AR041137A1 - Pirazolopirimidinas como inhibidores de quinasa dependientes de ciclinas - Google Patents

Abstract

La presente provee una clase de compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina como inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina, métodos de preparar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de dichos compuestos, métodos para la preparación de formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, y métodos de tratamiento, prevención, inhibición, o mejoría de una o más enfermedades asociadas con las CDK, utilizando dichos compuestos o composiciones farmacéuticas. Reivindicación 1: Un compuesto representado por la fórmula estructural (1), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, donde: R es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo (incluyendo el N-óxido de dicho heteroarilo), -(CHR5)n-arilo-, -(CHR5)n-heteroarilo, o es un resto del grupo de fórmula (2) a (7), donde cada uno de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar no sustituidos, o pueden estar opcionalmente insustituidos con una o más porciones iguales o diferentes, donde cada porción está independientemente seleccionada del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R4R5)p-R9, -N(R5)Boc, -C(R4R5)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R10; R2 está seleccionado del grupo que consiste en R9, alquilo, alquenilo, alquinilo, CF3, heterociclilo, heterociclilalquilo, halógeno, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 que pueden ser iguales o diferentes y que están independientemente seleccionados de la lista de R9 que se muestran en lo que sigue, arilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser iguales o diferentes y que están independientemente seleccionados entre los grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, arilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo, heteroarilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser iguales o diferentes y que están independientemente seleccionados de los grupos que consisten en fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, heteroarilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo, o es un resto de grupo de fórmula (8), donde uno o más de los arilo y/o uno o más de los heteroarilo en las definiciones previamente indicadas para R2 puede estar no sustituido o puede estar opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, estando cada porción independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OR5, -SR5, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -NR5R6, -C(O)NR5R6, CF3, alquilo, arilo, y OCF3; R3 está seleccionado del grupo que consiste en H, halógeno, -NR5R6, -OR6, -SR6, -C(O)N(R5R6), alquilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, o es un resto de grupo de fórmula (9), en donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se mostraron precedentemente para R3 pueden estar no sustituidas o pueden estar opcionalmente sustituidas independientemente con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, donde cada porción está independiente seleccionada del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3,-(CR4R5)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)pNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo heterociclilo es portador de una porción -OR5; R4 es H, halo o alquilo; R5 es H o alquilo, arilo o cicloalquilo; R6 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, donde cada uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo pueden estar no sustituidos o pueden estar opcionalmente sustituidos con una o más porciones las cuales pueden ser iguales o diferentes, estando cada porción independientemente seleccionada del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R4R5)p-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R10; R10 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, donde cada uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo pueden estar no sustituidos o pueden estar opcionalmente sustituidos con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, estando cada porción independientemente seleccionada del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -C(R4R5)p-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)NR4R5, -C(O)R5, -SO3H, -SR5, -S(O2)R7, -S(O2)NR4R5, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR4R5; u opcionalmente (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R6, pueden estar unidos conjuntamente para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, donde cada porción cicloalquilo o heterociclilo está no sustituida o está opcionalmente independientemente sustituida con uno o más grupos R9; R7 está seleccionado del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquenilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo y heterociclilo, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, y arilalquilo pueden estar no sustituidos o pueden estar opcionalmente independientemente sustituidos con una o más porciones que pueden ser iguales o diferentes, estando cada porción independientemente seleccionada del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R10, -C(O)R5, -SR10, -S(O2)R10, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R10, -N(R5)C(O)R10 y -N(R5)C(O)NR5R10; R8 está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, R6, -OR6, -C(O)NR5R10, -S(O2)NR5R10, -C(O)R7, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NHR5, heterociclilo, y -S(O2)R7; R9 está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -CN, -NR5R10, -C(O2)R6, -C(O)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R10; m es 0 a 4; n es 1 a 4; y p es 1 a 4, con la condición de que cuando R2 es fenilo, R3 no sea alquilo, alquinilo o halógeno, y que cuando R2 es arilo, R no sea la fórmula (3), y con la condición adicional de que cuando R es arilalquilo, entonces cualquier sustituyente heteroarilo en el arilo de dicho arilalquilo contenga por lo menos tres heteroátomos. Reivindicación 35: El método de la reivindicación 32, donde dicha quinasa dependiente de ciclina es la glicógeno sintasa quinasa 3(GSK3beta). Reivindicación 36: El método de la reivindicación 32, donde dicha enfermedad está seleccionada del grupo que consiste en: cáncer de la vejiga, mama, colon, rinón, hígado, pulmón, células pequenas de pulmón, carcinoma de esófago, de vesícula, de ovario, de páncreas, de estómago, de cuello uterino, de tiroides, de próstata y de piel incluyendo carcinoma de células escamosas; leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkins, linfoma no Hodgkiniano, tricoleucemia y linfoma de Burkett; leucemia mielógena agudo y crónica, síndrome mielodisplástico y leucemia promielocítica; fibrosarcoma, rabdomiosarcoma; astrocitoma, neublastoma, glioma y schwannomas; melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentosa, queratoctantoma, cáncer folicular tiroideos y sarcoma de Kaposis