JP2022549601A - ヘテロアリール血漿カリクレインインヒビター - Google Patents

Abstract

本発明は、血漿カリクレインのインヒビターとして有用であり、インヒビターとして望ましい特性を示す化合物及び組成物を提供する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年９月１８日に出願された「ＨＥＴＥＲＯＡＲＹＬ ＰＬＡＳＭＡ ＫＡＬＬＩＫＲＥＩＮ ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ」と題する米国仮特許出願第６２／９０２，３３３号の優先権及び利益を主張するものであり、その内容全体は、参照により本明細書に援用される。

血漿カリクレイン（ｐＫａｌ）は、凝固因子ＸＩＩａによってその触媒活性型に変換され、生得的な炎症反応及び内因性の血液凝固カスケードに寄与する、血液中のセリンプロテアーゼチモーゲンである。インビボでのこの経路の活性化を導くメカニズムには、活性化血小板から放出されるポリリン酸との相互作用及びｐＫａｌの主な生理的インヒビターであるＣ１インヒビター（Ｃ１－ＩＮＨ）の欠乏が含まれる。高分子量キニノーゲンのｐＫａｌによって媒介される切断は、強力な血管拡張因子かつ炎症促進性ノナペプチドであるブラジキニン（ＢＫ）を生成し、これがブラジキニン２受容体を活性化する。その後のカルボキシペプチダーゼによるＢＫの切断は、ｄｅｓ－Ａｒｇ９－ＢＫを生成し、これがＢ１受容体を活性化する。Ｂ１及びＢ２受容体は、血管、グリア、及び神経細胞型によって発現され、神経節細胞層ならびに内核層及び外核層において最大レベルの網膜発現が検出される。Ｂ１及びＢ２受容体の活性化は、血管拡張を引き起こし、血管透過性を増加させる。

ｐＫａｌは、手、足、顔、腹、尿生殖路、及び喉頭を冒す有痛性の予測不可能な反復性の炎症発作によって特徴付けられる常染色体優性疾患である遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）などの多数の障害にも関連付けられる。ＨＡＥの有病率は、不確定であるが、５０，０００人当たり約１症例であると推定され、人種群間の公知の差はない。ＨＡＥは、血液中のｐＫａｌ、ブラジキニン、及び他のセリンプロテアーゼを阻害するＣ１－ＩＮＨの欠損（Ｉ型）または機能不全（ＩＩ型）によって引き起こされる。遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）を有する個体は、Ｃ１－ＩＮＨを欠損しており、その結果、過剰なブラジキニンの生成を起こし、次に、このことが、有痛性、消耗性、かつ潜在的に致死性の腫脹発作を引き起こす。処置されないままだと、ＨＡＥは、主に上気道閉塞により４０％という高い死亡率をもたらし得る。

本開示は、血漿カリクレインに結合し、その活性を効率的に阻害する多数の化合物の開発に少なくとも部分的に基づく。従って、ｐＫａｌを標的とするため、及び／またはｐＫａｌにより媒介される疾患または障害を処置するための化合物及びその使用が本明細書において提供される。

幾つかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｈｅｔ^Ａ、Ｌ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９のそれぞれは、本明細書において、クラス及びサブクラスで定義及び記載される。ある種の実施形態では、本発明は、本明細書において、クラス及びサブクラスで定義及び記載される、式（Ｉ）～（ＩＩＩ－ｂ）の化合物を提供する。

幾つかの実施形態では、本発明はまた、式（Ｉ）～（ＩＩＩ－ｂ）の化合物の使用方法も提供する。

Ａ．定義
本発明の化合物には、一般に上記に記載されるもの、ならびに本明細書において開示されるクラス、サブクラス、及び化学種によって更に例示されるものが含まれる。本明細書で使用する場合、以下の定義が、特に明記しない限り適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．に従って識別される。加えて、有機化学の一般的原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、これらの全内容が参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書において使用される略語は、化学及び生物学分野の範囲内でのそれらの通常の意味を有する。本明細書において記載される化学構造及び式は、化学分野において公知の化学原子価の標準規則に従って構築される。

本明細書で使用する場合、用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、完全に飽和であり得るか、もしくは１個以上の不飽和単位を含有し得る、直鎖（すなわち、非分岐）もしくは分岐鎖の、置換されたもしくは非置換の炭化水素鎖、または完全に飽和であるか、もしくは１個以上の不飽和単位を含有する、単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素であるが、芳香族ではない（本明細書において、「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」、「脂環式」、または「シクロアルキル」）とも称される）、分子の残部への単一の結合点を有するものを意味する。特に明記しない限り、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含有する。幾つかの実施形態では、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を含有する。幾つかの実施形態では、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含有する。幾つかの実施形態では、脂肪族基は、１～３個の脂肪族炭素原子を含有し、更なる他の実施形態では、脂肪族基は、１～２個の脂肪族炭素原子を含有する。幾つかの実施形態では、「脂環式」（または「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」もしくは「シクロアルキル」）は、完全に飽和であるか、または１個以上の不飽和単位を含有する単環式Ｃ_３～Ｃ_７炭化水素であるが、芳香族ではなく、分子の残部への単一の結合点を有するものを指す。好適な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、置換されたまたは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基、及びそれらのハイブリッド、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「ヘテロ原子」は、１個以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；または複素環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）、またはＮＲ^＋（Ｎ置換されたピロリジニルにおけるような）を含む）を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「不飽和」は、部分が１個以上の不飽和単位を有することを意味する。

用語「アルキレン」は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、式中、ｎは、正の整数であり、好ましくは１～６、１～４、１～３、１～２、または２～３である。置換されたアルキレン鎖は、１個以上のメチレン基水素原子が置換基で置き換えられているポリメチレン基である。好適な置換基としては、置換された脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。

用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。

用語「アリール」は、合計５～１０個の環員を有する単環系及び二環系を指し、ここで、この系の少なくとも１個の環が芳香族であり、この系の各環が３～７個の環員を有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用され得る。幾つかの実施形態では、８～１０員の二環式アリール基は、任意に置換されたナフチル環である。本発明のある種の実施形態では、「アリール」は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどが含まれるが、これらに限定されない、１個以上の置換基を有し得る芳香族環系を指す。本明細書で使用される場合、用語「アリール」の範囲内には、芳香族環が、１個以上の非芳香族環に縮合している基、例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなども含まれる。

用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル－（ｈｅｔｅｒｏａｒ－）」は、５～１０個の環原子、好ましくは５、６、または９個の環原子を有し、環状配置で共有される６、１０、または１４個のπ電子を有し、炭素原子に加えて、１～５個のヘテロ原子を有する基を指す。ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが挙げられる。本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル－（ｈｅｔｅｒｏａｒ－）」には、芳香族複素環が、１個以上のアリール環、脂環式環、またはヘテロシクリル環に縮合している基であって、ラジカルまたは結合点が芳香族複素環上にあるものも含まれる。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素環式芳香族」と互換的に使用され得、これらの用語のいずれも任意に置換されている環が含まれる。

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、及び「複素環」は互換的に使用され、飽和または部分的に不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、１個以上、好ましくは１～４個の上記に定義したヘテロ原子を有する、安定した５～７員の単環式または７～１０員の二環式複素環部分を指す。この文脈において、環原子に関して使用される場合、用語「窒素」には、置換された窒素が含まれる。一例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分的に不飽和の環では、窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）、または^＋ＮＲ（Ｎ置換されたピロリジニルにおけるような）であり得る。

複素環は、そのペンダント基に、任意のヘテロ原子または炭素原子で結合され得、これは安定した構造をもたらし、環原子のいずれかは、任意に置換され得る。かかる飽和または部分的に不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが挙げられる。用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」、及び「複素環式ラジカル」は、本明細書において互換的に使用され、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルなどの、ヘテロシクリル環が１個以上のアリール、ヘテロアリール、または脂環式環に縮合している基であって、ラジカルまたは結合点がヘテロシクリル環上にあるものも含まれる。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキル及びヘテロシクリル部分は独立して任意に置換されている。

本明細書で使用する場合、用語「部分的に不飽和」は、少なくとも１つの二重または三重結合を含む環部分を指す。用語「部分的に不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図するが、本明細書において定義されるようなアリールまたはヘテロアリール部分が含まれることを意図しない。

本明細書で使用する場合、かつ特に明記しない限り、接尾辞「－エン」は、二価の基を表現するために使用される。従って、上記の用語のいずれも、その部分の二価のバージョンを記載するために接尾辞「－エン」で修飾され得る。例えば、二価炭素環は「カルボシクリレン」であり、二価アリール環は「アリーレン」であり、二価ベンゼン環は「フェニレン」であり、二価ヘテロ環は「ヘテロシクリレン」であり、二価ヘテロアリール環は「ヘテロアリーレン」であり、二価アルキル鎖は「アルキレン」であり、二価アルケニル鎖は「アルケニレン」であり、二価アルキニル鎖は「アルキニレン」である、などである。

本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、明記される場合、「任意に置換された」部分を含有し得る。一般に、用語「任意に」の後であるかどうかに関わらず、用語「置換された」は、指定された部分の１個以上の水素が、好適な置換基で置き換えられていることを意味する。特に明記しない限り、「任意に置換された」基は、当該基の各置換可能な位置に好適な置換基を有し得、任意の所与の構造における２つ以上の位置が、指定された基から選択される２個以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置で同一であっても、異なっていてもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定した、または化学的に可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定した」は、本明細書で使用する場合、化合物であって、それらの生成、検出、ならびにある種の実施形態では、それらの回収、精製、及び本明細書において開示される１つ以上の目的のためのそれらの使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない当該化合物を指す。

「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン；－（ＣＨ_２）_０～４Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＲ°；－Ｏ（ＣＨ_２）_０～４Ｒ°、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｏ（ＣＨ_２）_０～４ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＣＨ（ＯＲ°）_２；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＲ°；Ｒ°で置換されていてもよい－（ＣＨ_２）_０～４Ｐｈ；Ｒ°で置換されていてもよい－（ＣＨ_２）_０～４Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ；Ｒ°で置換されていてもよい－ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ°で置換されていてもよい－（ＣＨ_２）_０～４Ｏ（ＣＨ_２）_０～１－ピリジル；－ＮＯ_２；－ＣＮ；－Ｎ_３；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°_３；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_０～４ＳＲ°、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ_２）_０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°；－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°_２；－Ｐ（Ｏ）_２Ｒ°；－Ｐ（Ｏ）Ｒ°_２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°_２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）_２；ＳｉＲ°_３；－（Ｃ_１～４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）_２；または－（Ｃ_１～４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）_２であり、式中、各Ｒ°は、以下で定義されるように置換されていてもよく、独立して、水素、Ｃ_１～６脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、－ＣＨ_２－（５～６員のヘテロアリール環）、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記の定義に関わらず、Ｒ°の２回の独立した出現は、それらの間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員の飽和、部分的に不飽和、またはアリールの単環式もしくは二環式環を形成し、これは下記で定義されるように置換されていてもよい。

Ｒ°上の好適な一価置換基（またはＲ°の２回の独立した出現が起こることによって、それらの間に入っている原子と共に形成された環）は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０～２Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－（ＣＨ_２）_０～２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０～２ＯＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＣＨ（ＯＲ^●）_２；－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＣＨ_２）_０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ^●、－（ＣＨ_２）_０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＳＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＳＨ、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＲ^● _２、－ＮＯ_２、－ＳｉＲ^● _３、－ＯＳｉＲ^● _３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^●、－（Ｃ_１～４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、または－ＳＳＲ^●であり、式中、各Ｒ^●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンのみで置換されており、Ｃ_１～４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環から独立して選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。

「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価置換基としては、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ^＊ _２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^＊、＝ＮＲ^＊、＝ＮＯＲ^＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２～３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２～３Ｓ－が挙げられ、式中、独立して出現する各Ｒ^＊は、水素、以下で定義されるように置換されていてもよいＣ_１～６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基の近接する置換可能な炭素に結合している好適な二価置換基としては、－Ｏ（ＣＲ^＊ _２）_２～３Ｏ－が挙げられ、式中、独立して出現する各Ｒ^＊は、水素、以下で定義されるように置換されていてもよいＣ_１～６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環から選択される。

Ｒ^＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、ハロゲン、－Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－ＯＨ、－ＯＲ^●、－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^●、－ＮＲ^● _２、または－ＮＯ_２が挙げられ、式中、各Ｒ^●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンのみで置換されており、独立して、Ｃ_１～４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環である。

「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、－Ｒ^†、－ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^† _２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^† _２、または－Ｎ（Ｒ^†）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†が挙げられ、式中、各Ｒ^†は、独立して、水素、以下で定義されるように置換されていてもよいＣ_１～６脂肪族、非置換の－ＯＰｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記の定義に関わらず、Ｒ^†の２回の独立した出現は、それらの間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の３～１２員の飽和、部分的に不飽和、またはアリールの単環式もしくは二環式環を形成する。

Ｒ^†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－ＯＨ、－ＯＲ^●、－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^●、－ＮＲ^● _２、または－ＮＯ_２であり、式中、各Ｒ^●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンのみで置換されており、独立して、Ｃ_１～４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環である。

本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれる、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において薬学的に許容される塩を詳細に記載している。

ある種の実施形態では、化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することにより再生される。幾つかの実施形態では、化合物の親形態は、極性溶媒における溶解性などの特定の物理的性質が種々の塩形態とは異なる。

特に明記しない限り、本明細書において記載される構造は、当該構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（または立体配座））形態；例えば、各不斉中心についてのＲ配置及びＳ配置、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）及び（Ｅ）立体配座異性体が含まれることも意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物、及び幾何（または立体配座）混合物が、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態が、本発明の範囲内である。加えて、特に明記しない限り、本明細書において記載される構造は、１個以上の同位体濃縮された原子が存在することのみが異なる化合物が含まれることも意味する。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または^１３Ｃ濃縮炭素もしくは^１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置き換えを含む、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールとして、プローブとして、または本発明による治療薬として有用である。

本明細書で使用する場合、用語「オキソ」は、炭素原子に二重結合しており、これにより、カルボニルを形成する、酸素を意味する。

記号「

」は、未知の立体化学または混合立体化学を示すための結合として使用される場合を除き、化学部分の、分子または化学式の残部への結合点を示す。

冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、冠詞の文法的対象のうちの１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために本明細書において使用される。一例として、「元素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１個の元素または２個以上の元素を意味する。

「投与計画」（または「最適治療計画」）は、その用語が本明細書で使用される場合、典型的に一定時間を隔てて、対象に個別に投与される単位用量（典型的に２つ以上）のセットである。幾つかの実施形態では、所与の治療薬は、１回以上の用量を必要とする、推奨される投与計画を有する。幾つかの実施形態では、投与計画は、各々がお互いに同じ長さの期間隔てられている複数の用量から構成され、幾つかの実施形態では、投与計画は、複数の用量から構成され、少なくとも２つの異なる期間で個々の用量が隔てられている。

文脈から理解されるように、「参照」試料または対象は、関連性比較を可能にするほど関心対象の特定の試料または対象と十分に類似する試料または対象である。幾つかの実施形態では、参照試料に関する情報は、特定の試料に関する情報と同時に取得される。幾つかの実施形態では、参照試料に関する情報は、病歴である。幾つかの実施形態では、参照試料に関する情報は、例えば、コンピュータ可読媒体に保存される。幾つかの実施形態では、関心対象の特定の試料の参照試料との比較は、参照物質と比較した関心対象の特定の試料との同一性、類似性、またはその相違を確立する。

本明細書で使用する場合、用語「試料」は、本明細書で記載されるように、関心対象の供給源から取得されるかまたはそれに由来する生体試料を指す。幾つかの実施形態では、関心対象の供給源には、動物またはヒトなどの生物が含まれる。幾つかの実施形態では、生体試料には、生物組織または生体液が含まれる。幾つかの実施形態では、生体試料は、骨髄；血液、例えば、全血；血液細胞；腹水；組織もしくは微細針生検試料；細胞含有体液；遊離浮遊核酸；痰；唾液；尿；脳脊髄液、腹膜液；胸膜液；糞便；リンパ液；婦人科体液（ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｌｕｉｄｓ）；皮膚スワブ；膣スワブ；口腔スワブ；鼻スワブ；乳管洗浄液もしくは気管支肺胞洗浄液などの洗液もしくは洗浄液；吸引液；擦過標本；骨髄標本；組織生検標本；外科標本；糞便、他の体液、分泌物、及び／または排泄物；及び／またはそれらに由来する細胞などであり得るか、またはそれらを含み得る。幾つかの実施形態では、生体試料は、対象から取得される細胞であるかまたはそれを含む。幾つかの実施形態では、取得された細胞は、試料が取得される対象由来の細胞であるかまたはそれを含む。幾つかの実施形態では、試料は、任意の適切な手段によって関心対象の供給源から直接に取得される「一次試料」である。例えば、幾つかの実施形態では、一次生体試料は、生検（例えば、穿刺吸引または組織生検）、外科手術、体液（例えば、血液（例えば、全血）、リンパ液、糞便など）の収集などからなる群から選択される方法によって取得される。幾つかの実施形態では、文脈から明らかであるように、用語「試料」は、一次試料を処理することによって（例えば、一次試料の１つ以上の成分を除去することによって、及び／または１つ以上の薬剤を添加することによって）、取得される調製物を指す。例えば、半透膜を使用した濾過。かかる「処理された試料」は、例えば、試料から抽出されたかあるいは一次試料を、例えば、ｍＲＮＡの増幅または逆転写、特定の成分の単離及び／または精製などの技術に供することによって取得された核酸またはタンパク質を含み得る。

本明細書で使用する場合、語句「治療薬」は、治療効果を有し、及び／または対象に投与された場合に、所望の生物学的及び／または薬理学的効果を誘発する任意の薬剤を指す。

本明細書で使用する場合、用語「治療上有効量」は、任意の医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で、処置される対象に治療効果を与える治療薬の量を指す。治療効果は、客観的（すなわち、幾つかの試験またはマーカーによって測定可能である）または主観的（すなわち、対象が効果の徴候を示すか、または効果を感じる）であり得る。特に、「治療上有効量」は、所望の疾患または状態を処置、改善、または予防するのに有効な、あるいは例えば、当該疾患に関連する症状を改善すること、当該疾患の発症を予防もしくは遅延させること、及び／または当該疾患の症状の重症度もしくは頻度をも軽減することによって検出可能な治療効果または予防効果を示すのに有効な、治療薬の量を指す。治療上有効量は、一般に、複数の単位用量から構成され得る投与計画で投与される。任意の特定の治療薬について、治療上有効量（及び／または有効な投与計画内での適切な単位用量）は、例えば、投与経路、他の医薬品との組み合わせに応じて異なり得る。また、任意の特定の対象に特異的な治療上有効量（及び／または単位用量）は、処置されている障害及び障害の重症度；使用される特定の治療薬の活性；使用される特定の組成物；対象の年齢、体重、健康状態、性別、及び食事；使用される特定の治療薬の投与時間、投与経路、及び／または排出もしくは代謝速度；処置期間；ならびに医学分野において公知の類似の因子を含む種々の因子に依存し得る。

本明細書で使用する場合、用語「処置」（同様に「処置する」または「処置すること」）は、特定の疾患、障害、及び／または状態の１つ以上の症状、特徴、及び／または原因を、部分的または完全に、軽減し、改善し、緩和し、阻害し、それらの発症を遅延させ、それらの重症度を低減し、及び／またはそれらの発生率を低減する物質（例えば、提供される組成物）の任意の投与を指す。かかる処置は、関連する疾患、障害、及び／または状態の徴候を示さない対象のもの、及び／または当該疾患、障害、及び／または状態の初期徴候のみを示す対象のものであり得る。代替的にまたは追加的に、かかる処置は、関連する疾患、障害、及び／または状態の１つ以上の確立された徴候を示す対象のものであり得る。幾つかの実施形態では、処置は、関連する疾患、障害、及び／または状態に罹患していると診断された対象のものであり得る。幾つかの実施形態では、処置は、関連する疾患、障害、及び／または状態の発症リスクの増加と統計的に相関する１つ以上の感受性因子を有することが既知の対象のものであり得る。

Ｂ．化合物
幾つかの実施形態では、提供される化合物は、式（Ｉ）：

またはその薬学的に許容される塩
（式中：
Ｈｅｔ^Ａは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリーレン、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレン、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリーレンから選択され、ここで、Ｈｅｔ^Ａは、０～４個のＲ^Ａ基で置換されており、
各Ｒ^Ａは、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、またはＣ_１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択され、
Ｌは、任意に置換されたＣ_１～６炭化水素鎖であり、ここで、１～３個のメチレン単位は、独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ－、及び－ＮＲＳ（Ｏ）_２－で置き換えられており、
－Ｃｙ－は、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリレン、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｒ’及びＲ’’は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－ＮＲ_２、－ＳＲ、及び任意に置換されたＣ_１～６脂肪族から独立して選択され、ここで、Ｒ’は、単環式Ｈｅｔ^Ａと共に、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された縮合された７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンを形成してもよく、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、またはＣ_１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択され、
各Ｒは、独立して、水素、またはＣ_１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であるか、
あるいは同一の炭素または窒素上の２個のＲ基は、それらの間に入っている原子と共に、酸素、窒素、または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される環を形成し、
ｎは、０または１である）である。

幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリーレン、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレン、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリーレンからなる群から選択され、ここで、Ｈｅｔ^Ａは、０～４個のＲ^Ａ基で置換されている。

幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリーレン、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリーレンからなる群から選択され、ここで、Ｈｅｔ^Ａは、０～４個のＲ^Ａ基で置換されている。

幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリーレンである。

幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する６員のヘテロアリーレンであり、ここで、Ｈｅｔ^Ａは、０～３個のＲ^Ａ基で置換されている。幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、１個の窒素を有する６員のヘテロアリーレンであり、ここで、Ｈｅｔ^Ａは、０～３個のＲ^Ａ基で置換されている。幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、ピリジンジイルである。幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、

（式中、＊は、Ｌへの結合点を表す）のいずれかから選択される。

幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、酸素または窒素から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリーレンである。幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、１～４個の窒素を有する５員のヘテロアリーレンである。幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、１～４個の窒素を有する５員のヘテロアリーレンであり、ここで、Ｈｅｔ^Ａが３個の窒素を含む場合、それは１，２，４－トリアゾールジイルではない。幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、１～３個の窒素を有する５員のヘテロアリーレンである。幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、１～２個の窒素を有する５員のヘテロアリーレンである。幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、１個の窒素を有する５員のヘテロアリーレンである。幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、２個の窒素を有する５員のヘテロアリーレンである。幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、３個の窒素を有する５員のヘテロアリーレンである。幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、４個の窒素を有する５員のヘテロアリーレンである。

幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、

（式中、＊は、Ｌへの結合点を表す）からなる群から選択される。

幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員の単環式ヘテロアリーレンであり、ここで、Ｈｅｔ^Ａは、０～２個のＲ^Ａ基で置換されている。幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、窒素から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員の単環式ヘテロアリーレンであり、ここで、Ｈｅｔ^Ａは、０～２個のＲ^Ａ基で置換されている。幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、窒素から選択される２～３個のヘテロ原子を有する５員の単環式ヘテロアリーレンであり、ここで、Ｈｅｔ^Ａは、０～２個のＲ^Ａ基で置換されている。

幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、０～３個のＲ^Ａ基で置換されたピロールジイルである。幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、０～２個のＲ^Ａ基で置換されたピラゾールジイルである。幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、０～１個のＲ^Ａ基で置換されたトリアゾールジイルである。幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、０～１個のＲ^Ａ基で置換されたチアゾールジイルである。幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、非置換のテトラゾールジイルである。幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、非置換のオキサジアゾールジイルである。幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、非置換のチアジアゾールジイルである。幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、０～２個のＲ^Ａ基で置換されたイミダゾールジイルである。幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、０～１個のＲ^Ａ基で置換されたオキサゾールジイルである。幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、０～１個のＲ^Ａ基で置換されたイソオキサゾールジイルである。幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、非置換のピラゾールジイルである。幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、非置換の１，２，３－トリアゾールジイルである。

幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、

（式中、＊は、Ｌへの結合点を表す）から選択される。

幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリーレンであり、ここで、Ｈｅｔ^Ａは、０～４個のＲ^Ａ基で置換されている。幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する９員の二環式ヘテロアリーレンであり、ここで、Ｈｅｔ^Ａは、０～４個のＲ^Ａ基で置換されている。幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、２個の窒素を有する９員の二環式ヘテロアリーレンであり、ここで、Ｈｅｔ^Ａは、０～４個のＲ^Ａ基で置換されている。幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、０～４個のＲ^Ａ基で置換されたピロロピリジンジイルである。

幾つかの実施形態では、Ｈｅｔ^Ａは、

（式中、＊は、Ｌへの結合点を表す）からなる群から選択される。

幾つかの実施形態では、各Ｒ^Ａは、Ｃ_１～６脂肪族、３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択される。

幾つかの実施形態では、任意に置換されたＲ^Ａ基上の置換基は、独立して、ハロゲン、（ＣＨ_２）_０～４Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０～４ＯＲ°；及び－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°であり、ここで、各Ｒ°は、独立して、水素、Ｃ_１～６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環である。

幾つかの実施形態では、Ｒ^Ａの１つの例は、－（ＣＨ_２）_０～４ＯＲ°で置換されたＣ_１～６脂肪族であり、ここで、Ｒ°は、水素またはＣ_１～６脂肪族である。

幾つかの実施形態では、Ｒ^Ａの１つの例は、－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°で置換されたＣ_１～６脂肪族であり、ここで、Ｒ°は、水素またはＣ_１～６脂肪族である。

幾つかの実施形態では、Ｒ^Ａの１つの例は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分的不飽和環、またはアリール環で置換されたＣ_１～６脂肪族である。

幾つかの実施形態では、Ｒ^Ａの１つの例は、任意に置換された３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^Ａの１つの例は、任意に置換されたシクロプロピルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^Ａの１つの例は、－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°で置換されたシクロプロピルであり、Ｒ°は、水素またはＣ_１～６脂肪族である。

幾つかの実施形態では、Ｒ^Ａの１つの例は、ハロゲンで置換されたＣ_１～６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ^Ａは、ハロゲンで置換されたＣ_１～３脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ^Ａは、ハロゲンで置換されたＣ_１脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ^Ａは、フッ素で置換されたＣ_１脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ^Ａは、－ＣＨＦ_２である。

ある種の実施形態では、Ｌは、－Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＣ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｒ）_２Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、－Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ（Ｒ）_２－＃、－Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、－Ｃ（Ｒ）_２Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、－Ｃ（Ｒ）_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ－＃、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ（Ｒ）_２－＃、－ＣＲ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、－ＳＯ_２ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、及び－Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＳＯ_２－＃から選択され、ここで、＃は、Ｈｅｔ^Ａへの結合点を表す。

ある種の実施形態では、Ｌは、－Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＣ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｒ）_２Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、－Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、－Ｃ（Ｒ）_２Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、－Ｃ（Ｒ）_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ－＃、－ＣＲ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、－ＳＯ_２ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、及び－Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＳＯ_２－＃から選択され、ここで、＃は、Ｈｅｔ^Ａへの結合点を表す。

ある種の実施形態では、Ｌは、－Ｃ（Ｒ）_２Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、－Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、－Ｃ（Ｒ）_２Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、－Ｃ（Ｒ）_２Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、－ＳＯ_２ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、及び－Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＳＯ_２－＃から選択され、ここで、＃は、Ｈｅｔ^Ａへの結合点を表す。

幾つかの実施形態では、Ｌは、－Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＣ（Ｏ）－＃または－Ｃ（Ｒ）_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ－＃以外である。幾つかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ_２ＮＲＣ（Ｏ）－＃または－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ－＃以外である。

幾つかの実施形態では、Ｌが－Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＣ（Ｏ）－＃または－Ｃ（Ｒ）_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ－＃である場合、以下の（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）のいずれか：
（ａ）ｎが０であること、
（ｂ）Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９のうちの少なくとも１つがＣＮであること、あるいは
（ｃ）Ｒ^１が、１～３個の窒素原子を含む任意に置換された飽和単環式複素環であり、ただし、化合物は、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－モルホリノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、または４－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）モルホリン－２－カルボン酸ではないことに該当する。

幾つかの実施形態では、Ｌが－Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＣ（Ｏ）－＃または－Ｃ（Ｒ）_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ－＃である場合、ｎは、０である。

幾つかの実施形態では、Ｌが－Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＣ（Ｏ）－＃または－Ｃ（Ｒ）_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ－＃である場合、Ｒ’は、単環式Ｈｅｔ^Ａと共に、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された縮合された７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンを形成する。

幾つかの実施形態では、Ｌが－ＣＨ_２ＮＲＣ（Ｏ）－＃または－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ－＃である場合、Ｒ’は、単環式Ｈｅｔ^Ａと共に、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された縮合された７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンを形成する。

ある種の実施形態では、Ｌが－（ＣＲ_２）_ｍＮＲＣ（Ｏ）－であり、ｍが０～２（例えば、０または２）である場合、以下の（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）のいずれか：
（ａ）ｎが０であること、
（ｂ）Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９のうちの少なくとも１つがＣＮであること、あるいは
（ｃ）Ｒ^１が、１～３個の窒素原子を含む任意に置換された飽和単環式複素環であり、ただし、化合物は、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－モルホリノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、または４－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）モルホリン－２－カルボン酸ではないことに該当する。

ある種の実施形態では、Ｌが－（ＣＲ_２）_ｍＮＲＣ（Ｏ）－であり、ｍが０である場合、ｎは、０である。ある種の実施形態では、Ｌが－（ＣＲ_２）_ｍＮＲＣ（Ｏ）－であり、ｍが１である場合、ｎは、０である。ある種の実施形態では、Ｌが－（ＣＲ_２）_ｍＮＲＣ（Ｏ）－であり、ｍが２である場合、ｎは、０である。

ある種の実施形態では、Ｌが－（ＣＲ_２）_ｍＮＲＣ（Ｏ）－であり、ｍが０～２（例えば、０または２）である場合、Ｒ’は、単環式Ｈｅｔ^Ａと共に、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された縮合された７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンを形成する。

幾つかの実施形態では、Ｌは、－Ｃ（Ｒ）_２Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃であり、ここで、各Ｒは、独立して、水素、またはハロゲンで任意に置換されたＣ_１～３脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＦ_３）－＃である。幾つかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）－＃である。

幾つかの実施形態では、Ｌは、－Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃であり、ここで、各Ｒは、独立して、水素、またはハロゲンで任意に置換されたＣ_１～３脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ（ＣＦ_３）－＃である。幾つかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２－＃である。幾つかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）－＃である。幾つかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨＣＨ_２－＃である。

ある種の実施形態では、Ｌは、－Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＳＯ_２－＃であり、ここで、各Ｒは、独立して、水素、またはハロゲンで任意に置換されたＣ_１～３脂肪族である。ある種の実施形態では、Ｌは、－ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２－＃である。

幾つかの実施形態では、Ｌは、－ＳＯ_２ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃であり、ここで、各Ｒは、独立して、水素、またはハロゲンで任意に置換されたＣ_１～３脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｌは、－ＳＯ_２ＮＨＣＨ_２－＃である。幾つかの実施形態では、Ｌは、－ＳＯ_２ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）－＃である。

幾つかの実施形態では、Ｌは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃であり、ここで、各Ｒは、独立して、水素、またはハロゲンで任意に置換されたＣ_１～３脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｌは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２－＃である。

ある種の実施形態では、Ｌは、－Ｃ（Ｒ）_２Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃であり、ここで、各Ｒは、独立して、水素、またはハロゲンで任意に置換されたＣ_１～３脂肪族である。ある種の実施形態では、Ｌは、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２－＃である。

幾つかの実施形態では、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ水素である。幾つかの実施形態では、Ｒ’’は、水素であり、Ｒ’は、単環式Ｈｅｔ^Ａと共に、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する縮合された７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンを形成する。幾つかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ’’は、水素であり、Ｒ’は、単環式Ｈｅｔ^Ａと共に、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する縮合された７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンを形成する。幾つかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ’’は、水素であり、Ｒ’は、単環式Ｈｅｔ^Ａと共に、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する縮合された８員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンを形成する。

幾つかの実施形態では、Ｒ’及びＲ’’は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、及び任意に置換されたＣ_１～６脂肪族から独立して選択され、ここで、各Ｒは、水素及びＣ_１～６脂肪族から独立して選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ’及びＲ’’は、水素、フッ素、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、及び－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°で置換されたＣ_１～６脂肪族から独立して選択され、ここで、Ｒ°は、水素またはＣ_１～６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ’及びＲ’’は、水素、フッ素、－ＯＨ、及び－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°で置換されたＣ_１～６脂肪族から独立して選択され、ここで、Ｒ°は、水素、メチルまたはエチルである。

幾つかの実施形態では、ｎが０である場合、Ｈｅｔ^Ａは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンである。

幾つかの実施形態では、ｎは、０である。幾つかの実施形態では、ｎは、１である。

幾つかの実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、またはＣ_１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、またはＣ_１～６脂肪族、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択される。

幾つかの実施形態では、任意に置換されたＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、（ＣＨ_２）_０～４Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０～４ＯＲ°、－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）_２、－（ＣＨ_２）_０～４Ｏ（ＣＨ_２）_１～４Ｎ（Ｒ°）_２及び－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°であり、ここで、各Ｒ°は、独立して、水素、Ｃ_１～６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～５員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環である。

幾つかの実施形態では、任意に置換されたＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４上の置換基は、それぞれ独立して、－Ｆ、－ＣＮ、－Ｒ°、－ＯＲ°、－Ｎ（Ｒ°）_２、－ＣＯＯＲ°、または－ＯＣ（Ｒ°）_２Ｃ（Ｒ°）_２Ｎ（Ｒ°）_２であり、ここで、各Ｒ°は、独立して、水素、Ｃ_１～６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４員飽和環である。幾つかの実施形態では、任意に置換されたＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４上の置換基は、－Ｆ、－ＣＮ、－ＣＨ_３、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_２、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、及び

からそれぞれ独立して選択される。

幾つかの実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４のそれぞれは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＯＲ、またはＣ_１～６脂肪族、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択され、ここで、各Ｒは、独立して、水素またはＣ_１～６脂肪族である。

幾つかの実施形態では、任意に置換されたＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、またはＲ^４基上の置換基は、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０～４ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～４ＯＲ、－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ、及び－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ）_２から独立して選択され、ここで、各Ｒは、独立して、水素、Ｃ_１～６脂肪族であるか、あるいはＲの２回の独立した出現は、それらの間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された３～１２員の飽和、部分的に不飽和、またはアリールの単環式もしくは二環式環を形成し、これは更に置換されていてもよい。

幾つかの実施形態では、Ｒ^１は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、またはＣ_１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ^１は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、またはＣ_１～６脂肪族、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から選択される。

幾つかの実施形態では、任意に置換されたＲ^１上の置換基は、－Ｆ、－ＣＮ、－Ｒ°、－ＯＲ°、－Ｎ（Ｒ°）_２、－ＣＯＯＲ°、または－ＯＣ（Ｒ°）_２Ｃ（Ｒ°）_２Ｎ（Ｒ°）_２であり、ここで、各Ｒ°は、独立して、水素、Ｃ_１～６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４員飽和環である。幾つかの実施形態では、任意に置換されたＲ^１上の置換基は、－Ｆ、－ＣＮ、－ＣＨ_３、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_２、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、及び

から選択される。

幾つかの実施形態では、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）_２、－ＯＲ、またはＣ_１～６脂肪族、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択され、ここで、各Ｒは、独立して、水素またはＣ_１～６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９は、水素である。

幾つかの実施形態では、Ｒ^５は、水素またはハロゲンから選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ^５は、水素である。幾つかの実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンである。幾つかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｆである。幾つかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｃｌである。幾つかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｂｒである。幾つかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｉである。

幾つかの実施形態では、Ｒ^６は、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ_１～６脂肪族から選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ^６は、ハロゲンである。幾つかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｆである。幾つかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｃｌである。幾つかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｂｒである。幾つかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｉである。幾つかの実施形態では、Ｒ^６は、任意に置換されたＣ_１～６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ^６は、任意に置換されたＣ_１～５脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ^６は、任意に置換されたＣ_１～４脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ^６は、任意に置換されたＣ_１～３脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ^６は、任意に置換されたＣ_１～２脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ^６は、アルキニルである。

ある種の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９のそれぞれは、水素である。ある種の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９のそれぞれは、水素である。ある種の実施形態では、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９のそれぞれは、水素である。

幾つかの実施形態では、Ｒ^９は、水素であり、Ｒ^６は、－Ｆ、－Ｃｌ、または－Ｂｒであり、Ｒ^５、Ｒ^７、及びＲ^８は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、またはＣ_１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択される。

幾つかの実施形態では、Ｒ^１は、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基である。幾つかの実施形態では、Ｒ^１は、酸素または窒素から選択される２～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ^１は、任意に置換されたピペリジニルである。幾つかの実施形態では、Ｒ^１は、任意に置換されたトリアゾリルである。

幾つかの実施形態では、Ｒ^１は、任意に置換されたＣ_１～６脂肪族である。幾つかの実施形態では、任意に置換されたＲ^１基上の置換基は、独立して、ハロゲン、（ＣＨ_２）_０～４Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０～４ＯＲ°；及び－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°であり、ここで、各Ｒ°は、独立して、水素、Ｃ_１～６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環である。

幾つかの実施形態では、Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、ハロゲンである。幾つかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｆであり、Ｒ^６は、Ｃｌである。幾つかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｃｌである。幾つかの実施形態では、Ｒ^６は、ＣＮである。

幾つかの実施形態では、提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｃ）、または式（Ｉ－ｄ）の構造：

を有し、式中、Ｌ、Ｒ^Ａ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６のそれぞれは、単独及び組み合わせの両方で、本明細書において、クラス及びサブクラスで定義及び記載される。

特に明記しない限り、または式（Ｉ）の前述の定義によって禁じられない限り、上記で定義され、本明細書において、クラス及びサブクラスで記載された、可変部分Ｌ、Ｒ^Ａ、Ｈｅｔ^Ａ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８の実施形態もまた、単独及び組み合わせの両方で、式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｄ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ－ａ）、式（ＩＩ－ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－ａ）、及び式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物に適用されることが理解される。

幾つかの実施形態では、提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩ）の構造：

を有し、式中、Ｌ、Ｈｅｔ^Ａ、Ｒ’、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８のそれぞれは、単独及び組み合わせの両方で、本明細書において、クラス及びサブクラスで定義及び記載される。

幾つかの実施形態では、提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩ－ａ）または式（ＩＩ－ｂ）の構造：

を有し、式中、Ｌ、Ｒ^Ａ、Ｒ’、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６のそれぞれは、単独及び組み合わせの両方で、本明細書において、クラス及びサブクラスで定義及び記載される。

幾つかの実施形態では、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ’は、単環式Ｈｅｔ^Ａと共に、任意に置換された縮合環を形成し、化合物は、式（ＩＩＩ）の構造：

を有し、式中、Ｒ^ｆｕｓは、Ｈｅｔ^Ａと縮合して、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する縮合された７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンを形成し、Ｌ、Ｈｅｔ^Ａ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８のそれぞれは、単独及び組み合わせの両方で、本明細書において、クラス及びサブクラスで定義及び記載される。

幾つかの実施形態では、提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ－ａ）または式（ＩＩＩ－ｂ）の構造：

式中、Ｒ^Ａ、Ｃｙ^Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６、及びＲ７の各々は、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて定義及び記載される。

幾つかの実施形態では、提供される化合物は、２－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）アセトアミド（Ｉ－１）、１－（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン（Ｉ－２）、７－クロロ－Ｎ－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボキサミド（Ｉ－３）、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－４）、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－５）、７－クロロ－Ｎ－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－スルホンアミド（Ｉ－６）、７－クロロ－Ｎ－（１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－スルホンアミド（Ｉ－７）、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－２－カルボキサミド（Ｉ－８）、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－９）、Ｎ－（（７－シアノイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０）、１－（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）メタンアミン（Ｉ－１１）、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－アミン（Ｉ－１２）、２－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）アセトアミド（Ｉ－１３）、２－（（４－（（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸メチル（Ｉ－１４）、２－（（４－（（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸（Ｉ－１５）、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン（Ｉ－１６）、３－（２－（（４－（（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチル（Ｉ－１７ａ）、３－（２－（（４－（（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸（Ｉ－１７ｂ）、１－（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（（１－（（６－シクロプロピル－８－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）メタンアミン（Ｉ－１８）、２－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）アセトアミド（Ｉ－１９）、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２０）、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。

Ｃ．医薬組成物
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）～（ＩＩＩ－ｂ）の化合物、または薬学的に許容される賦形剤（例えば、担体）と組み合わされた式（Ｉ）～（ＩＩＩ－ｂ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。

医薬組成物は、本明細書において開示されるインヒビターの光学異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩を含む。医薬組成物に含まれる式（Ｉ）～（ＩＩＩ－ｂ）の化合物は、上記のように担体部分に共有結合され得る。あるいは、医薬組成物に含まれる式（Ｉ）～（ＩＩＩ－ｂ）の化合物は、担体部分に共有結合されない。

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」は、医薬品賦形剤、例えば、活性薬剤と有害な反応を起こさない、経腸または非経口適用に好適な、薬学的、生理学的に許容される有機または無機の担体物質を指す。好適な薬学的に許容される担体としては、水、塩溶液（例えば、リンガー液）、アルコール、油、ゼラチン、及びラクトース、アミロース、またはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ならびにポリビニルピロリジンが挙げられる。かかる調製物は滅菌され得、必要に応じて、補助剤、例えば、本発明の化合物と有害な反応を起こさない滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色剤、及び／または芳香剤などと混合され得る。

本発明の化合物は、単独で投与され得るか、または同時投与され得る。同時投与は、化合物を、個別にまたは組み合わせて（２種以上の化合物）、同時または連続投与することを含むことを意図する。また調製物は、必要に応じて、（例えば代謝分解を低減するために）他の作用物質と組み合わされ得る。

幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるような被検薬剤が、当業者に公知の方法及び提供される化合物について本明細書に記載される方法による投与のための医薬組成物に組み込まれ得る。

Ｄ．製剤
本発明の化合物は、多種多様な経口、非経口、及び局所投与剤形に調製され得、多種多様な経口、非経口、及び局所投与剤形で投与され得る。従って、本発明の化合物は、注射によって（例えば、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内に）投与され得る。また、本明細書に記載の化合物は、吸入によって、例えば、鼻腔内に投与され得る。加えて、本発明の化合物は、経皮的に投与され得る。複数の投与経路（例えば、筋肉内、経口、経皮）が、本発明の化合物を投与するために使用され得ることも想定される。従って、本発明は、薬学的に許容される担体または賦形剤及び１種以上の本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。

本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容される担体は、固体または液体であり得る。固形調製物としては、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤または封入材料としても機能し得る１種以上の物質であり得る。

粉末では、担体は、微粉化された活性成分との混合物中の微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と好適な比率で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。

粉末及び錠剤は、好ましくは５％～７０％の活性化合物を含有する。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。用語「調製物」は、活性成分が他の担体と共に、またはそれ無しに担体によって囲まれており、これにより担体が活性成分と会合しているカプセルを提供する担体としての封入材料との活性化合物の配合物が含まれることを意図する。同様に、カシェ剤及び舐剤が含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ剤、及び舐剤は、経口投与に好適な固体剤形として使用され得る。

坐剤を調製するために、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物が最初に融解され、活性成分は撹拌などによりその中に均一に分散される。次いで、融解された均一混合物は、簡便なサイズの型中に注がれて、放冷され、これにより固化される。

液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液、及びエマルション、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注射剤の場合、液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液の液剤に製剤化され得る。

非経口適用が必要とされるか、または望ましい場合、本発明の化合物に特に好適な混合物は、注射可能な無菌溶液、好ましくは油性または水性溶液、及び懸濁液、エマルション、または坐剤が含まれる挿入物である。特に、非経口適用のための担体としては、デキストロースの水溶液、生理食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、落花生油、ゴマ油、ポリオキシエチレンブロックポリマーなどが挙げられる。アンプルは、簡便な単位用量である。また本発明の化合物は、リポソームに組み込まれ得るか、または経皮ポンプもしくはパッチを介して投与され得る。本発明に使用するのに好適な医薬混合物としては、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１７ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）及びＷＯ９６／０５３０９に記載されるものが挙げられ、これらの両方の教示は参照により本明細書に組み込まれる。

経口使用に好適な水溶液は、活性成分を水に溶解させ、所望される場合、好適な着色剤、香味料、安定剤、及び増粘剤を添加することにより調製され得る。経口使用に好適な水性懸濁液は、微粉化された活性成分を粘性材料、例えば、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤と共に水中に分散させることにより作製され得る。

使用する直前に経口投与用の液体調製物に変換されることを意図する固体調製物も含まれる。かかる液体形態としては、溶液、懸濁液、及びエマルションが挙げられる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味料、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、溶解剤などを含有し得る。

医薬調製物は、好ましくは単位剤形である。かかる形態において、調製物は、活性成分を適切な量で含有する単位用量に細分割される。単位剤形は、包装された調製物であり得、包装品は個別の量の調製物、例えば、包装された錠剤、カプセル、及びバイアルまたはアンプル中の粉末を含有する。単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤、もしくは舐剤それのみであり得、またはこれらのいずれかの適切な数が包装された形態であり得る。

単位用量調製物中の活性成分の量は、当該活性成分の特定の用途及び効力に応じて０．１ｍｇ～１００００ｍｇ、より一般的には１．０ｍｇ～１０００ｍｇ、最も一般的には１０ｍｇ～５００ｍｇに変更または調整され得る。組成物は、必要に応じて、他の適合可能な治療薬も含有し得る。

幾つかの化合物は、水への制限された溶解度を有し得、従って、組成物中の界面活性剤または他の適切な共溶媒を必要とし得る。かかる共溶媒としては、以下が挙げられる：ポリソルベート２０、６０、及び８０；プルロニック（登録商標）Ｆ－６８、Ｆ－８４、及びＰ－１０３；シクロデキストリン；ならびにポリオキシル３５ヒマシ油。かかる共溶媒は、通常、約０．０１重量％～約２重量％の間のレベルで用いられる。

製剤を分配する際の変動性を低下させるため、製剤である懸濁液もしくはエマルションの成分の物理的分離を減少させるため、及び／またはその他の点で製剤を改善するために、単純な水溶液よりも大きな粘度が望ましい場合がある。かかる粘度上昇剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸及びその塩、ヒアルロン酸及びその塩、ならびに前述のものの組み合わせが挙げられる。かかる薬剤は、通常、約０．０１重量％～約２重量％の間のレベルで用いられる。

本発明の組成物は、徐放性及び／または快適性を与える成分を追加的に含み得る。かかる成分としては、高分子量のアニオン性粘液模倣ポリマー、ゲル化多糖類、及び微粉化薬物担体基質が挙げられる。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号；同第５，４０３，８４１号；同第５，２１２，１６２号；及び同第４，８６１，７６０号においてより詳細に説明されている。これらの特許の全ての内容は、参照によりその全体が全ての目的のために本明細書に組み込まれる。

Ｅ．有効な投与量
本発明により提供される医薬組成物には、活性成分が治療上有効量、すなわちその使用目的を達成するのに有効な量で含有される組成物が含まれる。特定用途に有効な実際の量は、とりわけ治療される状態に依存する。例えばＨＡＥを処置する方法において投与される場合、かかる組成物は、望ましい結果（例えば、対象においてｐＫａｌを阻害すること、及び／またはブラジキニンの量を減少させること）を達成するのに有効な活性成分の量を含有する。

投与される化合物の投与量及び頻度（単回用量または複数回用量）は、投与経路；レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康状態、体重、体格指数、及び食事；処置される疾患（例えば、ｐＫａｌ阻害に応答する疾患）の症状の性質及び程度；他の疾患または他の健康に関連する問題の存在；併用処置の種類；ならびに任意の疾患または処置計画による合併症を含む種々の因子に応じて異なり得る。他の治療計画または薬剤が、本発明の方法及び化合物と共に使用され得る。

任意の提供される化合物または被検薬剤について、治療上有効量は、まず最初に細胞培養アッセイにより決定され得る。標的濃度は、例えば、記載される方法を使用して測定されるように、ｐＫａｌ酵素活性を減少させることができる活性化合物（複数可）の濃度である。

ヒトにおいて使用される治療上有効量は、動物モデルから決定され得る。例えば、ヒト用の用量は、動物において有効であることが分かった濃度を達成するように製剤化され得る。ヒトでの投与量は、上述のように、ｐＫａｌ阻害をモニタリングし、投与量を上方または下方に調整することにより、調整され得る。

投用量は、患者の要求及び用いられる化合物に応じて異なり得る。本発明との関係において、患者に投与される用量は、時間の経過と共に患者における有益な治療応答をもたらすのに十分でなければならない。用量のサイズは、任意の有害な副作用の存在、性質、及び程度によっても決定される。一般に、処置は、化合物の最適用量よりも少ない、より低い投与量で開始される。その後、投与量は、状況下での最適な効果に達するまで、少しずつ増やされる。幾つかの実施形態において、用量範囲は０．００１～１０ｗ／ｖ％である。幾つかの実施形態において、用量範囲は０．１～５ｗ／ｖ％である。

投与量及び間隔は、投与される化合物の、処置される特定の臨床的適応症に有効なレベルを提供するように、個別に調整され得る。これにより、個々の疾患状態の重症度に見合う治療計画が提供される。

Ｆ．処置方法
本開示は、医薬品に使用するための化合物を提供する。本開示は、ｐＫａｌにより媒介される疾患及び状態の処置に有益である、ｐＫａｌの活性を阻害するための本明細書に記載の任意の化合物の使用を更に提供する。ｐＫａｌにより媒介される例示的な障害としては、浮腫が挙げられ、これは、小血管が漏れやすくなり、周辺組織に体液を放出した際の炎症または傷害に起因する、対象の全身またはその一部における腫脹を指す。幾つかの実施例では、浮腫は、ＨＡＥである。他の例では、浮腫は、眼（例えば、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ））で発生する。本開示は、ｐＫａｌの活性を阻害する方法を提供する。ある種の実施形態では、本出願は、本明細書に記載の化合物のいずれかを試料、例えば、生体試料中のｐＫａｌ分子と接触させることによるインビトロでｐＫａｌの活性を阻害する方法を提供する。ある種の実施形態では、本出願は、処置を必要とする対象に本明細書に記載の化合物のいずれかの有効量を好適な経路により送達することによるインビボでｐＫａｌの活性を阻害する方法を提供する。

ある種の実施形態では、方法は、投与する必要がある対象（例えば、浮腫を有するヒト患者などの対象）に、本明細書に記載の化合物のいずれかまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。ある種の実施形態では、方法は、式（Ｉ）～（ＩＩＩ－ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物を、それらを必要とする対象に投与することを含む。幾つかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）～（ＩＩＩ－ｂ）の化合物または薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、それらを必要とする対象に投与することを含む。

ある種の実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかにより処置される対象は、浮腫、例えば、ＨＡＥまたは糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）を有するか、有すると疑われるか、またはそのリスクがあるヒト患者である。浮腫を有する対象は、定型的な医学的検査、例えば、臨床検査により同定され得る。浮腫を有することが疑われる対象は、疾患／障害の１つ以上の症状を示し得る。浮腫のリスクがある対象は、疾患に関連するリスク因子のうちの１つ以上、例えば、ＨＡＥについてＣ１－ＩＮＨの欠乏を有する対象であり得る。

ある種の実施形態では、ＨＡＥ発作に罹患しているヒト患者におけるＨＡＥの１つ以上の症状を軽減する方法が本明細書において提供される。かかる患者は、定型的な医学的手順により同定され得る。提供される化合物のうちの１種以上の有効量が、好適な経路、例えば、本明細書に記載されるものによりヒト患者に投与され得る。本明細書に記載の化合物は、単独で使用され得るか、または他の抗ＨＡＥ薬剤、例えば、Ｃ１エステラーゼインヒビター（例えば、Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）またはＢｅｒｉｎｅｒｔ（登録商標））、ｐＫａｌインヒビター（例えば、エカランチドまたはラナデルマブ）、もしくはブラジキニンＢ２受容体アンタゴニスト（例えば、Ｆｉｒａｚｙｒ（登録商標））と組み合わせて使用され得る。

他の実施形態では、鎮静期にあるヒトＨＡＥ患者のＨＡＥ発作のリスクを低減する方法が本明細書において提供される。かかる患者は、ＨＡＥ発作の病歴を含む様々な因子に基づいて同定され得る。本発明の化合物のうちの１種以上の有効量が、好適な経路、例えば、本明細書に記載されるものによりヒト患者に投与され得る。本明細書に記載の化合物は、単独で使用され得るか、または他の抗ＨＡＥ薬剤、例えば、Ｃ１エステラーゼインヒビター（例えば、Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）またはＢｅｒｉｎｅｒｔ（登録商標））、ｐＫａｌインヒビター（例えば、エカランチドまたはラナデルマブ）、もしくはブラジキニンＢ２受容体アンタゴニスト（例えば、Ｆｉｒａｚｙｒ（登録商標））と組み合わせて使用され得る。

更なる他の実施形態では、本明細書に記載の化合物のうちの１種以上を用いたＨＡＥ発作のリスクを有するヒト患者におけるＨＡＥの予防処置が、本明細書において提供される。かかる予防処置に好適な患者は、ＨＡＥ発作の病歴を有するヒト対象（例えば、１ヵ月当たり２回を超える発作を経験しているヒト対象）であり得る。あるいは、予防処置に好適な患者は、ＨＡＥ発作歴を有さないが、ＨＡＥの１つ以上のリスク因子（例えば、家族歴、Ｃ１－ＩＮＨ遺伝子の遺伝的欠陥など）を有するヒト対象であり得る。かかる予防処置は、本明細書に記載の化合物を唯一の活性薬剤として必要とし得るか、または追加の抗ＨＡＥ薬剤、例えば、本明細書に記載されるものを必要とし得る。

ある種の実施形態では、対象（例えば、ヒト患者）の眼における浮腫を予防または低減するための方法が、本明細書において提供される。幾つかの実施例では、ヒト患者は、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）を有するか、有する疑いがあるか、またはそのリスクがある糖尿病患者である。ＤＭＥは、黄斑内の血管からの体液の漏出に起因する、糖尿病における網膜層の腫脹、新血管新生、血管漏出、及び網膜肥厚によって特徴付けられる増殖型の糖尿病網膜症である。この方法を実施するために、本明細書に記載の化合物のうちの１種以上またはその薬学的に許容される塩の有効量が、処置が必要とされる対象の眼に送達され得る。例えば、本発明の化合物は、眼内注射剤または硝子体内注射によって送達され得る。対象は、本明細書に記載される化合物を、唯一の活性薬剤として、またはＤＭＥの別の処置法と組み合わせてのいずれかで用いて処置され得る。ＤＭＥの処置法の非限定的な例としては、レーザー光凝固術、ステロイド、ＶＥＧＦ経路を標的とする薬剤（例えば、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ）またはＥｙｌｅａ（登録商標）（アフリベルセプト））、及び／または抗ＰＤＧＦ薬剤が挙げられる。

ある種の実施形態では、本明細書において開示される方法は、式（Ｉ）～（ＩＩＩ－ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物の有効量を対象に投与することを含む。幾つかの実施形態では、有効量は、治療上有効な量である。幾つかの実施形態では、有効量は、予防上有効量である。

ある種の実施形態では、処置される対象は、動物である。動物は、いずれの性別のものであってもよく、どの発達段階であってもよい。ある種の実施形態では、対象は、哺乳動物である。ある種の実施形態では、処置される対象は、ヒトである。ある種の実施形態では、対象は、家畜化された動物、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギである。ある種の実施形態では、対象は、伴侶動物、例えば、イヌまたはネコである。ある種の実施形態では、対象は、家畜動物、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギである。ある種の実施形態では、対象は、動物園の動物である。別の実施形態では、対象は、研究動物、例えば、げっ歯動物（例えば、マウス、ラット）、イヌ、ブタ、または非ヒト霊長類である。ある種の実施形態では、動物は、遺伝子操作された動物である。ある種の実施形態では、動物は、トランスジェニック動物である。

本明細書において記載されるある種の方法は、１種以上の追加の医薬品（複数可）を、本明細書に記載の化合物と組み合わせて投与することを含み得る。追加の医薬品（複数可）は、式（Ｉ）～（ＩＩＩ－ｂ）の化合物と同時に、または式（Ｉ）～（ＩＩＩ－ｂ）の化合物と異なる時間に投与され得る。例えば、式（Ｉ）～（ＩＩＩ－ｂ）の化合物及び任意の追加の医薬品（複数可）は、同一の投与スケジュールまたは異なる投与スケジュールであり得る。式（Ｉ）～（ＩＩＩ－ｂ）の化合物の全てまたは一部の用量は、追加の医薬品の全てもしくは一部の用量の前に、追加の医薬品の全てもしくは一部の用量の後に、追加の医薬品の投与スケジュール内で、またはそれらの組み合わせで投与され得る。式（Ｉ）～（ＩＩＩ－ｂ）の化合物及び追加の医薬品の投与タイミングは、種々の追加の医薬品によって異なり得る。

ある種の実施形態では、追加の医薬品は、浮腫、例えば、ＨＡＥまたはＤＭＥの処置において有用な薬剤を含む。

例示的な実施形態
本開示は、とりわけ、以下の付番された実施形態を企図する：

１．式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩
（式中：
Ｈｅｔ^Ａは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリーレン、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレン、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリーレンから選択され、ここで、Ｈｅｔ^Ａは、０～４個のＲ^Ａ基で置換されており、
各Ｒ^Ａは、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、またはＣ_１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択され、
Ｌは、任意に置換されたＣ_１～６炭化水素鎖であり、ここで、１～３個のメチレン単位は、独立して、－Ｃｙ－、－Ｃ（Ｒ）_２－－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ－、及び－ＮＲＳ（Ｏ）_２－で置き換えられ、
－Ｃｙ－は、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリレン、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｒ’及びＲ’’は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－ＮＲ_２、－ＳＲ、及び任意に置換されたＣ_１～６脂肪族から独立して選択され、ここで、Ｒ’は、単環式Ｈｅｔ^Ａと共に、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された縮合された７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンを形成してもよく、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、またはＣ_１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択され、
各Ｒは、独立して、水素、またはＣ_１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であるか、
あるいは同一の炭素または窒素上の２個のＲ基は、それらの間に入っている原子と共に、酸素、窒素、または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される環を形成し、
ｎは、０または１である）。

２．Ｌが －（ＣＲ_２）_ｍＮＲＣ（Ｏ）－であり、ｍが０～２（例えば、０または２）である場合、以下の（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）のいずれか：
（ａ）ｎが０であること、
（ｂ）Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９のうちの少なくとも１つがＣＮであること、あるいは
（ｃ）Ｒ^１が、１～３個の窒素原子を含む任意に置換された飽和単環式複素環であり、ただし、化合物は、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－モルホリノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、または４－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）モルホリン－２－カルボン酸ではないことに該当する、実施形態１に記載の化合物。

３．Ｌが、－Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＣ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｒ）_２Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、－Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ（Ｒ）_２－＃、－Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、－Ｃ（Ｒ）_２Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、－Ｃ（Ｒ）_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ－＃、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ（Ｒ）_２－＃、－ＣＲ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、－ＳＯ_２ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、及び－Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＳＯ_２－＃からなる群から選択され、ここで、＃は、Ｈｅｔ^Ａへの結合点を表す、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

４．Ｌが、－Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＣ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｒ）_２Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、－Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、－Ｃ（Ｒ）_２Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、－Ｃ（Ｒ）_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ－＃、－ＣＲ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、－ＳＯ_２ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、及び－Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＳＯ_２－＃からなる群から選択され、ここで、＃は、Ｈｅｔ^Ａへの結合点を表す、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

５．Ｌが、－Ｃ（Ｒ）_２Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、－Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、－Ｃ（Ｒ）_２Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、－Ｃ（Ｒ）_２Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、－ＳＯ_２ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、及び－Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＳＯ_２－＃からなる群から選択され、ここで、＃は、Ｈｅｔ^Ａへの結合点を表す、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

６．Ｌが、－Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＣ（Ｏ）－＃または－Ｃ（Ｒ）_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ－＃以外である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

７．Ｌが、－ＣＨ_２ＮＲＣ（Ｏ）－＃または－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ－＃以外である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

８．Ｌが－Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＣ（Ｏ）－＃または－Ｃ（Ｒ）_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ－＃である場合、以下の（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）のいずれか：
（ａ）ｎが０であること、
（ｂ）Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９のうちの少なくとも１つがＣＮであること、あるいは
（ｃ）Ｒ^１が、１～３個の窒素原子を含む任意に置換された飽和単環式複素環であり、ただし、化合物は、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－モルホリノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、または４－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）モルホリン－２－カルボン酸ではないことに該当する、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

９．Ｌが－Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＣ（Ｏ）－＃または－Ｃ（Ｒ）_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ－＃である場合、ｎは、０である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

１０．Ｌが－Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＣ（Ｏ）－＃または－Ｃ（Ｒ）_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ－＃である場合、Ｒ’は、単環式Ｈｅｔ^Ａと共に、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された縮合された７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンを形成する、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

１１．Ｌが－ＣＨ_２ＮＲＣ（Ｏ）－＃または－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ－＃である場合、Ｒ’は、単環式Ｈｅｔ^Ａと共に、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された縮合された７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンを形成する、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

１２．Ｌが－（ＣＲ_２）_ｍＮＲＣ（Ｏ）－であり、ｍが０、１、または２である場合、ｎは、０である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

１３．Ｌが－（ＣＲ_２）_ｍＮＲＣ（Ｏ）－であり、ｍが０～２（例えば、０または２）である場合、Ｒ’は、単環式Ｈｅｔ^Ａと共に、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された縮合された７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンを形成する、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

１４．Ｌが、－Ｃ（Ｒ）_２Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃であり、ここで、各Ｒは、独立して、水素、またはハロゲンで任意に置換されたＣ_１～３脂肪族である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

１５．Ｌが、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＦ_３）－＃である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

１６．Ｌが、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）－＃である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

１７．Ｌが、－Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃であり、ここで、各Ｒは、独立して、水素、またはハロゲンで任意に置換されたＣ_１～３脂肪族である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

１８．Ｌが、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ（ＣＦ_３）－＃である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

１９．Ｌが、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２－＃である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

２０．Ｌが、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）－＃である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

２１．Ｌが、－ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨＣＨ_２－＃である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

２２．Ｌが、－Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＳＯ_２－＃であり、ここで、各Ｒは、独立して、水素、またはハロゲンで任意に置換されたＣ_１～３脂肪族である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

２３．Ｌが、－ＣＨ_２ＮＨＳＯ_２－＃である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

２４．Ｌが、－ＳＯ_２ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃であり、ここで、各Ｒは、独立して、水素、またはハロゲンで任意に置換されたＣ_１～３脂肪族である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

２５．Ｌが、－ＳＯ_２ＮＨＣＨ_２－＃である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

２６．Ｌが、－ＳＯ_２ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）－＃である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

２７．Ｌが、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃であり、ここで、各Ｒは、独立して、水素、またはハロゲンで任意に置換されたＣ_１～３脂肪族である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

２８．Ｌが、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２－＃である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

２９．Ｌが、－Ｃ（Ｒ）_２Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃であり、ここで、各Ｒは、独立して、水素、またはハロゲンで任意に置換されたＣ_１～３脂肪族である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

３０．Ｌが、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２－＃である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

３１．前記化合物が、式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｄ）の構造

またはその薬学的に許容される塩を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

３２．前記化合物が、式（ＩＩ）の構造：

またはその薬学的に許容される塩を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

３３．前記化合物が、式（ＩＩ－ａ）または式（ＩＩ－ｂ）の構造：

またはその薬学的に許容される塩を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

３４．Ｒ’が、単環式Ｈｅｔ^Ａと縮合して、任意に置換された縮合環を形成し、前記化合物が、式（ＩＩＩ）の構造：

（式中、Ｒ^ｆｕｓは、Ｈｅｔ^Ａと共に、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する縮合された７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンを形成する）
またはその薬学的に許容される塩を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

３５．前記化合物が、式（ＩＩＩ－ａ）または式（ＩＩＩ－ｂ）の構造：

またはその薬学的に許容される塩を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

３６．Ｈｅｔ^Ａが、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員の単環式ヘテロアリーレンであり、ここで、Ｈｅｔ^Ａは、０～２個のＲ^Ａ基で置換されている、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

３７．Ｈｅｔ^Ａが、窒素から選択される２～３個のヘテロ原子を有する５員の単環式ヘテロアリーレンであり、ここで、Ｈｅｔ^Ａは、０～２個のＲ^Ａ基で置換されている、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

３８．Ｈｅｔ^Ａが、０～２個のＲ^Ａ基で置換されたピラゾールジイルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

３９．Ｈｅｔ^Ａが、０～１個のＲ^Ａ基で置換されたトリアゾールジイルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

４０．Ｈｅｔ^Ａが、非置換のピラゾールジイルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

４１．Ｈｅｔ^Ａが、非置換の１，２，３－トリアゾールジイルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

４２．Ｈｅｔ^Ａが、以下：

（式中、＊は、Ｌへの結合点を表す）から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

４３．Ｒ^Ａの１つの例が、ハロゲンで置換されたＣ_１～６脂肪族である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

４４．Ｒ’及びＲ’’が、それぞれ、水素である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

４５．Ｒ’’が、水素であり、Ｒ’が、単環式Ｈｅｔ^Ａと共に、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する縮合された７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンを形成する、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

４６．ｎが、１であり、Ｒ’’が、水素であり、Ｒ’が、単環式Ｈｅｔ^Ａと共に、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する縮合された７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンを形成する、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

４７．ｎが、１であり、Ｒ’’が、水素であり、Ｒ’が、単環式Ｈｅｔ^Ａと共に、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する縮合された８員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンを形成する、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

４８．ｎが０である場合、Ｈｅｔ^Ａが、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

４９．ｎが０である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

５０．ｎが１である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

５１．Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９のそれぞれが、水素である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

５２．Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９のそれぞれが、水素である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

５３．Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９のそれぞれが、水素である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

５４．Ｒ^１が、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

５５．Ｒ^１が、酸素または窒素から選択される２～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員のヘテロアリールである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

５６．Ｒ^１が、任意に置換されたピペリジニルまたは任意に置換されたトリアゾリルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

５７．Ｒ^１が、任意に置換されたＣ_１～６脂肪族である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

５８．任意に置換されたＲ^１基上の置換基が、独立して、ハロゲン、（ＣＨ_２）_０～４Ｒ°、－（ＣＨ_２）_０～４ＯＲ°；及び－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°であり、ここで、各Ｒ°は、独立して、水素、Ｃ_１～６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

５９．Ｒ^５及びＲ^６が、それぞれ独立して、ハロゲンである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

６０．Ｒ^５がＦであり、Ｒ^６がＣｌである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

６１．Ｒ^６が、ＣｌまたはＣＮである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

６２．前記化合物が、化合物Ｉ－１～Ｉ－２０のいずれかまたはその薬学的に許容される塩である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

６３．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物を含む、医薬組成物。

６４．薬学的に許容される賦形剤を更に含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物を含む、医薬組成物。

６５．前記組成物が、経口投与に好適である、実施形態６３～６４のいずれか１つに記載の医薬組成物。

６６．前記組成物が、注射による投与に好適である、実施形態６３～６４のいずれか１つに記載の医薬組成物。

６７．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物または組成物を使用する、血漿カリクレインにより媒介される疾患または障害を処置する方法。

６８．前記疾患または障害が、遺伝性血管浮腫または糖尿病黄斑浮腫である、実施形態６７に記載の方法。

６９．遺伝性血管浮腫または糖尿病黄斑浮腫の処置を必要とする患者に、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物または組成物を投与することを含む、遺伝性血管浮腫または糖尿病黄斑浮腫を処置する方法。

中間体の合成
２－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）酢酸の合成

Ｎ－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成。（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５．００ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２０．２ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中撹拌懸濁液に、４－クロロピコリンアルデヒド（５．８４ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を、室温で１０分間かけて滴加した。溶液を２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、生成物（Ｎ－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド、１０．１ｇ、定量的）を褐色油として得た。ＬＣＭＳＲＴ＝１．７３８分［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２４６．９、９５％純度。

３－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパノアートの合成。リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２Ｍ、４３ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、酢酸ブチル（９．４０ｇ、８１ｍｍｏｌ）中テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の溶液を、窒素雰囲気下、－７８℃で滴加した。３０分の撹拌後、Ｎ－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１０．０ｇ、４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液を同温度で添加した。－７８℃で更に２時間撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、室温まで昇温させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液５０％石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、生成物（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパン酸ブチル、９．０ｇ、６１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳＲＴ＝１．３３８分［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ３６１、９５％純度。

３－アミノ－３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパン酸ブチルの合成。３－（４－クロロピリジン－２－イル）－３－（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）プロパン酸ブチル（３．５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、塩酸の溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、濃縮して、粗製油（４．３ｇ）を得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳＲＴ＝１．１８７分［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２５７、８０％純度。

３－（４－クロロピリジン－２－イル）－３－ホルムアミドプロパン酸ブチルの合成。３－アミノ－３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパン酸ブチル（２．６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のギ酸（１０ｍＬ）中溶液を還流させながら４時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して、粗生成物を暗色油として得（３．０ｇ）、これを精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳＲＴ＝１．０５分［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２８５、８３％純度

２－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）酢酸ブチルの合成。３－（４－クロロピリジン－２－イル）－３－ホルムアミドプロパン酸ブチル（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（Ｖ）（５．０ｍＬ）中溶液を８０℃で１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で再度抽出した。合わせた有機層を合わせ、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液７０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、生成物（２－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）酢酸ブチル、２９０ｍｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳＲＴ＝１．１８分［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２６７、９５％純度。

２－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）酢酸の合成。２－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）酢酸ブチル（３１０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（１３９ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。１Ｍ塩酸水溶液を添加することによってｐＨを６に調整し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１、５０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、生成物（２－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）酢酸、２００ｍｇ、８２％）を得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳＲＴ＝０．９０１分［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２１１、９５％純度

２－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）酢酸メチルの合成

塩化アセチル（０．４２ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を２－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）酢酸（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で添加し、次いで、室温まで昇温させ、１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）の混合物中に溶解し、メタノール／ジクロロメタン（１：９、３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、生成物（２－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）酢酸メチル、３１０ｍｇ、定量的）をクリーム色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ， ｐｐｍ ９．２３ （１Ｈ， ｓ）， ８．５２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．０， ７．５ Ｈｚ）， ８．０８ － ８．０７ （１Ｈ， ｍ）， ７．０３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ７．５ Ｈｚ），４．１７ （２Ｈ， ｓ）， ３．６７ （３Ｈ， ｓ）．

２－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）アセトアミドの合成

２－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）酢酸（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（５５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３８０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（１．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）中混合物を、６０℃で１８時間撹拌した。混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテル：ジクロロメタン（９：１）でトリチュレートして、生成物（２－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）アセトアミド、０．２０ｇ、４０％）を黄色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ， ｐｐｍ ８．３６ － ８．３３ （２Ｈ，ｍ）， ７．７９ － ７．７７ （１Ｈ， ｍ）， ７．４５ － ７．３８ （１Ｈ， ｍ）， ６．９９ － ６．９２ （１Ｈ， ｍ）， ６．６８ （１Ｈ， ｄｄ，Ｊ ＝ ２．０， ７．３ Ｈｚ）， ３．６６ （２Ｈ， ｓ）．

１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成
５－シクロプロピルピリジン－２－アミンの合成。５－ブロモピリジン－２－アミン（１００ｇ、５８５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６０ｇ、７０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｃＯ）_２（６．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（２４ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）及びＫ_３ＰＯ_４（３７２ｇ、１．７５５ｍｏｌ）のトルエン／Ｈ_２Ｏ（１．２Ｌ／０．１２Ｌ）中混合物を、Ｎ_２下、９０℃で１４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）により精製して、５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（６１ｇ、収率：７８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋： １３５．１。

２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（６１ｇ、４５５ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（１７２ｇ、１３６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１Ｌ）中混合物を、９５℃で１３時間撹拌した。反応物を濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えることによって残留物のｐＨを９に調整し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ）により精製して、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４０ｇ、収率：４２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２０７．１。

２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４０ｇ、１９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６００ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ_３（１８．８ｇ、２９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３５ｇ、収率：８５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２１４．１。

１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３５ｇ、１６３．５ｍｍｏｌ）、プロピオル酸エチル（１７．６ｇ、１８０ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ_４（２．６ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（３．３ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ／ｔ－ＢｕＯＨ（１５０ｍＬ／１５０ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。３時間後に黄色固体が沈殿し、混合物を濾過した。ケーキを乾燥して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（２９ｇ、収率：５７％）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ３１２．１。

７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒドの合成
４－クロロ－３－フルオロピコリンアルデヒドの合成。２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（３５．４ｇ、２５０．８８ｍｍｏｌ）の２００ｍＬのＴＨＦ中溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．４Ｍ、１００ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を－７８℃まで冷却し、４－クロロ－３－フルオロピリジン（３０．０ｇ、２２８．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を滴加した。得られた反応混合物を－７８℃で２時間撹拌し、ＤＭＦ（１７．５ｇ、２３９．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を滴加し、得られた反応混合物を－７８℃で更に１時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、４－クロロ－３－フルオロピコリンアルデヒド（２６．０ｇ、収率：７１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋： １６０．１。

Ｎ－（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成。４－クロロ－３－フルオロピコリンアルデヒド（２６．０ｇ、混合物、１６３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（９６．０ｇ、２９３．３ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１９．８ｇ、１６３．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過し、ＤＣＭで３回洗浄した。合わせた混合物にＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を添加し、次いで、得られた混合物を氷水浴により０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１５．５ｇ、４０９．０ｍｍｏｌ）を数回に分けてゆっくりと添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、この温度で２時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏで慎重にクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機溶媒を硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製のＮ－（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４３．３ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２６５．１。

（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩の合成。Ｎ－（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（約１６２．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中溶液に、塩酸の酢酸エチル中溶液（３Ｍ、２００ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過して、粗生成物を得、これを酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して、（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩（２５．０ｇ、７８％、混合物）を淡紅色固体として得た。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．７５ （ｂｒ， ３Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２８ － ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）。

Ｎ－（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミドの合成。（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩（２５．０ｇ、混合物、１２７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３８．５ｇ、３８０．６ｍｍｏｌ）及びギ酸エチル（１００ｍＬ）を室温で添加した。得られた反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過し、固体をＤＣＭで３回洗浄した。合わせた有機溶媒をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ－（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミド（粗製物）を得、これを精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋： １８９．１。

７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジンの合成。Ｎ－（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミド（粗製物、約１２６．８９ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２００ｍＬ）中溶液に、三塩化ホスホリル（１８ｍＬ、１．５当量）を添加し、得られた反応混合物を還流させながら３時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、次いで、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）中に慎重に注ぎ込んだ。飽和重炭酸ナトリウムでｐＨを８に調整し、次いで、得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（１２．０ｇ、収率：５６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋： １７１．１。

７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒドの合成。７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（９．０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液を、氷水浴で０～５℃まで冷却した。オキシ塩化リン（７．４ｇ、７８．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴加し、次いで、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）中に慎重に注ぎ込んだ。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を再結晶化（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（５．２ｇ、収率：４７％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋： １８１．１。

１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成
５－シクロプロピルピリジン－２－アミンの合成。５－ブロモピリジン－２－アミン（５ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３．７５ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（６５１ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１．１９ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、及びＫ_３ＰＯ_４（１８．５ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ／１０ｍＬ）中溶液を、窒素下、９５℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、５－シクロプロピルピリジン－２－アミンを黄色固体として得た（３．８ｇ、９７．４％収率）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋： １３５．２。

２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。５－シクロプロピル－４－メチルピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（１４０９ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応物を８５℃で２時間撹拌した。溶液をＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を添加することによってｐＨ８に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３００ｍｇ、収率：３９％）を淡黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２０７．２。

１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（９０６ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（６．３２ｇ、１９．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応物を室温で１２時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）を反応物に添加し、次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１．５ｇ、収率：７５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ３１１．２。

１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１．２ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（４６４ｍｇ、１９．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。大部分のＴＨＦを除去し、ＨＣｌ（１Ｍ）を添加することによってｐＨを４～５に調整した。得られた沈殿物を集め、乾燥して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を白色固体として得た（１．０ｇ、収率：９１％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２８３．２。

１－（アミノメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリルの合成
（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（２ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（４．３ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．５ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣにより反応が完了したことが示された。混合物を濃縮し、酢酸エチル中に溶解し、飽和塩化アンモニウムで洗浄した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、収率：８０％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ３２６．１。

（（７－シアノイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（６４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びシアン化亜鉛（１４４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内で１５０℃にて１時間撹拌し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、（（７－シアノイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１７ｍｇ、収率：７０％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２７３．１。

１－（アミノメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリルの合成。（（７－シアノイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル中の塩酸（３Ｍ、２０ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、濾過して、粗生成物を得、これを酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して、１－（アミノメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（２０１．３ｍｇ、定量的）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－ＮＨ_２］^＋： １５６．０。純度：９６．３％。

１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成
５－シクロプロピルピリジン－２－アミンの合成。５－ブロモピリジン－２－アミン（１００ｇ、５８５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６０ｇ、７０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｃＯ）_２（６．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（２４ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）及びＫ_３ＰＯ_４（３７２ｇ、１．７５５ｍｏｌ）のトルエン／Ｈ_２Ｏ（１．２Ｌ／０．１２Ｌ）中混合物を、Ｎ_２下、９０℃で１４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）により精製して、５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（６１ｇ、収率：７８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋： １３５．１。

２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（６１ｇ、４５５ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（１７２ｇ、１３６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１Ｌ）中混合物を、９５℃で１３時間撹拌した。反応物を濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えることによって残留物のｐＨを９に調整し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ）により精製して、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４０ｇ、収率：４２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２０７．１。

２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４０ｇ、１９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６００ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ_３（１８．８ｇ、２９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３５ｇ、収率：８５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２１４．１。

１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３５ｇ、１６３．５ｍｍｏｌ）、プロピオル酸エチル（１７．６ｇ、１８０ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ_４（２．６ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（３．３ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ／ｔ－ＢｕＯＨ（１５０ｍＬ／１５０ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。３時間後に黄色固体が沈殿し、混合物を濾過した。ケーキを乾燥して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（２９ｇ、収率：５７％）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ３１２．１。

（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩の合成
４－クロロ－３－フルオロピコリンアルデヒドの合成。２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（３５．４ｇ、２５０．８８ｍｍｏｌ）の２００ｍＬのＴＨＦ中溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．４Ｍ、１００ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を－７８℃まで冷却し、４－クロロ－３－フルオロピリジン（３０．０ｇ、２２８．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を滴加した。得られた反応混合物を－７８℃で２時間撹拌し、ＤＭＦ（１７．５ｇ、２３９．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を滴加し、得られた反応混合物を－７８℃で更に１時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、４－クロロ－３－フルオロピコリンアルデヒド（２６．０ｇ、収率：７１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋： １６０．１。

Ｎ－（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成。４－クロロ－３－フルオロピコリンアルデヒド（２６．０ｇ、混合物、１６３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（９６．０ｇ、２９３．３ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１９．８ｇ、１６３．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過し、ＤＣＭで３回洗浄した。合わせた混合物にＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を添加し、次いで、得られた混合物を氷水浴により０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１５．５ｇ、４０９．０ｍｍｏｌ）を数回に分けてゆっくりと添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、この温度で２時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏで慎重にクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機溶媒を硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製のＮ－（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４３．３ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２６５．１。

（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩の合成。Ｎ－（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（約１６２．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中溶液に、塩酸の酢酸エチル中溶液（３Ｍ、２００ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過して、粗生成物を得、これを酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して、（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩（２５．０ｇ、７８％、混合物）を淡紅色固体として得た。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．７５ （ｂｒ， ３Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２８ － ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）。

Ｎ－（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミドの合成。（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩（２５．０ｇ、混合物、１２７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３８．５ｇ、３８０．６ｍｍｏｌ）及びギ酸エチル（１００ｍＬ）を室温で添加した。得られた反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過し、固体をＤＣＭで３回洗浄した。合わせた有機溶媒をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ－（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミド（粗製物）を得、これを精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋： １８９．１。

７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジンの合成。Ｎ－（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミド（粗製物、約１２６．８９ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２００ｍＬ）中溶液に、三塩化ホスホリル（１８ｍＬ、１．５当量）を添加し、得られた反応混合物を還流させながら３時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、次いで、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）中に慎重に注ぎ込んだ。飽和重炭酸ナトリウムでｐＨを８に調整し、次いで、得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（１２．０ｇ、収率：５６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋： １７１．１。

７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒドの合成。７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（９．０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液を、氷水浴で０～５℃まで冷却した。オキシ塩化リン（７．４ｇ、７８．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴加し、次いで、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）中に慎重に注ぎ込んだ。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を再結晶化（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（５．２ｇ、収率：４７％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋： １８１．１。

（Ｚ）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成。７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（５．２ｇ、２６．１９ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３．２ｇ、２６．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、テトラエトキシチタン（１５．０ｇ、６５．５０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、（Ｅ）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７．７７ｇ、９８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ３０２．１。

Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成。（Ｅ）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７．７７ｇ、２５．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．４４ｇ、６４．３７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７．７７ｇ、９９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ３０４．１。

（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩の合成。Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７．７７ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（３Ｍ、１００ｍＬ）中の塩酸の混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、反応混合物を濾過して、粗生成物を得、これを酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（６．０３ｇ、定量的）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－ＮＨ_２］^＋：１８２．９． ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）：δ ８．６４ （ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｂｒ， ３Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ），４．２６ － ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）．

１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成
５－シクロプロピルピリジン－２－アミンの合成。５－ブロモピリジン－２－アミン（５ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３．７５ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（６５１ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１．１９ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、及びＫ_３ＰＯ_４（１８．５ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ／１０ｍＬ）中溶液を、窒素下、９５℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、５－シクロプロピルピリジン－２－アミンを黄色固体として得た（３．８ｇ、９７．４％収率）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋： １３５．２。

２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。５－シクロプロピル－４－メチルピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（１４０９ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応物を８５℃で２時間撹拌した。溶液をＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を添加することによってｐＨ８に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３００ｍｇ、収率：３９％）を淡黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２０７．２。

１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（９０６ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（６．３２ｇ、１９．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応物を室温で１２時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）を反応物に添加し、次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１．５ｇ、収率：７５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ３１１．２。

１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
３－ブロモ－５－シクロプロピルピリジン－２－アミンの合成。５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（８．０８ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（１１．７２ｇ、６６ｍｍｏｌ）を数回に分けて０℃で３０分かけて添加した。混合物を０℃で更に３０分間撹拌し、次いで、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１～４／１）により精製して、３－ブロモ－５－シクロプロピルピリジン－２－アミンを白色固体として得た（８．２３ｇ、収率：６４％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２１２．８。

８－ブロモ－２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。３－ブロモ－５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（８．２３ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（７．４６ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中溶液を、７０℃で４８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２）を用いて精製して、（８ｇ、収率：７２．３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２８４．８

２－（アジドメチル）－８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。８－ブロモ－２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ_３（２３０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素下、５０℃で２４時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２－（アジドメチル）－８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．１ｇ、粗製物）を得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ２９２．０。

１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。２－（アジドメチル）－８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．１ｇ、前のステップの粗製物）及びプロピオル酸ｔｅｒｔ－ブチル（８６０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ／１５ｍＬ）中溶液に、ＣｕＳＯ_４（１７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（１８０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２）により精製して、１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２ステップで３４％）を褐色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋： ４１７．７。

実施例１
２－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）アセトアミド（Ｉ－１）
スキーム１

（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールの合成

１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１０．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（６７．３ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）を－６０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ０～８０％）により精製して、（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノール（７．５ｇ、収率：８２％）をオフホワイト固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］^＋： ２７０．１

２－（（４－（アジドメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成

（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノール（５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（１０．２ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（１１．３ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。室温で１８時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ０～５０％）により精製して、２－（（４－（アジドメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２ｇ、収率：３６．６％）を白色固体として得た。［Ｍ＋ Ｈ］^＋： ２９５．２

（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタンアミンの合成

２－（（４－（アジドメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中混合物を、Ｈ_２雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタンアミン（１ｇ、収率：５４．９％）を黄色固体として得た。［Ｍ＋ Ｈ］＋： ２６９．２

２－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）アセトアミド（Ｉ－１）の合成

２－（７－クロロ－１，８ａ－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）酢酸（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタンアミン（５１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、２－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）アセトアミド（５０ｍｇ、収率：５７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ ＋Ｈ］^＋ ４６１．２。

１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．４５ ― ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ），８．２９ ― ８．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ ― ６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， １．９７ ― １．９０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ ―０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０ ― ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）．

実施例２
１－（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン（Ｉ－２）
スキーム２

１－（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オールの合成

７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（５１０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡＡ（１．５８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、１－（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（４００ｍｇ、収率：５０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２６７．０。

１－（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オールの合成

０℃の１－（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ_４（２９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オールを白色固体として得た（４６ｍｇ、９０．２％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２６９．０。

７－クロロ－１－（１－クロロ－２，２，２－トリフルオロエチル）－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジンの合成

１－（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール（４６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ_２（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、７－クロロ－１－（１－クロロ－２，２，２－トリフルオロエチル）－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（４９ｍｇ 粗製物）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した（４９ｍｇ 粗製物）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２８８．１

１－（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミンの合成

（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタンアミン（４６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１７４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、７－クロロ－１－（１－クロロ－２，２，２－トリフルオロエチル）－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（４６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＤＣＭ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミンを白色固体として得た（６ｍｇ、７％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５１９．１。

１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ，１Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ，Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４２ ― ５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２― ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ ― １．９０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ ― ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０ ― ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）．

実施例３
７－クロロ－Ｎ－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボキサミド（Ｉ－３）
スキーム３

７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸の合成

７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（０．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（５ｍＬ）及びｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ_２ＰＯ_４（０．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮａＣｌＯ_２（０．３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸（０．１５ｇ、収率：４６．６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２１５．０。

７－クロロ－Ｎ－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボキサミドの合成

７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタンアミン（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５６．７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８０．６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０８．４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、７－クロロ－Ｎ－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボキサミド（３０ｍｇ、収率：２３．１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４６５．１。

１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ，Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ ― ８．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ），７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ ― ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．８４ ― １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ ― ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３ ― ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）．

実施例４
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－４）
スキーム４

Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミドの合成

（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１．０６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．３３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミドを黄色固体として得た（７０ｍｇ、収率：１４．２％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３３０．２

１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミドの合成

Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２０５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を室温で１２時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミドを白色固体として得た（７ｍｇ、６．７％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５００．１、純度：９９．７５％（２１４ｎｍ）、９９．８９％（２５４ｎｍ）。

１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ，１Ｈ）， ８．１９ ― ８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ ― ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３（ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ ― １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ ― ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０ ― ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）．

実施例５
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホンアミド（Ｉ－５）
スキーム５

（（ベンジルチオ）エチニル）トリメチルシラン合成

エチニルトリメチルシラン（９．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）の無水Ｅｔ_２Ｏ（１５０ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（４２ｍＬ、ヘキサン中２．４Ｍ溶液、１００．８ｍｍｏｌ）を－７８℃でゆっくりと添加した。反応物を－７８℃で１５分間撹拌した。次いで、Ｓ（３．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を－７８℃で更に１５分間撹拌した。反応物を室温まで昇温させ、Ｓが消費されるまで１時間撹拌し、次いで、０℃まで冷却した。ＢｎＢｒ（１７．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ）により精製して、（（ベンジルチオ）エチニル）トリメチルシランを黄色油として得た（２０ｇ、９１％）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．２５ ― ７．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ０．００ （ｓ， ９Ｈ）．

ベンジル（エチニル）スルファン合成

（（ベンジルチオ）エチニル）トリメチルシラン（２０ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（７５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、ベンジル（エチニル）スルファンを得、これを更に精製することなく次のステップに使用した（１２ｇ、粗製物収率：９１％）。

１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３５ ― ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ），２．８２ （ｓ， １Ｈ）．
ベンジル（エチニル）スルファン合成

ベンジル（エチニル）スルファン（４ｇ、２７ｍｍｏｌ）及び２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（６．９ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ／４０ｍＬ）中溶液に、ＣｕＳＯ_４（２．１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）及びアスコルビン酸ナトリウム（２．６１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、２－（（４－（ベンジルチオ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを黒色固体として得た。（３．５ｇ、３６％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３６２．２

１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホニルクロリド合成

２－（（４－（ベンジルチオ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５００ｍｇ．１．３９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ／５ｍＬ）中溶液に、ＮＣＳ（１９７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。追加のＮＣＳ（１９７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。得られた反応混合物を更に３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した（６５０ｍｇ粗製物）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３３８．０

Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホンアミド合成

（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７７４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物に、５ｍＬ ＴＨＦ中の１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホニルクロリド（６５０ｍｇ 前のステップの粗製物）を０℃で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホンアミドを白色固体として得た（１８ｍｇ、収率：２ステップで２．６％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５０１．１、純度：９９．７８％（２１４ｎｍ）、１００％（２５４ｎｍ）

１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ，１Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ ― ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ ― ７．００ （ｍ，２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５ ― ５．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， １Ｈ）， １．９７ ― １．９２ （ｍ，２Ｈ）， １．２３ ― １．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ ― ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０ ― ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）．

実施例６
７－クロロ－Ｎ－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－スルホンアミド（Ｉ－６）
スキーム６

７－クロロ－８－フルオロ－１－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピリジンの合成

７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＮＩＳ（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（３４２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中混合物を、６０℃で４時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）により精製して、７－クロロ－８－フルオロ－１－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（１．５ｇ、収率：５０％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］ ＋： ２９７．０。

７－クロロ－８－フルオロ－１－（（４－メトキシベンジル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジンの合成

７－クロロ－８－フルオロ－１－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（１．１８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、（４－メトキシフェニル）メタンエチオール（０．７４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１１６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中混合物を、１００℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）により精製して、７－クロロ－８－フルオロ－１－（（４－メトキシベンジル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（１．２ｇ、収率：９３％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］ ＋： ３２３．０。

７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－スルホニルクロリドの合成

７－クロロ－８－フルオロ－１－（（４－メトキシベンジル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（６４４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ／Ｈ_２Ｏ（４．５ｍＬ／１．５ｍＬ）中混合物に、ＮＣＳ（２６６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、第２の部分のＮＣＳ（２６６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で更に２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、粗製の７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－スルホニルクロリド（７００ｍｇ、粗製物）を褐色油として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］^＋： ２６９．０。

７－クロロ－Ｎ－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－スルホンアミドの合成

７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－スルホニルクロリド（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタンアミン（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２１７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、７－クロロ－Ｎ－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－スルホンアミド（１１ｍｇ、４％収率）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５０１．１。

１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ ― ８．３４ （ｍ， ２Ｈ），８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ ― ７．０１ （ｍ，２Ｈ）， ５．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｓ， ２Ｈ）， １．９９ ― １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５－０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２－０．６８（ｍ， ２Ｈ）．

実施例７
７－クロロ－Ｎ－（１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－スルホンアミド（Ｉ－７）

７－クロロ－Ｎ－（１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－スルホンアミドの合成
１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－アミン（７０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７５ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－スルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）の３ｍＬ ＤＭＦ中溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、７－クロロ－Ｎ－（１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－スルホンアミド［１，５－ａ］ピリジン－１－スルホンアミド（５．４ｍｇ、収率：４．３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ ＋Ｈ］^＋、５１５．１、純度：９７．２５％（２１４ｎｍ）；９８．２５％（２５４ｎｍ）。

１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ －８．３５（ｍ， ２Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６２ － ５．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５９ － ４．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．９１（ｍ， １Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ －０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１ －０．６７ （ｍ， ２Ｈ）．

１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－オールの合成

１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルバルデヒド（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物に、ＭｅＭｇＢｒ（３０．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～５％）により精製して、１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－オール（１．５ｇ、収率：７１％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋： ２８４．１

２－（（４－（１－クロロエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン

１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－オール（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、ＳＯＣｌ_２（１．０ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製の２－（（４－（１－クロロエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（６００ｍｇ、粗製物）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋： ３０２．１

２－（（４－（１－アジドエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成

２－（（４－（１－クロロエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（６００ｍｇ、粗製物）及びＮａＮ_３（３４４ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～３％）により精製して、２－（（４－（１－アジドエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２５０ｍｇ、収率：２ステップで４６％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋： ３０９．２。

１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－アミンの合成

２－（（４－（１－アジドエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製の１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－アミン（１５０ｍｇ、収率：６６％）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋： ２８３．２

実施例８
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－２－カルボキサミド（Ｉ－８）
スキーム８

１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オールの合成

６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（１．８６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物に、－６０℃未満の温度を維持しながら、臭化ビニルマグネシウム（１５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－６０℃で２時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オール（１．６ｇ、収率：７５％）を薄黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２１５．２。

２－（３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－オキソプロピル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルの合成

１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オール（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（２．２５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１２５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、（ｏ－ＭｅＣ_６Ｈ_４）_３Ｐ（１７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）中混合物を、Ｎ_２で脱気し、１２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、２－（３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－オキソプロピル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルをオフホワイト固体として得た（９００ｍｇ、収率：３４％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４６８．２。
２－（３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－オキソプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルの合成

２－（３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－オキソプロピル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（３．５ｍＬ／１０ｍＬ）中混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して、残留物を得、これを飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅｏＨ＝１５／１）により精製して、２－（３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－オキソプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルを黄色固体として得た（３００ｍｇ、収率：８３％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３３８．１。

２－（３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルの合成

０℃の２－（３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－オキソプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（０．３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ_４（６７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８／１）により精製して、２－（３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルを白色固体として得た（２２０ｍｇ、収率：７３％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３４１．１。

５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－２－カルボン酸メチルの合成

０℃の２－（３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（１５２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＤＩＡＤ（１１８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで昇温させ、３時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、粗製物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－２－カルボン酸メチルを無色油として得た（２５ｍｇ、収率：２６％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３２３．１。

５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－２－カルボン酸の合成

５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－２－カルボン酸メチル（２５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１６ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１．５ｍＬ／１．５ｍＬ／０．５ｍＬ）中混合物を３５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、ＨＣｌ（１Ｎ）を加えることによってｐＨ５に調整し、濃縮して、５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－２－カルボン酸（４０ｍｇ、粗製物）を白色固体として得た。これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３０９．２。

Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－２－カルボキサミドの合成

５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－２－カルボン酸（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ 粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１７．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－２－カルボキサミドを白色固体として得た（１０ｍｇ、収率：１５．７％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］＋：４９０．２。

１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ，１Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ，１Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２－６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６ ― ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ －５．５４（ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ ― ２．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８－２．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．９４－１．８９（ｍ， １Ｈ）， ０．９２ ― ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０ ― ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）．

２－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（化合物３）の合成

１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルの合成
１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（４ｇ、３１．７５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＨ（１．４６ｇ、流動パラフィン中６０％懸濁液、３６．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（６．３２ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応物を室温まで昇温させ、１８時間撹拌した。反応物を氷水（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）により精製して、１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（６．８ｇ、収率：８４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２５７．２。

２－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルの合成

１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（５．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮＢＳ（３．４７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１６０ｍｇ、５ｍｏｌ％）を室温で添加した。反応混合物を６０℃で３時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、セライトの小さなパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色に色づいた残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、粗製化合物を得た。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、２－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（４ｇ、収率：６１．５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３５５．２。

実施例９
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－９）
スキーム９

２－（３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－（（メチルスルホニル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルの合成

０℃の２－（３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１１９．３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（１０１．２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮して、２－（３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－（（メチルスルホニル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（２４０ｍｇ、収率：９８％）を黒色固体として得、これを更に精製することなく後続のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４１９．１。

５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボン酸メチルの合成

２－（３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－（（メチルスルホニル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（２４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（５５７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を室温で１２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）により精製して、５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボン酸メチル（１０２ｍｇ、収率：５５．７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３２３．１。

５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボン酸の合成

５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボン酸メチル（１０２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（３１．６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボン酸（６５ｍｇ、収率：６７％）を白色固体として得、これを更に精製することなく後続の反応に使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３０９．１。

Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－２－カルボキサミドの合成

５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－カルボン酸（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（６４．７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０２．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３８７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－２－カルボキサミド（３２ｍｇ、収率：５０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４９０．２。純度：９８．９８％（２１４ｎｍ）、９９．５４％（２５４ｎｍ）。

１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ，Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ，１Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ ― ６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．８６ （ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８－４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１－４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２－２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ ―２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ ― ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５－０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１ ―０．６２ （ｍ， ２Ｈ）．

実施例１０
Ｎ－（（７－シアノイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０）

１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１－（アミノメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（５５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（８１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で１２時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＭＣ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－シアノイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを白色固体として得た（２２ｍｇ、収率：２４％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４３７．２。

１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ，１Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０－８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ），７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１－６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５－６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９（ｓ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ ― １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ ― ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８― ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）．

実施例１１
１－（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）メタンアミン（Ｉ－１１）
スキーム１１

（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールの合成

１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１０．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（６７．３ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）を－６０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ０～２０％）により精製して、（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノール（７．５ｇ、収率：８２％）をオフホワイト固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］^＋： ２７０．１

１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルバルデヒドの合成

（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノール（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＭｎＯ_２（９６３ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルバルデヒド（２２０ｍｇ、収率：７４％）を黄色固体として得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋： ２６８．１

１－（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）メタンアミンの合成

１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（８８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１５７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で更に２時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１５）により精製して、１－（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）メタンアミン（５．５ｍｇ、収率：３．３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４５１．１。

１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ，１Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ，２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， １．９７－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ ― ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２－０．６２ （ｍ， ２Ｈ）．

実施例１２
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－アミン（Ｉ－１２）
スキーム１２

１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－オールの合成

１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルバルデヒド（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物に、ＭｅＭｇＢｒ（３０．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～５％）により精製して、１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－オール（１．５ｇ、収率：７１％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋： ２８４．１

２－（（４－（１－クロロエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン

１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－オール（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、ＳＯＣｌ_２（１．０ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製の２－（（４－（１－クロロエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（６００ｍｇ、粗製物）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋： ３０２．１

２－（（４－（１－アジドエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成

２－（（４－（１－クロロエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（６００ｍｇ、粗製物）及びＮａＮ_３（３４４ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～３％）により精製して、２－（（４－（１－アジドエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２５０ｍｇ、収率：２ステップで４６％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋： ３０９．２

１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－アミンの合成

２－（（４－（１－アジドエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製の１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－アミン（１５０ｍｇ、収率：６６％）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋： ２８３．２

Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－アミンの合成。

１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－アミン（８０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（５１ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７．５ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。ＮａＢＨ_４（１１ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で更に３時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡ（３０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－アミン（１８ｍｇ、収率：１３．６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ４６５．２

１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ，１Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０４－６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４ ― ６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６－３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６（ｓ， ２Ｈ）， １．９７－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ ― ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０― ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）．

実施例１３
２－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）アセトアミド（Ｉ－１３）
２－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）アセトアミドの合成

１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エタン－１－アミン（３７．１ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、２－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）酢酸（６０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１００．０７ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１４．２ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）アセトアミド（４０ｍｇ、収率：４７．７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４７５．２。

１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ，１Ｈ）， ８．３１ ― ８．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ ― ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２（ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５－６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５－６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０６ ―４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， １．９８－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ ―０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１ ― ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）．

実施例１４
２－（（４－（（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸メチル（Ｉ－１４）
スキーム１４

１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチルの合成

１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．７ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、濃縮Ｈ_２ＳＯ_４（１ｍＬ）を室温で滴加した。混合物を１６時間加熱還流し、次いで、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えることによってｐＨ＝９～１０に調整した。得られた沈殿物を濾過により集め、減圧下で乾燥して、１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチル（２．０ｇ、収率：８２％）を淡褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］^＋： ３７６．０。

（１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールの合成

１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチル（６００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＢＨ_４（６９３ｍｇ、１８．３２ｍｍｏｌ）を数回に分けて０℃で添加した。混合物を室温で８時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨ及びＴＨＦを除去した。残留物をＤＣＭ（４０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、（１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノール（５００ｍｇ、収率：９１％）を淡褐色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３４８．０。

６－シクロプロピル－２－（（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸メチルの合成

（１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノール（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７２９ｍｇ、７．２１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を１６時間加熱還流し、次いで、室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、６－シクロプロピル－２－（（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸メチル（４００ｍｇ、収率：８５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］^＋： ３２８．１。

６－シクロプロピル－２－（（４－ホルミル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸メチルの合成

６－シクロプロピル－２－（（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸メチル（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びＭｎＯ_２（２．１２ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、６－シクロプロピル－２－（（４－ホルミル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸メチル（１８０ｍｇ、収率：４５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］^＋： ３２６．１。

２－（（４－（（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸メチルの合成

６－シクロプロピル－２－（（４－ホルミル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸メチル（１８０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）及び（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（１４４ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。ＮａＢＨ_３ＣＮ（１７４ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で更に３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ×３、ｖ／ｖ１０／１）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、２－（（４－（（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸メチル（１３０ｍｇ、収率：４６％）を青白い固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋： ５０９．２。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ），８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ），６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ），２．０３ ― １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ ― ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１ ― ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）．

実施例１５
２－（（４－（（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸（Ｉ－１５）

２－（（４－（（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸メチル（１１０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（１８ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ）を加えることによってｐＨ＝５～６に酸性化し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（（４－（（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸（５０ｍｇ、収率：４７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋： ４９５．１。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ），８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ），６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０６ ― １．９８（ｍ， １Ｈ）， １．００ ― ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７４ ― ０．６８ （ｄ， ２Ｈ）．

実施例１６
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン（Ｉ－１６）
スキーム１６

（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノールの合成

１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（６００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（２２１ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下、０℃でゆっくりと添加した。混合物を０℃で５時間撹拌した。混合物をＮａ_２ＳＯ_４－１０Ｈ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノールを黄色固体として得（５８８ｍｇ、粗製物）、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］^＋： ２６９．２。

１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドの合成

（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（５８８ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びＭｎＯ_２（１．７ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物を、室温で７２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドを黄色油として得た（３６５ｍｇ、収率：６３％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］^＋： ２６７．１。

１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドの合成

１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（３６５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（５８４ｍｇ、３．８４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（３１２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を窒素下、６０℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オールを黄色固体として得（４３０ｍｇ、収率：９３．５％）、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］^＋： ３３７．２。

２－（（４－（１－クロロ－２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成

１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール（４３０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、ＳＯＣｌ_２（１．０ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、２－（（４－（１－クロロ－２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４５０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］^＋： ３５５．１。

２－（（４－（１－アジド－２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成

２－（（４－（１－クロロ－２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びＮａＮ_３（１６５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中混合物を、Ｎ_２下、８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、２－（（４－（１－アジド－２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを黄色固体として得（４５０ｍｇ、粗製物）、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］^＋： ３６２．２。

１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミンの合成

２－（（４－（１－アジド－２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中混合物を、Ｈ_２下、室温で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン（４００ｍｇ、粗製物）を淡黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３３６．１。

Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミンの合成

１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（２９．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（５．０ｍＬ／０．１ｍＬ）中混合物を、室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ_４（８．６ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で更に１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン（１９．８ｍｇ、収率：２５．４９％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５１８．１。

１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ，１Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ，Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ ― ６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ），４．４８ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ ― ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ ― １．８６ （ｍ， １Ｈ），０．９９ ― ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７５ ― ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）．

実施例１７
３－（２－（（４－（（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチル（Ｉ－１７ａ）
３－（２－（（４－（（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸（Ｉ－１７ｂ）
スキーム１７

（Ｅ）－３－（６－シクロプロピル－２－（（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）アクリル酸エチルの合成

（１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノール（１．４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（０．８１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（ｏ－ＭｅＣ_６Ｈ_４）_３Ｐ（３６５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中混合物を、９０℃で８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ０～３０％）により精製して、（Ｅ）－３－（６－シクロプロピル－２－（（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）アクリル酸エチル（０．４ｇ、収率：２７％）を褐色固体として得た。

３－（６－シクロプロピル－２－（（４－ホルミル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチルの合成

（Ｅ）－３－（６－シクロプロピル－２－（（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）アクリル酸エチル（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＣｕＣｌ（１６２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ_４（２４５ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した。ＭｎＯ_２（１．９ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ０～２０％）により精製して、３－（６－シクロプロピル－２－（（４－ホルミル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチル（１６０ｍｇ、収率：４０％）を無色油として得た。

３－（２－（（４－（（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチルの合成

３－（６－シクロプロピル－２－（（４－ホルミル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチル（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（８７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に、一滴のＡｃＯＨを添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＮａＢＨ_４（５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で更に２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、３－（２－（（４－（（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチル（１２０ｍｇ、収率：５０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５５１．２。

１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ，Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ，１Ｈ）， ６．７５－６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４（ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２－１．８４ （ｍ， １Ｈ），１．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ ― ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ ― ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）．

３－（２－（（４－（（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸の合成

３－（２－（（４－（（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチル（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（２１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ／３ｍＬ／２ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｍ）を加えることによってｐＨ約５に調整し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、３－（２－（（４－（（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）アミノ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸（６０ｍｇ、収率：７１．５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５２３．２。純度：９５．０１（２１４ｎｍ）、９５．３５（２５４ｎｍ）。

１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ，Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ ―６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ５．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ），２．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０－１．８１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９１ ― ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７ ― ０．６１ （ｍ，２Ｈ）．

実施例１８
１－（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（（１－（（６－シクロプロピル－８－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）メタンアミン（Ｉ－１８）
スキーム１８

（６－シクロプロピル－２－（（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

（１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノール（４５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ_２Ｂｏｃ（２２７．６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２９．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７５．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．２７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物をＮ_２下、９５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）により精製して、生成物（６－シクロプロピル－２－（（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色固体として得た（９０ｍｇ、収率：１８％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］^＋： ３８５．２。

（１－（（８－アミノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールの合成

（６－シクロプロピル－２－（（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（５．０ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、（１－（（８－アミノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノール（９０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２８５．１。

（１－（（６－シクロプロピル－８－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールの合成

（１－（（８－アミノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノール（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）中溶液に、Ｎ’－ホルミルホルモヒドラジド（２８０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（７４９ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、ＴＭＳＣｌ（１．７２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）をＮ_２下、０℃で添加した。得られた溶液を１００℃で１８時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１～１０／１）により精製して、（１－（（６－シクロプロピル－８－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノール（１５０ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３３７．１。

１－（（６－シクロプロピル－８－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルバルデヒドの合成

（１－（（６－シクロプロピル－８－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノール（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中溶液に、室温でＭｎＯ_２（１５７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。追加のＭｎＯ_２（７８ｍｇ．０．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を更に３時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルバルデヒド（４０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３３５．１。

１－（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（（１－（（６－シクロプロピル－８－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）メタンアミンの合成

１－（（６－シクロプロピル－８－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルバルデヒド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中混合物に、ＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ_４（８．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で更に４時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、１－（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（（１－（（６－シクロプロピル－８－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）メタンアミン（５ｍｇ、８％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５１８．２。

１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ，１Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ，Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ，２Ｈ）， ２．０１ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ ― １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ ― ０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ ― ０．７７（ｍ， ２Ｈ）．

実施例１９
２－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）アセトアミド（Ｉ－１９）

１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）酢酸（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４０．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２８．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５４．２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（１－（１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）アセトアミド（２３．９ｍｇ、３０％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５２８．１。

１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ，１Ｈ）， ８．３２ ― ８．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ ― ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８（ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝７．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ ― ５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０１ ― １．８７ （ｍ，１Ｈ）， １．００ ― ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９ ― ０．５３ （ｍ， ２Ｈ）．

実施例２０
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２０）
スキーム２０

２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成

５－シクロプロピル－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－アミン（４６０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２５ｍＬ）中混合物に、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（６２０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４００ｍｇ、収率：３２％、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３０５．１。

２－（アジドメチル）－６－シクロプロピル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成

２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＮａＮ_３（２５０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～１０％）により精製して、２－（アジドメチル）－６－シクロプロピル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１００ｍｇ、収率：２５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３１２．１。

１－（（６－シクロプロピル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

２－（アジドメチル）－６－シクロプロピル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中混合物に、プロピオル酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びアスコルビン酸ナトリウム（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～１０％）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ、収率：１４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４３８．２。

１－（（６－シクロプロピル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成

１－（（６－シクロプロピル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＴＦＡ（０．６ｍＬ）中混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（３ｍｇ、収率：２３％粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３８２．１。

Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成

１－（（６－シクロプロピル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１０％）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（４－メチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１ｍｇ、収率：１４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］ ＋： ５６３．１。

１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ，１Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ，１Ｈ）， ６．７５ ― ６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．１６ （ｓ， １Ｈ）， ５．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ），３．４６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４ ― １．８０ （ｍ， １Ｈ）， ０．８４ ― ０．７９ （ｍ， ２Ｈ），０．６４ ― ０．５０ （ｍ， ２Ｈ）．

実施例２１
血漿カリクレインに対する例示的な化合物の阻害活性。例示的な化合物を、ヒト活性型カリクレイン酵素の阻害について、蛍光性ペプチド基質を用いる２つのアッセイフォーマットで評価した。一方のアッセイフォーマットでは、試薬の濃度は、以下の通りであった：２０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、０．１％のＰＥＧ－４００、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、５００ｐＭの活性型カリクレイン酵素、３００ｕＭのＰｒｏ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－７－アミド－４－メチルクマリン基質。基質による反応開始の前に、酵素及びインヒビターを、室温にて３０分間プレインキュベートした。基質による開始後に、反応物を室温にて１０分間インキュベートし、３８０ｎｍでの励起による４６０ｎｍでの蛍光発光をマイクロプレートリーダーにより測定した。もう一方のアッセイフォーマットでは、試薬の濃度は、以下の通りであった：２０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、０．１％のＰＥＧ－４００、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、５ｐＭの活性型カリクレイン酵素、３００ｕＭのＰｒｏ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－７－アミド－４－メチルクマリン基質。基質による反応開始の前に、酵素及びインヒビターを、室温にて３０分間プレインキュベートした。基質による開始後に、反応物を室温で１８時間インキュベートし、３８０ｎｍでの励起による４６０ｎｍでの蛍光発光をマイクロプレートリーダーにより測定した。

表１は、５００ｐＭの活性型カリクレインを用いるフォーマットでのアッセイの結果を提供する。表１に列挙される化合物について、ＥＣ_５０値は、以下の範囲に従って報告される：Ａ≦５０ｎＭ；５０ｎＭ＜Ｂ≦２００ｎＭ；２００ｎＭ＜Ｃ≦１０００ｎＭ；１０００ｎＭ＜Ｄ。

本発明の数多くの実施形態を記載してきたが、これらの基本的な例は、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供するために変更され得ることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として表されている特定の実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されるであろう。

Claims (17)

1. 式（Ｉ）の化合物：
   

   

   
   またはその薬学的に許容される塩
   （式中：
   Ｈｅｔ^Ａは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリーレン、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレン、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリーレンから選択され、ここで、Ｈｅｔ^Ａは、０～４個のＲ^Ａ基で置換されており、
   各Ｒ^Ａは、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、またはＣ_１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択され、
   Ｌは、任意に置換されたＣ_１～６炭化水素鎖であり、ここで、１～３個のメチレン単位は、独立して、－Ｃｙ－、－Ｃ（Ｒ）_２－－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ－、及び－ＮＲＳ（Ｏ）_２－で置き換えられ、
   －Ｃｙ－は、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリレン、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリーレンであり、
   Ｒ’及びＲ’’は、水素、ハロゲン、－ＯＲ、－ＮＲ_２、－ＳＲ、及び任意に置換されたＣ_１～６脂肪族から独立して選択され、ここで、Ｒ’は、単環式Ｈｅｔ^Ａと一緒になって、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された縮合された７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンを形成してもよく、
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＮＯ_２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、またはＣ_１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択され、
   各Ｒは、独立して、水素、またはＣ_１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であるか、
   あるいは同一の炭素または窒素上の２個のＲ基は、それらの間に入っている原子と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される環を形成し、
   ｎは、０または１である）。
2. Ｌが、－（ＣＲ_２）_ｍＮＲＣ（Ｏ）－であり、ｍが０～２（例えば、０または２）である場合、以下の（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）のいずれか：
   （ａ）ｎが０であること、
   （ｂ）Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９のうちの少なくとも１つがＣＮであること、あるいは
   （ｃ）Ｒ^１が、１～３個の窒素原子を含む任意に置換された飽和単環式複素環であり、ただし、前記化合物は、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－モルホリノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、または４－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）モルホリン－２－カルボン酸ではないこと
   に該当する、請求項１に記載の化合物。
3. Ｌが、－Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＣ（Ｏ）－＃、－Ｃ（Ｒ）_２Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、－Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ（Ｒ）_２－＃、－Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、－Ｃ（Ｒ）_２Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、－Ｃ（Ｒ）_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ－＃、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ（Ｒ）_２－＃、－ＣＲ_２Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、－ＳＯ_２ＮＲＣ（Ｒ）_２－＃、及び－Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＳＯ_２－＃からなる群から選択され、ここで、＃は、Ｈｅｔ^Ａへの結合点を表す、請求項１に記載の化合物。
4. Ｌが－Ｃ（Ｒ）_２ＮＲＣ（Ｏ）－＃または－Ｃ（Ｒ）_２Ｃ（Ｏ）ＮＲ－＃である場合、以下の（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）のいずれか：
   （ａ）ｎが０であること、
   （ｂ）Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９のうちの少なくとも１つがＣＮであること、あるいは
   （ｃ）Ｒ^１が、１～３個の窒素原子を含む任意に置換された飽和単環式複素環であり、ただし、前記化合物は、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－モルホリノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、または４－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）モルホリン－２－カルボン酸ではないこと
   に該当する、請求項１に記載の化合物。
5. 前記化合物が、式（Ｉ－ａ）、式（Ｉ－ｂ）、式（Ｉ－ｃ）、式（Ｉ－ｄ）の構造
   

   

   
   またはその薬学的に許容される塩
   を有する、請求項１に記載の化合物。
6. 前記化合物が、式（ＩＩ）の構造：
   

   

   
   またはその薬学的に許容される塩
   を有する、請求項１に記載の化合物。
7. 前記化合物が、式（ＩＩ－ａ）または式（ＩＩ－ｂ）の構造：
   

   

   
   またはその薬学的に許容される塩
   を有する、請求項１に記載の化合物。
8. Ｒ’が、単環式Ｈｅｔ^Ａと一緒になって、任意に置換された縮合環を形成し、前記化合物が、式（ＩＩＩ）の構造：
   

   

   
   （式中、Ｒ^ｆｕｓは、Ｈｅｔ^Ａと縮合して、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する縮合された７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレンを形成する）
   またはその薬学的に許容される塩
   を有する、請求項１に記載の化合物。
9. 前記化合物が、式（ＩＩＩ－ａ）または式（ＩＩＩ－ｂ）の構造：
   

   

   
   またはその薬学的に許容される塩
   を有する、請求項１に記載の化合物。
10. Ｈｅｔ^Ａが、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員の単環式ヘテロアリーレンであり、ここで、Ｈｅｔ^Ａは、０～２個のＲ^Ａ基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
11. Ｈｅｔ^Ａが、以下：
    

    

    
    （式中、＊は、Ｌへの結合点を表す）から選択される、
    請求項１に記載の化合物。
12. ^ＲＡの１つの例が、ハロゲンで置換されたＣ_１～６脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
13. 前記化合物が、化合物Ｉ－１～Ｉ－２０のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
14. 請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
15. 請求項１に記載の化合物を使用する、血漿カリクレインにより媒介される疾患または障害を処置する方法。
16. 前記疾患または前記障害が、遺伝性血管浮腫または糖尿病黄斑浮腫である、請求項１５に記載の方法。
17. 遺伝性血管浮腫または糖尿病黄斑浮腫の処置を必要とする患者に、請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記遺伝性血管浮腫または前記糖尿病黄斑浮腫を処置する方法。