CN100376580C

CN100376580C - 作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的吡唑并嘧啶

Info

Publication number: CN100376580C
Application number: CNB038249979A
Authority: CN
Inventors: T·J·古兹; K·帕鲁奇; M·P·德怀尔; R·J·多尔; V·M·吉里亚瓦拉布汉; A·马拉姆斯; C·S·阿瓦雷兹; K·M·基尔蒂卡; J·里维拉; T·-Y·陈; V·马迪森; T·O·费施曼; L·W·迪拉德; V·D·特兰; Z·M·何; R·A·詹姆斯; 朴涵宋; V·M·帕拉卡; D·W·霍布斯
Original assignee: Pharmacopeia Inc; Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme BV; Pharmacopeia LLC
Priority date: 2002-09-04
Filing date: 2003-09-03
Publication date: 2008-03-26
Anticipated expiration: 2023-09-03
Also published as: CN1880317A; CN1880317B; ZA200501855B; CN1735614A

Abstract

在本发明的许多实施方案中，本发明提供一种作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的新类型的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物、制备这些化合物的方法、含有一或多种这些化合物的药用组合物、制备包含一或多种这些化合物的药用制剂的方法以及应用这些化合物或药用组合物治疗、预防、抑制或缓解一或多种与CDKs有关的疾病的方法。

Description

作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的吡唑并嘧啶

发明领域

本发明涉及用作蛋白激酶抑制剂(例如细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)抑制剂、糖原合酶激酶3(GSK3β)抑制剂等)的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物、含有所述化合物的药用组合物以及应用这些化合物和组合物治疗诸如以下疾病的方法：癌症、炎症、关节炎、病毒性疾病、神经变性性疾病(如阿尔茨海默氏病)、心血管疾病和真菌性疾病。本申请要求2002年9月4日提交的美国临时专利申请系列号60/408,027和2002年10月29日提交的美国临时专利申请系列号60/421,959的优先权权益。

发明背景

蛋白激酶抑制剂包括激酶，例如细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CDKs)、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)抑制剂、糖原合成酶激酶3(GSK3β)抑制剂等。蛋白激酶抑制剂在例如M.Hale等的WO02/22610A1中以及Y.Mettey等的J.Med.Chem.，(2003)46 222-236中说明。细胞周期蛋白依赖性激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其是细胞循环和细胞增殖背后的驱动力。不同的CDK’s，诸如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8等，在细胞循环过程中发挥不同的作用，可以分类为G1、S或G2M期酶。非控制性增殖是癌细胞的特点，在许多重要的实体肿瘤中，高频率出现CDK功能的失调。CDK2和CDK4特别关键，原因是在许多种人癌中，他们的活性经常失调。细胞循环的G1至S期过程中需要CDK2活性，CDK2是G1关卡的关键成分之一。关卡用于维持细胞循环活动的正确次序，并使细胞对刺激或增殖信号产生响应，而癌症细胞中正确关卡控制的丧失导致肿瘤的发生。所述CDK2途径在肿瘤抑制功能(如p52、RB和p27)和癌基因(细胞周期蛋白E)活性水平上影响肿瘤发生。许多报告表明辅激活蛋白(细胞周期蛋白E)和CDK2的抑制剂(p27)在乳房、结肠、非小细胞肺、胃、前列腺、膀胱、非何杰金氏淋巴瘤、卵巢和其它癌中分别被过度表达或表达不足。已显示它们改变的表达与CDK2活性水平增加有关，并与总生存率低相关。该发现使得对CDK2及其调节途径强迫性的靶标进行了多年研制，在文献中报道了许多种作为CDK抑制剂用于有效治疗癌症的腺苷5’-三磷酸(ATP)竞争性小有机分子以及肽类。U.S.6,413,974第1栏23行至第15栏10行对各种CDKs及其与各种类型癌症的关系提出了很好的说明。

CDK抑制剂是已知的。例如，flavopiridol(式I)是目前正进行人类临床试验的非选择性CDK抑制剂，A.M.Sanderowicz等，J.Clin.Oncol.(1998)16，2986-2999。

式I

CDKs的其它已知的抑制剂包括例如olomoucine(J.Vesely等，Eur.J.Biochem.，(1994)224，771-786)和roscovitine(I.Meijer等，Eur.J.Biochem.，(1997)243，527-536)。U.S.6,107,305描述某些作为CDK抑制剂的吡唑并[3，4-b]吡啶化合物。U.S.6,107,305中的示例性化合物具有式II结构。

式II

K.S.Kim等在J.Med.Chem.，45(2002)3905-3927中以及WO02/10162中公开某些作为CDK抑制剂的氨基噻唑类化合物。

吡唑并嘧啶化合物是已知的。例如以下文献中公开各种吡唑并嘧啶：WO92/18504、WO02/50079、WO95/35298、WO02/40485、EP94304104.6、EP0628559(等同于美国专利5,602,136、5,602,137和5,571,813)、U.S.6,383,790、Chem.Pharm.Bull.，(1999)47 928、J.Med.Chem.，(1977)20 296、J.Med.Chem.，(1976)19 517和Chem.Pharm.Bull.，(1962)10 620。

目前对治疗与CDKs相关疾病和紊乱的新化合物、制剂、治疗和疗法存在需求。因此，本发明目的是提供在治疗或预防或缓解这类疾病和紊乱中有用的化合物。

发明概述

在一方面，本申请公开一种化合物或该化合物药学上可接受的盐或溶剂合物，该化合物具有式III中所示的通用结构：

式III

其中：

R是H、烷基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、环烷基、环烷基烷基、链烯基烷基、炔基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基烷基(包括该杂芳基的N-氧化物)、-(CHR⁵)_n-芳基、-(CHR⁵)_n-杂芳基、

其中所述烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基各自可未被取代或者任选被一或多个可以相同或不同的并各自独立选自以下的部分取代：卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF₃、OCF₃、CN、-OR⁵、-NR⁵R¹⁰、-C(R⁴R⁵)_p-R⁹、-N(R⁵)Boc、-(CR⁴R⁵)_pOR⁵、-C(O₂)R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)NR⁵R¹⁰、-SO₃H、-SR¹⁰、-S(O₂)R⁷、-S(O₂)NR⁵R¹⁰、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷和-N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰；

R²选自R⁹、烷基、链烯基、炔基、CF₃、杂环基、杂环基烷基、卤素、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、炔基烷基、环烷基、杂芳基、由可以相同或不同的并独立选自以下所示的R⁹中所列的1-6个R⁹基团取代的烷基、由可以相同或不同的并独立选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的1-3个芳基或杂芳基取代的芳基、与芳基或杂芳基稠合的芳基、由可以相同或不同的并独立选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的1-3个芳基或杂芳基取代的杂芳基、与芳基或杂芳基稠合的杂芳基、

其中上述R²定义中的一或多个芳基和/或一或多个杂芳基可未被取代或者任选被一或多个可以相同或不同的并各自独立选自以下的部分取代：卤素、-CN、-OR⁵、-SR⁵、-S(O₂)R⁶、-S(O₂)NR⁵R⁶、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、CF₃、烷基、芳基和OCF₃；

R³选自H、卤素、-NR⁵R⁶、-OR⁶、-SR⁶、-C(O)N(R⁵R⁶)、烷基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基、

其中R³的所述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基以及其结构示于以上R³中的杂环基部分各自可未被取代或者任选被一或多个可以相同或不同的并各自独立选自以下的部分独立取代：卤素、烷基、芳基、环烷基、CF₃、CN、-OCF₃、-(CR⁴R⁵)_pOR⁵、-OR⁵、-NR⁵R⁶、-(CR⁴R⁵)_pNR⁵R⁶、-C(O₂)R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)NR⁵R⁶、-SR⁶、-S(O₂)R⁶、-S(O₂)NR⁵R⁶、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷和-N(R⁵)C(O)NR⁵R⁶，前提是与杂环上的氮原子邻近的碳不带有-OR⁵部分；

R⁴是H、卤素或烷基；

R⁵是H、烷基、芳基或环烷基；

R⁶选自H、烷基、链烯基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基各自可未被取代或者任选被一或多个可以相同或不同的并各自独立选自以下的部分取代：卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF₃、OCF₃、CN、-OR⁵、-NR⁵R¹⁰、-C(R⁴R⁵)_p-R⁹、-N(R⁵)Boc、-(CR⁴R⁵)_pOR⁵、-C(O₂)R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)NR⁵R¹⁰、-SO₃H、-SR¹⁰、-S(O₂)R⁷、-S(O₂)NR⁵R¹⁰、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷和-N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰；

R¹⁰选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基各自可未被取代或者任选被一或多个可以相同或不同的并各自独立选自以下的部分取代：卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF₃、OCF₃、CN、-OR⁵、-NR⁴R⁵、-C(R⁴R⁵)_p-R⁹、-N(R⁵)Boc、-(CR⁴R⁵)_pOR⁵、-C(O₂)R⁵、-C(O)NR⁴R⁵、-C(O)R⁵、-SO₃H、-SR⁵、-S(O₂)R⁷、-S(O₂)NR⁴R⁵、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷和-N(R⁵)C(O)NR⁴R⁵；

或者任选(i)-NR⁵R¹⁰部分中的R⁵和R¹⁰，或者(ii)-NR⁵R⁶部分中的R⁵和R⁶可以结合在一起形成环烷基或杂环基部分，所述环烷基或杂环基部分各自未被取代或者任选独立被一或多个R⁹基团取代；

R⁷选自烷基、环烷基、芳基、芳基链烯基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基和杂环基，其中所述烷基、环烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基和芳基烷基各自可未被取代或者任选被一或多个可以相同或不同的并各自独立选自以下的部分独立取代：卤素、烷基、芳基、环烷基、CF₃、OCF₃、CN、-OR⁵、-NR⁵R¹⁰、-CH₂OR⁵、-C(O₂)R⁵、-C(O)NR⁵R¹⁰、-C(O)R⁵、-SR¹⁰、-S(O₂)R¹⁰、-S(O₂)NR⁵R¹⁰、-N(R⁵)S(O₂)R¹⁰、-N(R⁵)C(O)R¹⁰和-N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰；

R⁸选自R⁶、-OR⁶、-C(O)NR⁵R¹⁰、-S(O₂)NR⁵R¹⁰、-C(O)R⁷、-C(＝N-CN)-NH₂、-C(＝NH)-NHR⁵、杂环基和-S(O₂)R⁷；

R⁹选自卤素、-CN、-NR⁵R¹⁰、-C(O₂)R⁶、-C(O)NR⁵R¹⁰、-OR⁶、-SR⁶、-S(O₂)R⁷、-S(O₂)NR⁵R¹⁰、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷和-N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰；

m是0至4；

n是1至4；以及

p是1至4，

前提是当R²是苯基时，R³不是烷基、炔基或卤素，且当R²是芳基时，R不是

另一前提是当R是芳基烷基时，则所述芳基烷基的芳基上的任何杂芳基取代基含有至少3个杂原子。

式III化合物可用作蛋白激酶抑制剂，并可用于治疗或预防增殖性疾病，例如癌症、炎症和关节炎。它们还可用于治疗神经变性性疾病(如阿尔茨海默氏病)、心血管疾病、病毒性疾病和真菌性疾病。

发明详述

在一实施方案中，本发明公开由结构式III代表的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中变量部分如上所述。

在另一实施方案中，R是-(CHR⁵)_n-芳基、-(CHR⁵)_n-杂芳基、-(CHR⁵)_n-杂芳基(该杂芳基可被另外的、相同或不同的杂芳基取代)、-(CHR⁵)_n-杂环基(该杂环基可被另外的、相同或不同的杂环基取代)，或者

在另一实施方案中，R²是卤素、CF₃、CN、低级烷基、被-OR⁶取代的烷基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基。

在另一实施方案中，R³是H、低级烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-NR⁵R⁶、

其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和以上显示的R³的杂环基结构任选被一或多个可以相同或不同的并各自独立选自以下的部分取代：卤素、CF₃、OCF₃、低级烷基、CN、-C(O)R⁵、-S(O₂)R⁵、-C(＝NH)-NH₂、-C(＝CN)-NH₂、羟基烷基、烷氧基羰基、-SR⁵和OR⁵，前提是与杂环上的氮原子邻近的碳不带有-OR⁵部分。

在另一实施方案中，R⁴是H或低级烷基。

在另一实施方案中，R⁵是H、低级烷基或环烷基。

在另一实施方案中，n是1至2。

在另一实施方案中，R是-(CHR⁵)_n-芳基、-(CHR⁵)_n-杂芳基。

在另一实施方案中，R²是卤素、CF₃、CN、低级烷基、炔基或被-OR⁶取代的烷基。

在另一实施方案中，R²是低级烷基、炔基或Br。

在另一实施方案中，R³是H、低级烷基、芳基、

或

其中R³的所述烷基、芳基和以上显示的杂环基结构任选被一或多个可以相同或不同的并各自独立选自以下的部分取代：卤素、CF₃、低级烷基、羟基烷基、烷氧基、-S(O₂)R⁵和CN。

在另一实施方案中，R⁴是H。

在另一实施方案中，R⁵是H、乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

在另一实施方案中，R⁸是烷基或羟基烷基。

在另一实施方案中，n是1。

在另一实施方案中，p是1或2。

另一实施方案公开表1中所示的本发明化合物，它们呈现出约0.0001μM至＞约5μM的CDK2抑制活性。测试方法在随后描述(从333页向前)。

表1

本发明的另一实施方案公开下列化合物，它们呈现出约0.0001μM至约0.5μM的CDK2抑制活性：

本发明的另一实施方案公开下列化合物，它们呈现出约0.0001μM至约0.1μM的CDK2抑制活性：

除另有说明，以上及贯穿本公开中所用的下列术语应理解为具备下列意义：

“患者”包括人和动物。

“哺乳动物”指人和其它哺乳动物。

“烷基”指在链中含有约1-20个碳原子的、可以为直链或支链的脂肪族烃基。优选的烷基在链中含有约1-12个碳原子。更优选的烷基在链中含有约1-6个碳原子。支链指一或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)连接于线性烷基链上。“低级烷基”在链中含有约1-6个碳原子的基团，其可为直链或支链。术语“取代的烷基”指所述烷基可被一或多个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自：卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)-、-NH(环烷基)-、-N(烷基)₂、羧基和-C(O)O-烷基。适合的烷基的非限定实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。

“炔基”指在链中含有约2-15个碳原子的、可以为直链或支链的、并至少含有一个碳-碳三键的脂肪族烃基。优选的炔基在链中含有约2-12个碳原子；更优选在链中含有约2-4个碳原子。支链指一或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)连接于线性炔基链上。“低级炔基”指在链中含有约2-6个碳原子的基团，其可为直链或支链。适合的炔基的非限定实例包括：乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和三甲基丁炔基。术语“取代的炔基”指所述炔基可被一或多个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。

“芳基”指含有约6-14个碳原子，优选含有约6-10个碳原子的芳族单环或多环环系。所述芳基可任选被一或多个可以相同或不同的且本文定义的“环系取代基”取代。适合的芳基的非限定实例包括苯基和萘基。

“杂芳基”指含有约5-14个环原子，优选含有约5-10个环原子的芳族单环或多环环系，其中一或多个所述环原子为不是碳的元素，例如为单独的氮、氧或硫或其组合。优选的杂芳基含有约5-6个环原子。所述“杂芳基”可任选被一或多个可以相同或不同的且本文定义的“环系取代基”取代。所述杂芳基词根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指存在至少一个作为环原子的氮、氧或硫原子。杂芳基的氮原子可任选被氧化为对应的N-氧化物。适合的杂芳基的非限定实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异唑基、异噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并咪啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”还指部分饱和的杂芳基部分，如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。

“芳烷基”或“芳基烷基”指芳基-烷基基团，其中芳基和烷基如上定义。优选的芳烷基包含低级烷基。适当的芳烷基的非限定性实例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。与母体部分连接的键通过该烷基。

“烷芳基”指烷基-芳基基团，其中烷基和芳基如上定义。优选的烷芳基包含低级烷基。适当的烷芳基的非限定性实例包括甲苯基。与母体部分连接的键通过该芳基。

“环烷基”指含有约3-10个碳原子，优选含有约5-10个碳原子的非芳族单环或多环环系。优选的环烷基环含有约5-7个环原子。所述环烷基可任选被一或多个可以相同或不同的且如上定义的“环系取代基”取代。适合的单环环烷基的非限定实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适合的多环环烷基的非限定实例包括1-萘烷基、降冰片基、金刚烷基等，以及部分饱和的基团，如2，3-二氢化茚基、四氢萘基等。

“卤素”指氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯和溴。

“环系取代基”指连接于芳族或非芳族环系统上的取代基，其例如可代替环系统上存在的氢。环系取代基可以相同或不同，各自独立选自：烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷芳基、杂芳烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、酰基、芳酰基、卤代基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳基烷硫基、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH₂、-C(＝NH)-NH₂、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y₁Y₂N-、Y₁Y₂N-烷基-、Y₁Y₂NC(O)-、Y₁Y₂NSO₂-和SO₂NY₁Y₂，其中Y₁和Y₂可以相同或不同，独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。“环系取代基”也可以指同时代替环系统中两个相邻碳原子(各自碳上的1个H)上两个可利用的氢的单独部分。这类部分的实例为亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH₃)₂-等，其可形成诸如以下的部分：

和

“杂环基”指含有约3-10个环原子，优选含有约5-10个环原子的非芳族饱和单环或多环环系，其中环系统中一或多个所述原子为不是碳的元素，例如为氮、氧或硫本身或其组合。在所述环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基含有约5-6个环原子。所述杂环基词根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指存在至少一个作为环原子的氮、氧或硫原子。杂环基环中的任何-NH-可存在被保护形式，如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)等，这些保护也被认定为本发明的部分。所述杂环基可任选被一或多个可以相同或不同的且如本文定义的“环系取代基”取代。杂环基的氮原子或硫原子可任选被氧化为对应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适合的单环杂环基环的非限定实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。

应当指出的是：在本发明含有杂原子的环系中，在与N、O或S相连的碳原子上不存在羟基，并且在与另一个杂原子相邻的碳上不存在N或S基团。因此，例如在以下环中：

-OH不能直接与编号为2和5的碳原子相连。

还应当指出的是：在本发明的某些实施方案中，应等同考虑互变异构体形式，例如，以下部分：

和

“炔基烷基”指炔基-烷基基团，其中炔基和烷基如上定义。优选的炔基烷基包含低级炔基和低级烷基。与母体部分连接的键通过该烷基。适当的炔基烷基的非限定性实例包括炔丙基甲基。

“杂芳烷基”指杂芳基-烷基基团，其中杂芳基和烷基如上定义。优选的杂芳烷基包含低级烷基。适当的杂芳烷基的非限定性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。与母体部分连接的键通过该烷基。

“羟基烷基”指HO-烷基基团，其中烷基如上定义。优选的羟基烷基包含低级烷基。适当的羟基烷基的非限定性实例包括羟甲基和2-羟基乙基。

“酰基”指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各种基团如上定义。与母体部分连接的键通过羰基。优选的酰基包含低级烷基。适当的酰基的非限定性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。

“芳酰基”指芳基-C(O)-基团，其中芳基如上定义。与母体部分连接的键通过羰基。适当的芳酰基的非限定性实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。

“烷氧基”指烷基-O-基团，其中烷基如上定义。适当的烷氧基的非限定性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。与母体部分连接的键通过醚氧原子。

“芳氧基”指芳基-O-基团，其中芳基如上定义。适当的芳氧基的非限定性实例包括苯氧基和萘氧基。与母体部分连接的键通过醚氧原子。

“芳烷氧基”指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如上定义。适当的芳烷氧基的非限定性实例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。与母体部分连接的键通过醚氧原子。

“烷硫基”指烷基-S-基团，其中烷基如上定义。适当的烷硫基的非限定性实例包括甲硫基和乙硫基。与母体部分连接的键通过硫原子。

“芳硫基”指芳基-S-基团，其中芳基如上定义。适当的芳硫基的非限定性实例包括苯硫基和萘硫基。与母体部分连接的键通过硫原子。

“芳烷硫基”指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如上定义。适当的芳烷硫基的非限定性实例为苄硫基。与母体部分连接的键通过硫原子。

“烷氧基羰基”指烷基-O-CO-基团。适当的烷氧基羰基的非限定性实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。与母体部分连接的键通过羰基。

“芳氧基羰基”指芳基-O-C(O)-基团。适当的芳氧基羰基的非限定性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。与母体部分连接的键通过羰基。

“芳烷氧基羰基”指芳烷基-O-C(O)-基团。适当的芳烷氧基羰基的非限定性实例包括苄氧基羰基。与母体部分连接的键通过羰基。

“烷基磺酰基”指烷基-S(O₂)-基团。优选的基团是其中烷基为低级烷基的那些基团。与母体部分连接的键通过磺酰基。

“芳基磺酰基”指芳基-S(O₂)-基团。与母体部分连接的键通过磺酰基。

术语“取代的”指指定原子上的一或多个氢被选自指定的基团代替，前提是不超出存在的情况下指定原子的正常价位，并且所述取代得到稳定的化合物。允许取代基和/或变量的组合，只有当这些组合能产生稳定的化合物时方可。“稳定的化合物”或“稳定的结构”指足以抵挡得住从反应混合物中可用程度的纯化分离以及制成有效的治疗剂的制备过程而存在的化合物。

术语“任选取代的”指被特定基团、取代基或部分任选取代。

化合物的术语“分离的”或“分离形式”指从合成过程或自然来源或其组合中分离出的该化合物的物理状态。化合物的术语“纯化的”或“纯化形式”指从本发明所述的或本领域技术人员熟知的纯化过程中得到的该化合物的物理状态，该纯度足以通过本发明所述的或本领域技术人员熟知的标准分析技术定性。

还应指出的是本发明内容、流程、实施例和表中具有未满足化学价位的任何杂原子都被认定为带有氢原子，以满足价位。

当化合物中的官能团被称为“被保护”时，是指该基团是一种被修饰的形式，以使当该化合物经历反应时，在被保护部位排除不理想的副反应。适合的保护基团被本领域普通技术人员所熟知的，并可参考标准教材如，T.W.Greene等，Protective Groups in organicSynthesis(1991)，Wiley，New York。

当任何组分中的或式III中的任何变量(如芳基、杂环、R²等)出现一次以上时，各自情况下其定义独立于各种其它情况下的定义。

本文所用的术语“组合物”指包含特定量的特定组分的产品以及由特定量的特定组分的组合所直接或间接得到的任何产品。

本发明化合物的前药和溶剂合物也涵盖在本发明之内。本文中所用的术语“前药”是指作为药物前体的化合物，它在给予患者后，通过代谢或化学过程经化学转化，生成式III化合物或其盐和/或溶剂合物。前药的讨论见A.C.S.Symposium Series的T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14以及BioreversibleCarriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，两篇文献均通过引用结合到本文中。

“溶剂合物”指具有一或多个溶剂分子的本发明化合物的物理缔合体。该物理缔合体包含不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在某些情况下，所述溶剂合物能够分离，例如，当一或多个溶剂分子参杂在所述晶体固体的晶格内的时候。“溶剂合物”既包括溶液相也包括可分离的溶剂合物。适合的溶剂合物的非限定实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是其中溶剂分子为H₂O的溶剂合物。

“有效量”或“治疗有效量”指本发明化合物或组合物有效抑制CDK(s)，从而产生所需的治疗、缓解、抑制或预防效果的量。

式III化合物可形成盐，其也包含在本发明范围之内。除另有说明外，应清楚本发明的式III化合物包括其盐。此处所用术语“盐”是指与无机和/或有机酸形成的酸式盐以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。另外，当式III化合物既包含碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)也包括酸性部分(例如但不限于羧酸)时，可形成两性离子(“内盐”)，其也包括在本文所用的术语“盐”之内。虽然其它盐也是有用的，但优选药学上可接受的盐(即无毒、生理学上可接受的盐)。例如可通过在诸如使所述盐沉淀的介质中或者在水性介质中，使式III化合物与一定量(如等当量)的酸或碱反应，然后冷冻干燥，形成式III化合物的盐。

酸加成盐的实例包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为tosylates)等。另外，例如S.Berge等在Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19中；P.Gould在International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217中；Anderson等在The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York中；以及The Orange Book(Food &Drug Administration，Washington，D.C.网站中)中讨论了一般认为适于与碱性药用化合物形成药学上有用的盐的酸。以上文献公开的内容通过引用结合到本文中。

碱性盐的实例包括铵盐、碱金属盐(如钠、锂和钾盐)、碱土金属盐(如钙和镁盐)、有机碱(例如，有机胺，如二环己基胺、叔丁基胺)的盐以及氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)的盐。含有氮的碱性基团可被试剂季铵化，试剂有例如低级烷基卤化物(如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(如硫酸二甲酯、二乙酯和二丁酯)、长链卤化物(癸基、十二烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(如苄基和苯乙基的溴化物)等。

所有这些酸式盐和碱式盐都是本发明范围内的药学上可接受的盐，并且对于本发明的目的来讲，认为所有这些酸式盐和碱式盐均等同于对应化合物的游离形式。

式III化合物及其盐、溶剂合物和前药可以其互变异构体形式(例如酰胺或亚氨基醚)存在。所有这些互变异构体形式均构成本发明的部分。

本发明化合物(包括所述化合物的盐、溶剂合物和前药以及所述前药的盐和溶剂合物)的所有立体异构体(例如：几何异构体、光学异构体等)，例如由于由于各种取代基上不对称碳原子原因可存在的那些异构体，包括对映体形式(其甚至在不存在不对称碳原子下可存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映体形式，均包含在本发明范围之内，位置异构体(如4-吡啶基和3-吡啶基)亦然。本发明化合物的单独立体异构体可以是例如基本上无其它异构体的形式，或者例如可以作为外消旋体混合物形式或者可与所有其它异构体、或者其它选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有根据IUPAC1974推荐的命名法(IUPAC 1974 Recommendations)定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“前药”等的应用等同应用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物和前药。

本发明化合物具有药理性质；尤其是式III化合物可作为蛋白激酶的抑制剂，如细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)抑制剂、糖原合成酶激酶3(GSK3β)抑制剂)等。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)包括CDC2(CDK1)、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6 CDK7和CDK8。期望式III的新化合物可用于治疗增殖性疾病，诸如癌症、自身免疫性疾病、病毒性疾病、真菌性疾病、神经性/神经变性性疾病、关节炎、炎症、抗增殖性疾病(如眼部视网膜病)、神经元性疾病、秃头症和心血管性疾病。许多这些疾病和病症在以上摘引的U.S.6,413,974中列出，该公开内容通过引用结合到本文中。

更具体地讲，式III的新化合物可用于治疗多种包括(但不限于)下列的癌症：肿瘤，包括膀胱癌、乳房癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌(包括鳞状上皮细胞癌)；

淋巴系造血性肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、Hodgkin氏淋巴瘤、非Hodgkin氏淋巴瘤、毛发细胞淋巴瘤和Burkett氏淋巴瘤；

骨髓系造血性肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、脊髓发育不良综合征和前髓细胞白血病；

间质细胞源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；

中枢及外周神经系统肿瘤，包括星细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；以及

其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎样瘤(teratocarcinoma)、骨瘤、外源性色素皮肤癌(xenoderoma pigmentosum)、角质花斑癌(ketatoctanthoma)、甲状腺滤泡癌和卡波济氏肉瘤。

通常由于CDKs在细胞增殖调节中的关键作用，抑制剂可用作可逆性抑制细胞生长剂，其可用于治疗任何特征在于异常细胞增殖的疾病过程，例如良性前列腺肥大、家族性腺瘤病息肉病、神经性-纤维瘤病、动脉粥样硬化、肺纤维化、关节炎、牛皮癣、肾小球性肾炎、血管成形术或血管手术后的再狭窄、肥厚性疤痕形成、炎性肠道疾病、移植性排斥反应、内毒素休克和真菌性感染。

最近发现CDK5与τ(tau)蛋白的磷酸化有关(J.Biochem，(1995)117，741-749)，这一点提示式III化合物还可用于治疗阿尔茨海默氏病。

式III化合物可诱发或抑制细胞凋亡。所述细胞凋亡反应在多数人体疾病中都是异常的。作为细胞凋亡调节剂的式III化合物可用于治疗癌症(包括但不限于上述提及的那些类型)、病毒性感染(包括但不限于疱疹病毒、痘病毒、Epstein-Barr病毒、Sindbis病毒和腺病毒)、预防HIV-感染个体中AIDS的发展、自身免疫性疾病(包括但不限于系统性狼疮、红斑狼疮、自身免疫介导的肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠道疾病和自身免疫性糖尿病)、神经变性性疾病(包括但不限于阿尔茨海默氏病、AIDS-相关性皮炎、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、色素性视网膜炎、脊髓肌肉萎缩症和脑退化)、脑脊髓炎综合征、再生障碍性贫血、与心肌阻塞相关的缺血性损伤、中风和再灌注损伤、心律失常、动脉粥样硬化、毒素诱发或酒精相关的肝病、血液病(包括但不限于慢性贫血和再生障碍性贫血)、肌肉骨骼系统退化性疾病(包括但不限于骨质疏松症和关节炎)、阿司匹林敏感性鼻窦炎、囊肿性纤维化、多发性硬化症、肾病和癌症疼痛。

作为CDKs抑制剂的式III化合物能够调节细胞RNA和DNA合成的水平。因此，这些药物用于治疗病毒性感染(包括但不限于HIV、人乳头状瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、Epstein-Barr病毒、Sindbis病毒和腺病毒)。

式III化合物还可用于癌症的化学预防。化学预防被定义为通过阻断诱导突变的事件或阻断癌变前细胞(他们已经受到攻击)的发展或者抑制肿瘤的复发，从而抑制侵袭性癌症的发展。

式III化合物还可用于抑制肿瘤的血管形成和转移。

式III化合物还可作为其它蛋白激酶的抑制剂，其它蛋白激酶有例如蛋白激酶C、her2、raf1、MEK1、MAP激酶、EGF受体、PDGF受体、IGF受体、P13激酶、wee1激酶、Src、AbI，因此，式III化合物可用于治疗与其它蛋白激酶相关的疾病。

本发明另一方面提供一种通过给予患有与CDKs相关的疾病或病症的哺乳动物(包括人)治疗有效量的至少一种式III化合物或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，从而治疗所述哺乳动物的方法。

式III化合物的优选剂量为每日每kg体重约0.001-500mg。式III化合物或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物的特别优选的剂量为每日每kg体重约0.01-25mg。

本发明化合物还可与一或多种抗癌疗法(如放射性疗法)和/或一或多种选自下列的抗癌剂联合使用(同时或分开给予)：细胞抑制剂、细胞毒性剂(例如但不限于DNA相互作用剂(如顺铂或多柔比星))；紫杉烷类(如泰索帝、泰索)；拓扑酶II抑制剂(如依托泊苷)；拓扑酶I抑制剂(如伊立替康(或CPT-11)、盐酸伊立替康和山梨醇注射剂(Camptostar)或托泊替康)；微管蛋白相互作用剂(如紫杉醇、多烯紫杉醇或埃博霉素(大环内酯类抗肿瘤药)(Epothilones))；激素类药物(如他莫昔芬)；胸苷酸合成酶抑制剂(如5-氟尿嘧啶)；抗代谢药(如甲氨蝶呤(methoxtrexate))；烷化剂(如替莫唑胺(Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey的TEMODAR^TM)、环磷酰胺)；法尼基蛋白转移酶抑制剂(如SARASAR^TM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶-11-基]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺，或Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey的SCH66336)；tipifarnib(如Zarnestra^或Janssen Pharmaceuticals的R115777)；L778，123(Merck & Company，Whitehouse Station，NewJersey的一种法尼基蛋白转移酶抑制剂)；BMS 214662(Bristol-MyersSquibb Pharmaceuticals，Princeton，New Jersey的一种法尼基蛋白转移酶抑制剂)；信号传导抑制剂(如吉非替尼(Iressa)(Astra ZenecaPharmaceuticals，England)、埃罗替尼(Tarceva)(EGFR激酶抑制剂)、对EGFR的抗体(如C225)、甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC^TM)(NovartisPharmaceuticals，East Hanover，New Jersey的C-abI激酶抑制剂)；干扰素(如内含子(来自Schering-Plough Corporation)、Peg-内含子(来自Schering-Plough Corporation))；激素治疗组合；芳香酶组合；ara-C、阿霉素、环磷酰胺和吉西他滨。

其它抗癌剂(也称为抗肿瘤剂)包括但不限于尿嘧啶氮芥、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亚乙基硫代磷酰胺(Triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡氮芥、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、5-氟脱氧尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、leucovirin、奥沙利铂(Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals，France的奥沙利铂)、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、光辉霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、Lx-门冬酰胺酶、替尼泊苷、17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、Reloxafine、屈洛昔芬(Droloxafine)或者六甲蜜胺。

如果将这些组合产品制成固定剂量制剂，这些组合产品含有本文所述剂量范围的本发明化合物以及其它药用活性成分或其剂量范围的疗法。例如，已发现CDC2抑制剂奥罗莫星(olomucine)与已知的细胞毒药物在诱导细胞凋亡中起协同作用(J.Cell Sci.，(1995)108，2897)。当联合制剂不适合时，还可将式III化合物与已知的抗癌剂或细胞毒药物依次给药。本发明并不限定于给药的次序；式III化合物可在已知的抗癌剂或细胞毒药物的给药之前或之后给予。例如，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂flavopiridol(黄酮类抗肿瘤药)的细胞毒活性受抗癌剂给药的顺序的影响。Cancer Research，(1997)57，3375。这些技术均在本领域技术熟练人员以及主治医生的技能范围之内。

因此，在一方面，本发明包括各种组合，所述组合包含一定量的至少一种式III化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和一定量的一或多种以上所列的抗癌疗法和抗癌剂，其中所述各化合物/治疗剂的量能产生所需的治疗效果。

本发明化合物的药理学性质可通过一系列药理学实验证实。已对本发明化合物及其盐进行了以下所述的例证性药理学实验。

本发明还涉及药用组合物，其包含至少一种式III化合物或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物以及至少一种药学上可接受的载体。

为由本发明所述化合物制备药用组合物，所用惰性的、药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉末剂、片剂、分散性颗粒剂、胶囊剂、锭剂和栓剂。粉末剂和片剂可由约5-95％的活性组分构成。适合的固体载体为本领域所熟悉，例如：碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、粉末剂、锭剂和胶囊剂可用作适合口服给药的固体剂型。药学上可接受的载体的实例和各种组合物的制备方法可见于A.Gennaro(ed.)，Remington’s PharmaceuticalSciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。

液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。可提及的一个实例为供非肠道注射的水性或水-丙二醇溶液或者添加甜味剂和遮光剂的口服溶液剂、混悬剂和乳剂。液体形式的制剂还可包括供鼻内给药的溶液剂。

适用于吸入给药的气雾剂可包括溶液剂和粉末形式的固体，其可与药学上可接受的载体(如惰性压缩气体，如氮气)组合。

还可包括在临用前将其转化成或者供口服或者供非肠道给药的液体形式制剂的固体形式制剂。这类液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。

本发明化合物还可通过经皮转运。所述经皮给药的组合物可采用霜剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，作为为此目的本领域中常用的基质型或储库型的经皮给药贴剂也包括其中。

本发明化合物可通过皮下给药。

所述化合物优选口服给予。

所述药用制剂优选为单位剂型。在这种形式中，可将制剂亚分为适当体积的单位剂型，其含有适当量的活性组分，如达到所要求目的的有效量。

单位剂量制剂中活性化合物的量，可以根据具体应用而变化或者可在约1mg至约100mg内，优选约1mg至约50mg内，更有选在约1mg至约25mg范围内调节。

所使用的准确剂量可以根据患者的需要和所治疗症状的严重程度而变化。对具体情况确定正确的剂量方案属于本领域的技能之内。为了方便，可将总日剂量分开，并按要求在一日内分次给予。

本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量和给药频率将根据主治医生考虑的诸如以下因素而判断，如患者的年龄、症状和体重以及所治疗症状的严重程度。口服给药一般推荐的日剂量方案可在约1mg/日-500mg/日，优选1mg/日-200mg/日的范围，分2-4次分剂量给予。

本发明另一方面提供一种药剂盒，该药剂盒包含治疗有效量的至少一种式III化合物或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体、介质或稀释剂。

本发明另一方面提供一种药剂盒，该药剂盒包含一定量的至少一种式III化合物或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物和一定量的至少一种以上所列的抗癌疗法和/或抗癌剂，其中所述两种或多种组分的量能产生所需的治疗效果。

在此公开的本发明通过以下制备和实施例举例说明，所述制备和实施例不应构成对本公开范围的限定。替代性制备途径和类似的结构对本领域技术人员来讲是十分清楚的。

当给出NMR数据时，¹H光谱在Varian VXR-200(200MHz，¹H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)上获得，以Me4Si起低场下ppm报告数据，括号内表示质子数、峰裂数类型和以赫兹为单位的偶合常数。当给出LC/MS数据时，采用Applied BiosystemsAPI-100质谱和Shimadzu SCL-10A LC柱进行分析，柱：Altech platinumC18，3微米，33mm×7mm ID；洗脱梯度：0min-10％CH₃CN，5min-95％CH₃CN，7min-95％CH₃CN，7.5min-10％CH₃CN，9min-停止。给出保留时间和测得的母体离子。

下列溶剂和试剂可参阅其括号中的缩写：

薄层层析：TLC

二氯甲烷：CH₂Cl₂

乙酸乙酯：AcOEt或EtOAc

甲醇：MeOH

三氟乙酸：TFA

三乙胺：Et₃N或TEA

丁氧基羰基：n-Boc或Boc

核磁共振光谱：NMR

液相色谱质谱：LCMS

高分辨率质谱：HRMS

毫升：mL

毫摩尔：mmol

微升：μl

克：g

毫克：mg

室温或rt(环境温度)：约25℃

二甲氧基乙烷：DME

实施例

通常，本发明中所述的化合物可通过以下流程1中所述的通用路线制备。

流程1

将原料腈用叔丁醇钾和甲酸乙酯处理，得到中间体烯醇2，将其用肼处理，得到所需的取代的3-氨基吡唑。使3型化合物与5型的适当官能化的酮酯缩合，得到流程3中所示的吡啶酮6。该通用路线中使用的酮酯或者由市售提供或者可按流程2中所示制备。

流程2

9型氯化物可通过将吡啶酮8用POCl₃处理制备。当R²等同于H时，通过亲电卤化、酰化和各种其它亲电性芳香取代，可能在9型化合物该位置上取代。

N7-氨基官能团的引入可通过使9型化合物与适当的胺反应，置换9型化合物的氯实现，如流程3中所示。

流程3

7型化合物与11型的适当官能化的马来酸酯缩合，可生成吡啶酮13，如流程4中所示。

14型氯化物可通过将吡啶酮13用POCl₃处理制备。当R²为H时，通过亲电卤化、酰化和各种其它亲电性芳香取代，可能在9型化合物该位置上取代。

N7-氨基官能团的引入可通过区域选择性置换14型化合物的氯实现。N5-氨基官能团的引入通过在较高温度下加入适当的胺实现。

流程4

另外，使7型氨基吡唑与根据流程5制备的适当官能化的酮酯缩合，可生成13型的化合物，如流程4中所示。

流程5

14型氯化物可通过将吡啶酮13用POCl₃处理制备。当R²为H时，通过亲电卤化、酰化和各种其它亲电性芳香取代，可能在14型化合物该位置上取代。

N7-氨基的官能团的引入可通过置换15型化合物的氯实现。

制备实施例

制备实施例1

步骤A：

按德国专利DE 19834047A1 P19中的方法进行。向KOtBu(6.17g，0.055mol)的无水THF(40mL)溶液中滴加入环丙基乙腈(2.0g，0.025mol)和甲酸乙酯(4.07g，0.055mol)的无水THF(4mL)溶液。立即形成沉淀。将混合物搅拌12小时。真空浓缩，将残留物与乙醚(50mL)搅拌。将得到的残留物倾出，用乙醚(2×50mL)洗涤，真空除去残留物中的乙醚。将残留物溶于冷水(20mL)中，用12N HCl调节pH至4-5。将混合物用乙酸乙酯(2×50mL)提取。将有机层合并，经硫酸镁干燥，减压浓缩，得到醛，为褐色液体。

步骤B：

将制备实施例1步骤A中的产物(2.12g，0.0195mol)、NH₂NH₂.H₂O(1.95g，0.039mol)和(1.8g 0.029mole)的冰醋酸(1.8g，0.029mol)溶解于EtOH(10mL)。回流6小时，真空浓缩。将残留物在二氯甲烷(150mL)中搅浆，用1N NaOH调节pH至9。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩，得到产物，为蜡状橙色固体。

制备实施例2-4：

根据制备实施例1中提出的基本相同的方法，仅用表2第2列中所示的腈代替，制备表2第3列中所示的化合物：

表2

制备实施例4

将2-羰基甲氧基环戊酮(6.6ml，0.05mol)的THF(15mL)溶液滴加到在0-10℃下的剧烈搅拌的NaH(60％矿油中，4g，0.1mol)的THF(100mL)混悬液中。鼓泡停止后，在相同温度下，将反应混合物用在THF(15mL)中的ClCOOMe(7.8ml，0.1mol)处理。室温下，将得到的灰白色混悬液搅拌30分钟，然后回流下搅拌30分钟。通过TLC监测反应中原料的消失。将反应混合物用水小心猝灭，在一分液漏斗中，将其在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。振摇，分离，将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。除去溶剂，残留物经快速层析纯化，用5％和10％乙酸乙酯的己烷溶液顺次洗脱。得到9.4g无色油状物，94％收率。¹H NMR(CDCl₃)δ3.90(s，3H)，3.73(s，3H)，2.65(m，4H)，1.98(m，2H)。

制备实施例5

向-65℃下的二异丙基氨化锂的THF溶液(2.0N，0.04mol)溶液中滴加入2，2-二羰基甲氧基环戊酮(4g，0.02mol)的THF(60mL)溶液。在相同温度下，将得到的反应混合物搅拌，然后加入氯甲酸甲酯(1.54ml，0.02mol)。将反应混合物搅拌1小时，倒入带有一些冰的饱和氯化铵溶液中。将该溶液用乙醚提取3次，合并的醚层经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残留物经快速层析纯化，用30％升高至50％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。得到2.3g黄色油状物，58％收率。¹H NMR(CDCl₃)δ3.77(s，6H)，3.32(t，1H)，3.60-3.10(m，4H)。

制备实施例6

按(K.O.Olsen，J.Org.Chem.，(1987)52，4531-4536)中所述进行此类反应。因此，向-65℃至-70℃下的搅拌的二异丙基氨化锂的THF溶液中滴加入新蒸馏的乙酸乙酯。将得到的溶液搅拌30分钟，加入所述酰氯的THF溶液。在-65℃至-70℃下，将反应混合物搅拌30分钟，然后加入1N HCl溶液终止。将得到的两相混合物温热至室温。将得到的混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，收集有机层。将水层用乙酸乙酯提取(100mL)。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩，得到粗品β-酮酯，其用于接下来的缩合反应中。

制备实施例7-19：

根据制备实施例6中提出的基本相同的方法，仅用表3第2列中所示的酰氯代替，制备表3第3列中所示的β-酮酯：

表3

制备实施例20

在-20℃至-30℃下，向所述酸的THF溶液中加入三乙胺，接着加入氯甲酸异丁基酯。在-20℃至-30℃下，将混合物搅拌30分钟后，在氩气下过滤出三乙胺盐酸盐，将滤液加入到-65℃至-70℃下的LDA-EtOAc反应混合物(按方法A中所述制备)中。加入1N HCl，然后按常规处理反应混合物，蒸发溶剂，分离粗品β-酮酯。该粗品物质用于接下来的缩合反应中。

制备实施例21-28：

根据制备实施例20中提出的基本相同的方法，仅用表4第2列中所示的羧酸代替，制备表4第3列中所示的化合物：

表4

制备实施例29

将3-氨基吡唑(2.0g，24.07mmol)和苄酰基乙酸乙酯(4.58mL，1.1eq.)的AcOH(15mL)溶液加热回流3小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩。将得到的固体用乙酸乙酯稀释，过滤，得到白色固体(2.04g，40％收率)。

制备实施例30-73：

根据制备实施例29中提出的基本相同的方法，仅用表5第2列中所示的氨基吡唑和表5第3列中所示的酯代替，制备表5第4列中所示的化合物：

表5

制备实施例74

将苄酰基乙酸乙酯(1.76mL，1.1eq.)和3-氨基-4-氰基吡唑(1.0g，9.25mmol)在AcOH(5.0mL)和水(10mL)中的溶液加热回流72小时。将得到的溶液冷却至室温，真空浓缩，用乙酸乙酯稀释。过滤得到的沉淀，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥(0.47g，21％收率)。

制备实施例75

按US专利3,907,799中的方法进行。将钠(2.3g，2eq.)分次加入到EtOH(150mL)中。当钠完全溶解后，加入3-氨基吡唑(4.2g，0.05mol)和丙二酸二乙酯(8.7g，1.1eq.)，将得到的溶液加热回流3小时。将得到的混悬液冷却至室温，过滤。将滤饼用EtOH(100mL)洗涤，溶解于水(250mL)中。将得到的溶液在冰浴中冷却，用浓HCl将pH调节至1-2。将得到的混悬液过滤，用水(100mL)洗涤，真空干燥，得到白色固体(4.75g，63％收率)。

制备实施例76-78：

根据制备实施例75中提出的基本相同的方法，仅用表6第2列中所示的化合物代替，制备表6第3列中所示的化合物：

表6

制备实施例79

室温下，将制备实施例29中制备的化合物(1.0g，4.73mmol)在POCl₃(5mL)和吡啶(0.25mL)中的溶液搅拌3日。将得到的浆状液用乙醚稀释，过滤，将固体残留物用乙醚洗涤。将合并的乙醚洗液冷却至0℃，然后用冰处理。当剧烈反应停止后，将得到的混合物用水稀释，分离，将水层用乙醚提取。将合并的有机层用水和饱和NaCl洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，得到浅黄色固体(0.86g，79％收率)。LCMS：MH⁺＝230。

制备实施例80-122：

根据制备实施例79中提出的基本相同的方法，仅用表7第2列中所示的化合物代替，制备表7第3列中所示的化合物：

表7

制备实施例123

在氮气下，将POCl₃(62mL)冷却至5℃，加入二甲苯胺(11.4g，2.8eq.)和制备实施例75中制备的化合物(4.75g，0.032mol)。将反应混合物温热至60℃，搅拌过夜。将反应混合物冷却至30℃，减压蒸馏出POCl₃。将残留物溶解于二氯甲烷(300mL)中，倒入冰中。搅拌15分钟后，用固体碳酸氢钠，将混合物pH调节至7-8。分离各层，将有机层用水(3×200mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩。粗产物经快速层析纯化，用50∶50二氯甲烷∶己烷溶液作为洗脱剂，洗脱出所述二甲苯胺。然后将洗脱液换为75∶25二氯甲烷∶己烷，洗脱出所需的产物(4.58g，77％收率)。MS：MH⁺＝188。

制备实施例124-126：

根据制备实施例123中提出的基本相同的方法，仅用表8第2列中所示的化合物代替，制备表8第3列中所示的化合物：

表8

制备实施例127

将制备实施例79中制备的化合物(0.10g，0.435mmol)的乙腈(3mL)溶液用NBS(0.085g，1.1eq.)处理。室温下将反应混合物搅拌1小时，减压浓缩。粗产物经快速层析纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂(0.13g，100％收率)。LCMS：MH⁺＝308。

制备实施例128-164：

根据制备实施例127中提出的基本相同的方法，仅用表9第2列中所示的化合物代替，制备表9第3列中所示的化合物：

表9

制备实施例165

将制备实施例80中制备的化合物(0.3g，1.2mmol)的乙腈(15mL)溶液用NCS(0.18g，1.1eq.)处理，将得到的溶液加热回流4小时。再加入NCS(0.032g，0.2eq)，将得到的溶液在回流下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，残留物经快速层析纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂(0.28g，83％收率)。LCMS：MH⁺＝282。

制备实施例166-167：

根据制备实施例165中提出的基本相同的方法，仅用表10第2列中所示的化合物代替，制备表10第3列中所示的化合物：

表10

制备实施例167.10：

根据制备实施例165中提出的基本相同的方法，仅用N-碘代琥珀酰亚胺代替，制备以上化合物。

制备实施例168

向制备实施例79中制备的化合物(1.0g，4.35mmol)的DMF(6mL)溶液中加入POCl₃(1.24mL，3.05eq.)，室温下将得到的混合物搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，加入冰猝灭过量的POCl₃。将得到的溶液用1N NaOH中和，用水稀释，用二氯甲烷提取。合并的有机物经Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩。粗产物经快速层析纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂(0.95g，85％收率)。LCMS：MH⁺＝258。

制备实施例169：

根据制备实施例168中提出的基本相同的方法，仅用制备实施例80中制备的化合物代替，制备以上化合物(0.45g，40％收率)。

制备实施例170

向制备实施例169的产物(0.25g，0.97mmol)的THF溶液中加入NaBH₄(0.041g，1.1eq.)，室温下将得到的混合物搅拌过夜。将反应混合物通过加入水猝灭，用二氯甲烷提取。合并的有机物经Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经快速层析纯化，用60∶40己烷∶乙酸乙酯混合物作为洗脱剂(0.17g，69％收率)。MS：MH⁺＝260。

制备实施例171

室温下，将制备实施例170中制备的化合物(0.12g，0.462mmol)、硫酸二甲酯(0.088mL，2.0eq.)、50％NaOH(0.26mL)和催化量的Bu₄NBr的二氯甲烷(4mL)溶液搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用二氯甲烷提取。合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经快速层析纯化，用30％乙酸乙酯-己烷溶液作为洗脱剂(0.062g，48％收率)。

制备实施例172

向0℃下的PPh₃(4.07g，4.0eq.)和CBr₄(2.57g，2.0eq.)的二氯甲烷(75mL)溶液中加入制备实施例168中制备的化合物(1.0g，3.88mmol)。0℃下，将得到的溶液搅拌1小时，减压浓缩。残留物经快速层析纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂(1.07g，67％收率)。

制备实施例173：

根据制备实施例172中提出的基本相同的方法，仅用制备实施例169中制备的化合物代替，制备以上化合物(0.5g，70％收率)。

制备实施例174

在一封闭的压力管中，50℃下，将制备实施例127中制备的化合物(3.08g，10.0mmol)、2.0M NH₃的2-丙醇液(50mL，100.0mmol)和37％NH₃水溶液(10.0mL)搅拌1日。蒸发溶剂，粗产物经快速层析纯化，用3∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂。得到浅黄色固体(2.30g，80％)。LCMS：M⁺＝289。

制备实施例175-180：

根据制备实施例174中提出的基本相同的方法，仅用表11第2列中所示的化合物代替，制备表11第3列中所示的化合物：

表11

制备实施例181：

将制备实施例80中制备的化合物(0.3g，1.2mmol)、K₂CO₃(0.33g，2eq)和4-氨基甲基吡啶(0.13mL，1.1eq.)加热回流过夜。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩。残留物用水稀释，用二氯甲烷提取。将合并的有机物经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。粗产物经快速层析纯化，用5％(10％NH₄OH的甲醇溶液)的二氯甲烷溶液作为洗脱剂(0.051g，40％收率)。LCMS：MH⁺＝320。

制备实施例182：

根据制备实施例181中提出的基本相同的方法，仅用制备实施例92中所述的化合物代替，制备上述化合物。LCMS：MH⁺＝370。

制备实施例183：

向制备实施例123中制备的化合物(0.25g，1.3mmol)的二氧六环(5mL)溶液中加入iPr₂NEt(0.47mL，2.0eq.)和3-氨基甲基吡啶(0.15mL，1.1eq.)。室温下，将得到的溶液搅拌72小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取。将合并的有机物用水和饱和氯化钠洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩。粗产物经快速层析纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂(0.29g，83％收率)。MS：MH⁺＝260。

制备实施例184-187：

根据制备实施例183中提出的基本相同的方法，仅用表12第2列中所示的化合物代替，制备表12第3列中所示的化合物：

表12

制备实施例188和制备实施例189：

向-78℃下的制备实施例185中制备的化合物(1.18g，3.98mmol)的THF(35mL)溶液中滴加入LAH(4.78mL，1M乙醚液，1.0eq.)。在-78℃下，将反应混合物搅拌3小时，然后再滴加LAH(2.0mL，1M乙醚液，0.42eq.)。将反应混合物再搅拌1.25小时，加入饱和硫酸钠(8.5mL)猝灭。将反应混合物用乙酸乙酯(23mL)、水(2mL)和甲醇(50mL)稀释。将得到的浆状物通过硅藻土小柱过滤。将该硅藻土用甲醇洗涤，经Na₂SO₄干燥滤液，过滤，浓缩。产物经快速层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(93∶7)溶液作为洗脱剂，先洗脱出的产物为醛，后洗脱出的产物为醇。

制备实施例188：(醛)：0.4g，39％收率。MS：MH⁺＝254。

制备实施例189：(醇)：0.25g，24％收率。MS：MH⁺＝256。

制备实施例190：

向0℃下的制备实施例188中制备的化合物(0.075g，0.30mmol)的THF(2.0mL)溶液中滴加入CH₃MgBr(0.3mL，3.0M乙醚液，3.0eq.)。在0℃下，将得到的溶液再搅拌1.5小时，温热至室温，搅拌过夜。再加入CH₃MgBr(0.15mL，3.0M乙醚液，1eq.)，将得到的溶液再搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至0℃，加入饱和氯化铵猝灭。将得到的溶液用氯仿和水稀释，用二氯甲烷提取。将合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。粗产物经快速层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)溶液作为洗脱剂(0.048g，60％收率)。MS：MH⁺＝270。

制备实施例191：

根据制备实施例190中提出的基本相同的方法，仅用制备实施例185中制备的化合物代替，并使用过量的MeMgBr(5eq.)，制备上述化合物。

制备实施例192：

室温下，将制备实施例181中制备的化合物(0.29g，0.91mmol)、BOC₂O(0.22g，1.1eq)和DMAP(0.13g，1.1eq.)在二氧六环(10mL)中搅拌3日。再加入BOC₂O(0.10g，0.5eq)，将反应混合物搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩，用饱和碳酸氢钠(15mL)稀释，用二氯甲烷提取(2×100mL)。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经快速层析纯化，用5％(10％NH₄OH的甲醇溶液)的二氯甲烷溶液作为洗脱剂(0.35g，91％收率)。LCMS：MH⁺＝420。

制备实施例193：

根据制备实施例192中提出的基本相同的方法，仅用制备实施例183中制备的化合物代替，制备上述化合物。MS：MH⁺＝360。

制备实施例193.10：

根据制备实施例192中提出的基本相同的方法，仅用制备实施例184.1中制备的化合物代替，制备上述化合物。MS：MH⁺＝454。

制备实施例194：

根据制备实施例192中提出的基本相同的方法，仅用制备实施例187.11中制备的上述化合物代替，制备上述化合物(0.223g，88％收率)。MS：MH⁺＝528。

制备实施例195：

根据制备实施例127中提出的基本相同的方法，仅用制备实施例192中制备的上述化合物代替，制备上述化合物(0.38g，95％收率)。LCMS：MH⁺＝498。

制备实施例196：

根据制备实施例195中提出的基本相同的方法，仅用制备实施例193中制备的化合物代替，制备上述化合物(0.3g，83％收率)。MS：MH⁺＝438。

制备实施例197

将制备实施例195中制备的化合物(0.15g，0.3mmol)、苯基硼酸(0.073g，2.0eq.)、K₃PO₄(0.19g，3.0eq.)和Pd(PPh₃)₄(0.017g，5mol％)在DME(16mL)和水(4mL)中的溶液加热回流7小时。将得到的溶液冷却至室温，用水(10mL)稀释，用二氯甲烷(3×50mL)提取。将合并的有机物经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。粗产物经快速层析纯化，用2.5％(10％NH₄OH的甲醇溶液)的二氯甲烷溶液作为洗脱剂(0.16g，100％收率)。

制备实施例198：

向4-氨基甲基吡啶(1.41mL，13.87mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，加入BOC₂O(3.3g，1.1eq)和TEA，室温下，将得到的溶液搅拌2小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，用二氯甲烷提取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经快速层析纯化，用5％(10％NH₄OH的甲醇溶液)的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，得到黄色固体(2.62g，91％收率)。LCMS：MH⁺＝209。

制备实施例199：

根据制备实施例198中提出的基本相同的方法，仅用3-氨基甲基吡啶代替，制备上述化合物，为黄色油状物(2.66g，92％收率)。LCMS：MH⁺＝209。

制备实施例200：

向0℃下的制备实施例198中制备的化合物(0.20g，0.96mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入m-CPBA(0.17g，1.0eq)，0℃下，将得到的溶液搅拌2小时，然后在4℃下储存过夜，然后将反应混合物温热至室温，搅拌3小时。将反应混合物用水稀释，用二氯甲烷提取。将合并的有机物经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。粗产物经快速层析纯化，用10％(10％NH₄OH的甲醇)溶液作为洗脱剂。LCMS：MH⁺＝255。

制备实施例201：

将过硫酸氢钾制剂(58.6g)的水(250mL)溶液滴加至制备实施例199中制备的化合物(27g，0.13mol)和碳酸氢钠(21.8g，2.0eq.)的甲醇(200mL)和水(250mL)溶液中。室温下，将得到的溶液搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷(500mL)稀释，过滤。分离各层，将水层用二氯甲烷提取。将合并的有机物经Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(21.0g，72％收率)。MS：MH⁺＝255。

制备实施例202：

室温下，将制备实施例200中制备的化合物(0.29g，1.29mmol)在4M HCl的二氧六环(0.97mL)中搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，无需进一步纯化而使用。LCMS：MH⁺＝125。

制备实施例203：

根据制备实施例202中提出的基本相同的方法，仅用制备实施例201中制备的化合物代替，制备以上所示的化合物。LCMS：MH⁺＝125。

制备实施例204：

向0℃下的4-N-叔丁氧基羰基氨基哌啶(0.8g，4.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入TEA(1.40mL，2.5eq)和3-三氟甲基苯甲酰氯(1.05g，1.25eq.)。将得到的混合物搅拌15分钟，温热至室温，然后搅拌3小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用5％碳酸钠洗涤(2×100mL)。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，得到浅黄色固体(定量粗品收率)。

制备实施例205：

向0℃下的制备实施例204中制备的化合物(1.0g，2.76mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入TFA(8mL)，0℃下，将得到的溶液搅拌30分钟，室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入碳酸钠(40g)中，加入水(400mL)，将得到的混合物用二氯甲烷提取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经快速层析纯化，用20％(7NNH₃的甲醇溶液)的二氯甲烷溶液作为洗脱剂(0.6g，82％收率)。

制备实施例206：

步骤A：

向室温下的6-氯烟酰胺(1g，6.39mmol)的异戊醇(15mL)溶液中顺次加入碳酸钠(0.81g，7.67mmol)和甲氧基乙胺(0.67mL，7.67mmol)。在130℃下，将混合物加热16小时，冷却至室温，通过一中心为玻璃丝填料的滤器过滤。将得到的滤液减压浓缩，将得到的固体用乙醚研磨(2×10mL)。将粗品固体置于高真空下，得到1.2g(96％)的浅黄色固体。M+H＝196。

步骤B：

用10分钟，向0℃下的制备实施例206步骤A中制备的酰胺(1.2g，6.12mmol)的THF(5mL)溶液中滴加入BH₃-THF溶液(43mL；43mmol)。将得到的溶液温热至室温，搅拌14小时。将混合物冷却至0℃，顺次用6M HCl(35mL)、水(30mL)和MeOH(150mL)处理。将混合物搅拌8小时，减压浓缩。将粗品残留物与甲醇研磨，减压浓缩，然后置于高真空下，得到1.6g(82％)白色固体，为二盐酸盐。M+H(游离碱)＝182.0。用此物质粗品与7-Cl加成物偶合。

制备实施例207-211：

根据制备实施例206中提出的基本相同的已知的方法，仅利用表13第2列中所示的胺，制备表13第3列中所示的胺：

表13

制备实施例212：

根据WO 91/18904中所述的方法，制备以上化合物。

制备实施例213：

根据US 6,180,627B1中所述的方法，制备以上化合物。

制备实施例214：

根据J.Med.Chem.(2001)，44，4505-4508中所述的方法，制备已知的胺。

制备实施例215：

根据J.Med.Chem.(1997)，40，3726-3733中所述的方法，制备已知的胺。

制备实施例216：

步骤A：

将醛(50g，0.41mol)[WO 0232893]的甲醇(300mL)溶液冷却至0℃，用20分钟小心用NaBH₄(20g，0.53mol，分6批)处理。然后将反应物温热至20℃，搅拌4小时。再将混合物冷却至0℃，小心用饱和氯化铵水溶液猝灭，浓缩。快速层析(5-10％7N NH₃-MeOH/CH₂Cl₂)，得到伯醇(31g，62％)，为浅黄色固体。

步骤B：

将制备实施例216步骤A中的醇(31g，0.25mol)的二氯甲烷(500mL)浆状液冷却至0℃，慢慢用SOCl₂(55mL，0.74mol，经30分钟)处理。然后在20℃下，将反应物搅拌过夜。将该物质浓缩，在丙酮中搅浆，然后过滤。将得到的米色固体在真空下干燥过夜(38.4g，52％，HCl盐)。

步骤C：

向一装有搅拌棒的15mL压力管中加入得自制备实施例216步骤B的氯化物(150mg，0.83mmol)，接着加入7MNH₃/MeOH(10mL)。室温下，将得到的溶液搅拌48小时，然后将混合物减压浓缩，得到浅黄色固体(0.146g，83％)。M+H(游离碱)＝140。

制备实施例217：

根据WO 00/26210中所述的方法，制备以上化合物。

制备实施例218：

根据WO 99/10325中所述的方法，制备以上化合物。

制备实施例219：

根据WO 02/64211中所述的方法，制备已知的胺的二盐酸盐。

制备实施例220：

根据WO 02/64211中所述的方法，制备以上化合物。

制备实施例221：

根据WO 00/37473中所述的方法，制备已知的伯醇，然后根据WO 02/064211，按制备实施例220类似的方式，将所述伯醇转化为所需的胺的二盐酸盐。

制备实施例222：

步骤A：

向0℃下的醛(WO 02/32893)(0.46g，2.07mmol)的MeOH/THF(2mL/2mL)溶液中一次性加入NaBH₄(94mg，2.48mmol)。室温下，将得到的混合物搅拌12小时，用饱和氯化铵水溶液(3mL)稀释。将混合物减压浓缩，将得到的水层用二氯甲烷(3×5mL)提取。将有机层合并，用盐水洗涤(1×5mL)，干燥(Na₂SO₄)，过滤。将有机层减压浓缩，得到417mg(90％收率)的白色固体。M+H＝225。

步骤B：

将制备实施例222步骤A中的粗品醇(0.4g，1.78mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液加入SOCl₂(0.65mL，8.91mmol)中，室温下，将混合物搅拌2小时。将混合物减压浓缩，得到407mg(94％)的浅黄色固体。M+H＝243。该粗品物质无需进一步纯化而使用。

步骤C：

向在一压力管中的制备实施例222步骤B中的粗品氯化物(0.33g，1.36mmol)的溶液中，加入7M NH₃/MeOH(35mL)，将混合物搅拌72小时。将混合物减压浓缩，得到257mg(85％)黄色半固体。M+H(游离碱)＝224。

制备实施例223：

向一装有制备实施例222中的胺盐酸盐(0.24g，1.1mmol)和搅拌棒的园底烧瓶中加入4N HCl/二氧六环(10mL)。室温下，将得到的溶液搅拌12小时，减压浓缩，用二氯甲烷(3×5mL)研磨。将粗产物过滤，用乙醚(2×5mL)洗涤，高真空干燥，得到0.19g(91％)，为二盐酸盐。M+H(游离碱)＝124。

制备实施例224：

将Pd(PPh₃)₄(0.404gm，0.35mmol)加入到4-氰基苯硼酸(1.029g，7mmol)和2-溴吡啶(1.11g，7mmol)在75mL乙腈中的脱气溶液中。向反应混合物中加入0.4M碳酸钠溶液(35mL)，在Ar下，将得到的溶液在90℃下回流24小时(通过TLC监测反应进程)。将反应混合物冷却，分离水层。将含有产物和所用的催化剂的有机层与硅胶(15g)混合，浓缩至干。通过柱层析分离4-(2-吡啶基)-苄腈(0.850g，68％)。

LCMS：MH⁺＝181；¹H NMR(CDCl₃)δ8.85(d，1H)，8.7(dd，1H)，7.9(dd，1H)，7.75(d，2H)，7.7(d，2H)，7.4(dd，1H).

制备实施例225-228：

根据制备实施例224中描述的基本相同的方法，仅用表14第2列中的溴化物代替，制备表14第3列中的化合物。

表14

制备实施例229：

在Ar下，将BH₃-THF溶液(1M，24mL，5eq)慢慢加入到搅拌的4-(2-吡啶基)-苄腈(0.85g，4.72mmol)的无水THF(25mL)溶液中，将得到的溶液回流约12小时。使用冰水，将该溶液冷却至0℃。向冷的反应混合物中滴加甲醇(15mL)，搅拌1小时以破坏过量的BH₃。向反应混合物中慢慢加入HCl-甲醇(1M，10mL)，回流5小时。将该溶液浓缩至干，将残留物溶于25mL水中，用乙醚提取以除去任何未反应的物质。将水溶液用固体碳酸钾中和至pH10-11。将如此形成的游离胺用乙醚提取，经碳酸钾干燥(0.45g，50％)。

LCMS：MH+＝185；¹H NMR(CDCl₃)δ8.85(d，1H)，8.7(dd，1H)，7.9(dd，1H)，7.75(d，2H)，7.7(d，2H)，7.4(dd，1H)，3.7(t，2H)，1.7(t，2H).

制备实施例230-233：

根据制备实施例229中提出的基本相同的方法，制备表15第3列中的化合物。

表15

制备实施例234：

步骤A：

在Ar、80℃下，将4-氟苄腈(3g，25mmol)和咪唑基钠(2.48g，27.5mmol)的DMF(50mL)混合物搅拌12小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物真空浓缩，将残留物用50mL水稀释，搅拌。将该水性混合物用乙酸乙酯(2×50mL)提取。将合并的乙酸乙酯提取液经无水硫酸镁干燥，浓缩，经柱层析分离4-(1-咪唑基)-苄腈(3.6g，78％)。

LCMS：MH⁺＝170；¹H NMR(CDCl₃)δ8.0(s，1H)，7.5(d，2H)，7.4(m，3H)，7.3(d，1H)

步骤B：

将4-(1-咪唑基)-苄腈(1g，5.92mmol)溶解于无水THF(10mL)中，然后在室温下，将其滴加至搅拌的LAH-THF(1M在THF中，18mL)中。在Ar下，将反应混合物回流2小时，通过TLC监测反应进程。将混合物冷却至0℃，通过滴加饱和硫酸钠-水溶液猝灭。将混合物搅拌1小时，过滤除去锂盐。滤液经无水硫酸镁干燥，浓缩得到4-(1-咪唑基)-苄胺(0.8g，80％)。LCMS：MH⁺＝174。

制备实施例235：

将4-(5-唑基)苯甲酸(1.0g，5.46mmol)和三乙胺(552mg，5.46mmol)在25mL THF中的混合物冷却至0℃，滴加入ClCOOi-Bu(745mg，5.46mmol)。加入完毕后，将反应混合物再搅拌5分钟，然后加入氢氧化铵水溶液(0.63mL的28％溶液，10.46mmol)。搅拌过夜后，蒸发溶剂，将残留物溶于水中，碱化至pH9。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，在真空干燥箱中经P₂O₅干燥，得到500mg(48％)的4-(5-唑基)-苯甲酰胺：¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.50(s，1H)，8.20-7.80(m，5H)。

制备实施例236：

将4-(5-唑基)苯甲酰胺(500mg，2.657mmol)的10mL无水THF混悬液冷却至0℃，加入10mL 1M BH₃.THF(10.00mmol)。将混合物回流过夜，通过滴加甲醇破坏过量硼烷。蒸发溶剂，将残留物用甲醇制HCl处理以分解胺-硼烷复合物。蒸发甲醇后，将残留物吸收至水中，碱化至pH10，将产物提取至DCM中。将DCM层干燥(K₂CO₃)，蒸发溶剂，得到150mg(32％)的4-(5-唑基)苄胺：¹H NMR(CDCl₃)δ7.90(s，1H)，7.60(d，2H)，7.40(d，2H)，7.30(s，1H)，3.90(s，2H)。

制备实施例237-239：

根据以上提出的基本相同的方法，采用表16第3列中指出的方法，将表16第2列中的化合物还原，得到表16第4列中所示的胺。

表16

制备实施例240：

根据文献方法制备(PCT Int.Appl，WO 0105783)。

¹HNMR(CDCl₃)δ7.35(d，1H)，7.24-7.10(m，2H)，7.02(d，1H)，3.95(t，1H)，3.70(d，1H)，3.37(d，1H)，2.65(m，2H)，2.45(s，3H)，1.90(bs，2H)

制备实施例241：

3-(氨甲基)哌啶-1-甲酰胺

A.3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)哌啶-1-甲酰胺

将3(R/S)-(叔丁氧基羰基氨基甲基)哌啶(3g，14.0mmol)溶解于无水二氯甲烷(50mL)中，加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(9.68g，11.4mL，84.0mmol)。在25℃、氩气下，将混合物搅拌68小时。再加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(4.84g，5.7mL，42.0mmol)，在25℃下，将混合物搅拌共计90小时。将混合物蒸发至干，经硅胶柱层析(30×5cm)，用2％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)哌啶-1-甲酰胺(3.05g，85％)：

FABMS：m/z 258.1(MH⁺)；HRFABMS：m/z 258.1816(MH⁺).计算值C₁₂H₂₄O₃N₃：m/z258.1818；δ_H(CDCl₃)1.22 91H，m，CH₂)，1.42(9H，s，-COOC(CH ₃)₃)，1.48(1H，m，CH₂)，1.67(2H，m，CH₂)，1.78(1H，m，CH)，2.80(1H，m，CH₂)，2.99，3H，m，CH₂)，3.59(1H，m，CH₂O 3.69(1H，m，CH₂)，4.76(2H，bm，CONH₂)和4.98ppm(1H，bm，NH)；δ_c(CDCl₃)CH₃：28.5，28.5，28.5；CH₂：24.0，28.3，43.2，45.1，47.8；CH：36.5；C：79.4，156.3，158.5.

B.3-(氨基甲基)哌啶-1-甲酰胺

将3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)哌啶-1-甲酰胺(150mg，0.583mmol)(按以上制备实施例241步骤A中所述制备)溶解于甲醇(3mL)中。加入10％浓硫酸的1，4-二氧六环溶液(7.9mL)，在25℃下，将混合物搅拌1小时。将混合物用甲醇稀释，加入BioRad AG1-X8树脂(OH^-形式)直至pH为碱性。滤出该树脂，用甲醇洗涤，蒸发至干，经硅胶柱(15×2cm)层析纯化，用二氯甲烷和15％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷顺次作为洗脱剂，得到3-(氨基甲基)哌啶-1-甲酰胺(80mg，87％)：

FABMS：m/z 158.1(MH⁺)；HRFABMS：m/z158.1294(MH⁺).计算值C₇H₁₆N₃O：m/z 158.1293；δ_H(CDCl₃+1滴CD₃OD)1.20(1H，m，CH₂)，1.48(1H，m，CH₂)，1.60(1H，m，CH)，1.68(1H，m，CH₂)，1.83(1H，m，CH₂)，2.64(bm，2H，-CH₂NH ₂)，2.82(1H，m，CH₂)，3.02(1H，m，CH₂)，2.98(2H，m，CH₂)，3.70(1H，m，-CH ₂NH₂)，3.78(1H，m，-CH ₂NH₂)1和5.24ppm(1H，bs，NH)；δ_c(CDCl₃+1滴CD₃OD)CH₂：24.1，28.6，44.0，44.8，47.9；CH：38.3；C：159.0.

制备实施例242：

3-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酰胺

A.3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)哌啶-1-甲酰胺

将3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)哌啶(500mg，2.19mmol)溶解于无水二氯甲烷(10mL)中，加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(2.96mL，21.9mmol)。在25℃、氩气下，将混合物搅拌3.35小时。将混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发至干，经硅胶柱层析(15×5cm)，用5％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)哌啶-1-甲酰胺(417.7mg，70％)：

FABMS：m/z 272.0(MH⁺)；HRFABMS：m/z 272.1979(MH⁺).计算值C₁₃H₂₆O₃：m/z272.1974；δ_H(CDCl₃)1.16(1H，m，CH₂)，1-30-1.60(5H，m，CH/CH₂)，1.46(9H，s，-COOC(CH ₃)₃)，1.68(1H，m，CH₂)，1 84(1H，m，CH₂)，2.54(1H，dd，CH₂)，2.73(1H，m，CH₂)，3.08(1H，m，CH₂)，3.42(1H，m，CH₂)，4.02(1H，m，CH₂)，4.10(1H，m，CH₂)，4.84(1H，m，NH) 和4.96ppm(2H，bm，CONH₂)；δ_c(CDCl₃)CH₃：28.5，28.5，28.5；CH₂：25.2，31.7，34.9，37.3，44.6，50.3；CH：32.9；C：79.5，156.4，158.2.

B.3-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酰胺

将3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)哌啶-1-甲酰胺(392.7mg，1.45mmol)(按以上制备实施例242步骤A中所述制备)溶解于甲醇(7.5mL)中，加入10％浓硫酸的1，4-二氧六环溶液(19.5mL)。在25℃下，将混合物搅拌1.25小时。将混合物用甲醇稀释，加入BioRad AG1-X8树脂(OH^-形式)直至pH为碱性。滤出该树脂，用甲醇洗涤，蒸发至干，经硅胶柱(30×2.5cm)层析，用15％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到3-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酰胺(233mg，94％)：

FABMS：m/z172.1(MH⁺)；HRFABMS：m/z 172.1444(MH⁺).计算值C₈H₁₈N₃O实测值：m/z172.1450；δ_H(CDCl₃+3％CD₃OD)1.14(1H，m，CH₂)，1.40(2H，m，CH₂)，1.49(1H，m，CH)，1.58(1H，m，CH₂)，1.69(1H，m，CH₂)，1.85(1H，m，CH₂)，2.55(1H，m，CH₂)，2.67(5H，m，CH₂/NH₂)，2.76(1H，bm，CH₂)，2.84(1H，m，CH₂)和3.82ppm(2H，m，CONH₂)；δ_c(CDCl₃+3％CD₃OD)CH₂：24.8，30.9，36.6，38.9，44.9，50.0；CH：33.4.

制备实施例243：

4-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酰胺

A.4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)哌啶-1-甲酰胺

将4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)哌啶(500mg，2.19mmol)溶解于无水二氯甲烷(10mL)中，加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(2.96mL，21.9mmol)。在25℃、氩气下，将混合物搅拌3.25小时。将混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发至干，经硅胶柱层析(15×5cm)，用5％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)哌啶-1-甲酰胺(308.2mg，52％)：

FABMS：m/z 272.0(MH⁺)；HRFABMS：m/z 272.1965(MH⁺).计算值C₁₃H₂₆O₃N₃：m/z 272.1974；δ_H(CDCl₃)1.20(2H，m，CH₂)，1.47(9H，s，-COOC(CH ₃)₃)，1.45-1.55(3H，m，CH/CH₂)，1.75(2H，m，CH₂)，2.82(2H，m，CH₂)，3.19(2H，m，CH₂)，3.96(2H，m，CH₂)，4.64(2H，m，CH₂)和4.70ppm(1H，bm，NH)；δ_c(CDCl₃)CH₃：28.5，28.5，28.5；CH₂：31.8，31.8，36.7，38.0，44.5，44.5；CH：33.4；C：79.2，156.7，158.1.

B.3-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酰胺

将4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)哌啶-1-甲酰胺(283.3mg，1.04mmol)(按以上制备实施例243步骤A中所述制备)溶解于甲醇(5.4mL)中，加入10％浓硫酸的1，4-二氧六环溶液(14.2mL)，在25℃下，将混合物搅拌1.25小时。将混合物用甲醇稀释，加入BioRad AG1-X8树脂(OH^-形式)直至pH为碱性。滤出该树脂，用甲醇洗涤，蒸发至干，经硅胶柱(30×2.5cm)层析纯化，用15％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到3-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酰胺(170mg，95％)：

FABMS：m/z172.1(MH⁺)；HRFABMS：m/z 172.1442.计算值C₈H₁₈N₃O实测值：m/z172.1450；δ_H(CDCl₃+3％CD₃OD)1.16(2H，m，CH₂)，1.43(2H，m，CH₂)，1.52(1H，m，CH)，1.70(2H，m，CH₂)，2.70-2.85(8H，m，CH₂)和3.92ppm(2H，m，CONH₂)；δ_c(CDCl₃+3％CD₃OD)CH₂：31.9，31.9，39.0，39.7，44.4，44.4；CH：33.5；C：158.7.

制备实施例244：

3-(氨甲基)-1-甲基哌啶

A.3-(溴甲基)-1-甲基哌啶

将3-(羟甲基)-1-甲基哌啶(2g，15.5mmol)溶解于无水乙腈(32mL)中，加入无水吡啶(2.02mL，24.8mmol)，将该溶液冷却至0℃。在0℃下加入二溴三苯基正膦(triphenylphosphorane)(8.49g，20.2mmol)，将混合物温热至25℃，搅拌94小时。将混合物蒸发至干，残留物经硅胶柱层析(30×5cm)，用二氯甲烷、35％乙醚的二氯甲烷溶液和5-10％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液进行梯度洗脱，得到3-(溴甲基)-1-甲基哌啶(3.13g，100％)：

FABMS：m/z 192.1(MH⁺)；δ_H(CDCl₃)1.52(1H，m，CH₂)，1.99(2H，m，CH₂)，2.43(1H，m，CH₂)，2.75(2H，m，CH₂)，2.82(1H，m，CH)，2.86/2.88(3H，s，NCH₃)，3.42/3.49(2H，dd，-CH ₂Br)和3.56ppm(2H，m，CH₂)；δ_c(CDCl₃)CH₃：44.3；CH₂：22.1，26.6，35.4，54.8，58.2；CH：34.6.

B.3-(二叔丁氧基羰基氨基甲基)-1-甲基哌啶

将3-(溴甲基)-1-甲基哌啶(1.5g，7.81mmol)(得自以上制备实施例244步骤A)和亚氨基二甲酸二叔丁基酯(1.697g，7.81mmol)溶解于无水乙腈(25mL)中。加入碳酸铯(5.1g，15.6mmol)和碘化锂(52mg，0.391mmol)，在70℃下，将该混合物搅拌20小时。将混合物蒸发至干，将残留物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发至干。残留物经硅胶柱(30×5cm)层析，用3％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，得到3-(二叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基哌啶(1.331g，52％)：

FABMS：m/z 329.2(MH⁺)；HRFABMS：m/z 329.2438(MH⁺). 计算值C₁₇H₃₃N₂O₄：m/z329.2440；δ_H(CDCl₃)1.10(1H，m，CH₂)，1.54(18H，s，-COOC(CH₃)₃)，1.86(2H，m，CH₂)，2.01(1H，m，CH₂)，2.19(1H m，CH)，2.34(2H，bm，CH₂)，2.59(3H，-NCH₃)，3.19(2H，m，CH₂) 和3.52/3.52ppm(2H，-CH₂N-)；δ_c(CDCl₃)CH₃：28.5，28.5，28.5，28.5，28.5，28.5，47.2；CH₂：25.4，28.3，50.4，56.8，60.8；CH：37.2；C：83.0，83.0，153.5，153.5.

C.3-(氨基甲基)-1-甲基哌啶

将3-(二叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基哌啶(500mg，1.52mmol)(得自以上制备实施例244步骤B)溶解于甲醇(7.5mL)中，加入10％(v/v)浓硫酸的1，4-二氧六环溶液(19.75mL)。在25℃下，将该溶液搅拌0.5小时。加入甲醇(300mL)，然后加入BioRad Ag1-X8树脂(OH^-形式)直至pH约为10。滤出该树脂，用甲醇洗涤(2×200mL)。将合并的洗脱液蒸发至干，残留物经硅胶柱(30×2.5cm)层析纯化，用10％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到3-(氨基甲基)-1-甲基哌啶(69.2mg，35％)：

FABMS：m/z 129.1(MH⁺)；HRFABMS：m/z129.1392(MH⁺).计算值C₇H₁₇N₂：m/z 129.1392；δ_H(CDCl₃)0.90(2H，m，CH₂)，1.65(2H，m，CH₂)，1.72(1H，m，CH)，1.79(1H，m，CH₂)，1.91(1H，m，CH₂)，2.30(3H，s，-NCH₃)，2.64(2H，m，CH₂)，2.82(1H，m，-CH ₂NH₂)和2.92ppm(1H，m，-CH ₂NH₂)；δ_c(CDCl₃)CH₃：46.7；CH₂：25.2，28.0，46.3，56.4，60.3；CH：39.9.

制备实施例245：

4-(氨甲基)-1-甲基哌啶

A.1-甲基异哌啶甲酰胺

将异哌啶甲酰胺(isonipecotamide)(10g，78.0mmol)溶解于蒸馏水(100mL)中，加入37％甲醛水溶液(7.6mL，相当于2.81gHCHO，93.6mmol)。在氩气下，加入湿的10％Pd-C(8匙刮刀)，在25℃和50psi下，将该混合物氢化43小时。通过硅藻土过滤出催化剂，将硅藻土用水和甲醇洗涤。将合并的滤液蒸发至干，残留物经硅胶柱层析(60×5cm)，用8％-10％-20％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱液，得到1-甲基异哌啶甲酰胺(7.15g，64％)：

FABMS：m/z 143.1(MH⁺)；HRFABMS：m/z 143.1184(MH⁺).计算值C₇H₁₅N₂O：m/z 143.1184；δ_H(d₆-DMSO)1.50/1.57(4H，m，CH₂)，1.76/1.94(4H，m，CH₂)，2.10(3H，s，-NCH₃)，2.72(1H，m，CH)和6.68/7.18ppm(2H，m，CONH₂)；δ_c(d₆-DMSO)CH₃：41.2；CH₂：28.5，28.5，54.9，54.9；CH：46.2；C：176.7.

B.4-(氨基甲基)-1-甲基哌啶

将1-甲基异哌啶甲酰胺(6.75g，47.5mmol)(按以上制备实施例245步骤A中所述制备)溶解于无水THF(350mL)中，在0℃、氮气下，将得到的混合物分次加入到搅拌的氢化铝锂(1.8g，47.5mmol)的无水THF(100mL)的浆状液中。在氮气下，在0℃，将混合物搅拌30分钟，然后在66℃下加热25小时。向0℃下的该搅拌的混合物中滴加入蒸馏水(1.88mL)，然后顺次加入20％氢氧化钠水溶液(1.42mL)和蒸馏水(6.75mL)，将混合物搅拌15分钟。过滤该混合物，将固体用THF和二氯甲烷洗涤。将合并的滤液蒸发至干，经硅胶柱(30×5cm)层析，用15％-20％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到4-(氨基甲基)-1-甲基哌啶(0.678g，11％)：

FABMS：m/z 129.1(MH⁺)；HRFABMS：m/z129.1389(MH⁺).计算值C₇H₁₇N₂：m/z 129.1392；δ_H(d₆-DMSO)：2.08ppm(3H，s，-NCH₃)；δ_c(d₆-DMSO)：CH₃：在DMSO峰之下；CH₂：29.6，29.6，46.7，55.2，55.2；CH：46.2.

制备实施例246：

3-(氨甲基)苄腈

A.3-(二叔丁氧基羰基氨基)苄腈

将3-(溴甲基)苄腈(5g，25.5mmol)和亚氨基二甲酸二叔丁基酯(5.54g，25.5mmol)溶解于无水THF(50mL)中，加入碳酸铯(16.62g，25.5mmol)和碘化锂(170.5mg，1.275mmol)。在70℃下，将混合物搅拌22小时，然后按以上制备实施例89步骤B中所述对反应物进行后处理。残留物经硅胶柱(60×5cm)层析纯化，用5％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到3-(二叔丁氧基羰基氨基)苄腈(7.39g，87％)：

FABMS：m/z 333.2(MH⁺)；HRFABMS：m/z 333.1815(MH⁺)；计算值C₁₈H₂₅N₂O₄：m/z 333.1814；δ_H(CDCl₃)1.52(18H，s，-COOC(CH₃)₃)，4.84(2H，s，CH₂)，7.48(1H，m，Ar-H)，7.60(2H，m，Ar-H)和7.65ppm(1H，m，Ar-H)；δ_c(CDCl₃)CH₃：28.1，28.1，28.1，28.1，28.1，28.1；CH₂：48.4；CH：129.2，131.0，131.0，131.9；C：83.2，83.2，112.5，118.8，140.1，152.5，152.5.

B.3-(氨基甲基)苄腈

将3-(二叔丁氧基羰基氨基)苄腈(2g，6.0mmol)(按以上制备实施例246步骤A中所述制备)溶解于甲醇(30mL)中，加入10％(v/v)(10％浓硫酸的1，4-二氧六环溶液)(79mL)。在25℃下，将该溶液搅拌0.25小时，然后按以上制备实施例89步骤C中所述进行后处理。残留物经硅胶柱(15×5cm)层析，用3％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到标题化合物(651.4mg，82％)：

HRFABMS：m/z 133.0762(MH⁺).计算值C₈H₉N₂：m/z 133.0766；δ_H(CDCl₃)2.57(2H，s，-CH₂NH ₂)，3.92(2H，s，-CH ₂NH₂)，7.46(1H，m，Ar-H)，7.57(2H，m，Ar-H)和7.64ppm(1H，m，Ar-H)；δ_c(CDCl₃)CH₂：45.2；CH：129.4，130.7，130.7，131.8；C：112.4，118.8，143.8.

制备实施例247：

4-(氨甲基)苄腈

A.3-(二叔丁氧基羰基氨基甲基)苄腈

将4-(溴甲基)苄腈(5g，25.5mmol)和亚氨基二甲酸二叔丁基酯(5.54g，25.5mmol)溶解于无水THF(50mL)中，加入碳酸铯(16.62g，25.5mmol)和碘化锂(170.5mg，1.275mmol)。在70℃下，将混合物搅拌23小时，然后按以上制备实施例244步骤B中所述对反应物进行后处理。残留物经硅胶柱(50×5cm)层析，用5％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到4-(二叔丁氧基羰基氨基甲基)苄腈(7.07g，83％)：

FABMS：m/z 333.2(MH⁺)；HRFABMS：m/z 333.1816(MH⁺).计算值C₁₈H₂₅N₂O₄：m/z 333.1814；δ_H(CDCl₃)1.45(18H，s，-COOC(CH₃)₃)，4.81(2H，s，CH₂)，7.37(2H，d，Ar-H)和7.62ppm(2H，d，Ar-H)；δ_c(CDCl₃)CH₃：28.1，28.1，28.1，28.1，28.1，28.1；CH₂：49.2；CH：127.8，127.8，132.3，132.3；C：83.2，83.2，111.1，118.9，144.1，152.4，152.4.

B.4-(氨基甲基)苄腈

将4-(二叔丁氧基羰基氨基甲基)苄腈(2g，6.0mmol)(按以上制备实施例247步骤A中所述制备)溶解于THF(4mL)中，在25℃下，将该溶液搅拌0.25小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用1N氢氧化钠提取。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发至干。残留物经硅胶柱(15×5cm)层析纯化，用3％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到4-(氨基甲基)苄腈(108mg，68％)：

FABMS：m/z 133.1(MH⁺)；HRFABMS：m/z133.0764(MH⁺).计算值C₈H₉N₂：m/z 133.0766；δ_H(CDCl₃)2.04(2H，s，-CH₂NH ₂)，3.89(2H，s，-CH ₂NH₂)，7.40(2H，d，Ar-H)和7.59ppm(2H，d，Ar-H)；δ_c(CDCl₃)CH₂：45.7；CH：127.8，127.8，132.4，132.4；C：110.6，118.9，148.0.

制备实施例248：

向室温下的(1S，2S)-2-苄氧基环戊基胺(1.5g，7.84mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入10％Pd/C(50％湿度，1.0g)，接着滴加浓HCl(0.7mL)。在H₂气球下，将混合物搅拌14小时，通过硅藻土垫过滤催化剂。将硅藻土垫用甲醇(2×10mL)洗涤，减压浓缩得到的滤液，得到0.97g(90％)的黄色半固体；M+H(游离碱)＝102

制备实施例249-251：

按制备实施例248类似的方式，将表17中所列的苄基保护的环烷基胺(第2列)转化为所需的氨基环烷基醇盐酸盐衍生物(第3列)。

表17

制备实施例252

向在0℃下的酯(根据J.Org.Chem.(1999)，64，330制备)(0.5g，2.43mmol)的THF(8mL)溶液中一次性加入LiAlH₄(0.37g，9.74mmol)。将得到的混合物加热回流12小时，然后冷却至0℃。将混合物用水(1mL)、1M NaOH(1mL)和水(3mL)依次处理。向混合物中加入二氯甲烷(10mL)，将混合物剧烈搅拌30分钟。将混合物通过硅藻土垫过滤，用二氯甲烷(3×5mL)充分洗涤。减压浓缩得到的滤液，得到0.41g(85％)的黄/橙色固体。M+H＝142。

制备实施例253

步骤A：

向0℃下的盐酸L-脯氨酸甲酯(0.50g，3.0mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入三乙胺(1.1mL，7.55mmol)，然后加入TFAA(0.56mL，3.92mmol)。室温下，将混合物搅拌12小时，然后加入1N HCl(25mL)。分离各层，将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(1×25mL)和盐水(1×25mL)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，得到0.72g(100％)的黄色油状物。M+H＝226。该粗品物质无需进一步纯化，直接用于步骤B。

步骤B：

用10分钟，向0℃下的制备实施例253步骤A制备的化合物(0.68mg，3.0mmol)的THF(20mL)溶液中滴加入MeMgI(5.1mL，3.0M乙醚液)。室温下，将得到的溶液搅拌16小时，然后通过加入饱和氯化铵水溶液猝灭混合物。将混合物浓缩至干，将得到的残留物与乙酸乙酯(100mL)搅拌45分钟，过滤。减压浓缩滤液，得到0.68g(100％)黄/橙色油状物。M+H＝226。该粗品物质无需进一步纯化，直接用于步骤C。

步骤C：

向制备实施例253步骤B制备的化合物(0.68mg，3.0mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入KOH(0.68g，12.1mmol)的甲醇(5mL)溶液。将混合物加热回流12小时，然后在室温下72小时，将混合物浓缩至干。将粗残留物悬浮于乙酸乙酯(50mL)中，剧烈搅拌30分钟，过滤。再将该步骤重复进行2次，减压浓缩得到的滤液，得到128mg(33％)栗色/橙色油状物。M+H＝130。该物质无需纯化，用于接下来的偶合步骤中。

制备实施例254

根据Gupton(J.Heterocyclic Chem.(1991)，28，1281)的方法，制备该醛。

制备实施例255

采用制备实施例254中的醛，应用Gupton(J.Heterocyclic Chem.(1991)，28，1281)的方法，制备该目标醛。

制备实施例256

根据Ragan等在Synlett(2000)，8，1172-1174中的方法，制备该目标醛。

制备实施例257

在Ragan(Synlett(2000)，8，1172-1174)的条件下，进行已知盐酸环戊基胍的反应，得到该目标醛。

制备实施例258

根据已知文献Monatshefte fur Chemiet(1973)，104，1372-1382的方法，制备该目标化合物。

实施例

实施例1

室温下，将制备实施例127中的产物(0.27g，0.875mmol)、4-氨基甲基吡啶(0.12g，1.3eq.)和碳酸钾(0.24g，2eq.)的乙腈(5mL)溶液搅拌48小时。将反应混合物用水稀释，用二氯甲烷提取。将合并的有机物经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。粗产物经快速层析纯化，用4％MeOH的CH₂Cl₂溶液作为洗脱剂(0.28g，93％收率)。LCMS：MH⁺＝380；mp＝＞205℃(分解)。

实施例2-210

根据实施例1中提出的基本相同的方法，仅用表18第2列所示的氯化物和表18第3列所示的胺代替，制备表18第4列中的化合物：

表18

以下给出所选实施例的其它数据。

实施例23：¹H NMR(CD₃OD)δ8.63(d，J＝5.7Hz，2H)，8.18(s，1H)，7.81(dd，J＝8.1Hz，2.1Hz，1H)，7.58(d，J＝6.0Hz，2H)，7.48(m，1H)，7.15-7.10(m，2H)，6.50(s，1H)，4.86(s，2H)，3.70(s，3H)

实施例24：¹H NMR(CDCl₃)δ8.82(s，1H)，8.73(d，J＝4.2Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.06(dd，J＝7.8Hz，1.8Hz，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53-7.47(m，2H)，7.20(m，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，6.75(s，1H)，4.81(d，J＝4.5Hz，2H)，3.86(s，3H)

实施例25：¹H NMR(CDCl₃)δ8.75(d，J＝5.7Hz，2H)，8.12(s，1H)，7.81(d，J＝2.1Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.45(d，J＝6.0Hz，2H)，6.96(t，J＝6.0Hz，2H)，6.33(s，1H)，4.85(d，J＝6.0Hz，2H)，4.09(s，3H)，4.03(s，3H)

实施例26：¹H NMR(CDCl₃)δ8.82(s，1H)，8.72(s，1H)，8.09(m，1H)，7.87-7.83(m，2H)，7.60(m，1H)，7.45(m，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.43(s，1H)，4.83(d，J＝4.5Hz，2H)，4.11(s，3H)，4.04(s，3H)

实施例27：¹H NMR(CDCl₃)δ8.75(d，J＝4.5Hz，2H)，8.19(s，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，2H)，7.44-7.40(m，3H)，7.07(m，1H)，6.26(s，1H)，4.83(d，J＝5.1Hz，2H)

实施例28：¹H NMR(CDCl₃)δ8.86(s，1H)，8.74(m，1H)，8.17(s，1H)，7.97(m，1H)，7.66-7.63(m，2H)，7.62(m，1H)，7.41(m，1H)，7.07(m，1H)，6.35(s，1H)，4.87(d，J＝6.0Hz，2H)

实施例30：¹H NMR(CDCl₃)δ8.16(s，1H)，7.66-7.62(m，2H)，7.41(m，1H)，7.33-7.22(m，3H)，6.96(t，J＝6.0Hz，1H)，6.33(s，1H)，4.73(d，J＝6.0Hz，2H)

实施例31：¹H NMR(CDCl₃)δ8.13(s，1H)，7.66(d，J＝7.8Hz，2H)，7.45-7.40(m，2H)，7.10-7.04(m，2H)，6.93(t，J＝6.6Hz，1H)，6.60(s，1H)，4.84(d，J＝6.6Hz，2H)

实施例32：¹H NMR(CDCl₃)δ8.16(s，1H)，7.66-7.62(m，2H)，7.57-7.55(m，2H)，7.41(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，6.99(t，J＝6.0Hz，1H)，6.32(s，1H)，4.73(d，J＝6.0Hz，2H)

实施例40：¹H NMR(CDCl₃)δ8.01(s，1H)，7.31-7.24(d，J＝8.2Hz，1H)，6.72-6.64(br t，J＝5.4Hz，1H)，6.62-6.52(m，2H)，6.05-6.01(s，1H)，5.56-4.64(d，J＝6.0Hz，2H)，4.03-3.93(s，3H)，3.94-3.86(s，3H)，2.79-2.70(d，J＝8.1Hz，2H)，2.02-1.66(m，6H)，1.43-1.22(m，3H)，1.20-1.02(m，2H)

实施例45：¹H NMR(CDCl₃)δ8.73(d，2H)，8.54(s，1H)，7.41(d，2H)，7.02(br，1H)，5.90(s，1H)，4.80(s，2H)，4.48(q，2H)，2.75(s，2H)，1.50(t，2H)，1.06(s，9H)；

实施例46：¹H NMR(CDCl₃)δ8.79(s，1H)，8.72(d，1H)，8.14(s，1H)，7.84(d，1H)，7.54-7.33(m，4H)，6.97(t，1H)，6.18(s，1H)，4.79(d，2H)，2.47(s，3H)

实施例108：¹H NMR(CDCl₃)δ8.79(s，1H)，8.72(d，J＝3.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(d，J＝7.5Hz，2H)，7.55-7.35(m，3H)，6.92(t，J＝6.3Hz，1H)，6.42(s，1H)，4.81(d，J＝6.3Hz，2H)

实施例110：¹H NMR(CDCl₃)δ8.18(t，1H)，8.03(s，1H)，7.44(m，1H)，7.30(t，1H)，7.17(q，1H)，6.66(s，1H)，6.56(br，1H)，4.28(d，2H)，2.38(s，1H)

实施例111：¹H NMR(CDCl₃)δ8.72(br，1H)，8.59(d，1H)，8.11(t，1H)，8.06(s，1H)，7.73(d，1H)，7.44(d，1H)，7.42-7.21(m，3H)，7.07(q，1H)，6.39(d，1H)，5.21(q，1H)，4.16(q，2H)，3.08(d，2H)，1.22(t，3H)

实施例112：¹H NMR(CDCl₃)δ8.22(t，1H)，8.15(s，1H)，7.51-7.33(m，7H)，7.21(q，1H)，6.82(d，1H)，6.51(s，1H)，4.68(q，1H)，2.18(m，2H)，1.17(t，3H)

实施例113：¹H NMR(CDCl₃)δ8.22(t，1H)，8.14(s，1H)，7.51-7.33(m，7H)，7.21(q，1H)，6.82(d，1H)，6.51(s，1H)，4.68(q，1H)，2.18(m，2H)，1.17(t，3H)

实施例114：¹H NMR(CDCl₃)δ8.81(s，1H)，8.75(d，1H)，8.21(s，1H)，7.84(d，1H)，7.47(q，1H)，6.96(s，1H)，6.94(t，1H)，4.85(d，2H)，4.60(q，2H)，1.58(t，3H)

实施例115：¹H NMR(CDCl₃)δ8.77(s，1H)，8.72(d，1H)，8.14(s，1H)，7.83(d，1H)，7.65(d，1H)，7.44(q，1H)，7.80(t，1H)，7.6(d，1H)，6.18(s，1H)，4.75(d，2H)，3.91(s，3H)，3.81(s，3H)

实施例116：¹H NMR(CDCl₃)δ8.67(s，1H)，8.55(d，1H)，8.50(s，1H)，7.92(d，1H)，7.90(d，1H)，7.78(t，1H)，7.10(d，1H)，6.97(s，1H)，5.11(s，2H)，3.77(s，6H)

实施例117：¹H NMR(CDCl₃)δ8.38(s，1H)，8.30(d，1H)，8.17(s，1H)，7.52-7.37(m，6H)，6.97(t，1H)，6.13(s，1H)，4.77(d，2H)，2.50(s，3H)

实施例118；¹H NMR(CDCl₃)δ8.18(t，1H)，8.03(s，1H)，7.44(m，1H)，7.30(t，1H)，7.17(q，1H)，6.66(s，1H)，6.56(br，1H)，4.28(d，2H)，2.38(s，1H)；

实施例121：¹H NMR(CDCl₃)δ8.6(S，1H)，8.15(dt，1H)，8.1(s，1H)，8.0(d，2H)，7.5(d，2H)，7.4(dd，1H)，7.2(d，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.6(s，1H)，4.75(d，2H).

实施例126：_¹H NMR(CDCl₃)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.5(d，1H)，7.42-7.35(m，2H)，7.3-7.2(m，2H)，7.15(dd，1H)，7.1(dd，1H)，7.0(t，1H)，6.6(s，1H)，4.8(d，2H).

实施例127：¹H NMR(CDCl₃)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(dd，1H)，7.3-7.25(m，3H)，7.1(dd，1H)，6.9-6.85(m，2H)，6.7(t，1H)，6.6(s，1H)，4.6(d，2H)，3.2(m，4H)，2.6(m，4H)，2.3(s，3H)

实施例128：¹H NMR(CDCl₃)δ8.15(dt，1H)，8.1(s，1H)，8.0(d，2H)，7.5(d，2H)，7.4(m，2H)，7.25(d，1H)，7.2(s，1H)，7.15(dd，1H)，7.0(s，1H)，6.8(t，1H)，6.6(s，1H)，4.75(d，2H).

实施例129：¹H NMR(CDCl₃)δ8.15(dt，1H)，8.05(s，1H)，8.0(d，2H)，7.5(d，2H)，7.4(m，1H)，7.3(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.9(t，1H)，6.5(s，1H)，4.75(d，2H)，3.85(s，3H)

实施例130：¹H NMR(CDCl₃)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(dd，1H)，7.3(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.4(s，1H)，4.2(d，2H)，3.8(s，3H).

实施例131：¹H NMR(CDCl₃)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4-7.15(m，3H)，6.7(t，1H)，4.2(q，2H)，3.8(dt，2H)，2.8(t，2H)，1.2(t，3H)

实施例132：¹H NMR(CDCl₃)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4-7.15(m，3H)，6.7(t，1H)，4.2(q，2H)，3.8(dt，2H)，2.8(t，2H)，2.05(m，2H)1.2(t，3H)

实施例133：¹H NMR(CDCl₃)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.3(dd1H)，7.2(dd，1H)，6.5(s，1H)，6.4(t，1H)，3.7(s，3H)，3.5(dd，2H)，2.4(t，2H)，1.8(m，4H)

实施例134：¹H NMR(CDCl₃)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.95(d，2H)，7.6(d，2H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.9(t，1H)，6.5(s，1H)，4.8(d，2H)，3.0(s，3H)

实施例135：¹H NMR(DMSO d6)δ9.1(bs，2H)，8.4(s，1H)，8.0(t，1H)，7.85(d，2H)，7.7(d，2H)，7.6(m，1H)，7.4(m，2H)，6.6(s，1H)，4.8(bs，2H)

实施例136：¹H NMR(CDCl₃)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.9(m，3H)，6.7(t，1H)，6.5(s，1H)，4.5(d，2H)，4.2(s，4H)

实施例137：¹H NMR(CDCl₃)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.3(dd，1H)，7.2(dd，1H)，6.9(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.7(m，1H)，6.6(s，1H)，5.3(s，2H)，4.85(s，2H)，4.6(d，2H).

实施例138：¹H NMR(CDCl₃)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.9(d，1H)，7.8(d，1H)，7.4(m，2H)，7.3(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.9(t，1H)，6.6(s，1H)，4.8(d，2H)

实施例139：¹H NMR(CDCl₃)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.3(m，2H)，7.2(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.8(d，1H)，6.7(t，1H)，6.6(s，1H)，4.6(m，4H)，3.2(t，2H)

实施例140：¹H NMR(CDCl₃)δ8.45(s，1H)，8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(dd，1H)，7.4-7.3(m，3H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.6(s，1H)，4.7(d，2H)

实施例141：¹H NMR(CDCl₃)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.45-7.1(m，7H)，6.6(s，1H)，4.4(dt，2H)，2.6(t，2H)，1.8(m，2H)，1.4(m，2H)

实施例171：¹H NMR(CD₃OD)δ8.41(s，1H)，8.25(d，J＝6.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，2H)，7.55-7.48(m，2H)，7.45(dd，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，6.28(s，1H)，4.79(s，2H).

实施例172：¹H NMR(CDCl₃)δ8.64(s，1H)，7.68-7.64(m，2H)，7.52(m，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，6.89(t，J＝6.0 Hz，1H)，6.51(s，1H)，6.48(m，2H)，4.74(d，J＝6.0Hz，2H).

实施例173：¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.86(s，1H)，8.46(s，1H)，8.32-8.28(m，2H)，7.97(m，1H)，7.87(m，1H)，7.52(m，1H)，7.35-7.24(m，2H)，6.57(s，1H)，6.46(m，1H)，3.65(m，4H).

实施例174：¹H NMR(CDCl₃)d 8.37(s，1H)，8.16(t，J＝7.5Hz，1H)，7.45-7.35(m，1H)，7.32-7.20(m，3H)，7.17-7.07(m，1H)，6.92(t，J＝6Hz，1H)，6.48(s，1H)，4.65(d，2H)，2.50(s，3H).

实施例175：¹H NMR(CDCl₃)d 8.16(t，J＝9Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.49(d，J＝9Hz，1H)，7.46-7.36(m，1H)，7.18-7.08(m，1H)，7.00(d，J＝9Hz，1H)，6.62-6.50(m，2H)，2.60(s，3H)，2.55(s，3H).

实施例176：¹H NMR(CDCl₃)d 8.15(t，J＝9Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.45-7.35(m，1H)，7.32-7.20(m，1H)，7.20-7.05(m，3H)，6.80(t，1H)，6.50(s，1H)，4.65(d，2H)，2.65(s，3H)，2.50(s，3H).

实施例177：¹H NMR(CDCl₃)d 8.20(t，1H)，7.90(s，1H)，7.50-7.05(m，8H)，6.80(s，1H)，5.05-4.90(m，2H)，3.80(d，1H)，3.45(d，1H)，3.00(dd，1H)，2.90(dd，1H)，2.50(s，3H).

实施例181：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)□8.41(s，1H)，8.28-8.23(d，1H)，8.15(s，1H)，7.69-7.60(d，1H)，7.62-7.50(m，3H)，7.50-7.47(dd，1H)，6.35(s，1H)，5.36(s，1H)，4.80(s，2H).

实施例184：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)□□8.96-8.90(s，1H)，8.08(s，1H)，8.04(d，1H)，7.72(d，1H)，7.70-7.61(dd，1H)，7.24-7.20(dd，1H)，6.92-6.84(t，1H)，6.36(s，1H)，4.96-4.89(d，2H).

实施例186：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)□□8.96-8.90(s，1H)，8.08(s，1H)，8.44(s，1H)，8.27-8.24(d，1H)，8.02(s，1H)，7.78-7.76(d，1H)，7.73-7.70(d，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.13-7.08(dd，1H)，5.51(s，2H).

实施例195：¹H NMR(CD₃OD)δ8.40(s，1H)，8.27(d，1H)，8.03(s，1H)，7.75-7.50(m，2H)，6.10(s，1H)，4.76(s，2H)，4.05(m，2H)，3.88(m，2H)，3.52(m，1H)，2.33(m，1H)，2.20(m，1H).

实施例196：¹H NMR(CD₃OD)δ8.73(d，1H)，8.58(q，1H)，8.12(s，1H)，8.00(d，1H)，7.54(q，1H)，6.19(s，1H)，4.86(s，2H)，4.22-4.08(m，2H)，4.03-3.93(m，2H)，3.63(m，1H)，2.50-2.39(m，1H)，2.32-2.21(m，1H).

实施例197：¹H NMR(CD₃OD)δ8.73(d，1H)，8.58(q，1H)，8.12(s，1H)，8.00(d，1H)，7.54(q，1H)，6.19(s，1H)，4.86(s，2H)，4.22-4.08(m，2H)，4.03-3.93(m，2H)，3.63(m，1H)，2.50-2.39(m，1H)，2.32-2.21(m，1H).

实施例199：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)□□8.29(s，1H)，8.15(br s，1H)，7.95(s，1H)，7.28(d，1H)，7.05-6.95(apptt，1H)，5.70(s，1H)，4.62(d，2H)，2.90(m，1H)，2.30(m，1H)，1.9-1.2(m，8H)，0.65(d，3H).

实施例200：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)□□8.71(s，2H)，8.00(s，1H)，6.13(s，1H)，3.59(s，2H)，3.01-2.58(m，1H)，2.51-2.45(m，1H)，2.44-2.30(m，1H)，2.20(s，3H)，2.09-1.95(m，2H)，1.85-1.70(m，2H)，0.80-0.76(d，3H).

实施例203：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)□□8.10(s，1H)，8.08(s，1H)，6.27(s，2H)，4.95(s，2H)，3.00-2.90(dd，2H)，2.60(m，2H)，2.48(br s，1H)，2.39(s，3h)，2.25m，1H)，1.95-1.70(m，3H).

实施例211

在0℃、N₂下，向实施例156中制备的化合物(100mg，0.23mmol)的无水THF(4mL)溶液中加入LiAlH₄(1.0M的THF溶液，0.110mL，0.110mmol)。在0℃下，将混合物搅拌1小时，温热至25℃，然后再加入LiAlH₄(1.0M的THF溶液，0.400mL)，将混合物搅拌20分钟，然后用MeOH(2.0mL)猝灭。蒸发溶剂，粗产物经快速层析纯化，用10∶1CH₂Cl₂∶MeOH作为洗脱剂。得到白色固体(46mg，49％收率)。LCMS：M⁺＝416；mp＝71-72℃。

实施例212

在N₂下，向实施例156中制备的化合物(70mg，0.16mmol)的无水THF(3mL)溶液中加入MeMgBr(3.0M的乙醚溶液，1.10mL，3.20mmol)。在25℃下，将混合物搅拌45分钟，然后用饱和氯化铵水溶液(5.0mL)猝灭。将混合物倒入饱和氯化铵水溶液(30mL)中，用二氯甲烷(3×20mL)提取。提取物经Na₂SO₄干燥，过滤。蒸发溶剂，粗产物经快速层析纯化，用20∶1CH₂Cl₂∶MeOH作为洗脱剂。得到白色固体(25mg，36％)。LCMS：M⁺＝444；mp＝76-80℃。

实施例213

在N₂下，将无水DMF(40mL)加入到制备实施例174中制备的化合物(2.50g，8.65mmol)和在矿油中的60％NaH(346mg，8.65mmol)中。25℃下，将混合物搅拌1小时，然后慢慢加入在无水DMF(20mL)中的2-氯-5-氯甲基吡啶N-氧化物(1.54g，8.65mmol)。在25℃下，将混合物搅拌18小时，蒸发溶剂，粗产物经快速层析纯化，用30∶1CH₂Cl₂∶MeOH作为洗脱剂。用50mL 1∶1乙酸乙酯∶己烷研磨如此得到的固体。得到浅黄色固体(1.25g，34％)。LCMS：MH⁺＝432；

Mp＝224-226℃。

实施例214-217

根据实施例213中提出的基本相同的方法，使表19第2列所示的化合物与表19第3列的化合物化合，制备表19第4列中所示的化合物。

表19

实施例218

在N₂下，将CF₃CH₂OH(3.0mL)加入在矿油中的60％NaH(40mg，1.0mmol)中，将混合物搅拌20分钟，然后加入实施例213中制备的产物(50mg，0.12mmol)。将混合物回流20小时，蒸发溶剂，残留物经快速层析纯化，用20∶1CH₂Cl₂∶MeOH作为洗脱剂，得到浅黄色固体(35mg，61％)。LCMS：M2H⁺＝496；Mp＝208-210℃。

实施例219-225

根据实施例218中提出的基本相同的方法，使表20第1列所示的化合物与适合的醇混合，制备表20第2列中所示的化合物。

表20

实施例226

在N₂下，将实施例213中制备的产物(100mg，0.23mmol)和KOH(95mg，1.70mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(3mL)和水(1.5mL)中的混合物回流20小时，用乙酸(0.30mL)猝灭，蒸发溶剂。将残留物悬浮于水(15mL)中，过滤，将固体用水(15mL)和乙醚(10mL)洗涤。然后与二氯甲烷(2mL)和乙醚(2mL)混合，过滤。将乙醚(5mL)加入到滤液中，将混合物室温下放置过夜。过滤除去固体，用乙醚洗涤，然后溶于甲醇(5mL)中。过滤溶剂，从滤液中蒸发溶剂。得到灰白色固体(5mg，5％收率)。LCMS：M⁺＝412；mp＝206-208℃。

实施例227

在100℃下，将实施例213中制备的产物(129mg，0.30mmol)、N，N-二甲基乙二胺(0.165mL，1.50mmol)和二异丙基乙胺(0.10mL)的无水N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)的混合物搅拌24小时。蒸发溶剂，残留物经快速层析纯化，用20∶1CH₂Cl₂∶7N NH₃的MeOH溶液作为洗脱剂，得到浅黄色固体(110mg，76％)。LCMS：M⁺＝482；mp＝76-78℃。

实施例228-233

根据实施例227中提出的基本相同的方法，使表21第1列所示的化合物与适合的胺混合，制备表21第2列中所示的化合物。

表21

实施例234

在50℃下，在密封压力管中，将实施例213中制备的产物(80mg，0.19mmol)和2.0M甲胺的THF溶液的混合物搅拌72小时。蒸发溶剂，残留物经快速层析纯化，用10∶1CH₂Cl₂∶MeOH作为洗脱剂，得到浅黄色固体(40mg，51％)。LCMS：M2H⁺＝427；Mp＝217-219℃。

实施例235

根据实施例234中提出的基本相同的方法，制备以上所示的化合物。LCMS：M2H⁺＝441；Mp＝98-101℃。

实施例236

在50℃、N₂下，将制备实施例174中制备的化合物(140mg，0.48mmol)和醛(71mg，0.58mmol)在无水THF(4mL)中搅拌。加入Ti(OiPr)₄(0.574mL，1.92mmol)，在50℃下，将混合物搅拌3小时，然后冷却至25℃。加入NaBH₃CN(181mg，2.88mmol)，再将混合物搅拌2小时，然后倒入10％碳酸钠水溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(3×50mL)提取。合并的提取液经Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩。残留物经快速层析纯化，用15∶1的CH₂Cl₂∶MeOH作为洗脱剂，得到浅黄色固体(40mg，21％)。LCMS：MH⁺＝398；Mp＞230℃。

实施例237-256

根据实施例236中提出的基本相同的方法，使表22第2列和第3列所示的化合物化合，制备表22第4列中所示的化合物。

表22

实施例257

在100℃、N₂下，将实施例242中制备的化合物(100mg，0.24mmol)、浓HCl水溶液(1.0mL)和乙酸(2.0mL)的混合物搅拌2小时，然后倒入Na₂CO₃(15g)中，用1∶1丙酮∶二氯甲烷(3×30mL)提取。将合并的提取液过滤，蒸发溶剂。残留物经快速层析纯化，用10∶1CH₂Cl₂∶MeOH作为洗脱剂，得到浅黄色固体(36mg，37％)。LCMS：M2H⁺＝398。

实施例258-260

根据实施例257中提出的基本相同的方法，用表23第1列中所示的化合物作为原料，制备表23第2列中所示的化合物。

表23

实施例261

在-78℃下，向实施例239制备的化合物(41mg，0.10mmol)的二氯甲烷的搅拌的溶液中，加入1.0M BBr₃(0.30mL，0.30mmol)的二氯甲烷溶液。在-78℃下，将混合物搅拌5分钟，然后在24℃下搅拌3小时，然后加入甲醇(2.0mL)，将混合物搅拌10分钟。蒸发溶剂，残留物经快速层析纯化，用5∶1∶0.1 CH₂Cl₂∶MeOH∶浓NH₄OH作为洗脱剂，得到白色固体(39mg，99％)。LCMS：M⁺＝397。Mp＞230℃。

实施例262

在N₂下，将实施例217制备的产物(40mg，0.077mmol)和5.0MNaOH水溶液(0.8mL)在甲醇(3.0ml)中的混合物回流1小时。加入NaHCO₃(700mg)，蒸发溶剂。残留物经快速层析纯化，用10∶1∶0.1CH₂Cl₂∶MeOH∶浓NH₄OH作为洗脱剂，得到白色固体(10mg，35％)。LCMS：M2H⁺＝371。Mp＝237-239℃。

实施例263-264

根据实施例262中提出的基本相同的方法，用表24第1列所示的化合物为原料，制备表24第2列所示的化合物。

表24

实施例265

将TFA(0.5mL)加入到0℃下的制备实施例197中制备的化合物(0.08g，0.16mmol)的CH₂Cl₂(2.0mL)溶液中，将得到的溶液搅拌2.5小时，在4℃下储存过夜，期间再加入TFA(0.5mL)。将得到的溶液搅拌4小时，真空浓缩。将残留物用1N NaOH中和，用CH₂Cl₂提取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经快速层析纯化，用2.5％(10％NH₄OH的MeOH溶液)的CH₂Cl₂溶液作为洗脱剂(0.009g，15％收率)。LCMS：MH⁺＝396；mp＝53-54℃。

实施例266

将制备实施例182中制备的化合物(26mg，0.070mmol)和硫氰酸钾(13mg，0.14mmol)的MeOH(1mL)溶液在冷水浴中冷却。向其中滴加溴(22mg，0.14mmol)的MeOH(0.7mL)溶液。室温下，将得到的反应混合物搅拌4小时，减压除去挥发性物质。将得到的残留物悬浮于少量CH₂Cl₂中。滤除溴化钾，通过加入氨水将滤液的pH调节至约7。减压浓缩，残留油状物经制备薄层层析，用15％MeOH的CH₂Cl₂溶液作为洗脱剂(26mg，87％收率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.75(d，J.＝4.2Hz，2H)，8.38(s，1H)，7.68-7.64.(m，2H)，7.46-7.39(m，3H)，7.22(t，J.＝6.3.Hz，1H)，6.43(s，1H)，4.84(d，J＝6.3Hz，2H)；

LCMS：MH⁺＝427.

实施例267

氩气气氛下，将三溴化硼(1M的CH₂Cl₂溶液，0.60mL，0.60mmol)滴加到冰冷却的搅拌的实施例24中制备的化合物(50mg，0.12mmol)的CH₂Cl₂(1.5mL)溶液中。0℃下，将得到的反应混合物搅拌30分钟，温热至室温，搅拌过夜。将混合物通过加入少量水猝灭，用CH₂Cl₂提取。有机层经硫酸镁干燥，真空浓缩(45mg，94％收率)。

¹H NMR(CD₃OD)δ9.16(s，1H)，8.95(s，1H)，8.88(d，J＝8.1Hz，1H)，8.24(t，J＝6.9Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40(t，J＝7.8Hz，1H)，7.00-6.96(m，2H)，6.86(s，1H)，5.28(s，2H)；LCMS：.MH⁺＝396.

实施例268

将制备实施例184中制备的化合物(0.05g，0.15mmol)、N-甲基哌嗪(20μL，1.2eq.)和iPr₂Et(52μL，2.0eq.)在二氧六环(1mL)中的溶液加热至70℃过夜。将反应混合物冷却至室温，用水和饱和碳酸氢钠稀释。将得到的混合物用CH₂Cl₂提取，将合并的有机物经Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经制备型TLC纯化，用5％(10％NH₄OH的MeOH溶液)的CH₂Cl₂溶液作为洗脱剂(0.028g，47％收率)。MS：MH⁺＝402；mp＝210℃(分解)。

实施例269-275

根据实施例268中提出的基本相同的方法，仅用表25第2列中的胺和表25第3列中的氯化物代替，制备表25第4列所示的化合物。

表25

实施例276

步骤A：

将4-氟苯基溴化镁(0.68mL，1.2eq.)加入制备实施例193中制备的化合物(0.20g，0.55mmol)和PdCl₂(dppf)₂(0.037g，10mol％)的THF溶液中，室温下，将得到的溶液搅拌72小时。将反应混合物用饱和氯化铵稀释，用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。粗产物经快速层析纯化，用纯乙酸乙酯作为洗脱剂(0.15g，65％收率)。MS：MH⁺＝420。

步骤B：

根据制备实施例127中提出的基本相同的方法，仅用实施例276步骤A制备的化合物代替，制备以上化合物(0.17g，94％收率)。

步骤C：

根据制备实施例200中提出的基本相同的方法，仅用实施例276步骤B制备的化合物代替，制备以上化合物(0.1g，100％收率)。

步骤D：

根据实施例265中提出的基本相同的方法，仅用实施例276步骤C制备的化合物代替，制备以上化合物(0.049g，62％收率)。MS：MH⁺＝414；mp＝110-115℃。

实施例277

步骤A：

将Pd(PPh₃)₄(0.065g，10mol％)加入到3-氰基苯基碘化锌(2.2mL，0.5M的THF溶液，2eq.)和制备实施例193中制备的化合物(0.20g，0.56mmol)的DMF(2.0mL)溶液中，将得到的溶液加热至80℃144小时。将反应混合物冷却至室温，用饱和氯化铵稀释，用乙酸乙酯提取。将合并的有机物用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经快速层析纯化，用纯乙酸乙酯作为洗脱剂(0.07g，29％收率)。MS：MH⁺＝427。

步骤B至步骤D：

根据实施例276步骤B至步骤D中提出的基本相同的方法，制备以上化合物(0.023g，53％收率)。MS：MH⁺＝421；mp＝230℃(分解)。

实施例278：

根据实施例276中提出的基本相同的方法，仅用步骤A中适当的环丙基溴化镁代替，制备以上化合物。MS：MH⁺＝372；mp＝96-98℃。

实施例279

按J.Org.Chem.(1999)，453中所述类似的方法，进行把催化的锌交联偶合反应。将所述氯代吡唑并嘧啶(200mg，0.458mmol)、Pd(PPh₃)₄(53mg，0.046mmol)和外-2-降冰片基溴化锌(0.5M的THF溶液，0.95mL，0.47mmol)的DMF(2mL)溶液在100℃(油浴温度)下回流过夜。将反应混合物用半饱和氯化铵猝灭，用二氯甲烷提取。将有机相经MgSO₄干燥，减压浓缩。残留物经快速层析纯化，用50％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂。将得到的N-Boc保护的产物(121mg，53％收率，LCMS：MH⁺＝498)和TFA(1mL)的二氯甲烷(2mL)溶液室温下搅拌2小时。减压除去挥发物。将残留物溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠中和，用二氯甲烷提取。将有机相经MgSO₄干燥，真空浓缩(96mg，99％收率)。

LCMS：MH⁺＝398；¹H NMR(CDCl₃)δ8.78(s，1H)，8.71(d，J＝4.2Hz，1H)，8.04(d，J＝3.9Hz，1H)，7.80(d，J.＝7.8Hz，1H)，7.44(m，1H)，6.73(m，1H)，5.98(d，J＝7.5Hz，1H)，4.74(d，J＝5.4Hz，2H)，3.40-1.00(m，11H).

实施例280-294

根据实施例279中提出的基本相同的方法，仅用表26第2列中所示的氯化物和表26第3列中所示的有机锌试剂代替，制备表26第4列中的化合物。

表26

所选化合物的其它数据如下所示。

实施例280：_¹H NMR(CDCl₃)δ8.65(s，1H)，8.57(d，J＝4.2Hz，1H)，8.50(d，J＝4.5Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31-7.22(m，2H)，6.77(m，2H)，4.71(d，J＝5.4Hz，2H)，2.68(s，3H).

实施例281：¹H NMR(CDCl₃)δ8.80.(s，1H)，8.72(d，J＝4.8Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.85-7.40(m，3H)，7.02(d，J＝5.1Hz，1H)，6.90(t，J＝6.0Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.79(d，J＝6.0Hz，2H)，2.61.(s，3H).

实施例282：¹H NMR(CDCl₃)δ8.67.(s，1H)，8.61(d，J＝3.9Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.72-7.31(m，3H)，7.22-7.00(m，2H)，6.81(t，J＝6.0Hz，1H)，6.03(s，1H)，4.68(d，J＝6.0Hz，2H)，2.28(s，3H).

实施例283：¹H NMR(CDCl₃)δ8.68.(s，1H)，8.63(d，J＝4.0Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.80-7.72(m，2H)，7.54-7.47(m，3H)，7.35(m，1H)，6.74(t，J＝6.0Hz，1H)，6.19(s，1H)，4.67(d，J＝6.0Hz，2H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H).

实施例284：¹H NMR(CDCl₃)δ7.97(s，1H)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H)，7.33-7.15(m，5H)，6.73(t，J＝5.4Hz，1H)，5.99(s，1H)，4.61(d，J＝5.4Hz，2H)，3.09(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.11(d，J＝6.9Hz，6H).

实施例285：¹H NMR(CDCl₃)δ8.56-8.55(m，2H)，7.94(s，1H)，7.54(m，1H)，7.30-7.22(m，6H)，6.59(t，J＝5.7Hz，.1H)，5.66(s，1H)，4.47(d，J＝5.7Hz，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，1H)，1.68(d，J＝7.2Hz，3H).

实施例286：¹H NMR(CDCl₃)δ8.67(m，2H)，7.94(s，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34(m，1H)，6.63(t，J＝5.7Hz，1H)，5.87(s，1H)，4.62(d，J＝5.7Hz，2H)，3.64(s，3H)，3.13(m，2H)，2.82(m，-1H)，1.22(m，3H).

实施例287：¹H NMR(CDCl₃)δ8.66(m，2H)，7.94(s，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34(m，1H)，6.62(t，J＝6.0Hz，1H)，5.87(s，1H)，4.62(d，J＝6.0Hz，2H)，3.64(s，3H)，3.13(m，2H)，2.81(m，1H)，1.22(m，3H).

实施例288：¹H NMR(CDCl₃)δ8.64(s，1H)，8.60(d，J＝3.6Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.68(m，1H)，7.31(m，1H)，7.16(m，1H)，7.07-7.05(m，2H)，6.80(t，J＝6.3Hz，1H)，5.93(s，1H)，4.64(d，J＝6.3Hz，2H)，2.08(s，6H).

实施例289：¹H NMR(CDCl₃)δ8.72(s，1H)，8.62(d，J＝4.8Hz，1H)，7.99-7.97(m，2H)，7.73-7.69(m，2H)，7.40-7.33(m，2H)，6.67(t，J＝6.0Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.71(d，J＝6.0Hz，2H).

实施例290：¹H NMR(CDCl₃)δ8.73(s，1H)，8.62(d，J＝4.5Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.76(m，1H)，7.41(d，J＝5.1Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.1，5.1Hz，1H)，7.05(d，J＝5.1Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.79(t，J＝6.0Hz，1H)，4.74(d，J＝6.0Hz，2H).

实施例291：¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.12(s，1H)，8.40(s，1H)，8.33(s，1H)，8.13(m，1H)，7.82(d，J＝5.1Hz，1H)，7.40-7.39(m，2H)，7.22(d，J＝5.1Hz，1H)，6.86(s，1H)，4.86(s，2H).

实施例292：¹H NMR(CDCl₃)δ8.23(s，1H)，8.16(d，J＝6.0Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.31-7.05.(m，5H)，6.86(m，1H)，5.87(s，1H)，4.62(d，J＝6.3Hz，2H)，2.09(s，6H).

实施例293：¹H NMR(CDCl₃)δ.8.14(s，1H)，8.12(d，J＝6.3Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.29-7.16(m，6H)，7.07(m，1H)，6.78.(t，J＝6.0Hz，1H)，5.54(s，1H)，4.44(d，J＝6.0Hz，2H)，4.24(t，J＝7.2Hz，1H)，1.68(d，J＝7.2Hz，3H).

实施例294：¹H NMR(CDCl₃)δ8.67(s，1H)，8.59(d，J＝4.8Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.71(m，1H)，7.52(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.40-7.19(m，4H)，6.78(t，J＝6.0Hz，1H)，6.32(s，1H)，4.67(d，J＝6.0.Hz，2H)，2.38(s，3H).

实施例295

向0℃下的氢化铝锂(10mg，0.26mmol)的无水THF(2mL)悬浮液中滴加实施例283制备的化合物(20mg，0.044mmol)的无水THF(2mL)溶液。将得到的混合物回流1小时，室温下搅拌过夜，用稀硫酸中和，然后用乙酸乙酯提取。将有机相经MgSO₄干燥，减压浓缩。粗产物经制备薄层层析纯化，用5％甲醇的乙酸乙酯溶液作为洗脱剂(15mg，83％收率)。

LCMS：MH⁺＝410；¹H NMR(CDCl₃)δ8.69(s，1H)，8.61(d，J＝3.9Hz，1H)，8.05(d，J＝2.1Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52-7.31(m，5H)，6.97(t，J＝6.3Hz，1H)，6.55.(d，J＝2.7Hz，1H)，6.20(s，1H)，4.71(d，J＝6.3Hz，2H)，4.52(s，2H).

实施例296

向-50℃下的实施例294中制备的N-Boc保护的化合物(45mg，0.085mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入m-CPBA(18mg，0.10mmol)。-50℃下搅拌1小时后，再加入m-CPBA(4mg，0.02mmol)。将混合物再搅拌2小时，用二氯甲烷(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(20mL)洗涤。将有机相经MgSO₄干燥，减压浓缩。残留物经制备薄层层析纯化，用2.5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂。室温下，将得到的N-Boc保护的产物(37mg，80％收率，LCMS：MH⁺＝542)和TFA(1mL)的二氯甲烷(2mL)溶液搅拌2小时。减压除去挥发物。将残留物溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠中和，用二氯甲烷提取。将有机相经MgSO₄干燥，减压浓缩。粗产物经制备薄层层析纯化，用5％甲醇的乙酸乙酯溶液作为洗脱剂(26mg，89％收率)。

LCMS：MH⁺＝442；¹H NMR(CDCl₃)δ8.71(s，1H)，8.64(d，J＝3.9.Hz，1H)，8.41(m，1H)，8.03(s，1H)，7.75-7.54(m，4H)，7.36(dd，J＝8.1，5.1Hz，1H)，6.81(t，J＝6.0Hz，1H)，6.34(s，1H)，4.74(d，J＝6.0Hz，2H)，3.25(s，3H).

实施例297

向0℃下的实施例294中制备的N-Boc保护的化合物(56mg，0.11mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入m-CPBA(42mg，0.24mmol)。室温下搅拌2小时后，再加入m-CPBA(13mg，0.075mmol)。室温下，将混合物搅拌过夜，用二氯甲烷(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(20mL)洗涤。将有机相经MgSO₄干燥，减压浓缩。残留物经制备薄层层析纯化，用2.5％甲醇的乙酸乙酯溶液作为洗脱剂。室温下，将得到的N-Boc保护的产物(29mg，49％收率，LCMS：MH⁺＝558)和TFA(1mL)的二氯甲烷(2mL)溶液搅拌2小时。减压除去挥发物。将残留物溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠中和，用二氯甲烷提取。将有机相经MgSO₄干燥，减压浓缩。粗产物经制备薄层层析纯化，用2.5％甲醇的乙酸乙酯溶液作为洗脱剂(21mg，91％收率)。

LCMS：MH⁺＝458；¹H NMR(CDCl₃)δ8.64(s，2H)，8.20(m，1H)，8.01(s，1H)，7.73-7.60(m，3H)，7.46(m，1H)，7.35(s，1H)，6.82(t，J＝5.9Hz，1H)，6.17(s，1H)，4.65(d，J＝5.7Hz，2H)，3.60(s，3H).

实施例298

根据制备实施例127中提出的基本相同的方法，仅用制备实施例189中制备的化合物代替，制备以上化合物。MS：MH⁺＝334；mp＝170-173℃。

实施例299-300

根据实施例298中提出的基本相同的方法，仅用表27第2列中所示的化合物代替，制备表27第3列中所示的化合物。

表27

实施例301

向-78℃下的制备实施例186中制备的化合物(0.1g，0.21mmol)的THF(4.0mL)溶液中加入-78℃下的nBuLi(0.57mL，2.16M的己烷溶液，5.0eq.)。-78℃下，将反应混合物搅拌2小时，用水猝灭，温热至室温，用乙酸乙酯提取。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经制备TLC纯化，用2.5％(10％NH₄OH的CH₃OH)溶液的CH₂Cl₂溶液作为洗脱剂(0.013g，20％收率)。MS：MH⁺＝326；mp＝71-72℃。

实施例302

根据实施例301中提出的基本相同的方法，仅用制备实施例187的化合物代替，制备以上化合物(0.049g，68％收率)。MS：MH⁺＝344；mp＝69-71℃。

实施例303

向0℃下的制备实施例187.1中的3H-加成物(0.70g，2.32mmol)的DMF(4.2mL)溶液中滴加入POCl₃(0.67mL，7.2mmol)。室温下将混合物搅拌14小时，冷却至0℃，然后加入冰猝灭。小心加入1N NaOH调节pH至8，将混合物用二氯甲烷(3×25mL)提取。将有机层合并，经Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩。将粗产物用乙酸乙酯重结晶，得到0.43g(56％)黄色固体。mp＝181-183℃；M+H＝330。

实施例304

步骤A：

用5分钟，向0℃下的实施例303中的醛(100mg，0.30mmol)的THF(1mL)溶液中滴加入环己基溴化镁(0.46mL，2.0M乙醚液)。0℃下，将得到的混合物搅拌2小时，然后在室温下搅拌12小时。将混合物冷却至0℃，然后用饱和氯化铵水溶液(3mL)和二氯甲烷(5mL)处理。分离各层，将水层用二氯甲烷(2×5mL)提取。将有机相合并，用盐水(1×5mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，得到110mg(89％)浅黄色半固体。M+H＝414。该粗品物质无需进一步纯化，直接用于步骤B。

步骤B：

向0℃下的醇(53mg，0.13mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中顺次加入Et₃SiH(24μL，0.15mmol)和TFA(24μL，0.30mmol)。0℃下，将混合物搅拌2小时，然后在室温下搅拌2小时，然后再加入部分Et₃SiH(24μL，0.15mmol)和TFA(24μL，0.30mmol)，室温下将混合物搅拌3小时(直至通过TLC监测反应完全)。将混合物减压浓缩，将粗品残留物在二氯甲烷(5mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2.5mL)之间分配。分离各层，将水层用二氯甲烷(2×5mL)提取。将有机层合并，用盐水(1×5mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经制备TLC纯化(8×1000mM)，用CH₂Cl₂/MeOH(22∶1)洗脱，得到29mg(56％)的黄色半固体。M+H＝398。

实施例305-312

根据实施例304中提出的基本相同的方法，利用实施例303的醛以及用表28第2列中所示的格氏试剂或有机锂试剂代替，制备表28第3列的化合物：

表28

实施例313

向实施例303中的醛(81mg，0.25mmol)的苯(2.5mL)溶液中一次性加入羰基乙氧基亚甲基三苯膦(0.12g，0.33mmol)。将混合物加热回流24小时，冷却至室温，然后减压浓缩。将混合物用二氯甲烷(5mL)稀释，加入盐水(2mL)，分离各层。将水层用二氯甲烷(2×4mL)提取。将有机相合并，经Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经制备TLC纯化(8×1000μM)，用CH₂Cl₂/MeOH(20∶1)洗脱，得到98mg(100％)的白色固体。mp＝151-153℃；M+H＝400。

实施例314

向溴化苄基三苯(0.59g，1.37mmol)的THF(3mL)混合物中加入NaH(55mg，1.37mmol)。将混合物搅拌30分钟。一次性加入实施例303中的醛(0.15g，0.46mmol)，将混合物加热回流36小时。将混合物冷却至室温，减压浓缩。将混合物用二氯甲烷(5mL)稀释，加入盐水(2mL)，分离各层。将水层用二氯甲烷(2×4mL)提取。将有机相合并，经Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经制备TLC纯化(8×1000μM)，用CH₂Cl₂/MeOH(20∶1)洗脱，得到58mg(32％)的黄色固体。mp＝138-141℃；M+H＝404。

实施例315

向实施例303的醛(0.20g，0.60mmol)的THF(3mL)溶液中滴加Ti(i-OPr)₄(0.36mL，1.21mmol)，然后加入(S)-(-)-2-甲基-2-丙基亚磺酰胺(74mg，0.61mmol)。在回流下，将得到的混合物搅拌18小时，冷却至室温，用盐水(2mL)猝灭。将混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOAc(2×2mL)洗涤。分离各层，将水层用乙酸乙酯(2×4mL)提取。将有机相合并，经Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经制备TLC纯化(8×1000μM)，用CH₂Cl₂/MeOH(20∶1)洗脱，得到0.21g(80％)的黄色固体。mp＝108-110℃；M+H＝433。

实施例316

按实施例315相同的方法制备，但用(R)-(-)-2-甲基-2-丙基亚磺酰胺代替，得到0.25g(94％)黄色固体。mp＝107-109℃；M+H＝433。

实施例317

步骤A：

向-40℃下的实施例316的亚磺酰亚胺(50mg，0.12mmol)的二氯甲烷(2.5mL)溶液中滴加MeMgBr(96mL，0.29mmol)。-40℃下，将混合物搅拌5小时，然后在室温搅拌12小时。再加入部分MeMgBr(96mL，0.29mmol)，将混合物搅拌12小时。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)，将混合物用EtOAc(3×4mL)提取。将有机层合并，经Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，得到30mg(58％)粗残余物。该物质无需进一步纯化直接用于下一步。

步骤B：

向步骤A的粗品物质(30mg，0.067mmol)的甲醇(2mL)溶液加入到浓HCl(2mL)中。室温下，将混合物搅拌12小时，然后将混合物浓缩至干。将粗产物在二氯甲烷(3mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)之间分配，分离各层。将水层用二氯甲烷(2×3mL)提取，将有机层合并。将有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，减压浓缩，得到6mg(24％)标题化合物，为浅黄色固体。mp＝100-102℃；M+H＝345。

实施例318

向室温下的实施例300的醛(75mg，0.23mmol)的THF/CH₂Cl₂(5mL/1mL)溶液中加入MeONH₂·HCl(38mg，0.46mmol)，然后滴加入吡啶(46μL，0.57mmol)。室温下，将混合物搅拌72小时，然后将混合物浓缩至干。将粗产物在二氯甲烷(3mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)之间分配，分离各层。将水层用二氯甲烷(2×3mL)提取，将有机层合并。将有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，减压浓缩。粗产物经制备TLC纯化(3×1000μM)，用CH₂Cl₂/MeOH(22∶1)洗脱，得到90mg(100％)的浅黄色固体。mp＝173-175℃；M+H＝359。

实施例319

向实施例303的醛(60mg，0.18mmol)的EtOH(2.5mL)溶液中加入羟吲哚(48mg，0.37mmol)，然后加入哌啶(3滴)。将混合物加热回流14小时，然后将混合物冷却至室温。过滤得到的沉淀，用冷EtOH(2×2mL)洗涤。将产物在高真空下干燥，得到81mg(100％)的标题化合物，为橙/棕色固体。mp＝182-185℃；M+H＝445。

实施例320

向制备实施例187.10的3-H同系物(analog)(106mg，0.35mmol)的AcOH(2mL)溶液中加入37％甲醛水溶液(1.5mL，1.40mmol)，然后加入哌啶(100μL，0.37mmol)。室温下，将得到的混合物搅拌24小时，减压除去AcOH。将混合物用水(2mL)稀释，用2M NaOH中和至pH＝8。将水层用二氯甲烷(2×7mL)提取，将有机层合并。将有机层用盐水(1×4mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，减压浓缩，得到96mg(69％)的灰白色固体。mp＝88-90℃；M+H＝399。

实施例321-322

根据实施例320中提出的基本相同的方法，仅用表29第2列中的胺代替并应用制备实施例187.10中的所述3-H加成物，制备表29第3列中的化合物。

表29

实施例323

向室温下的制备实施例187.10的3-H同系物(113mg，0.38mmol)的CH₂Cl₂(5mL)溶液中加入AlCl₃(215mg，1.61mmol)，然后加入AcCl(100mL，1.40mmol)。将混合物加热回流12小时，然后冷却至室温。将混合物顺次用3M HCl(3mL)和饱和碳酸氢钠水溶液处理(至pH＝8)。分离各层。将水层用二氯甲烷(2×5mL)提取，将有机层合并，干燥(Na₂SO₄)，过滤，减压浓缩。粗产物经制备TLC纯化(8×1000mM)，用CH₂Cl₂/MeOH(20∶1)洗脱，得到68mg(52％)的白色固体。mp＝220-221℃；M+H＝344。

实施例324

利用实施例323中所述的方法，但使用苯甲酰氯，制备标题化合物，收率61％，为白色固体。mp＝172-175℃；M+H＝406。

实施例325

向0℃下的实施例323的酮(100mg，0.29mmol)的二氯甲烷(2.5mL)溶液中滴加MeMgBr(0.35mL，3.0M乙醚液)。室温下，将得到的混合物搅拌18小时，然后通过加入饱和氯化铵水溶液(2mL)小心地猝灭，加入二氯甲烷(2mL)。分离各层，将水层用二氯甲烷(2×4mL)提取。将有机层合并，干燥(Na₂SO₄)，过滤，减压浓缩。粗产物经制备TLC纯化(8×1000μM)，用CH₂Cl₂/MeOH(10∶1)洗脱，得到68mg(52％)黄色固体。mp 160-162℃；M+H＝360。

实施例326

向0℃下的实施例323的酮(84mg，0.24mmol)的MeOH/THF(1∶1；总共2mL)溶液中一次性加入NaBH₄(12mg，0.30mmol)。室温下，将得到的混合物搅拌18小时，然后再加入部分NaBH₄(12mg，0.30mmol)。将混合物搅拌12小时，将混合物用冰猝灭，然后加入1MNaOH调节pH＝9。将混合物用二氯甲烷(5mL)稀释。分离各层，将水层用二氯甲烷(2×4mL)提取。将有机层合并，干燥(Na₂SO₄)，过滤，减压浓缩。粗产物经制备TLC纯化(8×1000μM)，用CH₂Cl₂/MeOH(10∶1)洗脱，得到25mg(30％)黄色固体。mp 148-150℃；M+H＝346。

实施例327

利用实施例326中所述相同的方法，将酮(84mg，0.21mmol)转化为53mg(62％)浅黄色固体。mp＝78-80℃；M+H＝408。

实施例328

向制备实施例187.10的3-H加成物(1.3g，4.31mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入Eschenmoser氏盐(0.79g，4.31mmol)，然后滴加入TFA(0.56mL，7.33mmol)。室温下，将混合物搅拌48小时，用二氯甲烷(250mL)稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2×125mL)洗涤，得到1.41g(92％)的黄色固体。mp＝231-233℃；M+H＝359。

实施例329

向一压力管中的实施例328的叔胺加成物(100mg，0.28mmol)的50％DMF(5mL)水溶液的溶液中加入KCN(0.15g，2.32mmol)。将管盖上盖子，在100℃下加热96小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(25mL)稀释。将有机层用盐水(1×5mL)和水(1×5mL)洗涤。将有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，减压浓缩。粗产物经制备TLC纯化(4×1000μM)，用EtOAc洗脱，得到21mg(30％)棕色固体。mp 152-155℃；M+H＝341。

实施例330

向0℃下的实施例17.10的醇(45mg，0.14mmol)的二氯甲烷(0.7mL)溶液中加入Et₃SiH(26μL，0.16mmol)，接着加入TFA(25μL，0.33mmol)。0℃下，将混合物搅拌2小时，然后在室温下搅拌2小时，再加入部分Et₃SiH(26μL，0.16mmol)和TFA(25μL，0.33mmol)，室温下将混合物搅拌4小时(直至通过TLC检测反应完全)。将混合物减压浓缩，将粗产物在二氯甲烷(3mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(1.5mL)之间分配。分离各层，将水层用二氯甲烷(2×4mL)提取。将有机层合并，用盐水(1×5mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，减压浓缩。粗产物经制备TLC纯化(4×1000mM)，用CH₂Cl₂/MeOH(20∶1)洗脱，得到21mg(48％)黄色固体。mp 146-148℃；M+H＝316。

实施例331

向0℃下的制备实施例187.10的3-H加成物(90mg，0.30mmol)的浓硫酸(2mL)溶液中滴加入发烟硝酸(30μL，0.72mmol)。0℃下，将得到的混合物搅拌1小时，然后向混合物中加入冰(约1g)。收集得到的沉淀，用水(2×2mL)和二氯甲烷(2×2mL)洗涤。将粗产物高真空干燥，得到67mg(60％)的单硫酸盐，为黄/橙色固体。mp 250℃；M+H(游离碱)＝392。

实施例332

步骤A：

向0℃下的制备实施例168的醛(0.10g，0.39mmol)的THF(2.5mL)溶液中加入CF₃TMS(64mL，0.43mmol)，接着加入CsF(10mg)。0℃下，将得到的混合物搅拌2小时，然后在室温搅拌2小时。加入1M HCl(5mL)，将混合物用二氯甲烷稀释(10mL)。分离各层，将水层用二氯甲烷(2×10mL)提取，将有机层合并。将有机层用盐水(1×10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，得到127mg(99％)的黄色半固体。M+H＝328。该产物无需进一步纯化。

步骤B：

通过利用实施例1中提出的通用方法，使实施例332步骤A中的7-Cl加成物(127mg，0.39mmol)与3-(氨基甲基)吡啶(73μL，0.43mmol)反应，得到80mg(51％)标题化合物，为浅黄色固体。mp＝68-72℃；M+H＝400。

实施例333

向室温下的制备实施例174的苯胺(200mg，0.69mmol)的THF(6mL)溶液中加入制备实施例256中的醛(114mg，0.83mmol)，接着滴加入Ti(i-OPr)₄(0.82mL，2.77mmol)。将混合物在回流下搅拌4小时，然后冷却至室温。加入NaCNBH₃(347mg，5.53mmol)，室温下将混合物搅拌2小时。将混合物冷却至0℃，用1M NaOH(4mL)和盐水(1mL)处理，搅拌30分钟。将混合物用二氯甲烷(3×10mL)提取，将有机层合并。将有机层用盐水(1×7mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，减压浓缩。粗产物经制备型薄层层析纯化(8×1000υM板)，用CH₂Cl₂/MeOH(25∶1)洗脱，得到89mg(31％)的标题化合物，为黄色固体。mp 210-213℃；M+H＝411。

实施例334-337

根据实施例333中提出的基本相同的方法，仅用表30第2列中所示的苯胺和表30第3列中所示的醛，制备表30第4列中的化合物。

表30

实施例338

步骤A：

在实施例333所述的反应条件下，使苯胺(0.20g，0.69mmol)与醛(0.13g，0.83mmol)反应，得到70mg(23％)的硫代甲基衍生物，为黄色固体。M+H＝428。

步骤B：

向实施例338步骤A的硫代甲基衍生物(60mg，0.14mmol)的二氧六环(2mL)溶液中加入Boc₂O(61mg，0.28mmol)，接着加入DMAP(21mg，0.17mmol)。室温下将混合物搅拌14小时，减压浓缩。粗产物经制备TLC纯化(6×1000μM板)，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到61mg(83％)的标题化合物，为黄色固体。M+H＝528。

步骤C：

向实施例338步骤B的硫代甲基衍生物(41mg，0.078mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中一次性加入MCPBA(33mg，0.19mmol)。将得到的混合物于室温下搅拌3小时，将混合物用二氯甲烷(5mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2.5mL)稀释。分离各层，将水层用二氯甲烷(2×5mL)提取，将有机层合并。将有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，减压浓缩，得到40mg(92％)的砜加成物，为浅黄色固体。M+H＝560。

步骤D：

向装有实施例338步骤C的砜(75mg，0.13mmol)和搅拌棒的烧瓶中加入吗啉(2mL，22mmol)。将混合物加热回流12小时，冷却至室温，高真空下浓缩。粗产物经制备TLC纯化(6×1000μM板)，用二氯甲烷/甲醇(40∶1)洗脱，得到41mg(68％)的标题化合物，为黄色固体。mp209-210℃；M+H＝466。

实施例339

根据实施例338中所述的方法制备标题化合物，但使用苄胺为原料，得到12mg(70％)的白色固体。mp 194-196℃；M+H＝487。

实施例340

步骤A：

向室温下的5-氯加成物(0.15g，0.34mmol)的二氧六环/DIPEA(2.5mL/1.0mL)溶液中滴加入环戊胺(0.041μL，0.41mmol)。在回流下，将得到的溶液搅拌16小时，冷却至室温，减压浓缩。粗品物质经制备TLC纯化(8×1000μM)，用二氯甲烷/甲醇(25∶1)洗脱，得到148mg(89％)的黄色油状物。M+H＝489。

步骤B：用TFA除去叔丁氧基羰基保护基

向室温下的实施例340步骤A制备的化合物(135mg，0.28mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中滴加入TFA(0.54mL，7.0mmol)。室温下，将得到的溶液搅拌18小时，减压浓缩。将粗品物质再溶解于二氯甲烷(5mL)，将有机层顺次用饱和碳酸氢钠水溶液(2×2mL)和盐水(1×2mL)洗涤。将有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，减压浓缩。粗品物质经制备TLC纯化(8×1000μM)，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱，得到105mg(97％)的白色固体。mp 120-122℃；M+H＝389。

实施例341

步骤A：

根据实施例340中提出的基本相同的方法，仅用适当的胺代替，制备上述化合物。MS：MH⁺＝431。

步骤B：用KOH除去叔丁氧基羰基保护基

向实施例341步骤A制备的化合物(0.14g，0.26mmol)的EtOH∶H₂O(3mL，2∶1)混合物中一次性加入KOH(0.29g，20eq.)。回流下，将得到的溶液搅拌14小时，冷却至室温，减压浓缩。将残留物溶解于二氯甲烷(5mL)中，用饱和碳酸氢钠(2mL)稀释。分离各层，将水层用二氯甲烷(2×4mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经制备TLC纯化(8×1000μM)，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱(0.066g，59％得率)。MS：MH⁺＝432。Mp＝219-221℃。

实施例342-397：

根据实施例340中提出的基本相同的方法，仅用表31第2列中的氯化物代替，并通过表31第3列中所示的方法除去叔丁氧基羰基保护基，制备表31第4列中所示的化合物。

表31

以下给出所选实施例的其它数据：

实施例392：¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.65(s，1H)，8.46(d，J＝3.3Hz，1H)，8.21(t，J＝6.6Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，5.46(s，1H)，4.61(d，J＝6.9Hz，2H)，3.01(s，6H).

实施例393：¹H NMR(CDCl₃)δ8.65(s，1H)，8.60(d，J＝4.8Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.70(m，1H)，7.32(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)，6.43(t，J＝6.0Hz，1H)，5.08(s，1H)，4.80(m，1H)，4.56(d，J＝6.0Hz，2H)，2.96(d，J＝5.1Hz，3H).

实施例394：¹H NMR(CDCl₃)δ8.68(s，1H)，8.60(d，J＝4.8Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.72(m，1H)，7.32(dd，J＝7.8，5.4Hz，1H)，6.55(t，J＝5.7Hz，1H)，5.53(s，1H)，5.35(s，1H)，4.62(d，J＝5.7Hz，2H)，2.49(m，1H)，0.75(m，2H)，0.51(m，2H).

实施例395：¹H NMR(CDCl₃)δ8.65.(s，1H)，8.60(d，J＝4.0Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.69(m，1H)，7.33(dd，J＝8.1，5.1Hz，1H)，6.45(t，J＝6.0Hz，1H)，5.07(s，1H)，4.69(m，1H)，4.54(d，J＝6.0Hz，2H)，3.98(m，1H)，3.79.(dd，J＝10.8，2.4Hz，1H)，3.59(dd，J＝11.1，7.2Hz，1H)，1.59-1.36(m，4H)，0.94(t，J＝6.9Hz，3H).

实施例396：¹H NMR(CDCl₃)δ.8.60(s，1H)，8.56(d，J＝4.2Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.66(m，1H)，7.31(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，6.51(t，J＝6.0Hz，1H)，5.05(s，1H)，4.86(d，J.＝.6.6Hz，1H)，4.50(d，J＝6.0Hz，2H)，3.94(m，1H)，3.78(dd，J＝11.1，2.4Hz，1H)，3.57(dd，J＝11.1，7.2Hz，1H)，1.57-1.34(m，4H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H).

实施例397：¹H NMR(CDCl₃)δ8.65(s，1H)，8.59(d，J＝4.5Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.69(m，1H)，7.31(m，1H)，6.43(t，J＝6.0Hz，1H)，5.06(s，1H)，4.88(m，1H)，4.55(d，J＝6.0Hz，2H)，3.70(m，2H)，3.38(m，2H)，1.79-1.61(m，4H).

实施例398-416：

根据实施例341步骤A和B中提出的基本相同的方法，仅用制备实施例193.10中制备的化合物代替，制备表32第4列中的化合物。

表32

以下给出所选实施例的其它数据：

实施例414：¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.26(s，1H)，8.23(m，1H)，8.13(m，1H)，7.90(s，1H)，7.40-7.27(m，3H)，5.34(s，1H)，4.49(d，J＝6.3Hz，2H)，2.56(m，1H)，0.67(m，2H)，0.35(m，2H).

实施例403：¹H NMR(DMSO-d₆+CDCl₃)δ8.08(s，1H)，7.90(d，J＝6.3Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.34(t，J＝6.3Hz，1H)，7.16-7.09(m，2H)，5.65(d，J＝6.6Hz，1H)，4.97(s，1H)，4.90(s，1H)，4.29(d，J＝6.3Hz，2H)，3.70(m，1H)，3.46(m，1H)，3.34(m，1H)，1.35-1.17(m，4H)，0.71(t，J＝7.2Hz，3H).

实施例404：¹H NMR(DMSO-d₆)δ.8.21(s，1H)，8.12(d，J＝6.6Hz，1H)，8.06(m，1H)，7.86(s，1H)，7.38(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30(d，J＝7.5Hz，1H)，6.73(d，J＝8.7Hz，1H)，5.28(s，1H)，4.70(t，J＝5.1Hz，1H)，4.41(d，J＝6.6Hz，2H)，4.00(s，1H)，3.39(m，1H)，1.53(m，1H)，1.36-1.25(m，3H)，0.86(t，J＝7.0Hz，3H).

实施例417-421：

根据Chem.Pharm.Bull.，1999，47，928-938中提出的方法，用表33所述第2列所示的氧或硫亲核试剂，并通过表33第3列中所列的裂解方法，制备表33第4列中的化合物：

表33

实施例422

向室温下的实施例373的氨基化合物(18mg，0.043mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中顺次加入DIPEA(10μL，0.056mmol)和MeSO₂Cl(4mL，0.052mmol)。室温下，将混合物搅拌12小时，用二氯甲烷(2mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)稀释。分离各层，将有机层用盐水(1×2ml)提取。将有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，减压浓缩。粗品物质经制备TLC纯化(4×1000μM)，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱，得到16mg(75％)的白色固体。mp 152-154℃；M+H＝495。

实施例423-424：

利用实施例422中提出的方法，将表34中的所述氨基化合物(第2列)转化为对应的甲磺酰胺化合物(第3列)。

表34

实施例425

步骤A：

在N₂下，将制备实施例194制备的化合物(132mg，0.25mmol)、三丁基乙烯基锡(95mg，0.30mmol)和四(三苯瞵)钯(29mg，0.025mmol)在无水二氧六环(5mL)中的混合物回流24小时。蒸发溶剂，残留物经快速层析纯化，用2∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱，得到黄色蜡状固体(53mg，50％)。LCMS：MH⁺＝428。

步骤B：

在70℃、N₂下，将实施例425步骤A制备的化合物(50mg，0.12mmol)和KOH(100mg，1.80mmol)在乙醇(3mL)和水(0.6mL)中的混合物搅拌24小时。加入碳酸氢钠(1.0g)、Na₂SO₄(2.0g)和二氯甲烷(20mL)，将混合物振摇，然后过滤。蒸发溶剂，残留物经快速层析纯化，用20∶1∶0.1二氯甲烷∶甲醇∶浓NH₄OH作为洗脱剂，得到黄色蜡状固体(17mg，45％)。LCMS：MH⁺＝328。Mp＝45-51℃。

实施例426：

步骤A：

根据实施例425步骤A提出的基本相同的方法，仅采用三丁基甲基乙炔基锡，制备以上所示的化合物。

步骤B：

在1大气压氢气下，将实施例426步骤A制备的化合物(150mg，0.34mmol)和PtO₂(30mg，0.13mmol)在冰醋酸(3mL)中的混合物搅拌20小时。将混合物过滤，加入新的PtO₂(30mg，0.13mmol)，在1大气压氢气下，将混合物搅拌2.5小时。将混合物倒入碳酸钠(20g)和水(200mL)中，用二氯甲烷提取(4×20mL)。将合并的提取物经Na₂SO₄干燥，过滤。蒸发溶剂，残留物经快速层析纯化，用1∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂，得到黄色蜡状固体(68mg，45％)。

步骤C：

根据实施例425步骤B提出的基本相同的方法，仅用实施例426步骤B中制备的化合物代替，制备以上所示的化合物，MS：MH⁺＝344；Mp＝110-112℃。

实施例427

步骤A：

在封闭压力管中，在80℃下，将制备实施例194制备的化合物(527mg，1.00mmol)、三乙基(三氟甲基)硅烷(666mg，3.60mmol)、氟化钾(210mg，3.60mmol)和CuI(850mg，4.46mmol)在无水DMF(4mL)中的混合物搅拌72小时。加入二氯甲烷(80mL)，将混合物通过硅藻土过滤。蒸发溶剂，残留物经快速层析纯化，用2∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂，得到浅橙色蜡状固体(70mg，15％)。LCMS：M⁺＝470。

步骤B：

在0℃、N₂下，将TFA(0.70mL)加入到实施例427步骤A制备的化合物(70mg，0.15mmol)在无水二氯甲烷(3mL)中的搅拌的溶液中。在0℃下，将混合物搅拌10分钟，然后在25℃下搅拌2小时。倒入10％碳酸钠水溶液(50mL)中，用二氯甲烷提取(3×15mL)，经Na₂SO₄干燥，过滤。蒸发溶剂，残留物经快速层析纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到灰白色固体(40mg，73％)。LCMS：M⁺＝370。Mp＝156-158℃。

实施例428

步骤A：

在氮气中，将制备实施例193制备的化合物(100mg，0.28mmol)、四环丙基锡(91mg，0.32mmol)、Pd₂dba₃(8.0mg，0.009mmol)和Pd(Pt-Bu3)₂(9.0mg，0.017mmol)在无水二氧六环(3mL)中的混合物回流72小时。蒸发溶剂，残留物经快速层析纯化，用1∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂，得到无色蜡状固体(38mg，38％)。LCMS：MH⁺＝366。

步骤B：

在N₂下，将实施例428步骤A中制备的化合物(36mg，0.10mmol)和KOH(300mg，5.40mmol)在乙醇(3mL)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0mL)和水(0.8mL)中的混合物回流4小时。倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中，用二氯甲烷提取(5×10mL)，经Na₂SO₄干燥，过滤。蒸发溶剂，残留物经快速层析纯化，用30∶1乙酸乙酯∶甲醇作为洗脱剂，得到无色蜡状物(18mg，69％)。LCMS：MH⁺＝266。

步骤C：

在N₂下，将N-溴琥珀酰亚胺(12mg，0.068mL)的无水乙腈(2mL)溶液加入到实施例428步骤B制备的化合物(18mg，0.068mmol)在无水乙腈(2mL)中的搅拌的溶液中。在25℃下，将混合物搅拌2小时。蒸发溶剂，残留物经快速层析纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到5mg(17％)的二溴代化合物(白色固体，LCMS：MH⁺＝370，mp＝150-152℃)和8mg(34％)的一溴代化合物(无色固体，LCMS：M⁺＝344，mp＝196-198℃)。

实施例429

步骤A：

在氮气中，将1，3-丙基磺内酰胺(72mg，0.60mmol)的无水DMF(3mL)溶液中加入在矿油中的60％NaH(36mg，0.90mmol)。将混合物搅拌20分钟，然后加入制备实施例196制备的化合物(200mg，0.46mmol)。在100℃下，将混合物搅拌30分钟，蒸发溶剂，残留物经快速层析纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到无色固体(150mg，63％)。LCMS：M⁺＝523。

步骤B：

在0℃、N₂下，将TFA(1.5mL)加入到制备实施例196制备的化合物(140mg，0.27mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的搅拌的溶液中。在0℃下，将混合物搅拌10分钟，然后在25℃下搅拌2小时。倒入碳酸钠(10g)中，用二氯甲烷提取(3×50mL)，过滤。蒸发溶剂，残留物经快速层析纯化，用40∶1乙酸乙酯∶甲醇作为洗脱剂，得到白色固体(32mg，28％)。LCMS：M⁺＝423，Mp＝218-220℃。

实施例430

其中：R₂＝H或Cl

将3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(1当量)(根据制备实施例129中所述制备)或3-溴-7-氯-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(1当量)(根据制备实施例127中所述制备)、R₁NH₂(1.2当量)和二异丙基乙胺(2当量)溶解于无水1，4-二氧六环中，将混合物在75℃下加热，时间见表97中所示。将溶液蒸发至干，按表97中所述，将残留物经硅胶柱层析，得到标题化合物。

采用适当的反应物，按以上所述基本相同的方法，制备实施例431-438的产物。表35中指出反应条件中的各种变量。

表35

以下给出所述化合物的其它物理数据：

实施例431：反应物：3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(110mg，0.318mmol)(根据制备实施例129中所述制备)；3-(氨基甲基)哌啶-1-甲酰胺(60mg，0.382mmol)(根据以上制备实施例241中所述制备)；二异丙基乙胺(0.111mL，0.636mmol)；无水1，4-二氧六环(2.5mL)。物理性质：

HRFABMS：m/z 463.0628(MH⁺).计算值C₁₉H₂₁N₆OBrCl：m/z463.0649：δ_H(CDCl₃)1.38(1H，m，CH₂)，1.52(1H，m，CH₂)，1.73(1H，m，CH)，1.93(1H，m，CH₂)，2.02(1H，m，CH₂)，2.98(1H，m，CH₂)，3.06(1H，m，CH₂)，3.37(2H，m，CH₂)，3.58(1H，m，CH₂)，3.82(1H，m，CH₂)，4.87(2H，bm，CONH₂)，6.28(1H，s，H₆)，7.02(1H，m，NH)，7.36(2H，m，Ar-H)，7.45(1H，m，Ar-H)，7.68(1H，m，Ar-H)和8.00ppm(1H，s，H₂)；δ_C(CDCl₃)CH₂：23.7，28.1，44.6，45.5，47.2；CH：35.2，87.4，127.2，130.1，130.3，131.6，143.9：C：83.1，132.1，138.6，145.5，146.5，158.0，158.4.

实施例432：反应物：3-溴-7-氯-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(500mg，1.62mmol)(根据制备实施例127中所述制备)；3-(氨基甲基)哌啶-1-甲酰胺(306mg，1.944mmol)(根据以上制备实施例241中所述制备)；二异丙基乙胺(0.566mL，3.24mmol)；无水1，4-二氧六环(13mL)。物理性质；

HRFABMS：m/z 429.1031(MH⁺).计算值C₁₉H₂₂N₆OBr：m/z 429.1038；δ_H(CDCl₃)1.44(1H，m，CH₂)，1.59(1H，m，CH₂)，1.79(1H，m，CH)，2.01(1H，m，CH₂)，2.08(1H，m，CH₂)，3.03(1H，m，CH₂)，3.13(1H，m，CH₂)，3.39(1H，m，CH₂)，3.47(1H，m，CH₂)，3.63(1H，m，CH₂)，3.90(1H，m，CH₂)，4.88(2H，bm，CONH₂)，6.40(1H，s，H₆)，6.90(1H，m，NH)，7.53(2H，m，Ar-H)，8.02(1H，s，H₂)和8.12(1H，m，Ar-H)；δ_C(CDCl₃)CH₂：23.7，28.2，44.7，45.5，47.3；CH：35.2，82.9，127.5，127.5，128.7，128.7，130.0，143.9；C：83.0，138.5，145.8，147.1，158.3，158.5.

实施例433：反应物：3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(347mg，1.01mmol)(根据制备实施例129中所述制备)；3-(氨基乙基)哌啶-1-甲酰胺(208mg，1.21mmol)(根据以上制备实施例242中所述制备)；二异丙基乙胺(0.393mL，2.02mmol)；无水1，4-二氧六环(9mL)。物理性质：

δ_H(CDCl₃)1.24(1H，m，CH₂)，1.55(1H，m，CH)，1.72(4H，m，CH₂)，1.93(1H，m，CH₂)，2.69(1H，m，CH₂)，2.94(1H，m，CH₂)，3.55(2H，m，CH₂)，3.73(1H，m，CH₂)，3.98(1H，m，CH₂)，4.83(2H，bm，CONH₂)，6.55(1H，s，H₆)，6，78(1H，m，NH)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.50(1H，m，Ar-H)，7.75.(1H，m，Ar-H)和8.04ppm(1H，s，H₂)；δ_C(CDCl₃)CH₂：24.6，30.7，32.6，39.9，45.3，49.3；CH：33.3，87.5，127.4，130.1，130.2，131.6，143.8；C：83.2，132.1，138.8，145.7，146.2，158.1，158.1.

实施例434：反应物：3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(275mg，0.803mmol)(根据制备实施例129中所述制备)；4-(氨基乙基)哌啶-1-甲酰胺(165mg，0.963mmol)(根据以上制备实施例243中所述制备)；二异丙基乙胺(0.311mL，0.963mmol)；无水1，4-二氧六环(7.2mL)。物理性质：

δ_H(d₆-DMSO)1.00(2H，m，CH₂)，1.50(1H，m，CH)，1.59(2H，m，CH₂)，1.67(2H，m，CH₂)，2.60(2H，m，CH₂)，3.48(2H，m，CH₂)，3.70(2H，m，CH₂)，5.84(2H，bs，CONH₂)，6.43(1H，s，H₆)，7.50(2H，m，Ar-H)，7.62(2H，m，Ar-H)，8.30(1H，s，H₂)和8.36ppm(1H，m，NH)；δ_C(d₆-DMSO)CH₂：31.5，31.5，34.8，43.5，43.5，43.5；CH：32.8，86.8，127.1，129.7，130.3，131.0，143.3；CH：81.3，131.0，138.7，145.1，146.4，157.3，157.8.

实施例435：反应物：3-溴-7-氯-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(174mg，0.507mmol)(根据制备实施例129中所述制备)和3-(氨基甲基)-1-甲基哌啶(65mg，0.507mmol)(根据以上制备实施例244中所述制备)；二异丙基乙胺(0.178mL，1.014mmol)；无水1，4-二氧六环(2.5mL)。物理性质：

HRFABMS：m/z 434.0742(MH⁺).计算值C₁₉H₂₂N₅BrCl：m/z 434.0747；δ_H(CDCl₃)1.18(1H，m，CH₂)，1.68(1H，m，CH₂)，1.80(1H，m，CH₂)，1.87(1H，m，CH₂)，1.96(1H，m，CH)，2.14(2H，m，CH₂)，2.32(3H，s，NCH₃)，2.75(1H，m，CH₂)，2.29(1H，m，CH₂)，3.42(2H，m，-NHCH ₂CH)，6.36(1H，s，H₆)，6.64(1H，bm，NH)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.74(1H，m，Ar-H)和8.06ppm(1H，s，H₂)；δ_C(CDCl₃)CH₃：46.6；CH₂：24.4，27.9，46.1，56.1，59.6；CH：36.0，87.4，127.1，130.1，130.2，131.6，143.8；C：83.2，132.1，138.9，145.6，146.4，158.2.

实施例436：反应物：3-溴-7-氯-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(111.4mg，0.325mmol)(根据制备实施例129中所述制备)；4-(氨基甲基)-1-甲基哌啶(50mg，0.39mmol)(根据以上制备实施例245中所述制备)；二异丙基乙胺(0.1135mL，0.65mmol)；无水1，4-二氧六环(1.5mL)。物理数据：

HRFABMS：m/z434.0735(MH⁺).计算值C₁₉H₂₂N₅BrCl：m/z 434.0747；δ_H(CDCl₃)1.42(2H，m，CH₂)，1.72(1H，m，CH)，1.82(2H，m，CH₂)，1.93(2H，m，CH₂)，2.20(3H，s，NCH₃)，2.89(2H，m，CH₂)，3.34(2H，m，-NHCH ₂CH)，6.31(1H，s，H₆)，6.46(1H，m，NH)，7.36(2H，m，Ar-H)，7.46(1H，m，Ar-H)，7.70(1H，m，Ar-H)和8.00ppm(1H，s，H₂)；δ_C(CDCl₃)CH₃：46.4；CH₂：30.2，30.2，48.0，55.3，55.3；CH：35.4，87.5，127.2，130.2，130.2，131.6，143.8；C：83.3，132.2，138.9，145.7，146.4，158.1.

实施例437：反应物：3-溴-7-氯-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(191mg，0.557mmol)(根据制备实施例129中所述制备)；3-(氨基甲基)苄腈(88.3mg，0.668mmol)(根据以上制备实施例246中所述制备)；二异丙基乙胺(0.192mL，1.114mmol)；无水1，4-二氧六环(4.5mL)。物理数据：

HRFABMS：m/z438.0125(MH⁺).计算值C₁₉H₁₂N₅BrCl：m/z 438.0121；δ_H(CDCl₃)4.76(2H，d，-CH ₂NH-)，6.32(1H，s，H₆)，7.00(1H，m，-CH₂NH-)，7.40(2H，m，Ar-H)，7.46(1H，m，Ar-H)，7.55(1H，m，Ar-H)，7.67(2H，m，Ar-H)，7.71(1H，m，Ar-H)，7.75(1H，mAr-H)和8.10ppm(1H，s，H₂)；δ_C(CDCl₃)CH₂：45.5；CH：88.2，127.2，130.0，130.2，130.4，130.6，131.4，131.6，131.9，144.1；C：83.8，113.4，118.3，132.0，137.8，138.3，145.6，145.9，158.0.

实施例438：反应物：3-溴-7-氯-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(233.5mg，0.681mmol)(根据制备实施例129中所述制备)；4-(氨基甲基)苄腈(108mg，0.817mmol)(根据以上制备实施例247中所述制备)；二异丙基乙胺(0.235mL，1.362mmol)；无水1，4-二氧六环(5.3mL)。物理数据：

HRFABMS：m/z438.0117(MH⁺)计算值C₂₀H₁₄N₅BrCl：m/z 438.0121；δ_H(CDCl₃)4.80(2H，d，CH₂)，6.30(1H，s，H₆)，7.01(1H，m，NH)，7.40(2H，m，Ar-H)，7.47(1H，m，Ar-H)，7.70(2H，m，Ar-H)，7.72(2H，m，Ar-H)，7.80(1H，m，Ar-H)和8.10ppm(1H，s，H₂)；δ_C(CDCl₃)CH₂：45.8；CH：88.2，127.2，127.7，127.7，130.2，130.4，131.6，132.9，132.9，144.1；C：83.8，112.2，118.4，132.0，138.2，141.5，145.5，146.0，158.0.

实施例439：

在一GeneVac Technologies旋转反应管中，将3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg，0.146mmol)(根据制备实施例129中所述制备)溶解于无水1，4-二氧六环(5mL)中。向各管中加入PS-二异丙基乙胺树脂(161mg，0.5828mmol)。向各管中加入1M新制的适当胺R₁NH₂的无水1，4-二氧六环(0.2185mL，0.2185mmol)溶液，将各管密封，在反应分区板中磁力搅拌下，加热至70℃下78小时。将各管过滤，将树脂用无水1，4-二氧六环和二氯甲烷顺次洗涤。将各管合并的各滤液蒸发至干，将残留物各自再溶解于无水1，4-二氧六环(5mL)中，然后置于GeneVac反应管中。向各管中加入PS-异氰酸酯树脂(594mg，0.8742mmol)和PS-三甲醇氨基甲烷(trisamine)树脂(129mg，0.4371mmol)，在反应分区板中，25℃下将各管搅拌20小时。滤出树脂，用无水1，4-二氧六环和二氯甲烷洗涤。将各管中的滤液蒸发至干，将残留物各自经硅胶柱层析纯化，所用柱体积和洗脱剂在表36中给出，得到所述标题化合物。

表36

以下给出所述化合物的其它物理数据：

实施例440：物理性质：

HRFABMS：m/z 428.0272(MH⁺).计算值C₁₉H₁₆N₅BrCl：m/z428.0278；δ_H(CDCl₃)3.28(2H，dd，C5H₄NCH ₂CH₂NH-)，3.94(2H，ddd，C₅H₄NCH₂CH ₂NH-)，6.40(1H，s，H₆)，7.22-7.29(3H，m，Ar-H)，7.38-7.44(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.68(1H，ddd，Ar-H)，7.73(1H，Ar-H)，8.18(1H，s，H₂)和8.68ppm(1H，NH)；δ_C(CDCl₃)CH₂：36.4，41.5；CH：87.3，122.1，123.6，127.1，130.1，130.1，131.6，137.0，143.8，149.5；C：83.1，132.1，138.9，145.7，146.3，158.0，158.1.

实施例441：物理性质：

HRFABMS：m/z 428.0272(MH⁺).计算值C₁₉H₁₆N₅BrCl：m/z 428.0278；δ_H(CDCl₃)3.12(2H，dd，C₅H₄NCH ₂CH₂NH-)，3.77(2H，ddd，C₅H₄NCH₂CH ₂NH-)，6.40(1H，s，H₆)，6.59(1H，m，Ar-H)，7.34(1H，bm，Ar-H)，7.39-7.45(2H，m，Ar-H)，7.52(1H，m，Ar-H)，7.62(1H，m，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)，8.05(1H，s，H₂)和8.63ppm(1H，m，NH)；δ_C(CDCl₃)CH₂：32.7，43.1；CH：87.5，127.2，130.2，130.3，131.6，136.4，142.9，148.3，149.8；C：83.5，132.0，138.6，145.6，145.9，158.1.

实施例442：物理性质：

HRFABMS：m/z 428.0275(MH⁺).计算值C₁₉H₁₆N₅BrCl：m/z428.0278；δ_H(CDCl₃)3.13(2H，dd，C₅H₄NCH ₂CH₂NH-)，3.80(2H，ddd，C₅H₄NCH₂CH ₂NH-)，6.42(1H，s，H₆)，6.53(1H，m，Ar-H)，7.23(2H，m，Ar-H)，7.40-7.46(2H，m，Ar-H)，7.62(1H，m，Ar-H)，7.76(1H，m，Ar-H)，8.07(1H，s，H₂)和8.63ppm(1H，m，NH)；δ_C(CDCl₃)CH₂：34.7，42.5；CH：87.4，124.5，124.5，127.2，130.2，130.3，131.6，144.0，150.2，150.2；C：83.5，132.0，138.6，145.6，145.9，146.6，158.1.

实施例443：物理性质：

HRFABMS：m/z 463.1003(MH⁺).计算值C₂₀H₂₅N₆BrCl：m/z 463.1013；δ_H(CDCl₃)1.98(2H，m，＝NCH₂CH ₂CH₂NH-)，2.43(3H，s，NCH₃)，2.67(2H，m，＝NCH ₂CH₂CH₂NH-)，2.70(8H，哌嗪CH₂)，3.58(2H，m，＝NCH₂CH₂CH ₂NH-)，6.32(1H，s，H₆)，7.37-7.43(2H，m，Ar-H)，7.50(1H，m，Ar-H)，7.73(1H，m，Ar-H)，8.06(1H，s，H₂)和8.60ppm(1H，m，NH)；δ_C(CDCl₃)CH₃：46.1；CH₂：24.1，42.8，53.3，54.6，54.6，57.5，57.5；CH：87.1，127.0，130.0，130.1，131.5，143.4；C：82.7，132.1，139.2，145.7，146.7，158.0.

实施例444：物理性质：

HRFABMS：m/z 434.0742(MH⁺).计算值C₁₉H₂₂N₅BrCl：m/z 434.0747；δ_H(CDCl₃)1.72(1H，m，CH/CH₂)，1.78-1.90(2H，m，CH/CH₂)，2.02(3H，m，CH/CH₂)，2.50(1H，m，CH/CH₂)，2.45(3H，s，NCH₃)，2.51(1H，m，CH/CH₂)，3.23(1H，m，CH/CH₂)，3.54(1H，m，CH/CH₂)，3.60(1H，m，CH/CH₂)，6.32(1H，s，H₆)，7.38-7.44(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)，7.96(1H，bm，NH)和8.05ppm(1H，s，H₂)；δ_C(CDCl₃)CH₃：40.7；CH₂：22.7，29.3，30.1，39.4，57.0；CH：64.2，87.1，127.1，130.0，130.1，131.6，143.8；C：82.8，132.1，139.1，145.7，146.4，158.0.

实施例445：物理性质：

HRFABMS：m/z 448.0910(MH⁺).计算值C₂₀H₂₄N₅BrCl：m/z 448.0904；δ_H(CDCl₃)1.90(4H，m，CH₂)，2.00(4H，m，CH₂)，2.84(2H，m，CH₂)，2.95(4H，m，CH₂)，3.51(2H，m，CH₂)，6.32(1H，s，H₆)，7.05(1H，bm，NH)，7.37-7.43(2H，m，Ar-H)，7.50(1H，m，Ar-H)，7.73(1H，m，Ar-H)和8.04ppm(1H，s，H₂)；δ_C(CDCl₃)CH₂：23.4，23.4，24.8，26.4，41.8，53.9，53.9，55.2；CH：87.3，127.1，130.1，130.2，131.6，143.7；C：83.0，132.0，138.9，145.7，146.3，158.1.

实施例446：物理性质：

HRFABMS：m/z 448.0548(MH⁺).计算值C₁₉H₂₀N₅OBrCl：m/z 448.0540；δ_H(CDCl₃)1.94(2H，m，CH₂)，2.09(2H，m，CH₂)，2.49(2H，m，CH₂)，3.45(2H，m，CH₂)，3.51(4H，m，CH₂)，6.32(1H，s，H₆)，7.37-7.44(3H，m，Ar-H/NH)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)和8.10ppm(1H，s，H₂)；δ_C(CDCl₃)CH₂：18.0，26.3，30.8，39.2，39.9，47.5；CH：87.0，127.1，130.1，130.1，131.6，144.1；C：82.9，132.1，138.9，145.6，146.2，157.9，176.2.

实施例447：物理性质：

HRFABMS：m/z 436.0532(MH⁺).计算值C₁₈H₂₀N₅OBrCl：m/z 436.0540；δ_H(CDCl₃)2.60(4H，bm，-N(CH ₂CH₂)₂O)，2.83(2H，m，＝NCH ₂CH₂NH-)，3.57(2H，m，＝NCH₂CH ₂NH-)，3.83(4H，m，-N(CH₂CH ₂)₂O)，6.37(1H，s，H₆)，6.99(1H，bm，NH)，7.38-7.45(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)和8.09ppm(1H，s，H₂)；δ_C(CDCl₃)CH₂：38.2，53.3，53.3，56.2，66.9，66.9；CH：87.6，127.1，130.1，130.2，131.6，143.9；C；83.1，132.1，138.9，145.7，146.2，158.1.

实施例448：物理性质：

HRFABMS：m/z 450.0688(MH⁺).计算值C₁₉H₂₂N₅OBrCl：m/z 450.0696；δ_H(CDCl₃)1.98(2H，m，＝NCH₂CH ₂CH₂NH-)，2.58(4H，m，·N(CH ₂CH₂)₂O)，2.67(2H，m，＝NCH₂CH ₂CH₂NH·)，3.59(2H，m，＝NCH₂CH₂CH ₂NH-)，3，94(4H，.m，-N(CH₂CH ₂)₂O)，6.31(1H，s，H₆)，7.37-7.44(2H，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.78(1H，m，Ar-H)，8.08(1H，s，H₂)和8.60ppm(1H，bm，NH)；δ_C(CDCl₃)CH₂：23.7，42.7，52.9，52.9，58.0，66.6，66.6；CH：87.0，127.1，130.0，130.1，131.5，143.6；C：82.8，132.1，139.1，145.7，146.7，158.0.

实施例449：物理性质：

HRFABMS：m/z 381.0114(MH⁺).计算值C₁₅H₁₅N₄OBrCl：m/z 381.0118；δ_H(CDCl₃)1.39(3H，d，CHCH ₃)，2.76(1H，bm，-OH)，3.71(1H，m，＝CHCH ₂OH)，3.81(1H，m，＝CHCH ₂OH)，3.88(1H，m，＝CHCH₂OH)，6.38(1H，s，H₆)，7.38(2H，m，Ar-H)，7.48(1H，m，Ar-H)，7.68(1H，m，Ar-H)和8.02ppm(1H，s，H₂)；δ_C(CDCl₃)CH₃：16.9；CH₂：65.0；CH：50.0，88.0，127.1，130.1，130.3，131.4，143.8；C：83.0，132.0，138.5，145.6，146.0，158.2.

实施例450

在一GeneVac Technologies旋转反应管中，将3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg，0.146mmol)(根据制备实施例129中所述制备)溶解于无水1，4-二氧六环(5mL)中。向各管中加入PS-二异丙基乙胺树脂(161mg，0.5828mmol)。向各管中加入新制的适当胺R₁NH₂(0.219mmol)的无水1，4-二氧六环(0.3mL)溶液，但实施例99-5例外，将其中的胺溶解于10％甲醇的1，4-二氧六环(0.3mL)溶液中，将各管密封，在反应板中磁力搅拌下，加热至70℃下74小时。将各管过滤，将树脂用无水1，4-二氧六环和二氯甲烷顺次洗涤。将各管合并的各滤液蒸发至干，将残留物各自再溶解于无水1，4-二氧六环(5mL)中，然后置于GeneVac反应管中。向各管中加入PS-异氰酸酯树脂(594mg，0.8742mmol)和PS-三甲醇氨基甲烷树脂(129mg，0.4371mmol)，在反应板中，25℃下将各管搅拌20小时。过滤树脂，用无水1，4-二氧六环和二氯甲烷洗涤。将各管中的滤液蒸发至干，将残留物各自经硅胶柱层析，所用柱体积和洗脱剂在表37中给出，得到所述标题化合物。

表37

以下给出所述化合物的其它物理数据：

实施例451：物理性质：HRFABMS：m/z 381.0115(MH⁺).计算值C₁₅H₁₅N₄OBrCl：m/z 381.0118；[α]_D ^25℃+1.4°(c＝0.25，MeOH)；δ_H(CDCl₃)1.44(3H，d，-CHCH ₃)，3.773.89(1H，dd，CHCH ₂OH)，(1H，dd，CHCH ₂OH)，3.94(1H，m，CHCH₂OH)，6.41(1H，s，H₆)，6.58(1H，d，NH)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.74(1H，m，Ar-H)和8.04ppm(1H，s，H₂)；δ_C(CDCl₃)CH₃：17.1；CH₂：65.5；CH：49.9，88.0，127.1，130.1，130.2，131.6，143.8；C：83.2，132.1，138.7，145.6，145.8，158.1.

实施例452：物理性质：HRFABMS：m/z 381.0115(MH⁺).计算值C₁₅H₁₅N₄OBrCl：m/z 381.0118；[α]_D ^25℃+6.5°(c＝0.32，MeOH)；δ_H(CDCl₃)1.44(3H，d，-CHCH ₃)，3.78(1H，dd，CHCH ₂OH)，3.89(1H，dd，CHCH ₂OH)，3.96(1H，m，CHCH ₂OH)，6.41(1H，s，H₆)，6.58(1H，d，NH)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)和8.04ppm(1H，s，H₂)；δ_C(CDCl₃)CH₃：17.1；CH₂：65.5；CH：49.9，88.0，127.1，130.1，130.3，131.6，143.8；C：83.2，132.1，138.6，145.6，145.8，158.1.

实施例453：物理性质：HRFABMS：m/z 381.0115(MH⁺).计算值C₁₅H₁₅N₄OBrCl：m/z 381.0118；[α]_D ^25℃+9.4°(c＝0.27，MeOH)；δ_H(CDCl₃)1.33(3H，d，CH₃)，2.25(1H，bs，OH)，3.37(1H，dd，CH₂)，3.51(1H，m，CH₂)，4.16(1H，m，CHOH)，6.35(1H，s，H₆)，6.93(1H，m，NH)，7.40(2H，m，Ar-H)，7.50(1H，m，Ar-H)，7.70(1H，m，Ar-H)和8.04ppm(1H，s，H₂)；δ_C(CDCl₃)CH₃：20.8；CH₂：49.2；CH：65.7，87.8，127.1，130.1，130.2，131.2，143.9；C：83.1，132.1，138.5，145.6，146.6，158.3.

实施例454：物理性质：HRFABMS：m/z 381.0112(MH⁺).计算值C₁₅H₁₅N₄OBrCl：m/z 381.0118；[α]_D ^25℃-3.2°(c＝0.29，MeOH)；δ_H(CDCl₃)1.32(3H，d，CH₃)，2.48(1H，bs，OH)，3.35(1H，dd，CH₂)，3.49(1H，m，CH₂)，4.15(1H，m，CHOH)，6.34(1H，s，H₆)，6.93(1H，m，NH)，7.39(2H，m，Ar-H)，7.49(1H，m，Ar-H)，7.68(1H，m，Ar-H)和8.03ppm(1H，s，H₂)；δ_C(CDCl₃)CH₃：20.8；CH₂：49.2；CH：65.7，87.7，127.1，130.1，130.3，131.4，143.9；C：83.0，132.0，138.6，145.6，146.6，158.3.

实施例455：物理性质：HRFABMS：m/z 397.0054(MH⁺).计算值C₁₅H₁₅N₄O₂BrCl：m/z 397.0067；[α]_D ^25℃-9.5°.(c＝0.28，MeOH)：δ_H(CDCl₃)3.18(2H，bs，OH)，3.47(1H，dd，CH₂)，3.58(1H，dd，CH₂)，3.63(1H，dd，CH ₂OH)，3.70(1H，dd，CH ₂OH)，3.98(1H，m，CH)，6.35(1H，s，H₆)，7.10(1H，m，NH)，7.37(2H，m，Ar-H)，7.46(1H，m，Ar-H)，7.64(1H，m，Ar-H)和8.01ppm(1H，s，H₂)；δ_C(CDCl₃)CH₂：44.7，64.0；CH：69.7，87.7，127.0，130.1，130.3，131.3，143.9；C：82.9，132.0，138.4，145.4，146.7，158.3.

实施例456：根据上述基本相同的方法，可制备该对映异构体。

实施例457：物理性质：HRFABMS：m/z 395.0260(MH⁺).计算值C₁₆H₁₇N₄OBrCl：m/z 395.0274；[α]_D ^25℃-34.3°(c＝0.28，MeOH)；δ_H(CDCl₃)1.08(3H，dd，CH₃)，1.78(1H，m，CH₂)，1.86(1H，m，CH₂)，2.35(1H，bs，CH₂OH)，3.71(1H，m，CHNH)，3.81(1H，dd，CH ₂OH)，3.90(1H，dd，CH ₂OH)，6.42(1H，s，H₆)，6.53(1H，m，NH)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)和8.04ppm(1H，s，H₂)；δ_C(CDCl₃)CH₃：10.5；CH₂：24.5，63.7；CH：55.9，88.0，127.1，130.1，130.2，131.6，143.8；C：83.2，132.1，138.6，145.6，146.3，158.1.

实施例458：物理性质：HRFABMS：m/z 395.0274(MH⁺).计算值C₁₆H₁₇N₄OBrCl：m/z 395.0274；[α]_D ^25℃+27.5°(c＝0.25，MeOH)；δ_H(CDCl₃)1.05(3H，dd，CH₃)，1.76(1H，m，CH₂)，1.85(1H，m，CH₂)，2.28(1H，bs，CH₂OH)，3.67(1H，m，CHNH)，3.77(1H，dd，CH ₂OH)，3.84(1H，dd，CH ₂OH)，6.49(1H，s，H₆)，6.66(1H，m，NH)，7.39(2H，m，Ar-H)，7.49(1H，Ar-H)，7.71(1H，m，Ar-H)和8.04ppm(1H，s，H₂)；δ_C(CDCl₃)CH₃：10.5；CH₂：24.3，63.3；CH：56.1，88.0，127.1，130.1，130.3，131.5，143.8；C：83.0，132.1，138.6，145.6，146.3，158.2.

实施例459：物理性质：HRFABMS：m/z 395.0264(MH⁺).计算值C₁₆H₁₇N₄OBrCl：m/z395.0274；δ_H(CDCl₃)1.77(2H，m，-NHCH₂CH₂CH ₂CH₂OH)，1.90(1H，bm，-NHCH₂CH₂CH₂CH₂OH)，1.93(2H，m，-NHCH₂CH ₂CH₂CH₂OH)，3.54(2H，m，-NHCH ₂CH₂CH₂CH₂OH)，3.77(2H，m，-NHCH₂CH₂CH₂CH ₂OH)，6.37(1H，s，H₆)，6.72(1H，m，-NHCH₂CH₂CH₂CH₂OH)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)和8.06ppm(1H，s，H₂)；δ_C(CDCl₃)CH₂：25.7，29.7，42.2，62.2；CH：87.4，127.1，130.1，130.2，131.6，143.8；C：83.1，132.1，138.8，145.6，146.3，158.1.

实施例460：

4-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]甲基}哌啶-1-甲酰胺：

A：4-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯：

将3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(300mg，0.875mmol)(根据制备实施例129中所述制备)溶解于无水1，4-二氧六环(6.8mL)中。加入4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(225mg，1.05mmol)和二异丙基乙胺(0.3055mL，1.75mmol)，将混合物加热至75℃下24小时。将溶液蒸发至干，残留物经硅胶柱层析(15×5cm)，用二氯甲烷作为洗脱剂，得到4-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯(461.2mg，100％)。

FABMS：m/z 520.1(MH⁺)；HRFABMS：m/z 520.1111(MH⁺).计算值C₂₃H₂₈N₅O₂BrCl：m/z 520.1115；δ_H(CDCl₃)1.30(2H，m，CH₂)，1.51(9H，s，-COOC(CH₃)₃)，1.85(2H，d，CH₂)，1.95(1H，m，CH)，2.76(2H，m，CH₂)，3.40(2H，m，CH₂)，6.37(1H，s，H₆)，6.55(1H，m，NH)，7.42(2H，m，Ar-H)，7.52(1H，m，Ar-H)，7.76(1H，m，Ar-H)和8.07ppm(1H，s，H₂)；δ_C(CDCl₃)CH₃：28.5，28.5，28.5；CH₂：29.1，29.1，43.5，43.5，47.9；CH：36.3，87.5，127.2，130.2，130.3，131.6，143.9；C：79.7，83.3，132.1，138.6，145.4，146.3，154.7，158.1.

B：[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-4-基甲胺：

将4-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯(441mg，0.847mmol)(根据实施例460步骤A中所述制备)溶解于甲醇(4.5mL)中，加入10％(v/v)浓硫酸的1，4-二氧六环(11.46mL)溶液。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。接制备实施例241步骤B中所述对产物进行处理，经硅胶柱层析(15×5cm)，用8％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-4-基甲胺(314.4mg，88％)：

FABMS：m/z 420.0(MH⁺)；HRFABMS：m/z 420.0585(MH⁺).计算值C₁₈H₂₀N₅BrCl：m/z 420.0591；δ_H(CDCl₃)1.34(2H，m，CH₂)，1.86(2H，m，CH₂)，1.91(1H，m，CH)，2.10(1H，bm，哌啶-NH)，2.67(2H，m，CH₂)，3.18(2H，m，CH₂)，3.38(2H，m，CH₂)，6.37(1H，s，H₆)，6.53(1H，m，NH)，7.42(2H，m，Ar-H)，7.52(1H，m，Ar-H)，7.76(1H，m，Ar-H)和8.06ppm(1H，s Ar-H)；δ_c(CDCl₃)CH₂：31.2，31.2，46.2，46.2，48.4；CH：36.4，89.5，127.1，130.1，130.5，131.6，143.8；C：83.2，132.1，138.9，145.6，146.4，158.1.

C：4-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]甲基}哌啶-1-甲酰胺：

将[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-4-基甲胺(57mg，0.136mmol)(根据以上实施例460步骤B中所述制备)溶解于无水二氯甲烷(1.2mL)中，加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(0.091mL，0.679mmol)。将混合物在25℃下搅拌2.5小时。将混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发至干。残留物经硅胶柱层析(30×2.5cm)，用3％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到4-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]甲基}哌啶-1-甲酰胺(53.7mg，86％)：

HRFABMS：m/z 463.0647(MH⁺).计算值C₁₉H₂₁N₆OBrCl：m/z 463.0649；δ_H(d₆-DMSO)1.09(2H，m，CH₂)，1.63(2H，m，CH₂)，1.87(1H，m，CH)，2.60(2H，m，CH₂)，3.53(2H，bm，CONH₂)，3.91(2H，d，CH₂)，6.52(1H，s，H₆)，7.50(2H，m，Ar-H)，7.62(2H，m，Ar-H)，8.33(1H，s，H₂)和8.52ppm(1H，m，NH)；δ_C(d₆-DMSO)CH₂：30.1，30.1，44.2，44.2，47.7；CH：36.4，88.2，128.1，130.7，131.4，132.1，147.9；C：82.1，132.1，139.4，145.7，147.9，158.1，158.8.

实施例461：

2-{2-[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]乙基}哌啶-1-甲酰胺：

A：2-{2-[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯：

将3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(400mg，1.166mmol)(根据制备实施例129中所述制备)溶解于无水1，4-二氧六环(5.7mL)中。加入2-氨基乙基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(266mg，1.166mmol)和二异丙基乙胺(0.409mL，2.33mmol)，将混合物加热至75℃下48小时。再加入另外的二异丙基乙胺(0.204mL，1.166mmol)，继续加热总计58小时。将溶液蒸发至干，残留物经硅胶柱层析(15×5cm)，顺次用二氯甲烷和3％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到2-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯(491.1mg，79％)：

FABMS：m/z 534.1(MH⁺)；HRESIMS：m/z 534.12797(MH⁺).计算值C₂₄H₃₀N₅O₂BrCl：m/z 534.12714；δ_H(CDCl₃)1.50(1H，m，CH₂)，1.51(9H，s，COOC(CH₃)₃)，1.57(2H，m，CH₂)，1.68(2H，m，CH₂)，1.76(2H，m，CH₂)，2.24(1H，bm，CH₂)，2.82/3.40/3.54/4.08/4.51(5H，m，CH/CH₂)，6.34(1H，s，H₆)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.76(1H，m，Ar-H)和8.08ppm(1H，s，H₂)；δ_C(CDCl₃)CH₃：28.5，28.5，28.5；CH₂：19.2，25.5，29.2，29.2，39.2，67.1；CH：～47.4，87.1，127.1，130.1，130.1，131.6，143.9；C：80.0，83.0，132.1，138.9，145.7，146.2，158.0.

B：[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(2-哌啶-2-基乙基)胺：

将2-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯(465mg，0.869mmol)(根据以上实施例461步骤A中所述制备)溶解于甲醇(4.5mL)中，加入10％(v/v)浓硫酸的1，4-二氧六环(11.76mL)溶液。将混合物在25℃下搅拌1.5小时。按制备实施例241步骤B中所述对产物进行处理，经硅胶柱层析(15×5cm)，用3.5％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-2-基乙基]胺(365.6mg，97％)：

FABMS：m/z 434.1(MH⁺)；HRFABMS：m/z 434.0726(MH⁺).计算值C₁₉H₂₂N₅BrCl：m/z 434.0747；δ_H(CDCl₃)1.24(1H，m，CH₂)，1.41(1H，m，CH₂)，1.49(1H，m，CH₂)，1.66(1H，m，CH₂)，1.73(1H，m，CH₂)，1.81(1H，m，CH₂)，1.88(2H，m，CH₂)，2.68(1H，m，CH₂)，2.78(1H，m，CH₂)，3.20(1H，m，CH)，3.55(1H，m，CH₂)，3.60(1H，m，CH₂)，6.32(1H，s，H₆)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.74(1H，m，Ar-H)，7.78(1H，m，NH)和8.05ppm(1H，s，H₂)；δ_C(CDCl₃)CH₂：24.7，26.8，33.1，35.2，40.3，47.0；CH：55.7，87.2，127.1，130.0，130.1，131.5，143.8；C：82.9，132.1，139.0，145.7，146.5，158.1.

C：2-{2-[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]乙基}哌啶-1-甲酰胺：

将[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-2-基乙基]胺(200mg，0.46mmol)(根据以上实施例461步骤B中所述制备)溶解于无水二氯甲烷(2mL)中，加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(0.31mL，2.3mmol)。将混合物在25℃下搅拌1.25小时。再加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(0.155mL，1.15mmol)，继续搅拌总计3小时。将混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤，蒸发至干。残留物经硅胶柱层析(30×2.5cm)，用2％(10％浓氢氧化铵的甲醇溶液)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到2-{2-[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]乙基}哌啶-1-甲酰胺(106.3mg，48％)：

FABMS：m/z477.0.(MH⁺)；HRFABMS：m/z477.0804(MH⁺)..计算值C₂₀H₂₃N₆OBrCl：m/z 477.0805；δ_H(d₆-DMSO)1.29(1H，m，CH₂)，1.52(5H，m，CH₂)，1.72(1H，m，CH₂)，2.05(1H，m，CH₂)，2.51(2H，s，CONH₂)，2.79(1H，dd，CH)，3.31(1H，m，CH₂)，3.34(1H，m，CH₂)，3.76(1H，m，CH₂)，4.30(1H，bm，CH₂)，6.42(1H，s，H₆)，7.50(2H，m，Ar-H)，7.60(1H，m，Ar-H)，7.63(1H，m，Ar-H)，8.29(1H，s，H₂)和8.38ppm(1H，dd，NH)；δ_C(d₆-DMSO)CH₂：18.6，25.2，28.2，38.4，38.6，54.8；CH：46.7，86.6，127.1，129.7，130.3，131.0，143.4；C：81.2，131.0，138.7，145.1，146.4，158.2.

实施例462

室温下，向实施例204中制备的化合物(1.11g，2.12mmol)的无水乙腈(20mL)溶液中滴加入TMSI(1.70g，8.52mmol)。10分钟后，真空除去乙腈。将得到的黄色泡沫状物用2N HCl溶液(7mL)处理，然后立即用乙醚洗涤(5x)。用50％NaOH水溶液将所述水溶液的pH调节至10，然后通过用NaCl(s)溶液饱和，再用二氯甲烷提取(5x)，分离产物，得到结晶性产物(733mg，89％收率)。MH⁺＝387；m.p.＝207.5℃。

实施例463-472：

基本按实施例462中提出的相同方法，仅用表38第2列中所示的化合物代替，制备表38第3列中所示的化合物。

表38

实施例473

步骤A：

将所述磺酸(560mg，1.17mmol)在5mL无水DMF中的溶液冷却至0℃，加入SOCl₂(278mg，2.34mmol)。将反应混合物升至室温，搅拌过夜。次日，将内容物倒入冰上，小心调解pH至8。将产物提取至乙酸乙酯中，干燥(Na₂SO₄)，除去溶剂，得到240mg(41％)的粗品磺酰氯，不需进一步纯化，直接用于下一步中。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.20-8.10(m，1H)，8.10-7.95(m，3H)，7.65(d，2H)，7.45-7.35(m，1H)，7.35-7.20(m，1H)，7.15-7.05(m，1H)，6.95(t，1H)，4.85(d，2H).

步骤B：

室温下，将实施例473步骤A制备的化合物(120mg，0.24mmol)在10mL THF中的溶液用2mL 1M MeNH₂(2.00mmol)的THF溶液处理过夜。除去溶剂，残留物经层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯(4∶1→1∶1))纯化，得到56mg(48％)磺酰胺。

¹H NMR(DMSO-d6)δ9.05(t，J＝9Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.90(t，J＝7.5Hz，1H)，7.75(d，J＝9.Hz，2H)，7.62(d，J.＝9Hz，2H)，.7.55-7.46(m，1H)，7.45-7.38(m，1H)，7.38-7.25.(m，1H)，6.50(s，1H)，4.80(d，2H)，3.30(s，3H)LCMS：MH⁺＝492.1

实施例474：

基本按实施例473中提出的相同方法，仅用二甲胺代替，制备上述化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ8.14(t，J＝9Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.76(d，J＝9Hz，2H)，7.54(d，J＝9Hz，2H)，7.34-7.44(m，1H)，7.26(t，J＝9Hz，1H)，7.14-7.04(m，1H)，6.93(t，J＝6Hz，1H)，6.45(s，1H)，4.75(d，2H)，2.70(s，6H)

LCMS：MH⁺＝504.2

实施例475

25℃下，将实施例129中制备的化合物(300mg，0.66mmol)、NaOH(5g)、CH₃OH-H₂O(100mL，90∶10)的混合物搅拌约15小时。通过TLC检查水解过程。将反应混合物浓缩以除去甲醇。将浓缩液用50mL水稀释，用乙醚提取以除去任何未反应的酯。将如此获得的水溶液用3NHCl中和至pH4，得到游离酸，过滤，用水重复洗涤。将该酸真空干燥(270mg，93％)，使用时无需进一步纯化。

实施例476-479：

基本按实施例475中提出的相同方法，仅用表39第2列中的化合物代替，制备表39第3列中的化合物。

表39

以下给出所选实施例的其它数据：

实施例476：

¹H NMR(CDCl₃)δ8.15(m，2H)，8.0(m，1H)，7.6(m，1H)，7.3(m，2H)，6.6(s，1H)，4.2(d，2H).

实施例477：

¹H NMR(CDCl₃)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，7.0(t，1H)，6.5(s，1H)，3.8(dt，2H)，2.6(t，2H).

实施例479：

¹H NMR(CDCl₃)δ8.15(dt，1H)，8.0.(s，1H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，3.5(dt，2H)，2.4(t，2H)，1.8(m，4H).

实施例480：

25℃下，将实施例475中的酸(85mg，0.193mmol)和三乙胺(20mg，0.193mmol)在THF(20mL)中的混合物搅拌15分钟。向该反应混合物中加入氯甲酸异丁基酯(Isobutyryl chloroformate)(28mg，0.205mmol)，搅拌10分钟，然后加入NH₄OH溶液(0.5mL)。将反应混合物搅拌1小时，浓缩至干。将该干燥物质经柱层析纯化。

实施例481-509：

基本按实施例480中提出的相同方法，仅用表40第2列中所示的羧酸和表40第3列中所示的胺代替，制备表40第4列中所示的化合物。

表40

以下给出所选实施例的其它数据：

实施例481：¹H NMR(CDCl₃)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，2H)，7.4(s，1H)，.7.35(d，2H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.95.(t，1H)，6.5(s，1H)，6.25(bs，1H)，4.7(d，2H)，3.0(d，3H).

实施例482：¹H NMR(CDCl₃)δ8.15(dt，1H)，8.0.(s，1H)，7.45-7.35(m，4H)，7.25.(d，2H)，7.15(dd，1H)，6.7.(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，3.1(s，3H)，3.0(s，3H).

实施例483：¹H NMR(CDCl₃)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.8(bs，1H)，7.7(d，1H)，7.5-7.3(m，3H)，7.25(d，1H)，7.15(dd，1H)，6.75(t，1H)，6.5(s，1H)，6.2(bs，1H)，4.7(d，2H)，3.0(d，3H).

实施例484：-¹H NMR(CDCl₃)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，6.0bs，1H)，4.7(d，2H)，4.25(m，1H)，1.2(d，6H).

实施例485：¹H NMR(CDCl₃)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(s，1H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.9(t，1H)，6.5(s，1H)，6.3(t，1H)，4.7(d，2H)，2.9(m，1H)，0.8(bt，2H)，0.6(bt，2H).

实施例486：¹H NMR(CDCl₃)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.8(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.9(t，1H)，6.5(s，1H)，6.2(t，1H)，4.7(d，2H)，3.3(dd，2H)，1.05(m，1H)，0.5(m，2H)，0.25(m，2H).

实施例487：¹H NMR(CDCl₃)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.85(t，1H)，6.5(s，1H)，6.2(bs，1H)，4.7(d，2H)，4.6(m，1H)，2.4(m，2H)，1.95(m，1H)，1.75(m，2H).

实施例488：¹H NMR(CDCl₃)δ8.5(t，1H)，8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，5.9(bs，1H)，4.7(d，2H)，1.4(s，9H).

实施例489：¹H NMR(CDCl₃)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25.(dd，1H)，.7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，6.0bs，1H)，4.7(d，2H)，4.4(m，1H)，2.05(m，2H)，1.7(m，4H)，1.4(m，2H).

实施例490：¹H NMR(CDCl₃)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，6.5(bs，2H)，4.7(d，2H)，4.1(m，1H)，3.9-3.7(m，3H)，3.3(m，1H)，2.0-1.9(m，4H).

实施例491：¹H NMR(CDCl₃)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.45-7.35(m，5H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，3.7(bs，2H)，3.3(bs，2H)，1.7(bs，4H)，1.5(bs，2H).

实施例492：¹H NMR(CDCl₃)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.45-7.35(m，5H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.85(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，3.8-3.4(bm，8H).

实施例493：¹H NMR(CDCl₃)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.45-7.35(m，5H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.80(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，4.0(m，2H)，3.6(m，2H)，2.8-2.45(m，4H).

实施例494：¹H NMR(CH3OD)δ8.15(s，1H)，8.0(dt，1H)，7.45-7.35(m，5H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.80(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，3.7(bs，2H)，3.4(bs，2H)，2.5-2.4(m，4H)，2.2(s，3H).

实施例495：¹H NMR(CDCl₃)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.45-7.35(m，5H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.80(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，3.75(bs，2H)，3.35(bs，2H)，2.4(bs，2H)，2.3(s，3H)，2.2(bs，2H).

实施例496：¹H NMR(CDCl₃)δ7.95(s，1H)，7.9(dt，1H)，7.8(t，1H)，7.7(d，2H)，7.15(m，4H)，7.05(dd，1H)，6.9(dd，1H)，6.2(s，1H)，4.5(d，2H)，3.6(t，2H)，3.3(dt，2H).

实施例497：¹H NMR(CH3OD)δ8.1(s，1H)，7.9(dt，1H)，7.8(d，2H)，7.5(d，2H)，7.4(m，.1H)，7.3(dd，1H)，7.2(dd，1H)，6.4(s，1H)，4.7(d，2H)，3.5(t，2H)，2.7(m，2H)，2.6(bs，4H)，1.8(bs，4H).

实施例498：¹H NMR(CDCl₃)δ8.5(t，1H)，8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.8(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，.2H)，3.7-2.5(m，4H)，2.35.(s，3H)，2.2(m，1H)，1.9-1.6(m，6H).

实施例499：¹H NMR(CDCl₃)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.8(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，3.7(m，.4H)，3.5.(dt，2H)，2.6(t，2H)，2.5(m，4H).

实施例500：¹H NMR(CH3OD)δ8.15(s，1H)，7.9(dt，1H)，7.8(d，2H)，7.45(d，2H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.4(s，1H)，4.75(d，2H)，4.2(m，1H)，3.4-2.8(m，7H)，1.9-1.6(m，4H).

实施例501：¹H NMR(CDCl₃)δ8.05.(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.6(d，.2H)，7.4(s，1H)，7.35(d，2H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.9(t，1H)，6.5.(s，1H)，6.4(t，1H)，4.7(d，2H)，4.2(d，2H)，2.3(bs，1H).

实施例502：¹H NMR(CDCl₃)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.75(d，2H)，7.45(s，1H)，7.4(d，2H)，7.3(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，6.1(bs，1H)，4.7(d，2H)，3.5(dq，2H)，1.2(t，3H).

实施例503：¹H NMR(CDCl₃)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.8(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.9(t，1H)，6.5(s，1H)，6.4(t，1H)，4.75(d，2H)，4.1(m，2H).

实施例504：¹H NMR(CDCl₃)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.8.(d，2H)，7.45(d，2H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.6(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，1H)，3.6(m，2H)，2.8(t，2H)，2.6(q，2H)，1.3(t，3H).

实施例505：¹H NMR(CDCl₃)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，7.0(t，1H)，6.5(s，1H)，3.8(m，2H)，2.7(t，2H)，3.0(d，3H).

实施例506：¹H NMR(CDCl₃)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，7.0(t，1H)，6.5(s，1H)，3.8(m，2H)，3.6(m，6H)，3.4(m，2H).2.7(t，2H).

实施例507：¹H NMR(CDCl₃)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，7.0(t，1H)，6.5(s，1H)，3.9(t，2H)，3.8(dt，2H)，3.7(t，2H)，2.7(t，2H)，2.6(m，4H).

实施例508：¹H NMR(CH₃OD)δ8.1(s，1H)，7.95(dt，1H)，7.5(m，1H)，7.35-7.2(m，2H)，6.5(s，1H)，3.6(m，4H)，3.25(m，4H)，2.4(t，2H)，2.05(dt，2H).

实施例509：

将NaOH(59mg，1.47mmol)的1mL水溶液加入到0℃下的NH₂OH·HCl(102mg，1.47mmol)在10mL甲醇中的悬浮液中。5分钟后，加入实施例210.10中制备的化合物(208mg，0.49mmol)，将反应混合物回流过夜。真空除去溶剂，将残留物在水和乙酸乙酯之间分配。将乙酸乙酯层干燥(Na₂SO₄)，蒸发溶剂。将得到的粗品偕胺肟悬浮于含有催化量的PTS的原甲酸三甲酯中，回流过夜。除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯中。将乙酸乙酯层用碳酸氢钠水溶液、水和盐水依次洗涤。蒸发溶剂，残留物经层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯(1∶1))纯化，得到80mg(35％)的二唑。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.75(s，1H)，8.20-8.10(m，3H)，8.03(s，1H)，7.53(d，J＝9Hz，2H)，7.45-7.36(m，1H)，7.30-7.22(m，2H)，7.16-7.08(m，1H)，6.80(t，J＝5Hz，1H)，6.56(s，1H).LCMS：MH⁺＝465.2

实施例510：

基本按实施例509中提出的相同方法，仅用制备实施例192中制备的化合物代替，制备以上化合物。收率＝75；MH⁺＝453；m.p.＝79.3℃。

实施例511：

Ar下，将所述腈(235mg，0.56mmol)和Me₃SnN₃(343mg，1.67mmol)在20mL无水甲苯中的混合物回流2天。真空除去溶剂，将残留物溶于无水甲醇中。向该溶液中通入HCl气体15分钟，将反应混合物在室温下放置过夜。次日，除去溶剂，将残留物溶于水中，将pH调节至5。将沉淀的产物提取至乙酸乙酯中。干燥(Na₂SO₄)后，蒸发乙酸乙酯层，得到的残留物经层析(硅胶，DCM∶MeOH(98∶2→95∶5))纯化，得到50mg(19％)的纯四唑。

¹H NMR(CD₃OD)δ8.10(s，1H)，8.00(d，J＝9Hz，2H)，7.90(t，J＝7Hz，1H)，7.65(d，J＝9Hz，2H)，7.50-7.40(m，1H)，7.30-7.10(m，2H)，6.45(s，1H)，4.80(s，2H)；LCMS：MH⁺＝465.0

实施例512：

基本按实施例511中提出的相同方法，仅用实施例192中制备的化合物代替，制备以上化合物。收率＝64；MH⁺＝453；m.p.＝238.9℃。

实施例513：

将实施例157中制备的化合物溶解于二氧六环(30mL)中，加入HCl-二氧六环溶液(4M，30mL)。室温下将反应混合物搅拌4小时。将反应混合物减压蒸发，加入乙酸乙酯(200mL)。将有机溶液用1N氢氧化钠洗涤，接着用饱和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，减压蒸发。MH⁺＝442.1。

实施例514-526：

基本按实施例513中提出的相同方法，仅用表41第2列中所示的化合物代替，制备表41第3列中所示的化合物。

表41

实施例528-564：

5-哌啶基类似物库(parallel library)制备的通用方法：

向表42第2列所示的原料(80mg，0.21mmol)在无水二氯甲烷(1.5mL)中的混合物中加入DIPEA(75μL，0.42mmol)和适当的封端试剂(1.1eq.，0.23mmol)。1-2小时后，将反应混合物加入到1000微米制备TLC板上，接着用8-10％EtOH-CH₂Cl₂作为洗脱剂展开，得到表42第3列中所示的化合物。

表42

以下给出所选实施例的其它数据：

实施例534：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.66-8.62(s，1H)，8.62-8.58(d，1H)，.7.95(s，1H)，7.72-7.68(d，1H)，7.36-7.31(dd，1H)，6.66-6.62(t，1H)，5.93(s，1H)，4.65-4.62(d，2H)，.3.86-3.82(d，1H)，3.65-3.58(m，1H)，3.26-3.12(dd，4H)，3.02-2.80(m，3H)，2.10-2.00(m，1H)，1.67-1.57(m，3H).

实施例535：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.66-8.62(s，1H)，8.62-8.58(d，1H)，7.95(s，1H)，7.72-.7.67(d，1H)，7.36-7.30(dd，1H)，6.70-6.64(t，1H)，5.90(s，1H)，4.63-4.61(d，2H)，3.93-3.86(m，1H)，3.69-3.61(m，4H)，3.27-3.23(m，4H)，3.10-3.01(dd，1H)，2.93-2.84(m，2H)，2.08-.2.03(m，1H)，1.90-1.57(m，4H).

实施例536：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.67(s，1H)，8.62-8.58(d，1H)，7.96(s，1H)，7.72-7.68(d，1H)，7.36-7.30(dd，1H)，6.79-6.72(t，1H)，5.96(s，1H)，4.86(br s，2H)，4.66-4.63(d，2H)，3.89-3.73(m，2H)，3.55-3.32(m，2H)，3.00-2.89(m，1H)，2.10.-1.97(m，2H)，1.70-1.53(m，2H).

实施例537：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.66(s，1H)，8.62-8.58(d，1H)，7.98(s，1H)，7.77-7.76(t，1H)，7.72-7.69(d，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.56(s，1H)，7.36-7.29(dd，1H)，6.83-6.79(t，1H)，5.96(s，1H)，4.67-4.64(d，2H)，3.98-3.93(dd，1H)，.3.79-3.68(m，2H)，3.37-3.28(m，1H)，3.03-2.94(m，1H)，2.12-1.99(m，1H)，1.76-1.56(m，3H).

实施例544：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.66-8.62(d，1H)，8.61-8.58(dd，1H)，7.95(s，1H)，7.72-7.67(d，1H)，7.36-7.30(dd，1H)，6.80-6.62(br s，1H)，5.88(s，1H)，4.63(s，2H)，3.08-2.95(m，2H)，2.87-2.80(m，2H)，2.04(m，1H)，1.85-1.78(m，4H)，1.52-1.44(m，1H)，0.87-0.82(m，2H)，0.72-0.66(m，2H).

实施例545：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.66(s，1H)，8.62-8.58(br t，1H)，7.97(s，1H)，7.73-7.68(d，1H)，7.36-7.30(br t，1H)，6.79-6.72(br t，1H)，5.96(s，1H)，4.64(br s，2H)，4.59-4.46(br d，1H)，3.95-3.74(br m，1H)，3.57-3.49(dd，1H)，3.10-3.01(dd，1H)，2.86-2.70(m，2H)，2.13(s，3H)，2.06-2.00(m，2H)，1.65-1.48(m，2H).

实施例551：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.67(s，1H)，8.63-.8.59(d，1H)，7.96(s，1H)，7.74-7.69(d，1H)，7.36-7.30(dd，1H)，6.69-6.64(t，1H)，5.95(s，1H)，4.67-4.63(d，2H)，3.853.65(m，1H)，3.75-3.65(m，1H)，3.25-3.18(dd，1H)，3.03-2.90(m，2H)，2.81(s，6H)，2.03-1.95(m，1H)，1.89-1.68(m，3H).

实施例552：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.67.(s，1H)，8.62-8.59(d，1H)，7.95(s，1H)，7.74-7.69(d，1H)，7.36-7.31(dd，1H)，6.67-6.60(t，1H)，5.98(s，1H)，4.67-4.63(d，2H)，3.92-3.86(m，1H)，3.85-3.75(m，1H)，3.40-3.30(dd，1H)，3.27-3.16(m，1H)，3.10-2.86(m，2H)，2.10-1.78(m，3H)，1.40-1.30(d，6H).

实施例553：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.67(s，1H)，8.62(br s，1H)，7.96(s，1H)，7.74-7.69(d，1H)，7.36-7.31(dd，1H)，6.70.-6.66.(t，1H)，5.98(s，1H)，4.67-4.63(d，2H)，3.88-3.81(m，1H)，3.71-3.65(m，1H)，3.20-3.11(dd，1H)，3.02-2.91(m，1H)，2.90-2.80(m，4H)，2.01-1.80.(m，3H).

实施例559：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.66-8.60.(d，1H)，8.50-8.44(dd，1H)，8.01(s，1H)，7.93(m，1H)，7.48-7.40(dd，1H)，6.08.(s，1H)，4.80-7.74.(s，2H)，4.32-4.19(br d，2H)，3.10-2.86(m，2H)，1.95-1.68(m，4H).

实施例563：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.66(s，1H)，8.62-8.58(d，1H)，7.96(s，1H)，7.73-.7.68.(d，1H)，7.36-7.30(dd，1H)，6.96-6.86(br s，1H)，6.79-6.74(t，1H)，6.00(s，1H)，4.67-4.64(d，2H)，4.37-4.30(dd，1H)，4.22.-4.13(m，1H)，3.97-3.86(dd，1H)，3.73-3.64(m，1H)，3.17-3.14(d，3H)，3.07-2.99(m，1H)，2.20-1.97(m，2H)，1.68-1.48(m，2H).

通用方法1：所述酰胺形成的平行合成方法：

平行合成在带有可移动顶端封盖和固定底部封垫的聚丙烯96-孔反应板中进行。每个反应孔中装有一20微米聚丙烯底部过滤器板，最大体积为3mL。收集板中不装有该底部过滤器板。向每个反应孔中加入溶于DMF-THF-MeCN混合物(4∶3∶3v/v，0.95mL)中的胺(0.021mmol)、EDC树脂(P-EDC，Polymer Laboratories Ltd.，43mg，0.063mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt，5.67mg，0.042mmol)和羧酸的二甲基甲酰胺溶液(1M，0.0315mL，0.0315mmol)。室温下将反应混合物搅拌16小时。将粗产物溶液过滤至一装有三甲醇氨基甲烷树脂(P-NH₂，Argonaut Tech.Inc.，30mg，0.126mmol)和异氰酸酯树脂(P-NCO，Argonaut Tech.Inc.，35mg，0.063mmol)的反应孔中。室温下将反应混合物搅拌16小时，过滤至收集板中。减压蒸发产物溶液，得到所需的酰胺产物。

通用方法2：所述磺酰胺形成的平行合成方法：

平行合成在带有可移动顶端封盖和固定底部封垫的聚丙烯96-孔反应板中进行。每个反应孔中装有一20微米聚丙烯底部过滤器板，最大体积为3mL。收集板中不装有该底部过滤器板。向每个反应孔中加入溶于DMF-THF-MeCN混合物(3∶2∶2v/v，0.95mL)中的胺(0.021mmol)、DIEA树脂(P-DIEA，Argonaut Tech.Inc.，18mg，0.063mmol)和磺酰氯的二甲基甲酰胺溶液(1M，0.0315mL，0.0315mmol)。室温下将反应混合物搅拌16小时。将粗产物溶液过滤至一装有三甲醇氨基甲烷树脂(P-NH₂，Argonaut Tech.Inc.，30mg，0.126mmol)和异氰酸酯树脂(P-NCO，Argonaut Tech.Inc.，35mg，0.063mmol)的反应孔中。室温下将反应混合物搅拌16小时，过滤至收集板中。减压蒸发产物溶液，得到所需的磺酰胺产物。

通用方法3：所述脲形成的平行合成方法：

平行合成在带有可移动顶端封盖和固定底部封垫的聚丙烯96-孔反应板(block)中进行。每个反应孔中装有一20微米聚丙烯底部过滤器板(frit)，最大体积为3mL。收集板中不装有该底部过滤器板。向每个反应孔中加入溶于DMF-MeCN混合物(1∶1v/v，0.95mL)中的胺(0.021mmol)和异氰酸酯的二氯甲烷溶液(0.33M，0.126mL，0.042mmol)。室温下将反应混合物搅拌16小时。将粗产物溶液过滤至一装有三甲醇氨基甲烷树脂(P-NH₂，Argonaut Tech.Inc.，30mg，0.126mmol)和异氰酸酯树脂(P-NCO，Argonaut Tech.Inc.，35mg，0.063mmol)的反应孔中。室温下将反应混合物搅拌16小时，过滤至收集板中。减压蒸发产物溶液，得到所需的脲产物。

通用方法4：所述还原烷基化的平行合成方法：

平行合成在带有可移动顶端封盖和固定底部封垫的聚丙烯96-孔反应板中进行。每个反应孔中装有一20微米聚丙烯底部过滤器板，最大体积为3mL。收集板中不装有该底部过滤器板。向每个反应孔中加入溶于AcOH-DCE混合物(1∶99v/v，0.5mL)中的胺(0.021mmol)、醛或酮的二氯乙烷溶液(1M，0.147mL，0.147mmol)和溶于AcOH-DCE混合物(1∶99v/v，0.5mL)中的三乙酰氧基硼氢化四甲基铵溶液(11mg，0.042mmol)。室温下将反应混合物搅拌3日。将粗产物溶液过滤至一装有磺酸树脂Lanterns(P-SO₃H，MimotopesPty Ltd.，0.3mmol)的反应孔中。室温下将反应混合物搅拌2小时，轻轻倒出溶液。将产物树脂Lanterns用甲醇(1mL)洗涤3次。加入铵的甲醇溶液(2M，1.2mL)。室温下将反应混合物搅拌30分钟，过滤至收集板中。减压蒸发产物溶液，得到所需的叔胺产物。

通用方法5：7，N-取代的吡唑并[1，5a]嘧啶的平行合成方法：

向3-溴-7-氯-5-(2-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(9.0mg，0.03mmol)的四氢呋喃溶液中加入二异丙基乙胺(12μL，0.07)，接着加入环丙基甲胺(70μL，0.07mmol；1M的DMF溶液)。将反应混合物加热至70℃下36小时，然后冷却至室温。将混合物用(P-NCO，Argonaut Tech.Inc.，70mg，0.12mmol)和P-CO₃ ^-(Argonaut Tech.Inc.，70mg，0.24mmol)处理，室温下振摇12-18小时。过滤该溶液，蒸发至干，得到所要求产物。测得m/z 375.21。

通用方法6：5，N-取代的吡唑并[1，5a]嘧啶的平行合成方法：

通用方法：

平行合成在如上所述的96-孔聚丙烯板中进行。在本法中需要加热，各反应分别在用聚丙烯垫密封的2.5mL玻璃管中进行，并通过96孔加热转移板实现加热。

步骤A：

向3-溴-5-氯-7-N-Boc-烷基氨基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(17mg，0.04mmol)的p-二氧六环液中加入DIEA(9μL，0.05)，接着加入环丙基-甲胺(80μL，0.08mmol；1M的异丙醇溶液)。将混合物加热至90℃下36小时，然后冷却至室温。将混合物用P-NCO(Argonaut Tech.Inc.，70mg，0.12mmol)和P-CO₃ ^-(Argonaut Tech.Inc.，70mg，0.24mmol)处理，室温下振摇12-18小时。过滤该溶液，蒸发至干，得到所要求产物。

步骤B(酸性)：

将步骤A的产物溶于35％TFA/DCM中，搅拌4小时，然后高真空浓缩。将残留物用10％HCl(aq)的甲醇溶液搅拌处理2小时，然后浓缩，得到所需的产物。测得m/z 375.21。

步骤C(碱性)：

将步骤A的产物溶于EtOH中，用Ambersep^900-OH离子交换树脂(Acros，100mg)处理，温和搅拌下加热回流48小时。将反应混合物冷却至室温，过滤，浓缩，得到所需的产物。

实施例565

利用通用方法1中提出的方法和实施例462所示的化合物，制备表43中所示的具有实测的m/z值的化合物。

实施例566

利用通用方法1中提出的方法和实施例471所示的化合物，制备表44中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

实施例567

利用通用方法1中提出的方法和实施例515项下所示的化合物，制备表45中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

实施例568

利用通用方法1中提出的方法和实施例513项下所示的化合物，制备表46中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

实施例569

利用通用方法1中提出的方法和实施例526项下所示的化合物，制备表47中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

实施例570

利用通用方法1中提出的方法和实施例524项下所示的化合物，制备表48中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

实施例571

利用通用方法1中提出的方法和实施例525项下所示的化合物，制备表49中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

实施例572

利用通用方法1中提出的方法和实施例526.10项下所示的化合物，制备表50中所示的具有实测的m/z值的化合物。

实施例573

利用通用方法1中提出的方法和实施例518项下所示的化合物，制备表51中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

实施例574

利用通用方法1中提出的方法和实施例519项下所示的化合物，制备表52中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

实施例575

利用通用方法1中提出的方法和实施例520项下所示的化合物，制备表53中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

实施例576

利用通用方法1中提出的方法和实施例522项下所示的化合物，制备表54中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

实施例577

利用通用方法1中提出的方法和实施例523项下所示的化合物，制备表55中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

实施例578

利用通用方法2中提出的方法和实施例462项下所示的化合物，制备表56中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

实施例579

利用通用方法2中提出的方法和实施例471项下所示的化合物，制备表57中所示的具有实测的m/z值的化合物。

实施例580

利用通用方法2中提出的方法和实施例515项下所示的化合物，制备表58中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

实施例581

利用通用方法2中提出的方法和实施例513项下所示的化合物，制备表59中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

实施例582

利用通用方法2中提出的方法和实施例513项下所示的化合物，制备表60中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

实施例583

利用通用方法2中提出的方法和实施例524项下所示的化合物，制备表61中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

实施例584

利用通用方法2中提出的方法和实施例525项下所示的化合物，制备表62中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

实施例585

利用通用方法2中提出的方法和实施例526.10项下所示的化合物，制备表63中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

实施例586

利用通用方法2中提出的方法和实施例518项下所示的化合物，制备表64中所示的具有实测的m/z值的化合物。

实施例587

利用通用方法2中提出的方法和实施例519项下所示的化合物，制备表65中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

实施例588

利用通用方法2中提出的方法和实施例520项下所示的化合物，制备表67中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

实施例589

利用通用方法2中提出的方法和实施例521项下所示的化合物，制备表68中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

实施例590

利用通用方法2中提出的方法和实施例523项下所示的化合物，制备表69中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

实施例591

利用通用方法3中提出的方法和实施例462项下所示的化合物，制备表70中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

实施例592

利用通用方法3中提出的方法和实施例471项下所示的化合物，制备表71中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

实施例593

利用通用方法3中提出的方法和实施例513项下所示的化合物，制备表72中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

实施例594

利用通用方法3中提出的方法和实施例524项下所示的化合物，制备表73中所示的具有实测的m/z值的化合物。

实施例595

利用通用方法3中提出的方法和实施例524项下所示的化合物，制备表74中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

实施例596

利用通用方法3中提出的方法和实施例519项下所示的化合物，制备表75中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

实施例597

利用通用方法3中提出的方法和实施例520项下所示的化合物，制备表76中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

实施例598

利用通用方法3中提出的方法和实施例521项下所示的化合物，制备表77中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

实施例599

利用通用方法3中提出的方法和实施例523项下所示的化合物，制备表78中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

实施例600

利用通用方法4中提出的方法和实施例462项下所示的化合物，制备表79中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

实施例601

利用通用方法4中提出的方法和实施例471项下所示的化合物，制备表80中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

实施例602

利用通用方法4中提出的方法和实施例525项下所示的化合物，制备表81中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

实施例603

利用通用方法4中提出的方法和实施例526.10项下所示的化合物，制备表82中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

实施例604

利用通用方法4中提出的方法和实施例521项下所示的化合物，制备表83中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

实施例605

利用通用方法4中提出的方法和实施例523项下所示的化合物，制备表84中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

实施例606

利用通用方法5中提出的方法和制备实施例81项下所示的化合物，制备表85中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

实施例607

利用通用方法6中提出的方法和制备实施例196项下所示的化合物，制备表86中所示的化合物，同时给出实测的m/z值。

生物测定

杆状病毒(baculovirus)构建：

将细胞周期蛋白A和E通过PCR克隆至pFASTBAC(Invitrogen)中，在所述氨基酸末端加入GluTAG序列(EYMPME)，然后在抗-GluTAG亲合柱上纯化。该表达的蛋白大小约为46kDa(细胞周期蛋白E)和50kDa(细胞周期蛋白A)。将CDK2也通过PCR克隆至pFASTBAC中，在所述羧基末端加入血凝素抗原决定基标记(YDVPDYAS)。该表达的蛋白大小约为34kDa。

酶产物：

将表达细胞周期蛋白A、E和CDK2的重组杆状病毒以感染复数(MOI)为5转染至SF9细胞中，进行48小时。通过在1000RPM下离心10分钟收集细胞。将含细胞周期蛋白(E或A)的沉淀与含CDK2的细胞沉淀合并，在5倍于裂解缓冲液的所述沉淀体积中，在冰上裂解30分钟，所述裂解缓冲液(Roche Diagnostics GmbH，Mannheim，德国)包含50mM Tris pH 8.0、0.5％NP40、1mM DTT和蛋白酶/磷酸酶抑制剂。将混合物搅拌30-60分钟，促进细胞周期蛋白-CDK2复合物的形成。然后将混合的溶胞产物在15000RPM下旋转10分钟，保留上清液。然后用5ml抗-GluTAG珠粒(1升的SF9细胞)捕获细胞周期蛋白-CDK2复合物。在裂解缓冲液中，将结合的珠粒洗涤3次。用含有100-200ug/mL的所述GluTAG肽的裂解缓冲液竞争性洗脱蛋白质。将洗脱液在2升激酶缓冲液中透析过夜，所述激酶缓冲液含有50mM Tris pH 8.0、1mM DTT、10mM MgCl₂、100uM原钒酸钠和20％甘油。将酶分等份在-70℃下储存。

体外激酶测试：

在低蛋白结合的96孔板(Corning Inc，Corning，New York)中进行CDK2激酶试验(细胞周期蛋白A或E-依赖性)。在含有50mM Tris pH8.0、10mM MgCl₂、1mM DTT和0.1mM原钒酸钠的激酶缓冲液中，将酶稀释至终浓度50ug/ml。这些反应中所用的底物为源自组蛋白H₁的生物素化肽(购自Amersham，UK)。将底物在冰上溶融并在激酶缓冲液中稀释至2uM。将化合物在10％DMSO中稀释至所需的浓度。对于每个激酶反应，将20ul的50ug/ml酶溶液(1ug酶)与20ul的1uM底物溶液混合，然后与每管中的10ul稀释的化合物混合进行试验。通过加入50ul的4uM ATP和1uCi的33P-ATP(购自Amersham，UK)启动所述激酶反应。使反应在室温下进行1小时。通过加入200ul终止缓冲液终止反应15分钟，该缓冲液含有0.1％Triton X-100、1mMATP、5mM EDTA和5mg/ml链霉抗生物素包被的SPA珠粒(购自Amersham，UK)。然后用Filtermate广泛收集器(Packard/Perkin ElmerLife Sciences)，将该SPA珠粒捕获至96孔GF/B滤板上(Packard/PerkinElmer Life Sciences)。通过用2MNaCl洗涤珠粒2次，然后用含有1％磷酸的2M NaCl洗涤珠粒2次，消除非特异性信号。然后采用TopCount96孔液体闪烁计数器(购自Packard/Perkin Elmer Life Sciences)测定放射活性信号。

IC ₅₀ 测定：

用从抑制化合物的8个点的系列稀释液(一式两份)中得到的抑制数据绘制剂量-响应曲线。将化合物浓度对％激酶活性作图，％激酶活性由处理样本的CPM除以未处理样本的CPM计算。为得到IC₅₀值，然后将所述剂量-响应曲线拟合为标准S形曲线，然后由非线性回归分析导出IC₅₀值。表87中给出如此获得的本发明化合物的IC₅₀值。采用上述测定法，应用细胞周期蛋白A或E得到这些激酶活性。

表87

从以上所示的试验值可见，本发明化合物呈现出优越的CDK抑制性质。

虽然结合上述具体的实施方案已对本发明进行了说明，但其许多替代、修饰和其它变化对本领域普通技术人员来讲是十分清楚的。所有这些替代、修饰和变化均意欲涵盖在本发明的精神和范围之内。

表43

表44

表45

表46

表47

表48

表49

表50

表51

表52

表53

表54

表55

表56

表57

表58

表59

表60

表61

表62

表63

表64

表65

表67

表68

表69

表70

表71

表72

表73

表74

表75

表76

表77

表78

表79

表80

表81

表82

表83

表84

表85

表86

Claims

1.一种由以下结构式代表的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐：

其中：

R是H、烷基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、环烷基、环烷基烷基、链烯基烷基、炔基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基烷基包括所述杂芳基的N-氧化物、(CHR⁵)_n-杂芳基、

其中所述烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基各自可未被取代或者任选被一或多个相同或不同的部分取代，每一部分独立选自卤素、烷基、环烷基、杂环基烷基、CF₃、OCF₃、CN、-OR⁵、-NR⁵R¹⁰、-C(R⁴R⁵)_p-R⁹、-N(R⁵)Boc、-(CR⁴R⁵)_pOR⁵、-C(O₂)R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)NR⁵R¹⁰、-SO₃H、-SR¹⁰、-S(O₂)R⁷、-S(O₂)NR⁵R¹⁰、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷和-N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰；

R²选自R⁹、烷基、链烯基、炔基、CF³、杂环基、杂环基烷基、卤素、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、炔基烷基、环烷基、杂芳基、由可以相同或不同的并独立选自以下所示的R⁹所列的1-6个R⁹基团取代的烷基、由可以相同或不同的并独立选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的1-3个芳基或杂芳基取代的芳基、与芳基或杂芳基稠合的芳基、由可以相同或不同的并独立选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的1-3个芳基或杂芳基取代的杂芳基、与芳基或杂芳基稠合的杂芳基、

其中上述R²定义中的一或多个芳基和/或一或多个杂芳基可未被取代或者任选被一或多个可以相同或不同的部分取代，每一部分独立选自卤素、-CN、-OR⁵、-SR⁵、-S(O₂)R⁶、-S(O₂)NR⁵R⁶、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、CF₃、烷基、芳基和OCF₃；

R³选自H、卤素、-NR⁵R⁶、-OR⁶、-SR⁶、-C(O)N(R⁵R⁶)、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基、

其中R³的所述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基以及其结构在以上R³中显示的杂环基部分可未被取代或者任选被一或多个可以相同或不同的部分取代，每一部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF₃、CN、OCF₃、-(CR⁴R⁵)_pOR⁵、-OR⁵、-NR⁵R⁶、-(CR⁴R⁵)_pNR⁵R⁶、-C(O₂)R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)NR⁵R⁶、-SR⁶、-S(O₂)R⁶、-S(O₂)NR⁵R⁶、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷和-N(R⁵)C(O)NR⁵R⁶，前提是与杂环上的氮原子邻近的碳不带有-OR⁵部分；

R⁴是H、卤素或烷基；

R⁵是H、烷基、芳基或环烷基；

R⁶选自H、烷基、链烯基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可未被取代或者任选被一或多个可以相同或不同的部分取代，每一部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF₃、OCF₃、CN、-OR⁵、-NR⁵R¹⁰、-C(R⁴R⁵)_p-R⁹、-N(R⁵)Boc、-(CR⁴R⁵)_pOR⁵、-C(O₂)R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)NR⁵R¹⁰、-SO₃H、-SR¹⁰、-S(O₂)R⁷、-S(O₂)NR⁵R¹⁰、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷和-N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰；

R¹⁰选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可未被取代或者任选被一或多个可以相同或不同的部分取代，每一部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF₃、OCF₃、CN、-OR⁵、-NR⁴R⁵、-C(R⁴R⁵)_p-R⁹、-N(R⁵)Boc、-(CR⁴R⁵)_pOR⁵、-C(O₂)R⁵、-C(O)NR⁴R⁵、-C(O)R⁵、-SO₃H、-SR⁵、-S(O₂)R⁷、-S(O₂)NR⁴R⁵、-N(R⁵)S(O₂)R⁷、-N(R⁵)C(O)R⁷和-N(R⁵)C(O)NR⁴R⁵；

R⁷选自烷基、环烷基、芳基、芳基链烯基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基和杂环基，其中所述烷基、环烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基和芳基烷基可未被取代或者任选被一或多个可以相同或不同的部分独立取代，每一部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF₃、OCF₃、CN、-OR⁵、-NR⁵R¹⁰、-CH₂OR⁵、-C(O₂)R⁵、-C(O)NR⁵R¹⁰、-C(O)R⁵、-SR¹⁰、-S(O₂)R¹⁰、-S(O₂)NR⁵R¹⁰、-N(R⁵)S(O₂)R¹⁰、-N(R⁵)C(O)R¹⁰和-N(R⁵)C(O)NR⁵R¹⁰；

m是0至4；

n是1至4；以及

p是1至4，

前提是当R²是苯基时，R³不是炔基或卤素，且当R²是芳基时，R不是

且另一前提是当R是芳基烷基时，所述芳基烷基的芳基上的任何杂芳基取代基含有至少3个杂原子。

2.权利要求1的化合物，其中R是-(CHR⁵)_n-杂芳基、烷基、环烷基、杂环基或杂芳基烷基包括所述杂芳基的N-氧化物，其中所述烷基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基各自可未被取代或者任选被一或多个如权利要求1中所述的部分取代；

R²是卤素、烷基、卤代烷基、CN、环烷基、杂环基或炔基；

R³是H、芳基、杂芳基、环烷基、-NR⁵R⁶、

其中R³的所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和以上R³显示的杂环基结构可任选被一或多个可以相同或不同的部分取代，每一部分独立选自卤素、CF₃、OCF₃、低级烷基、CN、-C(O)R⁵、-S(O₂)R⁵、-C(＝NH)-NH₂、-C(＝CN)-NH₂、羟基烷基、烷氧基羰基、-SR⁵和OR⁵，前提是与杂环上的氮原子邻近的碳不带有-OR⁵部分；

R⁴是H或低级烷基；

R⁵是H、低级烷基或环烷基；

n是1至2；以及

p是1或2。

3.权利要求2的化合物，其中R是羟基烷基或-(CHR⁵)_n-杂芳基，其中所述芳基和杂芳基各自未被取代或者被一或多个可以相同或不同的基团取代，每一基团独立选自杂芳基、胺、杂环基、-C(O)N(R⁵R⁶)、-S(O₂)R⁵、-S(O₂)N(R⁵R⁶)、烷氧基和卤素。

4.权利要求2的化合物，其中R²是Br、Cl、CF₃、CN、低级烷基、环丙基、炔基、被-OR⁶取代的烷基或四氢呋喃基。

5.权利要求2的化合物，其中R³是H、芳基、杂芳基、环烷基、

其中R³的所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和以上R³显示的杂环基结构各自任选被一或多个可以相同或不同的部分取代，每一部分独立选自卤素、CF₃、OCF₃、低级烷基、CN和OR⁵，前提是与杂环上的氮原子邻近的碳不带有-OR⁵部分。

6.权利要求2的化合物，其中R⁴是H或低级烷基。

7.权利要求2的化合物，其中R⁵是H。

8.权利要求2的化合物，其中n是1。

9.权利要求1的化合物，其中p是1。

10.权利要求2的化合物，其中R是羟基烷基。

11.权利要求2的化合物，其中R是吡啶-3-基甲基，其中所述吡啶基可未被取代或者任选被一或多个如权利要求1中所述的部分取代。

12.权利要求2的化合物，其中R是吡啶-4-基甲基，其中所述吡啶基可未被取代或者任选被一或多个如权利要求1中所述的部分取代。

13.权利要求2的化合物，其中R是吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基或比啶-4-基甲基的N-氧化物，其中所述吡啶基各自可未被取代或者任选被一或多个如权利要求1中所述的部分取代。

14.权利要求4的化合物，其中R²是Br。

15.权利要求4的化合物，其中R²是Cl。

16.权利要求4的化合物，其中R²是乙基。

17.权利要求4的化合物，其中R²是环丙基。

18.权利要求4的化合物，其中R²是乙炔基。

19.权利要求2的化合物，其中R³是环烷基、杂环基、芳基或-N(R⁵R⁶)。

20.权利要求19的化合物，其中R³是杂环基。

21.权利要求19的化合物，其中R³是环己基或降冰片基，其中所述环己基或降冰片基各自可未被取代或者被一或多个可以相同或不同的部分取代，每一部分独立选自烷基和羟基烷基。

22.权利要求19的化合物，其中R³是未被取代的苯基。

23.权利要求19的化合物，其中R³是被一或多个可以相同或不同的部分取代的苯基，每一部分独立选自F、Br、Cl和CF₃。

24.权利要求19的化合物，其中所述-N(R⁵R⁶)的R⁵是H或羟基烷基，所述-N(R⁵R⁶)的R⁶选自烷基、羟基烷基、环烷基和亚甲二氧基，其中所述烷基和环烷基各自可未被取代或者被一或多个可以相同或不同的部分取代，每一部分独立选自胺、乙氧基羰基、酰胺、羟基烷基、羟基。

25.权利要求19的化合物，其中所述-N(R⁵R⁶)的R⁵和R⁶结合在一起形成杂环基部分，其中所述杂环基部分可未被取代或者任选被一或多个可以相同或不同的并各自独立选自以下的取代基取代：羟基烷基、酰胺、-C(O)R⁵、＞C(CH₃)₂、-S(O₂)R⁵、-S(O₂)N(R⁵R⁶)、-C(＝NH)N(R⁵R⁶)和-C(＝N-CN)N(R⁵R⁶)。

26.权利要求25的化合物，其中R⁵和R⁶形成的所述杂环基部分是吡咯烷或哌啶环。

27.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式的结构：