JP6884801B2 - 血漿カリクレインインヒビターとしてのピラゾール誘導体 - Google Patents

血漿カリクレインインヒビターとしてのピラゾール誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、血漿カリクレインのインヒビターである酵素インヒビター並びにこのようなインヒビターを含有する医薬組成物及びこのようなインヒビターの使用に関する。
本発明の複素環式誘導体は、血漿カリクレインのインヒビターであり、特に、糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性の処置において、多数の治療的適用を有する。
血漿カリクレインは、キニンを、キニノーゲンから遊離させうる、トリプシン様のセリンプロテアーゼである（Ｋ．Ｄ．Ｂｈｏｏｌａら、「Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−Ｋｉｎｉｎ Ｃａｓｃａｄｅ」、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、４８３〜４９３頁；Ｊ．Ｗ．Ｂｒｙａｎｔら、「Ｈｕｍａｎ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−ｋｉｎｉｎ ｓｙｓｔｅｍ：ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ」、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、７、２３４〜２５０頁、２００９；Ｋ．Ｄ．Ｂｈｏｏｌａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖ．、１９９２、４４、１；及びＤ．Ｊ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ、「Ｔｏｗａｒｄｓ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−ｋｉｎｉｎ ｓｙｓｔｅｍ：ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｋｉｎｉｎ ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、Ｂｒａｚｉｌｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０００、３３、６６５〜６７７を参照されたい。）。血漿カリクレインは、内因系血液凝固カスケードの不可欠なメンバーであるが、このカスケード内のその役割は、ブラジキニンの放出又は酵素的切断を伴わない。血漿プレカリクレインは、単一の遺伝子によりコードされ、肝臓において合成される。血漿カリクレインは、肝細胞により、不活性の血漿プレカリクレインとして分泌され、これが、血漿中を、高分子量のキニノーゲンに結合したヘテロ二量体の複合体として循環し、これが、活性化して、活性の血漿カリクレインをもたらす。キニンは、Ｇタンパク質共役受容体を介して作用する、炎症の強力なメディエーターであり、キニンのアンタゴニスト（ブラジキニンアンタゴニストのような）は、多数の障害を処置するための、潜在的な治療剤として、既に探索されている（Ｆ．Ｍａｒｃｅａｕ及びＤ．Ｒｅｇｏｌｉ、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００４、３、８４５〜８５２）。
血漿カリクレインは、多数の炎症性障害において役割を果たしていると考えられる。主要な血漿カリクレインのインヒビターは、セルピンＣ１エステラーゼインヒビターである。Ｃ１エステラーゼインヒビターにおいて遺伝子欠損を呈する患者は、顔面、手、喉、消化管及び生殖器の間欠的な腫脹を結果としてもたらす、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）を患う。急性挿間時に形成される水疱は、血管透過性の増大をもたらす、ブラジキニンを遊離させる、高分子量のキニノーゲンを切断する、高レベルの血漿カリクレインを含有する。大型のタンパク質である血漿カリクレインインヒビターによる処置は、血管透過性の増大を引き起こす、ブラジキニンの放出を防止することにより、ＨＡＥを効果的に処置することが示されている（Ａ．Ｌｅｈｍａｎｎ、「Ｅｃａｌｌａｎｔｉｄｅ（ＤＸ−８８），ａ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｌｏｓｓ ｉｎ ｏｎ−ｐｕｍｐ ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃｉｃ ｓｕｒｇｅｒｙ」、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．、８、１１８７〜９９頁）。
血漿カリクレイン−キニン系は、進行性糖尿病性黄斑浮腫を伴う患者において、異常に夥多である。近年、糖尿病性ラットにおいて、血漿カリクレインが、網膜の血管機能不全に寄与することが公表された（Ａ．Ｃｌｅｒｍｏｎｔら、「Ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｒｅｔｉｎａｌ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ｒｅｔｉｎａｌ ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒａｔｓ」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２０１１、６０、１５９０〜９８頁）。さらに、血漿カリクレインインヒビターであるＡＳＰ−４４０の投与は、糖尿病性ラットにおける、網膜血管透過性及び網膜血流異常の両方を改善した。したがって、血漿カリクレインインヒビターは、糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性を軽減する処置としての有用性を有するはずである。
血漿カリクレインはまた、血液凝固においても役割を果たす。内因系凝固カスケードは、第ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩ）により活性化しうる。ＦＸＩＩが活性化する（ＦＸＩＩａに）と、ＦＸＩＩａは、第ＸＩ因子（ＦＸＩ）の活性化を介して、フィブリンの形成を誘発し、これにより、血液凝固を結果としてもたらす。血漿カリクレインは、ＦＸＩＩを、ＦＸＩＩａに活性化させ、これにより、内因系凝固経路の活性化を結果としてもたらすため、内因系凝固カスケードにおける、鍵となる構成要素である。さらに、ＦＸＩＩａはまた、血漿カリクレインを結果としてもたらす、血漿プレカリクレインも、さらに活性化させる。これは、血漿カリクレイン系及び内因系凝固経路の、正のフィードバック増幅を結果としてもたらす（Ｔａｎａｋａら（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００４、１１３、３３３〜３３９）；Ｂｉｒｄら（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ、２０１２、１０７、１１４１〜５０））。
血中のＦＸＩＩの、負に帯電した表面（心肺バイパス術時に、血液が流過する人工肺の外部配管又は膜の表面のような）との接触は、チモーゲンであるＦＸＩＩのコンフォメーション変化を誘導する結果として、少量の活性ＦＸＩＩ（ＦＸＩＩａ）をもたらす。ＦＸＩＩａの形成は、血漿カリクレインの形成を誘発する結果として、上記において記載された通り、血液凝固をもたらす。ＦＸＩＩの、ＦＸＩＩａへの活性化はまた、体内における、多様なソース（例えば、敗血症時における細菌、分解しつつある細胞に由来するＲＮＡ）上の、負に帯電した表面との接触によっても生じることがあり、これにより、播種性血管内凝固症を結果としてもたらす（Ｔａｎａｋａら（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００４、１１３、３３３〜３３９））。
したがって、血漿カリクレインの阻害は、上記において記載された血液凝固カスケードを阻害するので、播種性血管内凝固症及び血液凝固が所望されない心肺バイパス術時の血液凝固の処置において有用である。例えば、Ｋａｔｓｕｕｒａら（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９６、８２、３６１〜３６８）は、ＬＰＳにより誘導された播種性血管内凝固症に対する、血漿カリクレインインヒビターであるＰＫＳＩ−５２７の投与が、血小板カウント及びフィブリノーゲンレベルの低下のほか、播種性血管内凝固症において通例生じる、ＦＤＰレベルの上昇も、著明に抑制したことを示した。Ｂｉｒｄら（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ、２０１２、１０７、１１４１〜５０）は、血漿カリクレイン欠損マウスにおいて、凝固時間が増大し、血栓が著明に軽減されたことを示した。Ｒｅｖｅｎｋｏら（Ｂｌｏｏｄ、２０１１、１１８、５３０２〜５３１１）は、アンチセンスオリゴヌクレオチド処置を使用する、マウスにおける血漿プレカリクレインレベルの低減が、抗血栓効果を結果としてもたらしたことを示した。Ｔａｎａｋａら（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００４、１１３、３３３〜３３９）は、血液を、ＤＸ−８８（血漿カリクレインインヒビター）と接触させる結果として、活性化凝固時間（ＡＣＴ）の増大をもたらしたことを示した。Ｌｅｈｍａｎｎら（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．、２００８、１１８７〜９９）は、エカランチド（血漿カリクレインインヒビター）が、接触により活性化する誘導性凝固を遅延させることが見出されたことを示した。Ｌｅｈｍａｎｎらは、エカランチドが、「血漿カリクレインを阻害することにより、内因系凝固経路を阻害したので、インビトロにおいて、抗凝固効果を及ぼした」と結論づけている。
血漿カリクレインはまた、血小板の活性化の阻害においても役割を果たし、したがって、出血の停止の阻害においても役割を果たす。血小板の活性化は、止血における早期のステップであって、血管への損傷後における、血小板による止栓の形成及び出血の迅速な停止をもたらすステップのうちの１つである。血管損傷の部位において、露出されたコラーゲン及び血小板の間の相互作用は、血小板の保持及び活性化、並びにその後における出血の停止に極めて重要である。
活性化すると、血漿カリクレインは、コラーゲンに結合し、これにより、ＧＰＶＩ受容体により媒介される、血小板のコラーゲン媒介性活性化に干渉する（Ｌｉｕら（Ｎａｔ Ｍｅｄ．、２０１１、１７、２０６〜２１０））。上記において論じられた通り、血漿カリクレインインヒビターは、第ＸＩＩ因子の血漿カリクレイン媒介性活性化を阻害することにより、血漿プレカリクレインの活性化を低減し、これにより、接触活性化系による、カリクレイン系の、正のフィードバック増幅を低減する。
したがって、血漿カリクレインの阻害は、血漿カリクレインの、コラーゲンへの結合を低減し、これにより、出血の停止に対する、血漿カリクレインの干渉を低減する。したがって、血漿カリクレインインヒビターは、脳内出血及び術後出血の処置においても有用である。例えば、Ｌｉｕら（Ｎａｔ Ｍｅｄ．、２０１１、１７、２０６〜２１０）は、低分子ＰＫインヒビターであるＡＳＰ−４４０の全身投与が、ラットにおける血腫の拡大を低減することを裏付けた。脳血腫は、脳内出血の後に生じる場合があり、血管損傷の結果としての、脳組織の周囲の血管からの出血により引き起こされる。Ｌｉｕらにより報告された脳内出血モデルにおける出血は、血管を損傷させた脳実質の切開を伴う手術介入により誘導された。これらのデータは、血漿カリクレインの阻害が、術後出血及び術後における血腫容量を低減したことを裏付ける。Ｂｊｏｅｒｋｑｖｉｓｔら（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ、２０１３、１１０、３９９− ４０７）は、アプロチニン（血漿カリクレインを含むセリンプロテアーゼを阻害するタンパク質）を使用して、術後出血を減少させうることを裏付けた。
糖尿病の他の合併症であって、それらの全てが血漿カリクレインと関連する、脳内出血、腎症、心筋症及び神経障害のような合併症もまた、血漿カリクレインインヒビターの標的として考えられうる。
合成の低分子血漿カリクレインインヒビターは、既に、例えば、Ｇａｒｒｅｔｔら（「Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｌｄｅｈｙｄｅ・・・」、Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｓ．、５２、６２〜７１頁（１９９８））、Ｔ．Ｇｒｉｅｓｂａｃｈｅｒら（「Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｂｕｔ ｎｏｔ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｋｉｎｉｎｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ ｉｎ ｒａｔｓ」、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１３７、６９２〜７００頁（２００２））、Ｅｖａｎｓ（「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」、ＷＯ０３／０７６４５８）、Ｓｚｅｌｋｅら（「Ｋｉｎｉｎｏｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、ＷＯ９２／０４３７１）、Ｄ．Ｍ．Ｅｖａｎｓら（Ｉｍｍｕｎｏｌｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３２、１１５〜１１６頁（１９９６））、Ｓｚｅｌｋｅら（「Ｋｉｎｉｎｏｇｅｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、ＷＯ９５／０７９２１）、Ａｎｔｏｎｓｓｏｎら（「Ｎｅｗ ｐｅｐｔｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」、ＷＯ９４／２９３３５）、Ｊ．Ｃｏｒｔｅら（「Ｓｉｘ ｍｅｍｂｅｒｅｄ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ｕｓｅｆｕｌ ａｓ ｓｅｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、ＷＯ２００５／１２３６８０）、Ｊ．Ｓｔｕｅｒｚｂｅｃｈｅｒら（Ｂｒａｚｉｌｉａｎ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ、２７、１９２９〜３４頁（１９９４））、Ｋｅｔｔｎｅｒら（ＵＳ５，１８７，１５７）、Ｎ．Ｔｅｎｏら（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、４１、１０７９〜１０９０頁（１９９３））、Ｗ．Ｂ．Ｙｏｕｎｇら（「Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．１６、２０３４〜２０３６頁（２００６））、Ｏｋａｄａら（「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｌａｓｍｉｎ ａｎｄ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ」、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４８、１９６４〜７２頁（２０００））、Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚｅｒら（「Ｔｒｙｐｓｉｎ−ｌｉｋｅ ｓｅｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｓｅ」、ＷＯ０８／０４９５９５）、Ｚｈａｎｇら（「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｈｉｇｈｌｙ ｐｏｔｅｎｔ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２、５４５〜５５３頁（２００６））、Ｓｉｎｈａら（「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」、ＷＯ０８／０１６８８３）、Ｓｈｉｇｅｎａｇａら（「Ｐｌａｓｍａ Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、ＷＯ２０１１／１１８６７２）、及びＫｏｌｔｅら（「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａ ｌｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１）、１６２（７）、１６３９〜１６４９）により記載されている。また、Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚｅｒら（「Ｓｅｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、ＷＯ２０１２／００４６７８）は、ヒトプラスミン及び血漿カリクレインのインヒビターである、環化ペプチド類似体について記載している。
現在のところ、低分子合成血漿カリクレインインヒビターは、医療における使用について承認されていない。公知の技術分野において記載されている分子は、ＫＬＫ１、トロンビン及び他のセリンプロテアーゼのような関連する酵素に対する選択性の不良、及び経口アベイラビリティーの不良のような限界を抱えている。大型のタンパク質である血漿カリクレインインヒビターは、エカランチドについて報告されている通り、アナフィラキシー反応の危険性を提示する。したがって、血漿カリクレインを選択的に阻害する化合物であって、アナフィラキシーを誘導せず、経口アベイラビリティーがある化合物が、依然として必要とされている。さらに、公知の技術分野における分子の大多数は、高度に極性でありイオン化可能なグアニジン官能基又はアミジン官能基を特徴とする。このような官能基は、消化管の透過性に対して限定的な場合があり、したがって、経口アベイラビリティーに対して限定的な場合があることが周知である。例えば、Ｔａｍｉｅ Ｊ．Ｃｈｉｌｃｏｔｅ及びＳｕｋａｎｔｏ Ｓｉｎｈａ（「ＡＳＰ−６３４：Ａｎ Ｏｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｆｏｒ Ｄｉａｂｅｔｉｃ ＭａｃｕｌａｒＥｄｅｍａ」、ＡＲＶＯ、２０１２年５月６日〜２０１２年５月９日、Ｆｏｒｔ Ｌａｕｄｅｒｄａｌｅ、Ｆｌｏｒｉｄａ、Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ２２４０）により、ベンズアミジンであるＡＳＰ−４４０が、経口アベイラビリティーの不良を抱えることが報告されている。ＡＳＰ−６３４のようなプロドラッグを創出することにより、吸収が改善されうることも、さらに報告されている。しかし、プロドラッグは、いくつかの欠点、例えば、化学的安定性の不良及び不活性の担体又は予測外の代謝物に由来する潜在的な毒性を抱える場合があることが周知である。別の報告において、インドールアミドは、ＡＤＭＥ−ｔｏｘ特性及び物理化学的特性の不良又はこれらの特性の不十分を保有する薬物と関連する問題を克服しうる化合物として主張されているが、血漿カリクレインに対する阻害は、提示も主張もされていない（Ｇｒｉｆｆｉｏｅｎ ｅｔ ａｌ、「Ｉｎｄｏｌｅ ａｍｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ」、ＷＯ２０１０／１４２８０１）。
ＢｉｏＣｒｙｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．は、経口アベイラビリティーがある血漿カリクレインインヒビターであるＢＣＸ４１６１の発見について報告した（「ＢＣＸ４１６１，Ａｎ Ｏｒａｌ Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｏｆ ａ Ｐｈａｓｅ １ Ｓｔｕｄｙ Ｉｎ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１３３巻、２号増刊、２０１４年２月、ＡＢ３９頁；及び「Ａ Ｓｉｍｐｌｅ，Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｆｌｕｏｒｏｇｅｎｉｃ Ａｓｓａｙ ｔｏ Ｍｏｎｉｔｏｒ Ｐｌａｓｍａ Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＢＣＸ４１６１ ｉｎ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｐｌａｓｍａ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１３３巻、２号増刊、２０１４年２月、ＡＢ４０頁）。しかし、ヒトにおける用量は、比較的大量であり、用量を４００ｍｇずつ毎日３回とする概念実証研究において現在調べられている。
グアニジン官能基又はアミジン官能基を特徴としない血漿カリクレインインヒビターについて存在する報告は、少数であるに過ぎない。１つの例は、アミノピリジン官能基を特徴とする化合物について記載する、Ｂｒａｎｄｌら（「Ｎ−（（６−ａｍｉｎｏ−ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」、ＷＯ２０１２／０１７０２０）である。ラットモデルにおける経口有効性は、３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇの比較的高用量において裏付けられているが、薬物動態プロファイルは、報告されていない。したがって、このような化合物が、臨床に進むのに十分な経口アベイラビリティー又は有効性を提示するのかどうかについては、未だ知られていない。他の例は、Ｂｒａｎｄｌら（「Ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、ＷＯ２０１３／１１１１０７）及びＦｌｏｈｒら（「５−ｍｅｍｂｅｒｅｄ ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、ＷＯ２０１３／１１１１０８）である。しかし、これらの文献のいずれも、インビボデータについて報告しておらず、したがって、このような化合物が、臨床に進むのに十分な経口アベイラビリティー又は有効性を提示するのかどうかについては、未だ知られていない。別の例は、Ａｌｌａｎら、「Ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」、ＷＯ２０１４／１０８６７９である。
国際公開第２００３／０７６４５８号 国際公開第９２／０４３７１号 国際公開第９５／０７９２１号 国際公開第９４／２９３３５号 国際公開第２００５／１２３６８０号 米国特許第５，１８７，１５７号明細書 国際公開第２００８／０４９５９５号 国際公開第２００８／０１６８８３号 国際公開第２０１１／１１８６７２号 国際公開第２０１２／００４６７８号 国際公開第２０１０／１４２８０１号 国際公開第２０１２／０１７０２０号 国際公開第２０１３／１１１１０７号 国際公開第２０１３／１１１１０８号 国際公開第２０１４／１０８６７９号
Ｋ．Ｄ．Ｂｈｏｏｌａら、「Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−Ｋｉｎｉｎ Ｃａｓｃａｄｅ」、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、４８３〜４９３頁 Ｊ．Ｗ．Ｂｒｙａｎｔら、「Ｈｕｍａｎ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−ｋｉｎｉｎ ｓｙｓｔｅｍ：ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ」、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、７、２３４〜２５０頁、２００９ Ｋ．Ｄ．Ｂｈｏｏｌａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖ．、１９９２、４４、１ Ｄ．Ｊ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ、「Ｔｏｗａｒｄｓ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−ｋｉｎｉｎ ｓｙｓｔｅｍ：ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｋｉｎｉｎ ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、Ｂｒａｚｉｌｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０００、３３、６６５〜６７７ Ｆ．Ｍａｒｃｅａｕ及びＤ．Ｒｅｇｏｌｉ、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００４、３、８４５〜８５２ Ａ．Ｌｅｈｍａｎｎ「Ｅｃａｌｌａｎｔｉｄｅ（ＤＸ−８８），ａ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｌｏｓｓ ｉｎ ｏｎ−ｐｕｍｐ ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃｉｃ ｓｕｒｇｅｒｙ」、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．、８、１１８７〜９９頁 Ａ．Ｃｌｅｒｍｏｎｔら、「Ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｒｅｔｉｎａｌ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ｒｅｔｉｎａｌ ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒａｔｓ」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２０１１、６０、１５９０〜９８頁 Ｔａｎａｋａら、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００４、１１３、３３３〜３３９ Ｂｉｒｄら、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ、２０１２、１０７、１１４１〜５０ Ｋａｔｓｕｕｒａら（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９６、８２、３６１〜３６８） Ｒｅｖｅｎｋｏら、Ｂｌｏｏｄ、２０１１、１１８、５３０２〜５３１１ Ｌｅｈｍａｎｎら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．、２００８、１１８７〜９９ Ｌｉｕら、Ｎａｔ Ｍｅｄ．、２０１１、１７、２０６〜２１０ Ｂｊｏｅｒｋｑｖｉｓｔら、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ、２０１３、１１０、３９９〜４０７ Ｇａｒｒｅｔｔら、「Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｌｄｅｈｙｄｅ…」、Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｓ．、５２、６２〜７１頁（１９９８） Ｔ．Ｇｒｉｅｓｂａｃｈｅｒら、「Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｂｕｔ ｎｏｔ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｋｉｎｉｎｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ ｉｎ ｒａｔｓ」、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１３７、６９２〜７００頁（２００２） Ｄ．Ｍ．Ｅｖａｎｓら、Ｉｍｍｕｎｏｌｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３２、１１５〜１１６頁（１９９６） Ｊ．Ｓｔｕｅｒｚｂｅｃｈｅｒら、Ｂｒａｚｉｌｉａｎ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ、２７、１９２９〜３４頁（１９９４） Ｎ．Ｔｅｎｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、４１、１０７９〜１０９０頁（１９９３） Ｗ．Ｂ．Ｙｏｕｎｇら、「Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．１６、２０３４〜２０３６頁（２００６） Ｏｋａｄａら、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｌａｓｍｉｎ ａｎｄ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ」、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４８、１９６４〜７２頁（２０００） Ｚｈａｎｇら、「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｈｉｇｈｌｙ ｐｏｔｅｎｔ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２、５４５〜５５３頁（２００６） Ｋｏｌｔｅら、「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１）、１６２（７）、１６３９〜１６４９ Ｔａｍｉｅ Ｊ．Ｃｈｉｌｃｏｔｅ及びＳｕｋａｎｔｏ Ｓｉｎｈａ、「ＡＳＰ−６３４：Ａｎ Ｏｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｆｏｒ Ｄｉａｂｅｔｉｃ ＭａｃｕｌａｒＥｄｅｍａ」、ＡＲＶＯ、２０１２年５月６日〜２０１２年５月９日、Ｆｏｒｔ Ｌａｕｄｅｒｄａｌｅ、Ｆｌｏｒｉｄａ、Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ２２４０ 「ＢＣＸ４１６１，Ａｎ Ｏｒａｌ Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｏｆ ａ Ｐｈａｓｅ １ Ｓｔｕｄｙ Ｉｎ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１３３巻、２号増刊、２０１４年２月、ＡＢ３９頁 「Ａ Ｓｉｍｐｌｅ，Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｆｌｕｏｒｏｇｅｎｉｃ Ａｓｓａｙ ｔｏ Ｍｏｎｉｔｏｒ Ｐｌａｓｍａ Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＢＣＸ４１６１ ｉｎ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｐｌａｓｍａ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１３３巻、２号増刊、２０１４年２月、ＡＢ４０頁
したがって、広範にわたる障害を処置する有用性、特に、糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性を軽減する有用性を有する、新たな血漿カリクレインインヒビターを開発する必要が依然として存在する。好ましい化合物は、良好な薬物動態プロファイルを有し、特に、経口送達のための薬物として適する。
（発明の要旨）
本発明は、血漿カリクレインのインヒビターである、一連の複素環式誘導体に関する。これらの化合物は、血漿カリクレインに対する良好な選択性を裏付け、視力障害、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵炎、脳内出血、腎症、心筋症、神経障害、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧、がん、成人呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固症、心肺バイパス術時の血液凝固及び術後出血の処置において、潜在的に有用である。本発明はさらに、インヒビターの医薬組成物、組成物の、治療剤としての使用、及びこれらの組成物を使用する処置法にも関する。
本発明は、本発明者らの同時係属出願である、ＰＣＴ／ＧＢ２０１５／０５３６１５（ＷＯ２０１６／０８３８２０）と緊密に関連するの化合物、又はこの範囲内に収まる化合物であるが、これにおいて、詳細に開示されてはいない化合物を提供する。
第１の態様において、本発明は、
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−フルオロ−５−メトキシピリダジン−３−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（メトキシメチル）−Ｎ−［（５−メトキシピリダジン−３−イル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（メトキシメチル）−Ｎ−［（６−メトキシピリミジン−４−イル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−シアノ−２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−シアノ−３−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（メトキシメチル）−Ｎ−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−シアノ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−シアノピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［３−（ジフルオロメチル）−４−メトキシピリジン−２−イル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−クロロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−クロロ−３−シアノピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−シアノ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［６−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−メトキシ−１−メチルピラゾール−３−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−クロロ−５−メトキシ−１−メチルピラゾール−３−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−メトキシ−１，４−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−クロロ−１−メチルピラゾール−３−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−シアノ−５−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−シアノ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−メトキシ−２−メチルフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−カルバモイル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（ジメチルアミノ）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２−シアノ−５−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−シアノ−５−メトキシフェニル）メチル］−３−（ジメチルアミノ）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［２−（ジフルオロメチル）−５−メトキシフェニル］メチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−フルオロ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（ジメチルアミノ）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛５−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛６−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−シアノ−５−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛５−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−シアノ−５−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛６−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−シアノ−５−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［２−フルオロ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛［２−フルオロ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［５−クロロ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−クロロ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−クロロ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−｛［２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（メトキシメチル）−Ｎ−｛［２−メチル−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−シアノ−６−フルオロフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物
からなる群から選択される化合物を提供する。
本発明のさらなる態様において、
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（メトキシメチル）−Ｎ−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−クロロ−３−シアノピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−クロロ−１−メチルピラゾール−３−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−シアノ−５−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物からなる群から選択される化合物もまた提供される。
本発明の別の態様において、
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−シアノ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−シアノピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［３−（ジフルオロメチル）−４−メトキシピリジン−２−イル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［６−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−シアノ−５−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−シアノ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−メトキシ−２−メチルフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−カルバモイル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（ジメチルアミノ）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２−シアノ−５−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−フルオロ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛５−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛６−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−シアノ−５−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛５−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−シアノ−５−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛６−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−シアノ−５−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−シアノ−６−フルオロフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物からなる群から選択される化合物もまた提供される。
本発明のさらなる態様において、
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛５−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛６−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−シアノ−５−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛５−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−シアノ−５−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛６−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物からなる群から選択される化合物もまた提供される。
本発明のさらなる態様において、
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（メトキシメチル）−Ｎ−［（６−メトキシピリミジン−４−イル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−シアノ−２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（メトキシメチル）−Ｎ−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−シアノピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−クロロ−３−シアノピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−メトキシ−１−メチルピラゾール−３−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−クロロ−１−メチルピラゾール−３−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−シアノ−５−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−シアノ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−メトキシ−２−メチルフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−カルバモイル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（ジメチルアミノ）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−フルオロ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛５−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛６−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［５−クロロ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−クロロ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−クロロ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−｛［２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物からなる群から選択される化合物もまた提供される。
本発明のさらなる態様において、
３−アミノ−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−シアノ−２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−クロロ−３−シアノピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−シアノ−５−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−メトキシ−２−メチルフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−カルバモイル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（ジメチルアミノ）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−フルオロ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛５−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛６−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［５−クロロ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−クロロ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−クロロ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−｛［２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物からなる群から選択される化合物もまた提供される。
本発明のさらなる態様において、
３−アミノ−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−カルバモイル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（ジメチルアミノ）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛６−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［５−クロロ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−クロロ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物からなる群から選択される化合物もまた提供される。
本発明のさらなる態様において、
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物からなる群から選択される化合物もまた提供される。
本発明のなおさらなる態様において、
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物からなる群から選択される化合物もまた提供される。
本発明の好ましい態様において、Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物である化合物もまた提供される。
本発明の好ましい態様において、Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物である化合物もまた提供される。
本発明の好ましい態様において、Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物である化合物もまた提供される。
本発明の好ましい態様において、Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物である化合物もまた提供される。
本発明の好ましい態様において、１−｛［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物である化合物もまた提供される。
本発明の好ましい態様において、１−｛［６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物である化合物もまた提供される。
本発明の好ましい態様において、Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物である化合物もまた提供される。
本発明の好ましい態様において、Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物である化合物もまた提供される。
本発明の好ましい態様において、１−｛［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物である化合物もまた提供される。
本発明の好ましい態様において、Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物である化合物もまた提供される。
本発明の好ましい態様において、Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛５−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物である化合物もまた提供される。
本発明の好ましい態様において、Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛６−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物である化合物もまた提供される。
本発明のなおさらなる態様において、
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−フルオロ−５−メトキシピリダジン−３−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（メトキシメチル）−Ｎ−［（５−メトキシピリダジン−３−イル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（メトキシメチル）−Ｎ−［（６−メトキシピリミジン−４−イル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−シアノ−２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−シアノ−３−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（メトキシメチル）−Ｎ−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）メチル］−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−シアノ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−シアノピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［３−（ジフルオロメチル）−４−メトキシピリジン−２−イル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−クロロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−クロロ−３−シアノピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−メトキシ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−シアノ−５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−シアノ−６−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［６−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−メトキシ−１−メチルピラゾール−３−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−クロロ−５−メトキシ−１−メチルピラゾール−３−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−メトキシ−１，４−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−クロロ−１−メチルピラゾール−３−イル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−シアノ−５−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−シアノ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−メトキシ−２−メチルフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−カルバモイル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−フルオロ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛５−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛６−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−シアノ−５−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛５−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−シアノ−５−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛６−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−シアノ−５−メトキシフェニル）メチル］−１−（｛４−［（５−フルオロ−２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−クロロ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−クロロ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ−｛［２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（メトキシメチル）−Ｎ−｛［２−メチル−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−シアノ−６−フルオロフェニル）メチル］−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物からなる群から選択される化合物もまた提供される。
本発明のなおさらなる態様において、
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（４−メチルピラゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−アミノ−Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−１−｛［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−｛［５−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド；
並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物からなる群から選択される化合物もまた提供される。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、本発明の化合物のＮ酸化物、又は薬学的に許容されるそのプロドラッグ若しくは塩を提供する。
本発明のある特定の化合物は、溶媒和の形態、例えば、水和形態のほか、非溶媒和の形態においても存在しうることが理解される。本発明は、全てのこのような溶媒和の形態を包含することを理解されたい。
＜治療適用＞
既に言及した通り、本発明の化合物は、強力かつ選択的な血漿カリクレインインヒビターである。したがって、本発明の化合物は、血漿カリクレインの過剰活性が、原因因子である疾患状態の処置において有用である。
したがって、本発明は、医療における使用のための、本発明の化合物を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物の、血漿カリクレイン活性が関与する疾患又は状態を処置又は防止するための医薬の製造における使用も提供する。
本発明はまた、本発明の化合物における使用のための血漿カリクレイン活性が関与する疾患又は状態の処置又は防止も提供する。
本発明はまた、血漿カリクレイン活性が関与する疾患又は状態を処置する方法であって、それを必要とする対象への、治療有効量の、本発明の化合物の投与を含む方法も提供する。
一態様では、血漿カリクレイン活性が関与する疾患又は状態は、視力障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵炎、脳内出血、腎症、心筋症、神経障害、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧、がん、成人呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固症、心肺バイパス術時の血液凝固及び術後出血から選択される。
好ましい態様において、血漿カリクレイン活性が関与する疾患又は状態は、糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性である。
代替的な好ましい態様において、血漿カリクレイン活性が関与する疾患又は状態は、遺伝性血管浮腫である。
代替的な好ましい態様において、血漿カリクレイン活性が関与する疾患又は状態は、糖尿病性黄斑浮腫である。
別の態様において、血漿カリクレイン活性が関与する疾患又は状態は、網膜静脈閉塞症である。
＜組合せ療法＞
本発明の化合物は、他の治療剤と組み合わせて投与されうる。適切な組合せ療法は、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、インテグリンアルファ５ベータ１、ステロイドを阻害する薬剤、血漿カリクレインを阻害する他の薬剤及び他の炎症のインヒビターから選択される、１つ以上の薬剤と合わせた、本発明の化合物を含む。本発明の化合物と組み合わされうる治療剤の特定の例は、ＥＰ２２８１８８５Ａにおいて開示されている化合物及びＳ．Ｐａｔｅｌ、Ｒｅｔｉｎａ、２００９年６月、２９号（増刊６号）：Ｓ４５〜８により開示されている化合物を含む。
組合せ療法が利用される場合、本発明の化合物及び組合せ薬剤は、同じ医薬組成物中に存在すること又は異なる医薬組成物中に存在することができ、個別に、逐次的に、又は同時に投与されることができる。
別の態様において、本発明の化合物は、網膜のレーザー処置と組み合わせて投与されうる。糖尿病性黄斑浮腫を処置するための、レーザー治療の、ＶＥＧＦインヒビターの硝子体内注射との組合せは、公知である（Ｅｌｍａｎ Ｍ、Ａｉｅｌｌｏ Ｌ、Ｂｅｃｋ Ｒら、「Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ ｐｌｕｓ ｐｒｏｍｐｔ ｏｒ ｄｅｆｅｒｒｅｄ ｌａｓｅｒ ｏｒ ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ｐｌｕｓ ｐｒｏｍｐｔ ｌａｓｅｒ ｆｏｒ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｍａｃｕｌａｒ ｅｄｅｍａ」、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、２０１０年４月２７日）。
＜定義＞
「アルキル」という用語は、飽和炭化水素残基を含み、
・炭素原子１０個以下（Ｃ１〜Ｃ１０）、又は炭素原子６個以下（Ｃ１〜Ｃ６）、又は炭素原子４個以下（Ｃ１〜Ｃ４）の直鎖状基であって、このようなアルキル基の例が、Ｃ１：メチル、Ｃ２：エチル、Ｃ３：プロピル及びＣ４：ｎ−ブチルを含むがこれらに限定されない直鎖状基；
・炭素原子３〜１０個の間（Ｃ３〜Ｃ１０）、又は炭素原子７個以下（Ｃ３〜Ｃ７）、又は炭素原子４個以下（Ｃ３〜Ｃ４）の分枝状基であって、このようなアルキル基の例が、Ｃ３：イソプロピル、Ｃ４：ｓｅｃ−ブチル、Ｃ４：イソブチル、Ｃ４：ｔｅｒｔ−ブチル及びＣ５：ネオペンチルを含むがこれらに限定されない分枝状基；
を含み、
各々は、上記で言及された通りに置換されていてもよい。
シクロアルキルとは、炭素原子３〜７個の間、又は炭素原子３〜６個の間、又は炭素原子３〜５個の間の単環式飽和炭化水素である。任意選択的に、シクロアルキルは、アルキル、アルコキシ及びＮＲ１２Ｒ１３から選択される置換基により置換されていてもよい［式中、Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、Ｈ及びアルキルから選択されるか、又はＲ１２及びＲ１３は、結合している窒素と一緒になって、４員、５員、６員又は７員の複素環であって、飽和であっても、１つ又は２つの二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、Ｆ及びＣＦ３から選択される置換基により、一置換されていてもよく、二置換されていてもよい複素環を形成する。］。シクロアルキル基は、炭素原子３〜７個、又は炭素原子３〜６個、又は炭素原子３〜５個、又は炭素原子３〜４個を含有しうる。適切な単環式シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
「アルコキシ」という用語は、Ｏ結合型炭化水素残基を含み、
炭素原子１〜６個の間（Ｃ１〜Ｃ６）、又は炭素原子１〜４個の間（Ｃ１〜Ｃ４）の直鎖状基であって、このようなアルコキシ基の例が、Ｃ１：メトキシ、Ｃ２：エトキシ、Ｃ３：ｎ−プロポキシ及びＣ４：ｎ−ブトキシを含むがこれらに限定されない直鎖状基；
炭素原子３〜６個の間（Ｃ３〜Ｃ６）又は炭素原子３〜４個の間（Ｃ３〜Ｃ４）の分枝状基であって、このようなアルコキシ基の例が、Ｃ３：イソプロポキシ、並びにＣ４：ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含むがこれらに限定されない分枝状基；
を含み、
各々は、上記で言及された通りに置換されていてもよい。
そうでないことが記載されない限り、ハロは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ及びＩから選択される。
アリールは、上記で規定された通りである。典型的に、アリールは、１つ、２つ又は３つの置換基により置換されていてもよい。任意選択の置換基は、上記で言及された置換基から選択される。適切なアリール基の例は、フェニル及びナフチル（各々は、上記で言及された通りに置換されていてもよい。）を含む。好ましくは、アリールは、フェニル、置換フェニル（ここで、置換基は、上記で言及された置換基から選択される。）及びナフチルから選択される。
ヘテロアリールは、上記で規定された通りである。典型的に、ヘテロアリールは、１つ、２つ又は３つの置換基により置換されていてもよい。任意選択の置換基は、上記で言及された置換基から選択される。適切なヘテロアリール基の例は、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル及びイソキノリニル（上記で言及された通りに置換されていてもよい。）を含む。
「Ｎ結合型ピロリジニル」におけるような「Ｎ結合型」という用語は、ヘテロシクロアルキル基が、環の窒素原子を介して、分子の残余部分に接続されていることを意味する。
「Ｏ結合型炭化水素残基」におけるような「Ｏ結合型」という用語は、炭化水素残基が、酸素原子を介して、分子の残余部分に接続されていることを意味する。
−（ＣＨ２）１〜３−アリールのような基において、「−」は、分子の置換基の、残余部分への結合点を表す。
「薬学的に許容される塩」とは、生理学的又は毒性学的に忍容可能な塩を意味し、適切であれば、薬学的に許容される塩基付加塩及び薬学的に許容される酸付加塩を含む。例えば、（ｉ）本発明の化合物が、１つ以上の酸性基、例えば、カルボキシ基を含有する場合、形成されうる、薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及びアンモニウム塩、又はジエチルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジエタノールアミン若しくはアミノ酸（例えば、リシン）などのような有機アミンとの塩を含み；（ｉｉ）本発明の化合物が、アミノ基のような塩基性基を含有する場合、形成されうる、薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、エシル酸塩、トシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタレン二硫酸塩、マレイン酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、馬尿酸塩、ショウノウ酸塩、キシナホ酸塩、ｐ−アセトアミド安息香酸塩、ジヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ビスルホン酸塩などを含む。
酸及び塩基のヘミ塩、例えば、ヘミスルフェート及びヘミカルシウム塩もまた、形成されうる。
適切な塩については、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ」、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。
「プロドラッグ」とは、インビボにおいて、代謝手段（例えば、加水分解、還元又は酸化）により、本発明の化合物に転換可能な化合物を指す。プロドラッグを形成するために適する基については、「Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、２版、５６１〜５８５頁（２００３）；及びＦ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．、１９８７、１８、３７９において記載されている。
本発明の化合物は、非溶媒和の形態及び溶媒和の形態の両方において存在しうる。本明細書において、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物及び化学量論量の、１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子複合体について記載するのに使用される。「水和物」という用語は、溶媒が、水である場合に用いられる。
本発明の化合物が、ｃｉｓ形態及びｔｒａｎｓ形態、Ｅ形態及びＺ形態、Ｒ形態、Ｓ形態並びにメソ形態、ケト形態、及びエノール形態を含むがこれらに限定されない、１つ以上の幾何学形態、光学形態、光学異性体形態、ジアステレオマー形態及び互換異性体形態において存在する場合、そうでないことが記載されない限り、特定の化合物への言及は、全てのこのような異性体形態であって、これらのラセミ混合物及び他の混合物を含む異性体形態を含む。適切な場合、このような異性体は、公知の方法（例えば、クロマトグラフィー技術及び再結晶化技術）の適用又は適応により、これらの混合物から分離されうる。適切な場合、このような異性体は、公知の方法（例えば、非対称合成）の適用又は適応により調製されうる。
特定の化合物への言及はまた、全ての同位体性変異体も含む。
本発明の文脈において、本明細書における「処置」に対する言及は、治癒的処置、緩和的処置及び予防的処置に対する言及を含む。
＜一般的方法＞
提起された適応を処置するのに最も適切な剤形及び投与経路を選択するために、本発明の化合物を、可溶性及び溶液安定性（ｐＨにわたる）、透過性などのような、それらの生物薬学的特性について評価すべきである。本発明の化合物は、単独で、又は１つ以上の他の本発明の化合物若しくは１つ以上の他の薬物と組み合わせて（又はこれらの任意の組合せとして）投与されうる。一般に、本発明の化合物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と会合させた製剤として投与される。本明細書において、「賦形剤」という用語は、本発明の化合物（複数可）以外の任意の成分であって、機能的な特徴（すなわち、薬物放出速度を制御する特徴）及び／又は非機能的な特徴（すなわち、加工補助剤又は希釈剤の特徴）を、製剤に付与しうる成分について記載するのに使用される。賦形剤の選択は、大部分、特定の投与方式、可溶性及び安定性に対する賦形剤の効果、並びに剤形の性質のような因子に依存する。
医薬への使用を意図された本発明の化合物は、錠剤、カプセル又は溶液のような、固体又は液体として投与されうる。当業者に、本発明の化合物の送達に適する医薬組成物及びそれらを調製するための方法は、たやすく明らかである。このような組成物及びそれらを調製するための方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）において見出されうる。
したがって、本発明は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性のような状態を処置するために、本発明の化合物が患者の眼領域への注射に適する形態により投与されることができ、特に、硝子体内注射に適する形態により投与されうる。このような使用に適する製剤は、本発明の化合物の、適切な水性媒体中滅菌溶液の形態を取ることが想定される。組成物は、主治医の監督下において、患者に投与されうる。
本発明の化合物はまた、血流、皮下組織、筋肉、又は内臓へも直接投与されうる。非経口投与に適する手段は、静脈内手段、動脈内手段、腹腔内手段、髄腔内手段、脳室内手段、尿道内手段、胸骨下手段、頭蓋内手段、筋内手段、滑液嚢内手段及び皮下手段を含む。非経口投与に適するデバイスは、注射針（極微針を含む。）による注射器、無針注射器及び点滴法を含む。
非経口製剤は、典型的に、水溶液又は油性溶液である。溶液が水性である場合、溶液は、糖（グルコース、マンニトール、ソルビトールなどを含むがこれらに限定されない。）、塩、炭水化物及び緩衝剤（好ましくは、３〜９のｐＨへの）のような賦形剤を含むが、一部の適用では、非経口製剤は、滅菌非水溶液又は滅菌の発熱物質非含有水のような、適切な媒体と共に使用される乾燥形態として、より適切に製剤化されうる。
非経口製剤は、ポリエステル（すなわち、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート）、ポリオルトエステル及びポリ無水物のような、分解性ポリマーに由来するインプラントを含みうる。これらの製剤は、皮下組織、筋肉組織への手術による切開を介して投与されること、または特定の臓器に直接投与されることができる。
例えば、凍結乾燥による、滅菌条件下における非経口製剤の調製は、当業者に周知の、標準的な製薬法を使用して、たやすく達しうる。
非経口溶液の調製において使用された、本発明の化合物の可溶性は、共溶媒並びに／又は界面活性剤、ミセル構造及びシクロデキストリンのような可溶性増強剤の組込みのような、適切な製剤法の使用により増大しうる。
一実施形態において、本発明の化合物は、経口投与されうる。経口投与は、化合物が、消化管に入るように、嚥下を伴うこと、及び／又は化合物が、口腔から直接、血流に入る、口腔内投与、経舌投与、若しくは舌下投与を伴うことができる。
経口投与に適する製剤は、錠剤；多微粒子若しくはナノ微粒子、液体、エマルジョン又は粉末を含有する、ソフトカプセル又はハードカプセル；トローチ（液体充填型を含む。）；チューズ；ゲル；即時分散剤形；フィルム；膣坐剤；スプレー；及び口腔／粘膜接着性パッチのような、固体片製剤、固体の微粒子製剤、半固体製剤及び液体（多相系又は多分散系を含む。）製剤を含む。
経口投与に適する製剤はまた、本発明の化合物を、即放的又は徐放的に送達するようにもデザインされることができる。、ここで、放出プロファイルは、遅延される、パルス化される、制御される、持続されることができ、又は化合物の治療的有効性を最適化するように、遅延されかつ持続又は改変されることができる。当技術分野において、化合物を、徐放的に送達する手段は、公知であり、それらの放出を制御するように、化合物と共に製剤化されうる、徐放ポリマーを含む。
速度持続性ポリマーの例は、拡散、又は拡散及びポリマーエロージョンの組合せにより、化合物を放出するのに使用されうる、分解性ポリマー及び非分解性ポリマーを含む。速度持続性ポリマーの例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタムガム、ポリメタクリテート、ポリエチレンオキシド及びポリエチレングリコールを含む。
液体（多相系又は多分散系を含む。）製剤は、エマルジョン、溶液、シロップ及びエリキシルを含む。このような製剤は、ソフトカプセル又はハードカプセル（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られる。）内の充填剤として提示されることができ、典型的に、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は適切な油、及び１つ以上の乳化剤及び／又は懸濁剤を含む。液体製剤はまた、例えば、小袋からの固体の復元によっても調製されうる。
本発明の化合物はまた、Ｌｉａｎｇ及びＣｈｅｎ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、２００１、１１ （６）、９８１〜９８６において記載されている剤形のような即時溶解、即時崩壊剤形においても使用されうる。
錠剤の製剤については、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、１巻、Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ及びＬ．Ｌａｃｈｍａｎ（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８０）において論じられている。
ヒト患者への投与のために、本発明の化合物の毎日の総用量は、当然ながら、投与方式に依存して、典型的に、０．１ｍｇ〜１０，０００ｍｇ、又は１ｍｇ〜５０００ｍｇの間、又は１０ｍｇ〜１０００ｍｇの間の範囲である。硝子体内注射により投与される場合、眼１つ当たり０．０００１ｍｇ（０．１μｇ）〜０．２ｍｇ（２００μｇ）の間又は眼１つ当たり０．０００５ｍｇ（０．５μｇ）〜０．０５ｍｇ（５０μｇ）の間の低用量が想定される。
総用量は、単回投与、又は分割投与により投与されることができ、医師の裁量により、本明細書において与えられる典型的範囲を外れることができる。これらの投与量は、約６０ｋｇ〜７０ｋｇの体重を有する、平均的なヒト対象に基づく。医師は、たやすく、乳児及び老人のような、その体重がこの範囲からはずれる対象のための用量を決定することができる。
＜合成法＞
本発明の化合物は、適切な材料を使用して、以下のスキーム及び実施例の手順に従い調製することができ、本明細書の下記に提示された特定の例により、さらに例示される。さらに、本明細書で記載された手順を活用することにより、当業者は、本明細書において主張された本発明の範囲内に収まる、さらなる化合物を、たやすく調製しうる。しかし、実施例において例示された化合物が、本発明として考えられる、唯一の属を形成するものとして解釈されるべきではない。実施例は、本発明の化合物を調製するための詳細もさらに例示する。当業者は、以下の調製手順の条件及びプロセスの、公知の変化形を使用して、これらの化合物を調製しうることをたやすく理解する。
本発明の化合物は、それらの薬学的に許容される塩の形態であって、本明細書に上記において、既に記載された形態のような形態において単離されうる。
本発明の化合物の調製において使用された中間体における、反応性の官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、チオ又はカルボキシ）を保護して、それらの官能基の、化合物の形成をもたらす反応に望ましくない関与を回避することが必要でありうる。従来の保護基、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、４版、２００６において記載された保護基が、使用されうる。例えば、本明細書における使用に適する、一般的なアミノ保護基は、トリフルオロ酢酸又は塩化水素のような酸による、ジクロロメタンのような有機溶媒中での処理により、たやすく除去されるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。代替的に、アミノ保護基は、水素雰囲気下において、パラジウム触媒を用いる水素化により除去されうるベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基、又はジエチルアミン若しくはピペリジンのような第二級有機アミンの、有機溶媒中溶液により除去されうる９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基でありうる。カルボキシル基は、典型的に、全てが、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムのような塩基の存在下において、加水分解により除去されうるメチル、エチル、ベンジル又はｔｅｒｔ−ブチルのようなエステルとして保護される。ベンジル保護基がまた、水素雰囲気下において、パラジウム触媒を用いる水素化によっても除去されうるのに対し、ｔｅｒｔ−ブチル基はまた、トリフルオロ酢酸によっても除去されうる。代替的に、トリクロロエチルエステル保護基は、酢酸中の亜鉛により除去される。本明細書における使用に適する、一般的なヒドロキシ保護基は、メチルエーテルであり、脱保護条件は、４８％の水性ＨＢｒ中の、１〜２４時間にわたる還流、又はジクロロメタン中での、三臭化ホウ素との１〜２４時間にわたる攪拌を含む。代替的に、ヒドロキシ基が、ベンジルエーテルとして保護される場合、脱保護条件は、水素雰囲気下において、パラジウム触媒を用いる水素化を含む。
４−カルボキシイミダゾールを調製するのに使用しうる合成法の例については、ＥＰ１４２６３６４Ａ１（「第Ｘａ因子インヒビターとしてのイミダゾール誘導体」、２７〜２８頁）において記載されている。
下記の一般式Ｉに従う化合物は、例えば、スキーム１において概括された経路であるがこれらに限定されない、従来の合成法を使用して調製されうる。
式（Ｉ）の化合物は、以下のように規定される：
Figure 0006884801
 ［式中、
Ｂは、アルキルｂ、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ヘテロアリール、ＣＯＯＲ８、ＮＨＣＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３、及びＣＦ３から選択される、１つ〜４つの置換基により置換されたフェニルであり；
又はＢは、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾモルホリニル及びＮ、Ｏ及びＳから選択される、１つ又は２つのヘテロ原子を含有する、５員又は６員の複素環から選択され；ここで５員又は６員の複素環は、芳香環であってもよく、非芳香環であってもよく；ここで、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾモルホリニル又は５員又は６員の複素環は、アルキルｂ、アルコキシ、ＯＨ、オキソ、ハロ、ＣＮ、ヘテロアリール、ＣＯＯＲ８、ＮＨＣＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＣＦ３及びＣＦ３から選択される、１つ〜３つの置換基により置換されており；
Ｗは、Ｃであり、Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含有する環が、５員の芳香族ヘテロ環となるように、独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され；
Ｒ５及びＲ６は、独立に、非存在であるか、又は独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、Ｎ結合型ピロリジニル、Ｎ結合型ピペリジニル、Ｎ結合型モルホリニル、Ｎ結合型ピペラジニル、−ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９及びＣＦ３から選択され；ここで、Ｒ５及びＲ６のうちの少なくとも１つは、存在し、且つＨではない；
Ｒ７は、Ｈであり；
Ａは、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、アリールは、独立に、アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜３−Ｏ−ヘテロアリール、アリールｂ、−Ｏ−アリールｂ、−（ＣＨ２）１〜３−アリールｂ、−（ＣＨ２）１〜３−ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）０〜３−ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣＦ３及びＣＦ３から選択される、１つ、２つ又は３つの置換基により置換されており；ヘテロアリールは、独立に、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、アリール、−（ＣＨ２）１〜３−アリール、−（ＣＨ２）０〜３−ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロアリールｂ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１及びＣＦ３から選択される、１つ、２つ又は３つの置換基により置換されている；
Ｒ８及びＲ９は、独立に、Ｈ及びアルキルから選択され；
アルキルは、炭素原子１０個以下（Ｃ１〜Ｃ１０）を有する、直鎖状の飽和炭化水素又は炭素原子３〜１０個の間（Ｃ３〜Ｃ１０）の、分枝状の飽和炭化水素であり；アルキルは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、フルオロ及びＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択される、１つ又は２つの置換基により置換されていてもよく；
アルキルｂは、炭素原子６個以下を有する、直鎖状の飽和炭化水素又は炭素原子３〜６個の間（Ｃ３〜６）の、分枝状の飽和炭化水素であり；アルキルｂは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１及びフルオロから独立に選択される、１つ又は２つの置換基により置換されていてもよく；
シクロアルキルは、炭素原子３〜６個の間の単環式飽和炭化水素であり；
アルコキシは、炭素原子１〜６個の間（Ｃ１〜Ｃ６）の、直鎖状Ｏ結合型炭化水素又は炭素原子３〜６個の間（Ｃ３〜Ｃ６）の、分枝状Ｏ結合型炭化水素であり、アルコキシは、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、フルオロ及びＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択される、１つ又は２つの置換基により置換されていてもよく；
アリールは、フェニル、ビフェニル又はナフチルであり；アリールは、アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜３−Ｏ−ヘテロアリール、アリールｂ、−Ｏ−アリールｂ、−（ＣＨ２）１〜３−アリールｂ、−（ＣＨ２）１〜３−ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）０〜３−ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣＦ３及びＣＦ３から独立に選択される、１つ、２つ又は３つの置換基により置換されていてもよく；
アリールｂは、フェニル、ビフェニル又はナフチルであり、これは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３及びＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択される、１つ、２つ又は３つの置換基により置換されていてもよく；
ヘテロアリールは、５員、６員、９員又は１０員である、単環式又は二環式の芳香環であって、可能な場合、Ｎ、ＮＲ８、Ｓ及びＯから独立に選択される、１つの環員、２つの環員、３つの環員又は４つの環員を含有する芳香環であり；ヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、アリール、−（ＣＨ２）１〜３−アリール、−（ＣＨ２）０〜３−ＮＲ１０Ｒ１１、ヘテロアリールｂ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１及びＣＦ３から独立に選択される、１つ、２つ又は３つの置換基により置換されていてもよく；
ヘテロアリールｂは、５員、６員、９員又は１０員である、単環式又は二環式の芳香環であって、可能な場合、Ｎ、ＮＲ８、Ｓ及びＯから独立に選択される、１つの環員、２つの環員又は３つの環員を含有する芳香環であり；ここで、ヘテロアリールｂは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、アリール、−（ＣＨ２）１〜３−アリール、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３及びＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択される、１つ、２つ又は３つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立に、Ｈ、アルキル、アリールｂ及びヘテロアリールｂから選択されるか、又はＲ１０及びＲ１１は、結合している窒素原子と一緒になって、炭素を含有し、任意選択で、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される、さらなるヘテロ原子を含有する４員、５員、６員又は７員の複素環であって、飽和であってもよく、または１つ又は２つの二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ及びＣＦ３から選択される置換基により、一置換されていてもよく、二置換されていてもよい複素環を形成する。］；
並びに互換異性体、異性体、立体異性体（光学異性体、ジアステレオ異性体並びにこれらのラセミ混合物及びスカレミック混合物を含む。）、これらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物。
スキーム１において、アミン２は、酸１とカップリングして、化合物３をもたらす。このカップリングは、典型的に、有機塩基の存在下における、ヒドロキシベンゾトリアゾール及び水溶性カルボジイミドのようなカルボジイミドのような、標準的なカップリング条件を使用して実行される。他の標準的なカップリング法は、酸の、アミンとの反応であって、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような有機塩基の存在下における、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート又はブロモ−トリスピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートの存在下の反応を含む。代替的に、アミド形成は、有機塩基の存在下において、酸塩化物を介して生じうる。このような酸塩化物は、文献において周知の方法、例えば、酸の、塩化オキサリル又は塩化チオニルとの反応により形成されうる。代替的に、アミド形成は、カルボニルジイミダゾールを使用する、カルボン酸の活性化を介して生じうる。
Figure 0006884801
代替的に、本発明の化合物は、スキーム２ａにおいて概括された経路を使用して調製されうる。既に記載された、適切なカップリング法を使用して、酸４は、アミン２とカップリングして、化合物５をもたらしうる。典型的な第２のステップにおいて、複素環の窒素は、化合物６によりアルキル化して、化合物７をもたらす。アルキル化は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム又は水素化ナトリウムのような、塩基の存在下において実行できるが、この場合、脱離基は、ハライド又はスルホネートである。代替的に、アルキル化は、トリフェニルホスフィンの存在下に、光延条件下において、アルコールを使用して実行されうる。
Figure 0006884801
スキーム２ａの変化形において、一般式Ｉに従う化合物は、スキーム２ｂにおいて概括された経路を使用して調製されうる。スキーム２ｂは、部分Ｙが、Ｎであり、したがって、保護基戦略を利用することができ、合成ステップは、異なる順序において実行されるという点において、スキーム２ａと異なる。既に記載された通り、エステル（ＰＧ）として保護されたピラゾールカルボン酸である化合物８は、化合物６によりアルキル化される。アルキル化は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム又は水素化ナトリウムのような、塩基の存在下において実行することができ、この場合、脱離基は、ハライド又はスルホネートである。代替的に、アルキル化は、トリフェニルホスフィンの存在下に、光延条件下において、アルコールを使用して実行されうる。この場合、アルキル化が生じるための、２つの可能な窒素が存在するので、２つの位置異性体９及び１０が形成される可能性が存在する。化合物９及び１０は、当業者に周知の分離法を使用して、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶化により、この段階において分離することができ、合成の後続の段階において分離することができる。既に記載された、標準的な方法を使用して、化合物９の保護基は、加水分解により除去されて、対応する酸１１をもたらす。既に記載された、適切なカップリング法を使用して、化合物１１は、アミン２とカップリングして、化合物１２をもたらしうる。
Figure 0006884801
代替的に、本発明に従う化合物は、スキーム３において概括された経路を使用して調製されうる。ピロール１７は、２つのステップにおいて形成することができ、その第１のステップは、典型的に、既に記載された通り、炭酸カリウムのような塩基の存在下における、保護基（ＰＧ）により保護されたアルキルケト酢酸１３のナトリウム塩の、クロロケトン１４との反応であり、これは化合物１５をもたらし、化合物１５が、典型的な第２のステップにおいて、スルホン酸誘導体、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸のような酸であるがこれらに限定されない酸の存在下において、アミン１６と反応して、化合物１７をもたらす。ピロール１７は、その後、典型的な第３のステップにおいて、既に記載された、標準的な方法を使用して、対応する酸１８に加水分解される。典型的な第４のステップにおいて、既に記載された、適切なカップリング法を使用して、酸１８は、アミン２とカップリングして、化合物１９をもたらしうる。
Figure 0006884801
アミンである化合物２は、例えば、スキーム４において概括された経路であるがこれらに限定されない、従来の合成法を使用して調製されうる。化合物２０のニトリルは、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム及び塩化ニッケル、水素化ホウ素ナトリウム及び塩化コバルト、ボランを含むがこれらに限定されない、標準的な還元剤、並びにパラジウム、白金又はラネーニッケルのような触媒による触媒性水素化により還元される。場合によって、例えば、還元剤が、水素化ホウ素ナトリウムであり、又は触媒性水素化が利用される場合、結果として得られるアミノ基の、インサイチューにおける保護を実行する、例えば、カルバメート２１、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルバメートを結果としてもたらすことが可能である。これは、例えば、中間体化合物２１の、クロマトグラフィーによる精製を可能とするのに有用でありうる。その後、既に記載された、標準的な条件を使用して、保護基は除去されて、化合物２をもたらす。
Figure 0006884801
本発明は、以下の略号及び定義が使用された、以下の非限定的な例により例示される。
Figure 0006884801
そうでないことが指定されない限り、全ての反応は、窒素の雰囲気下において実行した。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ製（４００ＭＨｚ）の分光計において、重水素溶媒に照らして、室温において記録した。
分子イオンは、０．１％のＨＣＯ２Ｈ／ＭｅＣＮから、０．１％のＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏへの、１０％〜９０％の直線勾配を伴うＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｓｐｅｅｄｒｏｄ ＲＰ−１８ｅカラム、５０×４．６ｍｍを、流量を１．５ｍＬ／分として、１３分間にわたり使用して、又は酸性の、５〜９５％のＭｅＣＮ／水による、Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔを、４分間にわたり使用して実行されるＬＣＭＳを使用して得た。データは、エレクトロスプレーを伴うＴｈｅｒｍｏｆｉｎｎｉｇａｎ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＭＳＱ質量分析計を、Ｔｈｅｒｍｏｆｉｎｎｉｇａｎ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＬＣシステムと共に使用して収集した。
生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した場合、「シリカ」とは、０．０３５〜０．０７０ｍｍ（２２０〜４４０のメッシュ）のクロマトグラフィーのためのシリカゲル（例えば、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０）を指し、１０ｐ．ｓ．ｉまで加えた窒素圧により、カラム溶出を加速化させた。逆相分取ＨＰＬＣによる精製は、Ｗａｔｅｒｓ ２９９６光ダイオードアレイ型検出器を使用する、Ｗａｔｅｒｓ ２５２５二元勾配ポンピングシステムを、典型的に、２０ｍＬ／分の流量において使用して実行した。
全ての溶媒及び市販の試薬は、受領したまま使用した。
化学名は、ＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ製のＩＳＩＳ Ｄｒａｗパッケージの一部として提供されているＡｕｔｏｎｏｍソフトウェア又はＭａｒｖｉｎＳｋｅｔｃｈの構成要素として、若しくはＩＤＢＳ Ｅ−ＷｏｒｋＢｏｏｋの構成要素として提供されているＣｈｅｍａｘｏｎソフトウェアのような自動式ソフトウェアを使用して作成した。
Ａ．１−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
４−（クロロメチル）ベンジルアルコール（５．０ｇ、３１．９３ミリモル）を、アセトン（１５０ｍＬ）中に溶解させた。２−ヒドロキシピリジン（３．６４ｇ、３８．３ミリモル）及び炭酸カリウム（１３．２４ｇ、９５．７８ミリモル）を添加し、反応混合物を、５０℃において、３時間にわたり攪拌し、この時間の後、溶媒を、真空において除去し、残留物を、クロロホルム（１００ｍＬ）中に採取した。この溶液を、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空において蒸発させた。残留物を、３％のＭｅＯＨ／９７％のＣＨＣｌ３を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により精製して、１−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンとして同定される白色の固体を得た（５．３０ｇ、２４．６２ミリモル、７７％の収率）。
［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２３８
Ｂ１．１−（４−クロロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
１−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（８．４５ｇ、３９．３ミリモル）、乾燥ＤＣＭ（８０ｍＬ）及びトリエチルアミン（７．６６ｍｌ、５５．０ミリモル）を、氷冷浴中において冷却した。メタンスルホニルクロリド（３．９５ｍｌ、５１．０ミリモル）を添加し、氷冷浴中、１５分間にわたり攪拌した。氷冷浴を除去し、攪拌を、室温において、一晩にわたり持続させた。反応混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。水性層を、さらなるＤＣＭ（２×５０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機物を、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過及び濃縮して、１−（４−クロロメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、淡黄色の固体として得た（８．６５ｇ、３６．６ミリモル、９３％の収率）。
［ＭＨ］＋＝２３４．１
Ｂ２．１−（４−ブロモメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
１−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２．３０ｇ、６．９７ミリモル）を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、三臭化リン（５．７８ｇ、２１．３７ミリモル）を添加した。反応混合物を、室温において、１８時間にわたり攪拌し、ＣＨＣｌ３（２５０ｍＬ）により希釈した。濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中において蒸発させて、１−（４−ブロモメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンとして同定された、白色の固体を得た（２．９０ｇ、１０．４３ミリモル、９８％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．７
Ｃ．メチル３−（メトキシメチル）−１−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
炭酸カリウム（５１９ｍｇ、３．７６ミリモル）を、メチル３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３２０ｍｇ、１．８８ミリモル；ＣＡＳ番号：３１８４９６−６６−１（ＷＯ２０１２／００９００９において記載された方法に従い合成された。））及び１−（４−（クロロメチル）ベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５２７ｍｇ、２．２６ミリモル）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に添加し、６０℃において、一晩にわたり加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、ブライン（２×１００ｍＬ）により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、濾過し、真空において濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのカラム、イソヘキサン中に０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２つの位置異性体を得た。カラムからの第２の異性体を回収して、メチル３−（メトキシメチル）−１−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを、無色のガムとして得た（３７８ｍｇ、１．０１ミリモル、５３．７％の収率）。
［ＭＨ］＋＝３６８．２
Ｄ．３−（メトキシメチル）−１−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチル３−（メトキシメチル）−１−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３．７７ｇ、１０．２６ミリモル）に、２ＭのＮａＯＨ溶液（１５．３９ｍｌ、３０．８ミリモル）を添加し、室温において、一晩にわたり攪拌した。１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により抽出した。有機層を、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、濾過し、真空において濃縮して、３−（メトキシメチル）−１−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を、白色の粉末として得た（１．２２ｇ、３．４５ミリモル、３３．６％の収率）。
［ＭＨ］＋＝３５４．２
Ｇ．［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−フェニル］−メタノール
４−（クロロメチル）ベンジルアルコール（５．４７ｇ、３４．９ミリモル）を、アセトン（５０ｍＬ）中に溶解させた。４−メチルピラゾール（２．８６ｇ、３４．９ミリモル）及び炭酸カリウム（５．０７ｇ、３６．７ミリモル）を添加し、反応混合物を、室温において、１８時間にわたり攪拌し、６０℃において、３０時間にわたり攪拌し、この時間の後、溶媒を、真空中において除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に採取した。この溶液を、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空中において蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）、イソヘキサン中１０〜８０％ＥｔＯＡｃの溶離液勾配により精製し、画分を合わせ、真空中において蒸発させて、［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−フェニル］−メタノールとして同定された、白色の固体を得た（３．９４ｇ、１８．９０ミリモル、５４％の収率）。
［ＭＨ］＋＝２０３
Ｈ．１−（４−クロロメチル−ベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−フェニル］−メタノール（２．０３ｇ、１０．０４ミリモル）及びトリエチルアミン（１．１３ｇ、１１．５４ミリモル）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．２６ｇ、１１．０４ミリモル）を、滴下により添加した。反応混合物を、室温において、１８時間にわたり攪拌し、ＣＨＣｌ３（２５０ｍＬ）により希釈した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中において蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）、イソヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃの溶離液勾配により精製し、画分を合わせ、真空中において蒸発させて、１−（４−クロロメチル−ベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾールとして同定された、白色の固体を得た（１．４９ｇ、６．６２ミリモル、６０％の収率）。
［ＭＨ］＋＝２２１、２２３
Ｍ．３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
１−（４−ブロモメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（８５０ｍｇ、３．０６ミリモル）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させた。５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５２２ｍｇ、３．３６ミリモル）及び炭酸セシウム（１．９９ｇ、６．１１ミリモル）を添加し、反応混合物を、５０℃において、１８時間にわたり攪拌し、この時間の後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈した。この溶液を、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中において蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）、３０％石油エーテル／７０％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡの溶離液勾配により精製し、２つの位置異性体を得た。第２の異性体を、カラムから回収して、３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを、白色の固体として得た（４８０ｍｇ、１．３６ミリモル、４５％の収率）。
［ＭＨ］＋＝３５３．１
Ｎ．３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４８０ｍｇ、１．３６ミリモル）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中に溶解させた。水酸化リチウム（１６３ｍｇ、６．８１ミリモル）を添加した。反応混合物を、５０℃において、１８時間にわたり攪拌し、この時間の後、揮発性物質を、真空中において除去し、水性残留物を、ＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）により洗浄した。水性層を、１ＭのＨＣｌにより、ｐＨ７に酸性化させ、ＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた抽出物を、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中において蒸発させて、３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸として同定された、白色の固体を得た（３７０ｍｇ、１．１４ミリモル、８４％の収率）。
［ＭＨ］＋＝３２５．２
Ｐ．（２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリル（５００ｍｇ、３．３１ミリモル）を、メタノール（４０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液を、０℃に冷却した。塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（７９ｍｇ、０．３３ミリモル）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（１．４４ｇ、６．６２ミリモル）に続き、水素化ホウ素ナトリウム（８７６ｍｇ、２３．１６ミリモル）を、少量ずつ添加した。反応混合物を攪拌し、室温に温め、３日間にわたり攪拌した。ＭｅＯＨを、真空中において除去した。残留物を、ＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中において蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー（シリカ）、溶離液である２０％ＥｔＯＡｃ／８０％石油エーテルにより精製して、（２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとして同定された、白色の固体を得た（５４０ｍｇ、０．２ミリモル、６４％の収率）。
［ＭＨ］＋＝２５５．８
Ｑ．２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミン塩酸塩
（２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ、２．３５ミリモル）を、ジオキサン（４０ｍＬ）中４ＭのＨＣｌ中に溶解させた。室温において２時間後、溶媒を、真空中において除去して、２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミン塩酸塩として同定された、淡黄色の固体を得た（４１４ｍｇ、２．１７ミリモル、９２％の収率）。
［ＭＨ］＋＝１５５．９
Ｔ．１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル３−アミノピラゾール−１，４−ジカルボキシレート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、１．６１ミリモル）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３５２ｍｇ、１．６１ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（７０２μＬ、５２１ｍｇ、４．０３ミリモル）を添加し、反応物を、室温において、一晩にわたり攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭにより希釈し、水を添加し、分離し、ブラインにより洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中において濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーは、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル３−アミノピラゾール−１，４−ジカルボキシレートを、白色の固体として得た（１２２ｍｇ、３０％の収率）。
［ＭＨ］＋＝２５６．２
Ｕ．エチル３−アセトアミド−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル３−アミノピラゾール−１，４−ジカルボキシレート及び塩化アセチルの混合物を、０℃において攪拌し、次いで、還流において、２時間にわたり加熱した。過剰な塩化アセチルを、真空中において除去した。水を添加し、結果として得られる混合物を、室温において、１８時間にわたり攪拌した。沈殿物を、真空濾過により回収し、乾燥させて、エチル３−アセトアミド−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを、白色の固体（４６ｍｇ）として得た。水性濾液を、ＤＣＭ（４×１５ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中において濃縮して、エチル３−アセトアミド−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートをさらに（４８ｍｇ）回収した（全収量：９４ｍｇ、９９％）。
［ＭＨ］＋＝１９７．８
Ｖ．５−ジメチルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エステル
５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エステル（１．０ｇ、６．４５ミリモル）を、メタノール（２００ｍＬ）中に溶解させ、溶液を、窒素によりパージした。ホルムアルデヒド（重量により３７％、４．５ｍＬ、２１．１８ミリモル）に続き、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を添加した。反応混合物を、Ｐａｒｒ社製の還元装置上、１０ｐｓｉにおいて、１８時間にわたり振盪した。反応混合物を、セライトを通して濾過して、触媒を除去し、残留物を、メタノール（２００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）により洗浄した。合わせた濾液を、真空中において蒸発させた。粗残留物を、メタノール／ジエチルエーテルと共に練和し、濾液を濃縮して、表題化合物として同定された、無色の油を得た（１．１ｇ、６．００ミリモル、９３％の収率）。
［ＭＨ］＋＝１８３．７
［参考実施例］ 参考実施例Ａ〜Ｇは、本出願者らによる同時係属出願であるＰＣＴ／ＧＢ２０１５／０５３６１５（ＷＯ２０１６／０８３８２０）の実施例１、２、３、４１、７７、８３及び１２６に対応する。
参考実施例Ｈは、本出願者らによる同時係属出願であるＰＣＴ／ＧＢ２０１５／０５３６１５（ＷＯ２０１６／０８３８２０）の実施例８８に対応する。
参考実施例Ｉ及びＪは、ＷＯ２１０３／１１１１０８の実施例７及び２７の類似例である。
参考実施例Ｋは、本出願の、実施例７９の類似例である。
［参考実施例Ａ］
Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−（メトキシメチル）−１−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006884801
３−（メトキシメチル）−１−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２２６ミリモル）、（３，５−ジメトキシフェニル）メタンアミン（４５．４ｍｇ、０．２７２ミリモル）及びＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２４９ミリモル）の、無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）及び無水ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９９μｌ、０．５６６ミリモル）を添加し、混合物を、室温において、一晩にわたり攪拌した。反応物を、真空中において濃縮し、残留物を、１〜１０％ＭｅＯＨ（０．３％ＮＨ３を含有する。）／ＤＣＭの勾配で溶出する、ＤＣＭ中のフラッシュクロマトグラフィーへのローディングにより精製して、ガムを得た。これを、アセトニトリル（０．５ｍＬ）中において溶解し、水（３ｍＬ）を添加し、沈殿物を形成した。これを、超音波処理し、次いで、濾過し、真空下で乾燥させて、Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−（メトキシメチル）−１−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（７６ｍｇ、０．１５０ミリモル、６６．１％の収率）を、粘着性の淡黄色の固体として得た。
NMR (d6-DMSO) δ: 3.20 (3H, s), 3.71 (6H, s), 4.32 (2H, d, J = 5.8Hz), 4.53 (2H, s), 5.07 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.22 (1H, td, J = 6.7, 1.4Hz), 6.37 (1H, t, J = 2.3Hz), 6.40 (1H, dd, J = 9.2, 1.4Hz), 6.44 (2H, d, J = 2.3Hz), 7.20-7.29 (4H, m), 7.41 (1H, ddd, J = 9.1, 6.6, 2.1Hz), 7.76 (1H, dd, J = 6.8, 2.1Hz), 8.24 (1H, s), 8.32 (1H, t, J = 5.9Hz).
［ＭＨ］＋＝５０３．３
［参考実施例Ｂ］
３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミド
Figure 0006884801
３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７５ｍｇ、０．２３ミリモル）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶解させた。この溶液を、０℃に冷却した。２−フルオロ−３−メトキシベンジルアミン塩酸塩（５３ｍｇ、０．２８ミリモル）に続き、ＨＯＢｔ（３４ｍｇ、０．２５ミリモル）及びトリエチルアミン（７０ｍｇ、０．６９ミリモル）を添加した。次いで、水溶性カルボジイミド（５３ｍｇ、０．２８ミリモル）を添加した。反応混合物を攪拌し、室温に温め、３日間にわたり攪拌した。混合物を、クロロホルム（２００ｍＬ）により希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中において蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）、溶離液である、４％ＭｅＯＨ／９６％ＣＨＣｌ３により精製して、３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミドとして同定された、白色の固体を得た（９２ｍｇ、０．２０ミリモル、８６％の収率）。
［ＭＨ］＋＝４６２．２
1H NMR: (d6-DMSO) δ: 3.82 (3H, s), 4.36 (2H, d, J = 5.7Hz), 5.04 (2H, s), 5.07 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.21-6.24 (1H, m), 6.39 (1H, t, J = 0.7Hz), 6.86-6.87 (1H, m), 7.04-7.07 (2H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.39-7.43 (1H, m), 7.76 (1H, dd, J = 6.6, 1.6Hz), 8.00 (1H, s), 8.27 (1H, t, J = 5.9Hz).
［参考実施例Ｃ］
１−（７−クロロキノリン−３−イルメチル）−３−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミド
Figure 0006884801
（７−クロロ−キノリン−３−イル）−メタノール
７−クロロキノリン−３−カルボン酸（５００ｍｇ、２．４ミリモル）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、−２０℃に冷却した。この溶液に、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．２３ミリモル）及びイソブチルクロロギ酸エステル（０．３８ｍＬ、２．９ミリモル）を添加した。反応混合物を、−２０℃において、２０分間にわたり攪拌し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（７３１ｍｇ、１９ミリモル）の、０℃の水（２ｍＬ）中溶液に注いだ。反応混合物を、室温に温め、１８時間にわたり攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、層を分離した。有機層を、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中において蒸発させて、黄色の固体を得た。固体を、シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルにより溶出させて、（７−クロロ−キノリン−３−イル）−メタノールを、２９％の収率による、１３４ｍｇのオフホワイトの固体として得た。
［ＭＨ］＋＝１９４．１
３−ブロモメチル−７−クロロ−キノリン
（７−クロロ−キノリン−３−イル）−メタノール（１３４ｍｇ、０．６９２ミリモル）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させた。ＰＢｒ３（６５μＬ、０．６９２ミリモル）を添加し、反応を、室温において、３時間にわたり攪拌した。完了したら、反応混合物を、希釈ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１０ｍＬ）によりクエンチングした。層を分離し、有機物を、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）により洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中において濃縮して、３−ブロモメチル−７−クロロ−キノリンとして同定された、黄色の固体を得た（７８ｍｇ、４４％の収率）。
［ＭＨ］＋＝２５７．６
１−（７−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−３−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
メチル３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５１ｍｇ、０．３０４ミリモル；ＣＡＳ番号：３１８４９６−６６−１（ＷＯ２０１２／００９００９において記載された方法に従い合成された。））を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に採取し、炭酸カリウム（８４ｍｇ、０．６０８ミリモル）及び３−ブロモメチル−７−クロロ−キノリン（７８ｍｇ、０．３０４ミリモル）により処理した。反応物を、室温において、一晩にわたり攪拌した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層を、水（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中において蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルにより溶出させて、２つの異性体性生成物を得た。速く流過する生成物を、所望されない位置異性体として同定した。遅く流過する生成物は、黄色の油をもたらし、１−（７−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−３−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルとして同定された（５３ｍｇ、５０％の収率）。
［ＭＨ］＋＝３４５．８
１−（７−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−３−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エタノール（１０ｍＬ）中の１−（７−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−３−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５３ｍｇ、０．１５３ミリモル）に、水酸化ナトリウム（６１ｍｇ、１．５３ミリモル）を添加し、反応物を、激しい還流において、４．５時間にわたり加熱した。混合物を冷却し、真空中において濃縮した。残留物を、水（５ｍＬ）により希釈し、２ＭのＨＣｌにより、ｐＨ３．６に調整し、９０％クロロホルム／１０％イソプロピルアルコール（６×１５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中において濃縮して、１−（７−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−３−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を、淡黄色の固体として得た（５０ｍｇ、９８％の収率）。
［ＭＨ］＋＝３３２
１−（７−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−３−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸２−フルオロ−３−メトキシベンジルアミド
１−（７−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−３−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２５ｍｇ、０．０７５ミリモル）を、０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中に採取した。溶液に、トリエチルアミン（５２μＬ、０．３７７ミリモル）、ＨＯＢｔ（１２ｍｇ、０．０９ミリモル）及び水溶性カルボジイミド（２０ｍｇ、０．１０６ミリモル）を添加した。１５分後、２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミン塩酸塩（１４ｍｇ、０．０７５ミリモル）を添加し、反応物を、室温に温め、週末にわたり攪拌した。反応物を、ＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）により希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍｌ）に続き、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）により洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中において濃縮した。粗生成物を、６％メタノール／９４％ＤＣＭで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、１−（７−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−３−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミドとして同定された、白色の固体を得た（１６ｍｇ、４５％の収率）。
［ＭＨ］＋＝４６９
1H NMR (DMSO): 3.20 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.8Hz), 4.54 (2H, s), 5.57 (2H, s), 6.87-6.91 (1H, m), 7.03-7.09 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.1Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.9Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.7Hz), 8.37 (1H, s), 8.39 (1H, t, J = 5.8Hz), 8.92 (1H, d, J = 2.2Hz)
［参考実施例Ｄ］
３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル
大型のマイクロウェーブ用バイアルの、２−ブロモ−３−フルオロ−４−メトキシピリジン（１ｇ、４．８５ミリモル）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、シアン化銅（１．３０４ｇ、１４．５６ミリモル）を添加した。反応バイアルを、封止し、１００℃に、１６時間にわたり加熱した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈した。濃厚な懸濁液を、超音波処理し、超音波処理を伴うさらなる水（４０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）が、沈殿した固体を破砕するのに必要だった。合わせた層を、セライトのプラグを通して濾過し、有機層を単離し、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を、減圧下において除去して、所望の化合物である、３−フルオロ−４−メトキシピリジン−２−カルボニトリルとして同定された、淡緑色の固体を得た（１００ｍｇ、０．５７８ミリモル、１２％の収率）。
（３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．５７８ミリモル）を、無水メタノール（１０ｍＬ、２４７ミリモル）中に溶解させ、塩化ニッケル六水和物（１４ｍｇ、０．０５８ミリモル）に続き、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２５５ｍｇ、１．１５７ミリモル）を添加した。結果として得られる淡緑色の溶液を、氷塩浴中において、−５℃に冷却し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１５３ｍｇ、４．０５ミリモル）を、少量ずつ添加し、約０℃の反応温度を維持した。濃褐色の溶液を、０℃における攪拌にかけ、ゆっくりと室温に温め、次いで、室温における、３時間にわたる攪拌にかけた。反応混合物を、４０℃において、乾燥するまで蒸発させて、黒色の残留物をもたらし、これを、ＤＣＭ（１０ｍＬ）により希釈し、炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）により洗浄した。エマルジョンが形成されたので、相分離カートリッジを介して、有機物を分離し、濃縮した。粗液体を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である（３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、透明な黄色の油としてもたらした（１０８ｍｇ、６２％の収率）。
［ＭＨ］＋＝２５７
Ｃ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メチルアミン塩酸塩
（３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０８ｍｇ、０．３５８ミリモル）を、イソプロピルアルコール（１ｍＬ）中に採取し、次いで、ＨＣｌ（イソプロピルアルコール中において６Ｎ）（１ｍＬ、０．５７８ミリモル）を、室温において添加し、４０℃で、２時間にわたり攪拌にかけた。反応混合物を、減圧下において濃縮し、次いで、エーテルと共に練和し、超音波処理し、次いで、デカントして、Ｃ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メチルアミン塩酸塩として同定されたクリーム様の有色固体（７５ｍｇ、５５％の収率）を得た。
［ＭＨ］＋＝１５７
３−メトキシメチル−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−アミド
３−（メトキシメチル）−１−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７５ｍｇ、０．２１２ミリモル）、Ｃ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メチルアミン塩酸塩（４９ｍｇ、０．２１２ミリモル）及びＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２３３ミリモル）を、無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中に懸濁させ、これに、トリエチルアミン（１７７μＬ、１．２７０ミリモル）を添加し、超音波処理し、次いで、室温で、４時間にわたり攪拌にかけた。溶媒を、減圧下において除去し、結果として得られる残留物を、塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）によりクエンチングした。オフホワイトの固体がもたらされ、これを、超音波処理し、減圧下において濾過し、水により洗浄し、次いで、４０℃において、一晩にわたり、真空オーブンに入れた。原料を、（１％アンモニア−メタノール）／ＤＣＭで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、３−メトキシメチル−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３−フルオロ−４−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル）−アミドを、白色の固体として得た（６７ｍｇ、６４％の収率）。
［ＭＨ］＋＝４９２
NMR (d6-DMSO) δ: 3.25 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.46-4.57 (4H, m), 5.07 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.22 (1H, td, J = 1.4, 6.7Hz), 6.39 (1H, ddd, J = 0.7, 1.4, 9.2Hz), 7.17-7.28 (5H, m), 7.41 (1H, ddd, J = 2.1, 6.6, 8.9Hz), 7.75 (1H, ddd, J = 0.7, 2.1, 6.8Hz), 8.21-8.29 (2H, m), 8.42 (1H, t, J = 5.4Hz)
［参考実施例Ｅ］
６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸
２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸（１０ｇ、５８．８ミリモル）の、室温における酢酸（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中懸濁液に、臭素（６．０６ｍＬ、１１８ミリモル）を、滴下により添加した。次いで、反応物を、１時間にわたり、６０℃に加熱した。反応物を、室温に冷却し、白色の沈殿物を濾過した。固体を、水（２００ｍＬ）及びイソヘキサン（５０ｍＬ）により洗浄して、６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸を、８２％の収率による、１２．０９８ｍｇの白色の固体として得た。
［ＭＨ］＋＝２４９／２５１
（６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メタノール
６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸（４．１３ｇ、１６．５８ミリモル）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、４−メチルモルホリン（１．９１４ｍＬ、１７．４１ミリモル）を添加し、次いで、イソブチルクロロギ酸エステル（２．１５ｍＬ、１６．５８ミリモル）を添加した。１時間後、反応混合物を濾過して、生成した任意の塩を除去し、固体を、さらなるＴＨＦ（１０ｍＬ）により洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、氷冷浴中、０℃に冷却し、次いで、冷水（１０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（０．６５９ｇ、１７．４１ミリモル）を、一部分添加し（ガスが発生した。）、次いで、室温に温め、２時間にわたり攪拌した。酸性のｐＨが得られるまで、１ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）を、注意深く添加することにより、反応混合物をクエンチングした。生成物を、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を、２ＭのＮａＯＨ（２×１００ｍＬ）により洗浄して、出発カルボン酸を除去し、次いで、１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）による洗浄により酸性化させるのに続き、ブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中において、溶媒を除去した。粗生成物を、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、（６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メタノールを、５０％の収率による、１．３７ｇの無色の油として得た。
［ＭＨ］＋＝２１７／２１９
１−ブロモ−２−クロロメチル−３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼン
（６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メタノール（５００ｍｇ、２．１２７ミリモル）の、無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液を、トリエチルアミン（４１５μＬ、２．９８ミリモル）に続き、メタンスルホニルクロリド（２１４μＬ、２．７７ミリモル）により処理した。混合物を、周囲温度において、一晩にわたり攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）とＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（４０ｍＬ）との間で分配した。有機層を回収し、水性層を、さらなるＤＣＭ（４０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物を、水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）により洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。原料を、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサンの勾配で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、１−ブロモ−２−クロロメチル−３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼンを、白色の固体として得た（４６８ｍｇ、８６％の収率）。
２−（６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン
１−ブロモ−２−クロロメチル−３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼン（４６０ｍｇ、１．８１５ミリモル）の、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、フタルイミドカリウム（４０３ｍｇ、２．１７８ミリモル）を添加し、次いで、混合物を９０℃において、一晩にわたり加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）により希釈し、水（３×３５ｍＬ）、ブライン（３５ｍＬ）により洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、黄色の固体に濃縮した。原料を、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサンの勾配で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物である、２−（６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオンを、５６％の収率による、３７２ｍｇの、白色の針状結晶として単離した。
［ＭＨ］＋＝３６４．０／３６６．０
６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミン
２−（６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．３６８ｇ、１．０１１ミリモル）の、メタノール（７．５ｍＬ）中懸濁液を、ヒドラジン水和物（０．０６４ｍＬ、１．３１４ミリモル）により処理し、反応混合物を、還流において、５時間にわたり加熱した。粗混合物を、ＳＣＸカラム（８ｇ）に、直接ロードし、ＭｅＯＨにより洗浄し、１％のＮＨ３／ＭｅＯＨにより溶出させて、６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミンを、黄色の油として得た（２０４ｍｇ、８５％の収率）。
［ＭＨ］＋＝２３３．９／２３５．９
３−メトキシメチル−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミド
２５ｍＬのフラスコを、３−（メトキシメチル）−１−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１３０ｍｇ、０．３６８ミリモル）、（６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミン（８６ｍｇ、０．３６８ミリモル）、ＨＡＴＵ（１５４ｍｇ、０．４０５ミリモル）、無水ＤＣＭ（３ｍＬ）及び無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）により満たした。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６０μＬ、０．９２０ミリモル）を添加し、混合物を、周囲温度において、一晩にわたり攪拌した。反応物を、真空下において濃縮し、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中において再溶解させ、次いで、ＳＣＸにより精製し、ＭｅＯＨにより洗浄し、１％のＮＨ３／ＭｅＯＨにより溶出させた。残留物を、０〜１０％のＭｅＯＨ（０．３％のＮＨ３を含有する。）／ＤＣＭの勾配で溶出するクロマトグラフィーによりさらに精製して、３−メトキシメチル−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミドを、白色の発泡体として得た（１９１ｍｇ、８９％の収率）。
［ＭＨ］＋＝５６９．２／５７１．２
３−メトキシメチル−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミド
ジシアノ亜鉛（２４．１３ｍｇ、０．２０５ミリモル）及び３−メトキシメチル−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミド（９０ｍｇ、０．１５８ミリモル）の、ジメチルアセトアミド（１．２ｍＬ）中脱気溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８．２６ｍｇ、０．０１６ミリモル）を添加し、混合物を、１１０℃に、一晩にわたり加熱した。混合物を、０〜１０％の（０．３％のＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭの勾配で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、３−メトキシメチル−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸６−シアノ−２−フルオロ−３−メトキシベンジルアミドを、２５％の収率による、２１ｍｇの、淡黄色の発泡体としてもたらし得た。
［ＭＨ］＋＝５１６．３
1H NMR (d6-DMSO) δ: 3.21 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.47-4.55 (4H, m), 5.06 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.21 (1H, td, J = 6.7, 1.4Hz), 6.39 (1H, d, J = 9.1Hz), 7.17-7.31 (5H, m), 7.40 (1H, ddd, J = 8.9, 6.6, 2.1Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.6, 1.5Hz), 7.75 (1H, dd, J = 6.8, 2.1Hz), 8.20 (1H, s), 8.40 (1H, t, J = 5.2Hz)
［参考実施例Ｆ］
２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシ−ベンズアルデヒド
メタノール（８ｍＬ、１９８ミリモル）を含有する氷塩冷却フラスコに、水素化ナトリウム（１．３１８ｇ、３３．０ミリモル）をゆっくりと添加した。添加が完了したら、冷却浴を除去し、次いで、室温に温めた。第２の容器（２５０ｍＬフラスコ）において、２−クロロ−３，６−ジフルオロベンズアルデヒド（５ｇ、２７．５ミリモル）を、無水メタノール（６０ｍＬ、１４８３ミリモル）及びＴＨＦ（２５ｍＬ、３０５ミリモル）の混合物中に溶解させ、６０℃に温めた。一方、６０℃において、ナトリウムメトキシド溶液を、反応混合物にゆっくりと添加した。添加が完了したら、反応混合物を、６０℃において、一晩にわたり加熱にかけた。溶媒を、減圧下において除去して、明黄色の固体をもたらし、これを、水（１００ｍＬ）によりクエンチングし、超音波処理し、次いで、３０分間にわたり攪拌にかけた。結果として得られる黄色の固体を、濾過し、水により洗浄し、次いで、減圧下における乾燥にかけてから、４０℃において、一晩にわたり、真空オーブンに移した。原料を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物である、２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシ−ベンズアルデヒドを、６１％の収率による、３．１９ｇの、オフホワイトの固体として得た。
［ＭＨ］＋＝１８９／１９１
２−クロロ−３−ジフルオロメチル−１−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼン
２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシ−ベンズアルデヒド（２ｇ、１０．６１ミリモル）を、窒素で満たしたバルーン下、無水ＤＣＭ（３０ｍＬ、４６６ミリモル）中に溶解させ、塩氷浴中において冷却した。溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（４．２０ｍＬ、３１．８ミリモル）を、滴下により添加して、黄色の溶液を形成した。反応物を、０℃において、５分間にわたり攪拌し、次いで、冷却浴を除去し、反応物を、一晩にわたり、室温に温めた。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）に、ゆっくりとクエンチングし、有機層を、分離し、ブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、相分離カートリッジを使用して乾燥させた。溶媒を、減圧下において除去して、オレンジ色の油を得、これを、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。２−クロロ−３−ジフルオロメチル−１−フルオロ−４−メトキシベンゼン（１．０ｇ、４３％の収率）を、淡黄色の油として単離したが、これは、時間経過により凝固した。
２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−３−メトキシ−ベンゾニトリル
２−クロロ−３−ジフルオロメチル−１−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼン（１ｇ、４．７５ミリモル）を、無水ジメチルアセトアミド（７ｍＬ、７４．７ミリモル）中に溶解させ、これに、ジシアノ亜鉛（０．５５８ｇ、４．７５ミリモル）を添加した。窒素を、反応混合物に、２０分間にわたり泡立て、次いで、ジクロロメタン（０．１３９ｇ、０．１９０ミリモル）と共に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０８７ｇ、０．０９５ミリモル）及び［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、１５０℃において、一晩にわたり加熱した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）でクエンチングし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機物を、ブライン（３×２００ｍＬ）により洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下において蒸発させて、暗褐色の油を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−３−メトキシ−ベンゾニトリルを、褐色固体として得た（１８２ｍｇ、１７％の収率）。
［ＭＨ］＋＝２０２．１
（２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−３−メトキシ−ベンゾニトリル（１８２ｍｇ、０．７７８ミリモル）を、無水メタノール（５ｍＬ、１２４ミリモル）中に溶解させ、これに、塩化ニッケル六水和物（１９ｍｇ、０．０７８ミリモル）に続き、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３４３ｍｇ、１．５５６ミリモル）を添加した。結果として得られる淡緑色の溶液を、氷塩浴中において、−５℃に冷却し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（２０６ｍｇ、５．４５ミリモル）を、少量ずつ添加し、約０℃の反応温度を維持した。濃褐色の溶液を、０℃における攪拌にかけ、一晩にわたり、室温に、ゆっくり温めた。溶媒を、減圧下において除去し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。水溶液を、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）により、再抽出した。合わせた有機物を、ブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、相分離カートリッジを使用して乾燥させ、真空中において濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、（２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、白色のろう様固体として得た（１５８ｍｇ、６３％の収率）。
［ＭＮａ］＋＝３２８
２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミン塩酸塩
（２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５８ｍｇ、０．４９２ミリモル）を、イソプロピルアルコール（１ｍＬ）中に採取し、次いで、ＨＣｌ（イソプロピルアルコール中に６Ｎ）（１ｍＬ、０．７７８ミリモル）を添加し、４０℃において、１時間にわたり攪拌した。オフホワイトの沈殿物が形成され、これを、真空濾過を介して回収し、イソプロピルアルコール（１ｍＬ）により洗浄して、所望の生成物である、２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミン塩酸塩を、オフホワイトの固体として得た（４３ｍｇ、２２％の収率）。
［ＭＨ］＋＝２０６
３−メトキシメチル−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミド
３−（メトキシメチル）−１−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５８ｍｇ、０．１６２ミリモル）、２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミン塩酸塩（４０．２ｍｇ、０．１６３ミリモル）及びＨＡＴＵ（６８．３ｍｇ、０．１８０ミリモル）を、無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中に懸濁させ、これに、トリエチルアミン（９１μＬ、０．６５３ミリモル）を添加し、超音波処理し、次いで、室温において、３時間にわたり攪拌にかけた。溶媒を、減圧下において除去し、残留物を、塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）によりクエンチングする結果として、淡褐色の固体を得、これを、室温において、週末にわたり攪拌にかけた。固体を、減圧下において濾過し、水により洗浄し、減圧下において乾燥させ、次いで、５０℃において、３時間にわたり、乾燥機に入れた。所望の生成物である、３−メトキシメチル−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸２−ジフルオロメチル−６−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミドを、高流動性のクリーム様固体として単離した（７４ｍｇ、８３％の収率）。
［ＭＨ］＋＝５４１．２
NMR (d6-DMSO) δ 3.12 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.43 (2H, s), 4.52-4.59 (2H, m), 5.05 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.21 (1H, td, J = 1.4, 6.7Hz), 6.39 (1H, dt, J = 1.0, 9.2Hz), 7.15-7.44 (8H, m), 7.75 (1H, ddd, J = 0.7, 2.1, 6.8Hz), 8.08 (1H, t, J = 4.9Hz), 8.22 (1H, s)
［参考実施例Ｇ］
５−ブロモメチル−２−フルオロ−ピリジン
２−フルオロ−５−メチルピリジン（５．０ｇ、４５ミリモル）を、１，２−ジクロロエタン（１２０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９．６１ｇ、５４ミリモル）及びアゾビスイソブチロニトリル（７３９ｍｇ、４．５ミリモル）を添加した。反応物を、還流（９５℃）において、５時間にわたり攪拌し、次いで、反応物を、室温に冷却した。反応混合物を、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１×２０ｍＬ）、水（１×２０ｍＬ）に続くブライン（１×２０ｍＬ）により洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ＰＳ紙を通して濾過し、真空中において蒸発させた。残留物を、１０％ＥｔＯＡｃ、９０％石油エーテルで溶出する、クロマトグラフィー（シリカ）により精製して、６９％の収率による、５．９ｍｇの、５−ブロモメチル−２−フルオロ−ピリジンとして同定された、無色の油を得た。
［ＭＨ］＋＝１９１．８７６
NMR (CDCl3): 4.46 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J = 8.4, 3.0Hz), 7.84 (1H, td, J = 7.8, 2.6Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.2Hz)
１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
エチル３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．５７ｇ、７．５３ミリモル）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、５−ブロモメチル−２−フルオロ−ピリジン（１．３ｇ、６．８４ミリモル）及び炭酸セシウム（６．６９ｇ、２０．５３ミリモル）を添加した。反応混合物を、５０℃において、１８時間にわたり攪拌し、この時間の後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、この溶液を、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）により洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ＰＳ紙を通して濾過し、真空中において蒸発させた。残留物を、８５％石油エーテル、１５％ＥｔＯＡｃで溶出する、クロマトグラフィー（シリカ）により精製して、１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルとして同定された、白色発泡体様固体を得た（１．２６ｇ、５８％の収率）。
［ＭＭｅＣＮ］＋＝３５８．７５
１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．２６ｇ、３．９７ミリモル）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中に溶解させ、次いで、水酸化リチウム（４７６ｍｇ、１９．８６ミリモル）を添加した。反応混合物を、５０℃において、１８時間にわたり攪拌し、この時間の後、溶媒を、真空中において濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に採取した。水性層を、抽出し、１ＭのＨＣｌにより、ｐＨ２に酸性化させ、ＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた抽出物を、水（１×３０ｍＬ）に続き、ブライン（１×３０ｍＬ）により洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ＰＳ紙を通して濾過し、真空中において蒸発させた。残留物を、３％ＭｅＯＨ、９７％ＣＨＣｌ３で溶出する、クロマトグラフィー（シリカ）により精製して、８２％の収率による、９４６ｍｇの、１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸として同定された、無色の油を得た。
［ＭＨ］＋＝２８９．８２
１−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３００ｍｇ、１．０４ミリモル）を、ジオキサン（２５ｍＬ）及びピロリジン（２ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物を、８０℃において、１８時間にわたり攪拌した。完了したら、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、この溶液を、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）により洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ＰＳ紙を通して濾過し、真空中において蒸発させた。残留物を、１％ＡｃＯＨ、９％ＭｅＯＨ、９０％ＣＨＣｌ３で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、１−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸として同定された、白色の発泡体様固体を得た（２６７ｍｇ、７６％の収率）。
［ＭＨ］＋＝３４０．７２
１−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミド
２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミン塩酸塩（５６ｍｇ、０．２９４ミリモル）及び１−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２９４ミリモル）を合わせ、０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中に採取した。溶液に、ＨＯＢｔ（４８ｍｇ、０．３５３ミリモル）、トリエチルアミン（２０５μＬ、１．４６９ミリモル）及び水溶性カルボジイミド（７９ｍｇ、０．４１１ミリモル）を添加した。反応物を、室温に温め、３日間にわたり攪拌した。反応物を、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）により希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加した。有機層を、分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である、１−（６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸２−フルオロ−３−メトキシ−ベンジルアミドを、６８％の収率による、９５ｍｇの、白色の固体として得た。
［ＭＨ］＋＝４７８．０
1H NMR (DMSO) δ: 1.90-1.94 (4H, m), 3.31-3.37 (4H, m), 3.82 (3H, s), 4.39 (2H, d, J = 5.6Hz), 5.26 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 8.6Hz), 6.85-6.90 (1H, m), 7.03-7.10 (2H, m), 7.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.4Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.3Hz), 8.36 (1H, d, J = 0.6Hz), 8.74 (1H, t, J = 5.8Hz)
［参考実施例Ｈ］
Ｎ−｛［２−フルオロ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006884801
 ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．３
1H NMR: (d6-DMSO) 3.18 (3H, s), 4.26 (2H, d, J = 5.0Hz), 4.42 (2H, s), 5.06 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.19-6.23 (1H, m), 6.38 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.38-7.45 (2H, m), 7.56-7.65 (2H, m), 7.74 (1H, dd, J = 6.8, 1.8Hz), 8.11 (1H, s), 8.18 (1H, t, J = 5.2Hz), 9.84 (1H, s)
ＩＣ５０（ヒトＰＫａｌ）＝１．１ｎＭ
ＩＣ５０（ヒトＫＬＫ１）＝＞４０，０００ｎＭ
［参考実施例Ｉ］
ＷＯ２０１３／１１１１０８による、実施例７の類似例
Figure 0006884801
［参考実施例Ｊ］
ＷＯ２０１３／１１１１０８による、実施例２７の類似例
Figure 0006884801
［参考実施例Ｋ］
本出願の、実施例７９の類似例
Figure 0006884801
本発明の実施例
［実施例３９］
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006884801
Ａ．６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸メチルエステル
メチル６−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシベンゾエート（２．０ｇ、７．６ミリモル）を、ジオキサン（５０ｍＬ）中に溶解させた。ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（９８０ｍｇ、８．４ミリモル）、４，５−（ビス（ジフェニルホスフェノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４４０ｍｇ、０．７６ミリモル）、パラジウム（ＩＩ）酢酸（１７１ｍｇ、０．７６ミリモル）及び炭酸セシウム（４．９５ｇ、１５．２ミリモル）を添加し、反応混合物を、窒素雰囲気下、１００℃において、１８時間にわたり攪拌し、この時間の後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、セライトを通して濾過し、残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により洗浄した。合わせた濾液を、真空中において蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）、溶離液である１０％ＥｔＯＡｃ、９０％石油エーテルにより精製して、放置することにより凝固し、６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸メチルエステルとして同定された、黄色の油を得た（２．０９ｇ、６．９７ミリモル、９２％）。
Ｂ．（３−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸メチルエステル（４８０ｍｇ、１．６ミリモル）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、窒素下において、０℃に冷却した。水素化ホウ素リチウムの、ＴＨＦ（１．６ｍＬ、３．２１ミリモル）中２Ｍの溶液を、滴下により添加した。室温において、１８時間後、塩化アンモニウムの飽和水溶液を、ゆっくりと添加し、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）により洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中において蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）、溶離液である６０％ＥｔＯＡｃ、４０％石油エーテルにより精製して、（３−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとして同定された、白色の固体を得た（４２６ｍｇ、１．５７ミリモル、９８％）。
［ＭＨ］＋＝２７７．７
Ｃ．（６−アミノ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メタノール
（３−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２６ｍｇ、１．５７ミリモル）を、ジオキサン（５０ｍＬ）中４ＭのＨＣｌ中に溶解させた。室温において、１時間後、溶媒を、真空中において除去して、（６−アミノ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メタノールとして同定された、白色の固体を得た（３２０ｍｇ、１．５４モル、９８％）。
Ｄ．（２−フルオロ−３−メトキシ−６−テトラゾール−１−イルフェニル）−メタノール
（６−アミノ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メタノール（３２０ｍｇ、１．５４ミリモル）を、酢酸（２０ｍＬ）中に溶解させた。オルトギ酸トリメチル（４９１ｍｇ、４．６２ミリモル）及びアジドナトリウム（３０１ｍｇ、４．６２ミリモル）を添加した。反応混合物を、室温において、１８時間にわたり攪拌し、この時間の後、反応混合物を、水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）により抽出した。この溶液を、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）により洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中において蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）、溶離液である６０％ＥｔＯＡｃ、４０％石油エーテルにより精製して、（２−フルオロ−３−メトキシ−６−テトラゾール−１−イル−フェニル）−メタノールとして同定された、黄色の油を得た（１６０ｍｇ、０．７１ミリモル、４６％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５．２
Ｅ．１−（２−ブロモメチル−３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾール
（２−フルオロ−３−メトキシ−６−テトラゾール−１−イル−フェニル）−メタノール（１６０ｍｇ、０．７１ミリモル）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、三臭化リン（３８６ｍｇ、１．４３ミリモル）を添加した。反応混合物を、室温において、１８時間にわたり攪拌し、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）により洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中において蒸発させて、さらなる精製を伴わずに使用される、１−（２−ブロモメチル−３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾールとして同定された、白色の固体を得た（２０４ｍｇ、７１ミリモル、１００％）。
［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］＋＝３３０．１
Ｆ．１−（２−アジドメチル−３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾール
１−（２−ブロモメチル−３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾール（２０５ｍｇ、０．７１ミリモル）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解させた。アジドナトリウム（９３ｍｇ、１．４３ミリモル）を添加した。反応混合物を、室温において、１８時間にわたり攪拌し、この時間の後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈した。この溶液を、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）により洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中において蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）、溶離液である６０％石油エーテル、４０％ＥｔＯＡｃにより精製して、１−（２−アジドメチル−３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾールとして同定された、白色の固体を得た（１２８ｍｇ、０．５１ミリモル、７２％）。
［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］＋＝２９１．２
Ｇ．２−フルオロ−３−メトキシ−６−テトラゾール−１−イル−ベンジルアミン
１−（２−アジドメチル−３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾール（１２８ｍｇ、０．５１ミリモル）を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液を、大気圧下、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）により、２時間にわたり水素化し、この時間の後、触媒を、セライトを通して濾過し、残留物を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）により洗浄した。合わせた濾液を、真空中において蒸発させて、２−フルオロ−３−メトキシ−６−テトラゾール−１−イル−ベンジルアミンとして同定された、黄色の油を得た（１００ｍｇ、０．４５ミリモル、８７％）。
Ｈ．Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−（｛４−［（２−オキソピリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
３−メトキシメチル−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６５ｍｇ、０．１８ミリモル）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させた。（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（８４ｍｇ、０．２２ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８ｍｇ、０．３７ミリモル）を、室温において添加した。２０分後、２−フルオロ−３−メトキシ−６−テトラゾール−１−イル−ベンジルアミン（４３ｍｇ、０．１９ミリモル）を添加し、反応混合物を、室温において、１８時間にわたり攪拌した。反応混合物を、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）により洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中において蒸発させて、黄色の油を得た。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）、溶離液である５％ＭｅＯＨ、９５％ＣＨＣｌ３により精製して、表題化合物として同定された、白色の固体を得た（１１１ｍｇ、０．２ミリモル、４７％）。
［ＭＨ］＋＝５５９．４
1H NMR: (d6-DMSO) δ: 3.18 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.22 (2H, d, J = 4.8Hz), 4.41 (2H, s), 5.06 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.20-6.23 (1H, m), 6.39 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.33-7.43 (3H, m), 7.75 (1H, dd, J = 6.8, 1.9Hz), 8.11 (1H, s), 8.15 (1H, t, J = 5.2Hz), 9.73 (1H, s)
［実施例８６］
１−｛［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006884801
Ａ．２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
エチル−２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（１．５ｇ、８．０４ミリモル）を、ジオキサン（５０ｍＬ）中に溶解させた。３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（１．７３ｇ、１２．０６ミリモル）及びトリエチルアミン（２．４４ｇ、２４．１ミリモル）を添加し、反応混合物を、８０℃において、１８時間にわたり攪拌し、この時間の後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈した。この溶液を、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）により洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中において蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）、溶離液である１％ＭｅＯＨ、９９％ＣＨＣｌ３により精製して、２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルとして同定された、淡黄色の固体をもたらし得た（１．４ｇ、５．４４ミリモル、６８％の収率）。
［ＭＨ］＋＝２５８．２
Ｂ．［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール
２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（１．４ｇ、５．４４ミリモル）を、トルエン（５０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液を、窒素下において、−７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ（トルエン中１Ｍの溶液）（１６．３３ｍＬ、１６．３３ミリモル）を、滴下により添加した。この温度において、９０分後に、反応物を、室温に温め、２時間にわたり攪拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、２ＭのＨＣｌを、滴下により添加するのに続き、氷冷水（５０ｍＬ）を添加した。沈殿物を、セライトを通して濾過し、濾液を、炭酸ナトリウムにより、ｐＨ９に塩基化させた。有機層を、分離し、水性層を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）により洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中において蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）、溶離液である４％ＭｅＯＨ、９６％ＣＨＣｌ３により精製して、［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−メタノールとして同定された、白色の固体を得た（６５０ｍｇ、３．０２ミリモル、５５％の収率）。
［ＭＨ］＋＝２１６．３
Ｃ．酢酸２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル−メチルエステル
［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−５−イル］−メタノール（６５０ｍｇ、３．０２ミリモル）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液を、０℃に冷却し、無水酢酸（４６３ｍｇ、４．５３ミリモル）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１８５ｍｇ、１．５１ミリモル）及びピリジン（１．２ｇ、１５．１ミリモル）を添加した。反応混合物を、室温に到達させ、室温において、２時間にわたり攪拌し、この時間の後、反応混合物を、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）により希釈し、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）により洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中において蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）、溶離液である８０％石油エーテル、２０％ＥｔＯＡｃにより精製して、酢酸２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−５−イルメチルエステルとして同定された、白色の固体を得た（７３７ｍｇ、２．８７ミリモル、９５％の収率）。
［ＭＨ］＋＝２５８．２
Ｄ．２−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−５−イルメチル］−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
酢酸２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−５−イルメチルエステル（６９５ｍｇ、２．７ミリモル）を、乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、メチル３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ＣＡＳ番号：３１８４９６−６６−１（ＷＯ２０１２／００９００９において記載された方法に従い合成された。））（４６０ｍｇ、２．７ミリモル）及びトリメチルシリルトリフレート（１．０７６ｍＬ、５．９５ミリモル）を添加した。反応混合物を、８０℃において、１８時間にわたり攪拌し、この時間の後、溶媒を、真空中において除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に採取し、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）により洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中において蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）、３０％石油エーテル、７０％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃの溶離液勾配により精製して、２つの異性体性生成物を得た。速く流過する生成物を、所望されない位置異性体として同定した。遅く流過する生成物は、黄色の油をもたらし、２−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−５−イルメチル］−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルとして同定された（２１０ｍｇ、０．５７ミリモル、２１％の収率）。
［ＭＨ］＋＝３６８．３
Ｅ．１−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−５−イルメチル］−３−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−５−イルメチル］−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２１０ｍｇ、０．５７ミリモル）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中に溶解させた。水酸化リチウム（６８ｍｇ、２．８６ミリモル）を添加した。反応混合物を、室温において、１８時間にわたり攪拌し、この時間の後、反応混合物を、真空中において濃縮し、残留物を、１ＭのＨＣｌにより、ｐＨ２に酸性化させ、ＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた抽出物を、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）により洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中において蒸発させて、１−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−５−イルメチル］−３−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸として同定された、白色の固体を得た（１３０ｍｇ、０．３７ミリモル、６４％の収率）。
［ＭＨ］＋＝３５４．２
Ｆ．１−｛［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
１−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−５−イルメチル］−３−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１３０ｍｇ、０．３７ミリモル）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させた。（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（１６７ｍｇ、０．４４ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４３ｍｇ、１．１ミリモル）を、室温において添加した。２０分後、２−フルオロ−３−メトキシ−６−テトラゾール−１−イル−ベンジルアミン（９０ｍｇ、０．４０ミリモル）を添加し、反応混合物を、室温において、１８時間にわたり攪拌した。反応混合物を、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）により洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中において蒸発させて、黄色の油を得た。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）、溶離液である４％ＭｅＯＨ、９６％ＣＨＣｌ３により精製して、１−｛［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキサミドとして同定された、白色の固体を得た（１１２ｍｇ、０．２ミリモル、５５％の収率）。
［ＭＨ］＋＝５５９．３
1H NMR (d6-DMSO) δ: 2.50-2.57 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.69 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.87 (2H, t, J = 12.2Hz), 3.94 (3H, s), 4.22 (2H, d, J = 4.7Hz), 4.41 (2H, s), 5.15 (2H, s), 7.37-7.41 (2H, m), 8.09 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.41 (2H, s), 9.73 (1H, s)
［実施例７９］
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 0006884801
Ａ．Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミド
３−メトキシメチル−１−（２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＣＡＳ番号：１９３８１２９−７３−７（ＷＯ２０１６０８３８１６において記載された方法に従い合成された。））（２００ｍｇ、０．６３ミリモル）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させた。（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（２８７ｍｇ、０．７６ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４４ｍｇ、１．８９ミリモル）を、室温において添加した。２０分後、２−フルオロ−３−メトキシ−６−テトラゾール−１−イル−ベンジルアミン（１４３ｍｇ、０．６４ミリモル）を添加し、反応混合物を、室温において、１８時間にわたり攪拌した。反応混合物を、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）により洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中において蒸発させて、黄色の油を得た。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）、溶離液である４％ＭｅＯＨ、９６％ＣＨＣｌ３により精製して、Ｎ−｛［２−フルオロ−３−メトキシ−６−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］メチル｝−３−（メトキシメチル）−１−｛［２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキサミドとして同定された、白色の固体を得た（２３０ｍｇ、０．４４ミリモル、７０％の収率）。
［ＭＨ］＋＝５２３．４
1H NMR (d6-DMSO) δ: 1.89-1.92 (4H, m), 3.18 (3H, s), 3.45 (4H, t, J = 6.7Hz), 3.93 (3H, s), 4.21 (2H, d, J = 4.6Hz), 4.42 (2H, s), 5.10 (2H, s), 7.33-7.41 (2H, m), 8.07 (1H, s), 8.15 (1H, t, J = 4.9 Hz), 8.33 (2H, s), 9.73 (1H, s)
Figure 0006884801
Figure 0006884801
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＜生物学的方法＞
式（Ｉ）の化合物が、血漿カリクレインを阻害する能力は、以下の生物学的アッセイを使用して決定することができる。
＜血漿カリクレインについてのＩＣ５０の決定＞
インビトロにおける血漿カリクレイン阻害活性は、公表されている標準的な方法（例えば、Ｊｏｈａｎｓｅｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｔｉｓｓ．Ｒｅａｃ．、１９８６、８、１８５；Ｓｈｏｒｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９２、４３、１２０９；Ｓｔｕｅｒｚｅｂｅｃｈｅｒら、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ、１９９２、３７３、１０２５を参照されたい。）を使用して決定した。ヒト血漿カリクレイン（Ｐｒｏｔｏｇｅｎ）を、２５℃において、蛍光性基質であるＨ−ＤＰｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＦＣ及び多様な濃度の被験化合物と共にインキュベートした。残留酵素活性（初期反応速度）は、４１０ｎｍにおける吸光度の変化を測定することにより決定し、被験化合物についてのＩＣ５０値を決定した。
このアッセイから収集されたデータを、表１０に示す。
＜血漿カリクレインについてのＫｉの決定＞
インビトロにおける血漿カリクレイン阻害活性は、公表されている標準的な方法（例えば、Ｊｏｈａｎｓｅｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｔｉｓｓ．Ｒｅａｃ．、１９８６、８、１８５；Ｓｈｏｒｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９２、４３、１２０９；Ｓｔｕｅｒｚｅｂｅｃｈｅｒら、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ、１９９２、３７３、１０２５）を使用して決定した。ヒト血漿カリクレイン（Ｐｒｏｔｏｇｅｎ）を、２５℃において、１０の濃度の被験化合物及び少なくとも１／２×Ｋｍ〜５×Ｋｍの範囲にわたる、８つの濃度の蛍光性基質であるＨ−ＤＰｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＦＣと共にインキュベートした。残留酵素活性（初期反応速度）は、４１０ｎｍにおける蛍光の変化を測定することにより決定した。被験化合物についてのＫｉ値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおいて、混合型モデルによる阻害式（ＲＡ Ｃｏｐｅｌａｎｄ、「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」、Ｗｉｌｅｙ ２００５における式３．２に基づく。）を使用して決定した。混合型モデル式は、阻害の機構を指し示すのに、特異的な場合としての競合的阻害、不競合的（ｕｎｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ）及び非競合的（ｎｏｎｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ）阻害及びパラメータαを含む。
このアッセイから収集されたデータを、表１１に示す。
選択された化合物を、関連の酵素であるＫＬＫ１に対する阻害活性について、さらにスクリーニングした。式（Ｉ）の化合物が、ＫＬＫ１を阻害する能力は、以下の生物学的アッセイを使用して決定することができる。
＜ＫＬＫ１に対するＩＣ５０の決定＞
インビトロにおけるＫＬＫ１阻害活性は、公表されている標準的な方法（例えば、Ｊｏｈａｎｓｅｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｔｉｓｓ．Ｒｅａｃ．、１９８６、８、１８５；Ｓｈｏｒｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９２、４３、１２０９；Ｓｔｕｅｒｚｅｂｅｃｈｅｒら、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ、１９９２、３７３、１０２５を参照されたい。）を使用して決定した。ヒトＫＬＫ１（Ｃａｌｌｂｉｏｃｈｅｍ）を、２５℃において、蛍光性基質であるＨ−ＤＶａｌ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＦＣ及び多様な濃度の被験化合物と共にインキュベートした。残留酵素活性（初期反応速度）は、４１０ｎｍにおける吸光度の変化を測定することにより決定し、被験化合物についてのＩＣ５０値を決定した。
このアッセイから収集されたデータを、表１０に示す。
選択された化合物を、関連の酵素であるＦＸＩａに対する阻害活性について、さらにスクリーニングした。式（Ｉ）の化合物が、ＦＸＩａを阻害する能力は、以下の生物学的アッセイを使用して決定することができる。
＜ＦＸＩａに対する阻害％の決定＞
インビトロにおけるＦＸＩａ阻害活性は、公表されている標準的な方法（例えば、Ｊｏｈａｎｓｅｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｔｉｓｓ．Ｒｅａｃ．、１９８６、８、１８５；Ｓｈｏｒｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９２、４３、１２０９；Ｓｔｕｅｒｚｅｂｅｃｈｅｒら、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ、１９９２、３７３、１０２５を参照されたい。）を使用して決定した。ヒトＦＸＩａ（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、２５℃において（又は代替的に、ＩＣ５０を決定するために、被験化合物の多様な濃度において）、蛍光性基質であるＺ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＦＣ及び４０μＭの被験化合物と共にインキュベートした。残留酵素活性（初期反応速度）は、４１０ｎｍにおける吸光度の変化を測定することにより決定し、被験化合物についてのＩＣ５０値を決定した。
このアッセイから収集されたデータを、表１０に示す。
インビトロにおける第ＸＩＩａ因子阻害活性は、公表されている標準的な方法（例えば、Ｓｈｏｒｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９２、４３、１２０９；Ｂａｅｒｉｓｗｙｌら、ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．、２０１５、１０（８）１８６１；Ｂｏｕｃｋａｅｒｔら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１１０（２０１６）１８１を参照されたい。）を使用して決定した。ヒト第ＸＩＩａ因子（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、２５℃において、蛍光性基質であるＨ−ＤＰｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＦＣ及び多様な濃度の被験化合物と共にインキュベートした。残留酵素活性（初期反応速度）は、４１０ｎｍにおける吸光度の変化を測定することにより決定し、被験化合物についてのＩＣ５０値を決定した。
このアッセイから収集されたデータを、表１０に示す。
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＜酵素選択性の決定＞
適切な蛍光性基質を使用して、ヒトセリンプロテアーゼ酵素である、プラスミン、トロンビン及びトリプシンを、酵素活性についてアッセイした。プロテアーゼ活性は、５分間にわたり、基質から放出された蛍光の蓄積をモニタリングすることにより測定した。１分間当たりの蛍光増大の直線的速度を、活性百分率（％）として表した。各基質の切断についてのＫｍは、ミカエリス−メンテン式の標準的な変換により決定した。化合物インヒビターアッセイを、基質濃度Ｋｍにおいて実施し、活性を、阻害されていない酵素活性（１００％）の５０％の阻害をもたらすインヒビターの濃度（ＩＣ５０）として計算した。
これらのアッセイから収集されたデータを、下記の表１２に示す。
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＜可溶性データ＞
可溶性は、水中及び０．１ＮのＨＣｌ（水溶液）中において決定した。被験化合物を、振盪プラットフォーム（５００ｒｐｍ）上、３７℃、１ｍｇ／ｍＬにおいて、２４時間にわたりインキュベートした。試料を、１、４及び２４時間後において採取し、１５，０００ｇにおいて、１０分間にわたり遠心分離した。上清中の被験化合物濃度は、標準曲線に照らして、ＬＣＭＳにより決定した。
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＜インビトロにおけるＡＤＭＥデータ＞
インビトロにおける透過性は、経口吸収についてのＣａｃｏ−２モデルを使用して決定した。方法は、公表されている標準的な方法（Ｗａｎｇ Ｚ、Ｈｏｐ Ｃ．Ｅ．、Ｌｅｕｎｇ Ｋ．Ｈ．及びＰａｎｇ Ｊ．（２０００）、Ｊ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ、３５（１）、７１〜７６）から適合させた。Ｃａｃｏ−２単層は、細胞２００，０００個を、各インサートに播種し、透過性アッセイにおいて活用する前に、３日間にわたり維持した、Ｂｉｏｃｏａｔ（商標）ＨＴＳ線維状コラーゲン２４ウェルマルチウェルインサートシステム（１．０μｍ、ＰＥＴ膜、Ｃｏｒｎｉｎｇ ３５４８０３）において確立した。アッセイのために、５０μＭの被験化合物を、インサートの頂端側に添加し、振盪プラットフォーム（１２０ｒｐｍ）上、３７℃において、１時間にわたりインキュベートした。頂端〜規定外側における輸送は、１時間にわたるインキュベーションの後において、ＬＣＭＳにより、両方のコンパートメント内の試験物質を測定することにより決定した。Ｃａｃｏ−２単層の完全性は、２つの方法：（ｉ）実験前及び実験後における経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）の比較、並びに（ｉｉ）Ｌｕｃｉｆｅｒ Ｙｅｌｌｏｗフラックスの評価により確認した。
内因性クリアランスは、公表されている標準的な方法（Ｏｂａｃｈ ＲＳ（１９９９）、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ、２７（１１）；１３５０〜１３５）を使用して決定した。ラット又はヒトの肝ミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍＬ；Ｃｏｒｎｉｎｇ）を、振盪プラットフォーム（１５０ｒｐｍ）上、３７℃において、５μＭの被験化合物と共にインキュベートした。試料は、０、６、１２、１８、２４及び６０分後に採取し、被験化合物濃度は、検量線に照らして、ＬＣＭＳにより決定した。内因性クリアランス（Ｃｌｉｎｔ）は、Ｏｂａｃｈ（Ｏｂａｃｈ ＲＳら（１９９７）、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ、２８３：４６〜５８）又はＬａｕ（Ｌａｕ ＹＹら（２００２）、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ、３０：１４４６〜１４５４）により記載されている方法を使用して計算した。
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＜血漿タンパク質結合（ＰＰＢ）及び予測クリアランス＞
血漿中において非結合画分は、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（商標）Ｐｉｅｒｃｅ（商標）Ｒａｐｉｄ Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ Ｄｉａｌｙｓｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（インサートを伴う、使い捨て型プレート、８Ｋ ＭＷＣＯ）を使用して決定した。５μＭの被験化合物を、ヒト又はラットの血漿（３００μＬ）とスパイクし、３７℃、１２００ｒｐｍにおいて振盪しながら、５時間にわたり１４６．５ｍＭのリン酸緩衝液（５００μＬ）に対して透析した。非透析血漿に由来する基準試料を、インキュベーションの前に採取して、回収率の評価を可能とした。被験化合物の濃度は、検量線に照らして、ＬＣＭＳにより血漿中及び緩衝液コンパートメント中において決定した。血漿中において非結合画分は、標準的な方法（Ｗａｔｅｒｓ ＮＪら（２００８）、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、９７（１０）；４５８６〜９５）を使用して決定した。結果は、結合した血漿タンパク質パーセント（％ＰＰＢ）として提示する。
予測血漿クリアランス（Ｃｌｐ）を、インビトロデータを外挿するのに使用しうる、いくつかのモデルのうちの１つである、ＷＳ（ｗｅｌｌ−ｓｔｉｒｒｅｄ）モデル（Ｒｏｗｌａｎｄ Ｍ、Ｂｅｎｅｔ ＬＺ、及びＧｒａｈａｍ ＧＧ、「Ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｉｎ ｐａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ」、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ Ｂｉｏｐｈａｒｍ．（１９７３）、１：１２３〜１３６）を使用して計算する。モデルは、肝臓内の薬物の、即時的かつ完全な混合を前提とし、内因性クリアランス、肝臓の血流及び血液中の薬物の遊離画分の関数である。ｍＬ／分／ｋｇ単位の予測血漿クリアランスは、肝血流（ＬＢＦ）に対する百分率として提示する。
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＜薬物動態＞
表１３の化合物についての薬物動態研究を実施して、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける、単回経口投与の後における薬物動態を評価した。２匹のラットに、媒体中に名目２ｍｇ／ｍＬ（１０ｍｇ／ｋｇ）の被験化合物の組成物５ｍＬ／ｋｇの単回のｐｏ投与を施した。投与後、血液試料を、２４時間にわたり回収した。試料採取時間は、５、１５及び３０分後であり、次いで、１、２、４、６、８及び１２時間後であった。回収後、血液試料を遠心分離し、血漿画分を、ＬＣＭＳにより、被験化合物の濃度について解析した。これらの研究から収集された経口曝露データを、下記に示す。
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Claims (15)

  1. Figure 0006884801
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    及び
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    並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物
    からなる群から選択される化合物。
  2. Figure 0006884801
    並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Figure 0006884801
    並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  4. Figure 0006884801
    並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  5. Figure 0006884801
    並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  6. Figure 0006884801
    並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  7. Figure 0006884801
    並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  8. Figure 0006884801
    並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. 請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
  10. 血漿カリクレイン活性が関与する疾患又は状態を処置又は防止するための、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 血漿カリクレイン活性が関与する疾患又は状態が、視力障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵炎、脳内出血、腎症、心筋症、神経障害、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧、がん、成人呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固症、心肺バイパス術時の血液凝固及び術後出血から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態が、遺伝性血管浮腫である、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 血漿カリクレイン活性が関与する疾患又は状態が、糖尿病性黄斑浮腫である、請求項１１に記載の医薬組成物。
  14. 血漿カリクレイン活性が関与する疾患又は状態が、糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
  15. 血漿カリクレイン活性が関与する疾患又は状態が、網膜静脈閉塞症である、請求項１１に記載の医薬組成物。
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