JP5926727B2 - 置換イミダゾ[1,2−b]ピリダジン - Google Patents
置換イミダゾ[1,2−b]ピリダジン Download PDFInfo
- Publication number
- JP5926727B2 JP5926727B2 JP2013521134A JP2013521134A JP5926727B2 JP 5926727 B2 JP5926727 B2 JP 5926727B2 JP 2013521134 A JP2013521134 A JP 2013521134A JP 2013521134 A JP2013521134 A JP 2013521134A JP 5926727 B2 JP5926727 B2 JP 5926727B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- alkyl
- imidazo
- pyridazin
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- TZFPTNZSBWYKKV-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NC1(CCC1)c(cc1)ccc1-c(c(-c1ccccc1)c1)n[n]2c1ncc2-c(cc1)ccc1S(C)(=O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NC1(CCC1)c(cc1)ccc1-c(c(-c1ccccc1)c1)n[n]2c1ncc2-c(cc1)ccc1S(C)(=O)=O)=O TZFPTNZSBWYKKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQRWQABEDACKNJ-UHFFFAOYSA-N Cc1c(C=C)[n]2nc(-c3ccc(C4(CCC4)N)cc3)c(-c3ccccc3)cc2n1 Chemical compound Cc1c(C=C)[n]2nc(-c3ccc(C4(CCC4)N)cc3)c(-c3ccccc3)cc2n1 FQRWQABEDACKNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本発明は、良性および悪性腫瘍形成の処置のためのイミダゾ[1,2-b]ピリダジン、その製造方法およびその使用に関する。
上記問題の解決策は、別のAkt阻害剤を提供することである。
[ここで、
R1は、水素、ハロゲン、2-6C-アルケニレン-C(O)NH2、2-6C-アルケニレン-C(O)OR10、であるか、または1-6C-アルキル、2-6C-アルケニル、3-7C-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であり、
ここで、該基は、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ヒドロキシ、ハロゲン、1-6C-アルキル、1-4C-ハロアルキル、1-4C-ヒドロキシアルキル、1-6C-アルコキシ、-NR8R9、シアノ、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11、-S(O)2R11、-S(O)2NR8R9、
R2は、水素、ハロゲン、シアノであるか、または1-6C-アルキル、3-7C-シクロアルキルから選択される基であり、
ここで、該1-6C-アルキルは、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ヒドロキシ、ハロゲン、1−6C-アルコキシ、
R3は、水素、1-6C-アルキル、3-7C-シクロアルキルであり、
R4は、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよいフェニルである:1-6C-アルキル、ハロゲン、シアノ、
R5は、水素、ハロゲンであり、
R6は、水素、1-6C-アルキルであり、
R8、R9は、同一または異なっていてもよく、水素、1-4C-アルキルまたは3-7C-シクロアルキルであり、ここで該1-4C-アルキルおよび3-7C-シクロアルキルは、所望により、同一または異なるハロゲン、ヒドロキシ、モノまたはジ-1-4C-アルキルアミノ、1-4C-アルコキシにより1回以上置換されていてもよい、あるいは、-NR8R9である場合には、R8およびR9は、それらが結合している窒素と共に3-6C-複素環式環を形成してもよい、
R10は、水素、1-6C-アルキルであり、
R11は、1-4C-アルキル(所望により、同一または異なるハロゲン、ヒドロキシにより1回以上置換されていてもよい)または3-7C-シクロアルキルであり、
Xは、-(CH2)n-であり、
nは、0、1、2、または3であり、
Yは、-CH2-、-CH(OH)-である]、あるいは
前記化合物のN-オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記N-オキシド、互変異性体または立体異性体の塩に関する。
ここで、
R1は、水素、ハロゲン、2-3C-アルケニレン-C(O)NH2、2-3C-アルケニレン-C(O)OR10であるか、または1-3C-アルキル、2-3C-アルケニル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であり、
ここで、該基は、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ヒドロキシ、ハロゲン、1-3C-アルキル、1-3C-ハロアルキル、1-3C-ヒドロキシアルキル、1-3C-アルコキシ、-NR8R9、シアノ、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11、-S(O)2R11、-S(O)2NR8R9、
R2は、水素、ハロゲン、またはシアノであるか、または1-3C-アルキルから選択される基であり、
ここで、該1-3C-アルキルは、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ヒドロキシ、ハロゲン、1−3C-アルコキシ、
R3は、水素、1-3C-アルキルであり、
R4は、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよいフェニルである:1-3C-アルキル、ハロゲン、シアノ、
R5は、水素、ハロゲンであり、
R6は、水素、1-3C-アルキルであり、
R8、R9は、同一または異なっていてもよく、水素、1-3C-アルキルである、
R10は、水素、1-3C-アルキルであり、
R11は、1-4C-アルキル(所望により、同一または異なるハロゲン、ヒドロキシにより1回以上置換されていてもよい)であり、
Xは、-(CH2)n-であり、
nは、0、1、2、または3であり、
Yは、-CH2-、-CH(OH)-である。
ここで、
R1が、水素、ハロゲンであるか、または1-6C-アルキル、3-7C-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であり、
ここで、該基は、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ヒドロキシ、ハロゲン、1-6C-アルキル、1-4C-ハロアルキル、1-4C-ヒドロキシアルキル、1-6C-アルコキシ、-NR8R9、シアノ、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11、-S(O)2R11、-S(O)2NR8R9、
R2は、水素、ハロゲン、シアノであるか、または1-6C-アルキル、3-7C-シクロアルキルから選択される基であり、
、ここで該1-6C-アルキルは、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ヒドロキシ、ハロゲン、1−6C-アルコキシ、
R3は、水素、1-6C-アルキル、3-7C-シクロアルキルであり、
R4は、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよいフェニルである:1-6C-アルキル、ハロゲン、シアノ、
R5は、水素、ハロゲンであり、
R6は、水素、1-6C-アルキルであり、
R8、R9は、同一または異なっていてもよく、水素、1-4C-アルキルまたは3-7C-シクロアルキルであり、ここで該1-4C-アルキルおよび3-7C-シクロアルキルは、所望により、同一または異なるハロゲン、ヒドロキシ、モノまたはジ-1-4C-アルキルアミノ、1-4C-アルコキシにより1回以上置換されていてもよい、または、
-NR8R9の場合には、R8およびR9は、それらが結合している窒素と共に、3-6C-複素環式環を形成してもよい、
R10は、水素、1-6C-アルキルであり、
R11は、1-4C-アルキル(所望により、同一または異なるハロゲン、ヒドロキシにより1回以上置換されていてもよい)または3-7C-シクロアルキルであり、
Xは、-(CH2)n-であり、
nは、0、1、2、または3であり、
Yは、-CH2-、-CH(OH)-である。
ここで、
R1は、水素、ハロゲン、2-6C-アルケニレン-C(O)NH2、2-6C-アルケニレン-C(O)OR10であるか、または1-6C-アルキル、2-6C-アルケニル、3-7C-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であり、
ここで、該基は、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:
ヒドロキシ、ハロゲン、1-6C-アルキル、1-4C-ハロアルキル、1-4C-ヒドロキシアルキル、1-6C-アルコキシ、-NR8R9、シアノ、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11、-S(O)2R11、-S(O)2NR8R9、
R2は、水素、ハロゲン、シアノであるか、または1-6C-アルキル、3-7C-シクロアルキルから選択される基であり、
ここで、該1-6C-アルキルは、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ヒドロキシ、ハロゲン、1−6C-アルコキシ、
R3は、水素、1-6C-アルキル、3-7C-シクロアルキルであり、
R4は、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよいフェニルである:1-6C-アルキル、ハロゲン、シアノ、
R5は、水素、ハロゲンであり、
R6は、水素であり、
R8、R9は、同一または異なっていてもよく、水素、1-4C-アルキルまたは3-7C-シクロアルキルであり、ここで該1-4C-アルキルおよび3-7C-シクロアルキルは、所望により、同一または異なるハロゲン、ヒドロキシ、モノまたはジ-1-4C-アルキルアミノ、1-4C-アルコキシにより1回以上置換されていてもよい、あるいは、
-NR8R9である場合には、R8およびR9は、それらが結合している窒素と共に3-6C-複素環式環を形成してもよい、
R10は、水素、1-6C-アルキルであり、
R11は、1-4C-アルキル(所望により、同一または異なるハロゲン、ヒドロキシにより1回以上置換されていてもよい)または3-7C-シクロアルキルであり、
Xは、-(CH2)n-であり、
nは、0、1、2、または3であり、
Yは、-CH2-、-CH(OH)-である。
ここで、
R1は、水素、ハロゲン、2-3C-アルケニレン-C(O)NH2、2-3C-アルケニレン-C(O)OR10であるか、または1-3C-アルキル、2-3C-アルケニル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であり、
ここで、該基は、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ヒドロキシ、ハロゲン、1-3C-アルキル、1-3C-ハロアルキル、1-3C-ヒドロキシアルキル、1-3C-アルコキシ、-NR8R9、シアノ、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11、-S(O)2R11、-S(O)2NR8R9、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、または1-3C-アルキル基であり、これらは所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ヒドロキシ、ハロゲン、1-3C-アルコキシ、
R3は、水素、1-3C-アルキルであり、
R4は、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよいフェニルである:1-3C-アルキル、ハロゲン、シアノ、
R5は、水素、ハロゲンであり、
R6は、水素であり、
R8、R9は、同一または異なっていてもよく、水素、1-3C-アルキルであり、
R10は、水素、1-6C-アルキルであり、
R11は、1-4C-アルキル(所望により、同一または異なるハロゲン、ヒドロキシにより1回以上置換されていてもよい)であり、
Xは、-(CH2)n-であり、
nは、0、1、2、または3であり、
Yは、-CH2-、-CH(OH)-である。
ここで、
R1は、水素、ハロゲンであるか、または1-6C-アルキル、3-7C-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基である、
ここで、該基は、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ヒドロキシ、ハロゲン、1-6C-アルキル、1-4C-ハロアルキル、1-4C-ヒドロキシアルキル、1-6C-アルコキシ、-NR8R9、シアノ、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11、-S(O)2R11、-S(O)2NR8R9、
R2は、水素、ハロゲン、シアノであるか、または1-6C-アルキル、3-7C-シクロアルキルから選択される基であり、
ここで、該1-6C-アルキルは、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ヒドロキシ、ハロゲン、1−6C-アルコキシ、
R3は、水素、1-6C-アルキル、3-7C-シクロアルキルであり、
R4は、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよいフェニルである:1-6C-アルキル、ハロゲン、シアノ、
R5は、水素、ハロゲンであり、
R6は、水素であり、
R8、R9は、同一または異なっていてもよく、水素、1-4C-アルキルまたは3-7C-シクロアルキルであり、ここで該1-4C-アルキルおよび3-7C-シクロアルキルは、所望により、同一または異なるハロゲン、ヒドロキシ、モノまたはジ-1-4C-アルキルアミノ、1-4C-アルコキシにより1回以上置換されていてもよい、あるいは、
-NR8R9である場合には、R8およびR9は、それらが結合している窒素と共に3-6C-複素環式環を形成してもよい、
R10は、水素、1-6C-アルキルであり、
R11は、1-4C-アルキル(所望により、同一または異なるハロゲン、ヒドロキシにより1回以上置換されていてもよい)または3-7C-シクロアルキルであり、
Xは、-(CH2)n-であり、
nは、0、1、2、または3であり、
Yは、-CH2-、-CH(OH)-である。
ここで、
R1は、水素、ハロゲン、2-6C-アルケニレン-C(O)NH2、2-6C-アルケニレン-C(O)OR10であるか、または1-6C-アルキル、2-6C-アルケニル、3-7C-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であり、
ここで、該基は、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ヒドロキシ、ハロゲン、1-6C-アルキル、1-4C-ハロアルキル、1-4C-ヒドロキシアルキル、1-6C-アルコキシ、-NR8R9、シアノ、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11、-S(O)2R11、-S(O)2NR8R9、
R2は、水素、ハロゲン、シアノであるか、または1-6C-アルキル、3-7C-シクロアルキルから選択される基であり、
R3は、水素、1-6C-アルキル、3-7C-シクロアルキルであり、
R4は、フェニルであり、
R5は、水素であり、
R6は、水素であり、
R8、R9は、同一または異なっていてもよく、水素、1-4C-アルキルまたは3-7C-シクロアルキルであり、ここで該1-4C-アルキルおよび3-7C-シクロアルキルは、所望により、同一または異なるハロゲン、ヒドロキシ、モノまたはジ-1-4C-アルキルアミノ、1-4C-アルコキシにより1回以上置換されていてもよい、あるいは
-NR8R9である場合には、R8およびR9は、それらが結合している窒素と共に3-6C-複素環式環を形成してもよい、
R10は、水素、1-6C-アルキルであり、
R11は、1-4C-アルキル(所望により、同一または異なるハロゲン、ヒドロキシにより1回以上置換されていてもよい)または3-7C-シクロアルキルであり、
Xは、-(CH2)n-であり、
nは、0、1、2、または3であり、
Yは、-CH2-、-CH(OH)-である。
ここで、
R1は、水素、ハロゲン、2-3C-アルケニレン-C(O)NH2、2-3C-アルケニレン-C(O)OR10であるか、または1-3C-アルキル、2-3C-アルケニル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であり、
ここで、該基は、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ヒドロキシ、ハロゲン、1-3C-アルキル、1-3C-ハロアルキル、1-3C-ヒドロキシアルキル、1-3C-アルコキシ、-NR8R9、シアノ、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11、-S(O)2R11、-S(O)2NR8R9、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、または1-3C-アルキルから選択される基であり、
R3は、水素、1-3C-アルキルであり、
R4は、フェニルであり、
R5は、水素であり、
R6は、水素であり、
R8、R9は、同一または異なる基であってもよく、水素、1-3C-アルキルであり、
R10は、水素、1-3C-アルキルであり、
R11は、1-3C-アルキル(所望により、同一または異なるハロゲン、ヒドロキシにより1回以上置換されていてもよい)であり、
Xは、-(CH2)n-であり、
nは、0、1、2、または3であり、
Yは、-CH2-、-CH(OH)-である。
ここで、
R1は、水素、ハロゲンであるか、または1-6C-アルキル、3-7C-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であり、
ここで、該基は、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ヒドロキシ、ハロゲン、1-6C-アルキル、1-4C-ハロアルキル、1-4C-ヒドロキシアルキル、1-6C-アルコキシ、-NR8R9、シアノ、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11、-S(O)2R11、-S(O)2NR8R9、
R2は、水素、ハロゲン、シアノであるか、または1-6C-アルキル、3-7C-シクロアルキルから選択される基であり、
R3は、水素、1-6C-アルキル、3-7C-シクロアルキルであり、
R4は、フェニルであり、
R5は、水素であり、
R6は、水素であり、
R8、R9は、同一または異なっていてもよく、水素、1-4C-アルキルまたは3-7C-シクロアルキルであり、ここで該1-4C-アルキルおよび3-7C-シクロアルキルは、所望により、同一または異なるハロゲン、ヒドロキシ、モノまたはジ-1-4C-アルキルアミノ、1-4C-アルコキシにより1回以上置換されていてもよい、あるいは、
-NR8R9である場合には、R8およびR9は、それらが結合している窒素と共に3-6C-複素環式環を形成してもよく、
R10は、水素、1-6C-アルキルであり、
R11は、1-4C-アルキル(所望により、同一または異なるハロゲン、ヒドロキシにより1回以上置換されていてもよい)または3-7C-シクロアルキルであり、
Xは、-(CH2)n-であり、
nは、0、1、2、または3であり、
Yは、-CH2-、-CH(OH)-である。
ここで、
R1は、水素、ハロゲン、2-6C-アルケニレン-C(O)NH2、2-6C-アルケニレン-C(O)OR10であるか、または1-6C-アルキル、2-6C-アルケニル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であり、
ここで、該基は、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ヒドロキシ、ハロゲン、1-6C-アルキル、1-4C-ヒドロキシアルキル、シアノ、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11、-S(O)2R11、-S(O)2NR8R9、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、または1-6C-アルキルであり、
R3は、水素であり、
R4は、フェニルであり、
R5は、水素であり、
R6は、水素であり、
R8、R9は、同一または異なっていてもよく、水素、1-4C-アルキルまたは3-7C-シクロアルキルであり、ここで該1-4C-アルキルおよび3-7C-シクロアルキルは、所望により、同一または異なるハロゲン、ヒドロキシ、モノまたはジ-1-4C-アルキルアミノ、1-4C-アルコキシにより1回以上置換されていてもよい、あるいは
-NR8R9である場合には、R8およびR9は、それらが結合している窒素と共に3-6C-複素環式環を形成してもよく、
R10は、水素、1-6C-アルキルであり、
R11は、1-4C-アルキルであり、
Xは、-(CH2)n-であり、
nは、1であり、
Yは、-CH2-である。
ここで、
R1は、水素、ハロゲン(2-3C-アルケニレン)-C(O)NH2、(2-3C-アルケニレン)−C(O)OR10であるか、あるいは1-3C-アルキル、2-3C-アルケニル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であり、
ここで、該基は、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ヒドロキシ、ハロゲン、1-3C-アルキル、1-3C-ヒドロキシアルキル、シアノ、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11、-S(O)2R11、-S(O)2NR8R9、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、または1-3C-アルキルであり、
R3は、水素であり、
R4は、フェニルであり、
R5は、水素であり、
R6は、水素であり、
R8、R9は、同一または異なっていてもよく、水素または1-3C-アルキルであり、
R10は、水素、1-3C-アルキルであり、
R11は、1-3C-アルキルであり、
Xは、-(CH2)n-であり、
nは、1であり、
Yは、-CH2-である。
ここで、
R1は、水素、ハロゲンであるか、または1-6C-アルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される、
ここで、該基は、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ヒドロキシ、ハロゲン、1-6C-アルキル、1-4C-ヒドロキシアルキル、シアノ、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11、-S(O)2R11、-S(O)2NR8R9、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、または1-6C-アルキルであり、
R3は、水素であり、
R4は、フェニルであり、
R5は、水素であり、
R6は、水素であり、
R8、R9は、同一または異なっていてもよく、水素、1-4C-アルキルまたは3-7C-シクロアルキルであり、ここで該1-4C-アルキルおよび3-7C-シクロアルキルは、所望により、同一または異なるハロゲン、ヒドロキシ、モノまたはジ-1-4C-アルキルアミノ、1-4C-アルコキシにより1回以上置換されていてもよい、あるいは、
-NR8R9である場合には、R8およびR9は、それらが結合している窒素と共に3-6C-複素環式環を形成してもよい、
R10は、水素、1-6C-アルキルであり、
R11は、1-4C-アルキルであり、
Xは、-(CH2)n-であり、
nは、1であり、
Yは、-CH2-である。
ここで、
R1は、水素、ハロゲンであるか、または1-3C-アルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であり、
ここで、該基は、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ヒドロキシ、ハロゲン、1-3C-アルキル、1-3C-ヒドロキシアルキル、シアノ、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11、-S(O)2R11、-S(O)2NR8R9、
R2は、水素、ハロゲン、シアノであるか、または1-3C-アルキルから選択される基であり、
R3は、水素であり、
R4は、フェニルであり、
R5は、水素であり、
R6は、水素であり、
R8、R9は、同一または異なっていてもよく、水素、1-3C-アルキルまたは3-6C-シクロアルキルであり、ここで該1-3C-アルキルおよび3-6C-シクロアルキルは、所望により、同一または異なるハロゲン、ヒドロキシ、モノまたはジ-1-3C-アルキルアミノ、1-3C-アルコキシにより1回以上置換されていてもよい、あるいは、
-NR8R9である場合には、R8およびR9は、それらが結合している窒素と共に3-6C-複素環式環を形成し得る、
R10は、水素、1-3C-アルキルであり、
R11は、1-3C-アルキルであり、
Xは、-(CH2)n-であり、
nは、1であり、
Yは、-CH2-である。
ここで、
R1は、水素、ハロゲン、1-3C-アルキル、2-3C-アルケニル、-(CH=CH)C(O)NH2、−(CH=CH)C(O)OR10、ピラゾリル(所望により、メチルで置換されていてもよい)、ピリジル(所望により、ヒドロキシ、メトキシ、-C(O)OR10により置換されていてもよい)、インダゾリル、フェニルであり、ここで該フェニル基は、所望により後記からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい:ハロゲン、メチル、ヒドロキシメチル、シアノ、C(O)NH2、-C(O)OR10、-S(O)2R11、SO2-NH2、
R2は、水素、メチル、ハロゲン(特に、塩素、臭素)であり、
R3は、水素であり、
R4は、フェニルであり、
R5は、水素であり、
R6は、水素であり、
R10は、1-3C-アルキルであり、
R11は、1-3C-アルキルであり、
Xは、-CH2-であり、
Yは、-CH2-である。
ここで、
R1は、水素、臭素、メチル、エチル、-CH=CH2、-(CH=CH)C(O)NH2、-(CH=CH)C(O)OR10、ピラゾリル (所望により、メチルで置換されていてもよい)、ピリジル(所望により、ヒドロキシ、メトキシ、-C(O)OR10(R10=メチル、エチル)により置換されていてもよい)、インダゾリル、フェニルであり、ここで該フェニル基は、所望により後記からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい:フルオロ、メチル、ヒドロキシメチル、シアノ、C(O)NH2、-C(O)OR10、-S(O)2R11、SO2-NH2、
R2は、水素、メチル、塩素、臭素であり、
R3は、水素であり、
R4は、フェニルであり、
R5は、水素であり、
R6は、水素であり、
R10は、メチルであり、
R11は、メチルであり、
Xは、-CH2-であり、
Yは、-CH2-である。
ここで、
R1は、水素、臭素、メチル、フェニルであり、ここで該フェニル基は、所望により後記からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい:ハロゲン、メチル、ヒドロキシメチル、シアノ、-C(O)OR10、-S(O)2R11、SO2-N(CH3)2、SO2-NH2、
R2は、水素であり、
R3は、水素であり、
R4は、フェニルであり、
R5は、水素であり、
R6は、水素であり、
R10は、メチルであり、
R11は、メチルであり、
Xは、-CH2-であり、
Yは、-CH2-である。
1-[4-(7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチルアミン、
1-[4-(3-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチルアミン、
3-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-ベンゾニトリル、
1-{4-[3-(4-メタンスルホニルフェニル)-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、
4-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-ベンゾニトリル、
3-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-安息香酸メチルエステル、
1-{4-[3-(4-フルオロフェニル)-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、
1-[4-(7-フェニル-3-p-トリル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチルアミン、
(3-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-フェニル)-メタノール、
(4-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-フェニル)-メタノールホルメート(methanol formiate)。
4-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-ベンゼンスルホンアミド ハイドロクロライド、
1-[4-(3-ブロモ-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチルアミン ハイドロクロライド、
(5-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-メタノール ハイドロクロライド、
4-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-ベンズアミドハイドロクロライド、
3-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-ベンズアミドハイドロクロライド、
1-{4-[7-フェニル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、
1-[4-(2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチルアミン ハイドロクロライド。
5-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-ピリジン-2-オール、
5-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル、
1-{4-[7-フェニル-3-(2H-ピラゾール-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、
1-{4-[3-(1H-イミダゾール-6-イル)-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、
5-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-ニコチン酸エチルエステル、
1-{4-[3-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、
3-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-ベンズアミド、
(5-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-メタノール、
1-{4-[2-メチル-7-フェニル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、
1-{4-[3-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、
4-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-ベンズアミド、
1-{4-[2-メチル-7-フェニル-3-(2H-ピラゾール-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、
1-{4-[2-メチル-7-フェニル-3-(5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、
1-{4-[2-ブロモ-3-(4-フルオロフェニル)-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、
1-{4-[2-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、
(E)-3-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-アクリルアミド、
1-[4-(7-フェニル-3-ビニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチルアミン、
(E)-3-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-アクリルアミド、
(E)-3-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-アクリル酸メチルエステル、
1-[4-(2-メチル-7-フェニル-3-ビニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチルアミン、
1-[4-(3-エチル-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチルアミン。
1-[4-(7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチルアミン、
1-[4-(3-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチルアミン、
3-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-ベンゾニトリル、
1-{4-[3-(4-メタンスルホニルフェニル)-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、
4-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-ベンゾニトリル、
3-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-安息香酸メチルエステル、
1-{4-[3-(4-フルオロフェニル)-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、
1-[4-(7-フェニル-3-p-トリル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチルアミン、
(3-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-フェニル)-メタノール、
(4-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-フェニル)-メタノールホルメート、
4-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-ベンゼンスルホンアミド ハイドロクロライド、
1-[4-(3-ブロモ-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチルアミン ハイドロクロライド、
(5-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-メタノール ハイドロクロライド、
4-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-ベンズアミドハイドロクロライド、
3-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-ベンズアミドハイドロクロライド、
1-{4-[7-フェニル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、
1-[4-(2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチルアミン ハイドロクロライド、
5-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-ピリジン-2-オール、
5-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル、
1-{4-[7-フェニル-3-(2H-ピラゾール-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、
1-{4-[3-(1H-イミダゾール-6-イル)-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、
5-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-ニコチン酸エチルエステル、
1-{4-[3-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、
3-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-ベンズアミド、
(5-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-メタノール、
1-{4-[2-メチル-7-フェニル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、
1-{4-[3-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、
4-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-ベンズアミド、
1-{4-[2-メチル-7-フェニル-3-(2H-ピラゾール-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、
1-{4-[2-メチル-7-フェニル-3-(5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、
1-{4-[2-ブロモ-3-(4-フルオロフェニル)-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、
1-{4-[2-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、
(E)-3-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-アクリルアミド、
1-[4-(7-フェニル-3-ビニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチルアミン、
(E)-3-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-アクリルアミド、
(E)-3-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-アクリル酸メチルエステル、
1-[4-(2-メチル-7-フェニル-3-ビニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチルアミン、
1-[4-(3-エチル-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチルアミン。
ここで、
R1は、水素、ハロゲン、2-6C-アルケニレン-C(O)NH2、2-6C-アルケニレン-C(O)OR10であるか、または1-6C-アルキル、2-6C-アルケニル、3-7C-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基である、
ここで、該基は、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ヒドロキシ、ハロゲン、1-6C-アルキル、1-4C-ハロアルキル、1-4C-ヒドロキシアルキル、1-6C-アルコキシ、-NR8R9、シアノ、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11、-S(O)2R11、-S(O)2NR8R9。
ここで、該基は、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ヒドロキシ、ハロゲン、1-6C-アルキル、1-4C-ハロアルキル、1-4C-ヒドロキシアルキル、1−6C-アルコキシ、-NR8R9、シアノ、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11、-S(O)2R11、-S(O)2NR8R9。
ここで、
R1は、水素、ハロゲンであるか、または1-6C-アルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であり、
ここで、該基は、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ヒドロキシ、ハロゲン、1-6C-アルキル、1-4C-ヒドロキシアルキル、シアノ、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11、-S(O)2R11、-S(O)2NR8R9。
ここで、
R1は、水素、1-3C-アルキル、フェニル(所望により、シアノ、メチルスルホニル、メトキシカルボニル、フッ素、メチル、ヒドロキシメチル、アミノスルホニルにより置換されていてもよい)、臭素、ピラゾリル(所望により、メチルにより置換されていてもよい)、ピリジル (所望により、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシにより置換されていてもよい)、インダゾリル、-CH=CH-C(O)-NH2、-CH=CH-C(O)-OCH3、2-3C-アルケニル。
ここで、R1は、-CH=CH-C(O)-NH2または-CH=CH-C(O)-OCH3である。
ここで、R1は、水素、臭素、メチル、フェニルであり、ここで該フェニル基は、所望により後記からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい:ハロゲン、メチル、ヒドロキシメチル、シアノ、-C(O)OR10、-S(O)2R11、SO2-N(CH3)2、SO2-NH2。
ここで、R2は、水素、ハロゲン、シアノであるか、または1-6C-アルキル、3-7C-シクロアルキルから選択される基であり、ここで該1-6C-アルキルは、所望により、1回以上同一または異なる後記から選択される置換基により置換されていてもよい:ヒドロキシ、ハロゲン、1-6C-アルコキシ。
ここで、R2は、水素、ハロゲン、シアノであるか、または1-6C-アルキル、3-7C-シクロアルキルから選択される基である。
ここで、R2は、水素、ハロゲン、シアノであるか、または基1-6C-アルキルである。
ここで、R2は、水素、メチル、臭素、塩素である。
ここで、R2は、水素である。
ここで、R2は、1-6C-アルキルである。
ここで、R2は、メチルである。
ここで、R3は、水素であり、1-6C-アルキル、3-7C-シクロアルキルである。
ここで、R3は、水素である。
ここで、R4は、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよいフェニルである:1-6C-アルキル、ハロゲン、シアノ。
ここで、R4は、フェニルである。
ここで、R5は、水素、ハロゲンである。
ここで、R5は、水素である。
ここで、R6は、水素、1-6C-アルキルである。
ここで、R6は、水素である。
ここで、R8、R9は、同一または異なるものであってよく、これらは水素、1-4C-アルキルまたは3-7C-シクロアルキルであり、ここで該1-4C-アルキルおよび3-7C-シクロアルキルは、所望により、同一または異なるハロゲン、ヒドロキシ、モノまたはジ-1-4C-アルキルアミノ、1-4C-アルコキシにより1回以上置換されていてもよい、あるいは、
-NR8R9である場合には、R8およびR9は、それらが結合している窒素と共に3-6C-複素環式環を形成してもよい。
R8、R9は、同一または異なるものであってよく、水素、1-4C-アルキル(所望により、同一または異なるハロゲン、ヒドロキシ、モノまたはジ-1-4C-アルキルアミノ、1-4C-アルコキシにより1回以上置換されていてもよい)または3-7C-シクロアルキルであるか、あるいは、
-NR8R9である場合には、R8およびR9は、それらが結合している窒素と共に3-6C-複素環式環を形成してもよい。
ここで、R10は、水素、1-6C-アルキルである。
ここで、R10は、メチルである。
ここで、R11は、1-4C-アルキル(所望により、同一または異なるハロゲン、ヒドロキシにより1回以上置換されていてもよい)または3-7C-シクロアルキルである。
本明細書中で記述されたような所望により置換されていてもよい構成要素は、別途記載がなければ、いずれか可能な位置で互いに独立して1回以上置換されていてもよい。任意の構成要素において変更が1回以上起こるばあい、各定義は独立している。
反応スキーム1
本発明の化合物を、反応スキーム1に従って製造できる、ここでX、Y、R1、R2*)、R3、R4、R5およびR6は、請求項1に規定された意味を有する;Rxは、R6の意味を有し、また保護基であってもよい;Ryは、Hまたは保護基であり、ここでRxおよびRyは共に、またはYおよびRxは共に、環状保護基を形成してもよい;Halは、ハロゲンである;Xaは、脱離基、例えば、ハロゲンまたはスルホニルエステル、好ましくはCl、Br、I、OTs、OTf、またはONf;Mは、-B(OH)2、-Sn(1-4C-アルキル)3、-ZnCl、-ZnBr、-ZnI、または
*) 40頁(次頁)に特定したような例外に留意のこと。
であり、XaがClである場合、好適な溶媒、例えば、THF、NMP、DMF、DME、ジオキサンまたは上記混合物中、好適な塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム水溶液の存在下で、好適な温度、例えば60℃〜120℃にて、かつ好適な金属触媒、例えばパラジウム触媒、例えば1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)[Pd(dppf)Cl2]、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)[Pd(PtBu3)2]またはPd(PPh3)4を用いて達成される。
*)R2 = ハロゲンが、R1は水素ではない化合物に導入される。実施例参照として、実施例6および7について為される。
であり、XaがClである場合に、好適な溶媒中、例えばTHF、NMP、DMF、DME、ジオキサンまたは上記混合物中で、好適な塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム水溶液の存在下に、好適な温度、例えば60℃〜120℃で、好適な金属触媒、例えばパラジウム触媒、例えば1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) [Pd(dppf)Cl2]、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)[Pd(PtBu3)2]、またはPd(PPh3)4を用いて達成される。
である場合、好適な金属錯体、例えばインシチュで好適なパラジウム塩から形成したパラジウム錯体、および好適なホスフィンリガンド、例えばPdCl2(CH3CN)2およびSPhos(CAS 657408-07-6)または予め形成されたパラジウム錯体、例えば好適なボロン試薬、例えばピナコールボランまたはビス(ピナコーレート)ジボロン(CAS 73183-34-3)、好適な溶媒、例えばジオキサン、DMSOまたはTHFを用いる、高温度、例えば溶媒の沸点まで、好ましくは80-120℃での、パラジウム触媒性ホウ素化反応により製造した。ホウ素化ピナコールを用いてアリールハライドのパラジウム触媒性ホウ素化反応のための類似方法が、Buchwald et al in J. Org. Chem. 2008, p5589により報告される。あるいは、ホウ素化反応を、ハロゲン金属交換後に該アニオンの好適なホウ素エステルを用いてクエンチして達成する。例えば、一般式(VII)の化合物を、2Eqのsec-ブチルリチウムまたはn-ブチルリチウムと、好適な溶媒、例えばTHF中で、好適な温度、例えば-78℃〜-20℃、好ましくは-78℃〜-50℃で反応させて、その後メチルピナコールボーレートまたはイソプロピルピナコールボーレートと反応させた。同様の方法が、文献、例えばEP1870099に知られている。
一般式(V)の化合物を、化合物(XIII)と(IX)との反応による反応スキーム2に従って製造できる。式中、R2、R3およびR4は、上記に規定した意味を有する;XaおよびXbは、ハロゲンである。化合物(XIII)は購入できる。一般式(V)および(IX)および(XIII)の化合物は、US 2007/0078136(WO2007/1038314)に記述される。
[式中、
RxはR6または保護基であり、
Ryは水素または保護基であり、
ここで、RxおよびRyは共に、またはYおよびRxは共に、環状保護基を形成してもよく
ここでX、Y、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、請求項1に従って規定されている]
ならびに一般式(I)の化合物の製造のためのその使用である。
本発明の式(I)の化合物および前記式(I)の化合物の立体異性体は、以後本発明の化合物として言及される。特に、本発明の化合物は、医薬上許容し得るものである。本発明の化合物は、商業的に利用できる価値ある医薬性質を有する。特に、それらはPi3K/Akt経路を阻害し、そして細胞活性を示す。それらは、疾患(例えば、過剰活性化されたPi3K/Aktに依存する疾患)の治療に商業的に適用できると考えられる。PI3K/AKT経路の異常活性化は、ヒト腫瘍の開始および維持に対して必須の段階であり、そのため、例えばAKT阻害剤によるその阻害がヒト腫瘍の処置のための価値あるアプローチであることが理解される。最近の考察に関しては、Garcia-Echeverria et al (Oncogene, 2008, 27, 551-5526)を参照されたい。
さらに、本発明の化合物は、放射線療法と組合して使用され得る。
以下の表は、略語が明細書中に説明されていない限り、この段落および中間実施例および実施例に使用される略語を挙げたものである。NMRピークの形は、それらがスペクトルで出現するように言及され、それよりも高い程度の効果は考慮されなかった。化学名称は、MDL ISIS Drawにおいて実行されるよう、AutoNom 2000を用いて作成された。ある場合、市販される試薬の一般的に認められる名称が、AutoNom2000作成名称の代わりに使用された。
UPLC-MS標準方法:
分析UPLC-MSを、以下に記述したとおりに行った。質量(m/z)は、負のモード(ES-)が示されていなければ正のモードのエレクトロスプレイイオン化から報告される。殆どの場合、方法Aが使用される。そうでなければ、提示される。
計測器:Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;溶離液A:水 + 0.1% 蟻酸、溶離液B:アセトニトリル; 勾配:0-1.6 分 1-99% B, 1.6-2.0 分 99% B; 流速 0.8 ml/分; 温度:60 ℃; 注入量:2 μl; DAD走査:210-400 nm。
計測器:Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;溶離液A:水 + 0.2% アンモニア、溶離液B:アセトニトリル; 勾配:0-1.6 分 1-99% B, 1.6-2.0 分 99% B; 流速 0.8 ml/分; 温度:60 ℃; 注入量:2 μl; DAD走査:210-400 nm; ELSD。
計測器:Waters Acquity UPLC-MS ZQ4000;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;溶離液A:水 + 0.05% 蟻酸 , 溶離液B:アセトニトリル + 0.05% 蟻酸; 勾配:0-1.6 分 1-99% B, 1.6-2.0 分 99% B; 流速 0.8 ml/分; 温度:60 ℃; 注入量:2 μl; DAD走査:210-400 nm。
計測器:Waters Acquity UPLC-MS ZQ4000;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;溶離液A:水 + 0.2% アンモニア、溶離液B:アセトニトリル; 勾配:0-1.6 分 1-99% B, 1.6-2.0 分 99% B; 流速 0.8 ml/分; 温度:60 ℃; 注入量:2 μl; DAD走査:210-400 nm; ELSD。
6-クロロ-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
ステップ1:4-フェニル-1,2-ジヒドロ-ピリダジン-3,6-ジオン
3-フェニル-フラン-2,5-ジオン[46 g (264.1 mmol)]を、水(1.56 L)に懸濁した。硫酸ヒドラジン[34.4 g (264.1 mmol)]添加の後、該反応混合物を、還流加熱して(浴温度:115 ℃)、5時間保持した。該反応混合物を終夜98℃の浴温度で保持した。冷却後に、該沈殿物を、吸引して、水(100 mL)で洗浄し、40℃で乾燥させて、標題化合物[47.6 g (95.8%)]を得る。
4-フェニル-1,2-ジヒドロ-ピリダジン-3,6-ジオン[47.5 g (252.4 mmol)]を、オキシ塩化リン[235 mL (2.52 mol)]に懸濁した。該懸濁液を、一晩80℃で加熱した。該反応混合物を、水(4.5 L)に注ぎ、60分間攪拌した。該沈殿物を吸引して、水(500 mL)で洗浄し、真空炉にて40℃で乾燥させて、一部水を依然として含有する標題化合物[56.8 g]を得る。
3,6-ジクロロ-4-フェニル-ピリダジン[36.5 g (162 mmol)]を、アンモニア水溶液(25%)(1000 mL)中に懸濁して、18時間100℃でオートクレーブ内で攪拌した。該反応混合物を、分離漏斗に移し、該相を分離した。水相をジクロロメタンで二回洗浄した。併せた有機相を、水で二回洗浄して、該溶媒を、蒸発させて、粗製残渣(2つの位置異性体、6-クロロ-5-フェニル-ピリダジン-3-イル-アミンおよび6-クロロ-4-フェニル-ピリダジン-3-イル-アミン 20.2 g = 60.6%)を、次工程においてさらなる精製をせずに使用した。
6-クロロ-5-フェニル-ピリダジン-3-イル-アミンおよび6-クロロ-4-フェニル-ピリダジン-3-イル-アミン(20.2 g = 0.1 mol)の混合物を、水(300 mL)およびTHF(30 mL)中に懸濁した。クロロアセトアルデヒドジエチルアセタール[32 mL (0.51 mol)]の添加の後、該反応混合物を、5時間還流下で加熱した。さらなるクロロアセトアルデヒドジエチルアセタール[32 mL (0.51 mol)]を添加して、加熱をさらに6時間継続した。該反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、3回抽出した。有機相を乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濾過して、該溶媒を除去した。該残渣を、クロマトグラフィー(Biotage, 溶離液:酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物である6-クロロ-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン[6.8 g (30.1%)]、および位置異性体である6-クロロ-8-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン[6.4 g (28.4%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, dDMSO):δ 8.38 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.39-7.62 (m, 5H).
6-クロロ-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
テトラヒドロフラン(65 mL)および水(650 mL)中の6-クロロ-5-フェニル-ピリダジン-3-イル-アミンおよび6-クロロ-4-フェニル-ピリダジン-3-イル-アミン(中間実施例 Int-1-0、ステップ 3、65 g = 316 mmol)の混合物を、中間実施例Int-1-0、ステップ4の合成と同様にして、クロロアセトン[74.5 g (800 mmol)]と、18時間還流下で混合した。通常の後処理および残渣のクロマトグラフィーによる精製(Biotage Isolera, Kronlab 8cm、溶離液:ジクロロメタン/メタノール)およびその後の結晶化(メチル-tert. ブチルエーテル/ヘキサン) の後に、標題化合物[11.69 g (30.4%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.10-8.16 (2H), 7.76 (1H), 7.50-7.59 (3H), 7.14 (1H), 2.51 (s, 3H).
{1-[4-(7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸 tert.-ブチルエステル
DME(1.5 mL)中の6-クロロ-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(中間実施例 Int-1-0)[ 100 mg (0.44 mmol)]、{1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸 tert.-ブチルエステル[178.8 mg (0.48 mmol)]、0.85 mL 炭酸ナトリウム(10%)および1,1 ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)[16 mg (0.02 mmol)]を、マイクロウェーブバイアル (完全に溶解しない)入れた。該反応混合物を、アルゴンを用いて脱気して、該バイアルをキャップにより密閉して、加熱ブロックに入れた。該反応混合物を、18時間90℃で攪拌した(完全な溶解)。開始物質が依然として存在しているため、ボロン酸エステル(86 mg)、塩水(0.42 mL)およびパラジウム触媒(8 mg)を添加して、攪拌を6時間90℃で継続させた。水(20 mL)およびジクロロメタン(100 mL)を添加して、該反応混合物を、1時間激しく攪拌した。有機相の分離後、該水相を、ジクロロメタンで1回以上抽出した。併せた有機抽出物を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤の除去後、該溶媒を、蒸発させて、該残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して(溶離液:ジクロロメタン/メタノール)、依然としてわずかに不純物質を含む所望の化合物[109 mg (56.8%)]を得た。
MS (ES+, M+1):441
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.03 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.22-7.41 (m, 7H), 7.12-7.22 (m, 2H), 2.40-2.65 (m, 4H), 1.95-2.18 (m, 1H), 1.72-1.93 (m, 1H), 1.12-1.53 (m, 9H).
{1-[4-(3-ブロモ-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸 tert.-ブチルエステル
{1-[4-(7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸 tert.-ブチルエステル(中間実施例 Int-2-0)[198 mg (0.45 mmol)]およびN-ブロモスクシンイミド[80 mg (0.45 mmol)]を、トリクロロメタン(3.6 mL)中で1時間還流加熱した。該溶媒を、蒸発させて、該残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して(溶離液:ジクロロメタン/メタノール)、所望のブロモ化合物[115.6 mg (49.5%)]を得た。
MS (ES+, M+1):519/ 521
1H-NMR (400 MHz, dDMSO):δ 8.18 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.15-7.35 (m, 9H), 2.20-2.43 (m, 4H), 1.83-2.03 (m, 1H), 1.64-1.82 (m, 1H), 0.96-1.40 (m, 9H).
{1-[4-(2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸 tert.-ブチルエステル
中間実施例Int-2-0に記載したように、標題化合物を、6-クロロ-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(中間実施例 Int-1-1)を、{1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸 tert.-ブチルエステルと反応させて製造した。
UPLC-MS:RT = 1.51 分;m/z = 455 (ES+, M+1)
{1-[4-(3-ブロモ-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸 tert.-ブチルエステル
中間実施例Int-2-1記述と同様に、標題化合物を、クロロホルム中で{1-[4-(2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸 tert.-ブチルエステル(中間実施例 Int-2-2)をNBSと反応させて製造した。
UPLC-MS:RT = 1.79 分;m/z = 533/ 535 (ES+, M+1)
{1-[4-(3-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸 tert.-ブチルエステル
{1-[4-(3-ブロモ-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸 tert.-ブチルエステル(中間実施例 Int-2-1) [101 mg (0.19 mmol)]を、THF(0.95 mL)に溶解した。塩化メチル亜鉛(THF中の2M 溶液) [0.49 mL (0.97 mmol)]およびビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II) [7.9 mg (0.01 mmol)]の添加の後、該反応混合物を、40分100℃でマイクロウェーブにて加熱した。該反応混合物を、水(30 mL)に注ぎ、酢酸エチル(各々50 mL)により2回抽出した。併せた有機抽出物を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。該溶媒の濾過および蒸発の後に、該残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して(溶離液:ジクロロメタン/メタノール)、90%純粋である所望の化合物(18.5 mg)を得た。
MS (ES+, M+1):455
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 7.90 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.10-7.47 (m, 9H), 2.62 (s, 3H), 2.29-2.55 (m, 4H), 1.95-2.18 (m, 1H), 1.73-1.95 (m, 1H), 1.01-1.49 (m, 9H).
(1-{4-[3-(3-シアノフェニル)-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}シクロブチル)-カルバミン酸 tert.-ブチルエステル
{1-[4-(3-ブロモ-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸 tert.-ブチルエステル[311 mg (0.6 mmol)]、中間実施例Int-2-1を、THF(6.2 mL)に溶解した。3-(シアノフェニル)ヨウ化亜鉛(THF中の0.5M溶液)[6 mL (3 mmol)]およびビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)[ 23 mg (0.03 mmol)] 添加の後、該反応混合物を、40分間100℃でマイクロウェーブにおいて加熱した。3-(シアノフェニル)ヨウ化亜鉛(THF中の0.5M 溶液)[6 mL (3 mmol)]および触媒(catalysator)[ 46 mg (0.06 mmol)]を添加して、該混合物をさらに1時間100℃でマイクロウェーブ内にて加熱した。該反応混合物を、水(100 mL)に注ぎ、酢酸エチル(各々100 mL)で2回抽出した。併せた有機抽出物を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。該溶媒の濾過および蒸発の後に、該残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して(溶離液:ジクロロメタン/メタノール)、所望の化合物(121 mg)を得たが、しかしこれは不純物質を多く含んだ。
UPLC-MS:RT = 1.53分;m/z = 543 (ES+, M+1)
(1-{4-[3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチル)-カルバミン酸 tert.-ブチルエステル
ジオキサン(3.5 mL)および水(0.64 mL)中の{1-[4-(3-ブロモ-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸 tert.-ブチルエステル[170 mg (0.33 mmol)]、中間実施例 Int-2-1、4-(メタンスルホニルフェニル)ボロン酸[130.9 mg (0.66 mmol)]、1,1 ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)[26.7 mg (0.03 mmol)]および炭酸ナトリウム[104 mg (0.98 mmol)]を、キャップで密封したマイクロウェーブバイアル内で、18時間105℃で(加熱ブロック)加熱した。該反応混合物を、水/ジクロロメタンに注いで、30分間激しく攪拌した。該有機相を、分離して、塩水で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濾過した。該溶媒を、蒸発させて、粗残渣(127.9 mg)を、さらなる精製をせずに次工程に使用した。
(1-{4-[3-(3-カルバモイル-フェニル)-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
ジオキサン(3 mL)および水(両溶媒を脱気した)(0.4 mL)中の{1-[4-(3-ブロモ-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸 tert.-ブチルエステル[150 mg (0.28 mmol)]、中間実施例 Int-2-3、3-(カルバモイルフェニル)ボロン酸[92.8 mg (0.56 mmol)]、1,1 ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II) [22.9 mg (0.028 mmol)]および炭酸ナトリウム[89.4 mg (0.84 mmol)]を、マイクロウェ−ブ内で、30分105℃で加熱した。該反応混合物を、水/ジクロロメタン/飽和塩化アンモニウムに注ぎ入れて、30分間激しく攪拌した。該有機相を、分離して、塩水で洗浄し、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濾過した。該溶媒を、蒸発させて、粗残渣(210 mg > 100%)を、次工程においてさらなる精製をせずに使用した。
UPLC-MS (方法 C):RT = 1.39 分;m/z = 574 (ES+, M+1)
1-[4-(7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチルアミン
ジオキサン中で、105 mg (0.24 mmol) {1-[4-(7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸 tert.-ブチルエステル(中間実施例 Int-2-0、わずかに不純物を含む)を、4M 塩化水素(2.3 mL)と10日間室温で攪拌した。溶媒の蒸発の後、該残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてpH9とした。該混合物を、4時間攪拌した。該沈殿物を、吸引して、水で洗浄した。該固体物質を、ジクロロメタンに溶解して、シリカゲルでのクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール)により精製して、依然として不純物を含む所望の化合物(49.6 mg)を得た。これらの不純物のために、化合物を再度HPLCにより精製して、標題化合物[21.1 mg (23.7%)]を得た。
MS (ES+, M+1):341
1H-NMR (400 MHz, dDMSO):δ 8.32 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.15-7.32 (m, 7H), 2.20-2.40 (m, 2H), 1.88-2.09 (m, 3H), 1.53-1.69 (m, 1H).
1-[4-(2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチルアミン ハイドロクロライド
ジオキサン中で、{1-[4-(2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸 tert.-ブチルエステル[100 mg (0.22 mmol)](中間実施例 Int-2-2)を、室温で終夜、4M 塩化水素(7.5 mL)と攪拌した。溶媒の蒸発後、該残渣を、メチル-tert. ブチルエーテルおよびジクロロメタン(1:1)の混合物により処理して、室温で終夜攪拌した。該沈殿物を濾取し、標題化合物[132 mg (76%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, dDMSO):δ 8.80-9.05 (s, br., 3H), 8.38 (s, 1H), 8.18-8.31 (m, 4H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.55-7.68 (m, 3H), 2.54-2.70 (m, 4H), 2.48 (s, 溶媒のシグナルにより完全に不明確, 3H), 2.10-2.30 (m, 1H), 1.72-1.90 (m, 1H).
1-[4-(3-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチルアミン
{1-[4-(3-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸 tert.-ブチルエステル(中間実施例 Int-3-0)[18 mg (0.04 mmol)]を、ジオキサン(0.7 mL)に溶解した。ジオキサン中の4M 塩化水素(0.4 mL)を添加して、該混合物を室温で終夜攪拌した。該溶媒を、蒸発させて、該残渣を、飽和重炭酸ナトリウム溶液により処理した。1時間の攪拌後、該反応混合物を、酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機抽出物を、水で洗浄し、乾燥させた(硫酸ナトリウム)。 溶媒の除去後、該残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して(溶離液、ジクロロメタン/メタノール)、標題化合物[2.3 mg (14%)]を得る。
MS (ES+, M+1):355
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 8.53 (br. NH2, 部分交換, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38-7.52 (m, 4H), 7.12-7.38 (m, 5H), 2.55-2.75 (m 一重項内で, 5H), 2.35-2.55 (m, 2H), 2.09-2.26 (m, 1H), 1.79-1.98 (m, 1H).
3-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-ベンゾニトリル
(1-{4-[3-(シアノフェニル)-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}シクロブチル)-カルバミン酸 tert.-ブチルエステル[115 mg (0.2 mmol)]の中間実施例 Int-3-1を、ジオキサン中の4M 塩化水素(10 mL)と共に室温で5日間攪拌した。該溶媒を、蒸発させて、該残渣を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。2時間の攪拌後、該反応混合物を、2回ジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物を、水で洗浄し、乾燥させた(硫酸ナトリウム)。溶媒の蒸発後、該残渣を、HPLCにより精製して、90%純粋である標題化合物[6.2 mg]を得た。
UPLC-MS (方法 B):RT = 1.34 分;m/z = 442 (ES+, M+1)
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 8.67 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.59-7.75 (m, 2H), 7.40-7.59 (m, 4H), 7.15-7.40 (m, 5H), 2.58-2.80 (m, 2H), 2.33-2.58 (m, 2H), 2.10-2.29 (m, 1H), 1.80-2.29 (m, 1H).
1-{4-[3-(4-メタンスルホニルフェニル)-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン
(1-{4-[3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチル)-カルバミン酸 tert.-ブチルエステル[120 mg (0.2 mmol)]、中間実施例 Int-3-2を、ジオキサン中の4M 塩化水素(10 mL)と共に、室温で23時間攪拌した。該溶媒を、蒸発させて、該残渣を、飽和重炭酸ナトリウム溶液(pH 9)により処理した。2時間の攪拌後、ジクロロメタン(100 mL)を添加して、攪拌を1時間継続させた。該有機相を、分離して、該水相を、1回以上ジクロロメタン(50 mL)で抽出した。併せた有機抽出物を、水で洗浄し、塩水、乾燥させて、濾過して、該溶媒を蒸発させた。該粗生成物(97.8 mg)を、HPLCにより精製して、標題化合物[20.8 mg]を得た。
1H-NMR (300 MHz, dDMSO):δ 8.52 (s, 1H), 8.50 (d, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.18-7.49 (m, 9H), 3.28 (s, 3H), 2.29-2.42 (m, 溶媒のシグナルにより部分的に不明確, 2H), 1.90-2.19 (m, 3H), 1.53-1.70 (m, 1H)。
3-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-ベンズアミド
粗製(1-{4-[3-(3-カルバモイル-フェニル)-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(210 mg)の中間実施例 Int-4-0を、ジオキサン中の4M 塩化水素(15 mL)と共に、室温で終夜攪拌した。該溶媒を、蒸発させて、該残渣を、メタノール/ジクロロメタンに溶解した。メチル-tert.ブチルエーテルを、該生成物が沈殿するまで添加した。該反応混合物を、1時間攪拌して、該沈殿物を吸引した。結晶を、メタノールに溶解して、PoraPak Rxn CX;カラムに供した。カラムを、メタノール(100 mL)で洗浄して、該生成物を、メタノール/NH3で溶出した。溶媒蒸発の後、該残渣を、HPLCにより精製して、標題化合物(39.3 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, dDMSO):δ 8.38-8.48 (m, 3H), 8.15 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91-7.99 (m, 2H), 7.51-7.69 (m, 6H), 7.42 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.40-2.52 (m, 溶媒のシグナルにより不明確, 2H), 2.21-2.32 (m, 2H), 1.98-2.11 (m, 1H), 1.63-1.78 (m, 1H).
1-{4-[2-ブロモ-3-(4-フルオロフェニル)-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン
ステップ1:(1-{4-[2-ブロモ-3-(4-フルオロフェニル)-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
トリクロロメタン(1.5 mL)中、1-{4-[3-(4-フルオロフェニル)-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル[100 mg (0.19 mmol)]の中間実施例 Int-3-5および N-ブロモスクシンイミド[49.9 mg (0.28 mmol)]を、一晩還流下で加熱した。該溶媒を、蒸発させて、該残渣を、ジクロロメタンに溶解した。該有機相を、2回飽和炭酸水素ナトリウム、水および塩水により抽出して、乾燥させた(硫酸ナトリウム)。溶媒の蒸発の後、該残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物[36 mg (31.4%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, dDMSO):δ 8.18 (s, 1H), 7.82-7.96 (m, 2H), 7.54 (br., 1H), 7.32-7.48 (m, 2H), 7.12-7.32 (m, 9H), 2.19-2.40 (m, 4H), 1.82-2.00 (m, 1H), 1.60-1.80 (m, 1H), 0.98-1.38 (m, 9H).
ジオキサン中の2.7 mL 4M 塩化水素において、(1-{4-[2-ブロモ-3-(4-フルオロフェニル)-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル[36 mg (0.06 mmol)]を、室温で終夜攪拌した。溶媒の蒸発の後、該残渣を、メタノールに溶解して、PoraPak Rxn CX カラムに供した。カラムを、メタノール(100 mL)で洗浄して、該生成物を、メタノール/NH3で溶出して、標題化合物[29 mg (91.5%)]を得た。
1H-NMR (400 MHz, dDMSO):δ 8.19 (s, 1H), 7.85-7.95 (m, 2H), 7.15-7.45 (m, 11H), 2.26-2.40 (m, 2H), 2.03-2.18 (m, 2H), 1.89-2.03 (m, 1H), 1.55-1.69 (m, 1H).
1-{4-[2-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン
ステップ1:(1-{4-[2-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
トリクロロメタン(1.5 mL)中で、1-{4-[3-(4-フルオロフェニル)-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル[100 mg (0.19 mmol)]の中間実施例 Int-3-5、およびN-クロロスクシンイミド[37.5 mg (0.28 mmol)]を、一晩沸騰させた。該溶媒を、蒸発させて、該残渣を、ジクロロメタンに溶解した。該有機相を、2回飽和炭酸水素ナトリウム、水および 塩水により抽出して、乾燥させた(硫酸ナトリウム)。該溶媒を、蒸発させて、該残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物[12.1 mg (11.4%)]を得た。
1H-NMR(300 MHz, dDMSO):δ 8.19 (s, 1H), 7.86-8.01 (m, 2H), 7.58 (br., 1H), 7.33-7.49 (m, 2H), 7.12-7.32 (m, 9H), 2.18-2.40 (m, 4H), 1.82-2.01 (m, 1H), 1.60-1.80 (m, 1H), 0.94-1.40 (m, 9H).
ジオキサン中の4M 塩化水素(1 mL)中で、(1-{4-[2-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル[12.1 mg (0.98 mmol)]を、室温で終夜攪拌した。溶媒の蒸発後、該残渣を、メタノールに溶解して、PoraPak Rxn CX カラムに供した。該カラムを、メタノール(100 mL)で洗浄して、該生成物をメタノール/NH3で溶出して、標題化合物[9.8 mg (93.4%)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, dDMSO):δ 8.19 (s, 1H), 7.88-8.01 (m, 2H), 7.13-7.49 (m, 11H), 2.35-2.50 (m, 溶媒のシグナルにより部分的に不明確, 2H), 2.19-2.29 (m, 2H), 1.90-2.11 (m, 1H), 1.58-1.78 (m, 1H).
(E)-3-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-アクリルアミド
ステップ1:(1-{4-[3-((E)-2-カルバモイル-ビニル)-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
脱気したアセトニトリル(1.8 mL)中で、{1-[4-(3-ブロモ-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸 tert.-ブチルエステル[133 mg (0.256 mmol)]の中間実施例 Int-2-1、アクリルアミド[36.4 mg(0.5 mmol)]、トリ-2-トリルホスファン[13.3 mg (0.04 mmol)]、酢酸パラジウム(II)[5.8 mg (0.026 mmol)]およびトリエチルアミン[0.041 mL (0.292 mmol)]を、110℃で1時間マイクロウェーブ内にて加熱した。該反応混合物を、水/飽和塩化アンモニウム/ジクロロメタンに注いで、しっかりと30分間攪拌した。該有機相を、分離して、塩水で洗浄し、乾燥させて、該溶媒を除去した。該粗生成物(162 mg > 100%) を、さらなる精製をせずに次工程において使用した。
UPLC-MS:RT = 1.26 分;m/z = 510 (ES+, M+1)
粗製(1-{4-[3-((E)-2-カルバモイル-ビニル)-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(162 mg)を、室温で16時間ジオキサン中の4M 塩化水素中 (10.2 mL)で攪拌した。溶媒の蒸発の後、該残渣を、メタノールに溶解して、PoraPak Rxn CX カラムに供した。該カラムを、メタノール(100 mL)で洗浄して、該生成物をメタノール/NH3で溶出して、不純物をかなり含有した標題化合物[34 mg (13%)]を得た。
UPLC-MS:RT = 0.76 分;m/z = 393 (ES+, M-NH2)
1-[4-(7-フェニル-3-ビニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチルアミン
ステップ1:{1-[4-(7-フェニル-3-ビニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
ジメトキシエタン(2 mL)および水(0.7 mL)中で、{1-[4-(3-ブロモ-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸 tert.-ブチルエステル[133 mg (0.256 mmol)]の中間実施例 Int-2-1、2,4,6-トリビニル-シクロトリボロキサン[61.6 mg (0.256 mmol)]、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0) [29.6 mg (0.026 mmol)]および炭酸カリウム[35.4 mg (0.256 mmol)]を、マイクロウェーブバイアル(加熱ブロック)内において、110℃で16時間加熱した。該反応混合物を、水/飽和塩化アンモニウム/ジクロロメタンに注いで、しっかりと30分間攪拌した。該有機相を、分離して、塩水で洗浄し、乾燥させて、該溶媒を除去した。該粗生成物(168 mg > 100%) を、さらなる精製をせずに次工程において使用した。
UPLC-MS:RT = 1.51 分;m/z = 467 (ES+, M+1)
ジオキサン中の4M 塩化水素(11.5 mL)において、粗製{1-[4-(7-フェニル-3-ビニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(168 mg)を、室温で16時間攪拌した。溶媒の蒸発の後、該残渣を、メタノールに溶解して、PoraPak Rxn CX カラムを得た。該カラムを、メタノール(100 mL)で洗浄して、該生成物を、メタノール/NH3で溶出して、わずかに不純物を含有する標題化合物[34 mg (21.6%)]を得た。
UPLC-MS:RT = 0.82 分;m/z = 411 (ES-, M-1)
(E)-3-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-アクリルアミド
ステップ 1:(1-{4-[3-((E)-2-カルバモイル-ビニル)-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
脱気したアセトニトリル(2.6 mL)中で、{1-[4-(3-ブロモ-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸 tert.-ブチルエステル(中間実施例 Int-2-3)[200 mg (0.375 mmol)]、アクリルアミド[53.3 mg (0.75 mmol)]、トリ-2-トリルホスファン[19.4 mg (0.064 mmol)]、酢酸パラジウム(II)[16.8 mg (0.075 mmol)]およびトリエチルアミン[0.06 mL (0.427 mmol)]を、マイクロウェーブ内にて110℃で3時間加熱した。該反応混合物を、水/飽和塩化アンモニウム/ジクロロメタンに注いで、しっかりと30分間攪拌した。該有機相を、分離して、塩水で洗浄し、乾燥させて、該溶媒を除去した。該粗生成物(247 mg) を、さらなる精製をせずに次工程において使用した。
UPLC-MS:RT = 1.40 分;m/z = 524 (ES+, M+1)
ジオキサン中の4M 塩化水素(15 mL)中で、粗製(1-{4-[3-((E)-2-カルバモイル-ビニル)-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(247 mg )を、22 時間間室温で攪拌した。該溶媒を、蒸発させて、該残渣を、飽和重炭酸ナトリウム溶液(pH 9)により処理した。1時間の攪拌後、ジクロロメタン(100 mL)を添加して、攪拌を1時間継続させた。該有機相を、分離して、該水相を、1回以上ジクロロメタン(50 mL)で抽出した。併せた有機抽出物を、水および塩水で洗浄して、乾燥させて、濾過して、該溶媒を蒸発させた。該粗生成物(197.2 mg)を、HPLCにより精製して、不純物を含む標題化合物[50.3 mg]を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 8.18 (d, 2H), 8.02-8.12 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.48-7.62 (m, 3H), 7.23 (d, 1H), 2.52-2.73 (m, 5H), 2.29-2.49 (m, 2H), 2.03-2.22 (m, 1H), 1.75-1.93 (m, 1H).
(E)-3-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-アクリル酸メチルエステル
ステップ1:(E)-3-{6-[4-(1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロブチル)-フェニル]-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-アクリル酸メチルエステル
脱気したアセトニトリル(2.6 mL)中で、{1-[4-(3-ブロモ-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸 tert.-ブチルエステル[200 mg (0.375 mmol)]の中間実施例 Int-2-3、メチルアクリレート[64.5 mg (0.75 mmol)]、トリ-2-トリルホスファン[19.4 mg (0.064 mmol)]、酢酸パラジウム(II)[16.8 mg (0.075 mmol)]およびトリエチルアミン[0.06 mL (0.427 mmol)]を、マイクロウェ−ブにおいて、110℃で3時間加熱した。不完全な反応のため、追加のメチルアクリレート[32.2 mg (0.375 mmol)]および酢酸パラジウム(II)[8.5 mg (0.037 mmol)]を添加して、マイクロウェーブ内で加熱を3時間継続させた。該反応混合物を、水/飽和塩化アンモニウム/ジクロロメタンに注いで、しっかりと30分間攪拌した。該有機相を、分離して、塩水で洗浄し、乾燥させて、該溶媒を除去した。該粗生成物(300 mg)を、さらなる精製をせずに次工程において使用した。
UPLC-MS:RT = 1.67 分;m/z = 539 (ES+, M+1)
粗製(E)-3-{6-[4-(1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロブチル)-フェニル]-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-アクリル酸メチルエステル(299 mg)を、22時間室温でジオキサン中の4M 塩化水素(17.6 mL)中で攪拌した。該溶媒を、蒸発させて、該残渣を、飽和重炭酸ナトリウム溶液(pH 9)により処理した。1時間の攪拌後、ジクロロメタン(100 mL)を添加して、1時間攪拌を継続させた。該有機相を、分離して、該水相を、1回以上ジクロロメタン(50 mL)で抽出した。併せた有機抽出物を、水および塩水で洗浄して、乾燥させて、濾過して、該溶媒を蒸発させた。該粗生成物(236 mg)を、HPLCにより精製して、標題化合物[40 mg]を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ 8.03-8.12 (m, 4H), 7.92 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.50-7.65 (m, 5H), 7.18 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.26-2.40 (m, 2H), 2.08-2.21 (m, 1H), 1.75-1.90 (m, 1H).
1-[4-(2-メチル-7-フェニル-3-ビニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチルアミン
ステップ1:{1-[4-(2-メチル-7-フェニル-3-ビニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
ジメトキシエタン(2.9 mL)および水(1 mL)中で、{1-[4-(3-ブロモ-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸 tert.-ブチルエステル[200 mg (0.375 mmol)]の中間実施例 Int-2-3、2,4,6-トリビニル-シクロトリボロキサン[90.3 mg (0.375 mmol)]、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)[43 mg (0.038 mmol)]および炭酸カリウム[51.8 mg (0.375 mmol)]を、110℃で16時間マイクロウェーブバイアル内において加熱した。該反応混合物を、水/飽和塩化アンモニウム/ジクロロメタンに注いで、しっかりと30分間攪拌した。該有機相を、分離して、該水相を、1回以上ジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物を、塩水で2回洗浄して、乾燥させて、該溶媒を除去した。該粗生成物(244 mg)を、さらなる精製をせずに次工程において使用した。
UPLC-MS:RT = 1.70 分;m/z = 481 (ES+, M+1)
粗製{1-[4-(2-メチル-7-フェニル-3-ビニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル]-シクロブチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(244 mg)を、22時間室温でジオキサン中の4M 塩化水素(16.1 mL)において攪拌した。該反応混合物を、先の実施例において記述したように後処理を行った。該粗生成物(178 mg)を、HPLCにより精製して、標題化合物[35.3 mg]を得る。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 8.01-8.19 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 7.49-7.68 (m, 5H), 7.07-7.21 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 2.51-2.70 (m, 5H), 2.25-2.40 (m, 2H), 2.03-2.20 (m, 1H), 1.72-1.90 (m, 1H).
1-[4-(3-エチル-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチルアミン
1-[4-(2-メチル-7-フェニル-3-ビニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチルアミン[14.3 mg (0.04 mmol)]の実施例12を、酢酸エチル(5 mL)(完全に溶解しない)に溶解した。パラジウム/炭素(10%)の触媒量を添加後、該反応混合物を、水素雰囲気下で3時間攪拌した。不完全な反応のため、エタノール(1mL)を添加して、攪拌を一晩継続させた。該触媒を、ガラス繊維を介して吸引濾過して、エタノールで洗浄した。溶媒の蒸発の後、わずかに不純物が混入した標題化合物[11.9 mg (66.2 %)]を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 8.15 (d, 2H), 7.99-8.12 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.42-7.60 (m, 3H), 3.13 (q, 2H), 2.60-2.75 (m, 2H), 2.33-2.52 (m, 5H), 2.08-2.26 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 1H), 1.34 (t, 3H).
以下のアッセイを用いて、本発明の化合物の商業的利用性を示すことができる。
・平均値はまた、計算平均値ともいい、試験した時間数により割って得た値の合計を示し、
・中央値は、昇順または降順でランク付けした場合の値の一群の中間の数を表す。データ組における値の数が奇数である場合、中央値は中間の値である。データ組における値の数が偶数である場合、中央値は2つの中央値の計算の平均である。
本発明の化合物のAkt1 阻害活性を、以下の段落に記述したとおりに、Akt1 TR-FRETアッセイを用いて定量した。
昆虫細胞において発現されたHis−標識されたヒト組換えキナーゼの全長Akt1を、Invitrogen (部品番号PV3599)から購入した。キナーゼ反応のための基質として、Biosynthan GmbH (Berlin-Buch, Germany)から購入できるビオチニル化ペプチドビオチン−Ahx-KKLNRTLSFAEPG(アミド形でのC−末端)を使用した。
本発明の化合物のAkt2阻害活性を、以下に記載されるようなAkt2 TR-FRETアッセイを用いて定量化することができる。
昆虫細胞において発現され、そしてPDK1により活性化される、His−標識化ヒト組換えキナーゼの全長Akt2を、Invitrogen (部品番号PV3975)から購入した。キナーゼ反応のための基質として、Biosynthan GmbH (Berlin-Buch, Germany)から購入できるビオチニル化ペプチドビオチン−Ahx-KKLNRTLSFAEPG(アミド形でのC−末端)を使用した。
分子の作用機構を、一組の実験おいて試験し、応答性細胞系、例えばKPL4 乳房腫瘍細胞系(PIK3CAH1047R、HER2O/Eおよびホルモン非依存的)においてPI3K-AKT-mTOR 経路の阻害を評価した。PI3K-AKT-mTOR軸のリン酸基質を、読取り値として使用して、経路阻害を評価した。細胞を、96ウェル細胞培養プレート中で、60-80% コンフルエンシー/ウェルにて播種した。37℃で5% CO2において終夜インキュベーションした後、細胞を、37℃で2時間の間化合物およびビヒクルを用いて処理した。その後、細胞を、分解緩衝液(150μl)中で溶解させて、T308およびS473部位でのリン酸化-AKTおよびT70部位でのp-4E-BP1のレベルを、この対応するAlphaScreen(登録商標) SureFire(登録商標) アッセイキット(Perkin Elmer:4E-BP1 Assay Kit Cat # TRG4E2S10K; Akt 1/2/3 p-Ser 473 #TGRA4S500 および Akt 1/2/3 p-Thr 308#TGRA3S500 ならびに IgG 検出キット#6760617M)を用いて、マニュアルに記載したとおりに決定した。全ての測定を少なくとも2回行い、独立した反復により確認した。
化合物を、72時間の薬物暴露の後の腫瘍細胞増殖を阻害する化合物の能力を測定する細胞基礎のアッセイにおいて試験した。細胞生存性を、Cell Titer−Glow(登録商標)(CTG、Promega、カタログ番号G7571/2/3)を用いて決定した。このCell Titer-Glo(登録商標) 発光細胞生存性キットは、培養中の生存可能な細胞数を決定する方法と同様の方法である。検出は、生存細胞からのATP量を測定するためのルシフェラーゼ反応に基づいている。細胞中のATP量は、細胞生存性と相関する。膜の完全性が喪失した後の数分以内に、細胞は、ATPを合成する能力も失い、内因性ATPasesは、あらゆる残存ATPを破壊する;このため、ATPレベルは急激に低下する。
Caco-2 細胞(DSMZ Braunschweig, Germanyから購入)を、4.5 x 104細胞/ウェルの密度にて24ウェルインサートプレート(0.4 μm 孔サイズ)上に播種し、15日間、10% 子ウシ血清、1% GlutaMAX (100x, GIBCO)、100 U/ml ペニシリン、100μg/ml ストレプトマイシン(GIBCO)および1% 非必須アミノ酸(100 x)を加えたDMEM培地中で増殖させた。細胞を、37℃で、湿度5% CO2大気中で維持した。培地を2-3日毎に交換した。透過アッセイを行う前に、該培養培地を、FCS不含のHepes-炭素転換緩衝液(pH 7.2)に置換した。単層の完全性を評価するために、経上皮電気抵抗(TEER)を測定した。試験化合物を、DMSOに予め溶解させて、2 μMの終濃度にて先端側(apical)または基底外側(basolateral)の区分に添加した。37℃でインキュベーションの2h前後に、試料を両方の区分から採取した。化合物含量の分析を、メタノール沈殿後に、LC/MS/MS分析により行った。透過性(Papp)を、先端から基底外側(A→B)方向と基底外側から先端(B→A)方向にて計算した。見かけの透過性を、以下の式を用いて計算した:
Papp = (Vr/Po)(1/S)(P2/t)
Vrがレシーバーチャンバー内での培地の体積である場合、Poはt=0時のドナーシャンバー内での試験薬物の測定されたピーク領域であり、Sは単層の表面領域であり、P2は、2時間のインキュベーション後のアクセプターチャンバー内の試験物質の測定されたピーク領域であり、tはインキュベーション時間である。基底外側(B)と先端(A)の流出比を、Papp B-Aを、Papp A-Bにより割って計算した。また、化合物の回収を計算した。アッセイコントロールとして、参照化合物を並行して分析した。
インビボでの薬物動態試験のために、試験化合物を、雄のウィスターラットに、0.3〜1 mg/kgの用量で静脈内投与を行い、十分な許容量にて可溶化剤、例えばPEG400を含む溶液として処方して0.6〜10 mg/kgの用量で胃内投与を行った。
予測されたAKTタンパク質のリン酸化作用様式により、化合物が腫瘍において作用することを示すために、50 mg/kgの化合物を用いて1回処理されたPC3前立腺腫瘍において調査した。
化合物の治療効力および耐用性を決定するために、ヌードマウスに異種移植したPC3 前立腺腫瘍の腫瘍増殖を観察できる。マウスをビヒクルまたは化合物のいずれかにより処置した。
Claims (15)
- 式(I)の化合物
[ここで、
R1は、水素、ハロゲン、2-6C-アルケニレン-C(O)NH2、2-6C-アルケニレン-C(O)OR10であるか、または1-6C-アルキル、2-6C-アルケニル、3-7C-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であり、
ここで、該基は、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ヒドロキシ、ハロゲン、1-6C-アルキル、1-4C-ハロアルキル、1-4C-ヒドロキシアルキル、1-6C-アルコキシ、-NR8R9、シアノ、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11、-S(O)2R11、-S(O)2NR8R9、
R2は、水素、ハロゲン、シアノであるか、または1-6C-アルキル、3-7C-シクロアルキルから選択される基であり、
ここで、該1-6C-アルキルは、所望により、1回以上同一または異なる後記から選択される置換基により置換されていてもよい:ヒドロキシ、ハロゲン、1−6C-アルコキシ、
R3は、水素、1-6C-アルキル、3-7C-シクロアルキルであり、
R4は、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよいフェニルである:1-6C-アルキル、ハロゲン、シアノ、
R5は、水素、ハロゲンであり、
R6は、水素、1-6C-アルキルであり、
R8、R9は、同一または異なるものであってよく、これらは水素、1-4C-アルキルまたは3-7C-シクロアルキルであり、
ここで該1-4C-アルキルおよび3-7C-シクロアルキルは、所望により、同一または異なるハロゲン、ヒドロキシ、モノまたはジ-1-4C-アルキルアミノ、1-4C-アルコキシにより1回以上置換されていてもよい、または
-NR8R9である場合には、R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と共に、3-6C-
複素環式環を形成してもよい、
R10は、水素、1-6C-アルキルであり、
R11は、1-4C-アルキル(所望により、同一または異なるハロゲン、ヒドロキシにより1回以上置換されていてもよい)または3-7C-シクロアルキルであり、
Xは、-(CH2)n-であり、
nは、0、1、2、または3であり、
Yは、-CH2-、-CH(OH)-である]
あるいは、前記化合物の塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記互変異性体または立体異性体の塩。 - 請求項1記載の式(I)の化合物:
ここで、
R1は、水素、ハロゲン、2-6C-アルケニレン-C(O)NH2、2-6C-アルケニレン-C(O)OR10であるか、または1-6C-アルキル、2-6C-アルケニル、3-7C-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であり、
ここで、該基は、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ヒドロキシ、ハロゲン、1-6C-アルキル、1-4C-ハロアルキル、1-4C-ヒドロキシアルキル、1-6C-アルコキシ、-NR8R9、シアノ、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11、-S(O)2R11、-S(O)2NR8R9、
R2は、水素、ハロゲン、シアノであるか、または1-6C-アルキル、3-7C-シクロアルキルから選択される基であり、
ここで、該1-6C-アルキルは、所望により、1回以上同一または異なる後記から選択される置換基により置換されていてもよい:ヒドロキシ、ハロゲン、1−6C-アルコキシ、
R3は、水素、1-6C-アルキル、3-7C-シクロアルキルであり、
R4は、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよいフェニルである:1-6C-アルキル、ハロゲン、シアノ、
R5は、水素、ハロゲンであり、
R6は、水素であり、
R8、R9は、同一または異なるものであってよく、これらは水素、1-4C-アルキルまたは3-7C-シクロアルキルであり、ここで該1-4C-アルキルおよび3-7C-シクロアルキルは、所望により1回以上異なるハロゲン、ヒドロキシ、モノまたはジ-1-4C-アルキルアミノ、1-4C-アルコキシにより置換されていてもよいか、または、
-NR8R9である場合には、R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と共に、3-6C-複素環式環を形成してもよい、
R10は、水素、1-6C-アルキルであり、
R11は、1-4C-アルキル(所望により、同一または異なるハロゲン、ヒドロキシにより1回以上置換されていてもよい)または3-7C-シクロアルキルであり、
Xは、-(CH2)n-であり、
nは、0、1、2、または3であり、
Yは、-CH2-、-CH(OH)-である、
あるいは、前記化合物の塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記互変異性体または立体異性体の塩。 - 請求項1または2の式(I)の化合物:
ここで、
R1は、水素、ハロゲン、2-6C-アルケニレン-C(O)NH2、2-6C-アルケニレン-C(O)OR10であるか、または1-6C-アルキル、2-6C-アルケニル、3-7C-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基である、
ここで、該基は、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ヒドロキシ、ハロゲン、1-6C-アルキル、1-4C-ハロアルキル、1-4C-ヒドロキシアルキル、1-6C-アルコキシ、-NR8R9、シアノ、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11、-S(O)2R11、-S(O)2NR8R9、
R2は、水素、ハロゲン、シアノであるか、または1-6C-アルキル、3-7C-シクロアルキルから選択される基であり、
R3は、水素、1-6C-アルキル、3-7C-シクロアルキルであり、
R4は、フェニルであり、
R5は、水素であり、
R6は、水素であり、
R8、R9は、同一または異なるものであってよく、これらは水素、1-4C-アルキルまたは3-7C-シクロアルキルであり、ここで該1-4C-アルキルおよび3-7C-シクロアルキルは、所望により、1回以上の異なるハロゲン、ヒドロキシ、モノまたはジ-1-4C-アルキルアミノ、1-4C-アルコキシにより置換されていてもよいか、または
-NR8R9である場合には、R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と共に、3-6C-複素環式環を形成してもよい、
R10は、水素、1-6C-アルキルであり、
R11は、1-4C-アルキル(所望により、同一または異なるハロゲン、ヒドロキシにより1回以上置換されていてもよい)または3-7C-シクロアルキルであり、
Xは、-(CH2)n-であり、
nは、0、1、2、または3であり、
Yは、-CH2-、-CH(OH)-である、
あるいは、前記化合物の塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記互変異性体または立体異性体の塩。 - 請求項1または2記載の式(I)の化合物:
ここで、
R1は、水素、ハロゲン、2-6C-アルケニレン-C(O)NH2、2-6C-アルケニレン-C(O)OR10であるか、または1-6C-アルキル、2-6C-アルケニル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であり、
ここで、該基は、所望により、同一または異なる後記から選択される置換基により1回以上置換されていてもよい:ヒドロキシ、ハロゲン、1-6C-アルキル、1-4C-ヒドロキシアルキル、シアノ、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11、-S(O)2R11、-S(O)2NR8R9、
R2は、水素、ハロゲン、シアノであり、または1-6C-アルキルであり、
R3は、水素であり、
R4は、フェニルであり、
R5は、水素であり、
R6は、水素であり、
R8、R9は、同一または異なるものであってよく、これらは水素、1-4C-アルキルまたは3-7C-シクロアルキルであり、ここで該1-4C-アルキルおよび3-7C-シクロアルキルは、所望により、同一または異なるハロゲン、ヒドロキシ、モノまたはジ-1-4C-アルキルアミノ、1-4C-アルコキシにより1回以上置換されていてもよいか、または
-NR8R9である場合には、R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と共に、3-6C-複素環式環を形成してもよく、
R10は、水素、1-6C-アルキルであり、
R11は、1-4C-アルキルであり、
Xは、-(CH2)n-であり、
nは、1であり、
Yは、-CH2-である、
あるいは、前記化合物の塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記互変異性体または立体異性体の塩. - 請求項1または2の式(I)の化合物:
ここで、
R1は、水素、ハロゲン、1-3C-アルキル、2-3C-アルケニル、-(CH=CH)C(O)NH2、−(CH=CH)C(O)OR10、
ピラゾリル(所望により、メチルで置換される)、
ピリジル(所望により、ヒドロキシ、メトキシ、-C(O)OR10で置換される)、インダゾリル、
フェニル、ここで、該フェニル基は、所望により後記からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい:ハロゲン、メチル、ヒドロキシメチル、シアノ、C(O)NH2、-C(O)OR10、-S(O)2R11、SO2-NH2、
R2は、水素、メチル、ハロゲンであり、
R3は、水素であり、
R4は、フェニルであり、
R5は、水素であり、
R6は、水素であり、
R10は、1-3C-アルキルであり、
R11は、1-3C-アルキルであり、
Xは、-CH2-であり、
Yは、-CH2-である、
あるいは、前記化合物の塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記互変異性体または立体異性体の塩。 - 後記からなる群から選択される請求項1または2の式(I)の化合物:
1-[4-(7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチルアミン、
1-[4-(3-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチルアミン、
3-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-ベンゾニトリル、
1-{4-[3-(4-メタンスルホニルフェニル)-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、
4-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-ベンゾニトリル、
3-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-安息香酸メチルエステル、
1-{4-[3-(4-フルオロフェニル)-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、
1-[4-(7-フェニル-3-p-トリル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチルアミン、
(3-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-フェニル)-メタノール、
(4-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-フェニル)-メタノールホルメート、
4-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-ベンゼンスルホンアミド ハイドロクロライド、
1-[4-(3-ブロモ-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチルアミン ハイドロクロライド、
(5-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-メタノール ハイドロクロライド、
4-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-ベンズアミドハイドロクロライド、
3-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-ベンズアミドハイドロクロライド、
1-{4-[7-フェニル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、
1-[4-(2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチルアミン ハイドロクロライド、
5-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-ピリジン-2-オール、
5-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル、
1-{4-[7-フェニル-3-(2H-ピラゾール-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、
1-{4-[3-(1H-イミダゾール-6-イル)-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、
5-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-ニコチン酸エチルエステル、
1-{4-[3-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、
3-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-ベンズアミド、
(5-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-メタノール、
1-{4-[2-メチル-7-フェニル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、
1-{4-[3-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、
4-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-ベンズアミド、
1-{4-[2-メチル-7-フェニル-3-(2H-ピラゾール-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、
1-{4-[2-メチル-7-フェニル-3-(5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、
1-{4-[2-ブロモ-3-(4-フルオロフェニル)-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、
1-{4-[2-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-シクロブチルアミン、
(E)-3-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-アクリルアミド、
1-[4-(7-フェニル-3-ビニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチルアミン、
(E)-3-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-アクリルアミド、
(E)-3-{6-[4-(1-アミノ-シクロブチル)-フェニル]-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-アクリル酸メチルエステル、
1-[4-(2-メチル-7-フェニル-3-ビニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチルアミン、
1-[4-(3-エチル-2-メチル-7-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-フェニル]-シクロブチルアミン。 - 請求項1に記載の一般式(I)の化合物の製造のための、請求項7に記載の一般式(II)の化合物の使用。
- 疾患の処置または予防のための、請求項1〜6のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物を含む医薬組成物。
- 該疾患がアポトーシスの誘導に応答性のある過剰増殖性疾患および/または障害である、請求項9記載の一般式(I)の化合物を含む医薬組成物。
- 該アポトーシスの誘導に応答性のある過剰増殖性疾患および/または障害が、良性または悪性腫瘍形成である、請求項10記載の一般式(I)の化合物を含む医薬組成物。
- 少なくとも1つの医薬上許容し得る助剤と共に、請求項1〜6のいずれか一項記載の少なくとも1つの一般式(I)の化合物を含む、医薬組成物。
- 良性または悪性腫瘍形成の処置のための、請求項12記載の組成物。
- 請求項1〜6のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物から選択される1以上の第一活性成分および化学療法用抗癌剤および標的特異的抗癌剤から選択される1以上の第二活性成分を含む、組合せ医薬。
- 請求項1記載の一般式(I)の化合物を含む、キット。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP10171006.9 | 2010-07-28 | ||
EP10171006 | 2010-07-28 | ||
US39274310P | 2010-10-13 | 2010-10-13 | |
US61/392,743 | 2010-10-13 | ||
PCT/EP2011/062927 WO2012013713A2 (en) | 2010-07-28 | 2011-07-27 | Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013532675A JP2013532675A (ja) | 2013-08-19 |
JP2013532675A5 JP2013532675A5 (ja) | 2014-09-18 |
JP5926727B2 true JP5926727B2 (ja) | 2016-05-25 |
Family
ID=44629220
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013521134A Expired - Fee Related JP5926727B2 (ja) | 2010-07-28 | 2011-07-27 | 置換イミダゾ[1,2−b]ピリダジン |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8987273B2 (ja) |
EP (1) | EP2598505B1 (ja) |
JP (1) | JP5926727B2 (ja) |
CN (1) | CN103384670B (ja) |
CA (1) | CA2806655A1 (ja) |
ES (1) | ES2539257T3 (ja) |
HK (1) | HK1185881A1 (ja) |
WO (1) | WO2012013713A2 (ja) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MA35016B1 (fr) * | 2011-04-07 | 2014-04-03 | Bayer Ip Gmbh | Imidazopyridazines en gtant qu'inhibiteurs de la kinase akt |
US10280168B2 (en) | 2012-03-30 | 2019-05-07 | Agency For Science, Technology And Research | Bicyclic heteroaryl derivatives as MNK1 and MNK2 modulators and uses thereof |
GB201205669D0 (en) * | 2012-03-30 | 2012-05-16 | Agency Science Tech & Res | Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof |
KR102406771B1 (ko) | 2012-06-13 | 2022-06-13 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | Fgfr 억제제로서 치환된 트리사이클릭 화합물 |
EP3318564B1 (en) | 2013-04-19 | 2021-07-28 | Incyte Holdings Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
ES2751669T3 (es) | 2015-02-20 | 2020-04-01 | Incyte Corp | Heterociclos bicíclicos como inhibidores FGFR |
US11352328B2 (en) | 2016-07-12 | 2022-06-07 | Arisan Therapeutics Inc. | Heterocyclic compounds for the treatment of arenavirus |
US20180072718A1 (en) | 2016-09-09 | 2018-03-15 | Incyte Corporation | Pyrazolopyridine compounds and uses thereof |
TW201811799A (zh) | 2016-09-09 | 2018-04-01 | 美商英塞特公司 | 吡唑并嘧啶化合物及其用途 |
EP3510032B1 (en) | 2016-09-09 | 2022-07-06 | Incyte Corporation | Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer |
WO2018152220A1 (en) | 2017-02-15 | 2018-08-23 | Incyte Corporation | Pyrazolopyridine compounds and uses thereof |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
US10722495B2 (en) | 2017-09-08 | 2020-07-28 | Incyte Corporation | Cyanoindazole compounds and uses thereof |
US10752635B2 (en) | 2018-02-20 | 2020-08-25 | Incyte Corporation | Indazole compounds and uses thereof |
US10745388B2 (en) | 2018-02-20 | 2020-08-18 | Incyte Corporation | Indazole compounds and uses thereof |
HRP20220833T1 (hr) | 2018-02-20 | 2022-10-28 | Incyte Corporation | Derivati n-(fenil)-2-(fenil)pirimidin-4-karboksamida i odgovarajući spojevi kao inhibitori hpk1 za liječenje raka |
US11299473B2 (en) | 2018-04-13 | 2022-04-12 | Incyte Corporation | Benzimidazole and indole compounds and uses thereof |
DK3788047T3 (da) | 2018-05-04 | 2024-09-16 | Incyte Corp | Faste former af en FGFR-inhibitor og fremgangsmåder til fremstilling deraf |
MA52493A (fr) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Incyte Corp | Sels d'un inhibiteur de fgfr |
US10899755B2 (en) | 2018-08-08 | 2021-01-26 | Incyte Corporation | Benzothiazole compounds and uses thereof |
US11111247B2 (en) | 2018-09-25 | 2021-09-07 | Incyte Corporation | Pyrazolopyrimidine compounds and uses thereof |
CA3124088A1 (en) * | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Incyte Corporation | Imidazopyridazine and imidazopyridine compounds as inhibitors of activin receptor-like kinase-2 |
WO2020185532A1 (en) | 2019-03-08 | 2020-09-17 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor |
WO2021007269A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
JP2022543155A (ja) | 2019-08-06 | 2022-10-07 | インサイト・コーポレイション | Hpk1阻害剤の固体形態 |
WO2021076602A1 (en) | 2019-10-14 | 2021-04-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
WO2021076728A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
CN115151539A (zh) | 2019-12-04 | 2022-10-04 | 因赛特公司 | Fgfr抑制剂的衍生物 |
CA3163875A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
US12012409B2 (en) | 2020-01-15 | 2024-06-18 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
BR112022025191A2 (pt) | 2020-06-12 | 2023-03-07 | Incyte Corp | Compostos de imidazopiridazina com atividade de inibidores de alk2 |
EP4262802A1 (en) * | 2020-12-15 | 2023-10-25 | Children's Hospital Medical Center | Multi-cyclic irak and flt3 inhibiting compounds and uses thereof |
JP2024513575A (ja) | 2021-04-12 | 2024-03-26 | インサイト・コーポレイション | Fgfr阻害剤及びネクチン-4標的化剤を含む併用療法 |
CA3220274A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AP2002002582A0 (en) | 1999-12-23 | 2002-09-30 | Nitromed Inc | Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use |
US7146338B2 (en) * | 2001-06-28 | 2006-12-05 | Checkfree Services Corporation | Inter-network financial service |
ATE503483T1 (de) * | 2002-10-30 | 2011-04-15 | Merck Sharp & Dohme | Hemmer der akt aktivität |
US7135575B2 (en) | 2003-03-03 | 2006-11-14 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
US7375228B2 (en) | 2003-03-17 | 2008-05-20 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
JP2008510741A (ja) | 2004-08-24 | 2008-04-10 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | イオン液体を製造するための出発化合物としてのイミダゾリウム−メチルスルファイト |
CN101160128B (zh) | 2005-04-13 | 2010-08-18 | 宇部兴产株式会社 | 含有吲唑衍生物作为有效成分的视网膜神经细胞保护剂 |
US20070078136A1 (en) | 2005-09-22 | 2007-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators |
AR056206A1 (es) * | 2005-10-06 | 2007-09-26 | Schering Corp | Pirazolpirimidinas como inhibidores de protein quinasas |
JP5294880B2 (ja) | 2006-03-02 | 2013-09-18 | ヴィザ インターナショナル サーヴィス アソシエイション | メール注文及び電話注文における二要素認証を実施するための方法及びシステム |
PE20121506A1 (es) * | 2006-07-14 | 2012-11-26 | Amgen Inc | Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met |
US20100041662A1 (en) | 2006-10-30 | 2010-02-18 | Sandrine Ferrand | Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents |
RU2009120388A (ru) * | 2006-10-30 | 2010-12-10 | Новартис АГ (CH) | Имидазопиридазины в качестве ингибиторов липидкиназы |
AR064010A1 (es) | 2006-12-06 | 2009-03-04 | Merck & Co Inc | Inhibidores de la actividad de la akt |
WO2008138834A1 (en) * | 2007-05-09 | 2008-11-20 | Novartis Ag | Substituted imidazopyridazines as pi3k lipid kinase inhibitors |
EP2183027B1 (en) * | 2007-07-26 | 2011-08-31 | Novartis AG | Organic compounds |
JP2009029345A (ja) * | 2007-07-30 | 2009-02-12 | Shimano Inc | 自転車用ブレーキ及び変速操作装置 |
RS52559B (en) | 2007-08-14 | 2013-04-30 | Bayer Intellectual Property Gmbh | FUSIONED BICYCLIC PYRIMIDINES |
DE602008005894D1 (de) | 2007-08-14 | 2011-05-12 | Bayer Schering Pharma Ag | Kondensierte imidazole zur krebsbehandlung |
AU2008345688A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Wyeth Llc | Imidazo [1,2-b] pyridazine compounds as modulators of liver X receptors |
JP2011522048A (ja) | 2008-06-03 | 2011-07-28 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Akt活性の阻害剤 |
EP2299825B1 (en) | 2008-06-03 | 2013-07-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
EP2350084B1 (en) * | 2008-10-17 | 2015-06-24 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Tetra-aza-heterocycles as phosphatidylinositol-3-kinases (pi3-kinases) inhibitor |
PA8854101A1 (es) | 2008-12-18 | 2010-07-27 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Derivados de imidazol bicíclicos sustituidos como moduladores de gamma secretasa |
US20110288090A1 (en) | 2009-02-02 | 2011-11-24 | Armstrong Donna J | Inhibitors of AKT Activity |
US8957064B2 (en) | 2009-02-13 | 2015-02-17 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Fused pyrimidines |
WO2010104933A1 (en) | 2009-03-11 | 2010-09-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
US8691825B2 (en) | 2009-04-01 | 2014-04-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of AKT activity |
AR076936A1 (es) | 2009-06-02 | 2011-07-20 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de carbamato y urea de la 11 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa 1 |
US8546376B2 (en) | 2009-09-18 | 2013-10-01 | Almac Discovery Limited | Pharmaceutical compounds |
GB0919380D0 (en) | 2009-11-04 | 2009-12-23 | Almac Discovery Ltd | Pharmaceutical compouds |
-
2011
- 2011-07-27 EP EP11737952.9A patent/EP2598505B1/en active Active
- 2011-07-27 US US13/812,555 patent/US8987273B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-07-27 ES ES11737952.9T patent/ES2539257T3/es active Active
- 2011-07-27 JP JP2013521134A patent/JP5926727B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-07-27 CA CA2806655A patent/CA2806655A1/en not_active Abandoned
- 2011-07-27 CN CN201180046249.0A patent/CN103384670B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-07-27 WO PCT/EP2011/062927 patent/WO2012013713A2/en active Application Filing
-
2013
- 2013-12-02 HK HK13113412.8A patent/HK1185881A1/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103384670B (zh) | 2016-05-25 |
US20130210825A1 (en) | 2013-08-15 |
CN103384670A (zh) | 2013-11-06 |
JP2013532675A (ja) | 2013-08-19 |
CA2806655A1 (en) | 2012-02-02 |
US8987273B2 (en) | 2015-03-24 |
WO2012013713A3 (en) | 2012-04-12 |
WO2012013713A2 (en) | 2012-02-02 |
HK1185881A1 (zh) | 2014-02-28 |
EP2598505B1 (en) | 2015-03-18 |
EP2598505A2 (en) | 2013-06-05 |
ES2539257T3 (es) | 2015-06-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5926727B2 (ja) | 置換イミダゾ[1,2−b]ピリダジン | |
JP5830094B2 (ja) | 置換イミダゾ[1,2−a]ピリミジンおよび−ピリジン | |
RU2318826C2 (ru) | Производные 4-амино-6-фенилпирроло[2,3] пиримидина, обладающие ингибирующим действием в отношении действия тирозинкиназы, их применение и способы получения (варианты) | |
CN102317291B (zh) | 稠合嘧啶 | |
TWI439272B (zh) | 稠合雙環嘧啶 | |
JP6088542B2 (ja) | Aktキナーゼ阻害剤としての置換イミダゾピラジン類 | |
JP2016521273A (ja) | タンパク質キナーゼ阻害剤としての縮合複素環化合物 | |
JP5820080B2 (ja) | 三環系PI3K及び/又はmTOR抑制剤 | |
JP2013530250A (ja) | 二環式ピリミジン化合物 | |
US8987286B2 (en) | Substituted pyrimido[1,2-b]indazoles and their use as modulators of the Pi3K/Akt pathway | |
EP2062893A1 (en) | Fused imidazoles for cancer treatment |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140725 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140725 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20150205 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150609 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150611 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20150602 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150909 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20151020 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20160114 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160120 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160219 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160412 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160422 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5926727 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |