I的化合物的所需生物学活性的盐，并且包括药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐。可由无机酸或者由有机酸制备式I的化合物的合适药学上可接受的酸加成盐。这类无机酸的实例有盐酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸可选自脂族、脂环族、芳族、杂环羧酸和磺酸类有机酸，其实例有甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、烷基磺酸和芳基磺酸。关于药学上可接受的盐的另外的资料可见于Remington's Pharmaceutical Sciences，第19版，Mack Publishing Co.,Easton,PA 1995中。
在式I的化合物为固体的情况下，本领域技术人员将要理解的是，所述化合物(或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)可以不同的结晶或多晶形式存在，本发明的范围内涵盖所有这些形式。
“前药”意指通常通过代谢方式(例如通过水解、还原或氧化)在生物系统内经历向式I的化合物转化的化合物。例如，式I的化合物的含羟基的酯前药可通过体内水解被转化为式I的化合物。式I的化合物的含羟基的合适酯可以是例如乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-对羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯(gestisate)、羟乙基磺酸酯、二-对甲苯酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。作为另一实例，式I的化合物的含羧基的酯前药可通过体内水解被转化为式I的化合物。酯前药的实例包括由Leinweber FJ在Drug Metab Rev 18:379-439(1987)中描述的那些。类似地，式I的化合物的含氨基的酰基前药可通过体内水解被转化为式I的化合物。Prodrugs:challenges andrewards,Valentino J Stella(编),Springer,2007中提供了这些及其它官能团(包括胺)的前药的实例。
术语“治疗有效量”或“有效量”是足以实现有益或所需临床效果的量。可按一次或多次施用来施用治疗有效量。典型地，治疗有效量足以治疗疾病或病状，或者以其它方式减轻、改善、稳定、逆转、减缓或延迟疾病或病状的进展，所述疾病或病状举例如癌症或另一种增殖性细胞疾病或病状。仅举例来说，式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的治疗有效量可介于约0.1与约250mg/kg体重/天之间，更优选介于约0.1与约100mg/kg体重/天之间，并且还更优选介于约0.1与约25mg/kg体重/天之间。然而，尽管如上所述，本领域技术人员将要理解的是，治疗有效量可以是变化的，并且取决于多种因素，包括特定化合物(或其盐、溶剂合物或前药)的活性、特定化合物(或其盐、溶剂合物或前药)的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、性别、健康状况、施用途径和时间、特定化合物(或其盐、溶剂合物或前药)的排泄速率以及例如要治疗的癌症或其它增殖性细胞疾病或病状的严重程度。
式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和前药能够抑制蛋白激酶，特别是以下组中的一种或多种：CDK、FLT激酶、极光激酶和/或CLK，并且相比其它蛋白激酶可显示出(抑制)CDK的更高的选择性。如此，被认为抑制CDK的式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和前药在体外和体内应用(例如体外全细胞测定)中以及作为治疗受试者的癌症或另一种增殖性细胞疾病或病状的疗法的基础都具有实用性。此外，式I的化合物适用于治疗其中涉及到上面概述的蛋白激酶靶标中的一种或多种的其它疾病或病状。
式I的化合物优选带有通过环碳原子之一(特别是，4位置上的碳)与嘧啶环连接的稠合杂环基团。更具体地，式I的化合物优选带有与嘧啶的4位置上的碳连接的咪唑并[1,2-a]吡啶基团。此外，式I的化合物带有基团A，该基团优选为通过胺基团与嘧啶环在位置3碳上连接的4至10元环烷基或杂环烷基。在基团A包含杂环烷基的情况下，则该杂环烷基将包含至少一个但不多于两个选自N、O和S的杂原子作为环成员。基团A任选被一个或多个R6基团取代。在一些实施方案中，基团A是任选被一个或多个R6基团取代的5至7元环烷基或杂环烷基，如任选被一个或多个R6基团取代的6元环烷基或杂环烷基，举例如环己基或哌啶基团。在其它实施方案中，基团A是任选被一个或多个R6基团取代的10元环烷基(例如金刚烷基团)或杂环烷基。
在一些实施方案中，式I的化合物可优选包含至少一个水增溶基团R9、R10或R11。在存在的情况下，R9、R10和R11优选独立地选自以下的水增溶基团：
(i)单-、二-和多-羟基化脂环族基团，二-或多-羟基化脂族基团或芳基；被一个或多个羟基或氨基取代的含N、O和/或S的杂环基团，包含一个或多个羧酰胺、亚砜、砜或磺酰胺基团的脂族基团和芳基；以及卤代的烷基羰基；
(ii)COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2和OPO3H2；
(iii)NHCO(CH2)m[NHCO(CH2)m']p[NHCO(CH2)m"]qY和NHCO(CH2)tNH(CH2)t'Y，其中p和q各自独立地选自整数0或1，且m、m'、m"、t和'各自独立地选自整数1至10，并且Y选自：
(a)包含一个或多个O-、S-或N-杂原子的脂环族基团、芳基和杂环基团，其可进一步包含烷基桥(例如–CH2-或–CH2CH2-桥)，
(b)包含-O-、NH2、-NH-、＝N-、季胺盐和脒中的一者或多者的脂环族基团，和
(c)吗啉、哌嗪或1,4-二氮杂环庚烷基团，其每一者可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：SO2-烷基、任选被一个或多个OH基团取代的烷基；CO-烷基；芳烷基；COO-烷基；和任选被一个或多个OH基团取代的醚基团；
(iv)(CH2)nNR12COR13、(CH2)n'NR12SO2R13和SO2R14，其中R12选自H和烷基，R13和R14各自独立地选自任选包含一个或多个杂原子和/或任选被一个或多个独立地选自OH、NH2、卤素和NO2的取代基取代的烷基，并且n和n'各自独立地选自整数0、1、2和3；
(v)任选被一个或多个OH基团或一个或多个Y基团取代的醚和聚醚基团，其中Y如上面在(iii)中所定义；
(vi)(CH2)rNH2，其中r选自整数0、1、2和3；
(vii)(CH2)r'OH，其中r'选自整数0、1、2和3；
(viii)(CH2)n"NR15COR16，其中R15是H或烷基，n"选自整数0、1、2和3，且R16是任选被一个或多个选自卤素、NO2、OH、烷氧基、NH2、COOH、CONH2和CF3的取代基取代的芳基；和
(ix)SO2NR17R18，其中R17和R18各自独立地选自H、烷基和芳基，条件为R17和R18中的至少一个不是H，或者R17和R18一起形成任选包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的环状基团，且其中所述烷基、芳基或环状基团任选被一个或多个选自卤素、NO2、OH、烷氧基、NH2、COOH、CONH2和CF3的取代基取代。
在一些实施方案中，R、R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、烷基(例如C1-6烷基或优选C1-3烷基，如甲基)、环烷基、杂环烷基、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶基、嘧啶基)、CH2-杂芳基、卤素(特别是Br或F)、NO2、CF3、OH、O-烷基(例如O-C1-6烷基，优选O-C1-3烷基，如O-CH3)、O-杂烷基、O-C3-8环烷基(如O(C5H9)；即O-环戊基)、O-芳基、O-杂芳基、NH2、NH-烷基(例如NH-C1-6烷基，优选NH-C1-3烷基，如NH-CH3)、NH-杂烷基(例如N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺)、NH-环烷基(例如NH-C3-8环烷基，如NH(C5H9)；即NH-环戊基)、NH-杂环烷基(例如NH-C3-8杂环烷基，如NH(C5H11N)；即NH-哌啶胺)、NH-芳基(例如NH-苯基)、NH-杂芳基、NH-C1-3O-芳基、NHO-芳基、NHO-杂芳基、NHCH2-芳基、N(烷基)2(如N(CH3)2)、N(环烷基)2(例如N(C5H9)2)、N(杂环烷基)2(如N-二哌啶胺)、N-(烷基)(芳基)、SH-烷基(例如SH-C1-6烷基，或优选SH-C1-3烷基，如SHCH3和SHC(CH3))、SH-芳基、SH-杂芳基、S-杂烷基、S-C3-8环烷基(如S(C5H9)；即S-环戊基)和R11；其中所述杂环烷基和杂芳基包含至少一个但不多于两个选自N、S和O的杂原子，且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基和杂芳基可任选被一个或多个选自卤素、烷基(例如甲基)、CN、OH、O-甲基、O-乙基、O-CF2、NH2、COOH、CONH2、杂环烷基、CO-杂环烷基、CF3和SO2N(CH3)2的基团取代。
在一些实施方案中，R是H。
在一些实施方案中，R1是杂芳基(例如吡啶)。
在一些实施方案中，R、R1、R3和R4都是H，且R2选自H、烷基(例如C1-6烷基，或优选C1-3烷基，如甲基)、环烷基、杂环烷基、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶基、嘧啶基)、卤素(特别是Br或F)、NO2、CF3、OH、O-烷基(例如O-C1-6烷基，优选O-C1-3烷基，如O-CH3)、O-杂烷基、O-C3-8环烷基(如O(C5H9)；即O-环戊基)、O-芳基、O-杂芳基、NH2、NH-烷基(例如NH-C1-6烷基，优选NH-C1-3烷基，如NH-CH3)、NH-杂烷基(例如N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺)、NH-环烷基(例如NH-C3-8环烷基，如NH(C5H9)；即NH-环戊基)、NH-杂环烷基(例如NH-C3-8杂环烷基，如NH(C5H11N)；即NH-哌啶胺)、NH-芳基(例如NH-苯基)、NH-杂芳基、N(烷基)2(如N(CH3)2)、N(环烷基)2(例如N(C5H9)2)、N(杂环烷基)2(如N-二哌啶胺)、N-(烷基)(芳基)、SH-烷基(例如SH-C1-6烷基，或优选SH-C1-3烷基，如SHCH3和SHC(CH3))、SH-芳基、SH-杂芳基、S-杂烷基、S-C3-8环烷基(如S(C5H9)；即S-环戊基)和R11；其中所述杂环烷基和杂芳基包含至少一个但不多于两个选自N、S和O的杂原子，且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基和杂芳基可任选被一个或多个选自卤素、烷基(例如甲基)、CN、OH、O-甲基、O-乙基、O-CF2、NH2、COOH、CONH2、杂环烷基、CO-杂环烷基、CF3和SO2N(CH3)2的基团取代。
在一些实施方案中，R、R1、R2和R4都是H，且R3选自H、烷基(例如C1-6烷基，或优选C1-3烷基，如甲基)、环烷基、杂环烷基、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶基、嘧啶基)、卤素(特别是Br或F)、NO2、CF3、OH、O-烷基(例如O-C1-6烷基，优选O-C1-3烷基，如O-CH3)、O-杂烷基、O-C3-8环烷基(如O(C5H9)；即O-环戊基)、O-芳基、O-杂芳基、NH2、NH-烷基(例如NH-C1-6烷基，优选NH-C1-3烷基，如NH-CH3)、NH-杂烷基(例如N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺)、NH-环烷基(例如NH-C3-8环烷基，如NH(C5H9)；即NH-环戊基)、NH-杂环烷基(例如NH-C3-8杂环烷基，如NH(C5H11N)；即NH-哌啶胺)、NH-芳基(例如NH-苯基)、NH-杂芳基、N(烷基)2(如N(CH3)2)、N(环烷基)2(例如N(C5H9)2)、N(杂环烷基)2(如N-二哌啶胺)、N-(烷基)(芳基)、SH-烷基(例如SH-C1-6烷基，或优选SH-C1-3烷基，如SHCH3和SHC(CH3))、SH-芳基、SH-杂芳基、S-杂烷基、S-C3-8环烷基(如S(C5H9)；即S-环戊基)和R11；其中所述杂环烷基和杂芳基包含至少一个但不多于两个选自N、S和O的杂原子，且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基和杂芳基可任选被一个或多个选自卤素、烷基(例如甲基)、CN、OH、O-甲基、O-乙基、O-CF2、NH2、COOH、CONH2、杂环烷基、CO-杂环烷基、CF3和SO2N(CH3)2的基团取代。
在一些实施方案中，R5是H、烷基(例如C1-6烷基，如苯基，或优选C1-3烷基，如甲基)、O-烷基(优选C1-6烷氧基，或更优选C1-3烷氧基，如甲氧基或乙氧基)、CN或卤素(优选F和Cl)。
在一些实施方案中，m是1至5的整数，包括1和5，但更优选地，m是整数1、2和3。最优选地，m是1。在m是2、3、4或5的情况下，要理解的是，R6基团中的每一者可以是相同或不同的。
在一些实施方案中，R6独立地选自H、烷基(例如C1-5烷基，如甲基、丙基、环丙基甲基、环戊基甲基)、OH、卤素(优选F)、O-烷基(优选C1-6烷氧基，或更优选C1-3烷氧基，如甲氧基或乙氧基)、CO2-烷基、COOH、C1-3-杂环烷基、O-杂烷基、NH2、NH-烷基(优选C1-6烷基，或更优选NH-C1-3烷基，如NH-CH3)、N-(烷基)2(例如N(CH3)2和N(C2H5)2)、NH-环烷基(优选NH-C1-4环烷基，如氮杂环丁烷)、NH-杂烷基、NH-R7，其中R7是CO(NH-烷基)、SO2-烷基(优选SO2-C1-3烷基，如SO2-甲基)、SO2NH2、NH-烷基-R7，其中R7是CF3、O-烷基、CO(NH2)或CO2-烷基，优选CO2-C1-3烷基(例如NH-CH2-CO2CH3)、N-(烷基)(R7)，其中R7是杂烷基，如C2-5杂烷基(例如N(CH3)(C2H4OCH3)、SO2-烷基(优选SO2-C1-3烷基，如SO2-甲基)、烷基-R7，其中R7是CO2-烷基，优选CO2-C1-3烷基(例如CH2-CO2CH3)，和COOR7，其中R7优选为C1-3烷基或C1-6烷基(例如叔丁氧羰基(Boc))；且其中所述杂环烷基和杂芳基包含至少一个但不多于两个选自N、S和O的杂原子，且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基和杂芳基可任选被一个或多个选自卤素、CN、羰基、OH、O-甲基、NH2、COOH、CONH2和CF3的基团取代。
在一些实施方案中，A是任选被R6中的至少一个取代的环戊烷、环己烷、环庚烷、四氢呋喃或四氢-2H-吡喃、二氮杂螺[4.5]癸-1-酮、奎宁环、奎宁环-3-胺、哌啶或氧杂环庚烷。
在一些实施方案中，A是任选被R6中的至少一个取代的环己烷、金刚烷、四氢-2H-吡喃或哌啶。
在一些优选的实施方案中，如通过标准细胞毒性测定法测量，本发明的化合物在人细胞系中表现出抗增殖活性。优选地，如通过下文实施例2中所述的细胞活力(MTT增殖)测定法测量，所述化合物表现出小于5μM、甚至更优选小于1μM的IC50值。还更优选地，所述化合物表现出小于0.5μM的IC50值。
在一些优选的实施方案中，如通过本领域技术人员熟知的任何标准测定法测量，本发明的化合物抑制一种或多种蛋白激酶。优选地，如通过下文实施例2中所述的激酶测定法测量，所述化合物表现出的IC50值小于1μM或小于0.5μM，还更优选小于0.1μM。
下表1中示出了根据第一方面的化合物的特定实例。
表1本发明的选定化合物的化学结构
可以与用于治疗癌症或另一种增殖性疾病或病状的一种或多种另外的药剂组合施用所述化合物(及其药学上可接受的盐、溶剂合物和前药)。例如，所述化合物可与其它抗癌剂组合使用，以便同时抑制一种以上的癌症信号传导通路，从而使癌细胞对抗癌疗法(例如用其它抗癌剂进行治疗、化学疗法、放射疗法或其组合)更敏感。如此，式I的化合物可以与以下类另一种抗癌剂中的一种或多种组合使用：
·如医疗肿瘤学中使用的其它抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，如烷化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亚硝基脲)；抗代谢物(例如吉西他滨和抗叶酸剂，如氟嘧啶类比如5-氟尿嘧啶和替加氟(tegafur)、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、氟达拉滨和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类药物，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、放线菌素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨，及紫杉烷类，包括紫杉醇和泰素帝及保罗激酶(polokinase)抑制剂)；以及拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康和喜树碱)；
·细胞抑制剂，如抗雌激素(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)，以及5α-还原酶的抑制剂，如非那雄胺；
·抗侵袭剂(例如c-Src激酶家族抑制剂，如4-(6-氯-2,3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；第WO 01/94341号国际专利公布)、N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼)和博舒替尼(SKI-606))以及金属蛋白酶抑制剂(包括马立马司他)、尿激酶纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂或肝素酶的抗体；
·生长因子功能的抑制剂(例如生长因子抗体和生长因子受体抗体，如抗erbB2抗体曲妥珠单抗(HerceptinTM)、抗EGFR抗体帕尼单抗、抗erbB1抗体西妥昔单抗(爱必妥、C225)以及由Stern等人在Critical reviews in oncology/haematology，2005，第54卷，第11-29页)中公开的任何生长因子或生长因子受体抗体。这类抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼、ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼、OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)、erbB2酪氨酸激酶抑制剂，如拉帕替尼)；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族的抑制剂；血小板源生长因子家族的抑制剂，如伊马替尼和/或尼罗替尼(AMN107)；丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/Raf信号传导抑制剂，如法尼基转移酶抑制剂，包括索拉非尼(BAY 43-9006)、替吡法尼(R115777)和洛那法尼(SCH66336))、通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号传导的抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂、Plt3激酶抑制剂、CSF-1R激酶抑制剂、IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；极光激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)以及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，如CDK2和/或CDK9抑制剂；
·抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子的作用的那些(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AvastinTM)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，如凡德他尼(ZD6474)、瓦他拉尼(PTK787)、舒尼替尼(SU11248)、阿西替尼(AG-013736)、帕唑帕尼(GW 786034)和4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；第WO 00/47212号国际专利公布里面的实施例240)、如第WO 97/22596、WO 97/30035、WO97/32856和WO 98/13354号国际专利公布中公开的那些化合物以及通过其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管抑素)；
·血管损伤剂，如康普瑞汀A4以及第WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213号国际专利公布中公开的化合物；
·内皮素受体拮抗剂，如齐泊腾坦(ZD4054)或阿曲生坦；
·反义疗法，如针对上文所列出的靶标的那些，如ISIS 2503，其是一种抗ras反义物；
·基因治疗方法，包括例如置换异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因导向酶前药治疗)方法如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法以及提高患者对化疗或放疗的耐受性的方法，如多药抗性基因疗法；和
·免疫治疗方法，包括例如提高患者肿瘤细胞的免疫原性的离体和体内方法(如用诸如白介素2、白介素4的细胞因子或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染)、减少T细胞失能的方法、使用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突细胞的方法、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
在与其它抗癌剂组合使用的情况下，可以在同一药物组合物中或者在分开的药物组合物中施用本发明的化合物和其它抗癌剂。如果在分开的药物组合物中施用，则可以同时或按任意顺序(例如在数秒或数分钟或者甚至数小时(例如2至48小时)内)相继施用。
本发明通常适用于治疗人受试者的癌症或另一种增殖性细胞疾病或病状。然而，受试者也可选自例如家畜(例如母牛、马、猪、绵羊和山羊)、宠物(例如狗和猫)以及野外动物(例如非人灵长类动物、老虎、大象等)。
可根据本发明进行治疗的癌症及其它增殖性细胞疾病和病状包括胆道癌、脑癌(包括成胶质细胞瘤和成神经管细胞瘤)、乳腺癌、宫颈癌；绒毛膜癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、血液肿瘤(包括急性淋巴细胞白血病(ALL))、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和慢性骨髓性白血病(CML)、急性髓性白血病(AML)、多发性骨髓瘤、AIDS相关白血病和成人T细胞白血病淋巴瘤、上皮内肿瘤(包括鲍文氏病和佩吉特氏病)、肝癌、肺癌、淋巴瘤(包括霍奇金氏病和淋巴细胞淋巴瘤)、成神经细胞瘤、口腔癌(包括鳞状细胞癌)、卵巢癌(包括由上皮细胞、基质细胞、生殖细胞和间充质细胞引起的那些)、胰腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、肉瘤(包括平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤)、皮肤癌(包括黑素瘤、卡波西氏肉瘤、基底细胞癌和鳞状细胞癌)、睾丸癌(包括生发肿瘤，如精原细胞瘤、非精原细胞瘤畸胎瘤和绒毛膜癌)、基质肿瘤、生殖细胞肿瘤、甲状腺癌(包括甲状腺腺癌和髓样癌)以及肾癌(包括腺癌和威尔姆斯肿瘤)。
在一些实施方案中，本发明的化合物用于治疗以CDK的过表达为特征的癌症，例如慢性淋巴细胞白血病(CLL)、淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结肠癌、黑素瘤、胰腺癌、卵巢癌、鳞癌、头颈癌、子宫内膜癌和食道癌(综述于Lapenna等人，Nat Rev DrugDiscov 8(7):547-66(2009)和Asghar等人，Nat Rev Drug Discov14(2):130-46(2015)中)。可通过例如采用本领域技术人员熟知的任何技术(例如定量扩增技术，如qPCR)评估合适样品中的编码CDK和/或细胞周期蛋白的mRNA的量来确定CDK和/或细胞周期蛋白过表达。
在优选的实施方案中，本发明的化合物用于以一种或多种CDK酶的过表达和/或以一种或多种异常CDK活性为特征的疾病或病状。换句话说，所述疾病或病状可以是可通过抑制一种或多种CDK(例如通过抑制CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、CDK7和CDK9中的一种或多种的活性和/或表达，和/或这类CDK酶中的一种或多种与其各自的细胞周期蛋白/介体复合物的结合)来有益地治疗的疾病或病状。本发明的化合物可因此用于治疗疾病或病状，包括例如病毒性病症，例如人巨细胞病毒(HCMV)、单纯性疱疹病毒1型(HSV-1)、人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)和水痘带状疱疹病毒(VZV)(Yamamoto等人，J Clin Invest 124(8):3479–3488(2014))；心血管疾病，例如缺血性心脏病(也称为心肌梗塞或心绞痛)、高血压、心力衰竭、再狭窄和心肌病变(Trifonov等人，Curr Opin Biotechnol.24(S1):S114-S115(2013))；癌症，例如慢性淋巴细胞白血病(CLL)(Walsby等人，Oncotarget5(2):375-85(2014))、淋巴瘤(Gregory等人，Leukemia 29(6):1437–1441(2015))、白血病(Walsby等人，Leukemia 25(3):411-419(2011))、乳腺癌(Mita等人，Clin Breast Cancer 14(3):169-176(2014))、肺癌(Stephenson等人，Lung Cancer 83(2):219-223(2014))、前列腺癌(综述于Rahaman等人，Endocr Relat Cancer pii:ERC-16-0299(2016)中)、黑素瘤(Desai等人，PLoS One 8(3):e59588(2013))、胰腺癌(Hu等人，Mol Cancer Ther 14(7):1532-1539(2015))、卵巢癌(Lam等人，Oncotarget 5(17):7691-7704(2014))、肝癌(Li等人，Curr Cancer DrugTargets15(3):196-204(2015))、食道癌、成神经细胞瘤和原发性神经外胚层肿瘤(deFalco等人，Cancer Biol Ther 4(3):277-281(2005))、横纹肌肉瘤(Simone等人，CellDeath and Differ 14(1):192-195(2007))以及头颈癌(Gary等人，Oncotarget 7(25):38598-38611(2016))。可通过例如采用本领域技术人员熟知的任何技术(例如定量扩增技术，如qPCR)评估合适样品中的编码CDK和/或细胞周期蛋白的mRNA的量来确定CDK的水平。
在一些实施方案中，本发明的化合物用于治疗以Flt激酶(如Flt3)的过表达和/或突变为特征的癌症，例如急性髓性白血病(综述于Hitoshi等人，Nagoya J Med Sci 77(1-2):7–17(2015)和Wander等人，Ther Adv Hematol 5(3):65–77(2014)中)。
在一些实施方案中，本发明的化合物用于治疗以CLK的过表达为特征的病状，例如在阿尔茨海默氏病(AD)中和在涉及异常前mRNA剪接的疾病中(Jain等人，Curr DrugTargets 15(5):539-50(2014))。CLK是丝氨酸-精氨酸蛋白激酶，并且是剪接机器的元件。CLK的抑制剂调节前mRNA剪接，从而阻止细胞生长并诱导细胞凋亡(Araki等人，PLoS One10(1):e0116929(2015))。
在一些实施方案中，本发明的化合物用于治疗以极光激酶的过表达为特征的癌症。极光激酶是关键的有丝分裂调控因子，它们控制有丝分裂的多个步骤，包括中心体复制、双极有丝分裂纺锤体的形成、有丝分裂纺锤体上的染色体列队和保真监测纺锤体检查点(综述于Macarulla等人，Recent Pat Anticancer Drug Discov(2):114-22(2008)中)。极光激酶抑制剂用于治疗癌症，例如儿童急性白血病(Hartsink Segers等人，Leukemia 27(3):560–568(2013))、肺癌(Chinn等人，J Cancer Res Clin Oncol 140(7):1137-1349(2014))、前列腺癌(Paller等人，Cancer Med 3(5):1322-1335(2014))、晚期实体肿瘤(Schwartz等人，Invest New Drugs 31(2):370-80(2013))和成神经细胞瘤(Michaelis等人，PLoS One 9(9):e108758(2014))。
可将本发明的化合物与药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂一起配制成药物组合物。合适的载体和稀释剂的实例是本领域技术人员熟知的，并且描述于例如Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA 1995中。用于本文所述的各种不同形式的药物组合物的合适赋形剂的实例可见于A Wade和PJ Weller编辑的Handbook of Pharmaceutical Excipients，第2版(1994)中。合适载体的实例包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨糖醇等。合适稀释剂的实例包括乙醇、甘油和水。可以根据预期的施用途径和标准的药学实践进行载体、稀释剂和/或赋形剂的选择。
包含本发明的化合物的药物组合物可进一步包含任意合适的粘结剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂和增溶剂。合适粘结剂的实例包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖、无水乳糖、自由流动的乳糖、β-乳糖、玉米甜味剂、天然及合成树胶如阿拉伯树胶、黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素和聚乙二醇。合适润滑剂的实例包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。可以在药物组合物中提供防腐剂、稳定剂、染料乃至调味剂。防腐剂的实例包括苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸的酯。还可使用抗氧化剂和悬浮剂。
可使包含本发明的化合物的药物组合物适合于口服、经直肠、经阴道、肠胃外、肌内、腹膜内、动脉内、鞘内、支气管内、皮下、皮内、静脉内、经鼻、经颊或舌下施用途径。对于口服施用，可特别利用压制片剂、丸剂、片剂、凝胶剂、滴剂和胶囊。对于其它施用形式，药物组合物可包括可以静脉内、动脉内、鞘内、皮下、皮内、腹膜内或肌内注射并且由无菌或可灭菌的溶液制备的溶液或乳液。包含本发明的化合物的药物组合物也可呈栓剂、阴道栓、悬浮液、乳液、洗剂、软膏、霜剂、凝胶、喷雾剂、溶液或扑粉的形式。可按单位剂型配制药物组合物(即，呈含有单位剂量或多个单位剂量或单位剂量的亚单位的分立部分的形式)。
可将本发明的化合物作为药学上可接受的盐提供，包括例如其合适的酸加成盐或碱盐。合适的药用盐的综述可见于Berge等人，J Pharm Sci 66:1-19(1977)中。盐是例如用以下物质形成的：用强无机酸，如矿物酸(例如硫酸、磷酸或氢卤酸)；用强有机羧酸，如1至4个碳原子的链烷羧酸，其是未取代的或(例如被卤素)取代的，如乙酸；用饱和或不饱和二羧酸(例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸)；用羟基羧酸(例如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸)；用氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸)；用苯甲酸；或者用有机磺酸(例如(C1-C4)-烷基-或芳基-磺酸，其是未取代的或被例如卤素取代的)，如甲烷-或对-甲苯磺酸)。
可将本发明的化合物以其各种结晶形式、多晶型形式和(无水)水合形式提供。在这方面，本领域技术人员熟知的是，可以通过如下方式将化学化合物以任何这类形式分离出来，即通过稍微改变纯化方法，和/或从在这类化合物的合成制备中使用的溶剂中分离。
本发明进一步提供合成根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的方法。
关于下述合成方法的描述以及在用于制备起始物的参考合成方法中，本领域技术人员将要理解的是，可以很容易地选择所有建议的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理程序。此外，本领域技术人员将要理解的是，分子的各部分上存在的官能团必须与所采用的试剂和反应条件相容。
可通过有机化学的标准程序获得必要的起始物。结合以下代表性方法变型并且在下文的实施例范围内描述这类起始物的制备。或者，可通过与所示的那些类似并且在本领域技术人员的普通技能范围内的程序获得必要的起始物。进一步地，将要了解的是，在化合物的合成期间、在下述方法中或者在某些起始物的合成期间，可能期望保护某些取代基以防止它们进行不期望的反应。本领域技术人员将会很容易地认识到何时需要这种保护以及如何将这类保护基团置于适当位置并在晚些时候移除。在例如Theodora Green的Protective Groups in Organic Synthesis(出版者：John Wiley&Sons)中描述了保护基团的实例。可通过本领域技术人员熟知的适合移除所讨论的保护基团的任何方便的方法移除保护基团，选择这类方法，以便在对分子中的别处的基团干扰最小的情况下实现保护基团的移除。因此，如果例如反应物包括诸如氨基、羧基或羟基的基团，则可能期望在本文提到的一些反应中将所述基团保护起来。
可通过例如第WO 2010/049731号国际专利公布中描述的一般合成方法来制备本发明的化合物，该专利公布以引用的方式并入本文。
在本发明进一步的方面中，提供了合成本发明的化合物(或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)的方法，其中所述方法包括如下步骤：
a)使式III的化合物溴化
其中R5如第一方面中所定义，
b)其后与选自吡啶-2-胺、哒嗪-3-胺、吡嗪-2-胺和1-氨基吡啶-1-鎓的化合物一起进行一锅环缩合，形成式V的化合物；
c)通过使式III的化合物与式VI的化合物反应：
其中R6如第一方面中所定义，
使式V的化合物胺化，
其中R、R1、R2、R3、R4和R5如第一方面中所定义；并且如果必要的话，
d)移除存在的任何保护基团，和/或形成其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
可在合适的溶剂或溶剂混合物存在下进行步骤b)的环缩合反应。本领域技术人员将能够很容易地选择用于此反应的合适溶剂或溶剂混合物。合适溶剂的实例包括二噁烷、水等。
此外，本领域技术人员将能够很容易地选择用于步骤b)的缩合反应的适当反应条件。然而，典型地，反应将在无水条件下并且在诸如氩或氮的惰性气氛存在下进行。
步骤a)的溴化反应可在室温下进行例如30分钟至2小时的合适时间段，而步骤b)的后续缩合反应可在例如60至100℃范围内的升高温度下进行例如20分钟至10小时的合适时间段。合适地，步骤a)的溴化反应在室温下进行30分钟至2小时，然后将通过添加所需要的化合物(即选自吡啶-2-胺、哒嗪-3-胺、吡嗪-2-胺和1-氨基吡啶-1-鎓的化合物)并在60至100℃下正常加热20分钟至10小时来进行步骤b)的缩合反应。
步骤c)的偶联反应可在合适的溶剂或溶剂混合物存在下进行。再次地，本领域技术人员将能够很容易地选择用于此反应的合适溶剂或溶剂混合物。合适溶剂的实例包括醇、乙腈、卤化溶剂等。
此外，本领域技术人员将能够选择用于步骤c)的偶联反应的适当反应条件。然而，典型地，反应将在无水条件下并且在诸如氩或氮的惰性气氛存在下进行。反应也可在升高的温度(举例如80至180℃范围内)下进行例如20分钟至48小时的合适时间段。合适地，反应在例如80至180℃的微波加热下进行20分钟至1.5小时。
可采用本领域技术人员熟知的技术来分离和纯化得到的式I的化合物。
合成本发明的化合物(或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药)的方法可进一步包括：
e)使式I的化合物经历盐交换(特别是在所述化合物形成为不同盐形式的混合物的情况下)。
盐交换可包括将所述化合物固定在合适的固体载体或树脂上，并用适当的酸将所述化合物洗脱，得到式I的化合物的盐。
合成本发明的化合物的特别合适的方法的一个实例如下面的方案1所示。
方案1
一般反应条件：(a)1-(乙烯氧基)丁烷、Pd(OAc)2、碱、PEG400，加热；(b)(i)N-溴代琥珀酰亚胺、二噁烷/水，室温；(ii)IV，加热；(c)碱、2-甲氧基乙醇，加热。
下文参考以下非限制性实施例描述本发明。
实施例
实施例1合成
概述
在Bruker AVANCE III HD 500光谱仪上在298K下记录1H谱，并使用BrukerTopspin 3.2软件进行分析。报告1H-NMR信号的化学位移值δ(ppm)、多重性(s＝单重峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，dd＝双重双重峰，m＝多重峰，且br＝宽)、相对积分、耦合常数J(Hz)和赋值。在AB SCIEX TripleTOF 5600质谱仪(Concord，ON，Canada)上记录高分辨率质谱，并采用ESI进行所有样品的离子化。
一般合成程序A：
i.将2-氯-4-杂芳基嘧啶(1.00当量)、(1r,4r)-环己烷-1,4-二胺(3.00当量)和K2CO3(3.00当量)在2-甲氧基乙-1-醇中的悬浮液在90℃下加热过夜，在减压下浓缩，并通过以100％DCM开始攀升至9％MeOH+1.0％NH3(在水中32％)的快速柱色谱法纯化。
ii.向微波管中装入在2-甲氧基乙-1-醇(4mL)中的2-氯-4-杂芳基嘧啶(1.00当量)、(1r,4r)-环己烷-1,4-二胺(3.00当量)和Et3N(1mL)。将反应混合物在180℃下加热1h，在减压下浓缩，并通过以100％DCM开始攀升至9％MeOH+1％NH3(在水中32％)的快速柱色谱法纯化。
一般合成程序B：向微波管中装入芳基卤(1.00当量)、胺(1.00当量)、Cs2CO3(2.00当量)、Pd2(dba)3(0.05当量)、xantphos(0.05当量)和二噁烷(3mL)。将反应混合物在微波和170℃下加热2h。对于不完全的反应再添加胺(1.00当量)、Cs2CO3(2.00当量)、Pd2(dba)3(0.05当量)、xantphos(0.05当量)，并将后者再次在微波和170℃下加热2h。将反应混合物在减压下浓缩，并通过以100％DCM开始攀升至7％MeOH+1％NH3(在水中32％)的快速柱色谱法纯化，得到所需产物。采用制备型HPLC进一步纯化显示纯度<94％的化合物。
一般合成程序C：向微波管中装入芳基卤(1.00当量)、硼酸/酯(1.00当量)、Na2CO3(2.00当量)、Pd(PPh3)4(0.05当量)和MeCN/水(4mL；3:1)。将反应混合物在微波和130℃下加热60分钟，在减压下浓缩，并通过以100％DCM开始攀升至7％MeOH+1％NH3(在水中32％)的快速柱色谱法纯化，得到所需产物。采用制备型HPLC进一步纯化显示纯度<94％的化合物。
一般合成程序D：将胺衍生物(1.00当量)、相应的酮(1.00-5.00当量)、胺中的Et3N是盐(1.50当量)在DCE中的溶液在室温下搅拌1h。添加AcOH(2.50当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.00当量)。在室温下搅拌反应物过夜，通过添加饱和NaHCO3猝灭，并用DCM萃取。将有机萃取物合并，在减压下浓缩，并通过以100％DCM开始攀升至7％MeOH+0.5％NH3(在水中32％)的快速柱色谱法纯化，得到所需产物。采用制备型HPLC进一步纯化显示纯度<94％的化合物。
一般合成程序E：将环己烷-1,4-二胺衍生物(1.00当量)、相应的卤代烷(1.10当量)、K2CO3(0.25当量)、KI(1.30当量)在MeCN中的悬浮液在回流下加热3-10h。将反应混合物过滤，在减压下浓缩，并通过以100％DCM开始攀升至7％MeOH+0.5％NH3(在水中32％)的快速柱色谱法纯化，得到所需产物。采用制备型HPLC进一步纯化显示纯度<94％的化合物。
根据上文设定的程序合成以下化合物：
(1r,4r)-N1-(5-氟-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺 (1)。搅拌相应的2,4-二氯-5-氟嘧啶(2.20g，13.2mmol)、1-(乙烯氧基)丁烷(5.0mL39mmol)、三乙胺(1.93mL，13.7mmol)在PEG400(6mL)中的悬浮液并经30分钟脱气。添加Pd(OAc)2(150mg，0.67mmol)，并将反应混合物在氮气和80℃下搅拌12-48h。将混合物冷却，用Et2O和水稀释。分离有机相，并用Et2O萃取水相。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，并通过以100％石油醚开始攀升至100％DCM的快速柱色谱法纯化，得到(E)-4-(2-丁氧基乙烯基)-2-氯-5-氟嘧啶，为黄色液体(900mg，30％)。1H-NMR(CDCl3):δ0.94(t,3H,J＝7.0Hz),1.39-1.46(m,2H),1.68-1.74(m,2H),3.98(t,2H,J＝6.5Hz),5.87(d,1H,J＝12.5Hz),7.96(d,1H,J＝12.5Hz),8.18(d,1H,J＝2.0Hz)。MS(ESI)m/z[M+H]+231.0665。将N-溴代琥珀酰亚胺(0.83g，4.67mmol)添加到(E)-4-(2-丁氧基乙烯基)-2-氯-5-氟嘧啶(0.90g，3.90mmol)在20mL二噁烷/水(3:1)中的搅拌溶液中，并将所得溶液搅拌1h。添加吡啶-2-胺(0.37g，3.90mmol)，并将反应混合物在85℃下加热2.5h。将二噁烷蒸发，并将残留物与EtOAc一起研磨，将所得固体过滤，用EtOAc洗涤，并通过以100％石油醚开始攀升至100％DCM的快速柱色谱法纯化，得到3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶，为白色粉末(0.80g，93％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ7.35(t,1H,J＝7.0Hz),7.65(t,1H,J＝8.0Hz),7.88(d,1H,J＝9.0Hz),8.51(d,1H,J＝4.0Hz),8.85(d,1H,J＝3.0Hz),9.73(d,1H,J＝7.0Hz)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+C11H7ClFN4 +的计算值，249.0338；实测值249.0309。使3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(0.45g，1.80mmol)和(1r,4r)-环己烷-1,4-二胺(0.64g，5.60mmol)根据一般合成程序A(i)进行反应，得到1，为黄色固体(0.33g，56％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.30-1.33(m,4H),1.96-1.98(m,2H),2.20-2.22(m,2H),2.76-2.79(m,1H),3.74-3.75(m,1H),5.01(s,1H),7.00(d,1H,J＝6.5Hz),7.40(t,1H,J＝7.0Hz),7.76(d,1H,J＝8.0Hz),8.18(s,1H),8.47(s,1H),10.02(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)信号)。MS(ESI)m/z[M+H]+327.1851。
(1r,4r)-N1-(5-氟-4-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4- 二胺(2)。使3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(0.30g，1.59mmol)和(1r,4r)-环己烷-1,4-二胺(0.39g，4.78mmol)根据一般合成程序A(i)进行反应，得到2，为黄色固体(0.22g，40％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.31-1.39(m,4H),1.98(s,2H),2.23(s,2H),2.74-2.79(m,1H),3.74-3.80(m,1H),5.03(d,1H,J＝7.0Hz),7.33(td,1H,J＝8.0&2.5Hz),7.74(dd,1H,J＝9.5&5.0Hz),8.21(d,1H,J＝3.5Hz),8.49(d,1H,J＝3.5Hz),10.08(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+345.1582。
(1r,4r)-N1-(5-氟-4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己 烷-1,4-二胺(3)。使3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(0.50g，1.58mmol)和(1r,4r)-环己烷-1,4-二胺(0.66g，4.75mmol)根据一般合成程序A(i)进行反应，得到3，为黄色固体(0.20g，32％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.25-1.37(m,4H),1.95(d,2H,J＝8.5Hz),2.18(d,2H,J＝8.5Hz),2.72-2.74(m,1H),3.78-3.82(m,1H),5.00(d,1H,J＝7.5Hz),7.55(dd,1H,J＝9.5&1.5Hz),7.87(d,1H,J＝9.0Hz),8.24(d,1H,J＝3.5Hz),8.54(d,1H,J＝4.0Hz),10.49(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+395.2399。
(1r,4r)-N1-(5-氟-4-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己烷-1, 4-二胺(4)。将N-溴代琥珀酰亚胺(0.70g，3.91mmol)添加到(E)-4-(2-丁氧基乙烯基)-2-氯-5-氟嘧啶(0.90g，3.90mmol)在10mL二噁烷/水(3:1)中的搅拌溶液中，并将所得溶液搅拌1h。添加5-甲基吡啶-2-胺(0.42g，3.91mmol)，并将反应混合物在85℃下加热2.5h。将二噁烷蒸发，并将残留物与EtOAc一起研磨，将所得固体过滤，用EtOAc洗涤，得到3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶，为白色粉末(0.20g，20％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ2.42(s,3H),7.53(dd,1H,J＝9.0&1.0Hz),7.79(d,1H,J＝9.0Hz),8.45(d,1H,J＝4.0Hz),8.83(d,1H,J＝3.5Hz),9.54(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+263.0498。使3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(0.15g，0.57mmol)和(1r,4r)-环己烷-1,4-二胺(0.20g，1.72mmol)根据一般合成程序A(ii)进行反应，得到4，为黄色固体(0.12g，62％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.29-1.36(m,4H),1.97(d,2H,J＝9.0Hz),2.23(d,2H,J＝9.0Hz),2.44(s,3H),2.76-2.78(m,1H),3.78-3.80(m,1H),4.98(d,1H,J＝7.5Hz),7.25(dd,1H,J＝9.0&1.0Hz),7.66(d,1H,J＝9.0Hz),8.17(d,1H,J＝4.0Hz(),8.42(d,1H,J＝4.0Hz),9.79(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+341.1830。
(1r,4r)-N1-(5-氟-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己烷-1, 4-二胺(5)。使3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶(0.45g，1.39mmol)和(1r,4r)-环己烷-1,4-二胺(0.48g，4.17mmol)根据一般合成程序A(ii)进行反应，得到5，为白色固体(0.20g，36％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.07(s,2H),1.17-1.26(m,4H),1.82(d,2H,J＝9.5Hz),2.09(d,2H,J＝11.0Hz),2.61(br,1H),2.62(br,1H),4.84(br,1H),5.83(br,1H),6.94(t,1H,J＝7.0Hz),7.02(d,2H,J＝6.5Hz),7.27-7.30(m,2H),7.70(d,1H,J＝9.0Hz),8.16(d,1H,J＝3.5Hz),8.42(d,1H,J＝4.0Hz),10.04(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+403.1958。
(1r,4r)-N1-(5-氟-4-(6-(苯基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己 烷-1,4-二胺(6)。6-硝基-N-苯基吡啶-3-胺：向微波管中分别装入在二噁烷(7mL)中的5-溴-2-硝基吡啶(0.50g，2.47mmol)、苯胺(3.53μL，3.74mmol)、Cs2CO3(1.60g，4.95mmol)、Pd2dba3(0.12g，0.12mmol)和xantphos(0.07g，0.12mmol)。将反应混合物在微波和160℃下加热1h，合并，在减压下浓缩，并通过以100％DCM开始攀升至2％MeOH的快速柱色谱法纯化，得到黑色固体，将其用MeOH洗涤，得到6-硝基-N-苯基吡啶-3-胺，为棕色固体(2.00g，63％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ7.14(t,1H,J＝7.5Hz),7.30(d,2H,J＝7.5Hz),7.42(d,2H,J＝7.5Hz),7.57(dd,1H,J＝9.0&2.5Hz),8.20(d,1H,J＝9.0Hz),8.22(d,1H,J＝2.5Hz),9.49(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+216.0684。N5-苯基吡啶-2,5-二胺：向6-硝基-N-苯基吡啶-3-胺(1.00g，4.65mmol))在MeOH(20mL)中的溶液中添加10％Pd/C(49.0mg，0.46mmol)。搅拌反应混合物，并在室温下用H2鼓泡3-10h。滤出固体，并用MeOH洗涤。将滤液和MeOH洗涤液合并，并在减压下浓缩，得到N5-苯基吡啶-2,5-二胺，为白色粉末(0.85g，99％)。1H-NMR(CDCl3):δ4.35(s,2H),5.33(s,1H),6.52(d,1H,J＝8.5Hz),6.79-6.83(m,3H),7.20(t,2H,J＝8.0Hz),7.34(dd,1H,J＝9.0&2.5Hz),7.96(d,1H,J＝2.5Hz)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+186.0997。3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺：将N-溴代琥珀酰亚胺(0.56g，3.13mmol)添加到(E)-4-(2-丁氧基乙烯基)-2-氯-5-氟嘧啶(0.80g，3.48mmol)在10mL二噁烷/水(3:1)中的搅拌溶液中，并将所得溶液搅拌1h。添加N5-苯基吡啶-2,5-二胺(0.55g，2.96mmol)，并将反应混合物在85℃下加热2.5h。将二噁烷蒸发，并将残留物与EtOAc一起研磨，将所得固体过滤，用EtOAc洗涤，并且不经进一步纯化用于下一反应，得到3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺，为棕色粉末(1.00g，85％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ7.01(t,1H,J＝7.5Hz),7.29(dd,2H,J＝8.5&1.0Hz),7.38(dt,2H,J＝7.5&1.5Hz),7.78(dd,1H,J＝9.5&2.5Hz),7.97(d,1H,J＝9.5Hz),8.83(d,1H,J＝3.5Hz),8.91(s,1H),9.02(d,1H,J＝3.0Hz),9.87(d,1H,J＝1.5Hz)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+340.0692。使3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(0.34g，1.00mmol)和(1r,4r)-环己烷-1,4-二胺(0.34g，3.00mmol)根据一般合成程序A(ii)进行反应，得到6，为白色固体(0.11g，27％)。1H-NMR(CDCl3):δ0.78(s,2H),1.16-1.26(m,4H),1.72(d,2H,J＝10.5Hz),2.12(d,2H,J＝11.5Hz),2.49-2.54(m,1H),3.66-3.68(m,1H),4.92(d,1H,J＝8.0Hz),7.45(t,1H,J＝7.0Hz),7.54(t,2H,J＝7.5Hz),7.61-7.64(m,3H),7.84(dd,1H,J＝9.0&1.0Hz),8.20(d,1H,J＝3.5Hz),8.50(d,1H,J＝3.5Hz),10.01(s,1H),10.04(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+418.2133。
(1r,4r)-N1-(5-氟-4-(6-((4-氟苄基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基)环己烷-1,4-二胺(7)。将5-溴-2-硝基吡啶(5.00g，24.6mmol)、DIPEA(8.75mL，50mmol)和(4-氟苯基)甲胺(5.50mL，50mmol)在DMSO(20mL)中的溶液在150℃下加热24h。添加水(100mL)，并将混合物用EtOAc(3×250mL)萃取。将有机层合并，在减压下浓缩，并通过以100％DCM开始攀升至20％EtOAc的快速柱色谱法纯化，得到N-(4-氟苄基)-6-硝基吡啶-3-胺，为黄色固体(3.50g，58％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ4.44(d,2H,J＝6.0Hz),7.07(dd,1H,J＝9.0&2.0Hz),7.19(t,2H,J＝8.5Hz),7.39-7.42(m,2H),7.93-7.94(m,2H),8.10(d,1H,J＝9.0Hz)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+248.0799。向N-(4-氟苄基)-6-硝基吡啶-3-胺(1.21g，4.90mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加10％Pd/C(51.9mg，0.49mmol)。搅拌反应混合物，并在室温下用H2鼓泡10h。滤出固体，并用MeOH洗涤。将滤液和MeOH洗涤液合并，并在减压下浓缩，得到N5-(4-氟苄基)吡啶-2,5-二胺，为白色粉末(1.00g，94％)。1H-NMR(CDCl3):δ4.03(s,2H),4.23(s,2H),6.43(d,1H,J＝9.0Hz),6.87(dd,1H,J＝8.5&3.0Hz),7.02(t,2H,J＝8.0Hz),7.31(t,2H,J＝8.5Hz),7.58(d,1H,J＝2.5Hz)(未观察到的一个仲胺质子(NH)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+218.1056。将N-溴代琥珀酰亚胺(0.30g，1.69mmol)添加到(E)-4-(2-丁氧基乙烯基)-2-氯-5-氟嘧啶(0.39g，1.69mmol)在5mL二噁烷/水(3:1)中的搅拌溶液中，并将所得溶液搅拌1h。添加N5-(4-氟苄基)吡啶-2,5-二胺(0.43g，19.8mmol)，并将反应混合物在85℃下加热2.5h。将二噁烷蒸发，并将残留物与EtOAc一起研磨，将所得固体过滤，用EtOAc洗涤，并通过以100％石油醚开始攀升至100％DCM的快速柱色谱法纯化，得到3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-N-(4-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺，为棕色粉末(0.14g，23％)。1H-NMR(CDCl3):δ4.17(s,1H),4.39(s,2H),7.02-7.08(m,3H),7.46(t,2H,J＝8.5Hz),7.62(d,1H,J＝9.0Hz),8.38(d,1H,J＝3.5Hz),8.44(d,1H,J＝3.0Hz),9.28(d,1H,J＝2.0Hz)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+372.0746。使3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-N-(4-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(0.10g，0.26mmol)和(1r,4r)-环己烷-1,4-二胺(0.09g，0.80mmol)根据一般合成程序A(ii)进行反应，得到7，为白色固体(0.03g，26％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.19-1.27(m,4H),1.89(d,2H,J＝11.5Hz),2.13(d,2H,J＝11.5Hz),2.67-2.71(m,1H),3.77-3.79(m,1H),3.91(s,1H),4.37(d,2H,J＝4.5Hz),4.56(br,1H),6.99(dd,1H,J＝9.0&2.5Hz),7.09(t,2H,J＝8.5Hz),7.41(t,2H,J＝7.5Hz),7.60(dd,1H,J＝9.0&0.5Hz),8.15(d,1H,J＝4.0Hz),8.34(d,1H,J＝4.5Hz),9.26(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+450.2196。
(1r,4r)-N1-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二 胺(8)。使3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(0.17g，0.70mmol)和(1r,4r)-环己烷-1,4-二胺(0.24g，2.10mmol)根据一般合成程序A(i)进行反应，得到8，为橙色粉末(0.06g，27％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.26-1.36(m,4H),1.95(表观s,2H),2.18(br,2H),2.39(s,3H),2.74-2.78(m,1H),3.79-3.83(m,1H),4.88(d,1H,J＝7.5Hz),6.93(t,1H,J＝7.0Hz),7.35(t,1H,J＝8.0Hz),7.73(d,1H,J＝8.5Hz),8.14(s,1H),8.20(s,1H),9.76(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+323.1928。
(1r,4r)-N1-(5-甲基-4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环 己烷-1,4-二胺(9)。使3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(0.11g，0.35mmol)和(1r,4r)-环己烷-1,4-二胺(0.15g，1.05mmol)根据合成程序A(i)进行反应，得到9，为白色粉末(0.06g，44％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.21-1.31(m,4H),1.89(d,2H,J＝10.5Hz),2.12(d,2H,J＝11.0Hz),2.36(s,3H),2.65-2.698(m,1H),3.74-3.78(m,1H),5.12(d,1H,J＝6.5Hz),7.45(d,1H,J＝9.5Hz),7.79(d,1H,J＝9.5Hz),8.17(s,1H),8.20(s,1H),10.14(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+391.1804。
(1r,4r)-N1-(5-甲基-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己烷- 1,4-二胺(10)。搅拌2,4-二氯-5-甲基嘧啶(5.00g，30.7mmol)、1-(乙烯氧基)丁烷(11.9mL，92mmol)、二异丙基乙胺(5.60mL，32.2mmol)在PEG400(15mL，43.0mmol)中的悬浮液，并经30分钟脱气。添加Pd(OAc)2(482mg，2.15mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌96h。将混合物冷却，用Et2O和水稀释。分离有机相，并用Et2O萃取水相。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，并通过以100％石油醚开始攀升至100％DCM的快速柱色谱法纯化，得到(E)-4-(2-丁氧基乙烯基)-2-氯-5-甲基嘧啶，为橙色液体(1.00g，15％)。1H-NMR(CDCl3):δ0.95(t,3H,J＝7.0Hz),1.39-1.47(m,2H),1.68-1.73(m,2H),2.15(s,3H),3.98(t,2H,J＝6.5Hz),5.79(d,1H,J＝12.0Hz),7.95(d,1H,J＝11.5Hz),8.14(s,1H)。MS(ESI)m/z[M+H]+227.1035。将N-溴代琥珀酰亚胺(1.67g，9.38mmol)添加到给定的(E)-4-(2-丁氧基乙烯基)-2-氯-5-甲基嘧啶(2.20g，9.73mmol)在10mL二噁烷/水(3:1)中的搅拌溶液中，并将所得溶液搅拌1h。添加5-溴吡啶-2-胺(1.52g，8.79mmol)，并将反应混合物在80℃下加热2h。使反应物冷却到室温，并过滤沉淀物并用MeOH洗涤，得到6-溴-3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶，为米色粉末(1.30g，42％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ7.74(d,1H,J＝9.5Hz),7.85(d,1H,J＝9.5Hz),8.50(s,1H),8.74(s,1H),9.83(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M(81Br)+H]+325.9694。使6-溴-3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.15g，3.58mmol)和(1r,4r)-环己烷-1,4-二胺(1.02g，8.95mmol)根据一般合成程序A(ii)进行反应，得到(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺，为白色固体(1.10g，77％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.26-1.38(m,4H),1.92(d,2H,J＝12.0Hz),2.22(d,2H,J＝10.5Hz),2.69-2.73(m,1H),3.79-3.83(m,1H),5.08(d,1H,J＝8.0Hz),7.38(dd,1H,J＝9.5&1.5Hz),7.60(d,1H,J＝9.0Hz),8.09(s,1H),8.17(s,1H),9.96(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M(81Br)+H]+403.1070。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(0.50g，12.5mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.26mg，12.5mmol)根据一般合成程序C进行反应，得到10，为白色固体(0.38g，76％)。1H-NMR(CDCl3):δ0.78(s,2H,NH2),1.16-1.27(m,4H),1.68(d,2H,J＝10.5Hz),2.08(d,2H,J＝11.5Hz),2.41(s,3H),2.49-2.54(m,1H),3.65-3.69(m,1H),4.85(d,1H,J＝7.5Hz),7.42(t,1H,J＝7.5Hz),7.50(t,2H,J＝7.5Hz),7.57-7.61(m,3H),7.80(d,1H,J＝9.5Hz),8.16(s,1H),8.20(s,1H),9.98(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+399.2294。
(1r,4r)-N1-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)环己烷-1,4- 二胺(11)。使3-(2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(250mg，0.95mmol)和(1r,4r)-环己烷-1,4-二胺(438mg，3.80mmol)根据合成程序A(ii)进行反应，得到11，为黄色粉末(0.13g，40％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.23-1.45(m,4H),1.88-2.07(m,4H),2.77(br s,1H),2.93(br s,1H),3.92(s,3H),6.93(d,1H,J＝7.5Hz),7.14(t,1H,J＝6.5Hz),7.51(t,1H,J＝8.0Hz),7.77(d,1H,J＝9.0Hz),8.25(s,1H),8.43(br s,2H),8.56(s,1H),10.24(br s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+339.1928。
(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氯嘧啶-2-基)环己烷-1,4- 二胺(12)。使6-溴-3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(300mg，0.88mmol)和(1r,4r)-环己烷-1,4-二胺(201mg，1.76mmol)根据合成程序A(ii)进行反应，得到12，为白色粉末(198mg g，53％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.33-1.37(m,4H,),1.94-1.96(m,2H),2.18-2.20(m,2H),2.74(br s,1H),3.80(br s,1H),5.09(br s,1H),7.45(d,1H,J＝9.0Hz),7.65(d,1H,J＝9.0Hz),8.30(s,1H),8.76(s,1H),9.99(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M(81Br)+H]+423.0510。
(1r,4r)-N1-(5-氯-4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己 烷-1,4-二胺(13)。使3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(250mg，0.75mmol)和(1r,4r)-环己烷-1,4-二胺(171mg，1.50mmol)根据合成程序A(ii)进行反应，得到13，为黄色粉末(140mg，45％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.05-1.07(m,2H),1.31-1.38(m,2H),1.76-1.78(m,2H),1.90-1.92(m,2H),2.22(br s,2H),2.56(s,1H),3.63(s,1H),7.55(d,1H,J＝8.0Hz),7.75(d,1H,J＝9.0Hz),7.99(d,1H,J＝9.5Hz),8.46(s,1H),8.67(s,1H),10.06(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+411.1306。
(1r,4r)-N1-(4-(8-溴-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氯嘧啶-2- 基)环己烷-1,4-二胺(14)。使8-溴-3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(300mg，0.73mmol)和(1r,4r)-环己烷-1,4-二胺(167mg，1.46mmol)根据合成程序A(ii)进行反应，得到14，为白色粉末(155mg g，43％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.23-1.30(m,4H),1.90-1.92(m,2H),2.11-2.13(m,2H),2.67-2.31(m,1H),3.71-3.74(m,1H),5.26(br s,1H),7.77(s,1H),8.33(s,1H),8.78(s,1H),10.09(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M(79Br)+H]+489.0419,m/z[M(81Br)+H]+实测值491.0399。
((1r,4r)-4-((5-氟-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)甘 氨酸甲酯(15)。将(1r,4r)-N1-(5-氟-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(0.17g，0.52mmol)、2-溴乙酸甲酯(0.15mL，1.56mmol)和Et3N(0.13mL，1.56mmol)在THF(4mL)中的溶液在室温下搅拌48h。将反应混合物在减压下浓缩，并通过以100％DCM开始并攀升至在DCM中4％MeOH的快速柱色谱法纯化，得到15，为黄色固体(42.0mg，20％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.29-1.39(m,5H),2.02(d,2H,J＝12.0Hz),2.25(d,2H,J＝10.0Hz),2.52-2.55(m,1H),3.48(s,2H),3.72-3.78(m,4H),5.02(d,1H,J＝7.5Hz),7.01(t,1H,J＝7.0Hz),7.41(t,1H,J＝7.5Hz),7.76(d,1H,J＝9.0Hz),8.18(d,1H,J＝4.0Hz),8.47(d,1H,J＝4.0Hz),10.02(d,1H,J＝7.0Hz)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+399.1878。
N-((1r,4r)-4-((5-氟-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基) 甲磺酰胺(16)。向在冰浴中冷却的(1r,4r)-N1-(5-氟-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(0.20g，0.61mmol)和Et3N(0.10mL，1.22mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(0.10mL，1.22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌48h，在减压下浓缩，并通过以100％DCM开始并攀升至在DCM中3％MeOH的快速柱色谱法纯化，得到16，为白色粉末(0.07g，28％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.38(s,4H),1.98(s,2H),2.02(s,2H),2.93(s,3H),3.16(s,1H),3.61(s,1H),7.04(d,1H,J＝7.5Hz),7.18(t,1H,J＝7.0Hz),7.36(d,1H,J＝7.5Hz),7.56(t,1H,J＝7.5Hz),7.82(t,1H,J＝9.0Hz),8.35(d,1H,J＝4.0Hz),8.39(d,1H,J＝4.0Hz),10.17(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+405.1792。
N-((1r,4r)-4-((4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)环己 基)甲磺酰胺(17)。在0℃下向N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氯嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(100mg，0.24mmol)在吡啶(1mL)和DCM(4mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(54.7mg，0.48mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌2h。过滤反应残留物，并用DCM(5mL)和EtOAc(10mL)洗涤，得到17，为黄色固体(110mg，92％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.41-1.46(m,2H),1.95-1.97(m,2H),2.92(s,3H),3.14(s,1H),3.66(s,1H),3.71-3.76(m,4H),7.06(brs,1H),7.62(br s,1H),7.72(d,1H,J＝9.0Hz),7.82(d,1H,J＝9.0Hz),8.43(s,1H),8.74(s,1H),9.95(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M(79Br)+H]+499.0313,m/z[M(81Br)+H]+501.0283。
N-((1r,4r)-4-((4-(8-溴-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氯嘧啶- 2-基)氨基)环己基)甲磺酰胺(18)。在0℃下向N1-(4-(8-溴-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氯-嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(100mg，0.20mmol)在吡啶(1mL)和DCM(4mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(45.8mg，0.40mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌2h。过滤反应残留物，并用DCM(5mL)和EtOAc(10mL)洗涤，得到18，为淡白色固体(98mg，86％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.24-1.28(m,2H),1.37-1.44(m,2H),1.91-1.95(m,4H),2.90(s,3H),3.09(s,1H),3.60(s,1H),7.06(d,1H,J＝5.0Hz),7.77(d,1H,J＝7.0Hz),8.20(s,1H),8.48(s,1H),8.66(s,1H),10.02(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+567.0187。
5-氟-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(19)。使3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(0.25g，1.00mmol)和1-甲基哌啶-4-胺(0.38mL，3.00mmol)根据合成程序A(i)进行反应，得到19，为黄色固体(0.19g，58％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.60-1.67(m,2H),2.13-2.21(m,4H),2.33(s,3H),2.87(d,2H,J＝9.5Hz),3.81-3.82(m,1H),5.07(d,1H,J＝7.0Hz),7.01(t,1H,J＝7.0Hz),7.40(t,1H,J＝7.5Hz),7.77(d,1H,J＝9.0Hz),8.20(d,1H,J＝3.5Hz),8.47(d,1H,J＝4.0Hz),10.01(d,1H,J＝7.0Hz)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+327.1804。
4-((5-氟-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 (20)。使3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(0.55g，2.21mmol)和4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.33g，6.34mmol)根据合成程序A(i)进行反应，得到20，为白色固体(0.48g，53％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.48(s,11H),2.12(d,2H,J＝11.0Hz),2.99(t,2H,J＝11.5Hz),3.93-3.99(m,1H),4.11(s,2H),5.05(d,1H,J＝7.5Hz),7.01(t,1H,J＝7.0Hz),7.40(t,1H,J＝7.5Hz),7.77(d,1H,J＝9.0Hz),8.20(d,1H,J＝3.5Hz),8.47(d,1H,J＝4.0Hz),9.99(d,1H,J＝7.0Hz)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+413.2178。
5-氟-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(21)。将4-((5-氟-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.24mmol)在2M HCl(2mL)和EtOH(2mL)中的溶液在室温下搅拌48h，用2M(NaOH)碱化到pH 10，并通过以100％DCM开始攀升至6％MeOH+1.0％NH3(在水中32％)的快速柱色谱法纯化，得到21，为白色固体(70mg，93％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.43-1.50(m,2H),2.15(d,2H,J＝10.5Hz),2.78(t,2H,J＝10.5Hz),3.17(d,2H,J＝12.5Hz),3.48(s,1H),3.88-3.96(m,1H),5.09(d,1H,J＝7.0Hz),7.00(t,1H,J＝7.0Hz),7.40(t,1H,J＝7.5Hz),7.77(d,1H,J＝8.5Hz),8.20(d,1H,J＝3.5Hz),8.47(d,1H,J＝3.5Hz),10.02(d,1H,J＝5.0Hz)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+313.1246。
N-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-5-氟-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺 (22)。将5-氟-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(350mg，1.12mmol)、(溴甲基)环丙烷(338μL，3.33mmol)、三乙胺(0.25mL，1.78mmol)在DMF(7mL)中的悬浮液在90℃下搅拌过夜，在减压下浓缩，并通过以100％DCM开始攀升至2％MeOH的快速柱色谱法纯化，得到22，为白色粉末(70mg，17％)。1H-NMR(CDCl3):δ0.11-0.14(m,2H),0.52-0.60(m,2H),0.87-0.93(m,2H),1.63-1.69(m,2H),2.16(d,2H,J＝11.5Hz),2.22(t,2H,J＝10.5Hz),2.30(d,2H,J＝6.5Hz),3.08(d,2H,J＝9.0Hz),3.80-3.86(m,1H),5.08(d,1H,J＝7.0Hz),7.00(t,1H,J＝7.0Hz),7.40(t,1H,J＝7.5Hz),7.77(d,1H,J＝9.0Hz),8.20(d,1H,J＝3.5Hz),8.48(d,1H,J＝4.0Hz),10.08(d,1H,J＝7.0Hz)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+367.2450。
2-(4-((5-氟-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)乙酸甲 酯(23)。将5-氟-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(350mg，1.12mmol)、2-溴乙酸甲酯(318μL，3.37mmol)、三乙胺(0.25mL，1.78mmol)在THF(7mL)中的悬浮液在室温下搅拌过夜，在减压下浓缩，并通过以100％DCM开始攀升至2％MeOH的快速柱色谱法纯化，得到23，为橙色粉末(60mg，14％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.67-1.74(m,2H),2.15(d,2H,J＝11.0Hz),2.43(t,2H,J＝11.0Hz),2.98(d,2H,J＝12.0Hz),3.74(s,3H),3.74(s,2H),3.81-3.87(m,1H),5105(d,1H,J＝7.0Hz),7.10(t,1H,J＝6.5Hz),7.40(t,1H,J＝7.0Hz),7.76(d,1H,J＝9.0Hz),8.19(d,1H,J＝3.5Hz),8.40(d,1H,J＝4.0Hz),10.0(d,1H,J＝7.0Hz)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+385.2190。
5-氟-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)嘧啶-2-胺 (24)。向在冰浴上冷却的5-氟-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(283mg，0.91mmol)和三乙胺(133μL，0.93mmol)在DCM(7mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(105μL，1.82mmol)。使反应物升温到室温，搅拌过夜并过滤。通过以100％DCM开始攀升至2％MeOH的快速柱色谱法纯化滤液，得到24，为白色固体(40mg，11％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.56-1.62(m,2H),2.07(d,2H,J＝11.5Hz),2.91(s,5H),3.60(d,2H,J＝12.0Hz),3.82-3.85(m,1H),7.24(s,1H),7.48(d,1H,J＝7.5Hz),7.55-7.58(m,1H),7.82(d,1H,J＝9.0Hz),8.37(d,1H,J＝4.0Hz),8.42(d,1H,J＝4.0Hz),10.13(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+391.1777。
(1r,4r)-N1-(5-氟-4-(6-((3-氟苯基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基)环己烷-1,4-二胺(25)。根据一般程序B使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(291mg，0.72mmol)和3-氟苯胺(69μL，0.72mmol)偶联。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到25，为黄色固体(30.0mg，10％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.13(s,4H),1.94(s,4H),2.84(s,1H),3.61(s,1H),6.59(s,1H),6.81(dt,1H,J＝12.0&2.0Hz),6.85(d,1H,J＝8.0Hz),7.13(d,1H,J＝7.0Hz),7.24(d,1H,J＝8.0Hz),7.48(d,1H,J＝9.0Hz),7.78(d,1H,J＝9.5Hz),8.29(d,1H,J＝4.5Hz),8.40(d,1H,J＝4.0Hz),8.77(s,1H,NH),9.95(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+436.2059。
(1r,4r)-N1-(5-氟-4-(6-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环 己烷-1,4-二胺(26)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(200mg，0.49mmol)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(100mg，0.49mmol)根据一般合成程序C进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到26，为黄色固体(100mg，50％)。1H-NMR(CDCl3):δ0.90(s,2H),1.23(d,2H,J＝10.5Hz),1.67-1.75(m,4H),2.10(d,2H,J＝9.5Hz),2.57(s,1H),3.70(s,1H),5.105(d,1H,J＝5.0Hz),7.47(t,1H,J＝6.0Hz),7.53(d,1H,J＝8.5Hz),7.86(d,1H,J＝8.5Hz),7.92(d,1H,J＝5.0Hz),8.20(s,1H),8.51(s,1H),8.69(s,1H),8.91(s,1H),10.26(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+404.1998。
(1r,4r)-N1-(5-氟-4-(6-(3-氟吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基)环己烷-1,4-二胺(27)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(187mg，0.46mmol)和3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(103mg，0.46mmol)根据一般合成程序C进行反应，得到27，为黄色固体(90mg，47％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.11-1.36(m,2H),1.25-1.33(m,2H),1.84(d,1H,J＝12.5Hz),2.23(d,1H,J＝11.0Hz),2.66-2.71(m,1H),3.87-3.89(m,1H),5.02(d,1H,J＝7.5Hz),6.96(dd,1H,J＝8.0&2.5Hz),7.66(dd,1H,J＝7.5&1.5Hz),7.83(d,1H,J＝9.5Hz),7.92-7.95(m,2H),8.23(d,1H,J＝3.5Hz),8.47(d,1H,J＝3.5Hz),10.69(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+422.1905。
(1r,4r)-N1-(5-氟-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(吡啶- 2-基)环己烷-1,4-二胺(28)。使3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶(200mg，0.62mmol)和(1r,4r)-N1-(吡啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(236mg，1.20mmol)根据一般合成程序A(ii)进行反应，得到28，为黄色固体(90.0mg，30％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ0.93(br s,2H),1.37-1.41(m,2H),1.90(br s,2H),2.00-2.022(m,2H),3.53-3.56(m,1H),3.70-3.72(m,1H),6.44-6.47(m,2H),7.30-7.37(m,2H),7.47(t,1H,J＝7.5Hz),7.57(t,2H,J＝7.5Hz),7.76-7.85(m,3H),7.92-7.95(m,2H),8.38(s,1H),8.45(s,1H),10.15(s,1H)(未观察到的一个仲胺质子(NH)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+480.2309。
(1r,4r)-N1-(5-甲基-4-(6-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基) 环己烷-1,4-二胺(29)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(146mg，0.37mmol)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(76mg，0.37mmol)根据一般合成程序C进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到29，为黄色固体(50mg，34％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.25-1.30(m,4H),1.98(表观s,2H),2.10(表观s,2H),2.41(s,3H),3.00(s,1H),3.82(s,1H),5.18(s,1H),7.46(t,1H,J＝6.0Hz),7.53(d,1H,J＝9.0Hz),7.85(d,1H,J＝9.0Hz),7.89(d,1H,J＝7.5Hz),8.17(s,1H),8.21(s,1H),8.66(d,1H,J＝4.0Hz),8.87(s,1H),9.80(s,1H)HRMS(ESI)m/z[M+H]+400.2250。
(1r,4r)-N1-(4-(6-(3-氟吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2- 基)环己烷-1,4-二胺(30)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(195mg，0.49mmol)和3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(162mg，0.73mmol)根据一般合成程序C进行反应，得到30，为白色固体(40mg，20％)。1H-NMR(CDCl3):δ0.98(s,2H),1.18-1.26(m,2H),1.64(s,2H),1.73(d,2H,J＝11.0Hz),2.14(d,2H,J＝11.0Hz),2.34(s,3H),2.57-2.61(m,1H),3.77-3.82(m,1H),5.14(d,1H,J＝8.0Hz),6.87(dd,1H,J＝8.0&3.0Hz),7.54(dd,1H,J＝7.5&1.5Hz),7.73(d,1H,J＝9.5Hz),7.81-7.87(m,2H),8.06(s,1H),8.18(s,1H),10.30(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+418.2155。
(1r,4r)-N1-(5-甲基-4-(6-(苯基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环 己烷-1,4-二胺(31)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(200mg，0.50mmol)和苯胺(47μL，0.50mmol)根据一般合成程序A进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到31，为黄色固体(45mg，22％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.26(表观s,4H),1.88-1.92(m,4H),2.31(s,3H),2.80(s,1H),3.60(s,1H),6.69(s,1H),6.84(t,1H,J＝7.5Hz),7.08(d,2H,J＝7.0Hz),7.24(t,2H,J＝7.5Hz),7.35(d,1H,J＝9.5Hz),7.70(d,1H,J＝9.0Hz),8.16(s,1H),8.21(s,1H),8.44(s,1H),9.57(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+414.2407。
(1r,4r)-N1-(4-(6-((4-氟苄基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶- 2-基)环己烷-1,4-二胺(32)。使3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(4-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(0.25g，0.68mmol)和(1r,4r)-环己烷-1,4-二胺(0.23g，2.04mmol)根据一般合成程序A(ii)进行反应，得到32，为米色固体(0.90g，30％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.21(s,4H),1.58(s,2H),1.86(s,2H),2.09(s,2H),2.30(s,3H),2.67(s,1H),3.81(s,1H),3.96(s,1H),4.27(s,2H),4.68(s,1H),6.92(s,1H),7.03(s,2H),7.35(s,2H),7.51(s,1H),7.93(s,1H),8.15(s,1H),8.83(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+446.2469。
(1r,4r)-N1-(5-氟-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(四氢-2H-吡 喃-4-基)环己烷-1,4-二胺(33)。向(1r,4r)-N1-(5-氟-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(80.0mg，0.25mmol)在THF(6mL)和AcOH(0.2mL)中的溶液中添加四氢-4H-吡喃-4-酮(23μL，0.25mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(62.4mg，0.29mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加饱和NaHCO3(20mL)和DCM(100mL)。分离有机相，并用DCM(2×100mL)萃取水相。将有机萃取物合并，并通过以100％DCM开始攀升至7％MeOH+1％NH3(在水中32％)的快速柱色谱法纯化，得到33，为黄色固体(20.0mg，20％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.26-1.33(m,2H),1.70-1.85(m,4H),1.97(d,2H,J＝11.5Hz),2.19(d,2H,J＝11.5Hz),2.29(d,2H,J＝12.0Hz),3.05(t,1H,J＝12.0Hz),3.22(t,1H,J＝12.5Hz),3.38(t,2H,J＝12.0Hz),3.80-3.82(m,1H),4.01(d,2H,J＝11.5Hz),5.07(s,1H),7.11(t,1H,J＝7.0Hz),7.41(t,1H,J＝7.5Hz),7.76(d,1H,J＝9.0Hz),8.16(d,1H,J＝3.5Hz),8.46(d,1H,J＝3.5Hz),9.98(d,1H,J＝7.0Hz)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+411.2310。
(1r,4r)-N1-(5-甲基-4-(6-(吡啶-3-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基)环己烷-1,4-二胺(34)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(225mg，0.56mmol)和吡啶-3-胺(53mg，0.56mmol)根据一般合成程序B进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到34，为橙色固体(85mg，37％)。1H-NMR(MeOD-d4):δ1.37-1.42(m,4H),1.99(s,2H),2.10(s,2H),2.38(s,3H),3.08(s,1H),3.72(s,1H),7.32(t,1H,J＝8.0Hz),7.43(d,1H,J＝9.0Hz),7.56(d,1H,J＝8.0Hz),7.68(d,1H,J＝9.5Hz),8.05(d,1H,J＝4.5Hz),8.12(s,1H),8.22(s,1H),8.35(s,1H),8.51(s,1H),9.70(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+415.2360。
(1r,4r)-N1-(5-氯-4-(6-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环 己烷-1,4-二胺(35)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氯嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(150mg，0.36mmol)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(74mg，0.36mmol)根据一般合成程序C进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到35，为白色固体(100mg，66％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ0.46(s,2H),1.21(s,2H),1.44(s,2H),1.83(s,2H),2.31(s,1H),3.51(s,1H),7.47(s,1H),7.54(t,1H,J＝5.0Hz),7.84(d,1H,J＝9.5Hz),7.91(d,1H,J＝9.0Hz),8.18(d,1H,J＝7.0Hz),8.43(s,1H),8.61(s,1H),8.64(d,1H,J＝4.0Hz),8.98(s,1H),9.88(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+420.1700。
(1r,4r)-N1-(5-氯-4-(6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环 己烷-1,4-二胺(36)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氯嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(150mg，0.36mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(74mg，0.36mmol)根据一般合成程序C进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到36，为白色固体(110mg，73％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ0.49(s,1H),1.25(s,3H),1.49(s,2H),1.88(s,2H),2.35(s,1H),3.43(s,1H),7.51(s,1H),7.82(s,2H),7.89-7.94(m,2H),8.45(s,1H),8.61(s,1H),8.71(s,2H),9.88(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+420.1700。
(1r,4r)-N1-(5-甲基-4-(6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基) 环己烷-1,4-二胺(37)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(158mg，0.39mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(121mg，0.59mmol)根据一般合成程序C进行反应，得到37，为黄色固体(74mg，48％)。1H-NMR(CDCl3):δ0.77(s,2H),1.11-1.19(m,2H),1.64(s,4H),2.01(d,2H,J＝11.5Hz),2.34(s,3H),2.49-2.53(m,1H),3.60-3.64(m,1H),5.23(d,1H,J＝8.0Hz),7.46(d,2H,J＝4.5Hz),7.52(d,1H,J＝9.0Hz),7.78(d,1H,J＝9.0Hz),8.11(s,1H),8.16(s,1H),8.86(d,2H,J＝4.5Hz),9.96(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+400.2248。
(1r,4r)-N1-(5-氯-4-(6-(嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环 己烷-1,4-二胺(38)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氯嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(220mg，0.52mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(110mg，0.53mmol)根据一般合成程序C进行反应，得到38，为黄色固体(110mg，50％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.20-1.26(m,4H),1.43(d,2H,J＝11.0Hz),1.81(d,2H,J＝11.0Hz),2.35(m,1H),3.65(m,1H),7.49(br s,1H),7.91(d,1H,J＝9.0Hz),7.95(d,1H,J＝9.0Hz),8.44(s,1H),8.61(s,1H),9.25(s,2H),9.28(s,1H),9.95(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+421.1667。
(1r,4r)-N1-(5-甲基-4-(6-(嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基) 环己烷-1,4-二胺(39)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(210mg，0.52mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(110mg，0.53mmol)根据一般合成程序C进行反应，得到39，为黄色固体(120mg，58％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.22-1.28(m,4H),1.55(d,2H,J＝11.0Hz),1.88(d,2H,J＝11.5Hz),2.35(s,3H),2.97(m,1H),3.58(m,1H),7.02(s,1H),7.88(d,1H,J＝9.0Hz),7.93(d,1H,J＝9.0Hz),8.28(m,2H),9.25(s,2H),9.26(s,1H),9.98(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+401.2203。
(1r,4r)-N1-(5-氯-4-(6-(3-氟吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基)环己烷-1,4-二胺(40)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氯嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(162mg，0.39mmol)和3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(86mg，0.39mmol)根据一般合成程序C进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到40，为白色固体(60mg，35％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ0.95(s,2H),1.35(d,2H,J＝11.5Hz),1.73(s,2H),2.04(d,2H,J＝9.5Hz),2.78(s,1H),3.74(s,1H),7.21(d,1H,J＝8.0Hz),7.57(s,1H),7.91(d,1H,J＝9.0Hz),8.06(d,1H,J＝6.5Hz),8.13-8.17(m,2H),8.40(s,1H),8.50(s,1H),10.14(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+438.1610。
(1r,4r)-N1-(5-氯-4-(6-((4-氟苄基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基)环己烷-1,4-二胺(41)。使3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-N-(4-氟苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(200mg，0.52mmol)和(1r,4r)-环己烷-1,4-二胺(177mg，1.55mmol)根据一般合成程序A(ii)进行反应，得到41，为米色固体(140mg，58％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.11(s,2H),1.35(d,2H,J＝11.5Hz),1.56(s,2H),1.79(s,2H),1.94(d,2H,J＝10.5Hz),3.35(s,1H),3.75(s,1H),4.36(s,2H),6.30(s,1H),7.16-7.22(m,4H),7.46(t,2H,J＝7.0Hz),7.57(d,1H,J＝9.5Hz),8.37(s,2H),8.85(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+466.1920。
(1r,4r)-N1-(5-氯-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺 (42)。使3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(0.50g，1.90mmol)和(1r,4r)-环己烷-1,4-二胺(0.65g，5.70mmol)根据一般合成程序A(ii)进行反应，得到42，为黄色固体(0.28g，43％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.25-1.30(m,4H),1.80(d,2H,J 8.5),2.08(d,2H,J＝8.5Hz),2.62(m,1H),3.67(m,1H),5.05(s,1H),7.56(d,1H,J＝6.5Hz),7.91(t,1H,J＝7.0Hz),8.34(d,1H,J＝8.0Hz),8.81(s,1H),9.06(s,1H),9.96(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+343.1453。
(1r,4r)-N1-(4-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基)环己烷-1,4- 二胺(43)。使7-氯-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(1.50g，5.32mmol)和(1r,4r)-环己烷-1,4-二胺(1.82g，16.0mmol)根据一般合成程序A(ii)进行反应。通过制备型HPLC将产物再纯化，得到43，为黄色粉末(0.90g，47％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.32-1.48(m,4H),1.99-2.07(m,4H),2.95-2.98(m,1H),3.63-3.67(m,1H),7.25(s,1H),7.45(d,1H,J＝7.0),8.03(s,1H),8.38(s,1H),8.44(s,1H),10.10(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+361.1342。
(1r,4r)-N1-(5-氟-4-(7-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己烷-1, 4-二胺(44)。使(1r,4r)-N1-(4-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(150mg，0.42mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(85.0mg，0.42mmol)根据一般合成程序C进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到44，为黄色固体(50mg，30％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.37-1.44(m,4H),2.02-2.09(m,4H),2.99-3.04(m,1H),3.767-3.70(m,1H),7.44(d,1H,J＝6.0Hz),7.50(t,1H,J＝7.0Hz),7.57(t,2H,J＝7.5Hz),7.95(d,2H,J＝7.0Hz),8.16(s,1H),8.40-8.41(m,3H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+403.2046。
(1r,4r)-N1-(5-氟-4-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环 己烷-1,4-二胺(45)。使(1r,4r)-N1-(4-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(150mg，0.42mmol)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(86.0mg，0.42mmol)根据一般合成程序C进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到45，为黄色固体(100mg，59％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.36-1.55(m,6H),2.01-2.09(m,4H),2.98-3.00(m,1H),3.65-3.68(m,1H),7.45(d,1H,J＝7.0Hz),7.59(t,2H,J＝6.5Hz),8.31(s,1H),8.37-8.44(m,4H),8.69(d,1H,J＝4.0Hz),9.17(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+404.1997。
(1r,4r)-N1-(5-氟-4-(7-(吡啶-3-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基)环己烷-1,4-二胺(46)。使(1r,4r)-N1-(4-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(200mg，0.56mmol)和吡啶-3-胺(53mg，0.56mmol)根据一般合成程序B进行反应，得到46，为黄色固体(75mg，54％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.326-1.35(m,4H),1.94-1.96(m,2H),2.19-2.21(m,2H),2.77-2.79(m,1H),3.68-3.71(m,1H),5.00(d,1H,J＝7.5Hz),6.70(d,1H,J＝7.5Hz),7.03(s,1H),7.19(s,1H),7.27-7.28(m,1H),7.62(d,1H,J＝8.0Hz),8.11(d,1H,J＝3.0Hz),8.32(s,2H),8.51(s,1H),9.83(d,1H,J＝7.5Hz)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+419.2105。
(1r,4r)-N1-(5-氟-4-(6-(4-(吗啉代甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧 啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(47)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(100mg，0.25mmol)和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吗啉(76.0mg，0.25mmol)根据一般合成程序C进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到47，为黄色固体(65.0mg，52％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.26-1.33(m,2H),1.46-1.47(m,2H),2.09-2.11(m,2H),2.22(d,2H,J＝10.0Hz),2.55-2.58(m,4H),3.03-3.07(m,1H),3.62-6.35(m,2H),3.2-3.77(m,5H),5.08-5.10(m,1H),7.49(d,2H,J＝7.0Hz),7.56(d,2H,J＝7.0Hz),7.60(d,1H,J＝9.0Hz),7.81(d,1H,J＝9.0Hz),8.17(s,1H),8.47(s,1H),10.04(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+502.2730。
4-(3-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶- 6-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(48)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(100mg，0.25mmol)和N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(78.0mg，0.25mmol)根据一般合成程序C进行反应。通过制备型HPLC将产物再纯化，得到48，为黄色固体(60mg，47％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.34-1.37(d,4H,J＝11.5Hz),1.86-1.89(m,2H),1.98-2.01(m,2H),2.71(s,7H),3.66-3.68(m,1H),7.34(s,1H),7.91-7.97(m,4H),8.08(d,2H,J＝6.5Hz),8.38(s,1H),8.47(s,1H),10.19(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+510.2085。
(1r,4r)-N1-(5-氟-4-(6-(吡啶-3-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基)环己烷-1,4-二胺(49)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(200mg，0.50mmol)和吡啶-3-胺(46mg，0.50mmol)根据一般合成程序B进行反应，得到49，为黄色固体(60mg，29％)。1H-NMR(MeOD-d4):δ1.38-1.45(m,4H),2.07(d,2H,J＝10.0Hz),2.19(d,2H,J＝10.5Hz),3.11-3.16(m,1H),3.67-3.72(m.1H),7.35(dd,1H,J＝7.5&4.5Hz),7.49(d,1H,J＝9.5Hz),7.56(d,1H,J＝7.0Hz),7.70(d,1H,J＝9.5Hz),8.08(d,1H,J＝4.0Hz),8.23(d,1H,J＝3.0Hz),8.28(d,1H,J＝3.5Hz),8.40(s,1H),8.48(s,1H),10.08(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)和一个仲胺质子(NH)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+419.2105。
(1r,4r)-N1-(5-氟-4-(6-(嘧啶-5-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基)环己烷-1,4-二胺(50)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(200mg，0.50mmol)和嘧啶-5-胺(47mg，0.50mmol)根据一般合成程序B进行反应，得到50，为黄色固体(65mg，31％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.24-1.30(m,4H),1.86-1.96(m,4H),2.85-2.88(m,1H),3.54-3.60(m,1H),7.26(d,1H,J＝7.0Hz),7.53(d,1H,J＝8.5Hz),7.81(d,1H,J＝9.0Hz),8.30(d,1H,J＝3.0Hz),8.41(d,1H,J＝2.0Hz),8.50(s,1H),8.57(s,2H),8.65(s,1H),9.08(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+420.2060。
N-(3-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶- 6-基)-4-氟苯甲酰胺(51)。使N-(3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-氟苯甲酰胺(0.20g，0.52mmol)和(1r,4r)-环己烷-1,4-二胺(0.18g，1.55mmol)根据一般合成程序A(ii)进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到51，为黄色固体(0.05g，21％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.19-1.29(m,4H),1.73-1.74(m,2H),2.01(d,2H,J＝9.5Hz),3.90-3.92(m,1H),7.15(d,1H,J＝7.5Hz),7.42(t,2H,J＝8.0Hz),7.77-7.85(m,2H),8.17(t,2H,J＝6.5Hz),8.32(s,1H),8.42(s,1H),10.60(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+464.2010。
N-(3-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶- 6-基)-2-苯基乙酰胺(52)。使N-(3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-苯基乙酰胺(300mg，0.79mmol)和(1r,4r)-环己烷-1,4-二胺(270mg，2.37mmol)根据一般合成程序A(ii)进行反应。通过快速柱色谱法将产物再纯化，得到52，为黄色固体(50.0mg，14％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.26-1.28(m,4H),1.75-1.78(m,2H),1.95-1.97(m,2H),2.63-2.67(m,1H),3.79(s,2H),3.95-3.98(m,1H),7.01(s,1H),7.27(t,1H,J＝6.5Hz),7.34-7.41(m,5H),7.79(d,1H,J＝9.5Hz,8.28(d,1H,J＝3.5Hz),8.40(d,1H,J＝3.0Hz),10.56(s,2H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+460.2259。
(1r,4r)-N1-(5-甲基-4-(7-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己烷- 1,4-二胺(53)。使(1r,4r)-N1-(4-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(150mg，0.42mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(83.0mg，0.42mmol)根据一般合成程序C进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到53，为黄色固体(90mg，67％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.34-1.41(m,2H),1.48(s,2H),2.00-2.08(m,4H),2.37(s,3H),2.94-2.97(m,1H),3.74-3.76(m,1H),7.11(d,1H,J＝7.5Hz),7.46-7.49(m,2H),7.56(t,2H,J＝7.5Hz),7.94(d,2H,J＝7.0Hz),8.11(s,1H),8.26(s,1H),8.32(s,1H),8.46(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+399.2298。
(1r,4r)-N1-(5-甲基-4-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基) 环己烷-1,4-二胺(54)。使(1r,4r)-N1-(4-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(150mg，0.42mmol)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(86.0mg，0.42mmol)根据一般合成程序C进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到54，为黄色固体(65.0mg，39％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.34-1.41(m,2H),1.47(s,2H),2.00-2.08(m,4H),2.37(s,3H),2.97(br,1H),3.72(br,1H),7.13(d,1H,J＝7.5Hz),7.57-7.59(m,2H),8.25(s,1H),8.27(s,1H),8.34-8.36(m,2H),8.42(s,1H),8.67(d,1H,J＝4.0Hz),9.16(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+400.2250。
(1r,4r)-N1-(5-甲基-4-(7-(吡啶-3-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基)环己烷-1,4-二胺(55)。使(1r,4r)-N1-(4-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(150mg，0.42mmol)和吡啶-3-胺(40.0mg，0.42mmol)根据一般合成程序B进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到55，为黄色固体(40.0mg，23％)。1H-NMR(MeOD-d4):δ1.44-1.57(m,4H),2.11(d,2H,J＝11.5Hz),2.23(d,2H,J＝12.0Hz),2.39(s,3H),3.05(br,1H),3.80(br,1H),6.91(d,1H,J＝7.5Hz),7.15(s,1H),7.48(dd,1H,J＝7.5&5.0Hz),7.83(d,1H,J＝7.5Hz),8.07(s,1H),8.16(s,1H),8.26(d,1H,J＝4.5Hz),8.50(s,1H),8.58(s,1H),9.85(d,1H,J＝6.0Hz)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)和一个仲胺质子(NH)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+415.2357。
(1r,4r)-N1-(5-甲基-4-(7-(嘧啶-5-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基)环己烷-1,4-二胺(56)。使(1r,4r)-N1-(4-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(200mg，0.56mmol)和嘧啶-5-胺(53.0mg，0.56mmol)根据一般合成程序B进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到56，为黄色固体(80.0mg，34％)。1H-NMR(MeOD-d4):δ1.44-1.57(m,4H),2.11(d,2H,J＝11.5Hz),2.23(d,2H,J＝12.0Hz),2.39(s,3H),3.05(br,1H),3.80(br,1H),6.91(d,1H,J＝7.5Hz),7.15(s,1H),7.48(dd,1H,J＝7.5&5.0Hz),7.83(d,1H,J＝7.5Hz),8.07(s,1H),8.16(s,1H),8.26(d,1H,J＝4.5Hz),8.50(s,1H),8.58(s,1H),9.85(d,1H,J＝6.0Hz)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)和一个仲胺质子(NH)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+416.2310。
(1r,4r)-N1-(4-(6-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2- 基)环己烷-1,4-二胺(57)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(150mg，0.38mmol)和(3-甲氧基苯基)硼酸(57mg，0.38mmol)根据一般合成程序C进行反应，得到57，为棕色固体(70mg，43％)。1H-NMR(CDCl3):δ0.73(s,2H),1.10-1.16(m,2H),1.64(br,2H),1.89-2.04(m,4H),2.36(s,3H),2.47(br,1H),3.62(br,1H),3.82(s,3H),5.14(d,1H,J＝7.5Hz),6.91(d,1H,J＝8.0Hz),7.07(s,1H),7.16(d,1H,J＝7.0Hz),7.36(t,1H,J＝8.0Hz),7.53(d,1H,J＝9.0Hz),7.74(d,1H,J＝9.0Hz),8.12(s,1H),8.15(s,1H),9.97(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+429.2402
(1r,4r)-N1-(4-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧 啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(58)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(150mg，0.39mmol)和(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(91mg，0.59mmol)根据一般合成程序C进行反应，得到58，为黄色固体(135mg，81％)。1H-NMR(CDCl3):δ0.84(s,2H),1.11-1.18(m,2H),1.69(d,2H,J＝10.0Hz),1.93(br,2H),2.03(d,2H,J＝11.5Hz),2.34(s,3H),2.49-2.53(m,1H),3.61-3.67(m,1H),3.94(s,3H),5.17(d,1H,J＝7.5Hz),6.82(d,1H,J＝8.5Hz),7.44(d,1H,J＝9.0Hz),7.71-7.75(m,2H),8.11(s,1H),8.14(s,1H),8.34(s,1H),9.88(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+430.2355。
(1r,4r)-N1-(4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲 基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(59)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(210mg，0.52mmol)和3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异噁唑(116mg，0.52mmol)根据一般合成程序C进行反应，得到59，为淡黄色固体(92mg，42％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.18-1.24(m,4H),1.70(d,2H,J＝11.0Hz),1.83(d,2H,J＝11.0Hz),2.24(s,3H),2.34(s,3H),2.43(s,3H),2.90(m,1H),3.49(m,1H),6.95(s,1H),7.51(d,1H,J＝9.0Hz),7.85(d,1H,J＝9.0Hz),8.24(s,1H),8.29(s,1H),9.87(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+418.2357。
(1r,4r)-N1-(5-甲基-4-(6-(4-(吗啉代甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧 啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(60)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(150mg，0.38mmol)4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吗啉(114mg，0.38mmol)根据一般合成程序C进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到60，为黄色固体(130mg，69％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.19-1.30(m,4H),1.93(br,2H),2.05(br,2H),2.31(s,3H),2.72(br,4H),2.97(br,1H),3.74-3.81(m,7H),5.81(br,1H),7.44-7.51(m,4H),7.54(d,1H,J＝9.0Hz),7.78(d,1H,J＝9.0Hz),8.06(s,1H),8.18(s,1H),9.61(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+498.2980。
(1r,4r)-N1-(5-甲基-4-(6-(6-吗啉代吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧 啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(61)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(150mg，0.38mmol)和4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(109mg，0.52mmol)根据一般合成程序C进行反应，得到61，为白色固体(90mg，49％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ0.66(s,2H),1.22-1.27(m,4H),1.57(br,2H),1.90(d,2H,J＝11.0Hz),2.14(d,2H,J＝11.0Hz),2.35(s,3H),3.49-3.59(m,5H),3.72-3.74(m,4H),6.92(d,1H,J＝6.0Hz),6.99(d,1H,J＝8.5Hz),7.72(d,1H,J＝9.5Hz),7.83(d,1H,J＝9.0Hz),7.93(d,1H,J＝8.0Hz),8.25(s,2H),8.51(s,1H),9.98(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+485.2777。
4-(3-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-6-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(62)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(200mg，0.50mmol)和N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(156mg，0.50mmol)根据一般合成程序C进行反应，得到62，为白色固体(160mg，67％)。1H-NMR(CDCl3):δ0.86(s,2H),1.19-1.26(m,2H),1.23(d,2H,J＝8.0Hz),2.07(d,2H,J＝11.5Hz),2.40(s,3H),2.58-2.62(m,1H),2.79(s,6H),3.67-3.72(m,1H),4.85(d,1H,J＝7.5Hz),7.58(d,1H,J＝9.5Hz),7.76(d,2H,J＝8.0Hz),7.84(d,1H,J＝9.5Hz),7.91(d,2H,J＝8.0Hz),8.15(s,1H),8.24(s,1H),9.92(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+506.2339。
(1r,4r)-N1-(4-(6-(呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基) 环己烷-1,4-二胺(63)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(100mg，0.25mmol)和2-(呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(28mg，0.25mmol)根据一般合成程序C进行反应，得到63，为橙色固体(80mg，82％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.03-1.05(m,2H),1.21-1.28(m,2H),1.43(s,2H),1.80(d,2H,J＝11.5Hz),2.13(d,2H,J＝11.0Hz),2.37(s,3H),2.61-2.65(m,1H),3.75-3.78(m,1H),4.99(d,1H,J＝7.5Hz),6.67(s,1H),7.44(d,1H,J＝9.0Hz),7.52(s,1H),7.70-7.72(m,2H),8.08(s,1H),8.20(s,1H),9.76(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+389.2091。
(1r,4r)-N1-(5-甲基-4-(6-((5-甲基吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3- 基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(64)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(200mg，0.50mmol)和5-甲基吡啶-3-胺(54mg，0.50mmol)根据一般合成程序B进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到64，为橙色固体(65mg，30％)。1H-NMR(MeOD-d4):δ1.37-1.42(m,4H),2.03(br,2H),2.08(br,2H),2.31(s,3H),2.36(s,3H),3.10(br,1H),3.71(br,1H),7.36(s,1H),7.44(d,1H,J＝9.0Hz),7.67(d,1H,J＝9.5Hz),7.91(s,1H),8.12(s,1H),8.19(s,2H),8.32(s,2H),9.76(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+429.2511。
(1r,4r)-N1-(5-甲基-4-(6-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-3-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(65)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(200mg，0.50mmol)和5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(81mg，0.50mmol)根据一般合成程序B进行反应，得到65，为黄色固体(70mg，29％)。1H-NMR(MeOD-d4):δ1.08-1.11(m,2H),1.27-1.34(m,2H),1.81-1.83(m,2H),2.01(d,2H,J＝11.0Hz),2.40(s,3H),2.61-2.64(m,1H),3.66-3.68(m,1H),7.48(d,1H,J＝9.0Hz),7.59(s,1H),7.75(d,1H,J＝9.5Hz),8.18-8.21(m,2H),8.30(s,1H),8.56(s,1H),9.95(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)和两个仲胺质子(NH)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+483.2229。
(1r,4r)-N1-(4-(6-((5-氟吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基 嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(66)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(200mg，0.50mmol)和5-氟吡啶-3-胺(56mg，0.50mmol)根据一般合成程序B进行反应，得到66，为黄色固体(80mg，37％)。1H-NMR(MeOD-d4):δ1.41-1.48(m,4H),2.05-2.16(m,4H),2.40(s,3H),3.10-3.14(m,1H),3.75-3.78(m,1H),7.32(d,1H,J＝10.5Hz),7.48(d,1H,J＝9.0Hz),7.73(d,1H,J＝9.5Hz),7.94(s,1H),8.16(s,1H),8.22(s,1H),8.24(s,1H),8.31(s,2H),9.77(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+433.2268。
(1r,4r)-N1-(4-(6-((6-乙氧基吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5- 甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(67)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(750mg，1.87mmol)和5-乙氧基吡啶-3-胺(259mg，1.87mmol)根据一般合成程序B进行反应，得到67，为黄色固体(200mg，23％)。1H-NMR(MeOD-d4):δ1.24-1.33(m,4H),1.40(t,3H,J＝7.0Hz),1.91-1.93(m,2H),2.03(d,2H,J＝8.5Hz),2.37(s,3H,CH3),2.72-2.75(m,1H),3.61-3.64(m,1H),4.30(q,2H,J＝7.0Hz),6.79(d,1H,J＝9.0Hz),7.33(d,1H,J＝9.0Hz),7.61(d,2H,J＝9.0Hz),8.00(s,1H),8.06(s,1H),8.18(s,1H),9.54(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+459.2620。
(1r,4r)-N1-(4-(6-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3- 基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(68)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(200mg，0.50mmol)和5-(二氟甲氧基)吡啶-3-胺(80mg，0.50mmol)根据一般合成程序B进行反应，得到68，为棕色固体(80mg，33％)。1H-NMR(MeOD-d4):δ1.38-1.48(m,4H),2.06-2.14(m,4H),2.37(s,3H),3.10-3.13(m,1H),3.70-3.74(m,1H),6.96(d,1H,J＝8.5Hz),7.38(d,1H,J＝8.5Hz),7.44(t,1H,J＝74Hz),7.65(d,1H,J＝8.5Hz),7.69(dd,1H,J＝8.5&1.5Hz),8.09(s,2H),8.21(s,1H),8.50(s,1H),9.62(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)和一个仲胺质子(NH)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+481.2275。
(1r,4r)-N1-(5-甲基-4-(6-((6-甲基吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3- 基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(69)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(200mg，0.50mmol)和6-甲基吡啶-3-胺(54mg，0.50mmol)根据一般合成程序B进行反应，得到69，为棕色固体(55mg，26％)。1H-NMR(MeOD-d4):δ1.37-1.41(m,4H),2.03-2.08(m,4H),2.36(s,3H),2.49(s,3H),3.08-3.11(m,1H),3.68-3.71(m,1H),7.22(d,1H,J＝8.5Hz),7.42(d,1H,J＝9.5Hz),7.54(d,1H,J＝8.0Hz),7.66(d,1H,J＝9.5Hz),8.11(s,1H),8.20(s,1H),8.25(s,1H),8.30(s,2H),9.69(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+429.2515。
(1r,4r)-N1-(5-甲基-4-(6-(吡嗪-2-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基)环己烷-1,4-二胺(70)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(200mg，0.50mmol)和吡嗪-2-胺(47mg，0.50mmol)根据一般合成程序B进行反应，得到70，为棕色固体(60mg，29％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.21(br,2H),1.51(br,2H),1.89(br,2H),2.32(br,5H),3.34(br,1H),3.67(br,1H),6.80(s,1H),7.47(br,1H),7.73(d,1H,J＝9.5Hz),7.96(s,1H),8.08(s,1H),8.13(s,1H),8.26(s,1H),8.30(s,1H),9.63(s,1H),10.43(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+416.2310。
(1r,4r)-N1-(5-甲基-4-(6-(哒嗪-3-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基)环己烷-1,4-二胺(71)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(200mg，0.50mmol)和哒嗪-3-胺(47mg，0.50mmol)根据一般合成程序B进行反应，得到71，为橙色固体(60mg，29％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.18(s,2H),1.39(br,2H),1.83(br,4H),2.10-2.12(m,2H),2.36(s,3H),2.68(br,1H),3.80(br,1H),6.01(s,1H),6.99(d,1H,J＝9.0Hz),7.20-7.26(m,2H),7.57(d,1H,J＝9.0Hz),8.16(s,2H),8.38(s,1H),8.66(d,1H,J＝4.0Hz),11.6(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+416.2309。
N-(3-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-6-基)-4-氟苯甲酰胺(72)。使N-(3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-氟苯甲酰胺(0.20g，0.52mmol)和(1r,4r)-环己烷-1,4-二胺(0.12g，1.05mmol)根据一般合成程序A(ii)进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到72，为黄色固体(0.06g，25％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.32(br,4H),1.86,1.86(br,2H),2.03(br,2H),2.31(s,3H),2.88(br,1H),3.91(s,1H),6.95(s,1H),7.40(t,2H,J＝8.5Hz),7.70(d,1H,J＝9.0Hz),8.11-8.15(m,3H),8.28(s,1H),8.40(s,1H),10.31(s,1H),10.7(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+460.2257。
N-(3-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-6-基)-2-苯基乙酰胺(73)。使N-(3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-苯基乙酰胺(0.20g，0.53mmol)和(1r,4r)-环己烷-1,4-二胺(0.12g，1.05mmol)根据一般合成程序A(ii)进行反应，得到73，为黄色固体(0.70g，29％)。1H-NMR(MeOD-d4):δ1.35-1.50(m,4H),2.00(d,2H,J＝8.5Hz),2.25(d,2H,J＝10.0Hz),2.51(s,3H),2.79(br,1H),3.93(s,2H),4.03(s,1H),7.45(t,1H,J＝7.0Hz),7.51-7.57(m,4H),7.62(d,1H,J＝9.0Hz),7.82(d,1H,J＝9.5Hz),8.26(s,1H),8.35(s,1H),10.59(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)和两个仲胺质子(NH)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+456.2508。
(1r,4r)-N1-(5-甲基-4-(6-(吡啶-3-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基)环己烷-1,4-二胺(74)。使3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-7-(吡啶-3-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶(110mg，0.33mmol)和(1r,4r)-环己烷-1,4-二胺(114mg，1.00mmol)根据合成程序A(ii)进行反应，得到74，为米色粉末(80.0mg，58％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ0.91(s,2H),1.24-1.31(m,2H),1.69(br,2H),1.85-1.87(m,2H),2.35(s,3H),2.47(br,2H),3.35(br,1H),3.52(br,1H),6.90(s,1H),7.41-7.45(m,2H),7.50(d,1H,J＝7.5Hz),7.86(d,1H,J＝9.0Hz),8.24(s,1H),8.31(s,1H),8.37(d,1H,J＝3.0Hz),8.49(s,1H),9.86(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+416.2197。
(1r,4r)-N1-(5-甲基-4-(6-(嘧啶-5-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基)环己烷-1,4-二胺(75)。使3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-6-(嘧啶-5-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶(200mg，0.60mmol)和(1r,4r)-环己烷-1,4-二胺(137mg，1.20mmol)根据一般合成程序A(ii)进行反应，得到75，为白色粉末(80.0mg，32％)。1H-NMR(MeOD-d4):δ1.45(q,2H,J＝12.5Hz),1.57(q,2H,J＝12.0Hz),2.11(d,2H,J＝11.0Hz),2.20(d,2H,J＝11.5Hz),2.42(s,3H),3.15(t,1H,J＝12.0Hz),3.78(t,1H,J＝11.0Hz),7.51(d,1H,J＝9.5Hz),7.83(d,1H,J＝9.5Hz),8.25(s,1H),8.28(s,1H),8.53(s,1H),8.69(s,2H),8.99(s,1H),9.87(s,1H),(未观察到的两个伯胺质子(NH2)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+417.2148。
(R)-N-(5-甲基-4-(6-(嘧啶-5-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)奎 宁环-3-胺(76)。使(R)-N-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)奎宁环-3-胺(220mg，0.54mmol)和嘧啶-5-胺(51.0mg，0.54mmol)根据一般合成程序B进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到76，为黄色固体(95.0mg，41％)。1H-NMR(MeOD-d4):δ1.44-1.47(m,1H),1.79-1.81(m,1H),1.91-1.93(m,1H),2.23-2.27(s,1H),2.43(s,3H),2.54-2.57(m,1H),3.21(t,1H,J＝10.5Hz),3.37-3.46(m,2H),3.71(dd,1H,J＝14.5&2.5Hz),3.75-3.77(m,1H),4.30-4.32(m,1H),4.60(d,1H,J＝14.5Hz),7.46(t,1H,J＝9.0Hz),7.76(t,1H,J＝9.0Hz),8.16(s,1H),8.38(s,1H),8.54(s,1H),8.59(s,2H),8.68(s,1H),9.58(s,1H)(未观察到的一个仲胺质子(NH)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+428.2307。
(1r,4r)-N1-(5-氯-4-(7-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己烷-1, 4-二胺(77)。使(1r,4r)-N1-(4-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氯嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(150mg，0.36mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(73.0mg，0.36mmol)根据一般合成程序C进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到77，为黄色固体(125mg，83％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.38-1.53(m,4H),2.00-2.06(m,4H),2.93-2.96(m,1H),3.68-3.71(m,1H),7.49(t,1H,J＝7.0Hz),7.57(t,2H,J＝7.5Hz),7.63(s,1H),7.95(s,2H),8.15(s,1H),8.43(s,1H),8.48(s,1H),8.77(s,1H),9.99(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+419.1749。
(1r,4r)-N1-(5-氯-4-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环 己烷-1,4-二胺(78)。使(1r,4r)-N1-(4-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氯嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(150mg，0.36mmol)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(73.0mg，0.36mmol)根据一般合成程序C进行反应，得到78，为黄色固体(135mg，89％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.17-1.23(m,2H),1.34-1.38(m,2H),1.82-1.85(m,2H),1.97-1.99(m,2H),2.52-2.55(m,1H),3.65-3.68(m,1H),7.53-7.58(m,3H),8.26(s,1H),8.35(d,1H,J＝4.5Hz),8.42(s,1H),8.68(s,1H),8.77(s,1H),9.16(s,1H),9.99(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+420.1703。
(1r,4r)-N1-(5-氯-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己烷-1, 4-二胺(79)和(1r,4r)-N1-(5-苯基-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己 烷-1,4-二胺(80)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氯嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(150mg，0.36mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(99.0mg，0.48mmol)根据一般合成程序C进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到：79，为白色固体(90mg，60％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.19-1.23(m,4H),1.93-1.95(m,2H),2.12-2.14(m,2H),2.89-2.91(m,1H),3.72-3.76(m,1H),5.18(s,1H),7.42(t,1H,J＝7.0Hz),7.48(t,2H,J＝7.5Hz),7.56(d,2H,J＝7.5Hz),7.60(d,1H,J＝9.0Hz),7.83(d,1H,J＝9.0Hz),8.31(s,1H),8.36(s,1H),9.73(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+419.1752。80，为白色固体(25mg，15％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.22-1.24(m,4H),1.98-2.01(m,2H),2.14-2.16(m,2H),2.92-2.94(m,1H),3.81-3.83(m,1H),5.40(s,1H),7.13(s,1H),7.23(d,1H,J＝6.0Hz),7.33-7.38(m,4H),7.43-7.50(m,5H),7.67(d,1H,J＝9.0Hz),8.22(s,1H),8.44(s,1H),9.54(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+461.2454。
(1r,4r)-N1-(5-氯-4-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶- 2-基)环己烷-1,4-二胺(81)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氯嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(150mg，0.36mmol)和2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(55.0mg，0.36mmol)根据一般合成程序C进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到81，为白色固体(50mg，31％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ0.80-0.82(m,1H),1.22-1.32(m,3H),1.61-1.63(s,1H),1.89-1.92(m,3H),2.79-2.81(m,1H),3.90-3.92(m,4H),6.95(d,1H,J＝8.5Hz),7.81(d,1H,J＝9.0Hz),7.87(d,1H,J＝9.0Hz),8.10(d,1H,J＝7.0Hz),8.40(s,1H),8.45(s,1H),8.52(s,1H),8.57(s,1H),9.69(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+450.1809。
(1r,4r)-N1-(5-氯-4-(6-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基) 环己烷-1,4-二胺(82)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氯嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(220mg，0.52mmol)和2-(4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(122mg，0.52mmol)根据一般合成程序C进行反应，得到82，为黄色固体(80mg，34％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.21-1.27(m,4H),1.95(d,2H,J＝10.5Hz),2.14(d,2H,J＝11.0Hz),2.86(s,1H),3.75(s,1H),3.86(s,3H),5.08(s,1H),7.03(d,2H,J＝7.5Hz),7.49(d,2H,J＝7.5Hz),7.56(d,1H,J＝9.0Hz),7.79(d,1H,J＝9.0Hz),8.31(s,1H),8.39(s,1H,J＝4.0Hz),9.71(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+449.1859。
(1r,4r)-N1-(5-氯-4-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基) 嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(83)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氯嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(220mg，0.52mmol)和3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异噁唑(116mg，0.52mmol)根据一般合成程序C进行反应，得到83，为淡黄色固体(85mg，37％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.22-1.28(m,4H),1.61(d,2H,J＝10.5Hz),1.84(d,2H,J＝11.0Hz),2.26(s,3H),2.45(s,3H),2.65(m,1H),3.65(m,1H),7.52(br s,1H),7.58(d,1H,J＝9.0Hz),7.90(d,1H,J＝9.0Hz),8.43(s,1H),8.73(s,1H),9.85(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+438.1831。
(1r,4r)-N1-(5-氯-4-(6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基) 嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(84)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氯嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(150mg，0.36mmol)和4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(140.0mg，0.36mmol)根据一般合成程序C进行反应，得到4-(5-(3-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(130mg)。将后者在3M HCl(4mL)和MeOH(4mL)中在回流下加热6h，用2M NaOH碱化，并用DCM(3×100mL)萃取。将有机萃取物合并，在减压下浓缩，并通过制备型HPLC纯化，得到84，为黄色固体(60mg，33％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ0.98-102(m,1H),1.35-1.37(m,2H),1.74-1.76(m,1H),1.90-1.96(m,3H),2.81-2.92(m,5H),3.59-3.66(m,5H),6.96(d,1H,J＝8.5Hz),7.80-7.86(m,2H),7.95(d,1H,J＝8.5Hz),8.38(s,2H),8.47(s,1H),8.54(s,1H),9.63(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)和一个仲胺质子(NH)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+504.2387。
(1r,4r)-N1-(5-氯-4-(8-苯基-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基)环己烷-1,4-二胺(85)。使(1r,4r)-N1-(4-(8-溴-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氯嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(150mg，0.31mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(63.0mg，0.31mmol)根据一般合成程序C进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到85，为黄色固体(60mg，40％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.32-1.43(m,4H),1.96-2.02(m,4H),2.89-2.91(m,1H),3.65-3.68(m,1H),7.52(d,1H,J＝7.5Hz),7.57(t,2H,J＝7.0Hz),7.66(d,1H,J＝7.5Hz),7.89(s,1H),8.13(d,2H,J＝7.0Hz),8.44(s,1H),8.51(s,1H),9.96(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+487.1623。
(1r,4r)-N1-(5-氯-4-(8-(吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基) 嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(86)。使(1r,4r)-N1-(4-(8-溴-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氯嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(128mg，0.26mmol)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(51.0mg，0.25mmol)根据一般合成程序C进行反应，得到86，为黄色固体(71mg，56％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.06-1.08(m,2H),1.38(q,2H,J＝12.0Hz),1.48(s,2H),1.79(d,2H,J＝10.5Hz),1.93(d,2H,J＝10.5Hz),2.53-2.55(m.1H),3.65-3.68(m,1H),7.60-7.62(m,2H),8.07(s,1H),8.50(s,1H),8.54(d,2H,J＝8.0Hz),8.71-8.72(m,1H),9.30(s,1H),10.09(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+488.1577。
N-(3-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶- 6-基)苯甲酰胺(87)。使N-(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺(220mg，0.57mmol)和(1r,4r)-环己烷-1,4-二胺(196mg，1.72mmol)根据一般合成程序A(ii)进行反应，得到87，为米色固体(90.0mg，34％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ0.93-1.02(m,4H),1.24-1.26(m,2H),1.56(s,2H),1.95(d,2H,J＝11.0Hz),2.32-2.35(m,1H),3.87-3.90(m,1H),7.41(s,1H),7.59(t,2H,J＝7.5Hz),7.65(t,1H,J＝7.0Hz),7.70(s,1H),7.83(d,1H,J＝9.0Hz),8.05(d,2H,J＝7.5Hz),8.43(s,1H),8.60(s,1H),10.51(s,2H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+462.1810。
(1r,4r)-N1-(5-氯-4-(6-(嘧啶-5-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基)环己烷-1,4-二胺(88)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氯嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(200mg，0.48mmol)和嘧啶-5-胺(45.0mg，0.48mmol)根据一般合成程序B进行反应，得到88，为黄色固体(90.0mg，43％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.25-1.36(m,4H),1.74(d,2H,J＝16.5Hz),1.96-1.98(m,2H),2.77-2.79(m,1H),3.50-3.52(m,1H),7.45-7.48(m,2H),7.79(d,1H,J＝8.0Hz),8.43(s,1H),8.46(s,1H),8.60(s,2H),8.65(s,1H),8.99(s,1H),9.74(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+436.1763。
(1r,4r)-N1-(5-甲氧基-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己 烷-1,4-二胺(89)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(100mg，0.24mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(50mg，0.24mmol)根据一般合成程序C进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到89，为黄色粉末(50mg，50％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.12-1.15(m,2H),1.32(q,2H,J＝12.0Hz),1.84(d,2H,J＝11.5Hz),1.99(d,2H,J＝11.5Hz),2.79-2.82(m,1H),3.62-3.64(m,1H),3.94(s,3H),6.81(d,1H,J＝7.5Hz),7.48(t,1H,J＝7.0Hz),7.56(t,2H,J＝7.0Hz),7.77(d,2H,J＝7.5Hz),7.80(d,1H,J＝9.5Hz),7.87(d,1H,J＝9.0Hz),8.31(s,1H),8.51(s,1H),10.15(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+415.2246。
(1r,4r)-N1-(5-甲基-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(1- 甲基哌啶-4-基)环己烷-1,4-二胺(90)。向(1r,4r)-N1-(5-甲基-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(200mg，0.50mmol)在THF(6mL)和AcOH(0.2mL)中的溶液中添加1-甲基哌啶-4-酮(62μL，0.50mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(212mg，1.00mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加饱和NaHCO3(20mL)和DCM(100mL)。分离有机相，并用DCM(2×100mL)萃取水相。将有机萃取物合并，并通过以100％DCM开始攀升至7％MeOH+1％NH3(在水中32％)的快速柱色谱法纯化，得到90，为白色固体(90.0mg，36％)。1H-NMR(CDCl3):δ0.68-0.72(m,2H),1.12(q,2H,J＝11.5Hz),1.30(q,2H,J＝10.5Hz),1.76(t,4H,J＝12.5Hz),1.92(t,2H,J＝11.0Hz),2.04(d,2H,J＝10.5Hz),2.22(s,3H),2.36-2.41(m,5H),2.78(d,2H,J＝11.0Hz),3.62-3.64(m,1H),5.07(d,1H,J＝7.5Hz),7.36(t,1H,J＝7.0Hz),7.44(t,2H,J＝7.5Hz),7.52-7.55(m,3H),7.74(d,1H,J＝9.0Hz),8.11(s,1H),8.16(s,1H),9.89(s,1H)(未观察到的一个仲胺质子(NH)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+C30H38N7 +的计算值，496.3187。
(1s,4s)-N1-(5-甲基-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己烷- 1,4-二胺(91)。使(1s,4s)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(100mg，0.25mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(51.0mg，0.25mmol)根据一般合成程序C进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到91，为黄色固体(70.0mg，70％)。1H-NMR(MeOD-d4):δ1.69-1.72(m,6H),1.89-1.92(m,2H),2.45(s,3H),3.12(br,1H),4.05(br,1H),7.46(t,1H,J＝7.0Hz),7.54(t,2H,J＝7.0Hz),7.68(d,2H,J＝7.5Hz),7.80(s,2H),8.24,(s,1H),8.29(s,1H),10.05(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)和一个仲胺质子(NH)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+399.2297。
(1s,4s)-N1-(5-甲基-4-(6-(吡啶-3-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基)环己烷-1,4-二胺(92)。使(1s,4s)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(200mg，0.50mmol)和吡啶-3-胺(47.0mg，0.50mmol)根据一般合成程序B进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到92，为黄色固体(40mg，20％)。1H-NMR(D2O-d2):δ1.35(br,2H),1.48-1.58(m,6H),1.90(s,3H),3.16(br,1H),3.32(br,1H),6.97(d,1H,J＝9.5Hz),7.15(t,1H,J＝8.0Hz),7.19(d,1H,J＝7.5Hz),7.25(d,1H,J＝9.5Hz),7.69(s,1H),7.71(s,1H),7.92(d,1H,J＝4.0Hz),8.01(s,1H),8.42(s,1H),9.16(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)和一个仲胺质子(NH)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+415.2356。
(1s,4s)-N1-(5-甲基-4-(6-(嘧啶-5-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基)环己烷-1,4-二胺(93)。使(1s,4s)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(200mg，0.50mmol)和嘧啶-5-胺(48.0mg，0.50mmol)根据一般合成程序B进行反应。通过制备型HPLC将产物进一步纯化成93，为黄色固体(60mg，29％)。1H-NMR(MeOD-d4):δ1.40-1.44(m,2H),1.54-1.59(m,4H),1.73-1.77(m,2H),2.83(br,1H),3.42(s,3H),3.92(br,1H),5.42(d,1H,J＝7.5Hz),7.21(d,1H,J＝9.5Hz),7.32(s,1H),7.63(d,1H,J＝9.5Hz),8.07(s,1H),8.14(s,1H),8.45(s,2H),8.67(s,1H),9.75(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+C22H26N9 +的计算值，416.23010。
N1-(5-甲基-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,3-二胺 (94)。使N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,3-二胺(100mg，0.25mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(51.0mg，0.25mmol)根据一般合成程序C进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到94，为黄色粘液体(40.0mg，40％)。1H-NMR(MeOD-d4):δ0.99(s,1H),1.22-1.29(m,3H),1.69-1.75(m,2H),2.04(d,1H,J＝11.5Hz),2.39-2.42(s,4H),2.55(br,1H),3.76(br,1H),7.47(t,1H,J＝7.0Hz),7.55(t,2H,J＝7.0Hz),7.68(d,2H,J＝7.5Hz),7.77(s,2H),8.21,(s,1H),8.25(s,1H),10.03(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)和一个仲胺质子(NH)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+C24H27N6 +的计算值，399.2297。
N1-(5-甲基-4-(6-(吡啶-3-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己 烷-1,3-二胺(95)。使N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,3-二胺(150mg，0.38mmol)和吡啶-3-胺(36.0mg，0.38mmol)根据一般合成程序B进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到95，为黄色固体(45mg，29％)。1H-NMR(MeOD-d4):δ1.26-1.36(m,4H),1.84(s,1H),1.93(s,1H),2.01(s,1H),2.42(s,4H),2.97(br,1H),3.78(br,1H),7.34(t,1H,J＝6.5Hz),7.47(d,1H,J＝9.5Hz),7.55(d,1H,J＝8.0Hz),7.73(d,1H,J＝9.0Hz),8.07(d,1H,J＝3.5Hz),8.18,(s,1H),8.25(s,1H),8.35(s,1H),8.46(s,1H),9.87(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)和一个仲胺质子(NH)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+415.2355。
N1-(5-甲基-4-(6-(嘧啶-5-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己 烷-1,3-二胺(96)。使N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,3-二胺(150mg，0.38mmol)和嘧啶-5-胺(36.0mg，0.38mmol)根据一般合成程序B进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到96，为黄色固体(60mg，38％)。1H-NMR(MeOD-d4):δ1.26-1.42(m,4H),1.87(s,1H),2.01-2.04(m,2H),2.34(s,3H),2.43(d,1H,J＝10.5Hz),3.11(br,1H),3.77-3.82(m,1H),7.43(d,1H,J＝9.5Hz),7.68(d,1H,J＝9.5Hz),8.12(s,1H),8.17(s,1H),8.52(s,1H),8.58(s,2H),8.64(s,1H),9.83(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)和一个仲胺质子(NH)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+416.2310。
N1,N1-二甲基-N4-(5-甲基-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己 烷-1,4-二胺(97)。使N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)-N4,N4-二甲基环己烷-1,4-二胺(100mg，0.23mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(47.0mg，0.23mmol)根据一般合成程序C进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到97，为黄色粘液体(70.0mg，71％)。1H-NMR(CDCl3):δ0.99-1.01(m,2H),1.27(q,2H,J＝12.5Hz),1.80-1.82(m,2H),2.21(d,2H,J＝10.5Hz),2.42(s,9H),2.91-2.93(m,1H),3.68-3.70(m,1H),5.42(s,1H),7.43(t,1H,J＝7.0Hz),7.50(t,2H,J＝7.0Hz),7.59-7.63(m,3H),7.83(d,1H,J＝9.0Hz),8.16(s,1H),8.19(s,1H),9.88(s,1H).HRMS(ESI)m/z[M+H]+427.2609。
N1,N1-二甲基-N4-(5-甲基-4-(6-(吡啶-3-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧 啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(98)。使N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)-N4,N4-二甲基环己烷-1,4-二胺(200mg，0.47mmol)和吡啶-3-胺(44.0mg，0.47mmol)根据一般合成程序B进行反应，得到98，为橙色固体(100mg，48％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.21-1.329(m,4H),2.14-2.21(m,10H),2.38(s,3H),3.68-3.70(m,1H),4.90(d,1H,J＝8.0Hz),5.78(d,1H,J＝4.5Hz),7.18(t,1H,J＝7.5Hz),7.21-7.24(m,2H),7.70(d,1H,J＝9.0Hz),8.13(s,1H),8.17(d,1H,J＝4.0Hz),8.19(s,1H),8.44(s,1H),9.78(s,1H)(未观察到的一个碳质子(CH)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+443.2230。
N1,N1-二甲基-N4-(5-甲基-4-(6-(嘧啶-5-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧 啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(99)。使N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)-N4,N4-二甲基环己烷-1,4-二胺(200mg，0.47mmol)和嘧啶-5-胺(45.0mg，0.47mmol)根据一般合成程序B进行反应，得到99，为橙色固体(100mg，48％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.06-1.19(m,2H),1.54-1.56(m,2H),1.92-2.00(m,10H),2.34(s,3H),3.51-3.53(m,1H),4.12-4.13(m,1H),6.89(s,1H),7.41(d,1H,J＝9.0Hz),7.76(d,1H,J＝9.5Hz),8.20(s,1H),8.24(s,1H),8.54(s,2H),8.61(s,1H),8.64(s,1H),9.80(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+444.2623。
(1s,3R,5S,7r)-3,5-二甲基-7-((5-甲基-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基) 嘧啶-2-基)氨基)金刚烷-1-醇(100)。使(1s,3r,5R,7S)-3-((4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)金刚烷-1-醇(100mg，0.22mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(45.0mg，0.22mmol)根据一般合成程序C进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到100，为黄色固体(80.0mg，76％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.13-1.16(m,2H),1.34(br,4H),1.76-1.83(m,4H),1.83(br,2H),1.98(br,1H),2.00(br,1H),2.33(s,3H),4.34(s,1H),6.63(s,1H),7.42(t,1H,J＝7.0Hz),7.50(t,2H,J＝7.0Hz),7.72(d,2H,J＝7.5Hz),7.77(d,1H,J＝9.0Hz),7.84(d,1H,J＝9.0Hz),8.17,(s,1H),8.29(s,1H),9.54(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+480.2763。
(1s,3R,5S,7r)-3,5-二甲基-7-((5-甲基-4-(6-(吡啶-3-基氨基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)金刚烷-1-醇(101)。使(1s,3r,5R,7S)-3-((4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)金刚烷-1-醇(160mg，0.35mmol)和吡啶-3-胺(33.0mg，0.35mmol)根据一般合成程序B进行反应，得到101，为黄色固体(60.0mg，35％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.38-1.52(m,6H),1.88-2.02(m,9H),2.31(s,3H),4.57(s,1H),6.32(s,1H),7.25(t,1H,J＝7.5Hz),7.37(d,1H,J＝9.5Hz),7.46(d,1H,J＝7.5Hz),7.72(d,1H,J＝9.5Hz),8.11(s,1H),8.24(s,1H),8.37(s,2H),9.45(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+496.2822。
(1s,3R,5S,7r)-3,5-二甲基-7-((5-甲基-4-(6-(嘧啶-5-基氨基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)金刚烷-1-醇(102)。使(1s,3r,5R,7S)-3-((4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)金刚烷-1-醇(160mg，0.35mmol)和嘧啶-5-胺(35.0mg，0.35mmol)根据一般合成程序B进行反应，得到102，为黄色固体(80.0mg，46％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.38-1.52(m,6H),1.86-2.01(m,9H),2.32(s,3H),4.56(s,1H),6.37(s,1H),7.42(d,1H,J＝9.5Hz),7.75(d,1H,J＝9.5Hz),8.14(s,1H),8.25(s,1H),8.56(s,3H),8.66(s,1H),9.50(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+497.2777。
3-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(吡啶-3-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-6-胺(103)。使4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺(194mg，0.50mmol)和吡啶-3-胺(47.2mg，0.50mmol)根据一般合成程序B进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到103，为黄色粘液体(70mg，35％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.64-1.70(m,2H),1.93(d,2H,J＝11.0Hz),2.39(s,3H),3.39(br,2H),3.92-3.94(m,3H),6.07(s,1H),7.23-7.30(m,3H),7.77(d,1H,J＝9.5Hz),8.16-8.17(m,3H),8.25(s,1H),8.46(s,1H),9.82(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+402.2042。
3-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(嘧啶-5-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-6-胺(104)。使4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺(180mg，0.46mmol)和嘧啶-5-胺(45.0mg，0.46mmol)根据一般合成程序B进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到104，为黄色粘液体(30mg，16％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.70-1.72(m,2H),1.92(d,2H,J＝11.0Hz),2.35(s,3H),3.42(br,2H),3.89-3.96(m,3H),6.60(s,1H),7.25(br,1H),7.74(d,1H,J＝9.5Hz),8.14(s,1H),8.15(s,1H),8.24(s,1H),8.54(s,2H),8.76(s,1H),9.81(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+C21H23N8O+的计算值，403.1991。
(1r,4r)-4-((5-甲基-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环 己-1-醇(105)。使(1r,4r)-4-((4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)环己-1-醇(100mg，0.25mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(51.0mg，0.25mmol)根据一般合成程序C进行反应，得到105，为白色固体(70.0mg，70％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.19-1.25(m,4H),1.80(d,2H,J＝10.0Hz),2.10(d,2H,J＝11.5Hz),2.41(s,3H),3.49-3.52(m,2H),3.71-3.73(m,1H),4.89(d,1H,J＝7.0Hz),7.42(t,1H,J＝7.0Hz),7.50(t,2H,J＝7.0Hz),7.56-7.60(m,3H),7.79(d,1H,J＝9.5Hz),8.15(s,1H),8.20(s,1H),9.95(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+400.2137。
(1r,4r)-4-((5-甲基-4-(6-(吡啶-3-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基)氨基)环己-1-醇(106)和(1r,4r)-4-((4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2- 基)氨基)环己-1-醇(107)。使(1r,4r)-4-((4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)环己-1-醇(200mg，0.50mmol)和吡啶-3-胺(47.0mg，0.50mmol)根据一般合成程序B进行反应，得到：106，为黄色固体(40mg，19％)。1H-NMR(MeOD-d4):δ1.4-1.29(m,4H),1.89-1.91(m,2H),1.98-2.00(m,2H),2.39(s,3H),3.61-3.65(m,3H),7.22(s,1H),7.30-7.32(m,2H),7.79(d,1H,J＝9.5Hz),8.09(s,2H),8.20(s,1H),8.25(s,1H),8.44(s,1H),9.90(s,1H)(未观察到的一个仲胺质子(NH)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+416.2198。107，为白色固体(40mg，28％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.25-1.35(m,4H),1.89(d,2H,J＝10.5Hz),1.97(d,2H,J＝10.0Hz),2.34(s,3H),3.43-3.45(m,1H),3.68-3.69(m,1H),4.58(s,1H),6.99(d,1H,J＝8.0Hz),7.09(t,1H,J＝7.0Hz),7.49(t,1H,J＝7.5Hz),7.77(d,1H,J＝9.0Hz),8.24(s,1H),8.25(s,1H),9.90(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+324.1826。
(1r,4r)-4-((5-甲基-4-(6-(嘧啶-5-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基)氨基)环己-1-醇(108)。使(1r,4r)-4-((4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)环己-1-醇(200mg，0.50mmol)和嘧啶-5-胺(48.0mg，0.50mmol)根据一般合成程序B进行反应，得到108，为橙色固体(35mg，17％)。1H-NMR(MeOD-d4):δ1.28-1.33(m,4H),1.87-1.90(m,2H),1.98-2.00(m,2H),2.38(s,3H),3.38(s,1H),3.51-3.56(m,1H),3.65-3.67(m,1H),7.47(d,1H,J＝9.5Hz),7.72(d,1H,J＝9.5Hz),8.17(s,1H),8.18(s,1H),8.58(s,2H),8.63(s,1H),9.91(s,1H)(未观察到的两个仲胺质子(NH)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+417.2149。
N1-甲基-N4-(5-甲基-4-(6-(嘧啶-5-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基)环己烷-1,4-二胺(109)。使N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)-N4-甲基环己烷-1,4-二胺(100mg，0.24mmol)和嘧啶-5-胺(23.0mg，0.24mmol)根据一般合成程序B进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到109，为黄色固体(60mg，58％)。1H-NMR(MeOD-d4):δ1.39-1.46(m,2H),1.65-1.67(m,1H),1.78-1.82(m,1H),1.88(brs,1H),1.97-1.99(m,2H),2.15(br s,2H),2.35-2.37(m,3H),3.05-3.09(m,1H),3.72-3.74(m,1H),3.93-3.95(m,1H),7.42(d,1H,J＝9.5Hz),7.69(t,1H,J＝9.0Hz),8.11-8.21(m,2H),8.55-8.64(m,3H),9.83(s,1H)(未观察到的三个仲胺质子(NH)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+430.2468。
(1s,3r,5R,7S)-3-((5-氟-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨 基)-5,7-二甲基金刚烷-1-醇(110)。使(1s,3r,5R,7S)-3-((4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)金刚烷-1-醇(80mg，0.18mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(36.0mg，0.18mmol)根据一般合成程序C进行反应，得到110，为黄色固体(80.0mg，92％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.21-1.23(m,2H),1.38-1.40(m,4H),1.82-1.92(m,6H),2.01-2.04(m,2H),3.18-3.19(m,1H),4.40(s,1H),6.94(s,1H),7.45(t,1H,J＝7.0Hz),7.53(t,2H,J＝7.0Hz),7.58(d,2H,J＝7.0Hz),7.83(d,1H,J＝9.0Hz),7.90(d,1H,J＝9.0Hz),8.30(s,1H),8.45(s,1H),9.90(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+484.2513。
(1s,3r,5R,7S)-3-((5-氟-4-(6-(嘧啶-5-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧 啶-2-基)氨基)-5,7-二甲基金刚烷-1-醇(111)。使(1s,3r,5R,7S)-3-((4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)金刚烷-1-醇(120mg，0.26mmol)和嘧啶-5-胺(25.0mg，0.26mmol)根据一般合成程序B进行反应，得到111，为黄色固体(60.0mg，46％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.42-1.56(m,6H),1.91-2.07(m,8H),3.17-3.19(m,3H),4.10-4.11(m,1H),4.55(s,1H),6.53(s,1H),7.50(d,1H,J＝9.0Hz),7.80(d,1H,J＝9.5Hz),8.27(d,1H,J＝4.0Hz),8.41(d,1H,J＝3.0Hz),8.59(s,2H),8.60(s,1H),8.68(s,1H),9.91(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+501.2526。
N1-(5-甲基-4-(6-(嘧啶-5-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N4- (2,2,2-三氟乙基)环己烷-1,4-二胺(112)。使N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)-N4-(2,2,2-三氟乙基)环己烷-1,4-二胺(100mg，0.21mmol)和嘧啶-5-胺(20.0mg，0.21mmol)根据一般合成程序B进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到112，为黄色固体(20mg，19％)。1H-NMR(MeOD-d4):δ1.10-1.12(m,2H),1.30-1.37(m,2H),1.92-1.94(m,2H),2.05-2.07(m,2H),2.41(s,3H),2.57(t,1H,J＝12.5Hz),3.25(q,2H,J＝13.5Hz),3.72(t,1H,J＝12.5Hz),7.50(d,1H,J＝9.0Hz),7.75(d,1H,J＝9.0Hz),8.20(s,2H),8.22(s,1H),8.57(s,2H),8.67(s,1H),9.90(s,1H)(未观察到的两个仲胺质子(NH)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+498.2339。
N-(4-((5-甲基-4-(6-(嘧啶-5-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨 基)环己基)乙酰胺(113)。向(1r,4r)-N1-(5-甲基-4-(6-(嘧啶-5-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(380mg，0.92mmol)和三乙胺(1mL)在二噁烷(3mL)中的溶液中添加乙酰氯(71μL，1.00mmol)。搅拌反应物过夜，在减压下浓缩，并通过以100％DCM开始攀升至6％MeOH+1％NH3(在水中32％)的快速柱色谱法纯化，得到113，为黄色固体(200mg，48％)。1H-NMR(MeOD-d4):δ1.22-1.24(m,2H),1.31-1.36(m,2H),1.86-1.89(m,2H),1.94(s,3H),2.00-2.04(m,2H),2.32(s,3H),3.61-3.64(m,2H),7.46(d,1H,J＝9.0Hz),7.70(d,1H,J＝9.5Hz),8.14(s,3H),8.55(s,2H),8.64(s,1H),9.83(s,1H)(未观察到的两个仲胺质子(NH)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+458.2418。
(1r,4r)-N1-(4-(6-溴-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2- 基)环己烷-1,4-二胺(114)。使6-溴-3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(200mg，0.51mmol)和(1r,4r)-环己烷-1,4-二胺(176mg，1.54mmol)根据一般合成程序A(ii)进行反应，得到114，为黄色粉末(80.0mg，34％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.34-1.36(m,4H),1.94-1.96(m,2H),2.18-2.20(m,2H),2.37(s,3H),2.73-2.76(m,1H),3.81-3.83(m,1H),5.00(d,1H,J＝7.5Hz),8.11(s,1H),8.22(s,1H),8.24(s,1H),10.09(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+469.0962。
(1r,4r)-N1-(5-甲基-4-(6-(嘧啶-5-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基)环己烷-1,4-二胺(115)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(400mg，1.00mmol)和嘧啶-5-胺(96mg，1.00mmol)根据一般合成程序B进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到115，为黄色固体(290mg，70％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.26-1.29(m,4H),1.88-1.92(m,4H),2.33(s,3H),2.91-2.93(m,1H),3.60-3.63(m,1H),6.83(s,1H),7.41(d,1H,J＝9.5Hz),7.76(d,1H,J＝9.5Hz),8.20(s,1H),8.24(s,1H),8.55(s,2H),8.59(s,1H),8.64(s,1H),9.69(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+416.2310。
(1r,4r)-N1-(5-甲基-4-(6-(嘧啶-4-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基)环己烷-1,4-二胺(116)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(200mg，0.50mmol)和嘧啶-4-胺(47mg，0.50mmol)根据一般合成程序B进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到116，为黄色固体(20mg，19％)。1H-NMR(MeOD-d4):δ1.43-1.45(m,4H),2.02-2.05(m,2H),2.20-2.22(m,2H),2.41(s,3H),3.10-3.13(m,1H),3.90-3.93(m,1H),6.90(d,1H,J＝6.0Hz),7.55(d,1H,J＝10.0Hz),7.70(d,1H,J＝9.5Hz),8.13(s,1H),8.28(s,1H),8.30(s,1H),8.49(s,1H),8.67(s,1H),10.60(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)和一个仲胺质子(NH)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+416.2311。
(4-(3-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡 啶-6-基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮(117)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(150mg，0.37mmol)和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(154mg，0.37mmol))根据一般合成程序C进行反应，得到4-(4-(3-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(205mg)。将后者在3M HCl(4mL)和MeOH(4mL)中在回流下加热6h，用2M NaOH碱化，并用DCM(3×100mL)萃取。将有机萃取物合并，在减压下浓缩，并通过制备型HPLC纯化，得到117，为黄色固体(90mg，47％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.04-1.07(m,2H),1.20-1.27(m,2H),1.65-1.69(m,2H),1.91-1.94(m,2H),2.27-2.29(m,3H),3.33-3.36(m,4H),3.74-3.80(m,3H),7.27(t,1H,J＝6.5Hz),7.33-7.38(m,5H),7.73(d,1H,J＝9.5Hz),8.13(s,1H),8.24(s,1H),10.38(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+515.2685。
(1r,4r)-N1-(5-氯-4-(7-(嘧啶-5-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基)环己烷-1,4-二胺(118)。使(1r,4r)-N1-(4-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氯嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(200mg，0.48mmol)和嘧啶-5-胺(45mg，0.48mmol)根据一般合成程序B进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到118，为黄色固体(110mg，53％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.17-1.22(m,2H),1.33-1.35(m,2H),1.83-1.85(m,2H),1.97-2.00(m,2H),2.60-2.62(m,1H),3.65-3.67(m,1H),6.93(s,1H),7.24(s,1H),7.42(d,1H,J＝8.0Hz),8.34(s,1H),8.64(s,1H),8.81(s,2H),8.86(s,1H),9.28(s,1H),9.86(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+436.1763。
3-(2-(((1r,4r)-4-(氮杂环丙烷-1-基)环己基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(嘧 啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺(119)。在加压管中将N1-(5-甲基-4-(6-(嘧啶-5-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(160mg，0.39mmol)和K3PO4(409mg，1.93mmol)在1-溴-2-氯乙烷(0.5mL)和MeCN(3mL)中的悬浮液在120℃下加热3h，在减压下浓缩，并通过以100％DCM开始攀升至5％MeOH+0.5％NH3(在水中32％)的快速柱色谱法纯化，得到119，为黄色粉末(20mg，12％)。1H-NMR(MeOD-d4):δ1.15-1.37(m,6H),1.70-1.72(m,2H),1.86-1.88(m,2H),2.00-2.04(m,2H),2.37(s,3H),3.68-3.73(m,1H),7.45(dd,1H,J＝9.5&2.0Hz),7.71(d,1H,J＝9.5Hz),8.14(s,1H),8.18(s,1H),8.56(s,2H),8.61(s,1H),9.85(d,1H,J＝2.0Hz)(未观察到的两个仲胺(NH)质子和一个CH质子信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+442.2466。
N1-(4-(6-((5-氟吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2- 基)-N4,N4-二甲基环己烷-1,4-二胺(120)。使N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)-N4,N4-二甲基环己烷-1,4-二胺(100mg，0.23mmol)和5-氟吡啶-3-胺(26mg，0.23mmol)根据一般合成程序B进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到120，为黄色固体(50mg，47％)。1H-NMR(MeOD-d4):δ1.25-1.34(m 4H),1.83-1.85(m,2H),2.10-2.12(m,2H),2.21(s,6H),2.30(t,1H,J＝11.5Hz),2.40(s,3H),3.68(t,1H,J＝11.0Hz),7.27(dt,1H,J＝11.0&2.5Hz),7.48(dd,1H,J＝9.5&2.5Hz),7.73(d,1H,J＝9.5Hz),7.91(t,1H,J＝2.5Hz),8.17(s,1H),8.18(s,1H),8.20(s,1H),9.91(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+460.2503。
(1r,4r)-N1-异丙基-N4-(5-甲基-4-(6-(嘧啶-5-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3- 基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(121)。使(1r,4r)-N1-(5-甲基-4-(6-(嘧啶-5-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(85mg，0.20mmol)和丙酮(73μL，1.00mmol)根据一般合成程序D进行反应，得到121，为白色粉末(40mg，45％)。1H-NMR(MeOd-d4):δ1.08-1.11(m,8H),1.30-1.34(m,2H),1.93-1.95(m,2H),2.04-2.07(m,2H),2.40(s,3H),2.61-2.63(m,1H),2.96-2.98(m,1H),3.68-3.70(m,1H),7.49(dd,1H,J＝9.5&2.0Hz),7.74(d,1H,J＝9.5Hz),8.18(s,1H),8.21(s,1H),8.56(s,2H),8.65(s,1H),9.87(d,1H,J＝2.0Hz)(未观察到的三个仲胺质子(NH)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+443.2545。
(1r,4r)-N1-(5-甲基-4-(6-(甲基(吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基) 嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(122)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(220mg，0.55mmol)和N-甲基吡啶-3-胺(56μL，0.55mmol)根据一般合成程序B进行反应，得到122，为黄色固体(30mg，13％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.01(br s,2H),1.23(q,2H,J＝14.5Hz),1.79(d,2H,J＝12.0Hz),2.06(d,2H,J＝12.0Hz),2.38(s,3H),2.60(t,1H,J＝10.0Hz),3.38(s,3H),3.70(t,1H,J＝10.0Hz),4.85(d,1H,J＝8.0Hz),7.12-7.18(m,2H),7.22(dd,1H,J＝9.5&2.0Hz),7.73(d,1H,J＝9.5Hz),8.12(d,1H,J＝5.0Hz),8.14(s,1H),8.19(s,1H),8.30(s,1H),9.66(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+429.2518。
(1r,4r)-N1-(4-(6-((6-氟吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基 嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(123)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(200mg，0.50mmol)和6-氟吡啶-3-胺(56mg，0.50mmol)根据一般合成程序B进行反应，得到123，为橙色固体(90mg，42％)。1H-NMR(MeOD-d4):δ1.18(br s,2H),1.33(q,2H,J＝11.5Hz),1.87(d,2H,J＝10.0Hz),2.02(d,2H,J＝11.0Hz),2.36(s,3H),2.69(br s,1H),3.65(t,1H,J＝11.0Hz),6.98(dd,1H,J＝9.0&3.0Hz),7.38(dd,1H,J＝9.5&2.0Hz),7.62-7.69(m,2H),7.99(br s,1H),8.10(s,1H),8.17(s,1H),9.72(d,1H,J＝2.0Hz)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+432.2190。
8-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1- 酮(124)。使8-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(200mg，0.45mmol)和嘧啶-5-胺(44mg，0.45mmol)根据一般合成程序B进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到124，为黄色固体(50mg，31％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.54(d,2H,J＝13.5Hz),1.96(ddd,2H,J＝14.0,11.5&4.5Hz),2.15(t,2H,J＝7.0Hz),2.35(s,3H),3.29(ddd,2H,J＝13.5,11.0&3.0Hz),3.40(t,2H,J＝7.0Hz),4.54(td,2H,J＝13.5&4.0Hz),6.96(dt,1H,J＝7.0&0.5Hz),7.01(s,1H),7.39(ddd,1H,J＝7.5,7.0&0.5Hz),7.82(d,1H,J＝9.0Hz),8.20(s,1H),8.26(s,1H),9.49(d,1H,J＝7.0Hz)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+363.1972。
8-(5-甲基-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-2,8-二氮杂螺 [4.5]癸-1-酮(125)。使8-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(100mg，0.23mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(46.0mg，0.23mmol)根据一般合成程序C进行反应，得到125，为黄色固体(50.0mg，50％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.40(d,2H,J＝13.5Hz),1.69(dt,2H,J＝13.0&4.0Hz),2.06(t,2H,J＝6.5Hz),2.38(s,3H),3.16-3.28(m,4H),4.50(td,2H,J＝13.5&3.5Hz),7.44(t,1H,J＝7.5Hz),7.50(t,2H,J＝7.0Hz),7.63(s,1H),7.70(d,2H,J＝7.0Hz),7.82(dd,1H,J＝9.0&1.5Hz),7.87(d,1H,J＝9.0Hz),8.30(s,1H),8.38(s,1H),9.91(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+439.2245。
N-((1r,4r)-4-((5-甲基-4-(6-(嘧啶-5-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧 啶-2-基)氨基)环己基)甲磺酰胺(126)。向在冰浴上冷却的(1r,4r)-N1-(5-甲基-4-(6-(嘧啶-5-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(80mg，0.19mmol)和三乙胺(32μL，0.39mmol)在DCE(5mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(32μL，0.39mmol)。搅拌反应物过夜，在减压下浓缩，并通过以100％DCM开始攀升至6％MeOH+1％NH3(在水中32％)的快速柱色谱法纯化，得到126，为白色固体(20mg，21％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.25-1.28(m,4H),1.85-1.88(m,4H),2.33(s,3H),2.90(s,3H),3.01-3.04(m,1H),3.52-3.54(m,1H),6.91(s,2H),7.41(d,1H,J＝9.0Hz),7.76(d,1H,J＝9.5Hz),8.18(s,1H),8.25(s,1H),8.59(s,3H),8.67(s,1H),9.73(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+494.2088。
(1r,4r)-N1-(4-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5- 甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(127)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(600mg，1.50mmol)和6-甲氧基吡啶-3-胺(186mg，2.50mmol)根据一般合成程序B进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到127，为橙色固体(200mg，30％)。1H-NMR(MeOD-d4):δ1.26-1.55(m,4H),2.06(dd,4H,J＝27.0&12.0Hz),2.35(s,3H),3.02-3.15(m,1H),3.60-3.74(m,1H),3.90(s,3H),6.81(d,1H,J＝8.5Hz),7.32(dd,1H,J＝9.5&2.0Hz),7.60(d,1H,J＝9.5Hz),7.63(dd,1H,J＝9.0&3.0Hz),8.01(d,1H,J＝3.0Hz),8.03(s,1H),8.19(s,1H),8.45(s,1H),9.39(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+445.2463。
(1r,4r)-N1-(5-甲基-4-(6-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基)环己烷-1,4-二胺(128)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(150mg，0.38mmol)和吡啶-2-胺(35mg，0.38mmol)根据一般合成程序B进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到128，为橙色固体(40mg，25％)。1H-NMR(MeOD-d4):δ1.03(br s,2H),1.26-1.33(m,2H),1.78(br s,2H),2.08(d,2H,J＝11.5Hz),2.39(s,3H),2.60(t,1H,J＝11.0Hz),3.87(br s,1H),6.79(dd,1H,J＝7.0&5.5Hz),6.86(d,1H,J＝8.5Hz),7.47(d,1H,J＝9.0Hz),7.59(ddd,1H,J＝9.0,8.0&2.0Hz),7.61(d,1H,J＝9.5Hz),8.04(s,1H),8.14(d,1H,J＝4.0Hz),8.23(s,1H),8.45(br s,1H),10.47(d,1H,J＝1.5Hz)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)和一个仲胺质子(NH)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+415.2357。
(1r,4r)-N1-(2-甲氧基乙基)-N4-(5-甲基-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基) 嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(129)和(1s,4s)-N1-(2-甲氧基乙基)-N4-(5-甲基-4-(6-苯基 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(130)。使4-((5-甲基-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己-1-酮(130mg，0.33mmol)和2-甲氧基乙-1-胺(29μL，0.38mmol)根据一般合成程序D进行反应。通过制备型HPLC纯化产物，得到：129，为白色固体(25mg，17％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.01(br s,2H),1.20(q,2H,J＝12.5Hz),1.60(br s,2H),2.14(d,2H,J＝11.5Hz),2.39(s,3H),2.74(br s,1H),2.87(s,2H),3.38(s,3H),3.58(s,2H),3.71(br s,1H),5.18(br s,1H),7.42(t,1H,J＝7.0Hz),7.49(t,2H,J＝7.5Hz),7.55-7.61(m,3H),7.80(d,1H,J＝9.0Hz),8.14(s,1H),8.18(s,1H),8.40(s,1H),9.85(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+457.2714。130，为白色固体(15mg，10％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.60(br s,2H),1.72(br s,4H),1.87(br s,2H),2.39(s,3H),2.85(br s,1H),2.99(s,2H),3.35(s,3H),3.60(s,2H),4.14(br s,1H),5.84(br s,1H),7.40(t,1H,J＝7.5Hz),7.46(t,2H,J＝7.0Hz),7.57(d,2H,J＝7.5Hz),7.60(dd,1H,J＝9.0&1.5Hz),7.79(d,1H,J＝9.5Hz),8.16(s,2H),8.43(br s,1H),9.96(br s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+457.2715。
(1r,4r)-N1-乙基-N4-(5-甲基-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基) 环己烷-1,4-二胺(131)和(1s,4s)-N1-乙基-N4-(5-甲基-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3- 基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(132)。使4-((5-甲基-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己-1-酮(150mg，0.38mmol)和乙胺(在THF中2M，130μL，0.33mmol)根据一般合成程序D进行反应。通过制备型HPLC纯化产物，得到：131，为白色固体(30mg，19％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.10-1.40(m,7H),1.94(br s,2H),2.16(d,2H,J＝11.0Hz),2.38(s,3H,CH3),2.78(br s,2H),3.76(s,1H),4.93(d,1H,J＝7.0Hz),7.40(t,1H,J＝7.5Hz),7.48(t,2H,J＝7.5Hz),7.57(d,3H,J＝7.5Hz),7.78(d,1H,J＝9.5Hz),8.10(s,1H),8.21(s,1H),8.47(s,1H),9.71(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+427.2609。132，为白色固体(25mg，16％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.31(t,3H,J＝7.0Hz),1.45-2.00(m,8H),2.36(s,3H),2.80-2.98(m,2H),3.60-3.70(m,1H),4.14(br s,1H),5.94(d,1H,J＝7.0Hz),7.38(t,1H,J＝7.0Hz),7.45(t,2H,J＝7.0Hz),7.56(d,2H,J＝9.0Hz),7.59(dd,1H,J＝11.5&1.5Hz),7.78(d,1H,J＝9.0Hz),8.14(s,1H),8.15(s,1H),8.53(s,1H),9.96(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+427.2607。
(1r,4r)-N1-甲基-N4-(5-甲基-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基) 环己烷-1,4-二胺(133)。使4-((5-甲基-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己-1-酮(150mg，0.38mmol)和甲胺盐酸盐(26mg，0.38mmol)根据一般合成程序D进行反应。通过制备型HPLC纯化产物，得到133，为白色固体(30mg，19％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.10-1.40(m,4H),1.94(br s,2H),2.17(d,2H,J＝9.0Hz),2.39(s,3H),2.42(s,3H),2.75(br s,1H),3.77(br s,1H),4.99(br s,1H),7.41(t,1H,J＝7.0Hz),7.48(t,2H,J＝8.0Hz),7.53-7.62(m,3H),7.79(d,1H,J＝9.0Hz),8.11(s,1H),8.21(s,1H),8.46(s,1H),9.71(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+413.2453。
(1r,4r)-N1-(5-甲基-4-(6-(吡啶-4-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基)环己烷-1,4-二胺(134)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(150mg，0.38mmol)和吡啶-4-胺(35mg，0.38mmol)根据一般合成程序B进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到134，为橙色固体(40mg，25％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.31(br s,4H),1.92(br s,4H),2.33(s,3H),2.92(br s,1H),3.65(br s,1H),6.70(br s,1H),6.95(d,1H,J＝8.0Hz),7.41(d,1H,J＝9.5Hz),7.78(d,1H,J＝9.5Hz),8.21(s,2H),8.26(s,1H),8.33(br s,2H),9.04(br s,1H),9.67(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+415.2357。
N-((1r,4r)-4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基)-5-甲基-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡 啶-3-基)嘧啶-2-胺(135)和N-((1s,4s)-4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基)-5-甲基-4-(6-苯 基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(136)。使4-((5-甲基-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己-1-酮(150mg，0.38mmol)和氮杂环丁烷(25μL，0.38mmol)根据一般合成程序D进行反应。通过制备型HPLC纯化产物，得到：135，为黄色固体(45mg，27％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.00-1.30(m,4H),1.66(br s,2H),2.14(d,2H,J＝7.0Hz),2.30-2.40(m,2H),2.37(s,3H),2.58(br s,1H),3.74(br s,5H),5.33(br s,1H),7.39(t,1H,J＝7.0Hz),7.48(t,2H,J＝7.5Hz),7.55(d,2H,J＝7.5Hz),7.57(dd,1H,J＝9.0&1.5Hz),7.79(d,1H,J＝9.5Hz),8.10(s,1H),8.18(s,1H),9.64(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+439.2610。136，为黄色固体(15mg，10％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.52(br s,4H),1.62-1.78(m,2H),1.84-1.96(m,2H),2.25-2.35(m,2H),2.39(s,3H),2.52(br s,1H),3.20-4.10(m,4H),4.17(brs,1H),5.89(d,1H,J＝8.0Hz),7.38-7.43(m,1H),7.47(t,2H,J＝7.5Hz),7.56-7.64(m,3H),7.78(d,1H,J＝9.0Hz),8.15(s,1H),8.20(s,1H),9.96(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+439.2609。
5-氟-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-(吡咯烷-1-基)环己 基)嘧啶-2-胺(137)。使(1r,4r)-N1-(5-氟-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(95mg，0.24mmol)和1,4-二溴丁烷(30μL，0.25mmol)根据一般合成程序E进行反应，得到137，为黄色固体(40mg，37％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.24-1.31(m,2H),1.49-1.52(m,2H),1.97(s,2H),2.14-2.17(m,2H),2.23-2.25(m,2H),2.31-2.34(m,2H),2.64(brs,2H),309-3.14(m,1H),3.61(br s,2H),3.75-3.77(m,1H),4.89(d,1H,J＝7.5Hz),7.47(t,1H,J＝7.5Hz),7.55(t,2H,J＝7.0Hz),7.62-7.65(m,3H),7.84(d,1H,J＝9.5Hz),8.24(d,1H,J＝3.5Hz),8.48(d,1H,J＝3.5Hz),10.11(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+457.2516。
N-((1r,4r)-4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基)-5-氟-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡 啶-3-基)嘧啶-2-胺(138)。使(1r,4r)-N1-(5-氟-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(80mg，0.20mmol)和1-溴-3-氯丙烷(22μL，0.22mmol)根据一般合成程序E进行反应，得到138，为黄色固体(15mg，17％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.00-1.40(m,4H),1.70-1.80(m,2H),2.24(d,2H,J＝11.0Hz),2.28-2.43(m,2H),2.56-2.70(m,1H),3.75(br s,4H),4.95(d,1H,J＝7.0Hz),7.44(t,1H,J＝7.5Hz),7.53(t,2H,J＝7.5Hz),7.60(d,2H,J＝8.5Hz),7.62(dd,1H,J＝9.5&2.0Hz),7.84(d,1H,J＝9.0Hz),8.21(d,1H,J＝3.5Hz),8.46(d,1H,J＝3.5Hz),8.49(s,1H),10.3(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+443.2357。
3-(2-(((1r,4r)-4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(5- 氟吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(139)。使(1r,4r)-N1-(4-(7-((5-氟吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(160mg，0.37mmol)和1-溴-3-氯丙烷(44μL，0.44mmol)根据一般合成程序E进行反应，得到139，为黄色固体(20mg，12％)。1H-NMR(MeOD-d4):δ1.10-1.45(m,4H),1.96(br s,2H),2.13(d,2H,J＝12.0Hz),2.37(s,3H),2.35-2.50(m,2H),3.04(br s,1H),3.66-3.78(m,1H),4.02(t,4H,J＝7.5Hz),7.28(td,1H,J＝11.0&2.5Hz),7.45(dd,1H,J＝9.5&2.0Hz),7.70(d,1H,J＝9.5Hz),7.91(d,1H,J＝2.5Hz),8.14(s,1H),8.18(s,1H),8.21(s,1H),8.54(s,1H),9.74(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+473.2577。
5-甲基-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-((1r,4r)-4-(吡咯烷-1-基)环 己基)嘧啶-2-胺(140)。使(1r,4r)-N1-(5-甲基-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(160mg，0.38mmol)和1,4-二溴丁烷(67μL，0.56mmol)根据一般合成程序E进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到140，为黄色固体(90mg，52％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.20-1.40(m,4H),1.85(br s,2H),1.95(s,4H),2.18(d,2H,J＝8.5Hz),2.39(s,3H),2.88(s,2H),3.01(br s,2H),3.72(br s,1H),5.59(br s,1H),7.40(t,1H,J＝7.0Hz),7.48(t,2H,J＝7.5Hz),7.58(d,2H,J＝7.5Hz),7.60(dd,1H,J＝9.5&1.5Hz),7.82(d,1H,J＝9.0Hz),8.13(s,1H),8.17(s,1H),8.38(s,2H),9.78(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+453.2766。
3-(2-(((1r,4r)-4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(嘧 啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(141)。使(1r,4r)-N1-(5-甲基-4-(7-(嘧啶-5-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(150mg，0.36mmol)和1-溴-3-氯丙烷(54μL，0.54mmol)根据一般合成程序E进行反应，得到141，为黄色固体(30mg，18％)。1H-NMR(MeOD-d4):δ1.20-1.42(m,4H),1.99(d,2H,J＝7.0Hz),2.12(d,2H,J＝11.5Hz),2.34(s,3H),2.45(br s,2H),3.06-3.20(m,1H),3.66-3.75(m,1H),4.11(t,4H,J＝8.0Hz),7.43(dd,1H,J＝9.5&2.0Hz),7.68(d,1H,J＝9.0Hz),8.11(s,1H),8.18(s,1H),8.33(s,2H),8.57(s,2H),8.62(s,1H),9.75(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+456.2625。
3-(5-甲基-2-(((1r,4r)-4-(吡咯烷-1-基)环己基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(嘧啶- 5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(142)。使(1r,4r)-N1-(5-甲基-4-(7-(嘧啶-5-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(150mg，0.36mmol)和1,4-二溴丁烷(65μL，0.54mmol)根据一般合成程序E进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到142，为黄色固体(30mg，18％)。1H-NMR(MeOD-d4):δ1.30-1.44(m,2H),1.46-1.64(m,2H),2.06(s,4H),2.15(d,4H,J＝10.5Hz),2.34(s,3H,CH3),3.11(t,1H,J＝11.5Hz),3.22-3.42(m,2H),3.67-3.78(m,1H),7.42(dd,1H,J＝9.5&2.0Hz),7.67(d,1H,J＝9.5Hz),8.10(s,1H),8.17(s,1H),8.39(s,2H),8.57(s,2H),8.62(s,1H),9.76(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+470.2780。
5-氟-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(143)。使4-((4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(860mg，1.76mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(359mg，1.76mmol)根据一般合成程序C进行反应，得到4-((5-氟-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(800mg)。将后者在室温下在6M HCl(10mL)中搅拌过夜，用6M NaOH碱化，并用DCM(2×400mL)萃取。将有机萃取物合并，在减压下浓缩，并通过以100％DCM开始攀升至4％MeOH+0.05％NH3(在水中32％)的快速柱色谱法纯化，得到143，为白色固体(550mg，81％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.32-1.44(m,2H),2.05(d,2H,J＝10.5Hz),2.41(br s,2H),2.95(d,2H,J＝12.5Hz),3.82-3.93(m,1H),5.02(d,1H,J＝8.0Hz),7.45(t,1H,J＝7.5Hz),7.51(t,2H,J＝7.0Hz),7.59-7.66(m,3H),7.83(d,1H,J＝9.5Hz),8.21(d,1H,J＝3.5Hz),8.50(d,1H,J＝4.0Hz),10.20(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+389.1887。
5-氟-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺 (144)。使4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氟-N-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(100mg，0.25mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(359mg，1.76mmol)根据一般合成程序C进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到144，为米色固体(65mg，65％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.74-1.90(m,2H),2.15(d,3H,J＝11.5Hz),2.36(s,3H),3.06(br s,2H),3.87(br s,1H),5.26(d,1H,J＝6.5Hz),7.48(t,1H,J＝7.0Hz),7.55(t,2H,J＝7.5Hz),7.59-7.66(m,3H),7.85(d,1H,J＝9.0Hz),8.22(d,1H,J＝3.5Hz),8.40(s,1H),8.52(d,1H,J＝4.0Hz),10.19(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+403.2044。
N-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-5-氟-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧 啶-2-胺(145)。将5-氟-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(100mg，0.26mmol)、(溴甲基)环丙烷(89μL，0.78mmol)、三乙胺(0.2mL，2.27mmol)在DMF(5mL)中的溶液在90℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并通过以100％DCM开始攀升至3％MeOH的快速柱色谱法纯化，得到145，为白色固体(15mg，13％)。1H-NMR(CDCl3):δ0.25(s,2H),0.60-0.70(m,2H),0.96(br s,1H),1.85-2.10(m,2H),2.21(d,2H,J＝12.0Hz),2.58(br s,2H),3.44(br s,2H),3.94(br s,1H),4.94(s,2H),5.61(s,1H),7.45(t,1H,J＝7.0Hz),7.54(t,2H,J＝7.5Hz),7.59-7.66(m,3H),7.86(d,1H,J＝9.5Hz),8.22(d,1H,J＝3.5Hz),8.52(d,1H,J＝3.5Hz),10.21(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+443.2360。
N-(1-(环戊基甲基)哌啶-4-基)-5-氟-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧 啶-2-胺(146)。使5-氟-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(100mg，0.26mmol)和环丙烷甲醛(28μL，0.26mmol)根据一般合成程序D进行反应，得到146，为白色固体(100mg，82％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.09-1.21(m,2H),1.45-1.65(m,6H),1.66-1.78(m,2H),1.82(br s,1H),1.90-2.00(m,1H),2.05(s,3H),2.10-2.23(m,2H),2.76(brs,2H),3.70-3.85(m,1H),5.11(d,1H,J＝4.0Hz),7.44(t,1H,J＝7.5Hz),7.52(t,2H,J＝7.5Hz),7.59-7.65(m,3H),7.84(d,1H,J＝9.0Hz),8.20(d,1H,J＝4.0Hz),8.50(d,1H,J＝3.5Hz),10.21(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+471.2672。
5-氟-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧 啶-2-胺(147)。向在冰浴上冷却的5-氟-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(130mg，0.33mmol)和三乙胺(44μL，0.50mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(57μL，0.98mmol)。搅拌反应过夜，在减压下浓缩，并通过以100％DCM开始攀升至3％MeOH的快速柱色谱法纯化。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到147，为黄色固体(40mg，26％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.54(q,2H,J＝10.0Hz),1.99(d,2H,J＝11.0Hz),2.68(brs,2H),2.31-2.38(m,2H),3.75-3.92(m,1H),7.44(d,1H,J＝8.0Hz),7.47(t,1H,J＝7.5Hz),7.57(t,2H,J＝7.5Hz),7.79(d,2H,J＝7.5Hz),7.84(d,1H,J＝9.0Hz),7.92(d,1H,J＝9.0Hz),8.39(d,1H,J＝4.0Hz),8.48(d,1H,J＝3.5Hz),10.16(s,1H)(未观察到的三个甲基质子信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+467.1668。
4-(3-(5-氟-2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6- 基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(148)。使4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氟-N-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(100mg，0.25mmol)和N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺(78mg，0.25mmol)根据一般合成程序C进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到148，为黄色固体(110mg，86％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.52(br s,4H),1.85-1.93(m,2H),2.03(br s,2H),2.54-2.74(s,6H),3.64(br s,1H),7.37(d,1H,J＝7.0Hz),7.86-8.00(m,4H),8.06(d,2H,J＝8.0Hz),8.40(d,1H,J＝4.0Hz),8.47(d,1H,J＝3.5Hz),10.24(s,1H)(未观察到的三个甲基质子信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+510.2088。
3-(5-氟-2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(嘧啶-5-基)咪唑并[1,2- a]吡啶-6-胺(149)。使4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氟-N-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(200mg，0.50mmol)和嘧啶-5-胺(48mg，0.50mmol)根据一般合成程序B进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到149，为灰色固体(65mg，31％)。1H-NMR(CDCl3):δ2.11-2.15(m,2H),2.27-2.30(m,2H),2.75(s,3H),2.89(br s,2H),3.47(br s,2H),4.05(br s,1H),7.37-7.39(m,1H),7.76(d,1H,J＝9.5Hz),8.16(d,1H,J＝3.5Hz),8.40(s,1H),8.44(d,1H,J＝3.5Hz),8.55(s,2H),8.76(s,1H),10.06(s,1H)(未观察到的一个仲胺质子(NH))。HRMS(ESI)m/z[M+H]+467.1668。HRMS(ESI)m/z[M+H]+420.2061。
(1r,4r)-N1-(5-甲基-4-(6-苯基-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶- 2-基)环己烷-1,4-二胺(150)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(100mg，0.21mmol)和苯基硼酸(26mg，0.21mmol)根据一般合成程序C进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到150，为白色固体(45mg，46％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.08-1.22(m,2H),1.29(br s,2H),1.85-2.15(m,4H),2.86-3.00(m,1H),3.66(br s,1H),5.13(br s,1H),6.06(br s,4H),7.36-7.48(m,5H),8.16(s,1H),8.20(s,1H),8.22(s,1H),9.37(s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+467.2172。
5-甲基-N-((1r,4r)-4-甲基环己基)-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶- 2-胺(151)。使4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基-N-((1r,4r)-4-甲基环己基)嘧啶-2-胺(100mg，0.25mmol)和苯基硼酸(31mg，0.25mmol)根据一般合成程序C进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到151，为白色固体(60mg，61％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ0.47(br s,1H),0.62(s,4H),1.05-1.25(m,3H),1.39(s,2H),1.89(d,2H,J＝11.0Hz),2.36(s,3H),3.53(br s,1H),6.92(d,1H,J＝7.5Hz),7.44(t,1H,J＝7.0Hz),7.52(t,2H,J＝7.5Hz),7.70-7.78(m,3H),7.85(d,1H,J＝9.0Hz),8.25(s,1H),8.26(s,1H),9.99(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+398.2345。
3-(5-甲基-2-(((1r,4r)-4-甲基环己基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(嘧啶-5-基)咪唑 并[1,2-a]吡啶-6-胺(152)。使4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基-N-((1r,4r)-4-甲基环己基)嘧啶-2-胺(200mg，0.50mmol)和嘧啶-5-胺(48mg，0.50mmol)根据一般合成程序B进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到152，为橙色固体(70mg，34％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ0.64(br s,2H),1.05-1.35(m,2H),1.47(br s,2H),1.86(d,2H,J＝6.0Hz),2.34(s,3H),3.19(d,3H,J＝5.5Hz),3.50(br s,1H),4.11(q,1H,J＝5.5Hz),6.82(br s,1H),7.42(dd,1H,J＝9.5&2.0Hz),7.78(d,1H,J＝9.5Hz),8.22(d,2H,J＝11.5Hz),8.51(s,2H),8.58(s,1H),8.63(s,1H),9.85(br s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+415.2357。
2-(((1r,4r)-4-((5-甲基-4-(6-(嘧啶-5-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧 啶-2-基)氨基)环己基)氨基)乙酰胺(153)和2,2'-(((1r,4r)-4-((5-甲基-4-(6-(嘧啶-5- 基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)氮烷二基)二乙酰胺(154)。将(1r,4r)-N1-(5-甲基-4-(6-(嘧啶-5-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(100mg，0.24mmol)、3-溴丙酰胺(50mg，0.36mmol)和K2CO3(50mg，0.36mmol)在DMF中的悬浮液在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并通过以100％DCM开始攀升至8％MeOH+1％NH3(在水中32％)的快速柱色谱法纯化。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到：153，为黄色固体(30mg，26％)。1H-NMR(MeOD-d4):δ1.37-1.48(m,4H),2.09-2.16(m,4H),3.38(s,3H),3.09(t,1H,J＝12.5Hz),3.73-3.77(m,3H),7.45(dd,1H,J＝9.0&2.0Hz),7.71(d,1H,J＝9.5Hz),8.14(s,1H),8.22(s,1H),8.34(s,2H),8.60(s,2H),8.64(s,1H),9.76(br s,1H)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)和一个仲胺(NH)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+473.2743。154，为棕色固体(15mg，12％)。1H-NMR(MeOD-d4):δ1.15-1.40(m,4H),1.70-1.92(m,2H),2.00-2.15(m,2H),2.38(s,3H),2.45-2.62(m,1H),3.16(br s,4H),3.54-3.63(m,1H),7.45(dd,1H,J＝9.0&2.0Hz),7.72(d,1H,J＝9.5Hz),8.16(s,1H),8.19(s,1H),8.57(s,2H),8.63(s,1H),9.86(d,1H,J＝1.5Hz)(未观察到的四个伯胺质子(NH2)和两个仲胺质子(NH)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+530.2741。
N-(4,4-二氟环己基)-5-甲基-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺 (155)。使4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(4,4-二氟环己基)-5-甲基嘧啶-2-胺(160mg，0.38mmol)和苯基硼酸(45mg，0.38mmol)根据一般合成程序C进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到155，为白色固体(65mg，41％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.35-1.55(m,2H),1.50-1.62(m,2H),1.80-1.95(m,2H),1.95-2.10(m,2H),2.42(s,3H),3.80-3.92(m,1H),5.35(br s,1H),7.41-7.46(m,1H),7.46-7.52(m,2H),7.54-7.59(m,2H),7.61(dd,1H,J＝2.0&9.5Hz),7.82(dd,1H,J＝1.0&9.5Hz),8.18(s,1H),8.20(s,1H),9.93(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+420.1998。
N-(4,4-二氟环己基)-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-胺(156)。使4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(4,4-二氟环己基)-5-甲基嘧啶-2-胺(240mg，0.57mmol)和嘧啶-5-胺(55mg，0.57mmol)根据一般合成程序B进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到156，为白色固体(30mg，15％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.65-1.75(m,2H),1.83-2.03(m,2H),2.10-2.23(m,4H),2.34(s,3H),3.95-4.05(m,1H),4.94(d,1H,J＝7.5Hz),6.94(dt,1H,J＝7.0&1.0Hz),7.33-7.39(m,1H),7.74(d,1H,J＝9.0Hz),8.14(s,1H),8.23(s,1H),9.66(d,1H,J＝7.0Hz)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+344.1688。
(1r,4r)-4-((5-甲基-4-(6-(嘧啶-5-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(157)。使(1r,4r)-4-((4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(600mg，1.35mmol)和嘧啶-5-胺(130mg，1.35mmol)根据一般合成程序B进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到157，为橙色固体(200mg，32％)。1H-NMR(MeOD-d4):δ1.27-1.31(m,4H),1.85-2.00(m,2H),2.00-2.15(m,2H),2.20-2.35(m,1H),2.40(s,3H),3.62-3.70(m,4H),7.47(dd,1H,J＝9.0&2.0Hz),7.73(d,1H,J＝9.5Hz),8.19(s,1H),8.20(s,1H),8.51(s,2H),8.61(s,1H),9.98(s,1H)(未观察到的两个仲胺质子(NH)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+459.2258。
(1r,4r)-4-((5-甲基-4-(6-(嘧啶-5-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基)氨基)环己烷-1-羧酸(158)。将(1r,4r)-4-((5-甲基-4-(6-(嘧啶-5-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(135mg，0.29mmol)在2M NaOH(8mL)和MeOH(8mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM(2×100mL)洗涤。将水相酸化到pH 3。过滤所得沉淀物，并通过制备型HPLC纯化，得到158，为黄色固体(50mg，39％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ0.90-1.40(m,4H),1.60-2.10(m,4H),2.07(s,1H),2.34(s,3H),3.53(brs,1H),6.82(s,1H),7.39(d,1H,J＝8.5Hz),7.76(d,1H,J＝9.5Hz),8.19(s,1H),8.25(s,1H),8.54(s,2H),8.59(s,1H),8.64(s,1H),9.81(s,1H),12.05(br s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+445.2099。
(1r,4r)-N1-(4-(7-氟-6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环 己烷-1,4-二胺(159)。使(1r,4r)-N1-(4-(6-溴-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(100mg，0.24mmol)和苯基硼酸(29mg，0.24mmol)根据一般合成程序C进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到159，为白色固体(20mg，20％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.17-1.21(m,4H),1.92(br s,2H),2.09-2.11(m,2H),2.37(s,3H),2.88(brs,1H),3.72(br s,1H),5.11(br s,1H),7.45-7.53(m,6H),8.10(s,1H),8.18(s,1H),9.68(d,1H,J＝7.5Hz)(未观察到的两个伯胺质子(NH2)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+417.2204。
(1r,4r)-N1-(5-氟-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(1-甲基 哌啶-4-基)环己烷-1,4-二胺(160)。使(1r,4r)-N1-(5-氟-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(100mg，0.25mmol)和1-甲基哌啶-4-酮(29μL，0.25mmol)根据一般合成程序D进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到160，为黄色粘液体(50mg，40％)。1H-NMR(CDCl3):δ0.82-0.89(m,2H),1.16-1.25(m,2H),1.75-1.83(m,4H),2.01-2.04(m,2H),2.17-2.19(m,2H),2.54-2.67(m,5H),2.88(br s,2H),3.23(brs,2H),3.71(s,1H),5.08(br s,1H),7.44(t,1H,J＝7.5Hz),7.53(t,2H,J＝7.5Hz),7.61-7.64(m,3H),7.85(d,1H,J＝9.0Hz),8.20(d,1H,J＝3.5Hz),8.50(d,1H,J＝3.5Hz),10.19(s,1H)(未观察到的一个仲胺质子(NH))。HRMS(ESI)m/z[M+H]+500.2938。
(1r,4r)-N1-(5-氟-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(四氢- 2H-吡喃-4-基)环己烷-1,4-二胺(161)。使(1r,4r)-N1-(5-氟-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(100mg，0.25mmol)和四氢-4H-吡喃-4-酮(23μL，0.25mmol)根据一般合成程序D进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到161，为黄色固体(55mg，45％)。1H-NMR(CDCl3):δ1.21-1.34(m,4H),1.73-1.80(m,2H),1.85-1.88(m,2H),1.99-2.01(m,2H),2.22-2.24(m,2H),2.92(br s,1H),3.06(br s,1H),3.35-3.40(m,2H),3.76(br s,1H),4.01-4.04(m,2H),4.99(s,1H),7.45(t,1H,J＝7.0Hz),7.54(t,2H,J＝7.0Hz),7.61-7.64(m,3H),7.84(d,1H,J＝9.5Hz),8.21(d,1H,J＝3.5Hz),8.47(d,1H,J＝4.0Hz),10.09(s,1H)(未观察到的一个仲胺质子(NH))。HRMS(ESI)m/z[M+H]+487.2622。
N-(1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基)-5-氟-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧 啶-2-胺(163)。向在冰浴上冷却的5-氟-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(92mg，0.24mmol)和三乙胺(32μL，0.36mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加乙磺酰氯(68μL，0.72mmol)。搅拌反应物过夜，在减压下浓缩，并通过以100％DCM开始攀升至3％MeOH的快速柱色谱法纯化，得到163，为黄色固体(65mg，56％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.17(t,3H,J＝7.0Hz),1.47-1.51(m,2H),1.97(d,2H,J＝10.5Hz),2.82(br s,2H),3.45(br s,2H),3.82(br s,1H),7.44-7.49(m,2H),7.58(t,2H,J＝7.5Hz),7.78(d,2H,J＝7.5Hz),7.82-7.85(m,1H),7.92(d,1H,J＝9.0Hz),8.39(d,1H,J＝3.5Hz),8.47(d,1H,J＝3.5Hz),10.16(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+481.1822。
(1r,4r)-4-((5-氯-4-(6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨 基)环己-1-醇(165)。使(1r,4r)-4-((4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)环己-1-醇(150mg，0.36mmol)和(4-氟苯基)硼酸(50mg，0.36mmol)根据一般合成程序C进行反应，得到165，为白色固体(115mg，73％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ0.73(br s,1H),1.27(br s,3H),1.57(br s,1H),1.86(br s,3H),3.22(br s,1H),3.56(br s,1H),4.38(s,1H),7.33-7.36(m,2H),7.46(s,1H),7.79-7.82(m,3H),7.87(d,1H,J＝9.0Hz),8.44(s,1H),8.56(s,1H),9.81(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+438.1498。
(1r,4r)-4-((5-氯-4-(6-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨 基)环己-1-醇(166)。使(1r,4r)-4-((4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)环己-1-醇(150mg，0.36mmol)和吡啶-3-基硼酸(44mg，0.36mmol)根据一般合成程序C进行反应，得到166，为白色固体(95mg，63％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ0.68(br s,1H),1.24-1.27(m,3H),1.51(br s,1H),1.85-1.93(m,3H),3.22(br s,1H),3.56(br s,1H),4.33(s,1H),7.48(s,1H),7.53-7.56(m,1H),7.87-7.93(m,2H),8.20(d,1H,J＝7.5Hz),8.45(s,1H),8.58(s,1H),8.63-8.65(m,1H),9.00(s,1H),9.89(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+421.1544。
(1r,4r)-4-((5-氯-4-(6-(6-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶- 2-基)氨基)环己-1-醇(167)。使(1r,4r)-4-((4-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)环己-1-醇(500mg，1.19mmol)和(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(182mg，1.19mmol)根据一般合成程序C进行反应，得到167，为白色固体(430mg，80％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ0.75(br s,1H),1.28(br s,3H),1.56(br s,1H),1.87(br s,3H),3.28(br s,1H),3.57(br s,1H),3.93(s,3H),4.33(s,1H),6.97(d,1H,J＝8.5Hz),7.47(s,1H),7.81-7.90(m,2H),8.11(d,1H,J＝7.5Hz),8.44(s,1H),8.59(s,1H),9.89(s,1H)(未观察到的一个仲胺质子(NH))。HRMS(ESI)m/z[M+H]+451.1650。
4-(4-((5-甲基-4-(6-(嘧啶-5-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨 基)环己基)哌嗪-2-酮(168)。使4-((5-甲基-4-(6-(嘧啶-5-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)环己-1-酮(200mg，0.48mmol)和哌嗪-2-酮(48mg，0.48mmol)根据一般合成程序D进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到168，为黄色固体(30mg，13％)。1H-NMR(MeOD-d4):δ1.26-1.36(m,2H),1.59(br s,2H),1.74-1.76(m,1H),1.87-1.88(m,2H),2.12-2.14(m,1H),2.36(br s,1H),2.42(s,3H),2.66(s,1H),2.77-2.80(m,1H),3.19(s,1H),3.28(s,1H),3.28-3.30(m,1H),3.66-3.69(m,1H),3.90-3.92(m,1H),7.47-7.52(m,1H),7.75(d,1H,J＝9.5Hz),8.21-8.24(m,2H),8.58(s,2H),8.65(s,1H),9.94(s,1H)(未观察到的三个仲胺质子(NH)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+499.2682。
1-甲基-3-((1r,4r)-4-((5-甲基-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2- 基)氨基)环己基)脲(169)。将(1r,4r)-N1-(5-甲基-4-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(50mg，0.13mmol)、甲基氨基甲酰氯(18mg，0.15mmol)和三乙胺(35μL，0.25mmol)在DCM(10mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将反应混合物通过制备型HPLC纯化，得到169，为黄色固体(40mg，68％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ0.86(br s,2H),1.25-1.34(m,2H),1.64(br s,2H),1.89-1.91(m,2H),2.34(s,3H),3.18(br s,1H),3.32(br s,1H),3.67(br s,1H),5.64(d,1H,J＝4.5Hz),6.96(d,1H,J＝8.0Hz),7.46(t,1H,J＝7.5Hz),7.53(t,2H,J＝7.0Hz),7.73-7.78(m,2H),7.85(d,1H,J＝9.0Hz),8.16(s,1H),8.23(s,1H),8.28(s,1H),9.82(s,1H)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+456.2510。
5-氟-4-(7-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(170)。使4-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-氟-N-(哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(147mg，0.42mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(86mg，0.42mmol)根据一般合成程序C进行反应。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到170，为白色固体(100mg，61％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.50-1.54(m,2H),2.03-2.05(m,2H),3.11-3.16(m,2H),3.28-3.33(m,1H),4.61-4.63(m,2H),7.49(t,1H,J＝7.5Hz),7.56(t,2H,J＝7.5Hz),7.72-7.74(m,1H),7.95(d,1H,J＝7.5Hz),8.18(s,1H),8.35(s,1H),8.42(d,1H,J＝3.5Hz),8.54(d,1H,J＝3.5Hz),9.81(d,1H,J＝7.5Hz)(未观察到的两个仲胺质子(NH)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+389.1888。
5-氟-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-4-(7-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧 啶-2-胺(171)。向在冰浴上冷却的5-氟-4-(7-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(70mg，0.18mmol)和三乙胺(24μL，0.27mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(32μL，0.55mmol)。搅拌反应物过夜，在减压下浓缩，并通过以100％DCM开始攀升至3％MeOH的快速柱色谱法纯化。通过制备型HPLC进一步纯化产物，得到171，为黄色固体(55mg，66％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ1.47-1.54(m,2H),1.99-2.02(m,2H),2.99(s,3H),3.22-3.27(m,2H),3.52-3.54(m,1H),4.48-4.51(m,2H),7.19(d,1H,J＝7.0Hz),7.49(t,1H,J＝7.5Hz),7.57(t,2H,J＝7.5Hz),7.73-7.75(m,1H),7.95-7.97(m,2H),8.18(d,1H,J＝1.5Hz),8.42(d,1H,J＝3.5Hz),8.53(d,1H,J＝3.5Hz),9.82(d,1H,J＝7.5Hz)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+467.1666。
1-甲基-3-((1r,4r)-4-((5-甲基-4-(6-(嘧啶-5-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3- 基)嘧啶-2-基)氨基)环己基)脲(172)。将在DCM(10mL)中的(1r,4r)-N1-(5-甲基-4-(6-(嘧啶-5-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)环己烷-1,4-二胺(128mg，0.31mmol)、甲基氨基甲酰氯(44mg，0.46mmol)和三乙胺(130μL，0.93mmol)在室温下搅拌2h。将所得固体过滤，用H2O和MeOH洗涤，得到172，为米色固体(100mg，68％)。1H-NMR(DMSO-d6):δ0.84(brs,2H),1.10-1.17(m,2H),1.63-1.85(m,4H),2.33(s,1H),2.55(d,3H,J＝4.5Hz),3.26(brs,1H),3.53-3.59(m,1H),5.64(br s,2H),6.68(s,1H),7.40(d,1H,J＝9.0Hz),7.76(d,1H,J＝9.5Hz),8.18(s,1H),8.25(s,1H),8.55-8.57(m,3H),8.66(s,1H),9.76(s,1H)(未观察到的两个仲胺质子(NH)信号)。HRMS(ESI)m/z[M+H]+473.2528
实施例2生物学活性
激酶测定
使用Eurofins Pharma Discovery或Reaction Biology Corporation激酶分析器服务通过放射测定法测量CDK及其它激酶的抑制。还采用ADP Glo激酶测定法(PromegaCorporation,Madison,USA)在内部测定CDK4/D1、CDK6/D3和CDK9/T1的抑制。简言之，用激酶反应缓冲液(40nM Tris碱pH 7.5、20mM MgCl2、0.4mM DTT)、0.1mg/ml BSA和RB-CTF底物(成视网膜细胞瘤蛋白1C-末端部分)进行CDK4/D1和CDK6/D3的激酶反应。对于CDK9/细胞周期蛋白T1，用标准测定缓冲液和激酶稀释缓冲液及RBER-IRStide底物进行激酶反应。对于10种浓度(10μM至0.5nM)的测试化合物制备1:3的系列稀释液。通过添加ATP使激酶反应开始，在37℃下温育40分钟，然后通过添加10μL的ADP Glo试剂终止。室温下在黑暗中温育40分钟后，每孔添加20μL激酶检测试剂并温育40分钟。使用EnVision Multilabel读板仪(PerkinElmer,Buckinghamshire,UK)测量发光。分别在存在和不存在CDK激酶的情况下进行阳性和阴性对照试验。采用4-参数逻辑非线性回归模型与Graphpad prism(Version6.0)计算半最大抑制(IC50)值。由相应激酶的Km(ATP)和IC50值计算表观抑制常数(Ki)值。结果示于表2中。
细胞活力测定
如先前报道(Wang S等人，J Med Chem 47:1662-1675,2004和Diab S.等人，CheMedChem 9:962-972,2014)的那样，用来自实施例1的化合物分别对实体肿瘤细胞系和白血病细胞系进行标准MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物)和刃天青测定。采用非线性回归分析计算抑制50％细胞生长所需的化合物浓度(GI50)。结果示于表2和3中。
表2代表性化合物的细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制和抗增殖活性(72h，GI50μM)
表3代表性化合物的抗增殖活性
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在本说明书中引用任何现有技术不被认为也不应被认为是承认任何形式的这种现有技术构成公知常识的一部分的意见。
本领域技术人员将要理解的是，本发明的用途不限于所描述的特定应用。本发明也不限于其关于本文描述或叙述的特定要素和/或特征的优选实施方案。将要理解的是，本发明不限于所公开的实施方案，而是能够在不偏离由以下权利要求阐述和限定的本发明范围的情况下进行多种重新布置、修改和替换。
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Claims (16)

1.一种式I的化合物：
(I)
其中：
A是环烷基或杂环烷基，任选被一个或多个R6基团取代，使得m是0至5的整数，包括0和5，且其中所述杂环烷基包含至少一个但不多于两个选自N、O和S的杂原子；且其中
R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烷基-R7、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、CH2-杂芳基、芳烷基、卤素、NO2、CN、CF3、OH、O-烷基、O-烷基-R7、O-杂烷基、O-环烷基、O-杂环烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-R9、NH2、NH-烷基、NH-烷基-R7、NH-杂烷基、NH-环烷基、NH-杂环烷基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-R7、NHO-芳基、NH)-杂芳基、NHCH2--芳基、N-(烷基)2、N-(杂烷基)2、N-(环烷基)2、N-(杂环烷基)2、N-(芳基)2、N-(杂芳基)2、N-(R7)(R8)、N-(烷基)(R7)、N-(杂烷基)(R7)、N-(环烷基)(R7)、N-(杂环烷基)(R7)、N-(芳基)(R7)、N-(杂芳基)(R7)、SH-烷基、SH-烷基-R7、SH-杂烷基、SH-环烷基、SH-杂环烷基、SH-芳基、SH-杂芳基、S-(烷基)2、S-杂烷基、S-(环烷基)2、S-(杂环烷基)2、S-(芳基)2、S-(杂芳基)2、S-(烷基)(芳基)、SH-R7、S-(R7)(R8)、S-(烷基)(R7)、S-(杂芳基)(R7)、S-(环烷基)(R7)、S-(杂环烷基)(R7)、S-(芳基)(R7)、S-(杂芳基)(R7)、COOH、CONH2、CONH-烷基、CONH-芳基、CON-(烷基)(R7)、CON(芳基)(R7)、CON(杂芳基)(R7)、CONH-R7、CON-(R7)(R8)、SO3H、SO2-烷基、SO2-烷基-R7、SO2-芳基、SO2-芳基-R7、SO2NH2、SO2NH-R7、SO2N-(R7)(R8)、CO-烷基、CO-烷基-R7、CO-芳基、CO-芳基-R7、CO-R7、COOR7和R9，
且其中R7和R9各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烷基-R10、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、卤素、NO2、CN、CF3、OH、O-烷基、O-烷基-R10、O-杂烷基、O-环烷基、O-杂环烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-R10、NH2、NH-烷基、NH-烷基-R10、NH-杂烷基、NH-环烷基、NH-杂环烷基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-R10、N-(烷基)2、N-(杂烷基)2、N-(环烷基)2、N-(杂环烷基)2、N-(芳基)2、N-(杂芳基)2、N-(R10)(R11)、N-(烷基)(R10)、N-(杂烷基)(R10)、N-(环烷基)(R10)、N-(杂环烷基)(R10)、N-(芳基)(R10)、N-(杂芳基)(R10)、SH-烷基、SH-烷基-R10、SH-杂烷基、SH-环烷基、SH-杂环烷基、SH-芳基、SH-杂芳基、S-(烷基)2、S-(环烷基)2、S-(杂环烷基)2、S-(芳基)2、S-(杂芳基)2、S-(烷基)(芳基)、SH-R10、S-(R10)(R11)、S-(烷基)(R10)、S-(杂芳基)(R10)、S-(环烷基)(R10)、S-(杂环烷基)(R10)、S-(芳基)(R10)、S-(杂芳基)(R10)、COOH、COO-烷基、CONH2、CONH-烷基、CONH-芳基、CON-(烷基)(R10)、CON(芳基)(R10)、CON(杂芳基)(R10)、CONH-R10、CON-(R10)(R11)、SO3H、SO2-烷基、SO2-烷基-R10、SO2-芳基、SO2-芳基-R10、SO2NH2、SO2NH-R10、SO2N-(R10)(R11)、CO-烷基、CO-烷基-R10、CO-芳基、CO-芳基-R10、CO-R10和COOR10以及R9，
且其中所述杂环烷基和杂芳基基团包含至少一个但不多于两个选自N、S和O的杂原子，且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基和杂芳基基团可任选被一个或多个选自卤素、CN、OH、O-甲基、NH2、COOH、CONH2、CF3和SO2N(CH3)2的基团取代；且
R9、R10和R11独立地选自水增溶基团；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A是任选被一个或多个R6基团取代的5至7元环烷基或杂环烷基基团。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R和/或R4是H。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R、R1、R2、R3和R4各自独立地选自由以下组成的组：H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、CH2-杂芳基、卤素、NO2、CF3、OH、O-烷基、O-杂烷基、O-C3-8环烷基、O-芳基、O-杂芳基、NH2、NH-烷基、NH-杂烷基、NH-环烷基、NH-杂环烷基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-C1-3O-芳基、NHO-芳基、NHO-杂芳基、NHCH2-芳基、N(烷基)2、N(环烷基)2、N(杂环烷基)2、N-(烷基)(芳基)、SH-烷基、SH-芳基、SH-杂芳基、S-杂烷基、S-C3-8环烷基和R9；其中所述杂环烷基和杂芳基基团包含至少一个但不多于两个选自N、S和O的杂原子，且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基和杂芳基基团可任选被一个或多个选自卤素、烷基、CN、OH、O-甲基、O-乙基、O-CF2、NH2、COOH、CONH2、杂环烷基、CO-杂环烷基、CF3和SO2N(CH3)2的基团取代。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是H、烷基、O-烷基、CN或卤素。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中m是选自1、2和3的整数。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R6独立地选自由以下组成的组：H、烷基、OH、卤素、O-烷基、CO2-烷基、COOH、C1-3-杂环烷基、O-杂烷基、NH2、NH-烷基、NH-杂烷基、NH-环烷基；NH-R9，其中R9是CO(NH-烷基)、SO2-烷基；NH-烷基-R9，其中R9是CF3、O-烷基、CO(NH2)或CO2-烷基、N-(烷基)2；N-(烷基)(R9)，其中R9是杂烷基、SO2-烷基、SO2NH2；烷基-R9，其中R9是CO2-烷基；和COOR9，其中R9是C1-3烷基或C1-6烷基；其中所述杂环烷基和杂芳基基团包含至少一个但不多于两个选自N、S和O的杂原子，且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、芳基和杂芳基基团可任选被一个或多个选自卤素、烷基、CN、OH、O-甲基、O-乙基、O-CF2、NH2、COOH、CONH2、杂环烷基、CO-杂环烷基、CF3和SO2N(CH3)2的基团取代。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中A是任选被R6中的至少一个取代的环己烷、金刚烷、四氢-2H-吡喃或哌啶。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药用于治疗癌症或另一种增殖性细胞疾病或病状的用途。
10.一种治疗受试者的癌症或另一种增殖性细胞疾病或病状的方法，所述方法包括任选与药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂组合对所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在制备用于治疗癌症或另一种增殖性细胞疾病或病状的药物中的用途。
12.一种药物组合物或药物，其包含根据权利要求1至8中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
13.一种调节细胞中的蛋白激酶活性的方法，其包括向所述细胞中引入或使所述细胞接触有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药用于治疗受试者的疾病或病状的用途，所述疾病或病状以一种或多种CDK酶的过表达和/或以一种或多种异常CDK活性为特征。
15.一种治疗受试者的以一种或多种CDK酶的过表达和/或以一种或多种异常CDK活性为特征的疾病或病状的方法，所述方法包括任选与药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂组合对所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在制备用于治疗受试者的疾病或病状的药物中的用途，所述疾病或病状以一种或多种CDK酶的过表达和/或以一种或多种异常CDK活性为特征。
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