DE69837282T2 - VERWENDUNG VON PYRAZOLO Ä 3,4-bÜ PYRIDIN ALS CYCLIN-ABHÄNGIGE KINASE HEMMER - Google Patents

VERWENDUNG VON PYRAZOLO Ä 3,4-bÜ PYRIDIN ALS CYCLIN-ABHÄNGIGE KINASE HEMMER Download PDF

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Description

  • Kurze Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel
    Figure 00010001
    und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon als Hemmer von Cyclin-abhängigen Kinasen. Wie in der Formel I und gesamten Beschreibung verwendet, haben die Symbole die folgenden Bedeutungen:
    X ist O oder S(O)m;
    Y ist Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl;
    R1 ist Wasserstoff oder Niederalkyl;
    R2 ist Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl, -O-Alkyl, -O-Aryl oder -NR4R5;
    R3 ist Wasserstoff oder Niederalkyl;
    R4 ist Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl, -O-Alkyl oder -O-Aryl;
    R5 ist Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Alkylaryl, Heteroaryl, Alkylheteroaryl, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Heterocycloalkyl, Alkylheterocycloalkyl, -O-Alkyl oder -O-Aryl; und
    m ist 0, 1 oder 2.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel
    Figure 00020001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze davon zur Verwendung als Hemmer von Cyclinabhängigen Kinasen. Wie in der Formel Ia und gesamten Beschreibung verwendet, haben die Symbole die folgenden Bedeutungen:
    X ist O oder S(O)m;
    Y ist Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl;
    R1 ist Wasserstoff oder Niederalkyl;
    R2 ist substituiertes Aryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkylalkyl, -O-Aryl oder -NR4R5;
    R3 ist Wasserstoff oder Niederalkyl;
    R4 ist Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl, -O-Alkyl oder -O-Aryl;
    R5 ist Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Alkylaryl, Heteroaryl, Alkylheteroaryl, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Heterocycloalkyl, Alkylheterocycloalkyl, -O-Alkyl oder -O-Aryl; und
    m ist 0, 1 oder 2.
  • Die Verbindungen der Formel I und Ia sind Proteinkinaseinhibitoren und sind bei der Behandlung und Vorbeugung von zum Beispiel Krebs verwendbar. Sie können auch bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit, kardiovaskulären Krankheiten, viralen Krankheiten und Pilzkrankheiten verwendet werden.
  • US 3,985,757 betrifft Pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-ketone sowie ihre Salze, die als entzündungshemmende Mittel und Beruhigungsmittel verwendbar sind.
  • US 3,773,778 betrifft Pyrazolo[3,4-b]pyridine und Salze davon, die als Mittel zur Dämpfung des zentralen Nervensystems verwendbar sind.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung von Verbindungen der Formel I als Hemmwe von Cyclin-abhängigen Kinasen, die bei der Behandlung von Krebs, Alzheimer-Krankheit und kardiovaskulärer Krankheit wirksam sind, bereit. Die vorliegende Erfindung beabsichtigt auch Arzneimittel, die diese Verbindungen verwenden.
  • Nachstehend sind Definitionen verschiedener Begriffe, die zur Beschreibung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet wurden, aufgeführt. Diese Definitionen gelten für die Begriffe, wie sie in der gesamten Beschreibung verwendet werden (wenn sie nicht in speziellen Fällen anders eingeschränkt sind), entweder einzeln oder als Teil einer größeren Gruppe.
  • Es sollte angemerkt werden, dass von jedem Heteroatom mit ungesättigten Valenzen angenommen wird, dass es zur Sättigung der Valenzen ein Wasserstoffatom aufweist.
  • Carboxylatanion bezieht sich auf eine negativ geladene Gruppe -COO–.
  • Der Begriff "Alkyl" oder "Alk" bezieht sich auf einen Rest, der von einem einwertigen Alkan (Kohlenwasserstoff) abgeleitet ist und 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, wenn es nicht anders definiert ist. Der Begriff "Niederalkyl" bezieht sich auf einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Ein Alkylrest ist ein gegebenenfalls substituierter geradkettiger, verzweigter oder cyclischer gesättigter Kohlenwasserstoffrest. Wenn Alkylreste substituiert sind, können sie mit bis zu vier Substituenten R, wie definiert, an beliebigen zur Verfügung stehenden Bindungspunkten substituiert sein. Wenn der Alkylrest mit einem Alkylrest substituiert sein soll, wird dieser wechselseitig austauschbar mit einem "verzweigten Alkylrest" verwendet. Solche beispielhaften unsubstituierten Reste schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, 4,4-Dimethylpentyl, Octyl, 2,2,4-Trimethylpentyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und dergleichen ein. Beispielhafte Substituenten können einen oder mehrere der folgenden Reste einschließen, sind jedoch nicht darauf beschränkt: Halogen (wie F, Cl, Br, I), Halogenalkyl (wie CCl3 oder CF3), Alkoxy, Aryloxy, Alkyl-S(O)m (m = 0, 1, 2), Aryl-S(O)m (m = 0, 1, 2), Hydroxy, Carboxy (-COOH), Alkyloxycarbonyl (-COOR'), Alkylcarbonyloxy (-OCOR'), Amino (-NH2), quartärer Stickstoff, Carbamoyl (-NHCOOR'- oder -OCONHR'-), Harnstoff (-NHCONHR'-), Thiol (-SH), Cyano oder Nitro. Alkylreste, wie definiert, können auch eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen oder eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen umfassen.
  • Der Begriff "Alkenyl" bezieht sich auf einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest, der 2 bis 12 Kohlenstoffatome und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält.
  • Der Begriff "Alkinyl" bezieht sich auf einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest, der 2 bis 12 Kohlenstoffatome und mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthält.
  • Cycloalkyl ist ein Alkyltyp, der 3 bis 15 Kohlenstoffatome ohne alternierende oder mesomieriefähige Doppelbindungen zwischen Kohlenstoffatomen enthält. Er kann 1 bis 4 Ringe enthalten. Derartige beispielhafte unsubstituierte Reste schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl etc. ein. Beispielhafte Substituenten schließen einen oder mehrere der folgenden Reste ein: Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Thiol und/oder Alkylthio.
  • Die Begriffe "Alkoxy" oder "Alkylthio", wie hier verwendet, bezeichnen einen Alkylrest, wie vorstehend beschrieben, der durch eine Sauerstoffbindung (-O-) beziehungsweise eine Schwefelbindung (-S-) gebunden ist.
  • Der Begriff "Alkyloxycarbonyl", wie hier verwendet, bezeichnet einen Alkoxyrest, der durch eine Carbonylgruppe gebunden ist. Ein Alkoxycarbonylrest wird durch die Formel -C(O)OR dargestellt, wobei der Rest R ein geradkettiger oder verzweigter C1-6-Alkylrest ist.
  • Der Begriff "Alkylcarbonyl" bezeichnet einen Alkylrest, der durch eine Carbonylgruppe gebunden ist.
  • Der Begriff "Alkylcarbonyloxy", wie hier verwendet, bezeichnet einen Alkylcarbonylrest, der durch eine Sauerstoffbindung gebunden ist.
  • Der Begriff "Arylalkyl", wie hier verwendet, bezeichnet einen aromatischen Ring, der durch einen Alkylrest, wie vorstehend beschrieben, gebunden ist.
  • Der Begriff "Aryl" bezeichnet monocyclische oder bicyclische, aromatische Ringe, z.B. Phenyl, substituiertes Phenyl und dergleichen, sowie Reste, die kondensiert sind, z.B. Naphthyl, Phenanthrenyl und dergleichen. Ein Arylrest enthält somit mindestens einen Ring mit mindestens 6 Atomen, wobei bis zu fünf solche Ringe vorhanden sind, die bis zu 22 Atome mit alternierenden (mesomieriefähigen) Doppelbindungen zwischen benachbarten Kohlenstoffatomen oder geeigneten Heteroatomen enthalten. Arylreste können gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, Carbamoyl, Alkyloxycarbonyl, Nitro, Trifluormethyl, Amino, Cycloalkyl, Cyano, Alkyl-S(O)m (m = 0, 1, 2) oder Thiol, substituiert sein.
  • Der Begriff "Heteroaryl" bezieht sich auf einen monocyclischen, aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 oder 6 Ringatomen oder einen bicyclischen, aromatischen Rest mit 8 bis 10 Atomen, der mindestens ein Heteroatom, O, S, oder N, enthält, wobei ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom der Bindungspunkt ist, und in dem ein oder zwei zusätzliche Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch ein Heteroatom, ausgewählt aus 0 oder S, ersetzt sind, und in dem 1 bis 3 zusätzliche Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch Stickstoffheteroatome ersetzt sind, wobei der Heteroarylrest gegebenenfalls, wie hier beschrieben, substituiert ist. Zusätzliche Stickstoffatome können zusammen mit dem ersten Stickstoff und Sauerstoff oder Schwefel vorhanden sein. Beispielhafte Heteroarylreste schließen die Folgenden ein: Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Triazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinylazepinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxadiazolyl, Benzofurazanyl und Tetrahydropyranyl. Beispielhafte Substituenten schließen einen oder mehrere der Folgenden ein: Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Cycloalkyl, Nitro, Cyano, Amino, Alkyl-S(O)m (m = 0, 1, 2) oder Thiol. Der Begriff "Heteroarylalkyl", wie hier verwendet, bezeichnet einen Heteroarylring, der durch einen Alkylrest, wie vorstehend beschrieben, gebunden ist.
  • Der Begriff "Heteroarylium" bezieht sich auf Heteroarylreste, die ein quartäres Stickstoffatom und somit eine positive Ladung tragen.
  • Der Begriff "Heterocycloalkyl" bezieht sich auf einen Cycloalkykest (nichtaromatisch), in dem eines der Kohlenstoffatome in dem Ring durch ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S oder N, ersetzt ist, und in dem bis zu drei zusätzliche Kohlenstoffatome durch diese Heteroatome ersetzt sein können. Zusätzlich kann der Schwefel zum Sulfon (-SO2-) oder Sulfoxid (-SO-) oxidiert sein, und der Stickstoff kann quartär sein.
  • Der Begriff "quartärer Stickstoff" bezieht sich auf ein vierwertiges positiv geladenes Stickstoffatom, einschließlich z.B. des positiv geladenen Stickstoffs in einem Tetraalkylammoniumrest (z.B. Tetramethylammonium, N-Methylpyridinium), des positiv geladenen Stickstoffs in einer protonierten Ammoniumspezies (z.B. Trimethylhydroammonium, N-Hydropyridinium), des positiv geladenen Stickstoffs in Amin-N-oxiden (z.B. N-Methylmorpholin-N-oxid, Pyridin-N-oxid) und des positiv geladenen Stickstoffs in einer N-Aminoammoniumgruppe (z.B. N-Aminopyridinium).
  • Der Begriff "Heteroatom" bedeutet O, S, P oder N, ausgewählt auf einer unabhängigen Basis.
  • Der Begriff "Halogen" oder "Halo" bezieht sich auf Chlor, Brom, Fluor oder Iod.
  • Der Begriff "PMB" bezieht sich auf para-Methoxybenzyl.
  • Wenn eine funktionelle Gruppe als "geschützt" bezeichnet wird, bedeutet dies, dass die Gruppe in modifizierter Form vorliegt, um unerwünschte Nebenreaktionen an der geschützten Stelle auszuschließen. Für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung geeignete Schutzgruppen werden durch die vorliegende Anmeldung unter Berücksichtigung des Niveaus des Fachmanns und unter Bezugnahme auf Standardtextbücher, wie Greene, T. W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. (1991), erkannt.
  • Geeignete Beispiele von Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sind Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Phosphat. Salze, die für pharmazeutische Verwendungen ungeeignet sind, die jedoch zum Beispiel für die Isolierung oder Reinigung der freien Verbindungen I und Ia oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze verwendet werden können, sind auch eingeschlossen.
  • Alle Stereoisomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind entweder im Gemisch oder in reiner oder weitgehend reiner Form beabsichtigt. Die Definition der erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst alle möglichen Stereoisomere und ihre Gemische. Sie umfasst insbesondere die racemischen Formen und die isolierten optischen Isomere mit der festgelegten Aktivität. Die racemischen Formen können durch physikalische Verfahren, wie zum Beispiel fraktionierte Kristallisation, Trennung oder Kristallisation diastereomerer Derivate oder Trennung durch chirale Säulenchromatographie, gespalten werden. Die einzelnen optischen Isomere können aus den Racematen durch herkömmliche Verfahren, wie zum Beispiel Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, gefolgt von Kristallisation, erhalten werden.
  • Es sollte selbstverständlich sein, dass die vorliegende Erfindung Prodrugformen der Verbindungen der Formel I und Ia einschließt. Verschiedene Prodrugformen sind in dem Fachgebiet allgemein bekannt. Hinsichtlich Beispielen solcher Prodrugderivate siehe:
    • (a) Design of Prodrugs, herausgegeben von H. Bundgaard (Elsevier, 1985); und Methods in Enzymology, Bd. 42, S. 309–396, herausgegeben von K. Widder et al. (Academic Press, 1985);
    • (b) A Textbook of Drug Design and Development, herausgegeben von Krosgaard-Larsen und H. Bundgaard, Kapitel 5, "Design and Application of Prodrugs," von H. Bundgaard, S. 113–191 (1991);
    • (c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, S. 1–38 (1992);
    • (d) H. Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); und
    • (e) N. Kayeka et al., Chem. Phar. Bull., 32, 692 (1984).
  • Es sollte selbstverständlich sein, dass Solvate (z.B. Hydrate) der Verbindungen der Formel I und Ia innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegen. Solvatisierungsverfahren sind in dem Fachgebiet allgemein bekannt. Folglich können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in freier Form oder Hydratform vorliegen und können durch Verfahren, die durch die folgenden Schemata veranschaulicht werden, erhalten werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und Ia zur Verwendung als Inhibitoren von Cyclin-abhängigen Kinasen können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00080001
    mit einer Base, wie Natriumhydroxid oder Natriumcarbonat, hergestellt werden, wobei sich eine freie Base der Formel
    Figure 00080002
    ergibt.
  • Die Verbindung IIa wird mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00080003
    bei 130°C unter reduziertem Druck umgesetzt, wobei die Verbindungen der Formel
    Figure 00080004
    erhalten werden.
  • Die Ausgangsverbindung der Formel II, wobei R1 Wasserstoff ist, wird durch Umsetzen von Acrylnitril mit Hydrazinhydrat in einem Lösungsmittel, wie THF, gefolgt von der Zugabe von p-Methoxybenzaldehyd leicht hergestellt. Die Verbindung, die sich aus dieser Reaktion ergibt, wird dann mit einem Gemisch aus Natrium-n-butoxid und n-Butanol, gefolgt von HCl umgesetzt, wobei die frühe Schlüsselzwischenverbindung der Verbindung II bereitgestellt wird.
  • Die Verbindungen der Formel IV werden dann bei einer Temperatur von 220 bis 260°C in Diphenylether umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel
    Figure 00090001
    erhalten wird.
  • Die Verbindung V wird dann mit Phosphoroxychlorid bei einer Temperatur von 25 bis 130°C umgesetzt, wobei sich eine Verbindung der Formel
    Figure 00090002
    ergibt.
  • Die Verbindung VI wird mit einem Alkoxid, wie Natrium-n-butoxid, in n-Butanol bei einer Temperatur von 25 bis 90°C umgesetzt, und dann wird Wasser zugegeben, wobei eine Verbindung der Formel
    Figure 00090003
    gebildet wird, wobei eine n-Butoxygruppe zu dem Kohlenstoff 4 gegeben wird, so dass X der Formel I und Ia Sauerstoff ist, und Y ein n-Butylniederalkylrest ist.
  • Die Verbindung VII wird dann mit einem Gemisch aus Oxalylchlorid und katalytischem DMF in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, gefolgt von N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid und einer Aminbase, wie Triethylamin, umgesetzt, wobei die Verbindungen der Formel
    Figure 00100001
    bereitgestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel VIII werden dann mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure (TFA), bei einer Temperatur von 25 bis 90°C oder Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Kohle, umgesetzt, wobei die Verbindungen der Formel
    Figure 00100002
    bereitgestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel IX werden dann mit einem Überschuss eines metallorganischen Reagenzes, wie einer lithiumorganischen Verbindung (2 bis 15 Äq.), in THF oder Ether umgesetzt, wobei die Verbindungen der Formel I und Ia bereitgestellt werden, wobei X Sauerstoff ist, und R2 Alkyl oder Aryl ist.
  • Die Verbindung VII kann in einer anderen Ausführungsform mit einem Chlorierungsmittel, wie Oxalylchlorid, und katalytischem DMF in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, umgesetzt werden, wobei sich die Verbindungen der Formel
    Figure 00100003
    ergeben.
  • Die Verbindungen der Formel X werden dann mit einem metallorganischen Reagenz, wie einer lithiumorganischen Verbindung (0,70 bis 1,5 Äq.), in THF oder Ether bei einer Temperatur von –90 bis –20°C umgesetzt, wobei sich die Verbindungen der Formel
    Figure 00110001
    ergeben.
  • Die Verbindungen der Formel XI werden dann mit einer Säure, wie TFA, oder Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Kohle, umgesetzt, wobei sich die Verbindungen der Formel I und Ia ergeben, wobei X Sauerstoff ist, und R2 nicht -O-Alkyl, -O-Aryl oder -NR4R5 ist.
  • In einem weiteren alternativen Schema kann die Verbindung VII mit Oxalylchlorid und katalytischem DMF, gefolgt von R4R5NH und Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, umgesetzt werden, wobei die Verbindung der Formel
    Figure 00110002
    bereitgestellt wird.
  • Die Verbindung XII wird dann mit TFA bei einer Temperatur von 25 bis 90°C umgesetzt, wobei die Verbindungen der Formel
    Figure 00110003
    erhalten werden.
  • Eine alternative Synthese der Verbindungen der Formel I und Ia, wobei R2 Aryl oder Heteroaryl ist, wird durch die Verbindung XIV nachstehend veranschaulicht, wobei in der Formel I R1 Wasserstoff ist, R2 Phenyl ist, und R3 Wasserstoff ist.
  • Eine Verbindung der Formel XIV
    Figure 00120001
    kann durch Umsetzen der Verbindung IIa mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00120002
    hergestellt werden, wobei die Verbindungen der Formel
    Figure 00120003
    bereitgestellt werden.
  • Die Verbindung XV kann durch Umsetzen von Ethylbenzoylacetat mit Triethylorthoformiat in einer Lösung von Essigsäureanhydrid bei einer Temperatur von 100 bis 145°C hergestellt werden.
  • Die Verbindung der Formel XVI wird dann zu Diphenylether, der auf eine Temperatur von 220 bis 260°C erhitzt wurde, gegeben, wobei eine Verbindung der Formel
    Figure 00120004
    bereitgestellt wird.
  • Die Verbindung XVII wird dann mit Phosphoroxychlorid bei einer Temperatur von 25 bis 130°C umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel
    Figure 00130001
    bereitgestellt wird, die dann mit Y-XNa umgesetzt wird, so dass an dem Kohlenstoff 4 das Chlor durch das nukleophile X ersetzt wird, wobei die Verbindungen der Formel
    Figure 00130002
    bereitgestellt werden, wobei X Sauerstoff oder Schwefel ist. Die Reaktion in TFA bei einer Temperatur von 25 bis 90°C entfernt die PMB-Schutzgruppe, wobei die Verbindung XIV bereitgestellt wird, wenn Y nicht CH2Ph ist.
  • In einer anderen Ausführungsform führt das Umsetzen der Verbindung XIV, wenn X Sauerstoff oder Schwefel ist, und Y Wasserstoff ist, mit Benzylbromid in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat zur Addition einer Benzylgruppe an X.
  • Die Verbindungen der Formel XIV, wobei X Sulfoxid oder Sulfon ist, können aus der Verbindung der Formel
    Figure 00130003
    gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
  • Figure 00140001
  • Die Zwischenverbindungen dieser Erfindung können auch durch in den U.S.-Patenten Nr. 3,828,057, 3,966,746, 3,979,399 und 3,985,757 offenbarte Verfahren, die hier durch Bezugnahme aufgenommen sind, hergestellt werden. Insbesondere können die Zwischenverbindungen der Formel II durch Verfahren, die in Hoehn, H., Z. Chem. 10, S. 386–388 (1970), beschrieben sind, hergestellt werden. Die Zwischenverbindungen der Formel I und Ia, wobei X Sauerstoff ist, und Y Wasserstoff ist, können, wie in Denzel, T. und Hoehn, H., Arch. Chem. 309, S. 486–503 (1976), beschrieben, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel II und III sind im Handel erhältlich oder können durch Verfahren, die einem Durchschnittsfachmann bekannt sind, hergestellt werden.
  • Alle anderen Verbindungen können durch Modifikation der hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Die bevorzugten Verbindungen der Formel I sind die, wobei:
    R1 Wasserstoff ist;
    R2 Aryl oder Heteroaryl ist;
    R3 Wasserstoff ist;
    X Sauerstoff ist; und
    Y Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel I und Ia sind die, wobei:
    R1 Wasserstoff ist;
    R2 4-Brom-2,6-difluorphenyl, 4-Chlor-2,6-difluorphenyl oder 2,4,6-Trifluorphenyl ist;
    R3 Wasserstoff ist;
    X Sauerstoff ist; und
    Y Niederalkyl ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen pharmakologische Eigenschaften auf; im besonderen sind die Verbindungen der Formel I und Ia Hemmer von Proteinkinasen, wie den Cyclin-abhängigen Kinasen (cdks), zum Beispiel cdc2 (cdk1), cdk2 und cdk4. Von den neuen Verbindungen der Formel I und Ia wird erwartet, dass sie bei der Therapie von Krebs, Autoimmunkrankheiten, viralen Krankheiten, Pilzkrankheiten und kardiovaskulärer Krankheit verwendbar sind.
  • Insbesondere sind die Verbindungen der Formel I und Ia bei der Behandlung einer Vielzahl von Krebserkrankungen verwendbar, einschließlich der Folgenden (jedoch nicht darauf beschränkt):
    • – Karzinom, einschließlich das der Blase, der Brust, des Dickdarms, der Niere, der Leber und der Lunge, einschließlich kleinzelliger Lungenkrebs, der Speiseröhre, der Gallenblase, des Eierstocks, der Bauchspeicheldrüse, des Magens, des Gebärmutterhalses, der Schilddrüse, der Prostata und der Haut, einschließlich Plattenepithelkarzinom;
    • – hämatopoetische Tumore lymphoider Abstammung, einschließlich Leukämie, akute lymphatische Leukämie, akute lymphoblastische Leukämie, B-Zell-Lymphom, T-Zell-Lymphom, Hodgkin-Lymphom, Nicht-Hodgkin-Lymphom, Haarzellenlymphom und Burkitt-Lymphom;
    • – hämatopoetische Tumore myeloider Abstammung, einschließlich akute und chronische myeloische Leukämien, myelodysplastisches Syndrom und Promyelozytenleukämie;
    • – Tumore mesenchymalen Ursprungs, einschließlich Fibrosarkom und Rhabdomyosarkom;
    • – Tumore des Zentralnervensystems und peripheren Nervensystems, einschließlich Astrozytom, Neuroblastom, Gliom und Schwannomen; und
    • – andere Tumore, einschließlich Melanom, Seminom, Teratokarzinom, Osteosarkom, Xeroderma pigmentosum, Keratoakanthom, follikulären Schilddrüsenkrebses und Kaposi-Sarkom.
  • Auf Grund der Schlüsselrolle von cdks bei der Regulierung der Zellproliferation im Allgemeinen können Inhibitoren als reversible Zytostatika wirken, die bei der Behandlung eines beliebigen Krankheitsprozesses, der durch eine krankhafte Zellproliferation gekennzeichnet ist, z.B. benigne Prostatahyperplasie, familiäre Adenomatosis polyposis, Neurofibromatose, Atherosklerose, Lungenfibrose, Psoriasis, Glomerulonephritis, Restenose nach einer Angioplastie oder Gefäßoperation, hypertrophe Narbenbildung, Endotoxinschock, und Pilzinfektionen, nützlich sein können.
  • Die Verbindungen der Formel I und Ia können auch bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit nützlich sein, wie es durch die neueste Erkenntnis, dass cdk5 an der Phosphorylierung des tau-Proteins beteiligt ist, vorgeschlagen wurde (J. Biochem., 117, 741–749 (1995)).
  • Die Verbindungen der Formel I und Ia können Apoptose auslösen oder hemmen. Die apoptotische Antwort ist bei einer Vielzahl von menschlichen Krankheiten abweichend. Die Verbindungen der Formel I, als Modulatoren der Apoptose, sind bei der Behandlung von Krebs (einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf die vorstehend erwähnten Typen), Virusinfektionen (einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Herpesvirus, Pockenvirus, Epstein-Barr-Virus, Sindbisvirus und Adenovirus), zur Vorbeugung von AIDS-Entwicklung in HIV-infizierten Individuen, Autoimmunkrankheiten (einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, autoimmun vermittelte Glomerulonephritis, rheumatoide Arthritis, Psoriasis und Autoimmundiabetes mellitus), neurodegenerativen Erkrankungen (einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Alzheimer-Krankheit, AIDS-bedingte Demenz, Parkinson-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, Retinitis pigmentosa, spinale Muskelatrophie und Kleinhirndegeneration), myelodysplastischen Syndromen, aplastischer Anämie, mit Myokardinfarkt verbundener Schädigung durch Ischämie, Schlaganfall und Reperfusionsschädigung, Arrhythmie, Atherosklerose, durch Toxine ausgelösten oder alkoholbedingten Leberkrankheiten, hämatologischen Krankheiten (einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf chronische Anämie und aplastische Anämie), degenerativen Krankheiten des Skelettmuskelsystems (einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Osteoporose und Arthritis), Aspirin sensitiver Rhinosinusitis, zystischer Fibrose, multipler Sklerose, Nierenkrankheiten und Krebsschmerzen verwendbar.
  • Die Verbindungen der Formel I und Ia als Inhibitoren der cdks können den Grad der zellulären RNA- und DNA-Synthese modulieren. Diese Mittel sind daher bei der Behandlung von Virusinfektionen (einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf HIV, menschliches Papillomvirus, Herpesvirus, Pockenvirus, Epstein-Barr-Virus, Sindbisvirus und Adenovirus) verwendbar.
  • Die Verbindungen der Formel I und Ia können auch bei der Chemieprävention von Krebs nützlich sein. Chemieprävention ist als Hemmung der Entwicklung von invasivem Krebs entweder durch Blockierung des auslösenden mutagenen Ereignisses oder durch Blockierung der Weiterentwicklung von prämalignen Zellen, die bereits einen Insult erfahren haben, oder durch Hemmung eines Tumorrezidivs definiert.
  • Die Verbindungen der Formel I und Ia können auch bei der Hemmung von Tumorangiogenese und Metastasenbildung nützlich sein.
  • Die Verbindungen der Formel I und Ia können auch als Inhibitoren anderer Proteinkinasen, z.B. Proteinkinase C, her2, raf1, MEK1, MAP-Kinase, EGF-Rezeptor, PDGF-Rezeptor, IGF-Rezeptor, PI3-Kinase, wee1-Kinase, Src, Ab1, wirken und sind somit bei der Behandlung von Krankheiten, die mit anderen Proteinkinasen in Verbindung gebracht werden, wirksam.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auch in Kombination (zusammen oder nacheinander verabreicht) mit bekannten Antikrebsbehandlungen, wie Strahlentherapie oder mit zytostatischen oder zytotoxischen Mitteln, wie zum Beispiel, jedoch nicht beschränkt auf DNA-interaktive Mittel, wie Cisplatin oder Doxorubicin; Topoisomerase-II-Inhibitoren, wie Etoposid; Topoisomerase-I-Inhibitoren, wie CPT-11 oder Topotecan; mit Tubulin wechselwirkende Mittel, wie Paclitaxel, Docetaxel oder die Epothilone; Hormonmittel, wie Tamoxifen; Thymidilatsynthaseinhibitoren, wie 5-Fluoruracil; und Antimetaboliten, wie Methotrexat, nützlich sein.
  • Wenn solche Kombinationsprodukte als festgelegte Dosis formuliert werden, verwenden sie die Verbindungen dieser Erfindung innerhalb des nachstehend beschriebenen Dosierungs bereiches und den anderen pharmazeutischen Wirkstoff oder die Behandlung innerhalb seines/ihres bewährten Dosierungsbereiches. Es wurde zum Beispiel festgestellt, dass der cdc2-Inhibitor Olomucin mit bekannten zytotoxischen Mitteln bei der Auslösung von Apoptose synergistisch wirkt (J. Cell Sci., 108, 2897 (1995)). Die Verbindungen der Formel I können auch nacheinander mit bekannten Antikrebsmitteln oder zytotoxischen Mitteln verabreicht werden, wenn eine Kombinationsformulierung ungeeignet ist. Die Erfindung ist nicht auf eine Verabreichungsfolge beschränkt; die Verbindungen der Formel I und Ia können entweder vor oder nach der Verabreichung des bekannten Antikrebsmittels oder zytotoxischen Mittels verabreicht werden. Die zytotoxische Wirksamkeit des Inhibitors der Cyclin-abhängigen Kinase Flavopiridol wird zum Beispiel durch die Folge der Verabreichung mit Antikrebsmitteln beeinflusst. Cancer Research, 57, 3375 (1997).
  • Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen dieser Erfindung können durch eine Reihe von pharmakologischen Tests bestätigt werden. Die folgenden veranschaulichten pharmakologischen Tests wurden mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und ihren Salzen durchgeführt. Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 8 zeigten eine Wirkung auf die cdc2/Cyclin-B1-Kinase mit IC50-Werten von weniger als 50 μM. Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 8 zeigten eine Wirkung auf die cdk2/Cyclin-E-Kinase mit IC50-Werten von weniger als 50 μM. Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 8 zeigten eine Wirkung auf die cdk4/Cyclin-D1-Kinase mit IC50-Werten von weniger als 50 μM.
  • cdc2/Cyclin-B1-Kinasetest
  • Die Aktivität der cdc2/Cyclin-B1-Kinase wurde durch Überwachung des Einbaus von 32P in Histon HI bestimmt. Das Reaktionsgemisch bestand aus 50 ng in Baculovirus exprimiertem GST-cdc2, 75 ng in Baculovirus exprimiertem GST-Cyclin B1, 1 μg Histon HI (Boehringer Mannheim), 0,2 mCi 32P-γ-ATP und 25 mM ATP in Kinasepuffer (50 mM Tris, pH 8,0, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0,5 mM DTT). Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 30°C inkubiert und dann durch die Zugabe von kalter Trichloressigsäure (TCA) bis zu einer Endkonzentration von 15% gelöscht und 20 Minuten auf Eis inkubiert. Das Reaktionsgemisch wurde auf GF/C-Unifilterplatten (Packard) unter Verwendung eines Filtermate Universal Harvesters von Packard geerntet, und die Filter wurden auf einem Flüssigkeitsszintillationszähler TopCount für 96 Vertiefungen von Packard gezählt (Marshak, D. R., Vanderberg, M. T., Bae, Y. S., Yu, I. J., J. of Cellular Biochemistry, 45, 391–400 (1991), hier durch Bezugnahme aufgenommen).
  • cdk2/Cyclin-E-Kinasetest
  • Die Aktivität der cdk2/Cyclin-E-Kinase wurde durch Überwachung des Einbaus von 32P in das Retinoblastomprotein bestimmt. Das Reaktionsgemisch bestand aus 2,5 ng in Baculovirus exprimiertem GST-cdk2/Cyclin E, 500 ng bakteriell hergestelltem GST-Retinoblastomprotein (aa 776–928), 0,2 mCi 32P-γ-ATP und 25 mM ATP in Kinasepuffer (50 mM Hepes, pH 8,0, 10 mM MgCl2, 5 mM EGTA, 2 mM DTT). Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 30°C inkubiert und dann durch die Zugabe von kalter Trichloressigsäure (TCA) bis zu einer Endkonzentration von 15% gelöscht und 20 Minuten auf Eis inkubiert. Das Reaktionsgemisch wurde auf GF/C-Unifilterplatten (Packard) unter Verwendung eines Filtermate Universal Harvesters von Packard geerntet, und die Filter wurden auf einem Flüssigskeitsszintillationszähler TopCount für 96 Vertiefungen von Packard gezählt.
  • cdk4/Cyclin-D1-Kinaseaktivität
  • Die Aktivität der cdk4/Cyclin-D1-Kinase wurde durch Überwachung des Einbaus von 32P in das Retinoblastomprotein bestimmt. Das Reaktionsgemisch bestand aus 165 ng in Baculovirus exprimiertem GST-cdk4, 282 ng bakteriell exprimiertem S-tag-Cyclin-D1, 500 ng bakteriell hergestelltem GST-Retinoblastomprotein (aa 776–928), 0,2 Ci 32P-γ-ATP und 25 μM ATP in Kinasepuffer (50 mM Hepes, pH 8.0, 10 mM MgCl2, 5 mM EGTA, 2 mM DTT). Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 30°C inkubiert und dann durch die Zugabe von kalter Trichloressigsäure (TCA) bis zu einer Endkonzentration von 15% gelöscht und 20 Minuten auf Eis inkubiert. Das Reaktionsgemisch wurde auf GF/C-Unifilterplatten (Packard) unter Verwendung eines Filtermate Universal Harvesters von Packard geerntet, und die Filter wurden auf einem Flüssigkeitsszintillationszähler TopCount für 96 Vertiefungen von Packard gezählt (Coleman, K. G., Wautlet, B. S., Morissey, D., Mulheron, J. G., Sedman, S., Brinkley, P., Price, S., Wedster, K. R. (1997) Identification of CDK4 Sequences involved in Cyclin D, and p16 binding, J. Biol. Chem. 272, 30: 18869–18874, hier durch Bezugnahme aufgenommen).
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung beinhaltet auch Arzneimittel für die vorstehend beschriebene Verwendung, einschließlich der Kontrolle von Krebs, die mindestens eine Verbindung der Formel I oder Ia, wie vorstehend definiert, oder mindestens eines ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze enthalten, und die Verwendung einer Verbindung der Formel I und Ia, wie vorstehend definiert, für die Herstellung eines Arzneimittels mit einer Wirksamkeit gegen Krankheiten, wie zuvor beschrieben, einschließlich gegen Krebs.
  • Die folgenden Beispiele und Herstellungen beschreiben die Art und Weise und das Verfahren zur Herstellung und Verwendung der Erfindung und dienen vielmehr zur Veranschaulichung als zur Einschränkung.
  • Beispiel 1 (4-Butoxy-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)-(2,4,6-trilluorphenyl)methanon
    Figure 00200001
  • A. 1-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-1H-pyrazol-5-amin
  • 0,76 l 1 N wässr. Natriumhydroxidlösung wurden unter Rühren zu einem Gemisch aus 188 g (0,77 mol) 1-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-1H-pyrazol-5-aminhydrochlorid und 2 l Methyl-t-butylether (MTBE) und 1 l Wasser gegeben, und die Feststoffe lösten sich. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 1 l MTBE extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 0,5 l Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum konzentriert, wobei sich 132 g (84%) der Verbindung A als ein wachsartiges, orangegelbes Pulver ergaben.
  • B. [[[1-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-1H-pyrazol-5-yl]amino]methylen]propandisäurediethylester
  • Ein Gemisch aus 126 g (0,62 mol) des Amins von Teil A und 140 ml (0,69 mol) Diethylethoxymethylenmalonat wurde unter reduziertem Druck und Rühren in einem Dean- Stark-Apparat auf ~130°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei sich 237 g (100%) der Verbindung B als ein orangerotes Öl ergaben.
  • C. 4-Hydroxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäureethylester
  • In einem 2 l Kolben, der mit einem Destillationskopf ausgestattet war, wurden 427 g Diphenylether unter Stickstoff auf ~235°C erwärmt. Eine Lösung von 237 g der rohen Verbindung von Teil B in 250 ml absolutem Ethanol wurde während 1 h zu der heißen Diphenyletherlösung gegeben. Die flüchtigen Materialien (~90 bis 120°C) wurden durch den Destillationskopf aufgenommen, während die Topftemperatur bei ~230°C gehalten wurde. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch auf ~45°C abgekühlt, und 350 ml Methanol wurden zugegeben. Eine dicke Suspension bildete sich, und man ließ sie unter mechanischem Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Das so erhaltene Gemisch wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit zwei Portionen Methanol à 100 ml und dann 100 ml Heptan gewaschen. Man ließ den Feststoff an der Luft trocknen, wobei sich 122 g (59%) der Verbindung von Teil C als ein feines, blassoranges Pulver ergaben.
  • D. 4-Chlor-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäureethylester
  • Ein Gemisch aus 88,6 g (0,27 mol) der Verbindung von Teil C und 90 ml Phosphoroxychlorid wurde 50 Minuten auf ~115°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 900 ml Dichlormethan verdünnt und dann vorsichtig unter Rühren auf ~2 kg zerstoßenes Eis gegossen. Das Gemisch wurde mit 1 l Dichlormethan und 1 l Wasser verdünnt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit zwei Portionen Dichlormethan à 500 ml extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (Natriumsulfat) und dann durch einen Silicagelstopfen (~90 g, Flashsilica von Merck) filtriert, wobei mit zusätzlichen 500 ml Dichlormethan gewaschen wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei sich 81 g Rohmaterial als ein gelber Feststoff ergaben. Der Feststoff wurde durch Flashchromatographie (Silica von Merck, ~300 g, Heptan/Ethylacetat, 3:1 bis 1:1) gereinigt, wobei sich 61,7 g (66%) der Verbindung von Teil D als ein feines, weißes Pulver ergaben.
  • E. 4-Butoxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäure
  • 1,1 g (48 mmol) Natriummetall wurden Stück für Stück zu 100 ml (1,1 mol) 1-Butanol gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde erwärmt, bis das Natrium vollständig gelöst war, wobei sich eine Natrium-n-butoxidlösung ergab. Eine Lösung von 5,13 g (14,8 mmol) der Verbindung von Teil D in 100 ml THF (aus Ketyl destilliert) wurde bei Raumtemperatur während 20 Minuten zu der vorstehenden Lösung gegeben. Die so erhaltene Suspension wurde bei Raumtemperatur 0,5 h und bei 60–65°C 3 h gut gerührt. Nach dieser Zeit wurden 0,5 ml (28 mmol) Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde bei 60–65°C weitere 3 h gerührt. Die so erhaltene Suspension wurde im Vakuum konzentriert, mit ca. 150 ml einer 5%igen, wässrigen Kaliumhydrogensulfatlösung auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und mit drei Portionen Methylenchlorid à 100 ml extrahiert. Die vereinigt organischen Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum konzentriert, wobei sich 5,30 g (100%) der rohen Verbindung von Teil E als ein gelber Feststoff ergaben.
  • F. 4-Butoxy-N-methoxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-N-methyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carboxamid
  • 4 Tropfen DMF und 5,1 ml einer Oxalylchloridlösung (2 M Lösung in Methylenchlorid, 10 mmol) wurden bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer Suspension von 3,0 g (8,4 mmol) der Verbindung von Teil E in 75 ml trockenem Methylenchlorid gegeben. Während der Zugabe entwickelte sich ein Gas. Die so erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 0,5 h gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und im Vakuum erneut konzentriert, wobei sich das Säurechlorid ergab. 3,0 ml (22 mmol) Triethylamin wurden bei 0°C unter Rühren tropfenweise zu einem Gemisch aus dem Säurechlorid und 990 mg (10 mmol) N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid in 60 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt, und dann wurde gesättigte, wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, bis die Lösung basisch war (der pH-Wert betrug ca. 8). Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat), im Vakuum konzentriert und durch Flashchromatographie (Silica von Merck, 50 × 200 mm, EtOAc/Hexan, 1:1, und dann EtOAc) gereinigt, wobei sich 3,1 g (93%) der Verbindung von Teil F als ein gelber Feststoff ergaben.
  • G. 4-Butoxy-N-methoxy-N-methyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carboxamid
  • Eine Lösung von 1,7 g (4,3 mmol) der Verbindung von Teil F in 13 ml Trifluoressigsäure wurde bei 65°C 2,5 h gerührt, dann abgekühlt, im Vakuum konzentriert und mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration aufgenommen, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Rohmaterial wurde in EtOAc gelöst und durch die Zugabe von Hexan gefällt, wobei sich 1,1 g (89%) der Verbindung von Teil G als ein gelber Feststoff ergaben.
  • H. (4-Butoxy-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)-(2,4,6-trifluorphenyl)methanon
  • 12,8 ml (1,6 M Lösung in Hexan, 20,5 mmol) einer n-Butyllithiumlösung wurden bei –78°C unter Argon tropfenweise zu einer Lösung von 2,1 ml (21 mmol) 1,3,5-Trifluorbenzol in 45 ml THF (aus Ketyl destilliert) gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde bei –78°C 0,5 h und bei –45°C 10 Minuten gerührt. Die Lösung des Anions wurde auf –78° abgekühlt, und dann wurde eine Lösung von 1,14 g (4,1 mmol) der Verbindung von Teil G in 25 ml THF bei –78°C tropfenweise zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde bei –78°C 0,5 h und bei 0°C 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch die Zugabe von 1 N wässriger Salzsäure bei 0°C gelöscht und dann mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum konzentriert, wobei sich ein Feststoff ergab. Der rohe Feststoff wurde umkristallisiert (EtOAc/Hexan, 1:1), wobei sich 0,94 g (66%) der Titelverbindung als ein gelblicher Feststoff, Smp. 209–211°C, ergaben.
    LC-MS: 350 (M + H)+.
    HPLC: TR (YMC ODS S-3 MICRON, 4,6 × 50 mm; 2,5 ml/min, Gradient 0–100% B während 8 Minuten, Puffer A = MeOH/H2O/H3PO4 (10:90:0,2), Puffer B = MeOH/H2O/H3PO4 (90:10:0,2)) = 7,2 Minuten, > 99% der Gesamtpeakfläche bei 254 nM.
  • Beispiel 2 (4-Butoxy-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)-(2,3,5,6-tetrafluor-4-methylphenyl)methanon
    Figure 00240001
  • A. (4-Butoxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)-(2,3,5,6-tetrafluor-4-methylphenyl)methanon
  • Ein kleiner Tropfen DMF und dann 0,36 ml einer Oxalylchloridlösung (2 M in Methylenchlorid, 0,72 mmol) wurden zu einem Gemisch aus 214 mg (0,60 mmol) der Verbindung von Beispiel 1, Teil E, und 8 ml trockenem Methylenchlorid bei Raumtemperatur gegeben, und es entwickelte sich ein Gas. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert, und dann wurde zusätzliches Methylenchlorid zugegeben und erneut konzentriert, wobei sich das rohe Säurechlorid ergab. Das rohe Säurechlorid wurde in 3 ml THF gelöst. Eine Portion der Säurechloridlösung von 0,75 ml (~0,15 mmol) wurde entfernt und bei –78°C zu einer Lösung von 4-Methyl-2,3,5,6-tetrafluorphenyllithium (0,18 mmol, aus n-Butyllithium und 1-Brom-4-methyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzol in THF bei –78°C hergestellt) in 1 ml THF gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C 3 h und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die so erhaltene Lösung wurde mit 1 N wässriger HCl-Lösung gelöscht, mit wässrigem, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), im Vakuum konzentriert und durch Flashchromatographie (Silica von Merck, EtOAc/Hexan) gereinigt, wobei sich 22 mg (29%) der Verbindung von Teil A ergaben.
  • B. (4-Butoxy-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)-(2,4,6-trifluorpheny)methanon
  • Eine Lösung von 22 mg (0,044 mmol) der Verbindung von Teil A in 1 ml TFA wurde 2,5 h auf 65°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, im Vakuum konzentriert, und dann wurde wässriges Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Der gebildete Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, unter Vakuum getrocknet und umkristallisiert (EtOAc), wobei sich 5 mg (29%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff ergaben.
    LC-MS: 382 (M + H)+.
    HPLC: TR (Zorbax, SB-C18, 4,6 × 75 mm; 2,5 ml/min, Gradient 0–100% B während 8 Minuten, Puffer A = MeOH/H2O/H3PO4 (10:90:0,2), Puffer B = MeOH/H2O/H3PO4 (90:10:0,2)) = 8,4 Minuten, > 99% der Gesamtpeakfläche bei 254 nM.
  • (0,18 mmol, aus n-Butyllithium und 1-Brom-4-methyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzol in THF bei –78°C hergestellt) in 1 ml THF gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C 3 h und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die so erhaltene Lösung wurde mit 1 N wässriger HCl-Lösung gelöscht, mit wässrigem, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat), im Vakuum konzentriert und durch Flashchromatographie (Silica von Merck, EtOAc/Hexan) gereinigt, wobei sich 22 mg (29%) der Verbindung von Teil A ergaben.
  • B. (4-Butoxy-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)-(2,4,6-trifluorpheny)methanon
  • Eine Lösung von 22 mg (0,044 mmol) der Verbindung von Teil A in 1 ml TFA wurde 2,5 h auf 65°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und im Vakuum konzentriert, und dann wurde wässriges Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Der gebildete Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, unter Vakuum getrocknet und umkristallisiert (EtOAc), wobei sich 5 mg (29%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff ergaben.
    LC-MS: 382 (M + H)+.
    HPLC: TR (Zorbax, SB-C18, 4,6 × 75 mm; 2,5 ml/min, Gradient 0–100% B während 8 Minuten, Puffer A = MeOH/H2O/H3PO4 (10:90:0,2), Puffer B = MeOH/H2O/H3PO4 (90:10:0,2)) = 8,4 Minuten, > 99% der Gesamtpeakfläche bei 254 nM.
  • Beispiel 3 4-Butoxy-N-(2-methylpropyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carboxamid
    Figure 00250001
  • 2 kleine Tropfen DMF und dann 1,7 ml einer Oxalylchloridlösung (2 M in Methylenchlorid, 3,4 mmol) wurden bei Raumtemperatur zu einem Gemisch aus 1,00 g (2,8 mmol) der Verbindung von Beispiel 1, Teil E, und 25 ml trockenem Methylenchlorid gegeben, und es entwickelte sich ein Gas. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert, und dann wurde zusätzliches Methylenchlorid zugegeben und erneut konzentriert, wobei sich das rohe Säurechlorid ergab. Das rohe Säurechlorid wurde in 10 ml Dichlormethan gelöst. Eine Portion der Lösung des Säurechlorids von 1 ml (0,28 mmol) wurde entfernt und bei 0°C zu einer Lösung von 30 mg (0,40 mmol) Isobutylamin und 81 mg (0,80 mmol) Triethylamin in 1 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 1,5 h auf Raumtemperatur erwärmt, und dann wurde ~1 ml gesättigtes, wässriges Natriumhydrogencarbonat zugegeben, und es wurde mit zwei Portionen Dichlormethan à 1 ml extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum konzentriert, wobei sich ein Feststoff ergab. Der rohe Feststoff wurde in 3 ml TFA gelöst und dann 2,5 h auf 65°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, im Vakuum konzentriert und dann zwischen gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Silica von Merck, MeOH/Dichlormethan, 1:19) gereinigt, wobei sich 71 mg (57%) der Titelverbindung als ein hellbrauner Feststoff ergaben.
    LC-MS: 291 (M + H)+.
    HPLC: TR (Zorbax, SB-C18, 4,6 × 75 mm; 2,5 ml/min, Gradient 0–100% B während 8 Minuten, Puffer A = MeOH/H2O/H3PO4 (10:90:0,2), Puffer B = MeOH/H2O/H3PO4 (90:10:0,2)) = 7,2 Minuten, 97% der Gesamtpeakfläche bei 254 nM.
  • Beispiel 4 [4-(Cyclohexylmethoxy)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl]phenylmethanon
    Figure 00260001
  • A. α-(Ethoxymethylen)-β-oxobenzolpropansäureethylester
  • Eine Lösung von Ethylbenzoylacetat (50 ml, 0,29 mol), Triethylorthoformiat (72 ml, 0,43 mol) und Essigsäureanhydrid (68 ml, 0,73 mol) wurde unter Stickstoff 6 h auf 145°C erwärmt. Nach dem Entfernen des so erhaltenen Ethanols unter einem schwachen Vakuum wurde die Verbindung von Teil A (44%) durch Vakuumdestillation (3 mmHg, 165–169°C) als ein braunes Öl isoliert.
  • B. α-[[[1-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-1H-pyrazol-5-yl]amino]methylen]-β-oxobenzolpropansäureethylester
  • Das Aminhydrochlorid von Beispiel 1, Teil A (5,0 g, 21 mmol) wurde in Ether (250 ml) suspendiert, und dann wurde 10%ige, wässrige K2CO3-Lösung (200 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt und mit CH2Cl2 (2 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden im Vakuum konzentriert, wobei sich das freie Amin als ein braunes Öl ergab. Das Amin wurde mit der Verbindung von Teil A (5,3 g, 21 mmol) vereinigt und rein 1,5 h auf 120°C erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Ethanolnebenprodukt wurde im Vakuum entfernt, wobei sich die Verbindung von Teil B (9 g, 100%) ergab.
  • C. (4-Butoxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)-(2,3,5,6-tetrafluor-4-methylphenyl)methanon
  • Diphenylether (50 ml) wurde unter Stickstoff auf 250°C erwärmt, und dann wurde eine Lösung der Verbindung von Teil B (7,0 g, 20 mmol) in 20 ml Diphenylether tropfenweise zugegeben. Die Temperatur wurde 1,5 h aufrechterhalten und anschließend wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Diphenylether wurde durch Destillation (5 mmHg, 93°C) entfernt. Der Topfrückstand wurde zu Hexan (40 ml) gegeben, und es bildete sich ein gelber Niederschlag. Der Feststoff wurde durch Vakuumfiltration isoliert und mit Methanol gewaschen, wobei sich die Verbindung von Teil C (2,5 g, 40%) als ein gelbgrauer Feststoff ergab.
  • D. (4-Chlor-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)phenylmethanon
  • Die Verbindung von Teil C (2,4 g, 6,6 mmol) wurde in 10 ml POCl3 suspendiert und dann unter Stickstoff 1,5 h auf 108°C erwärmt. Das Reaktionsgemsch wurde auf 0°C abgekühlt und mit CH2Cl2 (100 ml) verdünnt. Wasser (100 ml) wurde langsam zugegeben, und die Lösung wurde mit 5 N wässriger NaOH-Lösung auf einen pH-Wert von 8 basisch eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert, wobei sich ein dunkles Öl ergab, das durch Flashchromatographie (Silica von Merck, Siebgröße 230–400, mit CH2Cl2 beladen, mit EtOAc/Hexan, 1:4, eluiert) gereinigt wurde, wobei sich die Verbindung von Teil D (1,5 g, 60%) als ein hellgelber Feststoff ergab.
  • E. [4-(Cyclohexylmethoxy)-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl]phenylmethanon
  • Natriumhydrid (16 mg, 0,40 mmol) wurde in Portionen zu einer Lösung von Cyclohexylmethanol (0,050 ml, 0,41 mmol) und trockenem CH2Cl2 (10 ml, aus CaH2 destilliert) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt, und dann wurde die Verbindung von Teil D (50 mg, 0,13 mmol) zugegeben. Nach 6 h wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (10 ml) verdünnt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert, wobei sich die Verbindung von Teil E als ein Öl ergab, das in der folgenden Reaktion roh verwendet wurde.
  • F. (4-Butoxy-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)-(2,4,6-trifluorphenyl)methanon
  • Ein Gemisch aus der rohen Verbindung von Teil E und TFA (2 ml) wurde 2,5 h auf 65°C erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die TFA wurde im Vakuum entfernt, und der verbliebene Rückstand wurde in CH2Cl2 (10 ml) gelöst, und gesättigtes NaHCO3 (10 ml) wurde zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert, wobei sich ein rohes Öl ergab, das durch Flashchromatographie (Silica von Merck, Siebgröße 230–400, mit MeOH/CH2Cl2, 1:19, eluiert) gereinigt wurde, wobei sich die Titelverbindung (35 mg, 80% der Verbindung von Teil D) als ein weißer Feststoff ergab.
    LC-MS: 336 (M + H)+.
    HPLC: TR (YMC S3 ODS, 4,6 × 50 mm; 2,5 ml/min, Gradient 0–100% B während 8 Minuten, Puffer A = MeOH/H2O/H3PO4 (10:90:0,2), Puffer B = MeOH/H2O/H3PO4 (90:10:0,2)) = 7,7 Minuten, > 98% der Gesamtpeakfläche bei 254 nM.
  • Beispiel 5 [4-(Phenylmethoxy)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl]phenylmethanon
    Figure 00290001
  • Benzylbromid (0,027 ml, 0,23 mmol) wurde zu einer Lösung von [4-Hydroxy-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl]phenylmethanon (50 mg, 0,21 mmol) in Methanol (1 ml) und gesättigter, wässriger NaHCO3-Lösung (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt und mit CH2Cl2 (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert, wobei sich ein Öl ergab. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (SiO2, Siebgröße 230–400, mit MeOH/CH2Cl2, 1:19, eluiert) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (13 mg, 20%) als ein weißer Feststoff ergab.
  • Beispiel 6 [4-(Butylthio)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl]phenylmethanon
    Figure 00300001
  • A. (4-(Butylthio)-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)phenylmethanon
  • Eine Natriumhydriddispersion (60%ig in Öl, 16 mg, 0,40 mmol) wurde in Portionen zu einer Lösung von 1-Butanthiol (0,085 ml, 0,79 mmol) in trockenem CH2Cl2 (10 ml, aus CaH2 destilliert) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt, und dann wurde die Verbindung von Beispiel 4, Teil D (50 mg, 0,13 mmol) zugegeben. Nach 6 h wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (10 ml) verdünnt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert, wobei sich die Verbindung von Teil A als ein Öl ergab, das in der folgenden Reaktion roh verwendet wurde.
  • B. [4-(Butylthio)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl]phenylmethanon
  • Die rohe Verbindung von Teil A wurde in TFA (2 ml) gelöst, und das Gemisch wurde 2,5 h auf 65°C erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die TFA wurde im Vakuum entfernt, und der verbliebene Rückstand wurde in CH2Cl2 (10 ml) gelöst, und gesättigtes, wässriges NaHCO3 (10 ml) wurde zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert, wobei sich ein hellgelber Feststoff ergab. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (SiO2, Siebgröße 230–400, mit MeOH/CH2Cl2, 1:19, eluiert) gereinigt, wobei sich die Titelverbindung (24 mg, 60%) als ein weißer Feststoff ergab.
    LC-MS: 312 (M + H)+.
    HPLC: TR (YMC S3 ODS, 4,6 × 50 mm; 2,5 ml/min, Gradient 0–100% B während 8 Minuten, Puffer A = MeOH/H2O/H3PO4 (10:90:0,2), Puffer B = MeOH/H2O/H3PO4 (90:10:0,2)) = 7,7 Minuten, > 98% der Gesamtpeakfläche bei 254 nM.
  • Beispiel 7 [4-(Butylsulfinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl]phenylmethanon
    Figure 00310001
  • Eine Lösung von OXONE® (89 mg, 0,15 mmol) in H2O (1 ml) wurde unter Kühlen auf 0°C zu der Verbindung von Beispiel 6 (10 mg, 0,032 mmol) in MeOH (1 ml) und CH2Cl2 (0,5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C 15 h gerührt, und Wasser (10 ml) wurde zugegeben. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert, wobei sich ein gelber Feststoff ergab, der durch Flashchromatographie (SiO2, Siebgröße 230–400, mit CH2Cl2 beladen, mit MeOH/CH2Cl2, 1:19, eluiert) gereinigt wurde, wobei sich die Titelverbindung (6 mg, 60%) als ein gelber Feststoff ergab.
    LC-MS: 328 (M + H)+.
    HPLC: TR (YMC S3 ODS, 4,6 × 50 mm; 2,5 ml/min, Gradient 0–100% B während 8 Minuten, Puffer A = MeOH/H2O/H3PO4 (10:90:0,2), Puffer B = MeOH/H2O/H3PO4 (90:10:0,2)) = 7,1 Minuten, > 98% der Gesamtpeakfläche bei 254 nM. Beispiel 8 [4-(Butylsulfonyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyidin-5-yl]phenylmethanon
    Figure 00310002
    m-Chlorperoxybenzoesäure (22 mg, 0,13 mmol) wurde bei Raumtemperatur zu der Verbindung von Beispiel 6 (10 mg, 0,032 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) gegeben. Das Reaktions gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt und dann durch die Zugabe von gesättigtem, wässrigem NaHCO3 (10 ml) gelöscht. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert, wobei sich ein gelber Feststoff ergab, der durch Flashchromatographie (SiO2, Siebgröße 230–400, mit CH2Cl2 beladen, mit EtOAc/Hexan, 1:1, eluiert) gereinigt wurde, wobei sich die Titelverbindung (5 mg, 50%) als ein gelber Feststoff ergab.
    LC-MS: 344 (M + H)+.
    HPLC: TR (YMC S3 ODS, 4,6 × 50 mm; 2,5 ml/min, Gradient 0–100% B während 8 Minuten, Puffer A = MeOH/H2O/H3PO4 (10:90:0,2), Puffer B = MeOH/H2O/H3PO4 (90:10:0,2)) = 6,7 Minuten, > 98% der Gesamtpeakfläche bei 254 nM.

Claims (22)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00330001
    oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon zur Verwendung als Cyclin-abhängige Kinasehemmer, wobei: X O oder S(O)m ist; Y Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl ist; R1 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; R2 substituiertes Aryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkylalkyl, -O-Aryl oder -NR4R5 ist; R3 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; R4 Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl, -O-Alkyl oder -O-Aryl ist; R5 Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Alkylaryl, Heteroaryl, Alkylheteroaryl, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Heterocycloalkyl, Alkylheterocycloalkyl, -O-Alkyl oder -O-Aryl ist; und m 0, 1 oder 2 ist.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei X Sauerstoff ist; Y Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl ist; R1 Wasserstoff ist; R2 substituiertes Aryl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkylalkyl, -O-Aryl oder -NR4R5 ist; R3 Wasserstoff ist; R4 Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl, -O-Alkyl oder -O-Aryl ist; und R5 Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl, -O-Alkyl oder -O-Aryl ist.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei X Sauerstoff ist; Y Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist; R1 Wasserstoff ist; R2 substituiertes Aryl ist; und R3 Wasserstoff ist.
  4. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei X Sauerstoff ist; Y C1-6-Alkyl ist; R1 Wasserstoff ist; R2 substituiertes Aryl ist; und R3 Wasserstoff ist.
  5. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei X Sauerstoff ist; Y C1-6-Alkyl ist; R1 Wasserstoff ist; R2 4-Brom-2,6-difluorphenyl, 4-Chlor-2,6-difluorphenyl oder 2,4,6-Trifluorphenyl ist; und R3 Wasserstoff ist.
  6. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei X S(O)m ist; Y Alkyl oder Cycloalkyl ist; R1 Wasserstoff ist; R2 substituiertes Aryl ist; R3 Wasserstoff ist; und m 0 ist.
  7. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei X S(O)m ist; Y C1-6-Alkyl ist; R1 Wasserstoff ist; R2 substituiertes Aryl ist; R3 Wasserstoff ist; und m 0 ist.
  8. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei X S(O)m ist; Y C1-6-Alkyl ist; R1 Wasserstoff ist; R2 4-Brom-2,6-difluorphenyl, 4-Chlor-2,6-difluorphenyl oder 2,4,6-Trifluorphenyl ist; R3 Wasserstoff ist; und m 0 ist.
  9. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei X S(O)m ist; Y Alkyl oder Cycloalkyl ist; R1 Wasserstoff ist; R2 substituiertes Aryl ist; R3 Wasserstoff ist; und m 1 oder 2 ist.
  10. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei X S(O)m ist; Y C1-6-Alkyl ist; R1 Wasserstoff ist; R2 substituiertes Aryl ist; R3 Wasserstoff ist; und m 1 oder 2 ist.
  11. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei X S(O)m ist; Y C1-6-Alkyl ist; R1 Wasserstoff ist; R2 4-Brom-2,6-difluorphenyl, 4-Chlor-2,6-difluorphenyl oder 2,4,6-Trifluorphenyl ist; R3 Wasserstoff ist; und m 1 oder 2 ist.
  12. Verbindung, die (4-Butoxy-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)(2,4,6-trifluorphenyl)methanon; (4-Butoxy-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)(2,3,5,6-tetrafluor-4-methylphenyl)methanon; 4-Butoxy-N-(2-methylpropyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carboxamid; [4-(Cyclohexylmethoxy)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl]phenylmethanon; [4-(Phenylmethoxy)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl]phenylmethanon; [4-(Butylthio)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl]phenylmethanon; [4-(Butylsulfinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl]phenylmethanon; oder [4-(Butylsulfonyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl]phenylmethanon; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
  13. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  14. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und einem Antikrebsmittel, das als festgesetzte Dosis formuliert ist.
  15. Arzneimittel nach Anspruch 13, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, die in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger verabreicht wird, wobei eine Antikrebsbehandlung oder ein Antikrebsmittel in Folge verabreicht wird.
  16. Arzneimittel nach Anspruch 15, wobei die Kombination umfassend die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und den pharmazeutisch verträglichen Träger vor der Verabreichung der Antikrebsbehandlung oder des Antikrebsmittels verabreicht wird.
  17. Arzneimittel nach Anspruch 15, wobei die Kombination umfassend die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und den pharmazeutisch verträglichen Träger nach Verabreichung der Antikrebsbehandlung oder des Antikrebsmittels verabreicht wird.
  18. Verwendung einer Verbindung der Formel
    Figure 00370001
    oder eines pharmazeutisch verträgliche Salze davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, wobei: X O oder S(O)m ist; Y Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl ist; R1 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; R2 Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl, -O-Alkyl, -O-Aryl oder -NR4R5 ist; R3 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; R4 Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl, -O-Alkyl oder -O-Aryl ist; R5 Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Alkylaryl, Heteroaryl, Alkylheteroaryl, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Heterocycloalkyl, Alkylheterocycloalkyl, -O-Alkyl oder -O-Aryl ist; und m 0, 1 oder 2 ist.
  19. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 18 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Infektionen durch HIV oder zur Behandlung und Vorbeugung der Entwicklung von AIDS bei einer Säugerart.
  20. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 18 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von viralen Infektionen bei einer Säugerart.
  21. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 18 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Pilzinfektionen bei einer Säugerart.
  22. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 18 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung der Entwicklung von Krebs oder Tumorrezidiv bei einer Säugerart.
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