TW202128694A - 巨環化合物 - Google Patents

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琴華 黃
凱文 杜安 班納
索巴納 巴布 博高
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布蘭特 克雷頓 波倫
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Abstract

本文提供式(I)化合物。此類化合物以及其醫藥上可接受之鹽及組成物可用於治療疾病或病況，包括特徵為過度細胞增生之病況。

Description

巨環化合物
本申請案係關於作為Mcl-1抑制劑的化合物、及使用其治療特徵為過度細胞增生之病況(諸如癌症)的方法。
Mcl-1(骨髓細胞白血病-1)係Bcl-2蛋白質家族之成員。MCL-1在人體組織中廣泛表現，且主要係位於細胞的粒線體中。Mcl-1的上調發生在不同的癌症類型中。此外，Mcl-1的過表現與對數種癌症療法的抗藥性有關。
一些實施例提供式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
本文揭示之一些實施例係關於一種醫藥組成物，其可包括有效量之一或多種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，以及醫藥上可接受之載體、稀釋劑、賦形劑、或其組合。
本文所述之一些實施例係關於一種用於改善及/或治療本文所述之癌症的方法，其可包括向患有本文所述之癌症的對象投予有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包括有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組成物。本文所述之其他實施例係關於一種有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包括有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組成物在製造用於改善及/或治療本文所述之癌症之藥劑中的用途。本文所述之又其他實施例係關於一種用於改善及/或治療本文所述之癌症的有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包括有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組成物。
本文所述之一些實施例係關於一種用於抑制惡性生長或腫瘤之複製的方法，其可包括使該生長或該腫瘤與有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包括有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組成物接觸，其中該惡性生長或該腫瘤係由本文所述之癌症引起。本文所述之其他實施例係關於一種有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包括有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組成物在製造用於抑制惡性生長或腫瘤之複製之藥物中的用途，其中該惡性生長或該腫瘤係由本文所述之癌症引起。本文所述之又其他實施例係關於一種用於抑制惡性生長或腫瘤之複製的有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包括有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組成物，其中該惡性生長或該腫瘤係由本文所述之癌症引起。
本文所述之一些實施例係關於一種用於改善或治療本文所述之癌症的方法，其可包括向患有本文所述之癌症的對象使惡性生長或腫瘤與有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包括有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於一種有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包括有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組成物在製造用於改善或治療本文所述之癌症之藥劑中的用途，其可包括接觸惡性生長或腫瘤，其中該惡性生長或腫瘤係由本文所述之癌症引起。本文所述之又其他實施例係關於一種用於改善或治療本文所述之癌症的有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包括有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組成物，其可包括接觸惡性生長或腫瘤，其中該惡性生長或該腫瘤係由本文所述之癌症引起。
本文所述之一些實施例係關於一種用於抑制細胞中Mcl-1之活性的方法，其可包括向來自本文所述之癌症的癌細胞提供有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包括有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組成物。本文所述之其他實施例係關於一種有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包括有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組成物在製造用於抑制Mcl-1之活性之藥劑中的用途。本文所述之又其他實施例係關於一種用於抑制Mcl-1之活性的有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包括有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組成物。
本文所述之一些實施例係關於一種用於改善或治療本文所述之癌症的方法，其可包括使用有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包括有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組成物來抑制Mcl-1之活性。本文所述之其他實施例係關於一種有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包括有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組成物在製造用於藉由抑制Mcl-1之活性來改善或治療本文所述之癌症之藥劑中的用途。本文所述之又其他實施例係關於一種用於藉由抑制Mcl-1之活性來改善或治療本文所述之癌症的有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包括有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組成物。
相關申請案之交互參照
任何及所有聲明主張國際或國內優先權的申請案，例如在隨本申請案提交的申請書資料表或請求書中聲明者，特此根據37 CFR 1.57及法則4.18及20.6以引用方式併入本文中，包括2019年12月18日提出的美國臨時專利申請案第62/949,784號及2020年5月29日提出的第63/032,342號。
骨髓細胞白血病1 (Myeloid Cell Leukemia 1, Mcl-1)係BCL-2蛋白質家族之重要抗細胞凋亡成員及細胞存活的主要調控劑。已在多種癌症類型中觀察到MCL1基因之擴增及/或Mcl-1蛋白之過表現，且常牽涉到腫瘤發展。MCL1係人類癌症中最常經擴增的基因中之一者。在許多惡性疾病中，Mcl-1係關鍵的存活因子，且已顯示出其介導對各種抗癌劑的抗藥性。Mcl-1藉由結合至促細胞凋亡蛋白質(如Bim、Noxa、Bak、及Bax)並中和其死亡誘導活性來促進細胞存活。Mcl-1之抑制因而釋放這些促細胞凋亡蛋白質，通常導致在依賴Mcl-1存活之腫瘤細胞中誘導細胞凋亡。因此，單獨地或與其他療法組合在治療上靶向Mcl-1係治療眾多惡性疾病並克服數種人類癌症中的抗藥性有希望的策略。 定義
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語具有與所屬技術領域中具有通常知識者所共同理解的相同含義。除非另有說明，本文所引用之所有專利、申請案、公開申請案、及其他出版物之全文均以引用之方式併入本文中。如果在本文中之用語具有複數個定義，除非另有說明，否則以此節之定義為主。
每當基團經描述為「可選地經取代的(optionally substituted)」時，即該基團可以係未經取代的或係經一或多個指示的取代基取代的。同樣，當基團經描述為「未經取代或經取代(unsubstituted or substituted)的」時，若經取代，則該(多個)取代基可選自一或多個指示的取代基。若沒有指示取代基，則其意指所指示的「可選地經取代的(optionally substituted)」或「經取代的(substituted)」基團可經一或多個個別地且獨立地選自下列的基團取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、環烷基(烷基)、雜芳基(烷基)、雜環基(烷基)、羥基、烷氧基、醯基、氰基、鹵素、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫胺甲醯基、N-硫胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、硝基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、鹵烷基、羥烷基、鹵烷氧基、胺基、經單取代的胺基、經二取代的胺基、及胺(C1 -C6 烷基)。
如本文中所使用，「Ca 至Cb 」中之「a」及「b」係整數，其係指基團中之碳原子數目。所指示的基團可包括性(inclusive)的含有「a」至「b」個碳原子。因此，「C1 至C4 烷基」係指所有具有1至4個碳之烷基，亦即CH3 -、CH3 CH2 -、CH3 CH2 CH2 -、(CH3 )2 CH-、CH3 CH2 CH2 CH2 -、CH3 CH2 CH(CH3 )-、及(CH3 )3 C-。如果未指定「a」及「b」，則假定此等定義中描述之最寬範圍。
如果將兩個「R」基團描述為「一起(taken together)」，則該等R基團及其等所附接之原子可形成環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、或雜環。例如但不限於，如果將NRa Rb 基團之Ra 及Rb 描述為「一起」，則代表其等係彼此共價鍵結以形成環：
Figure 02_image003
如本文中所使用，用語「烷基(alkyl)」係指完全飽和之脂族烴基。烷基部份可為支鏈或直鏈。支鏈烷基之實例包括但不限於異丙基、二級丁基、三級丁基、及類似者。直鏈烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、及類似者。烷基可具有1至30個碳原子(每當出現於本文中時，諸如「1至30」之數值範圍係指該給定範圍內之各個整數；例如，「1至30個碳原子」意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，至多且包括30個碳原子組成，但當前定義亦涵蓋未指定數值範圍情况下出現之用語「烷基」)。烷基亦可係具有1至12個碳原子之中等大小烷基。烷基亦可係具有1至6個碳原子之低級烷基。烷基可係經取代的或未經取代的。
本文中所使用之用語「烯基(alkenyl)」係指含有(多個)碳雙鍵之2至20個碳原子的單價直鏈或支鏈基團，包括但不限於1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、及類似者。烯基可係未經取代的或經取代的。
本文中所使用之用語「炔基(alkynyl)」係指含有(多個)碳三鍵之2至20個碳原子的單價直鏈或支鏈基團，包括但不限於1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、及類似者。炔基可係未經取代的或經取代的。
如本文中所使用，「環烷基(cycloalkyl)」係指完全飽和的(無雙鍵或三鍵)單環或多環烴環系統。當由二或更多個環構成時，環可以稠合、架橋或螺形方式接合在一起。如本文中所使用，用語「稠合(fused)」係指共用二個原子及一個鍵結的二個環。如本文中所使用，用語「架橋環烷基(bridged cycloalkyl)」係指其中環烷基含有連接非相鄰原子的一或多個原子的鍵聯的化合物。如本文中所使用，用語「螺(spiro)」係指兩個環共用一個原子且該兩個環非以架橋接合。環烷基可在一個(或多個)環中含有3至30個原子，在一個(或多個)環中含有3至20個原子，在一個(或多個)環中含有3至10個原子，在一個(或多個)環中含有3至8個原子，或在一個(或多個)環中含有3至6個原子。環烷基可係未經取代的或經取代的。單環烷基之實例包括但絕不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、及環辛基。稠合環烷基之實例係十氫萘基、十二氫-1H-丙烯合萘基、及十四氫蒽基；架橋環烷基之實例係雙環[1.1.1]戊基、金剛烷基、及降莰烷基(norbornanyl)；而螺環烷基之實例包括螺[3.3]庚烷及螺[4.5]癸烷。
如本文中所使用，「環烯基(cycloalkenyl)」係指在至少一個環中含有一或多個雙鍵之單環或多環烴環系統；但是，若存在多於一個，則雙鍵不能在所有環中形成完全離域的π-電子系統(否則該基團將如本文中所定義為「芳基」)。例如，環烯基可在(多個)環中含有3至10個原子、在(多個)環中含有3至8個原子、或在(多個)環中含有3至6個原子。當包含二或更多個環時，環可用稠合、架橋或螺合方式連接在一起。環烯基可係未經取代的或經取代的。
如本文中所使用，「芳基(aryl)」係指碳環(全碳)單環或多環芳環系統(包括兩個碳環共用化學鍵之稠合環系統)，其在所有環中具有完全離域的π-電子系統。芳基中的碳原子數目可有所變化。例如，芳基可係C6 -C14 芳基、C6 -C10 芳基、或C6 芳基。芳基的實例包括但不限於苯、萘、及薁。芳基可係經取代的或未經取代的。
如本文中所使用，「雜芳基(heteroaryl)」係指單環或多環芳環系統(具有完全離域的π-電子系統之環系統)，其含有一或多個雜原子(例如，1、2、或3個雜原子)，亦即除碳之外的元素，包括但不限於氮、氧、及硫。雜芳基之(多個)環中的原子數目可有所變化。例如，雜芳基可在(多個)環中含有4至14個原子，在(多個)環中含有5至10個原子，或在(多個)環中含有5至6個原子，諸如九個碳原子及一個雜原子；八個碳原子及兩個雜原子；七個碳原子及三個雜原子；八個碳原子及一個雜原子；七個碳原子及兩個雜原子；六個碳原子及三個雜原子；五個碳原子及四個雜原子；五個碳原子及一個雜原子；四個碳原子及兩個雜原子；三個碳原子及三個雜原子；四個碳原子及一個雜原子；三個碳原子及兩個雜原子；或兩個碳原子及三個雜原子。此外，用語「雜芳基(heteroaryl)」包括稠合環系統，其中兩個環(諸如至少一個芳基環及至少一個雜芳基環或至少兩個雜芳基環)共用至少一個化學鍵。雜芳基環之實例包括但不限於呋喃、呋呫、噻吩、苯并噻吩、呔𠯤、吡咯、㗁唑、苯并㗁唑、1,2,3-㗁二唑、1,2,4-㗁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異㗁唑、苯并異㗁唑、異噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、嗒𠯤、嘧啶、吡𠯤、嘌呤、蝶啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹㗁啉、㖕啉、及三𠯤。雜芳基可係經取代的或未經取代的。
如本文中所使用，「雜環基(heterocyclyl)」係指三、四、五、六、七、八、九、十到至多18員單環、雙環、及三環環系統，其中碳原子與1至5個雜原子一起構成該環系統。雜環可以可選地含有一或多個以這種方式定位之不飽和鍵，然而，完全離域的π電子系統不會發生在所有環中。(多個)雜原子係除碳以外的元素，包括但不限於氧、硫、及氮。雜環可進一步含有一或多個羰基或硫羰基官能性，以使定義包括側氧基系統及硫基系統，諸如內醯胺、內酯、環狀醯亞胺、環狀硫醯亞胺、及環狀胺甲酸酯。當由二或更多個環構成時，環可以稠合、架橋或螺形方式接合在一起。如本文中所使用，用語「稠合(fused)」係指共用二個原子及一個鍵結的二個環。如本文中所使用，用語「架橋雜環基(bridged heterocyclyl)」係指其中雜環基含有連接非相鄰原子的一或多個原子之鍵聯的化合物。如本文中所使用，用語「螺(spiro)」係指兩個環共用一個原子且該兩個環非以架橋接合。雜環基可在(多個)環中含有3至30個原子、在(多個)環中含有3至20個原子、在(多個)環中含有3至10個原子、在(多個)環中含有3至8個原子、或在(多個)環中含有3至6個原子。例如，五個碳原子及一個雜原子；四個碳原子及兩個雜原子；三個碳原子及三個雜原子；四個碳原子及一個雜原子；三個碳原子及兩個雜原子；兩個碳原子及三個雜原子；一個碳原子及四個雜原子；三個碳原子及一個雜原子；或兩個碳原子及一個雜原子。此外，雜環基中之任何氮可為四級銨化的。雜環基可係未經取代的或經取代的。此類「雜環基(heterocyclyl)」之實例包括但不限於1,3-戴奧辛、1,3-二㗁烷、1,4-二㗁烷、1,2-二氧雜環戊烷、1,3-二氧雜環戊烷、1,4-二氧雜環戊烷、1,3-氧硫雜環己烷(1,3-oxathiane)、1,4-氧硫雜環己二烯(1,4-oxathiin)、1,3-氧硫雜環戊烷(1,3-oxathiolane)、1,3-二硫雜環戊二烯(1,3-dithiole)、1,3-二硫雜環戊二烷(1,3-dithiolane)、1,4-氧硫雜環己烷(1,4-oxathiane)、四氫-1,4-噻𠯤、2H-1,2-㗁
Figure 02_image005
、馬來醯亞胺、琥珀醯亞胺、巴比妥酸、硫巴比妥酸、二氧哌
Figure 02_image005
、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、三㗁烷、六氫-1,3,5-三
Figure 02_image005
、咪唑啉、咪唑啶、異㗁唑啉、異㗁唑啶、㗁唑啉、㗁唑啶、㗁唑啶酮、噻唑啉、噻唑啶、嗎啉、環氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌𠯤、吡咯啶、吖環庚烷、吡咯啶酮、吡咯啶二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-氧吡咯啶、四氫吡喃、4H-吡喃、四氫噻喃、硫嗎啉、硫嗎啉亞碸、硫嗎啉碸、及其苯并稠合類似物(例如，苯并咪唑啶酮、四氫喹啉、及/或3,4-亞甲基二氧基苯基)。螺雜環基之實例包括2-氮螺[3.3]庚烷、2-氧螺[3.3]庚烷、2-氧-6-氮螺[3.3]庚烷、2,6-二氮螺[3.3]庚烷、2-氧螺[3.4]辛烷、及2-氮螺[3.4]辛烷。
如本文中所使用，「環烷基(烷基)(cycloalkyl(alkyl))」係指經由低級伸烷基連接作為取代基之環烷基。環烷基(烷基)之低級伸烷基及環烷基可係經取代的或未經取代的。實例包括但不限於環丙基(烷基)、環丁基(烷基)、環戊基(烷基)、及環己基(烷基)。
如本文中所使用，「芳基(烷基) (aryl(alkyl))」係指經由低級伸烷基連接作為取代基之芳基。芳基(烷基)之低級伸烷基及芳基可係經取代的或未經取代的。實例包括但不限於苄基、2-苯基烷基、3-苯基烷基、及萘基烷基。
如本文中所使用，「雜芳基(烷基) (heteroaryl(alkyl))」係指經由低級伸烷基連接作為取代基之雜芳基。雜芳基(烷基)之低級伸烷基及雜芳基可係經取代的或未經取代的。實例包括但不限於2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、異
Figure 02_image007
唑基烷基、及咪唑基烷基、及其苯并稠合類似物。
「雜環基(烷基) (heterocyclyl(alkyl))」係指經由低級伸烷基連接作為取代基之雜環基。雜環基(烷基)之低級伸烷基及雜環基可係經取代的或未經取代的。實例包括但不限於四氫-2H-哌喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氫-2H-噻喃-4-基(甲基)及1,3-噻嗪-4-基(甲基)(1,3-thiazinan-4-yl(methyl))。
如本文中所使用，「低級伸烷基(lower alkylene group)」係形成鍵以經由其末端碳原子連接分子片段的直鏈-CH2 -繫鏈基團(tethering group)。實例包括但不限於亞甲基(-CH2 -)、伸乙基(-CH2 CH2 -)、伸丙基(-CH2 CH2 CH2 -)、及伸丁基(-CH2 CH2 CH2 CH2 -)。低級伸烷基可藉由置換低級伸烷基之一或多個氫及/或藉由用環烷基取代同一碳上之兩個氫(例如，
Figure 02_image009
)來取代。
如本文中所使用，用語「羥基(hydroxy)」係指-OH基團。
如本文中所使用，「烷氧基(alkoxy)」係指式-OR，其中R係本文中所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。烷氧基之非限制性列表係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、苯氧基、及苄醯氧基。烷氧基可係經取代的或未經取代的。
如本文中所使用，「醯基(acyl)」係指經由羰基連接作為取代基之氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、及雜環基(烷基)。實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苄醯基、及丙烯醯基。醯基可係經取代的或未經取代的。
「氰基(cyano)」係指「-CN」基團。
如本文中所使用之用語「鹵素原子(halogen atom)」或「鹵素(halogen)」意指元素周期表第7欄之任一種放射穩定原子，諸如氟、氯、溴、及碘。
「硫羰基(thiocarbonyl)」係指「-C(=S)R」基團，其中R可與關於O-羧基所定義者相同。硫羰基可係經取代的或未經取代的。
「O-胺甲醯基(O-carbamyl)」係指「-OC(=O)N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。O-胺甲醯基可係經取代的或未經取代的。
「N-胺甲醯基(N-carbamyl)」係指「ROC(=O)N(RA )-」基團，其中R及RA 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。N-胺甲醯基可係經取代的或未經取代的。
「O-硫胺甲醯基(O-thiocarbamyl)」係指「-OC(=S)-N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。O-硫胺甲醯基可係經取代的或未經取代的。
「N-硫胺甲醯基(N-thiocarbamyl)」係指「ROC(=S)N(RA )-」基團，其中R及RA 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。N-硫胺甲醯基可係經取代的或未經取代的。
「C-醯胺基(C-amido)」係指「-C(=O)N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。C-醯胺基可係經取代的或未經取代的。
「N-醯胺基(N-amido)」係指「RC(=O)N(RA )-」基團，其中R及RA 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。N-醯胺基可係經取代的或未經取代的。
「S-磺醯胺基(S-sulfonamido)」係指「-SO2 N(RA RB )」基團，其中RA 及RB 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。S-磺醯胺基可係經取代的或未經取代的。
「N-磺醯胺基(N-sulfonamido)」係指「RSO2 N(RA )-」基團，其中R及RA 可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。N-磺醯胺基可係經取代的或未經取代的。
「O-羧基(O-carboxy)」基團係指「RC(=O)O-」基團，其中R可係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)，如本文所定義。O-羧基可係經取代的或未經取代的。
用語「C-羧基(C-carboxy)」係指「-C(=O)OR」基團，其中R可與關於O-羧基所定義者相同。C-羧基可係經取代的或未經取代的。
「硝基(nitro)」係指「-NO2 」基團。
「次磺醯基(sulfenyl)」基團係指「-SR」基團，其中R可係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)。次磺醯基可係經取代的或未經取代的。
「亞磺醯基(sulfinyl)」基團係指「-S(=O)-R」基團，其中R可係與關於次磺醯基所定義者相同。亞磺醯基可係經取代的或未經取代的。
「磺醯基(sulfonyl)」係指「SO2 R」基團，其中R可與關於次磺醯基所定義者相同。磺醯基可係經取代的或未經取代的。
如本文中所使用，「鹵烷基(haloalky)」係指其中一或多個氫原子係經鹵素置換的烷基(例如，單鹵烷基、二鹵烷基、三鹵烷基、及多鹵烷基)。此類基團包括但不限於氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基、2-氟異丁基、及五氟乙基。鹵烷基可係經取代的或未經取代的。
如本文中所使用，「鹵烷氧基(haloalkoxy)」係指其中一或多個氫原子係經鹵素置換的烷氧基(例如，單鹵烷氧基、二鹵烷氧基、及三鹵烷氧基)。此類基團包括但不限於氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基、及2-氟異丁氧基。鹵烷氧基可係經取代的或未經取代的。
如本文中所使用，用語「胺基(amino)」係指-NH2 基團。
「經單取代的胺(mono-substituted amine)」基團係指「-NHRA 」基團，其中RA 可係烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)，如本文中所定義。RA 可係經取代的或未經取代的。經單取代的胺基之實例包括，但不限於，−NH(甲基)、−NH(苯基)、及類似者。
「經二取代的胺(di-substituted amine)」基團係指「-NRA RB 」基團，其中RA 及RB 可獨立地係烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基(烷基)、芳基(烷基)、雜芳基(烷基)、或雜環基(烷基)，如本文中所定義。RA 及RB 可獨立地係經取代的或未經取代的。經二取代的胺基之實例包括但不限於−N(甲基)2 、−N(苯基)(甲基)、−N(乙基)(甲基)、及類似者。
如本文中所使用，「胺(烷基) (amine(alkyl))」基團係指「(伸烷基)-NR'R”」基，其中R'及R”獨立地係氫或烷基，如本文所定義。胺(烷基)可係經取代的或未經取代的。胺(烷基)基團之實例包括但不限於−CH2 NH(甲基)、−CH2 NH(苯基)、−CH2 CH2 NH(甲基)、−CH2 CH2 NH(苯基)、−CH2 N(甲基)2 、−CH2 N(苯基)(甲基)、−NCH2 (乙基)(甲基)、−CH2 CH2 N(甲基)2 、−CH2 CH2 N(苯基)(甲基)、−NCH2 CH2 (乙基)(甲基)、及類似者。
當未指定取代基的數目(例如，鹵烷基)時，則可能有一或多個取代基存在。例如，「鹵烷基(haloalkyl)」可包括一或多個相同或不同的鹵素。作為另一個實例，「C1 -C3 烷氧基苯基(C1 -C3 alkoxyphenyl)」可包括一或多個相同或不同之含有一、二、或三個原子的烷氧基。
如本文中所使用，基表示具有單個未成對電子之物種，使得含有該基之物種可共價鍵結至另一種物種。因此，在此上下文中，基不一定是自由基。相反地，基表示較大分子之特定部分。用語「基(radical)」可與用語「基團(group)」互換使用。
用語「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指不會對其所投予至之生物體造成顯著刺激且不會使化合物之生物活性及性質無效化的化合物之鹽。在一些實施例中，鹽係化合物之酸加成鹽。醫藥鹽可藉由使化合物與無機酸反應而獲得，無機酸諸如氫鹵酸(例如，氫氯酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、及磷酸(諸如2,3-二羥丙基磷酸二氫鹽)。醫藥鹽亦可藉由使化合物與有機酸反應而獲得，有機酸諸如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、苯甲酸、水楊酸、2-側氧戊二酸或萘磺酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與鹼反應以形成鹽而獲得，鹽諸如胺鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉鹽、鉀鹽、或鋰鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鈣或鎂鹽)、碳酸鹽、碳酸氫鹽、有機鹼(諸如二環己基胺、N-甲基-D-還原葡糖胺、參(羥甲基)甲基胺、C1 -C7 烷基胺、環己基胺、三乙醇胺、乙二胺)之鹽、及與胺基酸(諸如精胺酸及離胺酸)之鹽。針對式(I)化合物，所屬技術領域中具有通常知識者理解，當鹽係藉由基於氮之基團(例如，NH2 )的質子化而形成時，基於氮之基團可與正電荷締合(例如，NH2 可變成NH3 + )並且該正電荷可由帶負電荷之相對離子(諸如Cl- )來平衡。
應理解，在本文所述之具有一或多個掌性中心之任何化合物中，若未明確指示絕對立體化學，則各中心可獨立地具有R-組態、或S-組態、或其混合物。因此，本文中所提供之化合物可係鏡像異構地純的、鏡像異構地富集的外消旋混合物、非鏡像異構地純的、非鏡像異構地富集的或立體異構的混合物。此外，應當理解，在具有一或多個雙鍵產生幾何異構物(可定義為E或Z)之任何本文中所述化合物中，各雙鍵可獨立地係E或Z或其混合。同樣地，應理解，在任何所述化合物中，亦意欲將所有互變異構形式包括在內。
應理解，在本文中揭示之化合物具有未填滿價數時，則價數應以氫或其同位素填滿，例如氫-1(氕)及氫-2(氘)。
應理解，本文所述之化合物可經同位素標示。以諸如氘之同位素取代可得到由較高代謝穩定性帶來的某些治療優點，例如體內半衰期增長或劑量需求降低。在化合物結構中表示之各化學元素可包括該元素之任何同位素。例如，在化合物結構中，氫原子可明確揭示或理解成存在於化合物中。在化合物之可能存在氫原子的任何位置處，氫原子可為氫之任何同位素，包括但不限於氫-1(氕)及氫-2(氘)。因此，在本文中參照之化合物涵蓋所有潛在同位素形式，除非上下文清楚另行表明。
應理解，本文所述之方法及組合包括結晶形式(亦稱為多形體，其包括化合物之相同元素組成之不同晶體堆積排列)、非晶相、鹽、溶劑合物、及水合物。在一些實施例中，本文描述之化合物以與醫藥上可接受之溶劑(諸如水、乙醇、或類似溶劑)之溶劑合物形式存在。在其他實施例中，本文描述之化合物以非溶劑合物形式存在。溶劑合物含有化學計量或非化學計量之量的溶劑，且可與醫藥上可接受的溶劑(例如水、乙醇、或類似物)在結晶製程期間形成。當溶劑係水時即形成水合物，當溶劑係醇時即形成醇合物。此外，本文中所提供之化合物可以非溶劑合形式以及溶劑合形式存在。一般而言，針對本文中所提供之化合物及方法的目的，將溶劑合形式視為等同於非溶劑合形式。
當提供數值之範圍時，應理解範圍之上限及下限以及在上限及下限之間的各介入數值皆涵蓋於實施例之中。
除非另外明確說明，否則本申請案中所使用之用語、及片語、及其變化(尤其在隨附申請專利範圍中)應理解為開放式的而非限制性的。作為前述之實例，用語「包括(including)」應解讀為意指「包括但不限於(including, without limitation及including but not limited to)」或類似者；如本文中所使用之用語「包含(comprising)」與「包括(including)、含有(containing)、或「其特徵為(characterized by)」係同義詞，且係包含式或開放式且不排除額外、未列舉之元件或方法步驟；用語「具有(having)」應解讀為「具有至少(having at least)」；用語「包括(include)」應解讀為「包括但不限於」；用語「實例(example)」係用於提供討論項目之例示性例子而非其詳盡或限制性列表；且用語如「較佳地(preferably)」、「較佳的(preferred)」、「所欲(desired或desirable)」及類似意義文字的使用，不應理解為暗示某些特徵對於結構或功能而言係關鍵、必要、甚或重要的，反而只是意圖強調可在一具體實施例中利用或不利用之替代或額外特徵。此外，用語「包含(comprising)」應與片語「至少具有(having at least)」或「至少包括(including at least)」同義地解釋。當用於化合物、組成物、或裝置之上下文中時，用語「包含」意指化合物、組成物、或裝置至少包括所列舉特徵或組分，但亦可包括額外特徵或組分。
關於在本文中使用實質上任何複數及/或單數用語，所屬技術領域中具有通常知識者可視適合上下文及/或應用之情況，從複數轉換成單數及/或從單數轉換成複數。各種單數/複數排列組合可在本文中明確闡述以求清晰。不定冠詞「一(a或an)」並不排除複數。在互不相同的附屬項中列舉某些措施的單純事實，並不表示這些措施之組合無法有益地使用。申請專利範圍中之任何元件符號不應解讀為範圍限制。 化合物
本文揭示之一些實施例係關於一種式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其具有以下結構：
Figure 02_image001
(I) 其中：R1 、R2 、R3 、及R6 可各自獨立地係氫、鹵素、未經取代的C1-4 烷基或未經取代的C1-4 鹵烷基；R4 及R7 可各自獨立地係氫、可選地經取代的C1-4 烷基、可選地經取代的C3-6 單環環烷基、或未經取代的C1-4 鹵烷基；X1 、X2 、及X3 可各自獨立地係NR8 或CR9 ；且其中環A可係芳環；R8 及R9 可各自獨立地係不存在的、氫、鹵素、氰基、可選地經取代的C1-4 烷基、可選地經取代的C1-4 烷氧基、可選地經取代的C3-6 單環環烷基、可選地經取代的C3-6 雙環環烷基、經單取代的胺、或經二取代的胺；或附接至X1 之取代基及附接至X2 之取代基可一起形成稠合至環A的環B；且X3 可係NR8 或CR9 ，且其中環A及環B可形成可選地經取代的雜芳基或可選地經取代的雜環基；或附接至X2 之取代基及附接至X3 之取代基可一起形成稠合至環A的環C；且X1 可係NR8 或CR9 ，且其中環A及環C可形成可選地經取代的雜芳基或可選地經取代的雜環基；Y1 可係O(氧)、S(硫)、SO、SO2 、CH2 、CF2 、或NR10A ；Y2 可係可選地經取代的C1-4 伸烷基，且當Y2 可經取代時，各取代基可獨立地係鹵素或未經取代的C1-4 烷基；Y3 可係O(氧)、S(硫)、SO、SO2 、CH2 、CF2 、或NR10B ；R10A 及R10B 可獨立地係氫或可選地經取代的C1-4 烷基；Z可係NH或NCH3 ；各---- 可係單鍵；m可係0、1、或2；且各R5 可獨立地係鹵素或可選地經取代的C1-4 烷基。
式(I)的吲哚之苯環可係未經取代的或經取代的。在一些實施例中，R1 、R2 、及R3 可各自係氫。當吲哚環之苯環經取代時，該苯環可經單取代、二取代、或三取代。在一些實施例中，R1 可係鹵素(諸如氟基或氯基)。在其他實施例中，R1 可係未經取代的C1-4 烷基。未經取代的C1-4 烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、及三級丁基。在又其他實施例中，R1 可係未經取代的C1-4 鹵烷基，諸如CF3 及CHF2 。在一些實施例中，R2 可係氫。在其他實施例中，R2 可係鹵素，其包括在本文中所述者。在又其他實施例中，R2 可係未經取代的C1-4 烷基，諸如本文中所述者。在又再其他實施例中，R2 可係未經取代的C1-4 鹵烷基。在一些實施例中，R3 可係氫。在其他實施例中，R3 可係鹵素，諸如F或Cl。在又其他實施例中，R3 可係未經取代的C1-4 烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、及三級丁基)。在又再其他實施例中，R3 可係未經取代的C1-4 鹵烷基。在一些實施例中，R1 可係鹵素、未經取代的C1-4 烷基、或未經取代的C1-4 鹵烷基；且R2 及R3 可各自係氫。在其他實施例中，R1 及R3 可獨立地係鹵素、未經取代的C1-4 烷基、或未經取代的C1-4 鹵烷基；且R2 可係氫。
吲哚之5員環可係未經取代的或經取代的。在一些實施例中，R4 可係氫。在其他實施例中，R4 可係未經取代的C1-4 烷基。在又其他實施例中，R4 可係經取代的C1-4 烷基。合適的C1-4 烷基係描述於本文中且包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、及三級丁基。在一些實施例中，R4 可係未經取代的C3-6 單環環烷基。在其他實施例中，R4 可係經取代的C3-6 單環環烷基。C3-6 單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。在又其他實施例中，R4 可係未經取代的C1-4 鹵烷基，諸如CHF2 及CF3 。
式(I)之吡唑
Figure 02_image012
可係未經取代的或經取代的。當吡唑未經取代時，R6 及R7 可各自係氫。在一些實施例中，吡唑可係經取代的，其中R6 及R7 中之至少一者係非氫取代基。在一些實施例中，R6 可係氫。在其他實施例中，R6 可係鹵素。在又其他實施例中，R6 可係未經取代的C1-4 烷基。在又再其他實施例中，R6 可係未經取代的C1-4 鹵烷基。在一些實施例中，R7 可係氫。在其他實施例中，R7 可係未經取代的C1-4 烷基。在又其他實施例中，R7 可係經取代的C1-4 烷基。在又再其他實施例中，R7 可係未經取代的C3-6 單環環烷基。在一些實施例中，R7 可係經取代的C3-6 單環環烷基。在其他實施例中，R7 可係未經取代的C1-4 鹵烷基。在本文中描述C1-4 烷基、C3-6 單環環烷基、及C1-4 鹵烷基之實例。
Figure 02_image012
之數個實例包括下列：
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
、及
Figure 02_image018
。
如本文所述，環A可係單環芳環，或者當與第二環(諸如環B或環C)一起時，環A與第二環一起可係可選地經取代的雜芳基或可選地經取代的雜環基。在一些實施例中，X1 、X2 、及X3 可各自獨立地係NR8 或CR9 ；且環A可係芳環，其中R8 及R9 可各自獨立地係不存在的、氫、鹵素、氰基、可選地經取代的C1-4 烷基、可選地經取代的C1-4 烷氧基、可選地經取代的C3-6 單環環烷基、可選地經取代的C3-6 雙環環烷基、經單取代的胺、或經二取代的胺。在一些實施例中，X1 、X2 、及X3 中之至少一者係NR8 。在一些實施例中，X1 可係CR9 ；且X2 及X3 可各自係NR8 。在其他實施例中，X1 及X3 可各自係CR9 ；且X2 可係NR8 。在又其他實施例中，X1 及X3 可各自係NR8 ；且X2 可係CR9 。在又再其他實施例中，X1 及X2 可各自係NR8 ；且X3 可係CR9 。環A為單環芳環之各種實例包括下列：
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
、
Figure 02_image026
、
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、或
Figure 02_image040
。
在其他實施例中，X1 及X2 可各自獨立地係NR8 或CR9 ；附接至X1 之取代基及附接至X2 之取代基可一起形成稠合至環A的環B；X3 可係NR8 或CR9 ；環A及環B可形成可選地經取代的雜芳基或可選地經取代的雜環基；且R8 及R9 可各自獨立地係不存在的、氫、鹵素、氰基、可選地經取代的C1-4 烷基、可選地經取代的C1-4 烷氧基、可選地經取代的C3-6 單環環烷基、可選地經取代的C3-6 雙環環烷基、經單取代的胺、或經二取代的胺。在一些實施例中，X1 及X2 可各自獨立地係NR8 或CR9 ；X3 可係NR8 ；且環A及環B可形成可選地經取代的雜芳基。在其他實施例中，X1 及X2 可各自獨立地係NR8 或CR9 ；X3 可係NR8 ；且環A及環B可形成可選地經取代的雜環基。在又其他實施例中，X1 及X2 可各自獨立地係NR8 或CR9 ；X3 可係CR9 ；且環A及環B可形成可選地經取代的雜芳基。在又再其他實施例中，X1 及X2 可各自獨立地係NR8 或CR9 ；X3 可係CR9 ；且環A及環B可形成可選地經取代的雜環基。在一些實施例中，X1 可係CR9 ；X2 可係NR8 ；X3 可係NR8 ；且環A及環B可形成可選地經取代的雜芳基。在其他實施例中，X1 可係CR9 ；X2 可係NR8 ；X3 可係NR8 ；且環A及環B可形成可選地經取代的雜環基。環B可係5至6員環。此段落的環之實例係：
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、及
Figure 02_image056
。前述環可進一步經取代基取代，該等取代基諸如針對「可選地經取代的」所述者。
在其他實施例中，X2 及X3 可各自獨立地係NR8 或CR9 ；附接至X2 之取代基及附接至X3 之取代基可一起形成稠合至環A的環C；X1 可係NR8 或CR9 ；環A及環C可形成可選地經取代的雜芳基或可選地經取代的雜環基；且R8 及R9 可各自獨立地係不存在的、氫、鹵素、氰基、可選地經取代的C1-4 烷基、可選地經取代的C1-4 烷氧基、可選地經取代的C3-6 單環環烷基、可選地經取代的C3-6 雙環環烷基、經單取代的胺、或經二取代的胺。在一些實施例中，X2 及X3 可各自獨立地係NR8 或CR9 ；X1 可係NR8 ；且環A及環C可形成可選地經取代的雜芳基。在其他實施例中，X2 及X3 可各自獨立地係NR8 或CR9 ；X1 可係NR8 ；且環A及環C可形成可選地經取代的雜環基。在又其他實施例中，X2 及X3 可各自獨立地係NR8 或CR9 ；X1 可係CR9 ；且環A及環C可形成可選地經取代的雜芳基。在又再其他實施例中，X2 及X3 可各自獨立地係NR8 或CR9 ；X1 可係CR9 ；且環A及環C可形成可選地經取代的雜環基。在一些實施例中，X1 可係CR9 ；X2 可係NR8 ；X3 可係NR8 ；且環A及環C可形成可選地經取代的雜芳基。在其他實施例中，X1 可係CR9 ；X2 可係NR8 ；X3 可係NR8 ；且環A及環C可形成可選地經取代的雜環基。此段落的環之實例係：
Figure 02_image058
、
Figure 02_image060
、及
Figure 02_image062
。這些環之實例可進一步經取代基取代，該等取代基諸如針對「可選地經取代的」所述者。
在一些實施例中，各R8 及/或各R9 可獨立地係不存在的。在其他實施例中，各R8 及/或各R9 可獨立地係氫。在其他實施例中，各R8 及/或各R9 可獨立地係氰基。在又其他實施例中，各R8 及/或各R9 可獨立地係未經取代的C1-4 烷基(諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、或三級丁基)。在又再其他實施例中，各R8 及/或各R9 可獨立地係未經取代的C1-4 烷氧基(諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、或三級丁氧基)。在一些實施例中，各R8 及/或各R9 可獨立地係未經取代的C3-6 單環環烷基，包括環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。在其他實施例中，各R8 及/或各R9 可獨立地係未經取代的C3-6 雙環環烷基，例如雙環[1.1.1]戊基。在又其他實施例中，各R8 及/或各R9 可獨立地係經單取代的胺。在又再其他實施例中，各R8 及/或各R9 可獨立地係經二取代的胺。在一些實施例中，各R8 及/或各R9 可獨立地係經取代的C1-4 烷基、經取代的C1-4 烷氧基、經取代的C3-6 單環環烷基、經取代的C3-6 雙環環烷基、經單取代的胺、或經二取代的胺。在一些實施例中，各R8 可獨立地係氫、未經取代的C1-4 烷基、未經取代或經取代的C3-6 單環環烷基、或未經取代或經取代的C3-6 雙環環烷基。在一些實施例中，各R9 可獨立地係氫、氰基、未經取代的C1-4 烷基。
在一些實施例中，Z可係NH；且各---- 可係單鍵。在其他實施例中，Z可係NCH3 ；且各---- 可係單鍵。
Figure 02_image064
之實例係
Figure 02_image066
及
Figure 02_image068
。這些環之實例可進一步經取代基取代，該等取代基諸如針對「可選地經取代的」所述者。
在一些實施例中，m可係0，使得高級環(upper ring)係未經取代的。在其他實施例中，m可係1，其中R5 可係鹵素或可選地經取代的C1-4 烷基。在又其他實施例中，m可係2，其中各R5 可獨立地係鹵素或可選地經取代的C1-4 烷基。合適的鹵素(包括氟基及氯基)及可選地經取代的C1-4 烷基(甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、及三級丁基之可選地經取代的版本)。在一些實施例中，各R5 可獨立地係未經取代的C1-4 烷基。在其他實施例中，各R5 可獨立地係經取代的C1-4 烷基。
在一些實施例中，Y1 可係O(氧)。在其他實施例中，Y1 可係S(硫)。在又其他實施例中，Y1 可係SO。在又再其他實施例中，Y1 可係SO2 。在一些實施例中，Y1 可係CH2 。在其他實施例中，Y1 可係CF2 。在其他實施例中，Y1 可係NR10A ，其中R10A 可係氫。在又其他實施例中，Y1 可係NR10A ，其中R10A 可係未經取代的C1-4 烷基。在又再其他實施例中，Y1 可係NR10A ，其中R10A 可係經取代的C1-4 烷基。可選地經取代的C1-4 烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、或三級丁基之經取代的版本。
在一些實施例中，Y2 可係未經取代的C1-4 伸烷基。在其他實施例中，Y2 可係經取代的C1-4 伸烷基，其中當Y2 可經取代時，各取代基可獨立地係鹵素或未經取代的C1-4 烷基。針對Y2 之例示性可選地經取代的C1-4 伸烷基包括：-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 -、-CH(CH3 )CH2 CH2 -、-CHFCH2 CH2 -、及-CH2 CF2 CH2 -。
在一些實施例中，Y3 可係O(氧)。在其他實施例中，Y3 可係S(硫)。在又其他實施例中，Y3 可係SO。在又再其他實施例中，Y3 可係SO2 。在一些實施例中，Y3 可係CH2 。在其他實施例中，Y3 可係CF2 。在其他實施例中，Y1 可係NH。在又其他實施例中，Y3 可係NR10B ，其中R10B 可係未經取代的C1-4 烷基。在又再其他實施例中，Y3 可係NR10B ，其中R10B 可係經取代的C1-4 烷基。合適的可選地經取代的C1-4 烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、或三級丁基之經取代的版本。
在一些實施例中，當Y1 、Y2 、及Y3 係：(1) Y1 及Y3 各自係S，且Y2 係-(CH2 )3 -；(2) Y1 係S，Y2 係-(CH2 )3 -，且Y3 係-(CH2 )-；(3) Y1 係NR10A ，Y2 係-(CH2 )3 -，且Y3 係S；或(4) Y1 係NR10A ，Y2 係-(CH2 )3 -，且Y3 係-(CH2 )-；R1 係氯基；R2 、R3 、及R6 各自係氫；R4 及R7 各自係甲基；Z係NH；各------ 係單鍵；且m係0時；則X1 、X2 、及X3 非係(1) X1 係CR8 (其中R8 係可選地經取代的C1-4 烷基)，X2 係N，且X3 係N(CH3 )；及(2) X1 係CR8 (其中R8 係可選地經取代的C1-4 烷基)，X2 係N(CH3 )，且X3 係N。
在一些實施例中，當Y1 及Y3 各自係S，且Y2 係-(CH2 )3 -；R1 係氯基；R2 、R3 、及R6 各自係氫；R4 及R7 各自係甲基；Z係NH；各------ 係單鍵；且m係0時；則X1 、X2 、及X3 非係下列：X1 係CR8 (其中R8 係可選地經取代的C1-4 烷基)，X2 係N，且X3 係N(CH3 )。在其他實施例中，當Y1 及Y3 各自係S，且Y2 係-(CH2 )3 -；R1 係氯基；R2 、R3 、及R6 各自係氫；R4 及R7 各自係甲基；Z係NH；各------ 係單鍵；且m係0時；則X1 、X2 、及X3 非係下列：X1 係CR8 (其中R8 係可選地經取代的C1-4 烷基)，X2 係N(CH3 )，且X3 係N。
在一些實施例中，當Y1 係S，Y2 係-(CH2 )3 -，且Y3 係-(CH2 )-；R1 係氯基；R2 、R3 、及R6 各自係氫；R4 及R7 各自係甲基；Z係NH；各------ 係單鍵；且m係0時；則X1 、X2 、及X3 非係下列：X1 係CR8 (其中R8 係可選地經取代的C1-4 烷基)，X2 係N，且X3 係N(CH3 )。在其他實施例中，當Y1 係S，Y2 係-(CH2 )3 -，且Y3 係-(CH2 )-；R1 係氯基；R2 、R3 、及R6 各自係氫；R4 及R7 各自係甲基；Z係NH；各------ 係單鍵；且m係0時；則X1 、X2 、及X3 非係下列：X1 係CR8 (其中R8 係可選地經取代的C1-4 烷基)，X2 係N(CH3 )，且X3 係N。
在一些實施例中，當Y1 係NR10A ，Y2 係-(CH2 )3 -，且Y3 係S；R1 係氯基；R2 、R3 、及R6 各自係氫；R4 及R7 各自係甲基；Z係NH；各------ 係單鍵；且m係0時；則X1 、X2 、及X3 非係下列：X1 係CR8 (其中R8 係可選地經取代的C1-4 烷基)，X2 係N，且X3 係N(CH3 )。在其他實施例中，當Y1 係NR10A ，Y2 係-(CH2 )3 -，且Y3 係S；R1 係氯基；R2 、R3 、及R6 各自係氫；R4 及R7 各自係甲基；Z係NH；各------ 係單鍵；且m係0時；則X1 、X2 、及X3 非係下列：X1 係CR8 (其中R8 係可選地經取代的C1-4 烷基)，X2 係N(CH3 )，且X3 係N。
在一些實施例中，當Y1 係NR10A ，Y2 係-(CH2 )3 -，且Y3 係-(CH2 )-；R1 係氯基；R2 、R3 、及R6 各自係氫；R4 及R7 各自係甲基；Z係NH；各------ 係單鍵；且m係0時；則X1 、X2 、及X3 非係下列：X1 係CR8 (其中R8 係可選地經取代的C1-4 烷基)，X2 係N，且X3 係N(CH3 )。在其他實施例中，當Y1 係NR10A ，Y2 係-(CH2 )3 -，且Y3 係-(CH2 )-；R1 係氯基；R2 、R3 、及R6 各自係氫；R4 及R7 各自係甲基；Z係NH；各------ 係單鍵；且m係0時；則X1 、X2 、及X3 非係下列：X1 係CR8 (其中R8 係可選地經取代的C1-4 烷基)，X2 係N(CH3 )，且X3 係N。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的吲哚不可係
Figure 02_image070
。在一些實施例中，Y2 不可係-(CH2 )3 -。在一些實施例中，當Y1 及Y3 各自係S時，則Y2 不可係-(CH2 )3 -。在其他實施例中，當Y1 係S，且Y3 係-(CH2 )-時，則Y2 不可係-(CH2 )3 -。在又其他實施例中，當Y1 係Y1 係NR10A ，且Y3 係-(CH2 )-時，則Y2 不可係-(CH2 )3 -。在一些實施例中，m不可係0。在一些實施例中，當X1 係CR8 (其中R8 係可選地經取代的C1-4 烷基)，X2 係N時，則X3 不可係N(CH3 )。在一些實施例中，當X1 係CR8 (其中R8 係可選地經取代的C1-4 烷基)，X2 係N(CH3 )時，則X3 不可係N(氮)。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的吡唑不可係
Figure 02_image072
或
Figure 02_image074
。在一些實施例中，
Figure 02_image064
不可係
Figure 02_image066
。在一些實施例中，
Figure 02_image012
不可係
Figure 02_image014
。
在一些實施例中，R1 、R2 、R3 、及R6 可各自獨立地係氫、鹵素、未經取代的C1-4 烷基、或未經取代的C1-4 鹵烷基；R4 及R7 可各自獨立地係氫、可選地經取代的C1-4 烷基、可選地經取代的C3-6 單環環烷基、或未經取代的C1-4 鹵烷基；X1 、X2 、及X3 可各自獨立地係NR8 或CR9 ；且其中環A可係芳環；R8 及R9 可各自獨立地係不存在的、氫、鹵素、氰基、可選地經取代的C1-4 烷基、可選地經取代的C1-4 烷氧基、可選地經取代的C3-6 單環環烷基、可選地經取代的C3-6 雙環環烷基、經單取代的胺、或經二取代的胺；或附接至X1 之取代基及附接至X2 之取代基可一起形成稠合至環A的環B；且X3 可係NR8 或CR9 ，且其中環A及環B可形成可選地經取代的雜芳基或可選地經取代的雜環基；或附接至X2 之取代基及附接至X3 之取代基可一起形成稠合至環A的環C；且X1 可係NR8 或CR9 ，且其中環A及環C可形成可選地經取代的雜芳基或可選地經取代的雜環基；Y1 可係O(氧)、S(硫)、SO、SO2 、CH2 、CF2 、或NR10A ；Y2 可係可選地經取代的C1-4 伸烷基，且當Y2 可經取代時，各取代基可獨立地係鹵素或未經取代的C1-4 烷基；Y3 可係O(氧)、S(硫)、SO、SO2 、CH2 、CF2 、或NR10B ；R10A 及R10B 可獨立地係氫或可選地經取代的C1-4 烷基；Z可係NH；各---- 可係單鍵；m可係0、1、或2；且各R5 可獨立地係鹵素或可選地經取代的C1-4 烷基。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽不可係由式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽所涵蓋之揭示於WO 2018/178226中之化合物。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽不可係由式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽所涵蓋之揭示於WO 2017/181625中之化合物。
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽的實例包括下列：
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
、
Figure 02_image094
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
、
Figure 02_image102
、
Figure 02_image104
、
Figure 02_image106
、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image110
、
Figure 02_image112
、及
Figure 02_image114
、或任何前述者的醫藥上可接受之鹽。
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽的額外實例包括下列：
Figure 02_image116
、
Figure 02_image118
、
Figure 02_image120
、
Figure 02_image122
、
Figure 02_image124
、
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image130
、
Figure 02_image132
、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image136
、
Figure 02_image138
、
Figure 02_image140
、
Figure 02_image142
、
Figure 02_image144
、
Figure 02_image146
、
Figure 02_image148
、
Figure 02_image150
、
Figure 02_image152
、
Figure 02_image154
、
Figure 02_image156
、
Figure 02_image158
、
Figure 02_image160
、
Figure 02_image162
、
Figure 02_image164
、
Figure 02_image166
、
Figure 02_image168
、
Figure 02_image170
、
Figure 02_image172
、
Figure 02_image174
、
Figure 02_image176
、
Figure 02_image178
、
Figure 02_image180
、
Figure 02_image182
、
Figure 02_image184
、
Figure 02_image186
、
Figure 02_image188
、
Figure 02_image190
、
Figure 02_image192
、及
Figure 02_image194
、或任何前述者的醫藥上可接受之鹽。 合成
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可由具有通常知識者使用已知技術以各種方式製備，如本文提供之詳細技術作為引導。例如，在實施例中，根據如本文所示之一般方案1製備式(I)化合物。 方案1
Figure 02_image196
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可根據方案1所示之製備來製備。可使化合物A經歷光延反應(Mitsunobu reaction)並將環閉合以形成巨環化合物B。在方案1中，P代表合適的保護基。經由水解反應移除保護基提供式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽。 醫藥組成物
本文所述之一些實施例係關於一種醫藥組成物，其可包括有效量之一或多種本文所述之化合物(例如式(I)化合物、或其醫藥上可接受之鹽)及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑、或其組合。
用語「醫藥組成物(pharmaceutical composition)」係指本文中所揭示之一或多種化合物及/或鹽與其他化學組分(諸如稀釋劑或載劑)之混合物。醫藥組成物有利於該化合物向生物體之投予。醫藥組成物亦可藉由使化合物與無機或有機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、及水楊酸)反應來獲得。醫藥組成物通常將針對特定意圖投予途徑設計。
用語「生理上可接受之(physiologically acceptable)」定義載劑、稀釋劑、或賦形劑，其不會消除化合物之生物活性及性質，亦不會對預期遞送組成物之動物引起明顯損傷或損害。
如本文中所使用，「載劑(carrier)」係指促進化合物併入細胞或組織中之化合物。例如(但不限於)，二甲基亞碸(DMSO)係經常利用的載劑，其促進許多有機化合物被攝入對象的細胞或組織中。
如本文中所使用，「稀釋劑(diluent)」係指醫藥組成物中缺乏明顯藥理學活性但可能為醫藥上必需或所欲之成分。例如，稀釋劑可用於增加質量過小而無法用於製造及/或投予之有效藥物的體積。其亦可為用於溶解將藉由注射、攝取或吸入投予之藥物的液體。所屬技術領域中常見形式的稀釋劑為緩衝水溶液，諸如但不限於模擬人類血液之pH及等滲性之磷酸鹽緩衝鹽水。
如本文中所使用，「賦形劑(excipient)」係指基本上惰性的物質，其經添加至醫藥組成物中以向該組成物提供(但不限於)體積、稠度、穩定性、結合能力、潤滑、崩解能力等。例如，諸如抗氧化劑及金屬螯合劑之穩定劑係賦形劑。在一實施例中，醫藥組成物包含抗氧化劑及/或金屬螯合劑。「稀釋劑(diluent)」係一種類型的賦形劑。
在本文中描述之醫藥組成物本身可向人類患者投予，或可以其中彼等與其他活性成分(如在組合療法中)、或載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合混合之醫藥組成物向人類患者投予。適當配方取決於選擇的投予途徑。用於本文所述之化合物的配方及投予之技術係所屬技術領域中具有通常知識者已知的。
在本文中揭示之醫藥組成物可以本身已知之方式製造，例如藉由習知之混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研調、乳化、囊封、包封、或製錠製程。此外，所含有的活性成分之量可有效達成其意圖目的。在本文中揭示之醫藥組合中使用的許多化合物可提供為含有醫藥上相容的相對離子之鹽。
所屬技術領域存在多種投予化合物、鹽、及/或組成物之技術，包括但不限於口服、直腸、肺、局部、氣溶膠、注射、輸注、及非經腸遞送，包括肌肉內、皮下、靜脉內、髓內注射、鞘內、直接心室內、腹膜內、鼻內、及眼內注射。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可經口服投予。
亦可以局部而非全身方式投予化合物、鹽、及/或組成物，例如經由將通常呈貯劑或持續釋放配方之化合物直接注射或植入至感染區域中。另外，可以標靶藥物遞送系統(例如塗佈組織特異性抗體之脂質體)投予化合物。脂質體將靶向器官且由器官選擇性吸收。例如，可能需要鼻內或肺遞送以靶向呼吸疾病或病況。
所欲時，組成物可呈現於可含有一或多個(含有活性成分之)單位劑型之包裝或分配裝置中。包裝可例如包含金屬或塑膠箔，例如泡殼包裝。包裝或分配器裝置可隨附投予說明。包裝或分配裝置亦可伴隨有與該容器關聯之通知來管理藥品的製造、使用或銷售，形式係由政府機構所規範，該通知反映該機構批准該藥物形式用於人類或獸醫投予。舉例來說，該通知可為美國食品與藥品管理局批准用於處方藥的標籤或產品仿單。亦可製備可包括在相容醫藥載劑中配製的本文描述之化合物及/或鹽的組成物、置於適當容器中並標示用來治療所指示之病況。 治療用途及方法
本文所述之一些實施例係關於一種用於改善及/或治療本文所述之癌症的方法，其可包括向患有本文所述之癌症的對象投予有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包括有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組成物。本文所述之其他實施例係關於一種有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包括有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組成物在製造用於改善及/或治療本文所述之癌症之藥劑中的用途。本文所述之又其他實施例係關於一種用於改善及/或治療本文所述之癌症的有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包括有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組成物。
本文所述之一些實施例係關於一種用於抑制惡性生長或腫瘤之複製的方法，其可包括使該生長或該腫瘤與有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包括有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組成物接觸，其中該惡性生長或該腫瘤係由本文所述之癌症引起。本文所述之其他實施例係關於一種有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包括有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組成物在製造用於抑制惡性生長或腫瘤之複製之藥物中的用途，其中該惡性生長或該腫瘤係由本文所述之癌症引起。本文所述之又其他實施例係關於一種用於抑制惡性生長或腫瘤之複製的有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包括有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組成物，其中該惡性生長或該腫瘤係由本文所述之癌症引起。
本文所述之一些實施例係關於一種用於改善或治療本文所述之癌症的方法，其可包括向患有本文所述之癌症的對象使惡性生長或腫瘤與有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包括有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組成物接觸。本文所述之其他實施例係關於一種有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包括有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組成物在製造用於改善或治療癌症之藥劑中的用途，其可包括接觸惡性生長或腫瘤，其中該惡性生長或腫瘤係由本文所述之癌症引起。本文所述之又其他實施例係關於一種用於改善或治療癌症的有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包括有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)之醫藥組成物，其可包括接觸惡性生長或腫瘤，其中該惡性生長或該腫瘤係由本文所述之癌症引起。
本文所述之一些實施例係關於一種用於抑制Mcl-1之活性的方法，其可包括向來自本文所述之癌症的癌細胞提供有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包括有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組成物。本文所述之其他實施例係關於一種有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包括有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組成物在製造用於抑制Mcl-1之活性之藥劑中的用途。本文所述之又其他實施例係關於一種用於抑制Mcl-1之活性的有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包括有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組成物。本文所述之一些實施例係關於一種用於抑制Mcl-1之活性的方法，其可包括向來自本文所述之癌症的癌細胞提供有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包括有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組成物。本文所述之其他實施例係關於一種用於抑制Mcl-1之活性的方法，其可包括使來自本文所述之癌症的癌細胞與有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包括有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組成物接觸，從而抑制Mcl-1之活性。
本文所述之一些實施例係關於一種用於改善或治療本文所述之癌症的方法，其可包括使用有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包括有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組成物來抑制Mcl-1之活性。本文所述之其他實施例係關於一種有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包括有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組成物在製造用於藉由抑制Mcl-1之活性來改善或治療本文所述之癌症之藥劑中的用途。本文所述之又其他實施例係關於一種用於藉由抑制Mcl-1之活性來改善或治療本文所述之癌症的有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包括有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組成物。本文所述之一些實施例係關於一種用於改善或治療本文所述之癌症的方法，其可包括使癌細胞與有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包括有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組成物接觸，其中該化合物抑制Mcl-1之活性。
本文揭示之一些實施例係關於一種用於抑制Mcl-1之活性的方法，其可包括向患有本文所述之癌症的對象或來自本文所述之癌症的癌細胞提供有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包括有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組成物。本文揭示之其他實施例係關於一種有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包括有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組成物在製造用於抑制Mcl-1之活性之藥劑中的用途。本文揭示之又其他實施例係關於一種用於抑制Mcl-1之活性的本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包括有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組成物。
合適的癌症之實例包括但不限於：血液惡性疾病(諸如急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、外套細胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、濾泡性淋巴瘤)及實體腫瘤，例如非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)、小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)、乳癌、神經母細胞瘤、前列腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、子宮瘤、子宮內膜瘤、結腸瘤、食道瘤、及肝癌、骨肉瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、間皮瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、及上呼吸消化道、卵巢、甲狀腺、胃、及尿道的腫瘤。
如本文所述，癌症可對一或多種抗癌劑變得有抗性。在一些實施例中，本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)或包括有效量之本文所述之化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)的醫藥組成物可用於治療及/或改善對一或多種抗癌劑(諸如，一或多種Mcl-1抑制劑)變得有抗性之癌症。對象可能已產生抗性的抗癌劑之實例包括但不限於Mcl-1抑制劑(諸如AT101、藤黃酸(gambogic acid)、TW-37、AZD5991、撒布克拉(Sabutoclax) (BI-97C1)、馬利托克拉(Maritoclax)、UMI-77、A-1210477、S63845、MIK665/S64315、(-)BI97D6、及/或AMG176)。在一些實施例中，已經對一或多種抗癌劑變得有抗性之癌症可為本文所述之癌症。
數種已知Mcl-1抑制劑可在受治療之對象中造成一或多種非所欲副作用。非所欲副作用之實例包括但不限於血小板减少症、嗜中性球減少症、貧血、腹瀉、嘔吐、噁心、腹痛、及便秘。在一些實施例中，本文中所述化合物(例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)可減少一或多種與已知Mcl-1抑制劑相關聯之副作用的數目及/或嚴重性。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可導致副作用(諸如本文中所述者之一)之嚴重性相較於接受已知Mcl-1抑制劑(諸如AT101、藤黃酸、TW-37、AZD5991、撒布克拉(BI-97C1)、馬利托克拉、UMI-77、A-1210477、S63845、MIK665/S64315、(-)BI97D6、及/或AMG176)之對象所經歷的相同副作用之嚴重性減少25%。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽導致副作用之數目相較於接受已知Mcl-1之對象所經歷的副作用之數目減少25%。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽導致副作用(諸如本文中所述者之一)之嚴重性相較於接受已知Mcl-1之對象所經歷的相同副作用之嚴重性減少約10%至約30%之範圍。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽導致副作用之數目相較於接受已知Mcl-1之對象所經歷的副作用之數目減少約10%至約30%之範圍。
在標題為「化合物」之標題下，在第[0064]段至第[0084]段中描述之實施例之任一者中提供一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其可用於治療、改善、及/或抑制癌症之生長，在該癌症中抑制Mcl-1之活性為有益的。
如本文中所使用，「對象(subject)」係指作為治療、觀察、或實驗之目標的動物。「動物(Animal)」包括冷血及溫血脊椎動物及無脊椎動物，例如魚、甲殼類動物、爬蟲類及特別是哺乳動物。「哺乳動物(Mammal)」包括但不限於小鼠、大鼠、兔、天竺鼠、犬、貓、綿羊、山羊、牛、馬、靈長類動物諸如猴、黑猩猩、及猿、及特別是人類。在一些實施例中，對象可以是人。在一些實施例中，對象可以是兒童及/或嬰兒，例如患有發燒的兒童或嬰兒。在其他實施例中，對象可為成人。
如本文中所使用，用語「治療(treat, treating, treatment, therapeutic)」及「療法(therapy)」不必然意指完全治癒或消除疾病或病況。可將疾病或病況之任何非所欲的徵象或症狀有任何程度的任何減輕視為治療及/或療法。另外，治療可包括可使對象對福祉或外觀的整體感覺惡化之行動。
用語「治療有效量(therapeutically effective amount)」及「有效量(effective amount)」用於指示引發指示生物或藥物反應之活性化合物或醫藥製劑的量。例如，治療有效量之化合物、鹽、或組成物可為預防、减輕、或改善疾病或病況之症狀、或延長所治療對象之存活所需的量。此反應可以在組織、系統、動物、或人類中發生，且包括减輕所治療疾病或病況之徵象或症狀。鑒於在本文中提供之揭露，有效量之判定完全在所屬技術領域中具有通常知識者之能力範圍以內。作為劑量所需之本文揭示之化合物的治療有效量將取決於投予途徑、所治療的動物類型(包括人類)、及所考慮的特定動物之身體特徵。可調整劑量以達到所預的效果，但是取決於諸如體重、飲食、併用藥物、及所屬醫學領域中具有通常知識者將認識到的其他因素之因素。
例如，有效量之化合物或輻射為導致以下結果之量：(a)由癌症引起之一或多種症狀减少、减輕、或消除，(b)腫瘤大小减小，(c)腫瘤消除，及/或(d)腫瘤之長期疾病穩定(生長停滯)。在肺癌(諸如非小細胞肺癌)的治療中，治療有效量係減輕或消除咳嗽、呼吸急促、及/或疼痛的量。作為另一個實例，有效量或治療有效量之Mcl-1抑制劑為導致Mcl-1活性及/或磷酸化(諸如CDC2之磷酸化)降低之量。Mcl-1活性之降低係所屬技術領域中具有通常知識者已知的，且可藉由分析Mcl-1內在激酶活性及下游受質磷酸化來判定。
用於治療所需的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的量將不僅隨著所選特定化合物或鹽而變化，且亦隨著投予途徑、所治療的疾病或病況之性質及/或症狀、及患者的年齡及病況而變化，而最終將由主治醫師或臨床醫師來決定。在投予醫藥上可接受之鹽的情況下，劑量可以游離鹼來計算。所屬技術領域中具有通常知識者將理解，在某些情况下，可能需要以超過或甚至遠超過本文所述劑量範圍之量投予本文揭示之化合物，以有效及積極地治療特別是侵襲性疾病或病況。
然而，通常，合適之劑量將常常在約0.05 mg/kg至約10 mg/kg之範圍內。例如，合適之劑量可在約0.10 mg/kg至約7.5 mg/kg體重/天，諸如約0.15 mg/kg至約5.0 mg/kg/接受者體重/天、約0.2 mg/kg至約4.0 mg/kg/接受者體重/天、或介於其間之任何量的範圍內。化合物可以單位劑型投予；例如，每單位劑型含有1至500 mg、10至100 mg、5至50 mg、或介於其間之任何量的活性成分。
所欲劑量可便利地以單一劑量呈現，或呈以適當間隔投予之分開劑量，例如，以每天二、三、四、或更多個亞劑量。亞劑量本身可進一步劃分成例如多次不連續的寬鬆間隔開投予。
如所屬技術領域中具有通常知識者將顯而易知的，欲投予之有用體內劑量及特定投予模式將視年齡、體重、病痛嚴重性及所治療哺乳動物物種、所採用之特定化合物及所採用之這些化合物的特定用途而變化。有效劑量水準(即達到所欲效果所需之劑量水準)的判定可由所屬技術領域中具有通常知識者使用常規方法來達成，例如，人體臨床試驗、體內研究、及體外研究。例如，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之有用劑量可藉由比較其體外活性及在動物模型中之體內活性來判定。這種比較可藉由與已建立之藥物(諸如順鉑及/或吉西他濱)比較來進行
劑量及時間間隔可經個別地調節，以提供足以維持調節效應之活性部份之血漿水準或最小有效濃度(MEC)。各化合物之MEC將有所不同，但可自體內及/或體外資料估計。達成MEC所需之劑量將視個體特徵及投藥途徑而定。然而，可使用HPLC檢定或生物檢定來判定血漿濃度。劑量時間間隔亦可使用MEC值來判定。組成物應使用維持血漿水準高於MEC達10至90%的時間、較佳地介於30至90%之間的時間且最佳的是介於50至90%之間的時間的方案投予。在局部投予或選擇性吸收之情況下，藥物之局部有效濃度可能與血漿濃度無關。
應注意，主治醫師會瞭解如何及何時因毒性或器官功能異常而終止、中斷或調整投予。相反地，主治醫師亦瞭解若臨床反應不充足(排除毒性)，則將治療調整至較高水準。管理所關注病症時投予劑量之量值將隨所治療疾病或病況之嚴重性及投予途徑而異。疾病或病況之嚴重程度可例如部分地依據標準預後評估方法來評估。另外，劑量及可能的給藥頻率亦將根據個別患者之年齡、體重及反應而異。與以上討論之計畫類似的計畫可用於獸醫學。
可使用已知方法評估本文揭示之化合物、鹽、及組成物之功效及毒性。例如，特定化合物或共用某些化學部份之化合物亞組之毒物學可藉由判定對細胞系(例如哺乳動物且較佳人類細胞系)之體外毒性來建立。此類研究之結果通常可預測在動物(例如哺乳動物)或更具體而言在人類中之毒性。替代地，可使用已知方法判定動物模型(諸如小鼠、大鼠、兔、狗、或猴)中特定化合物之毒性。特定化合物之療效可使用數種公認方法(例如體外方法、動物模型或人體臨床試驗)來建立。當選擇模型來判定療效時，熟習此項技術者可由目前最佳技術的引導以選擇適當模型、劑量、投予途徑及/或方案。 實例
額外實施例在下列實例中進一步詳細揭示，其並非以任何方式意圖限制申請專利範圍之範圍。中間物1 7-溴-6-氯-3-(3-甲氧基-3-側氧丙基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image198
向2-溴-3-氯苯胺(25.0 g, 121 mmol)於濃HCl (62.5 mL)及水(62.5 mL)中的攪拌、0℃溶液中添加NaNO2 (8.79 g, 127 mmol)於水(30 mL)中之溶液。移除冰浴，並將反應在室溫下攪拌1.5小時。添加KOAc (167 g, 1.70 mol)於水(250 mL)中之溶液並將反應冷卻至0℃。逐滴添加2-側氧基環戊烷-1-羧酸甲酯(17.29 g, 121.3 mmol)並將反應在0至5℃下攪拌30分鐘。移除冰浴，並將反應在室溫下攪拌2小時。將溶液用DCM (3 × 400 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(200 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並將溶劑蒸發，以得到呈紅色固體之1-((2-溴-3-氯苯基)二氮烯基)-2-側氧基環戊烷-1-羧酸甲酯(42 g, 96%)。MS (LCMS) 361.1 [M+H]+ 。
向1-((2-溴-3-氯苯基)二氮烯基)-2-側氧基環戊烷-1-羧酸甲酯(42.0 g, 117 mmol)於MeOH (420 mL)中的攪拌溶液中，在0℃下添加濃H2 SO4 (30.0 mL, 567 mol)。然後將反應在80℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，並將固體過濾，並用MeOH洗滌，以得到呈黃色固體之(E /Z )-2-(2-(2-溴-3-氯苯基)亞肼基)己二酸二甲酯(28 g, 61%)。MS (LCMS) 393.2 [M+H]+ 。
向(E /Z )-2-(2-(2-溴-3-氯苯基)亞肼基)己二酸二甲酯(29.0 g, 74.1 mmol)於MeOH (290 mL)中的攪拌溶液中，在0℃下添加濃H2 SO4 (50.0 mL, 938 mmol)。將反應在80℃下攪拌4天。將反應冷卻至室溫，並將固體過濾，並用MeOH洗滌。將沉澱物在高度真空下乾燥，以給出呈灰白色固體之中間物 1 (14 g，產率50%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.82 (br s, 1H), 7.61 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.23 (d,J =8.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.37 (t,J =8.0 Hz, 2H), 2.68 (t,J =8.0 Hz, 2H); MS (LCMS) 375.9 [M+H]+ 。中間物2 7-溴-6-氯-3-(3-甲氧基-3-側氧丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image200
向中間物 1 (125 g, 373 mmol)於DMF (1.2 L)中的攪拌溶液中，在0℃下添加Cs2 CO3 (65.3 g, 502 mmol)，接著添加MeI (95.14 g, 670.0 mmol)。將反應在室溫下攪拌3小時。反應完成後，將反應用冰水(1 L)淬熄，並使其攪拌30分鐘，在其中固體沈澱。將固體過濾，用正戊烷洗滌，並在高度真空下乾燥，以得到呈棕色固體之中間物 2 (90 g, 70%)。MS (LCMS) 388.0 [M+H]+ 。中間物3 7-溴-6-氯-3-(3-羥基丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image202
向中間物 2 (125 g, 322 mmol)於THF (1.2 L)中的攪拌、0℃溶液中，添加1 M BH3 . THF(於THF中，1.77 L)歷時30分鐘。移除冰浴，並將反應在室溫下攪拌4小時。一旦藉由TLC判定反應完成時，將反應冷卻至0℃，並用甲醇(1770 mL)及6 N HCl (1770 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (2 × 1 L)萃取。將合併的有機層用鹽水(1 L)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，並將溶劑在減壓下移除，以得到呈棕色固體之中間物 3 (130 g)。MS (LCMS) 362.0 [M+H]+ 。中間物4 3-(3-乙醯氧基丙基)-7-溴-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image204
向中間物 3 (125 g, 322 mmol)於DCM (1.2 L)中的攪拌、0℃溶液中添加Et3 N (70.66 g, 698.0 mmol)及DMAP (3 g)，接著添加Ac2 O (53.4 g, 524)。移除冰浴，並將反應在室溫下攪拌1小時。一旦完成，將反應在0℃下用水(1 L)稀釋，並用DCM (2 × 1 L)萃取。將合併的有機層用鹽水(1 L)洗滌，並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發，並將殘餘物藉由快速層析法(SiO2 , EtOAc)純化，以得到呈白色固體之中間物 4 (96.3 g, 74%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.50-7.47 (d,J =12.0 Hz, 1H), 7.24-7.21 (d,J =11.2 Hz, 1H), 4.32 (s, 3H), 4.08 (t,J =8.8 Hz 2H), 3.95 (s, 3H), 3.04 (t,J =10.4 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.96 (m, 2H); MS (LCMS) 404.3 [M+H]+ 。中間物5 (Z)-5-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-2-羥基-4-側氧基戊-2-烯酸乙酯
Figure 02_image206
將t-BuOK (3.60 kg, 32.1 mol)添加至THF (21 L)中，並將溶液冷卻至0℃。緩慢添加草酸二乙酯(4.69 kg, 32.1 mol)，維持溫度低於0℃。將溶液在0℃下攪拌30分鐘。緩慢添加1-((三級丁基二苯基矽基)氧基)丙-2-酮(8.50 kg, 27.2 mol)，維持溫度低於0℃。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。一旦藉由TLC判定反應完成時，將反應用EtOAc (5 L)稀釋。將所得混合物用1 N HCI酸化至pH~2至3。將相分離，並將水相用EtOAc (8 L, 3 L)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並濃縮，以得到呈油液之中間物 5 (12.4 kg，粗製)。中間物6 5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure 02_image208
將中間物5 (7.20 kg, 17.5 mol)溶解於1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(3.60 L)及三氟乙醇(3.60 L)中。同時進行兩組相等大小的反應。將溶液冷卻至0℃。在0℃下逐滴添加甲肼(2.01 kg, 17.5 mol)。移除冰浴，並將混合物在室溫下攪拌2小時。一旦藉由TLC判定反應完成時，將反應合併並濃縮。添加水(7 L)，並將混合物用EtOAc (5 L, 3 L, 2 L)萃取。將有機層用鹽水(3 L)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並將溶劑移除。將殘餘物藉由快速層析法(SiO2 ，EtOAc/石油醚)純化，以得到呈油液之中間物 6 (3.50 kg, 24%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.64-7.67 (m, 4H), 7.39-7.49 (m, 6H), 6.56 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.38-4.43 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.41 (t,J =7.0 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H)。中間物7 5-((乙醯硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure 02_image210
將中間物 6 (3.50 kg, 8.28 mol)在室溫下溶解於THF (7 L)中。添加1 M TBAF (8.28 L)，並將反應在室溫下攪拌1小時。一旦藉由TLC判定反應完成時，將溶劑在減壓下移除。將鹽水(10 L)添加至殘餘物中。將混合物用EtOAc (10 L, 1 L × 10)萃取。將合併的有機相乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由快速層析法(SiO2 ，EtOAc/石油醚)純化，以得到呈油液之5-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.30 kg, 82%)。
將化合物5-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.30 kg)於DCM (7.80 L)中的溶液冷卻至0℃。添加SOCl2 (924 g, 7.76 mol)。移除冰浴，並將反應在室溫下攪拌1小時。一旦藉由TLC判定反應完成時，將混合物濃縮至乾。將EtOAc (1.5 L)添加至殘餘物中。將溶液用飽和NaHCO3 (500 mL × 2)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並濃縮，以得到呈油液之5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.28 kg, 89.5%)。
向化合物5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.28 kg, 6.32 mol)於CH3 CN (7.20 L)中的混合物中，在室溫在N2 下一次性添加KI (1.05 kg, 6.32 mol)。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，然後添加AcSK (1.08 kg, 9.48 mol)。然後將反應在60℃下攪拌1小時，其中反應係藉由TLC來判定完成。將混合物濃縮至乾。將水(5 L)及EtOAc (4 L)添加至殘餘物中。將層分離。將有機相乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。將殘餘物藉由快速層析法(SiO2 , EtOAc)純化，以得到呈棕色固體之中間物 7 (1.36 kg, 85%)。MS (LCMS) 243.0 [M+H]+ 。中間物8 6-溴-8-((4-甲氧苄基)氧基)喹啉
Figure 02_image212
在室溫在N2 下將4-溴-2-甲氧苯胺(2.40 kg, 11.9 mol)添加至3-硝基苯磺酸鈉(4.01 kg, 17.8 mol)及丙烷-1,2,3-三醇(5.14 kg, 55.8 mol)於H2 SO4 (4.80 L)及H2 O (3.60 L)的混合物中。將反應在120℃下攪拌18小時。一旦藉由TLC判定反應完成時，將反應冷卻至室溫，並用2 M NaOH緩慢淬熄至pH~10。將混合物用EtOAc (5 L × 3)萃取。將合併的有機相用鹽水(10 L)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，並濃縮。將固體在高度真空下乾燥，以得到呈棕色油液之6-溴-8-甲氧喹啉(2.88 kg)。MS (LCMS) 238.0 [M+H]+ 。
在25℃下在N2 下將6-溴-8-甲氧喹啉(2.88 kg, 12.1 mol)添加至40% HBr (34.3 kg, 169 mol)中。將反應在120℃下攪拌48小時，其中反應係藉由LCMS來判定完成。將反應冷卻至室溫，並用4 M NaOH緩慢淬熄至pH~7。將混合物用EtOAc (7.5 L × 2)萃取。將合併的有機層用鹽水(5 L)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並濃縮。將粗製材料研磨石油醚：EtOAc (~5 L, 10:1)，並在高度真空下乾燥，以給出呈淺棕色固體之6-溴喹啉-8-醇(1.80 kg, 62.7%)。MS (LCMS) 223.9 [M+H]+ 。
在室溫下在N2 下將K2 CO3 (2.22 kg, 16.1 mol)分批添加至PMB-Cl (1.51 kg, 9.64 mol)及6-溴喹啉-8-醇(1.80 kg, 8.03 mol)於DMF (10.8 L)中的混合物中。將反應在室溫下攪拌12小時。一旦藉由TLC判定反應完成時，將反應倒入水(20 L)中。固體形成，並將混合物攪拌15分鐘。將固體藉由過濾收集，並將濾餅溶解於DCM (10 L)中。將合併的有機相用鹽水(5 L)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並濃縮。將殘餘物用MTBE (5 L)研磨，過濾，並在高度真空下乾燥，以得到呈淺棕色固體之中間物 8 (1.70 kg, 60.0%)。MS (LCMS) 344.0 [M+H]+ 。中間物9 5-(((8-((4-甲氧苄基)氧基)喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure 02_image214
將Pd2 (dba)3 (19.9 g, 21.8 mmol)在氬氣下添加至中間物 7 (151 g, 654 mmol)、中間物 8 (150 g, 436 mmol)、XPhos (19.9 g, 41.9 mmol)、及K2 CO3 (63.0 g, 457 mmol)於1,4-二
Figure 02_image007
烷(3 L)及H2 O (750 mL)中的混合物中。將反應在100℃下在氬氣下攪拌12小時。同時執行九組相等規模的反應。一旦藉由TLC判定反應完成時，將反應冷卻至室溫，合併，並將溶劑在減壓下移除。添加水(2 L)及EtOAc (2 L)。將層分離，並將水層用EtOAc (500 mL × 3)萃取。將合併的有機相乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並濃縮。將粗製產物藉由用MTBE (5 L)再結晶來純化，以得到呈黃色固體之中間物 9 (1.30 kg, 64%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.77-8.78 (m, 1H), 8.20-8.22 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.45-7.47 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.98 (d,J =8.4 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.15-4.20 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 1.21 (t,J =7.2 Hz, 3H); MS (LCMS) 464.2 [M+H]+ 。中間物 10 6-(((3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)-8-((4-乙氧苄基)氧基)喹啉
Figure 02_image216
將中間物 9 (1.30 kg, 2.80 mol)及CaCl2 (623 g, 5.61 mol)於EtOH (6.5 L)及THF (1.3 L)中的溶液冷卻至0℃。在0至10℃下添加NaBH4 (318 g, 8.41 mol)。將反應在50℃下攪拌3小時。一旦藉由TLC判定反應完成時，移除加熱浴，並將反應在冰浴中冷卻。將飽和NH4 Cl (6.5 L)在0至20℃下緩慢添加至混合物中。將混合物用EtOAc (2.5 L × 3)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並濃縮。將粗製殘餘物研磨EtOH:H2 O (1:1, 10L)並過濾。將濾餅在氮氣下乾燥，以得到呈淺棕色固體之(5-(((8-((4-甲氧苄基)氧基)喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(990 g)。
將(5-(((8-((4-甲氧苄基)氧基)喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(990 g, 2.35 mol)、2,6-二甲吡啶(1.01 kg, 9.39 mol)、及LiCl (498 g, 11.7 mol)於DMF (4.50 L)中的混合物冷卻至0℃。在0至10℃下逐滴添加MsCl (543 g, 4.74 mol)。移除冰浴，並將反應在室溫下攪拌2小時。一旦藉由TLC判定反應完成時，添加水(5 L)及EtOAc (3 L)。將層分離，並將水層用EtOAc (2 × 500 mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(1 L × 3)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由快速層析法(SiO2 ，EtOAc/石油醚)純化，以得到呈淺棕色固體之中間物 10 (0.79 kg, 74.2%)。中間物 11 S-((5-(((8-((4-甲氧苄基)氧基)喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)乙硫酸酯
Figure 02_image218
將KI (298 g, 1.80 mol)及AcSK (410 g, 3.59 mol)在室溫下添加至中間物 10 (790 g, 1.80 mol)於CH3 CN (4.7 L)中的溶液中。將反應在室溫下攪拌6小時。一旦藉由TLC判定反應完成時，添加水(5 L)及EtOAc (3 L)。將層分離，並將水層用EtOAc (500 mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(1 L × 3)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由快速層析法(SiO2 ，EtOAc/石油醚)純化，以得到呈黃色固體之中間物 11 (502 g, 56%)。1 H NMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ 8.81-8.82 (m, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.54 (d,J =8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.00 (d,J =8.4 Hz, 2H), 5.80 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); MS (LCMS) 480.2 [M+H]+ 。中間物12 5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-羧酸甲酯
Figure 02_image220
向5,6-二氫-4H -吡咯并[1,2-b ]吡唑-2-羧酸(10.0 g, 65.7 mmol)於MeOH (100 mL)的攪拌溶液中，在0℃下添加SOCl2 (15.64 g, 131.4 mmol)。將反應在迴流下攪拌6小時。一旦藉由TLC判定反應完成時，將溶劑蒸發，並與MeOH共蒸餾。將固體在高度真空下乾燥，以得到呈灰白色固體之中間物 12 (10 g, 92%)。MS (LCMS) 167.1 [M+H]+ 。中間物13 (5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲醇
Figure 02_image222
向中間物 12 (10.0 g, 60.2 mmol)於THF (100 ml)中的攪拌溶液中，在0℃下添加2M LiAlH4 (於THF中，60.2 mL，120 mmol)。將反應在室溫下攪拌2小時。一旦藉由TLC判定反應完成時，將反應用飽和NH4 Cl (100 mL)淬熄，並用EtOAc (4 × 200 mL)萃取。將有機層合併，乾燥(Na2 SO4 )，並過濾。將溶劑蒸發，並將殘餘物藉由快速層析法(SiO2 ，20% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈灰白色固體之中間物 13 (6.5 g, 78%)。MS (LCMS) 139.1 [M+H]+ 。中間物14 (3-溴-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲醇
Figure 02_image224
向中間物 13 (4.00 g, 28.9 mmol)於DCM (50 mL)中的攪拌溶液中，在0℃下添加NBS (5.18 g, 28.9 mmol)。將反應在室溫下攪拌2小時。一旦藉由TLC判定反應完成時，將反應用飽和NaHCO3 (50 mL)稀釋，並用DCM (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，乾燥(Na2 SO4 )，並過濾。將溶劑蒸發，並將殘餘物用戊烷：醚(1:1) (3 × 20 mL)研磨，以提供呈黃色固體之中間物 14 (5.0 g, 79%)。MS (LCMS) 217.0 [M+H]+ 。中間物15 3-溴-2-(((4-甲氧苄基)氧基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑
Figure 02_image226
向中間物 14 (4.00 g, 18.4 mmol)於DMF (40 mL)中的攪拌溶液中，在0℃下添加NaH (60%) (1.1 g, 27.64 mmol)。將反應在室溫下攪拌30分鐘。添加1-(氯甲基)-4-甲氧苯(4.04 g, 25.8 mmol)及KI (300 mg, 1.81 mmol)。將反應在室溫下攪拌18小時。一旦反應完成時，將反應用飽和NH4 Cl (50 ml)淬熄。將混合物用EtOAc (4 × 50 mL)萃取。將合併的有機層用水(2 × 50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發，並將殘餘物藉由快速層析法(SiO2 ，20% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈灰白色固體之中間物 15 (3.4 g, 54%)。MS (LCMS) 336.9 [M+H]+ 。中間物16 2-(((4-甲氧苄基)氧基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑
Figure 02_image228
向中間物 15 (10.0 g, 29.8 mmol)於THF (200 mL)的攪拌溶液中，在-78℃下添加1.6 Mn -BuLi(於己烷中，27.9 mL，44.6 mmol)。將反應在-78℃下攪拌50分鐘。在-78℃下添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(22.14 mL, 119.04 mmol)，並將反應在-78℃下攪拌1小時。一旦反應完成時，將反應溫度緩慢提高至室溫。藉由在減壓下之蒸發來移除溶劑，並將反應用EtOAc (200 mL)稀釋。將混合物過濾通過矽藻土墊，並用EtOAC (2 × 50 mL)洗滌。將溶劑蒸發，並將殘餘物藉由快速層析法(SiO2 ，30至50% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈白色固體之中間物 16 (8.8 g, 88%)。MS (LCMS) 385.4 [M+H]+ 。中間物 17 3-(3-乙醯氧基丙基)-6-氯-7-(2-(((4-甲氧苄基)氧基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image230
向中間物 16 (11.4 g, 30.0 mmol)於1,4-二
Figure 02_image007
烷(110 mL)中的攪拌溶液中添加中間物 4 (6.03 g, 15.0 mmol)及Cs2 CO3 (19.5 g, 60.0 mmol)。將所得溶液用氬氣除氣10分鐘。添加Pd(dtbpf)Cl2 (1.17 g, 1.80 mmol)，並將反應除氣10分鐘。將反應在100℃下加熱16小時。一旦反應完成時，將反應冷卻至室溫，並將溶劑在減壓下蒸發。將殘餘物用EtOAc (150 mL)稀釋，並使其通過矽藻土墊，並用EtOAc (50 mL)洗滌。將溶劑蒸發，並將殘餘物藉由快速層析法(SiO2 ，50至70% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈黃色油液之中間物 17 (4.2 g, 30%)。MS (LCMS) 580.4 [M+H]+ 中間物18 3-(3-乙醯氧基丙基)-6-氯-7-(2-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image232
向中間物 17 (9.0 g, 15.5 mmol)於DCM (90 mL)中的攪拌、0℃溶液中添加TFA (17.6 mL, 155 mmol)。移除冰浴，並將反應在室溫下攪拌1.5小時。將反應在0℃下用飽和NaHCO3 (100 mL)淬熄。將固體藉由過濾回收，並用水(100 mL)洗滌。將固體溶解於DCM (500 mL)中，並乾燥(Na2 SO4 )。將溶劑蒸發，並將殘餘物藉由快速層析法(SiO2 ，70% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈油液之中間物 18 (4.9 g, 68%)。MS (LCMS) 460.2 [M+H]+ 。中間物19 3-(3-乙醯氧基丙基)-6-氯-7-(2-(氯甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image234
向中間物 18 (7.00 g, 15.2 mmol)於DCM (70 mL)中的攪拌溶液中，在氬氣下在0℃下添加SOCl2 (1.32 mL, 18.3 mmol)。將反應在室溫下攪拌1小時。將反應濃縮，並分配在DCM (250 mL)與飽和NaHCO3 (100 mL)之間。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，並將溶劑蒸發，以得到呈半固體之中間物 19 (7.0 g, 96%)。MS (LCMS) 478.3 [M+H]+ 。中間物20 3-(3-乙醯氧基丙基)-6-氯-7-(2-(碘甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image236
向中間物 19 (7.00 g, 14.7 mmol)於無水MeCN (70 mL)中的攪拌溶液中，在室溫下添加NaI (3.93 g, 26.4 mmol)。將反應加熱至80℃維持1小時。一旦反應完成時，將溶劑蒸發，並將混合物用水(250 mL)稀釋。將混合物用EtOAc (3 × 200 mL)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並蒸發，以得到呈半固體之中間物 20 (8 g)。MS (LCMS) 570.3 [M+H]+ 。中間物21 6-氯-3-(3-羥丙基)-7-(2-((((5-(((8-((4-甲氧苄基)氧基)喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image238
向中間物 20 (4.00 g, 7.01 mmol)於MeOH (40 mL)及THF (10 mL)中的攪拌溶液中添加K2 CO3 (0.968 g, 7.02 mmol)。將混合物用氬氣除氣10分鐘。在另一燒瓶中，將中間物 11 (3.30 g，7.02 mmol，於甲醇(15 mL)中)用氬氣除氣10分鐘，然後將其逐滴添加至反應混合物中歷時30分鐘。將反應在室溫下攪拌16小時。將溶劑蒸發，並將反應混合物用水(150 mL)稀釋。將混合物用EtOAc (3 × 500 mL)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由快速層析法(SiO2 , 100% EtOAc/)純化，以得到呈固體之中間物 21 (6.2 g，45% 2步驟)。MS (LCMS) 837.5 [M+H]+。中間物22 6-氯-3-(3-羥丙基)-7-(2-((((5-(((8-羥喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image240
向中間物 21 (6.20 g, 7.40 mmol)於DCM (90 mL)中的攪拌溶液中，在0℃下添加TFA (5.70 mL, 74.0 mmol)。將反應在室溫下攪拌1.5小時。將反應濃縮，並分配在DCM (200 mL)與飽和NaHCO3 (200 mL)之間。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由快速層析法(SiO2 , 100% EtOAc)純化，以得到呈固體之中間物 22 (3.2 g, 60%)。MS (LCMS) 717.6 [M+H]+ 。中間物23 (Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-25 ,26-二氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸甲酯
Figure 02_image242
向TPP (730 mg, 2.79 mmol)於甲苯(5 mL)中的攪拌溶液中添加重氮基-1,2-二羧酸二-三級丁酯(641 mg, 2.79 mmol)及中間物 22 (1.00 g, 1.39 mmol)於THF (5 mL)中的溶液。將反應在90℃下攪拌1小時。將反應用EtOAc (50 mL)稀釋，並用水(50 mL)、飽和NaHCO3 (50 mL)、及鹽水(50 mL)洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由快速層析法(SiO2 , 100% EtOAc)純化，以得到呈灰白色固體之中間物 23 (650 mg, 70%)。MS (LCMS) 699.5 [M+H]+。中間物24A (Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-25 ,26 ,91 ,92 ,93 ,94 -六氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸(R a )-(+)-甲酯
Figure 02_image244
中間物24B (Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-25 ,26 ,91 ,92 ,93 ,94 -六氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸(S a )-(-)-甲酯
Figure 02_image246
向中間物 23 (600 mg, 0.858 mmol)於MeOH (6 mL)及AcOH (6 mL)中的攪拌溶液中，在室溫下添加NaCNBH3 (532 mg, 8.58 mmol)。將反應在70℃下攪拌2小時。一旦反應完成時，將反應濃縮，並分配在DCM (50 mL)與飽和NaHCO3 (20 mL)之間。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由快速層析法(SiO2 , 100% EtOAc)純化，以得到呈灰白色固體之外消旋(Z )-16 -氯-11 ,61 -二甲基-25 ,26 ,91 ,92 ,93 ,94 -六氫-11 H ,24 H ,61 H -10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)吡唑雜環-十三芳烴-12 -羧酸甲酯(150 mg, 24%)。MS (LCMS) 703.3 [M+H]+。藉由掌性SFC層析法(Chiralcel OJ-3 (30 × 250 mm)管柱，30% MeOH)分離該等阻轉異構物，以給出峰1(中間物24A ，54 mg)及峰2(中間物24B ，54 mg)。中間物 24A ：灰白色固體；掌性純度99.9%；MS (LCMS) 703.7 [M+H]+ 。中間物 24B ：灰白色固體；掌性純度99.3%；MS (LCMS) 703.9 [M+H]+ 。中間物 24A 及中間物 24B 之絕對立體化學係任意指派的。實例1A (R a )-(+)-(Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-25 ,26 ,91 ,92 ,93 ,94 -六氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸
Figure 02_image248
向中間物 24A (40 mg, 0.057 mmol)於MeOH/THF/H2 O (1:1:1, 2.5 mL)中的攪拌溶液中，在室溫下添加LiOH•H2 O (36 mg, 0.85 mmol)。將反應在70℃下攪拌3小時。一旦反應完成時，將溶劑蒸發。使用2 N HCl水溶液將水層酸化至pH 2。將固體過濾，並用水(5 mL)洗滌。收集固體並在真空下乾燥，以得到呈灰白色固體之實例 1A (25 mg, 64%)。掌性純度99.4%；NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.20 (brs, 1H), 7.74 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.12 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.94 (d,J =15.2 Hz, 1H), 3.82 (d,J =14.8 Hz, 1H), 3.59-3.18 (m, 8H), 3.49-3.48 (m, 1H) 3.30-3.20 (m, 5H), 3.11-3.09 (m, 1H), 2.70-2.50 (m, 7H), 2.20 (brs, 1H), 1.98 (brs, 1H), 1.78-1.75 (m, 2H)；MS (LCMS) 689.3 [M+H]+ 。實例1B (S a )-(-)-(Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-25 ,26 ,91 ,92 ,93 ,94 -六氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸
Figure 02_image250
向中間物 24B (50 mg, 0.071 mmol)於MeOH/THF/H2 O (1:1:1, 2.5 mL)中的攪拌溶液中，在室溫下添加LiOH•H2 O (44 mg, 1.07 mmol)。將反應在70℃下攪拌3小時。一旦反應完成時，將溶劑蒸發。使用2 N HCl水溶液將水層酸化至pH 2。將固體過濾，並用水(5 mL)洗滌。收集固體並在真空下乾燥，以得到呈灰白色固體之實例 1B ( 35 mg, 72%)。掌性純度99.8%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.20 (brs, 1H), 7.71 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.09 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.13-4.10 (m, 3H), 3.76 (d,J =14.8 Hz, 1H), 3.70-3.60 (m, 5H), 3.50 (s, 3H), 3.44-3.40 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 4H), 3.00 (d,J =16 Hz, 1H), 2.70-2.50 (m, 8H), 2.10-2.10 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 2H)；MS (LCMS) 689.3 [M+H]+ 。實例 1A 及實例 1B 之絕對立體化學係任意指派的。中間物25 4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸甲酯
Figure 02_image252
中間物25 係由4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-2-羧酸按照來自製備中間物 12 之程序合成。MS (LCMS) 181.1 [M+H]+ 。中間物26 (4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲醇
Figure 02_image254
中間物26 係由中間物 25 按照用於製備中間物 13 之程序合成。MS (LCMS) 153.1 [M+H]+ 。中間物27 (3-溴-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲醇
Figure 02_image256
中間物27 係由中間物 26 按照用於製備中間物 14 之程序合成。MS (LCMS) 231.0 [M+H]+ 。中間物28 3-溴-2-(((4-甲氧苄基)氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure 02_image258
中間物28 係由中間物 27 按照用於製備中間物 15 之程序合成。MS (LCMS) 351.0 [M+H]+ 。中間物29 2-(((4-甲氧苄基)氧基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure 02_image260
中間物29 係由中間物 28 按照用於製備中間物 16 之程序合成。MS (LCMS) 399.4 [M+H]+ 。中間物30 3-(3-乙醯氧基丙基)-6-氯-7-(2-(((4-甲氧苄基)氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image262
中間物30 係由中間物 29 及中間物 4 按照來自製備中間物 17 之程序合成。MS (LCMS) 594.4 [M+H]+ 。中間物31 3-(3-乙醯氧基丙基)-6-氯-7-(2-(羥甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image264
中間物31 係由中間物 30 按照用於製備中間物 18 之程序合成。MS (LCMS) 474.4 [M+H]+ 。中間物32 3-(3-乙醯氧基丙基)-6-氯-7-(2-(氯甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image266
中間物32 係由中間物 31 按照用於製備中間物 19 之程序合成。MS (LCMS) 492.4 [M+H]+ 。中間物33 3-(3-乙醯氧基丙基)-6-氯-7-(2-(碘甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image268
中間物33 係由中間物 32 按照用於製備中間物 20 之程序合成。MS (LCMS) 584.2 [M+H]+ 。中間物34 6-氯-3-(3-羥丙基)-7-(2-((((5-(((8-((4-甲氧苄基)氧基)喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image270
中間物34 係由中間物 33 及中間物 11 按照用於製備中間物 21 之程序合成。MS (LCMS) 851.5 [M+H]+ 。中間物35 6-氯-3-(3-羥丙基)-7-(2-((((5-(((8-羥喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image272
中間物35 係由中間物 34 按照用於製備中間物 22 之程序合成。MS (LCMS) 731.5 [M+H]+ 中間物36 (Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-24 ,25 ,26 ,27 -四氫-11 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸甲酯
Figure 02_image274
中間物36 係由中間物 35 按照用於製備中間物 23 之程序合成。MS (LCMS) 712.9 [M+H]+ 。中間物37A (R a )-(+)-(Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-24 ,25 ,26 ,27 ,91 ,92 ,93 ,94 -八氫-11 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸(R a )-(+)-甲酯
Figure 02_image276
中間物37B (Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-24 ,25 ,26 ,27 ,91 ,92 ,93 ,94 -八氫-11 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸(S a )-(-)-甲酯
Figure 02_image278
中間物37A 及中間物 37B 係由中間物 36 按照用於製備中間物 24A 及中間物 24B 之程序合成，以給出外消旋(Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-24 ,25 ,26 ,27 ,91 ,92 ,93 ,94 -八氫-11 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸甲酯(700 mg)。藉由掌性SFC層析法(Chiralcel-OJ-H (30 × 250 mm)管柱，30% MeOH)分離該等阻轉異構物，以給出峰1(中間物37A ，300 mg)及峰2(中間物37B ，310 mg)。中間物 37A ：灰白色固體；掌性純度99.9%；MS (LCMS) 717.5 [M+H]+ 。中間物 37B ：灰白色固體；掌性純度99.7%；MS (LCMS) 717.5 [M+H]+ 。中間物 37A 及中間物 37B 之絕對立體化學係任意指派的。實例2A (R a )-(+)-(Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-24 ,25 ,26 ,27 ,91 ,92 ,93 ,94 -八氫-11 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸
Figure 02_image280
實例2A 係由中間物 37A 按照用於製備實例 1 之程序合成。實例 2A ：(265 mg, 90%)，黃色固體；掌性純度99.4%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.24 (s, 1H), 7.73 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.11 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.23 (bs, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.91 (d,J =14.8 Hz, 1H), 3.77 (d,J =15.2 Hz 1H), 3.58-3.57 (m, 7H), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.24-3.08 (m, 4H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.66-2.63 (m, 3H), 2.40-2.33 (m, 3H), 2.17-2.16 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.76 (bs, 4H)；MS (LCMS) 703.4 [M+H]+ 。實例2B (S a )-(-)-(Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-24 ,25 ,26 ,27 ,91 ,92 ,93 ,94 -八氫-11 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸
Figure 02_image282
實例2B 係由中間物 37B 按照用於製備實例 1 之程序合成。實例 2B ：(275 mg, 93%)，黃色固體；掌性純度97.6%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.2 (s, 1H), 7.75 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.93 (d,J =8.8 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.09-4.03 (m, 2H), 3.90 (d,J =15.2 Hz, 1H), 3.75 (d,J =15.2 Hz, 1H), 3.65-3.48 (m, 9H), 3.33-3.30 (m, 6H), 2.70-2.60 (m, 3H), 2.49-2.30 (m, 2H), 2.2-2.10 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 3H), 1.85-1.70 (m, 4H)；MS (LCMS) 703.4 [M+H]+ 。實例 2A 及實例 2B 之絕對立體化學係任意指派的。中間物 38 3-(3-乙醯氧基丙基)-6-氯-7-(2-甲醯基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image284
向中間物 18 (6.60 g, 14.4 mmol)於CH2 Cl2 (70 mL)中的攪拌溶液中，在0℃下添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane) (6.70 g, 15.8 mmol)及NaHCO3 (5.43 g, 64.7 mmol)。移除冰浴，並將反應在室溫下攪拌1小時。一旦反應完成時，將反應用DCM (200 mL)稀釋。將混合物用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法(SiO2 ，EtOAc/石油醚)純化，以得到呈灰白色固體之中間物 38 (4.5 g, 68%)。MS (ESI) 458.3 [M+H]+ 。中間物39 6-氯-3-(3-羥丙基)-1-甲基-7-(2-((甲胺基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image286
向中間物 38 (3.50 g, 7.66 mmol)於MeOH (35 mL)中的攪拌溶液中添加TEA (2.12 mL, 15.3 mmol)。將反應在室溫下攪拌10分鐘，然後冷卻至0℃。在0℃下添加2M甲基胺(於THF中，7.65 mL，15.3 mmol)中。移除冰浴，並將反應在室溫下攪拌12小時。在0℃下分批添加NaBH4 (0.565 g, 14.9 mmol)。移除冰浴，並將反應在室溫下攪拌4小時。一旦藉由TLC判定反應完成時，將反應蒸發至乾，並用冷水(100 mL)稀釋。將混合物用EtOAc (2 × 200 mL)萃取，用鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )、過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法(SiO2 , MeOH/DCM)純化，以得到呈灰白色固體之中間物 39 (1.8 g, 56%)。MS (ESI) 431.8 [M+H]+ 。中間物40 6-氯-3-(3-羥丙基)-7-(2-((((5-(((8-((4-甲氧苄基)氧基)喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)胺基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image288
向中間物 39 (900 mg, 2.09 mmol)於DMF (10 mL)的攪拌溶液中，在0℃下添加K2 CO3 (578 mg, 4.19 mmol)。將反應攪拌15分鐘，並在0℃下添加中間物 10 (1.19 g, 2.72 mmol)，然後在室溫下攪拌16小時。同時進行兩組相等規模的反應。一旦藉由TLC判定反應完成時，將反應用冷水(50 mL)淬熄，並用EtOAc (100 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法(SiO2 , MeOH/DCM)純化，以得到呈灰白色固體之中間物 40 (1.3 g, 38%)。MS (ESI) 834.6 [M+H]+ 。中間物41 6-氯-3-(3-羥丙基)-7-(2-((((5-(((8-羥喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)胺基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image290
中間物41 係由中間物 40 按照用於製備中間物 22 之程序合成。MS (LCMS) 714.5 [M+H]+ 。中間物42 (Z)-16 -氯-11 ,61 ,4-三甲基-25 ,26 -二氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸甲酯
Figure 02_image292
中間物42 係由中間物 41 按照用於製備中間物 23 之程序合成。MS (LCMS) 696.5 [M+H]+ 。中間物43A (Z)-16 -氯-11 ,61 ,4-三甲基-25 ,26 ,91 ,92 ,93 ,94-六氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸(R a )-(+)-甲酯
Figure 02_image294
中間物43B (Z)-16 -氯-11 ,61 ,4-三甲基-25 ,26 ,91 ,92 ,93 ,94 -六氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸(S a )-(-)-甲酯
Figure 02_image296
中間物43A 及中間物 43B 係由中間物 42 按照用於製備中間物 24A 及中間物 24B 之程序合成，以給出呈灰白色固體之外消旋(Z)-16 -氯-11 ,61 ,4-三甲基-25 ,26 ,91 ,92 ,93 ,94 -六氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸甲酯(340 mg, 56%)。藉由掌性SFC層析法(Lux Cellulose-2 (30 × 250 mm)管柱，40%(0.2% 7M NH3 (於MeOH中)，CH3 CN：MeOH；1：1))分離該等阻轉異構物，以給出峰1(中間物43A ，130 mg)及峰2(中間物43B ，120 mg)。中間物 43A ：灰白色固體；掌性純度99.8%；MS (LCMS) 700.4 [M+H]+ 。中間物 43B ：灰白色固體；掌性純度98.3%；MS (LCMS) 700.5 [M+H]+ 。中間物 43A 及中間物 43B 之絕對立體化學係任意指派的。實例3A (R a )-(+)-(Z)-16 -氯-11 ,61 ,4-三甲基-25 ,26 ,91 ,92 ,93 ,94 -六氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸
Figure 02_image298
實例3A 係由中間物 43A 按照用於製備實例 1 之程序合成。實例 3A ：(51 mg, 40%)，白色固體；掌性純度96.8%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.33 (br s, 1H), 10.10-9.20 (m, 1H), 8.00-7.80 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.50-6.30 (m, 2H), 5.30-5.00 (m, 2H), 4.60-3.33 (m, 17H), 3.33-3.00 (m, 3H), 2.90-2.40 (m, 9H), 2.20-2.00 (m 2H), 1.80-1.60 (m, 2H)；MS (LCMS) 686.4[M+H]+ 。實例3B (Sa )-(-)-(Z)-16 -氯-11 ,61 ,4-三甲基-25 ,26 ,91 ,92 ,93 ,94 -六氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸
Figure 02_image300
實例3B 係由中間物 43B 按照用於製備實例 1 之程序合成。實例 3B ：(55 mg, 47%)，白色固體；掌性純度98.5%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.36 (br s, 1H), 10.10-9.20 (m, 1H), 8.00-7.80 (m, 1H), 7.21 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.50-6.30 (m, 2H), 5.30-5.05 (m, 2H), 4.40-3.80 (m, 7H), 3.75-3.40 (m, 10H), 3.33-3.00 (m, 3H), 2.90-2.50 (m, 9H), 2.30-2.15 (m 2H), 1.80-1.80 (m, 2H)；MS (LCMS) 686.4[M+H]+ 。實例 3A 及實例 3B 之絕對立體化學係任意指派的。中間物 44 3-(3-乙醯氧基丙基)-6-氯-7-(2-甲醯基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image302
中間物44 係由中間物 31 按照來自製備中間物 38 之程序合成。MS (LCMS) 472.3 [M+H]+ 。中間物45 3-(3-乙醯氧基丙基)-6-氯-1-甲基-7-(2-((甲胺基)甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image304
中間物45 係由中間物 44 按照用於製備中間物 39 之程序合成。MS (LCMS) 487.5 [M+H]+ 。中間物46 6-氯-3-(3-羥丙基)-7-(2-((((5-(((8-((4-甲氧苄基)氧基)喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)胺基)甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image306
向中間物 45 (1.0 g, 2.05 mmol)於DMF (5 mL)中的攪拌溶液中，在0℃下添加K2 CO3 (485 mg, 3.509 mmol)及中間物 10 (0.990 mg, 2.26 mmol)。移除冰浴，並將反應在室溫下攪拌16小時。同時進行兩組同等反應。將反應合併，並用水(100 mL)稀釋。將混合物用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並蒸發。將殘餘物藉由快速層析法(SiO2 , MeOH/DCM)純化，以得到呈白色固體之3-(3-乙醯氧基丙基)-6-氯-7-(2-((((5-(((8-((4-甲氧苄基)氧基)喹啉-6-基)硫基)-甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)胺基)甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并-[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(1.9 g, 30%)。MS (LCMS) 890.6 [M+H]+ 。
向3-(3-乙醯氧基丙基)-6-氯-7-(2-((((5-(((8-((4-甲氧苄基)氧基)喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)-胺基)甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(950 mg, 1.067 mmol)於MeOH (10 mL)中的攪拌溶液中，在0℃下添加K2 CO3 (294 mg 2.14 mmol)。移除冰浴，並將反應在室溫下攪拌2小時。同時進行兩組同等反應。將反應混合物合併，並用水(50 mL)及DCM (100 mL)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並蒸發。將化合物在高度真空下乾燥，以提供呈棕色固體之中間物 46 (1.8 g)。MS (LCMS) 848.7 [M+H]+ 。中間物47 6-氯-3-(3-羥丙基)-7-(2-((((5-(((8-羥喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)胺基)甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image308
中間物47 係由中間物 46 按照用於製備中間物 22 之程序合成。MS (LCMS) 728.3 [M+H]+ 。中間物48 (Z)-16 -氯-11 ,61 ,4-三甲基-24 ,25 ,26 ,27 -四氫-11 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸甲酯
Figure 02_image310
中間物48 係由中間物 47 按照製備中間物 23 之程序合成。MS (LCMS) 710.5 [M+H]+ 。中間物49A (Z)-16 -氯-11 ,61 ,4-三甲基-24 ,25 ,26 ,27 ,91 ,92 ,93 ,94 -八氫-11 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸(R a )-(+)-甲酯
Figure 02_image312
中間物49B (Z)-16 -氯-11 ,61 ,4-三甲基-24 ,25 ,26 ,27 ,91 ,92 ,93 ,94 -八氫-11 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸(S a )-(-)-甲酯
Figure 02_image314
中間物49A 及中間物 49B 係由中間物 48 按照用於製備中間物 24A 及中間物 24B 之程序合成，以得到呈灰白色固體之外消旋(Z)-16 -氯-11 ,61 ,4-三甲基-24 ,25 ,26 ,27 ,91 ,92 ,93 ,94 -八氫-11 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸甲酯(130 mg)。MS (LCMS) 714.3 [M+H]+ 。藉由掌性SFC層析法(Lux Cellulose-2 (30 × 250 mm)管柱，40%(0.2% 7M NH3 (於MeOH中)，CH3 CN：MeOH；1：1))分離該等阻轉異構物，以給出峰1(中間物49A ，40 mg)及峰2(中間物49B ，50 mg)。中間物 49A ：灰白色固體；掌性純度99.9%；MS (LCMS) 714.3 [M+H]+ 。中間物 49B ：灰白色固體；掌性純度99.7%；MS (LCMS) 714.3 [M+H]+ 。中間物 49A 及中間物 49B 之絕對立體化學係任意指派的。實例4A (R a )-(+)-(Z)-16 -氯-11 ,61 ,4-三甲基-24 ,25 ,26 ,27 ,91 ,92 ,93 ,94 -八氫-11 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸
Figure 02_image316
實例4A 係由中間物 49A 按照用於製備實例 1 之程序合成。實例 4A ：(29 mg, 74%)，白色固體；掌性純度98.6%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.32 (s, 1H), 10.10-9.20 (m, 1H), 7.90 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.25 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.43-6.35 (m, 2H), 5.62-5.55 (m, 2H), 4.50-3.50 (m, 18H), 3.10-2.90 (m, 4H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 3H), 2.10-1.60 (m, 9H)；MS (LCMS) 700.3 [M+H]+ 。實例4B (S a )-(-)-(Z)-16 -氯-11 ,61 ,4-三甲基-24 ,25 ,26 ,27 ,91 ,92 ,93 ,94 -八氫-11 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸
Figure 02_image318
實例4B 係由中間物 49B 按照用於製備實例 1 之程序合成。實例 4B ：(23.5 mg, 48%)，白色固體；掌性純度99.7%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.32 (s, 1H), 10.10-9.20 (m, 1H), δ 7.93 (m, 1H), 7.25 (d,J =8.0 Hz, 1H), 6.46-6.34 (m, 2H), 5.07 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.09-3.93 (m, 16H), 3.33-3.03 (m, 4H), 2.65-2.70 (m, 3H), 2.42-2.00 (m, 6H), 1.50-1.90 (m, 4H)；MS (LCMS) 700.1 [M-H]+ 。實例 4A 及實例 4B 之絕對立體化學係任意指派的。中間物50 3-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-5-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑
Figure 02_image320
向3-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-1H -吡唑-5-羧酸乙酯(250 g, 613 mmol)於THF (2.5 L)中的攪拌溶液中，在0℃下添加Cs2 CO3 (239 g, 735 mmol)及MeI (95.7 g, 674 mmol)。移除冰浴，並將反應在室溫下攪拌16小時。一旦藉由TLC判定反應完成時，將反應用水(2 L)淬熄，並用EtOAc (2 × 2 L)萃取。將合併的有機層用鹽水(3 L)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法(SiO2 ，EtOAc/石油醚)純化，以得到呈油液之3-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(130 g, 50%)。 MS (LCMS) 423.4 [M+H]+ 。
向3-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-1-甲基-1H -吡唑-5-羧酸乙酯(120 g, 284 mmol)於THF (1.2 L)中的攪拌溶液中，在0℃下添加2.4 M LiAlH4 (於THF中，118 mL，284 mmol)。移除冰浴，並將反應在室溫下攪拌2小時。一旦藉由TLC判定反應完成時，將反應混合物冷卻至0℃，並藉由逐滴添加水(20 mL)，接著添加15% NaOH (20 mL)來淬熄。將混合物用水(50 mL)及EtOAc (1 L)稀釋。將混合物過濾通過矽藻土墊，並將墊用EtOAc (1 L)洗滌。將有機層分離，用鹽水(2 L)洗滌，過濾，乾燥(Na2 SO4 )，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法(SiO2 ，40% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈油液之3-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)-甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(81 g, 75%)。MS (LCMS) 381.3 [M+H]+ 。
向3-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(80.0 g, 210 mmol)於THF (800 mL)中的攪拌溶液中，在0℃下添加MnO2 (201.2 g, 2.32 mol)。將反應在室溫下攪拌60小時。將反應過濾通過矽藻土墊，並用EtOAc (1 L)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由快速層析法(SiO2 ，10% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈油液之3-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛(36 g, 45%)。MS (LCMS) 379.5 [M+H]+ 。
向3-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛(36.0 g, 95.2 mmol)於THF (360 mL)中的攪拌溶液中，在0℃下添加(1-重氮基-2-側氧丙基)膦酸二甲酯(27.44 g, 142.8 mmol)及K2 CO3 (39.42 g, 285.7 mmol)。移除冰浴，並將反應在室溫下攪拌1小時。一旦藉由LCMS判定反應完成時，將反應用水(100 mL)淬熄，並在減壓下濃縮。將殘餘物用水(200 mL)稀釋，並用EtOAc (2 × 200 mL)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法(SiO2 ，10% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈油液之中間物 50 (32 g, 90%)。MS (LCMS) 375.5 [M+H]+ 。中間物51 6-((3-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙炔基)-8-((4-甲氧苄基)氧基)喹啉
Figure 02_image322
向中間物 8 (26.0 g, 75.8 mmol)於DMF (260 mL)中的除氣溶液中添加中間物 50 (36.85 g, 98.54 mmol)、CuI (1.44 g, 7.58 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (5.32 g, 7.58 mmol)、及TEA (42.5 mL, 303 mmol)。將反應混合物除氣10分鐘，然後在90℃下加熱16小時。將反應用水(200 mL)稀釋，並用EtOAc (3 × 200 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法(SiO2 ，40% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈油液之中間物 51 (40 g, 82%)。MS (LCMS) 638.4 [M+H]+ 。中間物52 (5-(2-(8-((4-甲氧苄基)氧基)喹啉-6-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺
Figure 02_image324
向中間物 51 (40.0 g, 62.8 mmol)於THF (400 mL)中的攪拌溶液中，在0℃下添加1.0 M TBAF(於THF中，62.8 mL，62.8 mmol)。移除冰浴，並將反應在室溫下攪拌1小時。一旦藉由TLC判定反應完成時，將反應用EtOAc (300 mL)稀釋，並用水(200 mL)及鹽水(200 mL)洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法(SiO2 ，40% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈黃色固體之(5-((8-((4-甲氧苄基)氧基)喹啉-6-基)乙炔基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(19 g, 75%)。MS (LCMS) 400.3 [M+H]+ 。
向(5-((8-((4-甲氧苄基)氧基)喹啉-6-基)乙炔基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(19.0 g, 47.6 mmol)於DMF (190 mL)中的攪拌溶液中添加2,6-二甲吡啶(25.5 g, 238 mmol)及LiCl (12.1 g, 286 mmol)。逐滴添加MsCl (10.9 g, 95.2 mmol)歷時10分鐘，並將反應在室溫下攪拌16小時。將反應用水(200 mL)稀釋，並用EtOAc (2 × 150 mL)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法(SiO2 ，60% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈黃色固體之6-((3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙炔基)-8-((4-甲氧苄基)氧基)喹啉(17 g, 85%)。MS (LCMS) 418.3 [M+H]+ 。
向6-((3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙炔基)-8-((4-甲氧苄基)氧基)喹啉(17.0 g, 40.8 mmol)於無水MeCN (170 mL)中的攪拌溶液中，在室溫下添加NaN3 (13.25 g, 203.8 mmol)及KI (6.77 g, 40.8 mmol)。將反應在85℃下攪拌2小時。將反應冷卻至室溫，過濾，並濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc (250 mL)中，用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc研磨，過濾，並在真空下乾燥，以得到呈灰白色固體之6-((3-(疊氮甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙炔基)-8-((4-甲氧苄基)氧基)喹啉(13 g, 72%)。MS (LCMS) 425.3[M+H]+ 。
向6-((3-(疊氮甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙炔基)-8-((4-甲氧苄基)氧基)喹啉(13.0 g, 30.6 mmol)於無水MeCN：DCM (2:1, 195 mL)中的攪拌溶液中，在氬氣氣氛下添加10 wt.% Pd/C (8.g)。將反應在室溫下在1 atm H2 下攪拌24小時。一旦藉由TLC判定反應完成時，將反應過濾通過矽藻土墊。將墊用10% MeOH/DCM洗滌，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相HPLC (C18, 20% H2 O:CH3 CN)純化，以得到呈黃色固體之中間物 52 (5 g, 40%)。MS (LCMS) 403.3 [M+H]+ 。中間物53 3-(3-乙醯氧基丙基)-6-氯-7-(2-((((5-(2-(8-((4-甲氧苄基)氧基)喹啉-6-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image326
向中間物 38 (1.20 g, 2.63 mmol)於MeOH (12 mL)中的攪拌溶液中，在室溫下添加中間物 52 (1.06 g, 2.63 mmol)及TEA (0.55 mL, 3.94 mmol)。將反應在室溫下攪拌16小時。在0℃下分批添加NaBH4 (199 mg, 5.25 mmol)。移除冰浴，並將反應在室溫下攪拌16小時。一旦藉由LCMS判定反應完成時，將溶劑蒸發，並將反應用DCM (50 mL)稀釋。將混合物用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法(SiO2 , 2% MeOH/DCM)純化，以得到呈棕色固體之中間物 53 (1 g, 45%)。MS (ESI) 844.7 [M+H]+ 。中間物54 6-氯-3-(3-羥丙基)-7-(2-((((5-(2-(8-羥喹啉-6-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)胺基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image328
向中間物 53 (1.90 g, 2.25 mmol)於MeOH (20 mL)中的攪拌溶液中，在室溫下添加NaHCO3 (947 mg, 11.3 mmol)。將反應迴流4小時，一旦藉由LCMS判定反應完成時，將反應用DCM (30 mL)稀釋，並過濾通過矽藻土。將該墊用DCM (50 mL)洗滌，並將濾液在減壓下濃縮，以得到呈灰白色固體之6-氯-3-(3-羥丙基)-7-(2-((((5-(2-(8-((4-甲氧苄基)氧基)喹啉-6-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(1.7 g)。MS (ESI) 802.6 [M+H]+ 。
向6-氯-3-(3-羥丙基)-7-(2-((((5-(2-(8-((4-甲氧苄基)氧基)喹啉-6-基)乙基)-1-甲基-1H -吡唑-3-基)甲基)胺基)甲基)-5,6-二氫-4H -吡咯并[1,2-b ]吡唑-3-基)-1-甲基-1H -吲哚-2-羧酸甲酯(1.70 g, 2.12 mmol)於DCM (17 mL)中的攪拌溶液中，在0℃下添加TFA (1.62 mL, 21.2 mmol)。移除冰浴，並將反應在室溫下攪拌1.5小時。一旦藉由LCMS判定反應完成，將溶劑蒸發，並添加飽和NaHCO3 (50 mL)。將混合物用DCM (2 × 80 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由快速層析法(SiO2 , 4% MeOH/DCM)純化，以得到呈灰白色固體之6-氯-3-(3-羥丙基)-7-(2-((((5-(2-(8-羥喹啉-6-基)乙基)-1-甲基-1H -吡唑-3-基)甲基)胺基)甲基)-5,6-二氫-4H -吡咯并[1,2-b ]吡唑-3-基)-1-甲基-1H -吲哚-2-羧酸甲酯(1.43 g, 95%)。MS (ESI) 682.6 [M+H]+ 。
向6-氯-3-(3-羥丙基)-7-(2-((((5-(2-(8-羥喹啉-6-基)乙基)-1-甲基-1H -吡唑-3-基)甲基)胺基)甲基)-5,6-二氫-4H -吡咯并[1,2-b ]吡唑-3-基)-1-甲基-1H -吲哚-2-羧酸甲酯(1.00 g, 1.47 mmol)於DCE (10 mL)中的攪拌溶液中，在0℃下添加37%甲醛水溶液(0.086 mL, 3.14 mmol)、NaOAc (154 mg, 1.88 mmol)、及Na(OAc)3 BH (154 mg, 1.88 mmol)。移除冰浴，並將反應在室溫下攪拌2小時。一旦藉由LCMS判定反應完成，將反應用飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)淬熄。將混合物用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，濃縮。同時進行兩組同等規模的反應，並合併純化。將殘餘物藉由快速層析法(SiO2 , 2% MeOH/DCM)純化，以得到呈白色固體之中間物 54 (1 g, 65%)。MS (ESI) 696.6 [M+H]+ 。中間物55 (Z)-16 -氯-11 ,61 ,4-三甲基-25 ,26 -二氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸甲酯
Figure 02_image330
中間物55 係由中間物 54 按照用於製備中間物 23 之程序合成。MS (LCMS) 678.4 [M+H]+ 。中間物56A (Z)-16 -氯-11 ,61 ,4-三甲基-25 ,26 ,91 ,92 ,93 ,94 -六氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸(R a )-(+)-甲酯
Figure 02_image332
中間物56B (Z)-16 -氯-11 ,61 ,4-三甲基-25 ,26 ,91 ,92 ,93 ,94 -六氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸(S a )-(-)-甲酯
Figure 02_image334
中間物56A 及中間物 56B 係由中間物 55 按照用於製備中間物 24A 及中間物 24B 之程序合成，以給出外消旋(Z)-16 -氯-11 ,61 ,4-三甲基-25 ,26 ,91 ,92 ,93 ,94 -六氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸甲酯(200 mg)。藉由掌性SFC層析法(Chiralcel OD-H (30 × 250 mm)管柱，40%(0.2% 7M甲醇NH3 於MeOH中))分離該等阻轉異構物，以給出峰1(中間物56A ，38 mg)及峰2(中間物56B ，36 mg)。中間物 56A ：棕色固體；掌性純度96.9%；MS (ESI) 682.6 [M+H]+ ；中間物 56B ：棕色固體；掌性純度99.0%；MS (ESI) 682.6 [M+H]+ 。中間物 56A 及中間物 56B 之絕對立體化學係任意指派的。實例5A (R a )-(+)-(Z)-16 -氯-11 ,61 ,4-三甲基-25 ,26 ,91 ,92 ,93 ,94 -六氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸
Figure 02_image336
實例5A 係由中間物 56A 按照用於製備實例 1 之程序合成。實例 5A ：(22 mg, 60%)，灰白色固體；掌性純度99.9%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.40 (br s, 1H), 7.75 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.16 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.58 (br s, 2H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.58 (s, 4H), 3.50-3.33 (m, 5H), 3.15-3.05 (m, 2H), 3.00-2.50 (m, 14H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.70-1.60 (m, 2H)；MS (ESI) 668.5 [M+H]+ 。實例5B (S a )-(-)-(Z)-16 -氯-11 ,61 ,4-三甲基-25 ,26 ,91 ,92 ,93 ,94 -六氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸
Figure 02_image338
實例5B 係由中間物 56B 按照用於製備實例 1 之程序合成。實例 5B ：(18 mg, 51%)，灰白色固體；掌性純度99.9%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.40 (br s, 1H), 7.79 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.18 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.58 (s, 4H), 3.50-3.33 (m, 5H), 3.15-3.05 (m, 2H), 3.00-2.50 (m, 14H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.70-1.60 (m, 2H)；MS (ESI) 668.5 [M+H]+ 。實例 5A 及實例 5B 之絕對立體化學係任意指派的。中間物 57 3-(3-乙醯氧基丙基)-6-氯-7-(2-((((5-(2-(8-((4-甲氧苄基)氧基)喹啉-6-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image340
中間物57 係由中間物 44 及中間物 52 按照用於製備中間物 53 之程序合成。MS (LCMS) 858.6 [M+H]+ 。中間物58 6-氯-3-(3-羥丙基)-7-(2-((((5-(2-(8-羥喹啉-6-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)胺基)甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image342
中間物58 係由中間物 57 按照用於製備中間物 54 之程序製備。MS (LCMS) 710.6 [M+H]+ 。中間物59 (Z)-16 -氯-11 ,61 ,4-三甲基-24 ,25 ,26 ,27 -四氫-11 H,61 H-10-氧雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸甲酯
Figure 02_image344
中間物59 係由中間物 58 按照用於製備中間物 23 之程序製備。MS (ESI) 692.6 [M+H]+ 。中間物60A (Z)-16 -氯-11 ,61 ,4-三甲基-24 ,25 ,26 ,27 ,91 ,92 ,93 ,94 -八氫-11 H,61 H-10-氧雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸(R a )-(+)-甲酯
Figure 02_image346
中間物60B (Z)-16 -氯-11 ,61 ,4-三甲基-24 ,25 ,26 ,27 ,91 ,92 ,93 ,94 -八氫-11 H,61 H-10-氧雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸(S a )-(-)-甲酯
Figure 02_image348
中間物60A 及中間物 60B 係由中間物 59 按照用於製備中間物 24A 及中間物 24B 之程序合成，以給出外消旋(Z)-16 -氯-11 ,61 ,4-三甲基-24 ,25 ,26 ,27 ,91 ,92 ,93 ,94 -八氫-11 H,61 H-10-氧雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸甲酯(180 mg)。藉由掌性SFC層析法(Chiralcel OD-H (30 × 250 mm)管柱，50%(0.2% 7M甲醇NH3 於MeOH中))分離該等阻轉異構物，以給出峰1(中間物60A ，70 mg)及峰2(中間物60B ，70 mg)。中間物 60A ：灰白色固體；掌性純度98.0%；MS (ESI) 696.1 [M+H]+ 。中間物 60B ：灰白色固體；掌性純度99.9%；MS (ESI) 696.1 [M+H]+ 。中間物 60A 及中間物 60B 之絕對立體化學係任意指派的。實例6A (R a )-(+)-(Z)-16 -氯-11 ,61 ,4-三甲基-24 ,25 ,26 ,27 ,91 ,92 ,93 ,94 -八氫-11 H,61 H-10-氧雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸
Figure 02_image350
實例6A 係由中間物 60A 按照用於製備實例 1 之程序合成。實例 6A ：(25 mg, 37%)，灰白色固體；掌性純度98.3%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.35 (br s, 1H), 10.10-9.50 (m, 1H), 7.95-7.85 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 6.35-6.20 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.30-3.33 (m, 14H), 3.30-2.50 (m, 11H), 2.50-2.40 (m, 4H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 3H), 1.90-1.60 (m, 4H)；MS (ESI) 682.6 [M+H]+ 。實例6B (S a )-(-)-(Z)-16 -氯-11 ,61 ,4-三甲基-24 ,25 ,26 ,27 ,91 ,92 ,93 ,94 -八氫-11 H,61 H-10-氧雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸
Figure 02_image352
實例6B 係由中間物 60B 按照用於製備實例 1 之程序合成。實例 6B ：(29 mg, 42%)，灰白色固體；掌性純度99.9%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.3 (br s, 1H), 10.01-9.40 (m, 1H), 7.95-7.85 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 6.35-6.20 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.30-3.65 (m, 6H), 3.60-3.33 (m, 9H), 3.30-2.50 (m, 12H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 3H), 1.90-1.60 (m, 4H)；MS (ESI) 682.6 [M+H]+ 。實例 6A 及實例 6B 之絕對立體化學係任意指派的。中間物61 7-溴-6-氟-3-(3-甲氧基-3-側氧丙基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image354
中間物61 係由2-溴-3-氟苯胺按照用於製備中間物 1 之程序合成。MS (LCMS) 358.1[M+H]+ 。中間物62 3-(3-乙醯氧基丙基)-7-溴-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image356
中間物62 係由中間物 61 按照用於製備中間物 2 至中間物4 之程序合成。MS (LCMS) 386.2 [M+H]+ 。中間物63 3-(3-乙醯氧基丙基)-6-氟-7-(2-(((4-甲氧苄基)氧基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image358
中間物63 係由中間物 62 及中間物 16 按照用於製備中間物 17 之程序合成。MS (LCMS) 564.5 [M+H]+ 。中間物64 3-(3-乙醯氧基丙基)-6-氟-7-(2-(羥甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image360
中間物64 係由中間物 63 按照用於製備中間物 18 之程序合成。MS (LCMS) 444.4 [M+H]+ 。中間物65 3-(3-乙醯氧基丙基)-7-(2-(氯甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image362
中間物65 係由中間物 64 按照用於製備中間物 19 之程序製備。MS (LCMS) 462.4 [M+H]+ 。中間物66 3-(3-乙醯氧基丙基)-6-氟-7-(2-(碘甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image364
中間物66 係由中間物 65 按照用於製備中間物 20 之程序製備。MS (LCMS) 554.4 [M+H]+ 。中間物67 6-氟-3-(3-羥丙基)-7-(2-((((5-(((8-((4-甲氧苄基)氧基)喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image366
中間物67 係由中間物 66 及中間物 11 按照用於製備中間物 21 之程序合成。MS (LCMS) 821.6 [M+H]+ 。中間物68 6-氟-3-(3-羥丙基)-7-(2-((((5-(((8-羥喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image368
中間物68 係由中間物 67 按照用於製備中間物 22 之程序合成。MS (LCMS) 701.4 [M+H]+ 。中間物69 (Z)-16 -氟-11 ,61 -二甲基-25 ,26 -二氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸甲酯
Figure 02_image370
中間物69 係由中間物 68 按照用於製備中間物 23 之程序合成。MS (LCMS) 683.5 [M+H]+ 。中間物70A (Z)-16 -氟-11 ,61 -二甲基-25 ,26 ,91 ,92 ,93 ,94 -六氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸(R a )-(+)-甲酯
Figure 02_image372
中間物70B (Z)-16 -氟-11 ,61 -二甲基-25 ,26 ,91 ,92 ,93 ,94 -六氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸(S a )-(-)-甲酯
Figure 02_image374
中間物70A 及中間物 70B 係由中間物 69 按照用於製備中間物 24A 及中間物 24B 之程序合成，以給出外消旋(Z)-16 -氟-11 ,61 -二甲基-25 ,26 ,91 ,92 ,93 ,94 -六氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸甲酯(160 mg, 31%)。藉由掌性SFC層析法(Chiralpak IC (30 × 250 mm)管柱，45%(0.2% 7M甲醇NH3 於CH3 CN：MeOH；1：1中))分離該等阻轉異構物，以給出峰1(中間物70A ，45 mg)及峰2(中間物70B ，21 mg)。中間物 70A ：灰白色固體；掌性純度96.1%；MS (ESI) 687.5 [M+H]+ 。中間物 70B ：灰白色固體；掌性純度98.9%；MS (ESI) 687.6 [M+H]+ 。中間物 70A 及中間物 70B 之絕對立體化學係任意指派的。實例7A (R a )-(+)-(Z)-16 -氟-11 ,61 -二甲基-25 ,26 ,91 ,92 ,93 ,94 -六氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸
Figure 02_image376
實例7A 係由中間物 70A 按照用於製備實例 1 之程序合成。實例 7A ：(31 mg, 70%)，灰白色固體；掌性純度72.6%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.20 (br s, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 6.94 (t,J =9.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.20 (br s, 1H) 4.82 (s, 1H), 4.20-4.05 (m, 2H), 4.00-3.80 (m, 2H), 3.70-3.55 (m, 8H), 3.50-3.30 (m, 3H) 3.29-3.15 (m, 2H), 3.12-3.00 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 3H), 2.65-2.50 (m, 4H), 2.25-2.12 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H)；MS (LCMS) 673.5 [M+H]+ 。實例7B (S a )-(-)-(Z)-16 -氟-11 ,61 -二甲基-25 ,26 ,91 ,92 ,93 ,94 -六氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸
Figure 02_image378
實例7B 係由中間物 70B 按照用於製備實例 1 之程序合成。實例 7B ：(31 mg, 72%)，灰白色固體；掌性純度73.4%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.20 (br s, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 6.93 (t,J =9.2 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.2 (br s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.98-3.80 (m, 2H), 3.70-3.55 (m, 8H), 3.50-3.30 (m, 3H), 3.30-3.15 (m, 2H), 3.15-2.95 (m, 2H), 2.75-2.50 (m, 7H), 2.25-2.12 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H)；MS (LCMS) 673.5 [M+H]+ 。實例 7A 及實例 7B 之絕對立體化學係任意指派的。中間物 71 3-(3-乙醯氧基丙基)-6-氟-7-(2-(((4-甲氧苄基)氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image380
中間物71 係由中間物 62 及中間物 29 按照用於製備中間物 17 之程序合成。MS (LCMS) 578.5 [M+H]+ 。中間物72 3-(3-乙醯氧基丙基)-6-氟-7-(2-(羥甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image382
中間物72 係由中間物 71 按照用於製備中間物 18 之程序合成。MS (LCMS) 458.4 [M+H]+ 。中間物73 3-(3-乙醯氧基丙基)-7-(2-(氯甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image384
中間物73 係由中間物 72 按照用於製備中間物 19 之程序合成。MS (LCMS) 476.2 [M+H]+ 。中間物74 3-(3-乙醯氧基丙基)-6-氟-7-(2-(碘甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image386
中間物74 係由中間物 73 按照用於製備中間物 20 之程序合成。MS (LCMS) 568.5 [M+H]+ 。中間物75 6-氟-3-(3-羥丙基)-7-(2-((((5-(((8-((4-甲氧苄基)氧基)喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image388
中間物75 係由中間物 74 及中間物 11 按照用於製備中間物 21 之程序合成。MS (LCMS) 835.5 [M+H]+ 。中間物76 6-氟-3-(3-羥丙基)-7-(2-((((5-(((8-羥喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image390
中間物76 係由中間物 75 按照用於製備中間物 22 之程序合成。MS (LCMS) 715.6 [M+H]+ 。中間物77 (Z)-16 -氟-11 ,61 -二甲基-24 ,25 ,26 ,27 -四氫-11 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸甲酯
Figure 02_image392
中間物77 係由中間物 76 按照用於製備中間物 23 之程序合成。MS (LCMS) 697.4 [M+H]+ 。中間物78A (R a )-(+)-(Z)-16 -氟-11 ,61 -二甲基-24 ,25 ,26 ,27 ,91 ,92 ,93 ,94 -八氫-11 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸
Figure 02_image394
中間物78B (Z)-16 -氟-11 ,61 -二甲基-24 ,25 ,26 ,27 ,91 ,92 ,93 ,94 -八氫-11 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸(S a )-(-)-甲酯
Figure 02_image396
中間物78A 及中間物 78B 係由中間物 77 按照用於製備中間物 24A 及中間物 24B 之程序合成，以給出外消旋(Z)-16 -氟-11 ,61 -二甲基-24 ,25 ,26 ,27 ,91 ,92 ,93 ,94 -八氫-11 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸甲酯(500 mg, 77%)。藉由掌性SFC層析法(Chiralcel OX-3 (30 × 250 mm)管柱，40%(0.2% 7M甲醇NH3 於CH3 CN：MeOH；1：1中))分離該等阻轉異構物，以給出峰1(中間物78A ，90 mg)及峰2(中間物78B ，60 mg)。中間物 78A ：灰白色固體；掌性純度99.2%；MS (LCMS) 701.4 [M+H]+ 。中間物 78B ：灰白色固體；掌性純度98.0%；MS (LCMS) 701.5 [M+H]+ 。中間物 78A 及中間物 78B 之絕對立體化學係任意指派的。實例8A (R a )-(+)-(Z)-16 -氟-11 ,61 -二甲基-24 ,25 ,26 ,27 ,91 ,92 ,93 ,94 -八氫-11 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸
Figure 02_image398
實例8A 係由中間物 78A 按照用於製備實例 1 之程序合成。實例 8A ：(61 mg, 69%)，黃色固體；掌性純度99.9%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.2 (brs, 1H),7.87 (dd,J =8.4 Hz, 5.6 Hz, 1H), 6.97 (t,J =8.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.37 (brs, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.10-4.01 (m, 5H), 3.64-3.59 (m, 7H), 3.46 (d,J =12.8 Hz, 1H), 3.34-3.06 (m, 6H), 2.81 (d,J =14.0 Hz, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.45-1.97 (m, 6H), 1.80-1.75 (m, 4H)；MS (LCMS) 687.5 [M+H]+ 。實例8B (S a )-(-)-(Z)-16 -氟-11 ,61 -二甲基-24 ,25 ,26 ,27 ,91 ,92 ,93 ,94 -八氫-11 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸
Figure 02_image400
實例8B 係由中間物 78B 按照用於製備實例 1 之程序合成。實例 8B ：(22.4 mg, 38%)，黃色固體；掌性純度96.6%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.2 (brs, 1H), 7.87 (dd,J =8.4 Hz, 5.6 Hz, 1H), 6.98 (t,J =8.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.40 (brs, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.12-4.07 (m, 5H), 3.64-3.59 (m, 7H), 3.46 (d,J =12.8 Hz, 1H), 3.34-3.06 (m, 6H), 2.81 (d,J =14.0 Hz, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.45-1.97 (m, 6H), 1.80-1.77 (m, 4H)；MS (LCMS) 687.4 [M+H]+ 。實例 8A 及實例 8B 之絕對立體化學係任意指派的。中間物79 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)肼-1,2-二羧酸二-三級丁酯
Figure 02_image402
向1,1-二溴-2,2-雙(氯甲基)環丙烷(25.0 g, 85.3 mmol)於正戊烷(100 mL)中的攪拌溶液中，在-45℃下添加1.6 M MeLi(於Et2 O中，126 mL, 202 mmol)。將反應在-45℃下攪拌15分鐘。將溫度提高至0℃，並將反應攪拌2小時。藉由在減壓下在-78℃下收集餾出物將溶液進行蒸餾，以得到三環[1.1.1.01,3 ]戊烷(160 mL，0.5 M於Et2 O中)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 2.02 (s, 6H)。
將Mn(dpm)3 (54.0 g, 90.9 mmol)溶解於2-丙醇(500 mL)，並將反應冷卻至-15℃。將(E )-二氮烯-1,2-二羧酸二-三級丁酯(156.8 g, 681.0 mmol)及苯基矽烷(49.0 g, 454 mmol)於DCM (500 mL)中的溶液，在-15℃下逐滴添加至反應中歷時30分鐘。接下來，將三環[1.1.1.01,3 ]戊烷(0.62 M, 454 mmol, 30.0 g)之溶液在-15℃下添加至反應中。將反應溫熱至室溫並攪拌24小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物藉由快速層析法(SiO2 ，5至20% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈白色固體之中間物 79 (40 g, 29%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.28 (br s, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.04 (s, 6H), 1.47 (s, 18H)。中間物80 雙環[1.1.1]戊-1-基肼二鹽酸鹽
Figure 02_image404
向中間物 79 (40.0 g, 134 mmol)於EtOAc (80 mL)中的攪拌溶液中，在0℃下添加4M HCl(於1,4-二
Figure 02_image007
烷中，400 mL)，並將反應室溫下攪拌16小時。將反應濃縮，用戊烷研磨，並在高度真空下乾燥，以得到呈白色固體之中間物 80 (22 g，定量)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.05 (br s, 1H), 2.45 (s, 1H), 1.83 (s, 6H)。中間物81 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
Figure 02_image406
向2,4-二側氧戊酸乙酯(ethyl 2,4-dioxovalerate) (40.0 g, 258 mmol)於乙醇(2200 mL)中的攪拌溶液中，在0℃下添加中間物 80 (22.0 g, 129 mmol)。將反應在80℃下攪拌2小時。一旦反應完成時，將溶劑蒸發，並將反應用水(500 mL)稀釋。將混合物用EtOAc (2 × 500 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(750 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並蒸發。將殘餘物藉由快速層析法(SiO2 ，5至20% EtOAc/石油醚)純化，以得到1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-甲基-1H -吡唑-3-羧酸乙酯(20 g, 48%)及所欲中間物 81 (10 g, 35%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.62 (s, 1H), 4.37-4.28 (m, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.42 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 1.38-1.34 (m, 3H); MS (LCMS) 221.2 [M+H]+ 。中間物82 (1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇
Figure 02_image408
向中間物 81 (4.50 g, 20.4 mmol)於THF (45 ml)中的攪拌溶液中，在0℃下添加2.4 M LiAlH4 (於THF中，8.52 mL, 20.4 mmol)。將反應在室溫下攪拌2小時。同時進行兩組相等規模的反應。一旦藉由TLC判定反應完成時，將反應用冷的飽和Na2 SO4 (20 mL)淬熄。將所得漿液過濾通過矽藻土，將其用EtOAc (4 × 200 mL)洗滌。將濾液合併，用鹽水(500 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並蒸發。將材料在高度真空下乾燥，以得到呈油液之中間物 82 (7.3 g，定量)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.99 (s, 1H), 4.67 (d,J =6.0 Hz, 2H), 2.57 (s, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.24 (s, 3H); MS (LCMS) 179.4 [M+H]+ 。中間物83 (1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-溴-3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇
Figure 02_image410
向中間物 82 (7.30 g, 41.0 mmol)於DCM (100 mL)中的攪拌溶液中，在0℃下添加NBS (7.30 g, 41.0 mmol)。移除冰浴，並將反應在室溫下攪拌2小時。一旦藉由TLC判定反應完成時，將反應用水(100 mL)稀釋，並用DCM (3 × 100 mL)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並蒸發。將殘餘物用戊烷：乙醚(1:1) (3 × 50 mL)研磨，並在高真空下乾燥，以得到呈黃色固體之中間物 83 (8 g, 75%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.44 (s, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.09 (s, 3H); MS (LCMS) 257.6 [M+H]+ 。中間物84 (1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-4-溴-5-(((4-甲氧苄基)氧基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑
Figure 02_image412
向中間物 83 (4.00 g, 15.6 mmol)於DMF (80 mL)中的攪拌溶液中，在0℃下添加60% NaH (0.933 g, 38.9 mmol)。將反應在0℃下攪拌30分鐘，然後添加1-(氯甲基)-4-甲氧苯(3.64 g, 23.3 mmol)及NaI (0.46 g, 3.11 mmol)。移除冰浴，並將反應在室溫下攪拌2小時。同時進行兩組相等大小的反應。一旦藉由TLC判定反應完成時，將反應用冰水(200 mL)淬熄。將混合物合併，並用EtOAc (3 × 200 mL)萃取。將合併的有機層用水(2 × 200 mL)、鹽水(200 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法(SiO2 ，7% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈油液之中間物 84 (10 g, 85%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.27-7.23 (m, 2H), 6.90-6.85 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.53 (s, 1H), 2.34 (s, 6H), 2.24 (s, 3H); MS (LCMS) 377.1 [M+H]+ 。中間物85 1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-(((4-甲氧苄基)氧基)甲基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑
Figure 02_image414
將中間物 84 (6.00 g, 15.9 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(16.15 g, 63.83 mmol)、及KOAc (5.47 g, 55.9 mmol)於DMA (100 mL)中的懸浮溶液用氬氣除氣15分鐘。添加Pd[P(Cy)3 ]2 Cl2 (589 mg, 0.800 mmol)，並將反應除氣10分鐘。將反應在110℃下攪拌4小時。同時進行兩組相等大小的反應。一旦反應完成時，將反應用水(200 mL)稀釋，並用EtOAc (3 × 200 mL)萃取。將兩個批次的合併的有機層用水(2 × 200 mL)、鹽水(200 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法(SiO2 ，25至30% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈油液之中間物 85 (9 g, 66%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.23 (d,J =8.8 Hz, 2H), 6.86 (d,J =8.8 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.51 (s, 1H), 2.36 (s, 9H), 1.30-1.25 (m, 12H)。MS (LCMS) 425.6 [M+H]+ 。中間物86 3-(3-乙醯氧基丙基)-7-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-(((4-甲氧苄基)氧基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image416
中間物86 係由中間物 85 及中間物 4 按照用於製備中間物 17 之程序製備。MS (LCMS) 620.9 [M+H]+ 。中間物87 3-(3-乙醯氧基丙基)-7-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-(羥甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image418
中間物87 係由中間物 86 按照用於製備中間物 18 之程序製備。MS (LCMS) 500.5 [M+H]+ 。中間物88 3-(3-乙醯氧基丙基)-7-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-(氯甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image420
中間物88 係由中間物 87 按照用於製備中間物 19 之程序製備。MS (LCMS) 518.3 [M+H]+ 。中間物89 3-(3-乙醯氧基丙基)-7-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-(碘甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image422
中間物89 係由中間物 88 按照用於製備中間物 20 之程序製備。MS (LCMS) 610.8 [M+H]+ 。中間物90 7-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-((((5-(((8-((4-甲氧苄基)氧基)喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-羥丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image424
中間物90 係由中間物 89 及中間物 11 按照用於製備中間物 21 之程序合成。MS (LCMS) 877.3[M+H]+ 。中間物91 7-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-((((5-(((8-羥喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-羥丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image426
中間物91 係由中間物 90 按照用於製備中間物 22 之程序合成。MS (LCMS) 757.6 [M+H]+ 。中間物92 (Z)-21 -(雙環[1.1.1]戊-1-基)-16 -氯-11 ,23 ,61 -三甲基-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,5),6(3,5)-二吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸甲酯
Figure 02_image428
中間物92 係由中間物 91 按照用於製備中間物 23 之程序合成。MS (LCMS) 739.6 [M+H]+ 。中間物93A (Z)-21 -(雙環[1.1.1]戊-1-基)-16 -氯-11 ,23 ,61 -三甲基-91 ,92 ,93 ,94 -四氫-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,5),6(3,5)-二吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸(R a )-(+)-甲酯
Figure 02_image430
中間物93B (Z)-21 -(雙環[1.1.1]戊-1-基)-16 -氯-11 ,23 ,61 -三甲基-91 ,92 ,93 ,94 -四氫-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,5),6(3,5)-二吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸(S a )-(-)-甲酯
Figure 02_image432
中間物93A 及中間物 93B 係由中間物 92 按照用於製備中間物 24A 及中間物 24B 之程序合成，以給出外消旋(Z)-21 -(雙環[1.1.1]戊-1-基)-16 -氯-11 ,23 ,61 -三甲基-91 ,92 ,93 ,94 -四氫-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,5),6(3,5)-二吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸甲酯(200 mg, 22%)。藉由掌性SFC層析法(Lux Cellulose-2 (30 × 250 mm)管柱，40% MeOH)分離該等阻轉異構物，以給出峰1(中間物93A ，70 mg)及峰2(中間物93B ，72 mg)。中間物 93A ：灰白色固體；掌性純度99.9%；MS (LCMS) 743.9 [M+H]+ 。中間物 93B ：灰白色固體；掌性純度98.9%；MS (LCMS) 743.9 [M+H]+ 。中間物 93A 及中間物 93B 之絕對立體化學係任意指派的。實例9A (R a )-(+)-(Z)-21 -(雙環[1.1.1]戊-1-基)-16 -氯-11 ,23 ,61 -三甲基-91 ,92 ,93 ,94 -四氫-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,5),6(3,5)-二吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸
Figure 02_image434
實例9A 係由中間物 93A 按照用於製備實例 1 之程序合成。實例 9A ：(22 mg, 32%)，黃色固體；掌性純度99.9%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.26 (br s, 1H), 7.70 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.10 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.33 (br s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 7H), 3.33-3.20 (m, 6H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.70-2.50 (m, 4H), 2.35-2.25 (m, 6H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.85-1.75 (m, 2H)；MS (LCMS) 729.3 [M+H]+ 。實例9B (S a )-(-)-(Z)-21 -(雙環[1.1.1]戊-1-基)-16 -氯-11 ,23 ,61 -三甲基-91 ,92 ,93 ,94 -四氫-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,5),6(3,5)-二吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸
Figure 02_image436
實例9B 係由中間物 93B 按照用於製備實例 1 之程序合成。實例 9B ：(45 mg, 65%)，黃色固體；掌性純度99.8%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.30 (br s, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.04 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.29 (br s, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.54 (s, 7H), 3.33-3.20 (m, 5H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 4H), 2.35-2.25 (m, 6H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.85-1.75 (m, 2H)；MS (LCMS) 729.3 [M+H]+ 。實例 9A 及實例 9B 之絕對立體化學係任意指派的。中間物94 7-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-(((4-甲氧苄基)氧基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-3-(3-甲氧基-3-側氧丙基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image438
中間物94 係由中間物 85 及中間物 61 按照用於製備中間物 17 之程序製備。MS (LCMS) 576.5 [M+H]+ 。中間物95 7-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-(((4-甲氧苄基)氧基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-3-(3-甲氧基-3-側氧丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image440
向中間物 94 (6.50 g, 11.3 mmol)於無水DMF (65 mL)中的攪拌溶液中添加Cs2 CO3 (5.53 g, 17.0 mmol)及MeI (1.41 mL, 22.6 mmol)。將反應在室溫下攪拌1小時。將反應用水(300 mL)淬熄，並用EtOAc (3 × 300 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(500 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並將溶劑蒸發。將殘餘物藉由快速層析法(SiO2 ，60% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈油液之中間物 95 (5.5 g, 83%)。MS (LCMS) 590.9 [M+H]+ 。中間物96 7-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-(((4-甲氧苄基)氧基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-3-(3-羥丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image442
向中間物 95 (5.30 g, 9.00 mmol)於無水THF (53 mL)中的懸浮溶液中，在0℃下逐滴添加1.0 M BH3 •THF(於THF中，53.98 mL，53.98 mmol)。移除冰浴，並將反應在室溫下攪拌6小時。將反應在0℃下用MeOH (54 mL)及6 M HCl (54 mL)淬熄，然後在0℃下攪拌30分鐘。移除冰浴，將混合物在室溫下攪拌20分鐘。將混合物用水(100 mL)洗滌，並用10% MeOH(於DCM中，2 × 100 ml)萃取。將有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並蒸發，以得到呈棕色固體之中間物 96 (5 g, 98%)。MS (LCMS) 562.9 [M+H]+ 。中間物97 3-(3-乙醯氧基丙基)-7-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-(((4-甲氧苄基)氧基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image444
向中間物 96 (5.00 g, 8.91 mmol)於DCM (50 mL)中的攪拌溶液中，在0℃下添加TEA (2.62 mL, 18.7 mmol)、DMAP (108 mg, 0.89 mmol)、及Ac2 O (1.36 mL, 14.4 mmol)。移除冰浴，並將反應在室溫下攪拌1小時。一旦藉由TLC判定反應完成時，將反應用水(50 mL)淬熄，並用DCM (2 × 50 mL)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並蒸發。將殘餘物藉由快速層析法(SiO2 ，40% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈油液之中間物 97 (4 g, 75%)。MS (LCMS) 604.9 [M+H]+ 。中間物98 3-(3-乙醯氧基丙基)-7-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-(羥甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image446
中間物98 係由中間物 97 按照用於製備中間物 18 之程序製備。MS (LCMS) 484.4 [M+H]+ 。中間物99 3-(3-乙醯氧基丙基)-7-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-(氯甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image448
中間物99 係由中間物 98 按照用於製備中間物 19 之程序製備。MS (LCMS) 502.8 [M+H]+ 。中間物100 3-(3-乙醯氧基丙基)-7-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-(碘甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image450
中間物100 係由中間物 99 按照用於製備中間物 20 之程序製備。MS (LCMS) 594.4 [M+H]+ 。中間物101 7-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-((((5-(((8-((4-甲氧苄基)氧基)喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-3-(3-羥丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image452
中間物101 係由中間物 100 及中間物 11 按照用於製備中間物 21 之程序合成。MS (LCMS) 861.7 [M+H]+ 。中間物102 7-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-((((5-(((8-羥喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-3-(3-羥丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image454
中間物102 係由中間物 101 按照用於製備中間物 22 之程序合成。MS (LCMS) 741.6 [M+H]+ 。中間物103 (Z)-21 -(雙環[1.1.1]戊-1-基)-16 -氟-11 ,23 ,61 -三甲基-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,5),6(3,5)-二吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸甲酯
Figure 02_image456
中間物103 係由中間物 102 按照用於製備中間物 23 之程序合成。MS (LCMS) 723.4 [M+H]+ 。中間物104A (Z)-21 -(雙環[1.1.1]戊-1-基)-16 -氟-11 ,23 ,61 -三甲基-91 ,92 ,93 ,94 -四氫-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,5),6(3,5)-二吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸(R a )-(+)-甲酯
Figure 02_image458
中間物104B (Z)-21 -(雙環[1.1.1]戊-1-基)-16 -氟-11 ,23 ,61 -三甲基-91 ,92 ,93 ,94 -四氫-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,5),6(3,5)-二吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸(S a )-(-)-甲酯
Figure 02_image460
中間物104A 及中間物 104B 係由中間物 103 按照用於製備中間物 24A 及中間物 24B 之程序合成，以給出外消旋(Z)-21 -(雙環[1.1.1]戊-1-基)-16 -氟-11 ,23 ,61 -三甲基-91 ,92 ,93 ,94 -四氫-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,5),6(3,5)-二吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸甲酯(250 mg, 30%)。藉由掌性SFC層析法(Chiralcel OX-3 (30 × 250 mm)管柱，30%(0.2% 7M甲醇NH3 於CH3 CN：MeOH；1：1中))分離該等阻轉異構物，以給出峰1(中間物104A ，95 mg)及峰2(中間物104B ，100 mg)。中間物 104A ：灰白色固體；掌性純度99.6%；MS (LCMS) 727.6 [M+H]+ 。中間物 104B ：灰白色固體；掌性純度99.2%；MS (LCMS) 727.6 [M+H]+ 。中間物 104A 及中間物 104B 之絕對立體化學係任意指派的。實例10A (R a )-(+)-(Z)-21 -(雙環[1.1.1]戊-1-基)-16 -氟-11 ,23 ,61 -三甲基-91 ,92 ,93 ,94 -四氫-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,5),6(3,5)-二吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸
Figure 02_image462
實例10A 係由中間物 104A 按照用於製備實例 1 之程序合成。實例 10A ：(76 mg, 86%)，黃色固體；掌性純度99.8%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.20 (brs, 1H), 7.57 (brs, 1H), 6.80 (t,J =9.2 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.21 (brs, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.90 (d,J =14.8 Hz, 1H), 3.69 (dd,J =14.8 Hz, 5.6 Hz, 2H), 3.60-3.40 (m, 8H), 3.35-3.15 (m, 4H), 3.10-2.90 (m 2H), 2.65-2.58 (m, 4H), 2.49-2.30 (m, 6H), 2.27-2.07 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.78-1.76 (m, 2H)；MS (LCMS) 713.6 [M+H]+ 。實例10B (S a )-(-)-(Z)-21 -(雙環[1.1.1]戊-1-基)-16 -氟-11 ,23 ,61 -三甲基-91 ,92 ,93 ,94 -四氫-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,5),6(3,5)-二吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸
Figure 02_image464
實例10B 係由中間物 104B 按照用於製備實例 1 之程序合成。實例 10B ：(71 mg, 67%)，黃色固體；掌性純度94.5%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.20 (brs, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 6.90 (t,J =9.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.27 (brs, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.88 (d,J =14.8 Hz, 1H), 3.69 (dd,J =14.8 Hz, 5.6 Hz, 2H), 3.60-3.50 (m, 7H), 3.32-3.20 (m, 5H) 3.10-2.90 (m, 2H), 2.65-2.58 (m, 4H), 2.33-2.30 (m, 6H), 2.27-2.03 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.89-1.79 (m, 2H)；MS (LCMS) 713.6 [M+H]+ 。實例 10A 及實例 10B 之絕對立體化學係任意指派的。中間物 105 6-氯-3-(3-羥丙基)-7-(2-(((4-甲氧苄基)胺基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image466
向中間物 38 (4.00 g, 8.75 mmol)於MeOH (50 mL)中的攪拌溶液中添加TEA (2.43 mL, 17.5 mmol)，並將反應攪拌10分鐘。將反應冷卻至0℃，並添加PMB-NH2 (2.90 g, 17.5 mmol)。移除冰浴，並將反應在室溫下攪拌12小時。將反應冷卻至0℃，並添加NaBH4 (660 mg, 17.5 mmol)。將反應在室溫下攪拌2小時。一旦藉由TLC判定反應完成時，將反應濃縮，並添加水(100 mL)。將混合物用EtOAc (2 × 150 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(300 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並濃縮。將粗製殘餘物藉由快速層析法(SiO2 , 5% MeOH:DCM)純化，以得到呈白色固體之中間物 105 (3.6 g, 56%)。MS (LCMS) 537.5 [M+H]+ 。中間物106 6-氯-3-(3-羥丙基)-7-(2-(((4-甲氧苄基)((5-(((8-((4-甲氧苄基)氧基)喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image468
中間物106 係由中間物 105 及中間物 10 按照用於製備中間物 40 之程序合成。MS (LCMS) 940.5 [M+H]+ 。中間物107 6-氯-3-(3-羥丙基)-7-(2-((((5-(((8-羥喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(4-甲氧苄基)胺基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image470
中間物107 係由中間物 106 按照用於製備中間物 22 之程序合成。MS (LCMS) 820.4 [M+H]+ 。中間物108 (Z )-16 -氯-4-(4-甲氧苄基)-11 ,61 -二甲基-25 ,26 -二氫-11 H ,24 H ,61 H -10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸甲酯
Figure 02_image472
中間物108 係由中間物 107 按照用於製備中間物 23 之程序合成。MS (LCMS) 802.4 [M+H]+ 。中間物109 (Z )-16 -氯-11 ,61 -二甲基-25 ,26 -二氫-11 H ,24 H ,61 H -10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸甲酯
Figure 02_image474
向中間物 108 (800 mg, 0.998 mmol)於苯甲醚(0.750 mL, 6.99 mmol)中的攪拌溶液中添加TFA (2.5 mL)。將反應在100℃下攪拌16小時。反應完成後，將反應用DCM (50 mL)及飽和NaHCO3 (50 mL)稀釋。以同等規模進行兩組反應。將有機層收集，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並蒸發，以得到呈白色固體之中間物 109 (1.2 g, 84%)。MS (LCMS) 682.5 [M+H]+ 。中間物110 (Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-25 ,26 -二氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 ,4-二羧酸4-(三級丁酯) 12 -甲酯
Figure 02_image476
向中間物 109 (1.30 g, 1.91 mmol)於DCM (15 mL)中的攪拌溶液中，在0℃下添加TEA (0.50 mL, 3.8 mmol)及二碳酸二-三級丁酯(0.60 mL, 2.9 mmol)。將反應在室溫下攪拌3小時。一旦藉由LCMS判定反應完成時，將反應用DCM (50 mL)及水(50 mL)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並蒸發。將粗製殘餘物藉由快速層析法(SiO2 , 5% MeOH:DCM)純化，以得到呈白色固體之中間物 110 (1.2 g, 80%)。MS (LCMS) 782.6 [M+H]+ 。中間物111 (Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-25 ,26 ,91 ,92 ,93 ,94 -六氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 ,4-二羧酸4-(三級丁酯) 12 -甲酯
Figure 02_image478
中間物111 係由中間物 110 按照用於製備中間物 24A 及中間物 24B 之程序合成。MS (LCMS) 786.5 [M+H]+ 。中間物112A (Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-25 ,26 ,91 ,92 ,93 ,94 -六氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸(R a )-(+)-甲酯
Figure 02_image480
中間物112B (Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-25 ,26 ,91 ,92 ,93 ,94 -六氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸(Sa )-(-)-甲酯
Figure 02_image482
向中間物 111 (700 mg, 0.890 mmol)於DCM (8 mL)中的攪拌溶液中，在0℃下添加4 M HCl(於1,4-二
Figure 02_image007
烷中，4.0 mL)。移除冰浴，並將反應在室溫下攪拌2小時。將反應用DCM (50 mL)及飽和NaHCO3 (50 mL)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾、並蒸發，以提供呈白色固體之外消旋(Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-25 ,26 ,91 ,92 ,93 ,94 -六氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸甲酯(210 mg, 21%)。MS (LCMS) 686.6 [M+H]+ 。藉由掌性SFC層析法(Chiralcel -OX-3 (30 × 250 mm)管柱，50%(0.2% 7M NH3 (於MeOH中)，CH3 CN：MeOH；1：1))分離該等阻轉異構物，以給出峰1(中間物112A ，40 mg)及峰2(中間物112B ，100 mg)。中間物 112A ：灰白色固體；掌性純度98.1%；MS (LCMS) 686.7 [M+H]+ 。中間物 112B ：灰白色固體；掌性純度99.6%；MS (LCMS) 686.4 [M+H]+ 。中間物 112A 及中間物 112B 之絕對立體化學係任意指派的。實例11A (R a )-(+)-(Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-25 ,26 ,91 ,92 ,93 ,94 -六氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸
Figure 02_image484
實例11A 係由中間物 112A 按照用於製備實例 1 之程序合成。實例 11A ：(56 mg, 78%)，白色固體；掌性純度98.8%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.83 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.18 (d,J =8.8 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.20-5.05 (m, 2H), 4.20 (t,J =7.4 Hz, 2H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.70-3.40 (m, 13H), 3.30-3.00 (m, 4H), 2.85-2.50 (m, 6H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H)；MS (LCMS) 672.4 [M+H]+ 。實例 11A 之絕對立體化學係任意指派的。中間物113 3-(3-乙醯氧基丙基)-6-氯-7-(2-(((4-甲氧苄基)胺基)甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image486
向中間物 44 (2.50 g, 5.30 mmol)於MeOH (50 mL)中的攪拌溶液中，在0℃下添加(4-甲氧苯基)甲胺(872 mg, 6.36 mmol)及Et3 N (2.20 mL, 15.9 mmol)。移除冰浴，並將反應在室溫下攪拌14小時。將反應冷卻至0℃，並添加NaBH4 (294 mg, 7.96 mmol)。移除冰浴，並將反應在室溫下攪拌2小時。一旦反應完成時，將反應用DCM (100 mL)及水(100 mL)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並蒸發。將反應以同一規模重複進行。將合併的殘餘物藉由快速層析法(SiO2 , 5% MeOH:DCM)純化，以得到呈油液之中間物 113 (3.54 g, 33%)。MS (LCMS) 594.4 [M+H]+ 。中間物114 3-(3-乙醯氧基丙基)-6-氯-7-(2-(((4-甲氧苄基)((5-(((8-((4-甲氧苄基)氧基)喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image488
向中間物 113 (1.00 g, 1.69 mmol)於DMF (20 mL)中的攪拌溶液中，在0℃下添加K2 CO3 (465 mg, 3.38 mmol)及中間物 10 (1.11 g, 2.53 mmol)。移除冰浴，並將反應在室溫下攪拌16小時。將反應用水(50 mL)稀釋，並用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並蒸發。將反應以同一規模重複進行。將合併的殘餘物藉由快速層析法(SiO2 , 5% MeOH:DCM)純化，以得到呈白色固體之中間物 114 (2.5 g, 74%)。MS (LCMS) 996.4 [M+H]+ 。中間物115 6-氯-3-(3-羥丙基)-7-(2-(((4-甲氧苄基)((5-(((8-((4-甲氧苄基)氧基)喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image490
向中間物 114 (1.25 g, 1.26 mmol)於MeOH (15 mL)中的攪拌溶液中，在0℃下添加K2 CO3 (348 mg 2.52 mmol)。移除冰浴，並將反應在室溫下攪拌2小時。將反應用水(50 mL)稀釋，並用DCM (100 mL)萃取。將反應以同一規模重複進行。將合併的有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並蒸發，以得到呈灰白固體之中間物 115 (2.3 g, 96%)。MS (LCMS) 954.5 [M+H]+ 。中間物116 6-氯-3-(3-羥丙基)-7-(2-((((5-(((8-羥喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(4-甲氧苄基)胺基)甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image492
向中間物 115 (1.20 g, 1.26 mmol)於DCM (15 mL)中的攪拌溶液中，在0℃下添加TFA (1.0 mL)。移除冰浴，並將反應在室溫下攪拌3小時。一旦反應完成時，將反應用DCM (50 mL)及飽和NaHCO3 (50 mL)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並蒸發。將反應以同一規模重複進行。將合併的殘餘物藉由快速層析法(SiO2 , 5% MeOH:DCM)純化，以得到呈白色固體之中間物 116 (950 mg, 52%)。MS (LCMS) 834.6 [M+H]+ 。中間物117 (Z)-16 -氯-4-(4-甲氧苄基)-11 ,61 -二甲基-24 ,25 ,26 ,27 -四氫-11 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸甲酯
Figure 02_image494
中間物117 係由中間物 116 按照用於製備中間物 23 之程序合成。MS (LCMS) 816.4 [M+H]+ 。中間物118 (Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-24 ,25 ,26 ,27 -四氫-11 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸甲酯
Figure 02_image496
向中間物 117 (400 mg, 0.490 mmol)於苯甲醚(2.5 mL)中的攪拌溶液中添加TFA (2.5 mL)。將反應在80℃下攪拌16小時。一旦反應完成時，將反應用DCM (50 mL)及飽和NaHCO3 (50 mL)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並蒸發，以得到呈白色固體之中間物 118 (450 mg)。MS (LCMS) 696.6 [M+H]+ 。中間物119 (Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-24 ,25 ,26 ,27 -四氫-11 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 ,4-二羧酸4-(三級丁酯) 12 -甲酯
Figure 02_image498
向中間物 118 (450 mg, 0.647 mmol)於DCM (10 mL)中的攪拌溶液中，在0℃下添加TEA (0.450 mL, 3.23 mmol)及二碳酸二-三級丁酯(0.300 mL, 1.29 mmol)。移除冰浴，並將反應在室溫下攪拌3小時。一旦反應完成時，將反應用DCM (50 mL)及水(50 mL)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並蒸發。將殘餘物藉由快速層析法(SiO2 , 5% MeOH:DCM)純化，以得到呈白色固體之中間物 119 (350 mg, 68%，2步驟)。MS (LCMS) 796.9 [M+H]+ 。中間物120 (Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-24 ,25 ,26 ,27 ,91 ,92 ,93 ,94 -八氫-11 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 ,4-二羧酸4-(三級丁酯) 12 -甲酯
Figure 02_image500
向中間物 119 (350 mg, 0.440 mmol)於AcOH (4 mL)及MeOH (4 mL)中的攪拌溶液中，在N2 下添加NaCNBH3 (277 mg, 4.40 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應濃縮，用DCM (50 mL)稀釋，並用飽和NaHCO3 (2 × 50 mL)洗滌。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並蒸發。將殘餘物藉由快速層析法(SiO2 ，60% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈白色固體之中間物 120 (220 mg, 63%)。MS (LCMS) 800.4 [M+H]+ 。中間物121A (Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-24 ,25 ,26 ,27 ,91 ,92 ,93 ,94 -八氫-11 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸(R a )-(+)-甲酯
Figure 02_image502
中間物121B (Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-24 ,25 ,26 ,27 ,91 ,92 ,93 ,94 -八氫-11 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸(S a )-(-)-甲酯
Figure 02_image504
向中間物 120 (220 mg, 0.275 mmol)於DCM (2 mL)中的攪拌溶液中，在0℃下添加4 M HCl(於1,4-二
Figure 02_image007
烷中，2 mL)。移除冰浴，並將反應在室溫下攪拌2小時。將反應用DCM (10 mL)及飽和NaHCO3 (10 mL)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並蒸發，以得到呈白色固體之外消旋(Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-24 ,25 ,26 ,27 ,91 ,92 ,93 ,94 -八氫-11 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸甲酯(175 mg 90%)。MS (LCMS) 700.5 [M+H]+ 。藉由掌性SFC層析法(Chiralcel -OX-3 (30 × 250 mm)管柱，50%((0.2% 7M NH3 (於MeOH中)，CH3 CN：MeOH；1：1))分離該等阻轉異構物，以給出峰1(中間物121A ，70 mg)及峰2(中間物121B ，70 mg)。中間物 121A ：灰白色固體；掌性純度99.9%；MS (LCMS) 700.5 [M+H]+ 。中間物 121B ：灰白色固體；掌性純度99.5%；MS (LCMS) 700.5 [M+H]+ 。中間物 121A 及中間物 121B 之絕對立體化學係任意指派的。實例12A (R a )-(+)-(Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-24 ,25 ,26 ,27 ,91 ,92 ,93 ,94 -八氫-11 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸
Figure 02_image506
實例12A 係由中間物 121A 按照用於製備實例 1 之程序合成。實例 12A ：(48 mg, 70%)，白色固體；掌性純度98.5%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.3 (br s, 1H), 9.42 (brs, 1H), 8.85 (brs, 1H), 7.87 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.20 (d,J =8.8 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.30-5.0 (m, 2H), 4.22-4.17 (m, 2H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.80-3.40 (m, 10H), 3.30-3.00 (m, 4H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.25-2.00 (m, 4H), 1.90-1.70 (m, 4H)；MS (LCMS) 686.4 [M+H]+ 。實例12B (Sa )-(-)-(Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-24 ,25 ,26 ,27 ,91 ,92 ,93 ,94 -八氫-11 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-9(6,8)-喹啉雜-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸
Figure 02_image508
實例12B 係由中間物 121B 按照用於製備實例 1 之程序合成。實例 12B ：(48 mg, 70%)，白色固體；掌性純度93.2%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.80 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.18 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.10 (brs, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.22-4.17 (m, 2H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.80-3.50 (m, 12H), 3.30-3.00 (m, 4H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.25-1.90 (m, 4H), 1.80-1.60 (m, 4H)；MS (LCMS) 686.4 [M+H]+ 。實例 12A 及實例 12B 之絕對立體化學係任意指派的。中間物122A (Z )-16 -氯-11 ,61 ,91 -三甲基-25 ,26 ,91 ,92 ,93 ,94 -六氫-11 H ,24 H ,61 H -10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸(R a )-(+)-甲酯
Figure 02_image510
中間物122B (Z )-16 -氯-11 ,61 ,91 -三甲基-25 ,26 ,91 ,92 ,93 ,94 -六氫-11 H ,24 H ,61 H -10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸(Sa )-(-)-甲酯
Figure 02_image512
向外消旋(Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-25 ,26 ,91 ,92 ,93 ,94 -六氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸甲酯(1.00 g, 1.42 mmol)於DCE (10 mL)中的攪拌溶液中添加37%甲醛(284 mg, 2.85 mmol)及NaOAc (140 mg, 1.71 mmol)。將反應在室溫下攪拌2小時，然後添加NaCNBH3 (480 mg, 2.28 mmol)。將反應在室溫下攪拌16小時。將反應濃縮並分配在DCM (50 mL)與飽和NaHCO3 (50 mL)之間。將有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並蒸發。將粗製殘餘物藉由快速層析法(SiO2 , EtOAc)純化，以得到呈白色固體之外消旋(Z )-16 -氯-11 ,61 ,91 -三甲基-25 ,26 ,91 ,92 ,93 ,94 -六氫-11 H ,24 H ,61 H -10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸甲酯(400 mg, 40%)。MS (LCMS) 717.7 [M+H]+ 。藉由掌性SFC層析法(Chiralcel-OJ-3 (30 × 250 mm)管柱，25% MeOH)分離該等阻轉異構物，以給出峰1(中間物122A ，170 mg)及峰2(中間物122B ，80 mg)。中間物 122A ：灰白色固體；掌性純度99.1%；MS (LCMS) 717.8 [M+H]+ 。中間物 122B ：灰白色固體；掌性純度99.5%；MS (LCMS) 717.8 [M+H]+ 。中間物 122A 及中間物 122B 之絕對立體化學係任意指派的。實例13A (R a )-(+)-(Z )-16 -氯-11 ,61 ,91 -三甲基-25 ,26 ,91 ,92 ,93 ,94 -六氫-11 H ,24 H ,61 H -10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸
Figure 02_image514
實例13A 係由中間物 122A 按照用於製備實例 1 之程序合成。實例 13A ：(106 mg, 63%)，白色固體；掌性純度97.0%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.32 (brs, 1H), 7.92-7.85 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.70-6.20 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.20-4.05 (m, 4H), 3.75-3.40 (m, 9H), 3.30-3.20 (m, 3H), 3.15-2.50 (m, 13H), 2.30-1.70 (m, 4H)；MS (LCMS) 703.4 [M+H]+ 。實例13B (Sa )-(-)-(Z )-16 -氯-11 ,61 ,91 -三甲基-25 ,26 ,91 ,92 ,93 ,94 -六氫-11 H ,24 H ,61 H -10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸
Figure 02_image516
實例13B 係由中間物 122B 按照用於製備實例 1 之程序合成。實例 13B ：(42 mg, 53%)，白色固體；掌性純度98.3%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.29 (brs, 1H), 7.92-7.85 (m, 1H), 7.19 (brs, 1H), 6.70-6.10 (m, 2H), 4.80 (brs, 1H), 4.20-4.05 (m, 4H), 3.75-3.40 (m, 8H), 3.30-2.50 (m, 17H), 2.30-1.70 (m, 4H)；MS (LCMS) 703.6 [M+H]+ 。實例 13A 及實例 13B 之絕對立體化學係任意指派的。中間物123 (1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇
Figure 02_image518
向1-乙基-3-甲基-1H -吡唑-5-羧酸(35.0 g, 227 mmol)於THF (350 mL)中的攪拌溶液中，在0℃下添加2.4M LiAlH4 (於THF中，104 mL，250 mmol)。將反應在室溫下攪拌2小時。一旦藉由LCMS判定反應完成時，將反應在0℃下用冷的飽和Na2 SO4 (200 mL)淬熄。將反應過濾通過矽藻土墊，並用EtOAC (2 × 250 mL)洗滌。將濾液用鹽水(500 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮，以得到呈油液之中間物 123 (30 g, 94%)。 MS (ESI) 141.1 [M+H]+ 。中間物124 (4-溴-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇
Figure 02_image520
向中間物 123 (30.0 g, 214 mmoL)於DCM (300 mL)中的攪拌溶液中，在0℃下分批添加NBS (40.0 g, 225 mmol)歷時30分鐘。移除冰浴，並將反應在室溫下攪拌1小時。一旦藉由LCMS判定反應完成時，將反應用水(500 mL)淬熄，並用DCM (500 mL)稀釋。將層分離，並將有機層用鹽水(500 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )， 過濾，並濃縮。將粗製混合物用正戊烷(300 mL)及二乙醚(100 mL)之混合物研磨。將固體過濾，並在減壓下乾燥，以得到呈灰白色固體之中間物 124 (30 g, 64%)。MS (ESI) 219.2 [M+H]。中間物125 4-溴-1-乙基-5-(((4-甲氧苄基)氧基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑
Figure 02_image522
向中間物 124 (30.0 g, 137 mmol)於DMF (300 mL)中的攪拌溶液中，在0℃下添加60% NaH (8.20 g, 342 mmol)。移除冰浴，並將反應在室溫下攪拌30分鐘。添加1-(氯甲基)-4-甲氧苯(32.0 g, 205.1 mmol)及KI (4.40 g, 26.5 mmol)，然後將反應在室溫下攪拌16小時。一旦反應完成時，將反應用冰淬熄，用水(700 mL)稀釋，並用EtOAc (3 × 500 mL)萃取。將合併的有機層用水(2 × 500 mL)及鹽水(500 mL)洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )， 過濾，並濃縮。將粗製材料藉由快速層析法(SiO2 ，20% EtOAc/石油醚)純化，以得到呈油液之中間物 125 (28 g, 60%)。MS (LCMS) 339.2 [M+H]+ 。中間物126 1-乙基-5-(((4-甲氧苄基)氧基)甲基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑
Figure 02_image524
向中間物 125 (28.0 g, 82.8 mmol)於THF (300 mL)的攪拌溶液中，在-78℃下添加1.6 Mn -BuLi(於己烷中，38.0 mL，99.4 mmol)。將反應在-78℃下攪拌1小時。在-78℃下添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(44.28 g, 238.1 mmol)，並將反應在-78℃下攪拌1小時。一旦反應完成時，將反應用EtOAc (50 mL)淬熄並使其溫熱至室溫。將溶劑移除，並將粗製物用EtOAc (300 mL)稀釋。將混合物過濾通過矽藻土墊，並用EtOAc (2 × 100 mL)洗滌。將濾液蒸發，並將粗製產物用正戊烷研磨。將固體藉由過濾收集，並在真空下乾燥，以得到呈灰白色固體之中間物 126 (17 g, 53%)。MS (ESI) 387.0 [M+H]+ 。中間物127 3-(3-乙醯氧基丙基)-6-氯-7-(1-乙基-5-(((4-甲氧苄基)氧基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image526
中間物127 係由中間物 4 及中間物 126 按照來自製備中間物 17 之程序合成。MS (LCMS) 582.4 [M+H]+ 。中間物128 3-(3-乙醯氧基丙基)-6-氯-7-(1-乙基-5-(羥甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image528
中間物128 係由中間物 127 按照用於製備中間物 18 之程序合成。MS (LCMS) 462.3 [M+H]+ 。中間物129 3-(3-乙醯氧基丙基)-6-氯-7-(5-(氯甲基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image530
中間物129 係由中間物 128 按照用於製備中間物 19 之程序合成。MS (LCMS) 480.3 [M+H]+ 。中間物130 3-(3-乙醯氧基丙基)-6-氯-7-(1-乙基-5-(碘甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image532
中間物130 係由中間物 129 按照用於製備中間物 20 之程序合成。MS (LCMS) 572.3 [M+H]+ 。中間物131 6-氯-7-(1-乙基-5-((((5-(((8-((4-甲氧苄基)氧基)喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-羥丙基)-1-甲基-1-H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image534
中間物131 係由中間物 130 及中間物 11 按照用於製備中間物 21 之程序合成。MS (LCMS) 839.7 [M+H]+ 。中間物132 6-氯-7-(1-乙基-5-((((5-(((8-羥喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-羥丙基)-1-甲基-1-H-吲哚-2-羧酸甲酯
Figure 02_image536
中間物132 係由中間物 131 按照用於製備中間物 22 之程序合成。MS (LCMS) 719.6 [M+H]+ 。中間物133 (Z)-16 -氯-21 -乙基-11 ,23 ,61 -三甲基-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,5),6(3,5)-二吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸甲酯
Figure 02_image538
中間物133 係由中間物 132 按照用於製備中間物 23 之程序合成。MS (LCMS) 701.6 [M+H]+ 。中間物134A (Z)-16 -氯-21 -乙基-11 ,23 ,61 -三甲基-91 ,92 ,93 ,94 -四氫-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,5),6(3,5)-二吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸(R a )-(+)-甲酯
Figure 02_image540
中間物134B (Z)-16 -氯-21 -乙基-11 ,23 ,61 -三甲基-91 ,92 ,93 ,94 -四氫-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,5),6(3,5)-二吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸(Sa )-(-)-甲酯
Figure 02_image542
中間物134A 及中間物 134B 係由中間物 133 按照用於製備中間物 24A 及中間物 24B 之程序合成，以給出外消旋(Z)-16 -氯-21 -乙基-11 ,23 ,61 -三甲基-91 ,92 ,93 ,94 -四氫-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,5),6(3,5)-二吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸甲酯(160 mg, 53%)。藉由掌性SFC層析法(Chiralcel IC (30 × 250 mm)管柱，40% MeOH)分離該等阻轉異構物，以給出峰1(中間物134A ，70 mg)及峰2(中間物134B ，70 mg)。中間物 134A ：灰白色固體；掌性純度99.5%；MS (ESI) 705.2 [M+H]+ 。中間物 134B ：灰白色固體；掌性純度99.9%；MS (ESI) 705.2 [M+H]+ 。中間物 134A 及中間物 134B 之絕對立體化學係任意指派的。實例14A (R a )-(+)-(Z)-16 -氯-21 -乙基-11 ,23 ,61 -三甲基-91 ,92 ,93 ,94 -四氫-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,5),6(3,5)-二吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸
Figure 02_image544
實例14A 係由中間物 134A 按照用於製備實例 1 之程序合成。實例 14A ：(50 mg, 74%)，灰白色固體；掌性純度98.8%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.2 (br s, 1H), 7.72 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.11 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.33 (br s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.91-3.72 (m, 2H), 3.64-3.24 (m, 9H), 3.24-3.06 (m, 6H), 2.63 (s, 3H), 2.17-2.14 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.80-1.78 (m, 2H), 1.35 (t,J =7.2 Hz, 3H)；MS (LCMS) 691.3 [M+H]+ 。實例14B (Sa )-(-)-(Z)-16 -氯-21 -乙基-11 ,23 ,61 -三甲基-91 ,92 ,93 ,94 -四氫-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-9(6,8)-喹啉雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,5),6(3,5)-二吡唑雜環十三芳烴-12 -羧酸
Figure 02_image546
實例14B 係由中間物 134B 按照用於製備實例 1 之程序合成。實例 14B ：(47 mg, 66%)，灰白色固體；掌性純度99.0%；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.2 (br s, 1H), 7.71 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.11 (d,J =8.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.33 (br s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.12-4.06 (m, 2H), 4.00-3.60 (m, 2H), 3.64-3.44 (m, 9H), 3.33-3.09 (m, 6H), 2.66-2.63 (m, 3H), 2.15-2.13 (m, 1H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.80-1.77 (m, 2H), 1.32 (t,J =7.2 Hz, 3H)；MS (LCMS) 691.3 [M+H]+ 。實例 14A 及實例 14B 之絕對立體化學係任意指派的。實例A Mcl-1均相時差性螢光(Homogeneous Time Resolved Fluorescence, HTRF)檢定
與Bcl-2蛋白質Mcl-1之結合係使用HTRF檢定來評估。背景：FAM-Bak/Bad會結合至Bcl-2蛋白質家族之表面凹槽。此結合可使用經GST標記之Bcl蛋白藉由抗GST-Tb與FAM-肽之間的HTRF訊號來監測。檢定條件：4 nM Mcl-1，100 nM FAM-Bak肽於20 mM K磷酸鹽中，pH 7.5，50 mM NaCl，1 mM EDTA，0.005% Triton X-100及1% DMSO(最終)。檢定程序：化合物係以單份在10劑量IC50 模式中進行測試，並且使用從10 µM或1 µM開始的3倍系列稀釋。使用聲波技術(Acoustic technology)將化合物儲備溶液添加至蛋白質溶液中。接著在rt下將化合物與蛋白質培養10分鐘。添加各別經FAM標記的肽並再培養10分鐘。添加抗GST-Tb。在室溫下60分鐘後，測量HTRF螢光訊號比。曲線擬合係在GraphPad Prism 4中用「S形劑量-反應(可變斜率)」；4個參數以及Hill斜率來執行。結果顯示於表1中。實例B NCI-H929細胞增生檢定
細胞增生係使用CellTiter-Glo®發光細胞存活力檢定來測量。該檢定涉及將單一試劑(CellTiter-Glo®試劑)直接添加至在血清補充培養基中培養之細胞。將NCI-H929 (ATCC CRL-9068)細胞根據ATCC建議培養，並以每孔3,000個細胞接種。
所評估之各化合物係製備為DMSO儲備溶液(10 mM)。化合物係以二重覆在各盤上進行測試，並使用10點連續稀釋曲線(1:3稀釋)。將化合物處理(1.0 µL)從化合物稀釋盤添加至細胞盤。最高化合物濃度係10 µM(最終)，且具有0.1%最終DMSO濃度。接著將盤在37℃，5% CO2 下培養。在72小時的化合物處理後，將細胞盤在rt下平衡大約30分鐘。將等體積量的CellTiter-Glo®試劑(40 µL)添加至各孔中。將盤在迴轉式振盪器上混合2分鐘以誘導細胞裂解，然後在rt下培養10分鐘以穩定化發光訊號。發光係使用Envision盤讀取儀根據CellTiter-Glo規程來記錄。各化合物之IC50 係使用GraphPad Prism藉由非線性迴歸分析來計算。IC50 值係提供於表1。 〔表1〕
實例 Mcl-1 IC50 (nM) H929 IC50 (nM)
1A A A
1B ND C
2A A A
2B ND C
3A ND C
3B ND A
4A ND C
4B ND A
5A ND A
5B ND C
6A ND A
6B ND C
7A ND B
7B ND B
8A ND C
8B ND B
9A ND C
9B ND A
10A ND C
10B ND A
11A ND ND
11B ND ND
12A ND C
12B ND B
13A ND C
13B ND C
14A ND A
14B ND C
AMG176 A B
AZD5991 A A
S64315 A A
Mcl-1結合檢定(IC50 )：A =單一IC50 ≤ 10 nM；B =單一IC50 ＞10 nM且＜100 nM；C =單一IC50 ≥100 nM。 針對H929 CTG IC50 ：A =單一IC50 ≤ 100 nM；B =單一IC50 ＞100 nM且＜ 1000 nM；C =單一IC50 ≥1000 nM。
此外，雖然前述已藉由說明和示例之方式稍微詳細地描述以達清晰及理解之目的，所屬技術領域中具有通常知識者將理解可進行各式各樣的改良而不背離本揭露之精神。因此，應清楚理解在本文中揭示之形式僅為示範，且並非意圖限制本揭露之範圍，而是亦涵蓋伴隨本發明之真實範圍及精神而來的所有改良及替代方案。
Figure 109127077-A0101-11-0002-1

Claims (105)

  1. 一種式(I)化合物、或其藥用鹽，其中該化合物具有以下結構：
    Figure 03_image001
    R1 、R2 、R3 、及R6 各自獨立地係氫、鹵素、未經取代的C1-4 烷基、或未經取代的C1-4 鹵烷基； R4 及R7 各自獨立地係氫、可選地經取代的C1-4 烷基、可選地經取代的C3-6 單環環烷基、或未經取代的C1-4 鹵烷基； X1 、X2 、及X3 各自獨立地係NR8 或CR9 ；且其中環A係芳環； R8 及R9 各自獨立地係不存在的、氫、鹵素、氰基、可選地經取代的C1-4 烷基、可選地經取代的C1-4 烷氧基、可選地經取代的C3-6 單環環烷基、可選地經取代的C3-6 雙環環烷基、經單取代的胺、或經二取代的胺；或 附接至X1 之取代基及附接至X2 之取代基一起形成稠合至環A的環B；X3 係NR8 或CR9 ；且其中環A及環B形成可選地經取代的雜芳基或可選地經取代的雜環基；或 附接至X2 之取代基及附接至X3 之取代基一起形成稠合至環A的環C；X1 係NR8 或CR9 ；且其中環A及環C形成可選地經取代的雜芳基或可選地經取代的雜環基； Y1 係O、S、SO、SO2 、CH2 、CF2 、或NR10A ； Y2 係可選地經取代的C1-4 伸烷基，且當Y2 經取代時，各取代基獨立地係鹵素或未經取代的C1-4 烷基； Y3 係O、S、SO、SO2 、CH2 、CF2 、或NR10B ； R10A 及R10B 獨立地係氫或可選地經取代的C1-4 烷基； Z係NH或NCH3 ； 各---- 係單鍵； m係0、1、或2；且 各R5 獨立地係鹵素或可選地經取代的C1-4 烷基；且 前提是 當Y1 、Y2 、及Y3 係： (1) Y1 及Y3 各自係S，且Y2 係-(CH2 )3 -； (2) Y1 係S，Y2 係-(CH2 )3 -，且Y3 係-(CH2 )-； (3) Y1 係NR10A ，Y2 係-(CH2 )3 -，且Y3 係S；或 (4) Y1 係NR10A ，Y2 係-(CH2 )3 -，且Y3 係-(CH2 )-； R1 係氯基； R2 、R3 、及R6 各自係氫； R4 及R7 各自係甲基； Z係NH且各------ 係單鍵；且m係0時； 則X1 、X2 、及X3 非係下列：(1) X1 係CR8 ，其中R8 係可選地經取代的C1-4 烷基，X2 係N，且X3 係N(CH3 )；及(2) X1 係CR8 ，其中R8 係可選地經取代的C1-4 烷基，X2 係N(CH3 )，且X3 係N。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1 、R2 、及R3 各自係氫。
  3. 如請求項1之化合物，其中R1 係鹵素。
  4. 如請求項3之化合物，其中該鹵素係氟基。
  5. 如請求項3之化合物，其中該鹵素係氯基。
  6. 如請求項1之化合物，其中R1係未經取代的C1-4 烷基。
  7. 如請求項6之化合物，其中R1 係甲基。
  8. 如請求項1之化合物，其中R1 係未經取代的C1-4 鹵烷基。
  9. 如請求項8之化合物，其中R1 係CF3 及CHF2 。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R2 係氫。
  11. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R2 係鹵素。
  12. 如請求項11之化合物，其中該鹵素係氟基。
  13. 如請求項11之化合物，其中該鹵素係氯基。
  14. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R2 係未經取代的C1-4 烷基。
  15. 如請求項14之化合物，其中R2 係甲基。
  16. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R2 係未經取代的C1-4 鹵烷基。
  17. 如請求項16之化合物，其中R2 係CF3 及CHF2 。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中R3 係氫。
  19. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中R3 係鹵素。
  20. 如請求項19之化合物，其中該鹵素係氟基。
  21. 如請求項19之化合物，其中該鹵素係氯基。
  22. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中R3 係未經取代的C1-4 烷基。
  23. 如請求項22之化合物，其中R3 係甲基。
  24. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中R3 係未經取代的C1-4 鹵烷基。
  25. 如請求項24之化合物，其中R3 係CF3 及CHF2 。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中R4 係氫。
  27. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中R4 係未經取代的C1-4 烷基。
  28. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中R4 係經取代的C1-4 烷基。
  29. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中R4 係未經取代的C3-6 單環環烷基。
  30. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中R4 係經取代的C3-6 單環環烷基。
  31. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中R4 係未經取代的C1-4 鹵烷基。
  32. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R6 及R7 各自係氫。
  33. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R6 係氫。
  34. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R6 係鹵素。
  35. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R6 可係未經取代的C1-4 烷基。
  36. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中R6 係未經取代的C1-4 鹵烷基。
  37. 如請求項33至36中任一項之化合物，其中R7 係氫。
  38. 如請求項33至36中任一項之化合物，其中R7 係未經取代的C1-4 烷基。
  39. 如請求項33至36中任一項之化合物，其中R7 係經取代的C1-4 烷基。
  40. 如請求項33至36中任一項之化合物，其中R7 係未經取代的C3-6 單環環烷基。
  41. 如請求項33至36中任一項之化合物，其中R7 係經取代的C3-6 單環環烷基。
  42. 如請求項33至36中任一項之化合物，其中R7 係未經取代的C1-4 鹵烷基。
  43. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image012
    係
    Figure 03_image014
    、
    Figure 03_image016
    、或
    Figure 03_image018
    。
  44. 如請求項1至43中任一項之化合物，其中環A係單環芳環。
  45. 如請求項1至44中任一項之化合物，其中X1 、X2 、及X3 各自獨立地係NR8 或CR9 ；環A係芳環；且R8 及R9 各自獨立地係不存在的、氫、鹵素、氰基、可選地經取代的C1-4 烷基、可選地經取代的C1-4 烷氧基、可選地經取代的C3-6 單環環烷基、可選地經取代的C3-6 雙環環烷基、經單取代的胺、或經二取代的胺。
  46. 如請求項45之化合物，其中X1 係CR9 ；且X2 及X3 各自係NR8 。
  47. 如請求項45之化合物，其中X1 及X3 各自係CR9 ；且X2 係NR8 。
  48. 如請求項45之化合物，其中X1及X3各自係NR8；且X2係CR9 。
  49. 如請求項45之化合物，其中X1 及X2 各自係NR8 ；且X3 係CR9 。
  50. 如請求項1至43中任一項之化合物，其中環A係
    Figure 03_image020
    、
    Figure 03_image022
    、或
    Figure 03_image024
    。
  51. 如請求項1至43中任一項之化合物，其中環A係
    Figure 03_image026
    、
    Figure 03_image028
    、
    Figure 03_image030
    、
    Figure 03_image032
    、
    Figure 03_image034
    、
    Figure 03_image036
    、
    Figure 03_image038
    、或
    Figure 03_image040
    。
  52. 如請求項1至43中任一項之化合物，其中X1 及X2 各自獨立地係NR8 或CR9 ；附接至X1 之取代基及附接至X2 之取代基一起形成稠合至環A的環B；X3 係NR8 或CR9 ；環A及環B形成可選地經取代的雜芳基或可選地經取代的雜環基；且R8 及R9 各自獨立地係不存在的、氫、鹵素、氰基、可選地經取代的C1-4 烷基、可選地經取代的C1-4 烷氧基、可選地經取代的C3-6 單環環烷基、可選地經取代的C3-6 雙環環烷基、經單取代的胺、或經二取代的胺。
  53. 如請求項52之化合物，其中X1 及X2 各自獨立地係NR8 或CR9 ；X3 係NR8 ；且環A及環B形成可選地經取代的雜芳基。
  54. 如請求項52之化合物，其中X1 及X2 各自獨立地係NR8 或CR9 ；X3 係NR8 ；且環A及環B形成可選地經取代的雜環基。
  55. 如請求項52之化合物，其中X1 及X2 各自獨立地係NR8 或CR9 ；X3 係CR9 ；且環A及環B形成可選地經取代的雜芳基。
  56. 如請求項52之化合物，其中X1 及X2 各自獨立地係NR8 或CR9 ；X3 係CR9 ；且環A及環B形成可選地經取代的雜環基。
  57. 如請求項52之化合物，其中X1 係CR9 ；X2 係NR8 ；X3 係NR8 ；且環A及環B形成可選地經取代的雜芳基。
  58. 如請求項52之化合物，其中X1 係CR9 ；X2 係NR8 ；X3 係NR8 ；且環A及環B形成可選地經取代的雜環基。
  59. 如請求項1至43中任一項之化合物，其中稠合至環B之環A係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image042
    、
    Figure 03_image044
    、
    Figure 03_image046
    、
    Figure 03_image048
    、
    Figure 03_image050
    、
    Figure 03_image052
    、
    Figure 03_image054
    、及
    Figure 03_image056
    。
  60. 如請求項1至43中任一項之化合物，其中X2 及X3 各自獨立地係NR8 或CR9 ；附接至X2 之取代基及附接至X3 之取代基一起形成稠合至環A的環C；X1 係NR8 或CR9 ；環A及環C形成可選地經取代的雜芳基或可選地經取代的雜環基；且R8 及R9 各自獨立地係不存在的、氫、鹵素、氰基、可選地經取代的C1-4 烷基、可選地經取代的C1-4 烷氧基、可選地經取代的C3-6 單環環烷基、可選地經取代的C3-6 雙環環烷基、經單取代的胺、或經二取代的胺。
  61. 如請求項60之化合物，其中X2 及X3 各自獨立地係NR8 或CR9 ；X1 係NR8 ；且環A及環C形成可選地經取代的雜芳基。
  62. 如請求項60之化合物，其中X2 及X3 各自獨立地係NR8 或CR9 ；X1 係NR8 ；且環A及環C形成可選地經取代的雜環基。
  63. 如請求項60之化合物，其中X2 及X3 各自獨立地係NR8 或CR9 ；X1 係CR9 ；且環A及環C形成可選地經取代的雜芳基。
  64. 如請求項60之化合物，其中X2 及X3 各自獨立地係NR8 或CR9 ；X1 係CR9 ；且環A及環C形成可選地經取代的雜環基。
  65. 如請求項60之化合物，其中X1 係CR9 ；X2 係；X3 係NR8 ；且環A及環C形成可選地經取代的雜芳基。
  66. 如請求項60之化合物，其中X1 係CR9 ；X2 係NR8 ；X3 係NR8 ；且環A及環C形成可選地經取代的雜環基。
  67. 如請求項1至43中任一項之化合物，其中稠合至環C之環A係
    Figure 03_image058
    、
    Figure 03_image060
    、或
    Figure 03_image062
    。
  68. 如請求項1至67中任一項之化合物，其中m係0。
  69. 如請求項1至67中任一項之化合物，其中m係1。
  70. 如請求項1至67中任一項之化合物，其中m係2。
  71. 如請求項69或70之化合物，其中各R5 獨立地係鹵素。
  72. 如請求項71之化合物，其中各R5 獨立地係氟基或氯基。
  73. 如請求項69或70之化合物，其中各R5 獨立地係未經取代的C1-4 烷基。
  74. 如請求項69或70之化合物，其中各R5 獨立地係經取代的C1-4 烷基。
  75. 如請求項69或70之化合物，其中各R5 係甲基、乙基、正丙基、或異丙基。
  76. 如請求項1至75中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image064
    係
    Figure 03_image066
    。
  77. 如請求項1至76中任一項之化合物，其中Y1 係O。
  78. 如請求項1至76中任一項之化合物，其中Y1 係S。
  79. 如請求項1至76中任一項之化合物，其中Y1 係SO。
  80. 如請求項1至76中任一項之化合物，其中Y1 係SO2 。
  81. 如請求項1至76中任一項之化合物，其中Y1 係CH2 。
  82. 如請求項1至76中任一項之化合物，其中Y1 係CF2 。
  83. 如請求項1至76中任一項之化合物，其中Y1 係NR10A ，其中R10A 係氫。
  84. 如請求項1至76中任一項之化合物，其中Y1 係NR10A ，其中R10A 係可選地經取代的C1-4 烷基。
  85. 如請求項1至84中任一項之化合物，其中Y2 係未經取代的C1-4 伸烷基。
  86. 如請求項1至84中任一項之化合物，其中Y2 係經取代的C1-4 伸烷基，其中當Y2 經取代時，各取代基獨立地係鹵素或未經取代的C1-4 烷基。
  87. 如請求項1至84中任一項之化合物，其中Y2 係-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 -、-CH(CH3 )CH2 CH2 -、-CHFCH2 CH2 -、或-CH2 CF2 CH2 -。
  88. 如請求項1至87中任一項之化合物，其中Y3 係O。
  89. 如請求項1至87中任一項之化合物，其中Y3 係S。
  90. 如請求項1至87中任一項之化合物，其中Y3 係SO。
  91. 如請求項1至87中任一項之化合物，其中Y3 係SO2 。
  92. 如請求項1至87中任一項之化合物，其中Y3 係CH2 。
  93. 如請求項1至87中任一項之化合物，其中Y3 係CF2 。
  94. 如請求項1至87中任一項之化合物，其中Y3 係NR10B ，其中R10B 係氫。
  95. 如請求項1至87中任一項之化合物，其中Y3 係NR10B ，其中R10B 係未經取代的C1-4 烷基。
  96. 如請求項1至87中任一項之化合物，其中Y3 係NR10B ，其中R10B 係經取代的C1-4 烷基。
  97. 如請求項1至96中任一項之化合物，其中Z係NH。
  98. 如請求項1至96中任一項之化合物，其中Z係NCH3 。
  99. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image076
    、
    Figure 03_image549
    、
    Figure 03_image080
    、
    Figure 03_image082
    、
    Figure 03_image084
    、
    Figure 03_image086
    、
    Figure 03_image088
    、
    Figure 03_image090
    、
    Figure 03_image092
    、
    Figure 03_image094
    、
    Figure 03_image096
    、
    Figure 03_image098
    、
    Figure 03_image100
    、
    Figure 03_image102
    、
    Figure 03_image104
    、
    Figure 03_image106
    、
    Figure 03_image108
    、
    Figure 03_image110
    、
    Figure 03_image112
    、及
    Figure 03_image114
    、或任何前述者的醫藥上可接受之鹽。
  100. 如請求項96之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群組：
    Figure 03_image116
    、
    Figure 03_image118
    、
    Figure 03_image120
    、
    Figure 03_image122
    、
    Figure 03_image124
    、
    Figure 03_image126
    、
    Figure 03_image128
    、
    Figure 03_image130
    、
    Figure 03_image132
    、
    Figure 03_image134
    、
    Figure 03_image136
    、
    Figure 03_image138
    、
    Figure 03_image140
    、
    Figure 03_image142
    、
    Figure 03_image144
    、
    Figure 03_image146
    、
    Figure 03_image148
    、
    Figure 03_image150
    、
    Figure 03_image152
    、
    Figure 03_image154
    、
    Figure 03_image156
    、
    Figure 03_image158
    、
    Figure 03_image160
    、
    Figure 03_image162
    、
    Figure 03_image164
    、
    Figure 03_image166
    、
    Figure 03_image168
    、
    Figure 03_image170
    、
    Figure 03_image172
    、
    Figure 03_image174
    、
    Figure 03_image176
    、
    Figure 03_image178
    、
    Figure 03_image180
    、
    Figure 03_image182
    、
    Figure 03_image184
    、
    Figure 03_image186
    、
    Figure 03_image188
    、
    Figure 03_image190
    、
    Figure 03_image192
    、及
    Figure 03_image194
    、或任何前述者的醫藥上可接受之鹽。
  101. 一種醫藥組成物，其包含有效量之如請求項1至100中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之載體、稀釋劑、賦形劑、或其組合。
  102. 一種有效量之如請求項1至100中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項101之醫藥組成物在製造用於改善或治療癌症之藥劑中的用途，其中該癌症係選自腦癌、顱頸癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞癌、非小細胞癌、乳癌、肺癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌、卵巢癌、絨毛膜癌、子宮體癌、子宮頸癌、腎盂/輸尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、陰莖癌、睪丸癌、胎兒癌(fetal cancer)、維爾姆斯氏癌(Wilms' cancer)、皮膚癌、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、伊文氏腫瘤(Ewing's tumor)、軟組織肉瘤、急性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、真性紅血球增多症、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、及非霍奇金氏淋巴瘤。
  103. 一種有效量之如請求項1至100中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項101之醫藥組成物在製造用於抑制惡性生長或腫瘤之複製之藥劑中的用途，其中該惡性生長或腫瘤係由選自以下之癌症引起：腦癌、顱頸癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞癌、非小細胞癌、乳癌、肺癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌、卵巢癌、絨毛膜癌、子宮體癌、子宮頸癌、腎盂/輸尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、陰莖癌、睪丸癌、胎兒癌、維爾姆斯氏癌、皮膚癌、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、伊文氏腫瘤、軟組織肉瘤、急性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、真性紅血球增多症、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、霍奇金氏淋巴瘤、及非霍奇金氏淋巴瘤。
  104. 一種有效量之如請求項1至100中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項101之醫藥組成物在製造用於改善或治療惡性生長或腫瘤之藥劑中的用途，其中該惡性生長或腫瘤係由選自以下之癌症引起：腦癌、顱頸癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞癌、非小細胞癌、乳癌、肺癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌、卵巢癌、絨毛膜癌、子宮體癌、子宮頸癌、腎盂/輸尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、陰莖癌、睪丸癌、胎兒癌、維爾姆斯氏癌、皮膚癌、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、伊文氏腫瘤、軟組織肉瘤、急性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、真性紅血球增多症、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、霍奇金氏淋巴瘤、及非霍奇金氏淋巴瘤。
  105. 一種有效量之如請求項1至100中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或如請求項101之醫藥組成物在製造用於抑制Mcl-1之活性之藥劑中的用途。
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