KR20200143376A

KR20200143376A - 혈장 칼리크레인 억제제로서의 치환된 이미다조피리딘 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20200143376A
Application number: KR1020207029051A
Authority: KR
Inventors: 니콜라스 파파이오아누; 사라 조셀린 핀크; 토마스 알렌 밀러; 게랄드 웨인 주니어 쉽스; 제레미 마크 트라빈스; 데이비드 에드워드 에만; 알라스테어 라에; 존 마크 엘라드
Original assignee: 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크.
Priority date: 2018-03-13
Filing date: 2019-03-12
Publication date: 2020-12-23
Also published as: AU2019234670A1; TWI834641B; US20200317667A1; US10730874B2; US20230078513A1; CA3093802A1; AU2019234670B2; CN112135825A; US11352356B2; TW202003513A; JP2021517893A; WO2019178129A1; JP2024012697A; US20190284182A1; EP3765459A1

Abstract

본 발명은 혈장 칼리크레인의 억제제로서 유용하고 이에 대해 바람직한 특성을 나타내는 화합물 및 이의 조성물을 제공한다.

Description

혈장 칼리크레인 억제제로서의 치환된 이미다조피리딘 및 이의 용도

I. 발명의 배경

혈장 칼리크레인 (pKal)은 혈액 내 세린 프로테아제 지모겐으로, 응고 인자 XIIa에 의해 촉매적 활성 형태로 변환되며, 혈액 응고의 선천적 염증 반응 및 고유 캐스케이드에 기여한다. 생체 내에서 이 경로의 활성화를 유도하는 메커니즘은 활성화된 혈소판으로부터 방출된 폴리포스페이트와의 상호 작용 및 pKal의 주요 생리적 억제제인 C1 억제제 (C1-INH)의 결핍을 포함한다. 고 분자량 키니노겐의 pKal-매개 절단은 강력한 혈관 확장제, 및 브라디키닌 2 수용체를 활성화시키는 전-염증성 비펩티드 브라디키닌 (BK)을 생성한다. 카르복시펩티다제에 의한 BK의 후속 절단은 des-Arg9-BK를 생성하고, 이는 B1 수용체를 활성화시킨다. B1 및 B2 수용체 둘 모두는 신경절 세포층 및 내부 및 외부 핵층에서 검출된 최고 수준의 망막 발현을 가지며 혈관, 아교 및 뉴런 세포 유형에 의해 발현된다. B1 및 B2 수용체의 활성화는 혈관 확장을 유발하고 혈관 투과성을 증가시킨다.

pKal은 또한 손, 발, 얼굴, 복부, 비뇨 생식관 및 후두에 영향을 미치는 염증의 고통스럽고 예측할 수 없는 재발성 공격을 특징으로 하는 상염색체 우성 질환인 유전성 혈관부종 (HAE)과 같은 여러 질환과 관련이 있다. HAE의 유병률은 불확실하지만, 50,000명당 대략 1 사례인 것으로 추정되며 인종 집단간 차이는 알려져 있지 않다. HAE는 혈액 내 pKal, 브라디키닌, 및 기타 세린 프로테아제를 억제하는 C1-INH의 결핍 (I 유형) 또는 기능 이상 (II 유형) 수준에 의해 유발된다. 유전성 혈관부종 (HAE)을 가진 개체는 C1-INH가 결핍되고 결과적으로 과도한 브라디키닌 생성을 겪으며, 이는 다시 고통스럽고 쇠약하게 하고 잠재적으로 치명적인 부종 공격을 유발한다. 치료하지 않고 방치하면 HAE는 주로 상기도 폐쇄로 인해 40% 정도로 높은 사망률을 초래할 수 있다.

II. 발명의 요약

본 개시는 적어도 부분적으로 혈장 칼리크레인에 결합하고 그의 활성을 효과적으로 억제하는 다수의 화합물의 개발에 기초한다. 따라서, pKal을 표적화하고/하거나 pKal-매개 질환 및 장애를 치료하기 위한 화합물 및 그의 용도가 본원에 제공된다.

일부 실시 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물:

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 식 중, Cy^A, Cy^B, L, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, 및 R⁹는 각각 본원에서 클래스 및 서브 클래스로 정의되고 기술된 것이다. 특정 실시 양태에서, 본 발명은 본원의 클래스 및 서브 클래스로 정의되고 기재된 바와 같은, 화학식 (I) 내지 (V)의 화합물을 제공한다.

일부 실시 양태에서, 본 발명은 또한 화학식 (I) 내지 (V)의 화합물의 사용 방법을 제공한다.

III. 특정 실시 양태의 상세한 설명

A. 정의

본 발명의 화합물은 일반적으로 상기 기술된 것을 포함하고, 본원에 개시된 클래스, 서브 클래스, 및 종에 의해 추가로 예시된다. 본 명세서에서 사용되는 다음의 정의는 달리 지시되지 않는 한 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed.에 따라 특정된 것이다. 또한 유기 화학의 일반적인 원리는 "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. 및 March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001에 기재되어 있으며, 이들의 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.

본원에서 사용된 약어는 화학 및 생물학적 분야에서 통상적인 의미를 갖는다. 본원에 기재된 화학 구조 및 화학식은 화학 분야에 공지된 표준 화학 원자가 규칙에 따라 구축된다.

본원에서 사용되는 용어 "지방족" 또는 "지방족기"는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄 (즉, 비분지쇄) 또는 분지쇄, 치환 또는 비치환된 탄화수소 쇄, 또는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족 (본원에서 "카르보사이클릴", "지환족" 또는 "사이클로알킬"이라고도 함)이 아니고, 분자의 나머지 부분에 대해 단일 부착점을 갖는 모노사이클릭 탄화수소 또는 바이사이클릭 탄화수소를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족기는 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시 양태에서, 지방족기는 1 내지 5개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시 양태에서, 지방족기는 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시 양태에서, 지방족기는 1 내지 3개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 실시 양태에서, 지방족기는 1 내지 2개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시 양태에서, "지환족" (또는 "카르보사이클릴" 또는 "사이클로알킬")은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아니고 분자의 나머지 부분에 대해 단일 부착점을 갖는 모노사이클릭 C₃-C₇탄화수소를 지칭한다. 적합한 지방족기는 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 기, 및 이들의 하이브리드, 예컨대 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

용어 "헤테로 원자"는 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소 (질소, 황, 인, 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 4차화된 형태; 또는 헤테로사이클릭 고리의 치환 가능한 질소, 예를 들어 N (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR⁺ (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) 포함) 중 하나 이상을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "불포화"는 모이어티가 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 것을 의미한다.

용어 "알킬렌"은 2가 알킬기를 지칭한다. "알킬렌 쇄"는 폴리메틸렌기, 즉 -(CH₂)_n-이며, 여기서 n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3이다. 치환된 알킬렌 쇄는 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환기로 치환된 폴리메틸렌기이다. 적합한 치환기는 치환된 지방족기에 대해 하기 기재된 것을 포함한다.

용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.

용어 "아릴"은 총 5 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 고리 시스템을 지칭하며, 여기서 시스템 중 적어도 하나의 고리는 방향족이고 시스템의 각 고리는 3 내지 7개의 고리 구성원을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 8 내지 10원 바이사이클릭 아릴기는 임의로 치환된 나프틸 고리이다. 본 발명의 특정 실시 양태에서, "아릴"은 하나 이상의 치환기를 보유할 수 있는, 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "아릴"의 범위 내에는 방향족 고리가 하나 이상의 비방향족 고리, 예컨대 인다닐, 프탈이미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐, 또는 테트라하이드로나프틸 등에 융합된 기가 포함된다.

용어 "헤테로아릴", 및 "헤테로아르-"는 5 내지 10개의 고리 원자, 바람직하게는 5, 6, 또는 9개의 고리 원자를 갖고; 사이클릭 어레이에서 공유되는 6, 10, 또는 14π 전자를 갖고; 탄소 원자 외에 1 내지 5개의 헤테로 원자를 갖는 기를 지칭한다. 헤테로아릴이기는 비제한적으로 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴", 및 "헤테로아르-"는 또한 헤테로 방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 지환족, 또는 헤테로사이클릴 고리에 융합된 기를 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착점은 헤테로 방향족 고리 상에 있다. 비제한적인 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴기는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴기", 또는 "헤테로 방향족"과 상호 교환적으로 사용될 수 있으며, 이들 중 임의의 용어는 임의로 치환된 고리를 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭 라디칼", 및 "헤테로사이클릭 고리"는 상호 교환적으로 사용되며, 안정한 5- 내지 7-원 모노사이클릭, 또는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 모이어티를 지칭하며, 이들은 포화되거나 부분적으로 불포화되고, 탄소 원자 외에, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는다. 이런 맥락에서 고리 원자와 관련하여 사용될 때, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황, 또는 질소로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 포화되거나 부분 불포화된 고리에서, 질소는 N (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이), 또는 ⁺NR (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)일 수 있다.

헤테로사이클릭 고리는 안정한 구조를 야기하는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있으며, 임의의 고리 원자는 임의로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 라디칼의 예는 비제한적으로 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리니디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐, 및 퀴누클리디닐을 포함한다. 용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴 고리", "헤테로사이클릭기", "헤테로사이클릭 모이어티", 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은 본원에서 상호 교환적으로 사용되고, 또한 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 지환족 고리에 융합된 기, 예컨대 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 페난트리디닐, 또는 테트라하이드로퀴놀리닐을 포함하고, 여기서 라디칼 또는 부착점은 헤테로사이클릴 고리 상에 있다. 헤테로사이클릴기는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 일 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴로 치환된 알킬기를 의미하며, 여기서 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.

본원에서 사용되는 용어 "부분 불포화"는 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 고리 모이어티를 지칭한다. 용어 "부분 불포화"는 다수의 불포화 부위를 갖는 고리를 포함하는 것으로 의도되지만, 본원에 정의된 바와 같이 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 포함하는 것으로 의되된 것은 아니다.

본원에서 사용된 바와 같이, 그리고 달리 특정되지 않는 한, 접미사 "-엔(ene)"은 2가의 기를 설명하기 위해 사용된다. 따라서, 상기 용어 중 임의의 용어는 그 모이어티의 2가 버전을 설명하기 위해 접미사 "-엔"으로 변형될 수 있다. 예를 들어, 2가 카르보사이클은 "카르보사이클렌", 2가 아릴 고리는 "아릴렌", 2가 벤젠 고리는 "페닐렌", 2가 헤테로사이클은 "헤테로사이클릴렌", 2가 헤테로아릴 고리는 "헤테로아릴렌", 2가 알킬 쇄는 "알킬렌", 2가 알케닐 쇄는 "알케닐렌", 2가 알키닐 쇄는 "알키닐렌" 등이다.

본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 특정된 경우 "임의로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, "임으로"라는 용어가 앞에 있든 없든 용어 "치환된"은 지정된 모이어티의의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 대체됨을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, "임의로 치환된" 기는 기의 각각의 치환 가능한 위치에 적합한 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 특정된 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 다를 수 있다. 본 발명에 의해 구상된 치환기의 조합은 바람직하게는 안정한, 또는 화학적으로 실현 가능한 화합물을 형성하는 것들이다. 본원에 사용된 용어 "안정한"은 이들의 생산, 검출, 및 특정 실시 양태에서는 이들의 회수, 정제가 허용되고, 본원에 개시된 목적 중 하나 이상에 사용되는 조건에 적용되는 경우 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.

"임의로 치환된" 기의 치환 가능한 탄소 원자상의 적합한 1가 치환기는 독립적으로 할로겐; -(CH₂)_0-4R°; -(CH₂)_0-4OR°; -O(CH₂)_0-4R°, -O(CH₂)_0-4C(O)OR°; -O(CH₂)_0-4OR°; -(CH₂)_0-4CH(OR°)₂; -(CH₂)_0-4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH₂)_0-4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는 -(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1-피리딜; -NO₂; -CN; -N₃; -(CH₂)_0-4N(R°)₂; -(CH₂)_0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH₂)_0-4N(R°)C(O)NR°₂; -N(R°)C(S)NR°₂; -(CH₂)_0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°₂; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH₂)_0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH₂)_0-4C(O)OR°; -(CH₂)_0-4C(O)SR°; -(CH₂)_0-4C(O)OSiR°₃; -(CH₂)_0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH₂)_0-4SR°, -SC(S)SR°; -(CH₂)_0-4SC(O)R°; -(CH₂)_0-4C(O)NR°₂; -C(S)NR°₂; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH₂)_0-4OC(O)NR°₂; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH₂C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH₂)_0-4SSR°; -(CH₂)_0-4S(O)₂R°; -(CH₂)_0-4S(O)₂OR°; -(CH₂)_0-4OS(O)₂R°; -S(O)₂NR°₂; -(CH₂)_0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)₂NR°₂; -N(R°)S(O)₂R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°₂; -P(O)₂R°; -P(O)R°₂; -OP(O)R°₂; -OP(O)(OR°)₂; SiR°₃; -(C_1-4직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)O-N(R°)₂; 또는 -(C_1-4직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)C(O)O-N(R°)₂이고, 여기서 각각의 R°은 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있고 독립적으로 수소, C_1-6　 지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, -CH₂-(5 내지 6원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 상기의 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 발생의 R°은 이들의 개재 원자(들)와 함께 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 3 내지 12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리를 형성하고, 이는 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.

R° (또는 2개의 독립적인 발생의 R°가 개재 원자와 함께 형성한 고리) 상의 적합한 1가 치환기는 독립적으로 할로겐, -(CH₂)_0-2R^●, -(할로R^●), -(CH₂)_0-2OH, -(CH₂)_0-2OR^●, -(CH₂)_0-2CH(OR^●)₂; -O(할로R^●), -CN, -N₃, -(CH₂)_0-2C(O)R^●, -(CH₂)_0-2C(O)OH, -(CH₂)_0-2C(O)OR^●, -(CH₂)_0-2SR^●, -(CH₂)_0-2SH, -(CH₂)_0-2NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^●, -(CH₂)_0-2NR^● ₂, -NO₂, -SiR^● ₃, -OSiR^● ₃, -C(O)SR^● _, -(C_1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)C(O)OR^●,또는 -SSR^●이고, 여기서 각각의 R^●은 비치환, 또는 앞에 “할로”가 붙은 경우에는 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, C_1-4　지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 독립적으로 선택된다. R°의 포화 탄소 원자상의 적합한 2가 치환기는 =O 및 =S를 포함한다.

"임의 치환된" 기의 포화 탄소 원자상의 적합한 2가 치환기는 다음을 포함한다: =O, =S, =NNR^* ₂, =NNHC(O)R^*, =NNHC(O)OR^*, =NNHS(O)₂R^*, =NR^*, =NOR^*, -O(C(R^* ₂))_2-3O-, 또는 -S(C(R^* ₂))_2-3S-, 여기서 각각의 독립적인 발생의 R^*은 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C_1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 비치환된 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다. "임의로 치환된" 기의 인접한 치환 가능한 탄소에 결합된 적합한 2가 치환기는 -O(CR^* ₂)_2-3O-를 포함하고, 여기서 각각의 독립적인 발생의 R^*은 수소, 하기에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C_1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 비치환된 5- 내지 6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다.

R^*의 지방족 기의 적합한 치환기는 할로겐, -R^●, - (할로R^●), -OH, -OR^●, -O(할로R^●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^●, -NH₂, -NHR^●, -NR^● ₂, 또는 -NO₂를 포함하고, 여기서, 각각의 R^●은 비치환되거나, 또는 앞에 "할로"가 붙은 경우에는 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C_1-4　지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이다.

"임의 치환된" 기의 치환 가능한 질소 상의 적합한 치환기는 -R^†, -NR^† ₂, -C(O)R^†, -C(O)OR^†, -C(O)C(O)R^†, -C(O)CH₂C(O)R^†, -S(O)₂R^†, -S(O)₂NR^† ₂, -C(S)NR^† ₂, -C(NH)NR^† ₂, 또는 -N(R^†)S(O)₂R^†를 포함하고; 여기서 각각의 R^†은 독립적으로 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C_1-6 지방족, 비치환 -OPh, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 비치환된 5- 내지 6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 또는 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 발생의 R^†은 이들의 개재 원자(들)과 함께 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는, 비치환된 3 내지 12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리를 형성한다.

R^†의 지방족 기의 적합한 치환기는 독립적으로 할로겐, -R^●, -(할로R^●), -OH, -OR^●, -O(할로R^●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^●, -NH₂, -NHR^●, -NR^● ₂, 또는 -NO₂이고, 여기서, 각각의 R^●은 비치환되거나, 또는 앞에 "할로"가 붙은 경우에는 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C_1-4 지방족, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이다.

본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직에 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당 업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, S.M. Berge 등은 본원에 참고로 인용된 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19에 약학적으로 허용되는 염을 상세히 기술하고 있다.

특정 실시 양태에서, 화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 모 화합물을 단리함으로써 재생된다. 일부 실시 양태에서, 화합물의 모 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성이 다양한 염 형태와 상이하다.

달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 이성질체 (예를 들어, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 및 기하 이성질체 (또는 형태 이성질체)) 형태; 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대해 R 및 S 구조, Z 및 E 이중 결합 이성질체, 및 Z 및 E 형태 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 화합물의 단일 입체화학 이성질체뿐만 아니라 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 및 기하 이성질체 (또는 형태 이성질체) 혼합물도 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변 이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. 또한, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위 원소 풍부 원자의 존재에 있어서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체, 또는 ¹³C-, 또는 ¹⁴C-풍부 탄소에 의한 탄소의 대체를 포함하여 본 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은 예를 들어 분석 도구, 생물학적 분석의 프로브, 또는 본 발명에 따른 치료제로서 유용하다.

본원에서 사용된 용어 "옥소"는 탄소 원자에 이중 결합하여 카르보닐을 형성하는 산소를 의미한다.

미지의 또는 혼합된 입체 화학을 나타내기 위한 결합으로서 사용될 때를 제외하고, "

" 기호는 화학 모이어티가 분자 또는 화학식의 나머지에 부착되는 지점을 나타낸다.

본원에서 사용되는 관사 "a" 및 "an"은 그 관사의 문법적 대상 중 하나 또는 하나 이상 (즉, 적어도 하나)을 지칭하기 위해 사용된다. 예로써, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 이상의 요소를 의미한다.

본원에서 사용되는 "투여 요법" (또는 "치료 요법")은 전형적으로 시간 간격으로 분리하여 대상체에게 개별적으로 투여되는 단위 용량 (전형적으로 하나 초과)의 세트이다. 일부 실시 양태에서, 주어진 치료제는 권장되는 투약 요법을 가지며, 이는 하나 이상의 용량을 수반할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 투여 요법은 각각 동일한 길이의 시간 간격으로 서로 분리되는 복수의 용량을 포함하고; 일부 실시 양태에서, 투여 요법은 복수의 투여량, 및 개별 용량을 분리하는 적어도 2개의 상이한 시간 기간을 포함한다.

문맥으로부터 이해되는 바와 같이, "기준" 샘플 또는 대상은 관련 비교를 허용하기 위해 특정 샘플 또는 관심 대상과 충분히 유사한 것이다. 일부 실시 양태에서, 기준 샘플에 대한 정보는 특정 샘플에 대한 정보와 동시에 획득된다. 일부 실시 양태에서, 기준 샘플에 대한 정보는 이력이다. 일부 실시 양태에서 기준 샘플에 대한 정보는 예를 들어 컴퓨터 판독 가능 매체에 저장된다. 일부 실시 양태에서, 특정 관심 샘플과 기준 샘플의 비교는 기준에 대한 특정 관심 샘플의 동일성, 유사성, 또는 차이를 확립한다.

본원에 사용된 용어 "샘플"은 본원에 기재된 바와 같이 관심의 공급원으로부터 수득되거나 유래된 생물학적 샘플을 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 관심의 공급원은 동물 또는 인간과 같은 유기체를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 생물학적 샘플은 생물학적 조직 또는 유체를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 생물학적 샘플은 골수; 혈액, 예를 들어 전혈; 혈액 세포; 복수; 조직 또는 미세 바늘 생검 샘플; 세포 함유 체액; 자유 부유 핵산; 담; 타액; 소변; 뇌척수액, 복막액; 흉막액; 대변; 림프; 부인과 유체; 피부 면봉; 질 면봉; 구강 면봉; 코 면봉; 세척 (washing) 또는 세척 (lavage), 예컨대 젖관 세척 또는 기관지폐포 세척; 흡인물; 스크래핑; 골수 표본; 조직 생검 표본; 수술 표본; 대변, 기타 체액, 분비물, 및/또는 배설물; 및/또는 이로부터의 세포 등이거나 이를 포함할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 생물학적 샘플은 대상체로부터 수득된 세포이거나 이를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 수득된 세포는 샘플을 수득한 대상체로부터의 세포이거나 이를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 샘플은 임의의 적절한 수단에 의해 관심의 공급원으로부터 직접 수득된 "1차 샘플"이다. 예를 들어, 일부 실시 양태에서, 1차 생물학적 샘플은 생검 (예를 들어, 미세 바늘 흡인 또는 조직 생검), 수술, 체액 수집 (예를 들어, 혈액 (예를 들어, 전혈), 림프, 대변 등) 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법에 의해 수득된다. 일부 실시 양태에서, 문맥상 명백해지는 바와 같이, 용어 "샘플"은 1차 샘플을 가공함으로써 (예를 들어, 하나 이상의 성분을 제거하고/하거나 하나 이상의 작용제를 첨가함으로써) 수득되는 제제를 지칭한다. 예를 들어, 반투과성 막을 사용한 여과. 이러한 "가공된 샘플"은 예를 들어 샘플로부터 추출되거나, 1차 샘플에 mRNA의 증폭, 또는 역전사, 특정 성분의 단리 및/또는 정제 등과 같은 기술을 적용함으로써 수득된 핵산 또는 단백질을 포함할 수 있다.

본원에 사용된 어구 "치료제"는 대상체에게 투여될 때 치료 효과를 갖고/거나 원하는 생물학적 및/또는 약리학적 효과를 유발하는 임의의 작용제를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 임의의 의학적 치료에 적용할 수 있는 합리적인 이익/위험 비율로, 치료받는 대상체에 치료 효과를 부여하는 치료제의 양을 지칭한다. 치료 효과는 객관적 (즉, 일부 테스트 또는 마커로 측정 가능) 또는 주관적 (즉, 대상체가 효과 있음을 나타내거나 느낌)일 수 있다. 특히, "치료적 유효량"은 원하는 질환 또는 병태를 치료, 개선, 또는 예방하거나, 예를 들어 질환과 관련된 증상의 개선, 질환의 발병 예방 또는 지연, 및/또는 질환의 증상의 심각성 또는 빈도를 감소시킴으로써, 검출 가능한 치료 또는 예방 효과를 나타내는 데 유효한 치료제의 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 일반적으로 다수의 단위 용량을 포함할 수 있는 투약 요법으로 투여된다. 임의의 특정 치료제에 대해, 치료적 유효량 (및/또는 유효 투여 요법 내에서의 적절한 단위 용량)은 예를 들어 투여 경로, 다른 약제와의 조합에 따라 달라질 수 있다. 또한, 임의의 특정 대상체에 대한 특정 치료적 유효량 (및/또는 단위 용량)은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 치료제의 활성; 사용된 특정 조성물; 대상체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 및 식이; 사용된 특정 치료제의 투여 시간, 투여 경로, 및/또는 배설 또는 대사 속도; 치료 기간; 의학 분야에서 잘 알려진 것과 같은 유사한 인자를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다.

본원에 사용된 용어 "치료" (또한 "치료하다" 또는 "치료하는")는 특정 질환, 장애, 및/또는 병태의 하나 이상의 증상, 특징, 및/또는 원인의 부분적 또는 완전한 완화, 개선, 재현, 억제, 발병 지연, 심각성 감소 및/또는 발생률 감소를 일으키는 물질 (예를 들어, 제공된 조성물)의 임의의 투여를 지칭한다. 이러한 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 병태의 징후를 나타내지 않는 대상체, 및/또는 질환, 장애, 및/또는 병태의 초기 징후만을 나타내는 대상체에 대한 것일 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 이러한 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 확립된 징후를 나타내는 대상체에 대한 것일 수 있다. 일부 실시 양태에서, 치료는 관련 질환, 장애, 및/또는 병태를 앓고 있다고 진단된 대상체에 대한 것일 수 있다. 일부 실시 양태에서, 치료는 관련 질환, 장애, 및/또는 병태의 발병 위험 증가와 통계적으로 상관되는 하나 이상의 감수성 인자를 갖는 것으로 알려진 대상체에 대한 것일 수 있다.

B. 화합물

일부 실시 양태에서, 제공된 화합물은 화학식 (I)의 화합물:

,

또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이고,

식 중:

Cy^A는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴렌, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴렌, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릴렌, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴렌으로부터 선택되고, 여기서 Cy^A는 0 내지 4개의 R^A기로 치환되고;

각각의 R^A는 독립적으로 할로겐, -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 C_1-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고;

Cy^B는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 Cy^B는 0 내지 5개의 R^B기로 치환되고;

각각의 R^B는 독립적으로 할로겐, -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 C_1-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고;

L은 -QC(R)₂-, -C(R)₂Q-, -QC(Q)-, -C(Q)Q-, -C(R)₂QC(O)-, 및 -C(O)QC(R)₂-으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 Q는 독립적으로, 원자가가 허용하는 한, O, N(R), 또는 (S)로 이루어진 군으로부터 선택된 1가 또는 2가 기이고;

R¹, R², R³, 및 R⁴는 수소 및 C_1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택되고;

R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, 및 R⁹는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 C_1-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고;

각각의 R은 독립적으로 수소, -CN, 또는 C_1-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나;

또는 동일한 탄소 또는 질소 상의 2개의 R기가 이들의 개재된 원자와 함께 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된 고리를 형성하되;

단, 화합물은 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-((3-클로로퀴놀린-6-일)메틸)이소니코틴아미드 이외의 것이다.

일부 실시 양태에서, 제공된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (I)의 구조를 갖고, 단 Cy^A는 피리딘디일 이외의 기이고 상기 화합물은 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-((3-클로로퀴놀린-6-일)메틸)이소니코틴아미드 이외의 것이다.

일부 실시 양태에서, Cy^A는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴렌, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴렌, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 7 내지 10-원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릴렌, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴렌으로부터 선택되고, 여기서, Cy^A는 0 내지 4개의 R^A기로 치환된다.

일부 실시 양태에서, Cy^A는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴렌, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴렌으로부터 선택되고, 여기서 Cy^A는 0 내지 4개의 R^A기로 치환된다.

일부 실시 양태에서, Cy^A는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴렌이다.

일부 실시 양태에서, Cy^A는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 6-원 헤테로아릴렌이고, 여기서 Cy^A는 0 내지 3개의 R^A기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, Cy^A는 1개의 질소를 갖는 6-원 헤테로아릴렌이며, 여기서 Cy^A는 0 내지 3개의 R^A기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, Cy^A는 피리딘디일이다. 일부 실시 양태에서, Cy^A는 다음 중 하나로부터 선택되고:

여기서 ^*는 L에 대한 부착점을 나타낸다.

일부 실시 양태에서, Cy^A는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5-원 헤테로아릴렌이고, 여기서 Cy^A는 0 내지 2개의 R^A기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, Cy^A는 0 내지 3개의 R^A기로 치환된 피롤디일이다. 일부 실시 양태에서, Cy^A는 0 내지 2개의 R^A기로 치환된 피라졸디일이다. 일부 실시 양태에서, Cy^A는 0 내지 1개의 R^A기로 치환된 트리아졸디일이다. 일부 실시 양태에서, Cy^A는 0 내지 1개의 R^A기로 치환된 티아졸디일이다. 일부 실시 양태에서, Cy^A는 비치환된 테트라졸디일이다. 일부 실시 양태에서, Cy^A는 비치환된 옥사디아졸디일이다. 일부 실시 양태에서, Cy^A는 비치환된 티아디아졸디일이다. 일부 실시 양태에서, Cy^A는 0 내지 2개의 R^A기로 치환된 이미다졸디일이다. 일부 실시 양태에서, Cy^A는 0 내지 1개의 R^A기로 치환된 옥사졸디일이다. 일부 실시 양태에서, Cy^A는 0 내지 1개의 R^A기로 치환된 이속사졸디일이다.

일부 실시 양태에서, Cy^A는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴렌이고, 여기서 Cy^A는 0 내지 4개의 R^A기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, Cy^A는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 9-원 바이사이클릭 헤테로아릴렌이고, 여기서 Cy^A는 0 내지 4개의 R^A기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, Cy^A는 2개의 질소를 갖는 9-원 바이사이클릭 헤테로아릴렌이고, 여기서 Cy^A는 0 내지 4개의 R^A기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, Cy^A는 0 내지 4개의 R^A기로 치환된 피롤로피리딘디일이다.

일부 실시 양태에서, Cy^A는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:

여기서 ^*는 L에 대한 부착점을 나타낸다.

일부 실시 양태에서, 각각의 R^A는 독립적으로, C_1-6 지방족, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택된다.

일부 실시 양태에서, 임의로 치환된 R^A기 상의 치환기는 독립적으로 할로겐, (CH₂)_0-4R°, -(CH₂)_0-4OR°; 및 -(CH₂)_0-4C(O)OR°이고, 여기서, 각 R°은 독립적으로 수소, C_1-6　지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이다.

일부 실시 양태에서, R^A의 단일 예는 할로겐으로 치환된 C_1-6지방족이다.

일부 실시 양태에서, R^A의 단일 예는 -(CH₂)_0-4OR°로 치환된 C_1-6 지방족이고, 여기서 R°은 수소 또는 C_1-6지방족이다.

일부 실시 양태에서, R^A의 단일 예는 -(CH₂)_0-4C(O)OR°로 치환된 C_1-6지방족이고, 여기서 R°은 수소 또는 C_1-6지방족이다.

일부 실시 양태에서, R^A의 단일 예는 C_1-6 지방족은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로 치환된다.

일부 실시 양태에서, R^A의 단일 예는 임의로 치환된 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴이다. 일부 실시 양태에서, R^A의 단일 예는 임의로 치환된 사이클로프로필이다. 일부 실시 양태에서, R^A의 단일 예는 -(CH₂)_0-4C(O)OR°로 치환된 사이클로프로필이고, R°은 수소 또는 C_1-6　지방족이다.

일부 실시 양태에서, Cy^B는 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 Cy^B는 0 내지 5개의 R^B기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, Cy^B는 페닐, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 Cy^B는 0 내지 5개의 R^B기로 치환된다.

일부 실시 양태에서, Cy^B는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10 원 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 Cy^B는 0 내지 5개의 R^B기로 치환된다.

일부 실시 양태에서, Cy^B는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 갖는 9-원 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 Cy^B는 0 내지 5개의 R^B기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, Cy^B는 2 내지 3개의 질소를 갖는 9-원 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 Cy^B는 0 내지 5개의 R^B기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, Cy^B는 0 내지 5개의 R^B기로 치환된 이미다조피리디닐 기이다. 일부 실시 양태에서, Cy^B는 0 내지 5개의 R^B기로 치환된 피라졸로피리디닐 기이다. 일부 실시 양태에서, Cy^B는 0 내지 4개의 R^B기로 치환된 피롤로피리디닐 기이다. 일부 실시 양태에서, Cy^B는 0 내지 4개의 R^B기로 치환된 트리아졸로피리디닐 기이다. 일부 실시 양태에서, Cy^B는 0 내지 4개의 R^B기로 치환된 이미다조피리미디닐 기이다. 일부 실시 양태에서, Cy^B는 0 내지 4개의 R^B기로 치환된 이미다조피리다지닐 기이다. 일부 실시 양태에서, Cy^B는 0 내지 5개의 R^B 기로 치환된 인돌리지닐 기이다. 일부 실시 양태에서, Cy^B는 0 내지 4개의 R^B기로 치환된 피라졸로피리미디닐 기이다.

일부 실시 양태에서, Cy^B는 0 내지 5개의 R^B기로 치환된 인돌릴 기이다. 일부 실시 양태에서, Cy^B는 0 내지 5개의 R^B기로 치환된 벤조푸라닐 기이다. 일부 실시 양태에서, Cy^B는 0 내지 4개의 R^B기로 치환된 피라졸로피리미디닐 기이다. 일부 실시 양태에서, Cy^B는 0 내지 4개의 R^B기로 치환된 벤즈이미다졸릴 기이다. 일부 실시 양태에서, Cy^B는 0 내지 4개의 R^B기로 치환된 티에노피리디닐 기이다.

일부 실시 양태에서, Cy^B는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:

.

일부 실시 양태에서, Cy^B는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 갖는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 Cy^B는 0 내지 5개의 R^B기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, Cy^B는 1개의 질소를 갖는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 Cy^B는 0 내지 5개의 R^B기로 치환된다. 일부 실시 양태에서, Cy^B는 0 내지 5개의 R^B기로 치환된 퀴놀로닐 기이다. 일부 실시 양태에서, Cy^B는 0 내지 5개의 R^B기로 치환된 퀴녹살리닐 기이다. 일부 실시 양태에서, Cy^B는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:

일부 실시 양태에서, 각각의 R^B는 독립적으로 할로겐, -CN, -C(O)R, -C(O)₂R, -N(R)₂, -OR, 또는 C_1-6　지방족, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 C_1-6　지방족이다.

일부 실시 양태에서, 임의로 치환된 R^B 기의 치환기는 할로겐, -(CH₂)_0-4OR°, -O(CH₂)_0-4OR°, -(CH₂)_0-4C(O)OR°, 및 -(CH₂)_0-4N(R°)₂로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 R°은 독립적으로 수소, C_1-6　지방족이거나, 또는 2개의 독립적인 발생의 R°은 이들의 개재 원자(들)와 함께, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리를 형성하고, 이는 추가로 치환될 수 있다.

일부 실시 양태에서, R^B의 단일 예는 할로겐이다. 일부 실시 양태에서, R^B의 단일 예는 -CN이다. 일부 실시 양태에서, R^B의 단일 예는 -C(O)R이며, 여기서 R은 수소 또는 C_1-6 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R^B의 단일 예는 -C(O)₂R이며, 여기서 R은 수소 또는 C_1-6 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R^B의 단일 예는 -N(R)₂이며, 여기서 R은 수소 또는 C_1-6 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R^B의 단일 예는 -OR이며, 여기서 R은 수소 또는 C_1-6 지방족이다.

일부 실시 양태에서, R^B의 단일 예는 -(CH₂)_0-4OR°로 치환된 C_1-6 지방족이고, 여기서 R°은 수소 또는 C_1-6 지방족이다.

일부 실시 양태에서, R^B의 단일 예는 -O(CH₂)_0-4OR°로 치환된 C_1-6 지방족이고, 여기서 R°은 수소 또는 C_1-6지방족이다.

일부 실시 양태에서, R^B의 단일 예는 -(CH₂)_0-4C(O)OR°로 치환된 C_1-6 지방족이고, 여기서 R°은 수소 또는 C_1-6 지방족이다.

일부 실시 양태에서, R^B의 단일 예는 임의로 치환된 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴이다. 일부 실시 양태에서, R^B의 단일 예는 임의로 치환된 사이클로프로필이다. 일부 실시 양태에서, R^B의 단일 예는 사이클로프로필이 -(CH₂)_0-4OR°로 치환되고 R°은 수소 또는 C_1-6 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R^B의 단일 예는 사이클로프로필이 -(CH₂)_0-4C(O)OR°로 치환되고 R°은 수소 또는 C_1-6 지방족이다.

일부 실시 양태에서, R^B의 단일 예는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 임의로 치환된 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 실시 양태에서, R^B의 단일 예는 1개의 산소를 갖는 임의로 치환된 4-원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 실시 양태에서, R^B의 단일 예는 1개의 산소를 갖고 -(CH₂)_0-4OR°로 치환된 4-원 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기서 R°은 수소 또는 C_1-6 지방족이다.

일부 실시 양태에서, R^B의 단일 예는 C_1-6 지방족이 -(CH₂)_0-4N(R°)₂로 치환되고, 여기서 2개의 독립적인 발생의 R°은 이들의 개재 원자(들)와 함께 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 임의로 치환된 3 내지 12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리를 형성하고, 이는 추가로 치환될 수 있다. 일부 실시 양태에서, R^B의 단일 예는 -(CH₂)_0-4N(R°)₂로 치환된 C_1-6 지방족이고, 여기서 2개의 독립적인 발생의 R°은 이들의 개재 원자(들)와 함께 =O로 추가로 치환되는, 임의로 치환된 5원 포화 모노사이클릭 고리를 형성한다.

일부 실시 양태에서, L은 -QC(R)₂-, -C(R)₂Q-, -C(Q)Q-, 또는 -C(R)₂QC(O)-로부터 선택되며, 여기서 Q는 독립적으로, 원자가가 허용하는 한, O, N(R), 또는 (S)로부터 선택된 1가 또는 2가의 기이다. 일부 실시 양태에서, L은 -QC(R)₂-, -C(R)₂Q-, -C(Q)Q-, 또는 -C(R)₂QC(O)-로부터 선택되고, 여기서 Q는 독립적으로, 원자가가 허용하는 한, O 또는 N(R)로부터 선택된 1가 또는 2가의 기이다. 일부 실시 양태에서, L은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:

여기서 #은 CyA에 대한 부착점을 나타낸다.

일부 실시 양태에서, L은 -N(H)C(O)-이다. 일부 실시 양태에서, L은 -C(O)N(H)-이다.

일부 실시 양태에서, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, 및 R⁹는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -N(R)₂, -OR, 또는 C_1-6 지방족, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴으로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고, 여기서, 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 C_1-6 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R⁵, R⁸, 및 R⁹는 수소이다.

일부 실시 양태에서, R⁶은 수소 또는 할로겐으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, R⁶은 수소이다. 일부 실시 양태에서, R⁶은 할로겐이다. 일부 실시 양태에서 R⁶은 F이다. 일부 실시 양태에서 R⁶은 Cl이다. 일부 실시 양태에서, R⁶은 Br이다. 일부 실시 양태에서, R⁶은 I이다.

일부 실시 양태에서, R⁷은 할로겐 또는 임의로 치환된 C_1-6 지방족에서 선택된다. 일부 실시 양태에서, R⁷은 할로겐이다. 일부 실시 양태에서 R⁷은 F이다. 일부 실시 양태에서 R⁷은 Cl이다. 일부 실시 양태에서, R⁷은 Br이다. 일부 실시 양태에서, R⁷은 I이다. 일부 실시 양태에서, R⁷은 임의로 치환된 C_1-6 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R⁷은 임의로 치환된 C_1-5 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R⁷은 임의로 치환된 C_1-4 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R⁷은 임의로 치환된 C_1-3 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R⁷은 임의로 치환된 C_1-2 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R⁷은 알키닐이다.

일부 실시 양태에서, 제공된 화합물은 화학식 (II)의 화합물:

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서 Cy^A, Cy^B, R¹, R², R⁶, 및 R⁷ 각각은 본원에서 정의되고 클래스 및 서브 클래스에 기재되고;

상기 화학식 (II)의 정의에 의해 달리 특정되거나 금지되지 않는 한, 상기 정의되고 본원의 클래스 및 서브 클래스에 기재된 바와 같은 변수 Cy^A, Cy^B, R¹, R², R⁶, 및 R⁷의 실시 양태 또한 화학식 (II)의 화합물에 단독으로 또는 조합하여 적용된다.

일부 실시 양태에서, 제공된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 Cy^A가 피리딘디일 이외의 기인 화학식 (II)의 구조를 갖되, 단 화합물은 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-((3-클로로퀴놀린-6-일)메틸)이소니코틴아미드 이외의 것이다.

일부 실시 양태에서, 제공된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (III-a), 화학식 (III-b), 화학식 (III-c), 화학식 (III-d)의 구조를 가지고,

여기서 R^A, Cy^B, R¹, R², R⁶, 및 R⁷ 각각은 본원에서 정의되고 클래스 및 서브 클래스에 기재된다.

상기 화학식 (III)의 정의에 의해 달리 특정되거나 금지되지 않는 한, 상기 정의되고 본원의 클래스 및 서브 클래스에 기재된 바와 같은 변수 R^A, Cy^B, R¹, R², R⁶, 및 R⁷의 실시 양태 또한 화학식 (III-a), 화학식 (III-b), 화학식 (III-c), 및 화학식 (III-d)의 화합물에 단독으로 또는 조합하여 적용된다.

화학식 (I), (II), (III-a), (III-b), (III-c), 및 (III-d)의 일부 실시 양태에서, Cy^B는

이고,

식 중:

W¹, W², W³, 및 W⁴는 독립적으로 탄소 및 질소로부터 선택되고;

R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, 및 R¹⁴ 각각은 탄소 원자에 부착될 때 임의로 존재하고, 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 C_1-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 독립적으로 선택된 R^B의 발생에 해당하고;

또는 동일한 탄소 또는 질소 상의 2개의 R기가 이들의 개재된 원자와 함께 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된 고리를 형성한다.

일부 실시 양태에서, W¹은 질소이고 W², W³, 및 W⁴는 탄소이다. 일부 실시 양태에서, W²는 질소이고 W¹, W³, 및 W⁴는 탄소이다. 일부 실시 양태에서, W² 및 W³은 질소이고 W¹ 및 W⁴는 탄소이다. 일부 실시 양태에서, W² 및 W⁴는 질소이고 W¹ 및 W³은 탄소이다.

이고,

식 중:

W²는 탄소, 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되고;

W¹, W³, 및 W⁴는 독립적으로 탄소 및 질소로부터 선택되고;

R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, 및 R¹⁴ 각각은 탄소 원자에 부착될 때 임의로 존재하고, 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 C_1-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 독립적으로 선택된 R^B의 발생에 해당하고; 그리고

일부 실시 양태에서, 제공된 화합물은 화학식 (IV)의 화합물:

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고,

식 중:

Cy^A는 산소 또는 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5-원 헤테로아릴렌이고, 여기서 Cy^A는 0 내지 3개의 R^A기로 치환되고;

L은 -NC(O)-및 -C(O)N-로부터 선택되고;

R⁶, R⁸, 및 R⁹는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 C_1-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴으로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고;

R⁷은 -F, -Cl, 또는 -Br이고;

W⁴는 탄소 또는 질소이고;

R¹⁰ 및 R¹¹은 각각 임의로 존재하고, 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 C_1-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 독립적으로 선택되고;

R¹³은 할로겐, -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 C_2-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고;

R¹⁴는 임의로 존재하고, 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 C_3-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고; 그리고

일부 실시 양태에서, Cy^A는 산소 또는 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5-원 헤테로아릴렌이다. 일부 실시 양태에서, Cy^A는 1내지 4개의 질소를 갖는 5-원 헤테로아릴렌이다. 일부 실시 양태에서, Cy^A는 1 내지 4개의 질소를 갖는 5-원 헤테로아릴렌이고, 여기서 Cy^A가 3개의 질소를 포함하는 경우 1,2,4-트리아졸디일이 아니다. 일부 실시 양태에서, Cy^A는 1 내지 3개의 질소를 갖는 5-원 헤테로아릴렌이다. 일부 실시 양태에서, Cy^A는 1 내지 2개의 질소를 갖는 5-원 헤테로아릴렌이다. 일부 실시 양태에서, Cy^A는 1개의 질소를 갖는 5-원 헤테로아릴렌이다. 일부 실시 양태에서, Cy^A는 2개의 질소를 갖는 5-원 헤테로아릴렌이다. 일부 실시 양태에서, Cy^A는 3개의 질소를 갖는 5-원 헤테로아릴렌이다. 일부 실시 양태에서, Cy^A는 4개의 질소를 갖는 5-원 헤테로아릴렌이다.

여기서 ^*는 L에 대한 부착점을 나타낸다.

일부 실시 양태에서, W⁴는 탄소이다. 일부 실시 양태에서, W⁴는 질소이다.

일부 실시 양태에서, R¹¹은 임의로 존재하고, 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 C_1-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시 양태에서, R¹³은 -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택된다.

일부 실시 양태에서, R¹³은 할로겐, 임의로 치환된 C_1-6 지방족, 및 임의로 치환된 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴로부터 선택된다.

일부 실시 양태에서, R¹³은 할로겐이다. 일부 실시 양태에서, R¹³은 -F이다. 일부 실시 양태에서, R¹³은 -Cl이다. 일부 실시 양태에서, R¹³은 -Br이다. 일부 실시 양태에서, R¹³은 -I이다.

일부 실시 양태에서, R¹³은 임의로 치환된 C_1-6 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R¹³은 임의로 치환된 C_1-5 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R¹³은 임의로 치환된 C_1-4 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R¹³은 임의로 치환된 C_1-3 지방족이다. 일부 실시 양태에서, R¹³은 임의로 치환된 C_1-2 지방족이다.

일부 실시 양태에서, R¹³은 임의로 치환된 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴이다. 일부 실시 양태에서, R¹³은 임의로 치환된 3-, 또는 5- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴이다. 일부 실시 양태에서, R¹³은 임의로 치환된 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴이다. 일부 실시 양태에서, R¹³은 임의로 치환된 6-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴이다. 일부 실시 양태에서, R¹³은 임의로 치환된 5-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴이다. 일부 실시 양태에서, R¹³은 임의로 치환된 4-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴이다. 일부 실시 양태에서, R¹³은 임의로 치환된 3-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴이다. 일부 실시 양태에서, R¹³은 임의로 치환된 사이클로프로필이다.

일부 실시 양태에서, 제공된 화합물은 화학식 (V)의 화합물:

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고,

식 중:

Cy^A는 1 내지 4개의 질소를 갖는 5-원 헤테로아릴렌이고, 여기서 Cy^A가 3개의 질소를 포함하는 경우,

가 아니고.

L은 -NC(O)-및 -C(O)N-로부터 선택되고;

R⁷은 -F, -Cl, 또는 -Br이고;

R¹⁰은 임의로 존재하고, 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 C_1-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고;

R¹¹은 임의로 존재하고, 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 C_1-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고;

R¹³은 -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3-, 또는 5- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고;

일부 실시 양태에서, 제공된 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((3-클로로퀴놀린-6-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-((3-클로로퀴놀린-6-일)메틸)이소니코틴아미드, 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 1-((6-클로로-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-(1-메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 1-((7-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 1-((5-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 1-((7-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((7-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 1-((5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 1-((6-브로모-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드, N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7,8-디클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 1-((6-클로로-5-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 1-((6-브로모-7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 1-((6-브로모-7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드, 1-((6-브로모-5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 1-((6-브로모-5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((7-(2,2-디메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((7-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-(2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-(2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-요오도이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, (Z)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-(프로프-1-엔-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((7-(2,2-디메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드, N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드, N-((6-아미노이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((5-아미노-7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로부틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 메틸 3-(4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)프로파노에이트, 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-에티닐이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-에틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드, 에틸 2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실레이트, 2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실산, 3-(4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)프로판산, N-(1-(7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)에틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-3-사이클로프로필-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-5-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 메틸 2-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세테이트, 메틸 3-(4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-5-일)프로파노에이트, N-((7-브로모-3-(디플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-3-사이클로프로필-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 2-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세트산, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 1-((5-아미노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 1-((5-아미노-8-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸-d2)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 메틸 2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 에틸 3-(4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)프로파노에이트, N-(2-(7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)에틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a] 피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산, N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-N-((7-에티닐이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 에틸 3-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아크릴레이트, 에틸 3-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로파노에이트, 3-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로판산, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 1-((8-아세틸-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(2-하이드록시프로판-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 에틸 2-(2-((4-(((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세테이트, 2-(2-((4-(((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세트산, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(2-하이드록시-2-메틸프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 에틸 2-(4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 에틸 1-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트, 1-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)사이클로프로판-1-카르복실산, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-비닐이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시-3-메틸부틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 2-(4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)사이클로프로판-1-카르복실산, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N'-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-N-시아노-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스이미다미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-(1-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(2-메톡시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 3-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 에틸 2-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드, 및 N-((7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1-((5,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 2-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)사이클로프로판-1-카르복실산, N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-카르복스아미드, N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드, N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드, N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시(옥세탄-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-5-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-브로모-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드, 1-((8-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드, 에틸 2-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세테이트, 2-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세트산, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(메틸설포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드, 에틸 3-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,2-디메틸프로파노에이트, 에틸 3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로파노에이트, 3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로판산, N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 에틸 2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실레이트, 2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실산, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(3-플루오로옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 에틸 3-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,2-디메틸프로파노에이트, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 3-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,2-디메틸프로판산, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-((6-클로로-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(2H-테트라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이속사졸-3-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((7-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(1H-테트라졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-포르밀이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-((8-(3-아미노-3-옥소프로필)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-(2-시아노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(옥세탄-3-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-((6-클로로-8-(옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6,7-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필티에노[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-3-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필벤조푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 1-((8-(2-(1H-테트라졸-5-일)에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-클로로벤조푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-(1-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(2-옥소테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-((8-((1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실산, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 에틸 3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,2-디메틸프로파노에이트, 3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,2-디메틸프로판산, 에틸 2-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥시)아세테이트, 2-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥시)아세트산, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 에틸 5-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트, 1-((8-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 2-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥시)-2-메틸프로판산, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(1-플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-((8-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((7-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필벤조푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(1H-피라졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 메틸 1-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메틸)사이클로펜탄-1-카르복실레이트, 1-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메틸)사이클로펜탄-1-카르복실산, 1-((2-((4-(((7-클로로-8-에톡시이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메틸)사이클로펜탄-1-카르복실산, 1-((6-클로로-1H-인돌-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 에틸 2-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥시)-2-메틸프로파노에이트, 메틸 3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2-플루오로프로파노에이트, 3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2-플루오로프로판산, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(이속사졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-(2-((4-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산, 에틸 3-(4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로파노에이트, 3-(4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로판산, 3-(4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로판산, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1H-피라졸-4-카르복실산, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필-1-메틸-1H- 인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-클로로벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-(2-시아노-2-메틸프로필)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(2-메틸-2-(2H-테트라졸-5-일)프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 에틸 3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시-2,2-디메틸프로파노에이트, 3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시-2,2-디메틸프로판산, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(1-에틸-5,6-디옥소-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)di플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드, 2-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-사이클로프로필-1H-인돌-1-일)아세트산, 에틸 3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2-메틸프로파노에이트, 3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2-메틸프로판산, 메틸 2-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-사이클로프로필-1H-인돌-1-일)아세테이트, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(5,6-디옥소-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 에틸 4-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 에틸 3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-사이클로프로필-1H-인돌-1-일)프로파노에이트, 3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-사이클로프로필-1H-인돌-1-일)프로판산, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필벤조[d]티아졸-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(3,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 메틸 4-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-사이클로프로필-1H-인돌-1-일)벤조에이트, 1-((5-클로로-7-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필인돌리진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(2-메틸티아졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 4-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-사이클로프로필-1H-인돌-1-일)벤조산, 에틸 4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트, 4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실산, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필-7-(2-옥소피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(티아졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 4-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)모르폴린-2-카르복실산, 메틸 1-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)아제티딘-3-카르복실레이트, 1-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)아제티딘-3-카르복실산, 메틸 1-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-카르복실레이트, 1-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-카르복실산, 에틸 2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필인돌리진-3-카르복실레이트, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((1,2,3-트리메틸-1H-인돌-5-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 메틸 4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트, 4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤-2-카르복실산, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드, 메틸 2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필-1H-인돌-3-카르복실레이트, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시(3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-시아노-3-사이클로프로필퀴놀린-6-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필-1H-인돌-3-카르복실산, 6-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-3-사이클로프로필퀴놀린-8-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤-3-카르복스아미드, N-((7-클로로-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-(1-(7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)에틸)-1-(1-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시(옥세탄-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-(1-(7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)에틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시(옥세탄-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-((N-(2,2,2-트리플루오로에틸)설파모일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-(이미다조[1,2-b]피리다진-2-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-(이미다조[1,2-b]피리다진-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-(이미다조[1,2-b]피리다진-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-(퀴녹살린-6-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-(퀴녹살린-6-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 1-((8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-N- ((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(피롤리딘-1-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-(옥세탄-3-일메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드, 1-((8-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-((2-(디메틸아미노)에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(((3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-((2-하이드록시에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 1-((8-((2-아미노에톡시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

C. 약제학적 조성물

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I) 내지 (V)의 화합물, 또는 화학식 (I) 내지 (V)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 부형제 (예: 담체)와 함께 조합하여 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

상기 약제학적 조성물은 본원에 개시된 억제제의 광학 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 약제학적 조성물에 포함된 화학식 (I) 내지 (III-d)의 화합물은 전술한 바와 같이 담체 모이어티에 공유 결합될 수 있다. 대안적으로, 약제학적 조성물에 포함된 화학식 (I) 내지 (V)의 화합물은 담체 모이어티에 공유 결합되지 않는다.

본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 담체"는 활성제와 유해하게 반응하지 않는, 장 또는 비경구 적용에 적합한 약제학적 부형제, 예를 들어 약제학적, 생리학적으로 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질을 지칭한다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체에는 물, 염 용액 (예: 링거액), 알코올, 오일, 젤라틴, 및 탄수화물, 예컨대 락토스, 아밀로스 또는 전분, 지방산 에스테르, 하이드록시메틸셀룰로스, 및 폴리비닐 피롤리딘이 포함된다. 이러한 제제는 멸균될 수 있고, 필요하다면, 본 발명의 화합물과 유해하게 반응하지 않는, 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 착색제, 및/또는 아로마 물질과 같은 보조제와 혼합될 수 있다.

본 발명의 화합물은 대상체에게 단독으로 투여되거나 공동 투여될 수 있다. 공동 투여는 화합물을 개별적으로 또는 조합하여 (하나 이상의 화합물) 동시 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 것을 의미한다. 제제는 또한 필요에 따라 다른 활성 물질과 조합될 수 있다 (예를 들어, 대사 분해를 감소시키기 위해).

일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 시험제는, 당업자에게 공지되어 있으며 제공된 화합물에 대해 본원에 기재된 방법으로 투여하기 위한 약제학적 조성물에 혼입될 수 있다.

D. 제형

본 발명의 화합물은 광범위한 경구, 비경구, 및 국소 투여 형태로 제조 및 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 주사 (예를 들어 정맥 내, 근육 내, 피내, 피하, 십이지장 내, 또는 복강 내)에 의해 투여될 수 있다. 또한, 본원에 기술된 화합물은 흡입, 예를 들어 비강 내로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 경피 투여될 수 있다. 또한 다중의 투여 경로 (예를 들어, 근육 내, 경구, 경피)가 본 발명의 화합물을 투여하는데 사용될 수 있는 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제, 및 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제는 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 카세제, 좌제, 및 분산성 과립제를 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.

산제에서, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물의 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고 원하는 모양 및 크기로 압축된다.

산제 및 정제는 바람직하게는 5% 내지 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 설탕, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는 다른 담체와 함께 또는 다른 담체없이 활성 성분이 담체로 둘러싸여 이와 회합된 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형을 포함한다. 이와 유사하게, 카세제 및 로젠지제도 포함된다. 정제, 산제, 캡슐제, 환제, 카세제, 및 로젠지제는 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로 사용될 수 있다.

좌제를 제조하기 위해, 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 교반에 의해 활성 성분을 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고 냉각시켜 고화시킨다.

액체 형태 제제는 용액, 현탁액, 및 에멀젼, 예를 들어 물, 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 비경구 주사액의 경우, 액체 제제는 폴리에틸렌 글리콜 수용액의 용액으로 제형화될 수 있다.

비경구 적용이 필요하거나 요망되는 경우, 본 발명의 화합물에 특히 적합한 혼합물은 주사용 멸균 용액, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액뿐만 아니라 좌제를 비롯해 현탁액, 에멀젼, 또는 임플란트이다. 특히, 비경구 투여용 담체에는 덱스트로스, 식염수, 순수한 물, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 땅콩유, 참기름, 폴리옥시에틸렌-블록 중합체 등의 수용액이 포함된다. 앰풀은 편리한 단위 투여량이다. 본 발명의 화합물은 또한 리포좀에 혼입되거나 경피 펌프 또는 패치를 통해 투여될 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 제약 혼합물은, 예를 들어 제약 과학 (17th Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA) 및 WO 96/05309에 기술된 것들을 포함하며, 이들의 교시 내용은 참조로 본원에 포함된다.

경구용으로 적합한 수성 용액은 활성 성분을 물에 용해시키고 원하는 착색제, 향미제, 안정화제, 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 경구용으로 적합한 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로스, 및 기타 공지된 현탁제와 같은 점성 물질과 함께 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.

또한 사용 직전에 경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액, 및 에멀젼을 포함한다. 이들 제제는 활성 성분 이외에 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.

약학 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제일 수 있으며, 패키지는 패킷 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰풀 내의 분말과 같은 이산량의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카세제, 또는 로젠지제 자체일 수 있거나, 또는 이들 중 임의의 것의 적절한 수의 패키지 형태일 수 있다.

단위 용량 제제에서 활성 성분의 양은 활성 성분의 특정 적용 및 효능에 따라 0.1 mg 내지 10000 mg, 보다 전형적으로는 1.0 mg 내지 1000 mg, 가장 전형적으로는 10 mg 내지 500 mg으로 다양하거나 조정될 수 있다. 원하는 경우, 조성물은 또한 다른 상용성 치료제를 함유할 수 있다.

일부 화합물은 물에 대한 용해도가 제한적일 수 있으므로, 조성물에 계면 활성제 또는 다른 적절한 공용매를 필요로 할 수 있다. 이러한 공용매에는 폴리소르베이트 20, 60, 및 80; 플루로닉 F-68, F-84, 및 P-103; 사이클로덱스트린; 및 폴리옥실 35 피마자유를 포함한다. 이러한 공용매는 전형적으로 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량%의 수준으로 사용된다.

제형의 분배에서 변동성을 감소시키고, 제형의 현탁액 또는 에멀젼에서 성분의 물리적 분리를 감소시키고/거나 제형을 개선시키기 위해 단순 수용액의 점도보다 큰 점도가 바람직할 수 있다. 이러한 점도 형성제는, 예를 들어 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시 에틸 셀룰로스, 카르복시 메틸 셀룰로스, 하이드록시 프로필 셀룰로스, 콘드로이틴 설페이트 및 이의 염, 히알루론산 및 이의 염, 및 상기의 조합을 포함한다. 이러한 작용제는 전형적으로 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량%의 수준으로 사용된다.

본 발명의 조성물은 지속 방출 및/또는 편안함을 제공하기 위한 성분을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 성분은 고분자량, 음이온성 뮤코미메틱 중합체, 겔화 다당류, 및 미분 약물 담체 기질을 포함한다. 이들 성분은 미국 특허 4,911,920; 5,403,841; 5,212,162; 및 4,861,760에 보다 상세하게 논의되어 있다. 이들 특허의 전체 내용은 모든 목적에 대해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

E. 효과적인 투여량

본 발명에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 활성 성분이 치료적 유효량, 즉 의도된 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 함유된 조성물을 포함한다. 특정 적용에 효과적인 실제 양은 치료되는 병태에 따라 특히 달라질 것이다. 예를 들어, HAE를 치료하는 방법으로 투여될 때, 이러한 조성물은 원하는 결과 (예를 들어, 대상체에서 pKal의 억제 및/또는 브라디키닌의 양의 감소)를 달성하는데 효과적인 양의 활성 성분을 함유할 것이다.

투여되는 화합물의 투여량 및 빈도 (단일 또는 다중 용량)는 투여 경로; 수용자의 크기, 연령, 성별, 건강, 체중, 체질량 지수, 및 식이; 치료되는 질환 (예를 들어, pKal 억제에 반응하는 질환)의 증상의 성질 및 정도; 다른 질환 또는 다른 건강 관련 문제의 존재; 동시 치료의 종류; 및 임의의 질환 또는 치료 요법으로부터의 합병증을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다. 다른 치료 요법 또는 작용제가 본 발명의 방법 및 화합물과 함께 사용될 수 있다.

임의의 제공된 화합물 또는 시험 작용제에 대해, 치료적 유효량은 세포 배양 분석으로부터 초기에 결정될 수 있다. 표적 농도는 예를 들어 기재된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이 pKal 효소 활성을 감소시킬 수 있는 활성 화합물(들)의 농도일 것이다.

인간에 사용하기 위한 치료적 유효량은 동물 모델로부터 결정될 수 있다. 예를 들어, 인간을 위한 투여량은 동물에서 효과적인 것으로 밝혀진 농도를 달성하도록 제형화될 수 있다. 인간에서의 투여량은 상기 기재된 바와 같이 pKal 억제를 모니터링하고 용량을 상향 또는 하향 조정함으로써 조절될 수 있다.

투여량은 환자의 요구 및 사용되는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 환자에게 투여되는 투여량은 시간이 지남에 따라 환자에게 유리한 치료 반응을 일으키기에 충분해야 한다. 투여량의 크기는 또한 부작용의 존재, 성질, 및 정도에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투약량보다 적은 투여량으로 시작된다. 그 후, 투여량은 상황에서 최적의 효과에 도달할 때까지 소량씩 증가된다. 일부 실시 양태에서, 투여량 범위는 0.001% 내지 10% (w/v)이다. 일부 실시 양태에서, 투여량 범위는 0.1% 내지 5% (w/v)이다.

투여량 및 간격은 치료되는 특정 임상 적응증에 효과적인 화합물의 투여 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. 이것은 개인의 질환 상태의 중증도에 상응하는 치료 요법을 제공할 것이다.

F. 치료 방법

본 개시 내용은 의약에 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 본 개시 내용은 pKal-매개 질환 및 병태의 치료에 유리할, pKal의 활성을 억제하기 위한 본원에 기재된 임의의 화합물의 용도를 추가로 제공한다. 예시적인 pKal-매개 장애는 부종을 포함하는데, 부종은 소혈관이 누출되어 근처 조직으로 체액을 방출할 때 염증 또는 부상으로 인해 대상체의 전신 또는 일부 신체가 붓는 것을 지칭한다. 일부 예에서, 부종은 HAE이다. 다른 예에서, 부종은 눈, 예를 들어 당뇨병성 황반 부종 (DME)에서 발생한다. 본 개시 내용은 pKal의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 특정 실시 양태에서, 본원은 본원에 기재된 임의의 화합물을 샘플, 예컨대 생물학적 샘플에서 pKal 분자와 접촉시킴으로써 시험관 내 pKal의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 특정 실시 양태에서, 본원은 본원에 기재된 임의의 화합물의 유효량을 치료를 필요로 하는 대상체에게 적합한 경로를 통해 전달함으로써 생체 내 pKal의 활성을 억제하는 방법을 제공한다.

특정 실시 양태에서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 부종이 있는 인간 환자와 같은 대상체)에게 본원에 기재된 임의의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시 양태에서, 방법은 화학식 (I) 내지 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 방법은 화학식 (I) 내지 (V)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

특정 실시 양태에서, 본원에 기재된 임의의 방법에 의해 치료되는 대상체는 부종, 예를 들어 HAE 또는 당뇨병성 황반 부종 (DME)을 앓고 있거나, 앓고 있다고 의심되거나, 위험이 있는 인간 환자이다. 부종이 있는 대상체는 일상적인 건강 검진, 예를 들어 실험실 테스트에 의해 식별될 수 있다. 부종이 의심되는 대상체는 질환/장애의 하나 이상의 증상을 나타낼 수 있다. 부종의 위험이 있는 대상체는 질환과 관련된 하나 이상의 위험 인자, 예를 들어 HAE에 대한 C1-INH의 결핍을 갖는 대상체일 수 있다.

특정 실시 양태에서, HAE 발작을 겪고 있는 인간 환자에서 HAE의 하나 이상의 증상을 완화시키는 방법이 본원에 제공된다. 이러한 환자는 일상적인 의료 절차로 확인할 수 있다. 제공된 화합물의 하나 이상의 유효량을 적합한 경로, 예를 들어 본원에 기재된 경로를 통해 인간 환자에게 제공할 수 있다. 본원에 기술된 화합물은 단독으로 사용될 수 있거나 다른 항-HAE 작용제, 예를 들어 C1 에스테라제 억제제 (예를 들어, Cinryze^® 또는 Berinert^®), pKal 억제제 (예를 들어, 에칼란타이드 또는 라나델루맙) 또는 브라디키닌 B2 수용체 길항제 (예를 들어, Firazyr^®)와 함께 사용될 수 있다.

다른 실시 양태에서, 정지 단계에 있는 인간 HAE 환자에서 HAE 발작의 위험을 감소시키는 것 또는 방법이 본원에 제공된다. 이러한 환자는 HAE 발작 이력을 포함한 다양한 인자를 기반으로 식별될 수 있다. 하나 이상의 화합물의 유효량을 적합한 경로, 예를 들어 본원에 기재된 경로를 통해 인간 환자에게 제공될 수 있다. 본원에 기술된 화합물은 단독으로 사용될 수 있거나 다른 항-HAE 작용제, 예를 들어 C1 에스테라제 억제제 (예를 들어, Cinryze^® 또는 Berinert^®), pKal 억제제 (예를 들어, 에칼란타이드 또는 라나델루맙) 또는 브라디키닌 B2 수용체 길항제 (예를 들어, Firazyr^®)와 함께 사용될 수 있다.

또 다른 실시 양태에서, HAE 발작 위험이 있는 인간 환자에서 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 사용한 HAE의 예방적 치료가 본원에 제공된다. 이러한 예방적 치료에 적합한 환자는 HAE 발작 이력이 있는 인간 대상체 (예를 들어, 한 달에 2회 이상의 발작을 경험한 인간 대상체)일 수 있다. 대안적으로, 예방적 치료에 적합한 환자는 HAE 발작 이력은 없지만 HAE에 대한 하나 이상의 위험 인자 (예를 들어, 가족력, C1-INH 유전자의 유전적 결함 등)를 갖는 인간 대상체일 수 있다. 이러한 예방적 치료는 본원에 기재된 화합물을 단독 활성 작용제로서 포함하거나, 추가의 항-HAE 작용제, 예컨대 본원에 기재된 것들을 포함할 수 있다.

특정 실시 양태에서, 대상체 (예를 들어, 인간 환자)의 눈에서 부종을 예방 또는 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 예에서, 인간 환자는 당뇨병성 황반 부종 (DME)이 있거나, 있다고 의심되거나, 위험이 있는 당뇨병 환자이다. DME는 황반 내의 혈관으로부터의 체액 누출로 인해 망막 층의 팽창, 신생 혈관 형성, 혈관 누출, 및 진성 당뇨병에서 망막 비후로 특징되는 당뇨병성 망막병증의 증식 형태이다. 이 방법을 실시하기 위해, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 치료가 필요한 대상체의 눈에 전달할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 안내 주사, 또는 유리체 주사에 의해 전달될 수 있다. 대상체는 단독 활성제로서, 또는 DME에 대한 다른 치료와 조합하여 본원에 기재된 바와 같은 화합물로 치료될 수 있다. DME 치료의 비제한적인 예는 레이저 광 응고제, 스테로이드, VEGF 경로 표적화제 (예를 들어, Lucentis^® (라니비주맙) 또는 Eylea^® (아플리버셉트)), 및/또는 항-PDGF 제를 포함한다.

특정 실시 양태에서, 본원에 개시된 방법은 유효량의 화학식 (I) 내지 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 유효량은 치료적 유효량이다. 일부 실시 양태에서, 유효량은 예방적 유효량이다.

특정 실시 양태에서, 치료되는 대상체는 동물이다. 동물은 임의 성별일 수 있고 임의의 발달 단계에 있을 수 있다. 특정 실시 양태에서, 대상체는 포유 동물이다. 특정 실시 양태에서, 치료되는 대상체는 인간이다. 특정 실시 양태에서, 대상체는 개, 고양이, 소, 돼지, 말, 양, 또는 염소와 같은 길들여진 동물이다. 특정 실시 양태에서, 대상체는 개 또는 고양이와 같은 반려 동물이다. 특정 실시 양태에서, 대상체는 소, 돼지, 말, 양, 또는 염소와 같은 가축 동물이다. 특정 실시 양태에서, 대상체는 동물원 동물이다. 다른 실시 형태에서, 대상체는 설치류 (예를 들어, 마우스, 래트), 개, 돼지, 또는 비인간 영장류와 같은 연구 동물이다. 특정 실시 양태에서, 동물은 유전자 조작된 동물이다. 특정 실시 양태에서, 동물은 트랜스제닉 동물이다.

본원에 기재된 특정 방법은 본원에 기재된 화합물과 조합하여 하나 이상의 추가의 약제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 추가의 약제(들)는 화학식 (I) 내지 (V)의 화합물과 동시에, 또는 화학식 (I) 내지 (V)의 화합물과 다른 시간에 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I) 내지 (V)의 화합물 및 임의의 추가의 약제(들)는 동일한 투여 스케줄 또는 상이한 투여 스케줄을 가질 수 있다. 화학식 (I) 내지 (V)의 화합물의 전부 또는 일부는 추가 약제의 전부 또는 일부를 투여하기 전에, 추가 약제의 전부 또는 일부를 투여한 후, 추가 약제의 투여 스케줄 내에서, 또는 이들의 조합으로 투여될 수 있다. 화학식 (I) 내지 (V)의 화합물 및 추가의 약제의 투여 시기는 추가의 약제에 따라 상이할 수 있다.

특정 실시 양태에서, 추가의 약제는 부종, 예컨대 HAE 또는 DME의 치료에 유용한 작용제를 포함한다. 이러한 작용제의 예가 본원에 제공된다.

이하의 번호가 매겨진 실시 양태는 비제한적이지만 본 개시의 특정 측면의 예시이다:

1. 화학식 (I)의 화합물:

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서,

식 중:

Cy^A는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클리에넬, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴렌, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릴렌, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10 -원 바이사이클릭 헤테로아릴렌으로부터 선택되고, 여기서 Cy^A는 0 내지 4개의 R^A기로 치환되고;

R¹, R², R³, 및 R⁴는 독립적으로 수소 및 C_1-6 지방족으로부터 선택되고;

R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, 및 R⁹는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 C_1-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고; 그리고

단, 화합물이 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-((3-클로로퀴놀린-6-일)메틸)이소니코틴아미드 이외의 것인 화합물.

2. 실시 양태 1에 있어서, 화합물이 화학식 (IV)의 화합물:

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고,

식 중:

L은 -NC(O)-및 -C(O)N-로부터 선택되고;

R⁷은 -F, -Cl, 또는 -Br이고;

W⁴는 탄소 또는 질소이고;

또는 동일한 탄소 또는 질소 상의 2개의 R기가 이들의 개재된 원자와 함께 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된 고리를 형성하는, 화합물.

3. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (V)의 화합물:

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고,

식 중:

Cy^A는 1 내지 4개의 질소를 갖는 5-원 헤테로아릴렌이고, 여기서 Cy^A가 3개의 질소를 포함하는 경우, Cy^A는

가 아니고;

L은 -NC(O)-및 -C(O)N-로부터 선택되고;

R⁷은 -F, -Cl, 또는 -Br이고;

R¹⁴는 임의로 존재하고, 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 C_3-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고;

4. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, L이 -QC(R)₂-, -C(R)₂Q-, -C(Q)Q-, 또는 -C(R)₂QC(O)-로부터 선택되고, 여기서 Q는 독립적으로, 원자가가 허용하는 한, O 또는 N(R)로부터 선택된 1가 또는 2가 기인, 화합물.

5. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, L이 -N(H)C(O)-인, 화합물.

6. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, L이 -C(O)N(H)-인, 화합물.

상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, L이 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:

여기서 #은 CyA에 대한 부착점을 나타내는, 화합물.

7. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, L이 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:

여기서 #은 CyA에 대한 부착점을 나타내는, 화합물.

8. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, L이

이고,

여기서 #은 CyA에 대한 부착점을 나타내는, 화합물.

9. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, R³ 및 R⁴가 수소인, 화합물.

10. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 화학식 (II)의 화합물:

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고,

식 중:

R¹ 및 R²는 독립적으로 수소 및 C_1-6 지방족으로부터 선택되고;

R⁶ 및 R⁷는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 C_1-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴으로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고;

단, 화합물이 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-((3-클로로퀴놀린-6-일)메틸)이소니코틴아미드 이외의 것인, 화합물.

11. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, Cy^A가 피리딘디일 이외의 기이고, 화합물이 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-((3-클로로퀴놀린-6-일)메틸)이소니코틴아미드 이외의 것인, 화합물.

12. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, Cy^A가 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 Cy^A가 0 내지 4개의 R^A기로 치환된, 화합물.

13. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, Cy^A가 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 6-원 헤테로아릴렌이고, 여기서 Cy^A가 0 내지 3개의 R^A기로 치환된, 화합물.

14. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, Cy^A가 1개의 질소를 갖는 6-원 헤테로아릴렌이고, 여기서 Cy^A가 0 내지 3개의 R^A기로 치환된, 화합물.

15. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, Cy^A가 다음 중에서 선택되고:

여기서 ^*는 L에 대한 부착점을 나타내는, 화합물.

16. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, Cy^A가 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴렌이고, 여기서 Cy^A는 0 내지 4개의 R^A기로 치환된, 화합물.

17. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, Cy^A가 2개 질소를 갖는 9-원 바이사이클릭 헤테로아릴렌이고, 여기서 Cy^A는 0 내지 4개의 R^A기로 치환된, 화합물.

18. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, Cy^A가 0 내지 4개의 R^A기로 치환된 피롤로피리딘디일인, 화합물.

19. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, Cy^A가 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5-원 헤테로아릴렌이고, 여기서 Cy^A는 0 내지 2개의 R^A기로 치환된, 화합물.

20. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, Cy^A가 0 내지 3개의 R^A기로 치환된 피롤디일, 0 내지 2개의 R^A기로 치환된 피라졸디일, 0 내지 1개의 R^A기로 치환된 트리아졸디일, 0 내지 1개의 R^A기로 치환된 티아졸디일, 0 내지 2개의 R^A기로 치환된 이미다졸디일, 0 내지 1개의 R^A기로 치환된 옥사졸디일, 0 내지 1개의 R^A기로 치환된 이속사졸디일, 비치환된 테트라졸디일, 비치환된 옥사디아졸디일, 및 비치환된 티아디아졸디일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.

21. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, Cy^A가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:

여기서 ^*는 L에 대한 부착점을 나타내는, 화합물.

22. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, Cy^A가 산소 또는 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5-원 헤테로아릴렌인, 화합물.

23. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, Cy^A가 1 내지 4개의 질소를 갖는 5-원 헤테로아릴렌인, 화합물.

24. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, Cy^A가 1 내지 4개의 질소를 갖는 5-원 헤테로아릴렌이고, 여기서 CyA가 3개의 질소를 포함하는 경우, 이는 1,2,4, 트리아졸디일이 아닌, 화합물.

25. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, Cy^A가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:

여기서 ^*는 L에 대한 부착점을 나타내는, 화합물.

26. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 화학식 (III-a) 내지 (III-d)의 화합물:

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고,

식 중:

R⁶ 및 R⁷는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 C_1-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴으로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고; 그리고

27. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, Cy^B가 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 Cy^B가 0 내지 5개의 R^B기로 치환된, 화합물.

28. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, Cy^B가 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 Cy^B가 0 내지 5개의 R^B기로 치환된, 화합물.

29. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, Cy^B가 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 갖는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 Cy^B가 0 내지 5개의 R^B기로 치환된, 화합물.

30. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, Cy^B가 1개의 질소를 갖는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 Cy^B가 0 내지 5개의 R^B기로 치환된, 화합물.

31. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, Cy^B가 0 내지 5개의 R^B기로 치환된 퀴놀로닐기, 및 0 내지 5개의 R^B기로 치환된 퀴녹살리닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.

32. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, Cy^B가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:

33. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, Cy^B가 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 갖는 9-원 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 Cy^B가 0 내지 5개의 R^B기로 치환된, 화합물.

34. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, Cy^B가

이고,

식 중:

35. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, W⁴가 탄소인, 화합물.

36. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, W⁴가 질소인, 화합물.

37. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, W¹은 질소이고 W², W³, 및 W⁴는 탄소인, 화합물.

38. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, W²는 질소이고 W¹, W³, 및 W⁴는 탄소인, 화합물.

39. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, 질소, 및 W¹ 및 W⁴는 탄소인, 화합물.

40. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, W² 및 W⁴는 질소이고 W¹ 및 W³은 탄소인, 화합물.

41. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, Cy^B가 0 내지 5개의 R^B기로 치환된 이미다조피리디닐, 0 내지 5개의 R^B기로 치환된 피라졸로피리디닐, 0 내지 4개의 R^B기로 치환된 피롤로피리디닐, 0 내지 4개의 R^B기로 치환된 트리아졸로피리디닐, 0 내지 4개의 R^B기로 치환된 이미다조피리미디닐, 0 내지 4개의 R^B기로 치환된 이미다조피리다지닐, 0 내지 5개의 R^B기로 치환된 인돌리지닐, 및 0 내지 4개의 R^B기로 치환된 피라졸로피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.

42. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, Cy^B가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:

43. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, Cy^B가

이고,

식 중:

W²는 탄소, 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되고;

W¹, W³, 및 W⁴는 독립적으로 탄소 및 질소로부터 선택되고;

44. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, Cy^B가 0 내지 5개의 R^B기로 치환된 인돌릴, 0 내지 5개의 R^B기로 치환된 벤조푸라닐, 0 내지 4개의 R^B기로 치환된 벤즈이미다졸릴, 및 0 내지 4개의 R^B기로 치환된 티에노피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.

45. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, Cy^B가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:

46. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R^A는 독립적으로 C_1-6 지방족, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되는, 화합물.

47. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, 임의로 치환된 R^A기 상의 치환기가 독립적으로 할로겐, (CH₂)_0-4R°, -(CH₂)_0-4OR°; 및 -(CH₂)_0-4C(O)OR°이고, 여기서, 각각의 R°은 독립적으로 수소, C_1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리인, 화합물.

48. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, R^A의 단일 예가 할로겐으로 치환된 C_1-6 지방족인, 화합물.

49. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, R^A의 단일 예가 -(CH₂)_0-4OR°로 치환된 C_1-6 지방족이고, 여기서 R°가 수소 또는 C_1-6 지방족인, 화합물.

50. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, R^A의 단일 예가 -(CH₂)_0-4C(O)OR°로 치환된 C_1-6 지방족이고, 여기서 R°가 수소 또는 C_1-6 지방족인, 화합물.

51. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, R^A의 단일 예가 C_1-6 지방족이고 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로 치환된, 화합물.

52. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, R^A의 단일 예가 임의로 치환된 3-원 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴인, 화합물. 일부 실시 양태에서, R^A의 단일 예는 임의로 치환된 사이클로프로필이다. 일부 실시 양태에서, R^A의 단일 예는 -(CH₂)_0-4C(O)OR°로 치환된 사이클로프로필이고, R°는 수소 또는 C_1-6 지방족이다.

53. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, 및 R⁹가 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -N(R)₂, -OR, 또는 C_1-6 지방족, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 C_1-6 지방족인, 화합물.

54. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, R⁵, R⁸, 및 R⁹가 수소인, 화합물.

55. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, R⁶이 수소 또는 할로겐으로부터 선택되는, 화합물.

56. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, R⁶이 수소인, 화합물.

57. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, R⁶이 할로겐인, 화합물.

58. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, R⁶이 -F인, 화합물.

59. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, R⁶이 -Cl인, 화합물.

60. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, R⁶이 -Br인, 화합물.

61. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, R⁷이 할로겐 또는 임의로 치환된 C_1-6 지방족으로부터 선택되는, 화합물.

62. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, R⁷이 할로겐인, 화합물.

63. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, R⁷이 -F인, 화합물.

64. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, R⁷이 -Cl인, 화합물.

65. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, R⁷이 -Br인, 화합물.

66. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, R⁷이 임의로 치환된 C_1-6 지방족인, 화합물.

67. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, R¹¹이 임의로 존재하고, 존재하는 경우, 할로겐, -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 C_1-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.

68. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, R¹³이 -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되는, 화합물.

69. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, R¹³이 할로겐, 임의로 치환된 C_1-6 지방족, 및 임의로 치환된 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴로부터 선택되는, 화합물.

70. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, R¹³이 할로겐인, 화합물.

71. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, R¹³이 임의로 치환된 C_1-6 지방족인, 화합물.

72. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, R¹³이 임의로 치환된 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴인, 화합물.

73. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, R¹³이 임의로 치환된 3-, 또는 5- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴인, 화합물.

74. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, R¹³이 임의로 치환된 사이클로프로필인, 화합물.

75. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, 화합물 I-1 내지 I-303 중 어느 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.

76. 상기 화합물 중 어느 하나를 포함하는 약제학적 조성물.

77. 상기 화합물 중 어느 하나를 포함하고, 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.

78. 실시 양태 76 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 경구 투여에 적합한, 약제학적 조성물.

79. 실시 양태 76 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 주사에 의한 투여에 적합한, 약제학적 조성물.

80. 상기 실시 양태 중 어느 하나의 화합물 또는 조성물을 사용하여 혈장 칼리크레인-매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법.

81. 실시 양태 80에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 유전성 혈관부종 또는 당뇨성 황반 부종인, 방법.

82. 상기 실시 양태 중 어느 하나의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 유전성 혈관부종 또는 당뇨병성 황반 부종의 치료 방법.

이하의 번호가 매겨진 실시 양태 또한 비제한적이지만 본 개시의 특정 측면의 예시이다:

83. 화학식 (I)의 화합물:

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서,

식 중:

L은 -QC(R)₂-, -C(R)₂Q-, -QC(Q)-, -C(Q)Q-, -C(R)₂QC(O)-, 및-C(O)QC(R)₂-으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 Q는 독립적으로, 원자가가 허용하는 한, O, N(R), 또는 (S)로 이루어진 군으로부터 선택된 1가 또는 2가 기이고;

84. 실시 양태 83에 있어서, 화합물이 화학식 (II)의 화합물:

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.

85. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, Cy^A가 피리딘디일 이외의 기이고, 화합물이 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-((3-클로로퀴놀린-6-일)메틸)이소니코틴아미드 이외의 것인, 화합물.

86. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, Cy^A가 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 Cy^A가 0 내지 4개의 R^A기로 치환된, 화합물.

87. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, Cy^A가 0 내지 4개의 R^A기로 치환된 피롤로피리딘디일, 0 내지 2개의 R^A기로 치환된 피라졸디일, 0 내지 1개의 R^A기로 치환된 트리아졸디일, 0 내지 1개의 R^A기로 치환된 티아졸디일, 0 내지 2개의 R^A기로 치환된 이미다졸디일, 0 내지 1개의 R^A기로 치환된 옥사졸디일, 0 내지 1개의 R^A기로 치환된 이속사졸디일, 비치환된 테트라졸디일, 비치환된 옥사디아졸디일, 및 비치환된 티아디아졸디일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.

88. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, Cy^A가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:

여기서 ^*는 L에 대한 부착점을 나타내는, 화합물.

89. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖거나:

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.

90. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, Cy^B가 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 Cy^B가 0 내지 5개의 R^B기로 치환된, 화합물.

91. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, Cy^B가

이고,

식 중:

92. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, Cy^B가 0 내지 5개의 R^B기로 치환된 이미다조피리디닐, 0 내지 5개의 R^B기로 치환된 피라졸로피리디닐, 0 내지 4개의 R^B기로 치환된 피롤로피리디닐, 0 내지 4개의 R^B기로 치환된 트리아졸로피리디닐, 0 내지 4개의 R^B기로 치환된 이미다조피리미디닐, 0 내지 4개의 R^B기로 치환된 이미다조피리다지닐, 0 내지 5개의 R^B기로 치환된 인돌리지닐, 및 0 내지 4개의 R^B기로 치환된 피라졸로피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.

93. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, Cy^B가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:

94. 실시 양태 83 내지 90 중 어느 하나에 있어서, Cy^B가

이고,

식 중:

W²는 탄소, 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되고;

W¹, W³, 및 W⁴는 독립적으로 탄소 및 질소로부터 선택되고;

95. 실시 양태 83 내지 90, 및 94 중 어느 하나에 있어서, Cy^B가 0 내지 5개의 R^B기로 치환된 인돌릴, 0 내지 5개의 R^B기로 치환된 벤조푸라닐, 0 내지 4개의 R^B로 치환된 피라졸로피리미디닐, 0 내지 4개의 R^B 기로 치환된 벤즈이미다졸릴, 및 0 내지 4개의 R^B기로 치환된 티에노피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.

96. 실시 양태 83 내지 90, 및 94 내지 95 중 어느 하나에 있어서, Cy^B가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:

97. 실시 양태 83 내지 90 중 어느 하나에 있어서, Cy^B가 0 내지 5개의 R^B기로 치환된 퀴놀론디일 기인, 화합물.

98. 실시 양태 83 내지 90, 및 97 중 어느 하나에 있어서, Cy^B가

인, 화합물.

99. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, L이 -N(H)C(O)-이거나, 또는 실시 양태에서 L이 -C(O)N(H)-인, 화합물.

100. 상기 실시 양태 중 어느 하나에 있어서, R⁶이 할로겐인, 화합물.

101. 실시 양태 91 또는 94에 있어서, R¹³이 할로겐, 임의로 치환된 C_1-6 지방족, 및 임의로 치환된 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴로부터 선택되는, 화합물.

102. 실시 양태 91 또는 94에 있어서, R¹³이 임의로 치환된 사이클로프로필인, 화합물.

103. 상기 화합물 중 어느 하나를 포함하는 약제학적 조성물.

104. 실시 양태 103에 있어서, 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.

105. 실시 양태 103 내지 104 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물이 경구 투여에 적합한, 약제학적 조성물.

106. 실시 양태 103 내지 104 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물이 주사에 의한 투여에 적합한, 약제학적 조성물.

107. 실시 양태 83 내지 102 중 어느 하나의 화합물, 또는 실시 양태 103 내지 106 중 어느 하나에 따른 조성물을 사용하여 혈장 칼리크레인-매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법.

108. 실시 양태 27에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 유전성 혈관부종 또는 당뇨병성 황반 부종인, 방법.

109. 실시 양태 83 내지 102 중 어느 하나의 화합물 또는 실시 양태 103 내지 106 중 어느 하나에 따른 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 유전성 혈관부종 또는 당뇨병성 황반 부종의 치료 방법.

실시예

실시예 1

반응식 1

메틸 1-((3-클로로퀴놀린-6-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. MeCN (5 mL) 중 3-클로로-6-(클로로메틸)퀴놀린 (200 mg, 0.95 mmol), 메틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트(1.2 g, 0.95 mmol) 및 Cs₂CO₃ (930 mg, 2.85 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 농축하고, 실리카겔 칼럼 (EA/PE = 1/10)으로 정제하여 메틸 1-((3-클로로퀴놀린-6-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (200 mg, 수율: 78%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 302.1.

1-((3-클로로퀴놀린-6-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. THF (10 mL) 및 H₂O (5 mL) 중 메틸 1-((3-클로로퀴놀린-6-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.66 mmol) 및 LiOH (158 mg, 6.6 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고 1 M HCl 용액을 첨가하여 혼합물의 pH 값을 4 내지 5로 조정하였다. 이어서 혼합물을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기층을 농축시켜 1-((3-클로로퀴놀린-6-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (150 mg, 수율: 72%)을 백색 고체로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 288.0.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((3-클로로퀴놀린-6-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-1)의 합성. DMF (2 mL) 중 1-((3-클로로퀴놀린-6-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (50 mg, 0.17 mmol), (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (37 mg, 0.17 mmol), 및 HATU (98 mg, 0.06 mmol) 및 DIPEA (66 mg, 0.51 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기층을 농축하고 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((3-클로로퀴놀린-6-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (17.3 mg, 수율: 20%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 451.1. 순도: 99.49%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.64-8.58 (m, 2H), 8.36-8.31 (m, 3H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.57 (d, J = 5.4 Hz, 2H).

실시예 2

반응식 2

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드의 합성. DMF (300 mL) 중 (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (2.5 g, 11.52 mmol), 1H-피라졸-4-카르복실산 (920 mg, 8.23 mmol), HATU (3.9 g, 10.29 mmol)의 혼합물에 DIPEA (7.3 mL, 41.14 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응물을 농축하여 대부분의 DMF를 제거하고 잔류물을 H₂O (150 mL)에 부어 갈색 고체를 침전시켰다. 침전물을 여과하고 여과된 케이크를 DCM으로 분쇄하고 건조하여N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드를 얻고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (2g, 수율: 88%). ESI-MS [M+H]⁺: 276.2.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-2)의 합성. DMF (50 mL) 중의 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (2 g, 7.27 mmol), 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (1.96 g, 9.45 mmol) 및 Cs₂CO₃ (7.1 g, 21.81 mmol)의 혼합물을 50℃에서 14시간 동안 교반하였다. H₂O (200 mL)를 첨가하고 EtOAc (300 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (1.5 g, 수율: 46%). LCMS m/z: 446.1 [M+H]⁺, t_R = 1.040분,순도: 98.6% (214 nm),97.4% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.32-8.29 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.91 (ddd, J = 13.5, 8.4, 5.1 Hz, 1H), 0.99-0.87 (m, 2H), 0.77-0.61 (m, 2H).

실시예 3

반응식 3

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-((3-클로로퀴놀린-6-일)메틸)이소니코틴아미드 (I-3)의 합성. DMF (8 mL) 중 2-((3-클로로퀴놀린-6-일)메틸)이소니코틴산 (60 mg, 0.20 mmol), (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (44 mg, 0.24 mmol) 및 HATU (115 mg, 0.30 mmol)의 용액에 DIPEA (77 mg, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. H₂O (20 mL)를 첨가하고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-((3-클로로퀴놀린-6-일)메틸)이소니코틴아미드(20 mg, 수율: 22%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 462.0. 순도: 98.3%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.27-9.24 (m, 1H), 8.84-8.81 (m, 1H), 8.62 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.38-8.26 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90-7.69 (m, 4H), 7.62 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H).

실시예 4

반응식 4

tert-부틸 ((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바메이트의 합성. DCM (40 mL) 중 (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (300 mg, 1.65 mmol), Boc₂O (537 mg, 2.4 mmol) 및 DIPEA (1.06 g, 8.25 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (50 mL)로 켄칭하고 DCM (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)로 정제하여 tert-부틸 ((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바메이트 (210 mg, 수율: 45%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 282.2.

tert-부틸 ((7-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바메이트의 합성. 밀봉된 시험관에서 디옥산/H₂O (10 mL/1 mL) 중 tert-부틸 ((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바메이트 (210 mg, 0.75 mmol), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (188 mg, 1.5 mmol), Pd(PPh₃)₄ (87 mg, 0.075 mmol) 및 K₂CO₃ (310 mg, 2.25 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. H₂O (30 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/1)로 정제하여 tert-부틸 ((7-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바메이트 (150 mg, 수율: 77%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 262.3.

(7-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드의 합성. MeOH (3 mL) 중 tert-부틸 ((7-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바메이트 (150 mg, 0.57 mmol)의 용액에 HCl (MeOH 중 4 M 용액, 3 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 (7-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (95 mg, 수율: 85%)를 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 162.2.

1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-4)의 합성. DMF (15 mL) 중 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (136 mg, 0.48 mmol), (7-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (95 mg, 0.48 mmol) 및 HATU (238 mg, 0.63 mmol)의 용액에 DIPEA (310 mg, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. H₂O (25 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 얻고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (21 mg, 수율: 10%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 426.2. 순도: 96.4%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.47 (s, 1H), 8.39-8.04 (m, 5H), 7.86 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 6.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.54 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.95-1.88 (m, 1H), 0.93-0.90 (m, 2H), 0.68-0.63 (m, 2H).

실시예 5

반응식 5

N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(I-5)의 합성. DMF (4 mL) 중 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (154 mg, 0.54 mmol), (7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (120 mg, 0.54 mmol) 및 HATU (310 mg, 0.82 mmol)의 용액에 DIPEA (210 mg, 1.63 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. H₂O (20 mL)를 첨가하고 EtOAc (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (24 mg, 수율: 9%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 490.1. 순도: 98.24%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H),1.98-1.87 (m, 1H), 1.01-0.76 (m, 2H), 0.76-0.55 (m, 2H).

실시예 6

반응식 6

tert-부틸 ((메시틸설포닐)옥시)카르바메이트의 합성. MTBE (100 mL) 중 tert-부틸 하이드록시카르바메이트 (3 g, 22.5 mmol) 및 2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 클로라이드 (4.9 g, 22.5 mmol)의 혼합물에 Et₃N (2.43 g, 24.0 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 MTBE로 세척하였다. 여액을 농축하여 tert-부틸 ((메시틸설포닐)옥시)카르바메이트 (7.1 g, 수율: 100%)를 담황색 고체로 얻었다. ESI-MS [M+Na]⁺: 338.1.

O-(메시틸설포닐)하이드록실아민의 합성. TFA (20 mL) 중 tert-부틸 ((메시틸설포닐)옥시)카르바메이트 (5.9 g, 18.71 mmol)의 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (150 mL)에 붓고 30분 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고 건조하여 O-(메시틸설포닐)하이드록실아민 (2.2 g, 수율: 55%)을 백색 고체로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 216.2.

5-사이클로프로필피리딘-2-아민의 합성. 톨루엔 (100 mL) 및 H₂O (10 mL) 중 5-브로모피리딘-2-아민 (4 g, 23.12 mmol), 사이클로프로필보론산 (2.98 g, 34.68 mmol), Pd(OAc)₂ (130 mg, 0.578 mmol), 트리사이클로헥실 포스핀 (324 mg, 1.16 mmol) 및 K₃PO₄ (17.18 g, 80.92 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 EtOAc로 헹구었다. 합친 여액을 H₂O (150 mL x 1) 및 염수 (150 mL x 1)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/1)로 정제하여 5-사이클로프로필피리딘-2-아민 (2.76 g, 수율: 89%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 135.2.

5-사이클로프로필-2-이미노피리딘-1(2H)-아민 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트의 합성. DCM (40 mL) 중 O-(메시틸설포닐)하이드록실아민 (2.2 g, 10.22 mmol)의 교반된 용액에 5-사이클로프로필피리딘-2-아민 (1.37 g, 10.22 mmol)을 0℃에서 네 번으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고 실온으로 가온하여 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 진공에서 건조시켜 5-사이클로프로필-2-이미노피리딘-1(2H)-아민 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트 (3.57 g, 수율: 100%)를 연갈색 시럽으로 얻었다. ESI-MS [M+H]⁺: 150.2.

에틸 6-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성. 피리딘 (30 mL) 중 5-사이클로프로필-2-이미노피리딘-1(2H)-아민 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트 (3.57 g, 10.22 mmol)의 교반된 용액에 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (2.79 g, 20.44 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시키고, H₂O (100 mL x 1) 염수 (100 mL x 1)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/1)로 정제하여 에틸 6-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실레이트 (1.1 g, 수율: 47%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 232.1.

(6-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메탄올의 합성. MeOH (10 mL) 중 에틸 6-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실레이트 (300 mg, 1.30 mmol)의 교반된 용액에 NaBH₄ (246 mg, 6.5 mmol)을 0℃에서 부분으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 수성 NH₄Cl로 켄칭시켰다. MeOH를 제거하고 반응물을 H₂O (50 mL)로 희석하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (80 mL x 1)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/MeOH = 10/1)로 정제하여 (6-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메탄올 (210 mg, 수율: 85%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 190.2.

2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘의 합성. DCM (5 mL) 중 (6-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메탄올 (110 mg, 0.58 mmol)의 교반된 용액에 SOCl₂ (690 mg, 5.8 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 EtOAc (60 mL)에 용해시키고 NaHCO₃ (50 mL x 1), 염수 (50 mL x 1)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (115 mg, 수율: 96%)을 황색 고체로서 수득하고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 208.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-6)의 합성. DMF (3 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (15.8 mg, 0.0762 mmol), N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (20 mg, 0.0725 mmol) 및 Cs₂CO₃ (35 mg, 0.109 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (30 mL)에 붓고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (60 mL x 3)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 분취-TLC (DCM/MeOH = 5/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (15 mg, 수율: 47%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 447.1. 순도: 99%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.73 (s, 1H), 8.62 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.2, 1.7 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.03 (m, 1H), 0.97 (m, 2H), 0.78 (m, 2H).

실시예 7

반응식 7

6-클로로-2-(클로로메틸)-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. DCM (10 mL) 중 (6-클로로-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올 (60 mg, 0.31 mmol)의 용액에 SOCl₂ (1 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시켜 6-클로로-2-(클로로메틸)-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (50 mg, 조물질)을 담황색 고체로 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 215.2.

1-((6-클로로-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-7)의 합성. DMF (10 mL) 중 6-클로로-2-(클로로메틸)-5-메틸이미다조 [1,2-a]피리딘 (50 mg, 0.23 mmol)의용액에 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (41 mg, 0.15 mmol) 및 Cs₂CO₃ (146 mg, 0.45 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. H₂O (30 mL)를 반응물에 첨가한 다음 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 1-((6-클로로-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (40 mg, 수율: 58%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 454.1. 순도: 100%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.59 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31-8.29 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H).

실시예 8

반응식 8

(7-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올의 합성. THF (4 mL) 중 에틸 7-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.86 mmol)의 용액에 LiAlH4 (65.5 mg, 1.72 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 Na₂SO₄ (수성)로 켄칭하고, 여과하고 농축하고 실리카겔 컬럼 (DCM/MeOH = 10/1)으로 정제하여 (7-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(130 mg, 80%)을 갈색 액체로 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 191.2.

2-(클로로메틸)-7-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. DCM (10 mL) 중 (7-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올 (190 mg, 1 mmol)의 용액에 SOCl₂ (2 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 2-(클로로메틸)-7-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (220 mg 조물질)을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 209.2.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-8)의 합성. DMF (8 mL) 중 2-(클로로메틸)-7-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (46 mg, 0.22 mmol), N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (38 mg, 0.14 mmol) 및 Cs₂CO₃ (142 mg, 0.44 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. H₂O (15 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-이소프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (15 mg, 24%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 448.2. 순도: 100%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.43 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.96-2.80 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

실시예 9

반응식 9

(5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올의 합성. 건조 EtOH (10 mL) 중 5-클로로-6-메틸피리딘-2-아민 (568 mg, 4.0 mmol), 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (1.2 g, 6.0 mmol)의 용액을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여, 에틸 6-클로로-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (800 mg, 수율: 84.0%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 239.1.

(5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올의 합성. 건조 THF (10 mL) 중의 에틸 6-클로로-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (240 mg, 1.0 mmol)의 용액에 LiAlH₄ (115 mg, 3.0 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, Na₂SO₄·10H₂O로 켄칭시켰다. 혼합물을 여과하고 여액을 EtOAc (20 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하여, (5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올 (150 mg, 수율: 92%)을 황색 오일로 얻었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 163.1.

2-(클로로메틸)-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. 건조 DCM (5 mL) 중 (5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올 (150 mg, 0.925 mmol)의 용액에 SOCl₂ (0.5 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여, 조질의 2-(클로로메틸)-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (140 mg, 수율: 94.6%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 181.2.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-9)의 합성. DMF (3 mL) 중 2-(클로로메틸)-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (30 mg, 0.16 mmol), N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (30 mg, 0.11 mmol)및 Cs₂CO₃ (110 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 반응물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (11.5 mg, 수율: 25%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 420.1. 순도: 97.4%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.31-8.29 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.41 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H).

실시예 10

반응식 10

에틸 1-((6-(프로프-1-엔-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. 디옥산/H₂O (20 mL/2 mL) 중 에틸 1-((6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (600 mg, 1.97 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (662 mg, 3.94 mmol), Pd(dppf)₂Cl₂ (160 mg, 0.2 mmol) 및 K₃PO₄ (1.25 g, 5.91 mmol)의 혼합물을 115℃에서 24시간 동안 교반하였다. H₂O (50 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 분취-HPLC (크로마토그래피 컬럼: Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 5 um, 이동상: 아세토니트릴-H₂O (0.1% FA), 구배: 10-20)로 정제하여, 에틸 1-((6-(프로프-1-엔-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (450 mg, 수율: 73%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 311.2.

에틸 1-((6-(1-메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DCM (4 mL) 중의 Zn(Et)₂ (1.9 mL, 헥산 중 1 M 용액, 1.9 mmol)의 용액에 TFA (220 mg, 1.9 mmol, 1 mL DCM 중)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서 CH₂I₂ (509 mg, 1.9 mmol, 2 mL DCM 중) 용액을 0℃에서 첨가하였다. 20분 더 교반한 후, DCM (1 mL) 중 에틸 1-((6-(프로프-1-엔-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (50 mg, 0.16 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (20 mL)로 켄칭하고 DCM (25 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 에틸 1-((6-(1-메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (17 mg, 수율: 33%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 325.1.

1-((6-(1-메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. THF/MeOH/H₂O (2 mL/2 mL/1 mL) 중 에틸 1-((6-(1-메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (17 mg, 0.052 mmol) 및 LiOH (4 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물의 pH를 4로 조정하고 H₂O (5 mL)를 첨가하고 혼합물을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 진공에서 농축하여 1-((6-(1-메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (15 mg, 수율: 98%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 297.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-(1-메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-10)의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((6-(1-메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (15 mg, 0.05 mmol), (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (13 g, 0.06 mmol) 및 HATU (28 mg, 0.075 mmol)의 용액에 DIPEA (32 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. H₂O (15 mL)를 반응물에 첨가한 다음 EtOAc (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-(1-메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (7.5 mg, 수율: 33%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 460.2. 순도: 93.5%. ¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.27-8.25 (m, 2H), 8.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73-7.72 (m, 2H), 7.40 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 1.41 (s, 3H), 0.90-0.87 (m, 2H), 0.78-0.76 (m, 2H).

실시예 11

반응식 11

6-클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진의 합성. EtOH (50 mL) 중 6-클로로피리다진-3-아민 (5 g, 39 mmol) 및 1,3-디클로로프로판-2-온 (20 g, 156 mmol)의 용액을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 H₂O (100 mL)로 희석하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 5/1)로 정제하여 원하는 생성물인 6-클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진 (2.6 g, 수율: 33%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 202.2.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-11)의 합성. DMF (3 mL) 중 6-클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진 (50 mg, 0.25 mmol), N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (66 mg, 0.24 mmol), Cs₂CO₃(160 mg, 0.5 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 H₂O (30 mL)로 희석하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂/MeOH = 10/1)로 정제하여 원하는 화합물인 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (29.5 mg, 수율: 27%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 441.1. 순도: 98%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (s, 1H), 8.31 (s, 3H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.86 (s,1H),7.78 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.56 (d, J = 5.0 Hz, 2H).

실시예 12

반응식 12

2-(클로로메틸)-7-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. DCM (10 mL) 중 (7-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올 (126 mg, 0.67 mmol)의 용액에 SOCl₂ (2 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여, 2-(클로로메틸)-7-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (150 mg 조물질)을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 207.2.

에틸 1-((7-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (8 mL) 중 2-(클로로메틸)-7-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (0.15 g 이전 단계의 조물질), 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (126 mg, 0.9 mmol) 및 Cs₂CO₃ (1.17 g, 3.6 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. H₂O (15 mL)를 반응물에 첨가한 다음 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 에틸 1-((7-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 36%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 311.2.

1-((7-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. THF/EtOH/H₂O (6 mL/6 mL/4 mL) 중 에틸 1-((7-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (600 mg, 1.94 mmol) 및 LiOH (270 mg, 11.6 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물의 pH를 약 5로 조정하여 황색 고체를 침전시켰다. 혼합물을 여과하고, 고체를 건조하여 1-((7-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (550 mg, 수율: 100%)을 갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 283.1.

1-((7-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-12)의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((7-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (23 mg, 0.08 mmol), (7-메톡시이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (14 mg, 0.08 mmol) 및 HATU (45.6 mg, 0.12 mmol)의 용액에 DIPEA (30 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. H₂O (20 mL)를 반응물에 첨가한 다음 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여, 1-((7-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((6-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (30 mg, 수율: 85%)를 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 442.1. 순도: 98.3%. ¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.22 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.41 (dd, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.05-1.83 (m, 1H), 1.07-0.92 (m, 2H), 0.86-0.63 (m, 2H).

실시예 13

반응식 13

에틸 6-사이클로프로필-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성. EtOH (30 mL) 중 5-사이클로프로필-6-메틸피리딘-2-아민 (1.3 g, 8.78 mmol), 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (3.5 g, 17.57 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 에틸 6-사이클로프로필-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (150 mg, 수율: 7%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 245.1.

(6-사이클로프로필-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올의 합성. 건조 THF (5 mL) 중의 에틸 6-사이클로프로필-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (110 mg, 0.45 mmol)의 용액에 LiAlH₄ (50 mg, 1.12 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, Na₂SO₄·10H₂O로 켄칭시켰다. 혼합물을 여과하고 여액을 EtOAc (20 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하고 분취-TLC (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 (6-사이클로프로필-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올 (50 mg, 수율: 55%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 203.1.

2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. 건조 DCM (2.5 mL) 중 (6-사이클로프로필-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올 (50 mg, 0.25 mmol)의 용액에 SOCl₂ (0.5 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-5-메틸이미다조 [1,2-a]피리딘 (50 mg, 수율: 90.9%)을 황색 오일로서 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 221.2.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-13)의 합성. DMF (3 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (25 mg, 0.11 mmol), N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (30 mg, 0.11 mmol)및 Cs₂CO₃ (110 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (17 mg, 수율: 33.7%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 460.2. 순도: 99.5%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.57 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.02 (s, 1H), 0.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 0.64 (s, 2H).

실시예 14

반응식 14

에틸 1-((6-사이클로프로필-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (5 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (65 mg, 0.30 mmol), 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (45 mg, 0.32 mmol) 및 Cs₂CO₃ (245 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 에틸 1-((6-사이클로프로필-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (65 mg, 수율: 67%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 325.1.

1-((6-사이클로프로필-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. THF/MeOH/H₂O (1 mL/1 mL/0.5 mL) 중 에틸 1-((6-사이클로프로필-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (65 mg, 0.2 mmol) 및 LiOH·H₂O (25 mg, 0.6 mmol)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1M HCl 용액을 첨가하여 혼합물의 pH를 4로 조정하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고 반응물을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 1-((6-사이클로프로필-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (59 mg, 수율: 99.7%)을 황색 오일로서 얻고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 297.1.

N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-14)의 합성. DMF (4 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (59 mg, 0.2 mmol), (7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (70 mg, 0.25 mmol), HATU (120 mg, 0.3 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 반응물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 농축하고 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (42.2 mg, 수율: 41.9%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 504.1. 순도: 93.5%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.57 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27-8.17 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.01-1.98 (m, 1H), 0.94 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 2H), 0.74-0.58 (m, 2H).

실시예 15

반응식 15

6-클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진의 합성. EtOH (200 mL) 중 6-클로로피리다진-3-아민 (20.0 g, 155.0 mmol) 및 1,3-디클로로프로판-2-온 (49.2 g, 387.5 mmol)의 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축하고 H₂O (300 mL x 3)로 희석하고 EtOAc (500 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 원하는 생성물인 6-클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진 (17.0 g, 수율: 54%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 202.1.

에틸 1-((6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (200 mL) 중 6-클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진 (10.0 g, 49.5 mmol), 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (6.2 g, 44.5 mmol), Cs₂CO₃ (48.4 g, 148.5 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 대부분의 DMF를 농축하고 잔류물을 H₂O (300 mL)로 희석하고 EtOAc (500 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:PE = 2:1)로 정제하여 원하는 화합물인 에틸 1-((6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (10.0 g, 수율: 65%)를 황색 고체로서 수득하였다, ESI-MS [M+H]⁺: 306.1.

메틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. Tol/H₂O (100 mL/10 mL) 중 에틸 1-((6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (10.0 g, 32 mmol), 사이클로프로필보론산 (4.2 g, 49 mmol), Pd(OAc)₂ (718.4 mg, 3.2 mmol), SPhos (1.3 g, 3.2 mmol) 및 K₃PO₄(21.0 g, 96 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 H₂O (100 mL)로 희석하고 EtOAc (300 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:PE = 2:1)로 정제하여 원하는 화합물인 에틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (9.8 g, 수율: 100%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 312.2.

1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. THF/EtOH/H₂O (80 mL/80 mL/80 mL) 중 에틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (9.8 g, 32.0 mmol) 및 LiOH (1.5 g, 64.0 mmol)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축하고 H₂O (50 mL)로 희석하였다. 1 M HCl 용액을 첨가하여 용액의 pH를 5로 조정하였다. 고체가 침전되고 여과하여 원하는 화합물인 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (9.5 g, 수율: 104.6%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 284.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-15)의 합성. 건조 DCM (800 mL) 중 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (9.5 g, 33.5 mmol), (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (9.5 g, 43.5 mmol), EDCI (7.7 g, 40.2 mmol), HOBT (5.4 g, 40.2 mmol) 및 TEA (10.1 g, 13.9 mL, 100.5 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 H₂O (500 mL x 3)로 희석하고 DCM (1 L x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 원하는 화합물인 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (6.1 g, 수율: 40.9%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 447.1. 순도: 99.05%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58-8.55 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.30-8.28 (m, J = 7.5, 0.6 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77-7.76 (m, 1H), 7.08 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.50-2.14 (m, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H), 1.07-1.03 (m, J = 6.0, 4.1 Hz, 2H), 0.97-0.93 (m, 2H).

실시예 16

반응식 16

5-사이클로프로필-4-메틸피리딘-2-아민의 합성. 톨루엔/H₂O (50 mL/5 mL) 중 5-브로모-4-메틸피리딘-2-아민 (2 g, 10.7 mmol)의 용액에 사이클로프로필보론산 (1.36 g, 16.0 mmol), Pd(OAc)₂ (240 mg, 1.07 mmol), SPhos (439 mg, 1.07 mmol) 및 K₃PO₄ (6.8 g, 32.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 12시간 동안 95℃에서 교반한 다음, DCM (200 mL)으로 희석하고, H₂O 및 염수로 세척하고 농축하여 조질의 잔류물을 얻었으며, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 5-사이클로프로필-4-메틸피리딘-2-아민을 황색 고체 (4 g, 수율: 90%)로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 149.2.

2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. DMF (10 mL) 중 5-사이클로프로필-4-메틸피리딘-2-아민 (200 mg, 1.35 mmol)의 용액에 1,3-디클로로프로판-2-온 (514 mg, 4.05 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응물을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 H₂O (30 mL)로 켄칭하고 포화 NaHCO₃용액을 첨가하여 pH 8로 조정한 다음 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 분취-TLC (PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (150 mg, 수율: 51%)을 담황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 221.2.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-17)의 합성. DMF (4 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (55 mg, 0.25 mmol)의 용액에 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (45 mg, 0.16 mmol) 및 Cs₂CO₃ (156 mg, 0.48 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. H₂O (20 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (20 mg, 수율: 27%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 460.1. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.35-8.27 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.66-6.63 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.88-1.82 (m, 1H), 0.94-0.84 (m, 2H), 0.62-0.54 (m, 2H).

실시예 17

반응식 17

N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-17)의 합성. DMF (4 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (50 mg, 0.23 mmol)의 용액에 N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (48 mg, 0.15 mmol) 및 Cs₂CO₃(147 mg, 0.45 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (20 mL)로 켄칭하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (22 mg, 수율: 29%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 506.1. 순도: 91.6%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58-8.55 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.19-8.17 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.73-6.70 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.85-1.81 (m, 1H), 0.89-0.87 (m, 2H), 0.58-0.56 (m, 2H).

실시예 18

반응식 18

2-(클로로메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. DMF (15 mL) 중 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (500 mg, 3.1 mmol) 및 1,3-디클로로프로판-2-온 (1.2 g, 9.3 mmol)의 용액을 95℃에서 13시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO₃ 수용액 (20 mL)으로 켄칭하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 1/2)로 정제하여 2-(클로로메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (350 mg, 수율: 48%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 235.2.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-18)의 합성. DMF (10 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (200 mg, 0.85 mmol), N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (234 mg, 0.85 mmol) 및 Cs₂CO₃ (831 mg, 2.55 mmol)의 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. H₂O (30 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (25 mg, 수율: 6.2%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 474.2. 순도: 99.7%. ¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.99 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 2H), 7.93 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.70 (s, 2H).

실시예 19

반응식 19

N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6 (트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-19)의 합성. DMF (10 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (200 mg, 0.85 mmol), N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (271 mg, 0.85 mmol) 및 Cs₂CO₃ (831 mg, 2.55 mmol)의 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. H₂O (30 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (40 mg, 수율: 9%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 518.0. 순도: 94.14%. ¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.99 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 3H), 7.66 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.75-6.67 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.70 (s, 2H).

실시예 20

반응식 20

5-사이클로프로필-4-플루오로피리딘-2-아민의 합성. 톨루엔/H₂O (50 mL/5 mL) 중 5-브로모-4-플루오로피리딘-2-아민 (1 g, 5.2 mmol), 사이클로프로필보론산 (675 mg, 7.9 mmol), Pd(AcO)₂ (116 mg, 0.52 mmol), PCy₃ (280 mg, 1 mmol) 및 K₃PO₄ (3.3 g, 15.6 mmol)의 혼합물을 밀봉된 시험관에서 N₂ 하에 105℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)로 정제하여 5-사이클로프로필-4-플루오로피리딘-2-아민 (500 mg, 수율: 64%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 153.2.

2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. DMF (30 mL) 중 5-사이클로프로필-4-플루오로피리딘-2-아민 (500 mg, 3.3 mmol) 및 1,3-디클로로프로판-2-온 (1.25 g, 9.9 mmol)의 혼합물을 95℃에서 13시간 동안 교반하였다. 수성 NaHCO₃를 첨가하여 반응물의 pH를 9로 조정한 다음 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 3/1)로 정제하여 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (150 mg, 수율: 20%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 225.1.

에틸 1-((6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (10 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (150 mg, 0.67 mmol), 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (103 mg, 0.74 mmol) 및 Cs₂CO₃ (655 mg, 2.01 mmol)의 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. H₂O (30 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 에틸 1-((6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 수율: 45%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 329.2.

1-((6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. THF/EtOH/H₂O (4 mL/4 mL/2 mL) 중 에틸 1-((6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.31 mmol)의 용액에 LiOH (22 mg, 0.91 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매가 제거되었다. 잔류물의 pH를 약 5로 조정하여 황색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고 고체를 건조시켜 1-((6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (75 mg, 수율: 81%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 301.1.

N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-20)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (35 mg, 0.12 mmol), (7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (35 mg, 0.15 mmol) 및 HATU (68 mg, 0.18 mmol)의 용액에 DIPEA (77 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (19 mg, 수율: 32%)를 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 508.1. 순도: 90.5%. ¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.26 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.12 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.04-1.87 (m, 1H), 1.02-0.97 (m, 2H), 0.76-0.72 (m, 2H).

실시예 21

반응식 21

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-21)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (35 mg, 0.12 mmol), (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (28 mg, 0.15 mmol) 및 HATU (68 mg, 0.18 mmol)의 용액에 DIPEA (77 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (20 mg, 수율: 32%)를 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 464.1. 순도: 94.8%. ¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.25 (s, 1H), 8.19-8.12 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.13 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 1.37 (dd, J = 6.7, 3.3 Hz, 1H), 1.02-0.97 (m, 2H), 0.75-0.71 (m, 2H).

실시예 22

반응식 22

6-사이클로프로필피리딘-2-아민의 합성. 톨루엔/H₂O (15 mL/3 mL) 중 2-아미노-6-브로모피리딘 (1.0 g, 5.75 mmol)의 용액에 사이클로프로필보론산 (1.98 g, 23 mmol), 팔라듐 디아세테이트 (134 mg, 0.63 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6-디메톡시비헤닐 (240 mg, 0.6 mmol) 및인산칼륨 (4.24 g, 20.12 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (20 mL로 희석하고, 에틸아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-사이클로프로필피리딘-2-아민 (621 mg, 수율: 81%)을 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 135.2.

2-(클로로메틸)-5-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. N,N-디메틸포름아민 (2 mL) 중 5-사이클로프로필피리미딘-2-아민 (600 mg, 4.5 mmol)의 용액에 1,3-디클로로프로판-2-온 (2.2 g, 18.0 mmol)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (50 mL)로 켄칭하고 에틸아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(클로로메틸)-5-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (300 mg, 수율: 33%)을 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 207.1.

에틸 1-((5-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. N,N-디메틸포름아민 (2 mL) 중 2-(클로로메틸)-5-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (150 mg, 0.73 mmol)의 용액에 탄산세슘 (949 mg, 2.92 mmol) 및 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (102 mg, 0.73 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 1-((5-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (220 mg, 수율: 80%)을 얻었다. ESI-MS [M+H]⁺: 311.2.

1-((5-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. THF/EtOH/H₂O (3 mL/3 mL/1.5 mL)의 혼합 용매 중 에틸 1-((5-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (210 mg, 0.68 mmol)의 용액에 수산화리튬 (82 mg, 3.39 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 HCl 용액을 첨가하여 혼합물의 pH를 4 내지 5로 조정하였다. 그 다음 혼합물을 DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 1-((5-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (140 mg, 수율: 60%)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 283.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-22)의 합성. 건조 DMF (3 mL) 중 1-((5-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (67 mg, 0.21 mmol)의 용액에 HATU (116 mg, 0.305 mmol), DIPEA (16 mg, 0.125 mmol) 및 (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (44 mg, 0.24 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (36 mg, 수율: 30%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 446.2. 순도: 98.74. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.59 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.34-8.26 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H)., 7.24-7.14 (m, 1H), 6.72-6.61 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 1H), 1.13-1.1.02 (m, 2H), 0.83-0.74 (m,, 2H).

실시예 23

반응식 23

6-클로로-5-사이클로프로필피리딘-2-아민의 합성. 디옥산/H₂O (20 mL/20 mL) 중 5-브로모-6-클로로피리딘-2-아민 (3 g, 14 mmol) 및 사이클로프로필 보론산 (2.4 g, 28 mmol), Pd(OAc)₂ (313.6 mg, 1.4 mmol), 트리사이클로헥실포스펜 (784 mg, 2.8 mmol) 및 K₃PO₄ (5.9 g, 28 mmol)의 혼합물을 밀봉된 시험관에서 100℃에서 N₂ 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 조물질을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 5/1)로 정제하여 6-클로로-5-사이클로프로필피리딘-2-아민 (2.4 g, 수율: 98%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]^+:169.2.

5-클로로-2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. 에탄올 (30 mL) 중 6-클로로-5-사이클로프로필피리딘-2-아민 (2.4 g, 14.2 mmol) 및 1,3-디클로로프로판-2-온 (7.16 g, 56.8 mmol)의 혼합물을 78℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO₃ (50 mL)로 켄칭시키고 DCM (100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 플래시 컬럼 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 5-클로로-2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (1.8 g, 수율: 53%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]^+: 241.1.

에틸 1-((5-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. 건조 DMF (10 mL) 중 5-클로로-2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (800 mg, 3.33 mmol)의 용액에 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (512.4 mg, 3.66 mmol) 및 Cs₂CO₃ (3.25 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 이후 반응 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 N₂ 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 H₂O (20 mL)로 희석하고 에틸아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (DCM/MeOH = 10/1)에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 에틸 1-((5-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (870 mg, 수율: 76%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 345.2.

1-((5-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. THF (5 mL) 및 H₂O (5 mL) 중 에틸 1-((5-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (300 mg, 0.87 mmol)의 용액에 LiOH·H₂O (110 mg, 2.62 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 1 M HCl 용액을 첨가하여 잔류물의 pH를 약 5로 조정하여 황색 고체를 침전시켰다. 혼합물을 여과하고 고체를 건조시켜 1-((5-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (175 mg, 수율: 64%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 317.1.

1-((5-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-23)의 합성. 건조 DMF (3 mL) 중 1-((5-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (100 mg, 0.32 mmol)의 용액에 (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (69.4 mg, 0.32 mmol), HATU (182 mg, 0.48 mmol) 및 DIPEA (124 mg, 0.96 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (20 mL)로 희석하고 에틸아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 1-((5-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (15 mg, 수율: 9.8%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 480.1. 순도: 90.37%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz,2H), 2.19-2.06 (m, 1H), 1.03 (m, 2H), 0.78 (m, 2H).

실시예 24

반응식 24

4-클로로-5-사이클로프로필피리딘-2-아민의 합성. 톨루엔 (40 mL) 및 H₂O (5 mL) 중 5-브로모-4-클로로피리딘-2-아민 (3.24 g, 15.6 mmol), 사이클로프로필보론산 (2.01 g, 23.4 mmol), Pd(OAc)₂ (350 mg, 1.56 mmol), K₃PO₄ (6.62 g, 31.2 mmol) 및 PCy₃ (875 mg, 3.12 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기물을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 2:3 내지 10:1)로 정제하여 4-클로로-5-사이클로프로필피리딘-2-아민 (1.89 g, 수율: 18.7%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 169.1.

7-클로로-2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. DMF (20 mL) 중 4-클로로-5-사이클로프로필피리딘-2-아민 (1.2 g, 7.1 mmol)의 용액에 1,3-디클로로프로판-2-온 (1.8 g, 14.2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 후, H₂O (50 mL)를 첨가하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1:10 내지 3:7)로 정제하여 7-클로로-2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (674 mg, 수율: 38%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 241.1.

에틸 1-((7-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (10 mL) 중 7-클로로-2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (480 mg, 2.0 mmol), 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (689 mg, 4.92 mmol) 및 Cs₂CO₃ (2.4 g, 7.38 mmol)의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 7:3 내지 10:1)로 정제하여 에틸 1-((7-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (390 mg, 수율: 57%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 345.1.

1-((7-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. 에탄올/THF/H₂O (3 mL/3 mL/1.5 mL) 중 에틸 1-((7-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.58 mmol)의 용액에 LiOH^.H₂O (97 mg, 2.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 농축한 다음 H₂O (20 mL)로 희석하였다. 1 M HCl 용액을 첨가하여 수층의 pH를 4로 조정하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 조질의 1-((7-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (230 mg)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 317.1.

1-((7-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-24)의 합성. DMF (5 mL) 중 조질의 1-((7-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (230 mg, 0.73 mmol), (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (65.1 mg, 0.3 mmol), HATU (278 mg, 0.73 mmol) 및 DIPEA (375 mg, 2.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 분취-TLC (DCM:MeOH = 8:1)로 정제하여 1-((7-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (11.1 mg, 수율: 7.7%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 480.0. 순도: 98.15%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.31-8.30 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.98-1.94 (m, 1H), 0.95-0.94 (m, 2H), 0.66-0.65 (m, 2H).

실시예 25

반응식 25

N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((7-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-25)의 합성. DMF (5 mL) 중 조질의 1-((7-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (230 mg, 0.73 mmol), (7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (67.8 mg, 0.3 mmol), HATU (278 mg, 0.73 mmol) 및 DIPEA (375 mg, 2.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 분취-TLC (DCM:MeOH = 8:1)로 정제하여 N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((7-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (31.5 mg, 수율: 20%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 524.0. 순도: 97%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58-8.57 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23-8.20 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 6.72-6.71 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 1.95-1.93 (m, 1H), 0.94-0.93 (m, 2H), 0.65-0.64 (m, 2H).

실시예 26

반응식 26

N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-26)의 합성. 건조 DMF (3 mL) 중 1-((5,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (54 mg, 0.2 mmol)의 용액에 HATU (114 mg, 0.3 mmol), DIPEA (129 mg, 1.0 mmol) 및 (7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (52.4 mg, 0.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (9.7 mg, 수율: 10.2%)를 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 478.1. 순도: 90.33%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.28-8.18 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.33 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.76-6.67 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).

실시예 27

반응식 27

5-브로모-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. N,N-디메틸포름아민 (5 mL) 중 6-브로모피리딘-2-아민 (800 mg, 4.6 mmol)의 용액에 1,3-디클로로프로판-2-온 (3.05 g, 24.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (50 mL)로 희석하고 에틸아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (600 mg, 수율: 53%)을 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 245.0.

에틸 1-((5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. N,N-디메틸포름아민 (3 mL) 중 5-브로모-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (200 mg, 0.82 mmol)의 용액에 탄산세슘 (1.1 g, 3.28 mmol) 및 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (115 mg, 0.82 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 H₂O (50 mL)로 희석하고 에틸아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 1-((5-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (236 mg, 수율: 83%)를 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 349.0.

1-((5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. THF/H₂O (3 mL/3 mL)의 혼합물 중 에틸 1-((5-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (236 mg, 0.68 mmol)의 용액에 수산화리튬 (82 mg, 3.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고 1 M HCl 용액을 첨가하여 H₂O 상의 pH를 5로 조정하였다. 생성된 고체 침전물을 여과하여 1-((5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (131 mg, 수율: 60%)을 수득하고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 321.0.

1-((5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-27)의 합성. 건조 DMF (3 mL) 중 1-((5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (65 mg, 0.20 mmol)의 용액에 HATU (116 mg, 0.305 mmol), DIPEA (131 mg, 1.02 mmol) 및 (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (44 mg, 0.20 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 1-((5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (41 mg, 수율: 37%)을 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 484.0. 순도: 100%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.60 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31-7.21 (m, J = 8.7, 7.4 Hz, 1H), 6.72-6.63 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2H).

실시예 28

반응식 28

6-브로모-2-(클로로메틸)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. DMF (15 mL) 중 5-브로모-4-메틸피리딘-2-아민 (1000 mg, 5.37 mmol)의 용액에 1,3-디클로로프로판-2-온 (2.04 g, 16.1 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응물을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 H₂O (40 mL)로 켄칭하고 포화된 NaHCO₃용액을 첨가하여 혼합물의 pH를 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 이어서 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 (PE/EtOAc = 1/1)으로 정제하여 6-브로모-2-(클로로메틸)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (500 mg, 수율:36%)을 담황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 259.2.

1-((6-브로모-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-28)의 합성. DMF (3 mL) 중 6-브로모-2-(클로로메틸)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (56 mg, 0.22 mmol)의 용액에 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (40 mg, 0.14 mmol) 및 Cs₂CO₃ (140 mg, 0.43 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. H₂O (30 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 1-((6-브로모-7-메틸이미다조 [1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (22 mg, 수율: 32%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 498.0. 순도: 98.7%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.89 (s, 1H), 8.60-8.57 (m, 1H), 8.31-8.29 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H).

실시예 29

반응식 29

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드의 합성. DMF (5 mL) 중 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.62 mmol), 7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (160 mg, 0.74 mmol), HATU (290 mg, 0.78 mmol) 및 DIPEA (0.32 mL, 1.86 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (60 mg, 수율: 30%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 326.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 (I-29)의 합성. DMF (5 mL) 중 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.15 mmol), 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (40 mg, 0.19 mmol) 및 Cs₂CO₃ (125 mg, 0.39 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 (9.1 mg, 수율: 12%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 496.1. 순도: 86.0%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.06 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.40-8.25 (m, 4H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.77 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.96-1.81 (m, 1H), 0.96-0.83 (m, 2H), 0.73-0.56 (m, 2H).

실시예 30

반응식 30

N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드의 합성. DMF (5 mL) 중 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (100 mg, 0.62 mmol), 7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (190 mg, 0.74 mmol), HATU (350 mg, 0.93 mmol) 및 DIPEA (0.32 mL, 1.86 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 (60 mg, 수율: 20%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 370.1.

N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 (I-30)의 합성. DMF (5 mL) 중 N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 (60 mg, 0.16 mmol), 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (40 mg, 0.19 mmol) 및 Cs₂CO₃ (125 mg, 0.39 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 (13.0 mg, 수율: 15%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 540.1. 순도: 89.1%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.06 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.31-8.22 (m, 2H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.81-6.67 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.77 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 0.96-0.84 (m, 2H), 0.64 (d, J = 5.1 Hz, 2H).

실시예 31

반응식 31

메틸 2-((디메틸아미노)메틸렌)-4-메톡시-3-옥소부타노에이트의 합성. 건조 DMF (5 mL) 중 메틸 4-메톡시-3-옥소부타노에이트 (500 mg, 3.42 mmol) 및 DMF-DMA (410 mg, 3.42 mmol)의 혼합물을 110℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 메틸 2-((디메틸아미노)메틸렌)-4-메톡시-3-옥소부타노에이트 (600 mg, 수율: 87%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 202.1.

메틸 3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. 건조 EtOH (10 mL) 중 메틸 2-((디메틸아미노)메틸렌)-4-메톡시-3-옥소부타노에이트 (600 mg, 3.0 mmol), N₂H₄ ·H₂O (0.15 mL, 3.0 mmol) 및 AcOH (0.21 mL, 3.6 mmol)의 용액을 12시간 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 농축하고 분취-TLC (DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여 메틸 3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (400 mg, 수율: 78%)를 갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 171.1.

메틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 메틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (5 mL) 중 메틸 3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.59 mmol), 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (150 mg, 0.70 mmol) 및Cs₂CO₃ (480 mg, 1.48 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 분취-TLC (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 메틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 수율: 50.0%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 341.1 그리고 메틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (50 mg, 수율: 25.0%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 341.1.

1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. THF/MeOH/H₂O (2 mL/2 mL/1 mL) 중 메틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.29 mmol) 및 LiOH·H₂O (40 mg, 0.88 mmol)의 용액을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 1 M HCl 용액을 첨가하여 잔류물의 pH 값을 5로 조정하였다. 생성된 고체 침전물을 여과하여 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (90 mg, 수율: 94.7%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 327.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-31)의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (45 mg, 0.14 mmol), (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (36 mg, 0.17 mmol), HATU (105 mg, 0.28 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.41 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (19.6 mg, 수율: 29%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 490.1. 순도: 97.6%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.49 (s, 1H), 8.41-8.28 (m, 3H), 8.23 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.66 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.57 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.99 (s, 1H), 0.97 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 0.71 (d, J = 5.4 Hz, 2H).

실시예 32

반응식 32

1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. THF/MeOH/H₂O (2 mL/2 mL/1 mL) 중 메틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (50 mg, 0.15 mmol) 및 LiOH·H₂O (20 mg, 0.44 mmol)의 용액을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 1 M HCl 용액을 첨가하여 잔류물의 pH를 5로 조정하였다. 고체를 침전시키고 여과하여 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (45 mg, 수율: 94.7%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 327.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-32)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (45 mg, 0.14 mmol), (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (36 mg, 0.17 mmol), HATU (105 mg, 0.28 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.41 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (40.0 mg, 수율: 59%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 490.1. 순도: 99.2%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.44-8.27 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.60 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.05 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 1.04 (t, J = 18.0 Hz, 2H), 0.74 (s, 2H).

실시예 33

반응식 33

3,4-디클로로피콜린아미드의 합성. 디에틸 에테르 (80 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (5.2 g, 37.2 mmol)의 용액에 0℃에서 n-BuLi (2.4 M, 15.5 mL, 37.2 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 그리고 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 이 혼합물에 디에틸 에테르 (10 mL) 중 3,4-디클로로피리딘 (5 g, 33.8 mmol)의 용액을 천천히 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 이소시아노트리메틸실란 (5.83 g, 50.7 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, H₂O (100 mL)를 첨가하고, 에틸아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO₄으로 건조하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 20 mL의 디에틸 에테르에 현탁시키고 초음파 처리하였다. 고체를 여과를 통해 수집하고 최소량의 디에틸 에테르로 세척하여 3,4-디클로로피콜린아미드 (2.3 g, 수율: 35%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 191.1.

3,4-디클로로피콜리노니트릴의 합성. DMF (20 mL) 중 3,4-디클로로피콜린아미드 (500 mg, 2.63 mmol)의 용액에 POCl₃ (2.4 g, 15.79 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO₃ (수성, 120 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄으로 건조하고, 농축하여 3,4-디클로로피콜리노니트릴 (420 mg, 수율: 93%)을 갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 173.0.

(3,4-디클로로피리딘-2-일)메탄아민의 합성. 건조 THF (3 mL) 중 LiAlH₄ (110 mg, 2.9 mmol)의 혼합물에 THF 중 3,4-디클로로피콜리노니트릴 (200 mg, 1.16 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음 -40℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O (10 mL)로 켄칭시키고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 (3,4-디클로로피리딘-2-일)메탄아민 (100 mg, 수율: 49%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 177.0.

N-((3,4-디클로로피리딘-2-일)메틸)포름아미드의 합성. HCOOH (2 mL) 중 (3,4-디클로로피리딘-2-일)메탄아민 (100 mg, 0.57 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반한 다음 농축하여 조물질을 얻었다. 조물질을 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((3,4-디클로로피리딘-2-일)메틸)포름아미드 (70 mg, 수율: 60%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 205.1.

7,8-디클로로이미다조[1,5-a]피리딘의 합성. POCl₃ (2 mL) 중 N-((3,4-디클로로피리딘-2-일)메틸)포름아미드 (70 mg, 0.34 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후 POCl₃를 농축하고, H₂O (10 mL)를 첨가한 다음 포화 Na₂CO₃ (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL * 3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 분취-TLC (PE/EA = 1/2)로 정제하여 7,8-디클로로이미다조[1,5-a]피리딘 (40 mg, 수율: 63%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 187.0.

7,8-디클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드의 합성. 건조 DMF (0.2 mL) 중 7,8-디클로로이미다조[1,5-a]피리딘 (100 mg, 0.54 mmol)의 용액에 POCl₃ (123 mg, 0.81 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반한 다음 냉각하고 얼음 H₂O에 부었다. 혼합물을 NH₄OH로 염기성화하고, DCM (50 mL x 3)으로 추출하고 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 7,8-디클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드 (25 mg, 수율: 22%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 215.0.

N-((7,8-디클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성. 건조 THF (2 mL) 중 7,8-디클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드 (25 mg, 0.12 mmol) 및 2-메틸프로판-2-설핀아미드 (17 mg, 0.14 mmol)의 혼합물에테트라에톡시티타늄 (80 mg, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반한 다음 25℃로 냉각시켰다. NaBH₄ (18 mg, 0.47 mmol)를 첨가하고 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (10 mL)로 켄칭하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 N-((7,8-디클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (37 mg, 수율: 100%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 320.0.

(7,8-디클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민의 합성. N-((7,8-디클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (37 mg, 0.12 mmol) 및 디옥산 중 HCl (1 mL, 4 M)의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축하여 (7,8-디클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (25 mg, 수율: 84%)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M-16]:199.0.

N-((7,8-디클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-33)의 합성. 건조 DMF (2 mL) 중 (7,8-디클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (25 mg, 0.1 mmol) 및 1-((6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (25 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 DIPEA (64 mg, 0.5 mmol) 및 HATU (76 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7,8-디클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (13.3 mg, 수율: 30%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 454.1. 순도: 96.7%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.44 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.32-8.27 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.80 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H).

실시예 34

반응식 34

5-클로로-6-에틸피리딘-2-아민의 합성. 건조 DMF (16 mL) 중 6-에틸피리딘-2-아민 (1.0 g, 8.20 mmol)의 용액에 NCS (1.09 g, 8.2 mmol)를 -10℃에서 첨가하고 -10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (50 mL)로 희석하고 에틸아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-클로로-6-에틸피리딘-2-아민 (500 mg, 수율: 39%)을 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 157.1.

6-클로로-2-(클로로메틸)-5-에틸이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. N,N-디메틸포름아민 (3 mL) 중 5-클로로-6-에틸피리딘-2-아민 (500 mg, 3.2 mmol)의 용액에 1,3-디클로로프로판-2-온 (1.62 g, 12.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (50 mL)로 희석하고 포화 NaHCO₃용액을 첨가하여 대략 pH 9로 조정한 다음 에틸아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-2-(클로로메틸)-5-에틸이미다조[1,2-a]피리딘 (390 mg, 수율: 37%)을 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 229.1.

에틸 1-((6-클로로-5-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. N,N-디메틸포름아민 (3 mL) 중 6-클로로-2-(클로로메틸)-5-에틸이미다조[1,2-a]피리딘 (250 mg, 1.11 mmol)의 용액에 탄산세슘 (1.80 g, 3.33 mmol) 및 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (155 mg, 1.11 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H₂O (30 mL)로 희석하고 에틸아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 1-((6-클로로-5-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (360 mg, 수율: 87%)를 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 333.1.

1-((6-클로로-5-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. THF/EtOH/H₂O (3 mL/3 mL/1 mL)의 혼합 용매 중 에틸 1-((6-클로로-5-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (436 mg, 1.3 mmol)의 용액에 수산화리튬 (126 mg, 5.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 1.5시간 동안 교반하고 H₂O (15 mL)로 희석하였다. 그 다음 1 M HCl을 첨가하여 혼합물의 pH를 5로 조정한 다음 DCM/MeOH (5/1, 3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 1-((6-클로로-5-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (200 mg, 수율: 50%)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 305.1.

1-((6-클로로-5-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-34)의 합성. 건조 DMF (3 mL) 중 1-((6-클로로-5-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (65 mg, 0.21 mmol)의 용액에 HATU (120 mg, 0.32 mmol), DIPEA (135 mg, 1.05 mmol) 및 (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (46 mg, 0.21 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (41 mg, 수율: 38%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 468.0. 순도: 100%. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.34-8.26 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.69-6.60 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

실시예 35

반응식 35

4-클로로-3-메틸피리딘 1-옥사이드의 합성. 건조 DMF (100 mL) 중 4-클로로-3-메틸피리딘 (5 g, 30.6 mmol)의 용액에 m-CPBA (10.8 g, 58.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (300 mL)으로 희석한 다음 포화 NaHCO₃ (300 mL)로 희석하였다. 그 다음 혼합물을 DCM (300 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 4-클로로-3-메틸피리딘 1-옥사이드 (2.43 g, 수율: 55.4%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 144.2.

4-클로로-3-메틸피콜리노니트릴의 합성. 건조 DMF (45 mL) 중 4-클로로-3-메틸피리딘 1-옥사이드 (2.43 g, 17.0 mmol), 디메틸카르바믹 클로라이드 (1.92 g, 17.9 mmol) 및 TMSCN (2.02 g, 20.4 mmol)의 용액에 Et₃N (4.7 mL, 34 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NaHCO₃ (200 mL) 용액으로 켄칭시키고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/10)로 정제하여 4-클로로-3-메틸피콜리노니트릴 (1.87 g, 수율: 72%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 153.1.

(4-클로로-3-메틸피리딘-2-일)메탄아민의 합성. 건조 THF (6 mL) 중 4-클로로-3-메틸피콜리노니트릴 (1.7 g, 11 mmol)의 용액에 BH₃-THF (1 M, 27.5 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 켄칭하고 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축하여 (4-클로로-3-메틸피리딘-2-일)메탄아민 (2.1 g, 조물질)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 185.1.

N-((4-클로로-3-메틸피리딘-2-일)메틸)포름아미드의 합성. 4-클로로-3-메틸피콜리노니트릴 (2.1 g, 13.5 mmol) 및 포름산 (20 mL)의 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-((4-클로로-3-메틸피리딘-2-일)메틸)포름아미드 (1.3 g, 수율: 54%)를 갈색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 185.1.

7-클로로-8-메틸이미다조[1,5-a]피리딘의 합성. N-((4-클로로-3-메틸피리딘-2-일)메틸)포름아미드 (1.3 g, 7 mmol) 및 POCl₃ (22 mL)의 용액을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. POCl₃는 진공에서 제거되었다. 물을 첨가한 다음 포화 Na₂CO₃(수성)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/1)로 정제하여 7-클로로-8-메틸이미다조[1,5-a]피리딘 (700 mg, 수율: 60%)을 갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 167.1.

7-클로로-8-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드의 합성. POCl₃ (5 mL) 중 7-클로로-8-메틸이미다조[1,5-a]피리딘 (660 mg, 3.96 mmol), DMF (289.4 mg, 3.96 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 얼음 H₂O에 부었다. NH₄OH 용액을 첨가하여 pH를 약 8로 조정한 다음 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로-8-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드 (165 mg, 수율: 21%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 195.1.

N-((7-클로로-8-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성. THF (10 mL) 중 7-클로로-8-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드 (154 mg, 0.8 mmol), 2-메틸프로판-2-설핀아미드 (116.35 mg, 0.96 mmol) 및 Ti(OEt)₄ (0.58 mL, 2.8 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, NaBH₄ (151.32 mg, 4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (20 mL)로 켄칭하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/CH₃OH = 10:1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (87 mg, 수율: 36%)를 황색 고체로서 수득하여다. ESI-MS [M+H]⁺: 300, 그리고 (131 mg, 수율: 36%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+13]⁺: 312.

(7-클로로-8-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민의 합성. CH₃OH (8 mL) 중 N-((7-클로로-8-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (187 mg, 0.62 mmol)의 용액에 HCl (디옥산 중 4 M, 8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서 농축하여 (7-클로로-8-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 히도르클로라이드 (168 mg, 조물질)를 백색 고체로 수득하고, 이는 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M-16]⁺: 179.1.

N-((7-클로로-8-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-35)의 합성. DMF (5 mL) 중 (7-클로로-8-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (44 mg, 0.22 mmol), 1-((6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (57 mg, 0.22 mmol), HATU (167.2 mg, 0.44 mmol) 및 DIPEA (113.5 mg, 0.88 mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10:1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (27 mg, 수율: 28%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 434.1. 순도: 99.42%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.33 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.62 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).

실시예 36

반응식 36

6-브로모-7-클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. DMF (15 mL) 중 5-브로모-4-클로로피리딘-2-아민 (1.67 g, 9.9 mmol), 1,3-디클로로프로판-2-온 (2.5 g, 19.8 mmol)의 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (50 mL)로 희석하고 포화 NaHCO₃용액을 첨가하여 대략 pH 9로 조정하고 에틸아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 7:1)로 정제하여 6-브로모-7-클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (900 mg, 수율: 32%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 278.9.

에틸 1-((6-브로모-7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (10 mL) 중 6-브로모-7-클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (560 mg, 2.0 mmol), 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (560 mg, 4.0 mmol) 및 Cs₂CO₃ (1.95 g, 6.0 mmol)의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O (30 mL)로 희석하고 에틸아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 10:1 내지 7:13)로 정제하여 에틸 1-((6-브로모-7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (400 mg, 수율: 52%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 383.0.

1-((6-브로모-7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. 에탄올 (3 mL), THF (3 mL) 및 H₂O (1.5 mL) 중 에틸 1-((6-브로모-7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (216 mg, 0.56 mmol)의 용액에 LiOH^.H₂O (95 mg, 2.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 농축하고 1 M HCl 용액을 첨가하여 pH를 4로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과하여 1-((6-브로모-7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (190 mg, 수율: 95%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 355.0.

1-((6-브로모-7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-36)의 합성. DMF (4 mL) 중 1-((6-브로모-7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (95 mg, 0.27 mmol), (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (55 mg, 0.25 mmol),HATU (190 mg, 0.5 mmol) 및 DIPEA (97 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 분취-TLC (DCM:MeOH = 8:1)로 정제하여 1-((6-브로모-7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (49.2 mg, 수율: 38%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 517.9. 순도: 96.34%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.06 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.30-8.22 (m, 3H), 7.92-7.77 (m, 4H), 6.64 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.54 (s, 2H).

실시예 37

반응식 37

1-((6-브로모-7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-37)의 합성. DMF (4 mL) 중 1-((6-브로모-7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (95 mg, 0.27 mmol), (7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (56 mg, 0.25 mmol),HATU (190 mg, 0.5 mmol) 및 DIPEA (97 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 분취-TLC (DCM:MeOH = 8:1)로 정제하여 1-((6-브로모-7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (43.3 mg, 수율: 31%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 561.9. 순도: 90%. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.06 (s, 1H), 8.58 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23-8.22 (m, 2H), 7.94-7.93 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.3 Hz, 2H).

실시예 38

반응식 38

에틸 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세테이트의 합성. EtOH (150 mL) 중 5-사이클로프로필피리딘-2-아민 (3 g, 22.4 mmol) 및 에틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트 (11 g, 67.2 mmol)의 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 교반하였다. NaHCO₃ (4 M, 50 mL)로 반응물의 pH를 8 내지 9로 조정하고 EtOAc (70 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/1)로 정제하여 에틸 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세테이트 (3.6 g, 수율: 72%)를 흑색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 225.2.

2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드의 합성. NH₃ (MeOH 중 7 M 용액, 50 mL) 중 에틸 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세테이트 (3.6 g, 16 mmol)의 용액을 밀봉한 시험관에서 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드를 황색 오일로서 수득하고 (3.4 g, 수율: 99%), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 216.2.

2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에탄티오아미드의 합성. 디옥산 (50 mL) 중 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드 (3.4 g, 15.8 mmol)의 용액에 로손 (Lawesson) 시약 (6.3 g, 15.8 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (70 mL)로 켄칭하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에탄티오아미드 (3 g, 수율: 82%)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 232.2.

에틸 2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)티아졸-5-카르복실레이트의 합성. EtOH (25 mL) 중 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에탄티오아미드 (700 mg, 3.1 mmol), 피리딘 (480 mg, 6.2 mmol) 및 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트 (678 mg, 4.65 mmol)의 혼합물을 65℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 조물질을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/1)로 정제하여 에틸 2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)티아졸-5-카르복실레이트 (105 mg, 수율: 10.7%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 327.1.

2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)티아졸-5-카르복실산의 합성. THF/EtOH/H₂O (2 mL/2 mL/1 mL) 중 에틸 2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)티아졸-5-카르복실레이트 (105 mg, 0.32 mmol) 및 LiOH (23 mg, 0.96 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 1 M HCl 용액을 첨가하여 반응물의 pH 값을 4로 조정한 다음 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (105 mg, 조물질 수율: 100%). ESI-MS [M+H]⁺: 300.2.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드 (I-38)의 합성. DMF (5 mL) 중 2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)티아졸-5-카르복실산 (105 mg, 마지막 단계에서의 조물질)의 용액에 HATU (160 mg, 0.42 mmol) 및 DIPEA (226 mg, 1.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합 반응물을 30분 동안 교반한 다음, (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (99 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물 (25 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (15 mg, 수율: 9.3%). ESI-MS [M+H]⁺: 463.1. 순도: 98.5%. ¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.30-8.27 (m, 2H), 8.19-8.16 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.4, 1.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 1.99-1.97 (m, 1H), 1.11-1.00 (m, 2H), 0.77-0.74 (m, 2H).

실시예 39

반응식 39

6-브로모-5-클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. DMF (20 mL) 중 5-브로모-6-클로로피리딘-2-아민 (1.38 g, 6.65 mmol) 및 1,3-디클로로프로판-2-온 (3.35 g, 26.61 mmol)의 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (150 mL)로 켄칭시킨 다음 포화 NaHCO₃ (20 mL) 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (150 mL x 2)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하고 EtOAc를 사용한 분쇄에 의해 정제하여 6-브로모-5-클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (480 mg, 26%)을 담갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 279.0.

에틸 1-((6-브로모-5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (10 mL) 중 6-브로모-5-클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (380 mg, 1.36 mmol), 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (190 mg, 1.36 mmol) 및 CsCO₃ (663 mg, 2.04 mmol)의 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (80 mL)로 희석하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/4)로 정제하여 에틸 1-((6-브로모-5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (400 mg, 수율: 77%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 383.0.

1-((6-브로모-5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. THF (10 mL) 및 H₂O (2 mL) 중 에틸 1-((6-브로모-5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (350 mg, 0.912 mmol) 및 LiOH·H₂O (307 mg, 7.30 mmol)의 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 제거하고 잔류물을 H₂O (10 mL)로 희석하였다. HCl (1 M)을 첨가하여 혼합물의 pH 값을 4 내지 5로 조정하였다. 침전물을 수집하고 건조하여 1-((6-브로모-5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (285 mg, 수율: 88%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 354.9.

1-((6-브로모-5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-39)의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((6-브로모-5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (80 mg, 0.22 mmol), HATU (92 mg, 0.242 mmol) 및 DIPEA (85 mg, 0.66 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (48 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (50 mL)로 켄칭시키고 EtOAc/THF (40 mL x 3, 5/1 (v/v))로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL x 3)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 분취-TLC (DCM/MeOH = 7/1)로 정제하여 1-((6-브로모-5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (50 mg, 수율: 43%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 518.0. 순도: 99.23%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.33-8.28 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78-7.77 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 6.66-6.63 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H).

실시예 40

반응식 40

1-((6-브로모-5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-40)의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((6-브로모-5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (70 mg, 0.20 mmol), HATU (82 mg, 0.217 mmol) 및 DIPEA (76 mg, 0.591 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. (7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (52 mg, 0.20 mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (50 mL)로 희석하고 EtOAc/THF (40 mL x 3, 5/1 (v/v))로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL x 3)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 분취-TLC (DCM/MeOH = 7/1)로 정제하여 1-((6-브로모-5-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (40 mg, 수율: 36%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 561.9. 순도: 92.54%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.26-8.22 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H).

실시예 41

반응식 41

에틸 1-((7-(2,2-디메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. 1,4-디옥산 (3 mL) 및 H₂O (1 mL) 중 에틸 1-((7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (120 mg, 0.34 mmol), 2-(2,2-디메틸사이클로프로필)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.33 g, 1.7 mmol), Pd(OAc)₂ (8 mg, 0.034), PCy₃ (10 mg, 0.034 mmol), 및 K₃PO₄(220 mg, 1.3 mmol)의 혼합물을 100℃에서 마이크로파 하에서 7시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 DCM/MeOH (10/1, 30 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하고 실리카겔 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 1-((7-(2,2-디메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (60 mg, 70%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 339.1.

에틸 1-((7-(2,2-디메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. THF/EtOH/H₂O (3 mL/3 mL/2 mL) 중 1-((7-(2,2-디메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (61 mg, 0.18 mmol) 및 LiOH (27.6 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물의 pH 값을 약 5로 조정하여 황색 고체를 침전시켰다. 고체를 여과하고 필터 케이크를 건조시켜 1-((7-(2,2-디메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (50 mg, 수율: 89%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 311.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((7-(2,2-디메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-41)의 합성. DMF (15 mL) 중 1-((7-(2,2-디메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (55 mg, 0.18 mmol), (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (38 mg, 0.21 mmol) 및 HATU (101 mg, 0.27 mmol)의 용액에 DIPEA (187 mg, 1.55 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. H₂O (30 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((7-(2,2-디메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (12.3 mg, 수율: 10%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 474.1. 순도: 94.0%. ¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.27 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 8.20-8.15 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 6.68-6.60 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 0.89 (s, 1H), 0.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 0.83 (s, 3H).

2-(2,2-디메틸사이클로프로필)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 합성. 톨루엔 (5 mL) 중 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (100 mg, 0.55 mmol)의 용액에 CH₂I₂ (0.42 g, 1.54 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 반응물을 55℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고 DCM (10 mL)으로 세척하였다. 조 생성물을 H₂O (10 mL)로 추출하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 2-(2,2-디메틸사이클로프로필)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (200 mg 조물질)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 197.1.

실시예 42

반응식 42

에틸 1-((7-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. 1,4-디옥산 (10 mL) 및 H₂O (1 mL) 중 에틸 1-((7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.57 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (207 mg, 1.14 mmol),Pd(dppf)Cl₂ (42, 0.057 mg), 및 K₃PO₄ (364 mg, 1.72 mmol)의 용액을 밀봉된 시험관에 넣고 100℃에서 마이크로파 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 농축하고 실리카겔 (PE/EA = 1:2)로 정제하여 1-((7-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (200 mg, 90%)를 갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 325.1.

1-((7-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. THF/EtOH/H₂O (3 mL/3 mL/2 mL) 중 1-((7-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (60 mg, 0.18 mmol) 및 LiOH (27 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 1 M HCl 용액을 첨가하여 반응의 pH 값을 약 5로 조정하여 고체를 침전시켰다. 고체를 여과하고 필터 케이크를 건조시켜 1-((7-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (50 mg, 수율: 89%)을 갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 297.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((7-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-42)의 합성. DMF (15 mL) 중 1-((7-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (53 mg, 0.18 mmol), (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (38 mg, 0.21 mmol) 및 HATU (101 mg, 0.27 mmol)의 용액에 DIPEA (200 mg, 1.55 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. H₂O (30 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((7-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (30 mg, 수율: 36%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 460.1. 순도: 95.2%. ¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.35 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18-8.46 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.49-7.38 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).

실시예 43

반응식 43

tert-부틸 (Z)-(5-(프로프-1-엔-1-일)피리딘-2-일)카르바메이트의 합성. 디옥산 (30 mL) 중 tert-부틸 (5-브로모피리딘-2-일)카르바메이트 (2.73 g, 10 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (3.81 g, 15 mmol) 및 KOAc (3.0 g, 30 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl₂ (881 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각 후, (Z)-1-브로모프로프-1-엔 (3.6 g, 30 mmol), Cs₂CO₃ (6.4 g, 20 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (500 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/2)로 정제하여 tert-부틸 (Z)-(5-(프로프-1-엔-1-일)피리딘-2-일)카르바메이트 (230 mg, 수율: 10%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 235.1.

5-(2-메틸사이클로프로필)피리딘-2-아민의 합성. DCM (20 mL) 중 ZnEt₂ (1 M, 10mmL)의 용액에 TFA (1.14 g, 10 mmol)를 첨가한 후, CH₂I₂ (2.68 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, tert-부틸 (Z)-(5-(프로프-1-엔-1-일)피리딘-2-일)카르바메이트 (230 mg, 1.0 mmol)를 추가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 분취-HPLC로 정제하여 5-(2-메틸사이클로프로필)피리딘-2-아민 (60 mg, 수율: 12%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 149.1.

2-(클로로메틸)-6-(2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. DMF (5 mL) 중 5-(2-메틸사이클로프로필)피리딘-2-아민 (600 mg, 0.4 mmol)의 용액에 1,3-디클로로프로판-2-온 (206 mg, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/1)로 정제하여 2-(클로로메틸)-6-(2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘 (40 mg, 수율: 79%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 221.1.

에틸 1-((6-(2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (3 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-(2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘 (40 mg, 0.18 mmol) 및 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (30 mg, 0.22 mmol)의 용액에 CsCO₃ (118 mg, 0.36 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (30 mL)로 희석하고 에틸아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 분취-TLC (MeOH/DCM = 1/10)로 정제하여 에틸 1-((6-(2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (30 mg, 수율: 50%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 325.1.

1-((6-(2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. THF/EtOH/H₂O (2 mL/2 mL/1 mL)의 혼합 용매 중 에틸 1-((6-((1S,2R)-2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (30 mg, 0.1 mmol)의 용액에 NaOH (4 M, 0.1 mL, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류 교반하였다. 대부분의 용매를 제거하고 잔류물을 H₂O (3 mL)로 희석하고 HCl 수성 (1 M)을 첨가하여 혼합물의 pH 값을 4 내지 5로 조정하였다. 혼합물을 동결 건조시켜 1-((6-(2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (조물질, 40 mg)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 297.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-(2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-43)의 합성. 건조 DMF (1 mL) 중 1-((6-(2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (40 mg, 마지막 단계에서의 조물질) 및 (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (44 mg, 0.2 mmol)의 용액에 HATU (106 mg, 0.28 mmol) 및 DIPEA (90 mg, 0.7 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (5 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-(2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (25 mg, 수율: 두 단계에 대해 54%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 460.1. 순도: 91%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.31-8.29 (m, 3H), 8.23 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.02 (dd, J = 14.3, 8.6 Hz, 1H), 1.18-1.07 (m, 1H), 1.04-0.88 (m, 1H), 0.75 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.60 (dd, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H).

실시예 44

반응식 44

N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-(2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-44)의 합성. 건조 DMF (3 mL) 중 1-((6-(2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (40 mg, 0.1 mmol) 및 (7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (52 mg, 0.2 mmol)의 용액에 HATU (106 mg, 0.28 mmol) 및 DIPEA (90 mg, 0.7 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 농축하고 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-(2-메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (25.5 mg, 수율: 37%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 504.1. 순도: 91.53%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.26-8.19 (m, 2H), 8.00-7.92 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.3, 1.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.02 (dd, J = 14.4, 8.4 Hz, 1H), 1.18-1.11 (m, 1H), 0.99-0.93 (m, 1H), 0.75 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.60 (dd, J = 10.7, 5.5 Hz, 1H).

실시예 45

반응식 45

1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-요오도이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-45)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (60 mg, 0.21 mmol), (7-요오도이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (99 mg, 0.32 mmol) 및 HATU (120 mg, 0.31 mmol)의 용액에 DIPEA (81 mg, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. H₂O (25 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-요오도이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (20 mg, 수율: 18%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 538.0. 순도: 97.4%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.56 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.94-1.88(m, 1H), 0.96-0.85 (m, 2H), 0.71-0.58 (m, 2H).

실시예 46

반응식 46

2-(클로로메틸)-5-에틸이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. DMF (10 mL) 중 6-에틸피리딘-2-아민 (1 g, 8.2 mmol) 및 1,3-디클로로프로판-2-온 (4.7 g, 36.9 mmol)의 용액을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 H₂O (100 mL)로 희석하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂:MeOH = 20:1)로 정제하여 원하는 생성물인 2-(클로로메틸)-5-에틸이미다조[1,2-a]피리딘 (450 mg, 수율: 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 195.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-46)의 합성. DMF (3 mL) 중 2-(클로로메틸)-5-에틸이미다조[1,2-a]피리딘 (60 mg, 0.31 mmol), N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 및 Cs₂CO₃ (303 mg, 0.93 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 H₂O (50 mL)로 희석하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂/MeOH = 20/1)로 정제하여 원하는 화합물인 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (16 mg, 수율: 12%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 434.1. 순도: 98.90%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 8.33-8.27 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.86 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 1H), 6.78-6.73 (m, 1H), 6.67-6.61 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.95-2.86 m, 2H), 1.36-1.27 (m, 3H).

실시예 47

반응식 47

(Z)-1-((6-(프로프-1-엔-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. EtOH/H2O (2 mL/1 mL) 중 에틸 (Z)-1-((6-(프로프-1-엔-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (150 mg, 0.48 mmol) 및 NaOH (40 mg, 1.6 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모될 때까지 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 1 M HCl 수용액을 첨가하여 혼합물의 pH 값을 2 내지 3으로 조정하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 (Z)-1-((6-(프로프-1-엔-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (65 mg, 48% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 283.0.

(Z)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-(프로프-1-엔-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-47)의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (65 mg, 0.23 mmol)의 혼합물에 (5-클로로-2H-인다졸-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.46 mmol), DIPEA (150 mg, 1.15 mmol) 및 HATU (133 mg, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (30 mL)로 켄칭하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 분취-TLC (EA/PE = 1/5)로 정제하여 (Z)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-(프로프-1-엔-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (9.3 mg, 수율: 6.2%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 446.1. 순도: 95.3%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.60 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.38-8.26 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.84 (td, J = 14.4, 7.1 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.87 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 3H).

실시예 48

반응식 48

5-사이클로프로필피리딘-2-아민의 합성. 톨루엔/H₂O (100 mL/10 mL) 중 5-브로모피리딘-2-아민 (5 g, 29.1 mmol), 사이클로프로필보론산 (3.75 g, 43.6 mmol), Pd(OAc)₂ (651 mg, 2.91 mmol), SPhos (1.19 g, 2.91 mmol) 및 K₃PO₄ (18.5 g, 87.3 mmol)의 용액을 95℃에서 12시간 동안 질소 하에서 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 H₂O (50 mL)로 켄칭시키고 DCM (200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄으로 건조하고 진공에서 농축하여 조질의 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 5-사이클로프로필피리딘-2-아민을 황색 고체로서 수득하였다 (3.8 g, 97.4% 수율). ESI-MS [M+H]⁺: 135.2.

2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. DMF (10 mL) 중 5-사이클로프로필-4-메틸피리딘-2-아민 (500 mg, 3.70 mmol)의 용액에 1,3-디클로로프로판-2-온 (1409 mg, 11.1 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응물을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 H₂O (60 mL)로 켄칭시키고 포화 NaHCO₃용액을 첨가하여 pH 8로 조정한 다음 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 분취-TLC (PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (300 mg, 수율: 39%)을 담황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 207.2.

에틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (20 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (2 g, 9.70 mmol)의 용액에 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (906 mg, 6.46 mmol) 및 Cs₂CO₃(6.32 g, 19.38 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. H₂O (150 mL)를 반응물에 첨가한 다음 혼합물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 에틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.5 g, 수율: 75%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 311.2.

1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. THF (20 mL) 및 H₂O (10 mL) 중 에틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.2 g, 3.87 mmol)의 용액에 LiOH (464 mg, 19.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 대부분의 THF를 제거하고 HCl (1M)을 첨가하여 pH를 4 내지 5로 조정하였다. 생성된 침전물을 수집하고 건조하여 1-((6-사이클로프로필이미다조 [1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산을 백색 고체로서 수득하였다 (1.0 g, 수율: 91%). ESI-MS [M+H]⁺: 283.2.

1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-48)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (60 mg, 0.21 mmol), (7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (59 mg, 0.32 mmol) 및 HATU (120 mg, 0.31 mmol)의 용액에 DIPEA (81 mg, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. H₂O (30 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 1-((6-사이클로프로필이미다조 [1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (20 mg, 수율: 21%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 452.2. 순도: 99.8%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16-8.14 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.32-6.30 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.95-1.78 (m, 2H), 0.95-0.83 (m, 4H), 0.70-0.60 (m, 4H).

실시예 49

반응식 49

N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((7-(2,2-디메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-49)의 합성. DMF (10 mL) 중 1-((7-(2,2-디메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (56 mg, 0.18 mmol), (7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (55 mg, 0.21 mmol) 및 HATU (102 mg, 0.27 mmol)의 용액에 DIPEA (199 mg, 1.55 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. H₂O (30 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((7-(2,2-디메틸사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (17.5 mg, 수율: 18.8%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 518.1. 순도: 91.25%. ¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.85 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 9.3, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.00-0.93 (m, 2H), 0.85 (s, 3H).

실시예 50

반응식 50

4-사이클로프로필피리딘의 합성. 디옥산 (80 mL) 및 H₂O (16 mL) 중 4-브로모피리딘 (5 g, 25.71 mmol), 사이클로프로필보론산 (2.5 g, 28.28 mmol), K₂CO₃ (10.6 g, 77.13 mmol) 및 Pd(dppf)₂Cl₂ (2.1 g, 2.57 mmol)의 혼합물을 N₂ 하에서 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc (20 mL)로 세척하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 H₂O (30 mL)로 희석하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 황색 오일을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-사이클로프로필피리딘 (2.774 g, 수율: 91.5%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 120.1.

1-아미노-4-사이클로프로필피리딘-1-윰 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트의 합성. DCM (5 mL) 중 4-사이클로프로필피리딘 (1.5 g, 12.61 mmol)의 용액에 O-(메시틸설포닐)하이드록실아민 (2.7 g, 12.61 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 1-아미노-4-사이클로프로필피리딘-1-윰 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트 (4.2 g, 수율: 100%)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 135.1.

디메틸 5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2,3-디카르복실레이트의 합성. CH₃CN (60 mL) 중 1-아미노-4-사이클로프로필피리딘-1-윰 2,6-디메틸벤젠설포네이트 (4.2 g, 12.6 mmol) 및 디메틸 부트-2-인디오에이트 (3.6 g, 25.22 mmol)의 용액에 DBU (3.8 g, 25.22 mmol)를 0℃에서 30분 동안 첨가하였다. 그 다음 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 조물질을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 2/1)로 정제하여 디메틸 5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2,3-디카르복실레이트 (2.5 g, 수율: 72.4%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 275.1.

5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산의 합성. 디옥산 (8 mL) 중 디메틸 5-사이클로프로필피라졸로 [1,5-a] 피리딘-2, 3-디카르복실레이트 (1.5 g, 5.47 mmol) 및 50% H₂SO₄의 혼합물을 85℃에서 5시간 동안 가열하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)로 정제하여 5-사이클로프로필피라졸로 [1,5-a] 피리딘-2-카르복실산 (600 mg, 수율: 54.0%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 203.1.

(5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메탄올의 합성. THF (10 mL) 중 5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 (202 mg, 1.0 mmol)의 용액에 LiAH₄(1.5 mL, 1 M)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (10 mL)로 켄칭하여 침전물을 생성시켰다. 여액을 농축하여 (5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메탄올 (140 mg, 수율: 74.5%)을 황색 오일로서 수득하고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 189.1.

2-(클로로메틸)-5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘의 합성. (5-사이클로프로필피라졸로 [1,5-a]피리딘-2-일) 메탄올 (140 mg, 0.74 mmol) 및 SOCl₂ (3 mL)의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물인 2-(클로로메틸)-5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘 (200 mg, 조물질)을 흑색 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 207.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-50)의 합성. DMF (3 mL) 중 2-(클로로메틸)-5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘 (30 mg, 0.15 mmol), N-((7-클로로이미다조 [1, 5-a] 피리딘-1-일) 메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (42 mg, 0.15 mmol), Cs₂CO₃ (200 mg, 0.61 mmol)의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 분취-HPLC로 정제하여 생성물을 백색 고체로 얻었다 (2.2 mg, 수율: 3.3%). ESI-MS [M+H]⁺: 446.7. 순도: 100%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.62-8.50 (m, 2H), 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.55 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.02-0.95 (m, 2H), 0.78-0.70 (m, 2H).

실시예 51

반응식 51

5-사이클로프로필피리딘-2-아민의 합성. 톨루엔/H₂O (700 mL/70 mL) 중 5-브로모피리딘-2-아민 (50 g, 290 mmol)의 용액에 사이클로프로필보론산 (37.4 g, 435 mmol), Pd(OAc)₂ (6.49 g, 29.0 mmol), SPhos (12.8 g, 29.0 mmol) 및 K₃PO₄ (184.4 g, 870 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 95℃에서 14시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 물 (400 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM (500 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 5-사이클로프로필피리딘-2-아민을 황색 고체로서 수득하였다 (38 g, 수율: 97%). ESI-MS [M+H]⁺: 135.2.

에틸 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세테이트의 합성. EtOH (400 mL) 중 5-사이클로프로필-4-메틸피리딘-2-아민 (30 g, 223.9 mmol)의 용액에 에틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트 (110 g, 671.7 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. H₂O (500 mL)를 첨가하고 포화 NaHCO₃ 용액을 첨가하여 혼합물의 pH 값을 8로 조정한 다음 혼합물을 EtOAc (400 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 에틸 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세테이트 (40 g, 불순)를 흑색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 245.2.

2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세토히드라지드의 합성. EtOH (300 mL) 중 에틸 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세테이트 (40 g, 불순) 및 N₂H₄-H₂O (50 mL)의 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이후에 혼합물을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세토히드라지드 (17.1 g, 수율: 2단계에 대해 31.5%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 231.1.

에틸 2-(2-(2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세틸)히드라지닐)-2-옥소아세테이트의 합성. DCM (300 mL) 중 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세토히드라지드 (17 g, 73.9 mmol) 및 DIPEA (38 mL, 222 mmol)의 용액에 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (15 g, 111 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (200 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM (200 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 (에틸 2-(2-(2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a] 피리딘-2-일)아세틸)히드라지닐)-2-옥소아세테이트 (17 g, 수율: 70%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 331.1.

에틸 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트의 합성. DCM (300 mL) 중 에틸 2-(2-(2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세틸) 히드라지닐)-2-옥소아세테이트 (17 g, 51.5 mmol) 및 Et₃N (14 mL, 2 mmol)의 용액에 DCM (50 mL) 중 TsCl (11.8 g, 61.8 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (200 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM (200 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 2-(클로로메틸)-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (8.2 g, 수율: 51%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 313.2.

리튬 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트의 합성. THF/MeOH/H₂O (50 mL/50 mL/50 mL)의 혼합 용매 중 에틸 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸- 2-카르복실레이트 (8.0 g, 25.6 mmol) 및 LiOH·H₂O (2.1 g, 51.2 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. THF와 메탄올을 20℃에서 진공에서 제거하고, 남은 H₂O 상을 동결 건조하여 리튬 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트 (7.4 g, 수율: 100%)를 황색 고체로서 수득하였다. 이 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 285.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드 (I-51)의 합성. DMF (100 mL) 중 리튬 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸- 2-카르복실레이트 (7 g, 24 mmol), (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (6.28 g, 28.8 mmol), EDCI (9.2 g, 48 mmol), HOBT (6.48 g, 48 mmol) 및 DIPEA (12 mL, 72 mmol)의 혼합물을 20℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 DMF를 제거하고 DCM/MeOH (300 mL, 10/1 (v/v))로 희석하고 H₂O (100 mL x 2)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제한 다음 메탄올로 분쇄하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드 (3.1 g, 수율: 28.7%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 448.2. 순도: 99%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.73 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.32-8.29 (m, 3H), 7.83 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 1.98-1.85 (m, 1H), 0.97-0.85 (m, 2H), 0.75-0.59 (m, 2H).

실시예 52

반응식 52

N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드 (I-52)의 합성. DMF (3 mL) 중 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실산 (50 mg, 0.18 mmol), (7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (55 mg, 0.21 mmol), EDCI (70 mg, 0.35 mmol), HOBT (50 mg, 0.35 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.53 mmol)의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드 (3.0 mg, 수율: 3.5%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 492.1. 순도: 96.8%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.73 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 1.95-1.89(m, 1H), 0.99-0.82 (m, 2H), 0.68-0.66(m, 2H).

실시예 53

반응식 53

N-((6-아미노이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-53)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산(60 mg, 0.21 mmol), 1-(아미노메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-6-아민 (51 mg, 0.32 mmol) 및 HATU (120 mg, 0.31 mmol)의 용액에 DIPEA (81 mg, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. H₂O (25 mL)를 첨가하고 반응물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((6-아미노이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (10 mg, 수율: 11%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 427.2. 순도: 92.3%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16-8.14 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.32-6.30 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.95-1.78 (m, 2H), 0.95-0.83 (m, 4H), 0.70-0.60 (m, 4H).

실시예 54

반응식 54

6-아미노피콜리노니트릴의 합성. DMF (10 mL) 중 6-브로모피리딘-2-아민 (500 mg, 2.9 mmol)의 용액에 Zn(CN)₂ (480 mg, 4.1 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (335 mg, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 H₂O (100 mL)로 희석하고 에틸아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-아미노피콜리노니트릴 (250 mg, 수율: 72%)을 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 120.1.

2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-카르보니트릴의 합성. DMF (3 mL) 중 6-아미노피콜리노니트릴 (200 mg, 1.67 mmol)의 용액에1,3-디클로로프로판-2-온 (1.0 g, 8.33 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (50 mL)로 희석하고, 에틸아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-카르보니트릴 (150 mg, 수율: 47%)을 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 192.0.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-54)의 합성. DMF (3 mL) 중 2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-카르보니트릴 (44 mg, 0.23 mmol)의 용액에 탄산세슘 (224 mg, 0.69 mmol) 및 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (63 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H₂O (30 mL)로 희석하고, 에틸아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (12.7 mg, 수율: 12.8%)를 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 431.1. 순도: 99.08%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.59 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.34-8.26 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H).

실시예 55

반응식 55

N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-75)의 합성. DMF (3 mL) 중 2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-카르보니트릴 (49 mg, 0.26 mmol)의 용액에 탄산세슘 (250 mg, 0.77 mmol) 및 N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (83 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H₂O (30 mL)로 희석하고 에틸아세테이트 (3 Х 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (21 mg, 수율: 17%)을 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 475.1. 순도: 97.73%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.59 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.26-8.22 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H).

실시예 56

반응식 56

N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-56)의 합성. DMF (3 mL) 중 2-(클로로메틸)-5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a] 피리딘 (30 mg, 0.15 mmol), N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (48 mg, 0.15 mmol) 및 Cs₂CO₃ (200 mg, 0.61 mmol)의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (10 mg, 수율: 13%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 490.0. 순도: 86.77%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.62-8.55 (m, 1H), 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.72 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.55 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.03-0.92 (m, 2H), 0.78-0.70 (m, 2H).

실시예 57

반응식 57

에틸 1-((5-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (6 mL) 중 5-클로로-2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (190 mg, 0.79 mmol), 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (221 mg, 1.58 mmol) 및 Cs₂CO₃ (769 mg, 2.36 mmol)의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 2:3 내지 10:1)로 정제하여 에틸 1-((5-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (220 mg, 수율: 64%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 345.2.

1-((5-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. 에탄올/THF/H₂O (3 mL/3 mL/1.5 mL)의 혼합 용매 중 1-((5-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (220 mg, 0.64 mmol)의 용액에 LiOH^.H₂O (107 mg, 2.55 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 제거하고 잔류물을 H₂O (10 mL)로 희석하고, 수성 HCl (1 M)을 첨가하여 혼합물의 pH 값을 4 내지 5로 조정하였다. 용액을 EtOAc (50 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 1-((5-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (160 mg, 수율: 80%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 317.2.

N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-57)의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((5-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (63.2 mg, 0.2 mmol), (7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (52.4 mg, 0.2 mmol),HATU (190 mg, 0.5 mmol) 및 DIPEA (77.5 mg, 0.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 분취-TLC (DCM:MeOH = 8:1)로 정제하여 N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-클로로-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (19.9 mg, 수율: 19%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 524.1. 순도: 92.44%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24-8.22 (m, 2H), 7.94-7.86 (m, 3H), 7.49 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.14-2.09 (m 1H), 1.03-1.0 (m, 2H), 0.78-0.74 (m, 2H).

실시예 58

반응식 58

2-아미노-4-클로로피리딘 1-옥사이드의 합성. DCM (200 mL) 중 4-클로로피리딘-2-아민 (5.14 g, 40 mmol)의 용액에 m-CPBA를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고 포화 NaHCO₃용액을 첨가하여 혼합물의 pH를 8로 조정하였다. 그런 다음 H₂O층을 DCM/CH₃OH (10:1, 100 mL x 5)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 2-아미노-4-클로로피리딘 1-옥사이드 (3.4 g, 수율: 61%)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 145.1.

6-아미노-4-클로로피콜리노니트릴의 합성. CH₃CN (20 mL) 중 2-아미노-4-클로로피리딘 1-옥사이드 (1.74 g, 12 mmol), TMSCN (24 mL, 192 mmol) 및 TEA (26 mL, 192 mmol)의 혼합물을 밀봉된 시험관에서 105℃에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 NaHCO₃를 첨가하여 pH를 8로 조정한 다음 DCM (100 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/4)로 정제하여 6-아미노-4-클로로피콜리노니트릴 (1.16 g, 수율: 63%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 154.1.

6-(아미노메틸)-4-클로로피리딘-2-아민의 합성. 건조 THF (10 mL) 중 6-아미노-4-클로로피콜리노니트릴 (1.16 g, 7.6 mmol)의 용액에 BH₃ (THF 중 1 M, 19 mL)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음 혼합물을 CH₃OH로 켄칭시키고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 생성된 혼합물을 농축하여 6-(아미노메틸)-4-클로로피리딘-2-아민 (1.18 g, 수율: 99%)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 158.1.

N-((6-아미노-4-클로로피리딘-2-일)메틸)포름아미드의 합성. 6-(아미노메틸)-4-클로로피리딘-2-아민 (1.18 g, 7.5 mmol), HCOOH (20 mL) 및 EtOH (20 mL)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 농축하고, H₂O (20 mL)를 첨가하고 포화 NaHCO₃ 수용액을 첨가하여 혼합물의 pH를 8로 조정하였다. 그 다음 혼합물을 EtOAc (50 mL x 5)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 N-((6-아미노-4-클로로피리딘-2-일)메틸)포름아미드 (1.05 g, 수율: 75%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 186.1.

7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-아민의 합성. POCl₃ (15 mL)중 N-((6-아미노-4-클로로피리딘-2-일)메틸)포름아미드 (1.6 g, 8.6 mmol)의 용액을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 농축하고 잔류물을 H₂O (20 mL)로 희석하였다. 포화 NaHCO₃ 용액을 첨가하여 혼합물의 pH를 8로 조정한 다음 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기물을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (CH₂Cl₂/CH₃OH = 10/1)로 정제하여 7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-아민 (3.4 g, 수율: 61%)을 회색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 168.1

N'-(7-클로로-1-포르밀이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-N,N-디메틸포름이미다미드의 합성. 7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-아민 (155 mg, 0.92 mmol), DMF (203 mg, 2.76 mmol) 및 POCl₃ (3 mL)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 얼음 H₂O에 붓고 NH₄OH를 첨가하여 pH를 약 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (30 mL x 5)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 N'-(7-클로로-1-포르밀이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-N,N-디메틸포름이미다미드 (220 mg, 수율: 96%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 251.1.

5-아미노-7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드의 합성. N'-(7-클로로-1-포르밀이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-N,N-디메틸포름이미다미드 (220 mg, 0.88 mmol), CH₃OH (5 mL) 및 수성 KOH (5 M, 1 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (CH₂Cl₂/CH₃OH = 9/1)로 정제하여 5-아미노-7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드 (50 mg, 수율: 29%)를 주황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 196.1.

N-((5-아미노-7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성. THF (0.2 mL) 중 5-아미노-7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드 (22 mg, 0.11 mmol), 2-메틸프로판-2-설핀아미드 (15.7 mg, 0.13 mmol) 및 Ti(OEt)₄ (0.12 mL, 0.55 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, NaBH₄ (20.8 mg, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL) 및 EtOAc (10 mL)를 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 여과물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (CH₂Cl₂/CH₃OH = 10/1)로 정제하여 N-((5-아미노-7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (10 mg, 수율: 30%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 313.1.

1-(아미노메틸)-7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-아민의 합성. CH₃OH (2 mL) 중 N-((5-아미노-7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (48 mg, 0.16 mmol)의 용액에 HCl (디옥산 중 4 M, 0.25 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축하여 1-(아미노메틸)-7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-아민 (31 mg, 수율: 99%)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M-16]⁺: 180.1.

N-((5-아미노-7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-58)의 합성. DMF (2 mL) 중 1-(아미노메틸)-7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-5-아민 (22 mg, 0.11 mmol), 1-((6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (28 mg, 0.11 mmol), HATU (84 mg, 0.22 mmol), 및 DIPEA (43 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고 DCM/MeOH (30 mL x 3, 10/1, (v/v))로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/CH₃OH = 6/1)로 정제하여 N-((5-아미노-7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (9 mg, 수율: 9%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 435.2. 순도: 100%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.50 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2, 1.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.84 (s, 2H), 5.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H).

실시예 59

반응식 59

6-플루오로피리딘-2-아민의 합성. 건조 CH₃CN (20 mL) 중 6-플루오로피리딘-2-아민 (3 g, 26.8 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (5.25 g, 29.5 mmol)의 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/5)로 정제하여 5-브로모-6-플루오로피리딘-2-아민 (4.31 g, 수율: 84.2%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 191.0.

5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-아민의 합성. 디옥산/H₂O (30 mL/3 mL) 중 5-브로모-6-플루오로피리딘-2-아민 (3.0 g, 15.8 mmol), 사이클로프로필보론산 (2.04 mg, 23.7 mmol), Pd(OAc)₂ (354 mg, 1.58 mmol), PCy₃ (886.2 mg, 3.16 mmol) 및 K₃PO₄(6.7 g, 31.6 mmol)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 H₂O (50 mL)로 희석하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 원하는 화합물 5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-아민 (황색 오일, 2.2 g)을 얻었다. ESI-MS [M+H]⁺: 153.2.

2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. 건조 DMF (15 mL) 중 5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-아민 (1.5 g, 10 mmol) 및 1,3-디클로로프로판-2-온 (3.8 g, 30 mmol)의 용액을 90℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 H₂O (100 mL)로 희석하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 5:1)로 정제하여 원하는 생성물 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (325 mg, 수율: 15%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 225.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-59)의 합성. 건조 DMF (2 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (22 mg, 0.1 mmol), N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (28 mg, 0.1 mmol), 및 Cs₂CO₃(98 mg, 0.3 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 H₂O (20 mL)로 희석하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 원하는 화합물 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (17 mg, 수율: 33%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 446.2; [M/2 +H]⁺: 232.7. 순도: 97.80%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.57 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.30-8.28 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 7.76-7.76 (m, 1H), 7.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.04-2.00 (m, 1H), 0.97-0.94 (m, 2H), 0.76-0.72 (m, 2H).

실시예 60

반응식 60

N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-60)의 합성. 건조 DMF (2 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (22 mg, 0.1 mmol), N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (32 mg, 0.1 mmol), 및 Cs₂CO₃(98 mg, 0.3 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 H₂O (10 mL)로 희석하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 원하는 화합물 N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (11 mg, 수율: 22%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 508.1; [M/2 +H]⁺: 254.7. 순도: 91.63%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.25-8.22 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.05-2.01 (m, 1H), 0.98-0.95 (m, 2H), 0.82-0.65 (m, 2H).

실시예 61

반응식 61

5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘의 합성. 톨루엔 (100 mL) 및 H₂O (20 mL) 중 5-브로모-2-메톡시피리딘 (4.0 g, 21.27 mmol), 사이클로부틸보론산 (2.34 g, 23.40 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (1.55 g, 2.13 mmol) 및 Na₂CO₃ (2.93 g, 27.65 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 EtOAc (100 mL)로 희석하고 여과하였다. 여액을 H₂O (100 mL x 1) 및 염수 (100 mL x 1)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/60)로 정제하여 5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘 (1.5 g, 수율: 43%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 164.2.

5-사이클로부틸피리딘-2(1H)-온의 합성. EtOH (6 mL) 중 5-사이클로부틸-2-메톡시피리딘 (1.5 g, 9.19 mmol) 및 HBr (15 mL, H₂O 중 40% (v/v))의 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하고, 수성 NaHCO₃으로 중화하여 pH를 7로 조정하고 DCM/MeOH (60 mL x 3, 10/1 (v/v))로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (150 mL x 1)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA)로 정제하여 5-사이클로부틸피리딘-2(1H)-온 (260 mg, 수율: 19%)을 황색 시럽으로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 150.2.

2-클로로-5-사이클로부틸피리딘의 합성. POCl₃ (3 mL) 중 5-사이클로부틸피리딘-2(1H)-온 (260 mg, 1.74 mmol)의 용액을 130℃에서 1시간 동안 마이크로파 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시키고 수성 NaHCO₃ (50 mL x 1) 및 염수 (50 mL x 1)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고 농축한 다음, 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/50)로 정제하여 2-클로로-5-사이클로부틸피리딘 (250 mg, 수율: 86%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 168.1.

N-(5-사이클로부틸피리딘-2-일)-1,1-디페닐메탄이민의 합성. 톨루엔 (8 mL) 중 2-클로로-5-사이클로부틸피리딘 (220 mg, 1.31 mmol), 디페닐메탄이민 (357 mg, 1.97 mmol), Pd₂(dba)₃ (120 mg, 0.131 mmol), BINAP (163 mg, 0.262 mmol) 및 t-BuONa (315 mg, 3.28 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고 여과하였다. 여액을 H₂O (50 mL x 1)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/8)로 정제하여 N-(5-사이클로부틸피리딘-2-일)-1,1-디페닐메탄이민 (130 mg, 수율: 32%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 313.2.

5-사이클로부틸피리딘-2-아민의 합성. THF (4 mL) 중 N-(5-사이클로부틸피리딘-2-일)-1,1-디페닐메탄이민 (130 mg, 0.41 mmol) 및 HCl (2 mL, 2 M)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 포화 NaHCO₃ 수용액을 첨가하여 혼합물의 pH를 9로 조정하였다. 이 생성된 혼합물을 DCM/MeOH (50 mL x 3, 10/1 (v/v))로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (100 mL x 1)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 분취-TLC (EA)로 정제하여 5-사이클로부틸피리딘-2-아민 (35 mg, 수율: 57%)을 황색 시럽으로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 149.2.

에틸 6-사이클로부틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성. EtOH (5 mL) 중 5-사이클로부틸피리딘-2-아민 (28 mg, 0.19 mmol) 및 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (41 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 가열 환류하고 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 EtOAc (20 mL)에 용해시키고, 수성 NaHCO₃ (20 mL x 1) 및 염수 (20 mL x 1)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA)로 정제하여 에틸 6-사이클로부틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (15 mg, 수율: 33%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 245.2.

(6-사이클로부틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올의 합성. THF (2 mL) 중 LiAlH₄ (19 mg, 0.49 mmol)의 교반한 용액에 THF (1 mL) 중 6-사이클로부틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (15 mg, 0.061 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 Na₂SO₄·10 H₂O로 켄칭시키고 여과하였다. 여액을 THF (10 mL)로 세척하고 농축하여 (6-사이클로부틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올 (8 mg, 수율: 64%)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 203.2.

2-(클로로메틸)-6-사이클로부틸이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. DCM (1 mL) 중 (6-사이클로부틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올 (8 mg, 0.039 mmol)의 교반한 용액에 DCM (0.5 mL) 중 SOCl₂ (47 mg, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 2-(클로로메틸)-6-사이클로부틸이미다조[1,2-a]피리딘 (10 mg, 수율: 100%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 221.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로부틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-61)의 합성. DMF (2 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로부틸이미다조[1,2-a]피리딘 (10 mg, 0.045 mmol), N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (12 mg, 0.045 mmol) 및 Cs₂CO₃ (30 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc/THF (15 mL x 3, 5/1 (v/v))로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (40 mL x 3)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로부틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (8 mg, 수율: 38%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 460.2. 순도: 95.58%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.57 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.44 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.50 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.04 (m, 3H), 1.83 (m, 1H).

실시예 62

반응식 62

에틸 2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-카르복실레이트의 합성. 건조 DMF (10 mL) 중 에틸 6-아미노피콜리네이트 (166 mg, 1.0 mmol) 및 1,3-디클로로프로판-2-온 (630 mg, 5.0 mmol)의 혼합물을 95℃에서 6시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/1)로 정제하여 에틸 2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-카르복실레이트 (70 mg, 수율: 29%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 239.1.

에틸 2-((4-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-카르복실레이트의 합성. DMF (5 mL) 중 에틸 2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-카르복실레이트 (70 mg, 0.29 mmol), N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (80 mg, 0.29 mmol) 및 Cs₂CO₃ (270 mg, 0.87 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 에틸 2-((4-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-카르복실레이트 (90 mg, 수율: 65%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 478.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-62)의 합성. 건조 THF (5 mL) 중 에틸 2-((4-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-카르복실레이트 (30 mg, 0.06 mmol)의 용액에 LiAlH₄ (7 mg, 0.18 mmol)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (16.5 mg, 수율: 63.5%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 436.1. 순도: 95.3%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.59 (s, 1H), 8.30 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.33-7.20 (m, 1H), 6.91 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.67 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H).

실시예 63

반응식 63

2-(클로로메틸)-5-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. DMF (10 mL) 중 6-메톡시피리딘-2-아민 (500 mg, 4.1 mmol) 및 1,3-디클로로프로판-2-온 (2.58 g, 20.5 mmol)의 용액을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 H₂O (100 mL)로 희석하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄으로 건조하고, 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂/MeOH = 3/1)로 정제하여 원하는 생성물 2-(클로로메틸)-5-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘 (200 mg, 수율: 25%)을 갈색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 197.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-63)의 합성. DMF (3 mL) 중 2-(클로로메틸)-5-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘 (36 mg, 0.18 mmol), N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (50 mg, 0.18 mmol) 및 Cs₂CO₃(235 mg, 0.72 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂/MeOH = 10/1)로 정제하여 원하는 화합물 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (20 mg, 수율: 28%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 436.1. 순도: 96.0%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.32-8.27 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 6.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H).

실시예 64

반응식 64

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-64)의 합성. DMF (10 mL) 중 1-((6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (128 mg, 0.5 mmol), (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (141 mg, 0.65 mmol) 및 HATU (285 mg, 0.75 mmol)의 용액에 DIPEA (323 mg, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. H₂O (25 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (25 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (55 mg, 수율: 26%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 420.1. 순도: 96.6%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.59 (s, 1H), 8.35-8.30 (m, 4H), 8.22 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H).

실시예 65

반응식 65

1-벤질 6-메틸 3-옥소헥산디오에이트의 합성. THF(10 mL) 중 벤질 아세테이트 (1.5 g, 10 mmol)의 용액에 LDA (1 M, 15 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다 (용액 A). THF (10 mL) 중 4-메톡시-4-옥소부탄산 (1.58 g, 12 mmol)의 용액에 CDI (1.94 g, 12 mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다 (용액 B). 용액 B를 -78℃에서 용액 A에 첨가하고 추가로 2시간 동안 교반하였다. 포화 NH₄Cl (100 mL)를 첨가하여 반응물을 켄칭하고 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기물을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/10)로 정제하여 1-벤질 6-메틸 3-옥소헥산디오에이트 (500 mg, 수율: 19%)를 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 265.1.

1-벤질 6-메틸 (E)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소헥산디오에이트의 합성. DMFDMA (443 mg, 3.72 mmol) 중 1-벤질 6-메틸 3-옥소헥산디오에이트 (490 mg, 1.86 mmol)의 용액을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 농축하여 1-벤질 6-메틸 (E)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소헥산디오에이트 (600 mg, 조물질)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 320.1.

벤질 3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. MeOH (6 mL) 중 1-벤질 6-메틸 (E)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소헥산디오에이트 (600 mg, 1.86 mmol)의 용액에 히드라진 하이드로클로라이드 (255 mg, 3.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 조물질을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/1)로 정제하여 벤질 3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (384 mg, 수율: 두 단계에 대해 64%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 289.1.

벤질 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (5 mL) 중 벤질 3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (90 mg, 0.31 mmol) 및 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (78 mg, 0.38 mmol)의 용액에 CsCO₃ (302 mg, 0.93 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (30 mL)로 희석하고 에틸아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 분취-TLC (MeOH/DCM = 1/15)로 정제하여 벤질 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (70 mg, 수율: 50%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 459.1.

1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. MeOH (10 mL) 중 벤질 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 Pd/C (10%, 30 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 H₂ 하에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축하여 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산 (67 mg, 83%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 369.1.

메틸 3-(4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)프로파노에이트 (I-65)의 합성. 건조 DMF (4 mL) 중 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산 (80 mg, 0.22 mmol) 및 (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (56 mg, 0.26 mmol)의 용액에 HATU (125 mg, 0.33 mmol) 및 DIPEA (114 mg, 0.88 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 조질의 잔류물을 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 메틸 3-(4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)프로파노에이트 (70 mg, 수율: 61%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 532.2. 순도: 95.2%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.53 (t, J = 5.7 Hz, 0.3H), 8.43-8.38 (m, 0.7H), 8.36-8.27 (m, 3H), 8.15 (s, 0.7H), 7.92 (s, 0.3H), 7.84-7.67 (m, 1.75H), 7.58 (s, 0.3H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.03-6.93 (m, 1H), 6.66-6.63 (m, 1H), 5.42 (s, 0.6H), 5.28 (s, 1.4H), 4.64-4.47 (m, 2H), 3.57-3.56 (m, 3H), 3.29-3.19 (m, 0.6H), 3.17-2.99 (m, 1.4H), 2.74-2.55 (m, 2H), 1.97-1.84 (m, 1H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H).

실시예 66

반응식 66

1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-에티닐이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-66)의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (68 mg, 0.24 mmol), (7-에티닐이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (50 mg, 0.24 mmol), HATU (183 mg, 0.48 mmol) 및 DIPEA (93 mg, 0.72 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 H₂O (50 mL)로 희석하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂/MeOH = 10/1)로 정제하여 원하는 화합물 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-에티닐이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (40 mg, 수율: 38%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 436.2. 순도: 100%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.34-8.31 (m,2H), 8.26-8.22 (m 1H), 8.20 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.59-6.55 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.26 (s, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H).

실시예 67

반응식 67

1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-에틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-67)의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (64 mg, 0.23 mmol), (7-에틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (49 mg, 0.23 mmol), HATU (175 mg, 0.46 mmol) 및 DIPEA (90 mg, 0.69 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 H₂O (30 mL)로 희석하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂/MeOH = 10/1)로 정제하여 원하는 화합물 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-에틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (50 mg, 수율: 49%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 440.2. 순도: 97%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.47 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22-8.16 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.52-6.48 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.33-3.29 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.69-0.63 (m, 2H).

실시예 68

반응식 68

N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-68)의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (48 mg, 0.17 mmol), (7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (45 mg, 0.17 mmol), HATU (134 mg, 0.35 mmol) 및 DIPEA (65 mg, 0.53 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 H₂O (30 mL)로 희석하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂/MeOH = 8/1)로 정제하여 원하는 화합물 N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (20 mg, 수율: 24%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 491.1. 순도: 93%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.56 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.26-8.19 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.96-7.90 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.09 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.74-6.69 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.20-2.14 (m, 1H), 1.09-1.03 (m, 2H), 0.99-0.93 (m, 2H).

실시예 69

반응식 69

2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. 건조 DMF (10 mL) 중 피리딘-2-아민 (600 mg, 6.4 mmol) 및 1,3-디클로로프로판-2-온 (4.0 g, 32.0 mmol)의 혼합물을 95℃에서 6시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (80 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/1)로 정제하여 2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (80 mg, 수율: 7.5%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 167.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-69)의 합성. DMF (5 mL) 중 2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (80 mg, 0.48 mmol), N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (130 mg, 0.48 mmol) 및 Cs₂CO₃ (469 mg, 1.44 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (27 mg, 수율: 14%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 406.2. 순도: 99.6%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.85 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.27-7.18 (m, 1H), 6.87 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H).

실시예 70

반응식 70

에틸 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트의 합성. CH₃CN (20 mL) 중 에틸 2-(2-(2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세틸)히드라지닐)-2-옥소아세테이트 (330 mg, 1.0 mmol) 및 로손 (Lawesson) 시약 (600 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 N₂ 하에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 에틸 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 (280 mg, 수율: 85.4%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 329.1

리튬 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트의 합성. THF/MeOH/H₂O (2 mL/2 mL/2 mL) 중 에틸 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 (280 mg, 0.85 mmol) 및 LiOH^.H₂O (70 mg, 1.70 mmol)의 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 리튬 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 (320 mg, 조물질)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 301.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드 (I-70)의 합성. DMF (4 mL) 중 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산 (100 mg, 조물질), (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (72 mg, 0.33 mmol), EDCI (130 mg, 0.66 mmol), HOBT (90 mg, 0.66 mmol) 및 DIPEA (0.2 mL, 0.99 mmol)의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스아미드 (12.1 mg, 수율: 7.9%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 464.1. 순도: 95.4%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.62 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.35-8.26 (m, 2H), 7.91-7.80 (m, 2H), 7.49 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 4.74-4.48 (m, 4H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.00-0.88 (m, 2H), 0.71-0.69 (m, 2H).

실시예 71

반응식 71

에틸 2-아미노-5-브로모니코티네이트의 합성. 건조 MeCN (20 mL) 중 에틸 2-아미노니코티네이트 (500 mg, 3.00 mmol)의 용액에 NBS (643 mg, 3.6 mmol)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 H₂O (30 mL)로 켄칭하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조질의 생성물인 에틸 2-아미노-5-브로모니코티네이트 (700 mg, 수율: 95.2%)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 245.0.

에틸 2-아미노-5-사이클로프로필니코티네이트의 합성. 디옥산스/H₂O (50 mL/5 mL) 중 에틸 2-아미노-5-브로모니코티네이트 (700 mg, 2.85 mmol), 사이클로프로필보론산 (728 mg, 8.5 mmol), Pd(OAc)₂(140 mg, 0.05 mmol), K₃PO₄ (3 g, 14.2 mmol) 및 PCy₃ (0.3 g, 1.14 mmol)의 혼합물을 95℃에서 12시간 동안 N₂에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O (40 mL)로 켄칭시키고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 PE/EA (1/1)를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-아미노-5-사이클로프로필니코티네이트 (500 mg, 86% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 207.1. 순도: 95%.

에틸 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실레이트의 합성. DMF (10 mL) 중 에틸 2-아미노-5-사이클로프로필니코티네이트 (500 mg, 1.94 mmol)의 용액에 1,3-디클로로프로판-2-온 (986 mg, 77.7 mmol)을 95℃에서 3시간 동안 첨가하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 NaHCO₃를 사용하여 반응의 pH를 8로 조정한 다음 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/PE = 1/2)로 정제하여 에틸 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실레이트 (550 mg, 수율: 65.3%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 278.7. 순도: 90%.

에틸 2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실레이트 (I-71)의 합성. DMF (3 mL) 중 에틸 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실레이트 (173 mg, 0.6 mmol)의 혼합물에 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (138 mg, 0.5 mmol) 및 Cs₂CO₃ (406 mg, 1.25 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (30 mL)로 켄칭하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 에틸 2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실레이트 (10 mg, 수율: 3.2%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 518.2. 순도: 91.3%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.63-8.49 (m, 2H), 8.31-8.29 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00-0.86 (m, 2H), 0.75-0.59 (m, 2H).

실시예 72

반응식 72

2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실산 (I-72)의 합성. EtOH/THF/H₂O (2 mL/2 mL/1 mL) 중 에틸 2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실레이트 (40 mg, 0.077 mmol)의 용액에 NaOH (0.5 mL, 1 M)를 첨가하고, 이어서 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 제거하고 잔류물을 H₂O (3 mL)로 희석하였다. 수성 HCl (1 M)을 첨가하여 혼합물의 pH를 4 내지 5로 조정하였다. 생성된 혼합물을 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6 사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실레이트 (9.7 mg, 26% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 490.1. 순도: 97.9%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.66-8.54 (m, 2H), 8.34-8.27 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.08-2.00 (m, 1H), 0.99-0.94 (m, 2H), 0.74-0.70 (m, 2H).

실시예 73

반응식 73

3-(4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)프로판산 (I-73)의 합성. MeOH/H₂O (2 mL/0.5 mL)중 메틸 3-(4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)프로파노에이트 (53 mg, 0.1 mmol)의 용액에 수성 NaOH (4 M, 0.1 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. HCl (1 M)을 첨가하여 혼합물의 pH를 4로 조정하였다. 혼합물을 농축한 후, 조 생성물을 분취-HPLC로 정제하여 3-(4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)프로판산 (40 mg, 수율: 77%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 518.1. 순도: 97.7%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.31 (s, 2H), 8.37-8.24 (m, 3H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.95-1.88 (s, 1H), 0.96-0.85 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H).

실시예 74

반응식 74

1-(7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)에탄-1-올의 합성. THF (10 mL) 중 7-브로모이미다조[1,5-a] 피리딘-1-카르브알데히드 (550 mg, 2.46 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (4.1 mL, 12.3 mmol)를 -60℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS로 출발 물질이 완전히 소모되었음을 확인하였다. 포화 염화 암모늄 용액 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염 H₂O로 세척하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/석유 에테르 0 내지 20%)로 정제하여 1-(7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)에탄-1-올 (300 mg, 수율: 51%)을 갈색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 241.0.

1-(7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)에탄-1-온의 합성. DCM (10 mL) 중 1-(7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)에탄-1-올 (290 mg, 1.2 mL)의 용액에 데스-마틴 (Dess-Martin) (1.0 g, 2.4 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액 (40 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염 H₂O로 세척하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/석유 에테르 0 내지 15%)로 정제하여 1-(7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)에탄-1-온 (150 mg, 수율: 52%)을 갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 239.0.

N-(1-(7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성. THF (5 mL) 중 1-(7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)에탄-1-온 (150 mg, 0.63 mmol) 및 2-메틸프로판-2-설핀아미드 (92 mg, 0.76 mmol)의 혼합물에 테트라에틸 티타네이트 (429 mg, 1.90 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 나트륨 보로하이드라이드 (120 mg, 3.15 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 염화 암모늄 용액 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/석유 에테르 0 내지 15%)로 정제하여 N-(1-(7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (40 mg, 수율: 18.5%)를 갈색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 344.0.

1-(7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성. HCl/MeOH (5 mL, 4 M) 중 N-(1-(7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (40 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축하여 1-(7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (30 mg, 수율: 94%)를 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 240.0

N-(1-(7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)에틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-74)의 합성. 건조 DMF (3 mL) 중 1-(7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (30 mg, 조물질) 및 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (20 mg, 0.042 mmol)의 용액에 HATU (24 mg, 0.63 mmol) 및 DIPEA (16 mg, 0.125 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 N-(1-(7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)에틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (4.4 mg, 수율: 21%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 504.1. 순도: 98.49%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27-8.19 (m, 2H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.72-6.67 (m, 1H), 5.49-5.40 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 1.96-1.87 m, 1H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.94-0.88 (m, 2H), 0.69-0.63 (m, 2H).

실시예 75

반응식 75

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-75)의 합성. THF (3 mL) 중 에틸 2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실레이트 (40 mg, 0.074 mmol)의 용액에 DIBAL-H (0.5 mL, 1 M)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 용액 (10 mL)으로 켄칭하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (26.4 mg, 75% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 476.2. 순도: 100%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31-8.29 (m, 2H), 8.21-8.19 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.32 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.97-1.90 (m, 1H), 0.97-0.86 (m, 2H), 0.70-0.60 (m, 2H).

실시예 76

반응식 76

N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-76)의 합성. DMF (2 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘 (40 mg, 0.19 mmol), N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (61 mg, 0.19 mmol), Cs₂CO₃(248 mg, 0.76 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 H₂O (30 mL)로 희석하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)로 정제하여 원하는 화합물 N-((7-브로모이미다조[1, 5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (25 mg, 수율: 27%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 491.1. 순도: 96.39%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.27-8.20 (m 2H), 7.95 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.75-6.69 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.02-0.92 (m, 2H), 0.79-0.70 (m, 2H).

실시예 77

반응식 77

에틸 5-아미노이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성. DMF (10 mL) 중 피리딘-2,6-디아민 (1.09 g, 10 mmol), 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (1.62 g, 8.3 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 에틸 5-아미노이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (2.7 g, 수율: 100%)를 흑색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 206.2.

에틸 (E)-5-(((디메틸아미노)메틸렌)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성. DMF (5 mL) 중 에틸 5-아미노이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (1.7 g, 조물질) 및 DMF-DMA (5 mL)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O (50 mL)로 희석하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM = 1/10)로 정제하여 에틸 (E)-5-(((디메틸아미노)메틸렌)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (307 mg, 수율: 14%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 261.2.

(5-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올의 합성. THF (10 mL) 중 에틸 (E)-5-(((디메틸아미노)메틸렌)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (217 mg, 0.83 mmol) 및 NaBH₄ (314 mg, 8.3 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 1 M HCl 용액으로 켄칭시키고 여과하였다. 여액을 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 분취-TLC (MeOH/DCM = 1/3)로 정제하여 (5-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올 (52 mg, 수율: 35%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 178.2.

(5-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸 메탄설포네이트의 합성. THF (10 mL) 중 (5-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올 (32 mg, 0.18 mmol) 및 DIPEA (70 mg, 0.54 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (50.4 mg, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 (5-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸 메탄설포네이트를 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 256.2.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-77)의 합성. DMF (5 mL) 중 (5-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸 메탄설포네이트 (45.9 mg, 조물질), N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (50 mg, 0.18 mmol), 및 Cs₂CO₃ (596 mg, 1.8 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 반응물에 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 분취-HPLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (5.2 mg, 수율: 6.6%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 435.2. 순도: 96.21%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.59 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31-8.29 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79-7.78 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.80-6.77 (m, 2H), 6.64 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 4.6 Hz, 3H).

실시예 78

반응식 78

메틸 (Z)-2-(사이클로프로판카르보닐)-3-(디메틸아미노)아크릴레이트의 합성. 욜루엔 (20 mL) 중 3-사이클로프로필-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르 (5 g, 35 mmol)의 혼합물에 DMF-DMA (8 mL, 36.75 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 농축하여 조질의 2-사이클로프로판카르보닐-3-디메틸아미노-아크릴산 메틸 에스테르 (5.3 g, 수율: 77%)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 198.1.

메틸 3-사이클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. EtOH (20 mL) 중 메틸 (Z)-2-(사이클로프로판카르보닐)-3-(디메틸아미노)아크릴레이트 (5.3 g, 27 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (4 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 N₂ 분위기 하에서 16시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸아세테이트 = 5/1)로 정제하여 메틸 3-사이클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (2.9 g, 수율 65%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 167.1.

메틸 3-사이클로프로필-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. 건조 DMF (5 mL) 중 메틸 3-사이클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (200 mg, 1.20 mmol)의 용액에 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (248 mg, 1.20 mmol) 및 Cs₂CO₃ (1.17 g, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 N₂ 분위기 하에 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 H₂O (50 mL)로 희석하고 에틸아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었으며, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/메탄올 = 10/1)로 정제하여 메틸 3-사이클로프로필-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (390 mg, 수율 96%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 337.4.

3-사이클로프로필-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. 메탄올 (5 mL) 및 H₂O (5 mL) 중 메틸 3-사이클로프로필-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (300 mg, 0.89 mmol)의 용액에 LiOH·H₂O (187 mg, 4.45 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 제거하고 잔류물을 H₂O (10 mL)로 희석하고 HCl (1 M)을 첨가하여 혼합물의 pH 값을 4 내지 5로 조정하였다. 침전물을 수집하고 건조하여 3-사이클로프로필-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (230 mg, 수율 80%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 323.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-3-사이클로프로필-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-78)의 합성. 건조 DMF (3 mL) 중 3-사이클로프로필-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (110 mg, 0.34 mmol)의 용액에 (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (148 mg, 0.68 mmol), HATU (194 mg, 0.51 mmol) 및 DIPEA (132 mg, 1.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (20 mL)로 희석하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었으며, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-3-사이클로프로필-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (47 mg, 수율: 29%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H] ⁺: 486.2. 순도: 100%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34-8.29 (m, 4H), 8.07 (s, 1H), 7.83-7.72 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.71-2.60 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 0.95-0.88 (m, 2H), 0.85-0.79 (m, 2H), 0.76-0.72 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H).

실시예 79

반응식 79

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-5-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-79)의 합성. DMF (4 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-5-((트리메틸실릴)에티닐)이미다조[1,2-a]피리딘 (30 mg, 0.1 mmol) 및 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (27.5 mg, 0.1 mmol)의 용액에 Cs₂CO₃ (174 mg, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 조물질을 수득하고 이를 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-5-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (7.7 mg, 수율: 16.7%)를 창백한 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 470.1. 순도: 100%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 8.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.33-8.27 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.54 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 5.46-5.42 (m, 3H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.30-2.22 (m, 1H), 1.12-1.01 (m, 2H), 0.85-0.75 (m, 2H).

실시예 80

반응식 80

5-사이클로프로필피리딘-2-아민의 합성. 톨루엔/H₂O (1.2 L/0.12 L) 중 5-브로모피리딘-2-아민 (100 g, 585 mmol), 사이클로프로필보론산 (60 g, 701 mmol), Pd(AcO)₂ (6.5 g, 29 mmol), SPhos (24 g, 58.5 mmol) 및 K₃PO₄ (372 g, 1.755 mol)의 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 N₂하에서 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 1/2)로 정제하여 5-사이클로프로필피리딘-2-아민 (61 g, 수율: 78%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 135.1.

2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. EtOH (1 L) 중 5-사이클로프로필피리딘-2-아민 (61 g, 455 mmol) 및 1,3-디클로로프로판-2-온 (172 g, 1365 mmol)의 혼합물을 95℃에서 13시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 EtOH를 제거하였다. 수성 NaHCO₃를 첨가하여 잔류물의 pH를 9로 조정하고 EtOAc (1 L x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피 (EA)로 정제하여 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (40 g, 수율: 42%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 207.1.

2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. DMF (600 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (40 g, 193 mmol)의 용액에 NaN₃ (18.8 g, 290 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (500 mL)로 희석하고 EtOAc (500 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 2/1)로 정제하여 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (35 g, 수율: 85%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 214.1.

에틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. H₂O/t-BuOH (150 mL/150 mL) 중 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (35 g, 163.5 mmol), 에틸 프로피올레이트 (17.6 g, 180 mmol), CuSO₄ (2.6 g, 16.35 mmol) 및 아스코르브산 나트륨 (3.3 g, 16.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 3시간 후 황색 고체가 침전되었고 혼합물을 여과하였다. 케이크를 건조시켜 에틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (29 g, 수율: 57%)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 312.1.

1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF/EtOH (150 mL/150 mL) 중 에틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (29 g, 93.2 mmol) 및 LiOH (6.7 g, 279.6 mmol, 50 mL H₂O 중의 용액)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 대부분의 용매를 제거하였다. 2 N HCl로 잔류물의 pH를 4로 조정하여 분홍색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 건조하여 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (20 g, 77%)을 분홍색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 284.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-80)의 합성. DMF (500 mL) 중 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (10 g, 35.3 mmol), (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (9.2 g, 42.4 mmol), HOBT (6.67 g, 49.42 mmol) 및 EDCI (9.5 g, 49.42 mmol)의 용액에 DIPEA (31.3 mL, 176.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (1L)에 붓고 황색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고 케이크를 건조시켜 조물질을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (7.2 g, 수율: 45.9%)를 백색 고체로서 수득하였다. HPLC 순도: 99.09% (214 nm), 99.18% (254nm). LCMS m/z: 447.1 [M+H]⁺, t_R = 1.098 (분). ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.91 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.31-8.29 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.95-1.89 (m, 1H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.69-0.65 (m, 2H).

실시예 81

반응식 81

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드의 합성. DCM (5 mL) 중 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (80 mg, 0.17 mmol)의 용액에 SOCl₂ (0.5 mL, 1.7 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/PE = 2/1)로 정제하여 메틸 2-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세테이트 (20 mg, 수율: 24%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 494.2.

메틸 2-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세테이트 (I-81)의 합성. MeOH (15 mL) 중 메틸 2-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세테이트 (40 mg, 0.08 mmol), Pd(dppf)₂Cl₂ (20 mg, 0.016 mmol), TEA (0.5 mL, 0.4 mmol)의 혼합물을 55℃에서 3시간 동안 CO 분위기 하에서 교반하였다. 출발 물질이 소모될 때까지 반응물을 LCMS로 모니터링하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 메틸 2-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세테이트 (22.7 mg, 55% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 518.1. 순도: 95.6%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.34-8.28 (m, 2H), 8.25 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.94-1.87 (m, 1H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.69-0.60 (m, 2H).

실시예 82

반응식 82

1-벤질 6-메틸 3-옥소헥산디오에이트의 합성. THF (10 mL) 중 벤질 아세테이트 (1.5 g, 10 mmol)의 용액에 LDA (1 M, 15 mmol)를 -78℃에서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다 (용액 A). THF (10 mL) 중 4-메톡시-4-옥소부탄산 (1.58 g, 12 mmol)의 용액에 CDI (1.94 g, 12 mmol)를 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다 (용액 B). 용액 B를 -78℃에서 용액 A에 첨가하고 추가로 2시간 동안 교반하였다. 포화 NH₄Cl (100 mL)를 첨가하여 반응물을 켄칭하고 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기물을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/10)로 정제하여 1-벤질 6-메틸 3-옥소헥산디오에이트 (500 mg, 수율: 19%)를 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 265.1.

1-벤질 6-메틸 (E)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소헥산디오에이트의 합성. DMF-DMA (443 mg, 3.72 mmol) 중 1-벤질 6-메틸 3-옥소헥산디오에이트 (490 mg, 1.86 mmol)의 용액을 80℃로 2시간 동안 가열하고, 이어서 농축하여 1-벤질 6-메틸 (E)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소헥산디오에이트 (600 mg, 조물질)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 320.1.

벤질 3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. MeOH (6 mL) 중 1-벤질 6-메틸 (E)-2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소헥산디오에이트 (600 mg, 1.86 mmol)의 용액에 히드라진 하이드로클로라이드 (255 mg, 3.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/1)로 정제하여 벤질 3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (384 mg, 수율: 2단계에 대해 64%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 289.1.

벤질 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-5-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (5 mL) 중 벤질 3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (90 mg, 0.31 mmol) 및 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (78 mg, 0.38 mmol)의 용액에 Cs₂CO₃ (302 mg, 0.93 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (10 mL)로 켄칭하고 에틸아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 용매를 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고 이를 분취-TLC (MeOH/DCM = 1/15)로 정제하여 벤질 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-5-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (30 mg, 수율: 20%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 459.1.

1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-5-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. MeOH (10 mL) 중 벤질 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-5-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 Pd/C (10%, 30 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H₂ 하에 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 여과하고 농축하여 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-5-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산 (67 mg, 83%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 369.1.

메틸 3-(4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-5-일)프로파노에이트 (I-82)의 합성. 건조 DMF (4 mL) 중 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-5-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산 (80 mg, 0.22 mmol) 및 (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (48 mg, 0.26 mmol)의 용액에 HATU (125 mg, 0.33 mmol) 및 DIPEA (114 mg, 0.88 mmol) 실온에서 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (80 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 분취-HPLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 메틸 3-(4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-5-일)프로파노에이트 (15.4 mg, 수율: 13%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 532.2. 순도: 98.7%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.70-8.54 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.87-7.79 (m, 1H), 7.74 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.61 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.33-3.24 (m, 2H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.13-1.97 (m, 1H), 1.09-0.97 (m, 2H), 0.81-0.69 (m, 2H).

실시예 83

반응식 83

N-((4-브로모피리딘-2-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드의 합성. DMF (10 mL) 중 (4-브로모피리딘-2-일)메탄아민 (500 mg, 2.67 mmol), DIPEA (1.7 g, 13.4 mmol) 및 2,2-디플루오로아세트산 (256 mg, 2.67 mmol)의 혼합물에 HATU (2.0 g, 5.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/2)로 정제하여 N-((4-브로모피리딘-2-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드 (400 mg, 수율: 56%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 265.0

7-브로모-3-(디플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘의 합성. CH₃CN (10 mL) 중 N-((4-브로모피리딘-2-일)메틸)-2,2-디플루오로아세트아미드 (400 mg, 1.5 mmol)의 용액에 POBr₃ (2.2 g, 7.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 가열 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, H₂O (50 mL)를 첨가하고 EtOAc (50 mL x 4)로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/2)로 정제하여 7-브로모-3-(디플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘 (180 mg, 수율: 49%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 247.0.

7-브로모-3-(디플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드의 합성. DMF (3 mL) 중 7-브로모-3-(디플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘 (180 mg, 0.73 mmol)의 용액에 POCl₃ (223 mg, 1.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, H₂O (30 mL)를 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/2)로 정제하여 7-브로모-3-(디플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드 (100 mg, 수율: 50%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 275.0.

N-((7-브로모-3-(디플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성. THF (5 mL) 중 7-브로모-3-(디플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드 (100 mg, 0.36 mmol) 및 2-메틸프로판-2-설핀아미드 (65 mg, 0.54 mmol)의 용액에 Ti(Oi-Pi)₄ (305 mg, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후 NaBH₄ (69 mg, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 H₂O (20 mL)로 켄칭하고 혼합물을 에틸아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었으며, 이를 분취-TLC (MeOH/DCM = 1/25)로 정제하여 N-((7-브로모-3-(디플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (100 mg, 수율: 73%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 380.0.

(7-브로모-3-(디플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민의 합성. HCl (MeOH 중 4 M 용액, 5 mL) 중 N-((7-브로모-3-(디플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (100 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 (7-브로모-3-(디플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (60 mg, 83%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 276.0.

N-((7-브로모-3-(디플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-83)의 합성. 건조 DMF (3 mL) 중 (7-브로모-3-(디플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (40 mg, 0.15 mmol) 및 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (49 mg, 0.17 mmol)의 용액에 HATU (83 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA (75 mg, 0.58 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (25 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 감압하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 분취-HPLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-브로모-3-(디플루오로메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (6 mg, 수율: 8%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 540.1. 순도: 71.3%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.68 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.61-7.48 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.06-0.86 (m, 2H), 0.72-0.69 (m, 2H).

실시예 84

반응식 84

6-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실산의 합성. DMF (30 mL) 중 2,5-디클로로피리딘-3-아민 (2.0 g, 12.27 mmol), 2-옥소프로판산 (3.24 g, 36.81 mmol), Pd(OAc)₂ (551 mg, 2.45 mmol), PPh₃ (2.57 g, 9.82 mmol) 및 Et₃N (4.97 g, 49.08 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 조물질을 수득하고 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 5/1)로 정제하여 6-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실산 (2.41 g, 수율: 100%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 197.0.

메틸 6-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피 리딘-2-카르복실레이트의 합성. MeOH (80 mL) 중 6-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실산 (2.41 g, 12.27 mmol)의 교반한 용액에 SOCl₂ (4.38 g, 36.81 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 EtOAc (100 mL)에 용해시키고 NaHCO₃ (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고 Na₂SO₄으로 건조하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/5)로 정제하여 메틸 6-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트 (1.0 g, 수율: 39%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 211.1.

메틸 6-클로로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트의 합성. THF (4 mL) 중 NaH (42 mg, 1.04 mmol)의 교반한 용액에 THF (1 mL) 중 6-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.95 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 여기에 THF (1 mL) 중 TsCl (199 mg, 1.04 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl로 켄칭시키고 H₂O (20 mL)로 희석하고 EtOAc (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기물을 NaHCO₃ (20 mL), 염수 (80 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/5)로 정제하여 메틸 6-클로로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트 (240 mg, 수율: 69%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 365.1.

메틸 6-사이클로프로필-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트의 합성. 톨루엔 (10 mL) 및 H₂O (2 mL) 중 메틸 6-클로로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트 (240 mg, 0.658 mmol), 사이클로프로필보론산 (170 mg, 1.97 mmol), Pd(OAc)₂ (15 mg, 0.0658 mmol), 트리사이클로헥실 포스핀 (37 mg, 0.132 mmol) 및 K₃PO₄ (489 mg, 2.30 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 H₂O (50 mL x 1) 및 염수 (50 mL x 1)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/3)로 정제하여 메틸 6-사이클로프로필-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트 (180 mg, 수율: 74%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 371.1.

(6-사이클로프로필-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일)메탄올의 합성. THF (5 mL) 중 LiAlH₄ (74 mg, 1.94 mmol)의 교반한 용액에 THF (1 mL) 중 메틸 6-사이클로프로필-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-카르복실레이트 (180 mg, 0.486 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na₂SO₄·10H₂O로 켄칭시키고 여과하였다. 여액을 농축하고 건조하여 (6-사이클로프로필-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일)메탄올 (105 mg, 수율: 63%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 343.1.

2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘의 합성. DCM (10 mL) 중 (6-사이클로프로필-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일)메탄올 (105 mg, 0.307 mmol)의 교반한 용액에 DCM (1 mL) 중 SOCl₂ (182 mg, 1.53 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 EtOAc (40 mL)에 용해시키고 NaHCO₃ (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 진공에서 건조하여 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (110 mg, 수율: 99%)을 황색 시럽으로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 361.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드의 합성. DMF (5 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (110 mg, 0.305 mmol), N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (70 mg, 0.254 mmol) 및 Cs₂CO₃ (248 mg, 0.762 mmol)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (40 mL)에 붓고 EtOAc/THF (50 mL x 3, 5/1 (v/v))로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (38 mg, 수율: 25%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 600.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-84)의 합성. MeOH/H₂O (2 mL/0.5 mL) 중 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (35 mg, 0.0583 mmol) 및 LiOH·H₂O (307 mg, 7.30 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 H₂O (15 mL)로 희석하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (90 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 분취-TLC (DCM/MeOH = 7/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (12 mg, 수율: 46%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 446.0. 순도: 97.56%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.22 (s, 1H), 8.59 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.18 (d, J = 20.8 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.01 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.68 (m, 2H).

실시예 85

반응식 85

N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-3-사이클로프로필-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-85)의 합성. 건조 DMF (5 mL) 중 3-사이클로프로필-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (50 mg, 0.16 mmol)의 용액에 (7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (54 mg, 0.21 mmol), HATU (91 mg, 0.24 mmol) 및 DIPEA (62 mg, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (20 mL)로 희석하고 에틸아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취-TLC (DCM/MeOH = 10:1)로 정제하여 N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-3-사이클로프로필-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (30 mg, 수율: 36%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 532.2. 순도: 99.12%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (m, 3H), 8.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.67-2.61 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.85-0.80 (m, 2H), 0.75-0.73 (m, 2H), 0.69-0.64 (m, 2H).

실시예 86

반응식 86

2-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세트산 (I-86)의 합성. EtOH (3 mL) 중 메틸 2-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세테이트 (50 mg, 0.096 mmol)의 용액에 NaOH (3 mL, H₂O 중 1 M 용액)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. HCl (1M, 3 mL)을 첨가하고 반응물을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 2-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세트산 (16.6 mg, 35% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 504.1. 순도: 97.1%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.30-8.28 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.63 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 1.87-1.81 (m, 1H), 0.89-0.83 (m, 2H), 0.62-0.56 (m, 2H).

실시예 87

반응식 87

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-87)의 합성. THF/MeOH (3 mL/1 mL) 중 메틸 2-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세테이트 (20 mg, 0.039 mmol)의 용액에 LiBH₄ (4.25 mg, 0.195 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (3 mL)로 켄칭하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (7.1 mg, 37% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 490.2. 순도: 99.6%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.34-8.28 (m, 2H), 8.20-8.12 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.78 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.74-3.70 (m, 2H), 2.96 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.91-1.85 (m, 1H), 0.92-0.79 (m, 2H), 0.67-0.63 (m, 2H).

실시예 88

1-((5-아미노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-88)의 합성에 대해서는 실시예 89 참조.

실시예 89

반응식 88

3-요오도피리딘-2,6-디아민의 합성. 2-메틸테트라하이드로푸란 (35 mL) 중 3-요오도피리딘-2,6-디아민 (5.0 g, 45.9 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (6.7 g, 48.2 mmol)를 첨가한 후, 2-메틸테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 I₂ (12.2 g, 48.2 mmol)의 용액을 0.5시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 반응물에 첨가하고 EtOAc (150 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 진공에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 3-요오도피리딘-2,6-디아민 (8.5 g, 수율: 78.7%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 236.0.

3-사이클로프로필피리딘-2,6-디아민의 합성. 톨루엔/H₂O (30 mL/3 mL) 중 3-요오도피리딘-2,6-디아민 (2.0 g, 8.5 mmol) 및 사이클로프로필보론산 (2.2 g, 25.5 mmol)의 용액에 K₃PO₄ (6.3 g, 29.8 mmol), SPhos (1.0 g, 2.6 mmol) 및 Pd(OAc)₂ (0.3 g, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N₂ 분위기 하에서 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 물 (100 mL)을 반응물에 첨가하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 3-사이클로프로필피리딘-2,6-디아민 (0.78 g, 수율: 61.9%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 150.3.

2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-5-아민 및 2-(클로로메틸)-8-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-5-아민의 합성. DMF (10 mL) 중 3-사이클로프로필피리딘-2,6-디아민 (0.48 g, 3.22 mmol)의 용액에 1,3-디클로로프로판-2-온 (2.04 g, 16.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 반응물에 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-5-아민 및 2-(클로로메틸)-8-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-5-아민의 혼합물(0.18 g, 수율: 16.4%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 222.3.

1-((5-아미노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-88) 및 1-((5-아미노-8-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-89)의 합성. DMF (4 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-5-아민 및 2-(클로로메틸)-8-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-5-아민 (80 mg, 0.36 mmol) 및 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (99 mg, 0.36 mmol)의 혼합물에 Cs₂CO₃ (234 mg, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 반응물에 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 분취-HPLC로 정제하여 1-((5-아미노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (16.4 mg, 수율: 10.0%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 461.2. 순도: 99.5%. 또한 1-((5-아미노-8-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (4.1 mg, 수율: 2.5%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 461.1. 순도: 95.3%. 1-((5-아미노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.37-8.13 (m, 3H), 7.82 (d, J = 31.9 Hz, 3H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.74-6.58 (m, 2H), 6.41 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.76 (m, 1H), 0.88 (m, 2H), 0.51 (t, J = 4.7 Hz, 2H). 1-((5-아미노-8-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.60 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.84-6.59 (m, 2H), 6.28 (s, 2H), 5.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.23 (m, 1H), 0.92-0.79 (m, 2H), 0.72 (m, 1H).

실시예 90

반응식 89

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸-d2)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-90)의 합성. DMF (15 mL) 중 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (65 mg, 0.23 mmol), (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄-d2-아민 하이드로클로라이드 (50 mg, 0.23 mmol) 및 HATU (114 mg, 0.3 mmol)의 용액에 DIPEA (148 mg, 1.15 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. H₂O (25 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸-d2)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (20 mg, 수율: 19%)를 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 448.2. 순도: 95.1%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.56 (s, 1H), 8.32-8.29 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.71-6.58 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 1.91 (ddd, J = 13.3, 8.6, 5.1 Hz, 1H), 0.91 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 0.66 (q, J = 5.0 Hz, 2H).

실시예 91

반응식 90

메틸 2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트의 합성. DMF (10 mL) 중 메틸 6-아미노니코티네이트 (1.20 g, 7.88 mmol) 및 1,3-디클로로프로판-2-온 (2.0 g, 15.77 mmol)의 혼합물을 90℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (60 mL)에 붓고 수성 NaHCO₃를 첨가하여 pH를 9로 조정하고 EtOAc (60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/PE = 1:1)로 정제하여 메틸 2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트 (570 mg, 32%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 225.1.

메틸 2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트 (I-91)의 합성. DMF (5 mL) 중 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (100 mg, 0.36 mmol), 메틸 2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트 (90 mg, 0.40 mmol) 및 Cs₂CO₃ (235 mg, 0.72 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (50 mL)에 붓고 고체를 침전시키고 여과하여 조물질을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 메틸 2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트 (70 mg, 42%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 464.1. 순도: 99.39%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.32 (s, 1H), 8.59 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.29 (m, 3H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 25.5, 9.5 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H).

실시예 92

반응식 91

2-아미노-5-사이클로프로필니코티노니트릴의 합성. 톨루엔/H₂O (20 mL/2 mL) 중 2-아미노-5-브로모니코티노니트릴 (1 g, 5.1 mmol), 사이클로프로필보론산 (647 mg, 7.6 mmol) 및 K₃PO₄ (3.78 g, 17.85 mmol)의 혼합물에 Pd(OAc)₂ (114 mg, 0.51 mmol) 및 SPhos (209 mg, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 반응 잔류물을 여과하였다. 여액을 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 4/1)로 정제하여 2-아미노-5-사이클로프로필니코티노니트릴 (570 mg, 수율: 71%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 160.1.

2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴의 합성. EtOH (20 mL) 중 2-아미노-5-사이클로프로필니코티노니트릴 (570 mg, 3.58 mmol)의 용액에 1,3-디클로로프로판-2-온 (1.37 g, 10.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고 잔류물을 NaHCO₃ (수성, 20 mL)로 희석하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 조물질을 수득하고 이를 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 2/1)로 정제하여 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴 (500 mg, 수율: 58%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 232.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-92)의 합성. 건조 DMF (5 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴 (80 mg, 0.35 mmol)의 혼합물에 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (95 mg, 0.35 mmol) 및 Cs₂CO₃ (338 mg, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 H₂O (30 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (34.5 mg, 수율: 21%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 471.1. 순도: 98.67%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.60 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.31-8.29 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.87 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 7.78 (t, J = 1.9 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.99-1.95 (m, 1H), 0.97-0.93 (m, 2H), 0.77-0.73 (m, 2H).

실시예 93

반응식 92

에틸 3-(4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)프로파노에이트 (I-93)의 합성. EtOH (4 mL) 중 3-(4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)프로판산 (20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 SOCl₂ (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 조생성물을 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 에틸 3-(4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)프로파노에이트 (13 mg, 수율: 57%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 546.2. 순도: 89.6%. ¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.23 (s, 1H), 8.17-8.11 (m, 2H), 8.01 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.35 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01-0.90 (m, 2H), 0.72-0.66 (m, 2H).

실시예 94

반응식 93

N-(2-(7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)에틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a] 피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-94)의 합성. DMF (10 mL) 중 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (60 mg, 0.2 mmol), 2-(7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)에탄아민 (60 mg, 0.2 mmol), HATU (90 mg, 0.24 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. H₂O (20 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 분취-HPLC로 정제하여 N-(2-(7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)에틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (31 mg, 수율: 33.8%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 460.1. 순도: 100.0%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.34 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.76 (d, J = 22.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.44 (dd, J = 13.2, 6.9 Hz, 3H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.01-1.77 (m, 1H), 1.00-0.76 (m, 2H), 0.75-0.54 (m, 2H).

실시예 95

반응식 94

에틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (3 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘 (40 mg, 0.19 mmol), N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (60 mg, 0.19 mmol), 및 Cs₂CO₃(248 mg, 0.76 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 H₂O (40 mL)로 희석하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 원하는 화합물 에틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (400 mg, 수율: 67%)를 갈색 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 361.1.

1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실릭의 합성. THF/EtOH/H₂O (10mL/10 mL/5 mL) 중 에틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (400 mg, 1.11 mmol) 및 LiOH(233 mg, 5.55 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 농축하고 1 M HCl 용액을 첨가하여 잔류물의 pH를 4로 조정하였다. 고체를 침전시키고 여과하여 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (300 mg, 수율: 81%)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 333.1.

N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-95)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (65 mg, 0.19 mmol), (7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (50 mg, 0.19 mmol), HATU (149 mg, 0.39 mmol) 및 DIPEA (76 mg, 0.58 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 H₂O (25 mL)로 희석하고 EtOAc (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)로 정제하여 원하는 화합물 N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (18 mg, 수율: 18%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 540.1. 순도: 98.48%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.77 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 53.8 Hz, 2H), 6.83-6.76 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.07-0.98 (m, 2H), 0.82-0.72 (m, 2H).

실시예 96

반응식 95

2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (I-96)의 합성. 메탄올 (2 mL), THF (2 mL) 및 H₂O (1 mL) 중 메틸 2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트 (35 mg, 0.075 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (44 mg, 1.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1 M HCl 용액을 첨가하여 잔류물의 pH 값을 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 농축하고 분취-HPLC로 정제하여 2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (25 mg, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 225.1. 순도: 93.06%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.15 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.59 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.31 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H).

실시예 97

반응식 96

N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-97)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산(60 mg, 0.21 mmol), (7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (84 mg, 0.32 mmol) 및 HATU (120 mg, 0.31 mmol)의 용액에 DIPEA (81 mg, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. H₂O (25 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (20 mg, 수율: 19%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 508.1. 순도: 98.9%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.62 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.94-1.88 (m, 1H), 0.95-0.87 (m, 2H), 0.71-0.61 (m, 2H).

실시예 98

반응식 97

1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-N-((7-에티닐이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-98)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (66 mg, 0.23 mmol), (7-에티닐이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (47 mg, 0.23 mmol), HATU (175 mg, 0.46 mmol) 및 DIPEA (89 mg, 0.69 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 H₂O (30 mL)로 희석하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 분취-HPLC로 정제하여 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-N-((7-에티닐이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (10 mg, 수율: 10%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 437.2. 순도: 97.51%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.11 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.30 (s, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H), 1.10-1.03 (m, 2H), 1.00-0.94 (m, 2H).

실시예 99

반응식 98

에틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (2 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘 (40 mg, 0.19 mmol), N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (60 mg, 0.19 mmol) 및Cs₂CO₃(248 mg, 0.76 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 H₂O (40 mL)로 희석하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 원하는 화합물인 에틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (400 mg, 수율: 67%)를 갈색 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 361.1.

1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실릭의 합성. THF/EtOH/H₂O (10 mL/10 mL/5 mL) 중 에틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (400 mg, 1.11 mmol) 및 LiOH(233 mg, 5.55 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 농축하고 1 M HCl 용액을 첨가하여 잔류물의 pH를 4로 조정하였다. 고체를 침전시키고 여과하여 원하는 화합물 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (300 mg, 수율: 81%)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 333.2.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-99)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (65 mg, 0.19 mmol), (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (41 mg, 0.19 mmol), HATU (149 mg, 0.39 mmol) 및 DIPEA (76 mg, 0.58 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 H₂O (30 mL)로 희석하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 원하는 화합물 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (18 mg, 수율: 18%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 496.2. 순도: 91.43%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.11 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.30 (s, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H), 1.10-1.03 (m, 2H), 1.00-0.94 (m, 2H).

실시예 100

반응식 99

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조 [1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드의 합성. 건조 DMF (10 mL) 중 (2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올 (370 mg, 1.56 mmol)의 혼합물에 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (430 mg, 1.56 mmol) 및 Cs₂CO₃ (1.53 g, 4.68 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 H₂O (50 mL)를 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (400 mg, 수율: 53.8%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 476.2.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-포르밀이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드의 합성. DMSO (10 mL) 중 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (400 mg, 0.84 mmol)의 혼합물에 2-요오드옥시벤조산 (472 mg, 1.68 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음 H₂O (80 mL)를 첨가하고 침전물을 여과하고 건조 (dired)하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-포르밀이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (200 mg, 수율: 50%)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 474.1.

에틸 3-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아크릴레이트 (I-100a)의 합성. 건조 THF (8 mL) 중 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-포르밀이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (200 mg, 0.4 mmol)의 혼합물에 에틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 (152 mg, 0.44 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하고 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 Pre-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 에틸 3-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아크릴레이트 (120 mg, 수율: 52%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 544.2. 순도: 93.12%.

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.43-8.42 (m, 1H), 8.31-8.29 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 3H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.44-7.43 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.95-1.91 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94-0.91 (m, 2H), 0.76-0.72 (m, 2H).

에틸 3-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로파노에이트 (I-100b)의 합성. MeOH (5 mL) 중 에틸 3-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아크릴레이트 (120 mg, 0.22 mmol)의 혼합물에 CuCl (43 mg, 0.44 mmol) 및 NaBH₄ (25 mg, 0.66 mmol) 하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 에틸 3-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로파노에이트 (110 mg, 수율: 91%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 546.2. 순도: 99.11%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.59 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31-8.29 (m, 2H), 8.20-8.19 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.92-0.87 (m, 2H), 0.66-0.62 (m, 2H).

3-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로판산 (I-100c)의 합성. THF/EtOH/H₂O (1 mL/1 mL/1 mL) 중 에틸 3-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로파노에이트 (40 mg, 0.07 mmol)의 혼합물에 LiOH (5.3 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 1 M HCl 용액을 첨가하여 잔류물의 pH를 4로 조정하였다. 혼합물을 농축하고 분취-HPLC로 정제하여 3-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로판산 (14 mg, 수율: 37%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 518.2. 순도: 99.18%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.18 (s, 1H), 8.59 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31-8.29 (m, 2H), 8.20-8.18 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.66-6.63 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.89-1.85 (m, 1H), 0.90-0.88 (m, 2H), 0.66-0.64 (m, 2H).

실시예 101

반응식 100

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조 [1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드의 합성. 건조 DMF (10 mL) 중 (2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올 (370 mg, 1.56 mmol)의 혼합물에 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (430 mg, 1.56 mmol) 및 Cs₂CO₃ (1.53 g, 4.68 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 H₂O (100 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (400 mg, 수율: 53.9%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 476.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드의 합성. THF (2 mL) 중 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (50 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 SOCl₂ (0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (50 mg, 수율: 96%)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 494.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(모르폴리노메틸) 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-101)의 합성. 건조 DMF (3 mL) 중 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (50 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 모르폴린 (17.6 mg, 0.2 mmol) 및 Cs₂CO₃ (163 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 8/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (11.6 mg, 수율: 21%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 545.2. 순도: 99.15%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.31-8.29 (m, 2H), 8.22-8.19 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.60-3.58 (m, 4H), 2.44 (s, 4H), 1.96-1.89 (m, 1H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.66-0.62 (m, 2H).

실시예 102

반응식 101

에틸 3-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H- 피라졸-4-카르복실레이트의 합성. THF (5 mL) 중 에틸 3-브로모-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (547 mg, 2.5 mmol) 및 NaH (150 mg, 3.75 mmol, 60% 오일)의 용액에 N₂ 하에서 SEMCl (458 mg, 2.75 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (30 mL)로 켄칭하고 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 에틸 3-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 황색 오일로서 수득하고 (873 mg, 수율: 99%), N1 및 N2 위치 이성질체의 혼합물을 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 350.1.

에틸 3-(3-하이드록시옥세탄-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. THF (8 mL) 중 에틸 3-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (615 mg, 1.76 mmol)의 용액에 N₂ 하에서 BuLi (0.9 mL, 2.11 mmol, 헥산 중 2.4 M 용액)를 -78℃에서 첨가하였다. 이어서 옥세탄-3-온 (2.1 mL, 35.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 용액 (20 mL)으로 켄칭시키고 EtOAc (50 mL x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 컬럼 플래시 (PE:EA = 2:1)로 정제하여 에틸 3-(3-하이드록시옥세탄-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (169 mg, 수율: 28%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 343.2.

에틸 3-(3-(((메틸티오)카르보노티오일)옥시)옥세탄-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. THF (1 mL) 중 NaH (54 mg, 1.34 mmol, 60% 오일)의 혼합물에 THF (0.5 mL) 중 에틸 3-(3-하이드록시옥세탄-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (306 mg, 0.89 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 THF (0.5 mL) 중 CS₂ (102 mg, 1.34 mmol) 용액을 0℃에서 반응물에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 THF (0.5 mL) 중의 요오도 메탄 (190 mg, 1.34 mmol) 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 수성 NH₄Cl (10 mL)로 켄칭시키고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄으로 건조하고 진공에서 농축하여 에틸 3-(3-(((메틸티오)카르보노티오일)옥시)옥세탄-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (385 mg 조물질)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 433.1.

에틸 3-(옥세탄-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)- 1H- 피라졸 -4-카르복실레이트의 합성. 톨루엔 (10 mL) 중 에틸 3-(3-(((메틸티오)카르보노티오일)옥시)옥세탄-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (385 이전 단계의 조물질)의 용액에 Bu₃SnH (311 mg, 1.07 mmol) 및 AIBN (29 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 실리카겔 컬럼 (PE/EA = 5/1)으로 정제하여 에틸 3-(옥세탄-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (204 mg, 수율: 70%)를 황색 오일로서 단리하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 327.2.

에틸 3-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. TBAF (3.2 mL, 3.13 mmol, THF 중 1 M 용액) 용액에 에틸 3-(옥세탄-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (204 mg, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. H₂O (25 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (35 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 (PE/EA = 1/2)으로 정제하여 에틸 3-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (81 mg, 수율: 66%)를 백색 고체로서 단리하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 197.2.

에틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (5 mL) 중 에틸 3-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (50 mg, 0.25 mmol)의 용액에 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (63 mg, 0.31 mmol) 및 Cs₂CO₃ (245 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었으며, 이를 실리카겔 컬럼 (DCM/MeOH = 20/1)으로 정제하여 에틸 1-((6-사이클로프로필이미다조 [1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (90 mg, 수율: 98%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 367.2

1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. THF/EtOH/H₂O (2 mL/2 mL/1 mL) 중 에틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (45 mg, 0.12 mmol)의 용액에 LiOH (10 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 동결 건조하여 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-카르복실산을 리튬 염으로서 (50 mg 조물질) 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 339.2 .

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-102)의 합성. DMF (3 mL) 중 에틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (50 mg 이전 단계에서의 조물질)의 용액에 (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (22 mg, 0.12 mmol), HATU (91 mg, 0.24 mmol) 및 DIPEA (47 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. H₂O (20 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 컬럼 (DCM/MeOH = 8/1)으로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-3-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (34.8 mg, 수율: 58%)를 백색 고체로서 단리하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 502.1. 순도: 97.10%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.43 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.30-8.29 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.83- 4.82 (m, J = 8.4, 2H), 4.71-4.68 (m, 2H), 4.60-4.54 (m, 1H), 4.50 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.95-1.88 (m, 1H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H).

실시예 103

반응식 102

에틸 1-((8-((2-메톡시에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. THF (10 mL) 중 에틸 1-((8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.59 mmol)의 혼합물에 2-메톡시에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (1.4 g, 5.9 mmol) 및 NaH (25 mg, 0.88 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 H₂O (10 mL)로 켄칭하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었다. 조물질을 분취-TLC (PE/EA = 3/1)로 정제하여 에틸 1-((8-((2-메톡시에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (158 mg, 수율: 70%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 385.1.

1-((6-사이클로프로필-8-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. EtOH (5 mL) 중 에틸 1-((6-사이클로프로필-8-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (158 mg, 0.41 mmol)의 혼합물에 H₂O (2 mL) 중 NaOH (64 mg, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물의 pH 값을 2 내지 3으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 농축하여 1-((6-사이클로프로필-8-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (210 mg, 조물질)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 357.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-103)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (210 mg, 마지막 단계에서의 조물질)의 혼합물에 (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (126 mg, 0.58 mmol), DIPEA (146 mg, 1.45 mmol) 및 HATU (1.67 g, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (30 mL)로 켄칭하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(2-메톡시에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (28.7 mg, 수율: 2단계에서 13%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 534.2. 순도: 98.1%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.53-3.37 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.06-1.02 (m, 2H), 0.79-0.75 (m, 2H).

실시예 104

반응식 103

1-((8-아세틸-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-104a)의 합성. THF (5 mL) 중 에틸 2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실레이트 (150 mg, 0.29 mmol)의 혼합물에 CH₃MgBr (THF 중 1 M, 1.45 mL, 1.45 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 N₂하에 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl (수성, 3 mL)로 켄칭하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 분취-HPLC로 정제하여 1-((8-아세틸-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (1.5 mg, 수율: 1.05%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 488.2. 순도: 95.1%. ¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.85 (s, 1H), 8.72 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.34-8.30 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.22-2.17 (m, 1H), 1.20-1.12 (m, 2H), 1.01-0.87 (m, 2H).

상기 반응으로부터, N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(2-하이드록시프로판-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-104b) (3.8 mg, 수율: 2.6%)도 백색 고체로서 단리하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 504.2. 순도: 98.1%. ¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.15 (s, 1H), 8.06-8.05 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.55-6.49 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.58 (s, 6H), 0.91-0.83 (m, 2H), 0.65-0.58 (m, 2H).

실시예 105

반응식 104

에틸 2-(2-((4-(((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세테이트 (I-105)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(2-에톡시-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (150 mg, 0.42 mmol)의 혼합물에 (7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (235 mg, 0.84 mmol), DIPEA (150 mg, 1.15 mmol) 및 HATU (240 mg, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. H₂O (30 mL)를 첨가하고 반응물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 분취-HPLC로 정제하여 2-(2-((4-(((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세테이트 (21.6 mg, 수율: 10.2%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 494.1. 순도: 97.7%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.61 (s, 1H), 8.49-8.47 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 7.2, 6.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.64 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.11-4.06 (m, 4H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06-1.01 (m, 2H), 0.77-0.73 (m, 2H).

실시예 106

반응식 105

2-(2-((4-(((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세트산 (I-106)의 합성. EtOH (2 mL) 중 에틸 2-(2-((4-(((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세테이트 (20 mg, 0.034 mmol)의 용액에 H₂O (1 mL) 중 NaOH (4 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 2 내지 3으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 2-(2-((4-(((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세트산 (7.1 mg, 수율: 37%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 566.1. 순도: 92.9%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.48-8.38 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.20-8.18 (m, 2H), 8.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.82 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.62 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 1.90-1.86 (m, 1H), 0.93-0.85 (m, 2H), 0.66-0.61 (m, 2H).

실시예 107

반응식 106

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-107)의 합성. THF/MeOH (5 mL/0.5 mL) 중 에틸 3-(2-((4-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로파노에이트 (35 mg, 0.064 mmol)의 용액에 LiBH₄ (7 mg, 0.321 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. H₂O (15 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (10 mg, 수율: 31%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 504.2. 순도: 97.9%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.32-8.28 (m, 2H), 8.22-8.15 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.57-4.52 (m, 3H), 3.44-3.92 (m, 2H), 2.88-2.78 (m, 2H), 1.94-1.77 (m, 3H), 0.92-0.87 (m, 2H), 0.69-0.59 (m, 2H).

실시예 108

반응식 107

N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-108)의 합성. 건조 DMF (4 mL) 중 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (46 mg, 0.16 mmol), HATU (76 mg, 0.20 mmol) 및 DIPEA (103 mg, 0.80 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 (7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (40 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 잔류물을 얻었으며, 이를 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (8 mg, 수율: 9.7%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 509.1. 순도: 98.27%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.11 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.62 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.22-2.13 (m, 1H), 1.12-1.03 (m, 2H), 1.00-0.94 (m, 2H).

실시예 109

반응식 108

에틸 2-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세테이트의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(2-에톡시-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (150 mg, 0.41 mmol)의 혼합물에 (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (107 mg, 0.49 mmol), DIPEA (0.49 mL, 3 mmol) 및 HATU (234 mg, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (30 mL)로 희석하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 에틸 2-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세테이트 (70 mg, 수율: 32%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 532.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(2-하이드록시-2-메틸프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-109)의 합성. THF (5 mL) 중 에틸 2-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세테이트 (70 mg, 0.13 mmol)의 혼합물에 CH₃MgBr (THF 중 1 M, 0.65 mL, 0.65 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 N₂하에 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH₄Cl (10 mL)로 켄칭하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(2-하이드록시-2-메틸프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (5.4 mg, 수율: 8%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 518.2. 순도: 99.1%. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (s, 1H), 8.32-8.30 (m, 2H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.56 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.98 (s, 2H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.06 (s, 6H), 0.94-0.88 (m, 2H), 0.67-0.62 (m, 2H).

실시예 110

반응식 109

2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. EtOH (5 mL) 중 5-사이클로프로필피리딘-2-아민 (320 mg, 2.38 mmol), 1,3-디클로로프로판-2-온 (906 mg, 7.14 mmol)의 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO₃ (20 mL)를 첨가하고 혼합물을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 2/1)로 정제하여 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (200 mg, 수율: 41%)을 갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 207.1.

2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-카르복실산의 합성. DMF (5 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (104 mg, 0.5 mmol), 에틸 1H-테트라졸-5-카르복실레이트 (71 mg, 0.5 mmol) 및 Cs₂CO₃ (978 mg, 3 mmol)의 혼합물을 55℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, H₂O (30 mL)를 첨가하고 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 1 M HCl 수용액을 첨가하여 H₂O 층의 pH 값을 5 내지 6으로 조정한 다음 동결 건조하여 2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-카르복실산 (71 mg, 수율: 50%)을 황색 고체로서 수득하였다. 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 285.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-카르복스아미드 (I-109)의 합성. DMF (3 mL) 중 2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-카르복실산 (71 mg, 0.25 mmol), (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (36 mg, 0.2 mmol), HATU (190 mg, 0.5 mmol) 및 DIPEA (97 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂/CH₃OH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-카르복스아미드 (20.2 mg, 수율: 23%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 448.1. 순도: 98.48%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.44 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.31-8.30 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.64 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.02-0.84 (m, 2H), 0.83-0.57 (m, 2H).

실시예 111

반응식 110

2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진의 합성. 건조 DMF (5 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진 (900 mg, 4.33 mmol)의 용액에 NaN₃(631 mg, 9.71 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 실리카겔 (EtOAc/PE = 40%)을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진 (735 mg, 수율: 79%)을 암적색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 215.2.

에틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH/H₂O (5 mL/5 mL)의 혼합물 중 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진 (730 mg, 3.41 mmol) 및 에틸 프로피올레이트 (501.42 mg, 5.11 mmol)의 용액에 CuSO₄ (543.85 mg, 3.41 mmol) 및 아스코르브산 나트륨 (675.05 mg, 3.41 mmol)을 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/PE = 10%)로 정제하여 에틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (600 mg, 수율: 56.44%)를 적색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 313.2.

1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF/EtOH/H₂O (2 mL/2 mL/1 mL)의 혼합물 중 에틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.32 mmol)의 용액에 LiOH (15.33 mg, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 이어서 혼합물을 동결 건조시켜 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (110 mg, 조물질)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 285.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-111)의 합성. DMF (2 mL) 중 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (30 mg, 마지막 단계에서의 조물질)의 용액에 EDCI (30.35 mg, 0.158 mmol), HOBT (21.39 mg, 0.158 mmol), DIPEA (68.20 mg, 0.528 mmol) 및 (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (19.17 mg, 0.106 mmol)을 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (15 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트 (25 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 분취-TLC로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (28 mg, 수율: 59.09%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 448.2. 순도: 96%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.91 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.33-8.27 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.10 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.61 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.22-2.13 (m, 1H), 1.12-1.02 (m, 2H), 1.00-0.94 (m, 2H).

실시예 112

반응식 111

2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴의 합성. 건조 DMF (2 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴 (100 mg, 0.43 mmol)의 혼합물에 NaN₃ (39 mg, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후 H₂O (20 mL)를 첨가하고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 분취-TLC (EA/PE = 3/2)로 정제하여 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴 (70 mg, 수율: 68%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 239.2.

에틸 1-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH/H₂O (3/3 mL) 중 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴 (70 mg, 0.29 mmol), CuSO₄ (24 mg, 0.15 mmol), 아스코르브산 나트륨 (30 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 에틸 프로피올레이트 (43 mg, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음 농축하여 조 생성물을 얻었다. PE/EA (10 mL/1 mL)를 넣고 25℃에서 5 분간 교반한 후 고체를 여과하고 PE로 세척하여 에틸 1-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (95 mg, 수율: 96%)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 337.2.

1-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF/H₂O (4 mL/2 mL) 중 에틸 1-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (95 mg, 0.28 mmol)의 혼합물에 NaOH (34 mg, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 1 M HCl를 사용하여 혼합물의 pH를 5로 조정한 다음 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 1-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (70 mg, 수율: 80%)을 회색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 309.2.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-112)의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (60 mg, 0.19 mmol), (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (42 mg, 0.23 mmol), HOBT (54 mg, 0.4 mmol), EDCI (75 mg, 0.4 mmol)의 혼합물에 DIPEA (126 mg, 0.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (53.7 mg, 수율: 58%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 472.1. 순도: 99.54%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.94 (s, 1H), 8.69-8.60 (m, 2H), 8.31-8.30 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 1.98-1.97 (m, 1H), 0.96-0.95 (m, 2H), 0.76-0.75 (m, 2H).

실시예 113

반응식 112

4-메톡시벤질 1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (100 mL) 중 1H-피라졸-4-카르복실산 (6 g, 53.53 mmol), PMBCl (18.4 g, 117.76 mmol) 및 Cs₂CO₃ (52.3 mg, 160.59 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (600 mL)에 붓고 EtOAc (500 mL x 3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수 (200 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/5)로 정제하여 4-메톡시벤질 1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (9.8 g, 수율: 52%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 353.2.

4-메톡시벤질 5-포르밀-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. THF (100 mL) 중 4-메톡시벤질 1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (9.8 g, 27.81 mmol)의 용액에 LDA (41.7 mL, 41.7 mmol)를 -78℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 5분 동안 교반한 후 DMF (12.2g, 167.86 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 추가로 10분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH₄Cl (100 mL)으로 켄칭하고 EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/3)로 정제하여 4-메톡시벤질 5-포르밀-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (4.9 g, 수율: 44%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 403.1.

4-메톡시벤질 (E)-5-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DCM (100 mL) 중 4-메톡시벤질 5-포르밀-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (4.9 g, 12.88 mmol)의 용액에 에틸 2-(트리페닐-15-포스파닐리덴)아세테이트 (5.83 g, 16.74 mmol)를 부분으로 나누어 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (200 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM (200 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/3)로 정제하여 4-메톡시벤질 (E)-5-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (5.7 g, 98%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 451.2.

4-메톡시벤질 5-(2-(에톡시카르보닐)사이클로프로필)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMSO (10 mL) 중 NaH (102 mg, 2.68 mmol)의 현탁액에 트리메틸설폭소늄 요오다이드 (967 mg, 4.39 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, DMSO/THF (6 mL, 1/1 (v/v)) 중 4-메톡시벤질 (E)-5-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.1 g, 2.44 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NH₄Cl (100 mL)으로 켄칭시키고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/2)로 정제하여 4-메톡시벤질 5-(2-(에톡시카르보닐)사이클로프로필)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.1 g, 수율: 97%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 465.2.

3-(2-(에톡시카르보닐)사이클로프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. TFA (10 mL) 중 4-메톡시벤질 5-(2-(에톡시카르보닐)사이클로프로필)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.1 g, 2.37 mmol)의 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 H₂O (50 mL)로 희석하고 포화 NaHCO₃를 첨가하여 pH를 6 내지 7로 조정한 다음 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/3)로 정제하여 3-(2-(에톡시카르보닐)사이클로프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산 (230 mg, 수율: 43%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 225.1.

에틸 2-(4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-3-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성. DMF (10 mL) 중 3-(2-(에톡시카르보닐)사이클로프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산 (230 mg, 1.03 mmol), (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (337 mg, 1.545 mmol), HATU (431 mg, 1.133 mmol) 및 DIPEA (399 mg, 3.09 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (120 mL)에 붓고 EtOAc/THF (80 mL x 3, 5/1 (v/v))로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 에틸 2-(4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-3-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트 (150 mg, 수율: 38%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 388.1.

에틸 2-(4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트 (I-113)의 합성. DMF (6 mL) 중 에틸 2-(4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-3-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.387 mmol), 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (96 mg, 0.464 mmol) 및 Cs₂CO₃ (189 mg, 0.581 mmol)의 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 8/1)로 정제하여 에틸 2-(4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트 (110 mg, 수율: 51%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 558.2. 순도: 95.76%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.35-8.28 (m, 3H), 8.14 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.41-1.32 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94-0.88 (m, 2H), 0.69-0.63 (m, 2H).

실시예 114

반응식 113

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-114)의 합성. DMF (3 mL) 중 1-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)피롤리딘-2-온 (25 mg, 0.087 mmol), N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (26 mg, 0.095 mmol) 및 Cs2CO3 (70 mg, 0.216 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (30 mL)로 켄칭하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (16.2 mg, 수율: 35%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 529.2. 순도: 99.4%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.31-8.30 (m, 2H), 8.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.95-1.88 (m, 1H), 0.98-0.89 (m, 2H), 0.68-0.59 (m, 2H).

실시예 115

반응식 114

에틸 1-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트 (I-115)의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((8-(1-(에톡시카르보닐)사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (108 mg, 0.27 mmol), (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (89 mg, 0.41 mmol), DIPEA (174 mg, 1.35 mmol) 및 HATU (205 mg, 0.54 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (30 mL)로 희석하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 분취-HPLC로 정제하여 에틸 1-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트 (13.4 mg, 수율: 8.9%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 558.2. 순도: 98.1%. ¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.25 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.97 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.91 (ddd, J = 13.5, 8.5, 5.2 Hz, 1H), 1.68 (dd, J = 7.2, 4.2 Hz, 2H), 1.25 (dd, J = 7.2, 4.2 Hz, 2H), 1.05-0.86 (m, 5H), 0.75-0.62 (m, 2H).

실시예 116

반응식 115

1-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)사이클로프로판-1-카르복실산 (I-116)의 합성. EtOH (2 mL) 중 에틸 1-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.09 mmol)의 혼합물에 H₂O (1 mL) 중 NaOH (6.4 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 1 M HCl 용액을 첨가하여 잔류물의 pH를 4로 조정하였다. 혼합물을 농축하고 분취-HPLC로 정제하여 1-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)사이클로프로판-1-카르복실산 (21.6 mg, 수율: 45%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 530.2. 순도: 96.5%. ¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.25 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 1.93 (ddd, J = 13.5, 8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.72 (dd, J = 7.1, 4.1 Hz, 2H), 1.25 (dd, J = 7.2, 4.2 Hz, 2H), 1.01-0.91 (m, 2H), 0.78-0.66 (m, 2H).

실시예 117

반응식 116

벤질 1-((8-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. THF/MeOH (5 mL/0.5 mL) 중 벤질 1-((8-(1-(에톡시카르보닐)사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (266 mg, 0.6 mmol)의 혼합물에 LiBH₄ (136 mg, 6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (20 mL)로 켄칭하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 수득하고 이를 분취-TLC (DCM/MeOH:10/1)로 정제하여 벤질 1-((8-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (94 mg, 수율: 38%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 403.1.

1-((8-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. MeOH (3 mL) 중 벤질 1-((8-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (94 mg, 0.23 mmol)의 혼합물에 Pd/C (30 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 H₂ 하에 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 여과하고 진공에서 농축하여 1-((8-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (70 mg, 수율: 97%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 313.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-117)의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((8-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (70 mg, 0.2 mmol), (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (87.2 mg, 0.4 mmol), DIPEA (129 mg, 1 mmol) 및 HATU (152 mg, 0.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (30 mL)로 희석하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (26 mg, 수율: 23%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 516.2. 순도: 97.0%. ¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.24 (s, 1H), 8.17-8.09 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 1.89 (ddd, J = 13.4, 8.5, 5.1 Hz, 1H), 0.98-0.84 (m, 6H), 0.72-0.64 (m, 2H).

실시예 118

반응식 117

1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-비닐이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-118)의 합성. 디옥산/H₂O (2mL/0.5 mL) 중 N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (50 mg, 0.16 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (17 mg, 0.11 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(23 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 에틸아세테이트 (30 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-비닐이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(34 mg, 수율: 75%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 438.2. 순도: 93.19%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.52 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25-8.17 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.68-6.57 (m, 1H), 5.77 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.26 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.96-1.87 (m, 1H), 0.94-0.88 (m, 2H), 0.69-0.63 (m, 2H).

실시예 119

반응식 118

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시-3-메틸부틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-119)의 합성. THF (3 mL) 중 에틸 3-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로파노에이트 (35 mg, 0.064 mmol)의 용액에 MeMgBr (0.32 mL, THF 중 1.0 M 용액, 0.32 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 수성 NH₄Cl (15 mL)로 켄칭하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시-3-메틸부틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (20 mg, 수율: 58.8%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 532.2. 순도: 95.7%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.60 (s, 1H), 8.32-8.30 (m, 2H), 8.18 (d, J = 18.5 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.00-1.85 (m, 1H), 1.75 (s, 2H), 1.16 (s, 6H), 1.00-0.85 (m, 2H), 0.72-0.63 (m, 2H).

실시예 120

반응식 119

2-(4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)사이클로프로판-1-카르복실산 (I-120)의 합성. MeOH/THF/H₂O (3 mL/3 mL/2 mL) 중 에틸 2-(4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.143 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (30 mg, 0.717 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 제거하고 잔류물을 H₂O (10 mL)로 희석하였다. 수성 HCl (1 M)을 첨가하여 혼합물의 pH를 4 내지 5로 조정하고 DCM/MeOH (30 mL x 3, 10/1)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 2-(4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-3-일)사이클로프로판-1-카르복실산 (6 mg, 수율: 8%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 530.2. 순도: 95.64%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.16 (s, 1H), 8.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.39-8.26 (m, 3H), 8.13 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.60-4.48 (m, 2H), 3.21-3.13 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.36-1.29 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 0.72-0.63 (m, 2H).

실시예 121

반응식 120

메틸 2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. 건조 DMF (5 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (200 mg, 0.97 mmol)의 혼합물에 메틸 2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (135 mg, 1.06 mmol) 및 Cs₂CO₃ (949 mg, 2.91 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 H₂O (30 mL)를 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 메틸 2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (90 mg, 수율: 31%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 298.1.

2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF/H₂O (3 mL/2 mL) 중 메틸 2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (90 mg, 0.3 mmol)의 혼합물에 NaOH (36 mg, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고 1 M HCl을 첨가하여 혼합물의 pH를 5로 조정하였다. 그 다음 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (80 mg, 수율: 93%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 284.0.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-121)의 합성. DMF (5 mL) 중 2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (60 mg, 0.21 mmol), (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (54 mg, 0.25 mmol), HOBT (57 mg, 0.42 mmol), EDCI (81 mg, 0.42 mmol)의 용액에 DIPEA (135 mg, 1.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (39.1 mg, 수율: 41%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 447.1. 순도: 99.57%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.90 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.31-8.30 (m, 3H), 8.15 (s, 1H), 7.83-7.82 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.39 = 7.36 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.95-1.88 (m, 1H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H).

실시예 122

반응식 121

3-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥세탄-3-올의 합성. EtOH (10 mL) 중 3-(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)옥세탄-3-올 (800 mg, 3.88 mmol)의 용액에 1,3-디클로로프로판-2-온 (1.48 g, 11.6 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 포화 NaHCO₃ 용액을 첨가하여 pH를 8로 조정하였다. 그 다음 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 3-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥세탄-3-올 (900 mg, 수율: 83%)을 담황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 279.2.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-122)의 합성. DMF (5 mL) 중 3-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥세탄-3-올 (90 mg, 0.33 mmol)의 용액에 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (60 mg, 0.22 mmol) 및 Cs₂CO₃ (215 mg, 0.66 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)를 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (20 mg, 수율: 12%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 518.1. 순도: 97.8%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.59 (s, 1H), 8.33-8.26 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.23 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.98-1.91 (m, 1H), 0.95-0.88 (m, 2H), 0.70-0.64 (m, 2H).

실시예 123

반응식 122

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르보티오아미드의 합성. CH₃CN (10 mL) 중 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (400 mg, 0.9 mmol) 및 로손 시약 (544 mg, 1.35 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 여과하여 조 생성물 (400 mg, 수율: 96.6%)을 백색 고체로서 제공하고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 462.1.

메틸 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르비미도티오에이트의 합성. DMF (5 mL) 중 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르보티오아미드 (440 mg, 0.95 mmol)의 용액에 NaH (76 mg, 1.9 mmol)를 첨가하고 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음 MeI (203 mg, 1.43 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 메틸 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르비미도티오에이트 (250 mg, 조물질)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 476.2.

N'-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-N-시아노-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스이미다미드 (I-123)의 합성. DMF (3 mL) 중 메틸 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르비미도티오에이트 (250 mg, 0.53 mmol) 및 NH₂CN (88 mg, 2.1 mmol)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (30 mL)로 희석하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 조 생성물을 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N'-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-N-시아노-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스이미다미드 (5 mg, 수율: 2%)를 제공하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 470.2. 순도: 90.02%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.45 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21-8.18 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 6.67 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 1.96-1.92 (m, 1H), 0.99-0.96 (m, 2H), 0.73-0.70 (s, 2H).

실시예 124

반응식 123

2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. EtOH (60 mL) 중 5-사이클로프로필피리딘-2-아민 (3.3 g, 25 mmol, 1.0 당량) 및 1,3-디클로로프로판-2-온 (12.4 g, 99 mmol, 4.0 당량)의 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고 EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (PE:EA = 5:3)로 정제하여 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (1.8 g, 수율: 34.9%)을 제공하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 207.1.

(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올의 합성. THF (10 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (1.8 g, 8.7 mmol) 및 NaHCO₃ (5 mL, 수성, 포화)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 물 (50 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 (6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올 (1.45 g, 조물질)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 189.1.

6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드의 합성. EtOAc (50 mL) 중 (6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올 (1.45 g, 마지막 단계에서의 조물질) 및 IBX (4.3 g, 15.4 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 환류시켰다. 그 후 H₂O (50 mL)를 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE: EA = 2:1)로 정제하여 6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드 (780 mg, 수율: 2단계에서 48%)를 제공하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 187.1

1-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에탄-1-올의 합성. THF (10 mL) 중 6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드 (750 mg, 4.0 mmol)의 용액에 MeMgBr (2 mL, 6.0 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 용액 (10 mL)으로 켄칭시키고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 1-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에탄-1-올 (725 mg, 수율: 89.7%)을 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 203.2.

1-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸 메탄설포네이트의 합성. DCM (20 mL) 중 1-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에탄-1-올 (725 mg, 3.5 mmol), DIPEA (1.35 g, 10.5 mmol) 및 MsCl (519 mg, 4.55 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 조질의 화합물 (980 mg, 조물질)을 얻었으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.

2-(1-아지도에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. DMF (5 mL) 중 1-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸 메탄설포네이트 (980 mg, 마지막 단계에서의 조물질) 및 NaN₃ (680 mg, 10.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 분취-TLC (PE:EA = 2:1)로 정제하여 2-(1-아지도에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (225 mg, 수율: 2단계에서 28%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 228.2.

에틸 1-(1-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH (10 mL) 및 H₂O (10 mL)의 혼합물 중 2-(1-아지도에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (225 mg, 0.99 mmol), 에틸 프로피올레이트 (107.0 mg, 1.09 mmol), CuSO₄ (173 mg, 1.09 mmol) 및 아스코르브산 나트륨 (200 mg, 0.99 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체가 침전되고 이를 여과하여 에틸 1-(1-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (250 mg, 수율: 77%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 326.2.

1-(1-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF (10 mL) 및 H₂O (5 mL) 중 에틸 1-(1-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (250 mg, 0.77 mmol) 및 NaOH (111 mg, 2.77 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 제거하고 잔류물을 H₂O (5 mL)로 희석하였다. 수성 HCl (1 M)을 첨가하여 혼합물의 pH를 4 내지 5로 조정하였다. 침전물을 수집하고 건조하여 1-(1-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (150 mg, 65%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 298.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-(1-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-124)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-(1-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (150 mg, 0.51 mmol), (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (132 mg, 0.61 mmol), HOBT (138 mg, 1.02 mmol), EDCI (196 mg, 1.02 mmol) 및 DIPEA (329 mg, 2.55 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 분취-TLC (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-(1-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (10 mg, 수율: 4%)를 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 461.2. 순도: 100%. ¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.18-8.15 (m, 2H), 7.76 (s, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.12-6.07 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 2.02 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.96-1.90 (m, 1H), 0.99-0.95 (m, 2H), 0.72-0.69 (s, 2H).

실시예 125

반응식 124

에틸 2-아미노-5-브로모니코티네이트의 합성. CH₃CN (500 mL) 중 에틸 2-아미노니코티네이트 (25 g, 150.44 mmol)의 용액에 NBS (32.1 g, 180.5 mmol)를 0℃에서 30분에 걸쳐 부분으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 수성 NaHCO₃ (300 mL)로 세척하고 EtOAc (300 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기층을 농축하여 에틸 2-아미노-5-브로모니코티네이트 (36.9 g, 수율: 100%)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 245.1.

에틸 2-아미노-5-사이클로프로필니코티네이트의 합성. 톨루엔 (200 mL) 및 H₂O (40 mL)의 혼합물 중 에틸 2-아미노-5-브로모니코티네이트 (14.7 g, 60.18 mmol), 사이클로프로필보론산 (7.75 g, 90.27 mmol), Pd(OAc)₂ (1.35 g, 6.018 mmol), SPhos (4.94 g, 12.04 mmol) 및 K₃PO₄ (44.7 g, 210.58 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 EA (100 mL)로 세척하고 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/5)로 정제하여 에틸 2-아미노-5-사이클로프로필니코티네이트 (6.0 g, 수율: 48%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 207.1.

(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)메탄올의 합성. THF (120 mL) 중 LiAlH₄ (2.21 g, 58.2 mmol)의 교반한 현탁액에 에틸 2-아미노-5-사이클로프로필니코티네이트 (6.0 g, 29.1 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (2.2 mL), 15% (v/v) 수성 NaOH (2.2 mL) 및 H₂O (6.6 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 그리고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하고 EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 여액을 건조, 농축 및 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 (2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)메탄올 (4.4 g, 수율: 92%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 165.2.

(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올의 합성. DMF (20 mL) 중 (2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)메탄올 (2 g, 12.18 mmol) 및 1,3-디클로로프로판-2-온 (4.6 g, 36.54 mmol)의 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (150 mL)에 붓고 NaHCO₃ 수용액으로 pH 8로 조정한 다음 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/2)로 정제하여 (2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올 (913 mg, 32%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 237.1.

벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (10 mL) 중 (2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올 (730 mg, 3.08 mmol), 벤질 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (624 mg, 3.08 mmol) 및 Cs₂CO₃ (1.5 g, 4.62 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (100 mL)에 붓고 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/1)로 정제하여 벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.1 g, 수율: 89%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 403.2.

벤질 1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DCM (10 mL) 중 벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.1 g, 2.73 mmol)의 용액에 SOCl₂ (1.63 mg, 13.67 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시키고 NaHCO₃ (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 진공에서 건조하여 벤질 1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.15 g, 수율: 100%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 421.1.

벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(2-에톡시-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. EtOH (20 mL) 중 벤질 1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.15 g, 2.73 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (200 mg, 0.273 mmol) 및 Et₃N (829 mg, 8.19 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 CO 하에서 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 EtOAc (100 mL)에 용해시키고 여과하였고 여액을 H₂O (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/3)로 정제하여 벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(2-에톡시-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (800 mg, 수율: 64%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 459.2.

벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(2-하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. THF (10 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(2-에톡시-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (500 mg, 1.09 mmol)의 용액에 LiBH₄ (119 mg, 5.45 mmol)를 0℃에서 부분으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 수용액 (10 mL)으로 켄칭시키고 H₂O (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(2-하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (270 mg, 수율: 59%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 417.2.

벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(2-메톡시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. THF (6 mL) 중 벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(2-하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (250 mg, 0.60 mmol)의 용액에 NaH (48 mg, 1.2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, THF (1 mL) 중의 MeI (170 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (50 mL)로 켄칭시키고 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/2)로 정제하여 벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(2-메톡시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (70 mg, 수율: 27%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 417.2.

1-((6-사이클로프로필-8-(2-메톡시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. MeOH (5 mL) 중 벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(2-메톡시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (70 mg, 0.163 mmol) 및 Pd/C (30 mg)의 혼합물을 실온에서 H₂ (풍선) 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 1-((6-사이클로프로필-8-(2-메톡시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (55 mg, 수율: 100%)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 341.2.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(2-메톡시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-125)의 합성. DMF (4 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(2-메톡시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (90 mg, 0.264 mmol), HATU (110 mg, 0.29 mmol) 및 DIPEA (102 mg, 0.792 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 히데오클로라이드 (58 mg, 0.264 mmol)를 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(2-메톡시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (30 mg, 수율: 23%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 504.2. 순도: 97.98%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.34-8.27 (m, 2H), 8.22-8.15 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.88 (m, 1H), 0.90 (m, 2H), 0.67-0.62 (m, 2H).

실시예 126

반응식 125

에틸-4-클로로-2-(에톡시메틸렌)-3-옥소부타노에이트의 합성. 에틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트 (8 mL, 59 mmol), 트리에톡시메탄 (59 mL) 및 Ac₂O (25 mL)의 용액을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 n-헵탄을 잔류물에 첨가하였다. 고체가 침전되고 여과하여 에틸-4-클로로-2-(에톡시메틸렌)-3-옥소부타노에이트 (6 g, 수율: 46%)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 221.2.

에틸 3-(클로로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOMe (20 mL) 중 에틸-4-클로로-2-(에톡시메틸렌)-3-옥소부타노에이트 (3 g, 13.6 mmol)의 용액에 N₂H₄ (3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. H₂O (50 mL)를 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 실리카겔 (PE/EA = 10/1)로 정제하여 에틸 3-(클로로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.7 g, 수율: 66.5%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 189.1.

에틸 3-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. CH₃CN (20 mL) 및 H₂O (3 mL)의 혼합물 중 NaCN (390 mg, 8.0 mmol)의 용액에 에틸 3-(클로로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (507 mg, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 C-18 역상 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (200 mg, 수율: 41%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 180.2.

에틸 3-(시아노메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (3 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (103 mg, 0.5 mmol), 에틸 3-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (90 mg, 0.5 mmol) 및 Cs₂CO₃ (489 mg, 3 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (20 mL)로 희석하고 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (CH₂Cl₂:CH₃OH = 10:1)로 정제하여 에틸 3-(시아노메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (55 mg, 수율: 31%)를 갈색 고체로서 얻었다. ESI-MS [M+H]⁺: 350.2.

에틸 3-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (5 mL) 중 에틸 3-(시아노메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (460 mg, 1.32 mmol), NaN₃ (428 mg, 6.58 mmol), NH₄Cl (352 mg, 6.58 mmol)의 혼합물을 밀봉된 시험관에서 130℃에서 6시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 에틸 3-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (121 mg, 수율: 23%)를 갈색 고체로 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 393.2.

3-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. THF/EtOH/H₂O(2 mL/2 mL/1 mL)의 혼합물 중 에틸 3-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (121 mg, 0.31 mmol)의 용액에 LiOH·H₂O (26 mg, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 2 M HCl 수용액을 첨가하여 혼합물의 pH를 6으로 조정하고 여과하여 3-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (96 mg, 수율: 85%)을 갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 365.1.

3-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-126)의 합성. DMF (2 mL) 중 3-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (40 mg, 0.11 mmol), (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (24 mg, 0.11 mmol), HOBT (28 mg, 0.22 mmol), EDCI (40 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA (72 mg, 0.55 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물 (15 mL)을 첨가하고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. H₂O 층을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 3-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (9.9 mg, 수율: 17%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 528.1. 순도: 98.16%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.08 (s, 1H), 8.32-8.28 (m, 3H), 8.17 (s, 1H), 7.76-7.75 (m, 2H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 1.95-1.88 (m, 1H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H).

실시예 127

반응식 126

(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올의 합성. DMF (30 mL) 중 (2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)메탄올 (4.8 g, 29 mmol)의 용액에 1,3-디클로로프로판-2-온 (14.8 g, 117 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NaHCO₃ (150 mL)로 켄칭하고 EtOAc (150 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/PE = 1/2)로 정제하여 (2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올 (3.5 g, 수율: 51%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 237.1.

벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (15 mL) 중 (2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올 (3.5 g, 14.65 mmol), 벤질 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (2.8 g, 14.7 mmol) 및 Cs₂CO₃ (11.9 g, 36.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (100 mL)로 켄칭하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.16 g, 수율: 54%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 403.1.

벤질 1-((6-사이클로프로필-8-포르밀이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMSO (15 mL) 중 벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.16 g, 7.9 mmol) 및 IBX (4.4 g, 15.7 mmol)의 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (60 mL)로 켄칭하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 1-((6-사이클로프로필-8-포르밀이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.48 g, 수율: 47%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 401.1.

벤질 (Z)-1-((6-사이클로프로필-8-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. THF (30 mL) 중 벤질 1-((6-사이클로프로필-8-포르밀이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.48 g, 3.7 mmol)의 용액에 에틸 2-(트리페닐-15-포스파닐리덴)아세테이트 (1.42 g, 41 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(2-(에톡시카르보닐)사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (890 mg, 수율: 51%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 471.1.

벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(2-(에톡시카르보닐)사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMSO (10 mL) 중 NaH (68.4 mg, 2.85 mmol)의 현탁액에 트리메틸설폭소늄 요오다이드 (967 mg, 4.39 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, DMSO (3 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(2-(에톡시카르보닐)사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (890 mg, 1.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. H₂O (50 mL)를 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 실리카겔 컬럼 (DCM/MeOH: 10/1)을 사용하여 정제하여 벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(2-(에톡시카르보닐)사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (545 mg, 수율: 59%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 485.1.

1-((6-사이클로프로필-8-(2-(에톡시카르보닐)사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. MeOH (10 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(2-(에톡시카르보닐)사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (545 mg, 1.13 mmol)의 혼합물에 Pd/C (100 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 진공에서 농축하여 1-((6-사이클로프로필-8-(2-(에톡시카르보닐)사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (354 mg, 수율: 80%)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 495.1.

에틸 2-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트 (I-127)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(2-(에톡시카르보닐)사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (354 mg, 0.72 mmol), (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (188 mg, 0.86 mmol), DIPEA (1 mL, 7.5 mmol) 및 HATU (410 mg, 1.08 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (30 mL)로 희석하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 에틸 2-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트 (17.5 mg, 수율: 4.4%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 558.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.35-8.26 (m, 2H), 8.23-8.14 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.73 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.49-1.41 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.90-0.85 (m, 2H), 0.72-0.62 (m, 2H).

실시예 128

반응식 127

에틸 2-(8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세테이트의 합성. EtOH (30 mL) 중 2-아미노-5-사이클로프로필니코티노니트릴 (1.5 g, 9.4 mmol)의 에틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트 (4.0 g, 28.2 mmol)를 실온에서 첨가하고 생성된 혼합물을 16시간 동안 환류 교반하였다. 포화 NaHCO₃ 용액을 첨가하여 적절한 pH 8로 조정된 혼합물에 물 (100 mL)을 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 에틸 2-(8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세테이트 (1.4 g, 수율: 55%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 270.1.

2-(8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세토히드라지드의 합성. EtOH (10 mL) 중 에틸 2-(8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세테이트 (1.4 g, 5.2 mmol) 및 N₂H₄·H₂O (2 mL)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 2-(8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세토히드라지드 (1.3 g, 수율: 98%)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 256.1.

에틸 2-(2-(2-(8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세틸)히드라지닐)-2-옥소아세테이트의 합성. DCM (20 mL) 중 2-(8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세토히드라지드 (700 mg, 2.7 mmol) 및 DIPEA (1.05 g, 8.1 mmol)의 용액에 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (561 mg, 4.1 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 에틸 2-(2-(2-(8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세틸)히드라지닐)-2-옥소아세테이트 (500 mg, 수율: 50%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 356.1.

에틸 5-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트의 합성. DCM (10 mL) 중 에틸 2-(2-(2-(8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세틸)히드라지닐)-2-옥소아세테이트 (500 mg, 1.4 mmol) 및 Et₃N (426 mg, 4.2 mmol)의 용액에 DCM (5 mL) 중 TsCl (400 mg, 2.1 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 수득하고 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 에틸 5-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트 (200 mg, 수율: 42%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 338.1.

리튬 5-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트의 합성. THF/H₂O (4 mL/2 mL) 혼합물 중 에틸 5-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.59 mmol) 및 LiOH (43 mg, 1.8 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. THF를 농축하고 남은 H₂O 상을 동결 건조하여 리튬 5-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트 (220 mg, 조물질)를 적색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 310.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드 (I-128)의 합성. DMF (5 mL) 중 리튬 5-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.31 mmol), (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (82 mg, 0.38 mmol), EDCI (123 mg, 0.64 mmol), HOBT (86 mg, 0.64 mmol) 및 DIPEA (206 mg, 1.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM/MeOH (30 mL, 10/1 (v/v))로 희석하고 H₂O (20 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드 (25 mg, 수율: 17%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 473.1. 순도: 96.2%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.77 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.37-8.26 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.01-1.95 (m, 1H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.80-0.72 (m, 2H).

실시예 129

반응식 128

5-사이클로프로필피리미딘-2-아민의 합성. 디옥산/H₂O (20 mL/3 mL) 중 5-브로모피리미딘-2-아민 (1.0 g, 5.75 mmol)의 용액에 사이클로프로필보론산 (1.98 g, 23 mmol), 팔라듐 디아세테이트 (134 mg, 0.63 mmol), 트리사이클로헥실 포스핀 (322 mg, 1.15 mmol) 및 인산칼륨 (4.24 g, 20.12 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (20 mL)로 희석하고, 에틸아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-사이클로프로필피리미딘-2-아민 (807 mg, 수율: 95%)을 얻었다. ESI-MS [M+H]⁺: 136.2.

2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘의 합성. DMF (5 mL) 중 5-사이클로프로필피리미딘-2-아민 (600 mg, 4.44 mmol)의 용액에 1,3-디클로로프로판-2-온 (2.73 g, 22.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (50 mL)로 희석하고, 에틸아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘 (80 mg, 수율: 9%)을 얻었다. ESI-MS [M+H]⁺: 208.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-129)의 합성. DMF (2 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘 (75 mg, 0.36 mmol)의 용액에 탄산세슘 (234 mg, 0.72 mmol), N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (97 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H₂O (50 mL)로 희석하고 에틸아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (15 mg, 수율: 12%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 447.1. 순도: 98.61%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.60 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.97 (dd, J = 8.9, 4.2 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.74 (d, J = 5.9 Hz, 2H).

실시예 130

반응식 129

5,6-디메틸피리딘-2-아민의 합성. DMF (10 mL) 중 5,6-디메틸피리딘-2-아민 (1.0 g, 8.2 mmol)의 용액에 1,3-디클로로프로판-2-온 (4.2 g, 32.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (150 mL)로 희석하고 에틸아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(클로로메틸)-5,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (1.0 g, 수율: 63%)을 얻었다. ESI-MS [M+H]⁺: 195.1.

에틸 1-((5,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (5 mL) 중 2-(클로로메틸)-5,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (150 mg, 0.77 mmol)의 용액에 탄산세슘 (500 mg, 1.54 mmol), 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (119 mg, 0.85 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 후, H₂O (50 mL)로 희석하고 에틸아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 1-((5,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (200 mg, 수율: 87%)를 얻었다. ESI-MS [M+H]⁺: 299.2.

1-((5,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (I-131)의 합성. THF/H₂O (3 mL/3 mL)의 혼합 용매 중 에틸 1-((5,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (194 mg, 0.65 mmol)의 용액에 수산화리튬 (78 mg, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고 1 M HCl 용액을 첨가하여 H₂O 상의 pH를 5로 조정하였다. 생성된 고체 침전물을 여과하여 1-((5,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (160 mg, 수율: 90%)을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 270.1.

N-((7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1-((5,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-130)의 합성. 건조 DMF (5 mL) 중 1-((5,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (100 mg, 0.37 mmol)의 용액에 HATU (184 mg, 0.49 mmol), DIPEA(125 mg, 0.97 mmol) 및 (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (58 mg, 0.37 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1-((5,6-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (33.7 mg, 수율: 21%)을 얻었다. ESI-MS [M+H]⁺: 434.1. 순도: 99.2%. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.80 (s, 1H), 8.72 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.38-8.32 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).

실시예 131

반응식 130

2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴의 합성. 건조 DMF (2 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴 (100 mg, 0.43 mmol)의 혼합물에 NaN₃ (39 mg, 0.65 mmol)를 첨가하고 25℃에서3시간 동안 교반하였다. 그 후 H₂O (20 mL)를 첨가하고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 분취-TLC (EtOAc/PE = 3/2)로 정제하여 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴 (70 mg, 수율: 68%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 239.2.

에틸 1-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH/H₂O (3/3 mL) 중 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴 (70 mg, 0.29 mmol), CuSO₄ (24 mg, 0.15 mmol), 아스코르브산 나트륨 (30 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 에틸 프로피올레이트 (43 mg, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후 H₂O (20 mL)를 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 에틸 1-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (95 mg, 조물질)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 337.2.

1-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF/H₂O (2/2 mL) 중 에틸 1-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (95 mg, 마지막 단계에서 조물질)의 혼합물에 NaOH (34 mg, 0.85 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 1 M HCl을 첨가하여 pH를 약 5로 조정하고, EtOAc/MeOH (10:1, 20 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기층을 농축하여 1-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (70 mg, 조물질)을 회색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 309.2.

N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-131)의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (70 mg, 마지막 단계에서의 조물질), (7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (55 mg, 0.23 mmol), HOBT (54 mg, 0.4 mmol), EDCI (75 mg, 0.4 mmol)의 혼합물에 DIPEA (126 mg, 0.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 H₂O (20 mL)에 붓고, 침전물을 여과하고 DCM (10 mL)으로 세척하여 N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (60 mg, 수율: 38%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 534.1. 순도: 96.81(214nm), 98.17 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.73-8.69 (m, 2H), 8.59-8.50 (m, 2H), 8.14 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 1.99-1.98 (m, 1H), 0.97-0.96 (m, 2H), 0.76-075 (m, 2H).

실시예 132

반응식 131

에틸 1-((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (30 mL) 중 3-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥세탄-3-올 (1.2 g, 4.3 mmol), 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (725 mg, 5.2 mmol) 및 Cs₂CO₃ (2.1 g, 6.45 mmol)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 물 (150 mL)을 반응물에 첨가하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 에틸 1-((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.1 g, 수율: 67%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 383.2.

에틸 1-((6-사이클로프로필-8-(3-(((메틸티오)카르보노티오일)옥시)옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. THF (15 mL) 중 에틸 1-((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (600 mg, 1.57 mmol)의 용액에 NaH (127 mg, 3.14 mmol, 오일 중 60%)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 CS₂ (239 mg, 3.14 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, CH₃I (446 mg, 3.14 mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NH₄Cl로 켄칭하고 EtOAC (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 에틸 1-((6-사이클로프로필-8-(3-(((메틸티오)카르보노티오일)옥시)옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (650 mg 조물질), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 473.1

에틸 1-((8-(옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. 톨루엔 (20 mL) 중 에틸 1-((6-사이클로프로필-8-(3-(((메틸티오)카르보노티오일)옥시)옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (650 mg 이전 단계에서의 조물질) 및 Bu₃SnH (917 mg, 3.14 mmol) 및 AIBN (515 mg, 3.14 mmol)의 용액을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 H₂O (50 mL)로 희석하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 2/1)로 정제하여 에틸 1-((8-(옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 수율: 2단계에 걸쳐 17%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 367.2.

1-((8-(옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. THF/H₂O (10 mL/5 mL) 중 에틸 1-((8-(옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.27 mmol) 및 LiOH (37 mg, 1.53 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 1-((8-(옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 나트륨 염 (150 mg, 조물질)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 339.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-132)의 합성. DMF (10 mL) 중 1-((8-(옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (150 mg, 이전 단계에서의 조물질), (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (87 mg, 0.4 mmol), HATU (177 mg, 0.47 mmol)의 용액에 DIPEA (200 mg, 1.55 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. H₂O (30 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAC (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (25 mg, 수율: 2단계에 걸쳐 18%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 502.2. 순도: 99.2(214nm), 99.0(254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.33-8.27 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.94-4.91 (m, 2H), 4.85-4.75 (m, 2H), 4.69-4.63 (m, 1H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.96-1.88 (m, 1H), 0.94-0.88 (m, 2H), 0.72-0.67 (m, 2H).

실시예 133

반응식 132

(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올의 합성. DMF (30 mL) 중 (2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)메탄올 (4.8 g, 29 mmol)의 용액에 1,3-디클로로프로판-2-온 (14.8 g, 117 mmol)을 실온에서 첨가한 후 95℃에서 가열하였다. 반응은 출발 물질이 소모될 때까지 (~ 3시간) LCMS로 모니터링하였다. 반응물을 실온으로 냉각한 다음, pH = 8이 될 때까지 NaHCO₃로 켄칭하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 플래시 실리카겔 컬럼 (용리액: EtOAc/PE: 1/2)으로 정제하여 (2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올 (3.5 g, 순도: 93%, 수율: 51%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 236.1.

벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (15 mL) 중 (2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올 (3.5 g, 14.65 mmol), 벤질 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (2.8 g, 14.65 mmol) 및 Cs₂CO₃ (11.9 g, 36.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (30 mL)로 켄칭하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 분취-TLC (용리액: DCM/MeOH: 10/1)로 정제하여 벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.16 g, 수율: 54%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 402.1.

벤질 1-((6-사이클로프로필-8-포르밀이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMSO (15 mL) 중 벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.16 g, 7.9 mmol)의 용액에 IBX (4.4 g, 15.7 mmol)를 실온에서 첨가한 후 40℃로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (30 mL)로 켄칭하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 컬럼 (용리액: DCM/MeOH: 10/1)으로 정제하여 1-((6-사이클로프로필-8-포르밀이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.48 g, 수율: 54%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 401.1.

벤질 (Z)-1-((6-사이클로프로필-8-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. THF (30 mL) 중 벤질 1-((6-사이클로프로필-8-포르밀이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.48 g, 3.7 mmol)의 용액에 에틸 2-(트리페닐-15-포스파닐리덴)아세테이트 (1.42 g, 41 mmol)를 실온에서 첨가하고 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 조 혼합물을 얻었고, 이를 플래시 실리카겔 컬럼 (용리액: DCM/MeOH: 15/1)으로 정제하여 벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(2-(에톡시카르보닐)사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (890 mg, 순도: 91.5%, 수율: 51%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 470.1.

벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(2-(에톡시카르보닐)사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. THF/DMSO (30/3 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(2-(에톡시카르보닐)사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (890 mg, 1.9 mmol) 및 트리메틸 설폭소늄 요오다이드 (627 mg, 2.85 mmol)의 혼합물에 NaH (190 mg, 2.85 mmol)를 첨가하고 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (30 mL)로 켄칭하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 플래시 실리카겔 컬럼 (용리액: DCM/MeOH: 10/1)으로 정제하여 벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(2-(에톡시카르보닐)사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (545 mg, 수율: 59%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 485.2.

1-((6-사이클로프로필-8-(2-(에톡시카르보닐)사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. MeOH (10 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(2-(에톡시카르보닐)사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (545 mg, 1.13 mmol)의 용액에 Pd/C (50 mg)를 첨가하고 실온에서 수소 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 MeOH로 세척하고 진공에서 농축하여 조질의 1-((6-사이클로프로필-8-(2-(에톡시카르보닐)사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (354 mg, 수율: 80%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 394.1.

에틸 2-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(2-(에톡시카르보닐)사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (35.4 mg, 0.09 mmol)의 혼합물에 (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (31 mg, 0.14 mmol), DIPEA(0.1 mL, 0.75 mmol), HATU (45 mg, 0.12 mmol)를 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (30 mL)로 켄칭하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 분취-TLC (용리액: DCM/MeOH: 10/1)로 정제하여 에틸 2-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트 (17.5 mg, 수율: 35%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 558.2. 순도: 96.0 (214nm), 95.8 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.35-8.26 (m, 2H), 8.23-8.14 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.73 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.49-1.41 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.90-0.85 (m, 2H), 0.72-0.62 (m, 2H).

2-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)사이클로프로판-1-카르복실산 (I-133)의 합성. EtOH/H₂O (3 mL/1 mL) 중 에틸 2-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트 (56 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 LiOH^.H₂O (24 mg, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. HCl (수성)로 pH = 6으로 조정한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL x3)로 추출하고, 합한 유기층을 농축하고 조질의 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 2-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)사이클로프로판-1-카르복실산 (30 mg, 수율: 57%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M-H]^-: 529.8. 순도: 97.1 (214nm), 98.0 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.95 (s, 1H), 8.59 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31-8.29 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.49-1.35 (m, 1H), 0.92-1.84 (m, 2H), 0.75-0.58 (m, 2H).

실시예 134

반응식 133

N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-134)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (100 mg, 0.35 mmol), (7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (114 mg, 0.41 mmol), HOBT (67 mg, 0.49 mmol) 및 EDCI (94 mg, 0.49 mmol)의 용액에 DIPEA (226 mg, 1.75 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (40 mL)에 붓고 황색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고 케이크를 건조시켜 조 생성물을 얻었고, 이를 DCM (25 mL)으로 분쇄하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (65 mg, 수율: 36%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 509.0, 순도: 98.79 (214nm), 98.38 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.3, 1.5 Hz, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.96-1.89 (m, 1H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.69-0.65 (m, 2H).

실시예 135

반응식 134

2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. EtOH (5 mL) 중 5-사이클로프로필피리딘-2-아민 (320 mg, 2.38 mmol), 1,3-디클로로프로판-2-온 (906 mg, 7.14 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 포화 수성 NaHCO₃를 pH가 약 8이 될 때까지 첨가한 다음 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 2/1)로 정제하여 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (200 mg, 수율: 41%)을 갈색 고체로 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 207.1.

2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-카르복실산의 합성. DMF (3 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (104 mg, 0.5 mmol), 에틸 1H-테트라졸-5-카르복실레이트 (71 mg, 0.5 mmol) 및 Cs₂CO₃ (323 mg, 1 mmol)의 혼합물을 55℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서 H₂O (10 mL)를 첨가하고, HCl (2 N)을 첨가하여 혼합물의 pH를 5로 조정한 다음 동결 건조하여 2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-카르복실산 (500 mg, 조물질)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 285.1.

N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-카르복스아미드 (I-135)의 합성. DMF (2 mL) 중 2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-카르복실산 (250 mg, 마지막 단계에서의 조물질), (7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (45 mg, 0.16 mmol), HOBT (73 mg, 0.54 mmol), EDCI (103 mg, 0.54 mmol) 및 DIPEA (174 mg, 1.35 mmol)의 혼합물을 40℃에서 26시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기층을 H₂O (10 mL)로 세척한 다음 염수로 세척한 다음 농축하고, 조물질을 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-카르복스아미드 (3.3 mg, 수율: 4.03%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 510.0. 순도: 97.65% (214 nm), 99.08% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.29 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.96-1.89 (m, 1H), 0.93-0.91 (m, 2H), 0.69-0.65 (m, 2H).

실시예 136

반응식 135

N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드 (I-136)의 합성. DMF (5 mL) 중 리튬 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트 (100.0 mg, 0.35 mmol), (7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)-메탄아민 하이드로클로라이드 (98.6 mg, 0.35 mmol), EDCI (134.4 mg, 0.70 mmol), HOBT (94.5 mg, 0.70 mmol) 및 DIPEA (0.18 mL, 1.05 mmol)의 혼합물을 20℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 DMF를 제거하고 DCM/MeOH (300 mL, 10/1 (v/v))로 희석하고 H₂O (100 mL x 2)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드 (25.5 mg, 수율: 14.3%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 509.9. 순도: 95.1 (214nm), 96.6 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.63 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.3, 6.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.00-0.84 (m, 2H), 0.74-0.61 (m, 2H).

실시예 137

반응식 136

N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드 (I-137)의 합성. DMF (5 mL) 중 리튬 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트 (100.0 mg, 0.35 mmol), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (82.3 mg, 0.35 mmol), EDCI (134.4 mg, 0.70 mmol), HOBT (94.5 mg, 0.70 mmol) 및 DIPEA (0.18 mL, 1.05 mmol)의 혼합물을 20℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 DMF를 제거하고 DCM/MeOH (300 mL, 10/1 (v/v))로 희석하고 H₂O (100 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드 (30.0 mg, 수율: 18.4%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 466.2. 순도: 97.6 (214nm), 99.1 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.63 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 6.84-6.70 (m, 1H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.01-0.85 (m, 2H), 0.75-0.55 (m, 2H).

실시예 138

반응식 137

에틸 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)아세테이트의 합성. EtOH (10 mL) 중 6-사이클로프로필피리다진-3-아민 (1.00 g, 7.40 mmol)의 혼합물에 에틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트 (3.65 g, 22.19 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이어서 혼합물을 80℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 에틸 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)아세테이트 (1.1 g, 조물질)를 암적색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 246.2.

2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)아세토히드라지드의 합성. EtOH (10 mL) 중 에틸 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)아세테이트 (1.00 g, 마지막 단계에서의 조물질)의 용액에 히드라진 수화물 (1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (PE 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)아세토히드라지드 (480 mg, 2단계에 걸쳐 29%)를 적색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 232.1.

에틸 2-(2-(2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)아세틸)히드라지닐)-2-옥소아세테이트의 합성. DCM (10 mL) 중 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)아세토히드라지드 (477 mg, 2.06 mmol)의 용액에 DIPEA (533.18 mg, 4.13 mmol) 및 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (422.4 mg, 3.09 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 에틸 2-(2-(2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)아세틸)히드라지닐)-2-옥소아세테이트 (450 mg, 수율: 65%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 332.2.

에틸 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트의 합성. DCM (10 mL) 중 에틸 2-(2-(2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)아세틸)히드라지닐)-2-옥소아세테이트 (450 mg, 1.36 mmol)의 용액에 TsCl (258 mg, 1.36 mmol), Et₃N (274 mg, 2.72 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (PE 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 에틸 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트 (240 mg, 수율: 56%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 314.2.

리튬 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트의 합성. EtOH/THF/H₂O (1 mL/1 mL/1 mL) 중 에틸 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트 (40 mg, 0.128 mmol)의 용액에 LiOH·H₂O (10 mg, 0.255 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 가열하고 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 동결 건조시켜 리튬 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트 (50 mg, 조물질)를 분홍색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 286.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드 (I-138)의 합성. DMF (3 mL) 중 리튬 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트 (50 mg, 마지막 단계에서의 조물질)의 용액에 EDCI (58 mg, 0.3 mmol), HOBT (40 mg, 0.2 mmol), DIPEA (65 mg, 0.5 mmol) 및 (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (54 mg, 0.25 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드 (3 mg, 수율:5%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 449.0. 순도: 98.12(214nm), 97.17(254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 9.73 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.31-8.33 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.08 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.13-2.23 (m, 1H), 1.09-1.03 (m, 2H), 0.99-0.93 (m, 2H).

실시예 139

반응식 138

2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진의 합성. 건조 DMF (5 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진 (900 mg, 4.33 mmol)의 혼합물에 NaN₃(631 mg, 9.71 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, H₂O (50 mL)를 첨가하고 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (PE 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진 (735 mg, 수율: 79.16%)을 암적색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 215.2

에틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH/H₂O (5 mL/5 mL) 중 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진 (730 mg, 3.4 mmol) 및 에틸 프로피올레이트 (501.42 mg, 5.11 mmol)의 용액에 CuSO₄ (543 mg, 3.4 mmol) 및 아스코르브산 나트륨 (675 mg, 3.41 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 농축하고 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (PE 중 0 내지 10% EtOAc)로 정제하여 에틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (600 mg, 수율: 56%)를 적색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 313.2.

1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF/EtOH/H₂O (0.2 mL/0.2 mL/0.2 mL) 중 에틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.32 mmol)의 용액에 LiOH (15.33 mg, 0.64 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. HCl (2 M)을 첨가하여 혼합물의 pH를 5로 조정한 다음 혼합물을 동결 건조하여 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (110 mg, 조물질)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 285.1.

N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-139)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (110 mg, 마지막 단계에서의 조물질)의 용액에 EDCI (101 mg, 0.53 mmol), HOBT (71 mg, 0.53 mmol), DIPEA (227 mg, 1.76 mmol) 및 (7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (99 mg, 0.35 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 후 반응물을 H₂O에 붓고 침전물을 여과하고 MeOH로 세척하여 N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (25.8 mg, 수율: 15%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 510.0. 순도: 97.38(214nm), 93.35(254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 8.69 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.85-6.77 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.10-1.02 (m, 2H), 1.00-0.93 (m, 2H).

실시예 140

반응식 139

N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드 (I-140)의 합성. DMF (3 mL) 중 리튬 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트 (50 mg, 조물질)의 용액에 EDCI (58 mg, 0.3 mmol), HOBT (40 mg, 0.3 mmol), DIPEA (65 mg, 0.5 mmol) 및 (7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (70 mg, 0.25 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드 (5 mg)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 511.0. 순도: 95.73(214nm), 96.89(254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.63 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.3, 6.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.21 -2.14 (m, 1H), 1.12-1.02 (m, 2H), 1.01-0.92 (m, 2H).

실시예 141

반응식 140

(2-아미노-5-클로로피리딘-3-일)(옥세탄-3-일)메탄올의 합성. THF (20 mL) 중 3-브로모-5-클로로피리딘-2-아민 (800 mg, 3.86 mmol)의 용액에 n-BuLi (6.4 mL, 15.5 mmol, 헥산 중 2.4 M 용액)을 -78℃에서 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 이어서, 5 mL THF 중 옥세탄-3-카르브알데히드 (1.3 g, 15.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응물을 -78℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NH₄Cl (20 mL)로 켄칭하고 EtOAc (50 mL x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 (2-아미노-5-클로로피리딘-3-일)(옥세탄-3-일)메탄올 (400 mg, 수율: 48%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 215.2.

(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)(옥세탄-3-일)메탄올의 합성. 톨루엔/H₂O (25 mL/2.5 mL) 중 (2-아미노-5-클로로피리딘-3-일)(옥세탄-3-일)메탄올 (400 mg, 1.87 mmol), 사이클로프로필보론산 (209 mg, 2.43 mmol), Pd(OAc)₂ (42 mg, 0.187 mmol), SPhos (165 mg, 0.374 mmol) 및 K3PO4 (1.2 g, 5.61 mmol)의 혼합물을 95℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 (2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)(옥세탄-3-일)메탄올 (250 mg, 수율: 60.8%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 221.2.

(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)(옥세탄-3-일)메탄올의 합성. DMF (10 mL) 중 (2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)(옥세탄-3-일)메탄올 (250 mg, 1.13 mmol) 및 1,3-디클로로프로판-2-온 (572 mg, 4.5 mmol)의 혼합물을 95℃에서 12시간 동안 교반하였다. H₂O (30 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 수층을 자유 건조시켜 (2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)(옥세탄-3-일)메탄올 (200 mg, 조물질)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 293.2

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시(옥세탄-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-141)의 합성. DMF (10 mL) 중 (2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)(옥세탄-3-일)메탄올 (100 mg, 마지막 단계에서의 조물질), N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (94 mg, 0.34 mmol) 및 Cs₂CO₃ (332 mg, 1.02 mmol)의 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. H₂O (30 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시(옥세탄-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (22 mg, 수율: 12%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 531.9. 순도: 97.2(214nm), 95.9(254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.75-8.68 (m, 1H), 8.64-8.59 (m, 1H), 8.53-8.30 (m, 3H), 8.22-8.18 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.67-6.63 (m, 1H), 5.83-5.76 (m, 2H), 5.02-4.98 (m, 0.5H), 4.88-4.86 (m, 0.5H), 4.61-4.46 (m, 3H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.54-3.44 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.08-1.04 (m, 2H), 0.78-0.75 (m, 2H).

실시예 142

반응식 141

5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-아민의 합성. 디옥산/H₂O (400 mL/40 mL) 중 5-브로모-6-플루오로피리딘-2-아민 (40 g, 209 mmol)의 용액에 사이클로프로필보론산 (36 g, 418 mmol), Pd(OAc)₂ (4.7 g, 21 mmol), PCy₃ (11.75 g, 42 mmol) 및 K₃PO₄ (133 g, 628 mmol)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O (100 mL)로 처리하고 EtOAc (300 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 2/1)로 정제하여 5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-아민 (26 g, 수율: 81%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 153.1.

2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘. EtOAc (50 mL) 중 5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-아민 (30 g, 197 mmol)의 용액에 1,3-디클로로프로판-2-온 (32.54 g, 256 mmol)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO₃ (수성)로 처리하여 pH를 8로 조정한 다음 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 3:1)로 정제하여 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (12.5 g, 수율: 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 224.9.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-5-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드의 합성. DMF (200 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (1.94 g, 8.64 mmol)의 용액에 실온에서 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (2.38 g, 8.64 mmol) 및 Cs2CO3 (8.44 g, 25.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 DMF를 제거하고 MeOH (200 mL)로 희석하고 60℃에서 4시간 동안 교반한 다음 MeOH를 제거하고 EtOAc (200 mL)로 희석하고 H₂O (200 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20:1 내지 10:1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-5-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (3.5 g, 수율: 85%)를 회색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 476.1.순도: 97.35 (214nm), 93.50 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 8.0 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz 1H), 6.63 (t, J = 4.0 Hz 1H), 6.50 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.74 (d, J = 5.6, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.04-0.98 (m, 2H), 0.74-0.69 (m, 2H).

실시예 143

반응식 142

5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민의 합성. 디옥산/H₂O (100 mL/10 mL) 중 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (2 g, 7.2 mmol)의 용액에 사이클로프로필보론산 (1.425 g, 16.6 mmol), Pd(OAc)₂ (186 mg, 0.83 mmol), PCy₃ (465 mg, 1.66 mmol) 및 K₃PO₄ (3.523 g, 16.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 물 (100 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10/1)로 정제하여 5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민을 황색 고체로서 수득하였다 (708 mg, 수율: 48%). ESI-MS [M+H]⁺: 203.1.

2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. THF (30 mL) 중 5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (634 mg, 3.14 mmol) 및 1,3-디클로로프로판-2-온(1.194 g, 9.41 mmol)의 용액에. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 H₂O (50 mL)를 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10/1)로 정제하여 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (232 mg, 수율: 27%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 275.0.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-143)의 합성. DMF (10 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (126 mg, 0.45 mmol), N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (126 mg, 0.45 mmol) 및 K₂CO₃ (127 mg, 0.917 mmol)의 용액에. 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (58 mg, 수율: 25%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 514.1. 순도: 95.44 (214nm), 95.85 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.42 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.18 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.01-0.97 (m, 2H), 0.75-0.72 (m, 2H).

실시예 144

반응식 143

5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-아민의 합성. 디옥산/H₂O (400 mL/40 mL) 5-브로모-6-플루오로피리딘-2-아민 (40 g, 209 mmol)의 용액에 사이클로프로필보론산 (36 g, 418 mmol), Pd(OAc)₂ (4.7 g, 21 mmol), PCy₃ (11.75 g, 42 mmol) 및 K₃PO₄ (133 g, 628 mmol)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O (100 mL)로 처리하고 EtOAc (300 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 2/1)로 정제하여 5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-아민 (26 g, 수율: 81%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 153.1.

2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. EtOAc (50 mL) 중 5-사이클로프로필-6-플루오로피리딘-2-아민 (30 g, 197 mmol)의 용액에 1,3-디클로로프로판-2-온 (32.54 g, 256 mmol)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO₃ (수성)로 처리하여 pH를 8로 조정한 다음 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 3:1)로 정제하여 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (12.5 g, 수율: 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 224.9.

2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. DMF (3 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (200 mg, 0.89 mmol)의 용액에 NaN₃ (58 mg, 0.89 mmol)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (220 mg, 조물질)을 백색 고체로서 수득하고, 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 232.1.

에틸 1-((6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH/H₂O (5 mL/5 mL) 중 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (220 mg, 조물질)의 용액에 에틸 프로피올레이트 (186 mg, 1.9 mmol), CuSO₄ (30 mg, 0.19 mmol) 및 아스코르브산 나트륨 (56 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 침전된 생성물을 나타냈고, 이를 여과하고 H₂O (10 mL) 및 메탄올 (10 mL)로 세척하여 에틸 1-((6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (250 mg, 수율: 85%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 330.1.

1-((6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF/H₂O (6 mL/3 mL) 중 에틸 1-((6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (250 mg, 0.75 mmol)의 용액에 LiOH (42.03 mg, 1.76 mmol)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 HCl (수성)로 처리하여 pH를 4로 조정하고, 침전물을 여과하고 H₂O (10 mL)로 세척하여 1-((6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (120 mg, 수율: 52%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 302.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-144)의 합성. DMF (2 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (60 mg, 0.2 mmol)의 용액에 (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (87 mg, 0.4 mmol), HATU (151 mg, 0.4 mmol) 및 DIPEA (154 mg, 1.19 mmol)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (15 mL)에 붓고 고체를 형성하고 여과하고 H₂O 및 메탄올로 세척하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (53 mg, 수율: 57%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 465.1. 순도: 98.44 (214nm), 97.99 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.93 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.30 (brs, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.36 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.65 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.06-2.03 (m, 1H), 0.99-0.96 (m, 2H), 0.77-0.74 (m, 2H).

실시예 145

반응식 144

N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-145)의 합성. DMF (2 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (60 mg, 0.2 mmol)의 용액에 (7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (97 mg, 0.4 mmol), HATU (151 mg, 0.4 mmol) 및 DIPEA (154 mg, 1.19 mmol)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (62 mg, 수율: 59%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 527.0. 순도: 99.01 (214nm), 98.76 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.70 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.70 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.00-0.96 (m, 2H), 0.77-0.74 (m, 2H).

실시예 146

반응식 145

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-146)의 합성. 건조 DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (105 mg, 0.37 mmol), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (113 mg, 0.48 mmol), EDCI (86 mg, 0.45 mmol), HOBT (60 mg, 0.45 mmol) 및 TEA (112 mg, 1.1 mL, 0.15 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 H₂O (30 mL)로 희석하고 EtOAC 50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 원하는 화합물인 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조 [1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (53.8 mg, 수율: 31%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 465.1. 순도: 99.88 (214nm), 100.00 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.41 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 8.21-8.20 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.09 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.62 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.19-2.15 (m, 1H), 1.08-1.04 (m, 2H), 0.98-0.94 (m, 2H).

실시예 147

반응식 146

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-147)의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (60 mg, 0.21 mmol), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (75 mg, 0.32 mmol) 및 HATU (120 mg, 0.31 mmol)의 용액에 DIPEA (81 mg, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. H₂O (25 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 분취-TLC (DMC/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (20 mg, 수율: 21%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 464.1. 순도: 99.3(214nm), 99.2(254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.49-8.38 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.24-8.29 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.62 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.95-1.86 (m, 1H), 0.96-0.85 (m, 2H), 0.70-0.61 (m, 2H).

실시예 148

반응식 147

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-148)의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (37 mg, 0.13 mmol) 및 (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (35 mg, 0.15 mmol)의 현탁액에 HOBT (40 mg, 0.3 mmol) 및 EDCI (57 mg, 0.3 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (65 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (15 mL)에 천천히 부었다. 현탁액 혼합물을 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과된 케이크를 H₂O (20 mL) 및 MeOH (20 mL)로 세척한 다음 진공 펌프 하에서 건조하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드를 창백한 고체 (30 mg, 수율: 50%)로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 465.0. 순도: 98.4% (214 nm), 98.5% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.70 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 7.3, 6.6 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.94-1.90 (m, 1H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.69-0.65 (m, 2H).

실시예 149

반응식 148

2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴의 합성. DMF (5 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴 (200 mg, 0.86 mmol)의 혼합물에 NaN₃ (91 mg, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 H₂O (30 mL)를 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 분취-TLC (EA/PE = 3/2)로 정제하여 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴 (140 mg, 수율: 68%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 239.2.

에틸 1-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH/H₂O (3/3 mL)중 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴 (140 mg, 0.58 mmol), CuSO₄ (24 mg, 0.15 mmol), 아스코르브산 나트륨 (30 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 에틸 프로피올레이트 (88 mg, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 에틸 1-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (95 mg, 수율: 48%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 337.2.

1-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF/H₂O (4/2 mL) 중 에틸 1-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (95 mg, 0.28 mmol)의 혼합물에 NaOH (34 mg, 0.85 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 1 M HCl로 반응물의 pH를 4로 조정한 다음 농축하여 1-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (130 mg, 조물질)을 회색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 309.2.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-149)의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (130 mg, 마지막 단계에서의 조물질), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (58 mg, 0.25 mmol), HOBT (44 mg, 0.32 mmol), EDCI (62 mg, 0.32 mmol)의 혼합물에 DIPEA (103 mg, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (20 mL)로 켄칭하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (15.6 mg, 수율: 13%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 489.9. 순도: 98.83(214nm), 99.11 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.64-8.63 (m, 3H), 8.45 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99-7.98 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 1.98-1.97 (m, 1H), 0.96-0.95 (m, 2H), 0.76-0.75 (m, 2H).

실시예 150

반응식 149

2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진의 합성. 건조 DMF (5 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진 (900 mg, 4.33 mmol)의 혼합물에 NaN₃(631 mg, 9.71 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후. 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기물을 농축하고 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (PE 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진 (735 mg, 수율: 79%)을 암적색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 215.2

에틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH/H₂O (5 mL/5 mL) 중 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진 (730 mg, 3.41 mmol) 및 에틸 프로피올레이트 (501 mg, 5.11 mmol)의 용액에 CuSO₄ (543 mg, 3.41 mmol) 및 아스코르브산 나트륨 (675 mg, 3.41 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후. 혼합물을 농축하고 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (PE 중 0 내지 10% EtOAc)로 정제하여 에틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (600 mg, 수율: 56%)를 적색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 313.2.

1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF/EtOH/H₂O (2 mL/2 mL/2 mL) 중 에틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.32 mmol)의 용액에 LiOH (15.33 mg, 0.64 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고 2시간 동안 환류시켰다. HCl (2 M)을 첨가하여 pH를 4로 조정하고 혼합물을 동결 건조하여 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (120 mg, 조물질)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 285.1.

N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-150)의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (120 mg, 마지막 단계에서의 조물질)의 용액에 EDCI (111 mg, 0.58 mmol), HOBT (78 mg, 0.58 mmol), DIPEA (250.06 mg, 1.93 mmol) 및 (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (90 mg, 0.38 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O에 붓고 침전물을 여과하고 H₂O와 메탄올로 세척하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (26.1 mg, 수율: 17%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 466.1. 순도: 98.56(214nm), 95.15(254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 8.70 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23-8.17 (m, 2H), 7.94 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.10-1.03 (m, 2H), 1.01-0.93 (m, 2H).

실시예 151

반응식 150

5-플루오로-2-메틸피리딘 1-옥사이드의 합성. DCM (100 mL) 중 5-플루오로-2-메틸피리딘 (5 g, 45 mmol)의 교반한 용액에 m-CPBA (11.6 g, 67.5 mmol)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na₂S₂O₃로 켄칭시키고 15분 동안 격렬하게 교반한 다음 포화 수성 NaHCO₃에 부었다. 층을 분리하고 수성층을 DCM으로 2회 더 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 5-플루오로-2-메틸피리딘 1-옥사이드 (4.7 g, 82%)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 128.2.

5-플루오로-2-메틸-4-니트로피리딘 1-옥사이드의 합성. 농축된 H₂SO₄ (15 mL)를 5-플루오로-2-메틸피리딘 1-옥사이드 (4.7 g, 37 mmol)에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 발연 HNO₃ (10 mL)와 농축된 H₂SO₄ (15 mL)의 혼합물을 0℃에서 상기 혼합물에 적가하였다. 그 다음 혼합물을 16시간 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 400 g의 얼음에 천천히 부은 다음 고체 NH₄HCO₃로 중화시켰다. 혼합물을 DCM으로 3회 추출하고, 합한 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 5-플루오로-2-메틸-4-니트로피리딘 1-옥사이드 (4.7 g, 74%)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺:173.1.

4-브로모-5-플루오로-2-메틸피리딘 1-옥사이드의 합성. 아세트산 (40 mL) 중 5-플루오로-2-메틸-4-니트로피리딘 1-옥사이드 (4.7 g, 27.3 mmol)의 용액에 아세틸 브로마이드 (15 mL)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 용액을 차가운 2 M 수산화 나트륨으로 pH 8로 염기성화시켰다. 수성층을 DCM (100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 4-브로모-5-플루오로-2-메틸피리딘 1-옥사이드 (5.5 g, 98%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 206.0.

(4-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)메틸 아세테이트의 합성. 아세트산 무수물 (30 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-2-메틸피리딘 1-옥사이드 (5.5 g, 26.8 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 후, 25℃로 냉각하고, 농축하여 조 생성물을 얻고, NaHCO₃ (수성)를 첨가하여 pH를 약 9로 조정하고 DCM (100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 조생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 20:1 내지 10:1)로 정제하여 (4-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)메틸 아세테이트 (3.2 g, 수율: 48%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 248.1.

(4-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)메탄올의 합성. MeOH/H₂O (20/2 mL) 중 (4-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)메틸 아세테이트 (2.5 g, 10 mmol)의 혼합물에 K₂CO₃ (7 g, 50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음 MeOH를 제거하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 (4-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)메탄올 (2 g, 수율: 96%)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 206.0.

4-브로모-5-플루오로피콜린알데히드의 합성. DCM (50 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (1.86 g, 14.6 mmol)의 용액에 질소 하에 DCM (20 mL) 중 DMSO (1.52 g, 19.5 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 10분 동안 계속 교반하였다. 이어서 DCM (20 mL) 중 (4-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)메탄올 (2 g, 9.76 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐서 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (4.93 g, 48.8 mmol)을 적가하고 반응물을 1.5시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 그 다음 H₂O (50 mL)를 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 유기물을 분리하고 H₂O 상을 DCM (50 mL x 2)으로 추출하였다. 진공에서 농축하여 4-브로모-5-플루오로피콜린알데히드 (1.2 g, 수율: 59%)를 갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 204.2

(E)-N-((4-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성. 건조 THF (20 mL) 중 4-브로모-5-플루오로피콜린알데히드 (1.2 g, 5.9 mmol), 2-메틸프로판-2-설핀아미드 (857 mg, 7.08 mmol)의 혼합물에 Ti(OEt)₄ (4.03 g, 17.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 (E)-N-((4-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.8 g, 조물질)를 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 307.1

N-((4-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성. 건조 THF (30 mL) 중 (E)-N-((4-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.8 g, 마지막 단계에서의 조물질)의 혼합물에 NaBH₄ (897 mg, 23.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후 H₂O (20 mL)를 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((4-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (900 mg, 수율: 2단계에 걸쳐 50%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 309.0.

(4-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)메탄아민의 합성. TFA (10 mL) 중 N-((4-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (900 mg, 2.92 mmol)의 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후 농축하여 (4-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)메탄아민 (590 mg, 수율: 99%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 205.1.

N-((4-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)포름아미드의 합성. HCOOH (10 mL) 중 (4-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)메탄아민 (590 mg, 2.89 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((4-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)포름아미드 (400 mg, 수율: 60%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 233.1.

7-브로모-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘의 합성. POCl₃ (10 mL) 중 N-((4-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)포름아미드 (400 mg, 1.72 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 POCl₃을 농축하고 H₂O (20 mL)를 첨가한 다음 Na₂CO₃ (수성)를 첨가하여 pH를 약 8로 조정하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 분취-TLC (EA/PE = 2/1)로 정제하여 7-브로모-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘 (300 mg, 수율: 81%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 215.0.

7-브로모-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드의 합성. 건조 DMF (1 mL) 중 7-브로모-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘 (300 mg, 1.4 mmol)의 혼합물에 POCl₃ (321 mg, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음 25℃로 냉각하고 얼음 H₂O (10 mL)에 붓고 용액을 NH₃.H₂O로 염기성화하고 DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 25/1)로 정제하여 7-브로모-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드 (80 mg, 수율: 23.6%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 243.0.

N-((7-브로모-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성. 건조 THF (3 mL) 중 7-브로모-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드 (50 mg, 0.2 mmol), 2-메틸프로판-2-설핀아미드 (30 mg, 0.24 mmol)의 혼합물에 Ti(OEt)₄ (137 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 N-((7-브로모-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (71.4 mg, 조물질). ESI-MS [M+H]⁺: 346.2

N-((7-브로모-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성. 건조 THF (3 mL) 중 N-((7-브로모-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (71.4 mg, 마지막 단계에서의 조물질)의 혼합물에 NaBH₄ (30 mg, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후 H₂O (10 mL)를 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 수득하고 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-브로모-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (60 mg, 수율: 2단계에 걸쳐 85%)를 황색 올리로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 348.1

(7-브로모-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민의 합성. TFA (2 mL) 중 N-((7-브로모-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (60 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후 농축하여 (7-브로모-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (39 mg, 조물질)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 227.0.

N-((7-브로모-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-151)의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (20 mg, 0.071 mmol), (7-브로모-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (17.2 mg, 0.071 mmol), HOBT (19 mg, 0.14 mmol), EDCI (27 mg, 0.14 mmol)의 혼합물에 DIPEA (46 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-브로모-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (18.9 mg, 수율: 53%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 507.9. 순도: 94.07(214nm), 96.76 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 8.65-8.59(m, 2H), 8.33-8.29 (m, 2H), 8.20-8.16 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.3, 1.4 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.95-1.88 (m, 1H), 0.92-0.89 (m, 2H), 0.68-0.65 (m, 2H).

실시예 152

반응식 151

메틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트의 합성. DMF (8 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (207 mg, 1.0 mmol), 메틸 1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 (190 mg, 1.5 mmol) 및 Cs₂CO₃ (1.6 g, 5 mmol)의 혼합물을 50에서 2시간 동안 교반하였다. H₂O (50 mL)를 반응물에 첨가한 다음 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 플래시 실리카겔 컬럼 (CH₂Cl₂/MeOH = 15/1)으로 정제하여 메틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 (130 mg, 수율: 44%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 298.1.

리튬 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트의 합성. THF/EtOH/H₂O(1 mL/1 mL/0.5 mL) 중 메틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 (57 mg, 0.19 mmol)의 용액에 LiOH (16 mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 농축하고 동결 건조하여 리튬 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 (75 mg, 조물질)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 284.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 (I-152)의 합성. DMF (2.5 mL) 중 리튬 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 (75 mg, 조물질), (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (41 mg, 0.19 mmol), HOBT (52 mg, 0.38 mmol), EDCI (73 mg, 0.38 mmol) 및 DIPEA (123 mg, 0.95 mmol)의 혼합물을 40℃에서 26시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 농축하고, 조물질을 플래시 실리카겔 컬럼 (CH₂Cl₂/MeOH = 5/1)으로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 (27.9 mg, 수율: 32%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 447.1. 순도: 99.48% (214 nm), 100% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.83 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.34-8.29 (m, 3H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.95-1.88 (m, 1H), 0.96-0.85 (m, 2H), 0.70-0.61 (m, 2H).

실시예 153

반응식 152

에틸 1-((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (15 mL) 중 3-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥세탄-3-올 (500 mg, 1.8 mmol) 및 NaN₃ (176 mg, 2.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. H₂O (30 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/1)로 정제하여 3-(2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥세탄-3-올 (420 mg, 수율: 82%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 286.1

에틸 1-((8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH/H₂O (10 mL/10 mL) 중 3-(2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥세탄-3-올 (420 mg, 1.47 mmol)의 용액에 에틸 프로피올레이트 (158 mg, 1.6 mmol), CuSO₄ (70 mg, 0.44 mmol) 및 아스코르브산 나트륨 (87 mg, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/1)로 정제하여 에틸 1-((8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (400 mg, 수율: 71%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 383.2

1-((8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF/H₂O (15 mL/5 mL) 중 에틸 1-((8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (400 mg, 1.05 mmol) 및 LiOH (140 mg, 5.8 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 1-((8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (220 mg, 수율: 58%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 356.2

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-153)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (100 mg, 0.28 mmol), (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (87 mg, 0.4 mmol), HATU (177 mg, 0.47 mmol)의 용액에 DIPEA (200 mg, 1.55 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한다. H₂O (30 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAC (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (30 mg, 수율: 20%)를 회백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 518.9. 순도: 94.5(214nm), 93.5(254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.92 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.34-8.28 (m, 3H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.22 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.62 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.98-1.91 (m, 1H), 0.95-0.90 (m, 2H), 0.70-0.66 (m, 2H).

실시예 154

반응식 153

N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드 (I-154)의 합성. DMF (3 mL) 중 리튬 5-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.32 mmol), (7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (106 mg, 0.38 mmol), EDCI (123 mg, 0.64 mmol), HOBT (86 mg, 0.64 mmol) 및 DIPEA (206 mg, 1.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 DMF를 제거하고 DCM/MeOH (30 mL, 10/1 (v/v))로 희석하고 H₂O (10 mL x 2)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드 (25.4 mg, 수율: 15%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 535.0. 순도: 96.4 (214nm), 96.4 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.64 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.89-6.78 (m, 1H), 4.69 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.02-0.91 (m, 2H), 0.82-0.70 (m, 2H).

실시예 155

반응식 154

벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (10 mL) 중 (2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올 (550 mg, 2.33 mmol), 벤질 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (520 mg, 2.56 mmol) 및 Cs₂CO₃ (1.90 g, 5.83 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (710 mg, 수율: 75%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 403.1

벤질 1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DCM (5 mL) 중 벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.50 mmol)의 용액에 SOCl₂ (0.5 mL)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 벤질 1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (200 mg, 조물질)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 421.1.

벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(2-에톡시-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. EtOH (6.0 mL) 중 벤질 1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.48 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (40 mg, 0.048 mmol) 및 TEA (1.0 mL)의 혼합물을 80℃에서 CO 하에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 분취-TLC (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(2-에톡시-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (170 mg, 수율: 77%)를 담황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 458.9.

벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(2-히드라지닐-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. EtOH (6.0 mL) 중 벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(2-에톡시-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.22 mmol) 및 NH₂NH₂ ^-H₂O (0.5 mL)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(2-히드라지닐-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 조물질)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 445.1.

벤질 1-((8-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. 톨루엔 (3.0 mL) 중 벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(2-히드라지닐-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a] 피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (50 mg, 마지막 단계에서의 조물질), AcOH (0.15 mL) 및 트리에톡시메탄 (0.15 mL)의 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 벤질 1-((8-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (40 mg, 수율: 80%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 455.1.

1-((8-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. THF/MeOH/H₂O (1 mL/1 mL/1 mL)의 혼합 용매 중 벤질 1-((8-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (20.0 mg, 0.044 mmol) 및 LiOH^.H₂O (9.3 mg, 0.22 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 1 M HCl 용액으로 pH 값을 3으로 조정하고 혼합물을 i-PrOH/DCM = 1/3 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 1-((8-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (10.0 mg, 조물질)을 황색 오일로서 수득하였다. 본 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 365.1.

1-((8-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-157)의 합성. DMF (2 mL) 중 1-((8-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (10.0 mg, 마지막 단계에서의 조물질), (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (7.5 mg, 0.034 mmol), HATU (15.4 mg, 0.041 mmol) 및 DIPEA (10.5 mg, 0.081 mmol)의 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 분취-HPLC로 정제하여 1-((8-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (2.5 mg, 수율: 11%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 528.1. 순도: 98.5 (214nm), 93.9 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.10 (s, 1H), 8.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 8.17 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 1.98-1.84 (m, 1H), 0.93-0.89 (m, 2H), 0.66-0.63 (m, 2H).

실시예 156

반응식 155

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드 (I-156)의 합성. DMF (5 mL) 중 리튬 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트 (50 mg, 0.13 mmol, 조물질)의 용액에 EDCI (58 mg, 0.3 mmol), HOBT (40 mg, 0.3 mmol), DIPEA (65 mg, 0.5 mmol) 및 (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (59 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O에 붓고 고체를 형성하고 여과하고 H₂O 및 MeOH로 세척하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드 (15 mg, 수율: 25%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 467.1. 순도: 96.71%(214nm), 96.91%(254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.63 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.10-1.03 (m, 2H), 1.00-0.93 (m, 2H).

실시예 157

반응식 156

(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)메탄올의 합성. THF (70 mL) 중 에틸 2-아미노-5-사이클로프로필니코티네이트 (7.4 g, 36 mmol)의 혼합물에 LAH (2.3 g, 61 mmol)를 첨가하고 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 N₂ 분위기 하에 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모될 때까지 반응물을 LCMS로 모니터링하였다. 반응물을 H₂O (5 mL), NaOH (15% 수성, 5 mL), H₂O (15 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었다. 이를 H₂O (100 mL)로 희석하고 EtOAc (100 mL x 5)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 (용리액: EtOAc/PE: 1/2 내지 1/0)으로 정제하여 (2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)메탄올 (5 g, 수율: 84%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺:165.2.

(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올의 합성. DMF (30 mL) 중 (2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)메탄올 (5 g, 30 mmol)의 용액에 1,3-디클로로프로판-2-온(14.8 g, 117 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모될 때까지 반응물을 LCMS로 모니터링하였다. 반응물을 pH = 8이 될 때까지 포화 수성 NaHCO₃로 켄칭하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 (용리액: DCM/MeOH: 50/1 내지 10/1)로 정제하여 (2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올 (4.7 g, 수율: 66%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 237.1.

(2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올의 합성. DMF (30 mL) 중 (2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올 (4.7 g, 20 mmol)의 용액에 나트륨 아자이드 (1.82 g, 28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모될 때까지 반응물을 LCMS로 모니터링하였다. 반응물을 H₂O (100 mL)로 켄칭하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 (용리액: DCM/MeOH: 50/1 내지 10/1)로 정제하여 (2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올 (2.1 g, 수율: 43%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 244.2.

벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. tBuOH/H₂O (20 mL/20 mL) 중 (2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올 (2.1 g, 8.6 mmol) 벤질 프로피올레이트 (2.1 g, 13 mmol), 아스코르브산 나트륨 (1.7 g, 8.6 mmol), CuSO₄ (1.4 g, 8.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (50 mL)로 켄칭하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 (용리액: DCM/MeOH: 50/1 내지 10/1)로 정제하여 벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (1.4 g, 수율: 40%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 404.2.

벤질 1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. DCM (15 mL) 중 벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (1.4 g, 3.5 mmol)의 혼합물에 SOCl₂ (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 벤질 1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (1.43 g, 조물질)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 422.1.

벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(2-에톡시-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. EtOH (15 mL) 중 벤질 1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (1.4 g, 3.4 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)₂Cl₂ (38 mg, 0.34 mmol) 및 TEA (1.7 g, 17 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 CO 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 (용리액: DCM/MeOH: 50/1 내지 10/1)로 정제하여 벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(2-에톡시-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (1.1 g, 수율: 70%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 460.1.

1-((6-사이클로프로필-8-(2-에톡시-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. MeOH (20 mL) 중 벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(2-에톡시-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (1.1 g, 2.4 mmol)의 혼합물에 Pd/C (10%, 200 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 H₂ 분위기에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 메탄올로 세척하고, 여액을 진공에서 농축하여 1-((6-사이클로프로필-8-(2-에톡시-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (600 mg, 수율: 67%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 370.2.

에틸 2-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세테이트 (I-157a)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(2-에톡시-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (300 mg, 0.81 mmol)의 혼합물에 (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 HCl 염 (228 mg, 0.97 mmol), HOBT(147 mg, 1.1 mmol), EDCI (211 mg, 1.1 mmol) 및 DIPEA (502 mg, 4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (30 mL)로 켄칭하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 (용리액: DCM/MeOH: 50/1 내지 10/1)로 정제하여 에틸 2-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세테이트 (200 mg, 수율: 45%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 551.2. 순도: 96.2 (214nm), 95.9 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.76 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.98-0.88 (m, 2H), 0.70-0.62 (m, 2H).

2-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세트산 (I-157b)의 합성. EtOH (20 mL) 중 에틸 2-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세테이트 (100 mg, 0.18 mmol) 및 NaOH (1 mL H₂O 중 20 mg)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 HCl (1N, 1 mL)로 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 농축하여 조물질을 수득하고 이를 분취-HPLC로 정제하여 2-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세트산 (18 mg, 19% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 523.0. 순도: 91.0 (214nm), 94.5 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.31-8.17 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.95-1.86 (m, 1H), 0.95-0.85 (m, 2H), 0.67-0.62 (m, 2H).

실시예 158

반응식 157

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드의 합성. DMF (3 mL) 중 리튬 5-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.32 mmol), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (113 mg, 0.48 mmol), EDCI (123 mg, 0.64 mmol), HOBT (86 mg, 0.64 mmol) 및 DIPEA (206 mg, 1.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 DMF를 제거하고 DCM/MeOH (30 mL, 10/1 (v/v))로 희석하고 H₂O (20 mL x 2)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드 (20 mg, 수율: 13%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 490.9. 순도: 99.0 (214nm), 98.6 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.65 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.83-6.73 (m, 1H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.02-0.89 (m, 2H), 0.78-0.74 (m, 2H).

실시예 159

반응식 158

3-(메틸설포닐)피리딘-2-아민의 합성. DMSO (20 mL) 중 3-브로모피리딘-2-아민 (2 g, 11.5 mmol)의 용액에 나트륨 메탄설포네이트 (1.534 g, 15 mmol), L-프롤린 (266 mg, 2.31 mmol), CuI (220 mg, 1.16 mmol) 및 NaOH (92 mg, 2.31 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 2분 동안 탈기하고 마이크로파에서 160℃에서 40분 동안 조사한 다음 H₂O (30 mL)로 켄칭시키고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 2/1)로 정제하여 3-(메틸설포닐)피리딘-2-아민을 황색 고체로서 수득하였다 (843 mg, 수율: 42%). ESI-MS [M+H]⁺: 173.1.

에틸 5-브로모-3-(메틸설포닐)피리딘-2-아민의 합성. CH₃CN (20 mL) 중 3-(메틸설포닐)피리딘-2-아민 (843 mg, 4.9 mmol)의 용액에 NBS (915 mg, 5.14 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 H₂O (50 mL)로 희석하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 5-브로모-3-(메틸설포닐)피리딘-2-아민 (1.161 g, 수율: 94%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 250.9

5-사이클로프로필-3-(메틸설포닐)피리딘-2-아민의 합성. 디옥산/H₂O (50 mL/50 mL) 중 5-브로모-3-(메틸설포닐)피리딘-2-아민 (1.16 g, 4.62 mmol)의 용액에 사이클로프로필보론산 (794 mg, 9.25 mmol), Pd(OAc)₂ (104 mg, 0.46 mmol), PCy₃ (259 mg, 0.925 mmol) 및 K₃PO₄ (1.963 g, 9.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 질소 하에 교반하였다. 그 다음 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 물 (100 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 5-사이클로프로필-3-(메틸설포닐)피리딘-2-아민을 황색 고체로서 수득하였다 (619 mg, 수율: 63%). ESI-MS [M+H]⁺: 213.1.

2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-8-(메틸설포닐)-3,8a-디하이드로이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. EtOAc (10 mL) 중 5-사이클로프로필-3-(메틸설포닐)피리딘-2-아민 (102 mg, 0.45 mmol) 및 1,3-디클로로프로판-2-온 (183 mg, 1.44 mmol)의 용액에. 반응 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서 H₂O (30 mL)를 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 2/1)로 정제하여 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-8-(메틸설포닐)-3,8a-디하이드로이미다조[1,2-a]피리딘 (97 mg, 수율: 75%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 285.0.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(메틸설포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-159)의 합성. DMF (10 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-8-(메틸설포닐)이미다조[1,2-a]피리딘 (97 mg, 0.34 mmol), N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (94 mg, 0.68 mmol) 및 K₂CO₃(94 mg, 0.68 mmol)의 용액에. 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하여 용매를 제거하여 조 생성물을 얻었고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(메틸설포닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (40 mg, 수율: 23%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 523.9. 순도: 96.55% (214 nm), 95.34% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.07 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.11-1.03 (m, 2H), 0.81-0.76 (m, 2H).

실시예 160

반응식 159

메틸 2-아미노-2-(2-메틸히드라조노)아세테이트의 합성. 에탄올 (10 mL) 중 메틸히드라진 설페이트 (360 mg, 2.5 mmol) 및 K₂CO₃ (690 mg, 5.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 에틸 2-아미노-2-티옥소아세테이트 (333 mg, 2.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 여과하였다. 여액을 농축하고 분취-TLC (DCM/MeOH = 15:1)로 정제하여 메틸 2-아미노-2-(2-메틸히드라조노)아세테이트 (180 mg, 수율: 55%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 132.2

메틸 2-(2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미도)-2-(2-메틸히드라조노)아세테이트의 합성. 1,4-디옥산 (6 mL) 중 메틸 2-아미노-2-(2-메틸히드라조노)아세테이트 (52 mg, 0.4 mmol), 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트산 (86.4 mg, 0.4 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 후, T₃P (EA 중 50 중량%, 524 mg, 0.8 mmol) 및 DIPEA (100 mg, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 용매를 농축하고 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 330.2.

메틸 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트의 합성. AcOH/1,4-디옥산 (1:1, 5 mL) 중 메틸 2-(2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미도)-2-(2-메틸히드라조노)아세테이트 (마지막 단계에서의 조물질)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (50 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 분취-TLC (DCM:MeOH = 15:1)로 정제하여 메틸 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 (60 mg, 수율: 2단계에 걸쳐서 48%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 312.2.

5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산의 합성. 에탄올 (3 mL)/THF (3 mL)/H₂O (1.5 mL) 중 메틸 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 (50 mg, 0.16 mmol)의 용액에 LiOH^.H₂O (16 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 조 생성물 (60 mg, 조물질)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 298.2.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드의 합성. 이소프로판올 (6 mL) 중 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 (60 mg, 마지막 단계에서의 조물질), (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (41 mg, 0.19 mmol), 및 DIPEA (101 mg, 0.785 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. T₃P (EA 중 50 중량%, 250 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고 EtOAc (30 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 (7.3 mg, 수율: 2단계에 걸쳐서 10%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 461.1. 순도: 98.14 (214 nm), 98.24 (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.70 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.28-8.25 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.91-1.85 (m, 1H), 0.90-0.85 (m, 2H), 0.64-0.61 (m, 2H).

실시예 161

반응식 160

2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세토히드라지드의 합성. 에탄올 (8 mL) 중 에틸 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세테이트 (650 mg, 2.66 mmol) 및 히드라진 수화물 (2.0 mL)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 5:1)로 정제하여 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세토히드라지드 (240 mg, 수율: 39%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 231.1

에틸 2-아미노-2-(2-(2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세틸)히드라조노)아세테이트의 합성. 에탄올 (2.0 mL) 중 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세토히드라지드 (115 mg, 0.5 mmol) 및 에틸 2-에톡시-2-이미노아세테이트 (145 mg, 1.0 mmol)의 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 황색 고체 (165 mg, 조물질)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 330.1.

에틸 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트의 합성. 자일렌 (4.0 mL) 중 에틸 2-아미노-2-(2-(2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세틸)히드라조노)아세테이트 (165 mg, 마지막 단계에서의 조물질)의 용액을 160℃에서 마이크로파 조사하에 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 분취-TLC (DCM/MeOH = 5:1)로 정제하여 에틸 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 (100 mg, 수율: 2단계에 걸쳐서 64%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 312.1.

5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산의 합성. 에탄올 (3 mL)/THF (3 mL)/H₂O (0.5 mL) 중 에틸 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 (50 mg, 0.16 mmol)의 용액에 LiOH^.H₂O (13.5 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 농축하고 조물질 (60 mg)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 284.2.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 (I-161)의 합성. 이소프로판올 (6 mL) 중 조질의 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 (60 mg, 마지막 단계에서의 조물질), (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (35 mg, 0.16 mmol), 및 DIPEA (83 mg, 0.64 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 T₃P (EA 중 50 중량%, 204 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, H₂O (15 mL)를 첨가하고 DCM 및 MeOH (10:1, 50 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 (13.1 mg, 수율: 2단계에 걸쳐 18%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 447.2. 순도: 95.13 (214 nm), 96.02 (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.83 (s, 1H), 8.24-8.22 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.27 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 1.87-1.81 (m, 1H), 0.85-0.82 (m, 2H), 0.61-0.57 (m, 2H).

실시예 162

반응식 161

1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. MeOH (6 mL) 및 THF (3 mL) 중 벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (260 mg, 0.646 mmol) 및 Pd/C (100 mg)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 H₂ (풍선) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하고 진공에서 건조하여 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (180 mg, 수율: 89%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 313.0.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드의 합성. DMF (6 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (180 mg, 0.576 mmol), (5-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일)페닐)메탄아민 (188 mg, 0.864 mmol), EDCI (133 mg, 0.691 mmol), HOBT (93 mg, 0.691 mmol) 및 DIPEA (223 mg, 1.728 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (60 mL)에 붓고 침전물을 수집하고 진공에서 건조하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (200 mg, 수율: 73%)를 창백한 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 475.9.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드의 합성. DCM (10 mL) 및 THF (4 mL) 중 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (180 mg, 0.378 mmol)의 교반한 용액에 SOCl₂ (450 mg, 3.78 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (30 mL)에 용해시키고 NaHCO₃ (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 진공에서 건조하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (150 mg, 조물질)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 494.0.

에틸 3-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (I-162)의 합성. THF (6 mL) 중 에틸 이소부티레이트 (0.53 g, 4.5 mmol)의 교반한 용액에 LDA (2.4 mL, THF 중 2 M)를 -40℃에서 N₂하에서 첨가하였다. 1시간 후에, 상기 용액을 THF (10 mL) 중 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (150 mg, 마지막 단계에서의 조물질)의 현탁액에 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl (30 mL)로 켄칭한 다음 수성 NaHCO₃에 의해 pH를 9 내지 10으로 조정하고 EtOAc/THF (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 분취-TLC (DCM/MeOH = 8/1)로 정제하여 에틸 3-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (10 mg, 수율: 5%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 574.1. 순도: 96.55 (214nm), 95.05 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.55 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.33-8.28 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.70-6.62 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.95 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.09 (s, 2H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.24-1.07 (m, 9H), 0.93-0.86 (m, 2H), 0.62 -0.57 (m, 2H).

실시예 163

반응식 162

3-브로모-5-사이클로프로필피리딘-2-아민의 합성. MeCN (130 mL) 중 5-사이클로프로필피리딘-2-아민 (10 g, 74.5 mmol)의 혼합물에 1-브로모-2,5-피롤리딘디온 (16 g, 89.4 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 H₂O (200 mL)로 희석하고 EtOAc (200 mL x 3) 및 H₂O (250 mL)로 정밀하게 만들었다. 합한 유기상을 농축하여 3-브로모-5-사이클로프로필피리딘-2-아민 (15.0 g, 조물질)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 213.0

에틸 3-(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)아크릴레이트의 합성. DMF (60 mL) 중 3-브로모-5-사이클로프로필피리딘-2-아민 (7.00 g, 33 mmol)의 용액에 TEA (15 mL), PPh₃ (1.74 g, 16.43 mmol), Pd(OAc)₂ (0.75 g 3.3 mmol) 및 에틸 아크릴레이트 (6 mL, 65.7 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 95℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 물 (70 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 농축하여 에틸 3-(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)아크릴레이트 (4 g, 수율: 조물질)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 233.1.

에틸 3-(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)프로파노에이트의 합성. EtOH(50 mL)/EtOAc() (10 mL) 중 에틸 (E)-3-(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)아크릴레이트 (4 g, 마지막 단계에서의 조물질)의 용액에 Pd/C (400 mg)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축하여 에틸 3-(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)프로파노에이트 (4 g, 조물질)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 235.1.

에틸 3-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로파노에이트의 합성. DMF (30 mL) 중 3-(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)프로파노에이트 (4 g, 조물질)의 용액에 1,3-디클로로프로판-2-온 (11.7 g, 92 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 95℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. H₂O (100 mL)를 반응물에 첨가하고, EtOAc (100 mL x 3)로 정밀하게 만들었다. 유기상을 농축하고 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (PE 중 0 내지 60% EtOAc)로 정제하여 에틸 3-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로파노에이트 (2.2 g, 수율: 3단계에 걸쳐 22%)를 적색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 307.1.

에틸 3-(2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로파노에이트의 합성. DMF (30 mL) 중 에틸 3-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로파노에이트 (2.2 g, 7.17 mmol)의 용액에 NaN₃ (416 mg, 6.40 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. H₂O (100 mL)를 반응물에 첨가하고, EtOAc (100 mL x 3)로 정밀하게 만들었다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 에틸 3-(2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로파노에이트 (1.6 g, 조물질)를 적색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 314.1.

벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(3-에톡시-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH/H₂O (20 mL/20 mL) 중 에틸 3-(2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로파노에이트 (1.6 g, 조물질)의 용액에 벤질 프로피올레이트 (0.98 g, 6.13 mmol), 아스코르브산 나트륨 (0.202 g, 1.02 mmol) 및 CuSO₄ (0.163 g, 1.02 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. H₂O (50 mL)를 반응물에 첨가하고 DCM (50 mL x 3)에 의해 정확하게 측정하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(3-에톡시-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (1.4 g, 조물질)를 적색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 474.2.

1-((6-사이클로프로필-8-(3-에톡시-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. EtOH/EtOAc (20 mL/20 mL) 중 벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(3-에톡시-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (250 mg, 조물질)의 용액에 Pd/C (50 mg)를 실온에서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 MeOH (100 mL)로 세척하고 여액을 농축하여 1-((6-사이클로프로필-8-(3-에톡시-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (100 mg, 조물질)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 384.1.

에틸 3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로파노에이트 (I-163a)의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(3-에톡시-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (100 mg, 0.261 mmol)의 용액에 EDCI (75 mg, 0.391 mmol), HOBT (53 mg, 0.391 mmol), DIPEA (134 mg, 1.04 mmol) 및 (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (63 mg, 0.268 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합 반응물을 16시간 동안 교반하였다. H₂O (30 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (50 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 에틸 3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로파노에이트 (85 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 565.1. 순도: 99.39(214nm), 99.06(254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 8.70 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26-8.18 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94-0.85 (m, 2H), 0.68-0.62 (m, 2H).

3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로판산 (I-163b)의 합성. EtOH/H₂O (2 mL/2 mL) 중 에틸 3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로파노에이트 (80 mg, 0.142 mmol)의 용액에 LiOH·H₂O (12 mg, 0.284 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로판산 (15.4 mg, 수율: 20%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 537.1. 순도: 95.99(214nm), 96.01(254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 12.00 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.26-8.14 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.76 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.70 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H), 0.95-0.83 (m, 2H), 0.70-0.60 (m, 2H).

실시예 164

반응식 163

에틸 1-((6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. MeCN (20 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (1 g, 4.5 mmol)의 용액에 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (630 mg, 4.5 mmol) 및 K₂CO₃ (1.25 g, 9.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 질소 하에서 교반하였다. 그 다음 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 물 (40 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc = 100%)로 정제하여 에틸 1-((6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (800 mg, 수율: 55%). ESI-MS [M+H]⁺: 329.1.

1-((6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. THF/H₂O (10 mL/2 mL) 중 에틸 1-((6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (800 mg, 2.44 mmol)의 용액에 LiOH (585 mg, 24.4 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O (20 mL)에 붓고, HCl (1 M)에 의해 pH를 4로 조정하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 1-((6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산을 백색 고체로서 수득하였다 (500 mg, 수율: 68%). ESI-MS [M+H]⁺: 301.1.

N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-164)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (100 mg, 0.33 mmol)의 용액에 HATU (152 mg, 0.4 mmol) 및 DIPEA (0.2 mL, 1.16 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 후, (7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (92 mg, 0.33 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 30 mL의 H₂O에 붓고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 수득하고 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드를 황색 고체로서 수득하였다 (30 mg, 수율: 17.3%). ESI-MS [M+H]⁺: 526.0, 순도: 96.93 (214nm), 96.51(254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.91(t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 6.61(t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.87 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.02 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 0.73 (q, J = 5.6 Hz, 2H).

실시예 165

반응식 164

5-사이클로프로필피리미딘-2-아민의 합성. 디옥산/H₂O (30 mL/30 mL) 중 5-브로모피리미딘-2-아민 (3 g, 17.24 mmol)의 용액에 사이클로프로필보론산 (2.96 g, 34.48 mmol), Pd(OAc)₂ (387 mg, 1.72 mmol), P(cy)₃ (967 mg, 3.45 mmol) 및 K₃PO₄ (7.32 g, 34.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 질소 하에서 교반하였다. 그 다음 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 물 (40 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 2/1)로 정제하여 5-사이클로프로필피리미딘-2-아민을 황색 고체 (1.83 g, 수율: 79%)로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺:136.0.

2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘의 합성. DME (20 mL) 중 5-사이클로프로필피리미딘-2-아민 (1 g, 7.4 mmol)의 용액에 1,3-디클로로프로판-2-온 (1.41 g, 11.1 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 95℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃ (30 mL)로 처리하여 pH 8을 조정하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 5:1)로 정제하여 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘 (230 mg, 15%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 207.8.

2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘의 합성. DMF (3 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘 (160 mg, 0.77 mmol)의 용액에 NaN₃ (60 mg, 0.92 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. H₂O (20 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘 (162 mg, 수율: 98%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 214.9.

에틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH/H₂O (4 mL/4 mL) 중 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘 (162 mg, 0.75 mmol)의 용액에 에틸 프로피올레이트 (148 mg, 1.51 mmol), CuSO₄ (24 mg, 0.15 mmol) 및 아스코르브산 나트륨 (45 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. H₂O (30 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 에틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (109 mg, 조물질)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 312.8.

1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF/H₂O (5 mL/2 mL) 중 에틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (109 mg, 조물질)의 용액에 LiOH (16.7 mg, 0.7 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하여 THF를 제거하여 잔류물을 얻었다. HCl (3 M)로 잔류물의 pH를 4로 조정하였다. 수성층을 자유 건조시켜 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (130 mg, 조물질)을 백색 고체로서 첨가하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 284.9.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-165)의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (130 mg, 조물질)의 용액에 (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (141 mg, 0.6 mmol), HATU (232 mg, 0.6 mmol) 및 DIPEA (237 mg, 1.84 mmol)을 첨가하였다. 혼합 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합 반응물을 H₂O (30 mL)에 붓고 황색 고체를 침전시키고 여과하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (77 mg, 수율: 3단계에 걸쳐 20%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 465.8. 순도: 99.55 (214nm), 99.25(254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.71 (s, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.71 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.99 (brs, 1H), 0.99-0.97 (m, 2H), 0.77-0.75 (m, 2H).

실시예 166

반응식 165

에틸 2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실레이트 (I-166a)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(에톡시카르보닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (106 mg, 0.3 mmol), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (84 mg, 0.36), HOBT (61 mg, 0.45 mmol) 및 EDCI (86 mg, 0.45 mmol)의 용액에 DIPEA (194 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (100 mL)에 부어 백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하고 DCM으로 세척하여 에틸 2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. (135 mg, 수율: 84%). ESI-MS [M+H]⁺: 537.2, 순도: 95.93 (214nm), 95.82 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.71 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.58-8.56 (m, 2H), 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00-0.93 (m, 2H), 0.72-0.68 (m, 2H).

2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실산 (I-166b)의 합성. THF/H₂O (8 mL/8 mL) 중 에틸 2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실레이트 (100 mg, 0.19 mmol)의 용액에 LiOH^.H₂O (39 mg, 0.93 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실산을 백색 고체 (50 mg, 수율: 51%)로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 509.1. 순도: 100 (214nm), 100 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.73 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.08-2.00 (m, 1H), 0.99-0.95 (m, 2H), 0.74-0.70 (m, 2H)

실시예 167

반응식 166

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 합성. DMF (10 mL) 중 1-((8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (113 mg, 0.32 mmol), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (94 mg, 0.4 mmol), HATU (177 mg, 0.47 mmol)의 용액에 DIPEA (200 mg, 1.55 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. H₂O (30 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAC (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (60 mg, 수율: 35%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 537.1.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(3-플루오로옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-167)의 합성. DCM (8 mL) 중 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (45 mg, 0.084 mmol)의 용액에 DAST (20 mg, 0.13 mmol)를 -78℃에서 질소 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 질소 하에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO₃ (수성, 20 mL)로 켄칭시키고 DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 분취-TLC 콤비플래시 (combiflash) (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 화합물을 담황색 고체 (7 mg, 수율: 15%)로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 539.1. 순도: 95.3(214nm), 95.2(254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.49-8.41 (m, 2H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.76 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.34-5.25 (m, 2H), 4.99-4.91 (m, 2H), 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.01-1.89 (m, 1H), 0.96-0.91 (m, 2H), 0.76-0.67 (m, 2H).

실시예 168

반응식 167

(2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올의 합성. DMF (40 mL) 중 (2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올 (3.0 g, 12.6 mmol) 및 NaN₃ (988 mg, 15.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (300 mL)에 붓고 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 진공에서 건조하여 (2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올 (2.8 g, 수율: 91%)을 창백한 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 244.2.

에틸 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH (20 mL) 및 H₂O (20 mL) 중 (2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올 (2.8 g, 11.5 mmol), 에틸 프로피올레이트 (1.35 g, 13.8 mmol), CuSO₄ (919 mg, 5.76 mmol) 및 아스코르브산 나트륨 (1.14 g, 5.76 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (100 mL)에 붓고 침전물을 수집하고 조질의 고체를 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/2)로 정제하여 에틸 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (3.1 g, 수율: 78%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 342.2.

1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. 메탄올 (20 mL), THF (20 mL) 및 H₂O (10 mL)의 혼합 용매 중 에틸 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (3.1 g, 9.1 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (756 mg, 18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 THF 및 MeOH를 제거하여 잔류물을 얻었다. 1N HCl로 잔류물의 pH를 4로 조정하고 황색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고 진공에서 건조하여 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (2.6 g, 91%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 314.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 합성. DMF (15 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (1.0 g, 3.19 mmol), (5-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일)페닐)메탄아민 하이드로클로라이드 (835 mg, 3.83 mmol), EDCI (734 mg, 3.83 mmol), HOBT (518 mg, 3.83 mmol) 및 DIPEA (1.24 g, 9.57 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (100 mL)에 붓고 침전물을 수집하였다. 조질의 고체를 여과하고 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (1.0 g, 수율: 66%)를 창백한 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 477.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 합성. DCM (20 mL) 및 THF (10 mL) 중 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (600 mg, 1.26 mmol)의 교반한 용액에 SOCl₂ (1.5 g, 12.6 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 H₂O (50 mL)로 희석하고 수성 NaHCO₃로 pH를 9 내지 10으로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기층을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 농축하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (520 mg, 수율: 83%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 495.1.

에틸 3-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (I-168)의 합성. THF (15 mL) 중 에틸 이소부티레이트 (0.93 g, 8 mmol)의 교반한 용액에 LDA (4 mL, THF 중 2 M)를 -40℃에서 N₂ 하에서 적가하였다. 1시간 후, 용액을 THF (15 mL) 중 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (520 mg, 1.05 mmol)의 현탁액에 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NH₄Cl로 켄칭시키고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (100 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 에틸 3-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (300 mg, 수율: 50%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 575.2. 순도: 96.39 (214nm), 97.14 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.92 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.34-8.27 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.83-7.75 (m, 2H), 6.71-6.61 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 4.61 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.93 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.08 (s, 2H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.21-1.00 (m, 9H), 0.95-0.88 (m, 2H), 0.61 (m, 2H).

실시예 169

반응식 168

에틸 1-((6-사이클로프로필-8-(3-(((메틸티오)카르보노티오일)옥시)옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. THF (20 mL) 중 에틸 1-((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (400 mg, 1.04 mmol)의 용액에 NaH (125 mg, 5.20 mmol, 오일 중 60%)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, CS₂ (395 mg, 5.20 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, CH₃I (738 mg, 5.20 mmol)를 첨가하고 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NH₄Cl로 켄칭하고 EtOAC (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 에틸 1-((6-사이클로프로필-8-(3-(((메틸티오)카르보노티오일)옥시)옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (250 mg 조물질)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 474.1

에틸 1-((8-(옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. 톨루엔 (8 mL) 중 에틸 1-((6-사이클로프로필-8-(3-(((메틸티오)카르보노티오일)옥시)옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (250 mg 이전 단계에서의 조물질) 및 Bu₃SnH (772 mg, 2.64 mmol) 및 AIBN (87 mg, 0.53 mmol)의 용액을 125℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 H₂O (30 mL)로 희석하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 에틸 1-((8-(옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (180 mg, 조물질)를 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 368.2.

1-((8-(옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF/H₂O (5 mL/5 mL) 중 에틸 에틸 1-((8-(옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (180 mg, 조물질) 및 LiOH (59 mg, 2.45 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 1-((8-(옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (40 mg, 수율: 3단계에 걸쳐 12%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 340.1

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-169)의 합성. DMF (10 mL) 중 1-((8-(옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (20 mg 0.059 mmol), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (21 mg, 0.088 mmol), HATU (33 mg, 0.088 mmol)의 용액에 DIPEA (23 mg, 0.177 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. H₂O (30 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAC (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (15 mg, 수율: 49%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 521.1. 순도: 97.8(214nm), 97.7(254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.78-8.71 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.34-8.32(m, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 6.81-6.71 (m, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.98-4.89 (m, 2H), 4.84-4.76 (m, 2H), 4.72-4.59 (m, 3H), 2.05-1.98 (m, 1H), 0.98-0.94 (m, 2H), 0.79-0.72 (m, 2H).

실시예 170

반응식 169

3-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,2-디메틸프로판산 (I-170)의 합성. MeOH (6 mL), THF (6 mL) 및 H₂O (4 mL) 중 에틸 3-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (120 mg, 0.21 mmol)의 용액에 NaOH (167 mg, 4.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 10시간 동안 교반하였다. MeOH 및 THF를 제거하고 혼합물을 H₂O (40 mL)로 희석하고 EtOAc (40 mL)로 추출하였다. 유기층은 버렸다. 수층의 pH를 5 내지 6으로 산성화하고 DCM/MeOH (10/1, 30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 3-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,2-디메틸프로판산 (35 mg, 수율: 30%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 547.2. 순도: 99.05 (214nm), 98.36 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.33 (s, 1H), 8.91 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.36-8.27 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.61 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.09 (s, 2H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.05 (s, 6H), 0.94-0.87 (m, 2H), 0.66-0.58 (m, 2H).

실시예 171

반응식 170

5-사이클로프로필-3-플루오로피리딘-2-아민의 합성. 톨루엔 (40 mL) 및 H₂O (10 mL) 중 5-클로로-3-플루오로피리딘-2-아민 (2 g, 13.65 mmol), 사이클로프로필보론산 (1.76 g, 20.47 mmol), Pd(OAc)₂ (306 mg, 1.365 mmol), SPhos (1.12 g, 2.73 mmol) 및 K₃PO₄ (10.14 g, 47.78 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 N₂하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 합한 여액을 H₂O (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/2)로 정제하여 5-사이클로프로필-3-플루오로피리딘-2-아민 (2.2 g, 수율: 100%)을 황색 시럽으로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 153.2.

2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. EtOH (40 mL) 중 5-사이클로프로필-3-플루오로피리딘-2-아민 (2.2 g, 13.65 mmol) 및 1,3-디클로로프로판-2-온 (5.5 g, 43.38 mmol)의 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 NaHCO₃ 수용액으로 세척하고 EtOAc (100 mL x3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/2)로 정제하여 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (1.8 g, 58%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 225.1.

2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필-8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. DMF (20 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (1.8 g, 8.01 mmol) 및 NaN₃ (625 mg, 9.61 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (100 mL)에 붓고 EtOAc (80 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (160 mL)로 세척하고, 농축하고 진공에서 건조하여 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필-8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (1.75 g, 수율: 95%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 232.1.

에틸 1-((6-사이클로프로필-8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH (20 mL) 및 H₂O (20 mL) 중 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필-8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (1.75 g, 7.57 mmol), 에틸 프로피올레이트 (891 mg, 9.08 mmol), CuSO₄ (362 mg, 2.27 mmol) 및 아스코르브산 나트륨 (750 mg, 3.79 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. H₂O (50 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/2)로 정제하여 에틸 1-((6-사이클로프로필-8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (1.0 g, 수율: 40%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 330.1.

1-((6-사이클로프로필-8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. 메탄올 (4 mL), THF (4 mL) 및 H₂O (2 mL) 중 에틸 1-((6-사이클로프로필-8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (270 mg, 0.82 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (138 mg, 3.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. MeOH 및 THF를 제거하였다. 잔류물을 H₂O (20 mL)로 희석하고, HCl (1N)에 의해 pH를 5 내지 6으로 산성화하고 황색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고 진공에서 건조하여 1-((6-사이클로프로필-8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (220 mg, 89%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 302.1.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-171)의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (64 mg, 0.212 mmol), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (50 mg, 0.212 mmol), EDCI (49 mg, 0.254 mmol), HOBT (34 mg, 0.254 mmol) 및 DIPEA (82 mg, 0.636 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (40 mL)에 붓고 황색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고 MeOH (30 mL)로 세척하고 진공에서 건조하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (75 mg, 수율: 74%)를 창백한 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 483.1. 순도: 99.62 (214nm), 100 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.71 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.98-1.90 (m, 1H), 0.98-0.88 (m, 2H), 0.75-0.65 (m, 2H).

실시예 172

반응식 171

5-클로로-6-메틸피리딘-2-아민의 합성. DMF (10 mL) 중 6-메틸피리딘-2-아민 (1.08 g, 1 mmol)의 용액에 NCS (1.34 g, 1 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 H₂O로 처리하고 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 2:1)로 정제하여 5-클로로-6-메틸피리딘-2-아민을 황색 고체로서 수득하였다 (750 mg, 수율: 53%). ESI-MS [M+H]⁺: 142.9.

6-클로로-2-(클로로메틸)-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. DME (20 mL) 중 5-클로로-6-메틸피리딘-2-아민 (500 mg, 3.51 mmol)의 용액에 1,3-디클로로프로판-2-온 (667 mg, 5.26 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 NaHCO₃로 처리하여 pH 8로 조정하고 EtOAc (100 mL x3)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (EA/DCM = 1:5)로 정제하여 6-클로로-2-(클로로메틸)-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (357 mg, 수율: 47%)을 백색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 214.9.

2-(아지도메틸)-6-클로로-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. DMF (3 mL) 중 6-클로로-2-(클로로메틸)-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (158 mg, 0.73 mmol)의 용액에 NaN₃ (48 mg, 0.73 mmol)를 첨가하였다. 이어서 혼합 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. H₂O (50 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 2-(아지도메틸)-6-클로로-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (155 mg, 수율: 95%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 221.8.

에틸 1-((6-클로로-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH/H₂O (3 mL/3 mL) 중 2-(아지도메틸)-6-클로로-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (155 mg, 0.7 mmol)의 용액에 에틸 프로피올레이트 (137 mg, 1.4 mmol), CuSO₄ (22 mg, 0.14 mmol) 및 아스코르브산 나트륨 (42 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 이어서 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. H₂O (20 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 에틸 1-((6-클로로-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (220 mg, 조물질)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 319.9.

1-((6-클로로-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF/H₂O (5 mL/2 mL) 중 에틸 1-((6-클로로-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (220 mg, 조물질)의 용액에 LiOH (33 mg, 1.38 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 HCl (수성)로 처리하여 pH 4로 조정하고 황색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고 H₂O (10 mL)로 세척하고 건조하여 1-((6-클로로-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (100 mg, 수율: 2단계에 걸쳐서 50%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 291.9.

1-((6-클로로-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-172)의 합성. DMF (2 mL) 중 1-((6-클로로-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (100 mg, 0.34 mmol)의 용액에 (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (160 mg, 0.68 mmol), HATU (261 mg, 0.68 mmol) 및 DIPEA (265 mg, 2.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. H₂O (20 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 1-((6-클로로-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (137 mg, 84%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 472.5. 순도: 99.69 (214 nm), 99.83 (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.71 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H).

실시예 173

반응식 172

tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. 톨루엔 (20 mL) 및 H₂O (2 mL) 중 tert-부틸 1-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (0.2 g, 0.48 mmol) 및 모르폴린 (0.05 g, 0.6 mmol)의 용액에 의 용액에 CsCO₃ (0.4 g, 1.2 mmol), XPhos (0.04 g, 0.08 mmol) 및 Pd₂(dba)₃ (0.04 g, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N₂하에 120℃에서 12시간 동안 교반한 후, H₂O (100 mL)를 첨가하고 EtOAc (20 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (0.13 g, 수율: 65%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 425.3.

1-((6-사이클로프로필-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. DCM (10 mL) 중 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (0.13 g, 0.3 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공으로 제거하여 조질의 1-((6-사이클로프로필-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (0.1 g, 수율: 90.9%)을 흑색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 369.1.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-173)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (0.1 g, 0.27 mmol), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드(0.082 g, 0.35 mmol), HATU (0.17 g, 0.45 mmol) 및 DIPEA (0.12 g, 0.9 mmol)의 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에 의해 제거하여 조물질을 수득하고 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (70 mg, 수율: 46.7%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 550.2. 순도: 100.00(214nm), 100.00(254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.70 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.89 (s, 1H), 2.73 (s, 1H),1.79-1.99 (m,1H),0.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.67 (d, J = 4.4 Hz, 2H).

실시예 174

반응식 173

tert-부틸 1-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (10 mL) 중 tert-부틸 1-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (800 mg, 1.91 mmol), Zn(CN)2 (289 mg, 2.48 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (553 mg, 0.47 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 EtOAc (100 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기물을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 3/10)로 정제하여 tert-부틸 1-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (650 mg, 수율: 93%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 365.1

tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(2H-테트라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (10 mL) 중 tert-부틸 1-((8-시아노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (650 mg, 1.78 mmol) 및 NH4Cl (942 mg, 17.8 mmol)의 용액에 NaN3 (1.1 g, 17.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반한 후, H₂O (100 mL)를 첨가하고 EtOAc (100 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 3/10)로 정제하여 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(2H-테트라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (300 mg, 수율: 41.3%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 408.1

1-((6-사이클로프로필-8-(2H-테트라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. TFA/DCM (1.6 mL/4.8 mL) 중 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(2H-테트라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (300 mg, 0.73 mmol)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 조물질 (250 mg, 수율: 83%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 352.1

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(2H-테트라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-174)의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(2H-테트라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (250 mg, 0.71 mmol), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (190 mg, 0.81 mmol), HATU(404 mg, 1.0 mmol)의 용액에 DIPEA(458 mg, 3.5 mmol을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, 용매를 농축하고 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(2H-테트라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (15.6 mg, 수율: 4.1%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 533.1. 순도: 97.16(214nm), 99.14(254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 8.88 (s, 1H), 8.68 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.79-6.71 (m, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.03-0.96 (m, 2H), 0.81-0.74 (m, 2H).

실시예 175

반응식 174

4-사이클로프로필피리딘의 합성. 1,4-디옥산 (200 mL) 및 H₂O (50 mL) 중 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드 (21 g, 108 mmol), 사이클로프로필보론산 (13.9 g, 162 mmol), PdCl₂(dppf) (3.95 g, 5.4 mmol) 및 K₂CO₃ (44.78 g, 324 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 N₂하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 1,4-디옥산을 제거하였다. 잔류물을 H₂O (100 mL)로 희석하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (200 mL x 1)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/PE = 1/2)로 정제하여 4-사이클로프로필피리딘 (10 g, 수율: 78%)을 담갈색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺:120.2.

1-아미노-4-사이클로프로필피리딘-1-윰 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트의 합성. DCM (100 mL) 중 4-사이클로프로필피리딘 (8.7 g, 73 mmol)의 교반한 용액에 DCM (50 mL) 중 O-(메시틸설포닐)하이드록실아민 (15.7 g, 73 mmol)의 용액을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 진공에서 건조하여 1-아미노-4-사이클로프로필피리딘-1-윰 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트 (24.4 g, 수율: 100%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 135.2.

디메틸 5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2,3-디카르복실레이트의 합성. 아세토니트릴 (250 mL) 중 1-아미노-4-사이클로프로필피리딘-1-윰 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트 (24.4 g, 73 mmol) 및 디메틸 부트-2-인디오에이트 (20.75 g, 146 mmol)의 교반한 용액에 DBU (22.23 g, 146 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/3)로 정제하여 디메틸 5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2,3-디카르복실레이트 (6.0 g, 수율: 30%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 275.1.

5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산의 합성. 50% H₂SO₄ (30 mL) 및 1,4-디옥산 (40 mL) 중 디메틸 5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2,3-디카르복실레이트 (6 g, 21.88 mmol)의 혼합물을 85℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (300 mL)에 붓고 EtOAc/MeOH (10:1, 150 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (400 mL x 1)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 진공에서 건조하여 5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 (3.6 g, 수율: 81%)을 담갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 203.1.

(5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메탄올의 합성. THF (40 mL) 중 LiAlH₄ (788 mg, 20.76 mmol)의 교반한 현탁액에 THF (30 mL) 중 5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 (1.4 g, 6.92 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (1 mL), 15% NaOH 수성 (1 mL) 및 H₂O (3 mL)를 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 여과하고 여액을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/1)로 정제하여 (5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메탄올 (350 mg, 수율: 27%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 189.2.

2-(클로로메틸)-5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘의 합성. DCM (10 mL) 중 (5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메탄올 (350 mg, 1.86 mmol)의 교반한 용액에 SOCl₂ (2.21 g, 18.6 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 2-(클로로메틸)-5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘 (350 mg, 수율: 91%)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 207.1.

2-(아지도메틸)-5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘의 합성. DMF (5 mL) 중 2-(클로로메틸)-5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘 (350 mg, 1.69 mmol) 및 NaN₃ (132 mg, 2.03 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (80 mL x 3)로 세척하고 농축하고 진공에서 건조하여 2-(아지도메틸)-5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘 (360 mg, 수율: 100%)을 황색 시럽으로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 214.2.

에틸 1-((5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH (5 mL) 및 H₂O (5 mL) 중 2-(아지도메틸)-5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘 (360 mg, 1.69 mmol), 에틸 프로피올레이트 (199 mg, 2.03 mmol), CuSO₄ (135 mg, 0.845 mmol) 및 아스코르브산 나트륨 (167 mg, 0.845 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 H₂O (50 mL)로 희석하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (80 mL x 1)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/1)로 정제하여 에틸 1-((5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (160 mg, 수율: 30%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 312.2.

1-((5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성의 합성. 메탄올 (2 mL), THF (2 mL) 및 H₂O (1 mL)의 혼합 용액 중 에틸 1-((5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (160 mg, 0.51 mmol)의 용액을 수산화리튬 일수화물 (86 mg, 2.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 제거하고 잔류물을 H₂O (5 mL)로 희석하고 수성 HCl (1 M)을 첨가하여 혼합물의 pH 값을 4 내지 5로 조정하였다. 침전물을 수집하고 건조하여 1-((5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (120 mg, 83%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 284.2.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-175)의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (54 mg, 0.191 mmol), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (45 mg, 0.191 mmol), EDCI (55 mg, 0.287 mmol), HOBT (39 mg, 0.287 mmol) 및 DIPEA (123 mg, 0.955 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (30 mL)에 붓고 침전물을 수집하고 H₂O (30 mL)로 세척하고 진공에서 건조하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (65 mg, 수율: 73%)를 창백한 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 465.1. 순도: 99.85 (214nm), 100 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.03-0.94 (m, 2H), 0.79-0.71 (m, 2H).

실시예 176

반응식 175

6-사이클로프로필-2-(3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. DMF (10 mL) 중 2-(브로모메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (1.0 g, 4 mmol), 에티닐트리메틸실란 (1.2 g, 12 mmol), CuI (153 mg, 0.8 mmol), TBAI (295 mg, 0.8 mmol) 및 K₂CO₃ (2.75 g, 20 mmol)의 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (100 mL)로 켄칭하고 EtOAc (100 mL x 5)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 (용리액: EtOAc/PE: 1/5 내지 1/1)로 정제하여 6-사이클로프로필-2-(3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (270 mg, 수율: 25%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 269.1.

6-사이클로프로필-2-(프로프-2-인-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. MeOH (5 mL) 중 6-사이클로프로필-2-(3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (269 mg, 1.0 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (690 mg, 5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모될 때까지 반응물을 LCMS로 모니터링하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 (용리액: DCM/MeOH: 50/1 내지 10/1)로 정제하여 6-사이클로프로필-2-(프로프-2-인-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (158 mg, 수율: 80%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 197.1.

에틸 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이속사졸-3-카르복실레이트의 합성. Et₂O (3 mL) 중 6-사이클로프로필-2-(프로프-2-인-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (158 mg, 0.8 mmol) 및 에틸 2-클로로-2-(하이드록시이미노)아세테이트 (606 mg, 4.0 mmol)의 용액에 TEA (485 mg, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (30 mL)로 켄칭하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 에틸 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 (30 mg, 수율: 12%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 312.2.

리튬 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이속사졸-3-카르복실레이트의 합성. MeOH/THF/H₂O (1 mL/1 mL/1 mL) 중 에틸 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 (30 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 LiOH.H₂O (13 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모될 때까지 반응물을 LCMS로 모니터링하였다. 반응물을 동결 건조시켜 조질의 리튬 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 (50 mg)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 284.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이속사졸-3-카르복스아미드 (I-176)의 합성. DMF (1 mL) 중 리튬 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 (50 mg, 마지막 단계에서의 조물질), (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 HCl 염 (33 mg, 0.15 mmol) 및 DIPEA (65 mg, 0.65 mmol)의 혼합물에 HOBT (27 mg, 0.2 mmol) 및 EDCI (38 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (10 mL)로 켄칭하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 Pre- TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)이속사졸-3-카르복스아미드 (2.5 mg, 수율: 2단계에 걸쳐 5.6%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 447.0. 순도: 89.9 (214nm), 88.6 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.18 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.37-8.28 (m, 3H), 7.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 1.96-1.89 (m, 1H), 0.94-0.87 (m, 2H), 0.71-0.64 (m, 2H).

실시예 177

반응식 176

2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트산의 합성. MeOH (8 mL) 및 THF (8 mL) 중 에틸 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세테이트 (770 mg, 3.15 mmol)의 용액에 H₂O (8 mL) 중 LiOH^.H₂O (398 mg, 9.45 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 2 N HCl로 수성 상을 pH 4 내지 5로 산성화하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트산 (440 mg, 수율: 65%)을 짙은 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 216.9.

에틸 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트의 합성. DMF (8 mL) 중 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트산 (300 mg, 1.39 mmol)의 용액에 CDI (270 mg, 1.67 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 에틸 2-(하이드록시아미노)-2-이미노아세테이트 (238 mg, 1.81 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 TBAF (1.4 mL, 1 M)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 DCM (20 mL)과 H₂O (15 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 상을 DCM (2 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (15 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 에틸 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트 (200 mg, 수율: 46%)를 갈색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 313.0.

5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실산의 합성. THF (10 mL) 중 에틸 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트 (200 mg, 0.64 mmol)의 용액에 H₂O (10 mL) 중 NaOH (38 mg, 0.96 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 수성 상을 DCM (2 x 15 mL)으로 추출하였다. 2 N HCl로 수성 상을 pH 4 내지 5로 산성화하고 동결 건조하여 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실산 (200 mg, 조물질)을 짙은 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 285.2.

메틸 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트의 합성. MeOH (3 mL) 중 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실산 (200 mg, 조물질)의 용액에 SOCl2 (67 mg, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 55℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 DCM (20 mL)과 포화 NaHCO₃ 수용액 (20 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 상을 DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 메틸 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트 (60 mg, 수율: 32%)를 주황색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 299.0.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복스아미드 (I-177)의 합성. MeOH (3 mL) 중 메틸 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트 (60 mg, 0.20) 및 (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (44 mg, 0.22 mmol)의 혼합물에 DIPEA (52 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류하에 25시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 DCM (10 mL)과 H₂O (10 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 상을 DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0 내지 10% MeOH)로 정제한 다음 분취-TLC (DCM/MeOH = 17/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복스아미드 (10 mg, 수율: 11.1%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 448.0. 순도: 100.00 (214nm), 100.00 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.03 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.68 (s,2H), 7.51 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.46 (s, 2 H), 1.90-1.87 (m, 1H), 0.98-0.91 (m, 2H), 0.69-0.65 (m, 2H)

실시예 178

반응식 177

4-사이클로프로필피리딘-2-아민의 합성. 톨루엔 (80 mL) 및 H₂O (10 mL) 중 4-브로모피리딘-2-아민 (5 g, 28.9 mmol), 사이클로프로필보론산 (3.2 g, 37.6 mmol), Pd(OAc)₂ (325 mg, 1.45 mmol), SPhos (948 mg, 2.31 mmol) 및 K₃PO₄ (12.3 g, 57.8 mmol)의 혼합물을 90℃에서 질소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 내지 60% EtOAc)로 정제하여 4-사이클로프로필피리딘-2-아민 (750 mg, 19%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 135.1.

4-사이클로프로필-2-이미노피리딘-1(2H)-아민 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트의 합성. DCM (10 mL) 중 4-사이클로프로필피리딘-2-아민 (536 mg, 4 mmol)의 용액에 DCM (10 mL) 중 O-(메시틸설포닐)하이드록실아민 (2.58 g, 12 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 농축하여 조 생성물 4-사이클로프로필-2-이미노피리딘-1(2H)-아민 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트 (3.12 g)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.

2-(클로로메틸)-7-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘의 합성. EtOH (15 mL) 중 4-사이클로프로필-2-이미노피리딘-1(2H)-아민 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트 (3.12 g, 조물질), 메틸 2-클로로아세테이트 (1.3 g, 12 mmol) 및 K₂CO₃ (1.66 g, 12 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 DCM (20 mL)과 H₂O (20 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 상을 DCM (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10/1 내지 3/1)로 정제하여 2-(클로로메틸)-7-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (230 mg, 2단계에 걸쳐서 28%)을 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 208.0.

2-(아지도메틸)-7-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘의 합성. DMF (5 mL) 중 2-(클로로메틸)-7-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (230 mg, 1.1 mmol)의 용액에 나트륨 아자이드 (145 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 DCM (30 mL)과 H₂O (20 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 상을 DCM (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (10 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 여과하고 농축하여 2-(아지도메틸)-7-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (185 mg, 77.8%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 215.1.

에틸 1-((7-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH (2 mL) 및 H₂O (2 mL) 중 2-(아지도메틸)-7-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (180 mg, 0.84 mmol)의 용액에 CuSO4.5H₂O (42 mg, 0.17 mmol), 아스코르브산 나트륨 (51 mg, 0.25 mmol) 및 에틸 프로피올레이트 (165 mg, 1.68 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0 내지 8% MeOH)로 정제하여 에틸 1-((7-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (155 mg, 수율: 59%)를 짙은 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 312.9. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.80 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.28-1.16 (m, 1H), 0.50 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.32-0.22 (m, 2H), 0.06-0.01 (m, 2H).

1-((7-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF (6 mL) 및 MeOH (6 mL) 중 에틸 1-((7-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (205 mg, 0.66 mmol)의 용액에 H₂O (6 mL) 중 NaOH (78 mg, 1.97 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 수성 상을 2 N HCl로 pH 4 내지 5로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과로 수집하고 H₂O로 세척하고 동결 건조하여 1-((7-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (145 mg, 78%)을 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 285.0.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((7-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-178)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((7-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (70 mg, 0.25 mmol), HATU (105 mg, 0.27 mmol) 및 DIPEA (97 mg, 0.75 mmol)의 혼합물에 (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (61 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 DCM (10 mL)과 H₂O (10 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 상을 DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((7-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (70 mg, 61%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 465.8. 순도: 100.00 (214nm), 100.00 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.77-7.66 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.74 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.20-1.09 (m, 2H), 0.89-0.77 (m, 2H).

실시예 179

반응식 178

tert-부틸 1-((8-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. 디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 1-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]365이리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트(1 g, 2 mmol) 및 tert-부틸 카르바메이트 (0.56 g, 4 mmol)의 용액에 Pd₂(dba)₃(0.18 g, 0.2 mmol), XantPhos (0.23 g, 0.4 mmol), Cs₂CO₃(1.95 g, 6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 H₂O (50 mL)를 첨가하였다. 수성 상을 에틸아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 15:1)로 정제하여 tert-부틸 1-((8-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]365이리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (900 mg, 99%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]^+: 455.2.

메틸 1-((8-아미노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]365이리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. MeOH (5 mL) 및 디옥산 중 HCl (4 M, 5 mL) 중 tert-부틸 1-((8-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (300 mg, 0.66 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물의 용매를 증발시켜, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용된 조 생성물 (230 mg, 수율 100%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]^+: 313.3.

메틸 1-((6-사이클로프로필-8-(1H-테트라졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. 트리메톡시메탄 (4 mL) 중 메틸 1-((8-아미노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (230 mg, 0.74 mmol)의 용액을 NaN₃ (192 mg, 2.96 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 HOAc (4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO₃ (수성)를 첨가하여 PH 약 8로 하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 15:1)에 의해 정제하여 메틸 1-((6-사이클로프로필-8-(1H-테트라졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (130 mg, 수율: 48%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 366.3.

1-((6-사이클로프로필-8-(1H-테트라졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. MeOH (5 mL) 및 H₂O (5 mL) 중 메틸 1-((6-사이클로프로필-8-(1H-테트라졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (130 mg, 0.35 mmol)의 용액에 LiOH.H₂O (59.8 mg, 1.42 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 50oC에서 2시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 제거하고 잔류물을 H₂O (10 mL)로 희석하고 수성 HCl (1 M)을 첨가하여 혼합물의 pH 값을 4 내지 5로 조정하였다. 침전물을 수집하고 건조하여 1-((6-사이클로프로필-8-(1H-테트라졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (93 mg 수율 75%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]^+: 352.1.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(1H-테트라졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-179)의 합성. 건조 DMF (3 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(1H-테트라졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (40 mg, 0.113 mmol)의 용액에 (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (40 mg, 0.17 mmol), HATU (51 mg, 0.136 mmol) 및 DIPEA (58 mg, 0.45 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (20 mL)로 희석하고 에틸아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC (DCM/MeOH = 10:1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(1H-테트라졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (33 mg, 수율: 55%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 533.20. 순도: 96.16(214nm), 97.18(254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.29 (s, 1H), 8.71 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.00 (m, 2H), 0.79 (m,,2H).

실시예 180

반응식 179

메틸 1-((6-사이클로프로필-8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. 피리딘 (5 mL) 중 메틸 1-((8-아미노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (240 mg, 0.77 mmol), N'-포르밀포르모히드라지드 (203 mg, 2.3 mmol) 및 트리에틸아민 (0.74 mL, 5.39 mmol)의 혼합물에 클로로트리메틸실란 (1.25 g, 11.55 mmol)을 적가하여 생성된 용액을 16시간 동안 100℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 농축하고 잔류물을 H₂O (20 mL)로 희석하고 에틸아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고 건조 (MgSO₄)하고 감압하에 농축하였다. 조질의 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제하여 메틸 1-((6-사이클로프로필-8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (150 mg, 수율 54%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]^+: 365.4.

1-((6-사이클로프로필-8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. MeOH (5 mL) 및 H₂O (5 mL) 중 메틸 1-((6-사이클로프로필-8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (145 mg, 0.398 mmol)의 용액에 LiOH.H₂O (66 mg, 1.589 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 제거하고 잔류물을 H₂O (10 mL)로 희석하고, HCl 수용액 (1 M)을 첨가하여 혼합물의 pH 값을 4로 조정하였다. 침전물을 수집하고 건조하여 1-((6-사이클로프로필-8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (120 mg, 수율 87%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]^+: 351.1

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-180)의 합성. 건조 DMF (3 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (120 mg, 0.34 mmol)의 용액에 (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (96 mg, 0.41 mmol), HATU (155.8 mg, 0.41 mmol) 및 DIPEA (175 mg, 1.36 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (20 mL)로 희석하고 에틸아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mLx2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC (DCM/MeOH = 10:1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (50 mg, 수율: 28%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 532.20. 순도: 98.96(214nm), 99.41(254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.40 (s, 2H), 8.71 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.46 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.79-6.71 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.02-0.94 (m, 2H), 0.86-0.79 (m, 2H).

실시예 181

반응식 180

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-181)의 합성. 건조 DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (300 mg, 0.96 mmol) 및 (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (338 mg, 1.44 mmol)의 용액에 HOBT(156 mg, 1.15 mmol), EDCI(221 mg, 1.15 mmol) 및 DIPEA (371 mg, 2.88 mmol) 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 H₂O (20 mL)에 부었다. 침전물을 여과하고 H₂O (10) 및 헥산 (20)으로 세척하였다. 고체를 건조시켜 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (410 mg, 수율: 86%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 495.1. 순도: 95.21(214nm), 97.34(254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.71 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.26-8.17 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.33 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.98-1.90 (m, 1H), 0.96-0.89 (m, 2H), 0.69-0.62 (m, 2H).

실시예 182

반응식 181

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-포르밀이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-182)의 합성. DCM/DMF (15 mL/15 mL) 중 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (300 mg, 0.61 mmol)의 혼합물에 DMP(515 mg, 1.21 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 포화 NaHCO₃ (30 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 DCM (30 mL * 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염 H₂O로 세척하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-포르밀이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (130 mg, 수율: 43%)를 갈색 고체로서 수득하고, 50 mg의 이 표적 화합물을 분취-HPLC로 추가 정제하여 담황색 고체 (8.5 mg, 수율: 17%)를 얻었다. ESI-MS [M+H]⁺: 493.1. 순도: 100%(214nm), 100%(254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.44 (s, 1H), 8.75-8.68 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.80-6.72 m, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.01-0.95 (m, 2H), 0.77-0.71 (m, 2H).

실시예 183

반응식 182

1-((8-(3-아미노-3-옥소프로필)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-183)의 합성. DMF (5 mL) 중 3-(2-((4-(((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)프로판산 (145 mg, 0.28 mmol)의 용액에 EDCI (110 mg, 0.58 mmol), HOBT (78 mg, 0.58 mmol), DIPEA (195 mg, 1.5 mmol) 및 NH₄Cl (30 mg, 0.55 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 분취-HPLC로 정제하여 1-((8-(3-아미노-3-옥소프로필)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (5 mg, 수율: 3.5%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 518.1. 순도: 97.17%(214nm), 96.33%(254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 8.92 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.34 -8.28 (m, 2H), 8.19 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.85 -6.75 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49-2.46 (m, 2H) 1.92-1.82 (m, 1H), 0.95-0.84 (m, 2H), 0.70-0.59 (m, 2H).

실시예 184

반응식 183

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-(2-시아노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-184)의 합성. POCl₃ (2 mL) 중 1-((8-(3-아미노-3-옥소프로필)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (100 mg, 0.19 mmol)의 용액을 60℃로 가열하고 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-(2-시아노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (8.2 mg, 수율: 8.6%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 500.2. 순도: 98.62%(214nm), 98.42%(254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.92 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.38-8.21 (m, 3H), 7.86-7.80 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.61 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.96-1.86 (m, 1H), 0.96-0.88 (m, 2H), 0.71-0.63 (m, 2H).

실시예 185

반응식 184

2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. EtOH (5 mL) 중 5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (600 mg, 3 mmol) 및 1,3-디클로로프로판-2-온 (1.14 g, 9 mmol)의 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 포화 수성 NaHCO₃를 첨가하여 pH를 약 8로 조정한 다음, EtOAc (50 mL * 2)로 추출하고, 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 2/1)로 정제하여 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (350 mg, 수율: 43%)을 갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 275.1.

2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. DMF (2 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (43 mg, 0.16 mmol) 및 NaN₃ (13 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 EtOAc (30 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL * 2)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (40 mg, 수율: 89%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 282.1

에틸 1-((6-사이클로프로필-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. H₂O/i-PrOH (2 mL/2 mL) 중 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (80 mg, 0.28 mmol), 에틸 프로피올레이트 (84 mg, 0.85 mmol), CuSO₄ (23 mg, 0.14 mmol) 및 아스코르브산 나트륨 (25 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 EtOAc (30 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (CH₂Cl₂/MeOH = 15/1)로 정제하여 에틸 1-((6-사이클로프로필-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (40 mg, 수율: 38%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 380.1.

1-((6-사이클로프로필-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF/EtOH/H₂O (4 mL/4 mL/2 mL) 중 에틸 1-((6-사이클로프로필-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (350 mg, 0.9 mmol) 및 LiOH^.H₂O (76 mg, 1.8 mmol)의 혼합물을 50 C에서 3시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 제거하고 잔류물을 H₂O (5 mL)로 희석하고 수성 HCl (1 M)을 첨가하여 혼합물의 pH 값을 4 내지 5로 조정하였다. 침전물을 수집하고 건조하여 1-((6-사이클로프로필-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (300 mg, 수율: 95%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 352.1.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-185)의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (40 mg, 0.11 mmol), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (26 mg, 0.11 mmol), HOBT (30 mg, 0.22 mmol), EDCI (43 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA (71 mg, 0.55 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O에 붓고 침전물을 여과하고 CH₃OH로 세척하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (38 mg, 수율: 65%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 533.1. 순도: 99.13 (214 nm), 97.09 (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.77-6.74 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.06-1.99 (m, 1H), 0.98-093 (m, 2H), 0.77-0.73 (m, 2H).

실시예 186

반응식 185

에틸 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. EtOH (50 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (800 mg, 2.56 mmol)의 용액에 SOCl₂ (10 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 70℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 에틸 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. (850 mg, 97.5%). ESI-MS [M+H]⁺: 342.2

에틸 1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. DCM (25 mL) 중 에틸 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (850 mg, 2.49 mmol)의 용액에 SOCl2 (3 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 에틸 1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (900 mg 조물질). ESI-MS [M+H]⁺: 360.3

에틸 1-((6-사이클로프로필-8-((트리페닐-14-포스파닐)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. 톨루엔 (40 mL) 중 에틸 1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (900 mg 조물질은 이전 단계를 형성) 및 PPh3 (720 mg, 2.74 mmol)의 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 에틸 1-((6-사이클로프로필-8-((트리페닐-14-포스파닐)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (1.62 g 조물질). ESI-MS [M+H]⁺: 586.1.

에틸 1-((6-사이클로프로필-8-(옥세탄-3-일리덴메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. THF (30 mL) 중 에틸 1-((6-사이클로프로필-8-((트리페닐-14-포스파닐)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (1 g 이전 단계에서의 조물질), 옥세탄-3-온 (369 mg, 5.1 mmol) 및 NaH (340 mg, 8.5 mmol, 오일 중 60 중량%)의 혼합물을 65℃에서 14시간 동안 N₂ 하에서 교반하였다. 반응물을 수성 NH₄Cl (50 mL)로 켄칭하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 (용리액: DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여 에틸 1-((6-사이클로프로필-8-(옥세탄-3-일리덴메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (450 mg, 3단계에 걸쳐서 47.7%). ESI-MS [M+H]⁺: 380.2.

에틸 1-((6-사이클로프로필-8-(옥세탄-3-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. THF (25 mL) 중 에틸 1-((6-사이클로프로필-8-(옥세탄-3-일리덴메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (450 mg, 1.19 mmol) 및 Pd/C (100 mg)의 혼합물을 H₂ 분위기 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 진공에서 농축하여 에틸 1-((6-사이클로프로필-8-(옥세탄-3-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (180 mg, 40%). ESI-MS [M+H]⁺: 382.2

1-((6-사이클로프로필-8-(옥세탄-3-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF/H₂O (8 mL/8 mL) 중 에틸 1-((6-사이클로프로필-8-(옥세탄-3-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (180 mg, 0.47 mmol)의 용액에 LiOH^.H₂O (79 mg, 1.88 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 1-((6-사이클로프로필-8-(옥세탄-3-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산을 백색 고체로서 수득하였다 (90 mg, 54%). ESI-MS [M+H]⁺: 354.2

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(옥세탄-3-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-186)의 합성. DMF (6 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(옥세탄-3-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (40 mg, 0.11 mmol), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (33 mg, 0.14 mmol), HATU (78 mg, 0.2 mmol)의 용액에 DIPEA (71 mg, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (30 mL)에 붓고 백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하고 MeOH (30 mL)로 세척하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(옥세탄-3-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (20 mg, 34%). ESI-MS [M+H]⁺: 535.2. 순도: 89.80% (214 nm), 93.09 (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72-8.65 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21-8.20 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.70 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.62-4.59 (m, 2H), 4.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.42-3.39 (m, 1H), 3.16 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.91-1.85 (m, 1H), 0.92-0.88 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H).

실시예 187

반응식 186

3-(2-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥세탄-3-올의 합성. THF (100 mL) 중 3-브로모-5-클로로피리딘-2-아민 (2 g, 9.7 mmol)의 용액에 n-BuLi (5.3 mL, 12.5 mmol, 헥산 중 2.4 M)를 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 추가 20분 동안 교반하였다. 이어서, THF (20 mL) 중 옥세탄-3-온 (1.4 g, 19.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NH₄Cl (100 mL)로 켄칭하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 (DCM/MeOH = 25/1)로 정제하여 3-(2-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥세탄-3-올을 황색 고체로서 수득하였다. (1.5 g, 77%). ESI-MS [M+H]⁺: 201.3.

3-(6-클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥세탄-3-올의 합성. EtOH (50 mL) 중 3-(2-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥세탄-3-올 (1.5 g, 7.5 mmol) 및 1,3-디클로로프로판-2-온 (2.9 g, 22.5 mmol)의 혼합물을 95℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 EtOH를 제거하였다. 포화 수성 NaHCO₃으로 잔류물의 pH를 9로 조정하고 EtOAc (100 mL x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 3-(6-클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥세탄-3-올을 갈색 고체로서 수득하였다. (1.1 g, 53.7%). ESI-MS [M+H]⁺: 273.2.

3-(2-(아지도메틸)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥세탄-3-올의 합성. DMF (30 mL) 중 (1.1 g, 4.04 mmol) 및 NaN₃ (342 mg, 5.26 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. H₂O (50 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 3-(2-(아지도메틸)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥세탄-3-올을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (1.2 g 조물질). ESI-MS [M+H]⁺: 280.2

에틸 1-((6-클로로-8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH/H₂O (20 mL/20 mL) 중 3-(2-(아지도메틸)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥세탄-3-올 (1.2 g 이전 단계에서의 조물질) 및 에틸 프로피올레이트 (475 mg, 4.85 mmol)의 용액에 CuSO₄ (64 mg, 0.41 mmol) 및 아스코르브산 나트륨 (81 mg, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. H₂O (50 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 (DCM/MeOH = 40/1)로 정제하여 에틸 1-((6-클로로-8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (500 mg, 2단계에 걸쳐서 32.9%). ESI-MS [M+H]⁺: 378.2

에틸 1-((6-클로로-8-(3-(((메틸티오)카르보노티오일)옥시)옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. THF (20 mL) 중 에틸 1-((6-클로로-8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (500 mg, 1.33 mmol)의 용액에 NaH (266 mg, 6.65 mmol, 오일 중 60 중량%)를 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, THF (5 mL) 중 CS₂ (505 mg, 6.65 mmol)의 용액을 첨가하고 0℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. THF (4 mL) 중 MeI (944 mg, 6.65 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 반응물을 0℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NH₄Cl (50 mL)로 켄칭하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 에틸 1-((6-클로로-8-(3-(((메틸티오)카르보노티오일)옥시)옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (650 mg 조물질). ESI-MS [M+H]⁺: 468.2.

에틸 1-((6-클로로-8-(옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. 톨루엔 (20 mL) 중 에틸 1-((6-클로로-8-(3-(((메틸티오)카르보노티오일)옥시)옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (650 mg 이전 단계에서의 조물질), 트리부틸주석 (582 mg, 2 mmol) 및 AIBN (328 mg, 2 mmol)의 혼합물을 125℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 (DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여 에틸 1-((6-클로로-8-(옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (300 mg, 62.5%). ESI-MS [M+H]⁺: 362.2.

1-((6-클로로-8-(옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF/H₂O (15 mL/15 mL) 중 에틸 1-((6-클로로-8-(옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (300 mg, 0.83 mmol)의 용액에 LiOH^.H₂O (105 mg, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 1-((6-클로로-8-(옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산을 백색 고체 (180 mg, 65.2%)로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 334.2

1-((6-클로로-8-(옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-187)의 합성. DMF (10 mL) 중 1-((6-클로로-8-(옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (80 mg, 0.24 mmol), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (73 mg, 0.31 mmol) 및 HATU (148 mg, 0.39 mmol)의 용액에 DIPEA (155 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (50 mL)에 붓고 백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하고 MeOH (50 mL)로 세척하여 1-((6-클로로-8-(옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (50 mg, 40.6%). ESI-MS [M+H]⁺: 515.2. 순도: 94.23 (214 nm), 96.17 (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.74-8.73 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.76 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.95-4.92 (m, 2H), 4.82-4.79 (m, 2H), 4.70-4.69 (m, 3H).

실시예 188

반응식 187

6,7-디클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. DMF (20 mL) 중 4,5-디클로로피리딘-2-아민 (1 g, 6.13 mmol) 및 1,3-디클로로프로판-2-온(10 g, 78.4 mmol)의 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서 H₂O (100 mL)를 첨가하고 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 3/1)로 정제하여 6,7-디클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (471 mg, 수율: 33%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 235.1

2-(아지도메틸)-6,7-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. DMF (10 mL) 중 6,7-디클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (823 mg, 3.52 mmol) 및 NaN₃(239 mg, 3.68 mmol)의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 2-(아지도메틸)-6,7-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘 (433 mg, 수율: 51%)을 황색 고체로서 수득하였다. 본 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 243.1.

에틸 1-((6,7-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH (8 mL) 및 H₂O (8 mL) 중 2-(아지도메틸)-6,7-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘 (433 mg, 1.79 mmol), 에틸 프로피올레이트(351 mg, 3.58 mmol), CuSO₄(89 mg, 0.358 mmol) 및 아스코르브산 나트륨 (106 mg, 0.537 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켰다. 물 (20 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 수득하고 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 에틸 1-((6,7-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (509 mg, 수율: 82%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 340.2.

1-((6,7-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF/H₂O (4 mL/4 mL) 중 에틸 1-((6,7-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.294 mmol) 및 LiOH.H₂O (12 mg, 0.294 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 pH 5로 조정하고 진공에서 농축하여 1-((6,7-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (120 mg, 조물질)을 황색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M +Na]⁺: 313.2.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6,7-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-188)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((6,7-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (120 mg, 조물질), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (80 mg, 0.342 mmol), HATU (217 mg, 0.57 mmol) 및 DIPEA (184 mg, 1.43 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 수득하고 이를 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6,7-디클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (50 mg, 수율: 2단계에 걸쳐서 35%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 494.2. 순도: 97.67 (214nm) 96.17 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.06 (s, 1H), 8.75-8.69 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 12 Hz 2H), 7.96 (s, 1H), 6.77 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.4 Hz, 2H).

실시예 189

반응식 188

5-사이클로프로필티에노[2,3-b]피리딘의 합성. 디옥산/H₂O (100 mL/100 mL) 중 5-브로모티에노[2,3-b]피리딘 (2 g, 9.34 mmol)의 용액에 사이클로프로필보론산 (1.605 g, 18.7 mmol), Pd(OAc)₂ (210 mg, 0.934 mmol), PCy₃ (524 mg, 1.87 mmol) 및 K₃PO₄ (5.949 g, 28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 질소 하에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 물 (100 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 30/1)로 정제하여 5-사이클로프로필티에노[2,3-b]피리딘을 황색 오일로서 수득하였다 (1.067 g, 수율: 65%). ESI-MS [M+H]⁺: 175.9.

5-사이클로프로필티에노[2,3-b]피리딘-2-카르브알데히드의 합성. 건조 THF (50 mL) 중 5-사이클로프로필티에노[2,3-b]피리딘 (1.067 g, 6.09 mmol)의 용액에 -78℃에서 LDA (17.2 mL, 1 M, 17.2 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. DMF (3 mL)를 상기 반응물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH₄Cl (50 mL)로 켄칭하고 EtOAc (80 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 5/1)로 정제하여 5-사이클로프로필티에노[2,3-b]피리딘-2-카르브알데히드 (871 mg, 수율: 70%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 203.9.

(5-사이클로프로필티에노[2,3-b]피리딘-2-일)메탄올의 합성. MeOH (30 mL) 중 5-사이클로프로필티에노[2,3-b]피리딘-2-카르브알데히드 (871 mg, 4.29 mmol)의 용액에 NaBH₄ (243 mg, 6.43 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O로 켄칭하고, 진공에서 농축하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 (5-사이클로프로필티에노[2,3-b]피리딘-2-일)메탄올 (778 mg, 수율: 88%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 206.0.

2-(클로로메틸)-5-사이클로프로필티에노[2,3-b]피리딘의 합성. SOCl₂ (20 mL) 중 (5-사이클로프로필티에노[2,3-b]피리딘-2-일)메탄올 (778 mg, 3.79 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물에 물 (40 mL)을 첨가하고 NaHCO3 용액으로 pH를 9로 조정한 다음 EtOAc (40 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10/1)로 정제하여 2-(클로로메틸)-5-사이클로프로필티에노[2,3-b]피리딘 (823 mg, 수율: 97%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 224.0.

2-(아지도메틸)-5-사이클로프로필티에노[2,3-b]피리딘의 합성. DMF (20 mL) 중 2-(클로로메틸)-5-사이클로프로필티에노[2,3-b]피리딘 (823 mg, 3.68 mmol) 및 NaN₃(239 mg, 3.68 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. H₂O (50 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 2-(아지도메틸)-5-사이클로프로필티에노[2,3-b]피리딘 (847 mg, 수율: 99%)을 황색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 231.0.

에틸 1-((5-사이클로프로필티에노[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH (15 mL) 및 H₂O(15 mL) 중 2-(아지도메틸)-5-사이클로프로필티에노[2,3-b]피리딘 (847 mg, 3.68 mmol), 에틸 프로피올레이트 (722 mg, 7.36 mmol), CuSO₄(184 mg, 0.74 mmol) 및 아스코르브산 나트륨(219 mg, 1.1 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (50 mL)에 붓고 EtOAc (80 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 2/1)로 정제하여 에틸 1-((5-사이클로프로필티에노[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (778 mg, 수율: 64%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 329.1.

1-((5-사이클로프로필티에노[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF/H₂O (4 mL/4 mL)의 혼합 용매 중 에틸 1-((5-사이클로프로필티에노[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.306 mmol) 및 LiOH^.H₂O (13 mg, 0.306 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 THF를 제거하였다. 잔류물의 pH를 5로 조정하고 진공에서 농축하여 1-((5-사이클로프로필티에노[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (120 mg, 조물질)을 황색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M +Na]⁺: 301.1.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필티에노[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-189)의 합성. DMF (10 mL) 중 1-((5-사이클로프로필티에노[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (120 mg, 마지막 단계에서의 조물질), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (84 mg, 0.356 mmol), HATU (225 mg, 0.593 mmol) 및 DIPEA (192 mg, 1.48 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (50 mL)에 붓고 황색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고 MeOH (50 mL)로 세척하고 진공에서 건조하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필티에노[2,3-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (98 mg, 수율: 68%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 481.7. 순도: 98.12 (214nm) 98.50 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.80-8.72 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.80-6.70 (m, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 0.77 (d, J = 5.2 Hz, 2H).

실시예 190

반응식 189

2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세토니트릴의 합성. MeCN (40 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (2 g, 9.7 mmol)의 용액에 TMSCN (1.4 g, 14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 질소 하에서 교반하였다. 그 다음 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 물 (20 mL)을 반응물에 첨가하고 DCM (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세토니트릴을 황색 고체 (650 mg, 수율: 34%)로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 198.1.

에틸 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-N-하이드록시아세트이미다미드의 합성. EtOH (20 mL) 중 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세토니트릴 (400 mg, 2 mmol) 및 NH₂OH.HCl (352 mg, 5 mmol)의 용액에 DIPEA (645 mg, 5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 질소 하에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 H₂O (20 mL)에 붓고 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 2/1)로 정제하여 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-N-하이드록시아세트이미다미드 (340 mg, 73%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 231.1

메틸 3-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복실레이트의 합성. DCM (15 mL) 중 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-N-하이드록시아세트이미다미드 (340 mg, 1.4 mmol), K₂CO₃ (408 mg, 3 mmol) 및 메틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (180 mg)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 물 (5 mL)을 반응물에 첨가하고 DCM (40 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 2/1)로 정제하여 메틸 3-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복실레이트 (100 mg, 수율: 22.7%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 299.2.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-3-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드 (I-190)의 합성. MeOH (10 mL) 중 메틸 3-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복실레이트 (100 mg, 0.33 mmol) 및 DIPEA (106 mg, 0.825 mmol)의 용액에 (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (88 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 DCM (30 mL)과 H₂O (30 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 상을 DCM (30 x 2 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-3-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복스아미드 (11 mg, 수율: 7.3%)를 회백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 448.0. 순도: 99.78 (214nm), 99.69 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.81 (s, 1H), 8.35-8.26 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.35 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 1.96-1.87 (m, 1H), 0.94-0.88 (m, 2H), 0.69-0.63 (m, 2H).

실시예 191

반응식 190

2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세토니트릴의 합성. 톨루엔 (17 mL) 및 H₂O (2 mL) 중 에틸 5-브로모벤조푸란-2-카르복실레이트 (538 mg, 2 mmol), 사이클로프로필보론산 (223 mg, 2.6 mmol), Pd(OAc)₂ (23 mg, 0.01 mmol), PCy₃ (56 mg, 0.2 mmol) 및 K₃PO₄ (648 mg, 3 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기시키고 질소 분위기 하에서 밤새 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)와 H₂O (20 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 상을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (25 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM = 100/1)로 정제하여 생성물 에틸 5-사이클로프로필벤조푸란-2-카르복실레이트 (369 mg, 85.4%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 217.2

에틸 (5-사이클로프로필벤조푸란-2-일)메탄올의 합성. THF (10 mL) 중 에틸 5-사이클로프로필벤조푸란-2-카르복실레이트 (369 mg, 1.7 mmol)의 용액에 LiAlH₄ (121 mg, 3.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (0.5 mL), 15% NaOH (0.5 mL) 및 H₂O (1.5 mL)로 순차적으로 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 조 생성물 (5-사이클로프로필벤조푸란-2-일)메탄올 (305 mg, 95%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 189.1

2-(아지도메틸)-5-사이클로프로필벤조푸란의 합성. THF (20 mL) 중 (5-사이클로프로필벤조푸란-2-일)메탄올 (305 mg, 1.6 mmol) 및 DPPA (528 mg, 1.92 mmol)의 교반한 용액에 DBU (291 mg, 1.92 mmol)를 0C에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 2-(아지도메틸)-5-사이클로프로필벤조푸란 (250 mg, 72.3%)을 담황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 214.8

메틸 1-((5-사이클로프로필벤조푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH (5 mL) 및 H₂O (5 mL) 중 2-(아지도메틸)-5-사이클로프로필벤조푸란 (250 mg, 1.17 mmol)의 용액을 CuSO₄-5H₂O (58 mg, 0.234 mmol), 아스코르브산 나트륨 (70 mg, 0.347 mmol) 및 에틸 프로피올레이트 (226 mg, 2.31 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0 내지 3% MeOH)로 정제하여 생성물 메틸 1-((5-사이클로프로필벤조푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (287 mg, 82%)를 미황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺:298.1.

1-((5-사이클로프로필벤조푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 에틸 메틸 1-((5-사이클로프로필벤조푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (287 mg, 0.96 mmol)의 용액에 H₂O (5 mL) 중 NaOH (83 mg, 2.08 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 수성 상을 2 N HCl로 pH 4 내지 5로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고 고체를 H₂O (3 mL * 3)로 세척하였다. 고체를 건조하여 1-((5-사이클로프로필벤조푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (160 mg, 58%)을 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 284.1.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필벤조푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-191)의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((5-사이클로프로필벤조푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (160 mg, 0.56 mmol), HATU (159 mg, 0.42 mmol) 및 DIPEA (147 mg, 1.14 mmol)의 혼합물에 (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (90 mg, 0.38 mmol)를 첨가하고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0 내지 8% MeOH)로 정제한 다음 분취-TLC (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필벤조푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (128 mg, 49%)를 회백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺:465.2. 순도: 98.89 (214nm), 98.63 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.74 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.76 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.05-1.91 (m, 1H), 0.97-0.90 (m, 2H), 0.68-0.62 (m, 2H).

실시예 192

반응식 191

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-192)의 합성. DCM (3 mL) 중 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-포르밀이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (70 mg, 0.14 mmol)의 현탁액에 BAST (94 mg, 0.43 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음 반응물을 포화 NaHCO₃ (30 mL)으로 켄칭하고, DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 분취-HPLC (용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (10 mg, 수율: 13.7%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 515.1. 순도: 99.23 (214nm), 100 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.44-7.15 (m, 2H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.05-1.97 (m, 1H), 0.98-0.92 (m, 2H), 0.74-0.68 (m, 2H).

실시예 193

반응식 192

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 합성. DMF (10 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (313 mg, 1 mmol), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (307 mg, 1.3 mmol) 및 HATU (570 mg, 1.5 mmol)의 용액에 DIPEA (387 mg, 3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (75 mL)에 부어 백색 고체가 형성되었다. 혼합물을 여과하고 건조하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드를 황색 고체로서 수득하였다 (400 mg, 80.9%). ESI-MS [M+H]⁺: 495.2.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 합성. DCM (25 mL) 중 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (400 mg, 0.81 mmol)의 용액에 SOCl₂ (3 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. (520 mg 조물질). ESI-MS [M+H]⁺: 513.2

에틸 1-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (10 mL) 중 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (100 mg, 0.19 mmol), 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (26 mg, 0.19 mmol) 및 Cs₂CO₃ (123 mg, 0.38 mmol)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O (50 mL)에 붓고 EtOAc (75 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 에틸 1-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. (65 mg, 54%). ESI-MS [M+H]⁺: 617.2.

1-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (I-193)의 합성. THF/H₂O (7 mL/7 mL) 중 에틸 1-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (65 mg, 0.11 mmol)의 용액에 LiOH^.H₂O (11 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 분취-HPCL로 정제하여 1-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (15 mg, 23%)을 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 589.2. 순도: 98.79% (214 nm), 98.89% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.73 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.77 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.92-1.85 (m, 1H), 0.92-0.87 (m, 2H), 0.60-0.57 (m, 2H).

실시예 194

반응식 193

1-((8-(2-(1H-테트라졸-5-일)에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-194)의 합성. n-BuOH(2 mL) 중 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-(2-시아노에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드(100 mg, 0.2 mmol) 및 NaN₃ (67 mg, 1 mol)의 혼합물에 ZnCl2 (THF 중 1 M, 0.4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 조물질을 수득하고 이를 분취-HPLC (용리액: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 1-((8-(2-(1H-테트라졸-5-일)에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (4 mg, 수율: 4%)를 회백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 543.2. 순도: 96.8 (214nm), 95.0 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.93 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.31-8.29 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.61 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.23 (s, 4H), 1.90-1.82 (m, 1H), 0.92-0.84 (m, 2H), 0.63-0.56 (m, 2H).

실시예 195

반응식 194

에틸 6-사이클로프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성. 톨루엔 (60 mL) 및 H₂O (10 mL) 중 에틸 6-브로모-1H-인돌-2-카르복실레이트 (3.5 g, 13.05 mmol), 사이클로프로필보론산 (2.24 g, 26.11 mmol), Pd(OAc)₂ (146 mg, 0.653 mmol), SPhos (536 mg, 1.31 mmol) 및 K₃PO₄ (8.31 g, 39.15 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 N₂하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 EtOAc (20 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하고 H₂O (100 mL)로 희석하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기층을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/3)로 정제하여 에틸 6-사이클로프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.8 g, 수율: 93%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 230.1.

에틸 3-브로모-6-사이클로프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성. THF (60 mL) 중 에틸 6-사이클로프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.8 g, 12.2 mmol)의 교반한 용액에 NBS (2.79 g, 15.7 mmol)를 0℃에서 부분으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, NaHCO₃ 수성 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하고 진공에서 건조하여 에틸 3-브로모-6-사이클로프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트 (3.5 g, 94%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + Na]⁺: 330.0.

에틸 3-브로모-6-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성. THF (20 mL) 중 NaH (564 mg, 14.1 mmol)의 교반한 용액에 THF (28 mL) 중 에틸 3-브로모-6-사이클로프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.9 g, 9.41 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고 SEMCl (2.04 g, 12.24 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (50 mL)로 켄칭시키고 EtOAc (80 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (150 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하고, 진공에서 건조하여 에틸 3-브로모-6-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (3.8 g, 수율: 93%)를 담갈색 시럽으로서 수득하였다. ESI-MS [M +Na]⁺: 460.1.

(3-브로모-6-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-일)메탄올의 합성. DCM (30 mL) 중 에틸 3-브로모-6-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (750 mg, 1.71 mmol)의 교반한 용액에 DIBAL-H (6.8 mL, DCM 중 1 M, 6.8 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl (30 mL)로 켄칭시키고 DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (90 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/2)로 정제하여 (3-브로모-6-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-일)메탄올 (450 mg, 수율: 66%)을 무색 시럽으로서 수득하였다. ESI-MS [M + Na]⁺: 418.0.

2-(아지도메틸)-3-브로모-6-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌의 합성. DCM (15 mL) 중 (3-브로모-6-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-일)메탄올 (400 mg, 1.01 mmol) 및 DPPA (834 mg, 3.03 mmol)의 교반한 용액에 DCM (1 mL) 중 DBU (500 mg, 3.03 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/5)로 정제하여 2-(아지도메틸)-3-브로모-6-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌 (270 mg, 수율: 64%)을 황색 시럽으로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 421.0.

tert-부틸 1-((3-브로모-6-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH (5 mL) 및 H₂O (5 mL) 중 2-(아지도메틸)-3-브로모-6-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌 (270 mg, 0.64 mmol), 에틸 이소부티레이트 (105 mg, 0.832 mmol), CuSO₄ (51 mg, 0.32 mmol) 및 아스코르브산 나트륨 (63 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. t-BuOH를 제거하고 H₂O (30 mL)로 희석하고 DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (60 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/1)로 정제하여 tert-부틸 1-((3-브로모-6-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (270 mg, 수율: 77%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + Na]⁺: 569.1.

메틸 2-((4-(tert-부톡시카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-3-카르복실레이트의 합성. MeOH (25 mL) 중 tert-부틸 1-((3-브로모-6-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (270 mg, 0.493 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (36 mg, 0.049 mmol) 및 Et₃N (748 mg, 7.40 mmol)의 혼합물을 75℃에서 40시간 동안 CO (풍선) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/5)로 정제하여 메틸 2-((4-(tert-부톡시카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-3-카르복실레이트 (70 mg, 수율: 27%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M + Na]⁺: 549.2.

1-((6-사이클로프로필-1-(하이드록시메틸)-3-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. DCM (2 mL) 중 메틸 2-((4-(tert-부톡시카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-3-카르복실레이트 (50 mg, 0.095 mmol) 및 TFA (0.3 mL)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 진공에서 건조하여 1-((6-사이클로프로필-1-(하이드록시메틸)-3-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (35 mg, 조물질)를 자색 고체로석 수득하였다. ESI-MS [M + Na]⁺: 341.1.

메틸 2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필-1H-인돌-3-카르복실레이트 (I-272)의 합성. DMF (2 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-1-(하이드록시메틸)-3-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (35 mg, 조물질), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (25 mg, 0.105 mmol), EDCI (36 mg, 0.19 mmol), HOBT (26 mg, 0.19 mmol) 및 DIPEA (123 mg, 0.95 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (20 mL)에 붓고 침전물을 수집하고 진공에서 건조하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/MeOH = 40/1)로 정제하여 메틸 2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필-1H-인돌-3-카르복실레이트 (14 mg, 수율: 28%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 522.1. 순도: 96.95% (214 nm), 96.72% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.06 (s, 1H), 8.73 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.78-6.73 (m, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 1H), 0.98-0.91 (m, 2H), 0.69-0.62 (m, 2H).

실시예 196

반응식 195

에틸 2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복실레이트의 합성. 디옥산 (30 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (2.06 g, 10.0 mmol), 에틸 옥사졸-4-카르복실레이트 (2.82 g, 20.0 mmol), (2-비페닐)디사이클로헥실포스핀 (350 mg, 1.0 mmol), Pd(OAc)₂ (224 mg, 1.0 mmol) 및 Cs₂CO₃ (6.52 g, 20.0 mmol)의 혼합물을 N₂로 탈기시키고 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 H₂O (100 mL)로 희석하였다. 그런 다음 EtOAc (100 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복실레이트 (420 mg, 수율: 13.5%)를 갈색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 312.3.

2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복실산의 합성. THF/H₂O/EtOH (5 mL/5 mL/5 mL) 중 에틸 2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복실레이트 (210 mg, 0.68 mmol) 및 LiOH^.H₂O (142 mg, 3.38 mmol)의 혼합물을 N₂로 탈기시키고 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 pH ~ 3으로 조정하였다. 그런 다음 H₂O (50 mL)로 희석하고 DCM/MeOH (10:1, 30 mL * 5)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복실산 (220 mg, 조물질)을 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺:284.2

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복스아미드 (I-196)의 합성. DMF (3 mL) 중 2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복실산 (110 mg, 0.34 mmol), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (127 mg, 0.51 mmol), HOBT (55 mg, 0.41 mmol), EDCI (78 mg, 0.41 mmol) 및 DIPEA (132 mg, 1.02 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (30 mL)로 희석한 다음 EtOAc (30 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복스아미드 (8 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 465.1. 순도: 97.17(214nm), 96.01(254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.50 (s, 1H), 8.45 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.36 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 1.96-1.87 (m Hz, 1H), 0.95-0.88 (m, 2H), 0.69-0.63 (m, 2H).

실시예 197

반응식 196

6-클로로벤조푸란-2-카르복실산의 합성. DMF (2 mL) 중 4-클로로-2-하이드록시벤즈알데히드 (156 mg, 1 mmol), 에틸 2-클로로아세테이트 (123 mg, 1 mmol) 및 K₂CO₃ (553 mg, 4 mmol)의 혼합물을 130℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. HCl (6 M)로 H₂O 층을 pH 3으로 산성화한 다음 EtOAc (50 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL * 2)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 6-클로로벤조푸란-2-카르복실산 (196 mg, 수율: 100%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺:197.1.

(6-클로로벤조푸란-2-일)메탄올의 합성. THF 중 6-클로로벤조푸란-2-카르복실산 (196 mg, 1 mmol)의 용액에 BH₃ (2.5 mL, THF 중 1 M, 2.5 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, CH₃OH (5 mL)를 0℃에서 첨가한 후, 실온에서 추가 2시간 동안 교반하고, 농축하여 (6-클로로벤조푸란-2-일)메탄올 (182 mg, 조물질)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M -17]⁺: 165.1.

6-클로로-2-(클로로메틸)벤조푸란의 합성. DCM (2 mL) 중 (6-클로로벤조푸란-2-일)메탄올 (182 mg, 마지막 단계에서의 조물질) 및 SOCl₂ (714 mg, 6 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)로 정제하여 6-클로로-2-(클로로메틸)벤조푸란 (60 mg, 수율: 30%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

2-(아지도메틸)-6-클로로벤조푸란의 합성. DMF (2 mL) 중 6-클로로-2-(클로로메틸)벤조푸란 (60 mg, 0.29) 및 NaN₃ (25 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 EtOAc (30 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 2-(아지도메틸)-6-클로로벤조푸란 (60 mg, 조물질)을 황색 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.

에틸 1-((6-클로로벤조푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. H₂O/t-BuOH (2 mL/2 mL) 중 2-(아지도메틸)-6-클로로벤조푸란 (60 mg, 조물질), 에틸 프로피올레이트 (84 mg, 0.85 mmol), CuSO₄ (27 mg, 0.17 mmol) 및 아스코르브산 나트륨 (30 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 농축하고 H₂O (20 mL)를 첨가한 다음 EtOAc (20 mL * 5)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 1-((6-클로로벤조푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (50 mg, 수율: 2단계에 걸쳐서 55%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 306.1.

1-((6-클로로벤조푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF/EtOH/H₂O (2 mL/2 mL/1 mL) 중 에틸 1-((6-클로로벤조푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (50 mg, 0.15 mmol) 및 LiOH^.H₂O (13 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음 HCl (2 M)을 첨가하여 pH 값을 4로 조정하고 농축하여 1-((6-클로로벤조푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (70 mg, 조물질)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 300.0

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-클로로벤조푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-197)의 합성. DMF (2.5 mL) 중 1-((6-클로로벤조푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (70 mg, 마지막 단계에서의 조물질), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드(39 mg, 0.16 mmol), HOBT (43 mg, 0.32 mmol), EDCI (61 mg, 0.32 mmol) 및 DIPEA (103 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고 고체 형태를 취하였다. 고체를 여과하고 H₂O (3 mL * 3)로 세척하고 건조하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-클로로벤조푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (50 mg, 수율: 2단계에 걸쳐서 72%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 459.0. 순도: 100 (214 nm), 100 (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.76 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.77-6.74 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H).

실시예 198

반응식 197

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-(1-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-198)의 합성. DMF (6 mL) 중 1-(1-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (200 mg, 0.67 mmol), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (190 mg, 0.81 mmol), HOBT (181 mg, 1.34 mmol), EDCI (257 mg, 1.34 mmol) 및 DIPEA (432 mg, 5.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 반응물에 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-(1-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (60 mg, 수율: 19%). ESI-MS [M+H]⁺: 479.1. 순도: 96.47 (214nm), 97.74 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.68 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1H), 7.42 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1 H), 6.76 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.12 (q, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.70 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.93-1.91 (m, 4H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H).

실시예 199

반응식 198

tert-부틸 1-((8-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-메톡시-1-옥소부탄-2-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (12 mL) 중 NaH (239 mg, 5.97 mmol, 60%)의 교반한 현탁액에 DMF (2 mL) 중 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(2-메톡시-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (490 mg, 1.19 mmol)의 용액을 0℃에서 N₂ 하에서 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서 DMF (2 mL) 중 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (1.14 g, 4.77 mmol)의 용액을 적가하고 생성된 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응물을 얼음 H₂O (60 mL)로 켄칭하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/2)로 정제하여 tert-부틸 1-((8-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-메톡시-1-옥소부탄-2-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (150 mg, 수율: 22%)를 황색 시럽으로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 570.3.

tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(2-옥소테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. THF (5 mL) 중 tert-부틸 1-((8-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-메톡시-1-옥소부탄-2-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (150 mg, 0.26 mmol)의 교반한 현탁액에 HCl (3 M, 0.1 mL)을 첨가하고 혼합물을 23℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, NaHCO₃ 수용액 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 2/1)로 정제하여 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(2-옥소테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (95 mg, 86%)를 무색 시럽으로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 424.2.

1-((6-사이클로프로필-8-(2-옥소테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. DCM (1.5 mL) 중 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(2-옥소테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (95 mg, 0.224 mmol) 및 TFA (0.5 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 진공에서 건조하여 1-((6-사이클로프로필-8-(2-옥소테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (90 mg, 조물질)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 368.1.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(2-옥소테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-199)의 합성. DMF (2 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(2-옥소테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (90 mg, 조물질), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (32 mg, 0.136 mmol), EDCI (39 mg, 0.204 mmol), HOBT (28 mg, 0.204 mmol) 및 DIPEA (176 mg, 1.36 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (30 mL)에 붓고 침전물을 수집하고, H₂O (30 mL)로 세척하고, 건조하여 조물질을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(2-옥소테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (33 mg, 수율: 44%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 549.1. 순도: 99.48 (214nm), 99.64 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.71 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.80-6.73 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.55-4.48 (m, 1H), 4.47-4.20 (m, 2H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H), 0.97-0.88 (m, 2H), 0.70-0.65 (m, 2H).

실시예 200

반응식 199

N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-200)의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (60 mg, 0.2 mmol), (7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (56 mg, 0.2 mmol), EDCI (58 mg, 0.3 mmol), HOBT (41 mg, 0.3 mmol) 및 DIPEA (155 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (40 mL)에 붓고 침전물을 수집하고, H₂O (30 mL)로 세척하고, 진공에서 건조하여 조물질을 얻었으며, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (66 mg, 수율: 63%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 527.0. 순도: 98.44 (214nm), 99.43 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.71 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.86-6.77 (m, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.99-1.90 (m, 1H), 0.98-0.89 (m, 2H), 0.74-0.65 (m, 2H).

실시예 201

반응식 200

1-((8-((1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-201)의 합성. DMF (5 mL) 중 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (100 mg, 0.19 mmol), 1H-피라졸 (13 mg, 0.19 mmol) 및 Cs₂CO₃ (124 mg, 0.38 mmol)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. H₂O (30 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAC (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 1-((8-((1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다. (22 mg, 21%). ESI-MS [M+H]⁺: 545.2. 순도: 99.69% (214 nm), 99.66% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.71 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.87-7.86 (m, 2H), 7.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.23 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.89-1.82 (m, 1H), 0.90-0.86 (m, 2H), 0.57-0.53 (m, 2H).

실시예 202

반응식 201

에틸 1-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트의 합성. DMF (10 mL) 중 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (100 mg, 0.19 mmol), 에틸 1H-피라졸-3-카르복실레이트 (27 mg, 0.19 mmol) 및 Cs₂CO₃ (124 mg, 0.38 mmol)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. H₂O (40 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (70 mg, 58%). ESI-MS [M+H]⁺:617.2.

1-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실산 (I-202)의 합성. THF/H₂O (7 mL/7 mL) 중 에틸 1-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (70 mg, 0.11 mmol)의 용액에 LiOH^.H₂O (13 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 HCl (1 M)에 의해 pH 4로 산성화한 다음 진공에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었으며, 이를 분취-HPLC로 정제하여 1-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실산을 백색 고체로서 수득하였다 (10 mg, 15%). ESI-MS [M+H]⁺: 589.2. 순도: 99.69 (214nm), 99.66 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 8.73 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.76 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.93-1.85 (m, 1H), 0.92-0.85 (m, 2H), 0.59-0.55 (m, 2H).

실시예 203

반응식 202

3-브로모-5-사이클로프로필피리딘-2-아민의 합성. MeCN (200 mL) 중 5-사이클로프로필피리딘-2-아민 (8.08 g, 60 mmol)의 용액에 NBS (11.72 g, 66 mmol)를 0℃에서 30분 동안 부분으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가 30분 동안 교반한 후 농축하여 조물질을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 5/1 내지 4/1)로 정제하여 3-브로모-5-사이클로프로필피리딘-2-아민을 백색 고체로서 수득하였다 (8.23 g, 수율: 64%). ESI-MS [M+H]⁺: 212.8,

8-브로모-2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. EtOAc (80 mL) 중 3-브로모-5-사이클로프로필피리딘-2-아민 (8.23 g, 38.6 mmol) 및 1,3-디클로로프로판-2-온 (7.46 g, 57.9 mmol)의 용액을 70oC에서 48℃ 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고 포화 수성 NaHCO₃ (100 mL)로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 실리카겔 (EtOAc/PE = 1/2)로 정제하여 황색 고체로서 (8 g, 수율: 72.3%)를 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 284.8

2-(아지도메틸)-8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. DMF (30 mL) 중 8-브로모-2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (2.85 g, 10 mmol)의 용액을 NaN₃ (1.3 g, 20 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. H₂O (100 mL)를 반응물에 첨가하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 2-(아지도메틸)-8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘을 황색 분말로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다 (1.97 g, 67%). ESI-MS [M+H]⁺: 291.9.

에틸 1-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. tBuOH/H₂O (10 mL/10 mL) 중 2-(아지도메틸)-8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (1.97 g, 6.7 mmol), 에틸 프로피올레이트 (1 g, 10 mmol)의 혼합물에 CuSO₄ (320 mg, 2 mmol) 및 아스코르브산 나트륨 (397 mg, 2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 tBuOH를 제거하여 황색 고체를 얻었다. 침전물을 수집하였다. 필터 케이크를 H₂O (20 mL x 3), MeOH (20 mL)로 세척한 다음 건조하여 에틸 1-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트를 회색 고체로서 수득하였다 (1.8 g, 69%). ESI-MS [M+H]⁺: 389.8.

1-((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. DMA (2 mL) 중 에틸 1-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (78 mg, 0.2 mmol), 피롤리딘-2-온 (25.4 mg, 0.3 mmol), Pd₂(dba)₃ (18 mg, 0.02 mmol), XantPhos (25 mg, 0.04 mmol) 및 Cs₂CO₃ (130 mg, 0.4 mmol)의 혼합물을 밀봉된 시험관에서 10분 동안 실온에서 아르곤으로 버블링한 후, 혼합물을 150℃로 14시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 여과하고 DCM (30 mL)으로 세척하였다. 물 (30 mL)을 여액에 첨가하고, 수성 상을 분리하고 DCM으로 2회 추출하고 감압하에 농축하여 조질의 1-((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (114 mg, 조물질)을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 366.9.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-203)의 합성. 무수 DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (114 mg, 이전 단계에서의 조물질)의 용액에 (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (20 mg, 0.1 mmol), DIPEA (26 mg, 0.2 mmol), HATU (58 mg, 0.15 mmol)를 차례로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (50 mL)과 H₂O (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 DCM (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 증발에 의해 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(2-옥소피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (5.1 mg, 2단계에 걸쳐서 9%)를 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 547.8. 순도: 99.91 (214nm) 99.63 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.24 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.52 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.95 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.26 (dt, J = 15.1, 7.6 Hz, 2H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.02-0.93 (m, 2H), 0.70 (m, 2H).

실시예 204

반응식 203

리튬 1-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. THF (3 mL) 및 H₂O (3 mL) 중 에틸 1-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (39.8 mg, 0.1 mmol)의 용액에 LiOH^.H₂O (42 mg, 1 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 동결 건조시켜 리튬 1-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다 (82 mg 조물질). ESI-MS [M+H]⁺: 361.8

1-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-204)의 합성. 무수 DMF (2 mL) 중 조질의 리튬 1-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (82 mg, 이전 단계에서의 조물질)를 (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (22 mg, 0.1 mmol), DIPEA (28.7 mg, 0.2 mmol) 및 HATU (58.6 mg, 0.15 mmol)를 차례로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (20 mL)에 붓고 황색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고 MeOH (20 mL)로 세척하여 1-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드를 담황색 고체로서 수득하였다 (18.8 mg, 2단계에 걸쳐서 35%). ESI-MS [M+H]⁺: 542.7. 순도: 97.09 (214nm) 95.14 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.73 (brs, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.43 (m, 2H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.77 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 1.94 (m, 1H), 0.92 (m, 2H), 0.71 (m, 2H).

실시예 205

반응식 204

tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH (100 mL) 및 H₂O (100 mL) 중 (2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올 (20 g, 82.38 mmol), tert-부틸 프로피올레이트 (10.4 g, 82.38 mmol), CuSO₄ (657 mg, 4.12 mmol) 및 아스코르브산 나트륨 (1.63 g, 8.24 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. t-BuOH를 제거하여 잔류물을 얻었고, 이를 H₂O (100 mL)로 희석하고 DCM (150 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (300 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 EtOAc로 분쇄하고 건조하여 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (18 g, 수율: 59%)를 담갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 370.1.

tert-부틸 1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. DCM (30 mL) 중 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (2 g, 5.41 mmol)의 교반한 용액에 SOCl₂(1.29 g, 10.82 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 DCM (80 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO₃ (80 mL) 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/PE = 1/1))로 정제하여 tert-부틸 1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (1.8 g, 수율: 86%)를 담갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 388.1.

tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(3-에톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. THF (20 mL) 중 에틸 이소부티레이트 (808 mg, 6.96 mmol)의 교반한 용액에 LDA (3.7 mL, 2 M, 7.4 mmol)를 -40℃에서 N₂ 하에서 적가하였다. 1시간 후, THF (15 mL) 중 tert-부틸 1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (1.8 g, 4.64 mmol)의 용액을 상기 반응물에 -78℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 추가 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NH₄Cl (100 mL)으로 켄칭시키고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (140 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/PE = 1/2)로 정제하여 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(3-에톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (1.24 g, 수율: 57%)를 무색 시럽으로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 468.2.

1-((6-사이클로프로필-8-(3-에톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. 디옥산 (10 mL, 4N) 중 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(3-에톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (1.24 g, 2.65 mmol) 및 HCl의 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 진공에서 건조하여 1-((6-사이클로프로필-8-(3-에톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (1.3 g, 수율: 100%)을 무색 시럽으로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 412.2.

에틸 3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (I-205)의 합성. DMF (6 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(3-에톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (61.7 mg, 0.15 mmol), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (35.4 mg, 0.15 mmol), EDCI (57.5 mg, 0.3 mmol), HOBT (40.5 mg, 0.3 mmol) 및 DIPEA (194 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (30 mL)에 붓고 EtOAc/THF (40 mL x 3, 5/1)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (70 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 에틸 3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (50 mg, 수율: 56%)를 옅은 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 593.2. 순도: 99.13 (214nm), 100 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.26-8.18 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 6.67 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.94 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.09 (s, 2H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.16-1.03 (m, 9H), 0.95-0.88 (m, 2H), 0.64-0.57 (m, 2H).

실시예 206

반응식 205

3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,2-디메틸프로판산 (I-206)의 합성. DMSO (2 mL) 및 H₂O (2 mL) 중 에틸 3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,2-디메틸프로파노에이트 (78 mg, 0.13 mmol) 및 NaOH (52 mg, 1.3 mmol)의 용액에 40℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (20 mL)에 부었다. 혼합물을 HCl (1N)에 의해 pH 4 내지 5로 산성화하고 EtOAc/THF (30 mL x 3, 5/1)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (40 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,2-디메틸프로판산 (30 mg, 수율: 40%)을 옅은 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 565.1. 순도: 100 (214nm), 100 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.44 (s, 1H), 8.69 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24-8.17 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 6.79-6.71 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.09 (s, 2H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.08 (s, 6H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.65-0.59 (m, 2H).

실시예 207

반응식 206

에틸 2-((2-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시)아세테이트의 합성. DMSO (50 mL) 중 2-아미노-5-클로로피리딘-3-올 (2.9 g, 20 mmol)의 혼합물에 NaOMe (1.08 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 에틸 2-브로모아세테이트 (3.34 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 물 (300 mL)을 반응물에 첨가하고 EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 에틸 2-((2-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시)아세테이트 (4.0 g, 수율: 87%)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 231.1.

에틸 2-((6-클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥시)아세테이트의 합성. DMF (50 mL) 중 에틸 2-((2-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시)아세테이트 (4.0 g, 17.3 mmol) 및 1,3-디클로로프로판-2-온 (6.7 g, 52 mmol)의 혼합물을 95℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO₃ (100 mL)로 켄칭하고 EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 5/1 내지 2/1)로 정제하여 에틸 2-((6-클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥시)아세테이트 (900 mg, 수율: 17.3%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 303.1.

에틸 2-((2-(아지도메틸)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥시)아세테이트의 합성. DMF (5 mL) 중 에틸 2-((6-클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥시)아세테이트 (900 mg, 3 mmol)의 혼합물에 NaN₃ (234 mg, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (50 mL)로 켄칭하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 5/1 내지 2/1)로 정제하여 에틸 2-((2-(아지도메틸)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥시)아세테이트 (650 mg, 수율: 70%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 310.1.

tert-부틸 1-((6-클로로-8-(2-에톡시-2-옥소에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH/H₂O (10 mL/10 mL) 중 에틸 2-((2-(아지도메틸)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥시)아세테이트 (650 mg, 2.1 mmol), CuSO₄ (67 mg, 0.42 mmol) 및 아스코르브산 나트륨 (83 mg, 0.42 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 프로피올레이트 (319 mg, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 반응물에 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 EA/PE (20 mL/20 mL)로 분쇄하여 tert-부틸 1-((6-클로로-8-(2-에톡시-2-옥소에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (850 mg, 수율: 93%)를 파란색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 436.2.

tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(2-에톡시-2-옥소에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. 톨루엔/H₂O (10 mL/1 mL) 중 tert-부틸 1-((6-클로로-8-(2-에톡시-2-옥소에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (436 mg, 1 mmol), 사이클로프로필보론산 (180 mg, 2 mmol) 및 K₃PO₄ (850 mg, 4 mmol)의 혼합물에 Pd(OAc)₂ (44 mg, 0.2 mmol) 및 SPhos (82 mg, 0.2 mmo)를 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 N₂ 분위기 하에서 교반하였다. 물 (50 mL)을 반응물에 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 50/1 내지 20/1)로 정제하여 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(2-에톡시-2-옥소에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (200 mg, 수율: 45%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 442.2.

1-((6-사이클로프로필-8-(2-에톡시-2-옥소에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. DCM (8 mL) 중 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(2-에톡시-2-옥소에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.46 mmol)의 현탁액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 1-((6-사이클로프로필-8-(2-에톡시-2-옥소에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (200 mg, 조물질)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 386.1.

에틸 2-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥시)아세테이트 (I-207)의 합성. DMF (10 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(2-에톡시-2-옥소에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (100 mg, 전 단계에서의 조물질), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (118 mg, 0.5 mmol) 및 DIPEA (336 mg, 2.6 mmol)의 혼합물에 HOBT (140 mg, 1.04 mmol) 및 EDC (200 mg, 1.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 반응물에 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 에틸 2-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥시)아세테이트 (50 mg, 수율: 20%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 567.1. 순도: 95.4 (214nm), 96.5 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.70 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 7.3, 6.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95-0.84 (m, 2H), 0.72-0.60 (m, 2H).

실시예 208

반응식 207

2-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥시)아세트산 (I-208)의 합성. EtOH/H₂O (2 mL/0.2 mL) 중 에틸 2-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥시)아세테이트 (60 mg, 0.11 mmol)의 혼합물에 LiOH^.H₂O (13 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. HCl (1 N)로 반응물의 pH를 5로 조정하고 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고 건조하여 2-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥시)아세트산 (35 mg, 수율: 59%)을 회백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 539.1. 순도: 98.0 (214nm), 100.0 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.27 (s, 1H), 8.76 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26-8.19 (m, 2H), 8.14-8.12 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 7.3, 6.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.10-0.91 (m, 2H), 0.84-0.67 (m, 2H).

실시예 209

반응식 208

메틸 6-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트의 합성. EtOH (20 mL) 중 메틸 5-아미노-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (1 g, 7.09 mmol) 및 농축 HCl (0.67 mL, 8.15 mmol)의 용액에 2-브로모말론알데히드 (1.1 g, 7.37 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 침전물이 형성되고 여과에 의해 수집되고 디에틸 에테르로 세척하고, 진공에서 건조하여 생성물 메틸 6-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트 (1.5 g, 82.6%)를 짙은 황색 고체로서 수득하고, 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 255.7, 257.7. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.71 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.91 (s, 3H).

메틸 6-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트의 합성. 톨루엔 (35 mL) 및 H₂O (4 mL) 중 메틸 6-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트 (1.9 g, 7.4 mmol), 사이클로프로필보론산 (0.83 g, 9.6 mmol), Pd(OAc)₂ (85 mg, 0.37 mmol), PCy₃ (207 mg, 0.74 mmol) 및 K₃PO₄ (2.4 g, 11.1 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 밤새 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 H₂O (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 수성 상을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (25 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM = 0 내지 1%)로 정제하여 메틸 6-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트 (850 mg, 53%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 217.8. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.44 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.15-1.07 (m, 2H), 0.82-0.74 (m, 2H).

(6-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메탄올의 합성. 건조 THF (20 mL) 중 메틸 6-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트 (230 mg, 1.1 mmol)의 용액에 0℃에서 LiAlH₄ (114 mg, 3 mmol)를 조금씩 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (0.5 mL), 15% NaOH (0.5 mL) 및 H₂O (1.5 mL)로 순차적으로 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 조 생성물 (6-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메탄올 (190 mg, 91%)을 담황색 오일로서 수득하고, 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺:189.9.

2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘의 합성. 0℃에서 교반한 건조 THF (20 mL) 중 (6-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메탄올 (190 mg, 1 mmol) 및 DPPA (330 mg, 1.2 mmol)의 용액에 DBU (182 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻고 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0 내지 5% MeOH)로 정제하여 생성물 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘 (127 mg, 58%)을 담황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 214.8.

에틸 1-((6-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH (3 mL) 및 H₂O (3 mL) 중 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘 (145 mg, 0.68 mmol)의 용액에 CuSO₄-5H₂O (34 mg, 0.136 mmol), 아스코르브산 나트륨 (40 mg, 0.204 mmol) 및 에틸 프로피올레이트 (133 mg, 1.36 mmol)를 차례로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0 내지 3% MeOH)로 정제하여 생성물 에틸 1-((6-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (120 mg, 56%)를 담황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 313.2

1-((6-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF (5 mL) 중 에틸 1-((6-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (120 mg, 0.38 mmol)의 용액에 H₂O (5 mL) 중 NaOH (38 mg, 0.95 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 2 N HCl로 수성 상을 pH 4 내지 5로 산성화한 다음 진공에서 농축하여 1-((6-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (160 mg, 조물질)을 담황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 285.1

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-209)의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((6-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (160 mg, 조물질), HATU (159 mg, 0.42 mmol) 및 DIPEA (147 mg, 1.14 mmol)의 혼합물에 (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (89 mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었고 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0 내지 8% MeOH) 다음 분취-TLC (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (70 mg, 2단계에 걸쳐서 39%)를 회백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 465.9. 순도: 96.42 (214nm), 99.68 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.85 (s, 1H), 8.73 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.01-0.93 (m, 2H), 0.87-0.81 (m, 2H).

실시예 210

반응식 209

tert-부틸 1-((8-(브로모메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. DCM (50 mL) 중 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (1 g, 2.7 mmol) 및 PPh₃ (855 mg, 3.25 mmol)의 용액에 CBr₄ (1.06 g, 3.25 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. H₂O (100 mL)를 반응물에 첨가하고 DCM (100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 실리카겔 (EA/PE = 1/2)로 정제하여 tert-부틸 1-((8-(브로모메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. (1.0 g, 86%). ESI-MS [M+H]⁺: 432.3.

tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(2-메톡시-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. MeOH (75 mL) 중 tert-부틸 1-((8-(브로모메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (1 g, 2.32 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (170 mg, 0.23 mmol) 및 TEA (703 mg, 6.96 mmol)의 혼합물을 65℃에서 CO 분위기 하에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 실리카겔 (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(2-메톡시-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. (850 mg, 89%). ESI-MS [M+H]⁺: 412.2.

tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(2-메톡시-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(2-메톡시-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (850 mg, 2.06 mmol), NH₂NH₂-H₂O (20 mL) 및 MeOH (60 mL)의 용액을 밀봉된 시험관에서 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 실리카겔 (DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(2-히드라지닐-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. (450 mg, 53%). ESI-MS [M+H]⁺: 412.2.

tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(2-(2-(2-에톡시-2-옥소아세틸)히드라지닐)-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. DCM (40 mL) 중 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(2-히드라지닐-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (450 mg, 1.1 mmol) 및 DIPEA (426 mg, 3.3 mmol)의 용액에 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (538 mg, 3.96 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (70 mL)로 켄칭하고 DCM (70 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 실리카겔 (DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(2-(2-(2-에톡시-2-옥소아세틸)히드라지닐)-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. (380 mg, 68%). ESI-MS [M+H]⁺: 512.2.

에틸 5-((2-((4-(tert-부톡시카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트의 합성. DCM (30 mL) 중 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(2-(2-(2-에톡시-2-옥소아세틸)히드라지닐)-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (380 mg. 0.74 mmol), 토실 클로라이드 (211 mg, 1.11 mmol) 및 TEA (187 mg, 1.85 mmol)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 에틸 5-((2-((4-(tert-부톡시카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. (300 mg, 82%). ESI-MS [M+H]⁺: 494.2

1-((6-사이클로프로필-8-((5-(에톡시카르보닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. TFA/DCM (5 mL/15 mL) 중 에틸 5-((2-((4-(tert-부톡시카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트 (300 mg, 0.61 mmol)의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 1-((6-사이클로프로필-8-((5-(에톡시카르보닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. (290 mg 조물질). ESI-MS [M+H]⁺: 438.2

에틸 5-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트 (I-210a)의 합성. DMF (20 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-((5-(에톡시카르보닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (290 mg, 이전 단계에서의 조물질)의 용액에 HATU (342 mg, 0.9 mmol) 및 DIPEA (232 mg, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (173 mg, 0.73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. H₂O (50 mL)를 첨가하고 반응물을 EtOAc (80 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 분취-TLC (DCM/MeoH = 10/1)로 정제하여 에틸 5-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. (100 mg, 2단계에 걸쳐서 26%). ESI-MS [M+H]⁺: 619.2. 순도: 98.86 (214nm), 98.65 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.68 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.83-6.70 (m, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95-0.90 (m, 2H), 0.69-0.65 (m, 2H).

1-((8-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-210a)의 합성. THF/H₂O (5 mL/5 mL) 중 에틸 5-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트 (65 mg, 0.105 mmol)의 용액에 LiOH^.H₂O (18 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 1N HCl (5 mL)에 재용해시키고 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 1-((8-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (21 mg, 37%). ESI-MS [M+H]⁺:547.2. 순도: 94.34 (214nm), 96.58 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.75 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.53-8.47 (m, 2H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.18 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.03-0.95 (m, 1H), 0.76-0.68 (m, 2H).

실시예 211

반응식 210

에틸 5-사이클로프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성. 톨루엔 (20 mL) 및 H₂O (4 mL) 중 에틸 5-브로모-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.68 g, 10 mmol), 사이클로프로필보론산 (1.29 g, 15 mmol), Pd(OAc)₂ (113 mg, 0.5 mmol), K₃PO₄ (4.25 g, 20 mmol) 및 SPhos (205 mg, 0.5 mmol)의 용액을 80℃에서 N₂ 하에서 밤새 교반하였다. 톨루엔을 농축시키고 H₂O (30 mL)를 첨가하고 EtOAc (100 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1:8)로 정제하여 에틸 5-사이클로프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.6 g, 수율: 70%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 230.2.

에틸 5-사이클로프로필-3-요오도-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성. DMF (10 mL) 중 에틸 5-사이클로프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.55 g, 6.76 mmol), I₂ (1.72 g, 6.76 mmol) 및 KOH (1.52 g, 27.04 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 티오설페이트 용액을 첨가하여 혼합물을 켄칭시켰다. 물 (50 mL)을 첨가하고 EtOAc (100 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 조질의 에틸 5-사이클로프로필-3-요오도-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.33 g, 수율: 97%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 356.0.

에틸 5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성. DMF (20 mL) 중 에틸 5-사이클로프로필-3-요오도-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.06 g, 3 mmol), 디페닐(트리플루오로메틸)설포늄 트리플루오로메탄설포네이트 (2.43 g, 6 mmol) 및 구리 분말 (572 mg, 9 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 물 (50 mL)을 여액에 첨가하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1:5)로 정제하여 에틸 5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (350 mg, 수율: 39%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 298.1.

에틸 5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성. THF (10 mL) 중 에틸 5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (330 mg, 1.11 mmol)의 용액에 NaH (110 mg, 60중량%, 1.67 mmol)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (222 mg, 1.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, H₂O (50 mL)를 첨가하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 조질의 에틸 5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (460 mg, 조물질)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M +Na]+: 450.3

(5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-일)메탄올의 합성. THF (15 mL) 중 에틸 5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (460 mg, 1.11 mmol)의 용액에 LiAlH₄ (63 mg, 1.67 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, NaSO₄ ^.10H₂O를 첨가하여 반응물을 켄칭하고 혼합물을 실온에서 0.5시간 더 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (PE:EA = 8:1)로 정제하여 (5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-일)메탄올 (207 mg, 48%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 386.1.

2-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌의 합성. DCM (10 mL) 중 (5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-일)메탄올 (207 mg, 0.54 mmol), MsCl (92 mg, 0.81 mmol) 및 Et₃N (163 mg, 1.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 농축하여 조 생성물 (230 mg, 조물질)을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

2-(아지도메틸)-5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌의 합성. DMF (5 mL) 중 2-(클로로메틸)-5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌 (230 mg, 마지막 단계에서의 조물질) 및 NaN₃ (72 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 농축하여 2-(아지도메틸)-5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌 (256 mg, 조물질)을 황색 오일로서 수득하였다.

에틸 1-((5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. tert-BuoH (10 mL) 및 H₂O (10 mL) 중 2-(아지도메틸)-5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌 (256 mg, 조물질), 에틸 프로피올레이트 (123 mg, 1.25 mmol) 아스코르브산 나트륨 (109 mg, 0.62 mmol) 및 CuSO₄ (49 mg, 0.31 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 에틸 1-((5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (250 mg, 조물질)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

1-((5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF (4 mL), EtOH (2 mL) 및 H₂O (1 mL) 중 에틸 1-((5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (125 mg, 마지막 단계에서의 조물질) 및 LiOH^.H₂O (22 mg, 0.5 mmol)의 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 H₂O (3 mL)를 첨가하고, 1 M HCl을 첨가하여 pH 값을 3으로 조정하였다. 농축하여 1-((5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산을 황색 고체로서 수득하고 (150 mg, 조물질), 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M +Na]+: 503.2.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 합성. DMF (5 mL) 중 조질의 1-((5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (150 mg, 마지막 단계에서의 조물질), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (59 mg, 0.25 mmol), HOBT (67 mg, 0.5 mmol), EDCI (96 mg, 0.5 mmol) 및 DIPEA (162 mg, 1.25 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 662.1.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-211)의 합성. TFA/DCM (v:v = 1:1, 4 mL) 중 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (상기 단계에서의 조물질)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고 잔류물을 H₂O로 희석하였다. 수성층을 포화 Na₂CO₃ 용액으로 pH = 9로 조정하고 EtOAc (50 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (7.5 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 532.1. 순도: 99.65 (214 nm), 100.00 (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.10 (s, 1H), 8.75 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 6.77-6.74 (m, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.05-1.99 (m, 1H), 0.93-0.90 (m, 2H), 0.65-0.61 (m, 2H).

실시예 212

반응식 211

tert-부틸 2-((2-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시)-2-메틸프로파노에이트의 합성. MeCN (50 mL) 중 2-아미노-5-클로로피리딘-3-올 (2.9 g, 20 mmol) 및 Cs₂CO₃ (9.8 g, 60 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트 (5.4 g, 24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (300 mL)을 반응물에 첨가하고 EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 tert-부틸 2-((2-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시)-2-메틸프로파노에이트 (2.3 g, 수율: 40%)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 287.1.

tert-부틸 2-((6-클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥시)-2-메틸프로파노에이트의 합성. DMF (25 mL) 중 tert-부틸 2-((2-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시)-2-메틸프로파노에이트 (2.3 g, 8 mmol) 및 1,3-디클로로프로판-2-온 (4.1 g, 32 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO₃ (100 mL)로 켄칭하고 EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 5/1 내지 2/1)로 정제하여 tert-부틸 2-((6-클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥시)-2-메틸프로파노에이트 (1.1 g, 수율: 38%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 359.1.

tert-부틸 2-((2-(아지도메틸)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥시)-2-메틸프로파노에이트의 합성. DMF (10 mL) 중 tert-부틸 2-((6-클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥시)-2-메틸프로파노에이트 (1.1 g, 3.1 mmol)의 혼합물에 NaN₃ (300 mg, 4.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 반응물에 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 tert-부틸 2-((2-(아지도메틸)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥시)-2-메틸프로파노에이트 (1.1 g, 수율: 96%)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 366.1.

벤질 1-((8-((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH/H₂O (15 mL/15 mL) 중 tert-부틸 2-((2-(아지도메틸)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥시)-2-메틸프로파노에이트 (1.1 g, 3.0 mmol), CuSO₄ (67 mg, 0.42 mmol) 및 아스코르브산 나트륨 (83 mg, 0.42 mmol)의 혼합물에 벤질 프로피올레이트 (577 mg, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 물 (50 mL)을 반응물에 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 조성물을 얻고, 이를 PE/EA (20 mL/20 mL)로 분쇄하여 벤질 1-((8-((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (1.1 g, 수율: 68%)를 파란색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 526.2.

벤질 1-((8-((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. 톨루엔/H₂O (10 mL/1 mL) 중 벤질 1-((8-((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (526 mg, 1 mmol), 사이클로프로필보론산 (180 mg, 2 mmol) 및 K₃PO₄ (850 mg, 4 mmol)의 혼합물에 Pd(OAc)₂ (44 mg, 0.2 mmol) 및 SPhos (82 mg, 0.2 mmo)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 반응물에 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 50/1 내지 20/1)로 정제하여 벤질 1-((8-((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (300 mg, 수율: 56%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 532.2.

1-((8-((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. EtOAc/MeOH (30 mL/10 mL) 중 벤질 1-((8-((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (300 mg, 0.56 mmol)의 혼합물에 Pd(OH)₂ (60 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 H₂ 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 여과하고 MeOH (100 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하여 1-((8-((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (250 mg, 수율: 100%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 442.1.

tert-부틸 2-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥시)-2-메틸프로파노에이트의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((8-((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (250 mg, 0.56 mmol), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (200 mg, 0.85 mmol) 및 DIPEA (371 mg, 2.85 mmol)의 혼합물에 HOBT (154 mg, 1.14 mmol) 및 EDC (210 mg, 1.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 반응물에 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 tert-부틸 2-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥시)-2-메틸프로파노에이트 (160 mg, 수율: 45%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 623.1.

2-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥시)-2-메틸프로판산 (I-212)의 합성. DCM (5 mL) 중 tert-부틸 2-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥시)-2-메틸프로파노에이트 (80 mg, 0.13 mmol)의 혼합물에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 포화 수성 Na₂CO₃로 잔류물의 pH를 5로 조정하고 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고 케이크를 DCM (20 mL)으로 세척하고 건조하여 2-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥시)-2-메틸프로판산 (50 mg, 수율: 67%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 567.1. 순도: 99.4 (214nm), 100.0 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.34 (s, 1H), 8.70 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.80-6.71 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.01-0.86 (m, 2H), 0.65-0.49 (m, 2H).

실시예 213

반응식 212

메틸 1-((6-사이클로프로필-8-(1-하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. MeOH (10 mL) 중 벤질 1-((8-아세틸-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (500 mg, 1.2 mmol)의 용액에 NaBH₄ (137 mg, 3.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (30 mL)로 켄칭하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)로 정제하여 메틸 1-((6-사이클로프로필-8-(1-하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (300 mg, 수율: 73%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 342.1.

메틸 1-((6-사이클로프로필-8-(1-플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. DCM (10 mL) 중 메틸 1-((6-사이클로프로필-8-(1-하이드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (300 mg, 0.88 mmol)의 용액에 DAST (213 mg, 1.32 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (30 mL)로 켄칭하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)로 정제하여 메틸 1-((6-사이클로프로필-8-(1-플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (80 mg, 수율: 26.6%)를 적색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 344.1

1-((6-사이클로프로필-8-(1-플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. EtOH/THF/H₂O (2 mL/2 mL/1 mL) 중 메틸 1-((6-사이클로프로필-8-(1-플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (80 mg, 0.233 mmol)의 용액에 LiOH^.H₂O (19.1 mg, 0.466 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. HCl (1 N)로 반응물의 pH를 5로 조절한 다음 동결 건조하여 1-((6-사이클로프로필-8-(1-플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (100 mg, 조물질)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 330.1.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(1-플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-213)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(1-플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (100 mg, 이전 단계에서의 조물질), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (72 mg, 0.3 mmol), HATU (171 mg, 0.45 mmol)의 용액에 DIPEA (90 mg, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(1-플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (14.6 mg, 수율: 2단계에 걸쳐서 12%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 511.1. 순도: 98.8 (214nm), 100.00 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 8.72 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 6.17-5.99 (m, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.71 (dd, J = 24.4, 6.4 Hz, 3H), 0.96-0.91 (m, 2H), 0.73-0.65 (m, 2H).

실시예 214

반응식 213

5-사이클로프로필피리딘-2-아민의 합성. 톨루엔/H₂O (150 mL/15 mL) 중 5-브로모피리딘-2-아민 (5 g, 29 mmol), 사이클로프로필보론산 (4.97 g, 58 mmol), Pd(OAc)₂ (0.65 g, 2.9 mol), SPhos (2.37 g, 5.8 mol) 및 K₃PO₄ (18.38 g, 87 mol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc (300 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 플래시 (에틸아세테이트)로 정제하여 5-사이클로프로필피리딘-2-아민 (3.8 g, 97% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 135.2.

3-브로모-5-사이클로프로필피리딘-2-아민의 합성. MeCN (100 mL) 중 5-사이클로프로필피리딘-2-아민 (3.7 g, 28 mol)의 용액에 NBS (4.9 g, 0.028 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 조물질을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)로 정제하여 3-브로모-5-사이클로프로필피리딘-2-아민 (4.5 g, 75% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 213.0

8-브로모-2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. EtOH (200 mL) 중 3-브로모-5-사이클로프로필피리딘-2-아민 (4.4 g, 20 mol), 1,3-디클로로프로판-2-온 (10.5 g, 80 mol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 에틸아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃ (50 mL), H₂O (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조물질을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EA/PE = 1/1)로 정제하여 8-브로모-2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (2.2 g, 37% 수율)을 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 285.0.

메틸 1-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (30 mL) 중 8-브로모-2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (2.2 g, 7.7 mmol), 메틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (0.97 g, 7.7 mmol), 및 Cs₂CO₃ (5 g, 15.4 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. H₂O (150 mL)를 반응물에 첨가하고 에틸아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 1/2)로 정제하여 메틸 1-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (2.4 g, 83%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 375.1. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.43 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.97-1.86 (m, 1H), 0.94-0.90 (m, 2H), 0.78-0.66 (m, 2H).

메틸 1-((8-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. THF (60 mL) 중 메틸 1-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.2 g, 3.2 mmol), (2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아연(II) 브로마이드 (4.2 g, 16 mmol), Pd₂(dba)₃ (2.9 g, 3.2 mmol), QPhos (455 mg, 0.64 mmol)의 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 조물질을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/EA = 4/1)로 정제하여 메틸 1-((8-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (540 mg, 42% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 411.2

2-(6-사이클로프로필-2-((4-(메톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세트산의 합성. DCM (40 mL) 중 메틸 1-((8-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (540 mg, 1.3 mmol)의 혼합물에 TFA (10 mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 조물질을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 4/1)로 정제하여 2-(6-사이클로프로필-2-((4-(메톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세트산 (340 mg, 73% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 355.1.

메틸 1-((8-(2-(2-(tert-부톡시카르보닐)히드라지닐)-2-옥소에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (6 mL) 중 2-(6-사이클로프로필-2-((4-(메톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)아세트산 (310 mg, 0.88 mmol), BocNHNH₂ (232 mg, 1.76 mmol), HATU (401 mg, 1.056 mmol) 및 DIPEA (454 mg, 3.52 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 반응물에 첨가하고 에틸아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 메틸 1-((8-(2-(2-(tert-부톡시카르보닐)히드라지닐)-2-옥소에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (300 mg, 73% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 469.2

메틸 1-((6-사이클로프로필-8-(2-히드라지닐-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DCM (30 mL) 중 메틸 1-((8-(2-(2-(tert-부톡시카르보닐)히드라지닐)-2-옥소에틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (300 mg, 0.64 mmol)의 혼합물을 TFA (3 mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, DCM (50 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃ (30 mL), H₂O (30 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음 농축하여 메틸 1-((6-사이클로프로필-8-(2-히드라지닐-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 369.0

메틸 1-((6-사이클로프로필-8-(2-히드라지닐-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. 톨루엔 (7 mL) 중 메틸 1-((6-사이클로프로필-8-(2-히드라지닐-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (150 mg, 마지막 단계에서의 조물질), 에틸 오르토포르메이트 (2.8 mL), 및 AcOH (1.4 mL)의 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 90/10)로 정제하여 메틸 1-((6-사이클로프로필-8-(2-히드라지닐-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (40 mg, 2단계에 걸쳐서 16% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 379.2

1-((8-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. THF/H₂O (4 mL/2 mL) 중 메틸 1-((8-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (40 mg, 0.1 mmol), LiOH (18 mg, 0.4 mmol)의 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고 동결 건조하여 1-((8-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (60 mg, 조물질)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 365.1

1-((8-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-214)의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((8-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (60 mg, 마지막 단계에서의 조물질), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (19 mg, 0.08 mmol), HATU (36 mg, 0.096 mmol), DIPEA (31 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 반응물에 첨가하고 에틸아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 분취-HPLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 1-((8-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (10 mg, 22% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 546.2. 순도: 100.00%(214nm), 100.00%(254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.14 (s, 1H), 8.46-8.39 (m, 3H), 8.22-8.13 (m, 2H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.79-6.75 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.63 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 1.96 (s, 1H), 0.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.68 (d, J = 4.5 Hz, 2H).

실시예 215

반응식 214

3-(2-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥세탄-3-올의 합성. THF (100 mL) 중 3-브로모-5-클로로피리딘-2-아민 (5 g, 24 mmol)의 용액에 n-BuLi (35 mL, 헥산 중 용액 2.4 M, 84 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 5분 후, THF (50 mL) 중 옥세탄-3-온 (17 g, 240 mmol)을 첨가하고 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH₄Cl (100 mL)로 켄칭하고 에틸아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조물질을 얻었으며 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 3-(2-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥세탄-3-올 (2.8 g, 58% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 201.1. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.84 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 7.4 Hz, 2H).

3-(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)옥세탄-3-올의 합성. 톨루엔/H₂O (50 mL/5 mL) 중 3-(2-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥세탄-3-올 (2.8 g, 14 mmol), 사이클로프로필보론산 (2.4 g, 28 mmol), K₃PO₄ (8.9 g, 42 mmol), SPhos (1.1 g, 2.7 mmol) 및 Pd(OAc)₂ (0.3 g, 1.3 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 8/1)로 정제하여 3-(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)옥세탄-3-올 (2.1 g, 73% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 207.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.85 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 1H), 1.85-1.78 (m, 1H), 0.86-0.80 (m, 2H), 0.64-0.59 (m, 2H).

3-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥세탄-3-올의 합성. EtOH (50 mL) 중 3-(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)옥세탄-3-올 (2 g, 9.7 mmol), 1,3-디클로로프로판-2-온 (3.85 g, 31 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고 잔류물을 에틸아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃ (30 mL), H₂O (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조물질을 얻었다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 8/1)로 정제하여 3-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘- 8-일)옥세탄-3-올 (1.2 g, 44% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 279.1. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.54 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.10 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.80 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 1.06-0.98 (m, 2H), 0.80 (d, J = 5.1 Hz, 2H).

메틸 1-((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (10 mL) 중 3-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥세탄-3-올 (1.2 g, 4.3 mmol), 메틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (0.54 g, 4.3 mmol) 및 Cs₂CO₃ (2.8 g, 8.6 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 H₂O (100 mL)로 희석하고 에틸아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 6/1)로 정제하여 메틸 1-((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (890 mg, 56% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 369.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.41 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.24 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.94 (td, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 0.97-0.89 (m, 2H), 0.72-0.65 (m, 2H).

메틸 1-((6-사이클로프로필-8-(3-(메틸티오카르보노티오일옥시)옥세탄-3-일) 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. THF (85 mL) 중 메틸 1-((6-사이클로프로필-8-(3-하이드록시옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a] 피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (830 mg, 2.3 mmol)의 혼합물에 0℃에서 NaH (415 mg, 17.3 mmol)를 부분으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, CS₂ (1.6 g, 21 mmol)를 적가하고, 추가 1시간 동안 교반하였다. CH₃I (2.7 g, 19 mmol)를 0℃에서 적가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축한 다음 에틸아세테이트 (80 mL)로 희석하고, 수성 NH₄Cl (100 mL)로 세척하고, 수층을 에틸아세테이트 (80 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 저온에서 농축하여 메틸 1-((6-사이클로프로필-8-(3-(메틸티오카르보노티오일옥시)옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1 g, 조물질)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 459.1

메틸 1-((6-사이클로프로필-8-(옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. 톨루엔 (80 mL) 중 메틸 1-((6-사이클로프로필-8-(3-(메틸티오카르보노티오일옥시)옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1 g 이전 단계로부터), Bu₃SnH (3.28 g, 11 mmol), AIBN (609 mg, 3.7 mmol)의 혼합물을 120℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 메틸 1-((6-사이클로프로필-8-(옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (490 mg, 2단계에 걸쳐서 61% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 353.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.38 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.93 (dd, J = 8.6, 5.8 Hz, 2H), 4.83 (dd, J = 7.1, 5.8 Hz, 2H), 4.72-4.60 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.95 (qd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 0.92 (ddd, J = 8.3, 6.3, 4.2 Hz, 2H), 0.76-0.69 (m, 2H).

1-((6-사이클로프로필-8-(옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸- 4-카르복실산의 합성. MeOH/THF/H₂O (1 mL/1 mL/1 mL) 중 메틸 1-((6-사이클로프로필-8-(옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (50 mg, 0.14 mmol) 및 LiOH (24 mg, 0.57 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 HCl (1N)로 pH ~ 3으로 조정하고 농축하여 1-((6-사이클로프로필-8-(옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (80 mg, 조물질)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 339.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.72 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.93 (dd, J = 8.6, 5.8 Hz, 2H), 4.83 (dd, J = 7.1, 5.9 Hz, 2H), 4.65 (dd, J = 16.1, 8.1 Hz, 1H), 1.97 (dd, J = 7.0, 3.7 Hz, 1H), 0.95-0.89 (m, 2H), 0.72 (dt, J = 6.4, 4.4 Hz, 2H).

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-215)의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (80 mg, 마지막 단계에서의 조물질), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (33 mg, 0.14 mmol), HATU (114 mg, 0.3 mmol) 및 DIPEA (38.7 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (20 mL)에 붓고 에틸아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기층을 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(옥세탄-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (15 mg, 20% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 520.1. 순도: 100.00%(214nm), 100.00%(254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.48-8.37 (m, 2H), 8.27-8.14 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 7.3, 6.5 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.93 (dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 2H), 4.82 (dd, J = 7.1, 5.9 Hz, 2H), 4.70-4.58 (m, 3H), 1.98-1.91 (m, 1H), 0.95-0.89 (m, 2H), 0.76-0.67 (m, 2H).

실시예 216

반응식 215

에틸 1-((6-사이클로프로필-8-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. 디옥산 (6 mL) 중 에틸 1-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (196 mg, 0.5 mmol), CuI (48.5 mg, 0.25 mmol), 디메틸글리신 (25.7 mg, 0.25 mmol), K₂CO₃ (140.4 mg, 1 mmol) 및 옥사졸리딘-2-온 (50.4 mg, 0.55 mmol)의 혼합물을 N2로 10분 동안 밀봉된 시험관에서 탈기하였다. 반응 혼합물을 120℃로 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 포화 수성 NH₄Cl (40 mL)과 EtOAc (50 mL x 3) 사이에 분배하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공하에 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/EA: 3/1 내지 1/1)로 정제하여 에틸 1-((6-사이클로프로필-8-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다 (70 mg, 수율: 35.4%). ESI-MS [M+H]⁺: 396.7.

리튬 1-((6-사이클로프로필-8-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. THF (3 mL) 중 H₂O (3 mL) 중 에틸 1-((6-사이클로프로필-8-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (70 mg, 0.18 mmol)의 용액에 LiOH^.H₂O (24 mg, 0.54 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. HCl (1 N)로 반응물의 pH를 4로 조정한 다음 동결 건조하여 조질의 1-((6-사이클로프로필-8-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다 (100 mg 조물질). ESI-MS [M+H]⁺: 368.7.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-216)의 합성. DMF (4 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (100 mg, 이전 단계에서의 조물질)의 조물질에 (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (43 mg, 0.18 mmol), DIPEA (47.1 mg, 0.36 mmol) 및 HATU (101.4 mg, 0.27 mmol)를 차례로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (30 mL)로 희석하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (24.1 mg, 2단계에 걸쳐서 24%). ESI-MS [M+H]⁺: 549.5. 순도: 98.29 (214nm) 97.72 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.76 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.49 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.96 (s, 1H), 0.98-0.92 (m, 2H), 0.70-0.65 (m, 2H).

실시예 217

반응식 216

6-클로로피리다진-4-아민의 합성. NH₄OH (25%, 100 mL) 중 3,5-디클로로피리다진 (9 g, 60.8 mmol)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 밀봉된 시험관에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 진공에서 농축하고 에테르로 분쇄하여 6-클로로피리다진-4-아민을 갈색 고체로서 수득하였다 (7.3 g, 수율: 93%). ESI-MS [M+H]⁺: 130.0.

5-브로모-3-클로로피리다진의 합성. MeCN (40 mL) 중 6-클로로피리다진-4-아민 (2 g, 15 mmol), t-BuONO (2.4 g, 23 mmol)의 용액에 CuBr₂ (5 g, 23 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 진공에서 농축하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고 H₂O (50 mL)를 첨가하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 여액을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 20/1)로 정제하여 5-브로모-3-클로로피리다진 (1.32 g, 수율: 43%)을 갈색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 192.8, 194.8.

3-클로로-5-사이클로프로필피리다진의 합성. 디옥산/H₂O (30 mL/8 mL) 중 5-브로모-3-클로로피리다진 (1.3 g, 6.7 mmol), Pd(OAc)₂(156 mg, 0.67 mmol), P(Cy)₃(196 mg, 0.67 mmol), K₃PO₄ (2.9 g, 13.4 mmol)의 혼합물에 사이클로프로필보론산 (1.1 g, 13.4 mmol) 실온에서 첨가하고 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 5/1)로 정제하여 3-클로로-5-사이클로프로필피리다진 (280 mg, 수율: 27%)을 갈색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺:155.1

5-사이클로프로필피리다진-3-아민의 합성. EtOH (20 mL) 중 3-클로로-5-사이클로프로필피리다진 (500 mg, 3.2 mmol), CH₃ONH₂ ^.HCl (531 mg, 6.4 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 농축한 후, 혼합물에 EtOH (20 mL) 중 Fe 분말 (900 mg, 16 mmol), 20% AcOH (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반한 다음 수성 NaHCO₃로 중화시켰다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 혼합물을 EtOAc (60 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었고 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 3/1)로 정제하여 5-사이클로프로필피리다진-3-아민 (180 mg, 수율: 41%)을 갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 136.0.

2-(클로로메틸)-7-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진의 합성. 디옥산 (10 mL) 중 5-사이클로프로필피리다진-3-아민 (400 mg, 3 mmol)의 용액에 1,3-디클로로프로판-2-온 (780 mg, 6 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반한 다음 수성 NaHCO₃로 중화시켰다. 물 (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 4/1)로 정제하여 2-(클로로메틸)-7-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진 (160 mg, 수율: 26%)을 갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 207.9.

2-(아지도메틸)-7-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진의 합성. DMF (5 mL) 중 에틸 2-(클로로메틸)-7-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진 (160 mg, 0.77 mmol)의 용액에 NaN₃(97 mg, 1.5 mmol)를 첨가하고 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (30 mL)로 희석하고 DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 4/1)로 정제하여 2-(아지도메틸)-7-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다지닌 (140 mg, 수율: 85%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 215.1.

메틸 1-((7-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH/H₂O(4 mL/4 mL) 중 2-(아지도메틸)-7-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다지닌 (140 mg, 0.65 mmol), 메틸 프로피올레이트 (84 mg, 1 mmol), CuSO₄ ^.5H₂O (35 mg, 0.14 mmol), 아스코르브산 나트륨 (40 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 1/4)로 정제하여 메틸 1-((7-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (180 mg, 수율: 88%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 312.9.

1-((7-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF/EtOH/H₂O (4 mL/4 mL/4 mL) 중 1-((7-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (180 mg, 0.58 mmol), NaOH (48 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl 용액으로 산성화하고 진공에서 농축하여 조 생성물 메틸 1-((7-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (250 mg, 조물질)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 285.0.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((7-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-217)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((7-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (125 mg, 조물질), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (118 mg, 0.5 mmol), EDCI (105 mg, 0.55 mmol), HOBT (74 mg, 0.55 mmol), DIPEA (161 mg, 1.25 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (30 mL)에 붓고, 고체를 여과하고 H₂O (10 mL), EtOAc (10 mL), 에테르 (10 mL)로 세척하여 2-(아지도메틸)-7-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다지닌 (20 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 466.8. 순도: 96.85 (214nm), 97.30 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.24 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.51 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.95 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.17-1.12 (m, 2H), 0.85-0.81 (m, 2H).

실시예 218

반응식 217

에틸 5-브로모벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트의 합성. EtOH (40 mL) 중 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 (2.03 g, 10 mmol) 및 에틸 2-머캅토아세테이트 (1.2 g, 10 mmol)의 용액에 Na₂CO₃ (1.27 g, 12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 환류 교반하였다. 그 다음 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 물 (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 에틸 5-브로모벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (2.3 g, 수율: 80%). ESI-MS [M+H]⁺: 284.7, 286.7.

에틸 5-사이클로프로필벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트의 합성. 톨루엔 (40 mL)/MeOH (4 mL)/H₂O (4 mL) 중 5-브로모벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (2.3 g, 8 mmol), 사이클로프로필보론산 (1.7 g, 20 mmol), Pd(OAc)₂ (180 mg, 0.8 mmol), PCy₃ (448 mg, 1.6 mmol) 및 K₃PO₄ (4.24 g, 20 mmol)의 용액을 질소 분위기에서 밤새 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 H₂O (30 mL)로 희석하고 EtOAc (50 mL xx 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)로 정제하여 생성물 에틸 5-사이클로프로필벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (730 mg, 37%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 246.9.

(5-사이클로프로필벤조[b]티오펜-2-일)메탄올의 합성. 건조 THF (15 mL) 중 5-사이클로프로필벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (180 mg, 0.73 mmol)의 교반한 용액에 LiAlH₄(84 mg, 2.19 mmol)를 얼음 H₂O 조에서 조금씩 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (0.5 mL), 15% NaOH (0.5 mL) 및 H₂O (1.5 mL)로 순차적으로 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 조 생성물 (5-사이클로프로필벤조[b]티오펜-2-일)메탄올 (130 mg)을 담황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 205.0

2-(아지도메틸)-5-사이클로프로필벤조[b]티오펜의 합성. 건조 THF (20 mL) 중 (5-사이클로프로필벤조[b]티오펜-2-일)메탄올 (130 mg, 0.64 mmol) 및 DPPA (211 mg, 0.77 mmol)의 교반한 용액에 DBU (116 mg, 0.77 mmol)를 얼음 H₂O 조에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득하고 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 생성물 2-(아지도메틸)-5-사이클로프로필벤조[b]티오펜 (120 mg, 82%)을 담황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 230.0.

에틸 1-((5-사이클로프로필벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH (3 mL) 및 H₂O (3 mL) 중 2-(아지도메틸)-5-사이클로프로필벤조[b]티오펜 (120 mg, 0.52 mmol)의 용액에 CuSO₄-5H₂O (26 mg, 0.104 mmol), 아스코르브산 나트륨 (25 mg, 0.123 mmol) 및 에틸 프로피올레이트 (101 mg, 1.04 mmol)를 차례로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 생성물 에틸 1-((5-사이클로프로필벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (80 mg, 47%)를 담황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 327.8

1-((5-사이클로프로필벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. MeOH/H₂O (5 mL/5 mL) 중 에틸 1-((5-사이클로프로필벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (80 mg, 0.24 mmol) 및 LiOH^.H₂O (29 mg, 0.72 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 2 N HCl로 수성 상을 pH 4 내지 5로 산성화시켰다. 진공에서 농축하여 조 생성물 1-((5-사이클로프로필벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (100 mg, 조물질)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 299.8.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-218)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((5-사이클로프로필벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (100 mg, 조물질), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (100 mg, 0.17), EDCI (38 mg, 0.2 mmol) 및 HOBT (27 mg, 0.2 mmol)의 용액에 DIPEA (64 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (30 mL)로 희석하였다. 그 후 EtOAc (30 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 생성물 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (17 mg, 수율:20%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 481.1 순도: 96.52 (214nm), 96.66 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.76 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.03-0.92 (m, 2H), 0.75-0.66 (m, 2H).

실시예 219

반응식 218

에틸 6-브로모벤조푸란-2-카르복실레이트의 합성. DMF (20 mL) 중 4-브로모-2-하이드록시벤즈알데히드 (2.01 g, 10 mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트 (1.9 g, 12 mmol)의 용액. 반응 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 물 (50 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 수득하고 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 에틸 6-브로모벤조푸란-2-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (1.6 g, 수율: 59%). ESI-MS [M+H]⁺: 268.7, 270.7.

에틸 에틸 6-사이클로프로필벤조푸란-2-카르복실레이트의 합성. 디옥산 (20 mL) 및 H₂O (2 mL) 중 에틸 6-브로모벤조푸란-2-카르복실레이트 (800 mg, 3 mmol), 사이클로프로필보론산 (638 g, 7.5 mmol), Pd(OAc)₂ (67.5 mg, 0.3 mmol), PCy₃ (138 mg, 0.6 mmol) 및 K₃PO₄ (1.59 g, 7.5 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에서 밤새 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (50 mL)로 희석한 다음 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)로 정제하여 에틸 에틸 6-사이클로프로필벤조푸란-2-카르복실레이트 (360 mg, 52%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 230.9.

(5-사이클로프로필벤조[b]티오펜-2-일)메탄올의 합성. 건조 THF (15 mL) 중 에틸 6-사이클로프로필벤조푸란-2-카르복실레이트 (360 mg, 1.56 mmol)의 교반한 용액에 LiAlH₄ (177 mg, 4.68 mmol)를 얼음 H₂O 조에서 조금씩 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0⁰C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (0.2 mL), 15% NaOH (0.2 mL) 및 H₂O (0.6 mL)로 순차적으로 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 (6-사이클로프로필벤조푸란-2-일)메탄올 (280 mg, 조물질)을 담황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 171.0

2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필벤조푸란의 합성. 건조 THF (20 mL) 중 (6-사이클로프로필벤조푸란-2-일)메탄올 (280 mg, 조물질) 및 DPPA (493 mg, 1.8 mmol)의 교반한 용액에 DBU (271 mg, 1.8 mmol)를 얼음 H₂O 조에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (30 mL)로 희석하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필벤조푸란 (228 mg, 2단계에 걸쳐서 68%)을 담황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 214.0.

에틸 1-((6-사이클로프로필벤조푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH (3 mL) 및 H₂O (3 mL) 중 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필벤조푸란 (228 mg, 1.07 mmol)의 용액에 CuSO₄-5H₂O (53 mg, 0.214 mmol), 아스코르브산 나트륨 (55 mg, 0.270 mmol) 및 에틸 프로피올레이트 (2.07 mg, 2.14 mmol)를 차례로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (50 mL)로 희석하였다. 그런 다음 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 에틸 1-((6-사이클로프로필벤조푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (140 mg, 42%)를 담황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 311.8

1-((6-사이클로프로필벤조푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. MeOH/H₂O (10 mL/10 mL) 중 에틸 1-((6-사이클로프로필벤조푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (140 mg, 0.45 mmol) 및 LiOH^.H₂O (54 mg, 1.35 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 2 N HCl로 수성 상을 pH 4 내지 5로 산성화한 다음 진공에서 농축하여 1-((6-사이클로프로필벤조푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (200 mg, 조물질)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 300.1

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필벤조푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-218)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필벤조푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (200 mg, 조물질), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.42), EDCI (93 mg, 0.5 mmol) 및 HOBT (68 mg, 0.5 mmol)의 용액에 DIPEA (80 mg, 1.25 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (30 mL)로 희석하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필벤조푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (17 mg, 8.7%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 464.7. 순도: 98.95 (214nm), 98.84 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.75 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.76 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.04-1.94 (m, 1H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.73-0.66 (m, 2H).

실시예 220

반응식 219

1-((6-사이클로프로필-8-(1H-피라졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. DMA (5 mL) 중 에틸 1-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (300 mg, 0.77 mmol), 1H-피라졸 (130 mg, 1.93 mmol), CuI (15 mg, 0.077 mmol), (1R,2R)-N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (22 mg, 0.154 mmol) 및 Cs₂CO₃ (550 mg, 1.70 mmol)의 혼합물을 N2로 10분 동안 밀봉된 시험관에서 탈기하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 30 mL의 H₂O에 붓고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 1-((6-사이클로프로필-8-(1H-피라졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (300 mg, 조물질)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 349.8.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(1H-피라졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-220)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(1H-피라졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (300 mg, 이전 단계에서의 조물질)의 용액에 EDCI (145 mg, 0.756 mmol), HOBT (103 mg, 0.756 mmol), DIPEA (0.32 mL, 1.72 mmol) 및 (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (179 mg, 0.756 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20 mL의 H₂O에 붓고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(1H-피라졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (36 mg, 2단계에 걸쳐서 9%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 530.8. 순도: 97.94 (214nm) 97.53 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 9.28 (s, 1H), 8.73 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.77 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.70 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.24-1.21 (m, 1H), 0.98 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 2H), 0.74 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 2H).

실시예 221

반응식 220

1-((6-사이클로프로필-8-((1-(메톡시카르보닐)사이클로펜틸)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF (10 mL) 중 메틸 사이클로펜탄카르복실레이트 (330 mg, 2.58 mmol)의 혼합물에 LDA (2.0 M, 1.48 mL, 2.967 mmol)를 -78℃에서 적가하고 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반하였다. THF (5 mL) 중 tert-부틸 1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (500 mg, 1.29 mmol)를 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. NH₄Cl 수성 반응 혼합물에 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 1-((6-사이클로프로필-8-((1-(메톡시카르보닐)사이클로펜틸)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (157 mg, 수율: 29%)을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 424.1

메틸 1-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메틸)사이클로펜탄-1-카르복실레이트 (I-221a)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-((1-(메톡시카르보닐)사이클로펜틸)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (157 mg, 0.37 mmol), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (113 mg, 0.48 mmol), HOBT (100 mg, 0.74 mmol), EDCI (142 mg, 0.74 mmol) 및 DIPEA (239 mg, 1.85 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (50 mL)로 희석하였다. 그런 다음 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 분취-TLC (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 메틸 1-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메틸)사이클로펜탄-1-카르복실레이트 (102 mg, 46%)를 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 605.2. 순도: 98.88 (214nm), 98.20 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.22-8.19 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 6.61 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 5.71 (s, 2H), 4.70 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.50 (s, 3H), 3.17-3.16 (m, 4H), 1.91-1.86 (m, 3 H), 1.63-1.62 (s, 4H), 0.93-0.89 (m, 2H), 0.62-0.58 (m, 2H).

1-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메틸)사이클로펜탄-1-카르복실산 (I-221b) 및 1-((2-((4-(((7-클로로-8-에톡시이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메틸)사이클로펜탄-1-카르복실산 (I-221c)의 합성. EtOH (3 mL) 및 H₂O (1 mL) 중 메틸 1-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메틸)사이클로펜탄-1-카르복실레이트 (91 mg, 0.15 mmol) 및 NaOH (20 mg, 0.45 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피 (아세토니트릴:H₂O = 5% 내지 95%)로 정제하여 1-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메틸)사이클로펜탄-1-카르복실산 (50 mg, 수율: 57%) 및 1-((2-((4-(((7-클로로-8-에톡시이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메틸)사이클로펜탄-1-카르복실산 (7 mg, 8%)을 수득하였다. I-221b: ESI-MS [M+H]⁺: 591.1. 순도: 96.55 (214nm), 98.91 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.21-8.19 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 6.76 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1 H) 5.72 (s, 2H), 4.70 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 3.17 (s, 2H), 1.91-1.83 (m, 3H), 1.55 (s, 5H), 0.91-0.88 (m, 2H), 0.60-0.58 (m, 2H). I-221c: ESI-MS [M+H]⁺: 617.2. 순도: 99.56 (214nm), 100.0 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.35 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.42 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1H), 6.71 (s, 1 H), 6.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.76 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.23 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.18 (s, 2 H), 1.92-1.83 (m, 3H), 1.60-1.50 (m, 6H), 1.40 (t, J = 6.0 Hz, 3 H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.62-0.58 (m, 2H).

실시예 222

반응식 221

에틸 6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성. THF (15 mL) 중 에틸 6-클로로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2 g, 8.9 mmol)의 용액에 NaH (890 mg, 60중량%, 13.35 mmol)를 0℃에서 부분으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. SEMCl (1.6 g, 9.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. H₂O (50 mL)로 켄칭하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 에틸 6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (3 g, 수율: 95%)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 354.0.

(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-일)메탄올의 합성. THF (15 mL) 중 LiAlH₄(405 mg, 10 mmol)의 용액에 THF (15 mL) 중 에틸 6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (3 g, 8.5 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 H₂O (2 mL)로 흘려보내고(uenched) 여과하였다. 여액을 농축하여 (6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-일)메탄올 (2 g)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+1]⁺: 312.1

6-클로로-2-(클로로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌의 합성. DCM (10 mL) 중 (6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-일)메탄올 (1.5 g, 마지막 단계에서의 조물질), MsCl (826 mg, 7.2 mmol) 및 TEA (1.4 g, 14.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 DCM (50 mL x3)으로 추출하고, 합한 유기층을 농축하여 6-클로로-2-(클로로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌 (1.5 g, 조물질)을 황색 고체로서 수득하였다.

2-(아지도메틸)-6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌의 합성. DMF (5 mL) 중 6-클로로-2-(클로로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌 (1.5 g, 마지막 단계에서의 조물질) 및 NaN₃ (374 mg, 5.76 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 (PE/EA = 10/1)로 정제하여 2-(아지도메틸)-6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌 (200 mg)을 황색 오일로서 수득하였다.

에틸 1-((6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. H₂O/t-BuOH (5 mL/5 mL) 중 2-(아지도메틸)-6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌 (200 mg, 0.59 mmol), 에틸 프로피올레이트 (175 mg, 1.78 mmol), CuSO₄ (47 mg, 0.3 mmol) 및 아스코르브산 나트륨 (53 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (30 mL)로 희석하였다. 그런 다음 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 (CH₂Cl₂/MeOH = 10/1)로 정제하여 에틸 1-((6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (200 mg, 수율: 78%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +Na]+: 457.1.

에틸 1-((6-클로로-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. DCM (10 mL) 중 에틸 1-((6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (120 mg, 0.27 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 0℃에서 pH 9가 될 때까지 NH_3·H₂O를 첨가하였다. 농축 후 잔류물을 실리카겔 (CH₂Cl₂/MeOH = 10/1)로 정제하여 에틸 1-((6-클로로-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (27 mg, 수율: 33%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M +Na]+: 327.0.

1-((6-클로로-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF/EtOH/H₂O (1 mL/1 mL/0.5 mL) 중 에틸 1-((6-클로로-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (27 mg, 0.09 mmol) 및 LiOH^.H₂O (8 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고 HCl (2 M)로 혼합물의 pH를 5로 조정하였다. EtOAc (30 mL x 5)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 1-((6-클로로-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (25 mg, 조물질)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M +Na]+: 299.1

1-((6-클로로-1H-인돌-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-222)의 합성. DMF (2.5 mL) 중 1-((6-클로로-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (25 mg, 마지막 단계에서의 조물질), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (24 mg, 0.1 mmol), HOBT (27 mg, 0.2 mmol), EDCI (38 mg, 0.2 mmol) 및 DIPEA (65 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 1-((6-클로로-1H-인돌-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (16.1 mg, 수율: 2단계에 걸쳐서 38%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 458.0. 순도: 98.76 (214 nm), 99.73 (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.47 (s, 1H), 8.72 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 6.77-6.74(m, 1H), 6.49 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H).

실시예 223

반응식 222

에틸 2-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥시)-2-메틸프로파노에이트 (I-223)의 합성. EtOH (5 mL) 중 2-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥시)-2-메틸프로판산 (90 mg, 0.16 mmol)의 혼합물에 SOCl₂ (0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 농축 후 조물질을 수득하고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 에틸 2-((2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)옥시)-2-메틸프로파노에이트 (70 mg, 수율: 74%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 595.1. 순도: 98.9 (214nm), 100.0 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.79 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.69 (s, 6H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.05-0.97 (m, 2H), 0.72-0.62 (m, 2H).

실시예 224

반응식 223

디메틸 2-((2-((4-(tert-부톡시카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메틸)-2-플루오로말로네이트의 합성. 무수 DMF (10 mL) 중 화합물 디메틸 2-플루오로말로네이트 (0.54 g, 3.6 mmol)의 용액에 NaH (140 mg, 3.6 mmol, 미네랄 오일 중 60%)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 N₂ 분위기 하에서 교반하였다. 이어서, DMF (2 mL) 중 tert-부틸 1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트　(1 g, 2.5 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 수용액 (20 mL)으로 켄칭하고 에틸아세테이트 (100 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 증발시켜 조물질을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 100/1)로 정제하여 디메틸 2-((2-((4-(tert-부톡시카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메틸)-2-플루오로말로네이트 (1.1 g, 85%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]^+: 502.3.

tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(2-플루오로-3-메톡시-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. DMA (5 mL) 중 화합물 디메틸 2-((2-((4-(tert-부톡시카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메틸)-2-플루오로말로네이트 (500 mg, 1 mmol)의 용액에 염화리튬 (126 mg, 2.99 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 H₂O (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 50/1)로 정제하여 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(2-플루오로-3-메톡시-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (440 mg, 99%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]^+: 444.2.

1-((6-사이클로프로필-8-(2-플루오로-3-메톡시-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. DCM (10 mL) 중 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(2-플루오로-3-메톡시-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (330 mg, 0.75 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하는 1-((6-사이클로프로필-8-(2-플루오로-3-메톡시-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (350 mg 조물질)을 황색 오일로서 수득였다. ESI-MS [M+H]^+: 388.3.

메틸 3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2-플루오로프로파노에이트 (I-224a)의 합성. 건조 DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(2-플루오로-3-메톡시-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (350 mg 이전 단계에서의 조물질)의 용액에 (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (227 mg, 0.96 mmol), HATU (422 mg, 1.11 mmol) 및 DIPEA (287 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (50 mL)로 켄칭하고 에틸아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었으며, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 메틸 3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2-플루오로프로파노에이트 (130 mg, 수율: 2단계에 걸쳐서 30%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H] ⁺: 569.3. 순도: 98.42(214nm), 97.32(254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.80-6.73 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.69-5.52 (m, 1H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.55-3.34 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 1H), 0.96-0.88 (m, 2H), 0.72-0.63 (m, 2H).

3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2-플루오로프로판산 (I-224b)의 합성. MeOH/H₂O (5 mL/5 mL) 중 메틸 3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2-플루오로프로파노에이트 (100 mg, 0.176 mmol)의 용액에 LiOH^.H₂O (37 mg, 0.88 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물의 pH는 HCl (1N)에 의해 약 2로 산성화되었고, 황색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하여 조물질을 얻었고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2-플루오로프로판산 (50 mg, 수율 50%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H] +: 555.1. 순도: 99.11(214nm), 100.00(254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 8.71 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.81-6.71 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.47-5.40 (m, 1H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.52-3.28 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.01-0.82 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H).

실시예 225

반응식 224

tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(이속사졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF/H₂O (6 mL/0.6 mL) 중 tert-부틸 1-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (300 mg, 0.72 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (210.6 mg, 1.08 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl₂(52.63 mg, 0.072 mmol), 불화칼륨 (125.28 mg, 2.16 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 아르론 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAC (100 mL)로 희석하고 H₂O (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(이속사졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (280 mg, 95%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]^+: 407.2.

1-((6-사이클로프로필-8-(이속사졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. DCM (5 mL) 중 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(이속사졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (280 mg, 0.68 mmol)의 용액에 TFA (393 mg, 3.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 1-((6-사이클로프로필-8-(이속사졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (300 mg 조물질)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]^+: 351.3.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(이속사졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-225)의 합성. 건조 DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(이속사졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (300 mg, 이전 단계에서의 조물질)의 용액에 (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (194 mg, 0.82 mmol), HATU (393.3 mg, 1.03 mmol) 및 DIPEA (267 mg, 2.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (30 mL)로 켄칭하고 에틸아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(이속사졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (40 mg, 수율: 2단계에 걸쳐서 11%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H] ⁺: 532.10. 순도: 98.73(214nm), 99.42(254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.79-8.65 (m, 2H), 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.75 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.01-0.90 (m, 2H), 0.83-0.76 (m, 2H).

실시예 226

반응식 225

tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(4-(에톡시카르보닐)-1H-이미다졸-1-일)이미다조[1,2-a] 피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. DMA (5 mL) 중 tert-부틸 1-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (300 mg, 0.72 mmol), 에틸 1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (150 mg, 1.07 mmol), CuI (203 mg, 1.07 mmol), (1R,2R)-N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (152 mg, 1.07 mmol) 및 K₂CO₃ (199 mg, 1.44 mmol)의 혼합물을 140℃에서 N₂ 하에서 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(4-(에톡시카르보닐)-1H-이미다졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (48 mg, 수율: 14%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 478.1

1-((6-사이클로프로필-8-(4-(에톡시카르보닐)-1H-이미다졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. DCM (5.0 mL) 중 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(4-(에톡시카르보닐)-1H-이미다졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (48 mg, 0.10 mmol)의 용액에 TFA (1.0 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 1-((6-사이클로프로필-8-(4-(에톡시카르보닐)-1H-이미다졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (55 mg, 조물질)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 422.1.

에틸 1-(2-((4-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (2 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(4-(에톡시카르보닐)-1H-이미다졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (50 mg, 이전 단계에서의 조물질), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (28.2 mg, 0.12 mmol), HATU (76.0 mg, 0.20 mmol) 및 DIPEA (64.5 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 반응물에 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시킨 다음 농축시켰다. 조물질을 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 에틸 1-(2-((4-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (40.0 mg, 수율: 2단계에 걸쳐서 66%)를 백색 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 603.1.

1-(2-((4-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 (I-226)의 합성. THF/MeOH/H₂O (1 mL/1 mL/1 mL) 중 에틸 1-(2-((4-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸카르바모일) -1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (40.0 mg, 0.066 mmol) 및 LiOH^.H₂O (13.9 mg, 0.33 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. HCl (1M)로 pH 값을 3으로 조정한 다음 혼합물을 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 1-(2-((4-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 (7.4 mg, 19.5%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 575.1. 순도: 96.9 (214nm), 95.9 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.74 (s, 1H), 8.72-8.63 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 8.17 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.72 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.67 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.03-1.89 (m, 1H), 0.96-0.91 (m, 2H), 0.86-0.74 (m, 2H).

실시예 227

반응식 226

에틸 6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성. DME (10 mL) 중 5-사이클로프로필피리딘-2-아민 (1.4 g, 10.4 mmol) 및 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (3.05 g, 15.7 mmol)의 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. Na₂CO₃ 용액을 첨가하여 혼합물을 pH = 7로 조정하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 13:1)로 정제하여 에틸 6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (614 mg, 수율: 26%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 231.2

에틸 3-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-옥소프로파노에이트의 합성. 톨루엔/THF ((v/v) = 1/2, 12 mL) 중 에틸 6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (424 mg, 1.84 mmol), 에틸아세테이트 (811 mg, 9.2 mmol) 및 NaH (147 mg, 3.68 mmol)의 용액을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH₄Cl 용액 (30 mL)으로 켄칭시키고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조질의 에틸 3-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-옥소프로파노에이트 (458 mg, 조물질)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 273.1.

에틸 3-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-하이드록시프로파노에이트의 합성. EtOH (10 mL) 중 에틸 3-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-옥소프로파노에이트 (458 mg, 조물질)의 용액에 NaBH₄(70 mg, 1.85 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반한 후, 용액을 H₂O (30 mL)로 켄칭하고 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 분취-TLC (DCM/MeOH = 10:1)로 정제하여 에틸 3-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-하이드록시프로파노에이트 (300 mg, 수율: 2단계에 걸쳐서 59%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 275.1.

에틸 3-클로로-3-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로파노에이트의 합성. DCM (6 mL) 중 에틸 3-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-하이드록시프로파노에이트 (200 mg, 0.73 mmol)의 용액에 SOCl₂ (0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하여 (200 mg, 조물질)를 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 293.1.

에틸 3-아지도-3-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로파노에이트의 합성. DMF (5 mL) 중 에틸 3-클로로-3-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로파노에이트 (200 mg, 상기 단계에서의 조물질), NaN₃ (72 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (30 mL)로 희석하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 (DCM:MeOH = 20:1)으로 정제하여 조질의 에틸 3-아지도-3-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로파노에이트 (160 mg, 수율: 2단계에 걸쳐서 73%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 300.1.

tert-부틸 1-(1-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-에톡시-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH/H₂O ((v/v) = 2/1, 9 mL) 중 조질의 에틸 3-아지도-3-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로파노에이트 (160 mg, 0.53 mmol), tert-부틸 프로피올레이트 (101 mg, 0.8 mmol), CuSO₄ (26 mg, 0.16 mmol) 및 아스코르브산 나트륨 (28 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (20 mL)로 희석한 다음 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 분취-TLC (DCM:MeOH = 15:1)로 정제하여 tert-부틸 1-(1-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-에톡시-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 수율: 44%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 426.2.

1-(1-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-에톡시-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. TFA (2 mL) 및 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 1-(1-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-에톡시-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.24 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 조질의 1-(1-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-에톡시-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (100 mg, 조물질)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 370.1.

에틸 3-(4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로파노에이트 (I-227a)의 합성. DMF (6 mL) 중 조질의 1-(1-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-에톡시-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (100 mg, 마지막 단계에서의 조물질), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (52 mg, 0.22 mmol), HOBT (59 mg, 0.44 mmol), EDCI (84 mg, 0.44 mmol) 및 DIPEA (142 mg, 5.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (50 mL)로 희석하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 분취-TLC (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 1 에틸 3-(4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로파노에이트 (66 mg, 수율: 53%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 551.2. 순도: 98.80% (214 nm), 100% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72-8.69 (m, 2H), 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.37-6.34 (m, 1H), 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.62-3.51 (m, 2H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H).

3-(4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로판산 (I-227b)의 합성. 에탄올 (1 mL), THF (4 mL) 및 H₂O (1 mL) 중 에틸 3-(4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로파노에이트 (50 mg, 0.09 mmol) 및 LiOH^.H₂O (97 mg, 2.32 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. HCl (1 M)을 첨가하여 혼합물을 pH ~ 2로 조정하였다. 그 다음 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 분취-HPLC로 정제하여 3-(4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)프로판산 (4.4 mg, 수율: 9%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 523.1. 순도: 96.99% (214 nm), 97.64% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.58-8.53 (m, 2H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.28 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.10-3.09 (m, 2H), 1.83-1.77 (m, 1H), 0.81-0.77 (m, 2H), 0.56-0.53 (m, 2H).

실시예 228

반응식 227

tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-((트리메틸실릴)에티닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. i-Pr₂NH (1 mL) 및 톨루엔 (3 mL) 중 tert-부틸 1-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (210 mg, 0.5 mmol), 에티닐트리메틸실란 (98 mg, 1.0 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (37 mg, 0.05 mmol), CuI (10 mg, 0.05 mmol) 및 PPh₃ (875 mg, 3.12 mmol)의 용액을 N₂로 탈기하고 80℃ (마이크로파)에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 반응물에 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조물질을 수득하고 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-((트리메틸실릴)에티닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (170 mg, 78%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 436.2.

tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. THF 중 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-((트리메틸실릴)에티닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (170 mg, 0.39 mmol)의 용액에 TBAF (1.2 mL, THF 중 1 M 용액, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH₄Cl (30 mL)로 켄칭하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-((트리메틸실릴)에티닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (95 mg, 수율: 66.9%)를 창백한 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 364.1

1-((6-사이클로프로필-8-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. TFA (1 mL) 및 DCM (1 mL) 중 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (50 mg, 0.14 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 1-((6-사이클로프로필-8-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (55 mg 조물질). ESI-MS [M+H]⁺: 308.1.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-228)의 합성. DMF (2 mL) 중 조질의 1-((6-사이클로프로필-8-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (55 mg, 이전 단계에서의 조물질), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (36 mg, 0.15 mmol), HOBT (38 mg, 0.28 mmol), EDCI (54 mg, 0.28 mmol) 및 DIPEA (91 mg, 0.7 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 반응물에 첨가하고 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-에티닐이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (21.8 mg, 수율: 2단계에 걸쳐서 32%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 489.1. 순도: 97.56 (214 nm), 97.42 (254 nm) ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.70 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.44-8.41 (m, 2H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.50 (s, 1H), 1.93-1.90 (m, 1H), 0.95-0.90 (m, 2H), 0.72-0.69 (m, 2H).

실시예 229

반응식 228

에틸 6-브로모벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트의 합성. DMSO (25 mL) 중 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 (1 g, 4.93 mmol)의 용액에 에틸 2-머캅토아세테이트 (651 mg, 5.42 mmol)를 첨가한 후, Et₃N (997 mg, 9.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 H₂O (20 mL)에 붓고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 40/1)로 정제하여 에틸 6-브로모벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (1.304 g, 수율: 93%). ESI-MS [M+H]⁺: 284.7, 286.7.

에틸 6-사이클로프로필벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트의 합성. 디옥산/H₂O (50 mL/5 mL) 중 에틸 6-브로모벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (1.304 g, 4.57 mmol)의 용액에 사이클로프로필보론산 (786 mg, 9.15 mmol), Pd(OAc)₂ (103 mg, 0.457 mmol), PCy₃ (256 mg, 0.915 mmol) 및 K₃PO₄ (2.912 g, 13.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 질소 하에서 교반하였다. 그 다음 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 물 (40 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 40/1)로 정제하여 에틸 6-사이클로프로필벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (938 mg, 수율: 83%). ESI-MS [M+H]⁺: 246.9.

(6-사이클로프로필벤조[b]티오펜-2-일)메탄올의 합성. THF (15 mL) 중 에틸 에틸 6-사이클로프로필벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (938 mg, 3.81 mmol)의 용액에 LiAlH₄ (145 mg, 3.81 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서 반응물을 H₂O (1 mL) 및 수성 NaOH (10%, 1 mL)로 켄칭하고 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 5/1)로 정제하여 (6-사이클로프로필벤조[b]티오펜-2-일)메탄올 (542 mg, 수율: 76%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M -OH]+: 187.1.

2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필벤조[b]티오펜의 합성. SOCl₂ (10 mL) 중 (6-사이클로프로필벤조[b]티오펜-2-일)메탄올 (276 mg, 1.35 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 진공에서 농축하여 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필벤조[b]티오펜 (300 mg, 조물질)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.

2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필벤조[b]티오펜의 합성. DMF (5 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필벤조[b]티오펜 (300 mg, 상기 단계에서의 조물질) 및 NaN₃(56 mg, 0.858 mmol)의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 EtOAc (30 mL x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필벤조[b]티오펜 (195 mg, 조물질)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.

에틸 1-((6-사이클로프로필벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH (8 mL) 및 H₂O (8 mL) 중 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필벤조[b]티오펜 (195 mg, 상기 단계로부터), 에틸 프로피올레이트(167 mg, 1.7 mmol), CuSO₄(42 mg, 0.17 mmol) 및 아스코르브산 나트륨 (51 mg, 0.255 mmol)의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 3/1)로 정제하여 에틸 1-((6-사이클로프로필벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (253 mg, 수율: 3단계에 걸쳐서 53%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +Na]+: 350.0

1-((6-사이클로프로필벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF/H₂O (4 mL/4 mL)의 혼합 용매 중 에틸 1-((6-사이클로프로필벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.305 mmol) 및 LiOH^.H₂O (13 mg, 0.305 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물의 pH 값을 5로 조정한 다음 농축하여 1-((6-사이클로프로필벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (120 mg, 조물질)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M +Na]⁺: 322.0.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-229)의 합성. DMF (10 mL) 중 1-((6-사이클로프로필벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (120 mg, 마지막 단계에서의 조물질), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (82 mg, 0.35 mmol), HATU (221 mg, 0.58 mmol) 및 DIPEA (188 mg, 1.45 mmol)의 혼합물. 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하여 DMF를 제거하여 조 생성물을 얻었고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (25 mg, 수율: 2단계에 걸쳐서 17%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 480.9. 순도: 99.65 (214nm) 99.59 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.09 (s, 2H), 7.63-7.48 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.98 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.02-0.99 (m, 2H), 0.75-0.77 (m, 2H).

실시예 230

반응식 229

2-(아지도메틸)-8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. DMF (15 mL) 중 8-브로모-2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (1 g, 3.5 mmol)의 용액에 NaN₃ (230 mg, 3.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 질소 하에서 교반하였다. H₂O (50 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 2-(아지도메틸)-8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (1.1 g, 조물질)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 292.0.

tert-부틸 1-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH/H₂O (15 mL/15 mL) 중 2-(아지도메틸)-8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (1.1 g, 이전 단계에서의 조물질) 및 tert-부틸 프로피올레이트 (860 mg, 6.8 mmol)의 용액에 CuSO₄(170 mg, 0.68 mmol), 아스코르브산 나트륨 (180 mg, 1.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/2)로 정제하여 tert-부틸 1-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (500 mg, 2단계에 걸쳐서 34%)를 갈색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 417.7.

tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(4-(메톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. 톨루엔 (5 mL) 중 tert-부틸 1-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (440 mg, 1.05 mmol) 메틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (330 mg, 2.62 mmol), CuI (20 mg, 0.105 mmol), (1R,2R)-N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (30 mg, 0.21 mmol) 및 K₂CO₃ (290 mg, 2.1 mmol)의 용액을 N₂로 10분 동안 밀봉된 시험관에서 탈기하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 톨루엔을 제거하였다. 물 (30 mL)을 잔류물에 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(4-(메톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (250 mg, 51.4%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 463.9

1-((6-사이클로프로필-8-(4-(메톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. HCl (5 mL, EtOAc 중 4 M 용액, 20 mmol) 중 Tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(4-(메톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (250 mg, 0.54 mmol)를 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 1-((6-사이클로프로필-8-(4-(메톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (270 mg, 조물질)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 407.9

메틸 1-(2-((4-(1-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)아미노)비닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(4-(메톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (270 mg 이전 단계에서의 조물질)의 용액에 EDCI (155 mg, 0.81 mmol), HOBT (109 mg, 0.81 mmol), DIPEA (0.2 mL, 1.1 mmol) 및 (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (153.4 mg, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20 mL의 H₂O에 붓고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 메틸 1-(2-((4-(1-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)아미노)비닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (46 mg, 2단계에 걸쳐서 14.5%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 587.7

1-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (I-230)의 합성. THF/H₂O (2 mL/2 mL) 중 메틸 1-(2-((4-(1-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)아미노)비닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (46 mg, 0.078 mmol)의 용액에 LiOH (10 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 1-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (5 mg, 수율: 11%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 574.8. 순도: 100(214nm) 100 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 9.74 (s, 1H), 8.71 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.76 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.27-1.21 (m, 1H), 0.97 (dd, J = 14.8, 6.8 Hz, 2H), 0.74 (dd, J = 10.4, 5.6 Hz, 2H).

실시예 231

반응식 230

4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)피리딘의 합성. DMF (40 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-올 (5.8 g, 35.56 mmol)의 용액에 요오도메탄 (11.1 g, 78.23 mmol) 및 K₂CO₃ (6.05 g, 43.74 mmol)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O (100 mL)로 처리하고 EtOAc (70 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 황색 오일로서 수득하고 (3.5 g, 수율: 55%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 178.1.

1-아미노-4-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)피리딘-1-윰의 합성. DCM (50 mL) 중 4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (3 g, 16.9 mmol)의 용액에 O-(메시틸설포닐)하이드록실아민 (3.6 g, 17 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 tert-부틸 메틸 에테르 (100 mL)로 세척하고 여과하여 1-아미노-4-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)피리딘-1-윰 (6 g, 조물질)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +Na]⁺:192.9.

디메틸 5-메톡시-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-2,3-디카르복실레이트의 합성. DMF (25 mL) 중 1-아미노-4-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)피리딘-1-윰 (6 g, 이전 단계에서의 조물질)의 용액에 디메틸 부트-2-인디오에이트 (5.39 g, 37.96 mmol)를 천천히 첨가하고, 이어서 K₂CO₃ (5.25 g, 37.96 mmol)를 첨가하였다. 이어서 생성된 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (100 mL)에 붓고 황색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고 H₂O (20 mL)로 세척하고 건조하여 디메틸 5-메톡시-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-2,3-디카르복실레이트 (2.3 g, 수율: 2단계에 걸쳐서 41.1%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 332.8.

5-하이드록시-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산의 합성. H₂O (150 mL) 중 디메틸 5-메톡시-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-2,3-디카르복실레이트 (2.3 g, 6.92 mmol)의 혼합물을 농축 H₂SO₄ (5 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 120℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 H₂O에 붓고 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고 건조하여 5-하이드록시-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 (1.5 g 조물질)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 246.7.

메틸 5-하이드록시-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성. MeOH (30 mL) 중 5-하이드록시-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 (1.5 g, 마지막 단계에서의 조물질)의 용액에 농축 H₂SO₄ (1 mL)를 첨가한 후 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 용매를 제거하여 잔류물을 얻었고, 이를 H₂O (50 mL)로 세척하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM = 1/10)로 정제하여 메틸 5-하이드록시-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실레이트 (820 mg, 수율: 2단계에 걸쳐서 45%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 260.8.

메틸 7-(트리플루오로메틸)-5-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성. DCM (30 mL) 중 메틸 5-하이드록시-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실레이트 (820 mg, 3.15 mmol)의 용액에 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드 (1.41 g, 3.94 mmol) 및 DIPEA (815 mg, 6.3 mmol)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)로 정제하여 7-(트리플루오로메틸)-5-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실레이트 (970 mg, 78%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 392.7.

메틸 5-사이클로프로필-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성. 디옥산 (20 mL) 중 7-(트리플루오로메틸)-5-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실레이트 (970 mg, 2.5 mmol)의 용액에 사이클로프로필보론산 (403 mg, 4.69 mmol), K₃PO₄ (1.49 g, 7.04 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂-DCM (115 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 교반하였다. 물 (60 mL)을 반응물에 첨가하고 EtOAc (60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 4/1)로 정제하여 메틸 5-사이클로프로필-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실레이트 (520 mg, 수율: 73%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 284.9.

(5-사이클로프로필-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메탄올의 합성. THF (20 mL) 중 메틸 5-사이클로프로필-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실레이트 (555 mg, 1.95 mmol)의 용액에 LiBH4 (85 mg, 3.91 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (50 mL)로 켄칭하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 (5-사이클로프로필-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메탄올 (500 mg 조물질)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 257.1.

2-(아지도메틸)-5-사이클로프로필-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘의 합성. THF (10 mL) 중 (5-사이클로프로필-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메탄올 (250 mg 이전 단계에서의 조물질)의 용액에 DBU (164 mg, 1.08 mmol) 및 DPPA (296 mg, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 이어서 생성된 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 물 (40 mL)을 반응물에 첨가하고 EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 2/1)로 정제하여 2-(아지도메틸)-5-사이클로프로필-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘 (110 mg, 수율: 2단계에 걸쳐서 40%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 281.8.

에틸 1-((5-사이클로프로필-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH/H₂O (4 mL/4 mL) 중 2-(아지도메틸)-5-사이클로프로필-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘 (110 mg, 0.39 mmol)의 용액에 에틸 프로피올레이트 (77 mg, 0.78 mmol), CuSO₄ (12.5 mg, 0.078 mmol) 및 아스코르브산 나트륨 (24 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 2/1)로 정제하여 에틸 1-((5-사이클로프로필-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (50 mg, 수율: 34%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 379.7.

1-((5-사이클로프로필-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF/H₂O (3 mL/3 mL) 중 에틸 1-((5-사이클로프로필-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (55 mg, 0.14 mmol)의 용액에 LiOH^.H₂O (12 mg, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응의 pH를 HCl (1 N)로 조정하고 농축하여 1-((5-사이클로프로필-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (70 mg, 조물질)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 351.7.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-231)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((5-사이클로프로필-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (70 mg, 이전 단계에서의 조물질)의 용액에 (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (66 mg, 0.28 mmol), HATU (108 mg, 0.28 mmol) 및 DIPEA (110 mg, 0.85 mmol)를 첨가하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O (20 mL)에 붓고 고체를 침전시켰다. 혼합물을 여과하고 MeOH (30 mL)로 세척한 다음 건조하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (10.5 mg, 수율: 2단계에 걸쳐서 14%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 532.4. 순도: 100% (214 nm) 100% (254 nm). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.19 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.74 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.04-1.00 (m, 2H), 0.87-0.81 (m, 2H).

실시예 232

반응식 231

1-(tert-부틸) 2-에틸 5-브로모-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트의 합성. DMF (40 mL) 에틸 5-브로모-1H-인돌-2-카르복실레이트 (3 g, 11.2 mmol)의 용액에 NaH (672 mg, 60%, 16.8 mmol)를 0℃에서 첨가하고 1시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 이어서 Boc₂O (4.9 g, 22.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (200 mL)로 켄칭하고 DCM (150 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 20/1)로 정제하여 1-(tert-부틸) 2-에틸 5-브로모-1H-인돌 -1,2-디카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (4 g, 수율: 97%). ESI-MS [M +Na]⁺: 390.0.

1-(tert-부틸) 2-에틸 5-사이클로프로필-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트의 합성. 톨루엔 (50 mL) 중 1-(tert-부틸) 2-에틸 5-브로모-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트 (4 g, 10.9 mmol)의 용액에 사이클로프로필보론산 (1.9 g, 21.8 mmol), Pd(OAc)₂ (246 mg, 1.1 mmol), P(Cy)₃ (308 mg, 1.1 mmol) 및 K₃PO₄ (4.6 g, 21.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 질소 하에서 교반하였다. 그 다음 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 물 (100 mL)을 잔류물에 첨가하고 DCM (150 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 20/1)로 정제하여 1-(tert-부틸) 2-에틸 5-사이클로프로필-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (3.1 g, 수율: 87%). ESI-MS [M +Na]⁺: 351.8.

에틸 5-사이클로프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성. EtOH 중 HCl (33%, 45 mL) 중 1-(tert-부틸) 2-에틸 5-사이클로프로필-1H-인돌-1,2-디카르복실레이트 (3.1 g, 9.4 mmol)의 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)로 정제하여 에틸 5-사이클로프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.1 g, 수율: 96%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 230.0

(5-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)메탄올의 합성. THF (15 mL) 중 에틸 5-사이클로프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.1 g, 4.8 mmol)의 용액에 LiAlH₄ (273 mg, 7.2 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (0.5 mL), 10% NaOH (0.5 mL) 및 H₂O (1.5 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)로 정제하여 (5-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)메탄올 (780 mg, 수율: 86%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 187.9.

2-(아지도메틸)-5-사이클로프로필-1H-인돌의 합성. 톨루엔 (15 mL) 중 (5-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)메탄올 (780 mg, 4.1 mmol) 및 DPPA (1.2 g, 4.5 mmol)의 용액에 DBU (760 mg, 4.9 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (40 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 20/1)로 정제하여 2-(아지도메틸)-5-사이클로프로필-1H-인돌 (570 mg, 수율: 65%)을 갈색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 212.9

에틸 1-((5-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH/H₂O(8 mL/8 mL) 중 2-(아지도메틸)-5-사이클로프로필-1H-인돌 (570 mg, 2.7 mmol), 에틸 프로피올레이트 (392 mg, 4.0 mmol), CuSO₄ ^.5H₂O (135 mg, 0.54 mmol), 아스코르브산 나트륨 (158 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 1/4)로 정제하여 에틸 1-((5-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (400 mg, 수율: 48%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M]⁺: 311.1

1-((5-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF/EtOH/H₂O (5 mL/5 mL/5 mL) 중 에틸 1-((5-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (400 mg, 1.3 mmol), NaOH (103 mg, 2.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 1 N HCl 용액으로 혼합물을 pH 약 5로 산성화한 다음 농축하여 1-((5-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (340 mg, 조물질)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +Na]⁺: 305.0.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-232)의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((5-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실릭 (34 mg, 조물질), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (35 mg, 0.14 mmol), EDCI (29 mg, 0.15 mmol), HOBT (20 mg, 0.15 mmol), DIPEA (45 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x3)로 추출하고, 합한 유기층을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 분취-TLC로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (17 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 463.8. 순도: 97.38% (214 nm), 98.22 (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.15 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.96-1.92 (m, 1H), 0.88-0.86 (m, 2H), 0.60-0.59 (m, 2H).

실시예 233

반응식 232

에틸 5-사이클로프로필-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성. DMF (15 mL) 중 에틸 5-사이클로프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1 g, 4.3 mmol)의 용액에 NaH (256 mg, 60%, 6.4 mmol)를 0℃에서 첨가하고 1시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 이어서 MeI (1.2 g, 8.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (100 mL)로 켄칭하고 DCM (100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 20/1)로 정제하여 에틸 5-사이클로프로필-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (900 mg, 수율: 84%). ESI-MS [M +Na]⁺: 244.0.

(5-사이클로프로필-1-메틸-1H-인돌-2-일)메탄올의 합성. THF (15 mL) 중 에틸 5-사이클로프로필-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (900 mg, 3.7 mmol)의 용액에 LiAlH₄ (211 mg, 5.5 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (0.5 mL) 및 10% NaOH (0.5 mL) 및 H₂O (1.5 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)로 정제하여 (5-사이클로프로필-1-메틸-1H-인돌-2-일)메탄올 (600 mg, 수율: 80%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 202.2.

2-(아지도메틸)-5-사이클로프로필-1-메틸-1H-인돌의 합성. 톨루엔 (15 mL) 중 (5-사이클로프로필-1-메틸-1H-인돌-2-일)메탄올 (600 mg, 3 mmol) 및 DPPA (907 mg, 3.3 mmol)의 용액에 DBU (547 mg, 3.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (40 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 20/1)로 정제하여 2-(아지도메틸)-5-사이클로프로필-1-메틸-1H-인돌 (450 mg, 수율: 67%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 227.1

에틸 1-((5-사이클로프로필-1-메틸-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH/H₂O(10 mL/10 mL) 중 2-(아지도메틸)-5-사이클로프로필-1-메틸-1H-인돌 (450 mg, 2.0 mmol), 에틸 프로피올레이트 (252 mg, 3.0 mmol), CuSO₄ ^.5H₂O (100 mg, 0. 4 mmol), 아스코르브산 나트륨 (60 mg, 0.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)로 정제하여 에틸 1-((5-사이클로프로필-1-메틸-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (380 mg, 수율: 59%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 325.1

1-((5-사이클로프로필-1-메틸-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF/EtOH H₂O(3 mL/3 mL/3 mL) 중 에틸 1-((5-사이클로프로필-1-메틸-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (380 mg, 1.2 mmol), NaOH (95 mg, 2.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 1 N HCl 용액으로 혼합물을 산성화한 다음 농축하여 조 생성물 1-((5-사이클로프로필-1-메틸-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (400 mg, 조물질)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 297.1

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필-1-메틸-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-233)의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((5-사이클로프로필-1-메틸-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (30 mg, 마지막 단계에서의 조물질), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (23.5 mg, 0.1 mmol), EDCI (21 mg, 0.11 mmol), HOBT (15 mg, 0.11 mmol), DIPEA (32.2 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x3)로 추출하고, 합한 유기층을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 분취-TLC로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필-1-메틸-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (9 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 477.6. 순도: 98.79% (214 nm), 98.35% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.71 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.99-1.92 (m, 1H), 0.90-0.87 (m, 2H), 0.62-0.60 (m, 2H).

실시예 234

반응식 233

에틸 5-브로모벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트의 합성. EtOH (40 mL) 중 4-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (2 g, 12.6 mmol) 및 에틸 2-머캅토아세테이트 (1.58 g, 12.6 mmol)의 용액에 Na₂CO₃ (1.58 g, 15.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 환류 교반하였다. 그 다음 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 에틸 5-브로모벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (2.36 g, 수율: 78%). ESI-MS [M+H]⁺: 240.9.

(6-사이클로프로필벤조푸란-2-일)메탄올의 합성. 건조 THF (25 mL) 중 에틸 6-클로로벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (1.2 g, 5 mmol)의 교반한 용액에 LiAlH₄ (570 mg, 15 mmol)를 0℃에서 부분으로 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (1 mL), 15% NaOH (1 mL) 및 H₂O (3 mL)로 순차적으로 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축하여 조 생성물 (6-클로로벤조[b]티오펜-2-일)메탄올 (970 mg, 조물질)을 담황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 181.0

2-(아지도메틸)-6-클로로벤조[b]티오펜의 합성. 건조 THF (15 mL) 중 (6-사이클로프로필벤조푸란-2-일)메탄올 (970 mg, 마지막 단계에서의 조물질) 및 DPPA (1.61 mg, 5.9 mmol)의 용액에 0℃에서 DBU (888 mg, 5.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 생성물 2-(아지도메틸)-6-클로로벤조[b]티오펜 (862 mg, 2단계에 걸쳐서 78%)을 담황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 224.1.

에틸 1-((6-클로로벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH (10 mL) 및 H₂O (10 mL) 중 2-(아지도메틸)-6-클로로벤조[b]티오펜 (862 mg, 3.8 mmol)의 용액에 CuSO₄-5H₂O (188 mg, 0.76 mmol), L(+)-아스코르브산 나트륨 염 (193 mg, 0.95 mmol) 및 에틸 프로피올레이트 (724 mg, 7.49 mmol)를 차례로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 생성물 에틸 1-((6-클로로벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (1 g, 82%)를 미황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 328.2

1-((6-클로로벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. MeOH/H₂O (15 mL/15 mL) 혼합 용매 중 에틸 1-((6-클로로벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (1 g, 3 mmol) 및 LiOH^.H₂O (467 mg, 11.4 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 2 N HCl로 수성 상을 pH 4 내지 5로 산성화시켰다. 침전물을 수집하고 건조하여 생성물 1-((6-클로로벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (720 mg, 80% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 300.1

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-클로로벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-234)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필벤조푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (90 mg, 0.3 mmol), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (70 mg, 0.3 mmol), EDCI (86 mg, 0.45 mmol) 및 HOBT (60 mg, 0.45 mmol)의 용액에 DIPEA (77 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x3)로 추출하고, 합한 유기층을 농축하고 분취-TLC로 정제하여 생성물 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-클로로벤조[b]티오펜-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (9 mg, 6% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 474.5. 순도: 97.25% (214 nm), 97.53% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.75 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.2 Hz, 2H).

실시예 235

반응식 234

메틸 6-사이클로프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성. Tol/H₂O (2 mL/1 mL) 중 메틸 6-브로모-1H-인돌-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.39 mmol), 사이클로프로필보론산 (66 mg, 0.78 mmol), Pd(OAc)₂ (9 mg, 0.04 mmol), SPhos (16 mg, 0.04 mmol) 및 K₃PO₄ (76 mg, 1.36 mmol)의 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물 (15 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)로 정제하여 메틸 6-사이클로프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트 (60 mg, 수율: 72%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 216.1.

(6-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)메탄올의 합성. THF (1 mL) 중 메틸 6-사이클로프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트 (60 mg, 0.28 mmol)의 용액에 건조 THF (2 mL) 중 LiAlH₄(13 mg, 0.34 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 0℃에서 H₂O로 켄칭시키고, 여과하고, 여액을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 2/1)로 정제하여 (6-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)메탄올 (50 mg, 수율: 96%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 188.1.

2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필-1H-인돌의 합성. 건조 CH₂Cl₂ (6 mL) 중 (6-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)메탄올 (300 mg, 1.6 mmol) 및 DPPA (1 g, 3.8 mmol)의 용액에 DBU (580 mg, 3.8 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 CH₂Cl₂ (60 mL x3)로 추출하고, 유기층을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)로 정제하여 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필-1H-인돌 (230 mg, 수율: 68%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 213.1

에틸 1-((6-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. H₂O/t-BuOH (3 mL/3 mL) 중 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필-1H-인돌 (230 mg, 1.1 mmol), 에틸 프로피올레이트 (324 mg, 3.3 mmol), CuSO₄ (18 mg, 0.11 mmol) 및 아스코르브산 나트륨 (20 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가한 다음 EtOAc (50 mL * 3)로 추출하고, 합한 유기층을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 8/1)로 정제하여 에틸 1-((6-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (300 mg, 수율: 89%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M +Na]+: 333.1.

1-((6-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF/EtOH/H₂O (2 mL/2 mL/1 mL) 중 에틸 1-((6-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (300 mg, 0.97 mmol) 및 LiOH^.H₂O (80 mg, 1.9 mmol)의 혼합물을 50 oC에서 1시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 제거하고 잔류물을 H₂O (5 mL)로 희석하고 HCl 수용액 (1 M)을 첨가하여 혼합물의 pH 값을 4 내지 5로 조정하였다. 침전물을 수집하고 건조하여 1-((6-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (200 mg, 수율: 73%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 283.1.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-235)의 합성. DMF (4 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (56 mg, 0.2 mmol), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (57 mg, 0.24 mmol), HOBT (54 mg, 0.4 mmol), EDCI (77 mg, 0.4 mmol) 및 DIPEA (129 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하고, 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (40 mg, 수율: 43%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 464.1. 순도: 90.87 (214 nm), 95.46 (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.11 (s, 1H), 8.71 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.77-6.71 (m, 2H), 6.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.98-1.94 (m, 1H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.64-0.60 (m, 2H).

실시예 236

반응식 235

5-브로모-2-(클로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸의 합성. HCl (2 M, 20 mL) 중4-브로모벤젠-1,2-디아민 (2.0 g, 10.8 mmol) 및 2-클로로아세트산 (1.5 g, 16.2 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 수성 NaOH로 반응 혼합물의 pH 값을 7 내지 8로 조정하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 5-브로모-2-(클로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 (2.2 g, 조물질)을 흑색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 244.9.

2-(아지도메틸)-5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸의 합성의 합성. DMF (10 mL) 중 5-브로모-2-(클로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 (1.0 g, 마지막 단계에서의 조물질) 및 NaN₃ (0.4 g, 6.12 mmol)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, H₂O (50 mL)를 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 2-(아지도메틸)-5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸 (0.8 g, 조물질)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 252.0.

tert-부틸 1-((5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH (10 mL) 및 H₂O (10 mL) 중 2-(아지도메틸)-5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸 (0.8 g, 마지막 단계에서의 조물질), tert-부틸 프로피올레이트 (0.5 g, 3.8 mmol), CuSO₄ (0.1 g, 0.6 mmol), 아스코르브산 나트륨 (0.12 g, 0.6 mmol)의 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기층을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 tert-부틸 1-((5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (0.5 g)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 378.1.

tert-부틸 1-((5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. 건조 THF (15 mL) 중 tert-부틸 1-((5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (0.5 g, 1.32 mmol)의 용액에 NaH (63 mg, 1.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서 SEMCl (0.24 g, 1.45 mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O (50 mL)로 켄칭시키고 EtOAc (60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄으로 건조하고, 여과하고 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 tert-부틸 1-((5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (0.25 g, 수율: 37.3%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 510.1.

tert-부틸 1-((5-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. 톨루엔 (30 mL) 및 H₂O (3 mL)의 혼합 용매 중 tert-부틸 1-((5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (0.25 g, 0.5 mmol), 사이클로프로필보론산 (0.09 g, 1.0 mmol), K₃PO₄ (0.37 g, 1.75 mmol), SPhos (0.06 g, 0.15 mmol) 및 Pd(OAc)₂ (0.03 g, 0.08 mmol)의 용액을 90℃에서 16시간 동안 N₂하에서 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 60/1)로 정제하여 tert-부틸 1-((5-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (0.2 g, 수율: 86.0%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 470.2.

1-((5-사이클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. DCM (9 mL) 중 tert-부틸 1-((5-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (0.2 g, 0.4 mmol)의 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 조질의 1-((5-사이클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (0.13 g, 조물질)을 흑색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 284.1.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-236)의 합성. 1-((5-사이클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (0.13 g, 마지막 단계에서의 조물질)의 용액에 DMF (5 mL) 중에서 (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (0.1 g, 0.42 mmol), HATU (0.2 g, 0.53 mmol) 및 DIPEA (0.14 g,1.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 조물질을 수득하고 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (35 mg, 수율: 2단계에 걸쳐서 19%)를 창백한 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 465.1. 순도: 96.17% (214 nm), 100.00% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.77 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.81-6.71 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.96-2.05 (m, 2H), 0.97-0.89 (m, 2H), 0.69-0.62 (m, 2H).

실시예 237

반응식 236

1-((8-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드의 합성. DMF (10 mL) 중 3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,2-디메틸프로판산 (120 mg, 0.21 mmol), NH₄Cl (113 mg, 2.1 mmol), EDCI (61 mg, 0.32 mmol) 및 HOBT (43 mg, 0.32 mmol)의 용액에 DIPEA (135 mg, 1.05 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. H₂O (25 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 분취-TLC (DMC/MeOH = 10/1)로 정제하여 1-((8-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (80 mg, 수율: 67.6%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 563.2.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-(2-시아노-2-메틸프로필)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-237)의 합성. POCl₃ (5 mL) 중 1-((8-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (80 mg, 0.14 mmol)의 용액을 60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켰다. 잔류물의 pH를 수성 NaHCO₃로 조정하고 EtOAc (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 분취-TLC (DMC/MeOH = 15/1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-(2-시아노-2-메틸프로필)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (40 mg, 수율: 52%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 546.2. 순도: 99.8% (214 nm), 100.0% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.29 (s, 6H), 0.97-0.88 (m, 2H), 0.72-0.63 (m, 2H).

실시예 238

반응식 237

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(2-메틸-2-(2H-테트라졸-5-일)프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (I-238)의 합성. n-BuOH (3 mL) 중 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-(2-시아노-2-메틸프로필)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (20 mg, 0.037 mmol)의 용액에 NaN₃ (12 mg, 0.18 mmol) 및 ZnCl₂(0.074 mL, 1 M)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 12시간 동안 질소 하에서 교반하였다. 혼합물을 H₂O (10 mL)로 켄칭시키고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 분취-TLC (DMC/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(2-메틸-2-(2H-테트라졸-5-일)프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (5 mg, 수율: 23%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 589.2. 순도: 98.2(214nm), 96.4(254nm). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.70 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24-8.14 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 6.78-6.73 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.23 (s, 2H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.33 (s, 6H), 0.85-0.77 (m, 2H), 0.43-0.37 (m, 2H).

실시예 239

반응식 238

5-사이클로프로필-4-플루오로피리딘-2-아민의 합성. 톨루엔/H₂O (3 mL/0.3 mL) 중 5-브로모-4-플루오로피리딘-2-아민 (300 mg, 1.57 mmol)의 용액을 사이클로프로필보론산 (203 mg, 2.36 mmol), Pd(OAc)₂(35 mg, 0.157 mmol), K₃PO4 (789 mg, 3.72 mmol) 및 SPhos (65 mg, 0.157 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 3시간 동안 N₂ 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (PE 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 5-사이클로프로필-4-플루오로피리딘-2-아민 (180 mg, 수율: 75%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 153.0

2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. DMF (3 mL) 중 5-사이클로프로필-4-플루오로피리딘-2-아민 (180 mg, 1.18 mmol)의 용액에 1,3-디클로로프로판-2-온 (601 mg, 4.72 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 95℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x3)로 정밀하게 하였다. 합친 유기층을 농축하고 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (PE 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (100 mg, 수율: 37%)을 적색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 225.0.

2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. DMF (5 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (100 mg, 0.45 mmol)의 용액에 NaN₃ (29 mg, 0.45 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x3)로 정밀하게 만들었다. 합한 유기층을 농축하여 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (80 mg, 조물질)을 적색 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 232.0.

tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH/H₂O (2 mL/2 mL) 중 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (80 mg, 마지막 단계에서의 조물질)의 용액에 t-부틸 프로피올레이트 (51.7 mg, 0.41 mmol), 아스코르브산 나트륨 (13.7 mg, 0.07 mmol) 및 CuSO₄ (11.0 mg, 0.07 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 물 (15 mL)을 첨가하고 DCM (30 mL x 3)으로 정밀하게 하였다. 합한 유기층을 농축하여 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (70 mg, 조물질)를 적색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 358.2.

1-((6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. DCM (3 mL) 중 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (70 mg, 조물질)의 용액에 TFA (1 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축하여 1-((6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (80 mg, 조물질)을 갈색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 302.1.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-239)의 합성. DMF (2 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (80 mg, 조물질(rrude))의 용액에 EDCI (76.4 mg, 0.40 mmol), HOBT (54 mg, 0.40 mmol), DIPEA (137 mg, 1.06 mmol) 및 (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (62 mg, 0.26 mmol)를 실온에서 교반하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (5.7 mg, 수율: 4단계에 걸쳐서 8%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 483.0. 순도: 98.37% (214 nm), 96.66% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 8.70 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.35 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.80-6.74 (m, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.96-1.87 (m, 1H), 0.98-0.89 (m, 2H), 0.74-0.64 (m, 2H).

실시예 240

반응식 239

에틸 6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성. EtOH (100 mL) 중 에틸 5-사이클로프로필피리딘-2-아민 (6 g, 44.8 mmol) 및 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (13.0 g, 67.2 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 H₂O (200 mL)로 희석하고 EtOAc (50 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)로 정제하여 에틸 6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (3.5 g, 수율: 34%)를 갈색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 231.2.

에틸 6-사이클로프로필-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성. CHCl₃/H₂O (45 mL/15 mL) 중 에틸 6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (3.5 g, 15.2 mmol)의 용액에 DMAP (1.96 g, 16.1 mmol) 및 셀렉트-F (11.4 g, 32.2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (100 mL)로 켄칭하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 6-사이클로프로필-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (1.5 g, 수율: 38%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 249.1

(6-사이클로프로필-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올의 합성. THF (50 mL) 중 에틸 6-사이클로프로필-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (1.3 g, 5.2 mmol)의 혼합물에 DIBAL-H (15.7 mL, 15.7 mmol)를 -60℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl (50 mL)로 켄칭시키고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 잔류물을 얻었으며, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 1/2)로 정제하여 (6-사이클로프로필-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올 (0.95 g, 수율: 88.7%)을 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 207.1

2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. DCM (20 mL) 중 (5-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)메탄올 (0.95 g, 4.6 mmol) 및 DPPA (3.8 g, 13.8 mmol)의 혼합물에 DBU (2.1 g, 13.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 탈기하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (30 mL)로 켄칭하고 DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 잔류물을 얻었으며, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)로 정제하여 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (0.8 g, 수율: 75%)을 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 232.2

tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH/H₂O (5 mL/5 mL) 중 2-(아지도메틸)-5-사이클로프로필-1H-인돌 (1.12 g, 4.484 mmol), tert-부틸 프로피올레이트 (734 mg, 5.81 mmol), 아스코르브산 나트륨 (192 mg, 0.96 mmol) 및 CuSO₄ (155 mg, 1.96 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (50 mL)로 희석하고 DCM/MeOH (10/1, 500 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (500 mg, 수율: 30%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 357.1

1-((6-사이클로프로필-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. TFA/DCM (0.5 mL/1.5 mL) 중 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (400 mg, 1.12 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시켜 용매를 제거하여 1-((6-사이클로프로필-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (400 mg, 조물질)를 흑색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 301.9

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-240)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (400 mg, 마지막 단계에서의 조물질), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (249 mg, 1.06 mmol), HATU (509 mg, 1.33 mmol) 및 DIPEA (808 mg, 6.23 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (80 mL)로 희석하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-3-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (50 mg, 수율: 10%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 483.0. 순도: 99.06(214nm), 100(254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.71 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.05-1.95 (m Hz, 1H), 0.99-0.89 (m, 2H), 0.78-0.70 (m, 2H).

실시예 241

반응식 240

tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-포르밀이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. DCM (50 mL) 중 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (2.0 g, 5.4 mmol)의 용액에 MnO₂ (939.6 mg, 10.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 DCM (100 mL)으로 세척하였다. 여액을 농축하여 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-포르밀이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (1.4 g, 수율: 70.7%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 368.2

tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(3-에톡시-1-하이드록시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. 건조 THF (30 mL) 중 에틸 이소부티레이트 (474 mg, 4.08 mmol)의 용액에 LDA (4.28 mL, THF 중 1 M 용액, 4.28 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 이어서, THF (3 mL) 중 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-포르밀이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (300 mg, 0.817 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 추가 50분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH₄Cl (50 mL)로 켄칭하고 EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(3-에톡시-1-하이드록시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (240 mg, 수율: 60.7%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 484.2.

1-((6-사이클로프로필-8-(3-에톡시-1-하이드록시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. DCM (5 mL) 중 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(3-에톡시-1-하이드록시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (240 mg, 0.49 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 1-((6-사이클로프로필-8-(3-에톡시-1-하이드록시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (225 mg 조물질). ESI-MS [M+H]⁺: 428.2.

에틸 3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시-2,2-디메틸프로파노에이트 (I-241a)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(1-플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (225 mg, 이전 단계에서의 조물질), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (125 mg, 0.53 mmol), EDCI (151 mg, 0.79 mmol), HOBT (106.7 mg, 0.79 mmol)의 용액에 DIPEA (340 mg, 2.63 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 에틸 3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시-2,2-디메틸프로파노에이트 (170 mg, 수율: 56%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 609.2. 순도: 98.6% (214 nm), 100.0% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.68 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.62 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 3.97 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.13-1.07 (m, 6H), 0.96-0.91 (m, 5H), 0.68-0.59 (m, 2H).

3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시-2,2-디메틸프로판산 (I-241b)의 합성. THF/H₂O (4 mL/2 mL) 중 에틸 3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시-2,2-디메틸프로파노에이트 (160 mg, 0.26 mmol)의 용액에 LiOH^.H₂O (32 mg, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-3-하이드록시-2,2-디메틸프로판산 (91 mg, 59.6%)을 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 581.2. 순도: 99.52% (214 nm), 100% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.14 (s, 1H), 8.69 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.97 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.77-6.74 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.58 (s, 1H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.01 (s, 2H), 0.96-0.92 (m, 2H), 0.87 (s, 2H), 0.71-0.59 (m, 2H).

실시예 242

반응식 241

4-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1,4-디하이드로-1,2,4-트리아진-5,6-디온의 합성. MeCN (25 mL) 중 (8-아미노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올 (406 mg, 2 mmol)의 혼합물에 HC(OEt)₃ (1.2 g, 8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, AcOH (180 mg, 3 mmol) 및 에틸 2-히드라지닐-2-옥소아세테이트 (670 mg, 5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 80℃에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 건조하여 4-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1,4-디하이드로-1,2,4-트리아진-5,6-디온 (200 mg, 수율: 33%)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 300.1.

4-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1-에틸-1,4-디하이드로-1,2,4-트리아진-5,6-디온의 합성. DMF (5 mL) 중 4-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1,4-디하이드로-1,2,4-트리아진-5,6-디온 (175 mg, 0.6 mmol) 및 K₂CO₃ (400 mg, 2.9 mmol)의 혼합물에 EtI (273 mg, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 여액을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 4-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1-에틸-1,4-디하이드로-1,2,4-트리아진-5,6-디온 (200 mg, 조물질)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 328.1.

4-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1-에틸-1,4-디하이드로-1,2,4-트리아진-5,6-디온의 합성. DCM (5 mL) 중 4-(6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1-에틸-1,4-디하이드로-1,2,4-트리아진-5,6-디온 (200 mg 조물질)의 혼합물에 SOCl₂ (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 4-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1-에틸-1,4-디하이드로-1,2,4-트리아진-5,6-디온 (220 mg, 조물질)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 346.1.

4-(2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1-에틸-1,4-디하이드로-1,2,4-트리아진-5,6-디온의 합성. DMF (5 mL) 중 4-(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1-에틸-1,4-디하이드로-1,2,4-트리아진-5,6-디온 (220 mg, 이전 단계에서의 조물질)의 혼합물에 NaN₃ (65 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (25 mL)을 반응물에 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조물질을 수득하고 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 4-(2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1-에틸-1,4-디하이드로-1,2,4-트리아진-5,6-디온 (170 mg, 3단계에 걸쳐서 80%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 353.1.

tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(1-에틸-5,6-디옥소-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH/H₂O (10 mL/10 mL) 중 4-(2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1-에틸-1,4-디하이드로-1,2,4-트리아진-5,6-디온 (170 mg, 0.48 mmol), CuSO₄ (32 mg, 0.2 mmol) 및 아스코르브산 나트륨 (40 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 프로피올레이트 (95 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(1-에틸-5,6-디옥소-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (200 mg, 수율: 87%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 479.2.

1-((6-사이클로프로필-8-(1-에틸-5,6-디옥소-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. DCM (10 mL) 중 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(1-에틸-5,6-디옥소-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.42 mmol)의 혼합물에 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 1-((6-사이클로프로필-8-(1-에틸-5,6-디옥소-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (230 mg 조물질)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 423.2.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(1-에틸-5,6-디옥소-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-242)의 합성. DMF (8 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(1-에틸-5,6-디옥소-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (230 mg, 조물질), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (142 mg, 0.6 mmol) 및 DIPEA (325 mg, 2.5 mmol)의 혼합물에 HOBT (135 mg, 1 mmol) 및 EDCI (193 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물 (40 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 분취-HPLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(1-에틸-5,6-디옥소-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (150 mg, 수율: 59%)를 회백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 604.1. 순도: 98.3% (214 nm), 98.2% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.70 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.54-8.53 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.92 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05-0.91 (m, 2H), 0.74-0.59 (m, 2H).

실시예 243

반응식 242

5-사이클로프로필피리딘-2-아민의 합성. 톨루엔/H₂O (500 mL/50 mL) 중 5-브로모피리딘-2-아민 (40 g, 232 mmol)의 용액에 사이클로프로필보론산 (29.92 g, 348 mmol), Pd(OAc)₂ (65.19 g, 23.2 mmol), SPhos (10.24 g, 23.2 mmol) 및 K₃PO₄ (147.5 g, 696 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 질소 하에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 진공에서 농축하였다. 물 (400 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM (500 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 5-사이클로프로필피리딘-2-아민을 황색 고체로서 수득하였다 (26 g, 수율: 84%). ESI-MS [M+H]⁺:135.1.

에틸 6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성. DME (50 mL) 중 5-사이클로프로필-4-메틸피리딘-2-아민 (5 g, 37.31 mmol)의 용액에 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (7.27 g, 37.26 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하고 진공에서 농축시켰다. H₂O (500 mL)를 첨가하고 포화 NaHCO₃ 용액을 첨가하여 혼합물의 pH 값을 8로 조정한 다음 혼합물을 EtOAc (400 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/EA = 5/1)로 정제하여 에틸 6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (3.8 g, 수율: 44%)를 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 230.9.

6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드의 합성. DCM (60 mL) 중 에틸 6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (3.8 g, 16.5 mmol)의 용액을 DIBAL-H (16.5 mL, DCM 중 1 M, 16.5 mmol)를 적가하고 -78℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO₃ (20 mL)로 켄칭시키고 DCM (100 mL x3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 아래에서 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 10/1)로 정제하여 6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드 (1.65 g, 수율: 54%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 187.0

2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-하이드록시아세토니트릴의 합성. H₂O (150 mL) 중 Na₂S₂O₅ (1.68 g, 8.86 mmol)의 용액에 6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드 (1.65 g, 8.86 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, NaCN (869 mg, 17.72 mmol)를 첨가하고 혼합물을 추가 15시간 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고 H₂O (50 mL)로 세척하고 건조하여 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-하이드록시아세토니트릴 (1.62 g, 수율: 85%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 214.0.

메틸 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-하이드록시아세테이트의 합성. MeOH^.HCl (100 mL) 중 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-하이드록시아세토니트릴 (1.3 g, 6.1 mmol)의 용액을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 천천히 얼음 H₂O로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 중탄산나트륨으로 pH > 7로 조정한 다음, DCM (100 mL x 3)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 조질의 혼합물을 얻었다. 조물질을 MeOH (50 mL)에 용해시키고 H₂SO₄ (2 M, 5 mL)를 첨가하고 생성된 혼합물을 5시간 동안 환류하였다. 혼합물을 농축하여 메틸 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-하이드록시아세테이트 (1.5 g, 수율: 99%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 246.9.

메틸 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-옥소아세테이트의 합성. DCM (60 mL) 중 메틸 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-하이드록시아세테이트 (1.5 g, 6.09 mmol)의 용액을 데스-마틴 (Dess-Martin) (3.10 g, 7.31 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3로 처리하고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 1:1)로 정제하여 메틸 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-옥소아세테이트 (1.0 g, 수율: 67%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 244.9.

메틸 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,2-디플루오로아세테이트의 합성. DCM (30 mL) 중 메틸 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2-옥소아세테이트 (700 mg, 2.87 mmol)의 용액에 DAST (2.31 g, 14.33 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가한 다음 DCM (50 mL x 3)으로 추출하고, 합한 유기층을 농축하여 메틸 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,2-디플루오로아세테이트 (950 mg 조물질)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 266.8.

2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,2-디플루오로아세토히드라지드의 합성. MeOH (20 mL) 중 메틸 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,2-디플루오로아세테이트 (950 mg 마지막 단계로부터의 조물질)의 용액에 히드라진 수화물 (357 mg, 7.14 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,2-디플루오로아세토히드라지드 (1 g, 조물질)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 267.0.

메틸 2-(2-(2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,2-디플루오로아세틸)히드라지닐)-2-옥소아세테이트의 합성. CH₃CN (12 mL) 중 2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,2-디플루오로아세토히드라지드 (275 mg, 마지막 단계에서의 조물질)의 용액에 메틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (133 mg, 1.86 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O (20 mL)로 처리하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 조 생성물을 수득하고 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 1:1)로 정제하여 메틸 2-(2-(2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,2-디플루오로아세틸)히드라지닐)-2-옥소아세테이트 (297 mg)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 352.9.

메틸 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트의 합성. 교반 막대와 질소 주입구가 장착된 50 mL 3구 플라스크에 트리페닐포스핀 (313 mg, 1.19 mmol) 및 건조 DCM (17 mL)을 채우고 온도를 주위 온도로 유지하였다. 요오드 (303 mg, 1.19 mmol)를 10분에 걸쳐 나누어 첨가하여, 요오드가 용해된 뒤 첨가를 계속하였다. 생성된 암적색 용액을 추가로 15분 동안 교반하였다. 교반 막대, 질소 주입구가 장착된 별도의 50 mL 3구 플라스크를 주위 온도에 놓고 메틸 2-(2-(2-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-2,2-디플루오로아세틸)히드라지닐)-2-옥소아세테이트 (280 mg, 0.79 mmol) 및 건조 DCM (10 mL)로 충전하여 진한 흰색 현탁액을 얻었다. 트리에틸아민 (321 mg, 3.18 mmol)을 첨가하고 생성된 용액을 15분 동안 교반하여 밝은 갈색 용액을 얻었다. 포스포란 용액을 첨가하였다. 암적색 용액을 추가로 60분 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 (NaSO4), 여과 및 농축하여 암갈색 고체를 수득하고 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 1:1)로 정제하여 메틸 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트 (130 mg, 수율: 49%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 334.7.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드 (I-243)의 합성. CH₃CN (3 mL) 중 메틸 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트 (45 mg, 0.134 mmol)의 용액에 DIPEA (67 mg, 0.336 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 80℃에서 마이크로파 하에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 조물질을 수득하고 이를 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드 (14.8 mg, 수율: 22%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 501.4. 순도: 97.42% (214 nm) 97.90% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.88 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.01-1.98 (m, 1H), 0.98-0.94 (m, 2H), 0.74-0.71 (m, 2H).

실시예 244

반응식 243

2-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-사이클로프로필-1H-인돌-1-일)아세트산 (I-244)의 합성. THF/H₂O (5 mL/2 mL) 중 메틸 2-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-사이클로프로필-1H-인돌-1-일)아세테이트 (40 mg, 0.075 mmol) 및 LiOH^.H₂O (16 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS로 출발 물질이 완전히 소모되었고 표적 물질이 검출되었음을 확인하였다. 반응 혼합물의 pH를 ~ 3으로 조정하였다. 이어서 물을 첨가하고 DCM/MeOH (30 mL x 5)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 농축하였다. 조 생성물을 분취-HPLC로 정제하여 2-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-사이클로프로필-1H-인돌-1-일)아세트산 (1.2 mg, 수율: 3%)을 갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 522.1. 순도: 96.69% (214 nm), 82.74% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.89 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.50-8.41 (m, 2H), 8.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.68 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.96 (s, 1H), 0.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.62 (d, J = 4.2 Hz, 2H).

실시예 245

반응식 244

tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(3-에톡시-2-메틸-3-옥소프로프-1-엔-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. THF (20 mL) 중 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-포르밀이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (450 mg, 1.23 mmol)의 현탁액에 에틸 2-(트리페닐-15-포스파닐리덴)프로파노에이트 (445 mg, 1.23 mmol)를 적가하였다. 생성된 반응물 용액을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 수용액 (20 mL)으로 켄칭시켰다. 층을 분리하고 수성 상을 EtOAc (100 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 50:1)로 정제하여 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(3-에톡시-2-메틸-3-옥소프로프-1-엔-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (450 mg, 81%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]^+: 452.3.

tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(3-에톡시-2-메틸-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. 에탄올 (20 mL) 중 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(3-에톡시-2-메틸-3-옥소프로프-1-엔-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (450 mg, 1 mmol)의 용액에 Pd/C (200 mg)를 첨가하였다. 수소 가스 풍선을 추가한 후 반응물을 비우고 수소로 세 번 다시 채웠다. 반응물을 수소 풍선하에 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공에서 농축하여 조질의 화합물을 얻었다. 조질의 화합물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1:2)로 정제하여 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(3-에톡시-2-메틸-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (300 mg, 66%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]^+: 454.2.

1-((6-사이클로프로필-8-(3-에톡시-2-메틸-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. DCM (10 mL) 중 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(3-에톡시-2-메틸-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (288 mg, 0.64 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물의 용매를 감압하에 증발시켜 1-((6-사이클로프로필-8-(3-에톡시-2-메틸-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산을 수득하였다. 조 생성물은 황색 고체로서 (300 mg, 조물질) 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]^+: 398.2.

에틸 3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2-메틸프로파노에이트 (I-245a)의 합성. 건조 DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(3-에톡시-2-메틸-3-옥소프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (150 mg, 조물질)의 용액에 (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (141 mg, 0.60 mmol), HATU (274 mg, 0.72 mmol) 및 DIPEA (387 mg, 3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (20 mL)로 켄칭하고 에틸아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC (DCM/MeOH = 10:1)로 정제하여 에틸 3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2-메틸프로파노에이트 (100 mg, 수율: 2단계에 걸쳐서 54%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H] +: 579.2. 순도: 97.70% (214 nm), 98.50% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 6.77 (m, 2H), 5.74 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.05 (m, 6H), 0.96-0.85 (m, 2H), 0.68-0.58 (m, 2H).

3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2-메틸프로판산 (I-245b)의 합성. MeOH (5 mL) 및 H₂O (5 mL)에 에틸 3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2-메틸프로파노에이트 (90 mg, 0.16 mmol)를 용해시킨 용액에 LiOH^.H₂O (54.6 mg, 1.3 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압하에 증발시켰다. 그 후 HCl (1N)로 혼합물의 pH를 약 2로 산성화하고 침전된 고체를 여과하여 수집하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 분취-HPLC로 정제하여 3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2-메틸프로판산 (25 mg, 수율 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H] +: 551.2. 순도: 99.76% (214 nm), 100% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 8.71 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 6.77 (m, 2H), 5.74 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.95-0.85 (m, 2H), 0.70-0.58 (m, 2H).

실시예 246

반응식 245

에틸 5-사이클로프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성. 톨루엔/H₂O (150 mL/15 mL) 중 에틸 5-브로모-1H-인돌-2-카르복실레이트 (15 g, 55.9 mmol), 사이클로프로필보론산 (14.4 g, 167.7 mmol), Pd(OAc)₂ (1.29 g, 5.59 mmol), SPhos (2.29 g, 5.59 mmol) 및 K₃PO₄ (35.6 g, 167.7 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 EtOAc (300 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/3)로 정제하여 에틸 5-사이클로프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트 (7.2 g, 수율: 56.7%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 230.1

(5-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)메탄올의 합성. THF (100 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (9.0 g, 39.3 mmol)의 용액에 LAH (1.8 g, 47.2 mmol)를 0℃에서 부분으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 H₂O (2 mL), 10% NaOH 용액 (2 mL) 및 H₂O (6 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 여과하고 케이크를 EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 1/2)로 정제하여 (5-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)메탄올 (7.0 g, 수율: 95%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺:188.0

2-(아지도메틸)-5-사이클로프로필-1H-인돌의 합성. DCM (100 mL) 중 (5-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)메탄올 (5.61 g, 30.0 mmol) 및 DPPA (2.48 g, 90.0 mmol)의 혼합물에 DBU (13.7 g, 90 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂ 로 탈기하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (200 mL)로 켄칭시키고 DCM (100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)로 정제하여 2-(아지도메틸)-5-사이클로프로필-1H-인돌 (2.5 g, 수율: 39%)을 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 213.0

tert-부틸 1-((5-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH/H₂O (25 mL/25 mL) 중 2-(아지도메틸)-5-사이클로프로필-1H-인돌 (4.9 g, 23.11 mmol), tert-부틸 프로피올레이트 (3.49 g, 27.73 mmol), 아스코르브산 나트륨 (915 mg, 4.62 mmol) 및 CuSO₄ (735 mg, 4.62 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (100 mL)로 희석하고 DCM/MeOH (10/1, 100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 tert-부틸 1-((5-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (3 g, 수율: 38%)를 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 339.1

tert-부틸 1-((5-사이클로프로필-1-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (4 mL) 중 tert-부틸 1-((5-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (400 mg, 1.18 mmol), 메틸 2-클로로아세테이트 (256 mg, 2.37 mmol), 및 Cs₂CO₃ (770 mg, 2.37 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (50 mL)로 희석하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 25/1)로 정제하여 에틸 2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복실레이트 (450 mg, 수율: 93%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 411.2

1-((5-사이클로프로필-1-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. MeCN (10 mL) 중 에틸 2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복실레이트 (450 mg, 1.1 mmol) 및 NaI (495 mg, 3.3 mmol)의 혼합물에 TMSCl (356 mg, 3.3 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물에 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 동결 건조하여 1-((5-사이클로프로필-1-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (900 mg, 조물질)을 황적색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 354.9

메틸 2-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-사이클로프로필-1H-인돌-1-일)아세테이트 (I-246)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((5-사이클로프로필-1-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (900 mg, 조물질), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (389 mg, 1.65 mmol), HOBT (223 mg, 1.65 mmol), EDCI (315 mg, 1.65 mmol) 및 DIPEA (426 mg, 3.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (80 mL)로 희석하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 메틸 2-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-사이클로프로필-1H-인돌-1-일)아세테이트 (40 mg, 수율: 7%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 536.1. 순도: 99.72% (214 nm), 97.06% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.70 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.68 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H),2.01-1.90 (m, 1H), 0.93-0.86 (m, 2H), 0.66-0.59 (m, 2H).

실시예 247

반응식 246

벤질 1-((8-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. 디옥산 (20 mL) 중 벤질 1-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (1.2 g, 2.65 mmol), NH₂Boc (372 mg, 3.2 mol) 및 Cs₂CO₃ (2.16 g, 6.63 mmol)의 혼합물에 Pd₂(dba)₃ (280 mg, 0.27 mmol) 및 XantPhos (156 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 반응물에 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 3/1 내지 1/1)로 정제하여 벤질 1-((8-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (800 mg, 수율: 62%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 489.2

1-((8-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. EtOH (30 mL) 중 벤질 1-((8-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (800 mg, 1.64 mmol) 및 Pd/C (100 mg, 10%)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 H₂ 분위기에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 케이크를 MeOH (50 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하여 1-((8-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (650 mg, 수율: 100%)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 399.1.

tert-부틸 (2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)카르바메이트의 합성. DMF (10 mL) 중 1-((8-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (650 mg, 1.63 mmol), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (460 mg, 1.95 mmol) 및 DIPEA (1.1 g, 8.15 mmol)의 혼합물에 HOBT (440 mg, 3.26 mmol) 및 EDC (626 mg, 3.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 반응물에 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 tert-부틸 (2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)카르바메이트 (850 mg, 수율: 90%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 581.1.

1-((8-아미노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 합성. 10 mL의 HCl (디옥산 중 4N 용액) 중 tert-부틸 (2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)카르바메이트 (850 mg, 1.46 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 1-((8-아미노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (700 mg, 조물질)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 480.1.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(5,6-디옥소-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 합성. MeCN (15 mL) 중 1-((8-아미노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (350 mg, 0.73 mmol) 및 TEA (147 mg, 1.46 mmol)의 혼합물에 HC(OEt)₃(432 mg, 2.92 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 AcOH (66 mg, 1.1 mmol) 및 에틸 2-히드라지닐-2-옥소아세테이트 (241 mg, 1.82 mmol)를 첨가하였다. 80℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 농축하여 조물질을 얻고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(5,6-디옥소-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (20 mg, 수율: 4.5%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 576.1. 순도: 98.2% (214 nm), 98.0% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.53 (s, 1H), 8.71 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.54-8.53 (m, 2H), 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.00-0.96 (m, 2H), 0.71-0.67 (m, 2H).

실시예 248

반응식 247

에틸 4-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 (I-248)의 합성. MeCN (15 mL) 중 1-((8-아미노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (350 mg, 0.73 mmol) 및 TEA (147 mg, 1.46 mmol)의 혼합물에 HC(OEt)₃ (432 mg, 2.92 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 AcOH (66 mg, 1.1 mmol) 및 에틸 2-히드라지닐-2-옥소아세테이트 (241 mg, 1.82 mmol)를 첨가하였다. 80℃에서 16시간 동안 교반한 후 냉각하고, 농축한 후 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 에틸 4-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 (10 mg, 수율: 2.3%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 604.1. 순도: 96.6% (214 nm), 94.4% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.07 (s, 1H), 8.69 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.51-8.37 (m, 2H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 7.3, 6.6 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.97 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.06-0.94 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.81-0.68 (m, 2H).

실시예 249

반응식 248

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-249)의 합성. MeCN (3 mL) 중 1-((8-아미노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (48 mg, 0.1 mmol) 및 TEA (20 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 HC(OEt)3 (60 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 AcOH (18 mg, 0.3 mmol) 및 아세토히드라지드 (19 mg, 0.25 mmol)를 상기 반응물에 첨가하였다. 80℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 농축하여 조물질을 얻고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (20 mg, 수율: 37%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 546.1. 순도: 97.0% (214 nm), 98.3% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.77-8.65 (m, 2H), 8.54 (s, 2H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.82-6.72 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.00-0.92 (m, 2H), 0.81-0.71 (m, 2H).

실시예 250

반응식 249

tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. 디옥산 (8 mL) 중 tert-부틸 1-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (350 mg, 0.837 mmol), 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (124 mg, 1.255 mmol), Pd₂(dba)₃ (77 mg, 0.0837 mmol), XantPhos (97 mg, 0.167 mmol) 및 K₂CO₃ (347 mg, 2.51 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 N₂ 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 DCM (80 mL)에서 희석하고, H₂O (80 mL) 및 염수 (80 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/2)로 정제하여 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (290 mg, 수율: 79%)를 담갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 437.2.

1-((6-사이클로프로필-8-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. 메탄올 (3 mL), THF (3 mL) 및 H₂O (1 mL) 중 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (120 mg, 0.275 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (46 mg, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 MeOH 및 THF를 제거하였다. 잔류물을 H₂O (20 mL)로 희석한 후 HCl (0.5 M)로 pH를 5 내지 6으로 산성화하고 DCM (30 mL x 5)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 진공에서 건조하여 1-((6-사이클로프로필-8-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (80 mg, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 381.1.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-250)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (80 mg, 0.21 mmol), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (59 mg, 0.25 mmol), EDCI (81 mg, 0.42 mmol), HOBT (57 mg, 0.42 mmol) 및 DIPEA (163 mg, 1.26 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (50 mL)에 붓고 EtOAc/THF (50 mL x 2, 5/1)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (100 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 분취-TLC (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (70 mg, 수율: 59%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 562.1. 순도: 98.96% (214 nm), 98.79% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.71 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.70-5.67 (m, 3H), 4.73-4.68 (m, 6H), 4.24 (s, 4H), 1.86-1.78 (m, 1H), 0.88-0.82 (m, 2H), 0.67-0.56 (m, 2H).

실시예 251

반응식 250

tert-부틸 1-((5-사이클로프로필-1-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (10 mL) 중 tert-부틸 1-((5-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (500 mg, 1.48 mmol), 에틸 3-요오도프로파노에이트 (508 mg, 2.23 mmol) 및 Cs₂CO₃(1.45 mg, 4.44 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (100 mL)로 희석하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 세척하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 1-((5-사이클로프로필-1-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (550 mg, 수율: 85%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 439.1

1-((5-사이클로프로필-1-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. MeCN (50 mL) 중 tert-부틸 1-((5-사이클로프로필-1-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (500 mg, 1.14 mmol) 및 NaI (342 mg, 2.28 mmol)의 혼합물에 TMSCl (370 mg, 3.38 mmol)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고 용매를 제거하여 1-((5-사이클로프로필-1-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (800 mg, 조물질)을 연한 적색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 383.2

에틸 3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-사이클로프로필-1H-인돌-1-일)프로파노에이트의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((5-사이클로프로필-1-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (800 mg, 1.14 mmol, 조물질), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (404 mg, 1.71 mmol), HOBT (231 mg, 1.71 mmol), EDCI (327 mg, 1.71 mmol) 및 DIPEA (441 mg, 3.42 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (80 mL)로 희석하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염 H₂O로 세척하고 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 에틸 3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-사이클로프로필-1H-인돌-1-일)프로파노에이트 (110 mg, 수율: 18%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 564.2. 순도: 99.21% (214 nm), 98.16% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.80-6.70 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.00 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94-0.84 (m, 2H), 0.66-0.57 (m, 2H).

3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-사이클로프로필-1H-인돌-1-일)프로판산 (I-251)의 합성. THF/H₂O (5 mL/2 mL) 중 메틸 2-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-사이클로프로필-1H-인돌-1-일)아세테이트 (80 mg, 0.142 mmol) 및 LiOH^.H₂O (30 mg, 0.710 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 ~ 3으로 조정하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 H₂O (5 mL x 3)로 세척하였다. 그 다음 고체를 동결 건조시켜 3-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-사이클로프로필-1H-인돌-1-일)프로판산 (50 mg, 수율: 65.8%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 536.2. 순도: 98.73% (214 nm), 96.40% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.41 (s, 1H), 8.72 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.99-1.91 (m, 1H), 0.94-0.83 (m, 2H), 0.67-0.56 (m, 2H).

실시예 252

반응식 251

6-사이클로프로필벤조[d]티아졸의 합성. 디옥산/H₂O (60 mL/6 mL) 중 6-브로모벤조[d]티아졸 (1 g, 4.67 mmol)의 용액에 사이클로프로필보론산 (803 mg, 9.34 mmol), Pd(OAc)₂ (105 mg, 0.467 mmol), PCy₃ (262 mg, 0.934 mmol) 및 K₃PO₄ (2.974 g, 14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 질소 하에서 교반하였다. 그 다음 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 물 (40 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 20/1)로 정제하여 6-사이클로프로필벤조[d]티아졸을 황색 고체로서 수득하였다 (769 mg, 수율: 94%). ESI-MS [M+H]⁺: 176.1.

에틸 6-사이클로프로필벤조[d]티아졸-2-카르복실레이트의 합성. 건조 THF (30 mL) 중 6-사이클로프로필벤조[d]티아졸 (689 mg, 3.93 mmol)의 용액에 -78℃에서 LiHMDS (921 mg, 5.5 mmol)를 적가하고, 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 에틸 카르보노클로리데이트 (640 mg, 5.9 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 H₂O (30 mL)로 켄칭하고, THF를 진공에서 농축하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 20/1)로 정제하여 에틸 6-사이클로프로필벤조[d]티아졸-2-카르복실레이트 (236 mg, 수율: 24%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 247.9.

(6-사이클로프로필벤조[d]티아졸-2-일)메탄올의 합성. MeOH (6 mL) 중 에틸 6-사이클로프로필벤조[d]티아졸-2-카르복실레이트 (186 mg, 0.75 mmol)의 용액에 NaBH₄ (57 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 반응물을 H₂O (20 mL)로 켄칭하고, 진공에서 농축하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 2/1)로 정제하여 에틸 (6-사이클로프로필벤조[d]티아졸-2-일)메탄올 (107 mg, 수율: 69%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 206.0.

2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필벤조[d]티아졸의 합성. SOCl₂ (10 mL) 중에틸 (6-사이클로프로필벤조[d]티아졸-2-일)메탄올 (107 mg, 0.52 mmol)의 용액에. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 진공에서 농축하여 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필벤조[d]티아졸 (116 mg, 조물질)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 223.9.

2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필벤조[d]티아졸의 합성. DMF (5 mL) 중 에틸 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필벤조[d]티아졸 (116 mg, 마지막 단계에서의 조물질) 및 NaN₃(34 mg, 0.52 mmol)의 용액에. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필벤조[d]티아졸 (105 mg, 조물질)을 황색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 231.0.

에틸 1-((6-사이클로프로필벤조[d]티아졸-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH (3 mL) 및 H₂O (3 mL) 중 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필벤조[d]티아졸 (105 mg, 조물질), 에틸 프로피올레이트 (89 mg, 0.91 mmol), CuSO₄(23 mg, 0.091 mmol) 및 아스코르브산 나트륨 (27 mg, 0.136 mmol)의 용액에. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 반응물을 진공에서 농축시켰다. 물 (20 mL)을 잔류물에 첨가하고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여 에틸 1-((6-사이클로프로필벤조[d]티아졸-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (130 mg, 수율: 3단계에 걸쳐서 76%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 329.0.

1-((6-사이클로프로필벤조[d]티아졸-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF/H₂O (3 mL/3 mL)의 혼합 용매 중 에틸 1-((6-사이클로프로필벤조[d]티아졸-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (87 mg, 0.26 mmol) 및 LiOH^.H₂O (22 mg, 0.52 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응물을 농축하여 잔류물을 얻었다. HCl (2N)로 잔류물의 pH를 5로 조정한 다음 진공에서 농축하여 1-((6-사이클로프로필벤조[d]티아졸-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (100 mg, 조물질)을 황색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 300.8.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필벤조[d]티아졸-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-252)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필벤조[d]티아졸-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (100 mg, 조물질), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (71 mg, 0.30 mmol), HATU (98 mg, 0.51 mmol) 및 DIPEA (164 mg, 1.27 mmol)의 혼합물. 생성된 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하여 DMF를 제거하여 조 생성물을 얻었고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필벤조[d]티아졸-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (17 mg, 수율: 14%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 482.0. 순도: 100% (214 nm) 97.96% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.81 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 ((t, J = 4.2 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.01-0.97 (m, 2H), 0.75-0.72 (m, 2H).

실시예 253

반응식 252

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(3,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-253)의 합성. CH₃CN (2 mL) 중 1-((8-아미노-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (100 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 1,1,1-트리메톡시에탄 (124 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 아세토히드라지드 (81 mg, 1.1 mmol) 및 AcOH (72 mg, 1.2 mmol)를 상기 반응물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 NaHCO₃를 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(3,5-디메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (24 mg, 수율: 21%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 560.1. 순도: 99.08% (214 nm), 99.27% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.70 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.55-8.54 (m, 2H), 8.45 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 6.0 Hz, 1 H) 5.73 (s, 2H), 4.70 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 2.11 (s, 6H), 2.03-1.96 (m, 1H), 0.99-0.95 (m, 2H), 0.78-0.74 (m, 2H).

실시예 254

반응식 253

tert-부틸 1-((5-사이클로프로필-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. 디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 1-((5-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (600 mg, 1.78 mmol), 메틸 4-요오도벤조에이트 (1.86 g, 7.10 mmol), 1,2-에탄디아민 (32 mg, 0.36 mmol), CuI (69 g, 0.36 mmol) 및 K₃PO₄(755 mg, 3.56 mmol)의 혼합물을 N₂로 탈기하고 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 H₂O (50 mL)로 희석하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염 H₂O로 세척하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 1-((5-사이클로프로필-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (430 mg, 수율: 51%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 473.1

1-((5-사이클로프로필-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. MeCN (10 mL) 중 tert-부틸 1-((5-사이클로프로필-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (310 mg, 0.66 mmol) 및 NaI (197 mg, 1.31 mmol)의 혼합물에 TMSCl (213 mg, 1.97 mmol)를 실온에서 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 제거하여 1-((5-사이클로프로필-1-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (600 mg, 조물질)을 황적색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 417.2

메틸 4-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-사이클로프로필-1H-인돌-1-일)벤조에이트 (I-254)의 합성. DMF (4 mL) 중 1-((5-사이클로프로필-1-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (60 mg, 마지막 단계에서의 조물질), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (23.3 mg, 0.1 mmol), HOBT (134 mg, 0.1 mmol), EDCI (190 mg, 0.1 mmol) 및 DIPEA (25.4 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (30 mL)로 희석하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 메틸 4-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-사이클로프로필-1H-인돌-1-일)벤조에이트 (11 mg, 수율: 28%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 598.2. 순도: 98.49% (214 nm), 96.69% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.64 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95-6.88 (m, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.66 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.04-1.93 (m, 1H), 0.97-0.86 (m, 2H), 0.68-0.58 (m, 2H).

실시예 255

반응식 254

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((7-사이클로프로필-5-하이드록시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필벤조푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (100 mg, 0.33 mmol), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (85 mg, 0.36 mmol), EDCI (75 mg, 0.4 mmol) 및 HOBT (54 mg, 0.4 mmol)의 용액에 DIPEA (129 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((7-사이클로프로필-5-하이드록시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (60 mg, 37.5%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 482.0.

1-((5-클로로-7-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-255)의 합성. POCl₃(10 mL) 중 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((7-사이클로프로필-5-하이드록시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (40 mg, 0.08 mmol)의 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 NaHCO₃ (10 mL)에 붓고 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 1-((5-클로로-7-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (12 mg, 29%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 499.6 .순도: 97.34% (214 nm), 97.80% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.97 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.19-1.09 (m, 4H).

실시예 256

반응식 255

메틸 2-((5-브로모피리딘-2-일)(하이드록시)메틸)아크릴레이트의 합성. 1,4-디옥산 (15 mL) 및 H₂O (5 mL) 중 5-브로모피콜린알데히드 (1.5 g, 8.06 mmol) 및 DABCO (91 mg, 0.81 mmol)의 용액에 메틸 아크릴레이트 (2.08 g, 24.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉된 시험관에서 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 내지 18% EtOAc)로 정제하여 생성물 메틸 2-((5-브로모피리딘-2-일)(하이드록시)메틸)아크릴레이트 (1.8 g, 82%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 271.7, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.61 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.74 (s, 3H).

메틸 6-브로모인돌리진-2-카르복실레이트의 합성. Ac₂O (10 mL) 중 메틸 2-((5-브로모피리딘-2-일)(하이드록시)메틸)아크릴레이트 (1.8 g, 6.6 mmol)의 용액을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS는 원료가 중간 생성물로 전환된 것을 보여 주었다. 이어서 반응 혼합물을 160℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 내지 5% EtOAc)로 정제하여 생성물 메틸 6-브로모인돌리진-2-카르복실레이트 (1.15 g, 68%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 253.7. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.02 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.75 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).

메틸 6-사이클로프로필인돌리진-2-카르복실레이트의 합성. 톨루엔 (30 mL)/H₂O (3 mL) 중 메틸 6-브로모인돌리진-2-카르복실레이트 (0.88 g, 3.46 mmol), 사이클로프로필보론산 (740 mg, 8.66 mmol), Pd(OAc)₂ (79 mg, 0.35 mmol), PCy₃ (196 mg, 0.7 mmol) 및 K₃PO₄ (1.84 g, 8.66 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 밤새 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 EtOAc (30 mL)와 H₂O (30 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 상을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 내지 5% EtOAc)로 정제하여 생성물 메틸 6-사이클로프로필인돌리진-2-카르복실레이트 (660 mg, 88%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 216.0. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.71 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.25 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.44 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.84-1.74 (m, 1H), 0.95-0.84 (m, 2H), 0.64 (t, J = 5.1 Hz, 2H).

(6-사이클로프로필인돌리진-2-일)메탄올의 합성. -70℃에서 질소 분위기 하에서 교반한 건조 THF (25 mL) 중 메틸 6-사이클로프로필인돌리진-2-카르복실레이트 (660 mg, 3.1 mmol)의 용액에 DIBAL-H (9.2 mL, 9.2 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl 용액 (30 mL)으로 켄칭시키고 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 내지 18% EtOAc)로 정제하여 생성물 메틸 6-사이클로프로필인돌리진-2-카르복실레이트 (345 mg, 60%)를 회백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺:187.9. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.66 (s, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 6.43 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 1.88-1.71 (m, 1H), 0.95-0.78 (m, 2H), 0.69-0.56 (d, J = 5.0 Hz, 2H).

2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필인돌리진의 합성. 얼음 H₂O 조에서 교반한 건조 THF (8 mL) 중 메틸 6-사이클로프로필인돌리진-2-카르복실레이트 (125 mg, 0.67 mmol) 및 DPPA (239 mg, 0.87 mmol)의 용액에 DBU (132 mg, 0.87 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 H₂O (30 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 상을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (15 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 100/1)로 정제하여 생성물 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필인돌리진 (120 mg, 84.5%)을 담황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 212.9.

에틸 1-((6-사이클로프로필인돌리진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH (3 mL) 및 H₂O (3 mL) 중 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필인돌리진 (90 mg, 0.42 mmol)의 용액에 CuSO₄-5H₂O (21 mg, 0.084 mmol), 아스코르브산 나트륨 (25 mg, 0.126 mmol) 및 에틸 프로피올레이트 (54 mg, 0.55 mmol)를 차례로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)과 H₂O (20 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 상을 DCM (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (15 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 생성물 에틸 1-((6-사이클로프로필인돌리진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (13 mg, 10%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 311.2.

1-((2-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF (3 mL) 중 에틸 1-((6-사이클로프로필인돌리진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (13 mg, 0.042 mmol)의 용액에 H₂O (3 mL) 중 NaOH (8 mg, 0.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. THF를 진공에서 제거하고 2 N HCl로 수성상의 pH를 4 내지 5로 산성화하고 동결 건조하여 생성물 1-((6-사이클로프로필인돌리진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (25 mg, 조물질)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 283.0.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필인돌리진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-256)의 합성. DMF (2 mL) 중 1-((6-사이클로프로필인돌리진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (25 mg, 마지막 단계에서의 조물질), EDCI (10 mg, 0.05 mmol), HOBT (7 mg, 0.05 mmol) 및 DIPEA (16 mg, 0.126 mmol)의 혼합물에 (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (10 mg, 0.042 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필인돌리진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (5 mg, 25%)를 회백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 464.0. 순도: 98.76 (214 nm), 98.85 (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79-7.67 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 6.54 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.96 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.84-1.74 (m, 1H), 0.92-0.82 (m, 2H), 0.67-0.58 (m, 2H).

실시예 257

반응식 256

2-메틸-5-(트리부틸스태닐)티아졸의 합성. THF (15 mL) 중 2-메틸티아졸 (0.5 g, 5.1 mmol)의 용액에 n-BuLi (2.4 M, 5 mL, 12 mmol)를 -78℃에서 N₂ 분위기 하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 여기에 클로로트리부틸주석(1.98 g, 6.1 mmol)을 첨가하였다. 이어서 생성된 반응물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (20 mL)로 켄칭하고 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10/1)로 정제하여 2-메틸-5-(트리부틸스태닐)티아졸을 무색 오일로서 수득하였다 (1.3 g, 수율: 66%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.59 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.60-1.51 (m, 5H), 1.37-1.33 (m, 8H), 1.15-1.09 (m, 5H), 0.94-0.87 (m, 9H).

tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(2-메틸티아졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. 톨루엔 (15 mL) 중 2-메틸-5-(트리부틸스태닐)티아졸 (360 mg, 0.93 mmol)의 용액에 tert-부틸 1-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (325 mg, 0.78 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (30 mg, 0.025 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 10시간 동안 Ar 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(2-메틸티아졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (200 mg, 수율: 50%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 437.1.

1-((6-사이클로프로필-8-(2-메틸티아졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. DCM (10 mL) 중 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(2-메틸티아졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (170 mg, 0.39 mmol)의 용액에 HCl (디옥산 중 4 M, 5 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 1-((6-사이클로프로필-8-(2-메틸티아졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (180 mg, 조물질)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 381.0

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(2-메틸티아졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-257)의 합성. 10 mL의 DMF 중 1-((6-사이클로프로필-8-(2-메틸티아졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (180 mg 조물질)의 용액에 EDCI (61 mg, 0.32 mmol) HOBT (43 mg, 0.32 mmol), DIPEA (168 mg, 1.3 mmol) 및 (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드(76 mg， 0.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 반응물에 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(2-메틸티아졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (102 mg, 수율: 47%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 561.7. 순도: 95.50% (214 nm), 95.62% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.63-8.59 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.76 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.02-1.95 (m, 1H), 0.99-0.92 (m, 2H), 0.79-0.75 (m, 2H).

실시예 258

반응식 257

1-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. DMF (5 mL) 중 tert-부틸 1-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (199 mg, 0.48 mmol), CuI (28.2 mg, 0.14 mmol), L-프롤린 (34.6 mg, 0.29 mmol), K₂CO₃ (199 mg, 1.44 mmol) 및 3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸 (121 mg, 1.44 mmol)의 혼합물을 N₂로 10분 동안 밀봉된 시험관에서 탈기하였다. 생성된 반응 혼합물을 110℃로 60시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 1-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산을 백색 고체로서 수득하였다 (16 mg, 9.2% 수율). ESI-MS [M+H]⁺: 364.8.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-258)의 합성. 무수 DMF (3 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (12 mg, 0.033 mmol)의 용액에 (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (7.7 mg, 0.033 mmol), DIPEA (8.5 mg, 0.066 mmol) 및 HATU (20 mg, 0.05 mmol)를 차례로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (20 mL)로 희석하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드를 담황색 고체로서 수득하였다 (6.2 mg, 34%). ESI-MS [M+H]⁺: 546.1. 순도: 100.00 (214nm) 97.96 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.75 (s, 1H), 8.70 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.42 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.75 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.03-0.94 (m, 2H), 0.76-0.68 (m, 2H).

실시예 259

반응식 258

4-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-사이클로프로필-1H-인돌-1-일)벤조산 (I-259)의 합성. THF/H₂O (5 mL/2 mL) 중 메틸 2-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-사이클로프로필-1H-인돌-1-일)아세테이트 (80 mg, 0.13 mmol) 및 LiOH^.H₂O (28 mg, 0.67 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 약 3으로 조정하고 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고 고체를 H₂O (5 mL x 3)로 세척하였다. 그 다음 고체를 동결 건조하여 2-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-5-사이클로프로필-1H-인돌-1-일)아세트산 (54 mg, 수율: 70%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 584.1. 순도: 97.25% (214 nm), 96.00% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.20 (s, 1H), 8.65 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.67 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.04-1.93 (m, 1H), 0.96-0.88 (m, 2H), 0.67-0.60 (m, 2H).

실시예 260

반응식 259

4-(tert-부틸) 2-에틸 1H-이미다졸-2,4-디카르복실레이트의 합성. 자일렌 (10 mL) 중 에틸 (Z)-2-아미노-2-(하이드록시이미노)아세테이트 (660 mg, 5 mmol) 및 tert-부틸 프로피올레이트 (694 mg, 5.5 mmol)의 혼합물에 TEA (606 mg, 6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, H₂O (25 mL)를 첨가하고 혼합물을 EtOAc (35 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)로 정제하여 4-(tert-부틸) 2-에틸 1H-이미다졸-2,4-디카르복실레이트 (400 mg, 수율: 33%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 241.1.

4-(tert-부틸) 2-에틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]541이리딘-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2,4-디카르복실레이트의 합성. DMF (10 mL) 중 4-(tert-부틸) 2-에틸 1H-이미다졸-2,4-디카르복실레이트 (240 mg, 1.0 mmol) 및 Cs₂CO₃ (1.0 g, 3.0 mmol)의 혼합물에 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (310 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (40 mL)을 반응물에 첨가하고 EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 50/1 내지 20/1)로 정제하여 4-(tert-부틸) 2-에틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2,4-디카르복실레이트 (240 mg, 수율: 59%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 411.2.

1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2-(에톡시카르보닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산의 합성. DCM (10 mL) 중 4-(tert-부틸) 2-에틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2,4-디카르복실레이트 (240 mg, 0.6 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하여 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2-(에톡시카르보닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 (250 mg 조물질)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 355.1.

에틸 4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 (I-260)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2-(에톡시카르보닐)-1H-이미다졸-4-카르복실산 (250 mg, 이전 단계에서의 조물질), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드(170 mg, 0.72 mmol) 및 DIPEA (400 mg, 3.0 mmol)의 혼합물에 HOBT (165 mg, 1.22 mmol) 및 EDCI (235 mg, 1.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물 (40 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (45 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 에틸 4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 (200 mg, 수율: 61%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 536.1. 순도: 97.1% (214 nm), 96.4% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.64 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.33 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.81-6.74 (m, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10-0.95 (m, 2H), 0.84-0.70 (m, 2H).

실시예 261

반응식 260

4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실산 (I-261)의 합성. EtOH/H₂O (8 mL/2 mL) 중 에틸 4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.19 mmol)의 혼합물에 LiOH^.H₂O (24 mg, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. HCl (1 N)로 반응의 pH를 약 6으로 조정한 다음 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 분취-HPLC로 정제하여 4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실산 (30 mg, 수율: 31%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M-H]-: 506.0. 순도: 83.9% (214 nm), 91.2% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.26-8.09 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.80-6.71 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.94-1.87 (m, 1H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.69-0.56 (m, 2H).

실시예 262

반응식 261

5-사이클로프로필피리딘-2-아민의 합성. 디옥산/H₂O (50 mL/5 mL) 중 4-브로모피리딘-2-아민 (5 g, 29.0 mmol)의 용액에 사이클로프로필보론산 (5 g, 58.0 mmol), Pd(OAc)₂ (320 mg, 1.45 mmol), P(Cy)₃ (400 mg, 1.45 mmol) 및 K₃PO₄ (12 g, 58.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 질소 하에서 교반하였다. 그 다음 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 물 (400 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM (100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)로 정제하여 5-사이클로프로필피리딘-2-아민을 백색 고체로서 수득하였다 (2.3 g, 수율: 60%). ESI-MS [M+H]⁺: 135.1.

2-브로모-4-사이클로프로필피리딘의 합성. 48% HBr (20 mL) 중 5-사이클로프로필피리딘-2-아민 (800 mg, 6.0 mmol)의 혼합물에 H₂O (10 mL) 중 NaNO₂ (1.2 g, 18.0 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 Br₂ (2.9 g, 18 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 H₂O (50 mL)를 첨가하고, 포화 NaHCO₃ 용액을 첨가하여 혼합물의 pH를 7로 조정한 다음 혼합물을 EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)로 정제하여 2-브로모-4-사이클로프로필피리딘 (770 mg, 65%)을 갈색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 197.9.

디메틸 7-브로모-5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2,3-디카르복실레이트의 합성. DCM (30 mL) 중 2-브로모-4-사이클로프로필피리딘 (2 g, 10.1 mmol)의 용액에 O-(메시틸설포닐)하이드록실아민 (4.6 g, 20.5 mmol)을 실온에서 첨가하고 이 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 증발 후 조질의 중간체를 얻었으며, 이를 MeCN (30 mL)에 재용해시키고, DBU (3.1 g, 20.5 mmol), 디메틸 부트-2-인디오에이트 (2.9 g, 20.5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 5/1)로 정제하여 디메틸 7-브로모-5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2,3-디카르복실레이트 (520 mg, 14.5%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 352.8

7-브로모-5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산의 합성. THF/H₂O (10 mL/2 mL) 중 디메틸 7-브로모-5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2,3-디카르복실레이트 (200 mg, 0.57 mmol) 및 LiOH (47 mL, 1.14 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 증발 후, 혼합물을 실온에서 12 N HCl (2 mL) 및 디옥산 (2 mL)에 재용해시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 추가로 5시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO₃ 용액을 첨가하여 반응물의 pH 값을 5로 조정한 후 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 5/1)로 정제하여 7-브로모-5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 (100 mg, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 280.9.

메틸 7-브로모-5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성. CH₃OH (10 mL) 중 7-브로모-5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 (610 mg, 2.2 mmol), SOCl₂ (0.5 mL)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 5/1)로 정제하여 메틸 7-브로모-5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a] 피리딘-2-카르복실레이트 (400 mg, 62%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺:296.9.

(7-브로모-5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메탄올의 합성. THF (15 mL) 중 7-브로모-5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.68 mmol)의 용액에 LiBH₄ (28 mg, 1.36 mmol)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH₄Cl (320 mL)로 켄칭하고 EtOAc (35 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 2/1)로 정제하여 (7-브로모-5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메탄올 (160 mg, 89%)을 백색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 266.9.

2-(아지도메틸)-7-브로모-5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘의 합성. 톨루엔 (7 mL) 중 (7-브로모-5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메탄올 (150 mg, 0.56 mmol) 및 DPPA (170 mg, 0.62 mmol)의 용액에 DBU (102 mg, 0.67 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (15 mL)을 첨가하고 혼합물을 DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)로 정제하여 2-(아지도메틸)-7-브로모-5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘 (120 mg, 73%)을 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 291.9.

메틸 1-((7-브로모-5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH/H₂O(4 mL/3 mL) 중 2-(아지도메틸)-7-브로모-5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘 (120 mg, 0.41 mmol), 메틸 프로피올레이트 (52 mg, 0.62 mmol), CuSO₄ ^.5H₂O (20 mg, 0.08 mmol), NaVc (24 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 분취-TLC로 정제하여 메틸 1-((7-브로모-5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (130 mg, 84%)를 백색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M]⁺: 375.8.

메틸 1-((5-사이클로프로필-7-(2-옥소피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. 디옥산 (10 mL) 중 메틸 1-((7-브로모-5-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (90 mg, 0.24 mmol)의 용액에 피롤리딘-2-온 (30 mg, 0.36 mmol), Pd₂(dba)₃ (27 mg, 0.03 mmol), XantPhos (29 mg, 0.05 mmol) 및 Cs₂CO₃ (162 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 질소 하에서 마이크로파 조건 하에서 교반하였다. 그 다음 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 물 (40 mL)을 잔류물에 첨가하고 DCM (70 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 1/4)로 정제하여 메틸 1-((5-사이클로프로필-7-(2-옥소피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다 (40 mg, 44%). ESI-MS [M+H]⁺: 381.1.

1-((5-사이클로프로필-7-(2-옥소피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF/EtOH/H₂O (2 mL/2 mL/2 mL) 중 에틸 1-((5-사이클로프로필-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (40 mg, 0.1 mmol), LiOH^.H₂O (9 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. HCl (1N)로 반응 혼합물의 pH를 산성화하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 에테르로 세척하여 1-((5-사이클로프로필-7-(2-옥소피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (50 mg, 조물질)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 367.2.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필-7-(2-옥소피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-262)의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((5-사이클로프로필-7-(2-옥소피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (50 mg, 조물질), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (19 mg, 0.08 mmol), EDCI (17 mg, 0.09 mmol), HOBT (12 mg, 0.09 mmol), DIPEA (26 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. H₂O (20 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (30 mL x 5)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 분취-TLC로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((5-사이클로프로필-7-(2-옥소피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (3 mg, 수율: 5%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 547.8. 순도: 99.82% (214 nm), 99.61% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.39 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.60-6.56 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.35-2.25 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 2H), 0.77-0.76 (m, 2H).

실시예 263

반응식 262

tert-부틸 티아졸-2-카르복실레이트의 합성. THF (6 mL) 중 티아졸-2-카르복실산 (300 mg, 2.3 mmol)의 용액에 (COCl)₂ (590 mg, 4.6 mmol) 및 DMF (0.1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, t-BuOK (386 mg, 3.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH₄Cl (20 mL)로 켄칭하고 EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 1/2)로 정제하여 tert-부틸 티아졸-2-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (250 mg, 수율: 58%). ESI-MS [M+H]⁺: 186.0.

tert-부틸 5-(트리부틸스태닐)티아졸-2-카르복실레이트의 합성. THF (40 mL) 중 tert-부틸 티아졸-2-카르복실레이트 (510 mg, 2.7 mmol)의 용액에 LDA (1.5 mL, 2 M, 3.0 mmol)를 -100℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 교반한 후, Bu₃SnCl (980 mg, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 -100℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH₄Cl (15 mL)로 켄칭하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)로 정제하여 tert-부틸 5-(트리부틸스태닐)티아졸-2-카르복실레이트를 투명한 오일로서 수득하였다 (900 mg, 수율: 69%).

tert-부틸 5-(6-사이클로프로필-2-((4-(에톡시카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)티아졸-2-카르복실레이트의 합성. 톨루엔 (10 mL) 중 tert-부틸 5-(트리부틸스태닐)티아졸-2-카르복실레이트 (520 mg, 1.1 mmol), 에틸 1-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (386 mg, 0.99 mmol), Pd(PPh₃)₄ (127 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 N₂ 하에서 교반하였다. 혼합물을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 ((PE/EA = 3/1))로 정제하여 tert-부틸 5-(6-사이클로프로필-2-((4-(에톡시카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)티아졸-2-카르복실레이트 (290 mg, 수율: 59%)를 적색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 494.9.

1-((8-(2-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-5-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF/H₂O (5 mL/5 mL) 중 tert-부틸 5-(6-사이클로프로필-2-((4-(에톡시카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)티아졸-2-카르복실레이트 (190 mg, 0.38 mmol), LiOH (24 mg, 0.57 mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 농축하여 1-((8-(2-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-5-일)-6- 사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (210 mg 조물질). ESI-MS [M+H]⁺: 466.9

tert-부틸 5-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)티아졸-2-카르복실레이트의 합성. DMF (7 mL) 중 1-((8-(2-(tert-부톡시카르보닐)티아졸-5-일)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (105 mg, 이전 단계에서의 조물질), (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (50 mg, 0.21 mmol), EDCI (42 mg, 0.24 mmol), HOBT (32 mg, 0.24 mmol) 및 DIPEA (69 mg, 0.54 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. H₂O (30 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 분취-TLC로 정제하여 tert-부틸 5-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)티아졸-2-카르복실레이트 (80 mg, 수율: 2단계에 걸쳐서 65%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 647.5.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(티아졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-263)의 합성. 디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 5-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)티아졸-2-카르복실레이트 (50 mg, 0.077 mmol)의 혼합물에 HCl (디옥산 중 4 M 용액, 3 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 DCM/MeOH (30 mL, 10/1 (v/v))로 희석하고 H₂O (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 분취-TLC로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(티아졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (10 mg, 수율: 23.7%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 547.8. 순도: 100.00 (214nm), 100.00 (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.15 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.70 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.75 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.01-0.92 (m, 2H), 0.82-0.75 (m, 2H).

실시예 264

반응식 263

에틸 4-(2-((4-(tert-부톡시카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)모르폴린-2-카르복실레이트의 합성. 디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 1-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.24 mmol), 에틸 모르폴린-2-카르복실레이트 (114 mg, 0.72 mmol) 및 Cs₂CO₃ (235 mg, 0.72 mmol)의 혼합물에 Pd₂(dba)₃ (22 mg, 0.024 mmol) 및 XantPhos (28 mg, 0.048 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 반응물에 첨가하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하고, 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 분취-TLC (EA/PE = 2/1)로 정제하여 에틸 4-(2-((4-(tert-부톡시카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)모르폴린-2-카르복실레이트 (60 mg, 수율: 50%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 497.2

1-((6-사이클로프로필-8-(2-(에톡시카르보닐)모르폴리노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. 디옥산 (2 mL) 중 에틸 4-(2-((4-(tert-부톡시카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)모르폴린-2-카르복실레이트 (60 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 HCl (독산 중 4 M 용액, 1 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 1-((6-사이클로프로필-8-(2-(에톡시카르보닐)모르폴리노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (65 mg, 수율: 100%)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 441.2.

에틸 4-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)모르폴린-2-카르복실레이트의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(2-(에톡시카르보닐)모르폴리노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (65 mg, 이전 단계로부터), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (43 mg, 0.18 mmol), HOBT (33 mg, 0.24 mmol), EDCI (46 mg, 0.24 mmol)의 혼합물에 DIPEA (93 mg, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 반응물에 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 에틸 4-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)모르폴린-2-카르복실레이트 (70 mg, 수율: 93%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 622.2.

4-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)모르폴린-2-카르복실산 (I-264)의 합성. THF/H₂O (2/2 mL) 중 에틸 4-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)모르폴린-2-카르복실레이트 (70 mg, 0.11 mmol)의 혼합물에 LiOH (8.1 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 pH를 HCl (1N)로 조정하고 농축하여 조물질을 얻었으며, 분취-HPLC로 정제하여 4-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)모르폴린-2-카르복실산 (20.4 mg, 수율: 30%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 594.2. 순도: 98.05% (214 nm), 97.76% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.74 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.26-4.24 (m, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.77-3.06 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 1H), 0.90-0.85 (m, 2H), 0.69-0.65 (m, 2H).

실시예 265

반응식 264

8-브로모-2-(브로모메틸)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진의 합성. DME (100 mL) 중 4-브로모-6-클로로피리다진-3-아민 (13.0 g, 62.5 mmol) 및 1,3-디브로모프로판-2-온 (40.5 g, 187.5 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO₃ (100 mL)로 켄칭하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 15/1)로 정제하여 8-브로모-2-(브로모메틸)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (13.5 g, 수율: 66.5%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 325.9.

2-(아지도메틸)-8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진의 합성. DMF (30 mL) 중 8-브로모-2-(브로모메틸)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (7.5 g, 23.1 mmol)의 용액에 NaN₃ (2.0 g, 30.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. H₂O (80 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 2-(아지도메틸)-8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (5.1 g, 수율: 77%)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 286.0.

tert-부틸 1-((8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. 2-(아지도메틸)-8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (5.1 g, 17.8 mmol)의 용액에 t-BuOH (15 mL) 및 H₂O (15 mL) 중 tert-부틸 프로피올레이트 (6.7 g, 53.4 mmol), CuSO₄ (0.6 g,3.6 mmol), 아스코르브산 나트륨 (0.7 g,3.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 tert-부틸 1-((8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (3.5 g, 수율: 47%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 413.1

tert-부틸 1-((6-클로로-8-(3-(메톡시카르보닐)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. 아세토니트릴 (20 mL) 중 tert-부틸 1-((8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (600 mg, 1.5 mmol)의 용액에 메틸 아제티딘-3-카르복실레이트 (300 mg, 2.3 mmol) 및 DIPEA (600 mg, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 반응물에 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)로 정제하여 tert-부틸 1-((6-클로로-8-(3-(메톡시카르보닐)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (550 mg, 수율: 82%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 448.2.

tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(3-(메톡시카르보닐)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. 톨루엔 (20 mL) 및 H₂O (2 mL) 중 tert-부틸 1-((6-클로로-8-(3-(메톡시카르보닐)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (550 mg, 1.2 mmol) 및 사이클로프로필보론산 (320 mg, 3.69 mmol)의 용액에 K₃PO₄ (900 mg, 4.3 mmol), SPhos (50 mg, 0.12 mmol) 및 Pd(OAc)₂ (30 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 N₂ 하에서 교반하였다. 물 (40 mL)을 첨가하고 EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(3-(메톡시카르보닐)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (550 mg, 수율: 98.7%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 454.2.

1-((6-사이클로프로필-8-(3-(메톡시카르보닐)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. DCM (10 mL) 중 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(3-(메톡시카르보닐)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (550 mg, 1.2 mmol)의 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 조질의 1-((6-사이클로프로필-8-(3-(메톡시카르보닐)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (600 mg 조물질)을 흑색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 398.1.

메틸 1-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)아제티딘-3-카르복실레이트 (I-265a)의 합성. 1-((6-사이클로프로필-8-(3-(메톡시카르보닐)아제티딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (600 mg, 이전 단계에서의 조물질)의 용액에 DMF (20 mL) 중 (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (470 mg, 2.0 mmol), HOBT (270 mg, 2.0 mmol), EDCI (380 mg, 2.0 mmol) 및 DIPEA (500 mg, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. H₂O (50 mL)를 반응물에 첨가하고, EtOAc (100 mL x3)로 추출하고, 합한 유기층을 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 메틸 1-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)아제티딘-3-카르복실레이트 (350 mg, 수율: 50%)를 창백한 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 579.1. 순도: 95.43% (214 nm), 95.27 (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.68 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.80-6.71 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.74-3.62 (m, 4H), 2.00-1.90(m, 1H), 0.98-0.83 (m, 4H).

1-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)아제티딘-3-카르복실산 (I-265b)의 합성. THF/H₂O (4 mL/4 mL) 중 메틸 1-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)아제티딘-3-카르복실레이트 (150 mg, 0.26 mmol)의 용액에 LiOH (32 mg, 0.77 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물의 pH를 HCl (1N)로 조절하여 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고 케이크를 건조시켜 1-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)아제티딘-3-카르복실산 (46 mg, 수율: 31.4%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 565.2. 순도: 95.74% (214 nm), 95.45% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.68 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.79-6.73 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.61-3.53 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 0.95-0.85 (m, 4H).

실시예 266

반응식 265

tert-부틸 1-((6-클로로-8-(3-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. 아세토니트릴 (10 mL) 중 tert-부틸 1-((8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (300 mg, 0.73 mmol), 메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (725 mg, 4.38 mmol) 및 DIPEA, (723 mg, 5.11 mmol)의 용액에. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH₄Cl로 켄칭하고 DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM = 1/30)로 정제하여 tert-부틸 1-((6-클로로-8-(3-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (250 mg, 수율: 74.6%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 462.1

tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(3-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. 톨루엔/H₂O (10 mL/1 mL) 중 tert-부틸 1-((6-클로로-8-(3-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (250 mg, 0.54 mmol), 사이클로프로필보론산 (140 mg, 1.62 mmol), SPhos (22 mg, 0.05 mmol), Pd(OAc)₂(12 mg, 0.05 mmol) 및 K₃PO₄ (345 mg, 1.62 mmol)의 용액에. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 조물질을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM = 1/20)로 정제하여 tert-부틸1-((6-사이클로프로필-8-(3-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (200 mg, 수율: 79.0%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 468.2

1-((6-사이클로프로필-8-(3-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. DCM (5 mL) 중 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(3-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.43 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 1-((6-사이클로프로필-8-(3-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (210 mg, 조물질)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 412.1

메틸 1-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-카르복실레이트 (I-266)의 합성. DMF (10 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(3-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (210 mg, 이전 단계에서의 조물질), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (132 mg, 0.56 mmol)의 용액에 HOBT(104 mg, 0.77 mmol), EDCI(148 mg, 0.77 mmol) 및 DIPEA (300 mg, 2.28 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. H₂O (40 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 메틸 1-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-카르복실레이트 (70 mg, 수율: 2단계에 걸쳐서 26%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 593.2. 순도: 99.08% (214 nm), 99.10% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.68 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.29 (s, 1H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 0.94-0.86 (m, 4H).

실시예 267

반응식 266

1-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-카르복실산 (I-267)의 합성. THF/H₂O (4 mL/2 mL) 중 메틸 1-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-카르복실레이트 (56 mg, 0.09 mmol)의 용액에 LiOH^.H₂O (12 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, HCl (1N)로 반응물의 pH를 4로 조정하고 혼합물을 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 1-(2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-3-카르복실산 (15 mg, 수율: 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 579.1. 순도: 92.22% (214 nm), 95.13% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.68 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.3, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.76 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.75-5.67 (m, 2H), 4.69 (d, J = 5.4, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.17-1.95 (m, 3H), 0.98-0.89 (m, 4H).

실시예 268

반응식 267

5-사이클로프로필피콜린알데히드의 합성. 톨루엔 (200 mL) 및 H₂O (30 mL) 중 5-클로로피콜린알데히드 (10.0 g, 71 mmol), 사이클로프로필보론산 (8.5 g, 99 mmol), Pd(OAc)₂ (1.6 g, 7.1 mmol), SPhos (5.8 g, 14.2 mmol) 및 K₃PO₄ (45 g, 213 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 증발시키고 H₂O (100 mL)를 첨가하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 조물질로 농축하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 5:1)로 정제하여 5-사이클로프로필피콜린알데히드 (7.4 g, 수율: 71%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 148.1

메틸 2-((5-사이클로프로필피리딘-2-일)(하이드록시)메틸)아크릴레이트의 합성. 1,4-디옥산 (100 mL) 및 H₂O (100 mL) 중 5-사이클로프로필피콜린알데히드 (7.4 g, 50 mmol), 에틸 아크릴레이트 (20 g, 200 mmol) 및 Dabco (5.6 g, 50 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 반응물에 첨가하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 3:1)로 정제하여 메틸 2-((5-사이클로프로필피리딘-2-일)(하이드록시)메틸)아크릴레이트 (10.4 g, 84%)를 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 248.1

에틸 6-사이클로프로필인돌리진-2-카르복실레이트의 합성. Ac₂O (100 mL) 중 2-((5-사이클로프로필피리딘-2-일)(하이드록시)메틸)아크릴레이트 (9.4 g, 38.0 mmol)의 혼합물을 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 Ac₂O를 감압 하에서 제거하여 조물질을 얻었고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 10:1)로 정제하여 에틸 6-사이클로프로필인돌리진-2-카르복실레이트 (5.49 g, 수율: 63.0%)를 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 230.1

에틸 3-클로로-6-사이클로프로필인돌리진-2-카르복실레이트의 합성. CH₃CN (30 mL) 중 에틸 6-사이클로프로필인돌리진-2-카르복실레이트 (1.5 g, 6.6 mmol) 및 NCS (1.05 g, 7.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 포화 수성 NaHCO3를 반응물에 첨가하고 EtOAc (70 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 20:1)로 정제하여 에틸 3-클로로-6-사이클로프로필인돌리진-2-카르복실레이트 (900 mg, 수율: 52%)를 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 264.1

(3-클로로-6-사이클로프로필인돌리진-2-일)메탄올의 합성. THF (25 mL) 중 에틸 3-클로로-6-사이클로프로필인돌리진-2-카르복실레이트 (1.5 g, 5.7 mmol)의 혼합물에 DIBAL-H (14 mL, 1 M, 14.25 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH₄Cl 용액 (30 mL)으로 켄칭하고 EtOAc (50 mL x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 (3-클로로-6-사이클로프로필인돌리진-2-일)메탄올 (1 g, 조물질)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 222.1

에틸 6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)인돌리진-3-카르복실레이트의 합성. EtOH (40 mL) 중 (3-클로로-6-사이클로프로필인돌리진-2-일)메탄올 (1 g, 조물질), Pd(dppf)Cl2 (329 mg, 0.45 mmol) 및 TEA (1.36 g, 13.5 mmol)의 혼합물을 CO 하에서 24시간 동안 환류하였다. 반응물을 농축하여 조물질을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 10:1)로 정제하여 에틸 6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)인돌리진-3-카르복실레이트 (248 mg, 수율: 2단계에 걸쳐서 17%)를 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 260.1

에틸 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필인돌리진-3-카르복실레이트의 합성. DCM (8.0 mL) 중 에틸 6-사이클로프로필-2-(하이드록시메틸)인돌리진-3-카르복실레이트 (248 mg, 0.95 mmol) 및 DPPA (790 mg, 2.87 mmol)의 혼합물에 DBU (436 mg, 2.87 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 10:1)로 정제하여 에틸 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필인돌리진-3-카르복실레이트 (203 mg, 수율: 75%)를 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 285.1

에틸 2-((4-(tert-부톡시카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필인돌리진-3-카르복실레이트의 합성. t-BuOH (8 mL) 및 H₂O (4 mL) 중 에틸 2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필인돌리진-3-카르복실레이트 (203 mg, 0.71 mmol), tert-부틸 프로피올레이트 (120 mg, 0.94 mmol), CuSO₄ (150 mg, 0.94 mmol) 및 아스코르브산 나트륨 (681 mg, 3.44 mmol)의 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. H₂O (30 mL)를 반응물에 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 10:1)로 정제하여 에틸 2-((4-(tert-부톡시카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필인돌리진-3-카르복실레이트 (204 mg, 수율: 70%)를 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 411.1

1-((6-사이클로프로필-3-(에톡시카르보닐)인돌리진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. HCl (1,4-디옥산 중 2 M, 6 mL) 및 EtOAc (2 mL) 중 에틸 2-((4-(tert-부톡시카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필인돌리진-3-카르복실레이트 (203 mg, 0.5 mmol)의 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 조물질을 얻고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 1-((6-사이클로프로필-3-(에톡시카르보닐)인돌리진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (41 mg, 수율: 23%)을 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 355.1

에틸 2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필인돌리진-3-카르복실레이트 (I-268)의 합성. DMF (2 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-3-(에톡시카르보닐)인돌리진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (41 mg, 0.12 mmol), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (49 mg, 0.21 mmol), HOBT (41 mg, 0.3 mmol), EDCI (58 mg, 0.3 mmol), 및 DIPEA (77 mg, 0.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 반응물에 첨가하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 분취-TLC (DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 에틸 2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필인돌리진-3-카르복실레이트 (28 mg, 수율: 44%)를 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 536.1. 순도: 93.82% (214 nm), 99.00% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.23 (s, 1H), 8.72 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.76 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.14 (s, 1 H) 5.95 (s, 2H), 4.70 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 4.33 (q, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.31 (t, J = 8 Hz, 3H), 0.97-0.94 (m, 2H), 0.71-0.67 (m, 2H).

실시예 269

반응식 268

메틸 2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트의 합성. HCl/MeOH (5 mL/30 mL) 중 4-히드라지닐벤조산 (3.04 g, 20.0 mmol) 및 부탄-2-온 (2.88 g, 40.0 mmol)의 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 40/1)로 정제하여 메틸 2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트 (2.50 g, 수율: 61.6%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 204.1

메틸 1,2,3-트리메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트의 합성. 건조 THF (25 mL) 중 메틸 2,3-디메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트 (2.3 g, 11.33 mmol)의 혼합물에 NaH (1.05 g, 60중량%, 15.86 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0.5시간 후, THF (5 mL) 중의 MeI (0.85 mL, 13.60 mmol)를 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 2 M H₂O (50 mL)로 켄칭하고 pH 값을 6으로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 9/1)로 정제하여 메틸 1,2,3-트리메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트 (1.80 g, 73%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 218.1.

(1,2,3-트리메틸-1H-인돌-5-일)메탄올의 합성. 건조 THF (30 mL) 중 메틸 1,2,3-트리메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트 (1.6 g, 7.37 mmol)의 혼합물에 LiAlH₄(336.0 mg, 8.8 mmol)를 넣고 0℃에서 N₂ 하에서 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. H₂O (5 mL)로 켄칭시키고 여과하였다. 여액을 농축하고 건조하여 (1,2,3-트리메틸-1H-인돌-5-일)메탄올 (1.4 g, 조물질)을 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 190.1. 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.

5-(아지도메틸)-1,2,3-트리메틸-1H-인돌의 합성. 건조 DCM (20.0 mL) 중 (1,2,3-트리메틸-1H-인돌-5-일)메탄올 (800 mg, 조물질) 및 DPPA (2.7 mL, 12.70 mmol)의 혼합물에 DBU (1.9 mL, 12.70 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음 DCM (50 mL)으로 희석하고 H₂O (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1)로 정제하여 5-(아지도메틸)-1,2,3-트리메틸-1H-인돌을 황색 고체로서 수득하였다. (350 mg). ESI-MS [M+H]⁺: 215.1.

에틸 1-((1,2,3-트리메틸-1H-인돌-5-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. H₂O/t-BuOH (5.0 mL/5.0 mL) 중 5-(아지도메틸)-1,2,3-트리메틸-1H-인돌 (350 mg, 1.63 mmol), 에틸 프로피올레이트 (208 mg, 2.13 mmol), CuSO₄ (130 mg, 0.82 mmol) 및 아스코르브산 나트륨 (162 mg, 0.82 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 25/1)로 정제하여 에틸 1-((1,2,3-트리메틸-1H-인돌-5-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (250 mg, 수율: 49%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 313.1.

1-((1,2,3-트리메틸-1H-인돌-5-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF/H₂O (2 mL/2 mL)의 혼합 용매 중 에틸 1-((1,2,3-트리메틸-1H-인돌-5-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (100.0 mg, 0.32 mmol) 및 LiOH^.H₂O (40.3 mg, 0.96 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 1 M HCl 용액으로 pH 값을 3으로 조정하고 백색 고체가 참여하였다. 고체를 여과하고 건조하여 1-((1,2,3-트리메틸-1H-인돌-5-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (60.0 mg, 수율: 66%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 285.1.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((1,2,3-트리메틸-1H-인돌-5-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (I-269)의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((1,2,3-트리메틸-1H-인돌-5-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (60.0 mg, 0.21 mmol), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (58.8 mg, 0.25 mmol), HATU (119.7 mg, 0.315 mmol) 및 DIPEA (135.5 mg, 1.05 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((1,2,3-트리메틸-1H-인돌-5-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (30.0 mg, 수율: 31%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 466.1. 순도: 99.4% (214 nm), 98.6% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.66 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.80-6.68 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.68 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).

실시예 270

반응식 269

메틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-4-포르밀-1H-피롤-2-카르복실레이트의 합성. DMF (5 mL) 중 메틸 4-포르밀-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.2 g, 1.3 mmol) 및 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (0.14 g, 1.7 mmol)의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 반응물에 첨가하고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)로 정제하여 메틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-4-포르밀-1H-피롤-2-카르복실레이트 (251 mg, 수율: 59%)를 창백한 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 324.0.

1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-5-(메톡시카르보닐)-1H-피롤-3-카르복실산의 합성. THF (10 mL) 및 H₂O (10 mL) 중 메틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-4-포르밀-1H-피롤-2-카르복실레이트 (0.2 g, 0.62 mmol) 및 KMnO₄ (0.15 g, 0.93 mmol)의 용액을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 조물질을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-5-(메톡시카르보닐)-1H-피롤-3-카르복실산 (0.2 g, 수율: 95.6%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 340.1.

메틸 4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (I-270a)의 합성. 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-5-(메톡시카르보닐)-1H-피롤-3-카르복실산 (0.2 g, 0.6 mmol)의 용액에 DMF (10 mL) 중 (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (0.2 g, 0.9 mmol), HOBT (0.86 g, 0.72 mmol), EDCI (0.14 g, 0.72 mmol) 및 DIPEA (0.22 g, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 조물질을 얻었고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 메틸 4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (100 mg, 수율: 33.3%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 521.1. 순도: 96.18% (214 nm), 96.94 (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 7.2, 6.6 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.62 (t, J = 3.5 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.95-1.84 (m, 1H), 0.94-0.85 (m, 2H), 0.69-0.61 (m, 2H).

4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤-2-카르복실산 (I-270b)의 합성. 메틸 4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (60 mg, 0.12 mmol의 용액에 THF (5 mL) 및 H₂O (5 mL) 중 LiOH (0.02 g, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응물을 농축하여 THF를 제거하였다. 잔류물의 pH를 HCl (1N)로 산성화하여 백색 고체를 침전시켰다. 혼합물을 여과하고 건조하여 4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤-2-카르복실산 (46 mg, 수율:75%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 507.1. 순도: 97.86% (214 nm), 98.12% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.49 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.79-7.68 (m, 2H), 7.59 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 6.82-6.72 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.63 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.05-1.90 (m, 1H),1.03-0.90 (m, 2H), 0.76-0.64 (m, 2H).

실시예 271

반응식 270

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드 (I-271)의 합성. DMSO (1 mL) 중 4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2-카르복실산 (10 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시켰다. 농축 후 잔류물을 분취-TLC (MeOH/DCM = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드 (6.0 mg, 수율: 66%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M-H]^-: 464.1. 순도: 100% (214 nm), 99.7% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 6.79-6.72 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.67 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.99-1.88 (m, 1H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.71-0.58 (m, 2H).

실시예 272

반응식 271

(3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)옥세탄-3-일)메탄올의 합성. THF (120 mL) 중 옥세탄-3,3-디일디메탄올 (2.36 g, 20 mmol)의 용액에 NaH (800 mg, 파라핀 오일 중 60% 현탁액, 20 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 THF (20 mL) 중 TBDPSCl (5.48 g, 20 mmol)의 용액을 반응물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. H₂O (150 mL)를 첨가하고 혼합물을 EtOAc (150 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 (3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)옥세탄-3-일)메탄올을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (6.5 g 조물질). ESI-MS [M+H]⁺: 357.1.

3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)옥세탄-3-카르브알데히드의 합성. DCM (100 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (3.45 g, 28 mmol)의 용액에 DMSO (2.2 g, 28 mmol, 10 mL DCM 중 용액)를 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. 이어서 (3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)옥세탄-3-일)메탄올 (6.5 g 이전 단계에서의 조물질)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. DIPEA (9.6 mL, 54 mmol)를 여기에 첨가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 수성 포화 NH₄Cl (100 mL)로 켄칭하고 DCM (100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (5.2 g 조물질). ESI-MS [M+H]⁺: 355.2.

(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)(3-(((tert 부틸디페닐실릴)옥시)메틸)옥세탄-3-일)메탄올의 합성. 건조 THF (75 mL) 중 3-브로모-5-사이클로프로필피리딘-2-아민 (1 g, 4.7 mmol)의 용액에 n-BuLi (5.9 mL, 헥산중 2.4 M, 14 mmol)를 -78℃에서 천천히 첨가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 20 mL THF 중 3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)옥세탄-3-카르브알데히드 (5.2 g 이전 단계에서의 조물질)의 용액을 여기에 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 포화 NH₄Cl (100 mL)로 켄칭하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 정제하여 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 (2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)(3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)옥세탄-3-일)메탄올 (600 mg, 2단계에 걸쳐서 26%)을 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 489.1.

(3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)옥세탄-3-일)(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올의 합성. DMF (15 mL) 중 (2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)(3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)옥세탄-3-일)메탄올 (600 mg, 1.23 mmol) 및 1,3-디클로로프로판-2-온 (465 mg, 3.69 mmol)의 용액을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO₃ (50 mL)로 켄칭하고 EtOAc (75 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 (3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)옥세탄-3-일)(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올을 황색 오일로서 수득하였다 (350 mg, 50.8%). ESI-MS [M+H]⁺: 561.2.

(2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)(3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)옥세탄-3-일)메탄올의 합성. DMF (5 mL) 중 (3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)옥세탄-3-일)(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)메탄올 (350 mg, 0.625 mmol) 및 NaN₃ (81 mg, 1.25 mmol)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. H₂O (50 mL)를 반응물에 첨가하고 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (360 mg 조물질). ESI-MS [M+H]⁺: 568.2.

벤질 1-((8-((3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)옥세탄-3-일)(하이드록시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH/H₂O (5 mL/5 mL) 중 (2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)(3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)옥세탄-3-일)메탄올 (360 mg 조물질) 및 벤질 프로피올레이트 (120 mg, 0.75 mmol)의 용액에 CuSO₄ (20 mg, 0.125 mmol) 및 아스코르브산 나트륨 (25 mg, 0.125 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. H₂O (30 mL)를 반응물에 첨가하고 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 벤질 1-((8-((3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)옥세탄-3-일)(하이드록시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (400 mg, 2단계에 걸쳐서 88%)를 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 728.2.

벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시(3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. THF 중 벤질 1-((8-((3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)옥세탄-3-일)(하이드록시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.275 mmol)의 용액에 TBAF (0.275 mL, THF 중 1 M 용액, 0.275 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. H₂O (30 mL)를 반응물에 첨가하고 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시(3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (81 mg, 60%). ESI-MS [M+H]⁺: 490.2.

1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시(3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. MeOH (5 mL) 중 벤질 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시(3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (81 mg, 0.165 mmol) 및 Pd/C (10 mg)의 혼합물을 실온에서 H₂ 분위기 하에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하고 필터 케이크를 MeOH (50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시(3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (65 mg, 98%)을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 400.2.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시(3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시(3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (65 mg, 0.163 mmol), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (50 mg, 0.211 mmol), HOBt (44 mg, 0.326 mmol) 및 EDCI (63 mg, 0.326 mmol)의 용액에 DIPEA (65 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. H₂O (25 mL)를 반응물에 첨가하고 혼합물을 EtOAc (40 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시(3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (20 mg, 21%). ESI-MS [M+H]⁺: 581.2. 순도: 97.0% (214 nm), 98.0% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.81 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49-8.40 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.73 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.45-3.25 (m, 3H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.13-1.00 (m, 2H), 0.83-0.70 (m, 2H).

실시예 273

반응식 272

3-브로모퀴놀린-6-카르복실산의 합성. CCl₄ (100 mL) 중 퀴놀린-6-카르복실산 (5 g, 28.9 mmol), 피리딘 (4.57 g, 57.8 mmol) 및 Br₂ (5.5 g, 34.7 mmol)의 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 포화 NaHCO₃ (150 mL)로 켄칭하고, MeOH/DCM (10/1, 100 mL x 5)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 3-브로모퀴놀린-6-카르복실산 (6.2 g, 수율: 85%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 253.1.

에틸 3-브로모퀴놀린-6-카르복실레이트의 합성. EtOH (100 mL) 및 H₂SO₄ (5 mL) 중 3-브로모퀴놀린-6-카르복실산 (6.2 g, 24.7 mmol)의 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO₃ (150 mL)로 켄칭시키고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 2/1)로 정제하여 에틸 3-브로모퀴놀린-6-카르복실레이트 (3.6 g, 수율: 53%)를 회백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 281.1.

에틸 3-사이클로프로필퀴놀린-6-카르복실레이트의 합성. 디옥산/H₂O (50 mL/5 mL) 중 3-브로모퀴놀린-6-카르복실레이트 (3.6 g, 12.9 mmol), 사이클로프로필보론산 (1.66 g, 19.4 mmol), Pd(OAc)₂ (291 mg, 1.3 mmol), PCy₃(364 mg, 1.3 mmol) 및 K₃PO₄(5.47 g, 25.8 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 2/1)로 정제하여 에틸 3-사이클로프로필퀴놀린-6-카르복실레이트 (2.2 g, 수율: 71%)를 갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 242.1.

3-사이클로프로필-6-(에톡시카르보닐)퀴놀린 1-옥사이드. DCM (50 mL) 중 에틸 3-사이클로프로필퀴놀린-6-카르복실레이트 (2.0 g, 8.3 mmol) 및 mCPBA (1.72 g, 10.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na₂SO₃ 수용액 (50 mL)으로 켄칭시키고 DCM (70 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 2/1)로 정제하여 3-사이클로프로필-6-(에톡시카르보닐)퀴놀린 1-옥사이드 (1.1 g, 수율: 43%)를 회백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 258.1.

3-사이클로프로필-6-(에톡시카르보닐)-8-요오도퀴놀린 1-옥사이드의 합성. DCE (35 mL) 중 3-사이클로프로필-6-(에톡시카르보닐)퀴놀린 1-옥사이드 (1.0 g, 3.9 mmol), [RhCp*Cl₂]₂(247 mg, 0.4 mmol), NIS (963 mg, 4.28 mmol), 및 AgNTf₂ (155 mg, 0.4 mmol)의 혼합물을 50℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 DCM (50 mL)으로 세척하였다. 여액을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/2)로 정제하여 3-사이클로프로필-6-(에톡시카르보닐)-8-요오도퀴놀린 1-옥사이드 (1.2 g, 수율: 80%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 384.1.

에틸 8-시아노-3-사이클로프로필퀴놀린-6-카르복실레이트의 합성. DMF (20 mL) 중 3-사이클로프로필-6-(에톡시카르보닐)-8-요오도퀴놀린 1-옥사이드 (800 mg, 2.1 mmol), Zn(CN)₂ (366 mg, 3.1 mmol), Pd₂(dba)₃ (183 mg, 0.2 mmol) 및 dppf (116 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc (80 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 에틸 8-시아노-3-사이클로프로필퀴놀린-6-카르복실레이트 (400 mg, 수율: 72%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 267.1.

3-사이클로프로필-6-(하이드록시메틸)퀴놀린-8-카르보니트릴의 합성. THF/MeOH (10 mL/5 mL) 중 에틸 8-시아노-3-사이클로프로필퀴놀린-6-카르복실레이트 (400 mg, 1.5 mmol)의 혼합물에 LiBH₄(66 mg, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 희석하고 DCM/MeOH (10/1, 50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/3)로 정제하여 3-사이클로프로필-6-(하이드록시메틸)퀴놀린-8-카르보니트릴 (240 mg, 수율: 71%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 225.1.

6-(아지도메틸)-3-사이클로프로필퀴놀린-8-카르보니트릴의 합성. 톨루엔 (10 mL) 중 3-사이클로프로필-6-(하이드록시메틸)퀴놀린-8-카르보니트릴 (240 mg, 1.07 mmol) 및 DPPA(880 mg, 3.2 mmol)의 혼합물에 DBU (486 mg, 3.2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (30 mL)로 희석하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 2/1)로 정제하여 6-(아지도메틸)-3-사이클로프로필퀴놀린-8-카르보니트릴 (100 mg, 수율: 37%)을 갈색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 250.1.

tert-부틸 1-((8-시아노-3-사이클로프로필퀴놀린-6-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH/H₂O (5 mL/1 mL) 중 6-(아지도메틸)-3-사이클로프로필퀴놀린-8-카르보니트릴 (100 mg, 0.40 mmol), tert-부틸 프로피올레이트 (76 mg, 0.60 mmol), CuSO₄·5H₂O (20 mg, 0.08 mmol) 및 아스코르브산 나트륨(16 mg, 0.08 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (30 mL)로 희석하고 DCM/MeOH (10/1, 30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 tert-부틸 1-((8-시아노-3-사이클로프로필퀴놀린-6-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (110 mg, 수율: 73%)를 갈색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 376.1.

1-((8-시아노-3-사이클로프로필퀴놀린-6-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. HCl (5 mL, 디옥산 중 4 M 용액, 20 mmol) 중 tert-부틸 1-((8-시아노-3-사이클로프로필퀴놀린-6-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.27 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 1-((8-시아노-3-사이클로프로필퀴놀린-6-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (110 mg, 조물질)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 320.1.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-시아노-3-사이클로프로필퀴놀린-6-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((8-시아노-3-사이클로프로필퀴놀린-6-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (110 mg, 0.27 mmol 조물질), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (97 mg, 0.41 mmol), HOBT (55 mg, 0.41 mmol), EDCI (78 mg, 0.41 mmol) 및 DIEA (105 mg, 0.81 mmol)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-시아노-3-사이클로프로필퀴놀린-6-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (67 mg, 수율: 50%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 501.1. 순도: 97.79% (214 nm), 95.14% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.96 (s, 1H), 8.74-8.72 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 2.20-2.18 (m, 1H), 1.14-1.12 (m, 2H), 0.94-0.91 (m, 2H).

실시예 274

반응식 273

에틸 6-사이클로프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성. 톨루엔 (60 mL) 및 물 (10 mL) 중 에틸 6-브로모-1H-인돌-2-카르복실레이트 (3.5 g, 13.05 mmol), 사이클로프로필보론산 (2.24 g, 26.11 mmol), Pd(OAc)₂ (146 mg, 0.653 mmol), SPhos (537 mg, 1.31 mmol) 및 K₃PO₄ (8.30 g, 39.15 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 N₂ 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 EtOAc (200 mL)로 헹구었다. 합한 여액을 물 (100 mL x 1) 및 염수 (100 mL x 1)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/3)로 정제하여 에틸 6-사이클로프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.9 g, 수율: 97%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 230.1.

에틸 3-브로모-6-사이클로프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성. THF (60 mL) 중 에틸 6-사이클로프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.9 g, 12.66 mmol)의 교반한 용액에 NBS (2.79 g, 15.7 mmol)를 0℃에서 부분으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃ (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 에틸 3-브로모-6-사이클로프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트 (4.0 g, 조물질)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+Na]⁺: 330.0.

에틸 3-브로모-6-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 합성. THF (20 mL) 중 NaH (564 mg, 파라핀 오일 중 60% 현탁액, 14.1 mmol)의 교반한 용액에 THF (30 mL) 중 에틸 3-브로모-6-사이클로프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2.9 g, 9.45 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고 SEMCl (2.04 g, 12.24 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (80 mL)로 켄칭시키고 EtOAc (80 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (150 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 에틸 3-브로모-6-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (4.1 g, 조물질)를 담갈색 시럽으로서 수득하였다. ESI-MS [M+Na]⁺: 460.1.

(3-브로모-6-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-일)메탄올의 합성. DCM (30 mL) 중 에틸 3-브로모-6-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (750 mg, 1.71 mmol)의 교반한 용액에 DIBAL-H (6.8 mL, 6.8 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl로 켄칭시키고 DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (90 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/2)로 정제하여 (3-브로모-6-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-일)메탄올 (450 mg, 수율: 66%)를 무색 액체로서 수득하였다. ESI-MS [M+Na]⁺: 418.0.

2-(아지도메틸)-3-브로모-6-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌의 합성. DCM (15 mL) 중 (3-브로모-6-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-일)메탄올 (400 mg, 1.01 mmol) 및 DPPA (834 mg, 3.03 mmol)의 교반한 용액에 DCM (1 mL) 중 DBU (153 mg, 1.01 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/5)로 정제하여 2-(아지도메틸)-3-브로모-6-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌 (270 mg, 수율: 64%)을 황색 액체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 421.0.

tert-부틸 1-((3-브로모-6-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 2-(아지도메틸)-3-브로모-6-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌 (270 mg, 0.64 mmol), 에틸 이소부티레이트 (105 mg, 0.832 mmol), CuSO₄ (51 mg, 0.32 mmol), 및 아스코르브산 나트륨 (63 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 t-BuOH를 제거한 다음 물 (30 mL)로 희석하고 DCM (30 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (60 mL x 1)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/1)로 정제하여 tert-부틸 1-((3-브로모-6-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (270 mg, 수율: 77%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+Na]⁺: 569.1.

메틸 2-((4-(tert-부톡시카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-3-카르복실레이트의 합성. MeOH (25 mL) 중 tert-부틸 1-((3-브로모-6-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (270 mg, 0.493 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (36 mg, 0.049 mmol) 및 Et₃N (748 mg, 7.40 mmol)의 혼합물을 75℃에서 40시간 동안 CO (풍선) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/5)로 정제하여 메틸 2-((4-(tert-부톡시카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-3-카르복실레이트 (70 mg, 수율: 27%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+Na]⁺: 549.2.

1-((6-사이클로프로필-1-(하이드록시메틸)-3-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. DCM (2 mL) 중 메틸 2-((4-(tert-부톡시카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-3-카르복실레이트 (50 mg, 0.095 mmol) 및 TFA (0.3 mL)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 1-((6-사이클로프로필-1-(하이드록시메틸)-3-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (35 mg, 100%)를 자색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+Na]⁺: 393.1.

메틸 2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필-1H-인돌-3-카르복실레이트의 합성. DMF (2 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-1-(하이드록시메틸)-3-(메톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (35 mg, 0.095 mmol), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (25 mg, 0.105 mmol), EDCI (36 mg, 0.19 mmol), HOBT (26 mg, 0.19 mmol), 및 DIPEA (123 mg, 0.95 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고 침전물을 수집하고, 진공에서 건조하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/MeOH = 40/1)로 정제하여 메틸 2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필-1H-인돌-3-카르복실레이트 (14 mg, 수율: 28%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 522.1. 순도: 96.95% (214 nm), 96.72% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.06 (s, 1H), 8.73 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.78-6.73 (m, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 1H), 0.98-0.91 (m, 2H), 0.69-0.62 (m, 2H).

2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필-1H-인돌-3-카르복실산의 합성. 1,4-디옥산 (6 mL) 및 H₂O (3 mL) 중 메틸 2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필-1H-인돌-3-카르복실레이트 (50 mg, 0.096 mmol)의 용액에 NaOH (300 mg, 7.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 40시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 1,4- 디옥산을 진공에서 제거하고, HCl (2 M)을 첨가하여 혼합물을 pH 4 내지 5로 산성화시켰다. 침전물을 수집하고 분취-HPLC로 정제하여 2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-6-사이클로프로필-1H-인돌-3-카르복실산 (3 mg, 수율: 6%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 508.1. 순도: 94.86% (214 nm), 92.71% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.92 (s, 1H), 8.73 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.54-8.40 (m, 2H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.81-6.71 (m, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.05-1.96 (m, 1H), 0.95-0.91 (m, 2H), 0.67-0.63 (m, 2H).

실시예 275

반응식 274

6-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-3-사이클로프로필퀴놀린-8-카르복스아미드의 합성. 농축한 H₂SO₄(2 mL) 중 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-시아노-3-사이클로프로필퀴놀린-6-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (50 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 마이크로파에 의해 80℃로 30분 동안 가열하였다. 포화 수성 NaHCO₃로 반응 혼합물을 pH 7 내지 8로 조정하였다. 수성 상을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 8/1)로 정제하여 6-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-3-사이클로프로필퀴놀린-8-카르복스아미드를 수득하였다 (8 mg, 15.4%). ESI-MS [M+H]⁺: 518.7. 순도: 93.90% (214 nm) 96.01 (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.06 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.6, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.35-2.31 (m, 1H), 0.81-0.88 (m, 4H).

실시예 276

반응식 275

메틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤-3-카르복실레이트의 합성. DMF (6 mL) 중 2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘 (207 mg, 1.0 mmol), 메틸 1H-피롤-3-카르복실레이트 (250 mg, 2.0 mmol) 및 Cs₂CO₃ (652 mg, 2.0 mmol)의 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (60 mL)로 희석하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 조 생성물을 분취-TLC (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 메틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤-3-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다 (72 mg, 24%). ESI-MS [M+H]⁺: 296.1.

1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤-3-카르복실산의 합성. THF (3 mL)/MeOH (3 mL)/H₂O (1.5 mL) 중 메틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤-3-카르복실레이트 (72 mg, 0.24 mmol) 및 LiOH^·H₂O (20 mg, 0.48 mmol)의 용액을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 생성물 (88 mg, 조물질)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 282.1.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤-3-카르복스아미드의 합성. DMF (1 mL) 중 조질의 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤-3-카르복실산 (45 mg, 0.160 mmol, 조물질), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (42 mg, 0.176 mmol), HOBT (43 mg, 0.320 mmol), EDCI (62 mg, 0.320 mmol) 및 DIPEA (104 mg, 0.8 mmol)의 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 분취-TLC (DCM/MeOH = 7/1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-피롤-3-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (3.3 mg, 4.5%). MS [M+H]⁺: 463.1. 순도: 94.04% (214 nm), 94.01% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39-7.37 (m, 2H), 6.98 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.80-6.73 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.60 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.94-1.87(m, 1H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.67-0.64 (m, 2H).

실시예 277

반응식 276

7-클로로-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드의 합성. 7-클로로-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘 (358 mg, 2.09 mmol)를 건조 N,N-디메틸포름아미드 (1.8 mL)에 용해시키고 생성된 용액을 빙조에서 냉각시켰다. 옥시 염화인 (196 μL, 2.09 mmol)을 첨가하고 생성된 현탁액을 2시간 동안 110℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트 (10 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL)과 혼합하였다. 두 층을 합하고 증발 건조시켰다. 생성된 고체를 아세톤과 혼합하고 불용성 염을 여과하였다. 여액을 실리카겔 크로마토그래피 (헵탄/EA = 80/20 내지 30/70)로 정제하여 7-클로로-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드 (182 mg, 44%)를 황색 고체로서 수득하였다. UPLC [M+H]⁺: 199/201.

N-((7-클로로-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성. 무수 테트라하이드로푸란 (8 mL) 중 7-클로로-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드 (206 mg, 1.04 mmol) 및 2-메틸-2-프로판설핀아미드 (132 mg, 1.09 mmol)의 용액에 티타늄 (IV) 에톡사이드 (544 μL, 2.59 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 환류하에 밤새 가열하였다 (65℃, 18시간). 용매를 밤새 증발시켜 오렌지색 검을 남겼고, 이를 아세톤에 용해시키고 실리카겔에 흡수시키고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/MeOH = 9/1)로 정제하여 N-((7-클로로-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (292 mg, 93%)를 담황색 고체로서 수득하였다. UPLC [M+H]⁺: 302/303.

N-((7-클로로-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성. 메탄올 (8 mL) 중 N-((7-클로로-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (292 mg, 0.968 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (92 mg, 2.42 mmol)를 5분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 추가의 나트륨 보로하이드라이드 (약 20 mg, 0.53 mmol)를 첨가하고 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 물 (2 mL)을 첨가하고 흐린 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (15 mL)에 부었다. 생성물을 에틸아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄), 여과 및 농축 건조하여 N-((7-클로로-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (272 mg, 92%)를 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]⁺: 304/306, [M - ^tBuSONH]⁺: 183/185.

(7-클로로-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민의 합성. 1,4-디옥산 (6.8 mL) 중 N-((7-클로로-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (272 mg, 0.897 mmol)의 현탁액에 1,4-디옥산 (4 M, 2.2 mL, 8.8 mmol) 중 염화수소 용액을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하고 메탄올로부터 반복적으로 증발시켜 회백색 고체 (272 mg)를 얻었다. 고체를 디메틸설폭사이드/15% 수성 암모니아 = 2:1 (약 3 mL)에 용해시키고 Biotage SNAP ULTRA C₁₈ 30g 카트리지에 적용하고 물/아세토니트릴 90/10 내지 0:100 (각각 0.1% (v/v) 암모니아 함유)의 구배로 용출하여 (7-클로로-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (154 mg, 86%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H-NH₃]⁺: 183/185.

N-((7-클로로-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 합성. DMF (2 mL) 중 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (42 mg, 0.15 mmol), (7-클로로-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (35 mg, 0.15 mmol), HOBT (30 mg, 0.226 mmol), 및 EDCI (43.4 mg, 0.226 mmol)의 용액에 DIPEA (78 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 수득하고 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로-6-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (42 mg, 수율: 60%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 465.1. 순도: 99.01% (214 nm), 96.62% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.96 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 5.0, 0.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.96-1.89 (m, 1H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.74-0.57 (m, 2H).

실시예 278

반응식 277

N-(1-(7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)에틸)-1-(1-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 합성. DMF (5 mL) 중 1-(1-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (60 mg, 0.2 mmol), 1-(7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)에탄-1-아민 (52 mg, 0.24 mmol), HOBT (54 mg, 0.4 mmol), EDCI (76 mg, 0.4 mmol)의 혼합물에 DIPEA (130 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 농축하였다. 조 생성물을 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-(1-(7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)에틸)-1-(1-(6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (23.5 mg, 수율: 23.9%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 493.1. 순도: 100% (214 nm), 100 (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.63 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.79-6.74 (m, 1H), 6.15-6.10 (m, 1H), 5.57-5.50 (m, 1H), 1.93 -1.91 (m, 4H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93-0.90 (m, 2H), 0.67-0.66 (m, 2H).

실시예 279

반응식 278

(2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)(옥세탄-3-일)메탄올의 합성. 건조 THF (25 mL) 중 3-브로모-5-사이클로프로필피리딘-2-아민 (500 mg, 2.35 mmol)의 용액에 n-BuLi (3.5 mL, 헥산 중 2.4 M, 8.4 mmol)를 -60℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 3 mL THF 중 옥세탄-3-카르브알데히드 (714 mg, 8.3 mmol)의 용액을 -60℃에서 천천히 첨가하고 추가 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고 진공에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 6/1)로 정제하여 (2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)(옥세탄-3-일)메탄올을 황색 오일로서 수득하였다 (310 mg, 60%). ESI-MS [M+H]⁺: 221.2.

(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)(옥세탄-3-일)메탄올의 합성. EtOH (25 mL) 중 (2-아미노-5-사이클로프로필피리딘-3-일)(옥세탄-3-일)메탄올 (310 mg, 1.41 mmol) 및 1,3-디클로로프로판-2-온 (533 mg, 4.23 mmol)의 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃를 사용하여 pH 8로 조정하고 진공에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었으며, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 (2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)(옥세탄-3-일)메탄올을 황색 오일로서 수득하였다 (210 mg, 51%). ESI-MS [M+H]⁺: 293.2.

(2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)(옥세탄-3-일)메탄올의 합성. DMF (5 mL) 중 (2-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)(옥세탄-3-일)메탄올 (210 mg, 0.72 mmol)의 용액에 NaN₃ (70 mg, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 조질의 잔류물 (280 mg, 조물질)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 300.2.

에틸 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시(옥세탄-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH/H₂O (15 mL/15 mL) 중 (2-(아지도메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)(옥세탄-3-일)메탄올 (210 mg, 0.7 mmol)의 용액에 에틸 프로피올레이트 (89 mg, 0.91 mmol), CuSO₄ (45 mg, 0.28 mmol) 및 아스코르브산 나트륨 (54 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (15 mL)을 반응물에 첨가하고 혼합물을 DCM/MeOH (15/1, 30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 에틸 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시(옥세탄-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다. (210 mg, 75%). ESI-MS [M+H]⁺: 398.2.

1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시(옥세탄-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF/H₂O (8 mL/8 mL) 중 에틸 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시(옥세탄-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (210 mg, 0.53 mmol)의 용액에 LiOH·H₂O (65 mg, 1.58 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 1 N HCl을 사용하여 pH 5로 조정하고 동결 건조하여 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시(옥세탄-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (300 mg 조물질)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 370.1.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시(옥세탄-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시(옥세탄-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (100 mg 이전 단계에서의 조물질)의 용액에 (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (54 mg, 0.23 mmol), HOBT (36.5 mg, 0.27 mmol), EDCI (52 mg, 0.27 mmol) 및 DIPEA (110 mg, 0.85 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시(옥세탄-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (7 mg, 2단계에 걸쳐서 7.2%). ESI-MS [M+H]⁺: 551.1. 순도: 98.95% (214 nm), 100% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.88-8.77 (m, 1H), 8.71-8.61 (m, 2H), 8.48-8.44 (m, 2H), 8.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.02 (s, 0.5H), 4.88 (d, J = 8.9 Hz, 0.5H), 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 0.5H), 3.92-3.87 (m, 0.5H), 3.77-3.60 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.11-1.06 (m, 2H), 0.85-0.75 (m, 2H).

실시예 280

반응식 279

N-(1-(7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성. 메틸 마그네슘 브로마이드 (에틸 에테르 중 3.0 M, 34 mL, 102.0 mmol)를 테트라하이드로푸란 (100 mL) 중 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (12.0 g, 39.7 mmol)의 용액에 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH₄Cl (100 mL)로 켄칭하고 디클로로메탄 (200 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸아세테이트 = 3/1)로 정제하여 N-(1-(7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (6.8 g, 수율: 54%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 318.1.

1-(7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드의 합성. N-(1-(7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (6.8 g, 21.4 mmol) 및 에틸아세테이트 중 염산 (3 M, 30 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 조 생성물을 얻었고, 이를 디클로로메탄으로 세척하고 진공에서 건조하여 1-(7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)에탄아민 하이드로클로라이드 (5.3 g, 100%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M-NH₂]⁺: 197.0.

N-(1-(7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)에틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시(옥세탄-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 합성. DMF (10 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시(옥세탄-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (100 mg 이전 단계에서의 조물질)의 용액에 1-(7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)에탄-1-아민 (49 mg, 0.23 mmol), HOBT (36.5 mg, 0.27 mmol), EDCI (52 mg, 0.27 mmol) 및 DIPEA (110 mg, 0.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 분취-HPLC로 정제하여 N-(1-(7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)에틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시(옥세탄-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (17 mg, 2단계에 대하여 17%). ESI-MS [M+H]⁺: 565.1. 순도: 98.75% (214 nm), 96.56% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 20.3 Hz, 1H), 8.55-8.43 (m, 3H), 8.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.16 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 5.57-5.50 (m, 1H), 5.03 (s, 0.5H), 4.88 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 4.58-4.51 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 0.5H), 3.92-3.87 (m, 0.5H), 3.77-3.60 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.10-0.98 (m, 2H), 0.89-0.66 (m, 2H).

실시예 281

반응식 280

메틸 2-(N-메틸-N-페닐설파모일)아세테이트의 합성. DCM (30 mL) 중 N-메틸아닐린(1.07 g, 10 mmol)의 용액에 메틸 2-(클로로설포닐)아세테이트 (860 mg, 5 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 포화 NH₄Cl 수용액 (50 mL)으로 켄칭시키고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 컬럼 (PE/EtOAc = 2/1)으로 정제하여 메틸 2-(클로로설포닐)아세테이트를 백색 고체로서 수득하였다 (850 mg, 70%). ESI-MS [M+H]⁺: 244.1.

1-((6-사이클로프로필-8-(2-메톡시-1-(N-메틸-N-페닐설파모일)-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. 건조 디옥산 (25 mL) 중 메틸 2-(N-메틸-N-페닐설파모일) 아세테이트 (450 mg, 1.85 mmol)의 용액에 t-BuONa (442 mg, 4.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서 tert-부틸 1-((8-브로모-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (385 mg, 0.92 mmol), Pd(OAc)₂ (43 mg, 0.184 mmol), 및 t-Bu₃PH-BF₄ (107 mg, 0.368 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 HCl (0.5M, 15 mL)에 붓고 DCM/MeOH (15/1, 50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 실리카겔 컬럼 (10/1)으로 정제하여 1-((6-사이클로프로필-8-(2-메톡시-1-(N-메틸-N-페닐설파모일)-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산을 황색 고체로서 수득하였다 (200 mg, 41%). ESI-MS [M+H]⁺: 525.2.

1-((6-사이클로프로필-8-(2-메톡시-2-옥소-1-(N-(2,2,2-트리플루오로에틸)설파모일)에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. NMP (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(2-메톡시-1-(N-메틸-N-페닐설파모일)-2-옥소에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (200 mg, 0.38 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 (376 mg, 3.8 mmol)의 용액을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. (210 mg 조물질). ESI-MS [M+H]⁺: 517.2.

1-((6-사이클로프로필-8-((N-(2,2,2-트리플루오로에틸)설파모일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. MeOH (10 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(2-메톡시-2-옥소-1-(N-(2,2,2-트리플루오로에틸)설파모일)에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (210 mg 이전 단계에서의 조물질)의 용액에 물 (2 mL) 중 NaOH (76 mg, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고 1 N 염산을 사용하여 잔류물을 약 pH 5로 조정하였다. 용액을 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (190 mg 조물질). ESI-MS [M+H]⁺: 459.1.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-((N-(2,2,2-트리플루오로에틸)설파모일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 합성. DMF (10 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-((N-(2,2,2-트리플루오로에틸)설파모일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (190 mg 이전 단계에서의 조물질) 및 (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (109 mg, 0.46 mmol)의 용액에 HOBT (66 mg, 0.49 mmol), EDCI (94 mg, 0.49 mmol), 및 DIPEA (147 mg, 1.14 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-((N-(2,2,2-트리플루오로에틸)설파모일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (18 mg, 3단계에 걸쳐서 7.4%)를 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 640.1. 순도: 91.16% (214 nm), 93.03% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.62 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.76 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.74-4.63 (m, 4H), 3.71-3.63 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.06-0.85 (m, 2H), 0.71-0.66 (m, 2H).

실시예 282

반응식 281

2-이미노피리딘-1(2H)-아민 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트의 합성. DCM (200 mL) 중 O-(메시틸설포닐)하이드록실아민 (12.57 g, 58.4 mmol)의 교반한 용액에 피리딘-2-아민 (5.5 g, 58.4 mmol)을 0℃에서 4번에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후 실온으로 가온하여 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 2-이미노피리딘-1(2H)-아민 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트 (18.07 g, 수율: 100%)를 담갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 110.2.

에틸 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실레이트의 합성. 피리딘 (70 mL) 중 2-이미노피리딘-1(2H)-아민 2,4,6-트리메틸벤젠설포네이트 (18.07 g, 58.4 mmol)의 교반한 용액에 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (15.9 g, 116.8 mmol)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 100℃로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 물 (200 mL)로 희석하고 포화 수성 NaHCO₃로 pH 9 내지 10으로 조정하고 EtOAc (150 mL x 5)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (200 mL x 1)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조질의 잔류물을 얻었으며, 이를 EtOAc로 분쇄하여 에틸 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실레이트 (7.0 g, 수율: 63%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 192.1.

[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메탄올의 합성. MeOH (20 mL) 및 THF (10 mL) 중 에틸 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실레이트 (2.4 g, 12.55 mmol)의 교반한 용액에 NaBH₄ (950 mg, 25.1 mmol)를 부분으로 나누어 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl로 켄칭하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (100mL)에 용해시키고, 여과하고, 필터 케이크를 DCM/MeOH (50mL)로 헹구었다. 합친 여액을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/1)로 정제하여 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메탄올 (1.6 g, 수율: 85%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 150.1.

2-(클로로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘의 합성. DCM (30 mL) 중 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메탄올 (1.6 g, 10.73 mmol)의 교반한 용액에 SOCl₂ (12.8 g, 107.3 mmol)에서 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 진공에서 건조하여 2-(클로로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1.8 g, 수율: 100%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 168.0.

에틸 1-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (10 mL) 중 2-(클로로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (0.78 g, 4.67 mmol), 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (782 mg, 5.58 mmol) 및 Cs₂CO₃ (2.27 g, 6.98 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고 EtOAc (50 mL x 4)로 추출하였다. 합친 유기물을 물 (150 mL x 3) 및 염수 (150 mL x 1)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/2)로 정제하여 에틸 1-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.26 g, 수율: 100%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 272.1.

1-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. 메탄올 (10 mL)/THF (10 mL)/H₂O (5 mL) 중 에틸 1-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.26 g, 4.64 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (761 mg, 18.58 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 MeOH 및 THF를 제거하였다. 그 다음 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고, 염산 (2 M)을 사용하여 pH를 5 내지 6으로 산성화하고 침전물을 수집하고 진공에서 건조하여 1-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (720 mg, 수율: 64%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 244.1.

1-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드의 합성. DMF (7 mL) 중 1-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (150 mg, 0.617 mmol), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (175 mg, 0.74 mmol), EDCI (235 mg, 1.23 mmol), HOBT (166 mg, 1.23 mmol) 및 DIPEA (477 mg, 3.70 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (70 mL)에 붓고 침전물을 수집하고 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 1-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (160 mg, 수율: 61%)를 옅은 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 425.1. 순도: 99%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.50-8.45 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.72-7.63 (m, 1H), 7.20 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.65 (d, J = 5.2 Hz, 2H).

실시예 283

반응식 282

2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-카르복실산의 합성. THF (2 mL), 에탄올 (2 mL), 및 H₂O (0.5 mL) 중 에틸 2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-카르복실레이트 (25 mg, 0.08 mmol) 및 LiOH·H₂O (7 mg, 0.160 mmol)의 용액을 40℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 HCl (3M)을 사용하여 pH 1로 조정하였다. 그 다음 혼합물을 농축하고 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 285.1.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-카르복스아미드의 합성. DMF (2 mL) 중 2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-카르복실산 (23 mg, 이전 단계에서의 조물질), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (23 mg, 0.096 mmol), HOBT (22 mg, 0.16 mmol), EDCI (31 mg, 0.16 mmol) 및 DIPEA (31 mg, 0.24 mmol)의 용액을 40℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (21.8 mg, 47%, 2단계). ESI-MS [M+H]⁺: 466.1. 순도: 96.09% (214 nm), 97.06% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.29 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.72 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.96-1.90 (m, 1H), 0.93-0.91 (m, 2H), 0.68-0.67 (m, 2H).

실시예 284

반응식 283

2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. DME (200 mL) 중 피리딘-2-아민 (5 g, 53.19 mmol)의 용액에 1,3-디클로로프로판-2-온 (20.2 g, 159.42 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응물을 85℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 수성 NaHCO₃ (200 mL)로 켄칭시키고 EtOAc (150 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (6 g, 수율: 68%)을 담황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 167.2.

에틸 1-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (30 mL) 중 2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (3 g, 18.07 mmol)의 용액에 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.04 g, 21.68 mmol) 및 Cs₂CO₃ (17.67 g, 54.21 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물 (300 mL)을 반응물에 첨가하고 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질을 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 1-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3 g, 수율: 61%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 271.2.

1-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. THF (20 mL) 및 물 (20 mL) 중 에틸 1-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3 g, 11.11 mmol)의 용액에 LiOH·H₂O (1.3 g, 55.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 유기층을 증발시키고 1 N 염산으로 수성 상을 pH 3으로 산성화한 다음 DCM/MeOH (10/1, 10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 1-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (2 g, 75% 수율)을 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 243.2.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드의 합성. DMF (5 mL) 중 1-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (150 mg, 0.62 mmol), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (190 mg, 0.81 mmol), EDCI (178 mg, 0.93 mmol) 및 HOBT (126 mg, 0.93 mmol)의 용액에 DIPEA (240 mg, 1.86 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. H₂O (20 mL)를 반응물에 첨가하고 혼합물을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 분취-TLC (DMC/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (60 mg, 수율: 23%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 424.2. 순도: 97.15% (214nm), 97.42% (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.51 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.48-8.39 (m, 2H), 8.28-8.13 (m, 2H), 7.85 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.28-7.17 (m, 1H), 6.87 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.63 (d, J = 5.1 Hz, 2H).

실시예 285

반응식 284

2-(클로로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진의 합성. DME (50 ml) 중 피리다진-3-아민 (5 g, 52.6 mmol) 및 1,3-디클로로프로판-2-온 (8 g, 63.1 mmol)의 용액을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO₃로 켄칭하고 DCM/MeOH (5/1.4 L x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 2-(클로로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진 (1 g, 수율: 11.5%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: [M+H]⁺, 168.1.

에틸 1-(이미다조[1,2-b]피리다진-2-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (5 mL) 중 2-(클로로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진 (300 mg, 1.8 mmol), 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (302 mg, 2.16 mmol) 및 Cs₂CO₃ (1.76 g, 5.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 반응물에 첨가하고 혼합물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 100/1)로 정제하여 에틸 1-(이미다조[1,2-b]피리다진-2-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (210 mg, 수율: 43%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: [M+H]⁺, 272.2.

1-(이미다조[1,2-b]피리다진-2-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. THF (6 mL) 및 H₂O (6 mL) 중 에틸 1-(이미다조[1,2-b]피리다진-2-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (180 mg, 0.664 mmol) 및 LiOH·H₂O (82 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 조물질을 수득하고 염산 (3 M)으로 잔류물을 pH 3으로 조정하였다. 백색 고체 침전물을 여과에 의해 수집하여 1-(이미다조[1,2-b]피리다진-2-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (130 mg, 수율: 81%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: [M+H]⁺, 244.2.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-(이미다조[1,2-b]피리다진-2-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드의 합성. DMF (1.5 mL) 중 1-(이미다조[1,2-b]피리다진-2-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (50 mg, 0.2 mmol), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (48 mg, 0.2 mmol), DIEA (103 mg, 0.8 mmol), 및 HATU (114 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 반응물에 첨가하고 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 수득하고 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-(이미다조[1,2-b]피리다진-2-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (46 mg, 54%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: [M+H]⁺, 425.1. 순도: 92.66% (214 nm), 93.26% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.45-8.39 (m, 2H), 8.25 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 6.79-6.74(m, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.63 (d, J = 5.2 Hz, 2H).

실시예 286

반응식 285

2-(아지도메틸)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성. DMF (30 mL) 중 2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (4 g, 24.1 mmol) 및 NaN₃ (2.34 g, 36.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (300 mL)을 반응물에 첨가하고 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (EA/PE = 1/1)로 정제하여 2-(아지도메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (3.6 g, 수율: 86%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 174.1.

에틸 1-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH/H₂O (10 mL/1 mL) 중 2-(아지도메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (3.6 g, 20.8 mmol)의 용액에 에틸 프로피올레이트 (2.71 g, 27.7 mmol), CuSO₄ (660 mg, 4.16 mmol) 및 아스코르브산 나트륨 (823 mg, 4.16 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 H₂O (30 mL)로 분쇄하고 여과하여 에틸 1-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (2.4 g, 수율: 43%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 272.2.

1-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF/H₂O (20 mL/20 mL) 중 에틸 1-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (2.0 g, 7.38 mmol) 및 LiOH·H₂O (1.5 g, 36.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 1 N 염산으로 수성 상을 pH 3으로 산성화하고 EtOAc/MeOH (10/1, 50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 1-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (1.5 g, 수율: 84%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 244.2.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 합성. DMF (3 mL) 중 1-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (150 mg, 0.62 mmol), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (190 mg, 0.81 mmol), EDCI (178 mg, 0.93 mmol) 및 HOBT (126 mg, 0.93 mmol)의 용액에 DIPEA (240 mg, 1.86 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 반응물에 첨가하고 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다. (50 mg, 수율: 19%). ESI-MS [M+H]⁺: 425.1. 순도: 94.17% (214 nm), 95.28% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.71 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 1H), 6.89 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H).

실시예 287

반응식 286

2-(아지도메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘의 합성. DMF (10 mL) 중 2-(클로로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1.0 g, 5.98 mmol) 및 NaN₃ (427 mg, 6.57 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고 EtOAc (70 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기물을 물 (30 mL x 3) 및 염수 (150 mL x 1)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 진공에서 건조하여 2-(아지도메틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1.04 g, 수율: 100%)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 175.2.

에틸 1-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH/H₂O (20 mL/2 mL) 중 2-(아지도메틸)-[1,2,4] 트리아졸로[1,5-a]피리딘 (1.0 g, 5.74 mmol)의 교반한 용액에 아스코르브산 나트륨 (594 mg, 3.0 mmol), CuSO₄ (479 mg, 3.0 mmol) 및 에틸 프로피올레이트 (646 mg, 6.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 물 (40 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (40 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 에틸 1-([1,2,4] 트리아졸로[1,5-a] 피리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (1.16 g, 수율: 74%)를 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 273.1.

1-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF/MeOH/H₂O (8 mL/8 mL/4 mL) 중 에틸 1-([1,2,4] 트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (1.16 g, 4.26 mmol)의 용액에 LiOH·H₂O (700 mg, 17.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축하고 염산 (2 M)으로 수층을 pH 4 내지 5로 조정하였다. 백색 고체 침전물을 여과에 의해 수집하여 1-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (929 mg, 수율: 89%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 245.1.

1-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 합성. DMF (5 mL) 중 1-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (100 mg, 0.41 mmol)의 용액에 EDCI (157 mg, 0.820 mmol), HOBT (111 mg, 0.820 mmol), DIPEA (265 mg, 2.05 mmol) 및 (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (116 mg, 0.492 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고 EtOAc (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기물을 물 (60 mL x 3) 및 염수 (60 mL x 1)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 1-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (117 mg, 수율: 67%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 426.0. 순도: 97.32% (214nm), 96.53% (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.77 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.73-7.65 (m, 1H), 7.21 (t, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 6.80-6.73 (m, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.72 (d, J = 5.5 Hz, 2H).

실시예 288

반응식 287

에틸 1-((6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (10 mL) 중 6-클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진 (500 mg, 2.49 mmol), 에틸 1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (522 mg, 3.73 mmol), 및 Cs₂CO₃ (1.6 g, 4.97 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 조 생성물을 분취-TLC (DCM/MeOH = 12/1)로 정제하여 에틸 1-((6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다 (130 mg, 17%). ESI-MS [M+H]⁺: 306.1.

에틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트의 합성. 톨루엔 (5 mL) 및 H₂O (0.5 mL) 중 에틸 1-((6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (130 mg, 0.426 mmol), 사이클로프로필보론산 (73 mg, 0.852 mmol), Pd(OAc)₂(29 mg, 0.128 mmol), K₃PO₄(181 mg, 0.852 mmol) 및 SPhos (52 mg, 0.128 mmol)의 용액을 90℃에서 N₂하에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 DCM/MeOH (3/1, 50 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하고 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 에틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (80 mg, 61%). ESI-MS [M+H]⁺: 312.2.

1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실산의 합성. THF (2 mL) 및 H₂O (2 mL) 중 에틸 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (40 mg, 0.128 mmol) 및 LiOH·H₂O (11 mg, 0.256 mmol)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 염산 (3 M)으로 반응 혼합물을 pH 5로 조정하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다 (55 mg 조물질). ESI-MS [M+H]⁺: 284.1.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드의 합성. DMF (3 mL) 중 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실산 (55 mg 이전 단계에서의 조물질), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (36 mg, 0.154 mmol), HOBT (70 mg, 0.518 mmol), EDCI (99 mg, 0.516 mmol) 및 DIPEA (100 mg, 0.771 mmol)의 용액을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (25 mL)에 붓고 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (5 mL)로 세척하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (18.6 mg, 31%, 2단계). ESI-MS [M+H]⁺: 465.1. 순도: 97.37% (214 nm), 97.90% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.09 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 4.66 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.22-2.13 (m, 1H), 1.08-1.03 (m, 2H), 0.98-0.94 (m, 2H).

실시예 289

반응식 288

6-클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진의 합성. DME (30 mL) 중 6-클로로피리다진-3-아민 (2.58 g, 20 mmol) 및 1,3-디클로로프로판-2-온 (3.04 g, 24 mmol)의 용액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/4)로 정제하여 6-클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진을 황색 고체로서 수득하였다 (1.37 g, 34%). ESI-MS [M+H]⁺: 202.0.

에틸 2-((6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-카르복실레이트의 합성. DMF (5 mL) 중 6-클로로-2-(클로로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진 (201 mg, 1.0 mmol), 에틸 2H-테트라졸-5-카르복실레이트 (213 mg, 1.5 mmol) 및 Cs₂CO₃ (489 mg, 1.5 mmol)의 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 EtOAc (30 mL x 5)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 30/1)로 정제하여 에틸 2-((6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다 (140 mg, 45%). ESI-MS [M+H]⁺: 308.0.

에틸 2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-카르복실레이트의 합성. 톨루엔 (5 mL) 및 H₂O (0.5 mL) 중 에틸 2-((6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-카르복실레이트 (140 mg, 0.456 mmol), 사이클로프로필보론산 (78 mg, 0.912 mmol), Pd(OAc)₂ (31 mg, 0.137 mmol), K₃PO₄ (193 mg, 0.912 mmol) 및 SPhos (56 mg, 0.137 mmol)의 용액을 90℃에서 N₂ 하에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 DCM/MeOH (3/1, 50 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하고 분취-TLC (DCM/MeOH = 40/1)로 정제하여 에틸 2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다 (44 mg, 31%). ESI-MS [M+H]⁺: 314.2.

2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-카르복실산의 합성. THF (2 mL)/H₂O (2 mL) 중 에틸 2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-카르복실레이트 (40 mg, 0.128 mmol) 및 LiOH^·H₂O (11 mg, 0.256 mmol)의 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 THF를 제거하였다. 3 M 염산을 사용하여 잔류물을 pH 5로 조정하였다. 이어서 혼합물을 농축하여 2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-카르복실산을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (60 mg 조물질). ESI-MS [M+H]⁺: 286.2.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-카르복스아미드의 합성. DMF (3 mL) 중 2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-카르복실산 (60 mg 이전 단계에서의 조물질), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (37 mg, 0.154 mmol), HOBT (70 mg, 0.518 mmol), EDCI (99 mg, 0.516 mmol) 및 DIPEA (100 mg, 0.771 mmol)의 용액을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (30 mL)에 붓고 백색 고체를 침전시켰다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (5 mL)로 세척하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-2H-테트라졸-5-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (10.1 mg, 2단계에 걸쳐서 17%). MS [M+H]⁺: 467.1. 순도: 94.54% (214 nm), 95.52% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.30 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H), 4.72 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.09-1.05 (m, 2H), 1.00-0.96 (m, 2H)

실시예 290

반응식 289

2-(클로로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진의 합성. DME (50 mL) 중 피리다진-3-아민 (5 g, 52.6 mmol)의 용액에 1,3-디클로로프로판-2-온 (8 g, 63.2 mmol)를 첨가하였다. 90℃에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10/3)로 정제하여 생성물을 백색 고체 (6 g, 수율: 68%)로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 168.6.

2-(아지도메틸)이미다조[1,2-b]피리다진의 합성. DMF (5 mL) 중 2-(클로로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진 (300 mg, 1.8 mmol)의 혼합물에 0℃에서 NaN₃ (175 mg, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10/3)로 정제하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다 (240 mg, 수율: 77%). ESI-MS [M+H]⁺: 175.2.

에틸 1-(이미다조[1,2-b]피리다진-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH/H₂O (10 mL/1 mL) 중 2-(아지도메틸)이미다조[1,2-b]피리다진 (240 mg, 1.38 mmol)의 용액에 아스코르브산 나트륨 (55 mg, 0.28 mmol), CuSO₄ (45 mg, 0.28 mmol) 및 에틸 프로피올레이트 (162 mg, 1.66 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, H₂O (10 mL)를 첨가하고 혼합물을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM = 1/10)로 정제하여 생성물을 백색 고체 (353 mg, 수율: 94%)로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 273.1.

1-(이미다조[1,2-b]피리다진-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF/EtOH/H2O (6 mL/6 mL/2 mL) 중 에틸 1-(이미다조[1,2-b]피리다진-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (353 mg, 1.3 mmol)의 용액에 LiOH·H2O (266 mg, 6.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고 혼합물을 CHCl₃/i-PrOH (3/1, 10 mL x 5)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 백색 고체 (190 mg, 수율: 60%)로서 수득하였다. 이 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 245.1.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-(이미다조[1,2-b]피리다진-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 합성. DMF (3 mL) 중 1-(이미다조[1,2-b]피리다진-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (70 mg 0.29 mmol), HATU (163 mg, 0.43 mmol), DIPEA (111 mg, 0.86 mmol), 및 (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (80 mg, 0.34 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (30 mL x 6)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (20 mL x 3) 및 염수 (20 mL)로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻었으며 이를 분취-TLC (MeOH/DCM = 1/10)로 정제하여 생성물을 백색 고체 (50 mg, 수율: 41%)로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 426.1. 순도: 100% (214 nm), 100% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.71 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H).

실시예 291

반응식 290

메틸 1-(이미다조[1,2-b]피리다진-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트의 합성. DMF (10 mL) 중 2-(클로로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진 (1.0 g, 5.98 mmol)의 용액에 Cs₂CO₃ (2.92 g, 8.98 mmol) 및 메틸 1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (904 mg, 7.18 mmol)를 N₂ 분위기에서 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, H₂O (100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조물질을 얻었으며, 이를 분취-TLC (MeOH/DCM = 1/10)로 정제하여 메틸 1-(이미다조[1,2-b]피리다진-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다 (600 mg, 수율: 39%). ESI-MS [M+H]⁺: 258.3.

1-(이미다조[1,2-b]피리다진-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실산의 합성. THF/H₂O (10 mL/10 mL) 중 메틸 1-(이미다조[1,2-b]피리다진-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (257 mg, 1.0 mmol)의 용액에 LiOH·H₂O (253 mg, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 THF를 제거하고, 염산 (1 M)을 사용하여 잔류물을 pH 3으로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 생성물을 백색 고체 (130 mg, 수율: 53.4%)로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 244.1.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-(이미다조[1,2-b]피리다진-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드의 합성. DMF (3 mL) 중 1-(이미다조[1,2-b]피리다진-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실산 (70 mg 0.29 mmol), HATU (164 mg, 0.43 mmol), 및 DIPEA (111 mg, 0.86 mmol)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 2 mL 중의 (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (82 mg, 0.35 mmol) 용액을 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. H₂O (50 mL)를 첨가하고 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 분취-TLC (MeOH/DCM = 1/10)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-(이미다조[1,2-b]피리다진-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다. (50 mg, 수율: 41%). ESI-MS [M+H]⁺: 425.1. 순도: 95.85% (214nm), 96.36% (254nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.53-8.48 (m, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 6.80-6.71 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.67 (d, J = 5.5 Hz, 2H).

실시예 292

반응식 291

6-(브로모메틸)퀴녹살린의 합성. DCE (100 mL) 중 6-메틸퀴녹살린 (5 g, 34.7 mmol)의 용액에 NBS (7.12 g, 40 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드 (840 mg, 3.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 질소 하에서 교반하였다. H₂O (100 mL)를 첨가하고 혼합물을 DCM (150 mL x 3)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 6-(브로모메틸)퀴녹살린을 황색 고체로서 수득하였다. (5.5 g, 71%). ESI-MS [M+H]⁺: 224.1.

6-(브로모메틸)퀴녹살린의 합성. DMF (50 mL) 중 6-(브로모메틸)퀴녹살린 (3 g, 13.5 mmol) 및 NaN3 (1.2 g, 18.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (500 mL)로 희석하고 EtOAc (70 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 6-(아지도메틸)퀴녹살린을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. (2.5 g 조물질). ESI-MS [M+H]⁺:186.2.

에틸 1-(퀴녹살린-6-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH/H₂O (15 mL/15 mL) 중 6-(아지도메틸)퀴녹살린 (2.5 g 이전 단계에서의 조물질) 및 에틸 프로피올레이트 (1.58 g, 16.2 mmol)의 용액에 CuSO₄ (427 mg, 2.7 mmol) 및 아스코르브산 나트륨 (537 mg, 2.7 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (70 mL)로 희석하고 DCM/MeOH (10/1, 70 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 에틸 1-(퀴녹살린-6-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (1.5 g, 2단계에 걸쳐서 39%). ESI-MS [M+H]⁺: 284.2.

1-(퀴녹살린-6-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF/H₂O (10 mL/5 mL) 중 에틸 1-(퀴녹살린-6-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (1 g, 3.53mmol) 및 LiOH·H₂O (444 mg, 10.56 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 THF를 제거하였다. 염산을 사용하여 잔류물의 pH를 약 3으로 조정하고 백색 고체가 침전되었다. 현탁액을 여과하여 1-(퀴녹살린-6-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산을 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다 (650 mg, 72%). ESI-MS [M+H]⁺: 256.2.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-(퀴녹살린-6-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 합성. DMF (5 mL) 중 1-(퀴녹살린-6-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (100 mg, 0.39 mmol) 및 (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (110.5 mg, 0.47 mmol)의 용액에 HOBT (81 mg, 0.6 mmol), EDCI (115 mg, 0.6 mmol) 및 DIPEA (151 mg, 1.17 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (25 mL)로 희석하고 EtAOc (40 mL x 5)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 8/1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-(퀴녹살린-6-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (35 mg, 20.6%). ESI-MS [M+H]⁺: 436.8. 순도: 100% (214 nm) 99.16% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.97 (s, 2H), 8.76 (s, 2H), 8.47 (d, J = 2.3, 1H), 8.21 (d, J = 7.4, 1H), 8.12 (d, J = 8.6, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.7, 1.8, 1H), 6.77 (t, J = 6.9, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.4, 2H).

실시예 293

반응식 292

에틸 1-(퀴녹살린-6-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 합성. MeCN (50 ml) 중 6-(브로모메틸)퀴녹살린 (3 g, 13.5 mmol)의 용액에 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (2.84 g, 20.3 mmol) 및 K₂CO₃ (5.6 g, 40.5 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. H₂O (100 mL)를 첨가하고 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DMC/MeOH = 20/1)로 정제하여 에틸 1-(퀴녹살린-6-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1 g, 수율: 26%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 283.2.

1-(퀴녹살린-6-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 합성. THF (30 mL) 및 물 (30 mL) 중 에틸 1-(퀴녹살린-6-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1 g, 3.5 mmol)의 용액에 LiOH·H₂O (441 mg, 10.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 유기층을 증발시키고, 1 N HCl로 수성 상을 약 pH 4로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 1-(퀴녹살린-6-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산을 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다 (400 mg, 수율: 45%). ESI-MS [M+H]⁺: 255.2.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-(퀴녹살린-6-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드의 합성. DMF (5 mL) 중 1-(퀴녹살린-6-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (100 mg, 0.39 mmol), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (139 mg, 0.59 mmol), EDCI (114 mg, 0.59 mmol) 및 HOBT (80 mg, 0.59 mmol)의 용액에 DIPEA (151 mg, 1.17 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. H₂O (50 mL)를 첨가하고 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 분취-TLC (DMC/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-(퀴녹살린-6-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (50 mg, 수율: 29%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 435.8. 순도: 97.58 (214 nm), 97.29 (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.95 (s, 2H), 8.51-8.44 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 6.80-6.74 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.64 (d, J = 5.2 Hz, 2H).

실시예 294

반응식 293

에틸 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트의 합성. EtOH (300 mL) 중 4-브로모-6-클로로피리다진-3-아민 (25 g, 121 mmol) 및 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (47 g, 242.0 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 N₂에서 교반하였다. 그 다음 혼합물을 진공에서 농축하고 포화 수성 NaHCO₃ 용액 (500 mL)으로 희석하고 EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 에틸 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (6.5 g, 수율: 18%). ESI-MS [M+H]⁺: 304.1.

에틸 8-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트의 합성. 디옥산 (150 mL) 중 에틸 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트 (6.0 g, 19.8 mmol), NH₂Boc (2.9 g, 24.8 mmol), Pd(OAc)₂ (224 mg, 1.0 mmol), XantPhos (579 mg, 1.0 mmol), 및 Cs₂CO₃ (19.4 g, 59.4 mmol)의 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 N₂하에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 에틸 8-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트 (3.0 g, 수율: 44%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 341.1.

에틸 8-((tert-부톡시카르보닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트의 합성. EtOH/DCM (30 mL/30 mL) 중 에틸 8-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트 (2.8 g, 8.24 mmol)의 용액에 Pd/C (280 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 DCM/MeOH (10/1, 60 mL)로 세척하였다. 그 다음 여액을 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 0 내지 10%)로 정제하여 에틸 8-((tert-부톡시카르보닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트 (2.2 g, 수율: 87%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 307.1.

tert-부틸 (2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)카르바메이트의 합성. 건조 THF (30 mL) 중 에틸 8-((tert-부톡시카르보닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-2-카르복실레이트 (2.0 g, 6.54 mmol)의 혼합물에 DIBAL-H (16.3 mL, 16.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 N₂ 하에서 교반한 후, 물 (100 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 여과하고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 30:1)로 정제하여 tert-부틸 (2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)카르바메이트 (1.25 g, 수율: 72%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 265.2.

tert-부틸 (2-(아지도메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)카르바메이트의 합성. DCM (15 mL) 중 tert-부틸 (2-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)카르바메이트 (1.0 g, 3.78 mmol) 및 DPPA (2.7 g, 9.85 mmol)의 혼합물에 DBU (1.50 g, 9.85 mmol)를 0℃에서 N₂ 하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 물 (50 mL)로 희석하고 DCM (30 mL x 5)으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20:1)로 정제하여 tert-부틸 (2-(아지도메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)카르바메이트 (500 mg, 수율: 46%)를 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 290.2.

에틸 1-((8-((tert-부톡시카르보닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH/H₂O (10 mL/5 mL) 중 tert-부틸 (2-(아지도메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)카르바메이트 (500 mg, 1.73 mmol), 에틸 프로피올레이트 (254 mg, 2.60 mmol), CuSO₄ (138 mg, 0.87 mmol) 및 아스코르브산 나트륨 (172 mg, 0.87 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 DCM (30 mL × 3)으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 에틸 1-((8-((tert-부톡시카르보닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (350 mg, 수율: 52%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 388.2.

1-((8-((tert-부톡시카르보닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF/물 (5 mL/5 mL) 중 에틸 1-((8-((tert-부톡시카르보닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (251 mg, 0.65 mmol) 및 LiOH·H₂O (40 mg, 0.97 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 염산 (1 M)을 사용하여 반응 혼합물을 pH 5로 조정하고 진공에서 20℃에서 농축하여 리튬 5-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (290 mg, 수율: 100%). ESI-MS [M+H]⁺: 360.1.

tert-부틸 (2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)카르바메이트의 합성. DMF (10 mL) 중 1-((8-((tert-부톡시카르보닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (80 mg 이전 단계에서의 조물질), (7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (63 mg, 0.27 mmol), EDCI (63 mg, 0.33 mmol), HOBt (44 mg, 0.33 mmol) 및 DIPEA (85 mg, 0.66 mmol)의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 DMF를 제거하고 DCM/MeOH (300 mL, 10/1)로 희석하고 물 (100 mL x 2)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 tert-부틸 (2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)카르바메이트 (80 mg, 수율: 67%)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 541.2.

1-((8-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 합성. HCl/디옥산 (4.0 M, 5 mL) 중 tert-부틸 (2-((4-(((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)카르바메이트 (80 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 1-((8-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (100 mg, 조물질)를 담황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 441.2.

1-((8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 합성. CH₃CN (8.0 mL) 중 1-((8-아미노이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (88 mg, 0.20 mmol, 이전 단계에서의 조물질) 및 트리메톡시메탄 (2.0 mL)의 혼합물을 N₂ 하에서 6시간 동안 환류 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 포르모히드라지드 (120 mg, 2.0 mmol) 및 HOAc (0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 N₂ 하에서 추가 16시간 동안 85℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 조 생성물을 분취-HPLC로 정제하여 1-((8-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (13.5 mg, 수율: 14%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 493.1. 순도: 100.0% (214 nm), 98.2% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.66 (s, 2H), 8.73 (s, 3H), 8.57 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.70 (s, 2H).

실시예 295

반응식 294

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(피롤리딘-1-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 합성. DMF (5 mL) 중 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (50 mg, 0.097 mmol), 피롤리딘 (8.5 mg, 0.117mmol), 및 Cs₂CO₃ (126 mg, 0.388 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(피롤리딘-1-일메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드(12 mg, 수율: 22.6%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 548.2. 순도: 5.14% 214 m), 95.15% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.69 (t, J = 5.5, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4, 1H), 8.23-8.18 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.81-6.70 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.68 (t, J = 9.1, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.49 (d, J = 1.6, 4H), 2.00-1.88 (m, 1H), 1.70 (d, J = 3.2, 4H), 0.95-0.87 (m, 2H), 0.68-0.57 (m, 2H).

실시예 296

반응식 295

메틸 3-아미노피리다진-4-카르복실레이트의 합성. 메탄올 (50 mL) 중 3-아미노피리다진-4-카르복실산 (5.0 g, 36.0 mmol)의 혼합물에 H₂SO₄ (5 mL)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 환류로 가열하고 90℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (200 mL)와 포화 수성 Na₂CO₃ (200 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 메틸 3-아미노피리다진-4-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (4.0 g, 수율: 73%). ESI-MS [M+H]⁺: 154.2.

(3-아미노피리다진-4-일)메탄올의 합성. 건조 THF (50 mL) 중 메틸 3-아미노피리다진-4-카르복실레이트 (4 g, 26.0 mmol)의 용액에 LiAlH₄(60 mL, THF 중 1 M 용액, 60 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 Na₂SO₄·10H₂O로 켄칭하고, 여과하고, EtOAc (100 mL x 3)로 세척하였다. 여액을 농축하여 (3-아미노피리다진-4-일)메탄올 (1.2 g, 수율: 37%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 126.2.

(2-(클로로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)메탄올의 합성. EtOAc (50 mL) 중 (3-아미노피리다진-4-일)메탄올 (1.2 g, 9.6 mmol)의 용액에 1,3-디클로로프로판-2-온 (1.45 g, 11.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합 반응물을 포화 수성 NaHCO₃ (70 mL)로 켄칭시키고 EtOAc (70 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/2)로 정제하여 (3-아미노피리다진-4-일)메탄올 (1.0 g, 수율: 53%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 198.1.

(2-(아지도메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)메탄올의 합성. DMF (10 mL) 중 (3-아미노피리다진-4-일)메탄올 (1.0 g, 5.04 mmol)의 용액에 NaN₃ (689 mg, 10.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 (2-(아지도메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)메탄올 (400 mg, 수율: 38.6%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 205.2.

에틸 1-((8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. t-BuOH (15 mL) 및 물 (5 mL) 중 (2-(아지도메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)메탄올 (400 mg, 1.96 mmol)의 용액에 에틸 프로피올레이트 (254 mg, 2.6 mmol), CuSO₄ (63 mg, 0.4 mmol), 및 아스코르브산 나트륨 (79 mg, 0.4 mmoL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (50 mL)에 붓고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 에틸 1-((8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (590 mg, 수율: 100%)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 303.1.

에틸 1-((8-(클로로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. 건조 DCM (30 mL) 중 에틸 1-((8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (604 mg, 2 mmol)의 용액에 SOCl₂ (8 mL)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃ (100 mL)로 켄칭시키고 DCM (100mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하여 에틸 1-((8-(클로로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (450 mg, 수율: 70%)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 321.1.

((2-((4-(에톡시카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)메틸)트리페닐포스포늄의 합성. 건조 톨루엔 (25 mL) 중 에틸 1-((8-(클로로메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (450 mg, 1.4 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.1 g, 4.2 mmol)의 용액을 110℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 조 생성물을 수득하고 이를 PE (100 mL)로 분쇄한 다음 여과하여 ((2-((4-(에톡시카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)메틸)트리페닐포스포늄 (540 mg, 수율: 66%)을 흑색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 547.2.

에틸 1-((8-(옥세탄-3-일리덴메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. 건조 DMF (15 mL) 중 ((2-((4-(에톡시카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)메틸)트리페닐포스포늄 (582 mg, 1 mmol)의 용액에 NaH (60 mg, 오일 중 60%, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 옥세탄-3-온 (720 mg, 10 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH₄Cl 용액 (50 mL)으로 켄칭하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 에틸 1-((8-(옥세탄-3-일리덴메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (300 mg, 수율: 88%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 341.2.

에틸 1-((8-(옥세탄-3-일메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. 건조 MeOH (8 mL) 중 에틸 1-((8-(옥세탄-3-일리덴메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (150 mg, 0.44 mmol)의 용액에 CuCl (65 mg, 0.66 mmol) 및 NaBH₄ (94 mg, 2.46 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NH₄Cl 수용액 (30 mL)으로 켄칭하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 에틸 1-((8-(옥세탄-3-일메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (25 mg, 수율: 16.6%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 343.1.

1-((8-(옥세탄-3-일메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. THF/H₂O (5 mL/5 mL) 중 1-(2-(클로로메틸)-3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-테트라졸 (25 mg, 0.07 mmol) 및 LiOH·H2O (5.7 mg, 0.14 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 염산 (0.5 M)으로 반응 혼합물을 pH 6으로 조정하고 진공에서 농축하여 1-((8-(옥세탄-3-일메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (30 mg, 조물질, 수율: 100%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 315.1.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-(옥세탄-3-일메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 합성. 건조 DMF (2 mL) 중 1-((8-(옥세탄-3-일메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (30 mg, 이전 단계에서의 조물질)의 용액에 (2-플루오로-3-메톡시-6-(1H-테트라졸-1-일)페닐)메탄아민 하이드로클로라이드 (9.4 mg, 0.04 mmol), HOBT (5.4 mg, 0.04 mmol), EDCI (7.6 mg, 0.04 mmol), 및 DIPEA (11.61 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 분취-TLC (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-(옥세탄-3-일메틸)이미다조[1,2-b]피리다진-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (6 mg, 수율: 30.3%)를 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 496.1. 순도: 88.73% (214 nm), 89.50% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.71 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.78-6.75 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.67-4.64 (m, 2H), 4.39 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.48-3.41 (m, 1H), 3.29 (d, J = 7.7 Hz, 2H).

실시예 297

반응식 296

1-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실산의 합성. THF (10 mL) 중 에틸 1-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (120 mg, 0.44 mmol)의 용액에 LiOH·H₂O (54 mg, 1.33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 염산 (1 M)으로 반응 혼합물을 pH 3 내지 4로 조정한 다음 진공에서 농축하여 1-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실산 (177 mg 조물질)을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 243.2.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드의 합성. DMF (5 mL) 중 1-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실산 (85 mg, 마지막 단계에서의 조물질, 0.21 mmol), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (73 mg, 0.31 mmol), HOBT (57 mg, 0.42 mmol), EDCI (81 mg, 0.42 mmol)의 용액에 DIPEA (136 mg, 1.05 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 N₂하에서 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하고 이를 DCM (25 mL)으로 분쇄하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (20 mg, 23%). ESI-MS [M+H]⁺: 424.1. 순도: 96.72% (214 nm), 98.28% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.56-8.47 (m, 1H), 8.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.30-7.17 (m, 1H), 6.95-6.81 (m, 1H), 6.81-6.68 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.67 (d, J = 5.5 Hz, 2H).

실시예 298

반응식 297

1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. DCM/TFA (20 mL/4 mL) 중 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (1 g, 2.71 mmol)의 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (800 mg)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 314.1.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 합성. DMF (10 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (800 mg, 이전 단계에서의 조물질), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (897 mg, 3.82 mmol), 및 HATU (1.45 g, 3.82 mmol)의 용액에 DIPEA ( 2.3 g, 17.85 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM = 1/50)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (700 mg, 수율: 52%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 495.1.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 합성. 건조 DCM (10 mL) 중 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (700 mg, 1.42 mmol)의 용액에 SOCl₂ (3 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM = 1/50)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (500 mg, 수율: 68.7%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 514.1.

1-((8-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 합성. NH₃(5 mL, i-PrOH 중 2 M 용액) 중 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (50 mg, 0.097 mmol)의 용액을 밀봉된 시험관에서 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 조 생성물을 수득하고 이를 분취-HPLC로 정제하여 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르복스아미드 (20 mg, 수율: 41.7%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 494.1. 순도: 98.52% (214 nm), 99.24% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.70 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.79-6.73 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 1.94-1.89 (m, 1H), 0.95-0.90 (m, 2H), 0.71-0.65 (m, 2H).

실시예 299

반응식 298

tert-부틸 1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성. 건조 DCM (10 mL) 중 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (500 mg, 1.355 mmol)의 용액에 SOCl₂ (320 mg, 2.7 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 조 생성물을 수득하고 이를 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM = 1/50)로 정제하여 tert-부틸 1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (420 mg, 수율: 81%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 388.1.

1-((6-사이클로프로필-8-((2-(디메틸아미노)에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. DMF (5 mL) 중 NaH (320 mg, 파라핀 오일 중 60% 현탁액, 8.0 mmol)의 현탁액에 2-(디메틸아미노)에탄-1-올 (144 mg, 1.61 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, tert-부틸 1-((8-(클로로메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (418 mg, 1.08 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM = 1/4)로 정제하여 1-((6-사이클로프로필-8-((2-(디메틸아미노)에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (300 mg, 수율: 72%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 385.1.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-((2-(디메틸아미노)에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-((2-(디메틸아미노)에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (30 mg, 0.078 mmol), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (22 mg, 0.094 mmol), HATU (44.4 mg, 0.117 mmol), DIPEA (70 mg, 0.54 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 희석하고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이를 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-((2-(디메틸아미노)에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (2.5 mg, 수율: 56%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 567.1. 순도: 97.44% (214 nm), 97.03% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 9.7, 7.4 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.81-6.65 (m, 2H), 5.73 (s, 2H), 4.79-4.61 (m, 4H), 4.47 (s, 2H), 3.60 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.99-1.89 (m, 1H), 0.97-0.87 (m, 2H), 0.70-0.59 (m, 2H).

실시예 300

반응식 299

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(((3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 합성. 1-((8-(아미노메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (200 mg, 0.405 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)옥시란 (20 ml)의 혼합물을 밀봉된 시험관에서 120℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-(((3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필)아미노)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (20 mg, 수율: 8.1%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 606.1. 순도: 97.60% (214 nm), 96.73% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.69-8.74 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.2, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.4, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.76 (t, J = 6.9, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.4, 2H), 4.02-4.06 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 2.72-2.78 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 1H), 1.86-1.97 (m, 1H), 0.88-0.95 (m, 2H), 0.64-0.70 (m, 2H).

실시예 301

반응식 300

1-((6-사이클로프로필-8-((2,2-디에톡시에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성. DMF (10 mL) 중 tert-부틸 1-((6-사이클로프로필-8-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (740 mg, 2.0 mmol)의 혼합물에 NaH (400 mg, 60%, 10.0 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 2-브로모-1,1-디에톡시에탄 (1.57 g, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH₄Cl (100 mL)로 켄칭하고, DCM/MeOH (10/1, 50 mL x 5)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 5/1)로 정제하여 1-((6-사이클로프로필-8-((2,2-디에톡시에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (300 mg, 수율: 35%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 430.1.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-((2,2-디에톡시에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필-8-((2,2-디에톡시에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (120 mg, 0.28 mmol), (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (99 mg, 0.42 mmol), HOBT (57 mg, 0.42 mmol), EDCI (80 mg, 0.42 mmol) 및 DIPEA (108 mg, 0.84 mmol)의 혼합물을 30℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 EtOAc (45 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 농축하였다. 잔류물을 실리카게 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 15/1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-((2,2-디에톡시에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (150 mg, 수율: 88%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 612.1.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-((2-옥소에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 합성. TFA/H₂O/DCM (0.5 mL/0.5 mL/4 mL) 중 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-((2,2-디에톡시에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (150 mg, 0.245 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO₃ (10 mL)로 켄칭하고 DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-((2-옥소에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (120 mg, 수율: 91.6%)를 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 537.1.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-((2-하이드록시에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 합성. MeOH (10 mL) 중 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-((2-옥소에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (120 mg, 0.22 mmol)의 혼합물에 NaBH₄ (42 mg, 1.10 mmol)를 천천히 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고 DCM/MeOH (10/1, 50 mL x 3)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-((2-하이드록시에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (12 mg, 수율: 10%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 539.2. 순도: 98.97% (214 nm), 99.65% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.76 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.77 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.56 (s, 4H), 2.05 (s, 1H), 1.06-0.98 (m, 2H), 0.80-0.73 (m, 2H).

실시예 302

반응식 301

1-((8-((2-((tert-부틸설피닐)아미노)에톡시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 합성. MeOH (3 mL) 중 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필-8-((2-옥소에톡시)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (110 mg, 0.21 mmol), 2-메틸프로판-2-설핀아미드 (38 mg, 0.31 mmol), 및 CuSO₄ (66 mg, 0.41 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. NaBH₄ (23 mg, 0.61 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 용액 (50 mL)으로 켄칭하고 DCM/MeOH (10/1, 50 mL x 5)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 1-((8-((2-((tert-부틸설피닐)아미노)에톡시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (100 mg, 수율: 74%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 643.1.

1-((8-((2-아미노에톡시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 합성. HCl/MeOH (4 mL, MeOH 중 4 M 용액, 16 mmol) 중 1-((8-((2-((tert-부틸설피닐)아미노)에톡시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (100 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 1-((8-((2-아미노에톡시)메틸)-6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (16 mg, 수율: 19%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 538.2. 순도: 99.02% (214 nm), 100.00% (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.72 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.83-4.62 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.00-1.87 (m, 1H), 0.98-0.88 (m, 2H), 0.73-0.64 (m, 2H).

실시예 303

반응식 302

N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 합성. DMF (5 mL) 중 1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (100 mg, 0.35 mmol), (7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (110 mg, 0.41 mmol), HOBT (67 mg, 0.49 mmol) 및 EDCI (94 mg, 0.49 mmol)의 용액에 DIPEA (226 mg, 1.75 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (50 mL)에 붓고 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 H₂O (100 mL)로 세척하고 건조하여 N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-1-((6-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (30 mg, 수율: 17.5%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 491.0. 순도: 97.57% (214 nm), 98.57 (254 nm). ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.91 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.4, 1.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.61 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.95-1.89 (m, J = 13.4, 8.4, 5.1 Hz, 1H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.69-0.65 (m, 2H).

실시예 304

혈장 칼리크레인에 대한 예시 화합물의 억제 활성. 형광성 펩티드 기질을 사용하는 두 가지 분석 형식으로, 실시예 화합물의 인간 활성화 칼리크레인 효소에 대한 억제에 대해 평가하였다. 한 분석 형식에서 시약의 농도는 다음과 같다: 20 mM Tris pH 7.5, 1 mM EDTA, 150 mM 염화나트륨, 0.1% PEG-400, 0.1% Triton X-100, 500 pM 활성화 칼리크레인 효소,300 uM Pro-Phe-Arg-7-아미도-4-메틸쿠마린 기질. 기질과의 반응 개시 전에, 효소 및 억제제를 실온에서 30분 동안 사전 배양하였다. 기질과 개시한 후, 반응물을 실온에서 10분 동안 배양하고 마이크로 플레이트 판독기로 측정한 380 nm 여기(excitation)에서 460 nm에서 형광 방출을 하였다. 다른 분석 형식에서 시약의 농도는 다음과 같다: 20 mM Tris pH 7.5, 1 mM EDTA, 150 mM 염화나트륨, 0.1% PEG-400, 0.1% Triton X-100, 5 pM 활성화 칼리크레인 효소, 300 uM Pro-Phe-Arg-7-아미도-4-메틸쿠마린 기질. 기질과의 반응 개시 전에, 효소 및 억제제를 실온에서 30분 동안 사전 배양하였다. 기질과 개시한 후, 반응물을 실온에서 18시간 동안 배양하고 마이크로 플레이트 판독기로 측정한 380 nm 여기에서 460 nm에서 형광 방출을 하였다.

표 1은 500 pM 활성화 칼리크레인 분석을 사용한 형식의 분석 결과를 제공한다. 표 1에 나열된 화합물의 경우, EC₅₀ 값은 다음 범위에 따라 보고된다:A ≤1.0 nM; 1.0 nM < B≤10 nM; 10 nM < C≤ 100 nM; 100 nM < D ≤ 2000 nM; 2000 nM < E.

실시예 305

혈장 칼리크레인에 대한 다양한 화합물의 비교 억제 활성. 표 2는 500 pM 활성화 칼리크레인 분석 (이전 실시예에서 자세히 설명됨)을 사용한 분석 형식의 비교 혈장 칼리크레인 억제 효능을 제공한다. 표 1에 나열된 화합물의 경우, EC₅₀ 값은 다음 범위에 따라 보고된다:A ≤ 1.0 nM; 1.0 nM < B≤ 10 nM; 10 nM < C≤ 100 nM; 100 nM < D ≤ 2000 nM; 2000 nM < E.

실시예 306

반응식 303

4-클로로-3-플루오로피콜린알데히드의 합성. 200 mL THF 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (35.4 g, 250.88 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.4 M, 100 mL, 240 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 -78℃로 냉각시키고, THF (100 mL) 중 4-클로로-3-플루오로피리딘 (30.0 g, 228.08 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, THF (50 mL) 중 DMF (17.5 g, 239.48 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O (50 mL)로 켄칭하고 에틸아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸아세테이트 = 3/1)로 정제하여 4-클로로-3-플루오로피콜린알데히드 (26.0 g, 수율: 71%)를 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 160.1.

N-((4-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성. DCM (100 mL) 중 4-클로로-3-플루오로피콜린알데히드 (26.0 g, 혼합물, 163.0 mmol)의 용액에 탄산세슘 (96.0 g, 293.3 mmol) 및 2-메틸프로판-2-설핀아미드 (19.8 g, 163.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응 혼합물을 여과하고 DCM으로 3회 세척하였다. 합친 혼합물에 MeOH (40 mL)를 첨가한 다음 생성된 혼합물을 빙수조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 나트륨 보로하이드라이드 (15.5 g, 409.0 mmol)을 천천히 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H₂O로 조심스럽게 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM (100 mL x 3)으로 추출하고, 합한 유기 용매를 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 조질의 N-((4-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (43.3 g, 조물질)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 265.1.

(4-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드의 합성. 에틸아세테이트 (100 mL) 중 N-((4-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (대략 162.4 mmol)의 용액에 에틸아세테이트 (3 M, 200 mL) 중 염산 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 여과하여 조 생성물을 얻었고, 이를 에틸아세테이트로 세척하고 진공에서 건조하여 (4-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (25.0 g, 78%, 혼합물)를 분홍색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.75 (br, 3H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.28 - 4.26 (m, 2H).

N-((4-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)포름아미드의 합성. THF (200 mL) 중 (4-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (25.0 g, 혼합물, 127.0 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (38.5 g, 380.6 mmol) 및 에틸 포르메이트 (100 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응 혼합물을 여과하고 고체를 DCM으로 3회 세척하였다. 합한 유기 용매를 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 N-((4-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)포름아미드 (조물질)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 189.1.

7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘의 합성. 건조 아세토니트릴 (200 mL) 중 N-((4-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)포름아미드 (조물질, 약 126.89 mmol)의 용액에 포스포릴 트리클로라이드 (18 mL, 1.5 당량)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 H₂O (200 mL)에 조심스럽게 부었다. 포화 중탄산나트륨을 사용하여 pH를 8로 조정한 후 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸아세테이트)로 정제하여 7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘 (12.0 g, 수율: 56%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 171.1.

7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드의 합성. 건조 DMF (12 mL) 중 7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘 (9.0 g, 52.6 mmol)의 용액을 빙수조로 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 옥시염화인 (7.4 g, 78.9 mmol, 1.5 당량)을 적가한 후, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 중탄산나트륨 수용액 (200 mL)에 조심스럽게 부었다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 에틸아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 재결정화 (석유 에테르/에틸아세테이트 = 1/1)로 정제하여 7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드 (5.2 g, 수율: 47%)를 갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 181.1.

(Z)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성. THF (200 mL) 중 7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드 (5.2 g, 26.19 mmol) 및 2-메틸프로판-2-설핀아미드 (3.2 g, 26.71 mmol)의 용액에 테트라에톡시티타늄 (15.0 g, 65.50 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트)로 정제하여 (E)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (7.77 g, 98%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 302.1.

N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성. MeOH (200 mL) 중 (E)-N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (7.77 g, 25.75 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (2.44 g, 64.37 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 H₂O (50 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (7.77 g, 99%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 304.1.

(7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드의 합성. N-((7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (7.77 g, 25.5 mmol) 및 에틸아세테이트 중 염산 (3 M, 100 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하여 조 생성물을 얻었고, 이를 에틸아세테이트로 세척하고 진공에서 건조시켜 (7-클로로-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 염 (6.03 g, 정량)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M-NH₂]⁺: 182.9. ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 (br, 3H), 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 2H).

실시예 307

반응식 304

(4-클로로피리딘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트의 합성. 수소화 나트륨 (44 g, 60%, 1.096 mol)을 THF (1500 mL) 중 (4-클로로피리딘-2-일)메탄올 (80 g, 548 mmol)의 냉각시킨 (0℃) 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 토실 클로라이드 (104 g, 548 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 추가 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 H₂O (50 mL)로 켄칭하고 에틸아세테이트 (120 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하여 (4-클로로피리딘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (162 g, 조물질)를 갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 296.1.

N-((4-클로로피리딘-2-일)메틸)-N-포르밀포름아미드의 합성. DMF (500 mL) 중 (4-브로모피리딘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (조물질, 162 g, 548 mmol)의 용액에 나트륨 디포름아미드 (52 g, 548 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트로 3회 세척하였다. 합친 여액을 농축하고 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸아세테이트 = 1/1)로 정제하여 N-((4-클로로피리딘-2-일)메틸)-N-포르밀포름아미드 (100 g, 수율: 83%)를 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 198.1.

N-((4-클로로피리딘-2-일)메틸)포름아미드의 합성. MeOH (100 mL) 중 N-((4-클로로피리딘-2-일)메틸)-N-포르밀포름아미드 (100 g, 465 mmol)의 용액에 H₂O (8.4 g, 465 mol) 및 포름산 (55.7 g, 929 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한 후 농축하여 N-((4-클로로피리딘-2-일)메틸)포름아미드 (조물질)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 171.1.

7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘의 합성. 건조 아세토니트릴 (300 mL) 중 N-((4-클로로피리딘-2-일)메틸)포름아미드 (조물질, 약 465 mmol)의 용액에 옥시브롬화인 (100 mL, 1.5 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 H₂O (200 mL)에 부었다. 포화 중탄산나트륨으로 혼합물의 pH를 8로 조정한 다음 에틸아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸아세테이트)로 정제하여 7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘 (59 g, 수율: 71%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 153.1.

7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드의 합성. 건조 DMF (26.9 g, 368 mmol) 중 7-클로로이모이미다조[1,5-a]피리딘 (47 g, 307 mmol)의 용액을 빙조에서 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 옥시염화인 (56.4 g, 368 mmol, 1.2 당량)을 0 내지 5℃에서 적가하고 반응 혼합물을 이어서 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 포화 수성 중탄산나트륨 (200 mL)에 붓고 추가로 2시간 동안 계속 교반하고 에틸아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출한다. 합친 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸아세테이트 = 1/1)로 정제하여 7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드 (32 g, 수율: 58%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 181.1.

(Z)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성. THF (500 mL) 중 7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드 (22 g, 121 mmol) 및 2-메틸프로판-2-설핀아미드 (14.7 g, 121 mmol)의 용액에 테트라에톡시티타늄 (Ti(OEt)₄) (55 g, 243 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트)로 정제하여 (Z)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (32 g, 정량)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 284.1.

N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성. MeOH (200 mL) 중 (Z)-N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (32 g, 121.67 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (13.5 g, 365 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 50 mL H₂O로 희석하고 에틸아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하였다. 염수로 세척한 후, 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (32.3 g, 정량)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 286.1.

(7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드의 합성. N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (33.73 g, 117.6 mmol) 및 에틸아세테이트 중 염산 (3 M, 100 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 여과하여 조 생성물을 얻고 이를 에틸아세테이트로 세척하고 진공에서 건조하여 (27.33 g, 정량)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M-NH₂]⁺: 164.9. 순도: 98.7%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.91 (s, 1H), 8.58 (br, 3H), 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 0.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 5.6 Hz, 2H).

실시예 308

반응식 305

7-요오도이미다조[1,5-a]피리딘의 합성. 시험관에 담긴 7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘 (2.8 g, 14.2 mmol)의 용액에 요오드화구리(I) (270 mg, 1.42 mmol), 요오드화나트륨 (10.7 g, 71.1 mmol), N ¹ ,N ² -디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (404 mg, 2.84 mmol) 및 1,4-디옥산 (15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O (100 mL)로 희석하고 에틸아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고, 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸아세테이트 = 1/1)로 정제하여 7-요오도이미다조[1,5-a]피리딘 (2.7 g, 수율: 77%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 245.0.

7-요오도이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드의 합성. 건조 DMF (3 mL) 중 7-요오도이미다조[1,5-a]피리딘 (2.45 g, 10 mmol)의 용액을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 옥시염화인 (2.3 g, 15 mmol, 1.5 당량)을 0℃에서 적가하고 반응 혼합물을 이어서 1.5시간 동안 100℃에서 교반한다. 냉각 후, 용매를 제거하고 수성 포화 중탄산나트륨으로 혼합물의 pH를 8로 조정한 다음 에틸아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸아세테이트 = 1/1)로 정제하여 7-요오도이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드 (1.1 g, 수율: 40%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 273.0.

N-보릴-N-((7-요오도이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성. THF (50 mL) 중 7-요오도이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드 (1.1 g, 4.04 mmol)의 혼합물을 2-메틸프로판-2-설핀아미드 (592 mg, 4.85 mmol) 및 테트라에톡시티타늄 (Ti(OEt)₄, 1.84 g, 8.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류 교반하였다. 냉각 후, 나트륨 보로하이드라이드 (615 mg, 16.18 mmol)를 천천히 첨가하고 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 30 mL의 H₂O를 혼합물에 첨가하고 에틸아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸아세테이트 = 1:1)로 정제하여 N-보릴-N-((7-요오도이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (950 mg, 수율: 60%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 390.0.

(7-요오도이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드의 합성. N-보릴-N-((7-요오도이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (950 mg, 2.44 mmol) 및 에틸아세테이트 중 염산 (3 M, 20 mL)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 여과하여 조 생성물을 얻고, 에틸아세테이트로 세척하고 진공에서 건조하여 (7-요오도이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (757 mg, 정량)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M-NH₂]⁺: 256.9. 순도: 97.9%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.79 (s, 1H), 8.45 (br, 3H), 8.43 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 5.6 Hz, 2H).

실시예 309

반응식 306

7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드의 합성. 톨루엔/H₂O (30 mL, 10/1) 중 7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드 (1.4 g, 6.22 mmol), 사이클로프로필보론산 (5.4 g, 62.2 mmol), 팔라듐 디아세테이트 (100 mg, 0.6 mmol), 트리사이클로헥실 포스핀 (200 mg, 06 mmol) 및 인산칼륨 (2.7 g, 12.4 mmol)의 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 혼합물을 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸아세테이트 = 1/1)로 정제하여 7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드 (750 mg, 수율: 64%)를 갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 187.1.

N-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성. THF (10 mL) 중 7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드 (720 mg, 3.87 mmol) 및 2-메틸프로판-2-설핀아미드 (710 mg, 5.86 mmol)의 용액에 티타늄 에톡사이드 (2.7 g, 11.61 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 반응이 완료된 후, 나트륨 보로하이드라이드 (580 mg 11.5 mmol)을 첨가하고 추가로 3시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 H₂O (100 mL)로 희석하고 에틸아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 건조하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸아세테이트 = 1/1)로 정제하여 N-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (700 mg, 수율: 62%)를 황색 고체로서 수득하였다.

(7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민의 합성. 에틸아세테이트 (20 mL) 중 N-((7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2- 메틸프로판-2-설핀아미드 (650 mg, 2.14 mmol)의 용액에 에틸아세테이트 중 염산 (3 M, 10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 여과하여 조 생성물을 수득하고 이를 에틸아세테이트로 세척하고 진공에서 건조시켜 (7-사이클로프로필이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (500 mg, 정량)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M-NH₂]⁺: 171.1. 순도: 92.4%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.36 (s, 1H), 8.81 (br, 3H), 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.87-0.85 (m, 2H).

실시예 310

반응식 307

7-에틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드의 합성. 1,4-디옥산 (20 mL) 중 7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드 (2.5 g, 11.11 mmol), 에틸보론산 (8.2 g, 111.1 mmol), 탄산 칼륨 (3.2 g, 22.2 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (880 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 혼합물을 H₂O (50 mL)로 희석하고 에틸아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 건조하고 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸아세테이트 = 1/1)로 정제하여 7-에틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드 (1.2 g, 수율: 62%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 175.2.

N-((7-에틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성. THF (10 mL) 중 7-에틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드 (1.2 g, 6.89 mmol) 및 2-메틸프로판-2-설핀아미드 (880 mg, 7.23 mmol)의 용액에 테트라에톡시티타늄 (Ti(OEt)₄) (7.9 g, 34.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 냉각 후, 나트륨 보로하이드라이드 (1.05 g, 27.5 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 H₂O (50 mL)로 희석하고 에틸아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고, 농축하여 N-((7-에틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.4 g, 수율: 73%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 280.1.

(7-에틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민의 합성. 에틸아세테이트 (10 mL) 중 N-((7-에틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.4 g, 5.0 mmol)의 용액에 에틸아세테이트 중 염산 (3 M, 10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 여과하여 조 생성물을 수득하고 이를 에틸아세테이트로 세척하고 진공에서 건조시켜 (7-에틸이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (1.0 g, 정량)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M-NH₂]⁺: 159.0. 순도: 97.4%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.36 (s, 1H), 8.78 (br, 3H), 8.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.45-4.43 (m, 2H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

실시예 311

반응식 308

(5-브로모피리딘-2-일)메탄아민의 합성. 5-브로모피콜리노니트릴 (15 g, 81.96 mol)의 용액에 보란 THF 착물 용액 (107 mL, 1 M)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 MeOH (50 mL)로 켄칭하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 농축하여 (5-브로모피리딘-2-일)메탄아민 (조물질)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 188.1.

N-((5-브로모피리딘-2-일)메틸)포름아미드의 합성. 포름산 (150 mL) 중 (5-브로모피리딘-2-일)메탄아민 (조물질)의 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반한 후, 농축하여 N-((5-브로모피리딘-2-일)메틸)포름아미드 (조물질)를 갈색 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 216.1.

6-브로모이미다조[1,5-a]피리딘의 합성. 옥시염화인 (50 mL) 중 N-((5-브로모피리딘-2-일)메틸)포름아미드 (조물질)의 용액을 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 옥시염화인을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 얼음물에 부었다. 수성 포화 중탄산나트륨으로 혼합물의 pH를 8로 조정한 다음 에틸아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸아세테이트 = 1/1)로 정제하여 6-브로모이미다조[1,5-a]피리딘 (1.2 g, 수율: 7.4%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 198.1.

6-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드의 합성. 건조 DMF (944 mg, 12.9 mmol) 중 6-브로모이미다조[1,5-a]피리딘 (1.7 g, 8.63 mmol)의 용액을 빙조에서 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 옥시염화인 (1.98 g, 12.9 mmol, 1.5 당량)을 0 내지 5℃에서 적가하고 반응 혼합물을 연속적으로 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 수성 포화 중탄산나트륨 (200 mL)에 붓고 추가로 2시간 동안 계속 교반하고 에틸아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸아세테이트 = 1/1)로 정제하여 6-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드 (500 mg, 수율: 26%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 226.0.

tert-부틸 (1-포르밀이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)카르바메이트의 합성. 딕소안 (50 mL) 중 6-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드 (860 mg, 3.82 mmol)의 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (Pd₂(dba)₃, 696 mg, 0.76 mmol), Xantphos (440 mg, 0.76 mmol), 탄산세슘(3 g, 9.51 mmol), tert-부틸 카르바메이트 (2.22 g, 9.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트)로 정제하여 N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (800 mg, 수율: 80%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 262.0.

tert-부틸 (1-((1,1-디메틸에틸설핀아미도)메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)카르바메이트의 합성. THF (50 mL) 중 tert-부틸 (1-포르밀이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)카르바메이트 (800 mg, 3 mmol)의 용액에 2-메틸프로판-2-설핀아미드 (370 mg, 3 mmol), 테트라에톡시티타늄 (2.1 g, 9.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 냉각 후, 나트륨 보로하이드라이드 (348 mg, 9.2 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸아세테이트 = 100/0 내지 90/10)로 정제하여 tert-부틸 (1-((1,1-디메틸에틸설핀아미도)메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)카르바메이트 (600 mg, 수율: 54%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+BH₂]⁺: 379.1.

1-(아미노메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-6-아민의 합성. 에틸아세테이트 (3 mL) 중 tert-부틸(1-((1,1-디메틸에틸설핀아미도)메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)카르바메이트 (600 mg, 1.63 mmol)의 용액에 에틸아세테이트 중 염산 (3 M, 2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 여과하여 조 생성물을 수득하고 에틸아세테이트로 세척하고 진공에서 건조하여 1-(아미노메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-6-아민 하이드로클로라이드 (343 g, 수율: 89%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M-NH₂]⁺: 146. 순도: 99.0%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.29 (s, 1H), 8.78 (br, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (dd, J= 10 Hz, 1H), 7.70 (br, 3H), 7.79 (dd, J= 10 Hz, 2 Hz,1H), 4.41 (d, J = 5.6 Hz, 2H).

실시예 312

반응식 309

7-((트리메틸실릴)에티닐)이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드의 합성. DMF (10 mL) 중 7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드 (660 mg, 2.93 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌 (350 mg, 3.52 mmol)의 용액에 요오드화 제1구리 (60 mg, 0.3 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (210 mg, 0.3 mmol) 및 트리에틸아민 (600 mg, 5.86 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 H₂O (20 mL)로 희석하고 에틸아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸아세테이트 = 1/1)로 정제하여 7-((트리메틸실릴)에티닐)이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드 (430 mg, 수율: 45%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 243.2.

2-메틸-N-((7-((트리메틸실릴)에티닐)이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)프로판-2-설핀아미드의 합성. THF (10 mL) 중 7-((트리메틸실릴)에티닐)이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드 (430 mg, 1.77 mmol) 및 2-메틸프로판-2-설핀아미드 (230 mg, 1.90 mmol)의 용액에 티타늄 에톡사이드 (800 mg, 3.54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 냉각 후, 나트륨 보로하이드라이드 (270 mg, 7.08 mmol)를 첨가하고 혼합물을 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 H₂O (50 mL)로 희석하고 에틸아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고 농축하여 2-메틸-N-((7-((트리메틸실릴)에티닐)이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)프로판-2-설핀아미드 (500 mg, 수율: 81%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 348.2.

N-((7-에티닐이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성. DCM/MeOH (5/1, 6 mL) 중 2-메틸-N-((7-((트리메틸실릴)에티닐)이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)프로판-2-설핀아미드 (500 mg, 1.44 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (162 mg, 2.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, H₂O (10 mL)로 희석하고, DCM (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 농축하여 N-((7-에티닐이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (380 mg 조물질, 수율: 95%)를 수득하고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 276.1.

(7-에티닐이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민의 합성. 에틸아세테이트 (5 mL) 중 N-((7-에티닐이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (380 mg, 1.32 mmol)의 용액에 에틸아세테이트 중 염산 (3 M, 10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 여과하여 조 생성물을 수득하고 에틸아세테이트로 세척하고 진공에서 건조시켜 (7-에티닐이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (270 mg, 정량)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M-NH₂]⁺: 154.9. 순도: 99.1%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.99 (s, 1H), 8.63 (br, 3H), 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.86-8.84 (dd, J = 3.6 Hz, 6.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.37 (q, J = 5.6 Hz, 2H).

실시예 313

반응식 310

(4-브로모피리딘-2-일)메탄올의 합성. EtOH (150 mL) 중 메틸 4-브로모피콜리네이트 (30 g, 0.139 mol)의 용액을 빙수조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 나트륨 보로하이드라이드 (11.61g, 0.306mol)를 0℃에서 용액에 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 아세톤 (50 mL)으로 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후 잔류물을 H₂O (100 mL)로 희석하고 에틸아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 (4-브로모피리딘-2-일)메탄올 (24.4 g, 조물질)을 무색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 188.0.

(4-브로모피리딘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트의 합성. THF (300 mL) 중 (4-브로모피리딘-2-일)메탄올 (24.46 g, 0.13 mol)의 용액을 수소화나트륨 (7.29 g, 0.183 mol, 60%)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 토실 클로라이드 (25.97 g, 0.137 mol)를 첨가하였다. 추가로 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H₂O (50 mL)로 켄칭하고 에틸아세테이트 (120 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 (4-브로모피리딘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (44.5 g, 조물질)를 갈색 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 344.0.

N-((4-브로모피리딘-2-일)메틸)-N-포르밀포름아미드의 합성. DMF (100 mL) 중 (4-브로모피리딘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (44.5 g, 조물질, 0.13 mol)의 용액에 나트륨 디포름아미드 (14.41 g, 0.136 mmol, 1.05 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트로 3회 세척하였다. 합한 유기층을 농축하고 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸아세테이트 = 1/1)로 정제하여 N-((4-브로모피리딘-2-일)메틸)포름아미드 (23.7 g, 70%)를 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 244.1.

N-((4-브로모피리딘-2-일)메틸)포름아미드의 합성. MeOH (100 mL) 중 N-((4-브로모피리딘-2-일)메틸)포름아미드 (17.6 g, 72.43 mmol)의 용액에 H₂O (1.30 g, 72.43 mol) 및 포름산 (6.66 g, 144.86 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한 다음 농축하여 N-((4-브로모피리딘-2-일)메틸)포름아미드 (14.7 g, 조물질)를 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 217.0.

7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘의 합성. 건조 아세토니트릴 (200 mL) 중 N-((4-브로모피리딘-2-일)메틸)포름아미드 (10.0 g, 46.5 mmol)의 용액에 옥시브롬화인 (20 g, 69.75 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 H₂O (200 mL)에 부었다. 포화 수성 중탄산나트륨으로 용액의 pH를 8로 조정하였다. 용액을 에틸아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸아세테이트)로 정제하여 7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘 (7.5 g, 82%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 197.0.

7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드의 합성. 건조 DMF (10 mL) 중 7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘 (7.5 g, 38.1 mmol)의 용액을 빙조로 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 옥시염화인 (8.76 g, 57.1 mmol, 1.5 당량)을 적가한 후 반응 혼합물을 이어서 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 수성 중탄산나트륨 (200 mL)에 붓고 추가로 2시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 에틸아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하고 이를 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸아세테이트 = 1/1)로 정제하여 7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드 (5.5 g, 64%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 224.9.

(E)-N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성. THF (50 mL) 중 7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드 (4.3 g, 19.1 mmol) 및 2-메틸프로판-2-설핀아미드 (2.36 g, 19.49 mmol)의 용액에 티타늄 에톡사이드 (8.7 g, 38.21 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 반응이 완결된 후 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트)로 정제하여 (E)-N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (5.7 g, 91%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 327.9.

N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성. MeOH (50 mL) 중 N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (5.7g, 17.26 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (1.97 g, 51.78 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었고, 이를 H₂O 50 mL로 희석하고 에틸아세테이트 (200 mL x 2)로 추출하였다. 염수로 세척한 후, 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (5.6 g, 98%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 330.0.

(7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 염산 염의 합성. 에틸아세테이트 (30 mL) 중 N-((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (5.6 g, 16.96 mmol)의 용액에 에틸아세테이트 중 염산 (3 M, 20 mL)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 여과하여 조 생성물을 얻고, 이를 에틸아세테이트로 세척하고 진공에서 건조하여 (7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 염산 염(3.9 g, 정량)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M-NH₂]⁺: 208.8. 순도: 98.5%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.99 (s,1H), 8.62 (br, 3H), 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 5.6 Hz, 2H).

실시예 314

반응식 311

3-플루오로-2-메틸피리딘 1-옥사이드의 합성. 건조 DCM (150 mL) 중 3-플루오로-2-메틸피리딘 (5 g, 45.05 mmol)의 용액에 m-클로로퍼벤조산 (9.3 g, 54.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 침전물을 여과 제거하였다. 여액을 증발 건조하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 3-플루오로-2-메틸피리딘 1-옥사이드 (4.2 g, 73%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 128.1.

3-플루오로-2-메틸-4-니트로피리딘 1-옥사이드의 합성. 발연 질산 (10 mL)을 농축 황산 (30 mL) 중 2-메틸-3-플루오로피리딘-N-옥사이드 (4.2 g, 33.07 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 얼음에 붓고 에틸아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 건조 후 추출물을 증발시키고 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 2-메틸-3-플루오로-4-니트로피리딘-N-옥사이드 (4.6 g, 수율: 81%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 173.1.

4-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘 1-옥사이드의 합성. 아세트산 (50 mL) 중 2-메틸-3-플루오로-4-니트로피리딘-N-옥사이드 (4.4 g, 25.58 mmol)의 용액에 아세틸 브로마이드 (15.7 g, 128 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 H₂O (100 mL)로 희석하고 에틸아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 건조하고, 증발시킨 다음 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20/1)로 정제하여 4-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘 1-옥사이드 (4, 3.6 g, 수율: 65%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 206.0, 208.0.

(4-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메탄올의 합성. 무수 아세트산 (50 mL) 중 4-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘 1-옥사이드 (3.4 g, 16.5 mmol)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후 잔류물을 MeOH (100 mL)에 용해시키고 탄산칼륨 (4.6 g, 33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O로 희석하고 에틸아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고, 증발시킨 다음 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸아세테이트 = 1/1)로 정제하여 (4-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메탄올 (1.6 g, 수율: 44%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 206.0, 208.0.

(4-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트의 합성. THF (50 mL) 중 (4-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메탄올 (1.4 g, 6.8 mmol)의 용액에 수소화나트륨(326 mg, 8.16 mmol, 60%)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 토실 클로라이드 (1.3 g, 6.8 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 추가로 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 H₂O (50 mL)로 켄칭하고 혼합물을 에틸아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 (4-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (2.4 g, 조물질)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 360.0.

N-((4-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-N-포르밀포름아미드의 합성. DMF (30 mL) 중 (4-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (2.4 g, 조물질, 6.67 mmol)의 용액에 나트륨 디포름아미드 (950 mg, 10 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트로 3회 세척하였다. 합친 여액을 농축하여 조질의 N-((4-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-N-포르밀포름아미드 (1.6 g 조물질, 수율: 92%)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 261.0.

N-((4-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)포름아미드의 합성. MeOH (50 mL) 중 N-((4-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-N-포르밀포름아미드 (1.6 g, 6.15 mmol)의 용액에 H₂O (110 mg, 6.15 mmol) 및 포름산 (566 mg, 12.3 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 에틸아세테이트, 0 내지 100%)로 정제하여 N-((4-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)포름아미드 (1.1 g, 수율: 77%)를 회백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 233.0.

7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘의 합성. 건조 아세토니트릴 (50 mL) 중 N-((4-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)포름아미드 (1.1 g, 4.72 mmol)의 용액에 옥시브롬화인 (2.03 g, 7.08 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 H₂O (200 mL)에 부었다. 수성 포화 중탄산나트륨으로 혼합물의 pH를 8로 조정한 다음 에틸아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸아세테이트)로 정제하여 7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘 (950 mg, 수율: 94%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 215.0.

7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드의 합성. 건조 DMF (3 mL) 중 7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘 (944 mg, 4.39 mmol)의 용액을 빙조에서 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 옥시염화인 (950 mg, 6.62 mmol)을 0 내지 5℃에서 적가하고 반응 혼합물을 연속적으로 100℃에서 2시간에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL)에 붓고 추가로 2시간 동안 계속 교반하고 에틸아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸아세테이트 = 0 내지 100%)로 정제하여 7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드 (550 mg, 수율(yiel): 51%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 245.0.

N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성. THF (30 mL) 중 7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드 (300 mg, 1.24 mmol) 및 2-메틸프로판-2-설핀아미드 (182 mg, 1.49 mmol)의 용액에 티타늄(IV) 에톡사이드 (565 mg, 2.48 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트)로 정제하여 N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (380 mg, 수율: 89%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 346.0.

N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성. MeOH (30 mL) 중 N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (380 mg, 1.1 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (126 mg, 3.3 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 H₂O 50 mL로 희석하고 에틸아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (345 mg, 수율: 89%)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 348.0.

(7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민의 합성. 에틸아세테이트 에틸아세테이트 (20 mL) 중 N-((7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (340 mg, 0.98 mmol)의 용액에 에틸아세테이트 중 염산 (3 M, 20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 여과하여 조 생성물을 생성하고 이를 에틸아세테이트로 세척하고, 진공에서 건조하여 (7-브로모-8-플루오로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 염 (270 mg, 정량)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M-NH₂]⁺: 227.8. 순도: 95.8%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.65 (s, 1H), 8.44 (br, 3H), 8.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.24(q, J = 5.6 Hz, 2H).

실시예 315

반응식 312

(4-메톡시피리딘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트의 합성. THF (300 mL) 중 (4-메톡시피리딘-2-일)메탄올 (10 g, 71.86 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (6.05 g, 107.8 mmol)를 첨가하고 토실 클로라이드 (16.45 g, 86.24 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하고 셀라이트로 여과하였다. 여액을 농축하여 (4-메톡시피리딘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (21.0 g, 조물질)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 294.0.

N-포르밀-N-((4-메톡시피리딘-2-일)메틸)포름아미드의 합성. DMF (300 mL) 중 (4-메톡시피리딘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (21.0 g, 조물질, 71.86 mmol)의 용액에 나트륨 디포름아미드 (8.2 g, 86.23 mmol, 1.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고 용매를 제거하고 50 mL의 H₂O를 첨가한 다음 에틸아세테이트 (50 mL x 6)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 N-포르밀-N-((4-메톡시피리딘-2-일)메틸)포름아미드 (12.0 g, 조물질)를 갈색 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 194.1.

N-((4-메톡시피리딘-2-일)메틸)포름아미드의 합성. MeOH (150 mL) 중 N-포르밀-N-((4-메톡시피리딘-2-일)메틸)포름아미드 (12 g, 조물질, 61.85 mmol)의 용액에 H₂O (1 mL) 및 포름산 (3 mL)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한 다음 농축하여 N-((4-메톡시피리딘-2-일)메틸)포름아미드 (10.0 g, 조물질)를 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 167.0.

7-메톡시이미다조[1,5-a]피리딘의 합성. N-((4-메톡시피리딘-2-일)메틸)포름아미드 (10.0 g, 60.2 mmol) 및 포스포릴 트리클로라이드 (50 mL)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 용매를 제거하고 포화 수성 중탄산나트륨으로 혼합물의 pH를 8로 조정한 다음 에틸아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸아세테이트 = 1/1)로 정제하여 7-메톡시이미다조[1,5-a]피리딘 (2.37 g, 수율: 27%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 149.0.

7-메톡시이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드의 합성. 건조 DMF (10 mL) 중 7-메톡시이미다조[1,5-a]피리딘 (2.37 g, 16.02 mmol)의 용액을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 옥시염화인 (3.68 g, 24.02 mmol, 1.5 당량)을 0℃에서 적가하고 반응 혼합물을 이어서 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 용매를 제거하고 포화 중탄산나트륨 수용액으로 혼합물의 pH를 8로 조정한 다음 에틸아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸아세테이트 = 1/1)로 정제하여 7-메톡시이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드 (727 mg, 수율: 26%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 177.1.

N-보릴-N-((7-메톡시이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 합성. THF (10 mL) 중 7-메톡시이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르브알데히드 (727 mg, 4.13 mmol)의 용액에 2-메틸프로판-2-설핀아미드 (525 mg, 4.34 mmol) 및 테트라에톡시티타늄 (Ti(OEt)₄, 2.83 g, 12.391 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 환류 교반하였다. 냉각 후, 나트륨 보로하이드라이드 (471 mg, 12.39 mmol)를 천천히 첨가하고 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 30 mL의 H₂O를 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸아세테이트 = 1/1)로 정제하여 N-보릴-N-((7-메톡시이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.12 g, 수율: 93%)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 294.1.

(7-메톡시이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민의 합성. N-보릴-N-((7-메톡시이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (720 mg, 2.45 mmol) 및 에틸아세테이트 중 염산 (3 M, 10 mL)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 여과하여 조 생성물을 얻었고, 이를 에틸아세테이트로 세척하고 진공에서 건조하여 (7-메톡시이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 (500.5 mg, 수율: 95%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M-NH₂]⁺: 161.1. 순도: 97.4%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.30 (s, 1H), 8.81 (br, 3H), 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H).

실시예 316

반응식 313

tert-부틸 ((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바메이트의 합성. DCM (30 mL) 중 (7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메탄아민 하이드로클로라이드 염 (2 g, 7.66 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (4.3 mL, 30.6 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.5 mL, 15.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여 주었다. 혼합물을 농축하고 에틸아세테이트에 용해시키고 포화 염화암모늄으로 세척하였다. 유기층을 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 tert-부틸 ((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바메이트 (2 g, 수율: 80%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 326.1.

tert-부틸 ((7-시아노이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바메이트의 합성. DMF (3 mL) 중 tert-부틸 ((7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바메이트 (200 mg, 0.615 mmol)의 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (64 mg, 0.12 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (Pd₂(dba)_3,55 mg, 0.06 mmol) 및 시안화 아연 (144 mg, 1.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150℃에서 1시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 tert-부틸 ((7-시아노이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바메이트 (117 mg, 수율: 70%)를 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]⁺: 273.1.

1-(아미노메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르보니트릴의 합성. tert-부틸 ((7-시아노이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)카르바메이트 (270 mg, 0.99 mmol) 및 에틸아세테이트 중 염산 (3 M, 20 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 여과하여 조 생성물을 얻고, 에틸아세테이트로 세척하고 진공에서 건조하여 1-(아미노메틸)이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르보니트릴 (201.3 mg, 정량)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M-NH₂]⁺: 156.0. 순도: 96.3%.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물:

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서,
식 중:
Cy^A는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클리에넬, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴렌, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릴렌, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴렌으로부터 선택되고, 여기서 Cy^A는 0 내지 4개의 R^A기로 치환되고;
각각의 R^A는 독립적으로 할로겐, -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 C_1-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
Cy^B는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 Cy^B는 0 내지 5개의 R^B기로 치환되고;
각각의 R^B는 독립적으로 할로겐, -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 C_1-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
L은 -QC(R)₂-, -C(R)₂Q-, -QC(Q)-, -C(Q)Q-, -C(R)₂QC(O)-, 및 -C(O)QC(R)₂-으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 Q는 독립적으로, O, N(R), 또는 (S)로 이루어진 군으로부터 선택된, 원자가가 허용하는 1가 또는 2가 기이고;
R¹, R², R³, 및 R⁴는 독립적으로 수소 및 C_1-6 지방족으로부터 선택되고;
R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, 및 R⁹는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 C_1-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
각각의 R은 독립적으로 수소, -CN, 또는 C_1-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나;
또는 동일한 탄소 또는 질소 상의 2개의 R기가 이들의 개재된 원자와 함께 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된 고리를 형성하되;
단, 상기 화합물이 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-((3-클로로퀴놀린-6-일)메틸)이소니코틴아미드 이외의 것인, 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 (IV)의 화합물:

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고,
식 중:
Cy^A는 산소 또는 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5-원 헤테로아릴렌이고, 여기서 Cy^A는 0 내지 3개의 R^A기로 치환되고;
L은 -NC(O)- 및 -C(O)N-로부터 선택되고;
R⁶, R⁸, 및 R⁹는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 C_1-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴으로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
R⁷은 -F, -Cl, 또는 -Br이고;
W⁴는 탄소 또는 질소이고;
R¹⁰ 및 R¹¹은 각각 임의로 존재하고, 존재하는 경우에는 할로겐, -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 C_1-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 독립적으로 선택되고;
R¹³은 할로겐, -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 C_2-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
R¹⁴는 임의로 존재하고, 존재하는 경우에는 할로겐, -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 C_3-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
각각의 R은 독립적으로 수소, -CN, 또는 C_1-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나;
또는 동일한 탄소 또는 질소 상의 2개의 R기가 이들의 개재된 원자와 함께 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된 고리를 형성하는, 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 (V)의 화합물:

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고,
식 중:
Cy^A는 1 내지 4개의 질소를 갖는 5-원 헤테로아릴렌이고, 여기서 Cy^A가 3개의 질소를 포함하는 경우, Cy^A는
가 아니고;
L은 -NC(O)- 및 -C(O)N-로부터 선택되고;
R⁶, R⁸, 및 R⁹는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 C_1-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
R⁷은 -F, -Cl, 또는 -Br이고;
R¹⁰은 임의로 존재하고, 존재하는 경우에는 할로겐, -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 C_1-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
R¹¹은 임의로 존재하고, 존재하는 경우에는 할로겐, -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 C_1-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
R¹³은 -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3-, 또는 5- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
R¹⁴는 임의로 존재하고, 존재하는 경우에는 할로겐, -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 C_3-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
각각의 R은 독립적으로 수소, -CN, 또는 C_1-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나;
또는 동일한 탄소 또는 질소 상의 2개의 R기가 이들의 개재된 원자와 함께 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된 고리를 형성하는, 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L이 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:

여기서 #은 CyA에 대한 부착점을 나타내는, 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (II)의 화합물:

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고,
식 중:
Cy^A는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클리에넬, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴렌, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릴렌, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴렌으로부터 선택되고, 여기서 Cy^A는 0 내지 4개의 R^A기로 치환되고;
각각의 R^A는 독립적으로 할로겐, -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 C_1-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
Cy^B는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 Cy^B는 0 내지 5개의 R^B기로 치환되고;
각각의 R^B는 독립적으로 할로겐, -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 C_1-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
R¹ 및 R²는 독립적으로 수소 및 C_1-6 지방족으로부터 선택되고;
R⁶ 및 R⁷는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 C_1-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
각각의 R은 독립적으로 수소, -CN, 또는 C_1-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나;
또는 동일한 탄소 또는 질소 상의 2개의 R기가 이들의 개재된 원자와 함께 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된 고리를 형성하되;
단, 상기 화합물이 N-((7-클로로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)메틸)-2-((3-클로로퀴놀린-6-일)메틸)이소니코틴아미드 이외의 것인, 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Cy^A가 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 Cy^A는 0 내지 4개의 R^A기로 치환된, 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Cy^A가 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5-원 헤테로아릴렌이고, 여기서 Cy^A는 0 내지 2개의 R^A기로 치환된, 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Cy^A가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:

여기서 ^*는 L에 대한 부착점을 나타내는, 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 (III-a) 내지 (III-d)의 화합물:

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고,
식 중:
각각의 R^A는 독립적으로 할로겐, -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 C_1-6지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
Cy^B는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 Cy^B는 0 내지 5개의 R^B기로 치환되고;
각각의 R^B는 독립적으로 할로겐, -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 C_1-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
R¹ 및 R²는 독립적으로 수소 및 C_1-6 지방족으로부터 선택되고;
R⁶ 및 R⁷는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 C_1-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고; 그리고
각각의 R은 독립적으로 수소, -CN, 또는 C_1-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나;
또는 동일한 탄소 또는 질소 상의 2개의 R기가 이들의 개재된 원자와 함께 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된 고리를 형성하는, 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Cy^B가 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로 원자를 갖는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 Cy^B가 0 내지 5개의 R^B기로 치환된, 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Cy^B가

이고,
식 중:
W¹, W², W³, 및 W⁴는 독립적으로 탄소 및 질소로부터 선택되고;
R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, 및 R¹⁴ 각각은 탄소 원자에 부착될 때 임의로 존재하고, 존재하는 경우에는 할로겐, -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 C_1-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 독립적으로 선택된 R^B의 발생(occurrence)에 해당하고;
각각의 R은 독립적으로 수소, -CN, 또는 C_1-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나;
또는 동일한 탄소 또는 질소 상의 2개의 R기가 이들의 개재된 원자와 함께 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된 고리를 형성하는, 화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Cy^B가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Cy^B가

이고,
식 중:
W²는 탄소, 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되고;
W¹, W³, 및 W⁴는 독립적으로 탄소 및 질소로부터 선택되고;
R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, 및 R¹⁴ 각각은 탄소 원자에 부착될 때 임의로 존재하고, 존재하는 경우에는 할로겐, -CN, -C(R)=N(R), -C(O)R, -C(O)₂R, -C(O)N(R)₂, -NO₂, -N(R)-N(R)₂, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)₂R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)S(O)₂R, -OR, -OC(O)R, -OC(O)N(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)N(R)₂, -S(O)₂N(R)₂, 또는 C_1-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 독립적으로 선택된 R^B의 발생에 해당하고;
각각의 R은 독립적으로 수소, -CN, 또는 C_1-6 지방족, 페닐, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나;
또는 동일한 탄소 또는 질소 상의 2개의 R기가 이들의 개재된 원자와 함께 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 고리, 및 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된 고리를 형성하는, 화합물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Cy^B가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, 및 R⁹가 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -N(R)₂, -OR, 또는 C_1-6 지방족, 3- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 기로부터 선택되고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 C_1-6 지방족인, 화합물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶이 수소 또는 할로겐으로부터 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 표 1에 나타낸 화합물 I-1 내지 I-303 중 어느 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하고, 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물을 사용하여 혈장 칼리크레인-매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
유전성 혈관부종 또는 당뇨병성 황반 부종의 치료 방법으로, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물을, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.