ES2281941T3 - Uso de pirazolo(3,4-b)piridina como inhibidores de quinasa dependiente de ciclina. - Google Patents
Uso de pirazolo(3,4-b)piridina como inhibidores de quinasa dependiente de ciclina. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula o las sales farmaceuticamente aceptables del mismo para su uso como inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas, en la que: X es O, S(O)m; Y es alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilalquilo; R1 es hidrógeno o alquilo C1-6; R2 es arilo sustituido, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, -O-arilo, o -NR4R5; R3 es hidrógeno o alquilo C1-6; R4 es arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, -O-alquilo, o -O-arilo; R5 es hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilo, o -O-alquilo, o -O-arilo; y m es 0, 1 ó 2
Description
Uso de
pirazolo[3,4-b]piridina como
inhibidores de quinasa dependiente de ciclina.
La presente invención está dirigida al uso de
compuestos de fórmula
y a las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos como inhibidores de quinasas dependientes
de ciclinas. Tal como se usa en la fórmula I, y en toda esta
memoria, los símbolos tienen los siguientes
significados:
- X es O, S(O)_{m};
- Y es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo;
- R_{1} es hidrógeno o alquilo inferior;
- R_{2} es alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, -O-alquilo, -O-arilo, -NR_{4}R_{5};
- R_{3} es hidrógeno o alquilo inferior;
- R_{4} es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, -O-alquilo, -O-arilo;
- R_{5} es hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilo, -O-alquilo, -O-arilo; y
- m es 0, 1 ó 2.
La presente invención también se dirige a
compuestos de fórmula
y a las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos como inhibidores de quinasas dependientes
de ciclinas. Tal como se usa en la fórmula Ia, y en toda esta
memoria, los símbolos tienen los siguientes
significados:
- X es O, S(O)_{m};
- Y es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo;
- R_{1} es hidrógeno o alquilo inferior;
- R_{2} es un arilo sustituido, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, -O-arilo, -NR_{4}R_{5};
- R_{3} es hidrógeno o alquilo inferior;
- R_{4} es arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, -O-alquilo, -O-arilo;
- R_{5} es hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilo, -O-alquilo, -O-arilo; y
- m es 0, 1 ó 2.
Los compuestos de fórmula I e Ia son inhibidores
de la proteína quinasa, y son útiles en el tratamiento y prevención
de, por ejemplo, cáncer. También pueden ser útiles en el tratamiento
de la enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares,
enfermedades virales, y enfermedades fúngicas.
El Documento US 3.985.757 se refiere a
pirazolo[3,4-b]piridina-5cetonas,
así como a sus sales que son útiles como agentes antiinflamatorios
y tranquilizantes.
El Documento US 3.773.778 se refiere a
pirazolo[3,4-b]piridinas, y a las
sales de las mismas, que son útiles como depresores del sistema
nervioso central.
La presente invención proporciona el uso de los
compuestos de fórmula I como inhibidores de quinasas dependiente de
la ciclina que son activos en el tratamiento de cáncer, enfermedad
de Alzheimer, y enfermedades cardiovasculares. La presente
invención también contempla las composiciones farmacéuticas que
emplean dichos compuestos.
Más abajo se relacionan una serie de
definiciones de varios términos empleados para describir los
compuestos de la invención. Estas definiciones se aplican a los
términos que se emplean en toda esta memoria (a menos que se
limiten de otra forma en casos concretos) tanto individualmente o
como parte de un grupo mayor.
Debe hacerse notar que se asume que cualquier
heteroátomo con valencias libres tiene el átomo de hidrógeno para
satisfacer las valencias.
Los iones carboxilato se refieren a grupos
cargados negativamente -COO^{-}.
El término "alquilo" o "alq" se
refiere a un radical que se deriva de un alcano monovalente
(hidrocarburo) que contiene entre 1 y 12 átomos de carbono, a menos
que se defina de otra manera. El término "alquilo inferior" se
refiere a un grupo alquilo entre 1 y 6 átomos de carbono. Un grupo
alquilo es opcionalmente un sustituyente hidrocarburo de cadena
lineal, ramificado o cíclico saturado. Cuando se sustituyen, los
grupos alquilo se pueden sustituir con hasta cuatro grupos
sustituyentes, R como se definió, en cualquier punto disponible para
enlace. Cuando se dice que el grupo alquilo está sustituido con un
grupo alquilo, este se usa de manera intercambiable con un "grupo
alquilo ramificado". Como ejemplos de grupos no sustituidos se
incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, t-butilo, isobutilo,
pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo,
4,4-dimetilpentilo, octilo,
2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo,
dodecilo, y similares. Como ejemplo, los sustituyentes pueden
incluir, pero no están limitados a, uno o más de los siguientes
grupos: halógeno (como F, Cl, Br, I), haloalquilo (como CCl_{3} o
CF_{3}), alcoxi, ariloxi, alquilo S(O)_{m} (m = 0,
1, 2), arilo S(O)_{m} (m = 0, 1, 2), hidroxi,
carboxi (-COOH), alquiloxicarbonilo (-COOR'), alquilcarboniloxi
(-OCOR'), amino (-NH_{2}), nitrógeno cuaternario, carbamoilo
(-NHCOOR'- o -OCONHR'-), urea (-NHCONHR'-), tiol (-SH), ciano o
nitro. Los grupos alquilo tal como se definen también pueden
contener uno o más dobles enlaces carbono-carbono o
uno o más triples enlaces carbono-carbono.
El término "alquenilo" se refiere a un
radical hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que contiene entre
2 y 12 átomos de carbono y, por lo menos un doble enlace
carbono-carbono.
El término "alquinilo" se refiere a un
radical hidrocarburo, ramificado o cíclico que contiene entre 2 y 12
átomos de carbono y, por lo menos un triple enlace
carbono-carbono.
Un cicloalquilo es un tipo de alquilo que
contiene entre 3 y 15 átomos de carbono, sin dobles enlaces
alternantes o resonantes entre átomos de carbono. Puede contener
entre 1 y 4 anillos. Como ejemplo, dichos grupos no sustituidos
incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
Como sustituyentes de se incluyen uno o más de los siguientes
grupos: halógeno, alquilo, alcoxi, alquilo, hidroxi, amino, nitro,
ciano, tiol y/o alquiltio.
Los términos "alcoxi" o "alquiltio",
tal como se usa en el presente documento, denotan un grupo alquilo
tal como se ha descrito más arriba unido mediante un puente de
oxígeno (-O-) o un puente sulfuro (-S-) respectivamente.
El término "alcoxicarbonilo", tal como se
usa en el presente documento, denota un grupo alcoxilo enlazado a
través de un grupo carbonilo. Un radical alcoxicarbonilo se
representa por la fórmula: -C(O)OR, donde el grupo R
es un grupo C_{1-6} lineal o ramificado.
El término "alquilcarbonilo" se refiere a
un grupo alquilo enlazado a través de un grupo carbonilo.
El término "alquilcarboniloxi", tal como se
usa en el presente documento, denota un grupo alquilcarbonilo que
se enlaza a través de un enlace de oxígeno.
El término "arilalquilo", tal como se usa
en el presente documento, denota un anillo aromático enlazado a
través de un grupo alquilo tal como se describe más arriba.
El término "arilo" se refiere a anillos
aromáticos monocíclicos o bicíclicos, por ejemplo fenilo, fenilo
sustituido y similares, así como los grupos que son condensados,
por ejemplo, naftilo, fenantrenilo y similares. Un grupo arilo, de
esta manera, contiene al menos un anillo que tiene al menos 6
átomos, con hasta cinco anillos presentes, conteniendo hasta 22
átomos entre los anteriores con dobles enlaces alternantes
(resonantes) entre átomos de carbono adyacentes o heteroátomos
apropiados. Los grupos arilo se pueden sustituir opcionalmente con
uno o más grupos que incluyen, pero no están limitados a halógenos,
alquilos, alcóxidos, hidróxidos, carbóxidos, carbamoilos,
alquiloxicarbonilos, nitros, trifuormetilos, aminos, cicloalquilos,
cianos, alquilS(O)_{m} (m = 0, 1, 2), o tiol.
El término "heteroarilo" se refiere a un
grupo de hidrocarburo monocíclico aromático con entre 5 y 6 átomos
de carbono, o un grupo aromático bicíclico que tiene entre 8 y 10
átomos, conteniendo al menos un heteroátomo, O, S, o N, en el que
un átomo de carbono o nitrógeno es el punto de unión, y en los que
uno o dos átomos de carbono adicionales se remplazan opcionalmente
por un heteroátomo seleccionados de O ó S, y en los que entre 1 y 3
átomos de carbono adicionales se remplazan opcionalmente por
heteroátomos de nitrógeno, siendo el mencionado grupo heteroarilo
sustituido opcionalmente tal como se describe en el presente
documento. Los átomos de nitrógeno adicionales se pueden presentar
junto al primer nitrógeno y oxígeno o azufre. Como ejemplo, los
grupos heteroarilo incluyen los siguientes: tienilo, furilo,
pirrolilo, piridinilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, pirazolilo, isoxazolilo,
isotiazolilo, piracinilo, piridacinilo, pirimidinalo,
triacinilacepinilo, indolilo, isoindolilo, quinolonilo,
benzotioazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzoaxadiazolilo,
benzofurazanilo y tetrahidropiranilo. Como ejemplo, los
sustituyentes incluyen uno o más de los siguientes: halógeno,
alquilo, alcoxi, hidroxi, cicloalquilo, nitro, ciano, amino,
alquilS(O)_{m} (m = 0, 1, 2), o tiol. El término
"heteroarilalquilo", tal como se usa en el presente documento,
denota un anillo de heteroarilo enlazado a través de un grupo
alquilo tal como se describe más arriba en el presente
documento.
El término "heteroarilo" se refiere grupos
heteroarilos que tienen un átomo de nitrógeno cuaternario, y en
consecuencia, una carga positiva.
El término "heterocicloalquilo" se refiere
a un grupo cicloalquilo (no aromático) en el que uno de los átomos
de carbono del anillo se remplaza por un heteroátomo seleccionado de
O, S o N, y en el que hasta tres átomos de carbono adicionales se
pueden remplazar por los heteroátomos mencionados. Adicionalmente,
el sulfuro se puede oxidar a sulfona (-SO_{2}-) o sulfóxido
(-SO-), pudiendo ser el nitrógeno cuaternario.
El término "nitrógeno cuaternario" se
refiere a un átomo de nitrógeno tetravalente cargado positivamente,
incluyendo, por ejemplo el nitrógeno cargado positivamente en un
grupo tetraalquilamonio (por ejemplo tetrametilamonio,
N-metilpiridina), el nitrógeno cargado positivamente
en N-óxidos de amina (por ejemplo
N-metil-morfolina-N-óxido,
piridina, -N-óxido), y el nitrógeno cargado positivamente en un
grupo N-amino-amonio. (por ejemplo
N-aminopiridinio).
El término "heteroátomo" se refiere a O, S,
P o N seleccionado en una base independiente.
El término "halógeno" o "halo" se
refiere a cloro, bromo, flúor, yodo.
El término "PMB" se refiere a
para-metoxibencilo.
Cuando un grupo funcional se denomina
"protegido", esto significa que el grupo está en una forma
modificada para excluir reacciones secundarias no deseadas en el
lugar protegido. Los grupos protegidos disponibles para los
compuestos de la presente invención se reconocerán a partir de la
presente aplicación teniendo en cuenta el nivel de la técnica, y
con referencia a libros de texto estándar, como Greene, T. W. y
col., Protective Groups in Organic Síntesis, Wiley, N. Y.
(1991).
Los ejemplos útiles de sales de los compuestos
de acuerdo a la invención con ácidos inorgánicos u orgánicos son
clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, fosfatos. También se incluyen
las sales que no son útiles para usos farmacéuticos, pero que se
pueden emplear, por ejemplo, para el aislamiento o purificación de
compuestos libres I y Ia o sus sales farmaceuticamente
aceptables.
Se contemplan todos los estereoisómeros de los
compuestos de la invención, tanto en mezclas como en forma pura o
sustancialmente pura. La definición de los compuestos de acuerdo a
la invención abarca todos los estereoisómeros posibles y sus
mezclas. Abarca de forma muy particular las formas racémicas y los
isómeros ópticos aislados que presentan la actividad específica.
Las formas racémicas se pueden resolver por procedimientos físicos,
como, por ejemplo, la cristalización fraccionada, la separación o
cristalización de derivados diastereoméricos o separación por
cromatografía quiral en columna. Los isómeros ópticos individuales
se pueden obtener a partir de racematos por procedimientos
convencionales, como, por ejemplo, la formación de sales con un
ácido ópticamente activo seguida por cristalización.
Debería entenderse que la presente invención
incluye las formas de profármaco de los compuestos de fórmula I e
Ia. Varias formas de profármacos son bien conocidas en la técnica.
Como ejemplo de dichos derivados profármacos, ver:
- (a)
- Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard (Elsevier, 1985); y Methods in Enzymology, Vol. 42, págs 309-396, editado por K. Widder y col. (Academia Press, 1985);
- (b)
- A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krosgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard, págs. 113-191 (1991);
- (c)
- H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, págs. 1-38 (1992);
- (d)
- H. Bundgaard y col., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y
- (e)
- N. Kayeka y col., Chem. Phar. Bull., 32, 692 (1984).
Debe tenerse en cuenta que los solvatos (por
ejemplo, los hidratos) de los compuestos de fórmula I e Ia se
encuentran también dentro del alcance de la presente invención. Los
procedimientos de solvatación se conocen en la técnica. De acuerdo
con ello, los compuestos de la invención pueden estar en forma libre
o hidratada, y se puede obtener mediante los procedimientos que se
ejemplifican en los siguientes esquemas.
Los compuestos de fórmula I e Ia para su uso
como inhibidores de quinasas dependientes de ciclina se pueden
preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
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con una base como hidróxido sódico
o carbonato sódico para dar una base libre de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto IIa haciendo reaccionar con un
compuesto de fórmula
\newpage
a 130ºC a presión reducida para
obtener compuestos de
fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de partida de fórmula II, donde
R_{1} es hidrógeno, se prepara fácilmente mediante reacción de
acrilonitrilo con hidrato de hidracina en un solvente como THF,
seguido por la adición de p-metoxibenzaldehído. El
compuesto que resulta de esta reacción reacciona con una mezcla de
n-butóxido sódico en n-butanol
seguido por HCl para proporcionar el intermedio clave temprano del
compuesto II.
Los compuestos de fórmula IV se hacen reaccionar
a continuación a temperaturas comprendidas entre 220º y 260º en
difenil éter para obtener un compuesto de fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto V se hace reaccionar a continuación
con oxicloruro fosfórico a temperaturas comprendidas entre 25º y
130º para alcanzar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto VI se hace reaccionar con un
alcóxido como n-butóxido sódico en
n-butanol a temperaturas comprendidas entre 25º y
90º, añadiéndose entonces agua para formar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde un grupo
n-butoxi se añade al carbono 4, de manera que X de
la fórmula I e Ia es oxígeno e Y es un grupo
n-butil alquilo
inferior.
\newpage
El compuesto VII se hace reaccionar a
continuación con una mezcla de cloruro oxálico y DMF catalítico en
un solvente inerte como diclorometano seguido por clorhidrato de
N,O-dimetilhidroxilamina y una base amina, como
trietilamina, para dar compuestos de fórmula
Los compuestos de fórmula VIII se hacen
reaccionar a continuación con un ácido, como ácido trifluoracético
(ATF), a temperaturas comprendidas entre 25º y 90º, o con hidrógeno
en presencia de un catalizador, como paladio en carbono, para
proporcionar compuestos de fórmula
Los compuestos de fórmula IX se hacen reaccionar
a continuación con un exceso de un reactivo organometálico como un
organolitio (2-15 ec.) en THF o éter para
proporcionar compuestos de fórmula I e Ia donde X es oxígeno y
R_{2} es alquilo o arilo.
El compuesto VII puede hacerse reaccionar
alternativamente con un agente clorado, como cloruro oxálico, y con
DMF catalítico en un solvente inerte como diclorometano para dar
como resultado compuestos de fórmula
Los compuestos de fórmula X se hacen reaccionar
a continuación con un reactivo organometálico como organolitio
(0,70-1,5 eq.) en THF o éter a temperaturas
comprendidas entre -90º y -20º para dar compuestos de fórmula
Los compuestos de fórmula XI se hacen reaccionar
a continuación con un ácido, como TFA, o hidrógeno en presencia de
un catalizador, como paladio en carbono para dar compuestos de
fórmula I e Ia donde X es oxígeno y R_{2} no es
-O-alquilo, -O-arilo; o
-NR_{4}R_{5}.
\newpage
Según otro esquema alternativo, el compuesto VII
puede hacerse reaccionar con cloruro oxálico y DMF catalítico
seguido por R_{4}R_{5}NH y trietilamina en un solvente como
diclorometano para proporcionar el compuesto de fórmula
El compuesto XII se hace reaccionar a
continuación con TFA a temperaturas comprendidas entre 25º y 90º
para obtener compuestos de fórmula
Una síntesis alternativa de los compuestos de
fórmula I e Ia, R_{2} es arilo o heteroarilo, se ejemplifica más
abajo por el compuesto XIV, donde en la fórmula I R_{1} es
hidrógeno, R_{2} es fenilo, y R_{3} es hidrógeno.
Un compuesto de fórmula XIV
se pueden preparar haciendo
reaccionar el compuesto IIa con un compuesto de
fórmula
para proporcionar compuestos de
fórmula
el compuesto XV se puede preparar
haciendo reaccionar acetato de etilbenzoilo con trietilortoformiato
en una solución de anhídrido acético a temperaturas comprendidas
entre 100 y
145º.
\newpage
El compuesto de fórmula XVI se añade a
continuación al difenil éter y se calienta a una temperaturas
comprendidas entre 220º y 260º para proporcionar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula XVII se hace reaccionar
a continuación con oxicloruro fosfórico a temperaturas comprendidas
entre 25 y 130º para proporcionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
el cual se hace reaccionar con un
Y-XNa de manera que el nucleófilo X sustituye al
cloro en el carbono 4 para proporcionar compuestos de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde X es oxígeno o azufre. La
reacción en TFA a temperaturas comprendidas entre 25º y 90º elimina
el grupo protector PMB para proporcionar el compuesto XIV, cuando Y
no es
CH_{2}Ph.
Alternativamente, se hace reaccionar el
compuesto XIV, cuando X es oxígeno o azufre e Y es hidrógeno, con
bencilbromuro en presencia de bicarbonato sódico da como resultado
la adición del grupo bencilo a X.
Los compuestos de fórmula XIV, donde X es
sulfóxido o sulfona, se pueden preparar a partir del compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
de acuerdo con los siguientes
esquemas de
reacción:
Los intermedios de esta invención también se
pueden preparar mediante los procesos descritos en las Patentes US
Nº. 3.828.057, 3.966.746, 3.979.399, y 3.985.757 que se incorporan
por referencia en el presente documento. Más específicamente, los
intermedios de fórmula II se pueden preparar por los procedimientos
descritos por Hoehn, H., Z. Chem. 10, págs 386-388
(1970). Los intermedios de fórmula I e Ia donde X es oxígeno e Y es
hidrógeno se pueden preparar como se describe por Denzel, T., y
Hoehn, H. Arch. Chem. 309, págs 486-503 (1976).
Los compuestos de fórmula II y III están
disponibles comercialmente o se pueden preparar por procedimientos
conocidos por una persona normalmente experta en la técnica.
El resto de los compuestos se pueden preparar
por modificación de los procedimientos descritos en el presente
documento.
Los compuestos preferentes de fórmula I son
aquellos en los que:
- R_{1} es hidrógeno;
- R_{2} es arilo o heteroarilo;
- R_{3} es hidrógeno;
- X es oxígeno; e
- Y es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos más preferidos de fórmula I e Ia
son aquellos en los que:
- R_{1} es hidrógeno;
- R_{2} es 4-bromo-2,6-difluorfenilo, 4-cloro-2,6-difluorfenilo, o 2,4,6-trifluorfenilo;
- R_{3} es hidrógeno;
- X es oxígeno; e Y es alquilo inferior.
Los compuestos de acuerdo con la invención
tienen propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de
fórmula I e Ia son inhibidores de proteínas quinasa como las
quinasas dependientes de ciclina (cdks), por ejemplo, cdc2 (cdk1),
cdk2 y cdk4. Los compuestos nuevos de fórmula I e Ia se espera que
sean útiles en el tratamiento del cáncer, enfermedades del sistema
autoinmunológico, enfermedades virales, enfermedades fúngicas, y
enfermedades cardiovasculares.
\newpage
Más específicamente, los compuestos de fórmula I
e Ia son útiles en el tratamiento de una variedad de cáncer,
incluyendo (pero no limitado a) las siguientes:
- -
- carcinoma, incluyendo los de la vejiga, pecho, colon, riñón, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de células de pulmón menores, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello del útero, tiroides, próstata, y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas;
- -
- tumores hematopoyéticos del sistema linfático, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkins, linfoma non-Hodgkins, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett;
- -
- tumores hematopoyéticos del sistema mieloide, incluyendo leucemias mielogénica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica;
- -
- tumores de origen mesenquimático, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma;
- -
- tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwanoma; y
- -
- otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentosa, queratoacantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi.
Debido al papel clave de las cdks en la
regulación de la proliferación celular en general, los inhibidores
podrían actuar como agentes citostáticos reversibles que pueden ser
útiles en el tratamiento de cualquier proceso de enfermedad que
presente una proliferación celular anormal, por ejemplo hiperplasia
benigna de próstata, adenomatosis poliposa familiar,
neuro-fibromatosis, arterosclerosis, fibrosis
pulmonar, soriasis, glomerulonefritis, restenosis posterior a una
angioplastia o cirugía vascular, formación de cicatriz hipertrófica,
shock endotóxico, e infecciones fúngicas.
Los compuestos de fórmula I e Ia también pueden
ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como se
sugiere en el reciente descubrimiento de que el cdk5 está
involucrado en la fosforilación de la proteína tau (J.
Biochem, 117,741-749 (1995)).
Los compuestos de fórmula I e Ia pueden inducir
o inhibir la apoptosis. La respuesta apoptótica es aberrante en una
variedad de enfermedades humanas. Los compuestos de fórmula I, como
moduladores de la apoptosis, serán útiles en el tratamiento de
cáncer (incluyendo, pero no limitado a los tipos mencionados en el
presente documento), infecciones virales (incluyendo pero no
limitadas a virus del herpes, virus de la viruela, virus
Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus),
prevención del desarrollo del SIDA en individuos infectados con VIH,
enfermedades del sistema autoinmunológico (incluyendo pero no
limitado a lupus sistémica, eritomatosis, glomerulonefritis
autoinmune, artritis reumática, soriasis, y diabetes mellitus
autoinmune), desórdenes neurodegenerativos (incluyendo pero no
limitado a enfermedad del Alzheimer, demencia relacionada con SIDA,
enfermedad de Parkinson, esclerosis amiotrófica lateral, retinitis
pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelar),
síndrome mielodisplástico, anemia aplásica, daño isquémico asociado
con infartos de miocardio, daños por apoplejía y reperfusión,
arritmia, arterosclerosis, enfermedades de hígado relacionadas con
toxinas o alcohol, enfermedades hematológicas (incluyendo pero no
limitadas a osteoporosis y artritis) rinosinusitis sensible a la
aspirina, fibrosis cística, esclerosis múltiple, enfermedades del
riñón y dolor de cáncer.
Los compuestos de fórmula I e Ia, como
inhibidores de los cdks, pueden modular el nivel de síntesis de ARN
y ADN celular. Estos agentes podrían ser por tanto útiles en el
tratamiento de enfermedades virales (incluyendo pero no limitadas a
HIV, virus papiloma humano, virus del herpes, virus de la viruela,
virus Epstein-Barr, virus Sindbis y
adenovirus).
Los compuestos de fórmula I e Ia también pueden
ser útiles en la quimioprevención de cáncer. La quimioprevención se
define como la inhibición del desarrollo de cáncer invasivo mediante
tanto el bloqueo de los sucesos iniciadores mutagénicos o mediante
el bloqueo de la progresión de células pre-malignas
que ya han sufrido un ataque o inhibido una recaída de un
tumor.
Los compuestos de fórmula I e Ia también pueden
ser útiles en la inhibición de angiogénesis tumorosa y
metástasis.
Los compuestos de fórmula I e Ia también pueden
actuar como inhibidores de otras proteínas quinasas, por ejemplo,
proteína quinasa C, fer2, raf 1, MEK1, quinasa MAP, receptor EGF,
receptor PDGF, receptor IGF, quinasa PI3, quinasa weel, Src, Abl,
siendo así eficaces en el tratamiento de enfermedades asociadas con
otras proteínas quinasas.
Los compuestos de esta invención también pueden
ser útiles en combinación (administrados juntos o secuencialmente)
con tratamientos anti-cáncer conocidos, como la
terapia con radiación o con agentes citostáticos o citotóxicos,
como por ejemplo, pero no limitados a, agentes interactivos con ADN,
como cisplatino o doxorubicina; inhibidores de la topoisomerasa II,
como etopósido; inhibidores de la topoisomerasa I como
CPT-11 o topotecano; agentes interactivos con
tubulina, como paclitaxel, docetaxel, o las epotilonas; agentes
hormonales, como tamoxifeno; inhibidores de síntesis de timidilato,
como 5-fluoruracilo; y
anti-metabolitos, como metotrexato.
Si se formula como una dosis fija, dichos
productos de combinación emplean los compuestos de esta invención
dentro del rango de dosificación descrito más abajo y el resto de
los agentes farmacéuticamente activos o de tratamiento dentro de su
rango de dosificación aprobado. Por ejemplo, se ha descubierto que
el inhibidor de la cdc2 olomucina actúa de forma sinérgica con
agentes citotóxicos en apoptosis inducida (J. Cell Sci.,
108, 2897 (1995)). Los compuestos de fórmula I se pueden administrar
secuencialmente con agentes anticancerígenos o citotóxicos cuando
una formulación de combinación es inapropiada. La invención no está
limitada a la secuencia de administración; los compuestos de
fórmula I e Ia se pueden administrar tanto antes como después de la
administración del agente anticancerígeno o citotóxico. Por
ejemplo, la actividad citotóxica del inhibidor de quinasa
dependiente de ciclina flavopiridol está afectada por la secuencia
de administración con agentes anticancerígenos. Cancer
Research, 57, 3375 (1997).
Las propiedades farmacológicas de los compuestos
de esta invención se pueden confirmar por ensayos farmacológicos.
Los ejemplos de ensayos farmacológicos que siguen se han llevado a
cabo con los compuestos de acuerdo a la invención y sus sales. Los
compuestos de los ejemplos 1 a 8 mostraron actividad de la quinasa
cdc2/ciclina B1 con valores de CI_{50} menores de 50 \muM. Los
compuestos de los ejemplos 1 a 8 mostraron actividad de la quinasa
cdck2/ciclina E con valores de CI_{50} menores de 50 \muM. Los
compuestos de los ejemplos 1 a 8 mostraron actividad de la quinasa
cdck4/ciclina D1 con valores de CI_{50} menores de 50 \muM.
La actividad de la quinasa cdcd2/ciclina B1 se
determinó por monitorización de la incorporación del ^{32}P en la
histona HI. La reacción consistía en 50 ng de baculovirus expresados
sobre en GST-cdc2, 75 ng de baculovirus expresados
sobre como GST-ciclina B1, 1 \mug de histona HI
(Boehringer Mannheim), 0,2 mCi de ^{32}P g-ATP y
25 mM ATP en tampón quinasa (50 mM Tris, pH 8,0, 10 mM MgCl_{2}, 1
mM EGTA, 0,5 mM DDT). La reacción se incubó a 30ºC durante 30
minutos, deteniéndose entonces por adición de ácido tricloroacético
(ATC) frío hasta una concentración final de 15%, incubándose en
hielo durante 20 minutos. La reacción se recogió en placas
unifiltros GF/C (Packard) empleando un sistema Packard Filtermate
Universal, y los filtros fueron contados en un contador de
centelleo en medio líquido de 96 pocillos Packard TopCount (Marshak,
D.R., Vanderberg, M.T. Bae, Y.S., Yu., I.J., J. of Cellular
Biochemistry, 45, 391-400 (1991), citado por
referencia en el presente documento).
La actividad de la quinasa cdk2/ciclina E se
determinó por el registro de la incorporación de ^{32}P en la
proteína retinoblastoma. La reacción consistía en 2,5 ng de
baculovirus expresados sobre GST-cdk2/ciclina E,
500 ng de proteína GST-retinoblastoma
(aa776-928) producida bacteriológicamente, 0,2 mCi
^{32}P g-ATP y 25 mM ATP en tampón quinasa (50 mM
Hepes, pH 8,0, 10 mM MgCl_{2}, 5 mM EGTA, 2 mM DDT). La reacción
se incubó a 30ºC durante 30 minutos, deteniéndose entonces por
adición de ácido tricloroacético (ATC) frío hasta una concentración
final de 15%, incubándose en hielo durante 20 minutos. La reacción
se recogió en placas unifiltros GF/C (Packard) empleando un sistema
Packard Filtermate Universal, y los filtros fueron contados en un
contador de centelleo en medio líquido de 96 pocillos Packard
TopCount.
La actividad de la quinasa cdk4/ciclina D1 se
determinó por monitorización de la incorporación de ^{32}P en la
proteína retinoblastoma. La reacción consistía en 165 ng de
baculovirus expresados sobre GST-cdck4, 282 ng de
baculovirus expresados sobre S-tag ciclina D1, 500
ng de proteína GST-retinoblastoma (aa
776-928) bacteriológicamente producida, 0,2 \muCi
^{32}P \gamma-ATP y 25 \muM ATP en tampón
quinasa (50 mM Hepes, pH 8,0, 10 mM MgCl_{2}, 5 mM EGTA, 2 mM
DDT). La reacción se incubó a 30ºC durante 30 minutos, deteniéndose
entonces por adición de ácido tricloroacético (ATC) frío hasta una
concentración final de 15%, incubándose en hielo durante 20
minutos. La reacción se recogió en placas unifiltros GF/C (Packard)
empleando un sistema Packard Filtermate Universal, y los filtros
fueron contados en un contador de centelleo en medio líquido de 96
pocillos Packard TopCount (Coleman, K.G., Wautlet, B.S. Morissey, D.
Mulheron, J.G. Sedman, S. Brinkley, P. Price, S. Wedster, K.R.
(1997) Identification of CDK4 Sequences envolved in cyclin D, and
p16 binding. J. Biol. Chem. 272,
30:18869-18874, reaccionan a continuación en el
presente documento).
Otros aspectos adicionales de la invención
también incluyen los productos farmacéuticos para uso tal como se
describe más arriba incluyendo el control del cáncer, que contiene
al menos un compuesto de fórmula I o Ia, tal como se ha definido
más arriba, o al menos una de sus sales de adición de ácido
farmacológicamente aceptable, y el uso de un compuesto de fórmula I
e Ia, tal como se definió más arriba para la preparación de
compuestos farmacéuticos que presentan actividad frente a las
enfermedades tal como se describe más arriba, incluyendo contra el
cáncer.
Los siguientes ejemplos y preparaciones
describen la forma y proceso de elaboración y empleo de la
invención, siendo ilustrativos más que limitantes.
\newpage
Ejemplo
1
A una mezcla agitada de 188 g (0,77 moles) de
clorhidrato de
1-[(4-metoxifenil)metil]-1H-pirazol-5-amina
en 2 l de metil t-butil éter (MTBE) y 1 l de agua
se le añadió 0,76 l de una solución de hidróxido sódico 1N ac., los
sólidos se disolvieron. La fase acuosa se separó y se extrajo con 1
l de MTBE. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con 0,5 l
de salmuera, se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a vacío
para dar como resultado 132 g (84%) de un compuesto A en forma de
un polvo ceroso naranja-amarillo.
Una mezcla de 126 g (0,62 moles) de la amina del
apartado A y 140 ml (0,69 moles) de etoximetilenmalonato de dietilo
se calentó a presión reducida con agitación a \sim130º en un
equipo Dean-Stark. La mezcla de reacción se calentó
durante 2,5 h, y se templó hasta temperatura ambiente para dar 237 g
(100%) de compuesto B en forma de un aceite
naranja-rojo.
En un matraz de 2 l, con una cabeza de
destilación acoplada, se calentaron 427 g de difenil éter hasta
\sim235º bajo nitrógeno. A la solución de difenil éter caliente
se le añadió una solución de 237 g de compuesto del apartado B en
250 ml de etanol absoluto durante 1 hora. La materia volátil
(\sim90 a 120º) se recogió mediante la cabeza de destilación
mientras que se mantiene la temperatura del recipiente a \sim230º.
Después de 1 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta \sim45º,
introduciéndose 350 ml de metanol. Se formó una suspensión espesa,
que se enfrió hasta temperatura ambiente con una agitación mecánica.
La mezcla resultante se filtró, lavándose el sólido con
2-100 ml partes de metanol, y a continuación con 100
ml de heptano. El material sólido se secó al aire para conseguir
122 g (59%) de compuesto del apartado C en forma de un polvo fino
naranja claro.
Una mezcla de 88,6 (0,27 moles) de compuesto del
apartado C en 90 ml de oxicloruro fosfórico se calentó hasta
\sim115º durante 50 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta
temperatura ambiente, se diluyó con 900 ml de diclorometano y se
vertió entonces cuidadosamente en \sim2 kg de hielo picado con
agitación. La mezcla se diluyó con 1 l de diclorometano y 1 l de
agua. La fase acuosa se separó y se extrajo con
2-500 ml partes de diclorometano. Las fases
orgánicas se combinaron, se secaron (sulfato sódico) y se filtraron
a través de un lecho de gel de sílice (\sim90 g, sílice súbita
Merck) lavándose con 500 ml adicionales de diclorometano. El
filtrado se concentró a vacío para dar 81 g de material como sólido
amarillo. El sólido se purificó por cromatografía instantánea
(sílice Merck, \sim300 g, 3:1 a 1:1 heptano/etil acetato) para dar
como resultado 61,7 g (66%) de compuesto del apartado D en forma de
un polvo blanco fino.
A 100 ml (1,1 moles) de
1-butanol se le añadieron 1,1 g (48 mmol) de sodio
metálico trozo a trozo. La mezcla resultante se calentó hasta que
el sodio se disolvió completamente para dar como resultado una
solución de n-butóxido de sodio. A la solución
anterior se le añadió una solución de 5,13 g (14,8 mmol) de
compuesto del apartado D en 100 ml de THF (destilado de cetilo) a
temperatura ambiente durante 20 minutos. La suspensión resultante
se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y a
60-65º durante 3 h. Después de este periodo, se
añadieron 0,5 ml (28 mmol) de agua, agitándose la mezcla a
60-65ºC durante otras 3 h. La suspensión resultante
se concentró a vacío, se acidificó con ca 150 ml de solución acuosa
al 5% de sulfato potasio hidrógeno a pH = 1 y se extrajo con tres
partes de 100 ml de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos
combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a vacío
para dar 5,30 g (100%) de compuesto del apartado E en forma de un
sólido amarillo.
A una suspensión de 3,0 g (8,4 mmol) de
compuesto del apartado E en 75 ml de cloruro de metileno seco se le
añadieron 4 gotas de DMF y 5,1 ml de solución de cloruro oxálico
(solución 2M en cloruro de metileno, 10 mmol) gota a gota a
temperatura ambiente. Se generó gas durante la adición. La solución
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y se
concentró a vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y
se concentró a vacío de nuevo para dar como resultado el cloruro
del ácido. A una mezcla del cloruro del ácido y 990 mg (10 mmol) de
clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina en 60 ml de
cloruro de metileno se le añadieron 3,0 ml (22 mmol) de
trieltilamina gota a gota a 0º con agitación. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h, añadiéndose una solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico hasta que la solución fue básica (pH
fue ca 8). La fase acuosa se separó y se extrajo con cloruro de
metileno. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato
sódico), se concentraron a vacío y se purificaron por cromatografía
instantánea (sílice Merck, 50 x 200 mm, 1:1 EtOAc/hexanos y a
continuación EtOAc) para dar como resultado 3,1 g (93%) de compuesto
del apartado F en forma de un sólido amarillo.
Una solución de 1,7 g (4,3 mmol) de compuesto
del apartado F en 13 ml de ácido trifluoracético se agitó a 65º
durante 2,5 h, y se enfrió a continuación, se concentró a vacío y se
neutralizó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. El
precipitado que se formó se recogió por filtración, se lavó y se
secó. El material se disolvió en EtOAc y precipitó por adición de
hexanos para conseguir 1,1 g (89%) de compuesto del apartado G en
forma de un sólido amarillo.
A una solución de 2,1 ml (21 mmol) de
1,3,5-trifluorbenceno en 45 ml de THF (destilado de
cetilo) se le añadieron 12,8 ml (solución 1,6 M en hexanos, 20,5
mmol) de una solución de n-butillitio en gotas a
-78º con argón. La solución resultante se agitó a -78º durante 0,5
h y a -45º durante 10 minutos. La solución del anión se enfrió
hasta -78º, añadiéndose entonces gota a gota una solución de 1,14 g
(4,1 mmol) de compuesto del apartado G en 25 ml de THF a -78º. La
solución resultante se agitó a -78º durante 0,5 h y a 0º durante 2h.
La reacción se enfrió por adición de ácido clorhídrico acuoso 1 N,
neutralizándose entonces con una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico. La mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos
combinados se secaron (sulfato sódico) y se secaron a vacío para
dar un sólido. El sólido se recristalizó (1:1 EtOAc/hexanos) para
dar como resultado 0,94 g (66%) del compuesto del título en forma
de un sólido amarillento, p.f. 209-211ºC.
LC-MS: 350 (M +
H)^{+}.
HPLC: T_{R} (YMC 4,6 x 50 mm ODS
S-3 MICRON; 2,5 ml/min., gradiente
0-100% de B durante 8 minutos, Tampón A =
MeOH/H_{2}O/H_{3}PO_{4} (10:90:0,2), Tampón B =
MeOH/H_{2}O/H_{3}PO_{4} (90:10:0,2)) = 7,2 minutos, >99%
de área total de pico a 254 nM.
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 214 mg (0,60 mmol) del compuesto
del ejemplo 1 apartado E, en 8 ml de cloruro de metileno seco a
temperatura ambiente se le añadió una gotita de DMF, a continuación
0,36 ml (2M en cloruro de metileno, 0,72 mmol) de solución de
cloruro oxálico, generándose gas. Después de 30 minutos se concentró
la mezcla de reacción a vacío, se añadió más cloruro de metileno y
se concentró de nuevo para dar como resultado el cloruro de ácido.
El cloruro de ácido bruto se disolvió en 3 ml de THF. Se separó una
parte de 75 ml de la solución de cloruro de ácido (\sim0,15
mmol), añadiéndose a -78º a una solución de
4-metil-2,3,5,6-tetrafluorfenillitio
(0,18 mmol, preparado a partir de n-butillitio y
1-bromo-4-metil-2,3,5,6-tetrafluorbenceno
en THF a -78º) en 1 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó a
-78º durante 3 horas a temperatura ambiente durante la noche. La
solución resultante se enfrió con solución acuosa de HCl 1N, se
neutralizó con bicarbonato sódico saturado acuoso y se extrajo con
EtOAc. La fase orgánica se secó (sulfato sódico), se concentró a
vacío y se purificó por cromatografía instantánea (sílice Merck,
EtOAc/hexano) para dar 22 mg (29%) de un compuesto del apartado
A.
Una solución de 22 mg (0,044 mmol) del compuesto
del apartado A en 1 ml de TFA se calentó a 65º durante 2,5 h. La
mezcla de reacción se enfrió, se concentró a vacío, añadiéndose
bicarbonato sódico acuoso. El sólido que se formó, se lavó con
agua, se secó a vacío y se recristalizó (EtOAc) para dar 5 mg (29%)
del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
LC-MS: 382 (M +
H)^{+}.
HPLC: T_{R} (Zorbax, SB-C18,
4,6 x 75 mm; 2,5 ml/min., gradiente 0-100%B durante
8 minutos, Tampón A = MeOH/H_{2}O/H_{3}PO_{4} (10:90:0,2),
Tampón B = MeOH/H_{2}O/H_{3}PO_{4} (90:10:0,2) = 8,4 minutos,
> 99% del área total del pico a 254 nM.
(0,18 mmol, preparado a partir de
n-butillitio y
1-bromo-4-metil-2,3,5,6-tetrafluorbenceno
en THF a -78º) en 1 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó a
-78º durante 3 h, y después se llevó a temperatura ambiente. La
solución resultante se enfrió con una solución HCl acuosa 1N, se
neutralizó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con
EtOAc. La fase orgánica se secó (sulfato sódico), se concentró a
vacío y se purificó por cromatografía instantánea (sílice Merck,
EtOAc(hexano) para dar 22 mg (29%) de compuesto del apartado
A.
Se calentó una solución de 22 mg (0,044 mmol) de
compuesto del apartado A en 1 ml de TFA a 65º durante 2,5 h. La
mezcla de reacción se enfrió, se concentró a vacío, añadiéndose
bicarbonato sódico acuoso. El sólido que se formó se lavó con agua,
se secó a vacío y se recristalizó (EtOAc) para dar 5 mg (29%) del
compuesto del título en forma de un sólido blanco.
LC-MS: 382 (M +
H)^{+}.
HPLC: T_{R} (Zorbax, SB-C18,
4,6 x 75 mm; 2,5 ml/min., gradiente 0-100%B durante
8 minutos, Tampón A = MeOH/H_{2}O/H_{3}PO_{4} (10:90:0,2),
Tampón B = MeOH/H_{2}O/H_{3}PO_{4} (90:10:0,2)) = 8,4 minutos,
> 99% de área total del pico a 254 nM.
Ejemplo
3
A una mezcla de 1,00 g (2,8 mmol) del compuesto
del Ejemplo 1 apartado E, en 25 ml de cloruro de metileno seco a
temperatura ambiente se le añadieron 2 gotas de DMF, a continuación
1,7 ml (2M en cloruro de metileno, 3,4 mmol) de solución de cloruro
oxálico, generándose gas. Después de 30 minutos la mezcla de
reacción se concentró a vacío, a continuación se añadió más cloruro
de metileno y se concentró de nuevo para dar como resultado el
cloruro de ácido bruto. El cloruro de ácido bruto se disolvió en 10
ml de diclorometano. Se eliminó 1 ml de la solución de cloruro
ácido (0,28 mmol), y se añadió a una solución de 30 mg (0,40 mmol)
de isobutilamina y 81 mg (0,80 mmol) de trietilamina en 1 ml de
diclorometano a 0º. La mezcla de reacción se templó a temperatura
ambiente durante 1,5 h, a continuación se añadió 1 ml de
diclorometano y se extrajo con 2 partes de 1 ml de diclorometano.
Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico) y se
concentraron a vacío para dar un sólido. El sólido bruto se
disolvió en 3 ml de TFA y se calentó entonces a 65º durante 2,5 h.
La mezcla de reacción se enfrió, se concentró a vacío,
repartiéndose entonces entre bicarbonato sódico acuso saturado y
diclorometano. La fase orgánica se separó, se secó (sulfato sódico)
y se concentró a vacío. El material bruto se purificó por
cromatografía instantánea (sílice Merck, 1:19 MeOH/diclorometano)
para dar como resultado 71 mg (57%) del compuesto del título en
forma de un sólido marrón claro.
LC-MS: 291 (M +
H)^{+}.
HPLC: T_{R} (Zorbax, SB-C18,
4,6 x 75 mm; 2,5 ml/min., gradiente 0-100%B durante
8 minutos, Tampón A = MeOH/H_{2}O/H_{3}PO_{4} (10:90:0,2),
Tampón B = MeOH/H_{2}O/H_{3}PO_{4} (90:10:0,2)) = 7,2 minutos,
97% de área total del pico a 254 nM.
\newpage
Ejemplo
4
Una solución de acetato de etilbenzoilo (50 ml,
0,29 mol), ortoformiato de trietilo (72 ml, 0,43 mol), y anhídrido
acético (68 ml, 0,73 mol) se calentó hasta 145º bajo nitrógeno
durante 6 h. Después de eliminar el etanol resultante aplicando un
vacío leve, se separó el compuesto del apartado A (44%) por
destilación a vacío (3 mm Hg, 165-169ºC) en forma
de un aceite marrón.
El clorhidrato de amina procedente del Ejemplo
1, apartado A (5,0 g, 21 mmol) se suspendió en éter (250 ml), y a
continuación se añadió una solución de K_{2}CO_{3} acuoso al 10%
(200 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 250 ml). Las fases orgánicas
combinadas se concentraron a vacío para dar la amina libre en forma
de un aceite marrón. La amina se combinó con el compuesto del
apartado A (5,3 g, 21 mmol) y se calentó a 120ºC durante 1,5 h,
enfriándose a continuación a temperatura ambiente. El subproducto
etanol se separó a vacío para dar el compuesto del apartado B (9 g,
100%).
El difenil éter (50 ml) se calentó a 250ºC en
nitrógeno, a continuación se añadió gota a gota el compuesto del
apartado B (7,0 g, 20 mmol) en 20 ml de difenil éter. La temperatura
se mantuvo durante 1,5 h, después de lo cual se enfrío la solución
hasta temperatura ambiente. Se separó el difenil éter por
destilación (5 mmHg, 93ºC). El residuo se añadió a hexano (40 ml),
formándose un precipitado amarillo. Se separó el sólido por
filtración a vacío y se lavó con metanol para dar el compuesto del
apartado C (2,5 g, 40%) en forma de un sólido amarillo claro.
El compuesto del apartado C (2,4 g, 6,6 mmol) se
suspendió en 10 ml de POCl_{3}, se calentó a continuación a 108ºC
durante 1,5 h bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta
0ºC y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Se añadió lentamente
agua (100 ml), basificándose la solución hasta pH 8 con solución
acuosa de NaOH 5N. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Las fases orgánicas
combinadas se secaron (NaSO_{4}) y se concentraron a vacío para
dar un aceite oscuro que se purificó por cromatografía instantánea
(sílice Merck, tamiz de malla 230-400, cargado con
CH_{2}Cl_{2}, diluido con EtOAc/hexano 1:4) para dar el
compuesto del apartado D (1,5 g, 60%) en forma de un sólido amarillo
claro.
A una solución de ciclohexilmetanol (0,050 ml,
0,41 mmol) y CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml, destilado de CaH_{2})
se le añadió hidruro de sodio (16 mg, 0,40 mmol) en porciones. La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15
minutos, añadiéndose a continuación el compuesto del apartado D (50
mg, 0,13 mmol). Después de 6 h, la reacción se diluyó con agua (10
ml) y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío para dar
compuesto del apartado E en forma de un aceite que se utilizó en
estado bruto en la siguiente reacción.
Una mezcla del compuesto bruto del apartado E en
TFA (2 ml) se secó a 65ºC durante 2,5 h, y se calentó a temperatura
ambiente. El TFA se eliminó a vacío y el residuo remanente se
disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), añadiéndose NaHCO_{3}
saturado (10 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Las fases orgánicas
combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío
para dar un aceite crudo que se purificó por cromatografía
instantánea (sílice Merck, malla 230-400, diluido
con 1:19 MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para obtener el compuesto del título
(35 mg, 80% a partir de compuesto del apartado D) en forma de un
sólido blanco.
LC-MS: 336 (M +
H)^{+}.
HPLC: T_{R} (YMC S3 ODS 4,6 x 50 mm; 2,5
ml/min., gradiente 0-100%B durante 8 minutos, Tampón
A = MeOH/H_{2}O/H_{3}PO_{4} (10:90:0,2), Tampón B =
MeOH/H_{2}O/H_{3}PO_{4} (90:10:0,2)) = 7,7 minutos, > 98%
de área total del pico a 254 nM.
Ejemplo
5
A una solución de
[4-hidroxi-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-il)fenilmetanona
(50 mg, 0,21 mmol) en metanol (1 ml) y solución acuosa de
NaHCO_{3} saturada (10 ml) se le añadieron bromuro de bencilo
(0,027 ml, 0,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 16 h y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10
ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y
se concentraron a vacío para dar un aceite. El material bruto se
purificó por cromatografía instantánea (SiO_{2}, malla
230-400, diluido con 1:19 MeOH/CH_{2}Cl_{2})
para dar como resultado el compuesto del título (13 mg, 20%) en
forma de un sólido blanco.
Ejemplo
6
A una solución de 1-butanotiol
(0,085 ml, 0,79 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml, destilado a
partir de CaH_{2}) se le añadió una dispersión de hidróxido
sódico (60% en aceite, 16 mg, 0,40 mmol) en porciones. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos,
añadiéndose a continuación el compuesto del ejemplo 4, apartado D
(50 mg, 0,13 mmol). Después de 6 h la reacción se diluyó con agua
(10 ml), separándose la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo
con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Las fases orgánicas se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío para dar el compuesto
del apartado A en forma de un aceite, que se uso en bruto en la
siguiente reacción.
El compuesto del apartado A en bruto se disolvió
en TFA (2 ml), y la mezcla se calentó a 65ºC durante 2,5 h.
Enfriándose a temperatura ambiente. El TFA se eliminó a vacío, y el
residuo remanente se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml),
añadiéndose NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml). La fase orgánica se
separó, y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10
ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y
se concentraron a vacío para dar un sólido amarillo claro. El
material bruto se purificó por cromatografía instantánea
(SiO_{2}, malla 230-400, diluido con 1:19
MeOH/CH_{2}Cl_{2})_{ }para dar el compuesto del título
(24 mg, 60%) en forma de un sólido blanco.
LC-MS: 312 (M +
H)^{+}.
HPLC: T_{R} (YMC S3 ODS 4,6 x 50 mm; 2,5
ml/min., gradiente 0-100%B durante 8 minutos, Tampón
A = MeOH/H_{2}O/H_{3}PO_{4} (10:90:0,2), Tampón B =
MeOH/H_{2}O/H_{3}PO_{4} (90:10:0,2)) = 7,7 minutos, > 98%
de área total del pico a 254 nM.
\newpage
Ejemplo
7
A un compuesto del ejemplo 6 (10 mg, 0,032 mmol)
en MeOH (1 ml) y CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) enfriado a 0º C se le
añadió una solución de OXONE® (0,89 mg, 0,15 mmol) en H_{2}O (1
ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 h y se añadió
agua (10 ml). La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x
100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío para dar un sólido
amarillo que se purificó por cromatografía instantánea (SiO_{2},
malla 230-400, cargado con CH_{2}Cl_{2},
diluido con 1:19 MeOH/CH_{2}Cl_{2} para dar el compuesto del
título (6 mg, 60%) en forma de un sólido amarillo.
LC-MS: 328 (M +
H)^{+}.
HPLC: T_{R} (YMC S3 ODS 4,6 x 50 mm; 2,5
ml/min., gradiente 0-100%B durante 8 minutos, Tampón
A = MeOH/H_{2}O/H_{3}PO_{4} (10:90:0,2) = 7,1 minutos, >
98% de área total del pico a 254 nM.
Ejemplo
8
A un compuesto del ejemplo 6 (10 mg, 0,032 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadió ácido
m-cloroperoxibenzoico (22 mg, 0,13 mmol) a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1,5 h, enfriándose a continuación por adición de
NaHCO_{3} saturado acuoso (10 ml). La fase orgánica se separó y
la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Las
fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron a vacío para dar un sólido amarillo que se purificó por
cromatografía instantánea (SiO_{2}, malla
230-400, cargado con CH_{2}Cl_{2}, diluido con
1:1 EtOAc/hexano para dar el compuesto del título (5 mg, 60%) en
forma de un sólido amarillo.
LC-MS: 344 (M +
H)^{+}.
HPLC: T_{R} (YMC S3 ODS 4,6 x 50 mm; 2,5
ml/min., gradiente 0-100%B durante 8 minutos, Tampón
A = MeOH/H_{2}O/H_{3}PO_{4} (10:90:0,2) = 6,7 minutos, >
98% de área total del pico a 254 nM.
Claims (22)
1. Un compuesto de fórmula
o las sales farmaceuticamente
aceptables del mismo para su uso como inhibidores de quinasas
dependientes de ciclinas, en la
que:
- X es O, S(O)_{m};
- Y es alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilalquilo;
- R_{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- R_{2} es arilo sustituido, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, -O-arilo, o -NR_{4}R_{5};
- R_{3} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- R_{4} es arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, -O-alquilo, o -O-arilo;
- R_{5} es hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilo, o -O-alquilo, o -O-arilo; y
- m es 0, 1 ó 2.
2. Los compuestos según la reivindicación 1, en
los que
- X es oxígeno;
- Y es alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilalquilo;
- R_{1} es hidrógeno;
- R_{2} es arilo sustituido, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, -O-arilo, o -NR_{4}R_{5};
- R_{3} es hidrógeno;
- R_{4} es arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, -O-alquilo, o -O-arilo; y
- R_{5} es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroariloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, -O-alquilo, o -O-arilo.
3. Los compuestos según la reivindicación 1, en
los que
- X es oxígeno;
- Y es alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo;
- R_{1} es hidrógeno;
- R_{2} es arilo sustituido; y
- R_{3} es hidrógeno.
4. Los compuestos según la reivindicación 1, en
los que
- X es oxígeno;
- Y es alquilo C_{1-6};
- R_{1} es hidrógeno;
- R_{2} es arilo sustituido; y
- R_{3} es hidrógeno.
5. Los compuestos según la reivindicación 1, en
los que
- X es oxígeno;
- Y es alquilo C_{1-6};
- R_{1} es hidrógeno;
- R_{2} es 4-bromo-2,6.difluorfenilo, 4-cloro-2,6-difluorfenilo, o 2,4,6-trifluorfenilo; y
- R_{3} es hidrógeno.
6. Los compuestos según la reivindicación 1, en
los que
- X es S(0)_{m};
- Y es alquil o cicloalquilo;
- R_{1} es hidrógeno;
- R_{2} es arilo sustituido;
- R_{3} es hidrógeno; y
- m es 0.
7. Los compuestos según la reivindicación 1, en
los que
- X es S(0)_{m};
- Y es alquilo C_{1-6};
- R_{1} es hidrógeno;
- R_{2} es arilo sustituido;
- R_{3} es hidrógeno; y
- m es 0.
8. Los compuestos según la reivindicación 1, en
los que
- X es S(0)_{m};
- Y es alquilo C_{1-6};
- R_{1} es hidrógeno;
- R_{2} es 4-bromo-2,6-difluorfenilo, 4-cloro-2,6-difluorfenilo, o 2,4,6-trifluorfenilo;
- R_{3} es hidrógeno; y
- m es 0.
9. Los compuestos según la reivindicación 1, en
los que
- X es S(0)_{m};
- Y es alquilo o cicloalquilo;
- R_{1} es hidrógeno;
- R_{2} es arilo sustituido;
- R_{3} es hidrógeno; y
- m es 1 ó 2.
10. Los compuestos según la reivindicación 1, en
los que
- X es S(0)_{m};
- Y es alquilo C_{1-6};
- R_{1} es hidrógeno;
- R_{2} es arilo sustituido;
- R_{3} es hidrógeno; y
- m es 1 ó 2.
11. Los compuestos según la reivindicación 1, en
los que
- X es S(0)_{m};
- Y es alquilo C_{1-6};
- R_{1} es hidrógeno;
- R_{2} es 4-bromo-2,6-difluorfenilo, 4-cloro-2,6-difluorfenilo, o 2,4,6-trifluorfenilo;
- R_{3} es hidrógeno; y
- m es 1 ó 2.
12. Un compuesto que es
- (4-Butoxi-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-il)(2,4,6-trifluorfenil)metanona;
- (4-Butoxi-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-il)(2,3,5,6-tetraflúor-4-metilfenil)metanona;
- 4-Butoxi-N-(2-metilpropil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxamida;
- [4-(Ciclohexilmetoxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-il)fenilmetanona;
- [4-(Fenilmetoxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-il)fenilmetanona;
- [4-Butiltio-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-il)fenilmetanona;
- [4-(Butilsulfinil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-il)fenilmetanona; o
- [4-(Butilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-il)fenilmetanona; o
una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
13. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 12 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
\newpage
14. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 12 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y
un agente anticancerígeno formulado en forma de dosis fija.
15. Una composición farmacéutica de acuerdo a la
reivindicación 13 que comprende un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 administrado en
combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, con un
tratamiento anticancerígeno o un agente anticancerígeno
administrados secuencialmente.
16. La composición farmacéutica de acuerdo a la
reivindicación 15, en la que dicha composición que comprende dicho
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
12 y dicho vehículo farmacéuticamente aceptable, se administra
antes de la administración del tratamiento anticancerígeno o agente
anticancerígeno citado.
17. La composición farmacéutica de acuerdo a la
reivindicación 15, en la que dicha composición que comprende dicho
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
12 y dicho vehículo farmacéuticamente aceptable citado, se
administra después de la administración del tratamiento
anticancerígeno o agente anticancerígeno citado.
18. El uso de un compuesto de la fórmula
o de las sales farmacéuticamente
aceptables del mismo para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de cáncer, en el
que:
- X es O, o S(O)_{m};
- Y es alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilalquilo;
- R_{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- R_{2} es alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, -O-alquilo, -O-arilo, o -NR_{4}R_{5};
- R_{3} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- R_{4} es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, -O-alquilo, o O-arilo;
- R_{5} es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheteroarilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilo, -O-alquilo, o -O-arilo; y
- m es 0, 1 ó 2.
19. El uso de un compuesto de fórmula (I) tal
como se define en la reivindicación 18 para la preparación de una
composición farmacéutica para tratamiento de la infección por VIH, o
para el tratamiento y prevención del desarrollo de SIDA en especies
de mamíferos.
20. El uso de un compuesto de fórmula (I) tal
como se define en la reivindicación 18 para la preparación de una
composición farmacéutica para tratamiento de infecciones virales en
especies de mamíferos.
21. El uso de un compuesto de fórmula (I) tal
como se define en la reivindicación 18 para la preparación de una
composición farmacéutica para tratamiento de infecciones fúngicas en
especies de mamíferos.
22. El uso de un compuesto de fórmula (I) tal
como se define en la reivindicación 18 para la preparación de una
composición farmacéutica para prevención del desarrollo de cáncer o
recaída de tumores en especies de mamíferos.
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