RS60600B1 - Derivati pirazola kao inhibitori kalikreina plazme - Google Patents

Derivati pirazola kao inhibitori kalikreina plazme

Info

Publication number
RS60600B1
RS60600B1 RS20200866A RSP20200866A RS60600B1 RS 60600 B1 RS60600 B1 RS 60600B1 RS 20200866 A RS20200866 A RS 20200866A RS P20200866 A RSP20200866 A RS P20200866A RS 60600 B1 RS60600 B1 RS 60600B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
alkyl
acid
compound
phenyl
Prior art date
Application number
RS20200866A
Other languages
English (en)
Inventor
Rebecca Louise Davie
Hannah Joy Edwards
David Michael Evans
Simon Teanby Hodgson
Stephen John Pethen
David Philip Rooker
Original Assignee
Kalvista Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=60478506&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS60600(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB1609517.6A external-priority patent/GB201609517D0/en
Priority claimed from GBGB1702044.7A external-priority patent/GB201702044D0/en
Application filed by Kalvista Pharmaceuticals Ltd filed Critical Kalvista Pharmaceuticals Ltd
Publication of RS60600B1 publication Critical patent/RS60600B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

POSTUPAK ZA DOBIJANJE PIPERIDINILAMINOETIL
TRIFLUOROMETIL CIKLIČNIH ETAR JEDINJENJA
Oblast tehnike
Pronalazak spada u oblast preparativne hernije.
Tehnički problem
Ovaj pronalazak se odnosi na novi postupak za dobijanje diastereomerne smeše piperidinilaminometil trifluorometil cikličnih etar jedinjenja.
Stanje tehnike
Diastereomerna smeša jedinjenja formula la i lb i postupak za pravljenje te diastereomerne smeše opisani su u međunarodnoj patentnoj publikaciji br. WO 99/25714 izdatoj 27. maja 1999. Ova referenca se odnosi na postupke dobijanja diastereomerne smeše korišćenjem postupaka drugačijih od onih iz ovog pronalaska, i tako su uključeni kao referenca u njihovoj celosti. Ovaj pronalazak obezbeđuje praktičniji, usmereniji i sa višim prinosom postupak za dobijanje smeše diastereomera jedinjenja formula Ia i lb, visoko obogaćenom sa jedinjenjem formule lb, preko novih sintetičkih puteva.
Opis rešenja tehničkog problema
Ovaj pronalazak se odnosi na novi postupak za dobijanje diastereomerne smeše piperidinilaminometil trifluorometil cikličnih etar jedinjenja formula Ia i lb:
i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, gde:
R1 je CpCg alkil;
R" 1 j•e CrC6 alkil, halo CrC6 alkil ili fenil ili supstituisan fenil;
R<3>je vodonik ili halo;
m je nula, jedan ili dva.
Dalje, ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za dobijanje diastereomerne smeše jedinjenja formula la i lb, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, visoko obogaćenih jedinjenjem formule Ia. Postupak iz ovog pronalaska dozvoljava preko selektivne kristalizacije izolaciju diastereomernih smeša jedinjenja formule Ia i lb gde je odnos jedinjenja formule Ia i lb preko 90:10.
Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na nove postupke za dobijanje jedinjenja formule II:
intermedijernog jedinjenja korisnog u dobijanju jedinjenja formula Ia i lb. Dalje, ovaj pronalazak je takođe usmeren na druge nove intermedijere korisne u postupku za dobijanje smeše jedinjenja formula Ia i lb. Ovaj pronalazak je takođe usmeren na novi postupak za prečišćavanje nekih intermedijera za korišćenje u postupcima iz pronalaska.
Jedinjenja formule Ia i lb, posebno jedinjenja formule Ia, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, korisna su kao antagonisti supstance P, undekapeptida koja se prirodno nalazi koja pripada tahikinin familiji peptida koja je široko uključena u patofiziologiji brojnih obolenja, uključujući obolenja centralnog nervnog sistema takva kao depresija, nemir i šizofrenija, kod respirativnih i zapaljivih obiolenja takvih kao astma i reumatski artritis, kod želudačnocrevnih obolenja i obolenja GI trakta takvih kao ulcerativni kolitis i Kronovo obolenje, i kod transmisije bola, uključujući migrenu.
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje šmeše jedinjenja formula Ia i lb:'
visoko obogaćenih u prisustvu jedinjenja formule Ia, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, gde: R1 je C|-C6alkil;
R je C|-C6alkil, halo C\- Ce alkil ili fenil ili supstituisan fenil;
R<3>je vodonik ili halo;
m je nula, jedan ili dva.
koji obuhvata faze (al) reagovanja smeše jedinjenja formula Ia i lb:
sa kiselinom formule HX, gde HX je odabran iz grupe koja sadrži (S)-(+)-mandelinsku kiselinu, D-(-)vinsku kiselinu, di-p-toluoil-D-vinsku kiselinu, ((lR)-endo, anti)-(+)-3-bromokamfor-8-sulfonsku kiselinu, kininsku kiselinu, sirćetnu kiselinu i bromovodoničnu kiselinu, u obliku smeše diastereomernih jedinjenja formula Va i Vb, respektivno, obogaćene prisustvom jedinjenja formula Va: (bi) dozvoljavanja da se HX so smeše diastereomernog proizvoda iz faze (al) kristališe iz njenog rastvora u podesnom rastvaraču; i (cl) tretiranja rezultujuće smeše jedinjenja dobijene iz faze (cl) sa bazom.
Najpoželjnija realizacija iz pronalaska je gde kiselina HX iz faze (al) je (S)-(+)-madelinska kiselina. Poželjnija realizacija pronalaska je gde podesni rastvarač iz faze (al) je odabran iz grupe koja sadrži metanol, etanol, izopropanol, tetrahidrofuran, etil acetat, izopropil acetat, metil-tert-butil etar, diizopropil etar, toluen, acetonitril, aceton, voda i smeša bilo kog od gornjih rastvarača. Najpoželjnija realizacija je gde podesni rastvarač iz faze (al) je etanol. Poželjnija realizacija pronalaska je gde je baza iz faze (cl) odabrana iz grupe koja sadrži natrijum hidroksid, kaliju.m hidroksid, natrij um karbonat, natrij um bi karbonat, kalij um karbonat i kalij um bikarbonat.
Ovaj pronalazak se odnosi takode na dobijanje farmaceutski prihvatljivih soli smeše jedinjenja formule Ia i lb, visoko obogaćenih ujedinjenju formule Ia, koje obuhvata tretiranje smeše jedinjenja Ia i lb koja je obogaćena u jednom od diastereomernih jedinjenja formule Ia sa protonskom kiselinom, H Y", gde anjon Y" je odabran iz grupe koja sadrži hidrohlorid, hidrobromid, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, acetat, laktat, citrat, kiseli citrat, tartrat, bitartrat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, maetansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat (n. p., 1,1 -metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)), u obliku smeše jedinjenja Via i VIb, visoko obogaćenu diastereomernom jedinjenju soli adicione kiseline formule Via:
gde n je određen sa stvarnim karakteritikama oblika jedinjenja Ia i lb kada se kompleksiraju sa određenom kiselinom HY, a nje celi broj od 1 do 2. Postupak iz pronalaska se takođe odnosi na dobijanje hidrata jedinjenja formule Via i VIb, u kojima između 0 i 3 molekula vode može da bude združeno sa svakim molekulom jedinjenja formule Via i VIb, gde se pomenuti hidrati formiraju u fazi u kojoj se jedinjenja formule Ia i lb tretiraju sa protonskom kiselinom.
Poželjnija realizacija pronalaska je gde korišćena protonska kiselina je hlorovodonična kiselina, a n je 2. Poželjna realizacija pronalaska je gde je dobijen odnos Via i VIb 90:10 ili veći. Poželjnija realizacija pronalaska je gde je dobijen odnos jedinjenja Via i VIb 98:2 ili veći.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formula Ia i lb, visoko obogaćenih u prisustvu jedinjenja formule Ia, koji dalje obuhvata fazu reagovanja jedinjenja formule III: sa jedinjenjem formule IV:
u prisustvu redukcionog agensa da se dobije smeša jedinjenja formule Ia i lb.
Poželjna realizacija pronalaska je gde redukcioni agens odabran iz grupe koja sadrži natrijum triacetoksiborohidrid, natrij um cianoborohidrid i natrijum borohidrid. Poželjnija realizacija pronalaska je gde redukcioni agens je natrijum triacetoksiborohidrid.
Ovaj pronalazak takođe se odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formula Ia i lb, visoko obogaćenih u prisustvu jedinjenja formule Ia, koji dalje obuhvata fazu formilacije jedinjenja formule II:
gde R 1 , R~ ^ i R 3 su kako je gore definisano; m je 0, 1 ili 2 sa heksametilentetraminom, u prisustvu kiseline radi formiranja jedinjenja formule III. Poželjna realizacija pronalaska je gde kiselina- u reakciji formilacije je trifluorosirćetna kiselina, gliceroborna kiselina, sirćetna kiselina ili hlorovodonična kiselina. Najpoželjnija kiselina je tzrifluorosirćetna kiselina.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formula la i lb, visoko obogaćenih u prisustvu jedinjenja formule Ia, gde jedinjenje formule
II:
gde R<1>, R2 i R<J>su kako je gore definisano; m je 0, 1 ili 2; se dobija sa postupkom koji obuhvata faze
(a2) reagovanja jedinjenja formule VII:
sa jedi nj enj em formule CF3SiR<!>,3, gde R<4>je (CrC6) alkil ili fenil, u prisustvu izvora fluorida radi formiranja jedinjenja formule VIII: (b2) uklanjanja silil zaštitne .grupe iz proizvoda faze (a2) preko tretmana sa bazom ili izvorom fluorida radi formiranja jedinjenja formule IX: (c2) hidrolizovanja ester grupe proizvoda faze (b2) u prisustvu baze radi formiranja jedinjenja formule X:
i (d2) izvršavanja reakcije ciklizacije prstena na proizvodu faze (c2) u prisustvu baze i agensa aktiviranja odabranog iz grupe koja sadrži metansulfonil hlorid, metansulfonski anhidrid, p-toluensulfonil hlorid, p-toluensulfonski anhidrid i triflinski anhidrid.
Poželjnija realizacija ovog pronalaska je gde izvor fluorida u fazi (a2) je odabran iz grupe koja sadrži cezijum fluorid, ka lij um fluorid i alkilamonijum fluorid. Najpoželjniji alkilamonijum fluorid je tetrabutilamonijum fluorid. Najpoželjnija realizacija pronalaska je gde izvor fluorida u fazi (a2) je cezijum fluorid. Poželjni rastvarači za fazu (a2) su dimetilformamid, dimetilacetamid, toluen, dihlorometan, dihloroetan i tetrahidrofuran. Najpoželjniji rastvarač za fazu (a2) je dimetilformamid.
U fazi (b2), poželjne baze su natrijum hidroksid ili kalij um hidroksid, a poželjni izvori fluorida su tetrabutilamonijum fluorid, cezijum fluorid, hidrofluorna kiselina-piridin kompleks i hidrofluorna kiselina. Najpoželjniji izvor fluorida je tetrabutilamonijum fluorid. Poželjni rastvarači za fazu (b2) su tetrahidrofuran, diizopropil etar, acetonitril, mctil-tert-butil etar, dihlorometan i toluen. Najpoželjniji rastvarač za fazu (b2) je tetrahidrofuran.
Poželjne baze u fazi (c2) su natrijum hidroksid, kalij um hidroksid, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalij um karbonat i kalijum bikarbonat. Poželjna baza u fazi (c2) je natrijum hidroksid. Poželjni rastvarači za fazu (c2) su voda, tetrahidrofuran, metanol, etanol, izopropanol, 1,4'dioksan i kombinacija bilo kog od ovih rastvarača. Najpoželjniji rastvarač za fazu (c2) je smeša vode i tetrahidrofurana.
U fazi (d2), najpoželjniji agens aktiviranja je metansulfonil hlorid. Poželjne baze za fazu (d2) su trietilamin, diizopropiletilamin, 2,6-lutidin, piridin, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, cezijum karbonat, i kalijum karbonat. Najpoželjnija baza za fazu (d2) je trietilamin. Poželjni rastvarači za fazu (d2) su dihlorometan, tetrahidrofuran, toluen, diizopropil etar i metil-tert-butil etar. Najpoželjniji rastvarač za fazu (cl2) je dihlorometan.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formula Ia i lb, visoko obogaćenih u prisustvu jedinjenja formule Ta. gde jedinjenje formule
II:
gde R<1>, R<2>i R<3>su kako je definisano gore; m je 0, 1 ili 2; koji obuhvata faze (a3) reagovanja jedinjenja formule XI: sa alkoholom formule R'OH u prisustvu kiseline, gde R<1>je kako je gore definisano, radi formiranja jedinjenja formule XII: (b3) reagovanja proizvoda iz faze (a3) sa jedinjenjem formule CF3SiR<4>3, gde R<4>je (Ci-Cć) alkil ili fenil, radi formiranja jedinjenja formule XIII: (c3) reagovanja proizvoda iz faze (b3) sa izvorom fluorida radi dobijanja lakton jedinjenja formule XIV: (d3) reagovanja lakton proizvoda iz faze (c3) sa redukcionim agensom opcionalno u prisustvu Lewis kiseline radi dobijanja jedinjenja formule XV:
i (e3) reagovanja jedinjenja proizvoda iz faze (d3) sa redukcionim agensom opcionalno u prisustvu Lewis kiseline radi dobijanja jedinjenja formule II.
Druga poželjna realizacija pronalaska je gde kiselina iz faze (a3) je odabrana iz grupe koja sadrži sumpornu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu i metansulfonsku kiselinu. Najpoželjnija kiselina za fazu (a3) je sumporna kiselina.
U fazi (b3), poželjni izvori fluorida su cezijum fluorid, kalijum fluorid i alkilamonijum fluorid, takvi kao tetrabutilamonijum fluorid. Najpoželjniji izvor fluorida je cezijum fluorid. Poželjni rastvarači za fazu (b3) su dimetilformamid, dimetilacetamid, dihlorometan i tetrahidrofura. Najpoželjniji rastvarač za fazu (b3) je dimetil formamid.
Poželjni izvori fluorida za fazu (c3) su tetrabutilamonijum fluorid, cezijum fluorid, hidrofluorna kiselina-piridin kompleks i hidrofluorna kiselina. Najpoželjniji izvor fluorida za fazu (c3) je tetrabutilamonijum fluorid. Poželjni rastvarači za fazu (c3) su tetrahidrofuran, diizopropil etar, acetonitril, metil-tert-butil etar, dihlorometan i toluen. Najpoželjniji rastvarač za fazu (c3) je tetrahidrofuran.
Poželjni redukcioni agensi za fazu (d3) su natrijum borohidrid, boran tetrahidrofuran kompleks, boran dimetilsulfid kompleks, diboran, litijum borohidrid, kalcijum borohidrid, litijum aluminijum hidrid, diizobutilaluminijum hidrid, L-selektrid i K-selektrid. Najpoželjniji redukcioni agens je natrijum borohidrid. Poželjna Levvis kiselina za fazu (d3) je bor tri fluorid dietil etar kompleks. Poželjni rastvarači za fazu (d3) su tetrahidrofuran, diizopropil etar, metil-tert-butil etar i dimetoksietan. Najpoželjniji rastvarač za fazu (d3) je tetrahidrofuran.
Poželjni redukcioni agensi za fazu (e3) su trietilsilan ili tri fen i Isi lan, u prisustvu Levvis kiseline takve kao bor tri fluorid eterat ili trifluorosirćetna kiselina, poželjno trifluorosirćetna kiselina. Poželjni rastvarači za fazu (e3) su dihlorometan, dihloroetan i hloroform. Najpoželjniji rastvarač za fazu (e3) je dihlorometan.
Druga poželjna realizacija je gde u fazi (e3) jedinjenje formule XIV je tretirano sa katalizatorom takvim kao platina, platina oksid, ili paladijum hidroksid, poželjno platina, u rastvaraču takvom kao metanol, etanol ili izopropanol, poželjno etanol, pod atmosferom vodonika, opcionalno pod pritiskom većim od atmosferskog pritiska.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formula Ia i lb, visoko obogaćenih u prisustvu jedinjenja formule Ia, gde jedinjenje formule
III:
se prečišćava sa postupkom koji obuhvata faze iz (a4) formiranja hidrazona preko reakcije jedinjenja formule III sa hidrazonom formule XVI: u prisustvu kiseline radi dobijanja jedinjenja formule XVII:
i (b4) hidrolizovanja proizvoda iz faze (a4) preko tretmana sa reagensom odabranim iz grupe koja sadrži bakar (II) hlorid, bakar (II) jodid, bakar (II) acetat, bakar sulfat, sumpornu kiselinu, sirćetnu kiselinu i hlorovodoničnu kiselinu.
Poželjne kiseline za fazu (a4) uključuju sirćetnu kiselinu, sumpornu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu, metansulfonsku kiselinu i p-toluensulfonsku kiselinu. Najpoželjnija kiselina za fazu (a4) je sirćetna kiselina. Poželjni rastvarači za fazu (a4) su metanol, etanol, izopropanol, tetrahidrofuran, voda i smeša bilo kog od gornjih rastvarača. Najpoželjniji rastvarač za fazu (a4) je smeša etanola i vode.
Poželjniji reagens za fazu (b4) je bakar (II) hlorid. Poželjni rastvarači za fazu (b4) su tert-butil alkohol, metanol, etanol, izopropanol, tetrahidrofuran, voda i smeša bilo kog od gornjih rastvarača. Najpoželjniji rastvarač za fazu (b4) je smeša tert-butil alkohola i vode.
Dodatno, postupci za dobijanje farmaceutskih preparata od smeša jedinjenja formule Ia ili lb ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli su obuhvaćeni sa ovim pronalaskom. Postupak dobijanja takvog farmaceutskog preparata obuhvata dodavanje smeše jedinjenja formule Ia i lb ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli u farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
Ovaj pronalazak je takođe usmeren na nove intermedijere korišćene u postupcima iz pronalaska, uključujući ali bez ograničenja na ona jedinjenja formule VII, IX, XIII, XIV, XV i XVII i njihove soli.
Termin "alkil", kako je ovde korišćen, ako nije drugačije naznačeno, uključuje zasićene monovalentne ugljovodonične radikale koji imaju normalne, razgranate ili ciklične delove ili njihove kombinacije.
Termin "supstituisan fenil", kako je ovde korišćen, ako nije drugačije naznačeno, označava fenil supstituisan sa jednim ili više, poželjno 1 ili 2 supstituenta takva kao halogen, hidroksi, (CrC6) alkil ili (CrC6) alkoksi.
Termin "halo" ili "halogen", kako je ovde korišćen, ako nije drugačije naznačeno, označava fluor, hlor, brom ili jod.
Termin "podesni rastvarač" ili "odgovarajući rastvarač", kako je ovde korišćen, ako nije drugačije naznačeno, označava sredinu koja služi da se rastvori određena naznačena supstanca, jedinjenje ili reagens radi formiranja uniformno raspršene smeše te supstance ili jedinjenja na molekulskom ili jonskom nivou. Termin "protonska kiselina" korišćen da se dobiju adicione soli kiseline od jedinjenja iz ovog pronalaska su one koje formiraju netoksične adicione soli kiseline, n.p., soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone, takve kao hidrohlorid, hidrobromid, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, acetat, laktat, citrat, kiseli citrat, tartrat, bitartrat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, i pamoat (n.p., 1,1 '-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)) soli.
Termin "obogaćen", kako je ovde korišćen, ako nije drugačije naznačeno, označava predominantan u odnosu većem od 1:1 jednog od određenog jedinjenja ili izomera u odnosu na drugo ili drugu komponentu u smeši. Termin "visoko obogaćen", kako je ovde korišćen, ako nije drugačije naznačeno, označava predominantan u odnosu od bar 90:10 jednog od određenog jedinjenja ili izomera u odnosu na drugo ili drugu komponentu u smeši. Ako nije drugačije naznačeno, ovaj pronalazak se odnosi na sve optičke izomere, tautomere i stereoizomere bilo kog od ovde opisanih jedinjenja.
Termin "farmaceutski prihvatljiva so", kako je ovde korišćen, ako nije drugačije naznačeno, odnosi se na adicionu so kiseline od protonske kiseline, kako je ovde definisano, ili hidrat od adicione soli kiseline.
Diastereomerna smeša piperidinilaminometil trifluorometil cikličnih etar jedinjenja formula Ia i lb, visoko obogaćenih u jedinjenju formule Ia, može se dobiti u skladu sa novim postupkom pokazanim u reakcionoj shemi 1 niže. Novi postupci za dobijanje kritičnog intermedijera u dobijanju piperidinilaminometil trifluorometil cikličnih etar jedinjenja, jedinjenja formule II, mogu se vršiti u skladu sa shemama 2 i 3 niže. Novo sredstvo za prečišćavanje ključnog intermedijera u postupku iz sheme 1 pokazano je na shemi 4. Ako nije drugačije naznačeno, varijable R<1>, R", R', R<4>, m i n su kako je opisano gore.
Faza 1 iz sheme 1 je formilacija. Jedinjenje formule II se tretira sa heksametilentetraminom, u prisustvu kiseline takve kao trifluorosirđetna kiselina, gliceroborna kiselina, sirćetna kiselina ili hlorovodonična kiselina, poželjno trifluorosirćetna kiselina, opcionalno u rastvaraču takvom kao dihlorometan, dihloroetan, heptan ili nitrometan, poželjno bez rastvarača na temperaturi između 0 i 100 C, poželjno na 70<U>C, tokom perioda vremena između 10 minuta i 24 sata, poželjno 3 sata, praćeno sa dodavanjem vode, radi dobijanja jedinjenja formule III. U ovoj tački, jedinjenje formule III može da bude prečišćeno prema postupku iz pronalaska kako je da to niže na shemi 4 pre obrade sa fazom 2.
Faza 2 iz sheme 1 je redukciono sprezanje. Aldehid formule III tretira se sa aminom formule IV, ili njegovom soli, u prisustvu redukcionog agensa, takvog kao natrijum triacetoksiborohidrid, natrijum cianoborohidrid, ili natrijum borohidrid, poželjno natrijum triacetoksiborohidrid, u rastvaraču, takvom kao dihlorometan, dihloroetan, tetrahidrofuran, toluen, sirđetna kiselina, diizopropil etar, ili metil-tert-butil etar, poželjno dihlorometan, na temperaturi između -20 i 60°C, poželjno 0°C, tokom perioda vremena između 30 minuta i 24 sata, poželjno 3 sata, radi dobijanja smeše jedinjenja formula Ia i lb. Faza 3 iz sheme 1 je formiranje soli. Smeša jedinjenja Ia i lb se tretira sa kiselinom formule FTX, takvom kao (S)-(+)-mandelinska kiselina, D-(-)-vinska kiselina, Di-p-toluoil-D-vinska kiselina, ((lR)-endo, anti)-(+)-3-bromokamfor-8-sulfonska kiselina, hininska kiselina, sirćetna kiselina, bromovodonična kiselina, poželjno (S)-(+)-mandelinska kiselina, u rastvaraču, takvom kao metanol, etanol, izopropanol, tetrahidrofuran, etil acetat, izopropil acetat, metil-tert-butil etar, diizopropil etar, toluen, acetonitril, aceton, voda ili smeša gornjih rastvarača, poželjno etanol, na temperaturi između -20 i 70°C, poželjno na sobnoj temperaturi, tokom perioda vremena između 30 minuta i 48 sati, poželjno 18 sati, radi dobijanja smeše jedinjenja formule Va i Vb koja je obogaćena li jedinjenju formule Vb. Faza 3 dozvoljava izolaciju smeša jedinjenja formule Va i Vb gde odnos jedinjenja formule Va prema Vb je veći od 70:30, a generalno 80:20 ili veći.
Faza 4 iz sheme 1 je formiranje adicione soli kiseline. Smeša jedinjenja formule Va i Vb visoko obogaćena u jedinjenju Va tretira se sa bazom takvom kao natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum karbonat ili kalijum bikarbonat, u vodi u prisustvu rastvarača takvog kao toluen, diizopropil etar, metil-tert-butil etar, etil acetat ili dihlorometan, poželjno diizopropil etar, na temperaturi između 0 i 40°C, poželjno na sobnoj temperaturi, tokom perioda vremena između 10 minuta i 48 sati, poželjno 18 sati, radi dobijanja smeše jedinjenja formule Ia i lb koja je obogaćena u jedinjenju formule la. Odnos jedinjenja la prema lb, dobijen iz ovog dela faze 4 je 70:30 ili veći, ali generalno 80:20 ili veći. Ova smeša je tretirana sa protonskom kiselinom, F1Z, kako je gore definisano, poželjno hlorovodoničnom kiselinom, u rastvaraču takvom kao metanol, etanol, izopropanol, tetrahidrofuran, diizopropil etar, voda ili smeša gornjih rastvarača, poželjno smeša metanola i vode, na temperaturi između 0 i 60°C, poželjno na sobnoj temperaturi, tokom perioda vremena između 1 sat i 48 sati, poželjno 18 sati, radi dobijanja smeše jedinjenja formule Via i VIb koja je visoko obogaćena ujedinjenju formule Via, i gde nje kako je definisano gore. Faza 4 dozvoljava izolaciju smeša jedinjenja formule Via i VIb gde odnos jedinjenja formule Via prema VIb je veći od 90:10, i može da se približi 98:2 ili više. Faza 4 može da se ponovi da se dobiju visoki odnosi kako je potrebno.
R<2>(C=0)-0-, ili druga podesna grupa u agensu acilovanja koju poznaju stručnajci, u prisustvu kiseline takve kao aluminij um tribromid, aluminijum trihlorid, kalaj tetrahlorid, titanijum tetrahlorid, ili pol i fosforna kiselina, poželjno aluminijum tribromid, u rastvaraču takvom kao dihlorometan, dihloroetan, nitrometan, nitrobenzen, ugljendisulfid, ili hlorobenzen, poželjno dihlorometan, na temperaturi između -20°C i 125°C, poželjno između 0 i 20°C, tokom perioda vremena između 10 minuta do 10 sati, poželjno oko 1 sat, radi dobijanja jedinjenja formule VII.
Faza 2 iz sheme 2 je dodavanje trifluorometil grupe u keton korišćenjem modifikacije poznatog postupka (Prakash, G. K. S.; Krishnamurti, R.; Olah, G. A. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 393-395). Keton formule VII je tretiran sa jedinjenjem formule CF3SiR43, gde R4 je definisan gore, u prisustvu izvora fluorida takvog kao cezijum fluorid, kalijum fluorid, ili alkilamonijum fluorid takav kao tetrabutilamonijum fluorid, poželjno cezijum fluorid, u prisustvu rastvarača takvog kao dimetilformamid, dimetilacetamid, toluen, dihlorometan, dihloroetan, ili tetrahidrofuran, poželjno dimetilformamid, na temperaturi između -78°C i 50°c, poželjno na sobnoj temperaturi, tokom perioda vremena između 10 minuta i 18 sati, poželjno 45 minuta, radi dobijanja jedinjenja formule VIII.
Faza 3 iz sheme 2 je skidanje zaštite alkohola. Jedinjenja formule VIII se tretira sa reagensom takvim kao natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, ili izvor fluorida takav kao tetrabutilamonijum fluorid, cezijum fluorid, hlorovodonična kiselina-piridin kompleks, ili hlorovodonična kiselina, poželjno tetrabutilamonijum fluorid, u rastvaraču takvom kao tetrahidrofuran, diizopropil etar, acetonitril, metil-tert-butil etar, dihlorometan, ili toluen, poželjno tetrahidrofuran, na temperaturi između -40 i 60°C, poželjno na sobnoj temperaturi, tokom perioda vremena između 5 minuta i 5 sati, poželjno 1 sat, radi dobijanja jedinjenja formule IX.
Faza 4 iz sheme 2 je hidroliza estra. Jedinjenje formule IX je tretirano sa reagensom takvim kao natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum karbonat, kalijum bikarbonat, poželjno natrijum hidroksid, u rastvaraču takvom kao voda, tetrahidrofuran, metanol, etanol, izopropanol, 1,4'dioksan, ili kombinacija gornjih rastvarača, poželjno smeša vode i tetrahidrofurana, na temperaturi između 0 i 75°C, poželjno na sobnoj temperaturi, tokom perioda vremena između 1 i 48 sati, poželjno 12 sati, radi dobijanja jedinjenja formule X.
Faza 5 iz sheme 2 je ciklizacija. Jedinjenje formule X tretira se sa agensom aktiviranja takvim kao metansulfonil hlorid, metansulfonski anhidrid, p-toluensulfonil hlorid, p-toluensulfonski anhidrid ili triflinski anhidrid, poželjno metansulfonil hlorid, i bazom takvom kao trietilamin, diizopropiletilamin, 2,6-lutidin, piridin, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, cezijum karbonat ili kalijum karbonat, poželjno trietilamin, u rastvaraču takvom kao dihlorometan, tetrahidrofuran, toluen, diizopropil etar ili meti l-tert-butil etar, poželjno dihlorometan na temperaturi između -40 i 75°C, poželjno između 0°C i na sobnoj temperaturi tokom perioda vremena između 1 i 48 sati, poželjno 12 sati, radi dobijanja jedinjenja formule II.
Faza 1 iz sheme 3 je acilovanje arena. Aren formule XIX se tretira'sa agensom acilovanja formule R~(C=0)-X', gde R~je kako je gore definisano a X' je halo, R"(C=0)-0- ili druga podesna grupa u agensu acilovanja koju poznaju stručnjaci, u prisustvu kiseline, takve kao aluminijum tribromid, aluminijum trihlorid, kalaj tetrahlorid, titanijum tetrahlorid, ili polifosforna kiselina, poželjno aluminijum tribromid, u rastvaraču takvom kao dihlorometan, dihloroetan, nitrometan, nitrobenzen, ugljendisulfid ili hlorobenzen, poželjno dihlorometan, na temperaturi između -20°C i 125°C, poželjno između 0 i 20°C, tokom perioda vremena između 10 minuta do 10 sati, poželjno oko 1 sat, radi dobijanja jedinjenja formule XI.
Faza 2 iz sheme 3 je esterifikacija. Karboksilna kiselina formule XI je tretirana sa alkoholom formule R'OFI, gde R<1>je definisan gore, u prisustvu kiseline takve kao sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, trifluorosirćetna kiselina ili metansulfonska kiselina, poželjno sumporna kiselina, na temperaturi između 0 i 100°C, poželjno na sobnoj temperaturi, tokom perioda između 10 minuta do 48 sati, poželjno 16 sati, radi dobijanja jedinjenja formule XII.
Faza 3 iz sheme 3 je dodavanje trifluorometil grupe u keton korišćenjem modifikacije poznatog postupka (Prakash, G. K. $.; Krishnamurti, R.; Olah, G. A. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 393-395). Keton formule XII se tretira sa jedinjenjem formule CF3SiR<4>3, gde R<4>je definisan gore, u prisustvu izvora fluorida takvog kao cezijum fluorid, kalijum fluorid ili alkilamonijum fluorid, takav kao tetrabutilamonijum fluorid; poželjno cezijum fluorid, u prisustvu rastvarača takvog kao dimetilformamid, dimetilaćetamid, dihlorometan ili tetrahidrofuran, poželjno dimetilformamid, na temperaturi —78°C i 50°C, tokom perioda vremena između 10 minuta i 18 sati, poželjno 7 sati, radi dobijanja jedinjenja formule XIII.
Faza 4 iz sheme 3 je laktonizacija. Jedinjenje formule XIII se tretira sa izvorom fluorida takvim kao tetrabutilamonijum fluorid, cezijum fluorid, hlorovodonična kiselina-piridin kompleks ili hlorovodonična kiselina, poželjno tetrabutilamonijum fluorid, u rastvaraču takvom kao tetrahidrofuran, diizopropil etar, acetonitril, metil.tert-butil etar, dihlorometan ili toluen, poželjno tetrahidrofuran, na temperaturi između -40°C i 60°C, poželjno na sobnoj temperaturi, tokom perioda vremena između 5 minuta i 5 sati, poželjno 1 sat radi dobi janja jedinjenja formule XIV.
Faza 5 iz sheme 3 je redukcija laktona. Jedinjenje formule XIV se tretira sa redukcionim agensom takvim kao natrijum borohidrid, boran tetrahidrofuran kompleks, boran dimetilsulfid kompleks, diboran, litijum, borohidrid, kalcijum borohidrid, litijum aluminijum hidrid, diizobutilaluminijum hidrid, L-selektrid ili K-selektrid, opcionalno u prisustvu Lewis kiseline, takve kao bor tri fluorid dietil etar kompleksč poželjno natrijum botohidrid u prisustvu bor tri fluorid dietil etar kompleksa u rastvaraču takvom kao tetrahidrofuran, diizopropil etar, metil-tert-butil etar ili dimetoksietan, poželjno tetrahidrofuran, na temperaturi između -78 i 60°C, poželjno između 0°C i sobne temperature, tokom perioda vremena između 30 minuta i 48 sati, poželjno 16 sati, radi dobijanja formula
XV.
Faza 6 iz sheme 3 je redukcija. Jedinjenje formule XV se tretira sa redukcionim agensom takvim kao trietilsilan ili trifenilsilan, u prisustvu Levvis kiseline takve kao bor triifluorid etarat ili trifluosirćetna kiselina poželjno trifluorosirćetna kiselina, u rastvaraču takvom kao dihlorometan, dihloroetan, ili hloroform, poželjno dihlorometan na temperaturi između -78 i 60°C, poželjno na sobnoj temperaturi, tokom perioda vremena između 5 minuta i 5 sati, poželjno 2 sata, radi dobijanja jedinjenja formule II. Alternativno, jedinjenje formule XV se tretira sa redukcionim agensom koji je katalizator, takav kao platina, platina oksid ili paladijum hidroksid, poželjno platina, u rastvaraču takvom kao metanol, etanol, ili izopropanol, poželjno etanol, pod atm'osferom vodonika, opcionalno pod pritiskom, na temperaturi između sobne temperature i 100°C, poželjno na sobnoj temperaturi, tokom perioda vremena između 1 i 48 sati, poželjno 5 sati, radi dobi janja jedinjenja formule II-.
Alternativno, jedinjenje III može se. prečistiti sa derivatizacijom. Faza 1 iz sheme 4 je formiranje hidrazona. Jedinjenje formule III se tretira sa hidrazonom formule XVI sa kiselinom takvom kao sirćetna kiselina, sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina, metansulfonska kiselina ili p-toluensulfonska kiselina, poželjno sirćetna kiselina, u rastvaraču takvom kao metanol, etanol, izopropanol, tetrahidrofuran, voda ili smeša bilo kog od gornjih rastvarača, poželjno smeša metanola i vode, na temperaturi između 0 i 110°Q, poželjno na refluksu, tokom perioda vremena između 30 minuta i 10 sati, poželjno 90 minuta, radi dobijanja jedinjenja formule XVII.
Faza 2 iz sheme 4 je hidroliza hidrazona. Jedinjenje formule XVII se tretira sa reagensom takvim kao bakar (II) hlorid, bakar (II) jodid, bakar (II) acetat, bakar sulfat, sumporna kiselina, sirćetna kiselina ili hlorovodonična kiselina, poželjno bakar (II) hlorid, u rastvaraču takvom kao tert-butil alkohol, metanol, etanol, izopropanol, tetrahidrofuran, voda ili smeša bilo kojih gornjih rastvarača, poželjno smeša tert-butil alkohola i vode, na temperaturi između 0 i 110°C, poželjno na 70°C, tokom perioda vremena između 30 minuta i 10 sati, poželjno 2.5 sata, radi dobijanja jedinjenja formule III.
Dobijanje drugih jedinjenja iz ovog pronalaska ne specifično opisanih u gornjoj eksperimentalnoj sekciji može se realizovati korišćenjem kombinacija reakcija opisanih gore koje će biti očigledne stručnjacima.
U svakoj od reakcija diskutovanih ili ilustrovanih u shemama 1-4 gore, pritisak nije kritičan, ako nije drugačije naznačeno. Pritisci od oko 0.9 atmosfera do oko 2 atmosfere su generalno prihvatljivi a pritisak ambijenta, n.p., oko 1 atmosfere, je poželjan kao predmet pogodnosti.
Intermedijerna jedinjenja iz pronalaska referisana sa gornjim mogu da sadrže hiralne centre, i zato mogu da postoje u različitim enantiomernim i diastreomernim oblicima; ovaj pronalazak je usmeren na sve takve optičke i stereoizomere pomenutih intermedijernih jedinjenja, isto kao na njihove smeše.
Ovaj pronalazak je takođe usmeren na izotopno-označena jedinjenja identična sa onim navedenim u formulama Ia ili lb, njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, ali za činjenicu da su jedan ili više atoma tu zamenjena sa atomom koji ima atomski ili maseni broj različit od atomskog ili masenog broja obično nađenog u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu uključiti u jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, takvih kao 2FI, 3FI,<l3>C,<14>C,<13>N,<l8>0,<l7>0,<3I>P,<32>P,<35>S, llSF i<36>C1, respektivno.
Jedinjenja iz ovog pronalaska, njihovih prolekova, i farmaceutski prihvatljivih soli pomenutih jedinjenja, ili pomenutih prolekova, koja sadrže gore pomenute izotope i-ili druge izotope su unutar-obima ovog pronalaska.' Neka izotopno-označena jedinjenja iz ovog pronalaska, na primer ona u kojima su uključeni radioaktivni izotopi takvi kao"TI i<l4>C, su korisna, na primer, za lek i/ili u ogledima distribucije tkiva supstrata. Tritiatni, n.p., TI, i ugljenik-14, n.p.,<I4>C, izotopi su naročito poželjni zbog njihove pogodnosti dobijanja i mogućnosti detekcije. Dalje, supstitucija sa težim izotopima takvim kao deuterijum, n.p., 44, može da ima neke terapeutske prednosti koje -dolaze od veće metabolične stabilnosti, na primer povećane u in vivo polu.životu ili zahtevima redukovanog doziranja, tako može da bude poželjna u nekim okolnostima.
Izotopno označena jedinjenja iz formula Ia i lb iz ovog pronalaska i njihovi prolekovi generalno se mogu dobiti vršenjem postupka datog ovde, sa supstitucijom lako raspoloživog izotopno označenog reagensa sa ne-izotopno označenog reagensa.
Aktivnost, postupci za testiranje aktivnosti, oblici doziranja, postupci unošenja i informacija o stanju tehnike koja se odnosi na jedinjenja formule Ia i lb dati su u međunarodnoj patentnoj specifikaciji br. WO 99/25714, objavljenoj 27. maja 1999. Piperidinilaminoetil trifluorometil ciklična etar jedinjenja dobijena sa postupcima iz ovog pronalaska pokazuju značajnu aktivnost supstanca P receptor-vezivanje i vredna su u tretmanu širokog mnoštva kliničkih stanja koja su karakterisana sa prisustvom viška pomenute aktivnosti supstance P. Takva stanja uključuju kardiovaskularna obolenja, alergijska obolenja, angiogenezu, želudačnocrevna obolenja, obolenja centralnog nervnog sistema, emezis, urinarnu .neumerenost, bol, migrenu, opekotine od sunca, i obolenja, bolesti i stanja izazvana sa Helicobacter pvlori, kod sisara posebno ljudi. Za tretman emezisa, ova jedinjenja mogu poželjno da se koriste u kombinaciji sa 5-HT3antagonistom.
Aktivna piperidinilaminoetil trifluorometil ciklična etar jedinjenja iz formula Ia i lb mogu se unositi preko oralnih, parenteralnih (n.p., intravenski, intramuskularno ili potkožno) ili mesnih puteva u sisare. Ova jedinjenja mogu se unositi sama ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima sa bilo kojim od puteva naznačenih gore, i to se može realizovati u jednoj ili višestrukim dozama. Jedinjenja dobijena sa postupcima iz pronalaska mogu se unositi u širokom mnoštvu raznih oblika doziranja, n.p., kombinovano sa raznim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačima u obliku tableta, kapsula, pastila, troheja, čvrstih kandia, praškova, sprejova, kremova, melema, supozitorija, želea, gelova, pasta, losiona, pomasti, vodenih suspenzija, ubrizgavajućih rastvora, eliksira, sirupa i slično.
Primeri
Ovaj pronalazak je ilustrovan sa sledećim primerima. Razumeće se međutim da pronalazak nije ograničen na specifične detalje ovih primera.
Primer 1
Sirćetna kiselina 2-(2-acetil-5-metoksi-fenil)-etil estar
Ovo jedinjenje je dobijeno'sa modifikacijom poznatog postupka, Sternberg, E. D.; Vollhardt, K. P. C. J. Org. Chem. 1984, 49, 1574-1583. U rastvor aluminijum tribromida (43.8 g, 164 mmol) u dihlorometanu (70 ml) na 0°C polako je dodan acetil bromid (14.6 ml, 197 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 15°C i 2-(3-metoksi-fenil)-etanol (10.0 g, 65.7 mmol) u dihlorometanu (20.0 ml) dodan je tokom 45 minuta. Reakciona smeša je mešana tokom 1 sata i zatim je sipana preko leda (100 ml). U smešu dodana je 1N vodena hlorovodonična kiselina (100 ml). Organski sloj je izdvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (100 ml). Kombinovani organski su isprani sa 1N vodenim natrijum hidroksidom (100 ml), osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani preko celite i koncentrovani radi dobijanja sirćetne kiseline 2-(2-acetil-5-metoksi-fenil)-etil estra kao ulje (14.8 g, 95%). 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 2.05 (s, 3), 2.59 (s, 3), 3.29 (t, 2, J=6.9), 3.89 (s, 3), 4.33 (t, 2, J=6.9), 6.81 (d, 1, J=2.5), 8.85 (dd, 1, J=8.6, 2.6), 7.82 (d, 1, J=8.6).<I3>C NMR (75 MHz, CDC13) 5 22.28, 30.37, 35.36, 56.63, 66.11, 101.21, 112.63, 119.17, 131.00, 134.23, 142.90, 163.24, 172.32. IR 1737, 1674, 1604, 1567, 1358, 1239, 1037 cm"<1.>Analiza izračunata za C,3H,604: C, 66.09; H, 6.83. Nađeno: C, 65.71; H, 7.21.
Primer 2
Sirćetna kiselina 2-(5-metoksi-2-(2,2,2-trifluoro-1 -metil-1-trimetilsilaniloksi-etil)-fenil)-etil estar<*>
U rastvor sirćetna kiselina 2-(2-acetil-5-metoksi-fenil)-etil estra (12.5 g, 52.9 mmol) i cezijum fluorida (0.964 g, 6.35 mmol) u dimetilformamiclu (75 ml) na 0°C polako je dodan trifluorometiltrimetilsilan (10.2 ml, 69.0 mmol). Reakciona smeša je mešana 45 minuta posle čega je GS/MS i HPLC analiza pokazala da nema polaznog materijala. Za potrebe karakterizacije, reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa metil tert-butil etrom (100 ml). Organski sloj je ispran sa vodom (2 x 75 ml) i slanom vodom (50 ml), osušen preko magnezijum sulfata, fiitriran i koncentrovan radi obezbeđenja sirćetna kiselina 2-(5-metoksi-2-(2,2,2-tri fluoro-1 -metil -1 - trimetilsilaniloksi-etil)-fenil)-etil estra kao sirovo ulje. "li NMR (300 MHz, CDC13) 5 0.19 (s, 9), 1.93 (s, 3), 2.10 (s, 3), 3.23-3.33 (m, 1), 3.42-3.52 (m, I), 3.83 (s, 3). 4.26-4.32 (m, 2), 6.77 (dd, 1, J=8.9, 2.8), 6.86 (d, 1, J=2.9), 7.32 (d, 1, J=8.9).<I3>C NMR (100 MHz, CDC13) 5 2.03, 21.03, 24.64, 32.86, 55.1 1, 65.54, 78.90 (q, J=30.3), 1 1 1.26, 1 1 7.44, 125.70 (q, J=287), 129.56, 129.79, 139.77, 159.17, 171.09. IR 2961, 1741, 1610, 1383, 1286, 1255, 1165, 1140, 1039, 864, 846 cm"<1>. Analiza izračunata za Cl7H25F304Si: C, 53.95; H, 6.66. Nađeno: C, 53.72; H, 6.53.
Primer 3
Sirćetna kiselina 2-(5-metoksi-2-(2.2,2-trifluoro-1 -hidroksi-1 -metil-etil)-fenil)-etil estar
U sirovu reakcionu smešu opisanu u primeru 2 koja sadrži rastvor sirćetna kiselina 2-(5-metoksi-2-(2,2,2-trifluoro-1 -metil-1 -trimetilsilaniloksi-etil)-feniI)-etil estar dodan je tetrabutilamonijum fluorid (52.9 ml od 1.0 M rastvora u tetrahidrofuranu, 52.9 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 sat posle čega je GC/MS i HPLC analiza pokazala da nema polaznog materijala. Za potrebe karakterizacije, reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa metil tert-butil etrom (75 ml). Organski sloj je ispran sa vodom (75 ml) i slanom vodom (50 ml), osušen preko magnezijum sulfata, filtriran ikoncentrovan radi obezbeđenja sirovog ulja. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.82 (s, 3), 2.01 (s, 3), 2.98-3.06 (m, 2), 3.55 (dt, 1, J=13,7, 6.8), 3.79 (s, 3), 4.27-4.34 (m, 2), 6.73-6.77 (m, 2), 7.28 (d, I, .1=8.5). "C NMR (100 MHz, GDC13) 5 20.92, 25.50, 34.16, 55.10, 66.49, 76.67 (q, .1=30.3), 111.25, 118.25, 126.02 (q, J=286), 128.67, 129.56, 139.70, 159.20, 171.32. 1R 3453, 1720, 1610, 1249, 1161, 1134, 1038 cm"<1.>Analiza izračunata za C14H17F3O4: C, 54.90; H, 5.59. Nađeno: C, 55.03; H, 5.85.
Primer 4
1,1, l-trifluoro-2-(2-(2-hidroksi-etil)-4-metoksi-fenil)-propan-2-ol
U sirovu reakcionu smešu opisanu u primeru 3 koja sadrži sirćetna kiselina 2-(5-metoksi-2-(2,2,2-trifluoro-l-hidroksi-l-metil-etil)-fenil)-etil estra dodan je 1N vodeni natrijum hidroksid (75.0 ml, 75 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je tokom 12 sati. Reakciona smeša je sipana u vodu (75 ml) i ekstrahovana sa metil tert.butil etrom (150 ml). Organski sloj je ispran sa vodom (75 ml) i slanom vodom (75 ml), osušen preko magnezijum sulfata, i koncentrovan u ulje. U sirovo ulje dodani su heksani (20 ml) i metil tert-butil etar (4 ml) i staložila se čvrsta supstanca. Smeša je mešana tokom 30 minuta i filtrirana da se dobije l,l,l-trifluoro-2-(2-(2-hidroksi-etil)-4-metoksi-fenil)-propan-2-ol (7.3 g, 52% ukupni prinos od sirćetna kiselina 2-(2-acetil-5-metoksi-fenil)-etil estra). T.t. 110-111°C. 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 1.83 (s, 3), 2.91 (dt, 1, J=13.7, 3.9), 3.76 (ddd, 1, J=13.7, 9.3, 4.4), 3.85 (s, 3), 3.85-3.93 (m, 1), 4.08 (dt, 1, 5=9. 3, 3.7), 6.80-6.83 (m, 2), 7.38 (d, 1, J=8.4).<I3>C NMR (100 MHz, CDCI3) 5 26.01, 36.12, 55.19, 64.13, 76.52 (q, J=28.9), 111.47, 117.43, 125.99 (q, J=287), 129.6, 129.94, 140.86, 159.55. IR 3395, 3162, 1610, 1513, 1467, 1248, 1157, 1087, 1046 cm"<1>. Analiza izračunata za C|2H15F303: C, 54.54; H, 5.72. Nađeno: C, 54.65; FL/5.70.
Primer 5
6-metoksi-1 -metil-1-tri fluorometil-izohroman
U rastvor 1,1,1 -trifluoro-2-(2-)2-hidroksi-etiI)-4-metoksi-fenil-propan-2-ola (5.00 g, 18.9 mmol) u dihlorometanu (30 ml) dodan je trietilamin (9.20 ml, 66.3 mmol). Rastvor je ohlađen na 0°C i dodan je ukapavanjem metansulfonil hlorid (1.61 ml, 20.8 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je 12 sati. Formiranje metansulfonska kiselina 2-(5-metoksi-2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-1 -metil-etil)-fenil)-etil estra je brzo a njegovo nestajanje je monitorisano sa F1PLC (vreme držanja=4.5 minuta, Zorbax Rx-C6 koiona 4.6 x 150 mm, 40°C, 50% CPI3CN/50% (0.2% Et3N, 0.1% H3P04 vodeni PH=3.2 pufer), 1 ml/min). Na kraju reakcije, smeša je sipana u 1N vodenu hlorovodoničnu kiselinu (30 ml) i ekstrahovana je sa dihlorometanom (20 ml). Organski ekstrakti su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani radi dobijanja 6-metoksi-1 -metil-1 -trifluorometil-izohromana kao ulje (3.40 g, 73%). 'I I NMR (300 MFIz, CDC13) 5 1.69 (s, 3), 2.85-2.90 (m, 2), 3.85 (s, 3)T3.90-3,98 (m, 1), 4.14-4.21 (m, 1), 6.72 (d, 1, J=2.6), 6.85 (dd, 1, .1=8.7, 2.6), 7.31 (d, 1, J=8.7).<I3>C NMR (100 MFIz, CDC13) 5 23.25, 29.42, 55.19, 61.37, 76.10 (q, J=27.4), 112.84, 113.43, 124.85, 125.96 (q, J=289), 127.86, 136.49, 158.98. IR 2946, 2839, 1738, 1611, 1505, 1162, 1137, 1101 cm"<1>. Analiza izračunata za C|2PI|3F302: C, 58.54: FI, 5.32. Nađeno: C, 58.27: II, 5.35.
Primer 6
(2-acetil-5-metoksi-fenil)-sirćetna kiselina
U rastvor aluminijum tribromida (57.6 g, 216 mmol) u dihlorometanu (90 ml) na 0°C polako je dodan acetil hlorid (11.5 ml, 162 mmol). U reakcionu smešu dodana je (3-metoksi-fenil)-sirćetna kiselina (17.9 g, 108 mmol) u dihlorometanu (20.0 ml). Reakciona smeša je mešana tokom 1 sata a zatim je sipana preko leda (100 ml). Organski sloj je izdvojen i 1N vodeni natrijum hidroksid je dodan (100 ml). Bi fazna smeša je jako mešana tokom 90 minuta i slojevi su izdvojeni. Organski sloj je rastvoren i koncentrovana hlorovodonična kiselina dodana je u vodeni sloj dok pFI nije dostigao 1. Staložila se čvrsta supstanca i filtrirana je i osušena na vazduhu radi dobijanja (2-acetil-5-metoksi-fenil)-sirćetne kiseline (16.8 g, 75%). T.t. 153-155°C. 1II NMR (300 MFIz, CDC13) 5 2.68 (s, 3), 3.91 (s, 3), 3.92 (s, 2), 6.92-6.95 (m, 2), 7.88 (d, 1, J=9.5).<I3>C NMR (100 MHz, CDC13) 5 28.33, 41.43, 55.46, 112.54, 1 18.26, 129.17, 133.08, 136.94, 162.65, 174.80, 200.96. IR 3435, 1704, 1663, 1609, 1568, 1258 cm"<1.>Analiza izračunata za C11H12O4: C, 63.45; H, 5.81. Nađeno: C, 63.35; H, 5.46.
Primer 7
(2-acetil-5-metoksi-fenil)-sirćetna kiselina metil estar
U rastvor (2-acetil-5-metoksi-fenil)-sirćetne kiseline (5.00 g, 24.0 mmol) u metanolu (50 ml) dodana je koncentrovana sumporna kiselina (1,0 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati posle čega je koncentrovana na malu zapreminu. Dihlorometan (50 ml) je dodan i rastvor je ispran sa 1N natrijum hidroksidom (50 ml). Slojevi su izdvojeni i organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan u ulje koje je očvrslo sa stajanjem radi dobijanja (2-acetil-5-metoksi-fenil)-sirćetna kiselina metil estra (4.70 g, 88%). T.t. 74-76°C. 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 2.58 (s, 3), 3.74 (s, 3), 3.89 (s, 3), 3.95 (s, 2), 6.78 (d, 1, J=2.6), 6.89 (dd, 1, J=8.7, 2.6), 7.89 (d, 1, J=8.6).<13>C NMR (75 MHz, CDC13) 5 29.65, 42.35, 53.1 1, 56.69, 113.17, 120.0, 130.52, 134.39, 138.90, 163.54, 173.23,200.35. IR 1739, 1665, 1605, 1568, 1321, 1247, 1165 cm"'. Analiza izračunata za Ci2H1404: C, 65.85; H, 6.35. Nađeno: C, 64.87; H, 6.44.
Primer 8
(5-metoksi-2-(2,2,2—trifluoro-1 -metil- l-trimetilsilaniloksi-etil)-fenil)-sirćetna kiselina metil estar
U rastvor (2-acetil-5-metoksi-fenil)-sirćetna kiselina metil estra (2.00 g, 9.00 mmol) i cezijum fluorida (96.0 mg, 0.632 mmol) u dimetilformamidu (12 ml) na 0<U>C polako je dodan trifluorometiltrimetilsilan (1.73 ml, 1 1.7 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 7 sati. Za potrebe karakterizacije, reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa metil tert-butil etraom (50 ml). Organski sloj je ispran sa vodom (2 x 75 ml) i slanom vodom (50 ml), osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan radi obezbeđenja (5-metoksi-2-(2,2,2—tri fluoro-1 -metil-1 -trimetiIsilaniloksi-eti 1)-fenil)-sii"ćetna kiselina metil estra kao ulje. 'kl NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.1 1 (s, 9), 1.89 (s, 2), 3.68 (s, 3), 3.77 (s, 3),~3.98 (d, 1, J=17.2), 4.28 (d, 1, J=17.0), 6.74-6.77 (m, 2), 7.29 (cl, 1, J=9.1).<i3>C NMR (100 MHz, CDC13) 5 1.87, 24.25, 39.32, 51.75, 55.12, 78.67 (q, J=30.3), 111.97, 118.30, 125.70 (q, J=286), 129.50, 129.57, 136.10, 159.17, 172.81. IR 2956, 1745, 1611, 1577, 1467, 1436, 1290, 1256, 1166, 1092, 989, 863, 847 cm"<1.>Analiza izračunata za C,6H23F304Si: C, 52.73; H, 6.36. Nađeno: C, 52.84: H, 6.36.
Primer 9
6-metoksi-1 -metil-1 -trifluorometil-izohroman-3-on
U sirobu reakcionu smešu opisanu u primeru 8 koja sadrži rastvor (5-metoksi-2-(2,2,2-trifluoro-1 -metil-1 -trimeti lsi lani loksi-eti 1)-feni 1 )-sirćetna kiselina metil estra dodan je tetrabutilamonijum fluorid (9.00 ml od 1.0 M rastvora u tetrahidrofuranu, 9.00 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 1 sata posle čega je sipana u vodu (50 ml) i ekstrahovana sa metil tert-butil etrom (50 ml). Organski sloj je ispran sa vodom (50 ml) i slanom vodom (30 ml), osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan radi dobijanja 6-metoksi-1-metil-1 - trifiuorometil-izohroman-3-ona kao ulje (1.26 g, 54%).<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.89 (s, 3), 3.71 (d, 1, J=20.6), 3.79 (s, 3), 3.89 (d, 20.8), 6.65 (d, 1, J=1.5), 6.85-6.89 (m, 1), 7.29 (d, 1, J=8.7).<I3>C NMR (1C0 MHz, CDCI3) 5 21.45, 34.32, 55.33, 83.01 (q, J=30.3), 112.21, 113.88, 120.57, 124.68 (q, J-285.7), 127.73, 132.18, 160.75, 167.45. IR 1765, 1614, 1509, 1322, 1301, 1274, 1259, 1183, 1101, 997, 813 cm"<1.>Analiza izračunata za C12HMF303: C, 55.39; H, 4.26. Nađeno: C, 55.03; H, 4.54.
Primer 10
6-metoksi-1 -metil-1 -trifluorometil-izohroman-3-ol
U rastvor 6-metoksi-1 -metil-1-trifluorometil-izohroman-3-ona (1.50 g, 5.76 mmol) u tetrahidrofuranu (30jnl) na 0°C dodan je natrijum borohidrid (0.240 g, 6.34 mmol) praćeno sa bor tri fluorid dietil etar kompleksom (0.992 g, 8.07 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana je preko noći. Reakciona smeša je dodana u vodu (75 ml) i ekstrahovana sa metil-tert-butil etrom (75 ml). Slojevi su izdvojeni i organski sloj je ispran sa 1N vodenom hlorovodoničnom kiselinom (50 ml), ispran preko magnezijum sulfata, filtriran, i koncentrovan radi dobijanja 6-metoksi-1-metil-l-trifluorometil-izohroman-3-ola kao ulje i smeša a i b anomera (1.19 g, 79%). Podaci su navedeni za glavni diastereoizomer. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 1.74 (s, 3), 2.85 (dd, 1, J=l5.7, 4.3), 2.88-2.99 (m, 1), 3.11 (dd, 1, J=15.7, 3.2), 3.80 (s, 3), 5.63 (t, 1, J=3.7), 6.69 (d, 1, J=2.7), 6.82 (dd, 1, J=8.7, 2.7), 7.22-7.27 (m, 1).<I3>C NMR (100 MHz, CDCI3, podaci navedeni za signale koji se mogu identifikovati iz glavnog diastereoizomera) 5 24.52, 35.46, 55.16, 90.71, 113.1 1, 113.98, 125.22, 127.57, 132.98, 159.59. IR 3439, 2949, 1735, 1613, 1506, 1166, 1 141, 1070 cm"<1>.
Primer 1 1
6-emtoksi-l -metil-1 -trifluorometil-izohroman
U rastvor 6-metoksi-1 -metil-1 -trifiuorometil-izohroman-3-ola (8.36 g, 31.9 mmol) u dihlorometanu (84 ml) dodan je trietilsilan (15.3 ml, 95.8 mmol) praćeno sa trifluorosirćetnom kiselinom (14.7 ml, 191 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i sipana je u 1N vodeni natrijum hidroksid (250 ml). Organski sloj je izdvojen i ispran sa 1N vodenim natrijum hidroksidom (100 ml). Organski sloj je osušen preko magnezijum sulfata, filtriran, i koncentrovan radi dobijanja 6-emtoksi-1 -metil-1 -trifluorometil-izohromana kao ulje (6.88 g, 88%). 'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 1.69 (s, 3), 2.85-2.90 (m, 2), 3.85 (s, 3), 3.90-3.98 (m, 1), 4.14-4.21 (m, 1), 6.72 (cl, 1, J=2.6), 6.85 (dd, 1, J=2.6), 7.3 (d, 1, J=8.7).<13>C NMR (100 MHz, CDCf) 8 23.25, 29.42, 55.19, 61.37, 76.10 (q, J=27.4), 112.43, 124.85, 125.96 (q, J=289), 127.86, 136.49, 158.98. IR 2946, 2839, 1738, 1611, 1505, 1162, 1137, 1101 cm"'. Analiza izračunata za C2H13F3O2: C, 58.54; H, 5.32. Nađeno: C, 58.27; H, 5.35.
Primer 1 2
6-metoksi-1-metil-1 -trifluorometil-izohroman-7-karbaldehid
U heksametilentetramin (31.3 g, 223 mmol) dodana je trifluorosirćetna kiselina (400 ml) i smeša je grejana na 70°C tokom 90 minuta. Rastvor 6-metoksi-1-metil-1 -trifluorometil-izohromana (50.0 g, 203 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (100 ml) zatim je dodan u rcakcionu smešu tokom 40 minuta. Rastvor je mešan tokom 3 sata i zatim je dodana voda (450 ml). Reakciona smeša je mešana 16 sati, ohlađena na sobnu temperaturu, i sipana u metil tert-butil etar (500 ml). Organski sloj je izdvojen i ispran sa vodom (3 x 300 ml). Organski sloj je sipan u bocu sa ktužnim dnom i ohlađen na 0°C. Dodan je 6N natrijum hidroksid u delovima dok se nije pH podigao na 10 (-500 ml). Organski sloj je izdvojen, ispran sa vodom (200 ml), osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan radi dobijanja 6-metoksi-1-metil-1 -trifluorometil-izohroman-7-karbaldehida kao ulje (54.2 g od 12:1 smeše regioizomera, 97%).<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 1.71 (s, 3), 2.95 (dt, 2, J=2.6, 5.3), 3.90-3.97 (m, 1), 3.97 (s, 3), 4.19 (dt, 1, J=ll.2, 5.6), 6.81 (d, 1, J=1.2), 10.4 (s, 1). I3C NMR (75 MHz, CDC13) 8 23.07, 29.98, 55.73, 60.83, 76.03 (q, J=27.4), 1 1 1.81, 1 12.50, 123.65, 125.32, 125.64 (q, .1=287), 127.06, 160.89, 188.92. IR 1683,' 1616, 1498, 1296, 1271, 1 163, 1 149, 1 120, 1096, 874 cm"<1>. Analiza izračunata za C, ;11, ,f ;();. C, 57.13; H, 5.05. Nađeno: C, 56.94; H, 4.78.
Primer 13
N'-1 -((E)-1 -(6-metoksi-1,1 -dimeti I-3,4-dihidro-1 H-izohromen-7-il)metil iden)-4-metil-1-benzensulfonohidrazid
U rastvor sirovog 6-metoksi-1-metil-1-trifluorometil-izohroman-7-karbaldehida (54.2 g, 198 mmol) dobijenog u orimeru 12 u metanolu (542 ml) dodan je p-toluensulfonilhidrazida (36.9 g, 198 mmol) praćeno sa 2% vodenom sirćetnom kiselinom (81.3 ml). Reakciona smeša je grejana na refluksu tokom 90 minuta i ohlažena na sobnu temperaturu. Staložila se čvrsta supstanca i filtrirana je da se obezbedi N'-1 -((E)-1 -(6-metoksi-1,1 -dimetil-3,4-dihidro-1 H-izohromen-7-il)metiliden)-4-metil-l-benzensulfonilhidrazid (45.46 g, 52%). T.t.= 181-183°C.
'H NMR (300 MHz, CDC13), 5 1.71 (d, 3, J=0.7), 2.44 (s, 3), 2.85-2.89 (m, 2), 3.84 (s, 3), 3.93 (dt, 1, J-11.2, 5.6), 4.16 (dt, 1, J= 11.2, 5.6), 6.65 (s, 1), 7.33 (d, 2, J=8.1), 7.79 (d, 1, J=1.2), 7.89 (d, 2, J=8.4), 8.13 (s, 1).<13>C NMR (75 MHz, CDC13) 5 21.48, 23.07, 29.50, 55.47, 60.99, 76.02 (q, J=27.4), 110.91, 120.45, 124.74, 125.04, 125.72 (q, J-287), 127.95, 129.45, 134.97, 138.97, 143.34, 144.22, 157.04. IR 3233, 1623, 1505, 1417, 1325, 1289, 1275, 1172, 1157, 1123, 1098, 918, 658 cm"<1.>Analiza izračunata za C20H21F3N2O4S: C, 54.29; H, 4.78; N, 6.33. Nađeno: C, 54.34; H, 4.73; N, 6.37.
Primer 14
6-metoksi-1 -metil-1 -trifluorometil-izohroman-7-karbaldehid
Smeša bakar (II) hlorida (52.5 g, 309 mmol) i N'l((E)-l-(6-metoksi-l,l-dimetil-3,4-dihidro-1 H-izohromen-7-il)metiliden)-4-metil-1 -benzensulfonohidrzida (45.5 g, 103 mmol) u tert-butil alkoholu (910 ml) i vodi (228 ml) grejano je na 70°C tok om 2.5 sata. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, koncentrovana na oko 300 ml i sipana u metil tert-butil etar (500 ml) i vodu (500 ml). Smeša je mešana 15 minuta i filtrirana. Filtrat je sipan u metil tert-butil etar (200 ml) i slojevi su izdvojeni. Organski sloj je ispran sa vodom (4 x 250 ml), osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan radi obezbeđenja 6-metoksi-1 -metil-1 -trifluorometil-izohroman-7-karbaldehida kao ulje koje je očvrslo sa stajanjem (26.8 g, 95%). T.t. 82-93<u>C. 1I I NMR (300 MHz, CDCf), 5 1.71 (s, 3), 2.95 (dt, 2, J=2.6, 5.3), 3.90-3.97 (m, 1), 3.97 (s, 3), 4.19 (dt, 1, J=l 1.2, 5.6), 6.81 (d, 1, J=1.2), 10.4 (s, 1).<I3>C NMR (75 MHz, CDC13) 5 23.07, 29.98,55.73,60.83,76.03 (q, J=27.4), 111.81, 112.50, 123.65, 125.32, 125.64 (q, J=287), 127.06, 160.89, 188.92. IR 1683, 1616, 1498, 1296, 1271, 1163, 1149, 1120, 1096, 874 cm"<1>. Analiza izračunata za Cl3FI,3F303: C, 57.13; H, 5.05. Nađeno: C, 56.94; FI, 4.78.
Primer 1 5
(2S, 3S)-(( 1 R)-6-metoksi-1 -metil -1 -trifluorometil-izohroman-7-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-iI)-amin (S)-(+)-mandelat
Natrijum triacetoksiborohidrid (1 1.61 g, 54.8 mmol) je dodan u jednom delu u kadu za vodu sa zaleđenom suspenzijom od 6-metoksi-1-metil-1-trifluorometil-izohroman-7-karbaldehida (7.51 g, 27.4 mmol) i (2S-3S)-2-fenil-piperidin-3-ilamin dimandelata (13.8 g, 28.7 mmol) u dihlorometanu (150 ml). Tokom 15 minuta većina polaznog materijala se rastvorila i sporo taloženje proizvoda je počelo brzo posle toga. Reakciona smeša je mešana 2.5 sata na sobnoj temperaturi, ohlađena na 0°C, i dodan je polako 1N vodeni natrijum hidroksid (150 ml). Slojevi su izdvojeni, vodeni sloj (pH 9) je ekstrahovan sa dihlorometanom (50 ml). Rombinovani organski organski ekstrakti su mešani I sat sa 1N vodenim natrijum hidroksidom (100 ml), slojevi su izdvojeni i organski sloj je ispran sa vodom (50 ml), slanom-vodom (50 ml), osušen preko Na2SO,(, i filtriran. Rastvarač je isparen i rezultujuđa sasvim bela pena je vaumski osušena radi dobijanja 11.08 g (93%) sirovog proizvoda. S-(+)
■5
mandelinska kiselina (7.55 g, 49.6 mmol) rastvorena u etanolu (100 ml) je dodana u rastvor smeše diastereomera od (6-metoksi-1-metil-1 -trifluorometil-izohroman-7-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina (10.78 g, 24.8 mmol) u etanolu (300 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana i počela je kristalizacija. Posle mešanja preko noći, smeša je filtrirana radi dobijanja 4.66 g (32%) (6-metoksi-1 -metil-1 -trifluorometil-izohroma-7-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amin (S)-(+)-mandelata kao smeša diastereomera (81:19 odnos HPLC analize). 'H NMR (300 MHz, CDCf podaci navedeni za glavni diastereoizomer), 6 1.42-1.64 (m, 2), 1.53 (s, 3), 1.72-1.79 (m, 1), 1.94-1.98 (m, 2), 2.46-2.89 (m, 4), 3.15-3.28 (m, 3), 3.45 (s, 3), 3.47-3.78 (m, 1), 3.92-3.97 (m, 2), 4.27 (bs, 1), 4.52 (s, I), 6.66 (s, 1), 7.04-7.19 (m, 4), 7.27-7.36 (m, 7).<I3>C NMR (100 MHz, CDC13) 5 16.99, 22.53, 25.96, 28.58, 45.05, 45.46, 53.52, 53.95, 55.08, 60.61, 61.86, 73.25, 75.54 (q, .1=28.2), 110.36, 126.02, 126.27, 126.127, 126.32, 126.42, 126.55, 127.01, 127.43, 127.57, 128.27, 135.04, 137.83, 143.16, 156.51, 174.59. IR 3441, 1576, 1358, 1 160, 1 136, 1098, 1038, 775, 756, 698 cm"'. Analiza izračunata za C32H37F3N2O5: C, 65.52; H, 6.36: N, 4.78. Nađeno: C, 65.55: H, 6.03; N, 4.84.
Primer 16
(2S, 3S)-((1 R)-6-metoksi-1-metil-1-tri fluorometil-izohroman-7-i I meti l)-(2-(eni I-piperidin-3-il)-amin dihidrohlorid
(6-metoksi-1 -metil -1-tri fl uorometiI-izohroman-7-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amin (S)-(+)-mandelat (2.25 g od 81:19 smeše diastereoizomera, 3.84 mmol) mešan je preko noći u diizopropil etru (23 ml) i 1N vodenom natrijum hidroksidu (23 ml). Slojevi su izdvojeni i organski sloj je ispran sa vodom (20 ml) i slanom vodom (20 ml). Organski sloj je koncentrovan u sirovu voštanu čvrstu supstancu i dodan je metanol (15 ml). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi i dodan je ukapavanjem rastvor I.5N vodene hlorovodonične kiseline (5.0 ml). So dihidrohlorida se odmah staložila a bela suspenzija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, filtrirana i osušena pod vakumom radi dobijanja 6-metoksi -1 -metil -1 -trifluorometil-izohroman-7-ilmetil)-(2-fenil-
piperidin-3-il)-amin dihidrohlorida (1.282 g, 66%) kao 96:4 smeša diastereoizomera. Diastereoizomerni odnos bi mogao dalje da se poveća sa kristalizacijom iz metanol/vode (75/25). 'H NMR. (400 MHz, D20, podaci navedeni za glavni diastereoizomer), 8 1.51 (s, 3), 1.80-1.92 (m, 2), 1.95-2.50 (m, 1), 2.21-2.26 (m, 1), 2.63-2.71 (m, 2), 3.04-3.11 (m, 1), 3.36 (s, 3), 3.45-3.49 (m, 1), 3.65-3.81 (m, 3), 3.90-3.96 (m, 1), 4.09 (d, 1, J= 13.5), 6.46 (s, 1), 6.98-7.07 (m, 3), 7.23-7.25 (m, 2), 7.30 (t, 1, J=7.5). IR 2958, 1457, 1377, 1 143, 749, 692 cm"<1>. Analiza izračunata za C24H31CI2F3N2O2: C, 56.81; H, 6.16; Cl, 13.97; N, 5.52. Nađeno: C, 56.69; H, 6.31; Cl, 14.13; N, 5.55.

Claims (22)

1. Postupak za dobijanje sme-še jedinjenja formula Ia i lb: obogaćenih u prisustvu jedinjenja formule Ia, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, gde: R1 je CpCe alkil; R" je Ci-Cćalkil, halo C\- C(, alkil ili fenil ili supstituisan fenil; R<3>je vodonik ili halo; m je nula, jedan ili dva; koji je naznačen time što obuhvata faze (al) reagovanja smeše jedinjenja formula Ia i lb: - sa kiselinom formule HX, gde HX je odabran iz grupe koja sadrži (S)-(+)-mandelinsku kiselinu, D-(-)vinsku kiselinu, di-p-toluoil-D-vinsku kiselinu, ((lR)-endo, anti)-(+)-3-bromokamfor-8-sulfonsku kiselinu, kininsku kiselinu, sirćetnu kiselinu i bromovodoničnu kiselinu, u obliku smeše diastereomernih jedinjenja formula Va i Vb, respektivno: (bi) dozvoljavanja da se HX so smeše diastereomernog proizvoda iz faze (al) kristališe iz njenog rastvora u podesnom rastvaraču; (cl) tretiranja rezultujuće smeše jedinjenja dobijene iz faze (bi) sa bazom radi dobijanja smeše jedinjenja Ia i lb, koja je obogaćena u jedinjenju formule Ia.
2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što dalje obuhvata tretiranje smeše jedinjenja Ia i lb, koja je obogaćena ujedinjenju formule Ia: sa protonskom kiselinom, H Y", gde anjon Y~ je odabran iz grupe koja sadrži hidrohlorid, hidrobromid, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, acetat, laktat, citrat, kiseli citrat, tartrat, bitartrat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, maetansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat (n. p., 1, r-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)), u obliku smeše jedinjenja Via i VIb, visoko obogaćene u diastereomernom jedinjenju soli adicione kiseline formule Via: gde nje ceo broj od 1 do 2.
3. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time što protonska kiselina je hlorovodonična kiselina, a n je 2."
4. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što dalje obuhvata fazu reagovanja jedinjenja formule III: gde R 1 je CrC6 alkil; R^" je CrC6alkil, halo CrC6 alkil ili fenil ili supstituisani fenil; m je 0, 1 ili 2; sa jedinje.njem formule IV: gde R<3>je vodonik ili halo; u prisustvu redukcionog agensa da se dobije smeša diastereomernih jedinjenja formule Ia i lb.
5. Postupak prema zahtevu 4, naznačen time što redukcioni agens odabran iz grupe koja sadrži natrijum triacetoksiborohidrid, natrijum cianoborohidrid i natrijum borohidrid.
6. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što kiselina HX iz faze (al) je (S)-(+)-mandelinska kiselina.
7. Smeša jedinjenja formula Ia i lb: ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli naznačena time što R'jeCrC6 alkil; R" je Cj-C6alkil, halo C|-C6alkil ili fenil ili supstituisan fenil; RJ je vodonik ili halo; m je nula, jedan ili dva; a odnos jedinjenja formule Ia prema lb je 90:10 ili veći.
8. Smeša jedinjenja prema zahtevu 7 naznačena time što odnos je 98^2 ili veći.
9. Smeša jedinjenja formula Va i Vb: ' visoko obogaćena ujedinjenju formule Va, naznačena time što prihvatljivih soli, gde: R1 je C,-C6 alkil; R<2>je C|-C6alkil, halo CrC6 alkil ili fenil ili supstituisan fenil; R<3>je vodonik ili halo; m je nula, jedan ili dva; gde HX je odabran iz grupe koja sadrži (S)-(+)-mandelinsku kiselinu, D-(-)vinsku kiselinu, di-p-toluoil-D-vinsku kiselinu, ((lR)-endo, anti)-(+)-3-bromokamfor-8-sulfonsku kiselinu, kininsku kiselinu, sirćetnu kiselinu i bromovodoničnu kiselinu.
10. Smeša prema zahtevu 9 naznačena time što HX je (S)-(+)-mandelinska kiselina.
11. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što dalje obuhvata fazu formilacije jedinjenja formule II: gde R 1 je C,-C6alkil; R 2je C|-C6alkil, halo CrC6alkil ili fenil ili supstituisani fenil; R<3>je vodonik ili halo m je 0, 1 ili 2; preko reakcije sa heksametilentetraminom u prisustvu kiseline radi formiranja jedinjenja formule III:
12. Postupak prema zahtevu 11, naznačen time što kiselina je odabrana iz grupe koja sadrži trifluorosirćetnu kiselinu, glicerobornu kiselinu, sirđetnu kiselinu i hlorovodoničnu kiselinu.
13. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što se jedinjenje formule II: gde R<1>je CrC6 alkil; R2 je CrC6 alkil, halo CrC6alkil ili fenil ili supstituisani fenil; R<3>je vodonik ili halo m je 0, 1 ili 2; dobija sa postupkom koji obuhvata faze: (a2) reagovanja jedinjenja formule VII: sa jedinjenjem formule CF3SiR43, gde R<4>je (CrC6) alkil ili fenil, u prisustvu izvora fluorida radi formiranja jedinjenja formule VIII: (b2) uklanjanja silil zaštitne..grupe iz proizvoda faze (a2) preko tretmana sa bazom ili izvorom fluorida radi formiranja jedinjenja formule IX: (c2) hidrolizovanja ester grupe proizvoda faze (b2) u prisustvu baze radi formiranja jedinjenja formule X: i (d2) izvršavanja reakcije ciklizacije prstena na proizvodu faze (c2) u prisustvu baze i agensa aktiviranja odabranog iz grupe koja sadrži metansulfonil hlorid, metansulfonski anhidrid, p-toluensulfonil hlorid, p-toluensulfonski anhidrid i triflinski anhidrid.
14. Postupak prema zahtevu 13, naznačen time što izvor fluorida u fazi (a2) je odabran iz grupe koja sadrži cezijum fluorid, kalijum fluorid i alkilamonijum fluorida.
15. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što se jedinjenje formule II: gde R<1>je CrC6 alkil; R2 je C,-C6alkil, halo CrC6alkil ili fenil ili supstituisani fenil; R<3>je vodonik ili halo m je 0, 1 ili 2; dobija sa postupkom koji obuhvata faze: (a3) reagovanja jedinjenja formule XI: sa alkoholom formule R'OH u prisustvu kiseline, gde R1 je kako je gore definisano, radi formiranja jedinjenja formule XII: (b3) reagovanja proizvoda iz faze (a3) sa jedi nj enj em formule CF;;SiR43, gde R<4>je (CrC6) alkil ili fenil, radi formiranja jedinjenja formule XIII: (c3) reagovanja proizvoda iz faze (b3) sa izvorom fluorida radi dobijanja lakton jedinjenja formule XIV: (d3) reagovanja lakton proizvoda iz faze (c3) sa redukcionim agensom opcionalno u prisustvu Levvis kiseline radi dobijanja jedinjenja formule XV: i (e3) reagovanja jedinjenja proizvoda iz faze (d3) sa redukcionim agensom opcionalno u prisustvu Levvis kiseline.
16. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time što obuhvata fazu prečišćavanja jedinjenja formule III: gde R 1 je Ci-C6alkil; R~ ^ je CrC6 alkil, halo CrC6 alkil ili fenil ili supstituisani* fenil; R<3>je vodonik ili halo m je 0, 1 ili 2; koji obuhvata faze (a4) formiranja hidrazona preko reakcije jedinjenja formule III sa hidrazonom formule XVI: gde R<1>je kako je gore definisano, u prisustvu kiseline radi dobijanja jedinjenja formule XVII: i (b4) hidrolizovanja proizvoda iz faze (a4) preko tretmana sa reagensom odabranim iz grupe koja sadrži bakar (II) hlorid, bakar (II) jodid, bakar (II) acetat, bakar sulfat, sumpornu kiselinu, sirćetnu kiselinu i hlorovodoničnu kiselinu.
17. Jedinjenje naznačeno time što ima formulu VIII: gde R 1 j• e CrC6 alkil; R~ 9 je CrC6alkil, halo CrC6 alkil ili fenil ili supstituisani fenil; R4 je CrC6alkil ili fenil; i mje 0, 1 ili 2.
1 8. Jedinjenje naznačeno time što ima formulu IX: gde R 1 je Cj-Cf, alkil; R" 9je Cj-Cealkil, halo CrC6alkil ili fenil ili supstituisani fenil; i m je 0, 1 ili 2.
19. Jedinjenje naznačeno time što ima formulu XIII: gde R 1 je CrC6 alkil; R 2 je C\- Cs alkil, halo C\- C(, alkil ili fenil ili supstituisani fenil; R<4>je CrC6alkil ili fenil; a m je 0, 1 ili 2.
20. Jedinjenje naznačeno time što ima formulu XIV: gde R je Ci-Cg alkil; R~ je CrC6 alkil, halo C]-C6 alkil ili fenil ili supstituisani fenil; i m je 0, 1 ili 2.
21. Jedinjenje naznačeno time što ima formulu XV: gde R<1>je CrC6alkil; R2 je CrC6alkil, halo CrC6 alkil ili fenil ili supstituisani fenil; i m je 0, 1 ili 2.
22. Jedinjenje naznačeno time što ima formulu XVII: gde R1 je Ci-C6alkil; R7 je C|-C6alkil, halo C\- Ce alkil ili fenil ili supstituisani fenil; i m je 0, 1 ili 2.
RS20200866A 2016-05-31 2017-05-31 Derivati pirazola kao inhibitori kalikreina plazme RS60600B1 (sr)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662343363P 2016-05-31 2016-05-31
GBGB1609517.6A GB201609517D0 (en) 2016-05-31 2016-05-31 Enzyme inhibitors
US201762456219P 2017-02-08 2017-02-08
GBGB1702044.7A GB201702044D0 (en) 2017-02-08 2017-02-08 Enzyme inhibitors
PCT/GB2017/051546 WO2017207983A1 (en) 2016-05-31 2017-05-31 Pyrazole derivatives as plasma kallikrein inhibitors
EP17728593.9A EP3464271B1 (en) 2016-05-31 2017-05-31 Pyrazole derivatives as plasma kallikrein inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60600B1 true RS60600B1 (sr) 2020-08-31

Family

ID=60478506

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200866A RS60600B1 (sr) 2016-05-31 2017-05-31 Derivati pirazola kao inhibitori kalikreina plazme

Country Status (32)

Country Link
US (2) US11180484B2 (sr)
EP (2) EP3464271B1 (sr)
JP (2) JP6884801B2 (sr)
KR (2) KR20220107319A (sr)
CN (2) CN113387933A (sr)
AU (2) AU2017275820B2 (sr)
BR (1) BR112018074395A2 (sr)
CA (1) CA3025718A1 (sr)
CL (1) CL2018003213A1 (sr)
CO (1) CO2018012894A2 (sr)
CY (1) CY1123223T1 (sr)
DK (1) DK3464271T3 (sr)
EC (1) ECSP18094983A (sr)
ES (1) ES2805027T3 (sr)
HR (1) HRP20201131T1 (sr)
HU (1) HUE049918T2 (sr)
IL (2) IL263235B (sr)
LT (1) LT3464271T (sr)
MD (1) MD3464271T2 (sr)
ME (1) ME03794B (sr)
MX (2) MX384624B (sr)
PH (2) PH12018502355A1 (sr)
PL (1) PL3464271T3 (sr)
PT (1) PT3464271T (sr)
RS (1) RS60600B1 (sr)
RU (2) RU2739447C2 (sr)
SG (2) SG11201809922YA (sr)
SI (1) SI3464271T1 (sr)
SM (1) SMT202000382T1 (sr)
UA (1) UA123735C2 (sr)
WO (1) WO2017207983A1 (sr)
ZA (1) ZA201808639B (sr)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI636047B (zh) 2013-08-14 2018-09-21 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 雜環衍生物
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
RS60600B1 (sr) 2016-05-31 2020-08-31 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Derivati pirazola kao inhibitori kalikreina plazme
GB201609603D0 (en) * 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
WO2019106359A1 (en) * 2017-11-29 2019-06-06 Kalvista Pharmaceuticals Limited Enzyme inhibitors
GB201719882D0 (en) * 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of a plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
IL274557B2 (en) 2017-11-29 2024-09-01 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Dosage forms comprising a plasma kallikrein inhibitor
GB201719881D0 (en) * 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
KR20200143376A (ko) 2018-03-13 2020-12-23 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. 혈장 칼리크레인 억제제로서의 치환된 이미다조피리딘 및 이의 용도
EP3863713B1 (en) 2018-10-10 2023-01-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Phenyltetrazole derivatives as plasma kallikrein inhibitors
EP3886854A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
CN114206852A (zh) 2019-08-09 2022-03-18 卡尔维斯塔制药有限公司 血浆激肽释放酶抑制剂
ES2987744T3 (es) 2019-09-18 2024-11-18 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibidores de calicreína plasmática y usos de los mismos
WO2021055589A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Heteroaryl plasma kallikrein inhibitors
TWI873290B (zh) 2020-02-13 2025-02-21 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物
TW202144331A (zh) 2020-02-13 2021-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物
JP7245397B2 (ja) * 2020-03-04 2023-03-23 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド 複素環化合物
BR112022025528A2 (pt) * 2020-06-16 2023-01-17 Merck Sharp & Dohme Llc Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar atividade visual prejudicada, retinopatia diabética, edema macular diabético, oclusão de veia retinal, angioedema hereditário, diabete, pancreatite, hemorragia cerebral, nefropatia, cardiomiopatia, neuropatia, doença intestinal inflamatória, artrite, inflamação, choque séptico, hipotensão, câncer, síndrome da angústia respiratória do adulto, coagulação intravascular disseminada, coagulação sanguínea durante cirurgia de desvio cardiopulmonar ou hemorragia do pós-operatório de cirurgia e para tratar uveíte, uveíte posterior, edema macular relacionado com a idade úmido
US20230416227A1 (en) * 2020-09-10 2023-12-28 Merck Sharp & Dohme Llc Plasma kallikrein inhibitors
TW202228686A (zh) 2020-10-15 2022-08-01 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 血管性水腫之治療
WO2022172006A1 (en) 2021-02-09 2022-08-18 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of hereditary angioedema
WO2022197756A1 (en) 2021-03-17 2022-09-22 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Plasma kallikrein inhibitors
WO2023002219A1 (en) 2021-07-23 2023-01-26 Kalvista Pharmaceuticals Limited Treatments of hereditary angioedema
CN116003386B (zh) * 2022-11-20 2024-03-26 药康众拓(北京)医药科技有限公司 一种氘代n-苄基吡啶酮吡唑甲酰胺类化合物、药物组合物和用途
AU2024307587A1 (en) 2023-06-30 2026-02-19 Longwood Pharmaceuticals (Hangzhou) Co., Ltd Heteroaromatic formamide compounds and uses thereof in medicine
WO2025153806A1 (en) 2024-01-15 2025-07-24 Kalvista Pharmaceuticals Limited Methods for determining amidolytic activity

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5187157A (en) 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
GB9019558D0 (en) 1990-09-07 1990-10-24 Szelke Michael Enzyme inhibitors
SE9301911D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptide derivatives
US5589467A (en) 1993-09-17 1996-12-31 Novo Nordisk A/S 2,5',N6-trisubstituted adenosine derivatives
US5786328A (en) 1995-06-05 1998-07-28 Genentech, Inc. Use of kunitz type plasma kallikrein inhibitors
US7101878B1 (en) 1998-08-20 2006-09-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Non-peptide GNRH agents, methods and intermediates for their preparation
PT1169038E (pt) 1999-04-15 2012-10-26 Bristol Myers Squibb Co Inibidores cíclicos da proteína tirosina cinase
ATE355064T1 (de) 2001-10-26 2006-03-15 Angeletti P Ist Richerche Bio Dihydroxypyrimidin-carbonsäueramid-hemmer der hiv-integrase
DE60235114D1 (de) 2001-11-01 2010-03-04 Icagen Inc Pyrazolamide zur anwendung in der behandlung von schmerz
GB0205527D0 (en) 2002-03-08 2002-04-24 Ferring Bv Inhibitors
AU2003230829B8 (en) 2002-04-26 2008-12-11 Eli Lilly And Company Triazole derivatives as tachykinin receptor antagonists
EP1426364A1 (en) 2002-12-04 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland GmbH Imidazole-derivatives as factor Xa inhibitors
DE10301300B4 (de) 2003-01-15 2009-07-16 Curacyte Chemistry Gmbh Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein
WO2004069792A2 (en) 2003-02-03 2004-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline-derived amide modulators of vanilloid vr1 receptor
AU2004268614C1 (en) 2003-08-27 2010-10-28 Ophthotech Corporation Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders
TW200526588A (en) 2003-11-17 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB0403155D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Vernalis Res Ltd Chemical compounds
EP1568698A1 (en) 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7429604B2 (en) 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
ES2367312T3 (es) 2004-09-03 2011-11-02 Yuhan Corporation DERIVADOS DE PIRROLO [3,2-c] PIRIDINA Y PROCESOS PARA LA PREPARACIÓN DE LOS MISMOS.
US8841259B2 (en) 2005-02-24 2014-09-23 Joslin Diabetes Center Compositions and methods for treating vascular permeability
GB0508472D0 (en) 2005-04-26 2005-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
KR101142363B1 (ko) 2005-06-27 2012-05-21 주식회사유한양행 피롤로피리딘 유도체를 포함하는 항암제 조성물
KR20080032188A (ko) 2005-07-14 2008-04-14 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제
US20070254894A1 (en) 2006-01-10 2007-11-01 Kane John L Jr Novel small molecules with selective cytotoxicity against human microvascular endothelial cell proliferation
GB0606876D0 (en) 2006-04-05 2006-05-17 Glaxo Group Ltd Compounds
US20070258976A1 (en) 2006-05-04 2007-11-08 Ward Keith W Combination Therapy for Diseases Involving Angiogenesis
US7718693B2 (en) 2006-07-06 2010-05-18 Glaxo Group Limited Receptor antagonists and their methods of use
AU2007281220B2 (en) 2006-07-31 2013-08-15 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of plasma kallikrein
DE102006050672A1 (de) 2006-10-24 2008-04-30 Curacyte Discovery Gmbh Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins
PT2439205E (pt) 2006-12-29 2015-07-16 Abbvie Deutschland Compostos de carboxamida e seus usos como inibidores de calpaína
WO2008091692A2 (en) 2007-01-25 2008-07-31 Joslin Diabetes Center, Inc. Methods of diagnosing, treating, and preventing increased vascular permeability
CA2680173A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors containing a heterocyclic moiety
SG179437A1 (en) 2007-03-30 2012-04-27 Sanofi Aventis Pyrimidine hydrazide compounds as pgds inhibitors
CN101679291A (zh) 2007-04-03 2010-03-24 葛兰素集团有限公司 作为p2x7调节剂的咪唑烷甲酰胺衍生物
CL2008002172A1 (es) 2007-07-26 2008-11-21 Syngenta Participations Ag Compuestos derivados de pirazol-etiloxiamidas; compuestos intermediarios; metodo para controlar o prevenir la infestacion de plantas utiles por parte de microorganismos fitopatogenos; y composicion para controlar y proteger contra microorganismos fitopatogenos.
WO2009026407A1 (en) 2007-08-22 2009-02-26 Allergan, Inc. Pyrrole compounds having sphingosine-1-phosphate receptor agonist or antagonist biological activity
US8642660B2 (en) 2007-12-21 2014-02-04 The University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
WO2009083553A1 (en) 2007-12-31 2009-07-09 Rheoscience A/S Azine compounds as glucokinase activators
WO2009097141A1 (en) 2008-01-31 2009-08-06 Joslin Diabetes Center Methods for treatment of kallikrein-related disorders
WO2009106980A2 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Pfizer Inc. Indazole derivatives
WO2009114677A1 (en) 2008-03-13 2009-09-17 Bristol-Myers Squibb Company Pyridazine derivatives as factor xia inhibitors
CA2730078A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Daiichi Sankyo Company, Limited Nitrogen-containing aromatic heterocyclyl compound
US8324385B2 (en) 2008-10-30 2012-12-04 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
JP2013515000A (ja) 2009-12-18 2013-05-02 アクティベサイト ファーマシューティカルズ インコーポレイティッド 血漿カリクレインの阻害薬のプロドラッグ
JP2011157349A (ja) 2010-01-07 2011-08-18 Daiichi Sankyo Co Ltd 含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物を含有する医薬組成物
JP5709902B2 (ja) 2010-01-28 2015-04-30 ザ メディシンズ カンパニー （ライプツィヒ） ゲーエムベーハー トリプシン様セリンプロテアーゼ阻害剤、ならびにその調製および使用
JP2013121919A (ja) 2010-03-25 2013-06-20 Astellas Pharma Inc 血漿カリクレイン阻害剤
ES2483802T3 (es) 2010-07-07 2014-08-07 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Inhibidores de serina proteasa
EP2595986A2 (en) 2010-07-14 2013-05-29 Addex Pharma SA Novel 2-amino-4-pyrazolyl-thiazole derivatives and their use as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
US9290485B2 (en) * 2010-08-04 2016-03-22 Novartis Ag N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides
EP2458315B1 (de) 2010-11-25 2017-01-04 Balcke-Dürr GmbH Regenerativer Wärmetauscher mit zwangsgeführter Rotordichtung
US8691861B2 (en) 2011-04-13 2014-04-08 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
WO2012174362A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Research Triangle Institute Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor 1 antagonists
GB2494851A (en) 2011-07-07 2013-03-27 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Plasma kallikrein inhibitors
WO2013049096A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors
WO2013048982A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors
WO2013111108A1 (en) * 2012-01-27 2013-08-01 Novartis Ag 5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
EP2807156A1 (en) 2012-01-27 2014-12-03 Novartis AG Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors
WO2013120104A2 (en) 2012-02-10 2013-08-15 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2013130603A1 (en) 2012-02-27 2013-09-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Ganglioside gd2 as a marker and target on cancer stem cells
GB201212081D0 (en) 2012-07-06 2012-08-22 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New polymorph
AU2014204889A1 (en) 2013-01-08 2015-06-11 European Molecular Biology Laboratory Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
GB201300304D0 (en) 2013-01-08 2013-02-20 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Benzylamine derivatives
GB2510407A (en) 2013-02-04 2014-08-06 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Aqueous suspensions of kallikrein inhibitors for parenteral administration
IL273688B2 (en) 2013-01-20 2024-12-01 Dyax Corp Evaluation and treatment of bradykinin-mediated disorders
ES2853483T3 (es) 2013-03-15 2021-09-16 Verseon Int Corporation Compuestos aromáticos multisustituidos como inhibidores de la serina proteasa
HUE034829T2 (en) 2013-05-23 2018-03-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic derivatives
GB2517908A (en) 2013-08-14 2015-03-11 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Bicyclic inhibitors
HUE14755117T2 (hu) 2013-08-14 2018-12-28 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Plazma-kallikrein inhibitorok
US9611252B2 (en) 2013-12-30 2017-04-04 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
WO2015103317A1 (en) 2013-12-30 2015-07-09 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
PL3828173T3 (pl) 2014-03-07 2022-12-19 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Podstawiane pirazole jako inhibitory ludzkiej kalikreiny osoczowej
WO2015171527A1 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Global Blood Therapeutics, Inc. Pyrazolopyridine pyrazolopyrimidine and related compounds
WO2015171526A2 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Global Blood Therapeutics, Inc. Tricyclic pyrazolopyridine compounds
MX381342B (es) 2014-07-16 2025-03-12 Lifesci Pharmaceuticals Inc Compuestos terapeuticos inhibidores.
CA2959026C (en) 2014-08-22 2023-10-24 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Compositions and uses of amidine derivatives
BR112017004704A2 (pt) 2014-09-17 2018-01-23 Verseon Corp composto, composição farmacêutica, e, método para tratar uma doença ou distúrbio em um indivíduo
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
GB201421088D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
US10532995B2 (en) 2015-02-27 2020-01-14 Verseon Corporation Substituted pyrazole compounds as serine protease inhibitors
CA2991171A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
EP3317241A4 (en) 2015-07-01 2019-01-23 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. THERAPEUTIC INHIBITING COMPOUNDS
EP3368524B1 (en) 2015-10-27 2021-08-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
WO2017072020A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
RS60600B1 (sr) 2016-05-31 2020-08-31 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Derivati pirazola kao inhibitori kalikreina plazme
GB201609519D0 (en) 2016-05-31 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of n-[(2,6-difluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-oxopyr idin-1-yl)methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609603D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609601D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Nucana Biomed Ltd Phosphoramidate compounds
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
GB201609602D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Nucuna Biomed Ltd Chemical compounds
WO2018011628A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
GB201719882D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of a plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
WO2019106359A1 (en) 2017-11-29 2019-06-06 Kalvista Pharmaceuticals Limited Enzyme inhibitors
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP2021119196A (ja) 2021-08-12
AU2017275820A1 (en) 2018-11-29
EP3464271A1 (en) 2019-04-10
US11180484B2 (en) 2021-11-23
JP6884801B2 (ja) 2021-06-09
AU2021200140B2 (en) 2022-06-02
MX2018014188A (es) 2019-08-12
IL293304A (en) 2022-07-01
ZA201808639B (en) 2023-01-25
WO2017207983A1 (en) 2017-12-07
CL2018003213A1 (es) 2019-04-26
ECSP18094983A (es) 2019-01-31
PH12021552497A1 (en) 2023-02-27
CN109311847B (zh) 2021-07-06
MD3464271T2 (ro) 2020-08-31
DK3464271T3 (da) 2020-06-15
SG10201913616UA (en) 2020-03-30
BR112018074395A2 (pt) 2019-03-06
HRP20201131T1 (hr) 2020-10-30
ES2805027T3 (es) 2021-02-10
AU2021200140A1 (en) 2021-03-18
RU2018141881A (ru) 2020-07-13
SMT202000382T1 (it) 2020-09-10
EP3760622A1 (en) 2021-01-06
PL3464271T3 (pl) 2021-01-25
CN113387933A (zh) 2021-09-14
CO2018012894A2 (es) 2019-04-30
LT3464271T (lt) 2020-09-10
KR102424709B1 (ko) 2022-07-22
PT3464271T (pt) 2020-07-20
RU2020140891A (ru) 2021-02-10
JP2019517464A (ja) 2019-06-24
KR20220107319A (ko) 2022-08-02
SI3464271T1 (sl) 2020-10-30
CA3025718A1 (en) 2017-12-07
JP7109012B2 (ja) 2022-07-29
RU2018141881A3 (sr) 2020-07-13
IL263235A (en) 2018-12-31
AU2017275820B2 (en) 2020-10-22
MX384624B (es) 2025-03-14
IL263235B (en) 2022-07-01
US20220002275A1 (en) 2022-01-06
CN109311847A (zh) 2019-02-05
PH12018502355A1 (en) 2019-10-07
ME03794B (me) 2021-04-20
SG11201809922YA (en) 2018-12-28
KR20190033487A (ko) 2019-03-29
RU2739447C2 (ru) 2020-12-24
EP3464271B1 (en) 2020-05-13
HUE049918T2 (hu) 2020-11-30
CY1123223T1 (el) 2021-10-29
UA123735C2 (uk) 2021-05-26
US20190218205A1 (en) 2019-07-18
MX2021008342A (es) 2021-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS60600B1 (sr) Derivati pirazola kao inhibitori kalikreina plazme
WO2022143473A1 (zh) 一种核苷类化合物及其用途
AP1239A (en) Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives.
AU779041B2 (en) Novel indole derivatives exhibiting chymase-inhibitory activities and process for preparation thereof
WO1996014297A1 (en) Novel lactam derivatives
JP2023503331A (ja) カンナビノイド誘導体
AU2011283563C1 (en) Condensed ring pyridine compound
EA020090B1 (ru) Способ получения и рекристаллизации кристаллического гемитартрата бензоимидазол-2-илпиримидинового производного
FR2891828A1 (fr) Derives de la 1-amino-phtalazine substituee, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2012102018A (ja) アミド化合物
KR100962325B1 (ko) 치환된 테트라사이클릭 테트라하이드로푸란 유도체의 신규만델레이트 염
FR2891825A1 (fr) Derives de la 1-amino-isoquinoline, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1456193B1 (en) PREPARATION OF TRANS-FUSED 3,3a,8,12b-TETRAHYDRO-2 i H /i -DIBENZO 3,4:6,7]CYCLOHEPTA 1,2-b]FURAN DERIVATIVES
EP1095939B1 (en) Process for the preparation of piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds
JPH0739385B2 (ja) 新規なピロリジン化合物
RS54081B1 (sr) Novi derivati 6,7-disupstituisanih-izokvinolina i njihova primena
JP2015054844A (ja) シクロアルカン誘導体
MXPA00010173A (en) Process for the preparation of piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds
HK1036056A (en) Process for the preparation of piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds
CN121652104A (zh) 一种哌啶衍生物、药物组合物、及其用途和制备方法
JPH04154766A (ja) フェノキシ酢酸誘導体及びこれを含有する医薬製剤
CN106928139A (zh) 一种贝达喹啉杂质的合成方法