ES2552841T3 - Imidazo[1,2-a]pirimidinas y -piridinas sustituidas - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I),**Fórmula** en la que R1 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, -CO-(alquilo de C1-6), -C(O)OR10, -CO(NR8R9), -NR8R9, -NHC( O)NR8R9, -NH-C(O)R11, alquinilo de C2-6, o un grupo seleccionado de alquilo de C1-6, alquenilo de C2- 6, alcoxi de C1-6, cicloalquilo de C3-7, arilo, heteroarilo, -(alquileno de C1-6)-arilo, -(alquileno de C1-6)- heteroarilo, -O-(cicloalquilo de C3-7), -O-arilo, -O-(heterociclilo de C3-7), -O-heteroarilo, -O-(alquileno de C1-6)-heteroarilo, -O-(alquileno de C1-6)-(heterociclilo de C3-7), -O-(alquileno de C1-6)-arilo, -O-(alquileno de C1-6)-(cicloalquilo de C3-7) en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, de forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: hidroxi, halógeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-6, -NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9, - C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHS(O)2R11, heteroarilo, en el que dicho sustituyente puede estar opcionalmente sustituido con alcoxi de C1-6, R2 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, -C(O)OR10, -CO(NR8R9), -NR8R9, -NH-C(O)R11, -NHC( O)NR8R9, -NHS(O)2R11, o un grupo seleccionado de alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alcoxi de C1-6, cicloalquilo de C3-7, arilo, heteroarilo, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, de forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: hidroxi, halógeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-6, -NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9, - C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHS(O)2R11, NH-(alquileno de C1-6)-O-(alquilo de C1-6), R3 es hidrógeno, R4 es fenilo, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, A es N, C(R7), R7 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, C(O)OR10, CO(NR8R9), cicloalquilo de C3-7, o un grupo seleccionado de alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alcoxi de C1-6, arilo, heteroarilo, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, de forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: hidroxi, halógeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-6, -NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9, - C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHS(O)2R11, X es -CH2-, Y es -CH2-, -CH(OH)-, R8, R9 que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, hidroxi, o un grupo seleccionado de alquilo de C1-4, alcoxi de C1-6, en los que dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, de forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: halógeno, hidroxi, mono- o di-alquil C1-4-amino, alcoxi de C1-4 o cicloalquilo de C3-7, o R8 y R9, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden también formar un anillo heterocíclico de C3-6 saturado o insaturado, que está opcionalmente sustituido con (>=O) R10 es hidrógeno, alquilo de C1-6, R11 es alquilo de C1-4 (opcionalmente sustituido, de la misma manera o diferentemente, una o más veces con halógeno, hidroxi) o cicloalquilo de C3-7, o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.
Description
R10 es hidrógeno, alquilo de C1-6,
R11 es alquilo de C1-4 (opcionalmente sustituido, de la misma manera o diferentemente, una o más veces con halógeno, hidroxi) o cicloalquilo de C3-7,
o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, 5 tautómero o estereoisómero. Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I) en la que
R1 es hidrógeno, hidroxi, o un grupo seleccionado de alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, cicloalquilo de C3-7, arilo, heteroarilo, -(alquilo de C1-6)-arilo, -(alquilo de C1-6)-heteroarilo, -O-(cicloalquilo de C3-7), -O-arilo, O-(heterociclilo de C3-7), -O-heteroarilo, -O-(alquilo de C1-6)-heteroarilo, -O-(alquilo de C1-6)-(heterociclilo
10 de C3-7), -O-(alquilo de C1-6)-arilo,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, de forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: hidroxi, halógeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-6, -NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9,
C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHS(O)2R11, 15 R2 es hidrógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, halógeno, ciano, CO(NR8R9), arilo, heteroarilo,
en el que dichos alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, arilo, heteroarilo están opcionalmente sustituidos, una o más veces, de forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: hidroxi, halógeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-6, -NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9,
C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHS(O)2R11,
20 R3 es hidrógeno, R4 es fenilo, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, A es N, C(R7),
25 R7 es hidrógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, halógeno, ciano, CO(NR8R9), arilo, en el que dichos alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, arilo están opcionalmente sustituidos, una o más veces, de forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
hidroxi, halógeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-6, -NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9, C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHS(O)2R11, 30 X es -CH2-, Y es -CH2-, -CH(OH)-,
R8, R9 que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo de C1-4 (opcionalmente sustituido, de la misma manera o diferentemente, una o más veces con halógeno, hidroxi, mono-o di-alquil C1-4-amino, alcoxi de C1-4 o cicloalquilo de C3-7, o
35 en el caso de -NR8R9, R8 y R9, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden también formar un anillo heterocíclico de C3-6, R10 es hidrógeno, alquilo de C1-6, R11 es alquilo de C1-4 (opcionalmente sustituido, de la misma manera o diferentemente, una o más veces con halógeno, hidroxi) o cicloalquilo de C3-7, 40 o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.
Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I) en la que R1 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, -CO-(alquilo de C1-3), -C(O)OR10, -CO(NR8R9), -NR8R9, -NHC(O)NR8R9, -NH-C(O)R11, alquinilo de C2-3, o un grupo seleccionado de alquilo de C1-3, alquenilo de C2-3, alcoxi
45 de C1-3, cicloalquilo de C5-6, arilo, heteroarilo, -(alquileno de C1-3)-arilo, -(alquileno de C1-3)-heteroarilo, -O
(cicloalquilo de C5-6), -O-arilo, -O-(heterociclilo de C5-6), -O-heteroarilo, -O-(alquileno de C1-3)-heteroarilo, -O
(alquileno de C1-3)-(heterociclilo de C5-6), -O-(alquileno de C1-3)-arilo, -O-(alquileno de C1-3)-(cicloalquilo de C5-6) en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, de forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
5 hidroxi, halógeno, alquilo de C1-3, haloalquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, -NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9, C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHS(O)2R11, heteroarilo, en el que dicho sustituyente puede estar opcionalmente sustituido con alcoxi de C1-3, R2 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, -C(O)OR10, -CO(NR8R9), -NR8R9, -NH-C(O)R11, -NHC(O)NR8R9, -NHS(O)2R11, o 10 un grupo seleccionado de alquilo de C1-3, alquenilo de C2-3, alcoxi de C1-3, cicloalquilo de C5-6, arilo,
heteroarilo, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, de forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
hidroxi, halógeno, alquilo de C1-3, haloalquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, -NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9, 15 C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHS(O)2R11, NH-(alquil C1-3)-O-(alquilo de C1-3), R3 es hidrógeno, R4 es fenilo, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, 20 A es N, C(R7),
R7 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, C(O)OR10, CO(NR8R9), cicloalquilo de C5-6, o un grupo seleccionado de alquilo de C1-3, alquenilo de C2-3, alcoxi de C1-3, arilo, heteroarilo, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, de forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
25 hidroxi, halógeno, alquilo de C1-3, haloalquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, -NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9, C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHS(O)2R11, X es -CH2-, Y es -CH2-, -CH(OH)-, R8, R9 que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, hidroxi, o 30 un grupo seleccionado de alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, en los que dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, de forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
halógeno, hidroxi, mono-o di-(alquil C1-3-amino), alcoxi de C1-3, o cicloalquilo de C5-6, o R8 y R9, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden también formar un anillo heterocíclico de C5-6 saturado o insaturado,
35 que está opcionalmente sustituido con (=O) R10 es hidrógeno, alquilo de C1-3, R11 es alquilo de C1-3 (opcionalmente sustituido, de la misma manera o diferentemente, una o más veces con
halógeno, hidroxi) o cicloalquilo de C5-6,
o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, 40 tautómero o estereoisómero. Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I)
en la que, R1 es hidrógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, hidroxi, cicloalquilo de C3-7, arilo,
5
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R7 es hidrógeno, hidroxi, ciano, bromo, cloro, flúor, metilo, etilo, vinilo, metoxi, etoxi, -CH2OH, C(O)OC2H5, -CONH2, ciclopropilo, 4-fluorofenilo, 3-fluoro-fenilo, 3-metoxi-piridin-5-ilo, pirazol-5-ilo, pirazol-4-ilo, indazol-6ilo,
R8 es hidrógeno, metilo, etilo, hidroxi, metoxi, ciclopropilo, en el que metilo, etilo están opcionalmente sustituidos una o más veces, de forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de flúor, hidroxi, metoxi, ciclopropilo,
R9 es hidrógeno, metilo,
o
R8 y R9 junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden también formar un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros
saturado o insaturado, el cual está opcionalmente sustituido con (=O),
X es -CH2-,
Y es -CH2-, -CH(OH)-,
- o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero. Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que, R1 es hidrógeno, metilo, etilo, bromo, metoxi, etoxi, propiloxi, ciclohexiloxi, -O-fenilo, -O-CH2-piridilo, -O-CH2metoxipiridilo, -OCH2CH2NH2,-OCH2CH2OCH3, hidroxi, ciclopropilo, fenilo, ciano, -CONH2, pirazol, R2 es hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxilo, bromo, cloro, ciano, fenilo, -CONH2, -CONHCH3, -CH2OCH3, -CH(OH)CH3, -CH2OH, R3 es hidrógeno, R4 es fenilo, R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, A es N, C(R7), R7 es hidrógeno, ciano, bromo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, -CH2OH, -CONH2, R8 es hidrógeno, metilo, R9 es hidrógeno,
X es -CH2-, Y es -CH2-, -CH(OH)-,
- o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero. Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que, R1 es hidrógeno, metilo, etilo, bromo, metoxi, etoxi, propiloxi, ciclohexiloxi, -O-fenilo, -O-CH2-piridilo, -O-CH2metoxipiridilo, -OCH2CH2NH2,-OCH2CH2OCH3, hidroxi, ciclopropilo, fenilo, ciano, -CONH2, pirazol, R2 es hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxilo, bromo, cloro, ciano, fenilo, -CONH2, -CONHCH3, -CH2OCH3, -CH(OH)CH3, -CH2OH, R3 es hidrógeno,
R4 es fenilo, R5 es hidrógeno,
R6 es hidrógeno, A es N, C(R7), R7 es hidrógeno, ciano, bromo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, -CH2OH, -CONH2, X es -CH2-,
5 Y es -CH2-, -CH(OH)-,
o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero. Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I) en la que, 10 R1 es hidrógeno, metilo, metoxi, hidroxi, ciclopropilo, fenilo, R2 es hidrógeno, metilo, metoxi, etoxi, cloro, ciano, fenilo, R3 es hidrógeno, R4 es fenilo, R5 es hidrógeno, 15 R6 es hidrógeno, A es N, C(R7), R7 es hidrógeno, X es -CH2-, Y es -CH2-, -CH(OH)-, 20 o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido,
tautómero o estereoisómero. En un aspecto de la invención, los compuestos de fórmula (I) como se han descrito anteriormente se seleccionan del grupo que consiste en:
1-[4-(3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina,
25 1-[4-(7-metil-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina, 1-[4-(7-ciclopropil-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina, 1-[4-(3,7-difenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina, 1-[4-(3-fenil-7-o-tolil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina, 1-[4-(6-cloro-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina,
30 1-[4-(6-metil-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina, 1-[4-(6-metoxi-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina, 1-[4-(6-etoxi-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina, 1-[4-(3,6-difenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina, 2-[4-(1-amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo,
35 1-[4-(7-metoxi-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina, 2-[4-(1-amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ol, 1-[4-(3-fenil-7-propoxi-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina, 2-[4-(cis-1-amino-3-hidroxi-ciclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ol,
1-[4-(7-etil-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina, 1-{4-[3-fenil-7-(1H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}-ciclobutilamina, {2-[4-(1-amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-metanol, 1-{4-[7-(6-metoxi-piridin-3-ilmetoxi)-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il]-fenil}-ciclobutilamina,
5 1-{4-[7-(2-metoxi-etoxi)-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il]-fenil}-ciclobutilamina, 1-{4-[7-(2-metoxi-piridin-4-ilmetoxi)-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il]-fenil}-ciclobutilamina, 1-[4-(7-etoxi-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina, 1-[4-(7-isopropoxi-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina, 1-[4-(7-ciclohexiloxi-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina,
10 1-[4-(7-fenoxi-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina, 1-[4-(6-etil-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina, 1-{4-[7-(4-fluoro-fenil)-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}-ciclobutilamina, 1-[4-(7-ciclopropil-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina, 1-[4-(6-etil-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina,
15 1-[4-(8-bromo-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina, 1-[4-(7-bromo-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina, amida del ácido 2-[4-(1-amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxílico, 2-[4-(cis-1-amino-3-hidroxi-ciclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ol, 1-{4-[7-(2-amino-etoxi)-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il]-fenil}-ciclobutilamina,
20 2-[4-(1-amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-6-ol, amida del ácido 2-[4-(1-amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico,
o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.
Un aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I) como se describen en los ejemplos según se caracterizan
25 por sus nombres en el título como se reivindican en la reivindicación 5 y sus estructuras, así como las subcombinaciones de todos los restos descritos específicamente en los compuestos de los ejemplos.
Un aspecto de la presente invención son los compuestos descritos en los ejemplos, así como los intermedios como se usan para su síntesis.
Un aspecto de la invención es el intermedio (II) en el que Rx = -C(O)OtBu, Ry = H
30 Otro aspecto de la invención es el intermedio III en el que todos los restos se definen como en las reivindicaciones 1
4.
Si realizaciones de la invención como se describen aquí se refieren a compuestos de fórmula (I), se entiende que esas realizaciones se refieren a los compuestos de fórmula (I) como se describen en las reivindicaciones y los ejemplos.
35 Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I), en la que
R1 es hidrógeno, hidroxi, o un grupo seleccionado de alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, cicloalquilo de C3-7, arilo, heteroarilo, -(alquilo de C1-6)-arilo, -(alquilo de C1-6)-heteroarilo, -O-(cicloalquilo de C3-7), -O-arilo, -O-(heterociclilo de C3-7), -O-heteroarilo, -O-(alquilo de C1-6)-heteroarilo, -O-(alquilo de C1-6)-(heterociclilo de C3-7), -O-(alquilo de C1-6)-arilo,
40 en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, de forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
R2 es hidrógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, halógeno, ciano, CO(NR8R9), arilo, en el que dichos alquilo de C16, alcoxi de C1-6, arilo, están opcionalmente sustituidos, una o más veces, de forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
hidroxi, halógeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-6, -NR8R9, ciano,-C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHS(O)2R11. Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I), en la que
R2 es hidrógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, halógeno, ciano, arilo, en el que dicho arilo está opcionalmente sustituido, una o más veces, de forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
hidroxi, halógeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-6.
Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I), en la que
R2 es hidrógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, halógeno, ciano, arilo,
en el que dichos alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, están opcionalmente sustituidos, una o más veces, con halógeno.
Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I), en la que
R2 es hidrógeno, alquilo de C1-6-, alcoxi de C1-6, halógeno, ciano, fenilo.
Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I), en la que
R2 es hidrógeno, metilo, metoxi, etoxi, cloro, ciano, fenilo.
Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I) según la reivindicaciones 1, 2 o 3, en la que
R2 es etilo, hidroxi, bromo, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -CH2-O-CH3, -CH(OH)CH3, -CH2OH.
Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I) según la reivindicaciones 1, 2 o 3, en la que
R2 es hidrógeno, metilo, metoxi, etoxi, cloro, ciano, fenil etilo, hidroxi, bromo, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -CH2
O-CH3, -CH(OH)CH3, -CH2OH. Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I), en la que R3 es hidrógeno. Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I), en la que R3 es alquilo de C1-6, preferiblemente metilo. Otro aspecto de la invención son los compuestos de fórmula (I), en la que R4 es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6, halógeno, ciano. Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I), en la que R4 es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno. Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I), en la que R4 es fenilo, opcionalmente sustituido con flúor. En otra realización de los aspectos antes mencionados, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la
que R4 es un resto de fenilo no sustituido. Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I), en la que R5 es hidrógeno, halógeno. Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I), en la que R5 es hidrógeno, o flúor. Otro aspecto de la invención son compuestos de fórmula (I), en la que
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“-O-(alquileno de C1-6)-(cicloalquilo de C3-7)” representa, por ejemplo, -O-CH2-ciclopropilo, -O-CH2-CH2ciclopropilo, -O-CH2-ciclobutilo, -O-CH2-CH2-ciclobutilo, -O-CH2-ciclopentilo, -O-CH2-CH2-ciclopentilo, -O-CH2ciclohexilo, -O-CH2-CH2-ciclohexilo.
“Heterociclilo de C3-7”, o “heterociclilo” representa un radical heterocíclico no aromático, mono-o policíclico, preferiblemente mono-o bicíclico, más preferiblemente monocíclico, que contiene 4 a 10, preferiblemente 4 a 7, átomos anulares, y hasta 3, preferiblemente hasta 2, heteroátomos y/o hetero grupos de la serie que consiste en N, O, S, SO, SO2. Los radicales heterociclilo pueden estar saturados o parcialmente insaturados y, excepto que se señale de otro modo, pueden estar opcionalmente sustituidos, una o más veces, de forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, hidroxi, flúor o (=O), en el que el alquilo de C1-4 puede estar además opcionalmente sustituido con hidroxi, y el átomo de oxígeno enlazado doblemente conduce a un grupo carbonilo junto con el átomo de carbono del anillo heterociclilo en cualquier posición adecuada. Radicales heterocíclicos particularmente preferidos son los radicales heterociclilo saturados monocílicos de 4 a 7 miembros que tienen hasta dos heteroátomos de la serie que consiste en O, N y S. Se pueden mencionar los siguientes a título de ejemplo y de preferencia: oxetanilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo, 3-hidroxiazetidinilo, 3fluoroazetidinilo, 3,3-difluoroazetidinilo, pirrolidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, pirrolinilo, piperidinilo, 3-hidroxipiperidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 3-fluoropiperidinilo, 3,3-difluoropiperidinilo, 4-fluoropiperidinilo, 4,4-difluoropiperidinilo, piperazinilo, N-metil-piperazinilo, N-(2-hidroxietil)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, homopiperazinilo, N-metil-homopiperazinilo.
En el caso de -NR8R9, cuando R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de C3-6, la expresión “anillo heterocíclico de C3-6” incluye todos los anillos heterocíclicos no arílicos saturados o insaturados que contienen 4 a 7 átomos anulares y que tienen 1 o 2 átomos de nitrógeno, o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno. El anillo heterocíclico de C3-6 puede estar opcionalmente sustituido una o más veces, de forma idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-4 hidroxi, flúor, o (=O) -estando un átomo de oxígeno conectado vía un doble enlace a un átomo de carbono del anillo, formando así un grupo carbonilo que puede estar situado junto al átomo de nitrógeno dando como resultado un resto de lactama o en cualquier otro átomo de carbono del anillo, en el que el alquilo de C1-4 puede estar opcionalmente sustituido además con hidroxi. Los ejemplos preferidos son azetidina, 3-hidroxiazetidina, 3-fluoroazetidina, 3,3-difluoroazetidina, pirrolidina, pirrolidin-2-ona, 3-hidroxipirrolidina, piperidina, 3-hidroxipiperidina, 4-hidroxipiperidina, 3-fluoropiperidina, 3,3-difluoropiperidina, 4-fluoropiperidina, 4,4-difluoropiperidina, 1H-piridin-2ona, piperazina, N-metil-piperazina, N-(2-hidroxietil)-piperazina, morfolina.
El término “heterocicliloxi o –O-heterociclilo” representa los mismos restos heterocíclicos como se definen para el termino heterociclilo, en el que un átomo de carbono en el anillo está conectado vía un átomo de oxígeno al resto de la molécula. Los restos heterocíclicos preferidos no están sustituidos, o pueden estar opcionalmente sustituidos en un átomo de nitrógeno anular con un sustituyente seleccionado de alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-4.
El término “-O-(alquilo de C1-6)-heterociclilo” o “-O-(alquileno de C1-6)-heterociclilo” representa los mismos restos heterociclílicos como se definen para el término heterociclilo en los que el anillo está conectado vía un espaciador de –O-(alquilo de C1-6) al resto de la molécula. Los restos heterocíclicos que contienen uno o más átomos de nitrógeno anulares están conectados preferiblemente al espaciador de –O-(alquilo de C1-6) vía uno de los átomos de nitrógeno anulares.
“Arilo” representa un radical carbocíclico aromático mono-o bicíclico que tiene, como regla, 6 a 10 átomos de carbono; a título de ejemplo, fenilo o naftilo. Se prefiere fenilo. El resto arilo puede estar sustituido una o más veces, de forma idéntica o diferente, con hidroxi, halógeno, ciano, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-6, -NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHS(O)2R11. En una realización de la invención, si el resto fenilo fuese un sustituyente, no está sustituido, o está sustituido solamente una vez.
El término “-(alquilo de C1-6)-arilo” o “-(alquileno de C1-6)-arilo” representa un radical arilo como se define anteriormente, que está conectado al resto de la molécula vía una cadena de alquilo lineal o ramificada, preferiblemente -(CH2)-arilo, o -(CH2CH2)-arilo. Se prefiere particularmente bencilo.
El término “ariloxi” o “-O-arilo” representa los mismos restos arilo como se definen para el término arilo, en el que el anillo está conectado vía un átomo de oxígeno al resto de la molécula.
El término “-O-(alquilo de C1-6)-arilo” o “-O-(alquileno de C1-6)-arilo” representa los mismos restos arilo como se definen para el término arilo, en el que el anillo está conectado vía un espaciador de -O-(alquilo de C1-6) al resto de la molécula. Los espaciadores de -O-(alquilo de C1-6) preferidos, en este contexto, son -O-(CH2)-, o -O-(CH2CH2)-. Se prefiere particularmente benciloxi.
El término “heteroarilo” representa un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros monocíclico, o un resto aromático bicíclico condensado que comprende, sin estar restringido a ello, los radicales heteroarilo de 5 miembros furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo (1,2,4-triazolilo, 1,3,4triazolilo o 1,2,3-triazolilo), tiadiazolilo (1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo o 1,2,4-tiadiazolilo) y
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general (I) también se pueden modificar de esta manera para proporcionar compuestos adicionales según la invención, con tal de que las transformaciones no provoquen reacciones secundarias indeseadas en el grupo – NHR6.
Los compuestos de fórmula general (IIa) se pueden preparar a partir de una cetona intermedia de fórmula general
(III) y una amina heterocíclica de fórmula general (IV), mediante el uso de una reacción de ciclación apropiada. Por ejemplo, los compuestos de fórmula general (IIa) se pueden preparar haciendo reaccionar (III) y (IV) en un disolvente apropiado, tal como por ejemplo DMF, etanol o isopropanol, a temperaturas elevadas de 50ºC a 150ºC. El uso de aditivos básicos tales como una amina terciaria, por ejemplo trietilamina o diisopropilamina, o aditivos tales como tamices moleculares, puede ser beneficioso.
Los compuestos de fórmula general (IV) están comercialmente disponibles, se pueden preparar usando los métodos descritos en los ejemplos, se pueden preparar usando métodos conocidos, o se pueden preparar mediante métodos análogos a los conocidos por la persona experta en la técnica.
Los compuestos de fórmula general (III) se pueden preparar a partir de una cetona de fórmula general (V) mediante uso de una reacción de halogenación apropiada. Por ejemplo, en el caso de que el halógeno sea Br, una reacción de bromación adecuada, tal como por ejemplo haciendo reaccionar una cetona de fórmula general (V) con perbromuro de hidrobromuro de piridinio en un disolvente adecuado, tal como THF, a temperaturas adecuadas, tales como por ejemplo de 0ºC a la temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula general (V) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula general (VI) usando métodos conocidos, tal como mediante adición de un reactivo organometálico adecuado (VII), en un disolvente adecuado, tal como disolventes etéreos, por ejemplo THF, a temperaturas bajas, por ejemplo de -78ºC a -10ºC, preferiblemente de -30ºC a -10ºC. Los reactivos organometálicos preferidos son por ejemplo reactivos de organomagnesio en los que M es –MgCl o –MgBr, más preferiblemente –MgCl.
Los compuestos de fórmula general (VI) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general (VIII) usando métodos conocidos, tal como mediante una reacción de cianación catalizada por paladio, usando un catalizador adecuado tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) [Pd(PPh3)4], una fuente de ciano adecuada, tal como dicianuro de cinc, un disolvente adecuado, tal como DMF, con lo que DMF seca puede ser beneficiosa, y temperaturas elevadas, tal como hasta el punto de ebullición del disolvente, preferiblemente a 80ºC.
Los compuestos de fórmula general (VIII) y (IX) están comercialmente disponibles, se pueden preparar usando los métodos descritos más abajo, se pueden preparar usando métodos conocidos, o se pueden preparar por métodos análogos a los conocidos por el experto en la técnica.
De este modo, un aspecto de la invención es el procedimiento para la fabricación de compuestos de fórmula general (I), caracterizado por que se hace reaccionar un compuesto de fórmula (III)
en la que R4, R5 y R6, X e Y tienen el significado según la reivindicación 1, y Rx es R6 o un grupo protector; Ry es hidrógeno o un grupo protector, o Rx y Ry, juntos, o Y y Rx, juntos, pueden formar un grupo protector cíclico, Halk es halógeno,
con un compuesto de fórmula general (IV)
en la que R1, R2, R3 y A tienen el significado según la reivindicación 1, formando un compuesto de fórmula (II)
que opcionalmente se desprotege subsiguientemente para formar un compuesto de fórmula general (I).
Un aspecto preferido de la invención es el procedimiento para la preparación de los compuestos de las reivindicaciones 1-5 según los Ejemplos. Otro aspecto de la invención es el intermedio de fórmula general (III)
en la que R4, R5 y R6, X e Y tienen el significado según la reivindicación 1, y Rx es R6 o un grupo protector; Ry es hidrógeno o un grupo protector, o Rx y Ry, juntos, o Y y Rx, juntos, pueden formar un grupo protector cíclico, Hal es halógeno, así como su uso para la producción de los compuestos de fórmula general (I).
10 Otro aspecto de la invención es el procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizado por que un compuesto de fórmula (XIV)
en la que R5, R6 y X e Y tienen el significado como se define en la reivindicación 1, y Rx es R6 o un grupo protector; Ry es hidrógeno o un grupo protector, o Rx y Ry, juntos, o Y y Rx, juntos, pueden formar un grupo protector cíclico, 15 opcionalmente el grupo amino está así protegido,
se hace reaccionar con un compuesto de fórmula
en la que R1, R2, R3, A y R4 tienen el significado como se define en la reivindicación 1, para obtener, opcionalmente después de desprotección, un compuesto de fórmula (I)
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de Pi3K/Akt.
La presente invención se refiere además al uso de los compuestos para la producción de composiciones farmacéuticas, que se emplean para el tratamiento, profilaxis y/o alivio de una o más de las enfermedades mencionadas, preferiblemente para el tratamiento de una o más de las enfermedades mencionadas.
La presente invención se refiere además al uso de los compuestos para la fabricación de composiciones farmacéuticas para tratar, prevenir o aliviar, preferiblemente tratar enfermedades hiperproliferativas y/o trastornos que responden a la inducción de apoptosis, tales como, por ejemplo, neoplasia benigna o maligna, especialmente neoplasia maligna, en particular cáncer, especialmente las enfermedades cancerígenas y tipos de tumores mencionados anteriormente.
La presente invención se refiere además al uso de los compuestos según esta invención para la producción de composiciones farmacéuticas para tratar, prevenir o aliviar, preferiblemente tratar neoplasia benigna o maligna, especialmente neoplasia maligna, en particular cáncer, tales como, por ejemplo, cualquiera de las enfermedades cancerígenas y tipos de tumores mencionados anteriormente.
La invención se refiere además a un compuesto según la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento y/o la profilaxis, preferiblemente el tratamiento de enfermedades y/o trastornos (hiper)proliferativos que responden a la inducción de apoptosis, que incluyen neoplasia benigna y neoplasia maligna, incluyendo cáncer.
La invención se refiere además al uso de un compuesto según la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad mediada por una función desregulada de una única proteína cinasa o múltiples proteína cinasas y/o trastornos que responden a la inducción de apoptosis.
La invención además se refiere a una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según la invención
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento y/o profilaxis, preferiblemente el tratamiento de enfermedades y/o trastornos (hiper)proliferativos que responden a la inducción de apoptosis, que incluye neoplasia benigna y neoplasia maligna, incluyendo cáncer.
La presente invención se refiere además al uso de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables según la presente invención para la fabricación de composiciones farmacéuticas, que se pueden usar para sensibilizar frente a sustancias quimioterapéuticas y/o antineoplásicos específicos de la diana.
La presente invención se refiere además al uso de compuestos según la presente invención para la fabricación de composiciones farmacéuticas, que se pueden usar para sensibilizar frente al tratamiento con radiación de aquellas enfermedades mencionadas aquí, en particular cáncer.
La presente invención se refiere además al uso de los compuestos según la presente invención para la fabricación de composiciones farmacéuticas, que se pueden usar en el tratamiento de enfermedades que responden a la terapia con inhibidores de proteína cinasas y diferentes de neoplasia celular. Estas enfermedades no malignas incluyen, pero no se limitan a, hiperplasia de próstata benigna, neurofibromatosis, dermatosis, y síndromes mielodisplásicos.
La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos según esta invención y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos según esta invención y auxiliares y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La composiciones farmacéuticas según esta invención se preparan mediante procedimientos, que son conocidos de por sí y son familiares para el experto en la técnica. Como composiciones farmacéuticas, los compuestos de la invención (= compuestos activos) se emplean como tales, o preferiblemente en combinación con auxiliares y/o excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, píldoras, sellos, gránulos, cápsulas, comprimidos ovalados, supositorios, parches (por ejemplo, como TTS), emulsiones (tales como, por ejemplo, micro-emulsiones o emulsiones de lípidos), suspensiones (tales como, por ejemplo, nanosuspensiones), geles, solubilizados o disoluciones (por ejemplo, disoluciones estériles), o encapsuladas en liposomas o como beta-ciclodextrina o complejos de inclusión de derivados de beta-ciclodextrina o similares, estando el contenido en compuesto activo ventajosamente entre 0,1 y 95% y en los que, mediante la elección apropiada de los auxiliares y/o excipientes, se puede lograr una forma de administración farmacéutica (por ejemplo, una forma de liberación retrasada o una forma entérica) exactamente adecuada para el compuesto activo y/o para el comienzo deseado de acción.
El experto en la técnica está familiarizado con auxiliares, vehículos, excipientes, diluyentes, portadores o adyuvantes que son adecuados para las formulaciones, preparaciones o composiciones farmacéuticas deseadas, debido a su conocimiento experto. Además de disolventes, se pueden usar formadores de gel, bases de ungüento y otros excipientes de compuestos activos, por ejemplo antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes,
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para uso separado, secuencial, simultáneo, concurrente o escalonado cronológicamente en terapia, tal como por ejemplo en terapia de cualquiera de las enfermedades mencionadas aquí.
La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende un primer ingrediente activo, que es al menos un compuesto según esta invención, y un segundo ingrediente activo, que es al menos un antineoplásico conocido en la técnica, tal como, por ejemplo, uno o más de los mencionados aquí anteriormente, y, opcionalmente, un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, para uso separado, secuencial, simultáneo, concurrente o escalonado cronológicamente en terapia.
La presente invención se refiere además a un producto de combinación que comprende:
a.) al menos un compuesto según esta invención formulado con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, y
b.) al menos un antineoplásico conocido en la técnica, tal como por ejemplo uno o más de los mencionados aquí anteriormente, formulado con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere además a un kit de partes que comprende una preparación de un primer ingrediente activo, que es un compuesto según esta invención, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable; una preparación de un segundo ingrediente activo, que es un antineoplásico conocido en la técnica, tal como uno de los mencionados anteriormente, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable; para uso simultáneo, concurrente, secuencial, separado o escalonado cronológicamente en terapia. Opcionalmente, dicho kit comprende instrucciones para su uso en terapia, por ejemplo para tratar enfermedades hiperproliferativas y enfermedades que responden a o son sensibles a la inhibición de la ruta de Pi3K/Akt, tales como, por ejemplo, neoplasia benigna o maligna, en particular cáncer, más precisamente, cualquiera de las enfermedades cancerígenas descritas anteriormente.
La presente invención se refiere además a una preparación combinada que comprende al menos un compuesto según esta invención y al menos un antineoplásico conocido en la técnica para administración simultánea, concurrente, secuencial o separada.
La presente invención se refiere además a combinaciones, composiciones, formulaciones, preparaciones o kits según la presente invención con actividad inhibidora de la ruta de Pi3K/Akt.
Además, la presente invención se refiere además al uso de una composición, combinación, formulación, preparación
- o kit según esta invención en la fabricación de un producto farmacéutico, tal como, por ejemplo, un envase comercial
- o un medicamento, para tratar, prevenir o aliviar, especialmente tratar enfermedades hiperproliferativas y/o trastornos que responden a la inducción de apoptosis, tales como, por ejemplo, neoplasia maligna o benigna, especialmente neoplasia maligna, tal como, por ejemplo, cáncer, en particular las enfermedades y tipos de tumores mencionados aquí.
La presente invención se refiere además a un envase comercial que comprende uno o más compuestos de la presente invención junto con instrucciones para uso simultáneo, concurrente, secuencial o separado con uno o más agentes quimioterapéuticos y/o antineoplásicos específicos de la diana, tales como, por ejemplo, cualquiera de los mencionados aquí.
La presente invención se refiere además a un envase comercial que consiste esencialmente en uno o más compuestos de la presente invención como único ingrediente activo junto con instrucciones para uso simultáneo, concurrente, secuencial o separado con uno o más agentes quimioterapéuticos y/o antineoplásicos específicos de la diana, tales como, por ejemplo, cualquiera de los mencionados aquí.
La presente invención se refiere además a un envase comercial que comprende uno o más agentes quimioterapéuticos y/o antineoplásicos específicos de la diana, tales como, por ejemplo, cualquiera de los mencionados aquí, junto con instrucciones para uso simultáneo, concurrente, secuencial o separado con uno o más compuestos según la presente invención.
Las composiciones, combinaciones, preparaciones, formulaciones, kits o envases mencionados en el contexto de la terapia de combinación según esta invención también pueden incluir más de uno de los compuestos según esta invención y/o más de uno de los antineoplásicos conocidos en la técnica mencionados.
El primer y segundo ingrediente activo de una combinación o kit de partes según esta invención se pueden proporcionar como formulaciones separadas (es decir, independientemente entre sí), que se juntan subsiguientemente para uso simultáneo, concurrente, secuencial, separado o escalonado cronológicamente en terapia de combinación; o envasados y presentados juntos como componentes separados de un paquete de combinación para uso simultáneo, concurrente, secuencial, separado o escalonado cronológicamente en terapia de combinación.
El tipo de formulación farmacéutica del primer y segundo ingrediente activo de una combinación o kit de partes
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según esta invención puede ser coincidente, es decir, los dos ingredientes se formulan en comprimidos o cápsulas separados, o pueden ser diferentes, es decir, adecuados para diferentes formas de administración, tales como, por ejemplo, un ingrediente activo se formula como comprimido o cápsula y el otro se formula para, por ejemplo, administración intravenosa.
La cantidades del primer y segundo ingredientes activos de las combinaciones, composiciones o kits según esta invención pueden comprender juntos una cantidad terapéuticamente eficaz para el tratamiento, profilaxis o alivio de una enfermedad hiperproliferativa y/o un trastorno que responde a la inducción de apoptosis, en particular una de esas enfermedades mencionadas aquí, tales como, por ejemplo, neoplasia maligna o benigna, especialmente neoplasia maligna, por ejemplo cáncer, como cualquiera de las enfermedades cancerígenas y tipos de tumores mencionados aquí.
Además, se pueden usar compuestos según la presente invención en el tratamiento pre-o post-quirúrgico de cáncer.
Aún más, los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con terapia de radiación.
Como apreciarán los expertos en la técnica, la invención no se limita a las realizaciones particulares descritas aquí, sino que cubre todas las modificaciones de esas realizaciones que están dentro del espiritu y alcance de la invención como se define por las reivindicaciones anejas.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención con más detalle, sin restringirla. Compuestos adicionales según la invención, de los cuales no se describe de manera explícita la preparación, se pueden preparar de una manera análoga.
Los compuestos, que se mencionan en los ejemplos, y las sales de los mismos, representan realizaciones preferidas de la invención así como una reivindicación que cubre todas las subcombinaciones de los restos del compuesto de la fórmula (I) como se describe por los ejemplos específicos.
El término “según”, dentro de la sección experimental, se usa en el sentido de que el procedimiento referido se tiene que usar “de manera análoga a”.
Parte experimental
La siguiente tabla enumera las abreviaturas usadas en este párrafo y en la sección de Ejemplos de Intermedios y Ejemplos en tanto que no se explican dentro del cuerpo del texto. Las formas de los picos de RMN se señalan tal como aparecen en los espectros; no se han considerado posibles efectos de orden superior. Los nombres químicos se generaron usando AutoNom2000 como se implementa en ISIS Draw de MDL. En algunos casos se usaron nombres generalmente aceptados de reactivos comercialmente disponibles, en vez de nombres generados por AutoNom2000.
- Abreviatura
- Significado
- Boc
- t-Butoxicarbonilo
- br
- ancho
- CI
- ionización química
- d
- doblete
- dd
- doblete de doblete
- DAD
- detector de conjunto de diodos
- DCM
- diclorometano
- EtOAc
- acetato de etilo
- Eq.
- equivalente
- ESI
- ionización por electropulverización (ES)
- HATU
- hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (número de CAS 148893-10-1)
- HPLC
- cromatografía de líquidos de alta resolución
- LC-MS
- cromatografía de líquidos -espectrometría de masas
- Abreviatura
- Significado
- m
- multiplete
- MS
- espectrometría de masas
- n-BuLi
- n-Butil litio
- RMN
- espectroscopía de resonancia magnética nuclear: los desplazamientos químicos () se dan en ppm. Los desplazamientos químicos se corrigieron ajustando la señal de DMSO a 2,50 ppm usando excepto que se señale de otro modo.
- Porapak
- una columna de HPLC obtenible de Waters
- q
- cuartete
- r.t. o rt
- temperatura ambiente
- RT
- tiempo de retención (según se mide con HPLC o UPLC) en minutos
- s
- singlete
- t
- triplete
- THF
- tetrahidrofurano
- UPLC
- cromatografía de líquidos de ultra resolución
Otras abreviaturas tienen los significados habituales per se para el experto. Los diversos aspectos de la invención descritos en esta solicitud se ilustran mediante los siguientes ejemplos que no están destinados a limitar la invención de ningún modo.
5 Ejemplos
Procedimientos clásicos de UPLC-MS
La UPLC-MS analítica se llevó a cabo usando el Método 1 de UPLC-MS, excepto que se señale de otro modo. Las masas (m/z) se dan a partir de la ionización de electropulverización de modo positivo, a menos que se indique el modo negativo (ES-).
10 Método 1 de UPLC-MS
Instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50 x 2,1 mm; Eluyente A: agua + ácido fórmico al 0,1%, Eluyente B: acetonitrilo; Gradiente: 0-1,6 min. 1-99% de B, 1,6-2,0 min. 99% de B; Caudal 0,8 ml/min.; Temperatura: 60ºC; Inyección: 2 l; Barrido DAD 210-400 nm, ELSD.
Método 2 de UPLC-MS
15 Instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50 x 2,1 mm; Eluyente A: agua + 0,2% de amoníaco, Eluyente B: acetonitrilo; Gradiente: 0-1,6 min. 1-99% de B, 1,6-2,0 min. 99% de B; Caudal 0,8 ml/min.; Temperatura: 60ºC; Inyección: 2 l; Barrido DAD 210-400 nm; ELSD.
Método 3 de UPLC-MS
Instrumento: Waters Acquity UPLC-MS ZQ4000; Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50 x 2,1 mm; Eluyente A:
20 agua + 0,05% ácido fórmico al, Eluyente B: Acetonitrilo + ácido fórmico al 0,05%; Gradiente: 0-1,6 min. 1-99% de B, 1,6-2,0 min. 99% de B; Caudal 0,8 ml/min.; Temperatura: 60ºC; Inyección: 2 l; Barrido DAD 210-400 nm; ELSD.
Método 4 de UPLC-MS
Instrumento: Waters Acquity UPLC-MS ZQ4000; Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50 x 2,1 mm; Eluyente A: agua + 0,2% de amoníaco, Eluyente B: Acetonitrilo; Gradiente: 0-1,6 min. 1-99% de B, 1,6-2,0 min. 99% de B;
25 Caudal 0,8 ml/min.; Temperatura: 60ºC; Inyección: 2 l; Barrido DAD 210-400 nm; ELSD.
Ejemplos Intermedios
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Ejemplo Intermedio Int-1-0: éster terc-butílico del ácido {1-[4-(3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-fenil]ciclobutil}-carbámico
Etapa 1: éster terc-butílico del ácido [1-(4-bromo-fenil)-ciclobutil]-carbámico
La base libre de hidrocloruro de [1-(4-bromo-fenil)-ciclobutil]-amina comercialmente disponible [CAS 1193389-40-0] (8,99 g, 34,24 mmoles) se preparó según lo siguiente: se recogieron (8,99 g, 34,24 mmoles) de la sal de hidrocloruro en DCM, y se lavaron secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso y agua, y la porción orgánica se comprobó y se concentró.
La amina bruta se recogió en THF seco (120 ml) y diisopropiletilamina (17,62 ml, 102,71 mmoles) en nitrógeno, y se añadió una disolución de dicarbonato de di-terc-butilo (8,22 g, 37,66 mmoles) en THF (20 ml). La reacción se agitó a rt toda la noche. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua, y la fase orgánica extraída se lavó con salmuera y se concentró a vacío para dar el compuesto del título.
Como alternativa, el compuesto del título se puede preparar mediante métodos conocidos, tales como los dados en el documento WO2008/70041, en particular a partir de (4-bromo-fenil)-acetonitrilo comercialmente disponible.
Etapa 2: éster terc-butílico del ácido [1-(4-ciano-fenil)-ciclobutil]-carbámico
El compuesto del título se puede preparar mediante métodos conocidos, tales como los dados en el documento WO2008/70041, en particular a partir de éster terc-butílico del ácido [1-(4-bromo-fenil)-ciclobutil]-carbámico.
Como alternativa, el éster terc-butílico del ácido [1-(4-ciano-fenil)-ciclobutil]-carbámico (CAS 1032349-97-5) se puede obtener comercialmente.
Etapa 3: éster terc-butílico del ácido [1-(4-fenilacetil-fenil)-ciclobutil]-carbámico
El compuesto del título se puede preparar mediante métodos conocidos, tales como los dados en el documento WO2008/70041, en particular a partir del éster terc-butílico del ácido [1-(4-ciano-fenil)-ciclobutil]-carbámico.
Etapa 4: éster terc-butílico del ácido {1-[4-(2-bromo-2-fenil-acetil)-fenil]-ciclobutil}-carbámico [Ejemplo Intermedio Int-1-A]
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido [1-(4-fenilacetil-fenil)-ciclobutil]-carbámico (2,54 g, 6,74 mmoles) y perbromuro de hidrobromuro de piridinio (2,156 g, 6,74 mmoles) en THF (38 ml) se agitó a rt durante 2 horas. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua, y la fase orgánica se lavó respectivamente con disolución acuosa de tiosulfato de sodio y salmuera, se secó y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto, que se usó sin purificación adicional.
Etapa 5: éster terc-butílico del ácido {1-[4-(3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico [Ejemplo Intermedio Int-1-0]
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido {1-[4-(2-bromo-2-fenil-acetil)-fenil]-ciclobutil}-carbámico bruto [Int-1-A] (465 mg) y 2-aminopirimidina (199 mg) en DMF (15 ml) en argón se calentó durante 3 horas a 100ºC (temperatura del baño). Al enfriar, la mezcla se repartió entre EtOAc y agua, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó, y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto (390 mg), que se usó sin purificación adicional.
UPLC-MS: RT = 1,26 min.; m/z = 441,58 (M+1).
Los siguientes ejemplos intermedios se prepararon de forma análoga haciendo reaccionar el Ejemplo Intermedio Int-1-A con la amina apropiada.
- Ejemplo Intermedio
- Estructura/Nombre UPLC-MS
- Int-1-1
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-metil-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico RT = 1,22 min; m/z = 455,59 (M+1)
- Int-1-2
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-ciclopropil-3-fenil-imidazo[1,2a]pirimidin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico RT = 1,27 min; m/z = 481,63 (M+1)
- Int-1-3
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(3,7-difenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)fenil]-ciclobutil}-carbámico RT = 1,43 min; m/z = 517,64 (M+1)
- Int-1-4
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(3-fenil-7-o-tolil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico RT = 1,48 min; m/z = 531,35 (M)
- Int-1-5
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6-cloro-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico RT = 1,45 min; m/z = 475,54 (M+1)
- Int-1-6
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6-metil-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico RT = 1,27 min; m/z = 455,59 (M+1)
- Int-1-7
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6-metoxi-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico RT = 1,34 min; m/z = 471,29 (M+1)
- Int-1-8
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6-etoxi-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico RT = 1,35 min; m/z = 485,62 (M+1)
- Int-1-9
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(3,6-difenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)fenil]-ciclobutil}-carbámico RT = 1,51 min; m/z = 517,65 (M+1)
- Int-1-10
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6-ciano-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]-ciclobutil}carbámico RT = 1,42 min; m/z = 465,29 (M+1)
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- Ejemplo Intermedio
- Estructura/Nombre UPLC-MS
- Int-2-2
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(3-fenil-7-propoxi-imidazo[1,2-a]pirimidin2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico RT = 1,24 min; m/z = 499,0 (M+1)
Ejemplo Intermedio Int-3-0: 5-[4-(7-metoxi-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-fenil]-2-oxa-4-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-ona
Etapa 1: 5-(4-fenilacetil-fenil)-2-oxa-4-aza-biciclo[3.1.1]heptan-3-ona
Una disolución de 5-(4-bromo-fenil)-2-oxa-4-aza-biciclo[3.1.1]heptan-3-ona (preparada según el documento WO2009/148916, 4 g) en THF seco (60 ml) se enfrió hasta -78ºC, y se trató con n-BuLi (6,56 ml de una disolución 2,5M en hexano), y se agitó durante 30 minutos a esta temperatura antes de añadir más n-BuLi (13,1 ml de una disolución 2,5M en hexano). La agitación se continuó a esta temperatura durante 30 minutos antes de añadir una disolución de N-metoxi-N-metil-bencenoacetamida (preparada según el documento US6407119B1, 4,6 g) en THF (10 ml). Después de 10 minutos, la reacción se paralizó con disolución saturada acuosa de cloruro de amonio, se extrajo con EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se filtraron y se concentraron. El residuo se trituró con hexano/EtOAc para dar el compuesto del título, que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
UPLC-MS: RT = 1,05 min.; m/z = 308,17 (M+1).
Etapa 2: 5-[4-(2-bromo-2-fenil-acetil)-fenil]-2-oxa-4-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-ona
Una mezcla de 5-(4-fenilacetil-fenil)-2-oxa-4-aza-biciclo[3.1.1]heptan-3-ona (2,34 g) y perbromuro de hidrobromuro de piridinio (2,22 g) en THF (39 ml) se agitó a rt durante 2 horas. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua, y la fase orgánica se lavó sucesivamente con tiosulfato de sodio diluido acuoso y con salmuera, se secó, y se concentró para dar el compuesto del título bruto, que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
UPLC-MS: RT = 1,13 min.; m/z = 387,99 (81Br-M+1).
Etapa 3: 5-[4-(7-metoxi-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-fenil]-2-oxa-4-aza-biciclo[3.1.1]heptan-3-ona
Una mezcla de 5-[4-(2-bromo-2-fenil-acetil)-fenil]-2-oxa-4-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-ona bruta (2,5 g), 4metoxipirimidin-2-amina (1,26 g), trietilamina (0,84 ml) y etanol (62 ml), en argón, se calentó a 100ºC (temperatura del baño) durante 6 horas. Al enfriar, la reacción se concentró y se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. La purificación se consiguió mediante cromatografía sobre gel de sílice, seguido de HPLC de fase inversa preparativa, para dar el compuesto del título.
UPLC-MS: RT = 0,88 min.; m/z = 413,0 (M+1).
RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8,18 (d, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,45 -7,57 (m, 7H), 7,24 (d, 2H), 6,52 (d, 1 H), 4,88 (m, 1 H), 3,95 (s, 3H), [2H oscurecido por el disolvente], 1,91 -1,94 (m, 2H) ppm.
Ejemplo Intermedio Int-4-0: éster terc-butílico del ácido (1-{4-[7-(6-metoxi-piridin-3-ilmetoxi)-3-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-il]-fenil}-ciclobutil)-carbámico
Etapa 1: 4-(6-metoxi-piridin-3-ilmetoxi)-pirimidin-2-ilamina
Una mezcla de (6-metoxipiridin-3-il)-metanol comercialmente disponible (CAS 58584-63-7, 1 g, 7,19 mmoles) y THF seco (9,3 ml) se enfrió hasta 0ºC, y se añadió hidruro de sodio (0,38 g de una dispersión al 60%, 9,58 mmoles) en
5 porciones. La agitación se continuó a 0ºC antes de añadir, en porciones, 2-amino-4-cloropirimidina (0,62 g, 4,79 mmoles). La mezcla se calentó a 100ºC (temperatura del baño) durante 2 horas. Al enfriar, la mezcla se vertió en hielo, se extrajo con EtOAc (4 x), y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido beige (1,33 g, 65% de pureza), que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
10 Etapa 2: éster terc-butílico del ácido (1-{4-[7-(6-metoxi-piridin-3-ilmetoxi)-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il]-fenil}ciclobutil)-carbámico
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido {1-[4-(2-bromo-2-fenil-acetil)-fenil]-ciclobutil}-carbámico bruto [Int-1-A] (1,2 g, 82% de pureza), 4-(6-metoxi-piridin-3-ilmetoxi)-pirimidin-2-ilamina bruta (0,66 g, 65% de pureza) y tamices moleculares 3Å activados, en EtOH (7,5 ml), se calentó a reflujo durante 2 horas. La LC-MS indicó que la reacción
15 no estaba terminada. Se añadió una porción adicional de 0,66 g de 4-(6-metoxi-piridin-3-ilmetoxi)-pirimidin-2-ilamina, y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Al enfriar, la mezcla se repartió entre EtOAc y agua, se decantó, y la fase orgánica separada se lavó con salmuera, se secó, y se concentró para dar el compuesto del título (1,86 g) como un sólido amarillo, que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
UPLC-MS: RT = 1,36 min.; m/z = 578,28 (M+1).
20 Los siguientes intermedios se prepararon de forma análoga al Ejemplo Intermedio Int-4-0 (etapas 1 y 2) a partir de las pirimidin-2-ilaminas correspondientes, que a su vez se prepararon a partir del alcohol correspondiente y 4-cloropirimidin-2-ilamina de forma análoga a los métodos descritos anteriormente (véanse los Ejemplos Intermedios Int-2-0 Etapa 1 e Int-4-0 Etapa 1). Los Ejemplos Intermedios Int-4-4, Int-4-5 e Int-4-6 en la Tabla más abajo se prepararon de forma análoga usando una combinación de métodos de forma análoga al Int-4-0 Etapa 1 e Int-2-0 Etapa 2.
- Ejemplo Intermedio
- Estructura/Nombre UPLC-MS
- Int-4-1
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[7-(2-metoxi-etoxi)-3-fenil-imidazo[1,2a]pirimidin-2-il]-fenil}-ciclobutil)-carbámico Método 2 de UPLC-MS: RT = 1,45 min; m/z = 515,29 (M+H)
- Int-4-2
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[7-(2-metoxi-piridin-4-ilmetoxi)-3-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-il]-fenil}-ciclobutil)-carbámico Método 2 de UPLC-MS: RT = 1,55 min; m/z = 578,33 (M+H)
- Int-4-3
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-etoxi-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)fenil]-ciclobutil}-carbámico RT = 1,32 min; m/z = 485,28 (M+H)
- Int-4-4
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-isopropoxi-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico RT = 1,35 min; m/z = 499,30 (M+H)
- Int-4-5
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-ciclohexiloxi-3-fenil-imidazo[1,2a]pirimidin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico RT = 1,41 min; m/z = 539,47 (M+H)
- Int-4-6
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-fenoxi-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico RT = 1,44 min; m/z = 533,44 (M+H)
Los siguientes intermedios se prepararon de forma análoga al Ejemplo Intermedio Int-4-0 a partir de las piridin-2ilaminas o pirimidin-2-ilaminas correspondientes.
- Ejemplo Intermedio
- Estructura/Nombre UPLC-MS
- Int-4-7
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(8-ciano-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico RT = 1,50 min; m/z = 465,23 (M+1)
- Int-4-8
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-metil-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico RT = 1,19 min; m/z = 454,26 (M+H)
- Int-4-9
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(8-metil-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico RT = 1,20 min; m/z = 454,25 (M+H)
- Int-4-10
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-ciano-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico RT = 1,48 min; m/z = 465,24 (M+H)
- Int-4-11
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6-metil-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico RT = 1,22 min; m/z = 454,25 (M+H)
- Int-4-12
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-metoxi-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico RT = 1,21 min; m/z = 470,28 (M+H)
- Int-4-13
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]-ciclobutil}-carbámico Método 2 de UPLC-MS: RT = 1,50 min; m/z = 440,34 (M+H)
- Int-4-14
- RT = 1,47 min; m/z = 498,29 (M+H)
- éster metílico del ácido 2-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-ciclobutil)
- fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
- Int-4-15
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(8-metoxi-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico RT = 1,19 min; m/z = 470,27 (M+H)
- Int-4-16
- RT = 1,08 min; m/z = 470,28 (M+H)
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-hidroximetil-3-fenil-imidazo[1,2
- a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico
- Int-4-17
- RT = 1,14 min; m/z = 470,29 (M+H)
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(8-hidroximetil-3-fenil-imidazo[1,2
- a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico
- Int-4-18
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6-bromo-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico RT = 1,5 min; m/z = 520,21 ([81Br]-M+H)
- Int-4-19
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6-metoxi-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico Método 2 de UPLC-MS: RT = 1,49 min; m/z = 470,24 (M+H)
- Int-4-20
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(8-etoxi-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico RT = 1,23 min; m/z = 484,28 (M+H)
- Int-4-21
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-etoxi-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico Método 2 de UPLC-MS: RT = 1,58 min; m/z = 484,35 (M+H)
- Int-4-22
- Método 2 de UPLC-MS: RT = 1,62 min; m/z = 468,36 (M+H)
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-etil-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin
- 2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico
- Int-4-23a
- RT = 1,03 min; m/z = 470,28 (M+H)
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6-hidroximetil-3-fenil-imidazo[1,2
- a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico
- Int-4-23b
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6-etil-3-fenil-imidazo[1,2a]pirimidin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico RT = 1,37 min; m/z = 469,29 (M+H)
- Int-4-24
- Método 2 de UPLC-MS: RT = 1,54 min; m/z = 498,32 (M+H)
- éster metílico del ácido 2-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-ciclobutil)
- fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxílico
- Int-4-25
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6-etil-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico Método 2 de UPLC-MS: RT = 1,63 min; m/z = 468,30 (M+H)
- Int-4-26
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(8-bromo-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico RT = 1,63 min; m/z = 520,18 (81Br-M+H)
- Int-4-27
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-bromo-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico RT = 1,49 min; m/z = 520,18 (81Br-M+H)
Ejemplo Intermedio Int-4-28: éster metílico del ácido 2-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-ciclobutil)-fenil]-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico
Este ejemplo intermedio se preparó de forma análoga al Ejemplo Intermedio Int-4-0, excepto que, como el disolvente para la reacción, se usó 2-propanol en lugar de etanol, y la mezcla se calentó a reflujo.
Método 2 de UPLC-MS: RT = 1,47 min.; m/z = 498,26 (M+H)
Ejemplo Intermedio Int-4-29: éster terc-butílico del ácido {1-[4-(3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]ciclobutil}-carbámico
10
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido {1-[4-(2-bromo-2-fenil-acetil)-fenil]-ciclobutil}-carbámico [Int-1-A] (0,89 g, 2,0 mmoles), 2-aminopiridina (0,38 g, 4,0 mmoles, 2 equiv.) y tamices 3Å activados en polvo (10 g) en etanol (7,5 ml) se calentó durante 5 h a la temperatura de reflujo, en cuyo momento la HPLC-MS indicó que el aducto se había consumido. La disolución resultante se separó entre CH2Cl2 (25 ml) y una disolución acuosa saturada de NaHCO3 15 (25 ml). La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de NaCl (25 ml), se secó (Na2SO4 anh.), y se
- Int-4-32
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-fluoro-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico Método 2: RT = 1,29 min; m/z (intensidad rel.) 458 (60, (M+H)+), 915 (30, (2M+H)+).
- Int-4-33
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6-cloro-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico Método 2: RT = 1,49 min; m/z (intensidad rel.) 474 (100, (M+H)+), 947 (30, (2M+H)+).
- Int-4-34
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-etil-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico Método 2: RT = 1,62 min; m/z (intensidad rel.) 468 (80, (M+H)+).
- Int-4-35
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6-cloro-8-metoxi-3fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}carbámico Método 2: RT = 1,61 min; m/z (intensidad rel.) 504 (100, (M+H)+).
- Int-4-36
- Método 2: RT = 1,53 min; m/z (intensidad rel.) 500 (100, (M+H)+), 999 (40, (2M+H)+); ES-m/z (intensidad rel.) 498 (30, (M-H)-), 997 (5, (2M-H)-).
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6,8-dimetoxi-3-fenil
- imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico
Ejemplo Intermedio Int-4-37: éster etílico del ácido 2-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-ciclobutil)-fenil]-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico
Este ejemplo intermedio se obtuvo a partir del éster metílico correspondiente, de forma análoga al Ejemplo Intermedio Int-4-0, mediante el cual se produjo una transesterificación adicional.
Método 2 de UPLC-MS: RT = 1,56 min.; m/z = 512,30 (M+H).
Los siguientes Ejemplos Intermedios se prepararon de forma análoga a los métodos descritos anteriormente según se indica en la tabla.
- Ejemplo Intermedio
- Método Estructura / Nombre UPLC-MS
- Int-4-38
- Analogía con Int-4-0 éster terc-butílico del ácido (1-{4-[3-fenil-7-(pirrolidin-1carbonil)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}-ciclobutil)-carbámico RT = 1,25 min; m/z = 537,36 (M+H)
- Int-4-39
- Analogía con Int-4-0 éster terc-butílico del ácido {1-[4-(8-fluoro-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico RT = 1,64 min; m/z = 458,21 (M+H)
- Int-4-40
- Analogía con Int-4-0 éster terc-butílico del ácido {1-[4-(8-cloro-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico RT = 1,57 min; m/z = 474,22 (M+H)
- Int-4-41
- Analogía con Int-4-0 éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6-fluoro-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico RT = 1,52 min; m/z = 458,22 (M+H)
- Int-4-42
- Analogía con Int-4-0 Etapas 1 y 2 éster terc-butílico del ácido [1-(4-{7-[2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)etoxi]-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il}-fenil)-ciclobutil]carbámico UPLC-MS Método 2: RT = 1,38 min; m/z = 568,33 (M+H)
- Int-4-43
- Analogía con Int-4-0 Etapas 1 y 2 éster terc-butílico del ácido (1-{4-{7-(1-carbamoilciclopropilmetoxi)-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il}-fenil)ciclobutil]-carbámico RT = 1,24 min; m/z = 554,32 (M+H)
Ejemplo Intermedio Int-4-44: éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6,8-dimetil-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]-ciclobutil}-carbámico
5 Se calentaron en 10 ml de etanol en un aparato Dean-Stark durante 23 horas 500 mg (1,13 mmoles) de éster tercbutílico del ácido {1-[4-(2-bromo-2-fenil-acetil)-fenil]-ciclobutil}-carbámico, 137,5 mg (1,13 mmoles) de 3,5-dimetilpiridin-2-il-amina y tamices moleculares (4Å, secados toda la noche a 120ºC en un horno de secado). La mezcla de reacción se había separado por succión vía un filtro de fibra de vidrio, y se evaporó hasta sequedad. El residuo se volvió a disolver en diclorometano, se lavó con ácido clorhídrico 1 M, con bicarbonato de sodio saturado y con
10 salmuera, y se secó (sulfato de sodio). Tras filtrar y eliminar el disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyentes: hexano/acetato de etilo), produciendo 142,6 mg (25,8%) del compuesto del título puro y 77,5 mg (14,7%) del compuesto del título que estaba ligeramente contaminado. UPLC-MS (Método 2): RT = 1,58 min.; m/z = 468 (ES+, M+1)
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 7,69 (1 H), 7,20-7,62 (m, 9H), 7,03 (1 H), 2,60 (s, 3H), 2,30-2,53 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 15 1,97-2,15 (m, 1 H), 1,73-1,95 (m, 1 H), 1,02-1,50 (m, 9H) ppm.
El siguiente ejemplo intermedio se había preparado de forma análoga al ejemplo intermedio Int-4-44 haciendo reaccionar éster terc-butílico del ácido {1-[4-(2-bromo-2-fenil-acetil)-fenil]-ciclobutil}-carbámico con la 2-aminopiridina apropiadamente sustituida.
- Ejemplo Intermedio
- Estructura / Nombre RMN1H UPLC-MS
- Int-4-45
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(8-cloro-7-metil-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico Método 2; RT = 1,54 min; m/z = 490 (ES+, M+1)
20 Ejemplo Intermedio Int-4-46: éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6,8-difluoro-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]-ciclobutil}-carbámico
Se calentaron a reflujo en una tubería de presión durante 20 horas 1 g (2,25 mmoles) de éster terc-butílico del ácido {1-[4-(2-bromo-2-fenil-acetil)-fenil]-ciclobutil}-carbámico, 292,8 mg (2,25 mmoles) de 3,5-difluoro-piridin-2-il-amina y 900 mg de tamices moleculares (3Å, secados toda la noche a 120ºC en un horno de secado) en 20 ml de etanol. La
5 mezcla de reacción se separó por succión vía un filtro de fibra de vidrio, y se evaporó hasta sequedad. El residuo se volvió a disolver en diclorometano, se lavó con ácido clorhídrico (1 M), con bicarbonato de sodio saturado y con salmuera, y se secó (sulfato de sodio). Tras filtrar y eliminar el disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyentes: hexano/acetato de etilo) produciendo 109,9 mg (9,8%) del compuesto del título puro.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 7,72 (br., 1 H), 7,68 (d, 2H), 7,49-7,61 (m, 3H), 7,39-7,50 (m, 3H), 7,38 (d, 2H), 6,856,98 (m, 1 H), 2,30-2,61 (m, 4H), 1,99-2,19 (m, 1 H), 1,76-1,93 (m, 1 H), 1,05-1,49 (m, 9H) ppm.
Los siguientes ejemplos intermedios se habían preparado de forma análoga al ejemplo intermedio Int-4-46 haciendo reaccionar éster terc-butílico del ácido {1-[4-(2-bromo-2-fenil-acetil)-fenil]-ciclobutil}-carbámico con las 2
15 aminopiridinas apropiadamente sustituidas.
- Ejemplo Intermedio
- Estructura / Nombre RMN-1H UPLC-MS
- Int-4-47
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6-cloro-8-metil3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}carbámico RT = 1,55 min; m/z = 490 (ES+, M+1)
- Int-4-48
- éster etílico del ácido 8-bromo-2-[4-(1-tercbutoxicarbonil-amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico RT = 1,64 min; m/z = 592 (ES+, M+1)
- Int-4-49
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6,8-dicloro-3fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}carbámico RT = 1,64 min; m/z = 508 (ES+, M+1)
- Int-4-50
- (400 MHz, CD3OD): δ 8,23 (d, 1H), RT = 1,41
- 7,48-7,60 (m, 5H), 7,40-7,48 (m,
- min; m/z =
- 2H), 7,37 (d, 2H), 7,02 (d, 1H), 4,09
- 495 (ES+,
- (s, 3H), 2,30-2,53 (m, 4H), 1,97
- M+1)
- 2,13 (m, 1H), 1,76-1,92 (m, 1H),
- 1,02-1,48 (m, 9H) ppm.
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(8-ciano-7metoxi-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]ciclobutil}-carbámico
- Int-4-51
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6,7-dicloro-3fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}carbámico RT = 1,64 min; m/z = 508 (ES+, M+1)
- Int-4-52
- (300 MHz, dDMSO): δ 8,02 (br,, RT = 1,74
- 1H), 7,39-7,68 (m, 7H), 7,30 (d,
- min; m/z =
- 2H), 2,53 (s, 3H), 2,19-2,40 (m, 4H),
- 570 (ES+,
- 1,82-2,02 (m, 1H), 1,62-1,82 (m,
- M+1)
- 1H), 0,85-1,48 (m, 9H) ppm.
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(8-bromo-6cloro-7-metil-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]-ciclobutil}-carbámico
Ejemplo Intermedio Int-4-53: éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6-bromo-8-metil-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico
5 Se calentaron a 130ºC durante 17 horas en un bloque calefactor 1,25 g (2,81 mmoles) de éster terc-butílico del ácido {1-[4-(2-bromo-2-fenil-acetil)-fenil]-ciclobutil}-carbámico, 631,4 mg (3,38 mmoles) de 2-amino-5-bromo-3-metilpiridina, 2,15 g de tamices moleculares (4Å, secados toda la noche a 120ºC en un horno de secado), y 363,5 mg (2,81 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina en 12 ml de 2-propanol (desgasificado durante 15’) en un vial de microondas, cerrado herméticamente con una tapa de microondas. La mezcla de reacción se separó por succión vía
10 un filtro de fibra de vidrio, y el filtro se lavó con diclorometano. Tras evaporar hasta sequedad, el residuo se volvió a disolver en diclorometano (200 ml), se lavó con ácido clorhídrico 1 M (50 ml), con bicarbonato de sodio saturado (50 ml) y con salmuera (100 ml), y se secó (sulfato de sodio). Tras filtrar y eliminar el disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyentes: hexano/acetato de etilo) produciendo 256,7 mg (17,1 %) del compuesto del título.
Los siguientes ejemplos intermedios se habían preparado de forma análoga al ejemplo intermedio Int-4-53 haciendo reaccionar éster terc-butílico del ácido {1-[4-(2-bromo-2-fenil-acetil)-fenil]-ciclobutil}-carbámico con las 2aminopiridinas apropiadamente sustituida.
- Ejemplo Intermedio
- Estructura / Nombre RMN-1H UPLC-MS
- Int-4-54
- (300 MHz, dDMSO): δ 7,78 (br,, 1H), RT = 1,64
- 7,40-7,68 (m, 9H), 7,26 (d, 2H), 2,23
- min; m/z =
- 2,40 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 1,82-2,01
- 532 (ES+,
- (m, 1H), 1,62-1,82 (m, 1H), 0,96-1,42
- M+1)
- (m, 9H) ppm.
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(8-bromo-6metil-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]ciclobutil}-carbámico
- Int-4-55
- (400 MHz, dDMSO): δ 7,98 (br,, 1H), RT = 1,47
- 7,42-7,63 (m, 8H), 7,30 (d, 2H), 2,63
- min; m/z =
- (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,26-2,40 (m,
- 546 (ES+,
- 4H), 1,88-2,03 (m, 1H), 1,67-1,82 (m,
- M+1)
- 1H), 0,98-1,43 (m, 9H) ppm,
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6-bromo-7,8dimetil-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]ciclobutil}-carbámico
Ejemplo Intermedio Int-4-56: éster terc-butílico del ácido {1-[4-(8-bromo-6-cloro-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico
5 Se calentaron en el microondas a 130ºC durante 8 horas 2 g (4,50 mmoles) de éster terc-butílico del ácido {1-[4-(2bromo-2-fenil-acetil)-fenil]-ciclobutil}-carbámico, 933,7 mg (4,50 mmoles) de 5-cloro-3-bromo-2-piridin-2-il-amina, 1,9 g de tamices moleculares (4Å, secados toda la noche a 120ºC en un horno de secado), y 581,7 mg (4,50 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina en 40 ml de 2-propanol (desgasificado durante 15’). La mezcla de reacción se separó por succión vía un filtro de fibra de vidrio, y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC,
10 produciendo 164 mg (6,3%) del compuesto deseado. UPLC-MS: RT = 1,69 min.; m/z = 552 (ES+, M+1)
RMN 1H (300 MHz, dDMSO): 8,01 (br., 1 H), 7,81 (1 H), 7,40-7,65 (m, 8H), 7,29 (d, 2H), 2,20-2,42 (m, 4H), 1,822,02 (m, 1 H), 1,62-1,82 (m, 1 H), 0,98-1,42 (m, 9H) ppm.
Los siguientes ejemplos intermedios se habían preparado de forma análoga al ejemplo intermedio Int-4-56 haciendo reaccionar éster terc-butílico del ácido {1-[4-(2-bromo-2-fenil-acetil)-fenil]-ciclobutil}-carbámico con las 2
15 aminopiridinas apropiadamente sustituidas.
- Ejemplo Intermedio
- Estructura / Nombre RMN1H UPLC-MS
- Int-4-57
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(8-bromo-3-fenil-6-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico RT = 1,61 min; m/z = 588 (ES+, M+1)
- Int-4-58
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6-bromo-8-carbamoil-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico RT = 1,54 min; m/z = 561 (ES+, M+1)
- Int-4-59
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(8-bromo-6-carbamoil-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico RT = 1,31 min; m/z = 563 (ES+, M+1)
Ejemplo Intermedio Int-4-60: éster metílico del ácido 2-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-ciclobutil)-fenil]-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxílico
5 Una mezcla de éster terc-butílico del ácido {1-[4-(2-bromo-2-fenil-acetil)-fenil]-ciclobutil}-carbámico [Int-1-A] (4,40 g, 9,91 mmoles), 2-aminopiridin-4-carboxilato de metilo (3,01 g, 19,8 mmoles, 2 equiv.) y tamices 3Å activados en polvo (10 g) en etanol (37 ml) se calentó durante 4 h a la temperatura de reflujo. La disolución resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite con la ayuda de CH2Cl2. La disolución resultante se separó entre CH2Cl2 (50 ml) y una disolución acuosa saturada de NaHCO3 50 ml). La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de
10 NaCl, se secó (Na2SO4 anh.) y se concentró a presión reducida. El material restante se purificó usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 100 g: 100% de hexano durante 1,0 min., gradiente hasta 80% de hexano/20% de EtOAc durante 1,0 min., 80% de hexano/20% de EtOAc durante 2,0 min., gradiente hasta 75% de hexano/25% de EtOAc durante 1,0 min., 75% de hexano/25% de EtOAc durante 2,0 min., gradiente hasta 50% de hexano/50% de EtOAc durante 4,0 min., 50% de hexano/50% de EtOAc durante 5,0 min., gradiente hasta 25% de hexano/75%
15 de EtOAc durante 9,5 min.) para dar éster metílico del ácido 2-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-ciclobutil)-fenil]-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-carboxílico (2,3 g, 47%):
UPLC-MS (Método 2): RT = 1,48 min.; m/z (intensidad rel.) 498 (70, (M+H)+), 995 (100, (2M+H)+); ES-: m/z (intensidad rel.) 496 (20, (M-H)-), 993 (40, (2M-H)-).
RMN 1H (d6-DMSO): 1,05 (br s, 3H), 1,29 (br s, 6H), 1,72 (br s, 1 H), 1,88-1,97 (m, 1 H), 2,27-2,35 (m, 4H), 3,88 20 (s, 3H), 7,26-7,30 (m, 3H), 7,49-7,61 (m, 8H), 8,07 (br d, J=6,3 Hz, 1 H), 8,20 (s, 1 H) ppm.
Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo Intermedio Int-4-60: sustituyendo los materiales de partida apropiados cuando fue necesario:
- Ejemplo
- Estructura / Nombre UPLC-MS
- Int-4-61
- éster etílico del ácido 2-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-ciclobutil)fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxílico Método 2: RT = 1,53 min; m/z (intensidad rel.) 512 (100, (M+H)+).
- Int-4-62
- éster etílico del ácido 2-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-ciclobutil)fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico Método 2: RT = 1,56 min; m/z (intensidad rel.) 512 (100, (M+H)+).
Ejemplo Intermedio Int-4-63: éster metílico del ácido 2-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-ciclobutil)-fenil]-8cloro-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
5 Una mezcla de éster metílico del ácido 6-amino-5-cloronicotínico (0,588 g, 3,15 mmoles), éster terc-butílico del ácido {1-[4-(2-bromo-2-fenil-acetil)-fenil]-ciclobutil}-carbámico [Int-1-A] (2,00 g, 70% de pureza mediante UPLC-MS, 3,15 mmoles) y tamices moleculares 3Å activados en polvo en isopropanol (9,7 ml) se calentó a reflujo durante 20 horas. Al enfriar, la mezcla se diluyó con DCM y agua, se filtró a través de Celite, y el extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó y se concentró a vacío. La purificación se consiguió mediante cromatografía sobre gel de sílice
10 (gradiente de elución: hexano -hexano/acetato de etilo 1:1) para dar el compuesto del título contaminado con éster metílico del ácido 6-amino-5-cloronicotínico. La purificación adicional se consiguió mediante extracción ácida de una disolución del producto bruto en acetato de etilo con ácido clorhídrico acuoso diluido (1 M). El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó y se concentró a vacío para dar el compuesto del título;
UPLC-MS: RT = 1,60 min.; m/z = 532,21 (M+H).
15 Ejemplo Intermedio Int-4-64: éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-ciano-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]ciclobutil}-carbámico
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido {1-[4-(2-bromo-2-fenil-acetil)-fenil]-ciclobutil}-carbámico [Int-1-A] (2,65 g, 5,69 mmoles), 2-amino-4-cianopiridina (1,42 g, 11,9 mmoles, 2 equiv.) y tamices moleculares 3Å activados en polvo 20 (10 g) en etanol (22 ml) se calentó durante 4 h a la temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se enfrió hasta la
temperatura ambiente, se añadió más 2-amino-4-cianopiridina (0,71 g, 6,0 mmoles, 1 equiv.), y la mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo durante 5 h. La disolución resultante se separó entre EtOAc (75 ml) y una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (75 ml). La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de NaCl (25 ml), se secó (Na2SO4 anh.) y se concentró a presión reducida. El material restante se purificó usando
5 MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 25 g: 80% de hexano/20% de EtOAc durante 3,0 min., gradiente hasta 70% de hexano/30% de EtOAc durante 13,7 min.), para dar éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-ciano-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico (0,57 g, 21 %).
UPLC-MS (Método 2): RT = 1,46 min.; m/z (intensidad rel.) 465 (100, (M+H)+), 929 (70, (2M+H)+).
MS: m/z (intensidad rel.) 440 (100, (M+H)+).
10 RMN 1H (d6-DMSO): 1,06 (br s, 3H), 1,28 (br s, 6H), 1,72 (br s, 1 H), 1,85-1,97 (m, 1 H), 2,25-2,36 (m, 4H), 7,12 (dd, J=7,2, 1,5, 1 H), 7,28 (d, J=8,5, 2H), 7,47-7,60 (m, 7H), 8,09 (br d, J=6,8 Hz, 1 H), 8,41 (s, 1 H) ppm.
El siguiente ejemplo se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo Int-4-64: sustituyendo los materiales de partida apropiados cuando fue necesario:
- Ejemplo Intermedio
- Estructura / Nombre UPLC-MS
- Int-4-65
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6-ciano-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico Método 2: RT = 1,45 min; m/z (intensidad rel.) 465 (80, (M+H)+), 929 (100, (2M+H)+).
15 Ejemplo Intermedio Int-4-66: éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6-bromo-8-metoxi-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico
Etapa 1: 5-bromo-3-metoxi-piridin-2-ilamina
El compuesto del título es conocido en la bibliografía. Para los métodos de preparación, véase el documento 20 WO2009/115572.
Etapa 2: éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6-bromo-8-metoxi-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}carbámico
Este intermedio se preparó de forma análoga al éster metílico del ácido 2-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-ciclobutil)fenil]-8-cloro-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico, usando 5-bromo-3-metoxi-piridin-2-ilamina procedente de la 25 Etapa 1. UPLC-MS: RT = 1,55 min.; m/z = 550,18 (M+H; M + C29H3081BrN3O3)
RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO, sin corregir): 7,45 -7,59 (m, 9H), 7,23 (d, 2H), 6,86 (m, 1 H), 3,89 (s, 3H), 2,23 2,37 (m, 4H), 1,85 -1,97 (m, 1 H), 1,64 -1,78 (m, 1 H), 1,06 y 1,28 (2 x s, 9H) ppm.
Ejemplo Intermedio Int-5-0: éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6-metilcarbamoil-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico
Una mezcla de éster metílico del ácido 2-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin6-carboxílico (100 mg) y una disolución de metilamina en metanol (2M, 1,4 ml) se calentó a 100ºC bajo irradiación de microondas durante 90 minutos, seguido de otros 90 minutos. Al enfriar, la mezcla de reacción se concentró a vacío para dar el compuesto del título, que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
UPLC-MS (Método 2): RT = 1,15 min.; m/z = 497,28 (M+H).
Ejemplo Intermedio Int-5-1: éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6-carbamoil-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]-ciclobutil}-carbámico
10 Una mezcla de éster metílico del ácido 2-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin6-carboxílico (100 mg) y una disolución de amoníaco en metanol (7M, 1,4 ml) se calentó a 130ºC durante 90 minutos bajo irradiación de microondas. Al enfriar, la mezcla de reacción se concentró a vacío. La purificación se consiguió mediante cromatografía sobre gel de sílice, para dar el compuesto del título.
UPLC-MS (Método 2): RT = 1,26 min.; m/z = 483,25 (M+H).
Una mezcla de éster metílico del ácido 2-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin7-carboxílico (150 mg) y una disolución de amoníaco en metanol (7M, 2,15 ml) se calentó a 130ºC durante 90
20 minutos bajo irradiación de microondas. Al enfriar, la mezcla de reacción se concentró a vacío. La purificación se consiguió mediante cromatografía sobre gel de sílice, para dar el compuesto del título.
UPLC-MS (Método 2): RT = 1,29 min.; m/z = 483,32 (M+H).
Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo Intermedio Int-5-2: sustituyendo los materiales de partida apropiados cuando fue necesario:
25
- Ejemplo Intermedio
- Estructura / Nombre RMN-1H UPLC-MS
- Int-5-3
- (300 MHz, dDMSO): δ 7,78- RT = 1,00 min; m/z =
- 7,96 (br,, 2H), 7,32-7,65 (m,
- 511 (ES+, M+1)
- 9H), 7,29 (d, 2H), 2,55 (s,
- 3H), 2,20-2,42 (m, 7H), 1,82
- 2,02 (m, 1H), 1,62-1,82 (m,
- 1H), 0,95-1,45 (m, 9H) ppm.
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6carbamoil-7,8-dimetil-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico
- Int-5-4
- (300 MHz, dDMSO): δ □□8,35 RT = 1,14 min; m/z =
- (br, 1H), 8,08 (br,, 1H), 7,30
- 497 (ES+, M+1)
- 7,68 (m, 10H), 7,29 (d, 2H),
- 2,58 (s, 3H), 2,20-2,42 (m,
- 4H), 1,82-2,01 (m, 1H), 1,63
- 1,82 (m, 1H), 0,95-1,45 (m,
- 9H) ppm.
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6carbamoil-8-metil-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico
- Int-5-5
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(8carbamoil-6-metil-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico (400 MHz, dDMSO): δ □9,61 (1H), 8,03 (1H), 7,96 (br,, 1H), 7,91 (1H), 7,45-7,65 (m, 8H), 7,29 (d, 2H), 2,21-2,42 (m, 7H), 1,85-2,02 (m, 1H), 1,63-1,82 (m, 1H), 0,95-1,42 (m, 9H) ppm. RT = 1,42 min; m/z = 497 (ES+, M+1)
- Int-5-6
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7metilcarbamoil-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico Método 2: RT = 1,31 min; m/z (intensidad rel.) 497 (70, (M+H)+), 993 (100, (2M+H)+).
- 5-7
- Método 2: RT = 1,37 min; m/z (intensidad rel.) 511 (100, (M+H)+); ES-: m/z (intensidad rel.) 509 (900, (M-H)-).
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7etilcarbamoil-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico
Ejemplo Intermedio Int-5-8: éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6-isopropilcarbamoil-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico
Etapa 1: ácido 2-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
Se suspendió éster metílico del ácido 2-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-6carboxílico (0,76 g) en terc-butanol (19,2 ml), y se trató con disolución acuosa diluida de hidróxido de sodio (1 M, 6,1
5 ml). La mezcla se calentó hasta 70ºC durante 3,5 h. Al enfriar, la reacción se diluyó con agua y el pH se ajustó hasta 5 con ácido clorhídrico acuoso diluido. La emulsión resultante se extrajo con acetato de etilo, y el extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto que se usó sin purificación adicional.
UPLC-MS: RT = 1,19 min.; m/z = 484,23 (M+H).
10 Etapa 2: éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6-isopropilcarbamoil-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}carbámico
Una disolución de ácido 2-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico procedente de la Etapa 1 (100 mg) en DMF (0,63 ml) se trató con hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1il)-1,1,3,3-tetrametiluronio [HATU] (102 mg), N,N-diisopropilamina (0,108 ml) e isopropilamina (0,025 ml), y se agitó
15 en argón a rt durante 2,5 h. La mezcla se dejó reposar toda la noche, se diluyó con agua, y el precipitado resultante se filtró y se secó para dar el producto bruto que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional;
UPLC-MS: RT = 1,29 min.; m/z = 525,30 (M+H).
Los siguientes intermedios se prepararon de forma análoga usando la amina o hidrocloruro de amina apropiados como material de partida. En el caso de que se usó el hidrocloruro de amina correspondiente, se empleó un 20 equivalente extra de base de amina terciaria.
- Ejemplo Intermedio
- Estructura / Nombre UPLC-MS
- Int-5-9
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[6-(2-fluoro-etilcarbamoil)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}-ciclobutil)-carbámico RT = 1,21 min; m/z = 529,30 (M+H)
- Int-5-10
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[6-(2-hidroxi-etilcarbamoil)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}-ciclobutil)-carbámico RT = 1,09 min; m/z = 527,29 (M+H)
- Int-5-11
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[6-(2-metoxi-etilcarbamoil)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}-ciclobutil)-carbámico RT = 1,18 min; m/z = 541,30 (M+H)
- Int-5-12
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6-etilcarbamoil-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico RT = 1,21 min; m/z = 511,30 (M+H)
- Int-5-13
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6-ciclopropilcarbamoil-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico RT = 1,24 min; m/z = 523,27 (M+H)
- Int-5-14
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[6-(ciclopropilmetil-carbamoil)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}-ciclobutil)-carbámico RT = 1,29 min; m/z = 537,31 (M+H)
- Int-5-15
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[3-fenil-6-(tetrahidro-piran-2-iloxicarbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}-ciclobutil)-carbámico RT = 1,29 min; m/z = 583,31 (M+H)
Ejemplo Intermedio Int-6-0: éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6-metoximetil-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]-ciclobutil}-carbámico
Una disolución de éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6-hidroximetil-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}carbámico (67 mg) en DMF (0,6 ml) en argón a 0ºC se trató con hidruro de sodio (8,4 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral), y se agitó durante 30 minutos. Se añadió yoduro de metilo (0,007 ml) gota a gota, la mezcla se
5 calentó hasta rt, y se agitó durante 3 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
UPLC-MS: RT = 1,17 min.; m/z = 484,28 (M+H).
Ejemplo Intermedio Int-7-0: éster terc-butílico del ácido 1-{4-[6-(1-hidroxi-etil)-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-210 il]-fenil}-ciclobutil)-carbámico
Etapa 1: éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6-formil-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico
Una disolución de éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6-hidroximetil-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}
15 carbámico (200 mg) y trietilamina (0,125 ml) en DCM (1,9 ml) a 0ºC se trató con una disolución de complejo de piridina-trióxido de azufre (142 mg, 0,894 mmoles) en DMSO (0,021 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta rt y se agitó durante 2 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto, que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
20 UPLC-MS: RT = 1,41 min.; m/z = 468,23 (M+H).
Etapa 2: éster terc-butílico del ácido 1-{4-[6-(1-hidroxi-etil)-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}-ciclobutil)-carbámico
Una disolución del aldehído procedente de la Etapa 1 (100 mg) en THF (1,7 ml) en argón a -30ºC se trató con una disolución de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico (3M, 0,21 ml, 3 eq.). La mezcla se dejó calentar hasta 10ºC, se agitó durante 2 horas, y se paralizó con disolución saturada acuosa de cloruro de amonio. La mezcla se
25 extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró a vacío para dar el compuesto del título, que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
UPLC-MS: RT = 1,10 min.; m/z = 484,31.
Ejemplo Intermedio Int-8-0: éster terc-butílico del ácido [1-(4-{6-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il}-fenil)-ciclobutil]-carbámico
- Ejemplo intermedio
- Estructura / nombre RMN 1H UPLC-MS
- Int-9-1
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[7-(4-fluorofenil)-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}ciclobutil)-carbámico RT = 1,34 min; m/z = 534,36 (M+1)
- Int-9-2
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[3-fenil-8-(1Hpirazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}ciclobutil)-carbámico Método 2: RT = 1,49 min; m/z = 506,28 (M+1)
- Int-9-3
- Método 2: RT = 1,41 min; m/z (intensidad rel.) 517 (100, (M+H)+); ES-m/z (intensidad rel.) 515 (50, (M-H)-).
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(3-fenil-6piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]ciclobutil}-carbámico (SOX 5277-1-1)
- Int-9-4
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(3-fenil-6piridin-4-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]ciclobutil}-carbámico Método 2: RT = 1,40 min; m/z (intensidad rel.) 517 (100, (M+H)+).
- Int-9-5
- Método 2: RT = 1,31 min; m/z (intensidad rel.) 517 (100, (M+H)+).
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(3-fenil-6piridin-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]ciclobutil}-carbámico
- Int-9-6
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(3-fenil-7piridin-4-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]ciclobutil}-carbámico (d6-DMSO): δ 1,07 (br s, 3H), 1,29 (br s, 6H), 1,73 (br s, 1H), 1,87-1,97 (m, 1H), 2,282,36 (m, 4H), 7,27 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,35 (dd, J=7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,50-7,61 (m, 7H), 7,85 (app d, J=6,1 Hz, 2H), 8,07 (br s, 1H), 8,23 (d, J=1,0 Hz, 1H), 8,65 (d, J=6,1, 2H) ppm. Método 2: RT = 1,67 min; m/z (intensidad rel.) 517 (100, (M+H)+).
- Int-9-7
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(3-Fenil-7piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]ciclobutil}-carbámico Método 2: RT = 1,44 min; m/z (intensidad rel.) 517 (100, (M+H)+); ES-m/z (intensidad rel.) 515 (90, (M-H)-)
- Int-9-8
- UPLC-MS (Método 2): RT = 1,35 min; m/z (intensidad rel.) 606 (100, (M+H)+);
- éster terc-butílico del ácido 4-{2-[4-(1-tercbutoxicarbonilamino-ciclobutil)-fenil]-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-il}-pirazol-1-carboxílico (SOX 5252-1-1)
- Int-9-9
- (400 MHz, dDMSO): δ 8,20- RT = 1,63 min;
- 8,32 (m, 2H), 7,99 (br., 1H),
- m/z = 534 (ES+,
- 7,43-7,68 (m, 9H), 7,31-7,42
- M+1)
- (m, 2H), 7,29 (d, 2H), 6,92
- 7,02 (m, 1H), 2,20-2,42 (m,
- 4H), 1,82-2,02 (m, 1H), 1,61
- 1,82 (m, 1H), 0,93-1,43 (m,
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[8-(4fluorofenil)-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]fenil}-ciclobutil)-carbámico
- 9H) ppm.
- Int-9-10
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[8-(3fluorofenil)-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]fenil}-ciclobutil)-carbámico (400 MHz, dDMSO): δ 8,128,20 (m, 1H), 8,08 (1H), 8,00 (br., 1H), 7,45-7,68 (m, 10H), 7,20-7,32 (m, 3H), 6,93-7,01 (m, 1H), 2,20-2,42 (m, 4H), 1,82-2,02 (m, 1H), 1,62-1,82 (m, 1H), 0,92-1,42 (m, 9H) ppm. RT = 1,66 min; m/z = 534 (ES+, M+1)
- Int-9-1
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[8-(5metoxipiridin-3-il)-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2il]-fenil}-ciclobutil)-carbámico (300 MHz, dDMSO): δ 8,99 (1H), 8,38 (1H), 8,32 (1H), 8,00 (br., 1H), 7,70 (1H), 7,42-7,65 (m, 8H), 7,29 (d, 2H), 6,93-7,05 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,19-2,42 (m, 4H), 1,82-2,02 (m, 1H), 1,62-1,82 (m, 1H), 0,92-1,42 (m, 9H) ppm. RT = 1,47 min; m/z = 547 (ES+, M+1)
- Int-9-12
- éster terc-butílico del ácido 5-{2-[4-(1-tercbutoxicarbonilamino-ciclobutil)-fenil]-3-fenilimidazo-[1,2-a]piridin-8-il}-pirazol-1-carboxílico RT = 1,23 min; m/z = 506 (ES+, M+1-Boc residue)
- Int-9-13
- éster terc-butílico del ácido 1-{4-[8-(1H-indazol6-il)-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}ciclobutil)-carbámico (300 MHz, dDMSO): δ 13,20 (1H), 8,68 (1H), 8,12 (1H), 8,00 (d, br., 1H), 7,89 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,42-7,70 (m, 9H), 7,28 (d, 2H), 6,93-7,06 (m, 1H), 2,20-2,42 (m, 4H), 1,82-2,02 (m, 1H), 1,60-1,82 (m, 1H), 0,92-1,42 (m, 9H) ppm. RT = 1,33 min; m/z = 556 (ES+, M+1)
- Int-9-14
- RT = 1,66 min; m/z = 582 (ES+, M+1)
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[6-cloro-8-(4
- fluorofenil)-7-metil-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin
- 2-il]-fenil}-ciclobutil)-carbámico
- Int-9-15
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[6-cloro-7metil-3-fenil-8-(2H-pirazol-3-il)-imidazo[1,2a]piridin-2-il]-fenil}-ciclobutil)-carbámico RT = 1,45 min; m/z = 554 (ES+, M+1)
- Int-9-16
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[7,8-dimetil-3fenil-6-(2H-pirazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]fenil}-ciclobutil)-carbámico RT=1,11 min; m/z = 532 (ES-, M-1)
- Int-9-17
- (400 MHz, dDMSO): δ 9,39 Método 2: RT =
- (1H), 8,57-8,68 (m, 2H), 7,80
- 1,61 min; m/z =
- (br., 1H), 7,40-7,65 (m, 10H),
- 529 (ES-, M-1)
- 7,25 (d, 2H), 2,20-2,41 (m,
- 7H), 1,82-2,00 (m, 1H), 1,62
- 1,80 (m, 1H), 0,92-1,42 (m,
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6-metil-3-fenil8-piridin-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]ciclobutil}-carbámico
- 9H) ppm.
- Int-9-18
- (400 MHz, dDMSO): δ 9,00 Método 2: RT =
- (1H), 8,35 (1H), 8,31 (1H),
- 1,64 min; m/z =
- 7,80 (br.,1H), 7,40-7,65 (m,
- 559 (ES-, M-1)
- 9H), 7,29 (d, 2H), 3,93 (s,
- 3H), 2,20-2,40 (m, 7H), 1,82
- 2,00 (m, 1H), 1,65-1,80 (m,
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[8-(5metoxipiridin-3-il)-6-metil-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-2-il]-fenil}-ciclobutil}-carbámico
- 1H), 0,92-1,40 (m, 9H) ppm.
- Int-9-19
- Método 2: RT = 1,60 min; m/z = 518 (ES-, resto M1-Boc)
- éster terc-butílico del ácido 5-{2-[4-(1-tercbutoxicarbonilamino-ciclobutil)-fenil]-6-metil-3fenil-imidazo[1,2-a]piridin-8-il}-pirazol-1carboxílico
- Int-9-20
- (300 MHz, dDMSO): δ 13,07 Método 2: RT =
- (1H), 8,85 (br., 1H), 8,45 (br.,
- 1,57 min; m/z =
- 1H), 7,39-7,70 (m, 10H), 7,29
- 518 (ES-, M-1)
- (d, 2H), 2,28-2,42 (m, 4H),
- 2,28 (s, 3H), 1,85-2,03 (m,
- 1H), 1,65-1,82 (m, 1H), 0,98
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[6-metil-3-fenil8-(1H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]fenil}-ciclobutil}-carbámico
- 1,45 (m, 9H) ppm.
- Int-9-21
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[8-carbamoil-3fenil-6-(1H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]fenil}-ciclobutil}-carbámico RT = m/z = M+1) 1,30 min; 549 (ES+,
- Int-9-22
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[8-carbamoil-3fenil-6-(2H-pirazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]fenil}-ciclobutil}-carbámico RT = m/z = M+1) 1,34 min; 549 (ES+,
- Int-9-23
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(8-carbamoil-3fenil-6-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]ciclobutil}-carbámico RT = m/z = M+1) 1,34 min; 560 (ES+,
- Int-9-24
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[8-metil-3-fenil6-(1H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]fenil}-ciclobutil}-carbámico RT = m/z = M-1) 1,04 min; 518 (ES-,
- Int-9-25
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[8-metil-3-fenil6-(2H-pirazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]fenil}-ciclobutil}-carbámico RT = m/z = M-1) 1,10 min; 518 (ES-,
- Int-9-26
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(8-metil-3-fenil6-piridin-3-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]ciclobutil}-carbámico RT = m/z = M+1) 1,21 min; 531 (ES+,
- Int-9-27
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[8-metil-6-(5metil-2H-pirazol-3-il)-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-2-il]-fenil}-ciclobutil}-carbámico RT = m/z = M-1) 1,23 min; 532 (ES-,
Ejemplo Intermedio Int-9-28: éster terc-butílico del ácido (1-{4-[3-fenil-7-(1H-pirazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin2-il]-fenil}-ciclobutil)-carbámico
5 A una disolución de éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-bromo-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}carbámico (200 mg, 0,38 mmoles), y ácido 1-(terc-butoxicarbonil)pirazol-5-borónico (164 mg, 0,77 mmoles, 2 equiv.) en dioxano (4 ml) en argón se añadió complejo de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio(II) CH2Cl2 (63 mg, 0,77 mmoles, 20% en moles), Na2CO3 (123 mg, 1,16 mmoles, 3 equiv.) y agua (0,5 ml). La mezcla resultante se calentó a 105ºC durante 8 h en un aparato de microondas. La mezcla de reacción se mezcló con agua (10 ml), con
10 una disolución acuosa saturada de NH4Cl (10 ml) y con CH2Cl2 (25 ml), con agitación vigorosa a temperatura ambiente durante 30 min. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de NaCl (25 ml), se secó (Na2SO4 anh.), y se concentró a presión reducida.
El material resultante se usó en etapas subsiguientes sin purificación adicional. UPLC-MS (Método 2): RT = 1,11 min.; m/z (intensidad rel.) 506 (100, (M+H)+).
15 Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo Intermedio Int-9-28: sustituyendo los materiales de partida apropiados cuando fue necesario:
- Ejemplo intermedio
- Estructura / nombre UPLC-MS
- Int-9-29
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[3-fenil-6-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}-ciclobutil)-carbámico Método 2: RT = 1,13 min; m/z (intensidad rel.) 506 (100, (M+H)+).
- Int-9-30
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[3-fenil-6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}-ciclobutil)-carbámico Método 2: RT = 1,09 min; m/z (intensidad rel.) 506 (100, (M+H)+).
Ejemplo Intermedio Int-10-0: éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-ciclopropil-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]-ciclobutil}-carbámico
5 Una mezcla de éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-bromo-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico (200 mg, 0,38 mmoles), ácido ciclopropilborónico (166 mg, 1,93 mmoles, 5,0 equiv.), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (18 mg, 0,015 mmoles, 4% en moles) y K3PO4 (164 mg, 0,77 mmoles, 2,0 equiv.), en tolueno (4,5 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 16 h, con monitorización mediante UPLC-MS. La mezcla resultante se calentó a 90ºC durante 1 h en un aparato de microondas, y después se concentró a presión
10 reducida. El material restante se trató con agua (25 ml), y después se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (25 ml), se secaron (Na2SO4 anh.), y se concentraron a presión reducida. El material restante (205 mg) se purificó usando MPLC (columna de fase inversa Biotage Isolera Flash NH2 Snap 10; 100% de CH2Cl2 durante 1 min., gradiente hasta 90% de CH2Cl2/10% de MeOH durante 10 min.; 90% de CH2Cl2/10% de MeOH durante 4 min.) para dar éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-ciclopropil-3-fenil-imidazo[1,2
15 a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico (162 mg, 87%):
UPLC-MS (Método 2): RT = 1,21 min.; m/z (intensidad rel.) 480 (100, (M+H)+).
RMN 1H (d6-DMSO): 0,19 (s, 3H), 0,23 (s, 6H), 1,08 (br s, 3H), 1,28 (br s, 6H), 1,73 (br s, 1 H), 1,85-1,99 (m, 1 H), 2,25-2,37 (m, 4H), 6,82 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 7,25 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,44-7,60 (m, 7H), 7,75 (br s, 1 H), 7,93 (br d, J=4,5 Hz, 1 H) ppm.
20 El siguiente Ejemplo Intermedio se preparó de forma análoga al Ejemplo Intermedio Int-10-0, usando el bromuro apropiado.
- Ejemplo intermedio
- Estructura / nombre UPLC-MS
- Int-10-1
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(8-ciclopropil-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico RT = 1,31 min; m/z = 480,32 (M+H)
Ejemplo Intermedio Int-11-0: éster terc-butílico del ácido (1-{4-[3-fenil-7-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}-ciclobutil)-carbámico
5 Una mezcla de éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-bromo-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico (300 mg, 0,57 mmoles), bis(pinacolatoborano) (176 mg, 0,69 mmoles, 1,2 equiv.), complejo de [1,1bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) CH2Cl2 (47 mg, 0,06 mmoles, 10% en moles) y acetato de potasio (170 mg, 1,74 mmoles, 3,0 equiv.), en DMF (6 ml) en una atmósfera de argón se calentó a 100ºC durante 3,5 h en un aparato de microondas. La mezcla resultante se filtró, y la disolución resultante se usó sin purificación adicional:
10 UPLC-MS (Método 2; se observó hidrólisis del ácido borónico in situ durante el análisis mediante UPLC): RT = 1,00 min.; m/z (intensidad rel.) 484 (100, (M+H)+); 967 (70, (2M+H)+).
Ejemplo Intermedio Int-11-1: éster terc-butílico del ácido {1-[4-(3-fenil-7-piridin-2-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]-ciclobutil}-carbámico
15 A una disolución de éster terc-butílico del ácido (1-14-[3-fenil-7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}-ciclobutil)-carbámico [preparado de una manera análoga a la descrita en el Int 11-0; 100% de rendimiento supuesto] (0,29 mmoles) en DMF (3 ml) se añadió 2-bromopiridina (0,034 ml, 0,32 mmoles, 1,1 equiv.) y dioxano (1,2 ml). La disolución resultante se colocó en una atmósfera de argón, y después se añadieron complejo de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio(II) CH2Cl2 (24 mg, 0,03 mmoles, 10% en moles) y una
20 disolución acuosa 1N de NaOH (0,9 ml, 1,84 mmoles, 6,3 equiv.). La mezcla resultante se calentó a 140ºC durante 1 h en un aparato de microondas. La mezcla resultante se añadió a agua (15 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml), se secó (Na2SO4 anh.) y se concentró a presión reducida. El material restante se purificó usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 10 g: 100% de hexano durante 2 min., gradiente hasta 70% de hexano/30% de EtOAc durante 1 min., 70% de hexano/30% de EtOAc durante 3 min., gradiente hasta 50% de
25 hexano/50% de EtOAc durante 1,5 min., 50% de hexano/50% de EtOAc durante 2,5 min., gradiente hasta 100% de EtOAc durante 1 min., 100% de EtOAc durante 9,6 min.) para dar éster terc-butílico del ácido {1-[4-(3-fenil-7-piridin2-il-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico (85 mg, 54% en dos etapas): UPLC-MS (Método 2): RT = 1,53 min.; m/z (intensidad rel.) 517 (100, (M+H)+).
MS: m/z (intensidad rel.) 517 (100, (M+H)+).
RMN 1H (d6-DMSO): 1,08 (br s, 3H), 1,29 (br s, 6H), 1,73 (br s, 1 H), 1,87-2,00 (m, 1 H), 2,26-2,38 (m, 4H), 7,27 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,37 (dd, J=7,4, 4,9 Hz, 1 H), 7,49-7,62 (m, 7H), 7,69 (dd, J=7,2, 1,7 Hz, 2H), 7,90 (app td, 7,8, 1,7 Hz, 1 H), 8,06 (br d, J=7,0 Hz, 1 H), 8,16 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H) ppm.
Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo Intermedio Int-11-1: sustituyendo los materiales de partida apropiados cuando fue necesario:
- Ejemplo
- Estructura / nombre UPLC-MS
- Int-11-2
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[7-(1H-imidazol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}-ciclobutil)-carbámico Método 2: RT = 1,32 min; m/z (intensidad rel.) 506 (100, (M+H)+).
- Int-11-3
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[7-(3H-imidazol-4-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}-ciclobutil)-carbámico Método 2: RT = 1,31 min; m/z (intensidad rel.) 506 (100, (M+H)+);
- Int-11-4
- Método 2: RT = 1,63 min; m/z (intensidad rel.) 520 (100, (M+H)+)
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[7-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-3
- fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}-ciclobutil)-carbámico
- Int-11-5
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[6-(3H-Imidazol-4-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}-ciclobutil)-carbámico (SOX 54582-4) Método 2: RT = 1,26 min; m/z (intensidad rel.) 506 (100, (M+H)+); ES-m/z (intensidad rel.) 504 (100, (M-H)-)
- Int-11-6
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[6-(1H-lmidazol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}-ciclobutil)-carbámico (SOX 54171-1) Método 2: RT = 1,18 min; m/z (intensidad rel.) 506 (100, (M+H)+); ES-m/z (intensidad rel.) 504 (100, (M-H)-)
- Int-11-7
- Método 2: RT = 1,03 min; m/z (intensidad rel.) 520 (40, (M+H)+).
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[6-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-3
- fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}-ciclobutil)-carbámico
- Int-11-8
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}-ciclobutil)-carbámico (SOX 5366-1-1) Método 2: RT = 1,16 min; m/z (intensidad rel.) 520 (100, (M+H)+).
- Int-11-9
- Método 2: RT = 1,27 min; m/z (intensidad rel.) 536 (100, (M+H)+); ES-m/z (intensidad rel.) 534 (100, (M-H)-).
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[6-(3H-imidazol-4-il)-8-metoxi-3
- fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}-ciclobutil)-carbámico
- Int-11-
- Método 2: RT = 1,30 min; m/z
- 10
- (intensidad rel.) 536 (100, (M+H)+); ES-m/z (intensidad rel.) 534 (100, (M-H)-).
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[6-(1H-imidazol-2-il)-8-metoxi-3
- fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}-ciclobutil)-carbámico
- Int-11-
- Método 2: RT = 1,66 min; m/z
- 11
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}-ciclobutil)-carbámico (intensidad rel.) 520 (100, (M+H)+).
Ejemplo Intermedio Int-12-0: éster terc-butílico del ácido [1-(4-{7-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etoxi]3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il}-fenil)-ciclobutil]-carbámico
UPLC-MS (Método 2): RT = 1,67 min.; m/z (intensidad rel.) 436 (10, (M+H)+), 871 (50, (2M+H)+).
RMN 1H (d6-DMSO): 0,04 (s, 9H), 1,35-1,43 (m, 1 H), 1,70-1,77 (m, 1 H), 1,79-1,84 (m, 2H), 2,09-2,15 (m, 2H), 6,61, (dd, J=7,2, 1,5 Hz, 1 H), 7,15 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,28-7,40 (m, 7H), 7,55 (s, 1 H), 7,72, (d, J=6,8, 1 H) ppm.
Ejemplo Intermedio Int-15-0: éster metílico del ácido (E)-3-{2-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-ciclobutil)-fenil]3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-acrílico
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-bromo-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico (534 mg, 1,03 mmoles), acrilato de metilo (0,19 ml, 2,06 mmoles, 2,0 equiv.), trietilamina (0,16 ml, 1,17 mmoles, 1,1 equiv.), acetato de paladio(II) (17 mg, 0,08 mmoles, 7% en moles) y tri(2-tolil)fosfina (53 mg, 0,18 mmoles, 17% en
10 moles) en acetonitrilo (7 ml) se calentó a 150ºC durante 2 h en un aparato de microondas. La mezcla de reacción se mezcló con agua (10 ml), con una disolución acuosa saturada de NH4Cl (10 ml), y con CH2Cl2 (25 ml), con agitación vigorosa a temperatura ambiente durante 30 min. La fase orgánica resultante se lavó con una disolución acuosa saturada de NaCl, se secó (Na2SO4 anh.), y se concentró a presión reducida para dar éster metílico del ácido (E)-3{2-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-acrílico (452 mg, 75%):
15 UPLC-MS (Método 2): RT = 1,52 min.; m/z (intensidad rel.) 524 (100, (M+H)+); ES-:
m/z (intensidad rel.) 522 (10, (M-H)-).
Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo Intermedio Int-15-0: sustituyendo los materiales de partida apropiados cuando fue necesario:
- Ejemplo intermedio
- Estructura / nombre UPLC-MS
- Int-15-1
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[7-((E)-2-carbamoil-vinil)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}-ciclobutil)-carbámico Método 2: RT = 1,10 min; m/z (intensidad rel.) 509 (100, (M+H)+).
- Int-15-2
- éster metílico del ácido (E)-3-{2-[4-(1-terc-butoxicarbonilaminociclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-acrílico Método 2: RT = 1,40 min; m/z (intensidad rel.) 524 (30, (M+H)+).
- Int-16-2
- RT = 1,06 min;
- m/z = 537 (ES+,
- M+1)
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[6-((E)-2-carbamoil-vinil)-7,8-dimetil
- 3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}-ciclobutil)-carbámico
Ejemplo Intermedio Int-17-0: éster metílico del ácido 2-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-ciclobutil)-fenil]-8metoxi-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
5 La siguiente reacción se llevó a cabo en un reactor de autoclave de 50 ml. Se disolvió éster terc-butílico del ácido {1[4-(6-bromo-8-metoxi-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico (700 mg, 1,28 mmoles) en metanol/THF (10:1, 20 ml), y se añadieron Pd(dppf)Cl2 (210 mg) y trietilamina (200 l). La mezcla se purgó con CO y se agitó a rt a una presión de CO de 11 bares durante 1 hora. El sistema se vació, se colocó a una presión de CO de 10 bares, y la mezcla se calentó a 100ºC a esta presión toda la noche. Tras una absorción de CO de 2,8 bares, la
10 reacción se enfrió, la presión se liberó, y la mezcla se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de elución: hexano hasta hexano:EtOAc 3:7) dio el producto (480 mg, 70%).
UPLC-MS: RT = 1,66 min.; m/z = 528,25 (M+H).
Los siguientes ejemplos intermedios se habían preparado de forma análoga al ejemplo intermedio Int-17-0, haciendo reaccionar los materiales de partida correspondientes con monóxido de carbono en un autoclave.
- Ejemplo intermedio
- Estructura / nombre RMN 1H UPLC-MS
- Int-17-1
- éster metílico del ácido 2-[4-[1-tercbutoxicarbonilamino-ciclobutil)-fenil]-6-metil-3fenil-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico (300 MHz, dDMSO): δ 7,98 (br., 1H), 7,75 (1H), 7,48-7,62 (m, 8H), 7,28 (d, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,18-2,42 (m, 7H), 1,81-2,01 (m,1H), 1,621,81 (m, 1H), 0,94-1,40 (m, 9H) ppm.
- Int-17-2
- éster metílico del ácido 2-[4-[1-tercbutoxicarbonilamino-ciclobutil)-fenil]-6-cloro-7metil-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico RT = 1,51 min; m/z = 546 (ES+, M+1)
- Int-17-3
- (300 MHz, dDMSO): δ 8,28 (s, 1H), 7,40-7,68 (m, 8H), 7,28 (d, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,20-2,42 (m, 4H), 1,82-2,02 (m, 1H), 1,621,82 (m, 1H), 0,96-1,43 (m, 9H) ppm.
- éster metílico del ácido 2-[4-[1-tercbutoxicarbonilamino-ciclobutil)-fenil]-7,8-dimetil3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
- Int-17-4
- (300 MHz, dDMSO): δ 8,31 (br.,
- 1H), 7,45-7,68 (m, 9H), 7,28 (d,
- 2H), 3,81 (s, 3H), 2,61 (s, 3H),
- 2,22-2,42 (m, 4H), 1,82-2,02 (m,
- 1H), 1,62-1,82 (m, 1H), 0,98-1,42
- (m, 9H) ppm.
- éster metílico del ácido 2-[4-[1-tercbutoxicarbonilamino-ciclobutil)-fenil]-8-metil-3fenil-imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
- Int-17-5
- éster metílico del ácido 2-[4-[1-tercbutoxicarbonilamino-ciclobutil)-fenil]-6-cloro-3fenil-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico RT = 1,43 min; m/z = 532 (ES+, M+1)
Ejemplo Intermedio Int-18-0: éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6-carbamoil-8-metoxi-3-fenilimidazo[1,2a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico
5 Una mezcla de éster metílico del ácido 2-[4-(1-terc-butoxicarbonilamino-ciclobutil)-fenil]-8-metoxi-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-6-carboxílico (200 mg) y una disolución de amoníaco en metanol (7M, 2,65 ml) se calentó a 120ºC durante 6 horas bajo irradiación de microondas. Al enfriar, la mezcla de reacción se concentró a vacío. La purificación se consiguió mediante cromatografía sobre gel de sílice, para dar el compuesto del título.
UPLC-MS (Método 2): RT = 1,26 min.; m/z = 513,25 (M+H).
MeOH durante 3 min., gradiente hasta 80% de CH2Cl2:20% de MeOH durante 5 min., 80% de CH2Cl2:20% de MeOH durante 4,8 min.) para dar éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-acetilamino-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]ciclobutil}-carbámico (151 mg, 61%):
UPLC-MS (Método 2): RT = 1,28 min.; m/z (intensidad rel.) 497 (300, (M+H)+).
Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo Intermedio Int-22-0: sustituyendo los materiales de partida apropiados cuando fue necesario:
- Ejemplo intermedio
- Estructura/Nombre UPLC-MS
- Int-22-1
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(3-fenil-7-ureidoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico Método 2: RT = 1,21 min; m/z (intensidad rel.) 497 (100, (M+H)+), 994 (100, (2M+H)+); ES-: m/z (intensidad rel.) 495 (100, (M-H)-), 992 (30, (2M-H)-).
- Int-22-2
- Método 2: RT = 1,26 min; m/z (intensidad rel.) 497 (70, (M+H)+), 993 (100, (2M+H)+).
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(6-acetilamino-3-fenil
- imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico
- Int-22-3
- éster terc-butílico del ácido {1-[4-(3-fenil-6-ureidoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico Método 2: RT = 1,26 min; m/z (intensidad rel.) 497 (70, (M+H)+), 993 (100, (2M+H)+).
- Int-22-4
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[6-(3-metil-ureido)-3fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}-ciclobutil)carbámico Método 2: RT = 1,23 min; m/z (intensidad rel.) 512 (100, (M+H)+), 993 (5, (2M+H)+).
Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo Intermedio Int-24-0: sustituyendo los materiales de partida apropiados cuando fue necesario:
- Ejemplo intermedio
- Estructura / nombre UPLC-MS
- Int-24-1
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[3-fenil-7-(tetrahidro-piran-2iloxicarbamoil)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}-ciclobutil)carbámico Método 2: RT = 0,96 min; m/z (intensidad rel.) 583 (100, (M+H)+); ES-: m/z (intensidad rel.) 581 (30, (M-H)-).
- Int-24-2
- Método 2: RT = 1,36 min; m/z (intensidad rel.) 527 (100, (M+H)+); ES-: m/z (intensidad rel.) 525 (5, (M-H)-).
- éster terc-butílico del ácido (1-{4-[6-(metoxi-metil-carbamoil)
- 3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}-ciclobutil)-carbámico
Ejemplo Intermedio Int-25-0: éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-acetil-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]ciclobutil}-carbámico
A una disolución de éster terc-butílico del ácido (1-{4-[7-(metoxi-metil-carbamoil)-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]fenil}-ciclobutil)-carbámico [preparado de una manera análoga a la descrita en el Int-24-0] (250 mg, 0,48 mmoles) en THF (10 ml) en una atmósfera de argón a 0ºC se añadió una disolución 3 M de cloruro de metilmagnesio en THF 10 (0,4 ml, 1,2 mmoles, 2,5 equiv.). El resultante se agitó durante 1 h a 0ºC, y después durante 5 h a temperatura ambiente. El material resultante se añadió a una disolución acuosa saturada de NH4Cl (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4 anh.) y se concentraron a presión reducida. El material restante se purificó usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 25 g: 100% de hexano durante 1 min., gradiente hasta 75% de hexano/25% de EtOAc durante 1 min., 75% de hexano/25% de
15 EtOAc durante 3 min., gradiente hasta 50% de hexano/50% de EtOAc durante 1 min., 50% de hexano/50% de EtOAc durante 4,5 min., gradiente hasta 25% de hexano/75% de EtOAc durante 2,5 min., gradiente hasta 100% de EtOAc durante 2 min., 100% de EtOAc durante 10,6 min.) para dar éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-acetil-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico (151 mg, 66%):
UPLC-MS (Método 2): RT = 1,43 min.; m/z (intensidad rel.) 482 (60, (M+H)+), 964 (100, (M+H)+),; ES-: m/z 20 (intensidad rel.) 479 (10, (M-H)-).
El siguiente ejemplo se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo Intermedio Int-25-0: sustituyendo los materiales de partida apropiados cuando fue necesario:
- 1-2
- (300 MHz, d6-DMSO): δ 8,22 (d, 1H), 7,45 -7,56 (m, 7H), 7,34 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 2,31 -2,39 (m, 2H), 2,15 -2,23 (m, 1H), 2,04 -2,13 (m, 2H), 1,90 -2,01 (m, 1H), 1,54 -1,67 (m, 1H), 1,06 -1,08 (m, 4H) ppm. RT = 0,87 min; m/z = 364,53 (M-NH2)
- 1-[4-(7-ciclopropil-3-fenil-imidazo[1,2
- a]pirimidin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 1-3
- (300 MHz, d6-DMSO): δ 8,49 (d, 1H), 8,24 -8,26 (m, 2H), 7,57 -7,67 (m, 11H), 7,40 (d, 2H), 2,34 -2,41 (m, 2H), 1,92 -2,10 (m, 3H), 1,59 -1,69 (m, 1H) ppm. RT = 0,97 min; m/z = 400,55 (M-NH2)
- 1-[4-(3,7-difenil-imidazo[1,2-a]pirimidin
- 2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 1-4
- (600 MHz, d6-DMSO): δ 8,47 (d, 1H), 7,55 -7,64 (m, 8H), 7,36 -7,43 (m, 5H), 7,21 (d, 1H), [s, 3H, oscurecido por el disolvente], 2,36 -2,41 (m, 2H), 2,07-2,12 (m, 2H), 1,95 -2,01 (m, 1H), 1,61 -1,68 (m, 1H) ppm. RT = 1,06 min; m/z = 414,17 (M-NH2)
- 1-[4-(3-fenil-7-o-tolil-imidazo[1,2
- a]pirimidin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 1-5
- RT = 0,92 min; m/z = 358,45 (M-NH2)
- 1-[4-(6-cloro-3-fenil-imidazo[1,2
- a]pirimidin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 1-6
- (300 MHz, d6-DMSO): δ 8,43 (d, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,47 -7,57 (m, 7H), 7,33 (d, 2H), 2,27 -2,36 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,82 -2,09 (m, 5H), 1,51 -1,64 (m, 1H) ppm. RT = 0,80 min; m/z = 338,54 (M-NH2)
- 1-[4-(6-metil-3-fenil-imidazo[1,2
- a]pirimidin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 1-7
- RT = 0,87 min; m/z = 354,21 (M-NH2)
- 1-[4-(6-metoxi-3-fenil-imidazo[1,2
- a]pirimidin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 1-8
- (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,43 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,48-7,57 (m, 7H), 7,33 (d, 2H), 3,97 (q, 2H), 2,28 -2,35 (m, 2H), 1,86 -2,06 (m, 3H), 1,54 -1,63 (m, 1H), 1,29 (t, 3H) ppm. RT = 0,86 min; m/z = 368,53 (M-NH2)
- 1-[4-(6-etoxi-3-fenil-imidazo[1,2
- a]pirimidin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 1-9
- (300 MHz, d6-DMSO): δ 8,94 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,39 -7,63 (m, 12H), 2,33 -2,41 (m, 2H, parcialmente oscurecido por el disolvente), 1,92 -2,11 (m, 3H), 1,56 -1,69 (m, 1H) ppm. RT = 1,05 min; m/z = 400,25 (M-NH2)
- 1-[4-(3,6-difenil-imidazo[1,2-a]pirimidin
- 2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 1-10
- (300 MHz, d6-DMSO): δ 8,67 (m, 1H),
- 7,78 (d, 1H), 7,49 -7,59 (m, 8H), 7,34 (d,
- 2H), 2,27. 2,35 (m, 2H), 1,88. 2,04 (m,
- 5H), 1,53 -1,63 (m, 1H) ppm.
- 2-[4-(1-amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil
- imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo
- 1-11
- Método 2: RT = 1,26 min; m/z = 406,16 (M+H)
- 1-[4-(3-Fenil-7-pirazol-1-il-imidazo[1,2
- a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 1-12
- Método 2: RT=1,28min; m/z 411,14 (ES+; M-NH2)
- éster metílico del ácido 2-[4-(1-amino
- ciclobutil)-fenil]-8-metoxi-3-fenil
- imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
- 1-13
- (400 MHz, d6-DMSO, no corregido): δ 8,11 (br s, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,47 -7,62 (m, 8H), 7,32 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,28 -2,34 (m, 2H), 2,19 (br s, NH2), 1,88 -2,04 (m, 3H), 1,53 -1,63 (m, 1H) ppm. Método 2: RT = 0,97 min; m/z 413,33 (ES+; M+H)
- amida del ácido 2-[4-(1-Aminociclobutil)-fenil]-8-metoxi-3-fenil
- imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
- 1-14
- 1-{2-[4-(1-Amino-ciclobutil)-fenil]-3fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-3-metilurea Método 2: RT = 1,06 min; m/z 412,16 (ES+; M+H)
- 1-15
- Método 2: RT = 1,09 min; m/z 433,18 (ES+; M+H)
- 1-{2-[4-(1-Amino-ciclobutil)-fenil]-3
- fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-1H
- piridin-2-ona
- 1-16
- (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,49 (d, 1H), 8,34 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,50-7,63 (m, 7H), 7,34 (d, 2H), 6,51 (t, 1H), 2,26 -2,36 (m, 3H), 1,88-2,04 (m, 2H),1,59 (m, 1H) ppm, NH2 no está aasignado. Método 2: RT = 0,82 min; m/z (ES+) = 389 (M-NH2)+;
- 1-{4-[3-Fenil-6-(1H-pirazol-1il)imidazo[1,2-a]piridin-2il]fenil}ciclobutanamina
Ejemplo 2-0: 1-[4-(7-metoxi-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
A una mezcla de éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-metoxi-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-fenil]-ciclobutil}
5 carbámico bruto (550 mg) en DCM (3 ml) y metanol (1,9 ml) se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (5,8 ml), y la mezcla se agitó durante 2 horas a rt. La mezcla se vertió en hielo, se hizo alcalina con hidróxido de sodio acuoso (2 N), y se extrajo tres veces con una mezcla de DCM/metanol. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, y se concentraron a vacío. La purificación se consiguió mediante cromatografía [sílice; gradiente de elución: DCM hasta DCM/etanol 8:2] para dar el compuesto del título (220 mg).
10 UPLC-MS: RT = 0,77 min.; m/z = 354,52 (M-NH2); MS (ESI): 353,99 (M-NH2, 100%), 371,01 (M+1);
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 8,21 (d, 1 H), 7,49 -7,60 (m, 7H), 7,36 (d, 2H), 6,54 (d, 1 H), 3,99 (s, 3H), 2,32 2,38 (m, 2H), 2,42 (br s), 1,92 -2,09 (m, 3H), 1,58 -1,68 (m, 1 H) ppm.
Los siguientes ejemplos se prepararon de forma análoga al Ejemplo 2-0, con la excepción de que se aislaron los ejemplos de las sales ácidas de HCl de la reacción mediante filtración.
- Ejemplo
- Estructura / nombre RMN 1H UPLC-MS
- 2-1
- (500 MHz, d6-DMSO): δ 7,76 (d, 1H), RT = 0,75 min; m/z
- 7,54 -7,57 (m, 3H), 7,46 -7,49 (m, 4H),
- = 340,55 (M-NH2);
- 7,37 (d, 2H), 5,98 (d, 1H), 2,40 -2,45 (m,
- m/z (ES-) 355,48
- 2H), 2,20 -2,26 (m, 2H), 1,99 -2,05 (m,
- (M-1)
- 1H), 1,65 -1,71 (m, 1H) ppm.
- 2-[4-(1-amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil
- imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ol
- 2-2
- (300 MHz, d6-DMSO, no corregido): δ RT = 1,00 min; m/z
- 8,16 (d, 1H), 7,44 -7,57 (m, 7H), 7,31 (d, 2H), 6,49 (m, 1H), 4,32 (t, 2H), 2,27 -2,35 (m, 2H), 1,87 -2,04 (m, 3H + NH2), 1,67 -1,84 (m, 2H), 1,51 -1,63 (m, 1H), 0,97 (t, 3H) ppm.
- = 382,14 (M-NH2)
- 1-[4-(3-fenil-7-propoxi-imidazo[1,2
- a]pirimidin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 2-3
-
imagen73 (300 MHz, d6-DMSO, no corregido): δ 8,24 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,49 -7,59 (m, 7H), 6,99 (t, 1H), 2,27 -2,36 (m, 2H), 2,15 (br s, NH2), 1,87-2,06 (m, 3H), 1,521,64 (m, 1H) ppm. RT = 0,96 min; m/z = 348,15 (M-NH2); m/z (ES-) 409,05 (M-H+HCO2H)
- 2-[4-(1-amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil
- imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonitrilo
- 2-4
- RT = 0,76 min; m/z
- = 354,19 (M+H)
- 1-[4-(7-metil-3-fenil-imidazo[1,2
- a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 2-5
- (400 MHz, d6-DMSO, no corregido): δ 7,80 (d, 1H), 7,44 -7,56 (m, 5H), 7,44 -7,46 (m, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,76 (t, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,28 -2,34 (m, 2H), 1,86-2,04 (m, 3H + NH2), 1,53 -1,62 (m, 1H) ppm.
- 1-[4-(8-metil-3-fenil-imidazo[1,2
- a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 2-6
-
imagen74 (400 MHz, d6-DMSO, no corregido): δ 8,43 (m, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,52 -7,62 (m, 7H), 7,38 (d, 2H), 7,14 (dd, 1H), 2,30 -2,37 (m, 2H), 1,91 -2,08 (m, 3H + NH2), 1,56 -1,65 (m, 1H) ppm.
- 2-[4-(1-amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil
- imidazo[1,2-a]piridin-7-carbonitrilo
- 2-7
- (300 MHz, d6-DMSO, no corregido): 7,72 (m, 1H), 7,43 -7,60 (m, 8H), 7,30 (d, 2H), 7,13 (dd, 1H), 2,23 -2,35 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,84-2,04 (m, 3H + NH2), 1,52 -1,63 (m, 1H) ppm. RT = 0,86 min; m/z = 354,17 (M+H), 337,16 (M-NH2)
- 1-[4-(6-metil-3-fenil-imidazo[1,2
- a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 2-8
- (300 MHz, d6-DMSO, no corregido): δ 7,79 (d, 1H), 7,42 -7-54 (m, 7H), 7,30 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,54 (dd, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,23 -2,35 (m, 2H). 1,84 -2,04 (m, 3H + NH2), 1,54 -1,67 (m, 1H) ppm. RT = 0,84 min; m/z = 370,17 (M+H), 353,12 (M-NH2)
- 1-[4-(7-metoxi-3-fenil-imidazo[1,2
- a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 2-9
- (400 MHz, d6-DMSO, no corregido): δ 8,56 (q, NH), 8,42 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,50 -7,63 (m, 7H), 7,33 (d, 2H), 2,72 (d, 3H), 2,28 -2,34 (m, 2H), 2,09 (br s, NH2), 1,88-2,03 (m, 3H) ppm. RT = 0,72 min; m/z = 380,18 (M-NH2); m/z (ES-) 441,21 (M-H+HCO2H)
- Metilamida del ácido 2-[4-(1-aminociclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-6-carboxílico
- 2-10
- (400 MHz, d6-DMSO, no corregido): δ RT = 0,76 min; m/z
- 7,87 (s, 1H), 7,46 -7,63 (m, 8H), 7,32 (d, 2H), 7,22 (dd, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,28 -2,34 (m, 2H), 2,18 (br s, NH2), 1,86-2,05 (m, 3H), 1,53 -1,63 (m, 1H) ppm.
- = 367,19 (M-NH2)
- 1-[4-(6-metoximetil-3-fenil-imidazo[1,2
- a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 2-11
- Método 2: RT = 1,23 min; m/z = 340,22 (M+H)
- 1-[4-(3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)
- fenil]-ciclobutilamina
- 2-12
- (400 MHz, d6-DMSO, no corregido): δ RT = 0,77 min; m/z
- 7,44 -7,59 (m, 8H), 7,31 (d, 2H), 6,76 (t, 1H), 6,69 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,27-2,34 (m, 2H), 1,86 -2,03 (m, 3H + NH2) ppm.
- = 353,17 (M-NH2)
- 1-[4-(8-metoxi-3-fenil-imidazo[1,2
- a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 2-13
- (400 MHz, d6-DMSO, no corregido): δ 7,85 (s, 1H), 7,45 -7,60 (m, 8H), 7,31 (d, 2H), 7,25 (dd, 1H), 5,27 (d, 1H), 4,70 (m, 1H), 2,28 -2,34 (m, 2H + NH2), 1,88 -2,04 (m, 3H), 1,53 -1,63 (m, 1H), 1,29 (d, 3H) ppm. RT = 0,67 min; m/z = 376,19 (M-NH2); m/z (ES-) 428,22 (M-H+HCO2H)
- 1-{2-[4-(1-amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-6-il}-etanol [como mezcla racémica]
- 2-14
- (300 MHz, d6-DMSO, no corregido): δ 7,90 (d, 1H), 7,44 -7,58 (m, 8H), 7,31 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 5,40 (m, 1H), 4,52 (m, 2H), 2,24 -2,36 (m, 2H + NH2), 1,87 -2,06 (m, 3H), 1,51 -1,64 (m, 1H) ppm. RT = 0,63 min; m/z = 353,19 (M-NH2); m/z (ES-) 414,13 (M-H+HCO2H)
- {2-[4-(1-amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil
- imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-metanol
- 2-15
- (XX MHz, d6-DMSO, no corregido): δ 7,84 (d, 1H), 7,44 -7,56 (m, 7H), 7,27 -7,34 (m, 3H), 6,86 (t, 1H), 5,37 (m, 1H), 4,90 (m, 2H), 2,28 -2,36 (m, 2H), 1,87 2,07 (m, 3H), 1,54 -1,64 (m, 1H) ppm. RT = 0,69 min; m/z = 353,18 (M-NH2); m/z (ES-) 414,14 (M-H+HCO2H)
- {2-[4-(1-amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil
- imidazo[1,2-a]piridin-8-il}-metanol
- 2-16
- (400 MHz, d6-DMSO, no corregido): δ 8,01 (s, 1H), 7,49 -7,65 (m, 8H), 7,40 (dd, 1H), 7,33 (d, 2H), 2,27 -2,34 (m, 2H), 2,14 (br s, NH2), 1,90-2,03 (m, 3H), 1,53-1,62 (m, 1H) ppm.
- 1-[4-(6-bromo-3-fenil-imidazo[1,2
- a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 2-17
- Método 2: RT = 1,25 min; m/z = 370,18 (M+H)
- 1-[4-(6-metoxi-3-fenil-imidazo[1,2
- a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 2-18
- amida del ácido 2-[4-(1-aminociclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-6-carboxílico RT = 0,67 min; m/z = 366,14 (M-NH2); 427,14 (M-H+HCO2H, ES-)
- 2-19
- RT = 0,83 min; m/z
- = 367,17 (M-NH2)
- 1-[4-(8-etoxi-3-fenil-imidazo[1,2
- a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 2-20
- UPLC-MS Método 2: RT = 1,34 min; m/z = 384,26 (M+H)
- 1-[4-(7-etoxi-3-fenil-imidazo[1,2
- a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 2-21
- UPLC-MS Método 2: RT = 1,38 min; m/z =368,29 (M+H)
- 1-[4-(7-etil-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin
- 2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 2-22
- 1-{4-[3-fenil-7-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}ciclobutilamina UPLC-MS Método 2: RT = 1,12 min; m/z = 406,30 (M+H)
- 2-23
- Método 2: RT = 1,20 min; m/z = 398,16 (M+H)
- éster metílico del ácido 2-[4-(1-amino
- ciclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2
- a]piridin-8-carboxílico
- 2-24
- 1-(4-{6-[(2-metoxi-etilamino)-metil]-3fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il}-fenil)ciclobutilamina RT = 0,60 min; m/z = 410,23 (M-NH2); 471,20 (M-H+HCO2H, ES-)
- 2-25
- Método 2: RT = 1,04 min; m/z = 370,18 (M+H)
- {2-[4-(1-amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil
- imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-metanol
- 2-26
- 1-{4-[7-(6-metoxi-piridin-3-ilmetoxi)-3fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il]-fenil}ciclobutilamina (400 MHz, d6-DMSO, no corregido): δ 8,32 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,48 -7,51 (m, 7H), 7,33 (m, 2H), 6,826,84 (m, 1H), 6,53 (m, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,31 (m, 2H), 1,93 -2,01 (m, 3H + NH2), 1,59 (m, 1H) ppm Método 2: RT = 1,33 min; m/z = 478,23 (M+H)
- 2-27
- 1-{4-[7-(2-metoxi-etoxi)-3-fenilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-il]-fenil}ciclobutilamina (300 MHz, d6-DMSO, no corregido): δ 8,17 (d, 1H), 7,45 -7,56 (m, 7H), 7,31 (d, 2H), 6,52 (d, 1H), 4,48 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), [3H oscurecido por el disolvente], 2,28 -2,35 (m, 2H), 2,08 (br s, NH2), 1,84 -2,04 (m, 3H) 1,53 -1,61 (m, 1H) ppm Método 2: RT = 1,22 min; m/z = 415,19 (M+H)
- 2-28
- 1-{4-[7-(2-metoxi-piridin-4-ilmetoxi)-3fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il]-fenil}ciclobutilamina (400 MHz, d6-DMSO, no corregido): δ 8,24 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,46-7,55 (m, 7H), 7,31 (d, 2H), 7,04 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,64 (d, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,27-2,33 (m, 2H), 1,87 -2,03 (m, 3H + NH2), 1,52 -1,62 (s, 1H) ppm Método 2: RT = 1,29 min; m/z = 478,0 (M+H), 461,0 (M-NH2)
- 2-29
- (300 MHz, d6-DMSO, no corregido): δ 8,16 (d, 1H), 7,45 -7,55 (m, 7H), 7,31 (d, 2H), 8,47 (d, 1H), 4,41 (q, 2H), 2,23 -2,35 (m, 2H), 1,84 -2,04 (m, 3H + NH2), 1,35 (t, 3H) ppm
- 1-[4-(7-etoxi-3-fenil-imidazo[1,2
- a]pirimidin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 2-30
- (300 MHz, d6-DMSO, no corregido): δ RT = 0,99 min; m/z
- 8,14 (d, 1H), 7,45 -7,57 (m, 7H), 7,31 (d, 2H), 6,42 (d, 1H), 5,35 (septete, 1H), 2,28 -2,37 (m, 2H). 1,82-2,07 (m, 3H), 1,52 -1,65 (m, 1H), 1,34 (d, 6H) ppm
- = 382,16 (M-NH2)
- 1-[4-(7-isopropoxi-3-fenil-imidazo[1,2
- a]pirimidin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 2-31
- RT = 1,14 min; m/z
- = 422,21 (M-NH2)
- 1-[4-(7-ciclohexiloxi-3-fenil-imidazo[1,2
- a]pirimidin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 2-32
- RT = 1,00 min; m/z
- = 416,16 (M-NH2)
- 1-[4-(7-fenoxi-3-fenil-imidazo[1,2
- a]pirimidin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 2-33
- (400 MHz, d6-DMSO, no corregido): δ RT = 0,92 min; m/z
- 8,50 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,49 -7,57 (m, 7H), 7,34 (d, 2H), 2,61 (q, 2H), 2,29 2,35 (m, 2H), 2,25 (br s, NH2), 1,88 -2,05 (m, 3H), 1,53 -1,63 (m, 1H), 1,15 (t, 3H) ppm.
- = 369,20 (M+H)
- 1-[4-(6-etil-3-fenil-imidazo[1,2
- a]pirimidin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 2-34
- 1-{4-[7-(4-fluoro-fenil)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}ciclobutilamina (d6-DMSO): δ 1,53-1,65 (m, 1H), 1,822,07 (m, 3H), 2,23 (br s, 1H), 2,28-2,37 (m, 2H), 7,22 (dd, J=7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,27-7,36 (m, 4H), 7,48-7,62 (m, 7H), 7,86 (ddm, J=8,9, 3,4 Hz, 2H), 7,96 (d, J=1,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J=7,4 Hz, 2H) ppm. Método 2: RT = 1,47 min; m/z = 434,29 (M+H)
- 2-35
- Método 2: RT = 1,25 min; m/z = 398,32 (M+H)
- éster metílico del ácido 2-[4-(1-amino
- ciclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2
- a]piridin-7-carboxílico
- 2-36
- RT = 0,90 min; m/z = 381,16 (M-NH2); 442,27 (M-H+HCO2H, ES-)
- éster metílico del ácido 2-[4-(1-amino
- ciclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2
- a]piridin-6-carboxílico
- 2-37
- (CD3OD): δ 0,79-0,85 (m, 2H), 1,04-1,11 (m, 2H), 1,68-1,79 (m, 1H), 1,97-2,10 (m, 2H), 2,19-2,30 (m, 2H), 2,49-2,58 (m, 2H), 2,58-2,64 (m, 2H), 6,63, (dd, J=7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,33 (br s, 1 H), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,51-7,59 (m, 5H), 7,92 (d, J=7,2, 1H). ppm. Método 2: RT = 1,38 min; m/z = 380,27 (M+H)
- 1-[4-(7-ciclopropil-3-fenil-imidazo[1,2
- a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 2-38
- Método 2: RT = 1,40 min; m/z = 368,22 (M+H)
- 1-[4-(6-etil-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin
- 2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 2-39
- RT = 0,98 min; m/z
- = 404,05 (M-NH2)
- 1-[4-(8-bromo-3-fenil-imidazo[1,2
- a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 2-40
- (300 MHz, d6-DMSO, no corregido): δ 7,95 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,46 -7,60 (m, 7H), 7,32 (d, 2H), 6,97 -7,00 (m, 1H), 2,28 -2,34 (m, 2H), 1,87-2,16 (m, 5H), 1,52 -1,63 (m, 1H) ppm. Método 2: RT = 1,37 min; m/z = 403,12 (M-NH2), 837,25 (2M+H)
- 1-[4-(7-bromo-3-fenil-imidazo[1,2
- a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 2-41
- amida del ácido 2-[4-(1-aminociclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-7-carboxílico Método 2: RT = 1,03 min; m/z = 366,23 (M-NH2)
- 2-42
- {2-[4-(1-Amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-il}-pirrolidin-1-ilmetanona (300 MHz, d6-DMSO, no corregido): δ 7,97 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,47 -7,61 (m, 7H), 7,33 (d, 2H), 6,97 (dd, 1H), 3,52 (t, 2H), 3,46 (t, 2H), 2,27 -2,35 (m, 2H), 1,79 -2,05 (m, 9H), 1,53 -1,63 (m, 1H) ppm
- 2-43
- éster etílico del ácido 2-[4-(1-aminociclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-8-carboxílico Método 2: RT = 1,32 min; m/z = 412,22 (M+H)
- 2-44
- (400 MHz, d6-DMSO, no corregido): δ 7,79 (d, 1H), 7,49 -7,58 (m, 7H), 7,34 (d, 2H), 7,18 (t, 1H), 6,82 (m, 1H), 2,29 -2,35 (m, 2H), 1,89 -2,05 (m, 3H), 1,55 -1,63 (m, 1H) ppm Método 2: RT = 1,26 min; m/z = 341,15 (M-NH2)
- 1-[4-(8-Fluoro-3-fenil-imidazo[1,2
- a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 2-45
- (300 MHz, d6-DMSO, no corregido): δ 7,93 (d, 1H), 7,46 -7,61 (m, 8H), 7,34 (d, 2H), 6,84 (t, 1H), 2,27 -2,35 (m, 2H), 1,84 -2,05 (m, 5H), 1,51 -1,63 (m, 1H) ppm Método 2: RT = 1,33 min; m/z = 357,11 (M-NH2)
- 1-[4-(8-Cloro-3-fenil-imidazo[1,2
- a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 2-46
- (400 MHz, d6-DMSO, no corregido): δ 8,04 (dd, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,49 -7,62 (m, 7H), 7,34 -7,40 (m, 3H), 2,30 -2,37 (m, 2H), 1,89 -2,06 (m, 5H), 1,55 -1,65 (m, 1H) ppm Método 2: RT = 1,27 min; m/z = 341,15 (M-NH2)
- 1-[4-(6-Fluoro-3-fenil-imidazo[1,2
- a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 2-47
- Método 2: RT = 1,45 min; m/z = 380,19 (M+H)
- 1-[4-(8-Ciclopropil-3-fenil-imidazo[1,2
- a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 2-48
- Método 2: RT = 1,35 min; m/z = 366,20 (M+H)
- 1-[4-(3-Fenil-6-vinil-imidazo[1,2
- a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 2-49
- Método 2: RT = 1,45 min; m/z = 349,16 (M-NH2)
- 1-[4-(3-Fenil-8-vinil-imidazo[1,2
- a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 2-50
- 1-{4-[3-Fenil-8-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}ciclobutilamina Método 2: RT = 1,26 min; m/z = 389,16 (M-NH2); 404,18 (M-H, ES-)
- 2-51
- (300 MHz, d6-DMSO, no corregido): δ 8,68 (br s), 8,43 (m, 1H), 7,83 -7,90 (m, 2H), 7,56 -7,67 (m, 7H), 7,50 (d, 2H), 2,52 (4H parcialmente oscurecido por el disolvente), 2,05 -2,19 (m, 1H), 1,67 -1,82 (m, 1H) ppm
- Sal de hidrocloruro del ácido 2-[4-(1
- Amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil
- imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
- 2-52
- (300 MHz, d6-DMSO, no corregido): δ 7,45 -7,61 (m, 8H), 7,31 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,71 (br s), 2,27 -2,36 (m, 2H), 1,85 -2,07 (m, 3H), 1,51 -1,64 (m, 1H) ppm
- 1-[4-(6-Bromo-8-metoxi-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]ciclobutilamina
- 2-53
- iso-propilamida del ácido 2-[4-(1Amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico Método 2: RT = 1,18 min; m/z = 408,19 (M-NH2); 423,17 (M-H, ES-)
- 2-54
- Método 2: RT = 1,08 min; m/z = 412,16 (M-NH2); 427,19 (M-H, ES-)
- (2-fluoro-etil)-amida del ácido 2-[4-(1
- Amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil
- imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
- 2-55
- Método 2: RT = 0,96 min; m/z = 425,18 (M-H, ES-)
- (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 2-[4-(1
- amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil
- imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
- 2-56
- Método 2: RT = 1,07 min; m/z = 439,19 (M-H, ES-)
- (2-metoxi-etil)-amida del ácido 2-[4-(1
- amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil
- imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
- 2-57
- ciclopropilamida del ácido 2-[4-(1amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico Método 2: RT = 1,11 min; m/z = 421,16 (M-H, ES-)
- 2-58
- Método 2: RT = 1,19 min; m/z = 435,17 (M-H, ES-)
- ciclopropilmetil-amida del ácido 2-[4-(1
- amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil
- imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
- 2-59
- RT = 0,64 min; m/z = 397,15 (M-H, ES-)
- Hidroxiamida del ácido 2-[4-(1-amino
- ciclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2
- a]piridin-6-carboxílico
- 2-60
- (300 MHz, d6-DMSO, no corregido): δ 8,33 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,53 -7,67 (m, 7H), 7,38 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,70 (br s), 2,31 -2,20 (m, 2H), 2,05 -2,14 (m, 2H), 1,87 -2,01 (m, 1H), 1,54 -1,68 (m, 1H) ppm.
- éster metílico del ácido 2-[4-(1-amino
- ciclobutil)-fenil]-8-cloro-3-fenil
- imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
- 2-61
- dimetilamida del ácido 2-[4-(1-aminociclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-6-carboxílico Método 2: RT = 1,08 min; m/z = 409,15 (M-H, ES-)
- 2-62
- etilamida del ácido 2-[4-(1-aminociclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-6-carboxílico Método 2: RT = 1,11 min; m/z = 409,14 (M-H, ES-)
- 2-63
- Método 2: RT = 1,39 min; m/z = 380,18 (M+H)
- 1-[4-(6-Ciclopropil-3-fenil-imidazo[1,2
- a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 2-64
- Método 4: RT = 1,09 min; m/z = 468,0 (M+H)
- 1-(2-{2-[4-(1-Amino-ciclobutil)-fenil]-3
- fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-iloxi}-etil)
- pirrolidin-2-ona
- 2-65
- amida del ácido 1-{2-[4-(1-Aminociclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2a]pirimidin-7-iloximetil}ciclopropanecarboxílico Método 2: RT = 1,16 min; m/z = 454,22 (M+H)
- 2-66
- Método 2: RT = 1,35 min; m/z (intensidad rel.) 747 (30, (2M+H)+).
- 1-[4-(7-Cloro-3-fenil-imidazo[1,2
- a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 2-67
- Método 2: RT = 1,26 min; m/z (intensidad rel.) 358 (50, (M+H)+), 715 (30, (2M+H)+).
- 1-[4-(7-Fluoro-3-fenil-imidazo[1,2
- a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
Ejemplo 2-68: 1-{4-[8-(4-fluorofenil)-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}-ciclobutilamina
Se disolvieron 81 mg (0,15 mmoles) de éster terc-butílico del ácido (1-{4-[8-(4-fluorofenil)-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-2-il]-fenil}-ciclobutil)-carbámico, ejemplo intermedio Int-300-0, en 7 ml de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano. La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Tras evaporar el disolvente, el residuo se disolvió en metanol y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (fase amínica, eluyentes:
5 metanol/amoníaco), seguido de una cromatografía adicional (fase amínica, eluyentes: acetato de etilo/hexano), produciendo 38,2 mg (55,2%) del compuesto del título.
UPLC-MS: RT = 1,13 min.; m/z = 434 (ES+, M+1)
RMN 1H (300 MHz, dDMSO): 8,22-8,35 (m, 2H), 7,99 (d, 1 H), 7,42-7,70 (m, 8H), 7,25-7,42 (m, 4H), 6,91-7,03 (m, 1H), 2,21-2,41 (m, 2H), 1,82-2,19 (m, 5H), 1,48-1,70 (m, 1 H) ppm.
10 En algunos casos, el procedimiento de tratamiento fue diferente del descrito en el ejemplo mencionado anteriormente. Se usaron dos métodos alternativos.
En el ejemplo 2-73, por ejemplo, el disolvente se evaporó, y el residuo se trató con disolución saturada de bicarbonato de sodio (pH 9). Tras agitar durante una hora, se añadió diclorometano, y la agitación se continuó durante una hora. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo una vez más con diclorometano. Los
15 extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y con salmuera, se secaron, se filtraron, y el disolvente se evaporó. El producto bruto se purificó mediante HPLC para producir el compuesto del título.
En el ejemplo 2-75, por ejemplo, el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en metanol y se aplicó sobre una columna PoraPak Rxn CX. La columna se lavó con 100 ml de metanol, y el producto se eluyó con metanol/NH3, produciendo el compuesto del título.
20 Los siguientes ejemplos se habían preparado de forma análoga al ejemplo 2-68, escindiendo el grupo protector en los ejemplos intermedios correspondientes, usando un tratamiento adecuado y purificación subsiguiente si es necesario.
- Ejemplo
- Estructura / nombre RMN 1H UPLC-MS
- 2-69
- 1-{4-[8-(3-Fluorofenil)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}ciclobutilamina (300 MHz, dDMSO): δ 8,19 (1H), 8,09 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,43-7,71 (m, 9H), 7,48 (d, 2H), 7,19-7,32 (m, 1H), 6,93-7,03 (m, 1H), 2,25-2,41 (m, 2H), 1,81-2,18 (m, 5H), 1,501,70 (m, 1H) ppm. RT = 1,11 min; m/z = 434 (ES+, M+1)
- 2-70
- 1-{4-[8-(5-Metoxipiridin-3-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}ciclobutilcarbamina (300 MHz, dDMSO): δ 8,98 (1H), 8,28-8,40 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,45-7,67 (m, 7H), 7,35 (d, 2H), 6,92-7,05 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,25-2,40 (m, 2H), 1,82-2,18 (m, 5H), 1,49-1,65 (m, 1H) ppm. RT = 0,92 min; m/z = 430 (ES+, M-NH2)
- 2-71
- 1-{4-[3-Fenil-8-(2H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}ciclobutilamina (300 MHz, dDMSO): δ 13,09 y 13,48 (br., 1H), 7,43-8,01 (m, 11H), 7,40 (d, 2H), 6,887,02 (m, 1H), 2,10-2,40 (m, 4H), 1,82-2,10 (m, 3H), 1,50-1,69 (m, 1H) ppm.
- 2-72
- (400 MHz, dDMSO): δ 13,21 (s, 1H), 8,68 RT = 0,89 min;
- (1H), 8,12 (1H), 7,99 (d, 1H), 7,90 (d, 1H),
- m/z = 456
- 7,80 (d, 1H), 7,49-7,67 (m, 8H), 7,38 (d, 2H),
- (ES+, M+1)
- 6,95-7,02 (m, 1H), 2,27-2,39 (m, 2H), 1,87
- 2,09 (m, 5H), 1,51-1,65 (m, 1H) ppm.
- 1-{4-[8-(1H-Indazol-6-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}ciclobutilamina
- 2-73
- (300 MHz, CD3OD): δ 7,69 (1H), 7,42-7,60 RT = 0,70 min;
- (m, 4H), 7,25-7,42 (m, 5H), 7,02 (1H), 2,60
- m/z = 351
- (s, 3H), 2,43-2,60 (m, 2H), 2,12-2,32 (m, 5H),
- (ES+, M-NH2)
- 1,95-2,12 (m, 1H), 1,62-1,81 (m, 1H) ppm.
- 1-[4-(6,8-Dimetil-3-fenil-imidazo[1,2
- a]piridin-2-il]-fenil]-ciclobutilamina
- 2-74
- (300 MHz, CD3OD): δ 7,92 (d, 1H), 7,45-7,63 RT = 0,93 min;
- (m, 5H), 7,30-7,45 (m, 4H), 6,83 (d, 1H),
- m/z = 371
- 2,38-2,62 (m, 5H), 2,12-2,32 (m, 2H), 1,92
- (ES+, M-NH2)
- 1-[4-(8-Cloro-7-metil-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil]ciclobutilamina
- 2,12 (m, 1H), 1,62-1,82 (m, 1H) ppm.
- 2-75
- (300 MHz, dDMSO): δ 7,92-8,02 (m, 1H), 7,43-7,68 (m, 8H), 7,35 (d, 2H), 2,22-2,39 (m, 2H), 1,85-2,15 (m, 5H), 1,50-1,65 (m, 1H) ppm. RT = 0,93 min; m/z = 376 (ES+, M+1)
- 1-[4-(7,8-Difluoro-3-fenil-imidazo[1,2
- a]piridin-2-il]-fenil]-ciclobutilamina
- 2-76
- (300 MHz, CD3OD): δ 7,93 (1H), 7,50-7,70 RT = 1,01 min;
- (m, 5H), 7,32-7,50 (m, 4H), 2,55-2,75 (m,
- m/z = 371
- 5H), 2,30-2,50 (m, 2H), 2,02-2,22 (m, 1H),
- (ES+, M-NH2)
- 1-[4-(6-Cloro-8-metil-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil]ciclobutilamina
- 1,75-1,94 (m, 1H) ppm.
- 2-77
- éster etílico del ácido 2-[4-(1-aminociclobutil)-fenil]-8-bromo-3-fenil- RT = 1,08 min; m/z = 475 (ES-, M-NH2)
- imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
- 2-78
- RT = 1,03 min; m/z = 391 (ES+, M-NH2)
- 1-[4-(6,8-Dicloro-3-fenil-imidazo[1,2
- a]piridin-2-il]-fenil]-ciclobutilamina
- 2-79
- (300 MHz, CD3OD): δ 8,22 (d, 1H), 7,49-7,65 RT = 0,91 min;
- (m, 5H), 7,40-7,49 (m, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,01
- m/z = 378
- (d, 1H), 4,12 (s, 3H), 2,50-2,68 (m, 2H), 2,22
- (ES+, M-NH2)
- 2,38 (m, 2H), 1,98-2,18 (m, 1H), 1,68-1,86
- (m, 1H) ppm.
- 2-[4-(1-Amino-ciclobutil)-fenil]-7-metoxi3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-8carbonitrilo
- 2-80
- RT = 1,02 min; m/z = 391 (ES+, M-NH2)
- 1-[4-(6,7-Dicloro-3-fenil-imidazo[1,2
- a]piridin-2-il]-fenil]-ciclobutilamina
- 2-81
- 1-[4-(8-Bromo-6-cloro-7-metil-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil]ciclobutilamina (400 MHz, dDMSO): δ 8,01 (s, 1H), 7,43-7,68 (m, 7H), 7,38 (d, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,25-2,40 (m, 2H), 1,85-2,12 (m, 5H), 1,51-1,65 (m, 1H) ppm. RT = 1,11 min; m/z = 469 (ES+, M+1)
- 2-82
- (300 MHz, CD3OD): δ 7,98 (1H), 7,49-7,62 RT = 0,93 min;
- (m, 4H), 7,29-7,48 (m, 5H), 7,26 (1H), 2,64
- m/z = 417
- (s, 3H), 2,43-2,59 (m, 2H), 2,11-2,31 (m, 2H),
- (ES+, M-NH2)
- 1-[4-(6-Bromo-8-metil-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil]ciclobutilamina
- 1,96-2,11 (m, 1H), 1,62-1,80 (m, 1H) ppm.
- 2-83
- (300 MHz, CD3OD): δ 7,81 (1H), 7,48-7,62 RT = 0,95 min;
- (m, 6H), 7,30-7,48 (m, 4H), 2,40-2,62 (m,
- m/z = 417
- 2H), 2,15-2,35 (m, 5H), 1,98-2,15 (m, 1H),
- (ES+, M-NH2)
- 1-[4-(8-Bromo-6-metil-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil]ciclobutilamina
- 1,62-1,82 (m, 1H) ppm.
- 2-84
- (300 MHz, CD3OD): δ 8,07 (1H), 7,48-7,62 RT = 1,03 min;
- (m, 5H), 7,30-7,48 (m, 4H), 2,69 (s, 3H),
- m/z = 431
- 2,40-2,60 (m, 5H), 2,13-2,30 (m, 2H), 1,94
- (ES+, M-NH2)
- 1-[4-(6-Bromo-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil]ciclobutilamina
- 2,12 (m, 1H), 1,62-1,80 (m, 1H) ppm.
- 2-85
- 1-[4-(8-Bromo-6-cloro-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil]ciclobutilamina (300 MHz, dDMSO): δ 8,00 (1H), 7,81 (1H), 7,45-7,67 (m, 7H), 7,38 (d, 2H), 2,22-2,49 (m, 2H), 1,85-2,15 (m, 5H), 1,50-1,68 (m, 1H) ppm. RT = 1,00 min; m/z = 454 (ES+, M+1)
- 2-86
- (300 MHz, CD3OD): δ 8,29 (1H), 7,88 (1H), RT = 1,15 min;
- 7,55-7,70 (m, 5H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,42 (d,
- m/z = 471
- 2H), 2,49-2,65 (m, 2H), 2,20-2,38 (m, 2H),
- (ES+, M-NH2)
- 1-[4-(8-Bromo-3-fenil-6-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}ciclobutilamina
- 1,98-2,19 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 1H) ppm.
- 2-87
- (300 MHz, CD3OD): δ 8,02 (s, 1H), 7,45-7,66 RT = 1,15 min;
- (m, 6H), 7,20-7,42 (m, 7H), 2,20-2,38 (m,
- m/z = 465
- 2H), 2,20 (s, 3H), 1,80-2,10 (m, 3H), 1,49
- (ES+, M-NH2)
- 1-{4-[6-Cloro-8-(4-fluorofenil)-7-metil-3fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}ciclobutilamina
- 1,62 (m, 1H) ppm.
- 2-88
- (400 MHz, CD3OD): δ 8,09 (s, 1H), 7,82 (1H), RT = 0,91 min;
- 7,49-7,65 (m, 5H), 7,41-7,51 (m, 2H), 7,38 (d,
- m/z = 454
- 2H), 6,75 (1H), 2,52-2,68 (m, 2H), 2,45 (s,
- (ES+, M+1)
- 3H), 2,25-2,49 (m, 2H), 2,01-2,18 (m, 1H),
- 1,72-1,88 (m, 1H) ppm.
- 1-{4-[6-Cloro-7-metil-3-fenil-8-(2Hpirazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]fenil}-ciclobutilamina
- 2-89
- (400 MHz, dDMSO): δ 7,92 (s, 1H), 7,41-7,62 RT = 0,73 min;
- (m, 9H), 7,33 (d, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,39 (s,
- m/z = 434
- 3H), 2,25-2,59 (m, 2H), 1,83-2,15 (m, 3H),
- (ES+, M+1)
- 1-{4-[7,8-Dimetil-3-fenil-6-(2H-pirazol-3il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}ciclobutilamina
- 1,52-1,65 (m, 1H) ppm.
- 2-90
- (400 MHz, dDMSO): δ 9,39 (d, 1H), 8,58-8,65 Método 2: RT
- (m, 2H), 7,80 (1H), 7,45-7,63 (m, 9H), 7,37
- = 1,42 min;
- (d, 2H), 2,22-2,39 (m, 5H), 1,98-2,10 (m, 2H),
- m/z = 414
- 1-{4-[6-Metil-3-fenil-8-piridin-3-ilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}ciclobutilamina
- 1,85-1,98 (m, 1H), 1,51-1,65 (m, 1H) ppm. (ES+, M-NH2)
- 2-91
- (300 MHz, dDMSO): δ 9,00 (d, 1H), 8,28-8,39 Método 2: RT
- (m, 2H), 7,80 (1H), 7,45-7,68 (m, 8H), 7,37
- = 1,45 min;
- (d, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,22-2,42 (m, 5H), 2,01
- m/z = 444
- 2,15 (m, 2H), 1,85-2,01 (m, 1H), 1,51-1,69
- (ES+, M-NH2)
- (m, 1H) ppm.
- 1-{4-[8-(5-Metoxi-piridin-3-il)-6-metil-3fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}ciclobutilamina
- 2-92
- (300 MHz, dDMSO): δ 13,09 y 13,43 (br.,
- 1H), 7,43-7,92 (m, 11H), 7,38 (d, 2H), 2,20
- 2,41 (m, 5H), 1,82-2,19 (m, 5H), 1,50-1,68
- 1-{4-[6-Metil-3-fenil-8-(2H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}ciclobutilamina
- (m, 1H) ppm.
- 2-93
- (300 MHz, dDMSO): δ 13,08 (br., 1H), 8,82 Método 2: RT
- (br., 1H), 8,48 (br., 1H), 7,40-7,65 (m, 9H),
- = 1,32 min;
- 7,38 (d, 2H), 2,29-2,41 (m, 2H), 2,28 (s, 3H),
- m/z = 403
- 2,00-2,12 (m, 2H), 1,86-2,00 (m, 1H), 1,51
- (ES+, M-NH2)
- 1,69 (m, 1H) ppm.
- 1-{4-[6-Metil-3-fenil-8-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}ciclobutilamina
- 2-94
- (400 MHz, CD3OD): δ 8,45 (br., 2H), 8,25 RT = 0,88 min;
- (1H), 8,19 (1H), 7,79 (d, 2H), 7,55-7,68 (m,
- m/z = 446
- 3H), 7,48-7,55 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 2,68
- (ES+, M-NH2)
- 2,81 (m, 2H), 2,49-2,62 (m, 2H), 2,12-2,28
- (m, 1H), 1,85-2,01 (m, 1H) ppm.
- amida del ácido 2-[4-(1-aminociclobutil)-fenil]-6-bromo-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico
- 2-95
- (400 MHz, CD3OD): δ 8,63 (1H), 8,09 (1H), RT = 0,75 min;
- 7,52-7,66 (m, 5H), 7,45-7,53 (m, 2H), 7,40 (d,
- m/z = 463
- 2H), 2,45-2,59 (m, 2H), 2,15-2,29 (m, 2H),
- (ES+, M+1)
- amida del ácido 2-[4-(1-aminociclobutil)-fenil]-8-bromo-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
- 1,98-2,11 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 1H) ppm.
- 2-96
- (400 MHz, dDMSO): δ 9,65 (1H), 8,03 (1H), RT = 0,88 min;
- 7,94 (d, 2H), 7,46-7,68 (m, 7H), 7,39 (d, 2H),
- m/z = 397
- 2,21-2,40 (m, 5H), 1,82-2,21 (m, 5H), 1,51
- (ES+, M+1)
- amida del ácido 2-[4-(1-aminociclobutil)-fenil]-6-metil-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico
- 1,68 (m, 1H) ppm.
- 2-97
- (300 MHz, dDMSO): δ 13,02 (br., 1H), 9,68 RT = 0,79 min;
- (1H), 8,28 (1H), 8,20 (1H), 8,11 (1H), 7,42
- m/z = 449
- 7,68 (m, 8H), 7,38 (d, 2H), 2,25-2,40 (m, 2H),
- (ES+, M+1)
- amida del ácido 2-[4-(1-aminociclobutil)-fenil]-3-fenil-6-(1H-pirazol-4il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico
- 1,82-2,20 (m, 5H), 1,49-1,69 (m, 1H) ppm.
- 2-98
- (400 MHz, dDMSO): δ 13,00 (br., 1H), 9,65 RT = 0,82 min;
- (1H), 8,48 (1H), 8,41 (1H), 8,13 (1H), 7,78
- m/z = 449
- (br., 1H), 7,49-7,69 (m, 7H), 7,39 (d, 2H),
- (ES+, M+1)
- 6,72 (1H), 2,22-2,39 (m, 2H), 1,85-2,20 (m,
- 5H), 1,51-1,68 (m, 1H) ppm.
- amida del ácido 2-[4-(1-aminociclobutil)-fenil]-3-fenil-6-(2H-pirazol-3il)-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico
- 2-99
- (300 MHz, dDMSO): δ 9,62 (1H), 8,85 (1H), RT = 0,78 min;
- 8,59 (1H), 8,33 (1H), 8,30 (1H), 8,19 (1H),
- m/z = 460
- 7,99-8,12 (m, 1H), 7,49-7,69 (m, 7H), 7,42
- (ES+, M+1)
- 7,49 (m, 1H), 7,39 (d, 2H), 2,25-2,39 (m, 2H),
- 1,82-2,15 (m, 5H), 1,49-1,68 (m, 1H) ppm.
- amida del ácido 2-[4-(1-aminociclobutil)-fenil]-3-fenil-6-piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico
- 2-100
- (300 MHz, dDMSO): δ 7,88 (br., 1H), 7,83 RT = 0,65 min;
- (1H), 7,45-7,65 (m, 7H), 7,42 (br., 1H), 7,35
- m/z = 411
- (d, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,25-2,40 (m, 5H), 1,85
- (ES+, M+1)
- amida del ácido 2-[4-(1-aminociclobutil)-fenil]-7,8-dimetil-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
- 2,12 (m, 5H), 1,49-1,69 (m, 1H) ppm.
- 2-101
- (300 MHz, dDMSO): δ 8,32 (1H), 8,08 (br., RT = 0,74 min;
- 1H), 7,45-7,68 (m, 8H), 7,43 (br., 1H), 7,39
- m/z = 397
- (d, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,27-2,40 (m, 2H), 1,83
- (ES+, M+1)
- Amida del ácido 2-[4-(1-aminociclobutil)-fenil]-8-metil-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico
- 2,12 (m, 5H), 1,49-1,68 (m, 1H) ppm.
- 2-102
- (300 MHz, dDMSO): δ 12,95 (br., 1H), 7,93 RT = 0,65 min;
- (1H), 7,70-8,20 (muy br., 2H), 7,43-7,63 (m,
- m/z = 418
- 7H), 7,43 (1H), 7,34 (d, 2H), 2,59 (s, 3H),
- (ES-, M-1)
- 2,24-2,41 (m, 2H), 1,81-2,18 (m, 5H), 1,49
- 1,67 (m, 1H) ppm.
- 1-{4-[8-Metil-3-fenil-6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}ciclobutilamina
- 2-103
- (400 MHz, dDMSO): δ 12,89 (br., 1H), 8,18 RT = 0,70 min;
- (1H), 7,72 (br., 1H), 7,48-7,65 (m, 8H), 7,38
- m/z = 418
- (d, 2H), 6,66 (1H), 2,61 (s, 3H), 2,28-2,39 (m,
- (ES-, M-1)
- 2H), 2,12 (br., 2H), 1,85-2,08 (m, 3H), 1,51
- 1,65 (m, 1H) ppm.
- 1-{4-[8-Metil-3-fenil-6-(2H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}ciclobutilamina
- 2-104
- (300 MHz, dDMSO): δ 8,81 (1H), 8,52 (1H), RT = 0,83 min;
- 7,94-8,08 (m, 2H), 7,48-7,62 (m, 8H), 7,39
- m/z = 431
- 7,48 (m, 1H), 7,35 (d, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,26
- (ES+, M+1)
- 2,39 (m, 2H), 1,85-2,15 (m, 5H), 1,49-1,69
- (m, 1H) ppm.
- 1-{4-[8-Metil-3-fenil-6-piridin-3-ilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}ciclobutilamina
- 2-105
- (300 MHz, CD3OD): δ 8,28 (1H), 7,40-7,62 (m, 8H), 7,40 (d, 2H), 6,35 (1H), 2,70 (s, 3H), 2,45-2,62 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,14-2,40 (m, 2H), 1,97-2,14 (m, 1H), 1,63-1,72 (m, 1H) ppm. RT = 0,78 min; m/z = 432 (ES-, M-1)
- 1-{4-[8-Metil-3-fenil-6-(5-metil-2Hpirazol-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]fenil}-ciclobutilamina
Ejemplo 2-106: 1-[4-(3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
A una disolución de éster terc-butílico del ácido {1-[4-(3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutil}-carbámico (50
5 mg, 0,11 mmoles) en MeOH (0,45 ml) y CH2Cl2 (0,75 ml) se añadió una disolución 4 molar de HCl en dioxano (0,57 ml, 2,2 mmoles, 20 equiv.). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, y después se concentró a presión reducida. El material restante se purificó usando MPLC (Biotage Isolera; cartucho SNAP de 10
g: 100% de CH2Cl2 4,0 min., gradiente hasta 95% de CH2Cl2/5% de MeOH 9,5 min., gradiente hasta 90% de CH2Cl2/10% de MeOH 6,1 min.), para dar 1-[4-(3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina (18 mg, 47%):
10 UPLC-MS (Método 2): RT = 1,23 min.; m/z (intensidad rel.) 340 (100, (M+H)+).
MS: m/z (intensidad rel.) 340 (15, (M+H)+). RMN 1H (d6-DMSO): 1,59-1,67 (m, 1 H), 1,93-2,00 (m, 1 H), 2,23-2,28 (m, 2H), 2,25 (br s 1,5 H), 2,34-2,40 (m, 2H), 6,90, (td, J=6,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,32 (ddd, J = 7,9, 6,8, 1,1 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51-7,53 (m, 2H), 7,55-7,58 (m, 3H), 7,62 (app t, J=7,2, 2H), 7,67, (d, J=9,0, 1 H), 8,00 (d, J=7,2, 1 H) ppm.
15 Ejemplo 2-107: 1-[4-(6-etoxi-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
gradiente hasta 74% de CH2Cl2:26% de MeOH durante 2,2 min., gradiente hasta 70% de CH2Cl2:30% de MeOH durante 1,8 min., 70% de CH2Cl2:30% de MeOH durante 7,4 min.), para dar 1-[4-(3-fenil-7-piridin-4-il-imidazo[1,2a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina (40 mg, 83%):
UPLC-MS (Método 2): RT = 1,22 min.; m/z (intensidad rel.) 417 (700, (M+H)+), 833 (40, (2M+H)+).
MS: m/z (intensidad rel.) 417 (8, (M+H)+).
RMN 1H (d6-DMSO): 1,56-1,67 (m, 1 H), 1,91-2,00 (m, 1 H), 2,03-2,12 (m, 2H), 2,31-2,39 (m, 2H), 7,33-7,38 (m, 3H), 7,50-7,62 (m, 7H), 7,85 (d, J=6,6 Hz, 2H), 8,06 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,65 (d, J=6,1 Hz, 2H) ppm.
Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2-109: sustituyendo los materiales de partida apropiados cuando fue necesario:
- Ejemplo
- Estructura / nombre RMN 1H UPLC-MS
- 2-110
- (d6-DMSO): δ 1,51-1,65 (m, 1H), 1,86-2,07 (m, 5H), 2,27-2,37 (m, 2H), 7,30 (dd, J=7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,47-7,63 (m, 8H), 8,04 (d, J=7,4 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,22 (app dt, J=8,1, 1,8 Hz, 1H), 8,58 (dd, J=4,1, 1,3 Hz, 1H), Método 2: RT = 1,20 min; m/z (intensidad rel.) 417 (100, (M+H)+).
- 1-[4-(3-Fenil-7-piridin-3-il-imidazo[1,2
- 9,04 (d, J=2,1 Hz, 1H) ppm.
- a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 2-111
- (d6-DMSO): δ 1,58-1,68 (m, 1H), 1,90-2,01 (m, 1H), 2,06-2,14 (m, 2H), 2,33-2,41 (m, 2H), 7,35-7,40 (m, 3H), 7,51-7,62 (m, 7H), 7,69 (dd, J=7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,91 (app dt, J=7,8, 1,8 Hz, 1H), 8,06 (dd, J=7,3, 0,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J=8,1 Hz, 1H), Método 2: RT = 1,33 min; m/z (intensidad rel.) 417 (40, (M+H)+). MS: m/z (intensidad rel.) 417 (16, (M+H)+).
- 1-[4-(3-Fenil-7-piridin-2-il-imidazo[1,2
- 8,39 (s, 1H), 8,68 (dm, J=4,8, 1H)
- a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- ppm.
- 2-112
- 1-{4-[3-Fenil-7-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}ciclobutilamina (d6-DMSO): δ 1,55-1,63 (m, 1H), 1,87-1,97 (m, 1H), 1,97-2,05 (m, 2H), 2,28-2,35 (m, 2H), 3,13 (d, J=5,1 Hz, 1H), 3,28 (d, J=5,1 Hz, 1H), 5,72 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,33 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,40 (br s, 1H), 7,48-7,60 (m, 7H), 7,80 (br s, 1H), 7,98 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H) ppm. Método 2: RT = 1,16 min; m/z (intensidad rel.) 406 (90, (M+H)+).
- 2-113
- (d6-DMSO): δ 1,51-1,65 (m, 1H), Método 2: RT= 1,12 min;
- 1,85-2,06 (m, 3H), 2,27-2,37 (m,
- m/z (intensidad rel.) 406
- 2H), 7,16 (dd, J=7,4, 1,7 Hz, 1H),
- (100, (M+H)+), 811 (20,
- 1-{4-[3-Fenil-7-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}ciclobutilamina
- 7,32 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,46-7,60 (m, 7H), 7,89 (br s, 1H), 7,91 (d, J=7,4 Hz, 1H), 8,11 (br s, 1H), 8,32, br s, 1H) ppm. (2M+H)+).
- 2-114
- (d6-DMSO): δ 1,72-1,84 (m, 1H), 2,09-2,19 (m, 1H), 2,51-2,61 (m, 4H), 7,52 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,567,59 (m, 2H), 7,62-7,70 (m, 6H), 7,83 (s, 2H), 8,31 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,62-8,71 (br m, 3H) Método 2: RT = 1,08 min; m/z (intensidad rel.) 406 (100, (M+H)+). MS: m/z (intensidad rel.) 406 (3, (M+H)+).
- Sal de HCl de 1-{4-[7-(1H-Imidazol-2il)-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]fenil}-ciclobutilamina
- ppm.
- 2-115
- Sal de HCl de 1-{4-[7-(3H-Imidazol-4il)-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]fenil}-ciclobutilamina (d6-DMSO): δ 1,68-1,81 (m, 1H), 2,08-2,21 (m, 1H), 2,49-2,56 (m, 4H), 7,52-7,67 (m, 11H), 8,26 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,42 (d, J=6,6 Hz, 2H), 8,76 (br s, 3H), 9,03 (br s, 1H) ppm. Método 2: RT = 1,08 min; m/z (intensidad rel.) 406 (100, (M+H)+).
- 2-116
- 1-{4-[7-(3-Metil-3H-imidazol-4-il)-3fenil-imidazo[1,2-a]-piridin-2-il]-fenil}ciclobutilamina (d6-DMSO): δ 1,54-1,65 (m, 1H), 1,89-1,98 (m, 1H), 2,01-2,09 (m, 2H), 2,30-2,37 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 7,04 (dd, J=7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,49-7,61 (m, 7H), 7,75 (s, 1H), 7,77 (br s, 1H), 7,96, (d, J=6,3 Hz, 1H) ppm. Método 2: RT = 1,13 min; m/z (intensidad rel.) 420 (100, (M+H)+), 839 (50, (2M+H)+).
- 2-117
- Sal de HCl de 1-{4-[3-Fenil-7-(2Htetrazol-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]fenil}-ciclobutilamina (d6-DMSO): δ 1,69-1,82 (m, 1H), 2,07-2,19 (m, 1H), 2,49-2,57 (m, 4H), 7,53 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,577,60 (m, 2H), 7,61-7,68 (m, 5H), 7,73 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8,31 (d, J=7,1 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,72 (br s, 3H) ppm. Método 2: RT = 0,75 min; m/z (intensidad rel.) 408 (40, (M+H)+), 815 (10, (2M+H)+). MS (ES-): m/z (intensidad rel.) 442 (5, (M-H)-).
- 2-118
- (d6-DMSO): δ 1,55-1,64 (m, 1H), 1,88-2,05 (m, 3H), 2,28-2,34 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 7,29 (dd, J= 7,53 (d, J=7,1, 1,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,49-7,62 (m, 7H), 8,06 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H) ppm. Método 2: RT = 1,25 min; m/z (intensidad rel.) 398 (100, (M+H)+). MS: m/z (intensidad rel.) 398 (19, (M+H)+).
- éster metílico del ácido 2-[4-(1-amino
- ciclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-a]
- piridin-7-carboxílico
- 2-119
- (d6-DMSO): δ 1,33 (t, J=7,2 Hz, 3H), Método 2: RT = 1,36
- 1,53-1,64 (m, 1H), 1,85-2,10 (m,
- min; m/z (intensidad rel.)
- 5H), 2,26-2,34 (m, 2H), 4,33 (q,
- 412 (20, (M+H)+).
- J=7,0 Hz, 2H), 7,28 (dd, J=7,2, 1,7
- Hz, 1H) 7,35 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,487,63 (m, 7H), 8,06 (d, J=7,4 Hz, 1H),
- MS: m/z (intensidad rel.) 412 (10, (M+H)+).
- 8,20 (s, 1H) ppm.
- éster etílico del ácido 2-[4-(1-amino
- ciclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-a]
- piridin-7-carboxílico
- 2-120
- Método 2: RT = 0,75 min; m/z (intensidad rel.) 384 (100, (M+H)+), 767 (40, (2M+H)+); ES-: m/z (intensidad rel.) 382 (100, (M-H)-), 765 (10, (2M-H)-).
- Sal de HCl de ácido 2-[4-(1-Aminociclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxílico
- MS: m/z (intensidad rel.) 384 (20, (M+H)+); ES-: m/z (intensidad rel.) 382
- (100, (M-H)-)
- 2-121
- (d6-DMSO): δ 1,53-1,64 (m, 1H), 1,86-2,06 (m, 3H), 2,25-2,36 (m, 2H), 7,29 (dd, J=7,2, 1,7 Hz, 1H) 7,34 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,47-7,62 (m, 8H), 8,00 (br d, J=7,0 Hz, 1H), 8,15 (br s, 1H), 8,21 (s, 1H) ppm. Método 2: RT = 1,03 min; m/z (intensidad rel.) 383 (70, (M+H)+).
- amida del ácido 2-[4-(1-aminociclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxílico
- 2-122
- Metilamida del ácido 2-[4-(1-aminociclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxílico Método 2: RT = 1,09 min; m/z (intensidad rel.) 397 (100, (M+H)+), 793 (40, (2M+H)+).
- 2-123
- (d6-DMSO): δ 1,53-1,63 (m, 1H), 1,88-2,05 (m, 3H), 2,08 (br s, 2H), 2,28-2,35 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 6,69 (d, J=15,9 Hz, 1H), 7,29 (dd, J=7,3, 1,8 Hz, 1H) 7,34 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,47-7,60 (m, 7H), 7,73 (d, J=15,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8,01 Método 2: RT = 1,31 min; m/z (intensidad rel.) 423 (30, (M+H)+); 847 (60, (2M+H)+).
- éster metílico del ácido (E)-3-{2-[4-(1
- (s, 1H) ppm.
- amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil
- imidazo[1,2-a]-piridin-7-il}-acrílico
- 2-124
- (E)-3-{2-[4-(1-Amino-ciclobutil)-fenil]3-fenil-imidazo[1,2-a]-piridin-7-il}acrilamida (d6-DMSO): δ 1,76-1,82 (m, 1H), 2,05-2,21 (m, 1H), 2,49-2,59 (m, 4H), 6,83 (d, J=16,0 Hz, 1H), 7,247,30 (m, 1H) 7,37 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,52-7,72 (m, 11H), 8,02 (s, 1H), 8,17 (d, J=7,4 Hz, 1H), 8,73 (br s, 2H) ppm. Método 2: RT = 1,06 min; m/z (intensidad rel.) 408 (60, (M+H)+); 877 (30, (2M+H)+).
- 2-125
- éster metílico del ácido 3-{2-[4-(1amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenilimidazo[1,2-a]-piridin-7-il}-propionic Método 2: RT = 1,30 min; m/z (intensidad rel.) 426 (100, (M+H)+); 851 (20, (2M+H)+).
- 2-126
- etil-amida del ácido 2-[4-(1-aminociclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxílico Método 2: RT = 1,13 min; m/z (intensidad rel.) 411 (100, (M+H)+); 821 (5, (2M+H)+); ES-: m/z (intensidad rel.) 409 (100, (M-H)-), 819 (50, (M-H)-).
- 2-127
- Hidroxiamida del ácido 2-[4-(1-amino
- ciclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-a]
- piridin-7-carboxílico
- 2-128
- 1-{2-[4-(1-Amino-ciclobutil)-fenil]-3fenil-imidazo[1,2-a]-piridin-7-il}etanona Método 2: RT = 1,02 min; m/z (intensidad rel.) 382 (100, (M+H)+); 763 (70, (2M+H)+).
- 2-129
- Método 2: RT = 1,17 min; m/z (intensidad rel.) 406 (70, (M+H)+); 811 (20, (2M+H)+); ES-: m/z (intensidad rel.) 404 (100, (M-H)-), 809 (80, (M-H)-).
- Sal de HCl de 1-{4-[6-(3H-Imidazol-4il)-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]fenil}-ciclobutilamina
- 2-130
- Método 2: RT = 1,01 min; m/z (intensidad rel.) 406 (70, (M+H)+); 811 (30, (2M+H)+); ES-: m/z (intensidad rel.) 404 (100, (M-H)-), 809 (10, (M-H)-).
- 1-{4-[6-(1H-Imidazol-2-il)-3-fenilimidazo[1,2a]piridin-2-il]-fenil}ciclobutilamina
- 2-131
- 1-{4-[3-Fenil-6-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}ciclobutilamina Método 2: RT = 1,12 min; m/z (intensidad rel.) 406 (100, (M+H)+); 811 (70, (2M+H)+).
- 2-132
- 1-{4-[3-Fenil-6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}ciclobutilamina Método 2: RT = 1,05 min; m/z (intensidad rel.) 406 (100, (M+H)+); 811 (20, (2M+H)+).
- 2-133
- 1-{4-[6-(3-Metil-3H-imidazol-4-il)-3fenil-imidazo[1,2-a]-piridin-2-il]-fenil}ciclobutilamina Método 2: RT = 1,07 min; m/z (intensidad rel.) 420 (100, (M+H)+); 839 (5, (2M+H)+).
- 2-134
- 1-{4-[6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]-piridin-2-il]-fenil}ciclobutilamina Método 2: RT = 1,15 min; m/z (intensidad rel.) 420 (100, (M+H)+); 839 (20, (2M+H)+).
- 2-135
- Sal de HCl de 1-{4-[3-Fenil-6-(2Htetrazol-5-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]fenil}-ciclobutilamina Método 2: RT = 0,71 min; m/z (intensidad rel.) 408 (70, (M+H)+); 815 (30, (2M+H)+).
- 2-136
- Método 2: RT = 1,15 min; m/z (intensidad rel.) 417 (100, (M+H)+); 833 (20, (2M+H)+).
- 1-[4-(3-Fenil-6-piridin-4-il-imidazo[1,2
- a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 2-137
- Método 2: RT = 1,19 min; m/z (intensidad rel.) 417 (90, (M+H)+); 833 (100, (2M+H)+).
- 1-[4-(3-Fenil-6-piridin-3-il-imidazo[1,2
- a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 2-138
- Método 2: RT = 1,19 min; m/z (intensidad rel.) 417 (20, (M+H)+); 833 (100, (2M+H)+).
- 1-[4-(3-Fenil-6-piridin-3-il-imidazo[1,2
- a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 2-139
- Método 2: RT = 1,36 min; m/z (intensidad rel.) 418 (100, (M+H)+); 835 (20, (2M+H)+).
- 1-[4-(6-Bromo-3-fenil-imidazo[1,2
- a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 2-140
- Método 2: RT = 1,36 min; m/z (intensidad rel.) 373 (10, (M+H)+); 747 (30, (2M+H)+).
- 1-[4-(6-Cloro-3-fenil-imidazo[1,2
- a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 2-141
- Método 2: RT = 1,29 min; m/z (intensidad rel.) 424 (30, (M+H)+); 847 (30, (2M+H)+).
- éster metílico del ácido (E)-3-{2-[4-(1
- amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil
- imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-acrílico
- 2-142
- (E)-3-{2-[4-(1-Amino-ciclobutil)-fenil]3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-6-il}acrilamida Método 2: RT = 1,00 min; m/z (intensidad rel.) 409 (70, (M+H)+); 817 (30, (2M+H)+).
- 2-143
- Método 2: RT = 1,34 min; m/z (intensidad rel.) 412 (100, (M+H)+); 823 (10, (2M+H)+).
- éster etílico del ácido 2-[4-(1-amino
- ciclobutil)-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin
- 6-carboxílico
- 2-144
- Método 2: RT = 1,14 min; m/z (intensidad rel.) 382 (100, (M+H)+); 763 (40, (2M+H)+).
- 1-{2-[4-(1-Amino-ciclobutil)-fenil]-3
- fenil-imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-etanona
- 2-145
- 1-[4-(6-Cloro-8-metoxi-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]ciclobutilamina Método 2: RT = 1,39 min; m/z (intensidad rel.) 404 (50, (M+H)+); 807 (30, (2M+H)+).
- 2-146
- Método 2: RT = 1,25 min; m/z (intensidad rel.) 400 (70, (M+H)+); 799 (60, (2M+H)+).
- 1-[4-(6,8-Dimetoxi-3-fenil-imidazo[1,2
- a]piridin-2-il)-fenil]-ciclobutilamina
- 2-147
- 1-[4-(6-Etil-8-metoxi-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]ciclobutilamina Método 2: RT = 1,40 min; m/z (intensidad rel.) 398 (100, (M+H)+); 795 (20, (2M+H)+).
- 2-148
- Método 2: RT = 1,03 min; m/z (intensidad rel.) 436 (100, (M+H)+); 871 (5, (2M+H)+); ES-: m/z (intensidad rel.) 434 (100, (M-H)-), 869 (40, (2M-H)-).
- 1-{4-[6-(3H-Imidazol-4-il)-8-metoxi-3fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}ciclobutilamina
- 2-149
- Método 2: RT = 1,06 min; m/z (intensidad rel.) 436 (100, (M+H)+); 871 (5, (2M+H)+); ES-: m/z (intensidad rel.) 434 (100, (M-H)-), 869 (40, (2M-H)-).
- 1-{4-[6-(1H-Imidazol-2-il)-8-metoxi-3fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}ciclobutilamina
- 2-150
- 1-{4-[7-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}ciclobutilamina Método 2: RT = 1,19 min; m/z (intensidad rel.) 420 (100, (M+H)+); 839 (60, (2M+H)+).
Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2-109: usando ácido trifluorometanosulfónico en dioxano en lugar de HCl en dioxano, y sustituyendo los materiales de partida apropiados cuando fue necesario:
- Ejemplo
- Estructura / nombre UPLC-MS
- 2-151
- 2-[4-(1-Amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-7-ilamina Método 2: RT = 1,07 min; m/z (intensidad rel.) 355 (100, (M+H)+).
- 2-152
- N-{2-[4-(1-Amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-7-il}-acetamida Método 2: RT = 1,03 min; m/z (intensidad rel.) 397 (70, (M+H)+).
- 2-153
- {2-[4-(1-Amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-7-il}-urea Método 2: RT = 0,97 min; m/z (intensidad rel.) 398 (100, (M+H)+), 795 (60, (2M+H)+); ES-: m/z (intensidad rel.) 396 (100, (M-H)-), 793 (30, (2M-H)-).
- 2-154
- metoxi-metil-amida del ácido 2-[4-(1-aminociclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7carboxílico Método 2: RT = 1,11 min; m/z (intensidad rel.) 427 (50, (M+H)+).
- 2-155
- 2-[4-(1-Amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-6-ilamina Método 2: RT = 1,02 min; m/z (intensidad rel.) 355 (100, (M+H)+).
- 2-156
- N-{2-[4-(1-Amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-6-il}-acetamida Método 2: RT = 1,04 min; m/z (intensidad rel.) 397 (100, (M+H)+).
- 2-157
- {2-[4-(1-Amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-6-il}-urea Método 2: RT = 0,94 min; m/z (intensidad rel.) 398 (100, (M+H)+).
- 2-158
- 1-{2-[4-(1-Amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-6-il}-3-metil-urea Método 2: RT = 1,00 min; m/z (intensidad rel.) 412 (100, (M+H)+), 823 (5, (M+H)+).
- 2-159
- N-{2-[4-(1-Amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-6-il}-metanosulfonamida Método 2: RT = 0,70 min; m/z (intensidad rel.) 433 (100, (M+H)+).
- 2-160
- 1-[4-(8-Metoxi-3-fenil-6-vinil-imidazo[1,2-a]piridin2-il)-fenil]-ciclobutilamina Método 2: RT = 1,35 min; m/z (intensidad rel.) 396 (20, (M+H)+), 791 (30, (2M+H)+).
Ejemplo 3-0
2-[4-(cis-1-amino-3-hidroxi-ciclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ol
5 Una mezcla de 5-[4-(7-metoxi-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-fenil]-2-oxa-4-aza-biciclo[3.1.1]heptan-3-ona (54 mg), hidróxido de potasio acuoso (4M, 1,95 ml) e isopropanol (1,95 ml) se calentó toda la noche a 100ºC. Al enfriar, la reacción se concentró, se recogió en agua, y se extrajo con DCM. La fase acuosa se concentró, el residuo se extrajo con THF caliente, se filtró, y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título bruto. La purificación se consiguió mediante HPLC de fase inversa preparativa para dar el compuesto del título. UPLC-MS: RT = 0,66 min.;
10 m/z = 356,10 (M-NH2), 373,32 (M+1) RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 7,71 (d, 1 H), 7,43 -7,53 (m, 5H), 7,38 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 5,93 (d, 1 H), 3,73 (m, 1 H), 2,65 -2,71 (m, 2H), 1,99 -2,05 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 4-0: 1-{4-[7-(2-amino-etoxi)-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il]-fenil}-ciclobutilamina
Etapa 1: 2-(2-{2-[4-(1-amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-iloxi}-etil)-isoindol-1,3-diona
15 Se disolvió éster terc-butílico del ácido [1-(4-{7-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etoxi]-3-fenil-imidazo[1,2a]pirimidin-2-il}-fenil)-ciclobutil]-carbámico (530 mg) en metanol/DCM (1,3 ml de/2,1 ml), se trató con HCl en dioxano (4,08 ml de una disolución 4M), y la mezcla se agitó toda la noche a rt. La mezcla de reacción se vertió en hielo, se hizo alcalina con hidróxido de sodio acuoso 2N, y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron y se concentraron a vacío para dar el producto del título bruto
- Ejemplo
- Estructura / nombre UPLC-MS
- 9-1
- 2-{2-[4-(1-Amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-7-iloxi}-acetamida Método 2: RT = 1,06 min; m/z (intensidad rel.) 413 (100, (M+H)+), 825 (20, (2M+H)+).
- 9-2
- 2-{2-[4-(1-Amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2a]piridin-7-iloxi}-N,N-dimetil-acetamida Método 2: RT = 1,12 min; m/z (intensidad rel.) 441 (100, (M+H)+), 881 (10, (2M+H)+).
- 9-3
- {2-[4-(1-Amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin7-iloxi}-acetonitrilo Método 2: RT = 1,27 min; m/z (intensidad rel.) 434 (100, (M+H)+), 867 (60, (2M+H)+).
- 9-4
- éster metílico del ácido {2-[4-(1-Amino-ciclobutil)-fenil]-3fenil-imidazo[1,2-a]piridin-6-iloxi}-acético Método 2: RT = 1,19 min; m/z (intensidad rel.) 428 (100, (M+H)+), 855 (90, (2M+H)+).
- 9-5
- {2-[4-(1-Amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin6-iloxi}-acetonitrilo Método 2: RT = 1,46 min; m/z (intensidad rel.) 395 (100, (M+H)+), 789 (100, (2M+H)+).
Ejemplo 10-0: 2-[4-(1-amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-ol
- Ejemplo
- Akt1, IC50 de la mediana, M Akt1, IC50 de la mediana, M
- 1-11
- 0,102 0,013
- 1-12
- 0,053 0,038
- 1-13
- 0,024 0,009
- 1-14
- 0,588 0,146
- 1-15
- 2,268 0,402
- 1-16
- 0,228 0,193
- 2-0
- 0,142 0,120
- 2-1
- 0,544 0,564
- 2-2
- 0,230 0,148
- 2-3
- 0,064 0,313
- 2-4
- 0,829 0,241
- 2-5
- 0,100 0,274
- 2-6
- 0,145 0,052
- 2-7
- 0,203 0,229
- 2-8
- 0,096 0,047
- 2-9
- 0,144 0,116
- 2-10
- 0,723 0,419
- 2-12
- 0,173 0,124
- 2-13
- 0,171 0,769
- 2-14
- 1,771 0,357
- 2-15
- 0,168 0,263
- 2-16
- no ensayado no ensayado
- 2-17
- 0,036 0,163
- 2-18
- 0,067 0,066
- 2-19
- 0,130 0,106
- 2-21
- 1,657 0,053
- 2-22
- 0,188 0,022
- 2-23
- 0,047 0,204
- 2-24
- 5,643 1,958
- 2-25
- 0,504 0,385
- 2-26
- 0,221 0,038
- 2-27
- 1,186 0,416
- 2-28
- 0,179 0,165
- 2-29
- 0,190 no ensayado
- Ejemplo
- Akt1, IC50 de la mediana, M Akt1, IC50 de la mediana, M
- 2-30
- 1,225 0,139
- 2-31
- 1,315 0,138
- 2-32
- 1,385 0,085
- 2-33
- 0,379 0,161
- 2-34
- 0,989 0,050
- 2-35
- 0,226 0,064
- 2-36
- 0,061 0,198
- 2-37
- 1,636 0,101
- 2-38
- 0,260 0,192
- 2-39
- 0,033 0,162
- 2-40
- no ensayado 0,046
- 2-41
- 0,204 0,050
- 2-42
- 19,417 0,519
- 2-43
- 0,062 0,233
- 2-44
- 0,142 0,277
- 2-45
- 0,043 0,216
- 2-46
- 0,101 0,385
- 2-47
- 0,140 0,253
- 2-48
- 0,300 0,422
- 2-49
- 0,180 1,592
- 2-50
- 0,099 0,231
- 2-51
- 0,091 0,067
- 2-52
- 0,019 0,017
- 2-53
- 1,708 0,279
- 2-54
- 0,423 0,144
- 2-55
- 1,136 0,482
- 2-56
- 0,452 0,515
- 2-57
- 0,493 0,295
- 2-58
- 0,342 0,239
- 2-59
- 0,257 0,118
- 2-60
- 0,031 0,116
- 2-61
- 1,904 1,483
- 2-62
- 0,376 0,154
- 2-63
- 0,734 0,154
- Ejemplo
- Akt1, IC50 de la mediana, M Akt1, IC50 de la mediana, M
- 2-64
- 1,659 0,777
- 2-65
- 1,066 0,338
- 2-66
- 0,113 0,060
- 2-67
- 0,064 0,079
- 2-68
- 0,308 0,521
- 2-69
- 0,208 0,480
- 2-70
- 0,106 0,267
- 2-71
- 0,064 0,170
- 2-72
- 0,390 0,749
- 2-73
- 0,058 0,056
- 2-74
- 0,170 0,210
- 2-75
- 0,052 0,073
- 2-76
- 0,025 0,160
- 2-77
- 0,017 0,102
- 2-78
- 0,007 0,062
- 2-79
- 0,247 0,108
- 2-80
- 0,150 0,093
- 2-81
- 0,018 0,015
- 2-82
- no ensayado no ensayado
- 2-83
- 0,017 0,109
- 2-84
- no ensayado no ensayado
- 2-85
- 0,005 no ensayado
- 2-86
- no ensayado no ensayado
- 2-87
- 1,368 0,516
- 2-88
- 0,187 0,392
- 2-89
- 0,330 0,055
- 2-90
- 0,150 0,410
- 2-91
- 0,371 no ensayado
- 2-92
- 0,229 0,736
- 2-93
- 0,081 0,203
- 2-94
- no ensayado 0,041
- 2-95
- 0,011 0,024
- 2-96
- 0,893 1,375
- 2-97
- 0,067 0,050
- Ejemplo
- Akt1, IC50 de la mediana, M Akt1, IC50 de la mediana, M
- 2-98
- 0,069 0,119
- 2-99
- 0,177 0,112
- 2-100
- 0,201 0,091
- 2-101
- 0,014 0,036
- 2-102
- 0,106 0,100
- 2-103
- 0,099 0,190
- 2-104
- 0,175 0,129
- 2-105
- 0,217 0,475
- 2-106
- 0,151 0,435
- 2-107
- 0,204 0,070
- 2-108
- 1,951 0,621
- 2-109
- 0,181 0,008
- 2-110
- 0,129 0,007
- 2-111
- 0,204 0,019
- 2-112
- 0,153 0,023
- 2-114
- 0,071 0,008
- 2-115
- 0,212 0,022
- 2-116
- 0,236 0,013
- 2-117
- 0,026 0,009
- 2-119
- 0,086 0,022
- 2-120
- 0,550 0,029
- 2-122
- 0,409 0,053
- 2-123
- 0,345 0,052
- 2-124
- 0,174 0,044
- 2-125
- 3,436 0,075
- 2-126
- 0,601 0,046
- 2-127
- 0,132 0,048
- 2-128
- 0,175 0,055
- 2-129
- 0,195 0,369
- 2-130
- 0,321 0,504
- 2-131
- 0,171 0,596
- 2-132
- 0,219 0,115
- 2-133
- 2,320 0,097
- 2-134
- 0,691 0,210
- Ejemplo
- Akt1, IC50 de la mediana, M Akt1, IC50 de la mediana, M
- 2-135
- 0,074 0,056
- 2-136
- 0,533 0,288
- 2-137
- 0,541 0,159
- 2-138
- 0,530 0,462
- 2-139
- 0,044 0,101
- 2-140
- 0,036 0,088
- 2-141
- 0,196 0,203
- 2-142
- 0,347 0,134
- 2-143
- 0,093 0,142
- 2-144
- 0,055 0,069
- 2-145
- 0,024 0,051
- 2-146
- 0,023 0,064
- 2-147
- 0,148 0,050
- 2-148
- 0,139 0,049
- 2-149
- 0,198 0,051
- 2-150
- 0,558 0,035
- 2-151
- 0,514 0,711
- 2-152
- 0,554 0,095
- 2-153
- 0,457 0,092
- 2-154
- 2,145 0,305
- 2-155
- 0,854 0,586
- 2-156
- 0,062 0,092
- 2-157
- 0,256 0,221
- 2-158
- 0,327 0,308
- 2-159
- 2,988 0,313
- 2-160
- 0,191 0,076
- 3-0
- 0,384 0,871
- 4-0
- 0,548 no ensayado
- 5-0
- 0,303 0,459
- 5-1
- 0,590 0,704
- 6-0
- 0,058 0,154
- 6-1
- 0,012 0,028
- 7-0
- 1,658 0,703
- 7-1
- 0,772 0,188
- Ejemplo
- pAKT-S743, IC50 de la mediana, M P4EBP1-T70, IC50 de la mediana, M
- 1-8
- no ensayado no ensayado
- 1-9
- 0,770 no ensayado
- 1-10
- 0,138 2,031
- 1-11
- 0,037 no ensayado
- 1-12
- 0,276 no ensayado
- 1-13
- 0,035 1,018
- 1-14
- 1,173 no ensayado
- 1-15
- 1,647 no ensayado
- 1-16
- 0,359 no ensayado
- 2-0
- 0,030 no ensayado
- 2-1
- no ensayado no ensayado
- 2-2
- 0,250 no ensayado
- 2-3
- 0,032 no ensayado
- 2-4
- 0,292 no ensayado
- 2-5
- 0,209 no ensayado
- 2-6
- 0,333 no ensayado
- 2-7
- 0,487 3,960
- 2-8
- 0,237 no ensayado
- 2-9
- 0,062 no ensayado
- 2-10
- 0,428 no ensayado
- 2-12
- 0,159 no ensayado
- 2-13
- 0,758 no ensayado
- 2-14
- 0,510 no ensayado
- 2-15
- 0,163 no ensayado
- 2-16
- 0,477 no ensayado
- 2-17
- 0,035 no ensayado
- 2-18
- 0,033 no ensayado
- 2-19
- 0,093 no ensayado
- 2-21
- 0,537 no ensayado
- 2-22
- 0,142 no ensayado
- 2-23
- 1,006 no ensayado
- 2-24
- 3,317 no ensayado
- 2-25
- 0,213 no ensayado
- 2-26
- 0,090 no ensayado
- Ejemplo
- pAKT-S743, IC50 de la mediana, M P4EBP1-T70, IC50 de la mediana, M
- 2-27
- 0,111 no ensayado
- 2-28
- 0,114 no ensayado
- 2-29
- no ensayado no ensayado
- 2-30
- 0,464 no ensayado
- 2-31
- no ensayado no ensayado
- 2-32
- no ensayado no ensayado
- 2-33
- 0,187 no ensayado
- 2-34
- 1,945 no ensayado
- 2-35
- 0,975 no ensayado
- 2-36
- 1,018 no ensayado
- 2-37
- 0,441 no ensayado
- 2-38
- 0,467 no ensayado
- 2-39
- 0,032 no ensayado
- 2-40
- 0,237 no ensayado
- 2-41
- 0,033 no ensayado
- 2-42
- 1,236 no ensayado
- 2-43
- 1,344 no ensayado
- 2-44
- 0,048 no ensayado
- 2-45
- 0,028 no ensayado
- 2-46
- 0,059 no ensayado
- 2-47
- 0,339 no ensayado
- 2-48
- 1,029 no ensayado
- 2-49
- 0,303 no ensayado
- 2-50
- 0,297 no ensayado
- 2-51
- 4,749 no ensayado
- 2-52
- 0,049 no ensayado
- 2-53
- 0,276 no ensayado
- 2-54
- 0,083 no ensayado
- 2-55
- 0,308 no ensayado
- 2-56
- 0,200 no ensayado
- 2-57
- 0,147 no ensayado
- 2-58
- 0,193 no ensayado
- 2-59
- 0,236 no ensayado
- 2-60
- 0,655 no ensayado
- Ejemplo
- pAKT-S743, IC50 de la mediana, M P4EBP1-T70, IC50 de la mediana, M
- 2-61
- 0,781 no ensayado
- 2-62
- 0,093 no ensayado
- 2-63
- 0,256 no ensayado
- 2-64
- 0,203 no ensayado
- 2-65
- 3,835 no ensayado
- 2-66
- 0,134 no ensayado
- 2-67
- 0,195 1,998
- 2-68
- 0,748 no ensayado
- 2-69
- 0,796 no ensayado
- 2-70
- 0,298 no ensayado
- 2-71
- 0,153 no ensayado
- 2-72
- 0,814 no ensayado
- 2-73
- 0,235 3,979
- 2-74
- 0,251 1,397
- 2-75
- 0,079 1,600
- 2-76
- 0,582 1,962
- 2-77
- 0,474 1,715
- 2-78
- 0,100 1,581
- 2-79
- 0,048 0,370
- 2-80
- 0,912 1,855
- 2-81
- 1,103 3,481
- 2-82
- 1,017 3,279
- 2-83
- 0,189 0,615
- 2-84
- 1,337 3,140
- 2-85
- 0,161 1,803
- 2-86
- 1,199 2,508
- 2-87
- 7,527 10,000
- 2-88
- 2,566 8,517
- 2-89
- 0,380 1,403
- 2-90
- 0,337 1,560
- 2-91
- 0,678 1,614
- 2-92
- 1,399 1,566
- 2-93
- 0,528 1,416
- 2-94
- 0,058 0,292
- Ejemplo
- pAKT-S743, IC50 de la mediana, M P4EBP1-T70, IC50 de la mediana, M
- 2-95
- 0,003 0,013
- 2-96
- 1,611 1,840
- 2-97
- 0,377 1,590
- 2-98
- 0,225 1,124
- 2-99
- 0,093 0,090
- 2-100
- 0,067 0,054
- 2-101
- 0,019 0,089
- 2-102
- 0,033 0,158
- 2-103
- 0,230 0,719
- 2-104
- 0,112 0,348
- 2-105
- 0,669 0,573
- 2-106
- 0,202 no ensayado
- 2-107
- 0,253 no ensayado
- 2-108
- 3,100 no ensayado
- 2-109
- 0,028 no ensayado
- 2-110
- 0,041 no ensayado
- 2-111
- 0,140 no ensayado
- 2-112
- 0,066 no ensayado
- 2-114
- 0,025 no ensayado
- 2-115
- 0,192 no ensayado
- 2-116
- 0,063 no ensayado
- 2-117
- 10,000 no ensayado
- 2-119
- 0,725 no ensayado
- 2-120
- 8,116 no ensayado
- 2-122
- 0,046 no ensayado
- 2-123
- 0,268 no ensayado
- 2-124
- 0,101 no ensayado
- 2-125
- 3,070 no ensayado
- 2-126
- 0,125 no ensayado
- 2-127
- 1,679 4,867
- 2-128
- 0,471 no ensayado
- 2-129
- 0,180 2,182
- 2-130
- 0,731 no ensayado
- 2-131
- 0,088 no ensayado
- Ejemplo
- pAKT-S743, IC50 de la mediana, M P4EBP1-T70, IC50 de la mediana, M
- 2-132
- 0,040 no ensayado
- 2-133
- 0,244 no ensayado
- 2-134
- 0,132 no ensayado
- 2-135
- 9,814 no ensayado
- 2-136
- 0,150 no ensayado
- 2-137
- 0,149 no ensayado
- 2-138
- 0,541 no ensayado
- 2-139
- 0,181 no ensayado
- 2-140
- 0,115 2,660
- 2-141
- 0,361 no ensayado
- 2-142
- 0,114 no ensayado
- 2-143
- 0,901 1,212
- 2-144
- 0,091 1,314
- 2-145
- 0,105 1,208
- 2-146
- 0,043 0,636
- 2-147
- 0,248 1,343
- 2-148
- 0,397 1,814
- 2-149
- 0,576 1,961
- 2-150
- 0,066 no ensayado
- 2-151
- 0,482 4,810
- 2-152
- 0,185 no ensayado
- 2-153
- 1,640 no ensayado
- 2-154
- 0,720 no ensayado
- 2-155
- 0,374 2,218
- 2-156
- 0,190 1,206
- 2-157
- 0,965 no ensayado
- 2-158
- 0,384 no ensayado
- 2-159
- 0,907 3,285
- 2-160
- 0,349 1,376
- 3-0
- no ensayado no ensayado
- 4-0
- 1,460 no ensayado
- 5-0
- 0,103 no ensayado
- 5-1
- 3,482 no ensayado
- 6-0
- 0,016 0,620
- Ejemplo
- pAKT-S743, IC50 de la mediana, M P4EBP1-T70, IC50 de la mediana, M
- 6-1
- 0,005 no ensayado
- 7-0
- 1,769 no ensayado
- 7-1
- 0,493 no ensayado
- 8-0
- 1,270 no ensayado
- 8-1
- 3,352 no ensayado
- 9-0
- 0,923 no ensayado
- 9-1
- 0,090 no ensayado
- 9-2
- 0,025 no ensayado
- 9-3
- 0,141 no ensayado
- 9-4
- 6,467 no ensayado
- 9-5
- 0,051 no ensayado
- 10-0
- 0,308 no ensayado
- 11-0
- 0,588 no ensayado
- 12-0
- 0,339 no ensayado
- 13-0
- 0,089 no ensayado
- 14-0
- 1,121 8,152
- 15-0
- 0,030 no ensayado
Ensayo biológico 4.0: Ensayos de proliferación de células tumorales
Los compuestos se ensayaron en un ensayo a base de células que mide la capacidad de los compuestos para inhibir la proliferación de células tumorales tras una exposición a fármacos de 72 horas. La viabilidad celular se 5 determinó usando CellTiter-Glow® (CTG, Promega, nº de cat. G7571/2/3). El Ensayo de Viabilidad Celular Luminescente CellTiter-Glo® es un método homogéneo para determinar el número de células viables en cultivo. La detección se basa en el uso de la reacción de la luciferasa para medir la cantidad de ATP de las células viables. La cantidad de ATP en las células se correlaciona con la viabilidad celular. En minutos después de una pérdida de integridad de la membrana, las células pierden la capacidad para sintetizar ATP, y las ATPasas endógenas
10 destruyen todo ATP restante; de este modo, los niveles de ATP caen precipitadamente.
Las células se colocaron en placas a 3000-5000 células/pocillo (dependiendo de las estirpes celulares) en 90 l de medio de cultivo en MTPs (Corning; #3603, placa negra, fondo liso transparente). Para cada estirpe celular ensayada, las células se colocaron en una placa separada para la determinación de la fluorescencia en los instantes de tiempo t = 0 horas y t = 72 horas. Después de incubar durante toda la noche a 37ºC, los valores de 15 quimioluminiscencia para las muestras a t = 0 se determinaron tras añadir 10 l de medio y 100 l de disolución de CTG según el protocolo del fabricante. Las placas para los instantes de tiempo t = 72 horas se trataron con compuestos diluidos en medio de crecimiento a concentración final de diez veces añadida en 10 l a la placa de cultivo celular. Las células se incubaron entonces durante 72 horas a 37ºC. Se determinaron los valores de quimioluminiscencia para las muestras a t = 72 horas. Para el análisis de los datos, de forma breve, se usaron los
20 datos de placas de 24 h para reflejar la inhibición del crecimiento del 100% (“Ci”), y control de DMSO para crecimiento no inhibido (“C0”), y se analizó usando el paquete informático de MTS para IC50 y coeficiente de Hill. Los experimentos se controlaron usando un compuesto de referencia como patrón.
Los compuestos preferidos de la presente invención muestran en este ensayo una inhibición del crecimiento celular de estirpes celulares tales como la estirpe celular de cáncer de mama KPL-4 con una IC50 de la mediana 10 M,
25 más preferiblemente, IC50 de la mediana 1M.
La siguiente Tabla da datos seleccionados para los Ejemplos seleccionados de la presente invención.
- Ejemplo
- IC50 de la proliferación de KPL-4, M IC50 de la proliferación de LnCAP, M IC50 de la proliferación de MCF7, M
- 1-0
- 1,5 no ensayado no ensayado
- 1-1
- 2,0 no ensayado no ensayado
- 1-2
- 1,8 no ensayado no ensayado
- 1-3
- 1,7 no ensayado no ensayado
- 1-4
- no ensayado no ensayado no ensayado
- 1-6
- 1,0 no ensayado no ensayado
- 1-7
- 1,0 no ensayado no ensayado
- 1-8
- 2,3 no ensayado no ensayado
- 1-9
- 2,0 no ensayado no ensayado
- 1-10
- 1,6 no ensayado no ensayado
- 1-11
- 1,5 no ensayado no ensayado
- 1-12
- 8,3 no ensayado 0,8
- 1-13
- 0,9 1,1 0,4
- 1-14
- 9,8 no ensayado no ensayado
- 1-15
- 10,0 no ensayado no ensayado
- 1-16
- 2,0 no ensayado 1,8
- 2-0
- 0,8 no ensayado no ensayado
- 2-1
- 5,4 no ensayado no ensayado
- 2-2
- 1,7 no ensayado no ensayado
- 2-3
- 2,4 no ensayado no ensayado
- 2-4
- 2,0 no ensayado no ensayado
- 2-5
- 4,3 no ensayado no ensayado
- 2-6
- 1,6 no ensayado no ensayado
- 2-7
- 1,9 no ensayado no ensayado
- 2-8
- 1,8 no ensayado
- 2-9
- 0,9 no ensayado
- 2-10
- 1,9 no ensayado no ensayado
- 2-12
- 1,3 no ensayado no ensayado
- 2-13
- 2,2 no ensayado no ensayado
- 2-14
- 3,0 no ensayado no ensayado
- 2-15
- 3,2 no ensayado no ensayado
- 2-16
- 1,9 no ensayado no ensayado
- 2-17
- 1,5 no ensayado no ensayado
- 2-18
- 0,5 no ensayado no ensayado
- Ejemplo
- IC50 de la proliferación de KPL-4, M IC50 de la proliferación de LnCAP, M IC50 de la proliferación de MCF7, M
- 2-19
- 1,6 no ensayado no ensayado
- 2-21
- 2,0 1,9 2,0
- 2-22
- 1,5 no ensayado no ensayado
- 2-23
- 9,8 no ensayado no ensayado
- 2-24
- 4,5 no ensayado no ensayado
- 2-25
- 2,3 no ensayado no ensayado
- 2-26
- 1,9 no ensayado no ensayado
- 2-27
- 1,9 no ensayado no ensayado
- 2-28
- 1,8 no ensayado no ensayado
- 2-29
- 1,8 no ensayado no ensayado
- 2-30
- 2,3 no ensayado no ensayado
- 2-31
- 1,9 no ensayado no ensayado
- 2-32
- 1,8 no ensayado no ensayado
- 2-33
- 1,0 no ensayado no ensayado
- 2-34
- 2,2 no ensayado no ensayado
- 2-35
- 5,0 no ensayado no ensayado
- 2-36
- 10,0 no ensayado no ensayado
- 2-37
- 1,9 no ensayado no ensayado
- 2-38
- 1,9 no ensayado no ensayado
- 2-39
- 1,6 no ensayado no ensayado
- 2-40
- 1,9 no ensayado no ensayado
- 2-41
- 0,6 no ensayado no ensayado
- 2-42
- 9,2 no ensayado no ensayado
- 2-43
- 9,2 no ensayado
- 2-44
- 1,5 no ensayado
- 2-45
- 1,8 no ensayado
- 2-46
- 1,8 no ensayado
- 2-47
- 2,0 no ensayado no ensayado
- 2-48
- 2,5 no ensayado no ensayado
- 2-49
- 8,7 no ensayado no ensayado
- 2-50
- 1,9 no ensayado no ensayado
- 2-51
- 10,0 no ensayado no ensayado
- 2-52
- 1,5 no ensayado 1,1
- 2-53
- 2,0 no ensayado no ensayado
- Ejemplo
- IC50 de la proliferación de KPL-4, M IC50 de la proliferación de LnCAP, M IC50 de la proliferación de MCF7, M
- 2-54
- 1,3 no ensayado no ensayado
- 2-55
- 5,5 no ensayado no ensayado
- 2-56
- 3,4 no ensayado no ensayado
- 2-57
- 3,1 no ensayado no ensayado
- 2-58
- 1,9 no ensayado no ensayado
- 2-59
- 3,8 no ensayado no ensayado
- 2-60
- 7,7 no ensayado no ensayado
- 2-61
- 9,4 no ensayado no ensayado
- 2-62
- 1,7 no ensayado no ensayado
- 2-63
- 2,0 no ensayado no ensayado
- 2-64
- 3,2 no ensayado no ensayado
- 2-65
- 10,0 no ensayado no ensayado
- 2-66
- 1,8 no ensayado no ensayado
- 2-67
- 1,7 no ensayado 1,3
- 2-68
- 3,1 no ensayado 1,9
- 2-69
- 2,9 no ensayado 1,8
- 2-70
- 2,0 no ensayado 1,6
- 2-71
- 1,9 no ensayado 1,6
- 2-72
- 2,1 no ensayado 1,7
- 2-73
- 1,8 no ensayado 1,7
- 2-74
- 1,4 no ensayado 1,6
- 2-75
- 1,1 no ensayado 0,6
- 2-76
- 2,1 no ensayado 1,7
- 2-77
- 8,1 no ensayado 1,7
- 2-78
- 1,9 no ensayado 1,1
- 2-79
- 0,9 no ensayado 0,5
- 2-80
- 2,0 no ensayado 1,8
- 2-81
- 1,8 no ensayado 1,7
- 2-82
- 2,1 no ensayado 1,7
- 2-83
- 1,8 no ensayado 2,0
- 2-84
- 2,2 no ensayado 1,6
- 2-85
- 1,9 no ensayado 1,4
- 2-86
- 2,0 no ensayado 1,8
- 2-87
- 3,7 no ensayado 2,1
- Ejemplo
- IC50 de la proliferación de KPL-4, M IC50 de la proliferación de LnCAP, M IC50 de la proliferación de MCF7, M
- 2-88
- 2,5 no ensayado 2,1
- 2-89
- 1,9 no ensayado 1,7
- 2-90
- 1,9 no ensayado 1,7
- 2-91
- 2,0 no ensayado 1,8
- 2-92
- 4,3 no ensayado 4,3
- 2-93
- 2,0 no ensayado 1,8
- 2-94
- 1,8 no ensayado 1,7
- 2-95
- 0,4 no ensayado 0,4
- 2-96
- 10,0 no ensayado 10,0
- 2-97
- 1,9 no ensayado 1,8
- 2-98
- 1,9 no ensayado 1,9
- 2-99
- 1,8 no ensayado 1,8
- 2-100
- 0,9 no ensayado 1,2
- 2-101
- 0,3 no ensayado 0,3
- 2-102
- 1,9 no ensayado 1,9
- 2-103
- 0,2 no ensayado 0,2
- 2-104
- 0,3 no ensayado 0,2
- 2-105
- 2,2 no ensayado 1,8
- 2-106
- 2,1 no ensayado no ensayado
- 2-107
- 1,7 no ensayado no ensayado
- 2-108
- 10,0 no ensayado no ensayado
- 2-109
- 1,5 no ensayado no ensayado
- 2-110
- 1,7 0,5 0,7
- 2-111
- 1,8 no ensayado no ensayado
- 2-112
- 1,7 no ensayado no ensayado
- 2-114
- 0,8 no ensayado 0,7
- 2-115
- 1,8 1,7 no ensayado
- 2-116
- 1,6 no ensayado no ensayado
- 2-117
- 10,0 no ensayado
- 2-119
- 4,2 no ensayado no ensayado
- 2-120
- 10,0 no ensayado no ensayado
- 2-122
- 1,2 no ensayado no ensayado
- 2-123
- 2,4 no ensayado no ensayado
- 2-124
- 2,3 no ensayado no ensayado
- Ejemplo
- IC50 de la proliferación de KPL-4, M IC50 de la proliferación de LnCAP, M IC50 de la proliferación de MCF7, M
- 2-125
- 3,1 9,9 no ensayado
- 2-126
- 1,6 1,0 no ensayado
- 2-127
- 5,4 1,2 no ensayado
- 2-128
- 4,4 no ensayado 1,7
- 2-129
- 1,8 no ensayado 0,3
- 2-130
- 8,4 no ensayado 1,8
- 2-131
- 1,7 no ensayado no ensayado
- 2-132
- 1,7 no ensayado no ensayado
- 2-133
- 2,0 1,7 no ensayado
- 2-134
- 2,1 1,8 no ensayado
- 2-135
- 10,0 no ensayado no ensayado
- 2-136
- 1,9 no ensayado no ensayado
- 2-137
- 1,7 no ensayado no ensayado
- 2-138
- 2,4 no ensayado no ensayado
- 2-139
- 2,0 no ensayado no ensayado
- 2-140
- 1,9 no ensayado 0,5
- 2-141
- 5,3 no ensayado no ensayado
- 2-142
- 2,6 no ensayado no ensayado
- 2-143
- 9,5 1,8 no ensayado
- 2-144
- 1,7 no ensayado 1,3
- 2-145
- 1,0 no ensayado 0,3
- 2-146
- 0,7 no ensayado 0,6
- 2-147
- 1,7 no ensayado 0,5
- 2-148
- 1,9 no ensayado 1,5
- 2-149
- 2,9 no ensayado 1,8
- 2-150
- 1,7 no ensayado
- 2-151
- 1,7 no ensayado 0,2
- 2-152
- 1,8 no ensayado 1,7
- 2-153
- 10,0 no ensayado 0,4
- 2-154
- 7,5 no ensayado 1,7
- 2-155
- 5,5 no ensayado 1,7
- 2-156
- 0,9 no ensayado 0,5
- 2-157
- 10,0 no ensayado 1,1
- 2-158
- 4,7 no ensayado 1,7
- Ejemplo
- IC50 de la proliferación de KPL-4, M IC50 de la proliferación de LnCAP, M IC50 de la proliferación de MCF7, M
- 2-159
- 4,7 no ensayado 2,8
- 2-160
- 1,6 no ensayado 0,8
- 3-0
- no ensayado no ensayado no ensayado
- 4-0
- 4,6 no ensayado no ensayado
- 5-0
- 3,2 no ensayado no ensayado
- 5-1
- 10,0 no ensayado no ensayado
- 6-0
- 0,8 no ensayado 0,4
- 6-1
- 0,3 0,4 0,3
- 7-0
- 2,4 no ensayado no ensayado
- 7-1
- 2,1 no ensayado no ensayado
- 8-0
- 10,0 no ensayado no ensayado
- 8-1
- 10,0 no ensayado no ensayado
- 9-0
- 2,5 no ensayado no ensayado
- 9-1
- 1,7 no ensayado no ensayado
- 9-2
- 0,9 no ensayado no ensayado
- 9-3
- 1,8 no ensayado 0,5
- 9-4
- 3,1 no ensayado no ensayado
- 9-5
- 2,2 no ensayado no ensayado
- 10-0
- 7,9 no ensayado no ensayado
- 11-0
- 2,2 2,0 no ensayado
- 12-0
- 1,9 1,7 no ensayado
- 13-0
- 1,7 no ensayado 0,9
- 14-0
- 3,1 no ensayado 1,8
- 15-0
- 1,3 no ensayado 0,6
La siguiente Tabla da datos seleccionados para los Ejemplos seleccionados de la presente invención.
- Estirpe cellular para ensayo de proliferación
- Tipo de tumor IC50 de la mediana del Ejemplo 1-3, M IC50 de la mediana del Ejemplo 2-0, M
- A2058
- melanoma 2,2 2,1
- A375
- melanoma 2,2 8,6
- H1993
- NSCLC 0,6 0,5
- HMCB
- melanoma 2,6 8,5
- HT-144
- melanoma 2,3 2,1
- Malme-3M
- melanoma 1,9 2,4
título ilustrativo, el siguiente ejemplo describe métodos de cuantificación de la eficacia in vivo en un modelo de xenoinjerto de ratón. El experto podrá aplicar tales principios para derivar modelos de material tumoral alternativo.
Ejemplo 7.0 Estudio de mecanismo de acción de xenoinjerto in vivo
Para demostrar qué compuestos actúan en los tumores mediante el modo de acción anticipado, se investigó la 5 fosforilación de la proteína AKT en tumores de próstata PC3 tratados una vez con 50 mg/kg de compuesto.
En este sentido, se realizaron xenoinjertos de tumores de próstata humanos PC3 en ratones atímicos. Se cultivaron células de tumores PC3 de acuerdo con protocolos ATCC en medios recomendados que contenían FCS al 10%, y se cosecharon para trasplante en un estado subconfluente (70%). Se implantaron por vía subcutánea 3 x 106 células tumoalres suspendidas en Matrigel al 50% en la región inguinal de ratones macho. Se dejó que los tumores 10 crecieran hasta el tamaño predeterminado de 60-80 mm2. Cuando los tumores tuvieron aproximadamente el tamaño, los animales distribuyeron al azar en grupos de tratamiento y de control (tamaño de los grupos: 9 animales), y se inició el tratamiento. Los animales se trataron una vez con 50 mg/kg de compuesto o vehículo por administración oral (p.o.) llevada a cabo vía un tubo gástrico. El tratamiento de cada animal estuvo basado en peso corporal individual. A las 2, 5 y 24 horas después del tratamiento, se sacrificaron 3 animales de cada uno, y se cortaron los 15 tumores PC3. Las muestras de tumores de aproximadamente 5x5x5 mm se lisaron en hielo en tampón de lisis MSD en presencia de inhibidores de proteasa y fosfatasa usando Tissue Lyzer (Qiagen, Alemania). Los niveles de p-AKT S473 en los extractos de tejido tumoral se analizaron en un ensayo a base de ELISA. Este ensayo estaba basado en el “Akt Duplex” del sistema de ensayo MULTI-SPOT® (Fa. Meso Scale Discovery, nº de cat. N41100B-1) siguiendo las instrucciones del fabricante. Cada ensayo usó 20 g de extracto de proteína, y se midió el contenido de AKT y p
20 AKT total de manera simultánea en un pocillo. Todas las medidas se realizaron al menos por duplicado y se confirmaron por repetición independiente.
Los valores para P-AKT se expresan como porcentaje del nivel de P-AKT comparado con el contenido de AKT total de los extractos. Los tumores tratados con vehículo se analizaron para determinar el nivel basal de P-AKT en este modelo, y se usaron como un control de normalización para determinar el % de P-AKT con respecto a niveles de
25 vehículo.
Los compuestos preferidos de la presente invención muestran en este ensayo: P-AKT con respecto a niveles de vehículo < 30 % a las 2 horas post-tratamiento, más preferiblemente a 5 horas post-tratamiento, incluso más preferiblemente a 24 horas post-tratamiento.
La siguiente Tabla da datos seleccionados para los Ejemplos seleccionados de la presente invención.
- Ejemplo
- P-AKT % con respecto al control a 2 horas P-AKT % con respecto al control a 5 horas
- 1-9
- 32,2 21,1
- 1-13
- 95,7 151,8
- 2-00
- 4,7 6,3
- 2-18
- 8,0 7,7
- 2-41
- 10,2 8,8
- 2-52
- 34,9 47,9
- 2-73
- 9,1 9,3
- 2-75
- 5,5 6,2
- 2-81
- 33,6 69,6
- 2-90
- 51,6 53,7
- 2-92
- 34,6 22,0
- 2-93
- 46,0 79,2
- 2-96
- 12,2 11,4
- 2-110
- 10,2 16,4
- 2-114
- 47,0 57,2
- 2-140
- 26,0 18,0
Claims (2)
-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4 imagen5 imagen6 imagen7 1-[4-(7-etinil-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenil]-ciclo-butilamina, 3-{2-[4-(1-amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-propionamida, éster metílico del ácido {2-[4-(1-amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi}-acético, 2-[4-(1-amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-ol,5 3-{2-[4-(1-amino-ciclobutil)-fenil]-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-6-il}-piridin-2-ol, 1-{4-[6(5-metil-2H-pirazol-3-il)-3-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}-ciclobutilamina, 1-{4-[8-metoxi-3-fenil-6-(1H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenil}-ciclobutilamina, 1-[4-(5-metil-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenil]ciclo-butanamina, 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-8-cloro-3-fenilimidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilo,10 4. Procedimiento para la fabricación de compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizado por que se hace reaccionar un compuesto de fórmula (III)imagen8 en la que R4, R5 y R6, X e Y tienen el significado según la reivindicación 1, y Rx es R6 o un grupo protector; Ry es hidrógeno o un grupo protector, o Rx y Ry, juntos, o Y y Rx, juntos, pueden formar un grupo protector cíclico, Halk es 15 halógeno,con un compuesto de fórmula general (IV)imagen9 en la que R1, R2 y A tienen el significado según la reivindicación 1, formando un compuesto de fórmula (IIa)imagen10 20 que opcionalmente se desprotege subsiguientemente para formar un compuesto de fórmula general (I). - 5. Procedimiento para la fabricación de compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizado por que un compuesto de fórmula (XIV)164
imagen11 imagen12
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