JP6088542B2 - Aktキナーゼ阻害剤としての置換イミダゾピラジン類 - Google Patents
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Description
本発明は、置換イミダゾピラジン化合物、それらの製造方法およびそれらの使用に関する。
癌は、合衆国で二番目に蔓延している死因であり、年間450,000名の死亡を引き起こしている。癌の推定される環境的および遺伝的原因のいくつかの同定が具体的に進展している一方で、癌および関連疾患を標的とするさらなる治療法が必要とされている。特に、調節不全の成長/増殖に関連する疾患を処置するための治療方法への要望がある。
上記の問題の解決法は、改善されたAkt阻害剤の提供であり、これにより現行化合物は改善された薬物動態プロファイルを有する。この度、下記で詳細に説明する新規の置換イミダゾピラジン化合物が、改善された薬物動態プロファイルを有するAkt阻害剤であることが見出された。
[式中、
R1は、水素、ヒドロキシ、あるいは1−6C−アルキルまたは1−6C−アルコキシから選択された基であって、ここで該基は、所望により1回またはそれ以上、次のものから選択される同一または異なる置換基により置換されていてもよい:ヒドロキシ、ハロゲン、1−6C−アルキル、1−4C−ハロアルキル、1−6C−アルコキシ、−NR7R8、シアノ、(=O)、−C(O)NR7R8、−C(O)OR9、−NHC(O)R10、−NHS(O)2R10、ヘテロアリール、ここで該置換基は、所望により1−6C−アルコキシにより置換されていてもよく、
R2は、水素、ハロゲン、C(O)OR9、CO(NR7R8)または1−6C−アルキル基であって、ここで該基は、所望により1回またはそれ以上、次のものから選択される同一または異なる置換基により置換されていてもよい:ヒドロキシ、ハロゲン、1−6C−アルキル、1−4C−ハロアルキル、1−6C−アルコキシ、−NR7R8、シアノ、−C(O)NR7R8、−C(O)OR9、−NHC(O)R10、−NHS(O)2R10、−NH−(1−6C−アルキレン)−O−(1−6C−アルキル)、
R3は、水素、1−6C−アルキルであり、
R4は、所望により1−6C−アルキル、ハロゲン、シアノにより置換されていてもよいフェニルであり、
R5は、水素、ハロゲンであり、
R6は、水素、1−6C−アルキルであり、
Xは、−CH2−であり、
Yは、−CH2−、−CH(OH)−であり、
R7、R8は、同一または異なっていてもよく、
これらは、水素、ヒドロキシ、3−7C−シクロアルキルであるか、または1−4C−アルキル、1−6C−アルコキシから選択される基であって、ここで該基は、所望により1回またはそれ以上、次のものから選択される同一または異なる置換基により置換されていてもよいか:ハロゲン、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−(1−4C−アルキルアミノ)、1−4C−アルコキシまたは3−7C−シクロアルキル;または
R7およびR8は、それらが結合している窒素と一体となって飽和または不飽和3−6C−ヘテロ環式環を形成してもよく、これは所望により(=O)により置換されていてもよい、
R9は、水素、1−6C−アルキルであり、
R10は、1−4C−アルキル(所望により1回またはそれ以上、同一または異なるハロゲンまたはヒドロキシにより置換されていてもよい)あるいは3−7C−シクロアルキルである]
の化合物、該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
[式中、
R1は、水素、ヒドロキシ、1−6C−アルキル、1−6C−アルコキシであり、
R2は、水素、ハロゲン、1−6C−アルキル、(CO)OR9、(CO)NR7R8であり、
R3は、水素であり、
R4は、所望により1−6C−アルキル、ハロゲン、シアノにより置換されていてもよいフェニルであり、
R5は、水素であり、
R6は、水素であり、
Xは、−CH2−であり、
Yは、−CH2−、−CH(OH)−であり、
R7、R8は、同一または異なっていてもよく、
これらは、水素、ヒドロキシであるか、または1−4C−アルキル、1−6C−アルコキシから選択された基であって、ここで該基は、所望により1回またはそれ以上、次のものから選択される同一または異なる置換基により置換されていてもよい:ハロゲン、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−(1−4C−アルキルアミノ)、1−4C−アルコキシまたは3−7C−シクロアルキル;または
R7およびR8は、それらが結合している窒素と一体となって飽和または不飽和3−6C−ヘテロ環式環を形成してもよく、これは所望により(=O)により置換されていてもよい、
R9は、水素、1−6C−アルキルである]
の化合物、該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
[式中、
R1は、水素、ヒドロキシ、1−6C−アルキル、1−6C−アルコキシであり、
R2は、水素、ハロゲン、1−6C−アルキル、(CO)OR9、(CO)NR7R8であり、
R3は、水素であり、
R4は、フェニルであり、
R5は、水素であり、
R6は、水素であり、
Xは、−CH2−であり、
Yは、−CH2−であり、
R7、R8は、同一または異なっていてもよく、これらは水素、1−4C−アルキルであり、
R9は、水素、1−6C−アルキルである]
の化合物、該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
[式中、
R1は、水素、ヒドロキシ、1−3C−アルキル、1−3C−アルコキシであり、
R2は、水素、ハロゲン、1−3C−アルキル、(CO)O(1−3C−アルキル)、(CO)NH2であり、
R3は、水素であり、
R4は、フェニルであり、
R5は、水素であり、
R6は、水素であり、
Xは、−CH2−であり、
Yは、−CH2−である]
の化合物、該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−オール、
1−[4−(6,8−ジメチル−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン、
1−[4−(6−ブロモ−8−メトキシ−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン、
1−[4−(6−エチル−8−メトキシ−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)フェニル]−シクロブタンアミン、
エチル2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキシレート
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、
メチル2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−8−メトキシ−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]−ピラジン−6−カルボキシレート
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−8−メトキシ−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド。
−NR7R8の場合、R7およびR8が、それらが結合している窒素原子と一体となって3−6C−ヘテロ環を形成する時、用語「3−6C−ヘテロ環」には、4〜7個の環原子を含有し、1または2個の窒素原子または1個の窒素原子および1個の酸素原子を有する、全ての飽和または不飽和の非アリールヘテロ環が含まれる。3−6C−ヘテロ環は、所望により1−4C−アルキル、1−4C−ハロアルキル、1−4C−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素または(=O)から選択される置換基で同一または異なって1回またはそれ以上置換されていてもよく、前記酸素原子は、二重結合により環の炭素原子に連結され、カルボニル基を形成し、ラクタム部分を生じる窒素原子とは別に、または環の他の炭素原子に位置することができるものであり、前記1−4C−アルキルは、ヒドロキシでさらに所望により置換されていてもよいものである。好ましい例は、アゼチジン、3−ヒドロキシアゼチジン、3−フルオロアゼチジン、3,3−ジフルオロアゼチジン、ピロリジン、ピロリジン−2−オン、3−ヒドロキシピロリジン、ピペリジン、3−ヒドロキシピペリジン、4−ヒドロキシピペリジン、3−フルオロピペリジン、3,3−ジフルオロピペリジン、4−フルオロピペリジン、4,4−ジフルオロピペリジン、1H−ピリジン−2−オン、ピペラジン塩、N−メチル−ピペラジン、N−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン、モルホリンである。
以下のスキーム1に従って本発明の化合物を製造することができる。
スキーム1:
ここで、X、Y、R1、R2、R4、R5およびR6は、上記で定義した意味を有し、RxはR6の意味を有し、また保護基であってもよい;Ryは、Hまたは保護基であり、RxおよびRyは共に、またはYおよびRxは共に環保護基を形成できる;Halは、ハロゲンであり、好ましくはCl、BrまたはIであり;Mは、金属部分、例えば−Li、−MgCl、−MgBrHalである。
[式中、R4、R5およびR6、XおよびYは、請求項1に記載の意味を有し、RxはR6または保護基であり;Ryは水素または保護基であるか、または、RxおよびRyが一体となって、または、YおよびRxが一体となって、環状の保護基を形成していてもよく、Halはハロゲンである]
の化合物を、式(IV)
[式中、R1、R2およびR3は請求項1に記載の意味を有する]
の化合物と反応させて、その後適宜脱保護して、一般式(II)の化合物
を形成させることを特徴とする、一般式(I)の化合物の製造方法である。
[式中、R4、R5およびR6、XおよびYは、請求項1に記載の意味を有し、RxはR6または保護基であり;Ryは水素または保護基であるか、あるいはRxおよびRyは一体となって、またはYおよびRxが一体となって、環状の保護基を形成していてもよく、Halはハロゲンである]であり、また一般式(I)の化合物を製造するためのその使用である。
本発明の式(I)の化合物および式(I)の化合物の立体異性体は、以後、本発明の化合物と称する。特に、本発明の化合物は薬学的に許容される。本発明の化合物は、有用な薬理学的性質を有し、これは本発明の化合物を商業的に有用なものにしている。特に、それらはPi3K/Akt経路を阻害し、細胞活性を示す。それらは、疾患(例えば、過剰活性化Pi3K/Aktに依存する疾患)の治療に商業的に適用できることが期待される。Pi3K/Akt経路の異常な活性化は、ヒト腫瘍の発症と維持に必須の段階であり、従って例えばAKT阻害剤によるその阻害は、ヒト腫瘍の処置への手堅いアプローチであると理解される。最近の総説については、Garcia−Echeverria et al (Oncogene, 2008, 27, 551−5526)を参照されたい。
特に、所望の製剤および所望の投与形式に好適な種類の助剤および/または添加剤が使用される。
a)薬学的に許容される担体または希釈剤と共に製剤化された少なくとも1種の本発明の化合物、および
b)薬学的に許容される担体または希釈剤と共に製剤化された少なくとも1種の当分野で公知の抗癌剤、例えば上記の抗癌剤の1種またはそれ以上、
を含んでなる組み合わせ製品に関する。
さらに、本発明の化合物は、放射線療法と併用して使用することができる。
以下の表は、それらが本文中で説明されていない限り、本段落と中間体実施例および実施例で使用される略語を列記する。当業者である有機化学者により用いられる略語の総括は、"the Journal of Organic Chemistry"(初版)に示されている;略語リストは通常、"Standard List of Abbreviations"なる表題の表に示される。ここに含まれる略語および当業者である有機化学者により用いられる全ての略語は、参照により本明細書に組み込まれる。NMRピークはスペクトルに現れるままに記載され、可能性のある高次作用は考慮されていない。
本明細書に記載される本発明の種々の態様は、いかなる場合にも本発明を限定することを意味しない以下の実施例により例示される。
UPLC−MSの標準的な方法
分析UPLC−MSは、断りのない限り、UPLC−MS方法1を使用して実施した。質量(m/z)は、ネガティブモード(ES−)を記載していない場合は、ポジティブモード・エレクトロスプレー・イオン化法から報告される。
装置:Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;溶離剤A:水+0.1%ギ酸、溶離剤B:アセトニトリル;勾配:0−1.6分 1−99%B、1.6−2.0分 99%B;流速0.8ml/分;温度:60℃;注入量:2μl;DADスキャン:210−400nm;ELSD
装置:Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;溶離剤A:水+0.2%アンモニア、溶離剤B:アセトニトリル;勾配:0−1.6分1−99%B, 1.6−2.0分99%B;流速0.8ml/分;温度:60℃;注入量:2μl;DADスキャン:210−400nm;ELSD
装置:Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;溶離剤A:水+0.1%アンモニア、溶離剤b:アセトニトリル;勾配:0−1.6分1−99%B,1.6−2.0分99%B;流速0.8ml/分;温度:60℃;注入量:2μl;DADスキャン:210−400nm;ELSD
装置:Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;溶離剤A:水+0.2%アンモニア、溶離剤B:アセトニトリル;勾配:0−1.6分1−99%B,1.6−2.0分99%B;流速0.8ml/分;温度:60℃;注入量:2μl;DADスキャン:210−400nm;ELSD
装置:Waters Acquity UPLC-MS SQD;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;溶離剤A:水+0.2%アンモニア(32%)、溶離剤B:アセトニトリル;勾配:0−1.6分 1−99%B,1.6−2.0分99%B;流速0.8ml/分;温度:60℃;注入量:2μl;DADスキャン:210−400nm;ELSD
中間体実施例Int−1:
tert−ブチル{1−[4−(8−メトキシ−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)フェニル]−シクロブチル}カルバメート
工程1:tert−ブチル[1−(4−ブロモフェニル)シクロブチル]カルバメート
1−(4−ブロモフェニル)シクロブタンアミン塩酸塩[CAS1193389−40−0](8.99g、34.24mmol、1,0当量)を、DCMに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液および水で連続洗浄し、有機部分を乾燥して、濃縮した。
得られる物質を、窒素雰囲気下に乾燥THF(120mL)およびジイソプロピルエチルアミン(17.62mL、102.7mmol、3.0当量)に溶解して、THF(20mL)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(8.22g、37.6mmol、1.1当量)溶液を添加した。その反応液を室温で終夜攪拌した。該混合液を、EtOAcおよび水に分割して、抽出した有機相を、塩水で洗浄し、真空で濃縮して、表題化合物を得た。
あるいは、表題化合物を、既知の方法(例えば、WO2008/70041)により製造してもよい。
表題化合物を、既知の方法(WO2008/70041に示される方法)により、特にtert−ブチル[1−(4−ブロモフェニル)−シクロブチル]カルバメートから製造できる。
あるいは、tert−ブチル[1−(4−シアノフェニル)シクロブチル]カルバメート(CAS1032349−97−5)は購入により入手できる。
表題化合物を、既知の方法(WO2008/70041に示される方法)により、特にtert−ブチル[1−(4−シアノフェニル)シクロブチル]−カルバメートから製造できる。
THF(78mL)中のtert−ブチル{1−[4−(フェニルアセチル)フェニル]シクロブチル}カルバメート(5.0g、13.68mmol、1.0当量)および臭化水素酸ピリジニウム(4.38g、13.68mmol、1.0当量)の混合物を、30分0℃で撹拌した。該混合物を、EtOAcと水に分割し、該有機相を、チオ硫酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄して、乾燥させて、シリコン被覆濾紙をとおして濾過して、真空濃縮して、粗製表題化合物(5.44g、UPLC−MSによる93%純度)を得て、これをさらなる精製をせずに使用した。
UPLC−MS(方法4):RT=1.49分;m/z=442(ES−、M−H、M=C23H26 79BrNO3)−。
UPLC−MS(方法1):RT=1.47分;m/z=471(M+H)+。
tert−ブチル{1−[4−(6,8−ジメチル−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)フェニル]−シクロブチル}カルバメート
イソプロパノール(10mL)中の粗tert−ブチル(1−{4−[ブロモ(フェニル)アセチル]フェニル}シクロブチル)−カルバメート[Int−1−A](770mg、1.61mmol、1.0当量)、3,5−ジメチルピラジン−2−アミン(CAS−Nr.91678−81−8、218mg、1.77mmol、1.1当量)およびジイソプロピルエチルアミン(0.28mL、1.61mmol、1.0当量)の混合物に、3Åモレキュラーシーブを添加した。該反応混合物を、2時間、還流温度まで加熱した。これらの条件下(UPLC−MS)での転換は観察されなかった。従って、該反応液を、マイクロ波条件(単一モードの電子レンジ)下で、1時間130℃に加熱した。該反応混合物を濾過して、モレキュラーシーブを除去し、濾液を真空濃縮した。粗製混合物を、MPLC(Biotage Isolera、25gのSnap-cartridge、DCM−>DCM/エタノール95/5)により精製して、表題化合物(249mg、31%)を得た。
UPLC−MS(方法1):RT=1.40分;m/z=469(M+H)+。
tert−ブチル{1−[4−(6−ブロモ−8−メトキシ−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)フェニル]−シクロブチル}カルバメート
ブチロニトリル(2.3mL)中の粗tert−ブチル(1−{4−[ブロモ(フェニル)アセチル]フェニル}シクロブチル)−カルバメート[Int−1−A](203mg、0.38mmol、1.0当量)、5−ブロモ−3−メトキシピラジン−2−アミン(74.6mg、0.38mmol、1等量;Jiang, B. et al. Bioorg.Med. Chem(2001), 9, 1149-1154)およびジイソプロピルエチルアミン(0.064mL、0.38mmol、1.0当量)の混合物を、17時間120℃に加熱して、6時間125℃に加熱した。該反応混合液を真空濃縮した。粗製混合物を、基本条件(カラム:Waters X-Bridge、溶離剤:ACN/水(15/85)−>ACN/水55/45)下で分取HPLCにより精製して、表題化合物(9mg、4%)を得た。
UPLC−MS(方法2):RT=1.62分;m/z=549(M)+。
tert−ブチル{1−[4−(6−エチル−8−メトキシ−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)フェニル]−シクロブチル}カルバメート
工程1:3−メトキシ−5−ビニルピラジン−2−アミン
ジメトキシエタン/水(3/1)(40mL)中の5−ブロモ−3−メトキシピラジン−2−アミン(800mg、3.92mmol、1等量;Jiang, B. et al. Bioorg.Med. Chem(2001), 9, 1149-1154)、トリビニルボロキシンピリジン複合体(944mg、3.92mmol、1.0当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)(45mg、0.04mmol、0.01当量)および炭酸カリウム(542mg、3.92mmol、1.0当量)の混合物を、室温で10分攪拌して、次いで3時間還流温度まで加熱した。該反応混合物を、水(100mL)と共に加水分解して、酢酸エチルで抽出した。得られる有機相を、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。粗製混合物を、MPLC(カラム:Snap cartridge、溶離液:ヘキサン−>ヘキサン/酢酸エチル1/1)により精製して、表題化合物(495mg、78%)を得た。
UPLC−MS(方法2):RT=0.87分;m/z=152(M+H)+。
エタノール(50mL)中の3−メトキシ−5−ビニルピラジン−2−アミン(490mg、3.08mmol;工程1を参照)の溶液を、Pd/C−カートリッジを有するH−cubeを使用して、大気水素圧下で水素化した。完全な変換を観察して、回転エバポレーターを使用して揮発成分を除去して、表題化合物(500mg、95%)を得た。
1HNMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.18(t,3H)、2.44(q、2H、溶媒シグナルによって部分的に重複)、3.83(s,3H)、5.92(br s、2H)、7.28(s,1H)。
ブチロニトリル(3.9mL)中の粗tert−ブチル(1−{4−[ブロモ(フェニル)アセチル]フェニル}シクロブチル)カルバメート[Int−1−A](288mg、0.55mmol、1.0当量)、5−エチル−3−メトキシピラジン−2−アミン(84.4mg、0.55mmol、1eq;工程2を参照)およびジイソプロピルエチルアミン(0.110mL、0.61mmol、1.1当量)の混合物を、20時間120℃で加熱した。該反応混合物を、真空濃縮した。粗製混合物を、MPLC(Isolera、50gのSnap-cartridge、溶離剤:ヘキサン−>ヘキサン/酢酸エチル1/1)により精製して、およそ50〜60の純度(UPLC)にて表題化合物(128mg、25%)を得た。このようにして得た表題化合物を、さらなる精製をせずに次工程に進めた。
UPLC−MS(方法2):RT=1.64分;m/z=499(M+H)+。
エチル2−(4−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロブチル}フェニル)−3−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキシレート)
ブチロニトリル(2.3mL)中の粗tert−ブチル(1−{4−[ブロモ(フェニル)アセチル]フェニル}シクロブチル)−カルバメート[Int−1−A](213mg、0.38mmol、1.0当量)、エチル5−アミノピラジン−2−カルボキシレート(CAS−Nr.54013−06−8、70.5mg、0.42mmol、1.1等量)およびジイソプロピルエチルアミン(0.055mL、0.42mmol、1.1当量)の混合物に、予め乾燥させた3Åのモレキュラーシーブ)を添加した。該混合物を、一晩120℃で加熱した。該反応混合液を、DCM/水の間を分割して、相分離器により濾過した。残留する揮発性有機成分を、回転エバポレーターの使用により除去した。並行して、同一プロトコールに従い、同じ実験をジイソプロピルエチルアミン非存在下で行なった。両実験の粗生成物を合わせて、MPLC(Biotage Isolera、25gのSnap-cartridge;溶離剤:ヘキサン/酢酸エチル(1/1)−>酢酸エチル)により精製して、表題化合物(69mg、14%、tert−ブチル(1−{4−[ブロモ(フェニル)アセチル]−フェニル}シクロブチル)カルバメートの合計に基づいた収量)を得た。
UPLC−MS(方法1):RT=1.43分;m/z=513(M+H)+。
メチル2−(4−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロブチル}フェニル)−8−メトキシ−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキシレート)
工程1:メチル5−アミノ−6−メトキシピラジン−2−カルボキシレート
5−ブロモ−3−メトキシピラジン−2−アミン(2.80g、13.7mmol、1等量;Jiang, B. et al. Bioorg.Med. Chem(2001), 9, 1149-1154)、[1,1,−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]パラジウム(II)−ジクロリド(2.24g、2.75mmol、0.2当量)およびトリエチルアミン(2.10mL、15.1mmol、1.1当量)の混合物を、オートクレーブ(600mL)に置き、メタノール/THF(10/1)(135mL)に溶解した。オートクレーブに一酸化炭素(3x)を流して、その後9バールまで一酸化炭素を用いて加圧した。室温で30分後に、転換物は得られなかった。オートクレーブを、再度9バールに一酸化炭素を用いて再度加圧して、その後100℃に加熱した。反応中に、一酸化炭素の消費が見られた(CO圧の減少)。オートクレーブを、室温に冷却して、不活性ガスを流し、反応混合液をセライトの小パッドを通して濾過した。LC−MS分析により完全な転換が示された。揮発成分を、真空で除去し、このようにして得られた生成物(1.8g、62%)は、92%純度[UPLC−MS(面積-%)]にて表題化合物を含んでおり、さらなる精製をせずに次工程に使用した。
UPLC−MS(方法2):RT=0.62分;m/z=184(M+H)+。
粗tert−ブチル(1−{4−[ブロモ(フェニル)アセチル]フェニル}シクロブチル)カルバメート[Int−1−A](715mg、1.45mmol、1.0当量)、メチル5−アミノ−6−メトキシ−ピラジン−2−カルボキシレート(265mg、1.45mmol、1等量;工程1を参照)の混合物を、エタノールに溶解した。反応容器に、4Åモレキュラーシーブを含むDean-Srtarkを取り付けて、次いで該反応混合物を、17時間還流した。反応混合液を、ジクロロメタン(20mL)で希釈して、水で処理した。有機相を、1Nの塩酸および塩水で洗浄して、ワットマン・フィルターを通して濾過し、該溶媒を、回転エバポレーターを使用して除去した。最終的に、精製をMPLC(Isolera、50g Snap-cartridge、溶離剤:ヘキサン−>ヘキサン/酢酸エチル9/1)によって行い、97mg(12%)を得た。
UPLC−MS(方法2):RT=1.46分;m/z=529(M+H)+。
DCM(2.5mL)およびメタノール(1.5mL)中のカルバメートInt−1(1.10g、0.940mmol、純度〜37%、1.0当量)の混合物に、ジオキサン(4.7mL、18.7mmol、20.0当量)中の4Mの塩化水素溶液を添加して、該混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物を氷上に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液(2N)を用いてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去して、0℃で酢酸エチルからの結晶化により精製を達成した。得られる固体を回収して、終夜高真空下で乾燥させて、表題化合物(20mg、6%の収率)を得た。
UPLC−MS(方法1):RT=0.76分;m/z=355(ES−:M−NH2)−。
1HNMR(400MHz、MeOD):δ[ppm]=1.67(m,1H)、2.01(m,1H)、2.21(m,2H)、2.41(m,2H)、6.82(d,1H)、6.84(d,1H)および7.35−7.42(m,2H)、7.45−7.54(m,4H)、7.55−7.61(m,3H).
DCM(2.0mL)およびメタノール(1.3mL)中のカルバメートInt−2(249mg、0.53mmol、1.0当量)の混合物に、ジオキサン(2.7mL、10.6mmol、20.0当量)中の4M 塩化水素溶液を添加して、該混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物を氷上に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液(2N)を用いてアルカリ性とし、DCMで抽出した。該溶媒を留去した。粗製混合物を、MPLC(Biotage Isolera、25gのSnap-cartridge、ヘキサン/酢酸エチル(1/1)−>酢酸エチル)により精製して、表題化合物(94mg、48%)を得た。
UPLC−MS(方法4):RT=1.23分;m/z=369(M+H)+。
1HNMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.58(m,1H)、1.85−2.12(m,5H)、2.23−2.29(m,5H)、2.75(s,3H)、7.34(d,2H)、7.42−7.62(m,7H)、7.69(s,1H).
DCM(110μL)およびメタノール(70μL)中のカルバメートInt−3(〜10mg、0.02mmol、1.0当量)の混合物に、ジオキサン(80μL、0.33mmol、20.0当量)中の4Mの塩化水素の溶液を添加して、該混合物を室温で終夜撹拌した。その混合物を氷上に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液(2N)を用いてアルカリ性とし、DCMで抽出した。水性成分を、相分離器による濾過により取り出した。残留する揮発有機成分を、回転エバポレーターを使用して除去し、90%の純度にて表題化合物(7.8mg、95%)を得た。
UPLC−MS(方法2):RT=1.41分;m/z=449(M)+。
1HNMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.77(m,1H)、4.09(s,3H)、7.44(d,2H)、7.49(m,2H)、7.56−7.65(s,5H)および7.71(s,1H)(幾つかのプロトンが溶媒シグナルによりカバー)。
DCM(0.7mL)およびメタノール(0.44mL)中のカルバメートInt−4(60mg、0.11mmol、1.0当量)の混合物に、ジオキサン(0.54mL、2.17mmol、20.0当量)中の4M 塩化水素溶液を添加して、該混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物を、氷上に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液(2N)を用いてアルカリ性とし、DCMで抽出した。水性成分を相分離器による濾過により取り出した。残留する揮発有機成分を、回転エバポレーターを使用して除去した。残留粗生成物を、MPLC(Biotage Isolera、10gのSnap-cartridge;溶離剤:DCM−>DCM/エタノール9:1)により精製して、表題化合物(30mg、70%)を得た。
UPLC−MS(方法2):RT=1.44分;m/z=399(M+1)+。
1HNMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.15(t,3H)、1.60(m,1H)、1.85−2.13(m,3H)、2.26−2.40(m,2H)、2.54(q, 2H、溶媒シグナルによって部分的にカバー)、4.06(s,3H)、7.33(d,2H)、7.39(s,1H)、7.44−7.52(m,4H)および7.53−7.63(m,3H)(NH 2は割り当てられない)。
ブチロニトリル(2.7mL)中の粗tert−ブチル(1−{4−[ブロモ(フェニル)アセチル]フェニル}シクロブチル)−カルバメート[Int−1−A](245mg、0.44mmol、1.0当量)およびエチル5−アミノピラジン−2−カルボキシレート(CAS−Nr.54013−06−8、81.1mg、0.49mmol、1.1等量)を、120℃で1.5時間加熱した。脱保護した遊離アミンの実質量をUPLC分析により検知した。単離のために、揮発成分を、回転エバポレーターを使用して除去し、得られる粗生成物を、MPLCにより精製して[Biotage Isolera、25gのSnap-cartridge;溶離剤:DCM−>DCM/エタノール(95/5)]、表題化合物(38mg、21%)を得た。
UPLC−MS(方法1):RT=0.90分;m/z=414(M+H)+。
1HNMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.26(t,3H)、1.60(m,1H)、1.88−2.07(m,3H)、2.12(s br、2H)、2.26−2.37(m,2H)、4.30(q,2H)、7.39(d,2H)、7.57(d,4H)および7.60−7.68(m,3H).
アンモニア(2.0mL)(メタノール中の7M溶液、〜100当量)中のエチル2−(4−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロブチル}フェニル)−3−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキシレート[Int−5](70mg、0.14mmol、1.0当量)の溶液を、単一モードの電子レンジ中で130℃に5時間加熱した。揮発成分を、回転エバポレーターを使用して除去した。UPLCによって検出された粗アミドを、脱保護工程に直接供した。従って、原材料を、DCM/メタノール(5/3)(1.3mL)に溶解して、ジオキサン中の4Mの塩化水素(0.61mL)を添加した。その溶液を室温で終夜撹拌した。該混合物を、氷上に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液(2N)を用いてアルカリ性とし、DCMで抽出した。合わせた有機相を、食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。該溶媒を、回転エバポレーターを使用して除去し、粗生成物を、MPLC(Biotage Isolera、25gのSnap-cartridge;溶離剤:ヘキサン/酢酸エチル(1/1)−>酢酸エチル)により精製して、表題化合物(20mg、40%)を得た。
UPLC−MS(方法2):RT=1.01分;m/z=384(M+H)+。
1HNMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.59(m,1H)、1.85−2.08(m,5H)、2.26−2.38(m,2H)、7.39(d,2H)、7.52−7.68(m,7H)、7.75(s br,1H)、8.09(s br,1H)、8.39(d,1H)および9.13(d,1H)。
DCM(1.59mL)およびメタノール(1.00mL)中のカルバメートInt−6(97mg、0.18mmol、1.0当量)の混合物に、ジオキサン(0.80mL、3.20mmol、17.7当量)中の4Mの塩化水素溶液を添加して、該混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物を、氷上に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液(2N)を用いてアルカリ性とし、DCMで抽出した。水性成分を、相分離器による濾過により除去した。揮発成分を真空で除去して、97%の純度にて(UPLC−MS(面積-%))表題化合物(51mg、64%)を得た。
UPLC−MS(方法5):RT=1.21分;m/z=429(M+H)+。
1HNMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.58(m,1H)、1.86−2.38(m,5H)、3.79(s,3H)、4.12(s,3H)、7.36(d,2H)、7.50−7.57(m,4H)、7.58−7.66(m,3H)および8.11(s,1H)。
アンモニア(1.73mL)(メタノール中の7Mの溶液、〜100当量)中のメチル2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−8−メトキシ−3−フェニルイミダゾ−[1,2−a]ピラジン−6−カルボキシレート[実施例7][65mg、0.09mmol、80%の純度(UPLC 面積-%)、1.0当量]の溶液を、単一モードの電子レンジ中で2時間130℃に加熱した。揮発成分を、回転エバポレーターを使用して除去した。該溶媒は、回転エバポレーターを用いて処理し、該粗生成物を、MPLC[Biotage Isolera、10gのSnap-cartridge;溶離剤:DCM−>DCM/エタノール(8/2)]により精製して、表題化合物(22mg、43%)を得る。
UPLC−MS(方法2):RT=1.03分;m/z=414(M+H)+。
1HNMR(400MHz、MeOD):δ[ppm]=1.74(m,1H)、2.06(m,1H)、2.24(m,2H)、2.54(m,2H)、4.28(s,3H)、7.39(d,2H)、7.49(dd,2H)、7.56−7.63(m,5H)および8.34(s,1H).
本発明の化合物の商業的有用性を例示するために以下のアッセイを使用し得る。
実施例を、選択された生物学的アッセイで、1回またはそれ以上試験した。2回以上試験するとき、データは、平均値または中央値として報告され、ここで、
・平均値は、算出平均値とも呼ばれ、得られた値の合計を試験回数で割ったものを表し、そして、
・中央値は、昇順または降順に並べたとき、値の群の中央の数字を表す。データの組における値の数が奇数であれば、中央値は、中央の値である。データの組における値の数が偶数であれば、中央値は、2つの中央の値の算出平均である。
実施例は、1回またはそれ以上合成した。2回以上合成されるとき、生物学的アッセイのデータは、1つまたはそれ以上の合成バッチの試験から得られたデータの組を利用して算出した平均値または中央値を表す。
本発明の化合物のAkt1阻害活性は、以下の段落に記載されるAkt1 TR−FRETアッセイを使用して定量された。
本発明の化合物のAkt2阻害活性を、以下の段落に記載されるAkt2 TR−FRETアッセイを使用して定量した。
KPL−4乳房腫瘍細胞株(PIK3CAH1047R、HER2O/Eおよびホルモン非依存的)のような応答性細胞株において、PI3K−AKT−mTOR経路の阻害を評価するために、分子の作用機序を実験にて調査した。PI3K−AKT−mTOR軸のリン酸化基質を、経路阻害を反映するために読み出しとして用いた。細胞を、96ウェル細胞培養プレート上に1ウェル当たり60〜80%コンフルエントで播種した。37℃、5%CO2で一晩インキュベート後、細胞を、37℃にて2時間、化合物およびビヒクルで処理した。その後、細胞を150μlの溶解緩衝液で溶解させ、T308およびS473部位のリン酸化−AKTおよびT70部位のp−4E−BP1のレベルを、対応するAlphaScreen(登録商標)SureFire(登録商標)アッセイキット(Perkin Elmer:4E-BP1 アッセイキット Cat # TRG4E2S10K;Akt1/2/3 p−Ser 473 # TGRA4S500およびAkt1/2/3 p-Thr 308 #TGRA3S500 ならびにIgG検出キット # 6760617M)を用いてマニュアルに記載の通りに決定した。全ての測定は、少なくとも二重試験で行われ、独立した繰り返しによって確認された。
72時間の薬剤曝露後に、腫瘍細胞増殖を阻害する化合物の能力を測定する細胞ベースのアッセイで、化合物を試験した。細胞生存性は、CellTiter-Glow(登録商標)(CTG、Promega、cat#G7571/2/3)を用いて測定される。CellTiter-Glow(登録商標)発光細胞生存性アッセイは、培養中の生存細胞の数を決定するための均一方法である。検出は、生存細胞からのATP量の測定のためのルシフェラーゼ反応の使用に基づく。細胞中のATP量は、細胞生存性と相関する。膜の完全性の喪失後数分以内に、細胞はATP合成能を失い、内性ATPasesが残留ATPを破壊する。故に、ATPレベルは急速に低下する。
Caco−2細胞(DSMZ Braunschweig, Germany から購入した)を、4.5x104細胞/ウェルの密度で、24ウェルの挿入プレート(孔のサイズ0.4μm)に播種し、15日間、10%ウシ胎児血清、1% GlutaMAX (100x, GIBCO)、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン(GIBCO)および1%非必須アミノ酸(100x)を添加したDMEM培地中で増殖させた。細胞を37℃で、加湿5%CO2雰囲気中で維持した。培地を2−3日毎に交換した。透過アッセイを行う前に、培養培地を、FCSを含まないhepes−カーボネートトランスポートバッファー(hepes-carbonate transport buffer)(pH7.2)で置き換えた。単層の完全性を評価するために、経上皮電気抵抗(TEER)を測定した。試験化合物を予めDMSOに溶解し、管腔側または基底膜側の区画に最終濃度2μMで添加した。37℃で2時間インキュベートする前および後に、両区画から試料を取った。化合物量の分析を、メタノールでの沈降の後、LC/MS/MS分析により行った。管腔側から基底膜側(A→B)および基底膜側から管腔側(B→A)の方向で、透過性(Papp)を算出した。以下の式を使用して、明らかな透過性が算出された:
Papp=(Vr/Po)(1/S)(P2/t)
式中、Vrは、レシーバーチャンバー中の培地の体積であり、Poは、ドナーチャンバー中で測定されたt=0での試験薬物のピーク面積であり、Sは、単層の表面積であり、P2は、2時間のインキュベーション後にアクセプターチャンバー中で測定された試験薬物のピーク面積であり、tはインキュベーション時間である。基底膜側(B)から管腔側(A)への流出率は、PappB−AをPappA−Bで除すことにより算出した。加えて、化合物の回収率を算出した。アッセイの対照として、参照化合物を並行して分析した。
インビボ薬物動態実験について、試験化合物を、雄ウィスターラットに、良好な耐容性を示す量のPEG400のような可溶化剤を用いて溶液として製剤された0.3ないし1mg/kgの用量で静脈内に0.6ないし10mg/kgの用量で胃内部に投与した。
化合物が予想された作用様式で腫瘍に作用することを実証するために、50mg/kgの化合物で一度処理したKPL−4乳房腫瘍で、AKTタンパク質のリン酸化を調べた。
化合物の治療有効性および耐容性を決定するために、ヌードマウスに異種移植したKPL−4乳房腫瘍の腫瘍増殖が観察され得る。マウスを、ビヒクルまたは化合物で処置した。
Claims (15)
- 式(I):
R1は、水素、ヒドロキシ、あるいは1−6C−アルキルまたは1−6C−アルコキシから選択される基であって、ここで該基は、所望により1回またはそれ以上、次のものから選択される同一または異なる置換基により置換されていてもよい:ヒドロキシ、ハロゲン、1−6C−アルキル、1−4C−ハロアルキル、1−6C−アルコキシ、−NR7R8、シアノ、(=O)、−C(O)NR7R8、−C(O)OR9、−NHC(O)R10、−NHS(O)2R10、ヘテロアリール、ここで該置換基は、所望により1−6C−アルコキシにより置換されていてもよい、
R2は、水素、ハロゲン、C(O)OR9、CO(NR7R8)、または1−6C−アルキル基であって、ここで該基は、所望により1回またはそれ以上、次のものから選択される同一または異なる置換基により置換されていてもよい:ヒドロキシ、ハロゲン、1−6C−アルキル、1−4C−ハロアルキル、1−6C−アルコキシ、−NR7R8、シアノ、−C(O)NR7R8、−C(O)OR9、−NHC(O)R10、−NHS(O)2R10、−NH−(1−6C−アルキレン)−O−(1−6C−アルキル)、
R3は、水素、1−6C−アルキルであり、
R4は、所望により1−6C−アルキル、ハロゲン、シアノにより置換されていてもよいフェニルであり、
R5は、水素、ハロゲンであり、
R6は、水素、1−6C−アルキルであり、
Xは、−CH2−であり、
Yは、−CH2−、−CH(OH)−であり、
R7、R8は、同一または異なっていてもよく、
これらは水素、ヒドロキシ、3−7C−シクロアルキル、または1−4C−アルキルもしくは1−6C−アルコキシから選択される基であって、ここで該基は、所望により1回またはそれ以上、次のものから選択される同一または異なる置換基により置換されていてもよい:ハロゲン、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−(1−4C−アルキルアミノ)、1−4C−アルコキシ、または3−7C−シクロアルキル;または
R7およびR8は、それらが結合している窒素と一体となって飽和または不飽和3−6C−ヘテロ環式環を形成してもよく、これは所望により(=O)により置換されていてもよい、
R9は、水素、1−6C−アルキルであり、
R10は、1−4C−アルキル(所望により、同一または異なるハロゲンまたはヒドロキシにより1回またはそれ以上置換されていてもよい)あるいは3−7C−シクロアルキルである]
の化合物、該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。 - 請求項1に記載の式(I):
[式中
R1は、水素、ヒドロキシ、1−6C−アルキル、1−6C−アルコキシであり、
R2は、水素、ハロゲン、1−6C−アルキル、(CO)OR9、(CO)NR7R8であり、
R3は、水素であり、
R4は、所望により1−6C−アルキル、ハロゲン、シアノにより置換されていてもよいフェニルであり、
R5は、水素であり、
R6は、水素であり、
Xは、−CH2−であり、
Yは、−CH2−、−CH(OH)−であり、
R7、R8は、同一または異なっていてもよく、
これらは、水素、ヒドロキシ、または1−4C−アルキルもしくは1−6C−アルコキシから選択される基であって、ここで該基は、所望により1回またはそれ以上、次のものから選択される同一または異なる置換基により置換されていてもよい:ハロゲン、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−(1−4C−アルキルアミノ)、1−4C−アルコキシまたは3−7C−シクロアルキル;または
R7およびR8は、それらが結合している窒素と一体となって飽和または不飽和3−6C−ヘテロ環式環を形成してもよく、これは所望により(=O)により置換されていてもよい、
R9は、水素、1−6C−アルキルである]
の化合物、該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。 - 請求項1に記載の式(I):
[式中、
R1は、水素、ヒドロキシ、1−6C−アルキル、1−6C−アルコキシであり、
R2は、水素、ハロゲン、1−6C−アルキル、(CO)OR9、(CO)NR7R8であり、
R3は、水素であり、
R4は、フェニルであり、
R5は、水素であり、
R6は、水素であり、
Xは、−CH2−であり、
Yは、−CH2−であり、
R7、R8は、同一または異なっていてもよく、これらは水素、1−4C−アルキルであり、
R9は、水素、1−6C−アルキルである]
の化合物、該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。 - 請求項1に記載の式(I):
[式中、
R1は、水素、ヒドロキシ、1−3C−アルキル、1−3C−アルコキシであり、
R2は、水素、ハロゲン、1−3C−アルキル、(CO)O(1−3C−アルキル)、(CO)NH2であり、
R3は、水素であり、
R4は、フェニルであり、
R5は、水素であり、
R6は、水素であり、
Xは、−CH2−であり、
Yは、−CH2−である]
の化合物、該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または、該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。 - 下記化合物から選択される請求項1に記載の式(I)の化合物、該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩:
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−オール、
1−[4−(6,8−ジメチル−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)フェニル]−シクロブタンアミン、
1−[4−(6−ブロモ−8−メトキシ−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン、
1−[4−(6−エチル−8−メトキシ−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)フェニル]−シクロブタンアミン、
エチル2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルイミダゾ[1,
2−a]ピラジン−6−カルボキシレート、
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド、
メチル2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−8−メトキシ−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]−ピラジン−6−カルボキシレート、
2−[4−(1−アミノシクロブチル)フェニル]−8−メトキシ−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−カルボキサミド。 - 疾患の治療または予防用の医薬の調製のための、請求項1〜5のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物の使用。
- 疾患が、過増殖性疾患および/またはアポトーシスの誘導に応答性の障害である、請求項6に記載の一般式(I)の化合物の使用。
- 過増殖性疾患および/またはアポトーシスの誘導に応答性の障害が、良性または悪性新生物である、請求項7に記載の一般式(I)の化合物の使用。
- 新生物が癌である、請求項8に記載の一般式(I)の化合物の使用。
- 癌疾患が乳癌である、請求項9に記載の一般式(I)の化合物の使用。
- 少なくとも1種の薬学的に許容可能な助剤と一緒に、少なくとも1種の請求項1〜5のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物を含む、医薬組成物。
- 良性または悪性新生物の治療のための、請求項11に記載の組成物。
- 癌の治療のための、請求項11に記載の組成物。
- 乳癌の治療のための、請求項11に記載の組成物。
- 1またはそれ以上の請求項1〜5のいずれかに記載の一般式(I)の化合物から選択される第一活性成分、および1またはそれ以上の化学療法用の抗癌剤および標的特異的抗癌剤から選択される第二活性成分を含む、組み合わせ医薬。
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