JP6106694B2 - Aktキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロピリミジン類 - Google Patents
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Description
本発明は、置換ピラゾロピリミジン化合物、それらの製造方法およびそれらの使用に関する。
癌は、合衆国で二番目に蔓延している死因であり、年間450,000名の死亡を引き起こしている。癌の推定される環境的および遺伝的原因のいくつかの同定が具体的に進展している一方で、癌および関連疾患を標的とするさらなる治療法が必要とされている。特に、調節不全の成長/増殖に関連する疾患を処置するための治療方法への要望がある。
従って、Aktは癌の処置に適する標的であると思われる。
上記の問題の解決法は、改善されたAkt阻害剤の提供であり、これにより現行化合物は改善された薬物動態プロファイルを有する。この度、下記で詳細に説明する新規の置換ピラゾロピリミジン化合物が、改善された薬物動態プロファイルを有するAkt阻害剤であることが見出された。
[式中、
R1は、水素、1−6C−アルキル基であって、ここで該基は、所望により1回またはそれ以上、次のものから選択される同一または異なる置換基により置換されていてもよい:ヒドロキシ、ハロゲン、1−6C−アルキル、1−4C−ハロアルキル、1−6C−アルコキシ、−NR7R8、シアノ、(=O)、−C(O)NR7R8、−C(O)OR9、−NHC(O)R10、−NHS(O)2R10、ヘテロアリール、
R2は、水素または1−6C−アルキル基であって、ここで該基は、所望により1回またはそれ以上、次のものから選択される同一または異なる置換基により置換されていてもよい:ヒドロキシ、ハロゲン、1−6C−アルキル、1−4C−ハロアルキル、1−6C−アルコキシ、−NR7R8、シアノ、−C(O)NR7R8、−C(O)OR9、−NHC(O)R10、−NH−(1−6C−アルキレン)−O−(1−6C−アルキル)、
R3は、水素、所望により1回またはそれ以上ハロゲンで置換されていてもよい1−6C−アルキルであり、
R4は、所望により1−6C−アルキル、ハロゲン、シアノにより置換されていてもよいフェニルであり、
R5は、水素、ハロゲンであり、
R6は、水素、1−6C−アルキルであり、
Xは、−CH2−であり、
Yは、−CH2−、−CH(OH)−であり、
R7、R8は、同一または異なっていてもよく、
これらは、水素、ヒドロキシ、3−7C−シクロアルキルであるか、または1−4C−アルキル、1−6C−アルコキシから選択される基であって、ここで該基は、所望により1回またはそれ以上、次のものから選択される同一または異なる置換基により置換されていてもよいか:ハロゲン、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−(1−4C−アルキルアミノ)、1−4C−アルコキシまたは3−7C−シクロアルキル;または
R7およびR8は、それらが結合している窒素と一体となって飽和または不飽和3−6C−ヘテロ環式環を形成してもよく、これは所望により(=O)により置換されていてもよい、
R9は、水素、1−6C−アルキルであり、
R10は、1−4C−アルキル(所望により、同一または異なるハロゲンまたはヒドロキシにより1回またはそれ以上置換されていてもよい)あるいは3−7C−シクロアルキルである]
の化合物、該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
[式中、
R1は、水素、1−6C−アルキル基であり、ここで該基は所望により1回またはそれ以上ハロゲンで置換されていてもよい、
R2は、水素であり、
R3は、水素、1−6C−アルキル基であり、ここで該基は所望により1回またはそれ以上ハロゲンで置換されていてもよい、
R4は、所望により1−6C−アルキル、ハロゲン、シアノにより置換されていてもよいフェニルであり、
R5は、水素であり、
R6は、水素であり、
Xは、−CH2−であり、
Yは、−CH2−、−CH(OH)−である]
の化合物、該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
[式中、
R1は、水素、1−3C−アルキル基であり、ここで該基は所望により1回またはそれ以上ハロゲンで置換されていてもよい、
R2は、水素であり、
R3は、水素、1−3C−アルキル基であり、ここで該基は所望により1回またはそれ以上ハロゲンで置換されていてもよい、
R4は、フェニルであり、
R5は、水素であり、
R6は、水素であり、
Xは、−CH2−であり、
Yは、−CH2−である]
の化合物、該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
[式中、
R1は、水素、所望によりフッ素で置換されていてもよい1−3C−アルキルであり、
R2は、水素であり、
R3は、水素または所望によりフッ素で置換されていてもよい1−3C−アルキルであ
り、
R4は、フェニルであり、
R5は、水素であり、
R6は、水素であり、
Xは、−CH2−であり、
Yは、−CH2−である]
の化合物、該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
1−[4−(5,7−ジメチル−3−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン、
1−[4−(5,7−ジエチル−3−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン、
1−{4−[3−フェニル−5,7−ビス(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン。
特に定義されていない限り、特許請求の範囲において、下記に定義される構成要素は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、1−6C−アルキル、1−4C−ハロアルキル、1−6C−アルコキシ、−NR7R8、シアノ、(=O)、−C(O)NR7R8、−C(O)OR9、−NHC(O)R10、−NHS(O)2R10から選択される置換基で同一または異なって1回またはそれ以上所望により置換されていてもよい。ハロゲンで置換されたアルキルとしては、完全にハロゲン化されたアルキル部分、例えばCF3も含まれる。
用語「3−6Cヘテロ環式環」は上記のとおり定義される。特に好ましいものは、ピロリジン−2−オン、1H−ピリジン−2−オンである。
好ましい基の−(1−6C−アルキル)−アリール、−(1−6C−アルキル)−ヘテロアリール、−O−(1−6C−アルキル)−ヘテロアリール、−O−(1−6C−アルキレン)−(3−7C−シクロアルキル)、−O−(1−6C−アルキル)−(3−7Cヘテロシクリル)、−O−(1−6C−アルキル)−アリール−O−(1−6C−アルキル)−ヘテロアリールは、1−6C−アルキル部分内で置換されていないか、または1あるいは2つのフッ素原子により適宜置換された1−6Cアルキル部分である。
以下のスキームに従って本発明の化合物を製造することができる。
スキーム1:
ここで、X、Y、R1、R2、R4、R5およびR6は、上記および請求項で定義した意味を有し、RxはR6の意味を有し、また保護基であってもよい;Ryは、Hまたは保護基であり、RxおよびRyは共に、またはYおよびRxは共に環保護基を形成できる;Qはハロゲン、好ましくはCl、BrあるいはI、またはスルホン酸塩、好ましくはトリフルオロメタンスルホネート、ノナフルオロブタンスルホネートあるいはトシレートであり;RZは水素または低級アルキルであるか、RZの双方が、酸素およびホウ素と共に5員あるいは6員環(環状ボロン酸エステル)を形成する。
の化合物を、式(IV)
[式中、R5、Y、X、RxおよびRyは、請求項1に記載の意味を有し、RZは水素または低級アルキルであり、RZの双方は酸素およびホウ素と共に、5員か6員の環を形成する]
の化合物と反応させて、その後適宜脱保護して一般式(II)
の化合物を形成させて、一般式(I)の化合物を形成させることを特徴とする、一般式(I)の化合物の製造方法である。
[式中、R1、R2、R3、R5、R6、XおよびYは、請求項1に記載の意味を有し、RxはR6または保護基であり;Ryは、水素もしくは保護基であるか、またはRxおよびRyは共に、もしくはYおよびRxは共に保護基も形成し得る]
の中間体化合物、ならびに一般式(I)の化合物の製造のためのその使用である。
本発明の式(I)の化合物および式(I)の化合物の立体異性体は、以後、本発明の化合物と称する。特に、本発明の化合物は薬学的に許容される。本発明の化合物は、有用な薬理学的性質を有し、これは本発明の化合物を商業的に有用なものにしている。特に、それらはPi3K/Akt経路を阻害し、細胞活性を示す。それらは、疾患(例えば、過剰活性化Pi3K/Aktに依存する疾患)の治療に商業的に適用できることが期待される。Pi3K/Akt経路の異常な活性化は、ヒト腫瘍の発症と維持に必須の段階であり、従って例えばAKT阻害剤によるその阻害は、ヒト腫瘍の処置への手堅いアプローチであると理解される。最近の総説については、Garcia−Echeverria et al (Oncogene, 2008, 27, 551−5526)を参照されたい。
a)薬学的に許容される担体または希釈剤と共に製剤化された少なくとも1種の本発明の化合物、および
b)薬学的に許容される担体または希釈剤と共に製剤化された少なくとも1種の当分野で公知の抗癌剤、例えば上記の抗癌剤の1種またはそれ以上、
を含んでなる組み合わせ製品に関する。
さらに、本発明の化合物は、放射線療法と併用して使用することができる。
以下の表は、それらが本文中で説明されていない限り、本段落と中間体実施例および実施例で使用される略語を列記する。当業者である有機化学者により用いられる略語の総括は、"the Journal of Organic Chemistry"(初版)に示されている;略語リストは通常、"Standard List of Abbreviations"なる表題の表に示される。ここに含まれる略語および当業者である有機化学者により用いられる全ての略語は、参照により本明細書に組み込まれる。NMRピークはスペクトルに現れるままに記載され、可能性のある高次作用は考慮されていない。
本明細書に記載される本発明の種々の態様は、いかなる場合にも本発明を限定することを意味しない以下の実施例により例示される。
UPLC−MSの標準的な方法
分析UPLC−MSは、断りのない限り、UPLC−MS方法1を使用して実施した。質量(m/z)は、ネガティブモード(ES−)を記載していない場合は、ポジティブモード・エレクトロスプレー・イオン化法から報告される。純度は、特に断りのない限り、UV検出器により計測したとおり、全ての面積と比較して生成物ピークの面積%として報告される。
装置:Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;溶離剤A:水+0.1%ギ酸、溶離剤B:アセトニトリル;勾配:0−1.6分 1−99%B、1.6−2.0分 99%B;流速0.8ml/分;温度:60℃;注入量:2μl;DADスキャン:210−400nm;ELSD
装置:Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;溶離剤A:水+0.2%アンモニア、溶離剤B:アセトニトリル;勾配:0−1.6分1−99%B,1.6−2.0分99%B;流速0.8ml/分;温度:60℃;注入量:2μl;DADスキャン:210−400nm;ELSD
装置:Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;溶離剤A:水+0.1%アンモニア、溶離剤b:アセトニトリル;勾配:0−1.6分1−99%B,1.6−2.0分99%B;流速0.8ml/分;温度:60℃;注入量:2μl;DADスキャン:210−400nm;ELSD
装置:Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;溶離剤A:水+0.2%アンモニア、溶離剤B:アセトニトリル;勾配:0−1.6分1−99%B,1.6−2.0分99%B;流速0.8ml/分;温度:60℃;注入量:2μl;DADスキャン:210−400nm;ELSD
中間体実施例Int−1:
tert−ブチル{1−[4−(5,7−ジメチル−3−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)フェニル]−シクロブチル}カルバメート
工程1:2−シアノ−2−フェニルアセトヒドラジド[Int−1A]
表題化合物は、最近掲載されたとおり、ヒドラジン水和物を対応するエチルエステルの処理を介して入手できる[Drummond, J.T., Johnson, G., J.Heterocycl. Chem(1988), 25, 1123-1127]。
2−シアノ−2−フェニルアセトヒドラジド[Int−1A](3.27g、18.3mmol、1.0当量)およびペンタン−2,4−ジオン(1.89mL、18.3mmol、1.0当量)を、酸性の酸(59mL)に溶解して、60℃で3時間攪拌した。得られる黄色懸濁液を、室温に冷却して、沈殿物を、濾過により単離した。固体を、ヘキサンで洗浄して、乾燥させて、表題化合物(1.20g、27%の収率)を得た。
UPLC−MS(方法3):RT=1.12分;m/z=240(ES+:M+H)+。
1HNMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=2.59(d、3H)、6.77(d,1H)、7.12(m,1H)、7.36(t,2H)、8.22(m,2H)および11.56(s br,1H)(3H 溶媒シグナルによりカバー)。
DCM(32mL)中の5,7−ジメチル−3−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−オール(1.20g、5.02mmol、1.0当量)の混合物に、トリエチルアミン(1.05mL、7.52mmol、1.5当量)を添加した。反応混合物を、0℃に冷却して、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.93mL、5.52mmol、1.1当量)を滴加した。該混合物を、0℃で10分間攪拌して、その後1時間室温で攪拌した。DCMおよび水を添加した後に、有機相を食塩水で洗浄して、シリコンフィルターを通して濾過した。粗生成物を乾燥させて、UPLC−MS(面積%)に基づいて、>95%の収率に相当する97%純度の表題化合物(1.96g)を得た。
UPLC−MS(方法1):RT=1.53分;m/z=372(ES+:M+H)+。
1−(4−ブロモフェニル)シクロブタンアミン塩酸塩[CAS 1193389−40−0](8.99g、34.24mmol、10当量)をDCMに溶解して、重炭酸ナトリウム水溶液および水を用いて連続的に洗浄して、該有機部分を乾燥させて、濃縮した。
得られる生成物を、窒素雰囲気下で、乾燥THF(120mL)およびジイソプロピルエチルアミン(17.62mL、102.7mmol、3.0当量)に溶解して、THF(20mL)中のジ−tert−ブチルジカルボネート(8.22g、37.6mmol、1.1当量)の溶液を添加した。該反応を、室温で終夜攪拌した。該混合物を、EtOAcと水の間に分割して、抽出した有機相を塩水で洗浄して、真空濃縮し、表題化合物を得た。
あるいは、表題化合物を、既知の方法(例えば、WO2008/70041)により製造できる。
脱気したTHF(500mL)中の[1−(4−ブロモフェニル)シクロブチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル[27.75g(55mmol)]、ビス−(ピナコラート)ジボロン[23.76mmol(93.6mmol)]、および酢酸カリウム[25g(255mmol)]および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム[2.08g(2.55mmol)](II)を、3時間加熱還流した。該反応混合物の色調が、暗赤色から黒に変化した。不完全な反応であったため、加熱をさらに2時間継続した。反応混合物を、水(400mL)に注ぎ入れて、酢酸エチル(700mL)で希釈した。30’攪拌後に、該有機相を分離して、水相を酢酸エチルで2度(400および200mL)再抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水(200mL)で洗浄して、乾燥させた(硫酸ナトリウム)。溶媒を蒸発させた後に、残留物をクロマトグラフィー(Biotage)により精製して、表題化合物(28.99g、91.3%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ 7.51−7.67(m,3H)、7.38(d,2H)、2.22−2.42(m,4H)、1.88−2.02(m,1H)、1.63−1.80(m,1H)、1.00−1.38(m,21H)ppm.
5,7−ジメチル−3−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル トリフルオロメタンスルホネート(490mg、1.25mmol(1当量)、工程3を参照)、tert−ブチル{1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]シクロブチル}カルバメート[Int−1B](702mg、1.88mmol、1.5当量)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン複合体(112mg、0.14mmol、0.11当量)および炭酸セシウム(1.02g、3.13mmol、2.5当量)を、DMF(9.7mL)に溶解して、110℃の温度にマイクロ波照射下で加熱した。40秒保持時間の後に、反応混合物を室温に冷却した。この反応を4回繰り返して、その後この4つの反応混合物を合わせた。該溶媒を、回転エバポレーターを使用して除去して、得られる粗生成物を、分取MPLC[Biotage Isolera:SNAPカートリッジKP-NH、ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル(4/1)]により精製して、表題化合物(650mg、26%)を得た。
UPLC−MS(方法1):RT=1.60分;m/z=469(ES+:M+H)+。
tert−ブチル{1−[4−(5,7−ジエチル−3−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)フェニル]−シクロブチル}カルバメート
工程1:5,7−ジエチル−3−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−オール
2−シアノ−2−フェニルアセトヒドラジド[Int−1A](8.40g、43.2mmol、1.0当量)およびヘプタン−3,5−ジオン(5.85mL、43.2mmol、1.0当量)を、酸性の酸(140mL)に溶解して、60℃で4.5時間攪拌した。得られる懸濁液を、室温に冷却して、沈殿物を濾過により単離した。固体を、ヘキサンで洗浄して、表題化合物(4.17g、29%収率)を得た。
UPLC−MS(方法1):RT=1.31分;m/z=268(ES+:M+H)+。
1HNMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.27(t,3H)、1.31(t,3H)、2.77(q,2H)、2.97(q,2H)、6.74(s,1H)、7.09(t,1H)、7.34(t,2H)、8.22(m,2H)および11.52(s br,1H).
DCM(80mL)中の5,7−ジエチル−3−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−オール(4.17g、12.5mmol、1.0当量)の混合物に、トリエチルアミン(2.61mL、18.7mmol、1.5当量)を添加した。該反応混合液を、0℃に冷却して、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.32mL、13.7mmol、1.1当量)を滴加した。その混合物を、0℃で10分間、その後室温で1時間攪拌した。DCMおよび水を添加した後に、該有機相を塩水で洗浄して、シリコンフィルターを通して濾過した。粗生成物を乾燥させて、UPLC−MS(面積%)に基づいて、96%の収率に相当する84%の純度の表題化合物(5.67g)を得た。
UPLC−MS(方法1):RT=1.68分;m/z=400(ES+:M+H)+。
アセトン(191mL)中のtert−ブチル{1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボロラン−2−イル)フェニル]−シクロブチル}カルバメート[Int−1B](5.63g、20.0mmol、1当量)の溶液に、酢酸アンモニウム(7.38g、95.6mmol、4.78当量)を添加した。過ヨウ素酸ナトリウム(13.6g、63.6mmol、3.15当量)を添加した後に、該反応混合液を室温で終夜攪拌した。その後、白色懸濁液を水で処理した。残留固体を、濾過により分離して、トルエンで処理して、これを回転エバポレーターにより直接除去した。この処理を3回繰り返した。残留固体を、60℃で終夜、真空乾燥させて、85%純度(UPLC、面積%)の表題化合物(3.87g、75%)を得た。
UPLC−MS(方法1):RT=1.03分;m/z=292(ES+:M+H)+。
5,7−ジエチル−3−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル トリフルオロメタンスルホネート(500mg、1.05mmol、84%の純度、1当量、工程2を参照)、(4−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−シクロブチル}フェニル)ボロン酸[Int−2A、工程3](483mg、1.58mmol、85%純度、1.5当量)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン複合体(94mg、0.12mmol、0.11当量)および炭酸セシウム(857mg、2.63mmol、2.5当量)を、DMF(8.9mL)に溶解して、110℃の温度にマイクロ波照射下に加熱した。40秒の保持時間の後、反応混合物を、室温に冷却した。この反応を、同じ方法で4回繰り返して、その後この4つの反応混合液を合わせた。該溶媒を、回転エバポレーターを使用して除去して、得られる粗生成物を、分取MPLC[Biotage Isolera:SNAP Cartridge 100g、ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル(4/1)]により精製して、60%純度(UPLC、面積%)の表題化合物(406mg、19%)を得た。この化合物を、更なる精製をせずに、次工程に供した。
UPLC−MS(方法1):RT=1.75分;m/z=497(ES+:M+H)+。
2−シアノ−2−フェニルアセトヒドラジド[Int−1A](1.00g、5.13mmol、1.0当量)および1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロペンタン−2,4−ジオン(1.07g、5.13mmol、1.0当量)を、酸性の酸(16.6mL)に溶解して、60℃で3.5時間攪拌した。反応混合液を、室温で終夜を攪拌した。沈殿物を、濾過により単離した。固体をヘキサンで洗浄して、乾燥させて、表題化合物(500mg、27%収率)を得た。
UPLC−MS(方法1):RT=1.38分;m/z=348(ES+:M+H)+。
DCM(9.3mL)中の3−フェニル−5,7−ビス(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−オール(500mg、1.44mmol、1.0当量)の混合物に、トリエチルアミン(0.30mL、2.16mmol、1.5当量)を添加した。反応混合液を、0℃に冷却して、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.27mL、1.58mmol、1.1当量)を滴加した。該混合物を、0℃で10分間攪拌して、その後1時間室温で攪拌した。DCMおよび水を添加した後に、該有機相を、水で洗浄して、揮発成分を真空で除去した。粗生成物を、分取MPLC[Biotage Isolera:SNAP Cartridge 25g、ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル(4/1)]により精製して、3−フェニル−5,7−ビス(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル トリフルオロメタンスルホネート(660mg、91%)を得て、これを以下に記載したように直接使用した:
3−フェニル−5,7−ビス(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル トリフルオロメタン−スルホネート(230mg、0.46mmol、1当量)、(4−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロブチル}−フェニル)ボロン酸[Int−2A](210mg、0.68mmol、85%純度、1.5当量)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン複合体(40.8mg、0.05mmol、0.11当量)および炭酸セシウム(371mg、1.14mmol、2.5当量)を、DMF(3.8mL)に溶解して、マイクロ波照射の下で110℃の温度に加熱した。35秒の保持時間の後に、該反応混合液を、室温に冷却して、該揮発成分を真空で除去した。得られる粗生成物を、分取MPLCにより精製して[Biotage Isolera:SNAP Cartridge 25g、ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル(2/1)]、不十分な純度の試料を得た。これを、適切な勾配を用いる別の分取MPLCに供して[Biotage Isolera:SNAP Cartridge 25g、ヘキサン→ヘキサン/酢酸エチル(4/1)]、90%純度の(UPLC、面積%)表題化合物[160mg(55%)]を得た。
UPLC−MS(方法1):RT=1.75分;m/z(ES+)= 421(M−tBu+2H)+(494(M+NH4)+)。
DCM(8.9mL)およびメタノール(5.6mL)中のカルバメートInt−1(650mg、1.39mmol、1.0当量)の混合物に、ジオキサン(6.94mL、27.7mmol、20.0当量)中の4Mの塩化水素溶液を0℃で添加した。反応混合液を、室温で終夜攪拌して、次いで氷上に注いだ。該反応混合液を、水酸化ナトリウム水溶液(2N)を用いてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。溶媒を、留去して、精製を分取MPLCを使用するカラムクロマトグラフィー[Biotage Isolera:SNAP Cartridge 25g、ヘキサン−>ヘキサン/酢酸エチル4/1]により達成した。この生成物を、最後に、ジイソプロピルエーテルから結晶化して、表題化合物(212mg、41%の収率)を得た。
UPLC−MS(方法1):RT=1.02分;m/z=369(ES+:M+1)+。
1HNMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=0.93(m,1H)、6.41−6.56(m,3H)、6.57−6.66(m,4H)、6.75(dt,2H)(割り当てられないNH 2)、1.25(m,1H)、1.36−1.50(m,2H)、1.67−1.82(m,5H)、1.96(d、3H)および6.00(d,1H)。
DCM(2.4mL)およびメタノール(2.0mL)中のカルバメートInt−2(400mg、0.48mmol、60%純度、1.0当量)の混合物に、ジオキサン(2.42mL、9.67mmol、20.0当量)中の4Mの塩化水素溶液を添加した。反応混合液を、3時間室温で攪拌して、次に氷上に注いだ。該反応混合液を、水酸化ナトリウム水溶液(2N)を用いてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。該溶媒を、減圧蒸留により除去して、精製を分取MPLCを使用するカラムクロマトグラフィー[Biotage Isolera:SNAP Cartridge KP-NH 55g、ヘキサン−>ヘキサン/酢酸エチル(4/1)]により達成した。該生成物を、最後に、ジイソプロピルエーテルから結晶化して、表題化合物(134mg、69%の収率)を得た。
UPLC−MS(方法2):RT=1.60分;m/z=397(ES+:M+1)+。
1HNMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.23(t,3H)、1.37(t,3H)、1.62(m,1H)、1.87−2.14(m,3H)、2.29−2.42(m、3つの4H)、2.76(q,2H)、3.13(q,2H)、6.92(s,1H)、7.25(tt,1H)、7.35(t,2H)および7.39−7.52(m、6H).
DCM(1.5mL)およびメタノール(1.0mL)中のカルバメートInt−3(160mg、235μmol、1.0当量)の混合物に、ジオキサン(1.18mL、27.7mmol、20.0当量)中の4Mの塩化水素溶液を0℃で添加した。反応混合液を、室温で終夜攪拌して、次いで氷上に注ぎ入れた。該反応混合液を、水酸化ナトリウム水溶液(2N)を用いてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。該溶媒を、減圧蒸留により除去して、精製を、分取MPLCを使用するカラムクロマトグラフィー[Biotage Isolera:SNAP Cartridge 25g、ヘキサン−>ヘキサン/酢酸エチル4/1]により達成した。該生成物を、最後に、ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。濾過を0℃で実施して、表題化合物(40mg、36%収率)を得た。
MS:m/z=460(ES+:M−NH2)+。
UPLC−MS(方法1):RT=1.24分;m/z=460(ES+:M−NH2)+。
本発明の化合物の商業的有用性を例示するために以下のアッセイを使用し得る。
実施例を、選択された生物学的アッセイで、1回またはそれ以上試験した。2回以上試験するとき、データは、平均値または中央値として報告され、ここで、
・平均値は、算出平均値とも呼ばれ、得られた値の合計を試験回数で割ったものを表し、そして、
・中央値は、昇順または降順に並べたとき、値の群の中央の数字を表す。データの組における値の数が奇数であれば、中央値は、中央の値である。データの組における値の数が偶数であれば、中央値は、2つの中央の値の算出平均である。
実施例は、1回またはそれ以上合成した。2回以上合成されるとき、生物学的アッセイのデータは、1つまたはそれ以上の合成バッチの試験から得られたデータの組を利用して算出した平均値または中央値を表す。
本発明の化合物のAkt1阻害活性は、以下の段落に記載されるAkt1 TR−FRETアッセイを使用して定量された。
本発明の化合物のAkt2阻害活性を、以下の段落に記載されるAkt2 TR−FRETアッセイを使用して定量した。
KPL−4乳房腫瘍細胞株(PIK3CAH1047R、HER2O/Eおよびホルモン非依存的)のような応答性細胞株において、PI3K−AKT−mTOR経路の阻害を評価するために、分子の作用機序を実験にて調査した。PI3K−AKT−mTOR軸のリン酸化基質を、経路阻害を反映するために読み出しとして用いた。細胞を、96ウェル細胞培養プレート上に1ウェル当たり60〜80%コンフルエントで播種した。37℃、5%CO2で一晩インキュベート後、細胞を、37℃にて2時間、化合物およびビヒクルで処理した。その後、細胞を150μlの溶解緩衝液で溶解させ、T308およびS473部位のリン酸化−AKTおよびT70部位のp−4E−BP1のレベルを、対応するAlphaScreen(登録商標)SureFire(登録商標)アッセイキット(Perkin Elmer:4E-BP1 アッセイキット Cat # TRG4E2S10K;Akt1/2/3 p−Ser 473 # TGRA4S500およびAkt1/2/3 p-Thr 308 #TGRA3S500 ならびにIgG検出キット # 6760617M)を用いてマニュアルに記載の通りに決定した。全ての測定は、少なくとも二重試験で行われ、独立した繰り返しによって確認された。
72時間の薬剤曝露後に、腫瘍細胞増殖を阻害する化合物の能力を測定する細胞ベースのアッセイで、化合物を試験した。細胞生存性は、CellTiter-Glow(登録商標)(CTG、Promega、cat#G7571/2/3)を用いて測定される。CellTiter-Glow(登録商標)発光細胞生存性アッセイは、培養中の生存細胞の数を決定するための均一方法である。検出は、生存細胞からのATP量の測定のためのルシフェラーゼ反応の使用に基づく。細胞中のATP量は、細胞生存性と相関する。膜の完全性の喪失後数分以内に、細胞はATP合成能を失い、内性ATPasesが残留ATPを破壊する。故に、ATPレベルは急速に低下する。
Caco−2細胞(DSMZ Braunschweig, Germany から購入した)を、4.5x104細胞/ウェルの密度で、24ウェルの挿入プレート(孔のサイズ0.4μm)に播種し、15日間、10%ウシ胎児血清、1% GlutaMAX (100x, GIBCO)、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン(GIBCO)および1%非必須アミノ酸(100x)を添加したDMEM培地中で増殖させた。細胞を37℃で、加湿5%CO2雰囲気中で維持した。培地を2−3日毎に交換した。透過アッセイを行う前に、培養培地を、FCSを含まないhepes−カーボネートトランスポートバッファー(hepes-carbonate transport buffer)(pH7.2)で置き換えた。単層の完全性を評価するために、経上皮電気抵抗(TEER)を測定した。試験化合物を予めDMSOに溶解し、管腔側または基底膜側の区画に最終濃度2μMで添加した。37℃で2時間インキュベートする前および後に、両区画から試料を取った。化合物量の分析を、メタノールでの沈降の後、LC/MS/MS分析により行った。管腔側から基底膜側(A→B)および基底膜側から管腔側(B→A)の方向で、透過性(Papp)を算出した。以下の式を使用して、明らかな透過性が算出された:
Papp=(Vr/Po)(1/S)(P2/t)
式中、Vrは、レシーバーチャンバー中の培地の体積であり、Poは、ドナーチャンバー中で測定されたt=0での試験薬物のピーク面積であり、Sは、単層の表面積であり、P2は、2時間のインキュベーション後にアクセプターチャンバー中で測定された試験薬物のピーク面積であり、tはインキュベーション時間である。基底膜側(B)から管腔側(A)への流出率は、PappB−AをPappA−Bで除すことにより算出した。加えて、化合物の回収率を算出した。アッセイの対照として、参照化合物を並行して分析した。
インビボ薬物動態実験について、試験化合物を、雄ウィスターラットに、良好な耐容性を示す量のPEG400のような可溶化剤を用いて溶液として製剤された0.3ないし1mg/kgの用量で静脈内に、0.6ないし10mg/kgの用量で胃内部に投与した。
化合物が予想された作用様式で腫瘍に作用することを実証するために、50mg/kgの化合物で一度処理したKPL−4乳房腫瘍で、AKTタンパク質のリン酸化を調べた。
化合物の治療有効性および耐容性を決定するために、ヌードマウスに異種移植したKPL−4乳房腫瘍の腫瘍増殖が観察され得る。マウスを、ビヒクルまたは化合物で処置した。
Claims (14)
- 式(I):
[式中、
R1は、水素、1−6C−アルキル基であって、ここで該基は、所望により1回またはそれ以上、次のものから選択される同一または異なる置換基により置換されていてもよい:ヒドロキシ、ハロゲン、1−6C−アルキル、1−4C−ハロアルキル、1−6C−アルコキシ、−NR7R8、シアノ、(=O)、−C(O)NR7R8、−C(O)OR9、−NHC(O)R10、−NHS(O)2R10、ヘテロアリール、
R2は、水素または1−6C−アルキル基であって、ここで該基は、所望により1回またはそれ以上、次のものから選択される同一または異なる置換基により置換されていてもよい:ヒドロキシ、ハロゲン、1−6C−アルキル、1−4C−ハロアルキル、1−6C−アルコキシ、−NR7R8、シアノ、−C(O)NR7R8、−C(O)OR9、−NHC(O)R10、−NHS(O)2R10、−NH−(1−6C−アルキレン)−O−(1−6C−アルキル)、
R3は、水素、所望により1回またはそれ以上ハロゲンにより置換されていてもよい1−6C−アルキルであり、
R4は、所望により1−6C−アルキル、ハロゲン、シアノにより置換されていてもよいフェニルであり、
R5は、水素、ハロゲンであり、
R6は、水素、1−6C−アルキルであり、
Xは、−CH2−であり、
Yは、−CH2−、−CH(OH)−であり、
R7、R8は、同一または異なっていてもよく、
これらは水素、ヒドロキシ、3−7C−シクロアルキルであるか、または1−4C−アルキルもしくは1−6C−アルコキシから選択される基であって、ここで該基は、所望により1回またはそれ以上、次のものから選択される同一または異なる置換基により置換されていてもよい:ハロゲン、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−(1−4C−アルキルアミノ)、1−4C−アルコキシ、または3−7C−シクロアルキル;または
R7およびR8は、それらが結合している窒素と一体となって飽和または不飽和3−6C−ヘテロ環式環を形成してもよく、これは所望により(=O)により置換されていてもよい、
R9は、水素、1−6C−アルキルであり、
R10は、1−4C−アルキル(所望により、同一または異なるハロゲンまたはヒドロキシにより1回またはそれ以上置換されていてもよい)あるいは3−7C−シクロアルキルである]
の化合物、該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。 - 請求項1に記載の式(I):
[式中
R1は、水素、1−6C−アルキル基であり、ここで該基は、所望により1回またはそれ以上ハロゲンにより置換されていてもよい、
R2は、水素であり、
R3は、水素、1−6C−アルキル基であり、ここで該基は、所望により1回またはそれ以上ハロゲンにより置換されていてもよい、
R4は、所望により1−6C−アルキル、ハロゲン、シアノにより置換されていてもよいフェニルであり、
R5は、水素であり、
R6は、水素であり、
Xは、−CH2−であり、
Yは、−CH2−、−CH(OH)−である]
の化合物、該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該N−
オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。 - 請求項1に記載の式(I):
[式中
R1は、水素、1−3C−アルキル基であり、ここで該基は、所望により1回またはそれ以上ハロゲンにより置換されていてもよい、
R2は、水素であり、
R3は、水素、1−3C−アルキル基であり、ここで該基は、所望により1回またはそれ以上ハロゲンにより置換されていてもよい、
R4は、フェニルであり、
R5は、水素であり、
R6は、水素であり、
Xは、−CH2−であり、
Yは、−CH2−である]
の化合物、該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。 - 請求項1に記載の式(I):
[式中、
R1は、水素または所望によりフッ素により置換されていてもよい1−3C−アルキル基であり、
R2は、水素であり、
R3は、水素または所望によりフッ素により置換されていてもよい1−3C−アルキル基であり、
R4は、フェニルであり、
R5は、水素であり、
R6は、水素であり、
Xは、−CH2−であり、
Yは、−CH2−である]
の化合物、該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または、該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。 - 下記化合物から選択される請求項1に記載の式(I)の化合物、該化合物のN−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該N−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩:
1−[4−(5,7−ジメチル−3−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン、
1−[4−(5,7−ジエチル−3−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)フェニル]シクロブタンアミン、
1−{4−[3−フェニル−5,7−ビス(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル]フェニル}シクロブタンアミン。 - 疾患の治療または予防のための医薬の製造のための、請求項1〜5のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物の使用。
- 疾患が、過増殖性疾患および/またはアポトーシスの誘導に応答性の障害である、請求項6に記載の医薬の製造のための一般式(I)の化合物の使用。
- 過増殖性疾患および/またはアポトーシスの誘導に応答性の障害が、良性または悪性新生物である、請求項7に記載の医薬の製造のための一般式(I)の化合物の使用。
- 過増殖性疾患が癌である、請求項7に記載の医薬の製造のための一般式(I)の化合物の使用。
- 癌疾患が乳癌である、請求項9に記載の医薬の製造のための一般式(I)の化合物の使用。
- 少なくとも1種の薬学的に許容可能な助剤と一緒に、少なくとも1種の請求項1〜5のいずれか一項記載の一般式(I)の化合物を含む、医薬組成物。
- 良性または悪性新生物の治療のための、請求項11に記載の組成物。
- 癌の治療のための、請求項11に記載の組成物。
- 1またはそれ以上の請求項1〜5のいずれかに記載の一般式(I)の化合物から選択される第一活性成分、および1またはそれ以上の化学療法用の抗癌剤および標的特異的抗癌剤から選択される第二活性成分を組み合わせて含む、医薬組成物。
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