PL224879B1 - Pirazolo [1,5-a] pirymidynowy związek, jego zastosowanie do wytwarzania leku oraz zawierająca go farmaceutyczna kompozycja - Google Patents

Abstract

W wielu wykonaniach niniejszy wynalazek dostarcza nowej klasy pirazolo[1,5-a]pirymidynowych związków jako inhibitorów zależnych od cykliny kinaz, sposobów wytwarzania takich związków, farmaceutycznych kompozycji zawierających jeden lub więcej taki związek, sposobów wytwarzania farmaceutycznych preparatów zawierających jeden lub więcej taki związek i sposobów leczenia, zapobiegania, hamowania lub łagodzenia jednej lub więcej chorób związanych z CDK z użyciem takich związków albo farmaceutycznych kompozycji.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są pochodne pirazolo[1,5-a]pirymidyny, użyteczne jako inhibitory kinazy proteinowej (jak np. inhibitory kinazy zależnej od cykliny, kinazy proteinowej aktywowanej mitogenem (MAPK/ERK), kinazy 3 syntazy glikogenu (GSK3beta) itp.), ich zastosowanie do wytwarzania leku oraz farmaceutyczna kompozycja zawierające takie pochodne. Opisane związki są użyteczne do leczenia chorób, takich jak np. rak, zapalenie, zapalenie stawu, choroby wirusowe, choroby neurodegeneracyjne, jak choroba Alzheimera, choroby sercowo-naczyniowe i choroby grzybicze.

Inhibitory kinazy proteinowej obejmują takie kinazy, jak np. kinazy zależne od cykliny (CDKs), kinazę proteinową aktywowaną mitogenem (MAPK/ERK), kinazę 3 syntazy glikogenu (GSK3beta) itp. Inhibitory kinazy proteinowej opisano, np. w publikacja M. Hale i in. WO 02/22610A1, oraz Y. Mettey i in. J. Med. Chem., (2003) 46 222-236. Kinazy zależne od cykliny stanowią kinazy proteinowe serynowo/treoninowe, które są siłą napędową cyklu komórkowego i proliferacji komórki. Pojedyncze kinazy CDK, jak CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 oraz CDK7, CDK8 itp., odgrywają istotne role w postępie cyklu komórkowego i mogą być zaliczone do enzymów fazy G1, S albo G2M. Niekontrolowana proliferacja jest cechą charakterystyczną komórek rakowych, a w wielu ważnych guzach litych bardzo często występuje rozregulowanie działania CDK. Kinazy CDK2 i CDK4 budzą szczególne zainteresowanie ze względu na fakt, że ich aktywność często jest zakłócona w przypadku wielu różnych raków u ludzi. Aktywność kinazy CDK2 jest wymagana dla przechodzenia od fazy G1 do fazy S cyklu komórkowego, a kinaza CDK2 jest jednym z kluczowych składników punktu kontrolnego G1. Punkty kontrolne służą do zachowania właściwej kolejności etapów cyklu komórkowego i umożliwiają komórce odpowiedź na urazy, lub sygnały proliferacyjne, a utrata właściwej regulacji punktów kontrolnych w komórkach rakowych prowadzi do onkogenezy. Szlak CDK2 wpływa na onkogenezę na poziomie działania supresorów raka (np. p52, RB i p27) i aktywacji onkogenu (cyklina E). W wielu publikacjach wykazano, że zarówno współaktywator - cyklina E, jak i inhibitor - p27, enzymu kinazy GDK2 ulegają, odpowiednio, nadmiernej i niedostatecznej ekspresji w przypadku raka piersi, raka okrężnicy, niedrobnokomórkowego raka płuca, raka żołądka, prostaty, pęcherza, chłoniaka nieziarniczego, raka jajnika i innych raków. Wykazano, że ich zmieniona ekspresja koreluje ze zwiększonymi poziomami aktywności CDK2 i słabym ogólnym współczynnikiem przeżycia. To powoduje, że kinaza CDK2 i jej szlaki regulacyjne stanowią dla naukowców atrakcyjny temat badań, a z literatury znanych jest wiele małych cząsteczek organicznych, a też peptydów konkurencyjnych dla adenozyno-5'-trifosforanu (ATP), mogących służyć jako inhibitory CDK w celu potencjalnego leczenia raków. Dobry opis różnych CDK i ich powiązań z różnymi rodzajami raka można znaleźć w publikacji patentowej US - 6 413 974, kol. 1, w. 23 - kol. 15, w. 10.

Inhibitory kinazy CDK są znane. Na przykład, flawopirydol (wzór I) stanowi nieselektywny inhibitor CDK, który obecnie przechodzi fazę badań klinicznych na ludziach, A. M. Sanderowicz i in., J. Clin. Oncol. (1998) 16, 2986-2999.

Inne znane inhibitory CDK obejmują, np. olomucynę (J. Vesely i in., Eur. J. Biochem., (1994) 224, 771-786), oraz roskowitynę (I. Meijer i in., Eur. J. Biochem., (1997) 243, 527-536). W publikacji patentowej US - 6 107 305 opisano pewne pochodne pirazolo[3,4-b]pirydyny użyteczne jako inhibitory CDK. Przykładowym związkiem z patentu US - 6 107 305 jest związek o wzorze II:

PL 224 879 B1

K. S. Kim i in., w publikacjach J. Med. Chem. 45 (2002) 3905-3927 i WO 02/10162 ujawniają pewne aminotiazolowe związki jako inhibitory CDK.

Pirazolopirymidyny są znane. Na przykład, dokumenty patentowe o numerach WO 92/18504, WO 02/50079, WO 95/35298, WO 02/40485, EP - 94304104.6, EP - 0 628 559 (odpowiadający US - 5 602 136, US - 5 602 137 oraz US - 5 571 813), US - 6 383 790, Chem. Pharm. Bull., (1999) 47, 928, J. Med. Chem., (1977) 20, 296, J. Med. Chem., (1976) 19, 517 i Chem. Pharm. Bull., (1962) 10, 620, ujawniają różne pirazolopirymidyny.

Istnieje zapotrzebowanie na nowe związki, preparaty użyteczne w sposobach leczenia i terapiach stosowanych do leczenia chorób i schorzeń związanych z CDK. Celem wynalazku jest dostarczenie związków użytecznych w leczeniu lub zapobieganiu, czy też polepszaniu stanu pacjenta, w takich chorobach i schorzeniach.

Przedmiotem wynalazku jest pirazolo[1,5-a]pirymidynowy związek przedstawiony wzorem strukturalnym:

albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, lub solwat, w którym: R jest wybrany spośród grupy składającej się z

R jest wybrany z grupy składającej się z C(1-6)alkilu i fIuorowca;

PL 224 879 B1

R jest wybrany sposrod grupy składającej się z:

ewentualnie podstawionego przez fluorowiec; R⁴ oznacza H.

Korzystny jest związek, w którym R oznacza:

Również korzystny jest związek którym R oznacza

PL 224 879 B1

Innym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek w którym R oznacza Br. Również korzystny jest związek w którym R oznacza etyl. Korzystnie związek według wynalazku jest wybrany spośród grupy składającej się z

PL 224 879 B1

jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwat.

Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonego związku o wzorze (III) do wytwarzania leku do Ieczenia chorób zależnych od cykliny, w szczególności choroby wybranej spośród grupy składającej się z:

PL 224 879 B1 raków pęcherza, piersi, okrężnicy, nerki, wątroby, płuc, drobnokomórkowego raka płuc, przełyku, pęcherzyka żółciowego, jajnika, trzustki, żołądka, szyjki macicy, tarczycy, prostaty i skóry, w tym raka płaskokomórkowego;

białaczki, białaczki limfocytowej ostrej, białaczki Iimfatycznej ostrej, chłoniaka z limfocytów B, chłoniaka z limfocytów T, chłoniaka ziarniczego, chłoniaka nieziarniczego, chłoniaka kosmatokomórkowego oraz chłoniaka Burkitta;

ostrej i przewlekłej białaczki szpikowej, zespołu mielodysplazyjnego i białaczki promielocytowej; włókniakomięsaka, mięśniakomięsaka prążkowanego; gwiaździaka, nerwiaka, glejaka i nerwiaki osłonkowe; oraz czerniaka, nasieniaka, potworniaka, kostniakomięsaka, skórę pigmentowatą barwnikową, rogowiaka kolczastokomórkowego, raka pęcherzyków tchawicy i mięsaka Kaposiego.

Dalszym przedmiotem wynalazku jest farmaceutyczna kompozycja zawierająca substancję aktywną w kombinacji z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, która jako substancję aktywną zawiera terapeutycznie skuteczną ilość co najmniej jednego wyżej określonego związku o wzorze (III).

Poniższe związki według wynalazku i związki porównawcze przedstawione w tabeli 1, wykazują aktywność hamującą względem CDK2 wynoszącą od około 0,0001 gM do około >5 gM. Metody testowe opisane są dalej.

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

Inne związki według wynalazku i związki porównawcze, które wykazują aktywność hamującą względem CDK2 wynoszącą od około 0,0001 gM do około 0,5 gM, przedstawiono poniżej:

PL 224 879 B1

/ +

PL 224 879 B1

och₃ och₃

o o

PL 224 879 B1

X'··.

PL 224 879 B1

Dalsze związki porównawcze i związki według wynalazku, które wykazują aktywność hamującą względem CDK2 wynoszącą od około 0,0001 liM do około 0,1 μΙ^, przedstawiono poniżej:

PL 224 879 B1

/ ♦

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

Jak używano powyżej i w całym ujawnieniu poniższe określenia, jeżeli nie podano inaczej, należy rozumieć następująco:

„Pacjent” obejmuje zarówno ludzi jak i zwierzęta.

„Ssak” obejmuje ludzi i inne ssaki.

„Grupa alkilowa/alkil” oznacza alifatyczną grupę węglowodorową, która może być prosta lub rozgałęziona i zawiera 1 do 20 atomów węgla w łańcuchu. Korzystne grupy alkilowe mają 1 do 12 atomów węgla w łańcuchu. Korzystniejsze grupy alkilowe mają 1 do 6 atomów węgla w łańcuchu. Grupa rozgałęziona oznacza, że jedna lub więcej niższa grupa alkilowa, jak metyl, etyl czy propyl, jest przyłączona do liniowego łańcucha alkilowego. „Niższa grupa alkilowa/niższy alkil” oznacza grupę mającą 1 do 6 atomów węgla w łańcuchu, który może być prosty lub rozgałęziony. Nieograniczające przykłady odpowiednich alkili obejmują metyl, etyl, n-propyl, izopropyl i t-butyl.

PL 224 879 B1 „Atom fluorowca/fluorowiec” oznacza fluor, chlor, brom albo jod. Korzystne są fluor, chlor i brom.

„Ewentualnie podstawiony” oznacza ewentualne podstawienie określonymi grupami, rodnikami lub ugrupowaniami.

„Wyizolowany/w postaci wyizolowanej” dla związku oznacza stan fizyczny takiego związku po wydzieleniu z procesu syntezy, lub jego naturalnego źródła, albo ich kombinacji.

„Oczyszczony/w postaci oczyszczonej” dla związku oznacza stan fizyczny takiego związku po otrzymaniu z procesu lub procesów oczyszczania tutaj opisanych, lub dobrze znanych specjalistom, z czystością dostateczną do uzyskania charakterystyki standardowymi technikami analitycznymi tutaj opisanymi, lub dobrze znanymi specjalistom.

Należy zauważyć, że dla każdego heteroatomu z niewykorzystaną wartościowością wskazanego w niniejszym tekście, na schematach i w tabelach zakłada się, że zawiera atom(-y) wodoru uzupełniający^) wartościowość.

Gdy grupa funkcyjna w związku jest określona jako „chroniona” to taka grupa jest w zmodyfikowanej postaci wykluczającej niepożądane reakcje uboczne na chronionym centrum przy poddawaniu takiego związku reakcji. Odpowiednie grupy ochronne są znane specjalistom, jak też są pokazane w standardowych podręcznikach, jak np. T. W. Green i in., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New York.

Gdy dowolny podstawnik występuje więcej niż jeden raz w dowolnym podstawniku lub we wzorze (III) to jego definicja przy każdym pojawieniu jest niezależna od definicji dla każdego innego pojawienia się.

Jak tutaj stosowano „kompozycja” ma obejmować produkt/wyrób zawierający określone składniki w określonych ilościach, jak również dowolny produkt/wyrób wynikający bezpośrednio lub pośrednio z kombinacji określonych składników w określonych ilościach.

„Solwat oznacza fizyczną asocjację związku według wynalazku z jedną albo więcej cząsteczek rozpuszczalnika. Taka fizyczna asocjacja obejmuje różne stopnie wiązania jonowego i kowalencyjnego, w tym wiązania wodorowe. W pewnych przypadkach solwat może być wyizolowany, np. gdy jedną lub więcej cząsteczkę rozpuszczalnika wprowadzi się do krystalicznej sieci krystalicznego ciała stałego. „Solwat” obejmuje zarówno solwaty w fazie rozpuszczonej, jak i możliwe do wyizolowania solwaty. Nieograniczające przykłady odpowiednich solwatów obejmują etanolany, metanolany itp. „Hydrat” to solwat, w którym cząsteczkę rozpuszczalnika stanowi H₂O.

„Skuteczna ilość/leczniczo skuteczna ilość” opisuje ilość związku, lub kompozycji, według wynalazku skuteczną w hamowaniu CDK, a zatem daje żądany terapeutyczny, polepszający, hamujący lub zapobiegający efekt.

Zastrzegane związki o wzorze (III) mogą tworzyć sole, także wchodzące w zakres niniejszego wynalazku. Tutaj, odniesienie do związku (III) rozumie się, jako obejmujące odniesienie do jego soli chyba że podano inaczej. „Sól/-e” jak tutaj stosowano oznacza sole kwasowe z kwasami nieorganicznymi i/lub organicznymi, jak również sole zasadowe z nieorganicznymi i/albo organicznymi zasadami. Ponadto, gdy związek o wzorze (III) ma zarówno resztę zasadową, jak m.in. grupa pirydynowa lub imidazolowa, i resztę kwasową, jak m.in. grupa kwasu karboksylowego, to mogą powstawać zwitterj ony („sole wewnętrzne”) które mieszczą się w określeniu „sól/-e” jak tutaj stosowano.

Korzystne są farmaceutycznie dopuszczalne (czyli nietoksyczne fizjologicznie dopuszczalne) sole, aczkolwiek użyteczne są również inne sole. Sole związku o wzorze (III) wytwarza się np. w rea kcji związku o wzorze (III) z pewną ilością kwasu lub zasady, jak z ilością równoważną, w środowisku, takim jak środowisko w jakim dana sól wytrąca się, albo środowisko wodne, po czym prowadzi się liofilizację.

Przykładowe sole addycyjne z kwasami obejmują octany, askorbiniany, benzoesany, benzen osulfoniany, wodorosiarczany, borany, maślany, cytryniany, kamforany, kamforosulfoniany, fumarany, chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, mleczany, maleiniany, metanosulfoniany, naftalenosulfoniany, azotany, szczawiany, fosforany, propioniany, salicylany, bursztyniany, siarczany, winiany, tiocyjaniany, toluenosulfoniany (znane też jako tosylany) itp. Ponadto kwasy ogólnie uważane za odpowiednie do tworzenia farmaceutycznie użytecznych soli z zasadowych farmaceutycznych związków zostały omówione, np. w publikacjach S. Berge i in. Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66 (1) 1-19; P. Gould w International J. of Pharmaceutics (1986), 33, 201-217; Anderson i in. w The Practice of Medicinal Chemistry (1996) Acasemic Press, New York; i w The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D. C. na ich stronie internetowej).

PL 224 879 B1

Przykładowe sole zasadowe obejmują sole amonowe, sole metali alkalicznych, jak sole sodu, litu czy potasu, sole metali ziem alkalicznych, jak sole wapnia i magnezu, sole z zasadami organicznymi (np. z organicznymi aminami), jak sole dicykloheksyloaminy, t-butyloaminy, oraz sole z aminokwasami, jak sole argininy, lizyny itp. Grupy zawierające zasadowy atom azotu mogą ulegać czwartorzęd owaniu za pomocą takich Środków jak halogenki niższych alkili (np. chlorki, bromki i jodki metylu, etylu i butylu), siarczany dialkilowe (np. siarczany dimetylowe, dietylowe i dibutylowe), halogenki długołańcuchowe (np. chlorki, bromki i jodki decylu, laurylu i stearylu) oraz halogenki aralkilu (np. bromki benzylu i fenetylu), i inne.

Zakłada się, że wszystkie takie sole kwasów i zasad są solami farmaceutycznie dopuszczalnymi w zakresie wynalazku, oraz że dla celów wynalazku wszystkie takie sole kwasów i zasad są uważane za równoważne wolnym postaciom odpowiadających im związków.

Związki o wzorze (III) i ich sole, solwaty mogą występować w odmianach tautomerycznych (np. jak amid lub iminoeter). Wszystkie takie odmiany tautomeryczne uważane są za stanowiące część wynalazku.

Wynalazek obejmuje swoim zakresem wszystkie stereoizomery (np. izomery geometryczne, izomery optyczne itp.) związków według wynalazku (włącznie ze stereoizomerami soli i solwatów, jak związki istniejące z powodu asymetrycznego atomu węgla w różnych podstawnikach, co obejmuje postaci enancjomeryczne (które mogą istnieć nawet w nieobecności asymetrycznych atomów węgla), postaci rotameryczne, atropoizomery i postaci diastereoizomeryczne, jak również izomery położenia (jak np. 4-pirydyl i 3-pirydyl). Pojedyncze stereoizomery związków według wynalazku mogą, np. zasadniczo nie zawierać innych izomerów, albo mogą być zmieszane, np. w postaci racematów, ze wszystkimi innymi lub z wybranymi innymi stereoizomerami. Centra chiralne mogą mieć konfigurację S albo R, jak zdefiniowano w IUPAC 1974 Recommendations. Określenia „sól”, „solwat” itp. mają zastosowanie jednakowo do soli, sowatów enancjomerów, stereoizomerów, rotamerów, tautomerów, izomerów położenia, racematów związków według wynalazku.

Związki według wynalazku wykazują właściwości farmakologiczne; w szczególności związki o wzorze (III) mogą być inhibitorami kinaz proteinowych, jak np. inhibitorami kinazy zależnej od cykliny, kinazy proteinowej aktywowanej mitogenem (MAPK/ERK), kinazy 3 syntazy glikogenu (GSKBbeta) itp. Kinazy zależne od cykliny (CDK) obejmują, np. CDC2 (CDK1), CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7 i CDK8. Uważa się, że nowe związki o wzorze (III) mogą być użyteczne w leczeniu chorób proliferacyjnych, takich jak rak, choroby autoimmunologiczne, wirusowe, grzybicze, schorzenia neurologiczne/neurodegeneracyjne, zapalenia stawów, zapalenia, choroba anty-proliferacyjna (np. retinopatia oczna), choroba neuronalna, łysienie i choroby sercowo-naczyniowe. Wiele z tych chorób i schorzeń wymienionych jest w cytowanej wcześniej publikacji US - 6 413 974.

Dokładniej, związki o wzorze (III) mogą być użyteczne w leczeniu różnych raków obejmujących (m.in.): raka, w tym raka pęcherza, piersi, okrężnicy, nerki, wątroby, płuc, drobnokomórkowego raka płuc, przełyku, pęcherzyka żółciowego, jajnika, trzustki, żołądka, szyjki macicy, tarczycy, prostaty i skóry, w tym raka płaskokomórkowego; nowotwory układu krwiotwórczego pochodzenia limfoidalnego, w tym białaczkę, białaczkę limfocytową ostrą, białaczkę limfatyczną ostrą, chłoniaka z limfocytów B, chłoniaka z limfocytów T, chłoniaka ziarniczego, chłoniaka nieziarniczego, chłoniaka kosmatokomórkowego oraz chłoniaka Burkitta; nowotwory układu krwiotwórczego pochodzenia szpikowego, w tym ostrą i przewlekłą białaczkę szpikową, zespół mielodysplazyjny i białaczkę promielocytową; nowotwory pochodzenia mezenchymalnego, w tym włókniakomięsaka, mięśniakomięsaka prążkowanego; nowotwory ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, w tym gwiaździaka, nerwiaka, glejaka i nerwiaki osłonkowe; oraz inne nowotwory, a w tym czerniaka, nasieniaka, potworniaka, kostniakomięsaka, skórę pigmentowatą barwnikową, rogowiaka kolczastokomórkowego, raka pęcherzyków tchawicy i mięsaka Kaposiego.

Ze względu na kluczową rolę kinazy CDK w regulacji proliferacji komórkowej, na ogól takie inhibitory mogą działać jako odwracalne środki cytostatyczne, co może być użyteczne w leczeniu każdego procesu chorobowego z towarzyszącą nienormalną proliferacją komórek, np. łagodnego przerostu prostaty, rodzinnej gruczolakowatości, polipowatości, nerwiakowłókniakowatości, miażdżycy tętnic, zwłóknienia płuc, zapalenia stawów, łuszczycy, zapalenia kłębuszkowego nerek, nawrotu zwężenia w następstwie plastyki naczyń lub chirurgii naczyniowej, przerostu tkanki bliznowatej, choroby zapalnej jelit, odrzutu przeszczepu, wstrząsu endotoksycznego i zakażeń grzybiczych.

PL 224 879 B1

Związki o wzorze (III) mogą być również użyteczne w leczeniu choroby Alzheimera, jak sugerują ostatnie wyniki badań gdzie stwierdzono, że kinaza CDK5 jest związana z fosforylacją białka tau (J. Biochem., (1995) 117, 741-749).

Związki o wzorze (III) mogą wywoływać, lub hamować apoptozę. W wielu chorobach ludzi występuje zakłócona odpowiedź apoptyczna. Związki o wzorze (III), jako modulatory apoptozy, mogą być użyteczne w leczeniu raka (w tym m.in. typów wyżej wymienionych), w leczeniu zakażeń wirusowych (w tym m.in. zakażenie wirusem opryszczki, wirusem ospy, wirusem Epsteina-Barra, wirusem Sindbisa i adenowirusem), w zapobieganiu rozwoju AIDS u pacjentów zakażonych wirusem HIV, w leczeniu chorób autoimmunologicznych (w tym m.in. toczeń uogólniony, rumieniowaty, łuszczyca, choroba zapalna jelit i autoimmunologiczna cukrzyca), w leczeniu schorzeń neurodegeneracyjnych (w tym m.in. choroba Alzheimera, otępienie związane z AIDS, choroba Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne, barwnikowe zwyrodnienie siatkówki, zanik mięśni rdzeniowy i zwyrodnienie móżdżkowe), w leczeniu zespołów mielodysplazyjnych, niedokrwistości aplastycznej, urazu niedokrwiennego związanego z zawałami mięśnia sercowego, udaru i urazu reperfuzyjnego, arytmii, miażdżycy tętnic, chorób wątroby wywołanych toksynami czy alkoholem, chorób hematologicznych (w tym m.in. niedokrwistość przewlekłą i niedokrwistość aplastyczną), chorób degeneracyjnych układu kostno-szkieletowego (w tym m.in. osteoporoza i zapalenie stawów), zapalenia zatok przynosowych wrażliwego na aspirynę, muskowicydozy, stwardnienia rozsianego, chorób nerek i bólu w przebiegu raka.

Związki o wzorze (III), jako inhibitory CDK, mogą regulować poziom syntezy komórkowego RNA i DNA. Zatem, środki będą użyteczne w leczeniu zakażeń wirusowych (w tym m.in. HIV, wirus HPV, wirus opryszczki, wirus ospy, wirus Epsteina-Barra, wirus Sindbisa i adenowirus).

Związki o wzorze (III) mogą być również użyteczne w chemicznym zapobieganiu raka. Ch emiczne zapobieganie definiuje się jako hamowanie rozwoju inwazyjnego raka albo przez blokowanie inicjującego powstania mutacji, albo przez blokowanie rozwoju komórek przednowotworowych, które już doznały zmiany, lub przez hamowanie nawrotu raka.

Związki o wzorze (III) mogą być również użyteczne w hamowaniu angiogenezy i metastazy raka.

Związki o wzorze (III) mogą też działać jak inhibitory innych kinaz proteinowych, np. kinazy proteinowej C, her2, raf1, MEK1, kinazy MAP, receptora EGF, receptora PDGF, receptora IGF, kinazy PI3, kinazy wee1, Src, Abl, a zatem mogą być skuteczne w leczeniu chorób związanych z innymi kinazami proteinowymi.

Sposób leczenia ssaka (np. człowieka) cierpiącego na chorobę czy stan związany z CDK polega na tym, że podaje się takiemu ssakowi leczniczo skuteczną ilość co najmniej jednego związku o wzorze (III), albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu.

Korzystna dawka związku o wzorze (III) wynosi od około 0,001 do 500 mg/kg masy ciała/dzień. Szczególnie korzystna dawka wynosi od około 0,01 do około 25 mg/kg masy ciała/dzień związku o wzorze (III), albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu.

Związki według wynalazku mogą być również użyteczne w kombinacji (podawane razem albo kolejno) z jedną lub więcej terapią przeciwrakową, tak jak w radioterapii, oraz/albo z jednym albo więcej środkiem przeciwrakowym wybranym z grupy obejmującej środki cytostatyczne, cytotoksyczne (jak np. m.in. środki oddziałujące z DNA (jak cisplatyna czy doksorubicyna)); taksany (np. taksoter, taksol); inhibitory topoizomerazy II (jak etopozyd); inhibitory topoizomerazy I (jak irynotekan (albo CPT-11), kamptostar lub topotekan); środki działające na tubule (jak paklitaksel, docetaksel lub epotilony); środki hormonalne (jak tamoksyfen); inhibitory syntezy tymidylanu (jak 5-fIuorouracyl); przeciwmetabolity (jak metotreksat); środki alkilujące (jak temozolomid (TEMODAR™ z Shering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), cyklofosfamid); inhibitory transferazy farnezyloproteinowej (jak SARASAR™ (4-[2-[4-[(11R)-3,10-dibromo-8-chloro-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyn-11-ylo-]-1-piperydynylo]-2-oksoetylo]-1-piperydynokarboksyamid, albo SCH 66336 z Shering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), tipifarnib (Zarnestra albo R115777 z Janssen Pharmacuticals), L778,123 (inhibitor transferazy farnezyloproteinowej z Merck & Company, Whitehouse Station, New Jersey), BMS 214662 (inhibitor transferazy farnezyloproteinowej z Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, New Jersey); inhibitory przekazywania sygnału (jak Iressa z Astra Zenecea Pharm aceuticals, Anglia, Tarceva (inhibitory kinazy EGFR), przeciwciała EGFR (np. C225), GLEEVEC™ (inhibitor kinazy C-abl z Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, New Jersey); interferony, jak np. intron (z Shering-Plough Corporation), Peg-Intron (z Shering-Plough Corporation); kombinacje terapii hormonalnych; kombinacje aromatazy; ara-C, adriamycyna, cytoksan i gemcytabina.

PL 224 879 B1

Inne środki przeciwrakowe (znane też jako środki przeciwnowotworowe) obejmują m.in. iperyt uracylowy, chlormetynę, ifosfamid, melfalan, chlorambucyl, pipobroman, trietylenomelaminę, trietylenotiofosforaminę, busulfan, karmustynę, Iomustynę, streptozocynę, dakarbazynę, floksurydynę, cyt arabinę, 6-merkaptopurynę, 6-tioguaninę, fosforan fludarabiny, oksaliplatynę, leukoworynę, oksaliplatynę (ELOXATIN^tm z Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals, Francja), pentostatynę, winblastynę, winkrystynę, windezynę, bleomycynę, daktynomycynę, daunorubicynę, doksorubicynę, epirubicynę, idarub icynę, mitramycynę, deoksykoformycynę, mitomicynę-C, L-asparaginazę, tenipozyd, 17a-etynyloestradiol, dietylostilbestrol, testosteron, prednizon, fluoksymesteron, propionian dromostanolonu, testolakton, octan megestrolu, metyloprednizolon, metylotestosteron, prednizolon, triamcinolon, chlorotrianizen, hydroksyprogesteron, aminoglutetimid, estramustynę, octan medroksyprogesteronu, leuprolid, flutamid, toremifen, goserelinę, cisplatynę, karboplatynę, hydroksymocznik, amsakrynę, prokarbazynę, mitotan, mitoksantron, lewamizol, nawelben, anastrazol, letrazol, kapecytabinę, reloksafin, dorloksafin albo heksametylomelaminę.

W przypadku preparatu o ustalonej dawce, takie kombinacje produktów wykorzystują związki według wynalazku w zakresach dawek podanych w niniejszym opisie a inne środki o aktywności farmaceutycznej w ich zakresach dawek. Na przykład stwierdzono że inhibitor CDC2 - olomucyna działa synergistycznie ze znanymi środkami przeciwrakowymi lub cytotoksycznymi przy wywoływaniu apoptozy (J. Cell Sci., (1995) 108, 2897). Związki o wzorze (III) mogą być również podawane kolejno ze znanymi środkami przeciwrakowymi albo cytotoksycznymi wtedy, gdy preparat skojarzony jest nieodpowiedni. Nie ma ograniczenia co do kolejności podawania; związki o wzorze (III) mogą być podawane przed lub po podaniu znanego środka przeciwrakowego czy cytotoksycznego. Na przykład, na aktywność cytotoksyczną inhibitora kinazy zależnej od cykliny - flawopirydolu - ma wpływ kolejność jego podawania ze środkami przeciwrakowymi, Cancer Research, (1997) 57, 3375. Takie techniki mieszczą się w umiejętnościach specjalistów w dziedzinie, jak również prowadzących lekarzy.

Taka kombinacja obejmuje pewną ilość co najmniej jednego związku o wzorze (III), albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu, oraz pewną ilość jednej(-go) albo więcej z terapii przeciwrakowych i środków przeciwrakowych wymienionych powyżej, przy czym ilości związków/terapii dają żądany efekt leczniczy.

Własności farmakologiczne związków według wynalazku można potwierdzić wieloma testami farmakologicznymi. Przeprowadzono przykładowe testy farmakologiczne, jak dalej opisane, stosując związki według wynalazku i ich sole.

Przedmiotem wynalazku są również kompozycje farmaceutyczne zawierające co najmniej jeden związek o wzorze (III), albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat, i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych z opisanych tutaj związków mogą być używane stałe lub ciekłe, obojętne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki. Preparaty w postaci stałej obejmują proszki, tabletki, granulki do dyspersji, kapsułki, opłatki i czopki. Proszki i tabletki mogą zawierać około 5 do 95% aktywnego składnika. Odpowiednie nośniki stałe są znane w dziedzinie, np. węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier lub laktoza. Tabletki, proszki, opłatki i kapsułki mogą być używane jako stałe postaci dawkowania odpowiednie do podawania doustnego. Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych nośników i sposoby wytwarzania różnych kompozycji można znaleźć w publikacji A. Gennaro (red.), Remington's Pharmaceutical Sciences, wyd. 18, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.

Preparaty ciekłe obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Jako przykład można podać roztwory wodne lub roztwory woda-glikol propylenowy, przeznaczone do iniekcji pozajelitowych, lub roztwory, zawiesiny i emulsje przeznaczone do podawania doustnego z dodatkiem środków słodzących i zmętniających. Ciekłe preparaty mogą też obejmować roztwory przeznaczone do podawania do nosa.

Preparaty w aerozolu odpowiednie do przyjmowania wziewnego obejmują roztwory i substancje stałe w formie proszku, które mogą być połączone z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, takim jak obojętny sprężony gaz, np. azot.

Możliwe są również preparaty stałe przeznaczone do przekształcenia tuż przed ich użyciem w preparaty ciekłe przeznaczone do podawania doustnego lub pozajelitowego. Takie ciekłe postaci obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje.

Związki według wynalazku mogą być również podawane przezskórnie. Kompozycje do podawania przezskórnego mogą mieć postać kremów, płynów, aerozoli i/lub emulsji, i mogą być zawarte w plastrach na skórę typu matrycy lub złoża, jakie są konwencjonalne w dziedzinie do tego celu.

PL 224 879 B1

Związki według wynalazku mogą być też podawane podskórnie.

Korzystnie związek podaje się doustnie.

Korzystnie preparat farmaceutyczny ma postać dawki jednostkowej. W takiej postaci preparat może być dzielony na pojedyncze dawki o odpowiedniej wielkości, zawierające stosowne ilości skła dnika aktywnego, np. ilość wystarczającą do uzyskania żądanego celu.

Ilość związku aktywnego w pojedynczej dawce preparatu może się zmieniać, albo wynosi od około 1 mg do około 100 mg, a korzystnie od około 1 mg do około 50 mg, korzystniej od około 1 mg do około 25 mg, zgodnie z konkretnym zastosowaniem.

Rzeczywista podawana dawka może się zmieniać w zależności od wymagań pacjenta i zaawansowania leczonego stanu/choroby. Określenie właściwego trybu dawkowania w konkretnej syt uacji należy do kompetencji specjalisty. Dla wygody, jeżeli jest to pożądane, całkowita dzienna dawka może być podzielona i jako taka podawana w porcjach w ciągu dnia.

Ilość i częstotliwość podawania związków według wynalazku, i/lub ich farmaceutycznie dopus zczalnych soli, reguluje się według oceny lekarza prowadzącego, przy uwzględnieniu takich czynników jak: wiek, stan i wielkość pacjenta, a również zaawansowania leczonych objawów. Typowy zalecany dzienny tryb przy podawaniu doustnym wynosi od około 1 mg/dzień do około 500 mg/dzień, a korzystnie 1 mg/dzień do 200 mg/dzień, w dwóch do czterech podzielonych dawkach.

Innym rozwiązaniem może być zestaw składający się z leczniczo skutecznej ilości co najmniej jednego związku o wzorze (III), albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu, i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika, podłoża lub rozcieńczalnika.

Możliwe jest stosowanie zestawu zawierającego pewną ilość co najmniej jednego związku o wzorze (III), albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu, i pewną ilość co najmniej jednego środka do terapii przeciwrakowej i/albo czynnika przeciwrakowego, wymienionych powyżej, przy czym ilości tych dwóch lub więcej składników dają żądany efekt leczniczy.

Ujawniony w tym opisie wynalazek zilustrowano poniższymi przykładami preparatywnymi i przykładami, które nie mają na celu ograniczania zakresu wynalazku. Dla specjalisty będą oczywiste alternatywne syntezy i analogiczne struktury.

Dla danych NMR, widma H otrzymano używając urządzenia Varian VXR-200 (200 MHz, H), Varian Gemini-300 (300 MHz) albo XL-400 (400 MHz), a wyniki podano jako ppm poniżej sygnału Me₄Si z liczbą protonów, krotnością sygnału i stałymi sprzężenia wyrażonymi w hertzach i podanymi w nawiasach. W przypadku danych LC/MS, analizy prowadzono na spektrometrze masowym Applied Biosystems API-100 z kolumną Shimadzu SCL-10A LC: Altech platinum C18, 3 mikrony, 33 mm x 7 mm średnica wewnętrzna; przepływ z gradientem: 0 min - 10% CH₃CN, 5 min - 95% CH₃CN, 7 min - 95% CH₃CN, 7,5 min - 10% CH₃CN, 9 min - stop. Podano czas retencji i obserwowany jon macierzysty.

Podane w tekście w nawiasach skróty odnoszą się do poniższych rozpuszczalników i odczynn ików: chromatografia cienkowarstwowa: TLC dichlorometan: CH₂CI₂ octan etylu: AcOEt lub EtOAc metanol: MeOH trifIuorooctan: TFA trietyloamina: Et₃N albo TEA grupa butoksykarbonylowa n-Boc albo Boc spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego: NMR chromatografia cieczowa ze spektrometrią masową: LCMS wysokorozdzielcza spektrometria masowa: HRMS mililitry: ml milimole: mmol mikrolitry: μl gramy: g temperatura pokojowa, lub temp. pok. (otoczenia): około 25°C dimetoksyetan: DME

Przykłady

Na ogół, związki opisane w niniejszym wynalazku można wytworzyć ogólnymi drogami opisanymi poniżej na schemacie 1.

PL 224 879 B1

W wyniku działania na wyjściowy nitryl t-butanolanem potasu i mrówczanem etylu otrzymuje się pośredni enol 2, który po działaniu hydrazyną daje żądany podstawiony 3-aminopirazol. Po kondensacji związku 3 z odpowiednio funkcjonalizowanym keto-estrem 5 otrzymuje się pirydony 6, jak pokazano na schemacie 3. Stosowane w tej ogólnej metodzie keto-estry są dostępne w handlu, lub mogą być wytworzone metodą pokazaną na schemacie 2.

Chlorki 9 wytwarza się przez działanie na pirydony 8 za pomocą POCI₃. Gdy R oznacza H, to podstawienie w tej pozycji w związkach 9 jest możliwe przez halogenowanie elektrofilowe, acylowanie i różnymi innymi procesami elektrofilowego podstawienia aromatycznego.

Wprowadzenie grupy funkcyjnej N7-aminowej można prowadzić przez podstawienie chloru w związkach 9, w reakcji z odpowiednią aminą, jak pokazano na schemacie 3.

W wyniku kondensacji związków 7 z odpowiednio funkcjonaIizowanym estrem malonowym 11 otrzymuje się pirydony 13, jak pokazano na schemacie 4.

₂

Chlorki 14 wytwarza się przez działanie na pirydony 13 za pomocą POCl3. Gdy R² oznacza H, to podstawienie w tej pozycji w związkach 9 jest możliwe przez halogenowanie elektrofilowe, acylowanie i różnymi innymi procesami elektrofiIowego podstawienia aromatycznego.

Wprowadzen ie grupy funkcyjnej N7-aminowej można prowadzić przez regioselektywną substytucję chlorku w związkach 14. Wprowadzen ia grupy funkcyjnej N5-aminowej dokonuje się przez addycję odpowiedniej aminy w podwyższonej temperaturze.

PL 224 879 B1

Schemat 4

Alternatywnie, kondensacja aminopirazoli 7 z odpowiednio funkcjonalizowanym keto-estrem, jak wytworzony na schemacie 5, prowadzi do związków 13, jak pokazano na schemacie 4.

Chlorki 14 wytwarza się przez działanie na pirydony 13 za pomocą POCI₃. Gdy R oznacza H, to podstawienie w tej pozycji w związkach 14 jest możliwe przez halogenowanie elektrofilowe, acylowanie i różnymi innymi procesami elektrofilowego podstawienia aromatycznego.

Wprowadzenie grupy funkcyjnej N7-aminowej można prowadzić przez podstawienie chloru w związkach 15.

Przykłady preparatywne:

Przykład preparatywny 1

Etap A:

Stosuje się procedurę z patentu DE-19834047A1, str. 19. Do roztworu KotBu (6,17 g, 0,055 mola) w bezwodnym THF (40 ml) dodaje się kroplami roztwór cyklopropyloacetonitrylu (2,0 g, 0,025 mola) i mrówczanu etylu (4,07 g, 0,055 mola) w bezwodnym THF (4 ml). Natychmiast wytrąca się osad. Mieszaninę miesza się przez 12 godz. Następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość miesza się z Et₂O (50 ml). Dekantuje się roztwór znad uzyskanej pozostałości i przemywa Et₂O (2 x 50 ml), i Et₂O usuwa się z pozostałości pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w zimnej H₂O (20 ml) i doprowadza się do pH 4-5 za pomocą 12N HCl. Mieszaninę ekstrahuje się CH₂CI₂ (2 x 50 ml). Warstwy organiczne łączy się, suszy nad MgSO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując aldehyd jako beżowy płyn.

PL 224 879 B1

Etap B:

Produkt z przykładu preparatywnego 1, etap A (2,12 g, 0,0195 mola), NH ₂NH₂-H₂O (1,95 g, 0,039 mola) i 1,8 g (0,029 mola) lodowatego CH₃CO₂H (1,8 g, 0,029 mola) rozpuszcza się w EtOH (10 ml). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 6 godz. i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawiesza się w CH2CI2 (150 ml), a pH doprowadza się do 9 za pomocą 1N NaOH. Warstwę organiczną przemywa się solanką, suszy nad MgSO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt jako pomarańczowe ciało stałe.

Przykłady preparatywne 2-4

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie preparatywnym 1, używając nitrylu pokazanego w kolumnie 2 tabeli 2, wytworzono związki pokazane w kolumnie 3:

Tabela 2

Przyk. prep.	Kolumna 2	Kolumna 3
2	^'—CN	—Z .NHZ C ,N N H
3	/~CN	H3C^\ z NH2 B. N H
3.10	/—ĆN f3c-^	FjC-Ά, z nh2 V» H

Przykład preparatywny 4

2-karbometoksycyklopentanon (6,6 ml, 0,05 mola) w THF (15 ml) dodaje się kroplami do energicznie mieszanej zawiesiny NaH (60% w oleju mineralnym 4 g, 0,1 mola) w THF (100 ml) w 0-10°C. Gdy zakończy się wydzielanie gazu, mieszaninę reakcyjną traktuje się w tej samej temperaturze. ClCOOMe (7,8 ml, 0,1 mola) w THF (15 ml). Otrzymaną brudnobiałą zawiesinę miesza się przez 30 min w temp. pok. i przez 30 min w temperaturze wrzenia. Postęp reakcji monitoruje się przez TLC, do wyczerpania materiału wyjściowego. Mieszaninę reakcyjną zalewa się ostrożnie wodą i rozdziela między octan etylu i nasycony roztwór chlorku amonu w rozdzielaczu. Po wytrząsaniu i rozdzieleniu warstwę organiczną przemywa się solanką, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpus zczalniki usuwa się, a pozostałość oczyszcza metodą błyskawicznej chromatografii wymywając 5%, a potem 10%, octanem etylu w heksanie. Otrzymano 9,4 g bezbarwnego oleju z wydajnością 94%. ¹H NMR (CDCI3) δ 3,90 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,65 (m, 4H), 1,98 (m, 2H).

PL 224 879 B1

Przykład preparatywny 5

Do roztworu diizopropyloamidu litu w THF (2,0 N, 0,04 mola) w temp. -65°C dodaje się kroplami 2,2-dikarbometoksycyklo-pentanon (4 g, 0,02 mola) w THF (60 ml). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w tej samej temperaturze, po czym dodaje się chloromrówczan metylu (1,54 ml, 0,02 mola). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez godzinę, i przelewa do nasyconego roztworu chlorku amonu zawierającego nieco lodu. Ten roztwór ekstrahuje się 3X eterem, a połączone warstwy eterowe suszy się nad siarczanem sodu. Rozpuszczalniki usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza metodą błyskawicznej chromatografii, wymywając 30% z gradientem do 50%, octanu etylu w heksanie. Otrzymano 2,3 g żółtawego oleju z wydajnością 58%. H NMR (CDCI₃) δ 3,77 (s, 6H), 3,32 (t, 1H), 3,60-3,10 (m, 4H).

Przykład preparatywny 6

Reakcje prowadzi się zgodnie z publikacją K. O. Olsen, J. Org. Chem. (1987) 52, 4531 -4536). Do mieszanego roztworu dii-zopropyloamidu litu w THF w temp. -65°C do -70°C dodaje się kroplami świeżo przedestylowany octan etylu. Otrzymany roztwór miesza się przez 30 min., po czym dodaje się roztwór chlorku kwasowego w THF. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temp. -65°C do -70°C przez 30 min, po czym kończy dodając 1N HCl. Otrzymaną dwufazową mieszaninę ociepla się do temp. pok. Otrzymaną mieszaninę rozcieńcza się EtOAc (100 ml) i oddziela warstwę organiczną. Warstwę wodną ekstrahuje się EtOAc (100 ml). Warstwy organiczne łączy się, przemywa solanką, suszy (Na ₂SO₄) i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, tak otrzymano surowe β-keto-estry, które używano w dalszych procesach kondensacji.

Przykłady preparatywne 7-19

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie preparatywnym 6, używając chlorków kwasowych pokazanych w kolumnie 2 tabeli 3, wytworzono β-keto-estry pokazane w kolumnie 3:

PL 224 879 B1

Tabela 3

Przyk. prep.	Kolumna 2	Kolumna 3	DANE
7	O 0C01	o o pAAoe, ^^ΌΜβ	LCMS: ΜΗ4-= 223
8	O ΓΓ° ΜβΟ'^γ OMe	OMe	LCMS: MH+ = 253
9	ęć α	ęcy°a Cl	LCMS: MH+ = 261
10		(A	MH+= 199
11		I 0 0 AJLxotl
12	CĆ°
13	GĆ	O^·	LCMS: MH+ = 271
14			Wydajność = ilościowa MH+ =249
15	JŻ v~o	ΧΛ*» A-o	Wydajność = ilościowa MH+ =237
16	o aXX>	o o pAoa	Wydajność = ilościowa MH+ = 262
17	¢/°	r/x, N	Wydajność = 48 MH+=195

PL 224 879 B1

Przyk. prep.	Kolumna 2	Kolumna 3	DANE
18	cA	o o	Wydajność = 99 MH+=199
19	o'' 0	ox 0 O	Wydajność =77% Ή NMR (CDC13) δ 7,42(t, 1H), ó,68(d, 2H), 4,29(q, 2H), 3,97(d, 2H), 3,95(s, 3H), l,38(t, 3H),

Przykład preparatywny 20

O O O

H -_-- jT JT

R OH R ^ OEt

Do roztworu kwasu w THF dodaje się Et₃N, a potem chloromrówczan izobutylu w temp. -20 do -30°C. Po mieszaniu mieszaniny przez 30 min w temp. -20°C do -30°C, w atmosferze argonu odsącza się chlorowodorek trietyloaminy, a przesącz dodaje do mieszaniny reakcyjnej LDA-EtOAc (przygotowanej jak opisano w metodzie A) w temp. -65°C do -70°C. Po dodaniu 1N HCl i rutynowej obróbce mieszaniny reakcyjnej i odparowaniu rozpuszczalników wydzielono surowe β-keto-estry. Ten surowy materiał używano w dalszych procesach kondensacji.

Przykłady preparatywne 21-28

Stosując zasadniczo takie same warunki jak opisane w przykładzie preparatywnym 20, używając kwasu karboksylowego pokazanego w kolumnie 2 tabeli 4, wytwarza się związki pokazane w k olumnie 3:

PL 224 879 B1

Tabela 4

Przyk. prep.	Kolumna_2	Kolumna 3	CMPD
21	cnr	orf	Wyd. = 99% MH* = 213
22		O όζΐΎ	Wyd. = 70% MH* = 275
23		ou~	Wyd.= ilościowo MH* =213
24	A co2h	o O^AOEt	Wyd.=ilosciowo MH* =211
25	^v^C02 h	O o β^γ^-^OEt Cbz^	Wyd.= 99 MH* = 334
26	hOl Cbz' '-' CO2H		Wyd. = 99 MH* = 334
27	<Abz	O o ^N'Cbz	Wyd. = 99 MH* = 334
28	O oQ^oh	O o o^y^-^OEt	Wyd.=77% ’H NMR (CDCl·,) 5 4,21{q,2H), 3,95<d, 2H), 3,93-3,79(m, 4H), 3,52(8, 2H), 2,65(m, 1H), 1,25(t,3H), 1,231,2(m,2H).

Przykład preparatywny 29

Roztwór 3-aminopirazolu (2,0 g, 24,07 mmola) i benzoilo-octanu etylu (4,58 ml, 1,1 równoważnika) w AcOH (15 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 3 godz. Mieszaninę reakcyjną schł adza się do temp. pok. i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany osad rozpuszcza się w EtOAc i przesączą, otrzymując białe ciało stałe (2,04 g, wyd. 40%).

PL 224 879 B1

Przykłady preparatywne 30-73

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie preparatywnym 29, używając aminopirazolu pokazanego w kolumnie 2 tabeli 5 i estru pokazanego w kolumnie 3, wytworzono związki pokazane w kolumnie 4:

Tabela 5

|Przyk. i prep.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Kolumna 5
i..... 30	NH, rt N H		(Pl H f X F YN'N o
31	NH, rt N H	©Υ	o
p™ 32	NHa H	o o CF,	cf3 il H WY N N o
33	NH, H	0 O	Ύ o
j 34	NH2 rt H	O o	Y 0
35	rt H	O o OY^O^CH,	YT 0

PL 224 879 B1

Przyk. prep.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Kolumna 5
36	-QH! V H	0 O O^O-CH,	h L' N-N o
37	CH3 < ,N N H	O o	H3<\ Η 1 H / n~n o
37,10	.cf3 OH* H	O o	ΓΊ h rCF3 L-nV o
38	nh2 rt N H		I 1 H T rt Π N'N o
39	ΝΗ» 6 H	o o pAAe	frt h T T /> OMe O
40	nh2 ó ^-N H	OMe	ΜβΟ^-Λ^ ii i h MeO^^Y N γ\ M-? o
41	nh2 6 H	ęC0B Cl	irt h o
42	nk2 6 H		H 3ΐΌ n N'n o
43	NHj 6 ~~N H	cmr	H γΝ'Ν O

PL 224 879 B1

— Przyk. prep.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Kolumna 5
44	NH, 6 ^N H	Cl Χ/ντχ,ΟΕί Οζ,θ °	V H (li V N o
45	NH, 6 H	, o o ^Aoe,	H XxN'N O
46	NH ElOjC. / ^•N H	XXI0Et	H CO2Et ‘ ><n~n O
47	NH, 6 N H	CĆ^0E'	iy7 o
48	NH, 6 H	„o11-	ΧΑ^ν o
49	NH, 6 H	O o	f/^Ί H \x> o
50	NH, 6 ^-N H		/1 H ° \v> tn'n o
51	NH, 6 ^N H	o o r/A	H bCyN,. π n'n/ O
52	NH, 6 ^-N H	o o HjC^^OEt	H H3C N^- n N'nZ o

PL 224 879 B1

Przyk. prep.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Kolumna 5
53	nh2 6 H	o o '^Λ,β	^γΝ'Ν O
54	NH, 6 H	o o —'W	H π N o
55	nh2 6 H	O o	A® o
56	nh2 6 H	EtO2C—=-CO2Et	E!O2C N v> o
57	NH2 6 ^~N H	cO^·	CAs_ AJęO o
58	NH, 6 A H	bAAb	Υ»~Ν OH	Wydajność = 68 MH+= 152
59	NH, 6 H	^cA’	OH	Wydajność = 46 MH+ = 268
60	NH, 6 ^N H	θρΑχ0Β o	/-9 °yS Y'N OH	Wydajność = 63 MH+ = 255
61	NH, 6 ^“N H	O 0 C,AACI	aYjL tYV> Cl A-N'N OH	Wydajność - 80 MH+ = 280

PL 224 879 B1

Przyk. prep.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Kolumna 5
62	nh2 6 H	cyUL N	CVo *Υν'Ν OH	Wydajność = 72 MH+ = 214
63	NH, 6 K	<uAA°e'	<^yno Y'N OH	Wydajność = 51 MH+ = 218
64	ΝΗ» 6 ^N H	o o qAA.0E,	OH	Wydajność = 82 MH+=218
65	nh2 6 H	O o CĆ>oa	OH	Wydajność = 39 MH+ =232
66	nh2 6 ^-N H	Ο^-'ΌΕΙ	lit OH	Wydajność = 30 MH+ =230
67	nh2 6 H	O O O»'-3	CbZ'N-> OH	Wydajność = 80 MH+ =353
68	NH, 6 H	O o	Cbz ‘a» OH	Wydajność = 49 MH+ =353
69	nh2 6 H	o o r-AA» ^N'Cbz	QvNY^> Cbz OH	Wydajność = 42 MH+ =353
70	nh2 6 H	O O 0Q^^oEt	oy3 o

PL 224 879 B1

1- Przyk. : prep.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Kolumna 5
71	NHa ó H	0 o EOykAoe, O	H ?El οζτ· o
72	NH, H	0^ o o óy-	1 Br. H YYl ti/T o
73	ΝΗ» 6 H	o'' o o	1 o

Przykład preparatywny 74

Benzoilooctan etylu (1,76 ml, 1,1 równoważnika) i 3-amino-4-cyjanopirazol (1,0 g, 9,25 mmola) w AcOH (5,0 ml) i H₂O (10 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 72 godz. Otrzymany roztwór schładza się do temp. pok., zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i rozcieńcza EtOAc. Otrzymany osad odsącza się, przemywa EtOAc i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem (0,47 g, wyd. 21%).

Przykład preparatywny 75

Przeprowadza się procedurę z patentu US - 3 907 799. Do EtOH (150 ml) dodaje się porcjami sód (2,3 g, 2 równoważniki). Po całkowitym rozpuszczeniu sodu dodaje się 3-amino-pirazol (4,2 g, 0,05 mola) i malonian dietylu (8,7 g, 1,1 równoważnika), a otrzymany roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 3 godz. Tak otrzymaną zawiesinę schładza się do temp. pok. i przesącza. Placek filtracyjny przemywa się EtOH (100 ml) i rozpuszcza w wodzie (250 ml). Otrzymany roztwór schładza się w łaźni lodowej, a pH doprowadza się do 1-2 za pomocą stężonego HCl. Otrzymaną zawiesinę przesącza się, przemywa wodą (100 ml) i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, tak otrzymano białe ciało stałe (4,75 g, wyd. 63%).

PL 224 879 B1

Przykłady preparatywne 76-78

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie preparatywnym 75, używając związku pokazanego w kolumnie 2 tabeli 6, wytworzono związki pokazane w kolumnie 3:

Tabela 6

Przyk. prep.	Kolumną 2	Kolumna,2
76	'Z N, > N H	ΧϊΓ 0
77	O N H	-ψτ 0
78	H2NX /~~CH3 O N H	H /-CH3 TN^ 0

Przykład preparatywny 79

o ci

Roztwór związku z przykładu preparatywnego 29 (1,0 g, 4,73 mmola) w POCI₃ (5 ml) i w pirydynie (0,25 ml) miesza się w temp. pok. przez 3 dni. Tak otrzymaną zawiesinę rozcieńcza się Et2O, przesącza, a stałą pozostałość przemywa Et₂O. Połączone warstwy Et₂O schładza się do temp. 0°C i traktuje lodem. Po zakończeniu energicznej reakcji otrzymaną mieszaninę rozcieńcza się H₂O, rozdziela i warstwę wodną ekstrahuje Et₂O. Połączone warstwy organiczne przemywa się H₂O i nasyconym roztworem NaCl, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża, tak otrzymano bladożółte ciało stałe (0,86 g, wyd. 79%). LCMS: MH+ = 230.

PL 224 879 B1

Przykład preparatywny 80-122

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie preparatywnym 79, używając związku pokazanego w kolumnie 2 tabeli 7, wytworzono związki pokazane w kolumnie 3:

Tabela 7

Przyk. prep.	Kolumna 2	Kolumna 3	CMPD
80	τγγ 0	F	Cl	MS: MH+=248
81	Pl h Cl ΧγΧγ* O	Cl	Υ'Ν Cl
82	CF3 o	CF3 α	yN~w Cl	MS: MH+=298
83	Y o	Λ	yY Cl	MS: MH+=196

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

Przyk. prep.	Kolumna 2	Kolumna 3	CMPD
91	11 H Ύ' 0	MeO'^x^yNY:S\ α	Wydajność = 35% MS: MH+ = 290
92	ιΟ h Cl \xnN O	c,-XXn Cl νΧ'Ν Cl	Wydajność = 32% MS: MH+ = 298
i 93	H s\n lT N o	Po Cl	Wydajność = 45% MS: MH+ = 236
94	H o	^γΝ'Ν Cl	Wydajność = 100% LCMS: MH+ = 250
95	C' H CCęo o	Cl iSrvN^> Cl	Wydajność = 88% MS: MH+ = 314
96	H YN'N O	' ΪγΝ'Ν Cl	Wydajność-43% MS: MH+=223
97	H COjEt O	CO2Et ' ζψ'Ν'Ν Cl	Wydaj ność=30% MS: MH+=295
98	ΡΊ h TI p lfN'N o	ęSrNO 1 ^n-n Cl	Wydajność=98% MS: MH+=244
99	NCV^ ΤΧ..Ζ, o	Wn α

PL 224 879 B1

Przyk. Prep-	Kolumna 2	Kolumna 3	CMPD
100	o	γ'/ Cl
101	O H °Vr> Π ™ N o	Cl
102	o	ρ3εγΝγ\ ζ^Ν'Ν Cl
103	H3CS^X^\ o	ζ^Ν'Ν Cl
104	N'N o	/\λΝκ/\ yh? Cl
105	H γΝ'Ν O	Cl
106	o	-\e> Cl
107	H EtOjC^-N^- γΝ'Ν O	61020 Ń ζ^·Ν'Ν α	45% Wydajność; MS: MH+=226
108	βΓΧρΟ' o	0γ*η> Br Cl	MS: MH+ = 308
109	TU-Y γΝ'Ν OH	’γΝ'Ν Cl	Wydajność = quant MH+ = 286

PL 224 879 B1

Przyk. prep.	Kolumna 2	Kolumna 3	CMPD
110	/ O	—O OH	/<? Ύγ>, ’γΝ'Ν Cl	Wydajność = 50 MH+ = 272
111	Cl.	Wn Cl γ.-Ν-Ν OH	αχΐ WY Cl lyN^ Cl	Wydajność = 85 MH+ = 299
112	1	jl OH	YN'N Cl	Wydajność = 97 MH+ = 231
113	OH	Yn-n Cl	Wydajność = 45 MH+ = 236
114	(	Yo OH	Yo Cl	Wydajność = ilościowa. MH+ =236
115	(	Yo OH	Yq Cl	Wydajność = 57 MH+ =250
116	>	OH	iręo Cl	Wydajność = 89 MH+ =248
117	Υζ-Ό OH	cb2.N^ Cl	Wydajność = 96 MH+=371
118		Cbz Yq OH	Cbz γο Cl	Wydajność = 99 MH+ =371

PL 224 879 B1

Przykład preparatywny 123

Przyk, prep.	Kolumna 2	Kolumna 3	CMPD
119	r rt Cbz OH	1 i Cbz	rt ;i	Wydajność = 50 MH+ —371
120	h r°\ o	Cl	,—o z?	Wydaj ność=57% LCMS: MH+=224
121	ery· o	Cl	OEt	Wydajność=34% LCMS: MH+=226
122	/ cYy H T O	rt Cl	p /O	Wydajność= 100% *H NMR (CDCb) δ 8,53(d, 1H), 7,66(t, 1H), 7,51(s, 1H), 7,45(d, 1H), 6,84(d, 2H),

POCI₃ (62 ml) schładza się do temp. 5°C w atmosferze azotu i dodaje się dimetyloanilinę (11,4 g, 2,8 równoważnika) i związek z przykładu preparatywnego 75 (4,75 g, 0,032 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temp. 60°C i miesza przez noc. Mieszaninę reakcyjną schładza się do temp. 30°C, i oddestylowuje POCI₃ pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w CH₂CI₂ (300 ml) i wylewa na lód. Po mieszaniu przez 15 minut, pH mieszaniny doprowadza się do 7-8 za pomocą stałego NaHCO₃. Warstwy rozdziela się i warstwę organiczną przemywa H₂O (3 x 200 ml), suszy nad MgSO₄, przesącza i zatęża. Surowy produkt oczyszczano metodą błyskawicznej chromatografii, używając roztworu 50:50 CH₂Cl₂:heksany jako eluenta dla wymycia dimetyloaniliny. Następnie zmienia się eluent na roztwór 75:25 CH₂CI₂:heksany, i wymywa żądany produkt (4,58 g, wyd. 77%). MS: MH+ = 188.

PL 224 879 B1

Przykłady preparatywne 124-126

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie preparatywnym 123, używając związku pokazanego w kolumnie 2 tabeli 8, wytworzono związki pokazane w kolumnie 3:

Tabela S

Przyk. prep.	Kolumna 2	Kolumnad
124	O.		y CK J
		Y YA	γ YA
		w
		0	Cl
125		/A	c,vnya
			J
		0	Cl
126		H A3
		ZN./
		γ^Ν	yN'?
		0	α

Przykład preparatywny 127

Cl Cl

Roztwór związku z przykładu preparatywnego 79 (0,10 g, 0,435 mmola) w CH₃CN (3 ml) traktuje się NBS (0,085 g, 1,1 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temp. pok. przez 1 godz., po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą błyskawicznej chromatografii, stosując jako eluent 20% roztwór EtOAc w heksanach (0,13 g, wyd. 100%). LCMS: MH+ = 308.

PL 224 879 B1

Przykłady preparatywne 128-164

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie preparatywnym 127, używając związku pokazanego w kolumnie 2 tabeli 9, wytworzono związki pokazane w kolumnie 3:

Tabela 9

Przyk. prep.	Kolumna 2	Kolumna 3	CMPD
128	f Cl	AA Br WA Cl	MS: MH+= 326
129	Cl AN-fj7 Cl	AA Br Wa Cl ΑχΝ-ff α	MS: MH+= 342
130	cf3 An Cl	cf3 ΙΪΊ θ' WNA Cl	MS: MH+= 376
131	Ά Cl	Ύα Cl	MS: MH+=274
132	Ά Cl	- | Br Cl	MS: MH+=288
133	ΜγΝ Cl	Cl II Ί Br wa *YN'N Cl
134	ΟΜθ γ.Ν~Ν ζ/ Cl	AA Br Wa OMe γ.Ν-Ν Ζ Cl	Wydajność = 75% MS:MH+ = 338

PL 224 879 B1

Przyk. prep.	Kolumna 2	Kolumna 3	CMPD
135	Μβμ,χ Cl	MeO. ^-¾. Hi Br MeO^yM ψν Cl	Wydajność = 52% MS: ΜΗ* = 368
136	cAM^a Cl Cl	iP^i Br a'VvNY=$ a γΝ.Ν ζ/ Cl	Wydajność = 87% MS: MH+ = 376
137	Zi s YN'N a	/1 Br sXOrS -yN'N Cl	Wydajność = 100% MS: MH+ = 316
138	γΝ'Ν a	Br Cl	Wydajność = 92% MS: MH+ = 330
139	Cl M-Cl Cl	Cl Br ccęo Cl	Wydajność = 82% MS: MH+ = 395
140	CUn γ*/ Cl	iiM Br γ-Ν Cl	Wydajność=88% MS: M+=308
141	9Μ> 1 *YN'N Cl	fT> Br γγν$ 1 *YN'N Cl	Wydajność=100% MS: MH+=322
142	C1\AI._ ^yN-N Cl	Br CK ζ^Ν'Ν Cl	MH+=266
143	Ν0ΆΑ Ąn ^γΝ'Ν Cl	NC^^ ll 1 Br Wń Y'N'N Cl

PL 224 879 B1

Przyk. | prep.	Kolumna 2	Kolumna 3	CMPD
144	<0L N ro yN'N □	nY Br Ym yN'N Cl
145	yN~N Cl	,Br Ym Y^n'N Cl
146	F3C yNy?. yN'N α	Br F3C N^7 PN'N Cl
147	yN'N Cl	Br Η3ΎΝΆ yN'? Cl
148	Υ«~Ν Cl	Br 'XY^NA\ ys? Cl
149	Cl	Br ysr Cl
150	Ύ> Cl	1 Br Y^N./ *Yn'n Cl
151	ΟγΎ Br Υ,Ν-,/ Cl	rAi Br Ym Br ΥΝ-ν Ζ Cl	LCMS: MH+ = 386
152	N Y'N α	Tl Br Ym YN'N Cl	Wydajność = ilościowa MH+ = 364
153	o? Tl y«'N Cl	r-i Ϋ - yN-N Cl	Wydajność = ilościowa MH+ = 353

PL 224 879 B1

Przyk. prep.	Kolumna 2	Kolumna 3	CMPD
154	“n Wa ci Cl	αΥΊι » α UyN-if Cl	Wydajność = 95 MH+ = 378
155	Cl	Λ Br rtu Cl	Wydajność = 77 ΜΗ* = 311
156	Cl	Z Cl	Wydajność = ilościowa. MH+=314
157	Cl	z Cl	Wydajność = 99 MH+ =328
158	męo Cl	Br α	Wydajność = 98 MH+ =326
159	CbZ'N^, rt> Cl	°“Γι » rt Cl	Wydajność = 99 MH+ =449
160	Cbz Cl	Cbz A Cl	Wydajność = 95 MH+ =449
161	QrNrt Cbz γΝ-Ν ζ Cl	Γ^Ί Br τγό Cbz y,N'N z Cl	Wydajność = 72 MH+ =449
162	Cl	b\ r°\ Ν-*γ Cl	Wydajność=98% LCMS: MH+=302

PL 224 879 B1

Przyk. Prep.	Kolumna 2	Kolumna 3	CMPD
163	OEt Cl	Br. °El N'NY Cl	Wydajność=95% LCMS: MH+=305
164	N'NY z° Cl	Br Br 'θγΧ /O Cl	Wydajność=50% Ή NMR (CDClj) δ 8,36(s, 1H), 7,72(d, 1H), 7,20(s, 1H), 6,82(d, 1H), 3,99(s, 3H), 3,90(s, 3H);

Przykład preparatywny 165

ci ci

Roztwór związku z przykładu preparatywnego 80 (0,3 g, 1,2 mmola) w CH₃CN (15 ml) traktuje się NCS (0,18 g, 1,1 równaważnika) i otrzymany roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 4 godz. Następnie dodaje się kolejną porcję NCS (0,032 g, 0,2 równoważnika) i tak otrzymany roztwór miesza się w temperaturze wrzenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną schładza się do temp. pok., zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza metodą błyskawicznej chromatografii, stosując jako eluent 20% roztwór EtOAc w heksanach (0,28 g, wyd. 83%). LCMS: MH+ = 282.

Przykład preparatywny 166-167

Stosując zasadniczo taką samą procedurę, jak opisana w przykładzie preparatywnym 165, używając związku pokazanego w kolumnie 2 tabeli 10, wytworzono związek pokazany w kolumnie 3:

Tabela 10

Przyk. prep.	Kolumna2	Kolumna 3	CMPD
166	Cl	Cl Cl	Wyd. = 82% LCMS: MH* -286
167	Cl	Cl ΟχΤΙ./ YN'N Cl

Przykład preparatywny 167.10

Cl Cl

PL 224 879 B1

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie preparatywnym 165, używając N-jodosukcynoimidu, wytworzono powyższy związek.

Przykład preparatywny 168

Do roztworu związku z przykładu preparatywnego 79 (1,0 g, 4,35 mmola) w DMF (6 ml) dodaje się POCI₃ (1,24 ml, 3,05 równoważnika) i otrzymaną mieszaninę miesza w temp. pok. przez noc. Mieszaninę reakcyjną schładza się do temp. 0°C i nadmiar POCI₃ rozkłada się dodając lód. Otrzymany roztwór zobojętnia się 1N NaOH, rozcieńcza H₂O i ekstrahuje CH₂CI₂. Połączone warstwy organiczne suszy się nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą błyskawicznej chromatografii, stosując jako eluent 5% roztwór MeOH w CH₂CI₂ (0,95 g, wyd. 85%). LCMS: MH+ = 258.

Przykład preparatywny 169

Cl Cl

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie preparatywnym 168, używając związku z przykładu preparatywnego 80, wytworzono powyższy związek (0,45 g, wyd. 40%).

Przykład preparatywny 170

Do roztworu produktu z przykładu preparatywnego 169 (0,25 g, 0,97 mmola) w THF dodaje się NaBH (0,041 g, 1,1 równoważnika) i otrzymany roztwór miesza się w temp. pok. przez noc. Mieszaninę reakcyjną zalewa się H₂O i ekstrahuje CH₂CI₂. Połączone warstwy organiczne suszy się z Na₂SO₄, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą błyskawic znej chromatografii, stosując jako eluent mieszaninę 60:40 heksany: EtOAc (0,17 g, wyd. 69%). MS: MH⁺ = 260.

Przykład preparatywny 171

Ci Cl

Roztwór związku z przykładu preparatywnego 170 (0,12 g, 0,462 mmole), siarczan dimetylu (0,088 ml, 2,0 równoważniki), 50% NaOH (0,26 ml) i katalityczną ilość Bu₄NBr w CH₂CI₂ (4 ml) miesza się w temp. pok. przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się H₂O i ekstrahuje CH₂CI₂. Połączone warstwy organiczne suszy się nad Na₂SO₄, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą błyskawicznej chromatografii, stosując jako eluent 30% roztwór EtOAc w heksanach (0,062 g, wyd. 48%).

PL 224 879 B1

Przykład preparatywny 172

Do roztworu PPh₃ (4,07 g, 4,0 równoważniki) i CBr₄ (2,57 g, 2,0 równoważniki) w CH₂CI₂ (75 ml) w temp. 0°C dodaje się związek z przykładu preparatywnego 168 (1,0 g, 3,88 mmola). Tak otrzymany roztwór miesza się w temp. 0°C przez 1 godz. i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą błyskawicznej chromatografii, stosując jako eluent 20% roztwór EtOAc w heksanach (1,07 g, wyd. 67%).

Przykład preparatywny 173

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie preparatywnym 172, używając związku z przykładu preparatywnego 169, wytworzono powyższy związek (0,5 g, wyd. 70%).

Przykład preparatywny 174

Związek z przykładu preparatywnego 127 (3,08 g, 10,0 mmola), 2,0 M NH₃ w 2-propanolu (50 ml, 100,0 mmola) i 37% wodny NH₃ (10,0 ml) miesza się w zamkniętym naczyniu ciśnieniowym w temp. 50°C przez 1 dzień. Rozpuszczalnik odparowuje się, a surowy produkt oczyszcza metodą błyskawicznej chromatografii, stosując jako eluent układ 3:1 CH₂CI₂:EtOAc. Otrzymano blado-żółte ciało stałe (2,30 g, 80%). LCMS: M+ = 289.

PL 224 879 B1

Przykłady preparatywne 175-180

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie preparatywnym 174, używając związku pokazanego w kolumnie 2 tabeli 11, wytworzono związki pokazane w kolumnie 3:

Tabela 11

Przyk. prep.	Kolumna 2	Kolumną 3
175	c	Yg		I Br
		w
		Cl		NHj
176	ę	Br tM	ę	Br rM
	F		F
		α		nh2
177	Λ	...... Br YNY$	Λ	Br yny$ γ-/
		i Cl		nh2
178		j Br yny$	o-	Yg
		Cl		NHa
179	G	Yrf	G	yMT Y'N
		Cl		nh2
180	%	'W	ΟγΝχ %	^yny$
	A	Cl	A	NHa
	U		U

Przykład preparatywny 181

PL 224 879 B1

Związek z przykładu preparatywnego 80 (0,3 g, 1,2 mmola), K₂CO₃ (0,33 g, 2 równoważniki) i 4-aminometylo-pirydyna (0,13 ml, 1,1 równoważnika) ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez noc. Mieszaninę reakcyjną schładza się do temp. pok. i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńcza się H₂O i ekstrahuje CH₂CI₂. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad Na₂SO₄, przesącza i zatęża. Surowy produkt oczyszczano metodą błyskawicznej chromatografii, stosując jako eluent 5% roztwór (10% NH4OH w MeOH) w CH₂CI₂ (0,051 g, wyd. 40%). LCMS: MH+ = 320.

Przykład preparatywny 182

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie preparatywnym 181, używając związku z przykładu preparatywnego 92, wytworzono powyższy związek. LCMS: MH+ = 370.

Przykład preparatywny 183

Do roztworu związku z przykładu preparatywnego 123 (0,25 g, 1,3 mmola) w dioksanie (5 ml) dodaje się iPr₂Net (0,47 ml, 2,0 równoważniki) i 3-aminometylopirydynę (0,15 ml, 1,1 równoważnika). Otrzymany roztwór miesza się w temp. pok. przez 12 godz. Mieszaninę reakcyjną przemywa się H2O i ekstrahuje EtOAc. Połączone warstwy organiczne przemywa się H2O i nasyconym roztworem NaCl, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą błyskawicznej chromatografii stosując jako eluent 5% roztwór MeOH w CH2CI2 (0,29 g, wyd. 83%). MS: MH⁺ = 260.

PL 224 879 B1

Przykłady preparatywne 184-187

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie preparatywnym 183, używając związku pokazanego w kolumnie 2 tabeli 12, wytworzono związki pokazane w kolumnie 3:

Tabela 12

— Przyk. prep.	Kolumna 2	Kolumna 3
	Br	Br
	CI^N^J	CK
		^ν-ν
184	Cl	HN fil
	Br	Br
	Οχ.Ν.7	CI^N^J
184.1	Cl	HN. ζΧ0
		ttOzC^N--
	ΙγΝ'Ν
185	Cl	HN. fii

PL 224 879 B1

Przyk. prep·	Kolumna 2	Kolumna 3
186	WW Cl	cW ψ'Ν HN [fi
187	WW F Cl	ww f ęw HN ó
187.1	Wo Y'N Cl	θΎΝΌ 'γΝ'Ν HN. [A
187.11	AA 1 Wna α	W i WNA HN. Λ

Przykład preparatywny 188 i Przykład preparatywny 189

Do roztworu związku z przykładu preparatywnego 185 (1,18 g, 3,98 mmola) w THF (35 ml) w temp. -78°C dodaje się kroplami LAH (4,78 ml, 1M w Et₂O, 1,0 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temp. -78°C przez 3 godz., a potem dodaje się kroplami kolejną porcję LAH (2,0 ml,

PL 224 879 B1

1M w Et₂O, 0,42 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez kolejne 1,25 godz., i zalewa nasyconym roztworem Na₂SO₄ (8,5 ml). Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się EtOAc (23 ml), H₂O (2 ml) i CH₃OH (50 ml). Otrzymaną zawiesinę przesącza się przez filtr z Celitu. Filtr przemywa się CH₃OH a przesącz suszy się z Na₂SO₄, przesącza i zatęża. Produkt oczyszcza się metodą błyskawicznej chromatografii stosując jako eluent roztwór CH₂CI₂:CH₃OH (93:7), tak otrzymano aldehyd stanowiący pierwszy wymywany produkt i alkohol stanowiący drugi wymywany produkt.

Przykład 188: (aldehyd): 0,4 g, wyd. 39%. MS: MH+ = 254.

Przykład 189: (alkohol): 0,25 g, wyd. 24%. MS: MH+ = 256.

Przykład preparatywny 190

Do roztworu związku z przykładu preparatywnego 188 (0,075 g, 0,30 mmola) w THF (2,0 ml) w 0°C dodaje się kroplami CH₃MgBr (0,3 ml, 3,0 M roztwór w Et₂O, 3,0 równoważniki). Otrzymany roztwór miesza się w temp. 0°C przez dodatkowe 1,5 godz., ociepla do temp. pok. i miesza przez noc. Dodaje się kolejną porcję CH₃MgBr (0,15 ml, 3,0 M roztwór w Et₂O, 1 równoważnik) i otrzymany roztwór miesza się przez dodatkowe 1,5 godz. Mieszaninę reakcyjną schładza się do 0°C i zalewa nas yconym roztworem NH₄CI. Otrzymany roztwór rozcieńcza się CH₂CI₂ i H₂O i ekstrahuje CH₂CI₂. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się nasyconym roztworem NaCl i suszy nad Na₂SO₄, przesącza i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się metodą błyskawicznej chromatografii, stosując jako eluent roztwór CH₂CI₂:CH3OH (90:10) (0,048 g, wyd. 60%). MS: MH+ = 270.

Przykład preparatywny 191

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie preparatywnym 190, używając związku z przykładu preparatywnego 185 i nadmiaru MeMgBr (5 równoważników), wytworzono powyższy związek.

Przykład preparatywny 192

Związek z przykładu preparatywnego 181 (0,29 g, 0,91 mmola), BOC₂O (0,22 g, 1,1 równoważnika) i DMAP (0,13 g, 1,1 równoważnika) w dioksanie (10 ml) miesza się w temp. pok. przez 3 dni. Dodaje się kolejną porcję BOC2O (0,10 g, 0,5 równoważnika) i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 4 godz. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza nasyco68

PL 224 879 B1 nym roztworem NaHCO₃ (15 ml) i ekstrahuje CH₂CI₂ (2 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą błyskawicznej chromatografii, stosując jako eluent % roztwór (10% NH4OH w MeOH) w CH₂CI₂ (0,35 g, wyd. 91%). LCMS: MH+ = 420

Przykład preparatywny 193

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie preparatywnym 192, używając związku z przykładu preparatywnego 183, wytworzono powyższy związek. MS: MH⁺ = 360.

Przykład preparatywny 193.10

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie preparatywnym 192, używając związku z przykładu preparatywnego 184.1, wytworzono powyższy związek. MS: MH+ = 454.

Przykład preparatywny 194

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie preparatywnym 192, używając związku z przykładu preparatywnego 187.11, wytworzono powyższy związek (0,223 g, wyd. 88%). MS: MH⁺ = 528.

Przykład preparatywny 195

PL 224 879 B1

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie preparatywnym 127, używając związku z przykładu preparatywnego 192, wytworzono powyższy związek (0,38 g, wyd. 95%). LCMS: MH⁺ = 498.

Przykład preparatywny 196

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie preparatywnym 195, używając związku z przykładu preparatywnego 193, wytworzono powyższy związek (0,3 g, wyd. 83%). MS: MH⁺ = 438.

Przykład preparatywny 197

Roztwór związku z przykładu preparatywnego 195 (0,15 g, 0,3 mmola), kwasu fenyIoboronowego (0,073 g, 2,0 równoważnika), K₃PO₄ (0,19 g, 3,0 równoważniki) i Pd (PPh₃)₄ (0,017 g, 5% molowych) ogrzewa się w temperaturze wrzenia w DME (16 ml) i H2O (4 ml), przez 7 godz. Otrzymany roztwór schładza się do temp. pok., rozcieńcza H₂O (10 ml) i ekstrahuje się CH₂CI₂ (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszy się z Na2SO4, przesącza i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się metodą błyskawicznej chromatografii, stosując jako eluent 2,5% roztwór (10% NH₄OH w MeOH) w CH₂CI₂ (0,16 g, wyd. 100%).

Przykład preparatywny 198

Do roztworu 4-aminometylopirydyny (1,41 ml, 13,87 mmola) w CH₂CI₂ (50 ml) dodaje się BOC₂O (3,3 g, 1,1 równoważnika) i TEA, i otrzymany roztwór miesza się w temp. pok. przez 2 godz. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się H2O (50 ml) i ekstrahuje CH2CI2. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą błyskawicznej chromatografii, stosując jako eluent 5% roztwór (10% NH4OH w MeOH) w CH₂CI₂, otrzymano żółte ciało stałe (2,62 g, wyd. 91%). LCMS: MH+ = 209.

Przykład preparatywny 199

PL 224 879 B1

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie preparatywnym 198, używając 3-aminometylopirydyny, wytworzono powyższy związek jako żółty olej (2,66 g, wyd. 92%). LCMS: MH⁺ = 209.

Przykład preparatywny 200

Do roztworu związku z przykładu preparatywnego 198 (0,20 g, 0,96 mmola) w CH2CI2 (5 ml) w 0°C dodaje sie m-CPBA (0,17 g, 1,0 równoważnika) i otrzymany roztwór miesza się w temp. 0°C przez 2 godz., po czym przechowuje w temp. 4°C przez noc, a po tym czasie mieszaninę reakcyjną ociepla się do temp. pok. i miesza przez 3 godz. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się H2O i ekstrahuje CH2CI2. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad Na2SO4, przesącza i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się metodą błyskawicznej chromatografii, stosując jako eluent 10% roztwór (10% NH ₄OH w MeOH); LCMS: MH⁺ = 255.

Przykład preparatywny 201

Roztwór oksonu (58,6 g) w H2O (250 ml) dodaje się kroplami do związku z przykładu preparatywnego 199 (27 g, 0,13 mola) i NaHCO₃ (21,8 g, 2,0 równoważnika) w MeOH (200 ml) i H₂O (250 ml). Otrzymany roztwór miesza się w temp. pok. przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się CH2CI2 (500 ml) i przesącza. Warstwy rozdziela się i warstwę wodną ekstrahuje się CH2CI2. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, tak otrzymano białe ciało stałe (210,0 g, wyd. 72%). MS; MH⁺ = 255.

Przykład preparatywny 202

Związek z przykładu preparatywnego 200 (0,29 g, 1,29 mmola) miesza się w temp. pok. w 4M HCl w dioksanie (0,97 ml) przez 2 godz. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i używa bez dalszego oczyszczania. LCMS: MH⁺ = 125.

Przykład preparatywny 203

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie preparatywnym 202, używając związku z przykładu preparatywnego 201, wytworzono powyższy związek. LCMS: MH⁺ = 125.

PL 224 879 B1

Przykład preparatywny 204

Do 4-N-t-butoksykarbonyloaminopiperydyny (0,8 g, 4,0 mmola) w CH₂CI₂ (10 ml) w temp. 0°C dodaje się TEA (1,40 ml, 2,5 równoważnika) i chlorek 3-trifIuorometylobenzoilu (1,05 g, 1,25 równoważnika). Otrzymany roztwór miesza się przez 15 min, po czym ociepla do temp. pok. i miesza przez 3 godz. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się CH2CI2 i przemywa 5% Na2CO3 (2 x 100 ml). Warstwę organiczną suszy się nad Na2SO4, przesącza i zatęża, tak otrzymano bladożółte ciało stałe (wyd. surowa ilościowa).

Przykład preparatywny 205

Do roztworu związku z przykładu preparatywnego 204 (1,0 g, 2,76 mmola) w CH₂CI₂ (15 ml) w temp. 0°C dodaje się TFA (8 ml) i otrzymany roztwór miesza się w temp. 0°C przez 30 min i w temp. pok. przez 1 godz. Mieszaninę reakcyjną wylewa się na Na₂CO₃ (40 g) i dodaje się H₂O (400 ml), a otrzymaną mieszaninę ekstrahuje CH₂CI₂. Połączone warstwy organiczne suszy się nad Na₂SO₄, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą błyskawicznej chrom atografii, stosując jako eluent 20% roztwór (7N NH₃ w MeOH) w CH₂CI₂ (0,6 g, wyd. 82%).

Przykłady preparatywne 206

Etap A: Do roztworu 6-chloronikotynamidu (1 g, 6,39 mmola) w alkoholu izoamylowym (15 ml) w temp. pok. dodaje się Na₂CO₃ (0,81 g, 7,67 mmola), a potem metoksyetyloaminę (0,67 ml, 7,67 mmola). Mieszaninę ogrzewa się w temp. 130°C przez 16 godz., schładza do temp. pok. i przesącza przez lejek ze średnim spiekiem. Otrzymany przesącza zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskany osad rozciera z Et2O (2 x 10 ml). Surowy osad umieszcza się w wysokiej próżni, tak otrzymano 1,2 g (96%) jasnożółtego ciała stałego. M+H = 196.

Etap B: Do roztworu amidu (1,2 g, 6,12 mmola) z przykładu preparatywnego 206, etap A, w THF (5 ml) w temp. 0°C dodaje się kroplami przez 10 min roztwór BH₃-THF (43 ml, 43 mmole). Otrzymany roztwór ociepla się do temp. pok. i miesza przez 14 godzin. Mieszaninę schładza się do temp. 0°C i traktuje kolejno 6M HCl (35 ml), wodą (30 ml) i MeOH (150 ml). Mieszaninę miesza się przez 8 godz. i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość rozciera się z MeOH, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i umieszcza w wysokiej próżni, tak otrzymano 1,6 g (82%) białego

PL 224 879 B1 ciała stałego w postaci soli dichlorowodorkowej. M+H (wolna zasada) = 182,0. Ten materiał używano w postaci surowej do sprzęgania z adduktami 7-Cl.

Przykłady preparatywne 207-211

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie preparatywnym 206, używając aminy pokazane w kolumnie 2 tabeli 13, wytworzono aminy pokazane w kolumnie 3:

Tabela 13

Przyk. prep.	Kolumna 2 (Amina)	Kolumna 3 (Amina)	CMPD M+H (wolna zasada)
207	h2nK	2 HCi y Ay ................ ...... H ......	M+H = 138
208	HN' I	2 HCl I	M+H = 152
209	HN-y V-_Z	H2Nyy 2 HCl	M+H = 178
210	h2n^^	3 HCl H	M+H = 195
211	HN^_U—	H2N'xyyy 3 HCl ζ/νΛ	M+H = 207

Przykład preparatywny 212

Powyższy związek wytworzono sposobem z patentu WO 91/18904. Przykład preparatywny 213

H

Powyższy związek wytworzono sposobem z patentu US-6180627 B1. Przykład preparatywny 214

Tę znaną aminę wytworzono jak opisano w publikacji J. Med. Chem. (2001), 44, 4505-4508. Przykład preparatywny 215

N=<

nh₂

Tę znaną aminę wytworzono jak opisano w publikacji J. Med. Chem. (1997), 40, 3726-3733.

PL 224 879 B1

Przykład preparatywny 216

Etap A: Roztwór aldehydu (50 g, 0,41 mola) [WO 0232893] w MeOH (300 ml) schładza się do temp. 0°C i ostrożnie traktuje NaBH₄ (20 g, 0,53 mola w 6 porcjach) w ciągu 20 min. Następnie reakcję ociepla się do temp. 20°C i miesza przez 4 godz. Mieszaninę ponownie schładza się do temp. 0°C, ostrożnie zalewa nasyconym roztworem wodnym NH₄CI i zatęża. Po oczyszczania metodą błyskawicznej chromatografii (5-10% 7N NH₃-MeOH/CH₂CI₂) otrzymano pierwszorzędowy alkohol (31 g, 62%) jako jasnożółte ciało stałe.

Etap B: Zawiesinę alkoholu (31 g, 0,25 mola) z przykładu preparatywnego 216, etap A, w CH₂CI₂ (500 ml) schładza się do temp. 0°C i powoli traktuje się SOCI₂ (55 ml, 0,74 mola przez 30 min). Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temp. 20°C. Otrzymany materiał zatęża się, zawiesza w acetonie a po tym sączy. Otrzymany beżowy osad suszy się przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem (38,4 g, 52%, sól HCl).

Etap C: Do ciśnieniowej rury 15 ml z mieszadłem dodaje się chlorek (150 mg, 0,83 mmola) z przykładu preparatywnego 216, etap B, a następnie 7M NH3/MeOH (10 ml). Otrzymany roztwór miesza się przez 48 godz. w temp. pok., potem mieszaninę zatęża się pod zmniejszonymi ciśnieniem, tak otrzymano jasnożólte ciało stałe (0,146 g, 83%). M+H (wolna zasada) = 140.

Przykład preparatywny 217

Powyższy związek wytworzono sposobem z patentu WO 00/26210. Przykład preparatywny 218

H

Powyższy związek wytworzono sposobem z patentu WO 99/10325. Przykład preparatywny 219

Powyższy dichlorowodorek aminy wytworzono sposobem z patentu WO 02/64211. Przykład preparatywny 220

Powyższy dichlorowodorek aminy wytworzono sposobem z patentu WO 02/64211. Przykład preparatywny 221 > πχΎΜ,

Mn 2 HCl MM

PL 224 879 B1

Ten znany pierwszorzędowy alkohol wytworzono sposobem z patentu WO 00/37473 i przekształcono w żądany dichlorowodorek aminy sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie preparatywnym 220, według WO 02/064211.

Przykład preparatywny 222

Etap A: Do roztworu aldehydu (WO 02/32893) (0,45 g, 2,07 mmola) w MeOH/THF (2 ml/2 ml) w 0°C dodaje się NaBH₄ (94 mg, 2,48 mmola), w jednej porcji. Otrzymaną mieszaninę miesza się przez 12 godz. w temp. pok. i rozcieńcza nasyconym roztworem wodnym NH₄CI (3 ml). Mieszaninę zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną warstwę wodną ekstrahuje CH2CI2 (3 x 5 ml). Warstwy organiczne łączy się, przemywa solanką (1 x 5 ml), suszy (Na2SO4) i przesącza. Warstwę wodną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, tak otrzymano 417 mg (wyd. 90%) białego ciała stałego. M+H = 225.

Etap B: Do roztworu surowego alkoholu z przykładu preparatywnego 222, etap A (0,4 g, 1,78 mmola) w CH₂CI₂ (4 ml) dodaje się SOCI₂ (0,65 ml, 8,91 mmola) i mieszaninę miesza się w temp. pok. przez 2 godz. Potem mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, tak otrzymano 407 mg (94%) jasnożółtego ciała stałego, M+H = 243. Surowy produkt używano bez dalszego oczyszczania.

Etap C: Do roztworu surowego chlorku z przykładu preparatywnego 222, etap B (0,33 g, 1,36 mmola) w rurce ciśnieniowej dodaje się 7M NH ₃/MeOH (35 ml) i mieszaninę miesza się przez 72 godz. Potem mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, tak otrzymano 257 mg (85%) żółtego ciała półstałego. M+H (wolna zasada) = 224.

Przykład preparatywny 223

Do okrągłodennej kolby z mieszadłem zawierającej chlorowodorek aminy (0,24 g, 1,1 mmola) z przykładu preparatywnego 222 dodaje się 4N HCl/dioksan (10 ml). Otrzymany roztwór miesza się przez 12 godz. w temp. pok., zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i rozciera z CH2CI2 (3 x 5 ml). Surowy produkt odsącza się, przemywa Et2O (2 x 5 ml) i suszy w warunkach wysokiej próżni, tak otrzymano 0,19 g (91%) soli dichlorowodorkowej. M+H (wolna zasada) = 124.

Przykład preparatywny 224

Pd(PPh₃)₄ (0,404 g, 0,35 mmola) dodaje się do odgazowanego roztworu kwasu 4-cyjanobenzenoboronowego (1,029 g, 7 mmoli) i 2-bromopirydyny (1,11 g, 7 mmoli) w 75 ml acetonitrylu. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 0,4M roztwór węglanu sodu (35 ml), a otrzymany roztwór ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w temp. 90°C, w atmosferze Ar, przez 24 godz. (postęp reakcji monitoPL 224 879 B1 ruje się TLC). Mieszaninę reakcyjną schładza się i oddziela warstwę wodną. Warstwę organiczną zawierającą produkt i zużyty katalizator miesza się z silikażelem (15 g) i zatęża do sucha. 4-(2-pirydylo)benzonitryl izoluje się przez chromatografię kolumnową (0,850 g, 68%). LCMS: MH+ = 181;

¹H NMR (CDCI3) δ 8, 85 (d, 1H), 8,7 (dd, 1H), 7,9 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (dd, 1H). Przykłady preparatywne 225-228

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie preparatywnym 224, używając bromków pokazanych w kolumnie 2 tabeli 14, wytworzono związki pokazane w kolumnie 3:

Tabela 14

Przyk. prep.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4
225	Br N^S \=7	CN	Wyd. = 70%
	Ó	LCMS: MH* = 187
		IT S \=/
226	Br nA \=7	rvCN	Wyd. = 60%
	Y	LCMS: MH* = 187
		nAs W
227	Br 1	CN	Wyd. = 70%
	c?	lii	LCMS: MU* - 186
		\ s
228	A	CN	Wyd. = 70%
	A/ Me \	lii	LCMS: MH’ = 200
	Br
		W

Przykład preparatywny 229

Roztwór BH₃-THF (1M, 24 ml, 5 równoważników) powoli dodaje się do mieszanego roztworu 4-(2-pirydylo)-benzonitrylu (0,85 g, 4,72 mmola) w bezwodnym THF (25 ml) w atmosferze Ar, a otrzymany roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez około 12 godz. Roztwór schładza się do temp. 0°C używając wody z lodem. Do zimnej mieszaniny reakcyjnej dodaje się kroplami metanol (15 ml) i miesza przez 1 godz., dla rozłożenia nadmiaru BH₃. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się powoli HCl-metanol (1 M, 10 ml) i całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 5 godz. Roztwór zatęża się do sucha, a pozostałość rozpuszcza w 25 ml wody i ekstrahuje eterem, dla usunięcia su bstancji, która nie uległa reakcji. Wodny roztwór zobojętnia się stałym węglanem potasu do pH 10-11.

PL 224 879 B1

Tak wytworzoną wolną aminę ekstrahuje się eterem i suszy nad węglanem potasu (0,45 g, 50%). LCMS: MH+ = 185; ¹H NMR (CDCI3) δ 8,85 (d, 1H), 8,7 (dd, 1H), 7,9 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (dd, 1H), 3,7 (t, 2H), 1,7 (t, 2H).

Przykłady preparatywne 230-233

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie preparatywnym 229, wytworzono związki pokazane w kolumnie 3:

Tabela 15

Przyk. prep.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4
230	CN	CHjNHj	Wydajność = 60%
		A,	LCMS: MH+ = 191
	1	I
	UJ	N<^XS UJ
231			Wydajność = 60%
		P	LCMS: MH+ = 191
	S UJ	UJ
232	CN	CHjNHa	Wydajność = 70%
		fil	LCMS: MH+ = 190
	I
233	CN	CHjNHj	Wydajność = 70%
	ril	l^Sl	LCMS: MH+ = 204
	1	1
	W	-S

Przykład preparatywny 234

Etap A: Mieszaninę 4-fIuorobenzonitrylu (3 g, 25 mmola) i imidazolilu sodu (2,48 g, 27,5 mmola) w DMF (50 ml) miesza się w temp. 80°C, w atmosferze Ar, przez 12 godz. Postęp reakcji monitoruje się TLC. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozcieńcza się 50 ml wody i miesza. Wodną mieszaninę ekstrahuje się EtOAc (2 x 50 ml). Połączone ekstrakty EtOAc suszy się nad bezwodnym MgSO₄, zatęża, a 4-(1-imidazolilo)-benzonitryl wydziela się przez chromatografię kolumnową (3,6 g, 78%). LCMS: MH+ = 170; ¹H NMR (CDCI3) δ 8,0 (s, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,3 (d, 1H).

Etap B: 4-(1-imidazoliIo)-benzonitryl (1 g, 5,92 mmola) rozpuszcza się w bezwodnym THF (10 ml) i dodaje kroplami do mieszanego roztworu LAH-THF (1M w THE, 18 ml) w temp. pok. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia w atmosferze Ar, przez 2 godz., a postęp reakcji mon itoruje się TLC. Mieszaninę schładza się do temp. 0°C i reakcję przerywa dodając kroplami nasycony roztwór Na₂SO₄-H₂O. Mieszaninę miesza się przez 1 godz., potem przesącza dla usunięcia soli litu.

PL 224 879 B1

Przesącz suszy się nad MgSO₄ i zatęża, tak otrzymano 4-(1-imidazolilo)-benzyloaminę (0,8 g, 80%). LCMS: MH+ = 174.

Przykład preparatywny 235

Mieszaninę kwasu 4-(5-oksazolilo)benzoesowego (1,0 g, 5,46 mmola) i Et₃N (552 mg, 5,46 mmola) w 25 ml THF schładza się do temp. 0°C i kroplami dodaje ClCOOi-Bu (745 mg, 5,46 mmola). Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną miesza się przez kolejne 4 min., potem dodaje wodny roztwór NH₄OH (0,63 ml 28% roztworu, 10,46 mmola). Mieszanie stosuje się przez noc, poczym odparowuje rozpuszczalnik i pozostałość rozpuszcza w wodzie i alkalizuje do pH 9. Wytrącony osad odsącza się, przemywa wodą i suszy nad P2O5 w eksykatorze próżniowym, tak otrzymano 500 mg (48%) 4-(5-oksazolilo)-benzamidu: ¹H NMR (DMSO-d6) δ 8,50 (s, 1H), 8,20-7,80 (m, 5H).

Przykład preparatywny 236

Zawiesinę 4-(5-oksazolilo)-benzamidu (500 mg, 2,657 mmola) w 10 ml suchego THF schładza się do temp 0°C i dodaje 10 ml 1M BH₃ . THF (10,00 mmola). Całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez noc, i nadmiar borowodoru rozkłada dodając kroplami metanol. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość traktuje metanolowym roztworem HCl, dla rozłożenia kompleksu amina-borowodór. Po odparowaniu metanolu pozostałość rozpuszcza się w wodzie i alkalizuje do pH 10, po czym produkt ekstrahuje się do DCM. Warstwę DCM suszy się (K2CO3) i rozpuszczalnik odparowuje, tak otrzymano 150 mg (32%) 4-(5-oksazolilo)benzyloaminy: ¹H NMR (CDCI₃) δ 7,90 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,30 (s, 1H), 3,90 (s, 2H).

PL 224 879 B1

Przykłady preparatywne 237-239:

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana powyżej, związki z kolumny 2 tabeli 16 poddano redukcji związkiem z kolumny 3, dla otrzymania związków pokazanych w kolumnie 4:

Tabela 16

Przyk. prep.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	CMPD
237	CN 0 O~Y	bh3	H2N^	CO*	‘H NMR (cocys 7,15-6,90 (m. 3H), 3,85 (s, 2H), 1,45 (s,2H)
238	CN Λ N-Y Me	h2			Ή NMR (CDCy δ 8,40(s,1 H), 7,55 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,85 (s, 2H), 2,50(8, 3H), 1,70 (bs, 2 H)
239	CN Φ _M£_	QU DFI3	h2n^	cr Me

Przykład preparatywny 240:

Wytworzono stosując procedurę literaturową (publikacja PCT, WO 0105783): ¹H NMR (CDCI₃) δ 7,35 (d, 1H), 7,24-7,10 (m, 2H), 7,02 (d, 1H), 3,95 (t, 1H), 3,70 (d, 1H), 3,37 (d, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,90 (szer. s, 2H).

Przykład preparatywny 241:

3-(aminometylo)piperydyno-1-karboksyamid

A. 3-(tert-butoksykarbonyloaminometylo)piperydyno-1-karboksyamid

3(R/S)-(tert-butoksykarbonyloaminometylo)piperydynę (3 g, 14,0 mmoli) rozpuszcza się w bezwodnym dichlorometanie (50 ml) i dodaje się trimetylosililoizocyjanian (9,68 g, 11,4 ml, 84,0 mmoli). Mieszaninę miesza się w atmosferze argonu w temp. 25°C przez 68 godz. Dodaje się kolejną porcję trimetylosililoizocyjanianu (4,84 g, 5,7 ml, 42,0 mmole) i mieszaninę miesza się w temp. 25°C łącznie przez 90 godz. Następnie mieszaninę odparowuje się do sucha i poddaje chromatografii na kolumnie

PL 224 879 B1 silikażelu (30 x 5 cm), stosując jako eluent 2% układ (10% stężony wodorotlenek amonu w metanolu) - dichlorometan, tak otrzymano 3-(tert-butoksykarbonyloaminometylo)-piperydyno-1-karboksyamid (3,05 g, 85%): FABMS: m/z 258,1 (MH+); HRFABMS: m/z 258,1816 (MH+). Wyliczono dla C12H24O3N3: m/z 258,1818;

5h (CDCI3) 1,22 (1H, m, CH2), 1,42 (9H, s, -COOC(CH3)3), 1,48 (1H, m, CH2), 1,67 (2H, m, CH2), 1,78 (1H, m, CH), 2,80 (1H, m, CH₂), 2,99 (3H, m, CH₂), 3,59 (1R, m, CH₂), 3,69 (1H, m, CH₂), 4,76 (2H, szer. m, CONH₂) i 4,98 ppm (1H, szer. m, NH);

5_C (CDCh) CH3; 28,5, 28,5, 28,5; CH₂: 24,0, 28,3, 43,2, 45,1,47,8; CH: 36,5, C: 79,4, 156,3, 158,5.

B. 3-(aminometylo)piperydyno-1-karboksyamid

3-(tert-butoksykarbonyloaminometylo)piperydyno-1-karboksyamid (150 mg, 0,583 mmola) (wytworzony według przykładu preparatywnego 241, etap A, powyżej) rozpuszcza się w metanoIu (3 ml). Dodaje się 10% stężony kwas siarkowy w 1,4-dioksanie (7,9 ml) i mieszaninę miesza się w temp. 25°C przez 1 godz. Mieszaninę rozcieńcza się metanolem i dodaje żywicę BioRad AG1-X8 (postać OH^-) do zasadowego pH. Następnie żywicę odsącza się, przemywa metanolem, odparowuje do sucha i chromatografuje na kolumnie silikażelu (15 x 2 cm), stosując jako eluent dichlorometan, a potem 15% układ (10% stężony wodorotlenek amonu w metanolu) - dichlorometan, tak otrzymano 3-(aminometylo)-piperydyno-1-karboksyamid (80 mg, 87%): FABMS: m/z 158,1 (MH⁺); HRFABMS: m/z 158,1294 (MH+). Wyliczone dla C7H16N3O: m/z 158,1293;

δΗ (CDCI3 + kropla CD3OD) 1,20 (1H, m, CH₂), 1,48 (1H, m, CH₂), 1,60 (1H, m, CH), 1,68 (1H, m, CH₂), 1,83 (1H, m, CH₂), 2,64 (szer. m, 2H, -CH₂NI±), 2,82 (1H, m, CH₂), 3,02 (1H, m, CH₂), 2,98 (2H, m, CH₂), 3,70 (1H, m, -CH₂NH₂), 3,78 (1H, m, -CH₂NH₂) oraz 5,24 ppm (1H, szer. s, NH);

5c (CDCI3 + kropla CD3OD) CH₂: 24,1,28,6, 44,0, 44,8, 47,9; CH: 38,3; C: 159,0.

Przykład preparatywny 242:

3-(2-aminoetylo)piperydyno-1-karboksyamid

A. 3-(2-tert-butoksykarbonyloaminoetylo)piperydyno-1-karboksyamid

3-(2-tert-butoksykarbonyloaminoetylo)piperydynę (500 mg, 2,19 mmoli) rozpuszcza się w bezwodnym dichlorometanie (10 ml) i dodaje się trimetylosililoizocyjanian (2,96 ml, 21,9 mmoli). Mieszaninę miesza się w atmosferze argonu w temp. 25°C przez 3,35 godz. Mieszaninę rozcieńcza się dichlorometanem i przemywa nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną suszy się (MgSO4), przesącza i odparowuje do sucha, po czym chromatografuje na kolumnie silikażelu (15 x 5 cm), stosując jako eluent 5% układ (10% stężony wodorotlenek amonu w metanolu) - dichlorometan, tak otrzymano 3-(2-tert-butoksykarbonyloaminoetylo)-piperydyno-1-karboksyamid (417,7 mg, 70%): FABMS: m/z 272,0 (MH+); HRFABMS: m/z 272,1979 (MH+). Wyliczono dla C₁₃H-₂₆O₃: m/z 272,1974;

δ_Η (CDCI₃) 1,16 (1H, m, CH₂), 1,30-1,60 (5H, m, CH/CH₂), 1,46 (9H, s, -COOC^H^), 1,68 (1H, m, CH₂), 1,84 (1H, m, CH₂), 2,54 (1H, dd, CH₂), 2,73 (1R, m, CH₂), 3,08 (1H, m, CH₂), 3,42 (1H, m, CH₂), 4,02 (1H, m, CH₂), 4,10 (1H, m, CH₂), 4,84 (1H, m, NH) oraz 4,96 ppm (2H, bm, CONH₂);

5c (CDCI3) CH3: 28,5, 28,5, 28,5; CH₂: 25,2, 31,7, 34,9, 37,3, 44,6, 50,3; CH: 32,9; C: 79,5, 156,4, 158,2.

PL 224 879 B1

B. 3-(2-aminoetylo)piperydyno-1-karboksyamid

BocHN

3- (2-tert-butoksykarbonyloaminoetylo)piperydyno-1-karboksyamid (392,7 mg, 1,45 mmola) (wytworzony według przykładu preparatywnego 242, etap A, powyżej) rozpuszcza się w metanoIu (7,5 ml) i dodaje się 10% stężony kwas siarkowy w 1,4-dioksanie (19,5 ml). Mieszaninę miesza się w temp. 25°C przez 1,25 godz. Mieszaninę rozcieńcza się metanolem i dodaje żywicę BioRad AG1-K8 (postać OH^-) do zasadowego pH. Następnie żywicę odsącza się, przemywa metanolem, odparowuje do sucha i chromatografuje na kolumnie silikażelu (30 x 2,5 cm), stosując jako eluent 15% układ (10% stężony wodorotlenek amonu w metanolu) -dichlorometan, otrzymano 3-(2-aminoetylo)-piperydyno-1-karboksyamid (233 mg, 94%): FABMS: m/z 172,1 (MH+); HRFABMS: m/z 172,1444 (MH+). Wyliczono dla C₈H₁₈N₃O wymaga: m/z 172,1450;

δκ (CDCl3 + 3% CD3OD) 1,14 (1H, m, CH2), 1,40 (2H, m, CH2), 1,49 (1H, m, CH), 1,58 (1H, m, CH2), 1,69 (1H, m, CH2), 1,85 (1H, m, CH₂), 2,55 (1H, m, CH₂), 2,67 (5H, m, CH₂/NR₂), 2,76 (1H, bm, CH₂), 2,84 (1H, m, CH₂) oraz 3,82 ppm (2H, m, CONH₂);

δα (CDCI3 + 3% CD3OD) CH₂: 24,8, 30,9, 36,6, 38,9, 44,9, 50,0; CH: 33,4.

Przykład preparatywny 243:

4- (2-aminoetylo)piperydyno-1-karboksyamid

A. 4-(2-tert-butoksykarbonyloaminoetylo)piperydyno-1-karboksyamid

4-(2-tert-butoksykarbonyloaminoetylo)piperydynę (500 mg, 2,19 mmola) rozpuszcza się w bezwodnymi dichlorometanie (10 ml) i dodaje się trimetylosililoizocyjanian (2,96 ml, 21,9 mmola). Mieszaninę miesza się w atmosferze argonu w temp. 25°C przez 3,25 godz. Mieszaninę rozcieńcza się dichlorometanem i przemywa nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną suszy się (MgSO4), przesącza i odparowuje do sucha, po czym chromatografuje na kolumnie silikażelu (15 x 5 cm), stosując jako eluent 5% układ (10% stężony wodorotlenek amonu w metanolu)-dichlorometan, tak otrzymano 4-(2-tert-butoksykarbonyloaminoetylo)piperydyno-1-karboksyamid (308,2 mg, 52%): FABMS: m/z 272,0 (MH+); HRFABMS: m/z 272,1965 (MH+). Wyliczono dla C13H₂6O3N3: m/z 272,1974;

δμ (CDCIs) 1,20 (2H, m, CH₂), 1,47 (9H, s, -COOC (CHsb), 1,45-1,55 (3H, m, CH/CH₂), 1,75 (2H, m, CH₂), 2,82 (2H, m, CH₂), 3,19 (2H, m, CH₂), 3,96 (2H, m, CH₂), 4,64 (2H, m, CH₂) oraz 4,70 ppm (1H, bm, NH);

δ₀ (CDCIs) CH3: 28,5, 28,5, 28,5; CH₂: 31,8, 31,8, 36,7, 38,0, 44,5, 44,5; CH: 33,4; C: 79,2, 156,7, 158,1.

B. 3-(2-aminoetylo)piperydyno-1-karboksyamid

PL 224 879 B1

4-(2-tert-butoksykarbonyloaminoetylo)piperydyno-1-karboksyamid (283,3 mg, 1,04 mmola) (wytworzony według przykładu preparatywnego 243, etap A, powyżej) rozpuszcza się w metanolu (5,4 ml), dodaje się 10% stężony kwas siarkowy w 1,4-dioksanie (19,5 ml) i mieszaninę miesza się w temp. 25°C przez 1,25 godz. Mieszaninę rozcieńcza się metanolem i dodaje żywicę BioRad AG1-X8 (postać OH^-) do zasadowego pH. Następnie żywicę odsącza się, przemywa metanolem, odparowuje do sucha i chromatografuje na kolumnie silikażelu (30 x 2,5 cm), stosując jako eluent 15% układ (10% stężony wodorotlenek amonu w metanolu)-dichlorometan, otrzymano 3-(2-aminoetylo)-piperydyno-1-karboksyamid (170 mg, 95%): FABMS: m/z 172,1 (MH+); HRFABMS: m/z 172,1442. Wyliczono dla C₈H₁₈N₃O wymaga: m/z 172,1450;

δμ (CDCI₃ + 3% CD₃OD) 1,16 (2H, m, CH₂), 1,43 (2H, m, CH₂), 1,52 (1H, m, CH), 1,70 (2H, m, CH₂), 2,70-2,85 (8H, m, CH₂) oraz 3,92 ppm (2H, m, CONH₂);

δc (CDCI₃ + 3% CD₃OD) CH₂: 31,9, 31,9, 39,0, 39,7, 44,4, 44,4; CH: 33,5; C: 158,7.

Przykład preparatywny 244:

3-(aminometylo)-1-metylopiperydyna

A. 3-(bromometylo)-1-metylopiperydyna

3-(hydroksymetylo)-1-metylopiperydynę (2 g, 15,5 mmola) rozpuszcza się w bezwodnym acetonitrylu (32 ml) i dodaje się bezwodną pirydynę (2,02 ml, 24,8 mmola), po czym roztwór schładza się do temp. 0°C. W tej temperaturze dodaje się di-bromotrifenylofosforan (8,49 g, 20,2 mmola) i mieszaninę ociepla się do temp. 25°C i miesza przez 94 godz. Następnie mieszaninę odparowuje się do sucha, a pozostałość chromatografuje na kolumnie silikażelu, stosując wymywanie z gradientem dichlorometanem, 35% roztworem eteru dietylowego w dichlorometanie i 5-10% roztworem metanolu w dichlorometanie, tak otrzymano 3-(bromometylo)-1-metylopiperydynę (3,13 g, 100%): FABMS: m/z 192,1 (MH+);

δκ (CDCIs) 1,52 (1H, m, CH₂), 1,99 (2H, m, CH₂), 2,43 (1H, m, CH₂), 2,75 (2H, m, CH₂), 2,82 (1H, m, CH), 2,86/2,88 (3H, s, NCH₃), 3,42/3,49 (2H, dd, -CH₂Br) oraz 3,56 ppm (2H, m, CH₂);

δ₀ (CDCI₃) CH₃: 44,3; CH₂: 22,1,26,6, 35,4, 54,8, 58,2; CH: 34,6.

B. 3-(di-tert-butoksykarbonyloaminometylo)-1-metylopiperydyna

3-(bromometylo)-1-metylopiperydyna (1,5 g, 7,81 mmoli) (z przykładu preparatywnego 244, etap A, powyżej) i di-tert-butyloaminodikarboksylan (1,697 g, 7,81 mmoli) rozpuszcza się w bezwodnym acetonitrylu (25 ml). Dodaje się węglan cezu (5,1 g, 15,6 mmoli) i jodek litu (52 mg, 0,391 mmoli) i mieszaninę miesza się w temp. 70°C przez 20 godz. Mieszaninę odparowuje się do sucha, a pozostałość rozdziela między dichlorometan i nasycony roztwór wodny wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną suszy się (MgSO4), przesącza i zatęża do sucha, a pozostałość chromatografuje się na kolumnie silikażelu (30 x 5 cm), stosując jako eluent 3% roztwór metanolu w dichlorometanie, tak otrzymano 3-(di-tert-butoksykarbonyloaminometylo)-1-metylopiperydynę (1,331 g, 52%): FABMS; m/z 329,2 (MM+): HRFABMS; m/z 329,2438 (MH+). Wyliczono dla C1yH₃₃N₂O4: m/z 329,2440;

δμ (CDCI3) 1,10 (1H, m, CH₂), 1,54 (18H, s, -COOC (CH₃)₃), 1,86 (2H, m, CH₂), 2,01 (1H, m, CH₂), 2,19 (1H m, CH), 2,34 (2H, bm, CH₂), 2,59 (3H, NCH3), 3,19 (2H, m, CH₂) oraz 3,52/3,52 ppm (2H, -CH2N-);

δ₀ (CDCIs) CH3; 28,5, 28,5, 28,5, 28,5, 28,5, 28,5, 47,2; CH₂: 25,4, 28,3, 50,4, 56,8, 60,8; CH: 37,2; C: 83,0, 83,0, 153,5, 153,5.

C. 3-(aminometylo)-1-metylopiperydyna

PL 224 879 B1

3- (di-tert-butoksykarbonyloaminometylo)-1-metylopiperydynę (500 mg, 1,52 mmole) (z przykładu preparatywnego 244, etap B, powyżej) rozpuszcza się w metanolu (7,5 ml) i dodaje 10% (obj.) stężonego kwasu siarkowego w 1,4-dioksanie (19,75 ml). Roztwór miesza się w temp. 25°C przez 0,5 godz. Dodaje się metanol (300 ml), a potem żywicę BioRad AGl-XS (postać OH^-) do pH około 10. Następnie żywicę odsącza się i przemywa metanolem (2 x 200 ml). Połączone odcieki odparowuje się do sucha, a pozostałość chromatografuje się na kolumnie silika-żelu (30 x 2,5 cm), stosując jako eluent 10% układ (10% stężony wodorotlenek amonu w metanolu)-dichlorometan, otrzymano 3-(aminometylo)-1-metylopiperydynę (69,2 mg, 35%): FABMS: m/z 129,1 (MH+); HRFABMS: m/z 129,1392 (MH+).

Wyliczono dla C₇H1₇N₂: m/z 129,1392;

5h (CDCI3) 0,90 (2H, m, CH₂), 1,65 (2H, m, CH₂), 1,72 (1H, m, CH), 1,79 (1H, m, CH₂), 1,91 (1H, m, CH₂), 2,30 (3H, s, -NCH3), 2,64 (2H, m, CH₂), 2,82 (1H, m, -CI±NH₂) oraz 2,92 ppm (1H, m, -CH-NHe

5_C (CDCI3) CH3: 46,7; CH₂: 25,2, 28,0, 46,3, 56,4, 60,3; CH: 39,9.

Przykład preparatywny 245

4- (aminometylo)-1-metylopiperydyna

A. 1-metyloizonipektoamid

O O

Izonipektoamid (10 g, 78,0 mmoli) rozpuszcza się w destylowanej wodzie (100 ml) i dodaje 37% wodny roztwór formaldehydu (7,6 ml, równoważne 2,81 g, HCHO, 93,6 mmola). W atmosferze argonu dodaje się wilgotny 10% Pd-C (8 łyżeczek laboratoryjnych) i mieszaninę poddaje się uwodornieniu w temp. 25°C, przy 50 psi, przez 43 godz. Katalizator odsącza się na Celicie, po czym filtr przemywa się wodą i metanolem. Połączone przesącze odparowuje się do sucha, a pozostałość chromatografuje na kolumnie silikażelu (60 x 5 cm), stosując jako eluent układ 8%-10%-20% (10% stężony wodorotlenek amonu w metanolu)-dichlorometan, tak otrzymano 1-metylo-izonipektoamid (7,15 g, 64%); FABMS: m/z 143,1 (MH+); HRFABMS: m/z 143,1184 (MH+). Wyliczono dla C7H1₅N₂O: m/z 143,1184;

5h (d6-DMSO) 1,50/1,57 (4H, m, CH₂), 1,76/1,94 (4H, m, CH₂), 2,10 (3H, 8, -NCH3), 2,72 (1H, m, CH) oraz 6,68/7,18 ppm (2H, m, CONH₂);

5c (d6-DMSO) CH3: 41,2; CH₂: 28,5, 28,5, 54,9, 54,9; CH: 46,2; C: 176,7.

B. 4-(aminometylo)-1-metylopiperydyna

1-metyloizonipektoamid (6,75 g, 47,5 mmoli) (wytworzony jak opisano w przykładzie preparatywnym 245, etap A, powyżej) rozpuszcza się w bezwodnym THF (350 ml) i otrzymaną mieszaninę dodaje się porcjami do mieszanej zawiesiny glinowodorku litu (1,8 g, 47,5 mmoli) w bezwodnym THF (100 ml) w temp. 0°C, w atmosferze azotu. Mieszaninę miesza się w temp. 0°C przez 30 min, po czym ogrzewa się w temp. 66°C przez 25 godz., w atmosferze azotu. Do mieszanej mieszaniny w temp. 0°C dodaje się kroplami wodę destylowaną (1,88 ml), a potem 20% wodny roztwór wodorotlenku sodu (1,42 ml), po czym destylowaną wodę (6,75 ml) i mieszaninę miesza się przez 15 min. Mieszaninę przesącza się i osad przemywa się THF i dichlorometanem. Połączone przesącze odparowuje się do sucha i chromatografuje na kolumnie silikażelu (30 x 5 cm), stosując jako eluent układ 15%-20% (10% stężony wodorotlenek amonu w metanolu)-dichlorometan, tak otrzymano 4-(aminometylo)-1-metylopiperydynę (0,678 g, 11%): FABMS: m/z 129,1 (MH+): HRFABMS: m/z 129,1389 (MH+). Wyliczono dla C₇H₁₇N2: m/z 129,1392;

5h (d6-DMSO): 2,08 ppm (3H, s, -NCH3);

PL 224 879 B1 δ₀ (d6-DMSO): CH3: pod pikami DMSO; CH₂: 29,6, 29,6, 46,7, 55,2, 55,2; CH: 46,2. Przykład preparatywny 246

3-(aminometylo)benzonitryl

A. 3-(di-tert-butoksykarbonyloamino)benzonitryl

3-(bromometylo)benzonitryl (5 g, 25,5 mmola) 1 di-tert-butyloiminodikarboksylan (5,54 g, 25,5 mmola) rozpuszcza się w bezwodnym THF (50 ml), po czym dodaje się węglan cezu (16,62 g, 25,5 mmola) i jodek litu (170,5 mg, 1,275 mmola). Mieszaninę miesza się w temp. 70°C przez 22 godz., po czym prowadzi się obróbkę mieszaniny jak opisano w przykładzie preparatywnym 89, etap B, powyżej. Pozostałość chromatografuje się na kolumnie silikażelu (60 x 5 cm), stosując jako eluent 5% octan etylu w heksanie, tak otrzymano 3-(di-tert-butoksykarbonyloamino)benzonitryl (7,39 g, 87%): FABMS: m/z 333,2 (MH+); HRFABMS: m/z 333,1815 (MH+). Wyliczono dla C^HasNaO^ m/z 333,1814;

δκ (CDCIs) 1,52 (18H, s, -COOC(CH)3), 4,84 (2H, s, CH₂), 7,48 (1H, m, Ar-H), 7,60 (2H, m, Ar-H) i 7,65 ppm (1H, m, Ar-H);

δα (CDCI3) CH3: 28,1, 28,1,28,1,28,1,28,1,28,1; CH₂: 48,4; CH: 129,2, 131,0, 131,0, 131,9; C: 83,2, 83,2, 112,5, 118,8, 140,1, 152,5, 152,5.

B. 3-(aminometylo)benzonitryl

3- (di-tert-butoksykarbonyloamino)benzonitryl (2 g, 6,0 mmoli) (wytworzony jak w przykładzie preparatywnym 246, etap A, powyżej) rozpuszcza się w metanolu (30 ml) i dodaje się 10% (obj.) (10% stężony kwas siarkowy w 1,4-dioksanie) (79 ml). Roztwór miesza się w temp. 25°C przez 0,25 godz., po czym prowadzi się obróbkę sposobem z przykładu preparatywnego 89, etap C, powyżej). Pozostałość chromatografuje się na kolumnie silikażelu (15 x 5 cm), stosując jako eluent 3% układ (10% stężony wodorotlenek amonu w metanolu)-dichlorometan, tak otrzymano tytułowy związek (651,4 mg, 82%): FABMS: m/z 133,1 (MH+): HRFABMS: m/z 133,0762 (MH+). Wyliczono dla C₈HgN₂: m/z 133,0766;

δμ (CDCIs) 2,57 (2H, s, -CH₂NH₂), 3,92 (2H, s, -CH₂NH₂), 7,46 (1H, m, Ar-H), 7,57 (2H, m, Ar-H) i 7,64 ppm (1H, m, Ar-H);

δα (CDCI3) CH₂: 45,2; CH: 129,4, 130,7, 130,7, 131,8; C: 112,4, 118,8, 143,8.

Przykład preparatywny 247

4- (aminometylo)benzonitryl

PL 224 879 B1

A. 4-(di-tert-butoksykarbonyloamino)benzonitryl

4-(bromometylo)benzonitryl (5 g, 25,5 mmola) i di-tert-butyloiminodikarboksylan (5,54 g, 25,5 mmola) rozpuszcza się w bezwodnym THF (50 ml), po czym dodaje się węglan cezu (16,62 g, 25,5 mmola) i jodek litu (170,5 mg, 1,275 mmola). Mieszaninę miesza się w temp. 70°C przez 23 godz., po czym prowadzi się obróbkę mieszaniny reakcyjnej jak w przykładzie preparatywnym 244, etap B, powyżej. Pozostałość chromatografuje się na kolumnie silikażelu (50 x 5 cm), stosując jako eluent 5% octan etylu w heksanie, tak otrzymano 4-(di-tert-butoksykarbonyloamino)benzonitryl (7,07 g, 83%): FABMS: m/z 333,2 (MH+); HRFABMS: m/z 333, 1816 (MH+). Wyliczono dla C₁₈H₂5N₂O₄: m/z 333,1814;

δ_Μ (CDCI₃) 1,45 (18H, s, -COOC(CH₃)₃), 4,81 (2H, s, CH₂), 7,37 (2H, d, Ar-H) oraz 7,62 ppm (2H, d, Ar-H);

δ_ε (CDCI₃) CH₃: 28,1, 28,1, 28,1, 28,1, 28,1, 28,1; CH₂: 49,2; CH: 127,8, 127,8, 132,3, 132,3; C: 83,2, 83,2, 111,1, 118,9, 144,1, 152,4, 152,4.

B. 4-(aminometylo)benzonitryl

4-(di-tert-butoksykarbonyloamino)benzonitryl (2 g, 6,0 mmoli) (wytworzony jak w przykładzie preparatywnym 247, etap A, powyżej) rozpuszcza się w TFA (4 ml) i roztwór miesza się w temp. 25°C przez 0,25 godz. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się dichlorometanem i ekstrahuje 1N wodorotlenkiem sodu. Warstwę organiczną suszy się (MgSO4), przesącza i odparowuje do sucha. Pozostałość chromatografuje się na kolumnie silikażelu (15 x 5 cm), stosując jako eluent 3% układ (10% stężony wodorotlenek amonu w metanolu)-dichlorometan, tak otrzymano 4-(aminometylo)benzonitryl (108 mg, 68%): FABMS: m/z 133,1 (MH+): HRFABMS: m/z 133,0764 (MH+). Wyliczono dla C₈H₉N₂: m/z 133,0766;

δ_Μ (CDCI₃) 2,04 (2H, s, -CH₂NH₂), 3,89 (2H, s, -CH2NH2), 7,40 (2H, d, Ar-H) oraz 7,59 ppm (2H, d, Ar-H);

δ_ε (CDCI₃) CH₂: 45,7; CH: 127,8, 127,8, 132,4, 132,4; C: 110,6, 118,9, 148,0.

Przykład preparatywny 248

Do roztworu (1S,2S)-2-benzyloksycyklopentyloaminy (1,5 g, 7,84 mmola) w MeOH (50 ml) w temp. pok. dodaje się 10% Pd/C (wilgotny w 50%, 1,0 g), a następnie kroplami stężony HCl (0,7 ml). Mieszaninę miesza się pod balonem z H2 przez 14 godz., po czym katalizator odsącza się na filtrze z Celitu. Filtr z Celitu przemywa się MeOH (2 x 10 ml), a otrzymany przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymano 0,97 g (90%) żółtej półstałej substancji; M+H (wolna zasada) = 102.

Przykłady preparatywne 249-251:

Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie preparatywnym 248, aminy cykloalkilowe chronione grupą benzylową (kolumna 2) przekształca się w żądane pochodne chlorowodorku aminocykloalkanolu (kolumna 3), wymienione w tabeli 17.

PL 224 879 B1

Tabela 17

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	CMPD
(Amina)	(Metoda odszczepienia)	M+H
249	.OBn ONH2	<rNH2	M+H = 102 (wolna zasada)
250		cr *'ΝΗ2 HCl	M+H = 116 (wolna zasada)
251	,.ΌΒη	OT HCl	M+H = 116 (wolna zasada)

Przykład preparatywny 252

Do roztworu estru (wytworzony według J. Org. Chem. (1999), 64, 330) (0,5 g, 2,43 mmola) w THF (8 ml) w temp. 0°C dodaje się w jednej porcji LiAlH₄ (0,37 g, 9,74 mmola). Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 12 godz., po czym schładza się do temp. 0°C. Mieszaninę traktuje się kolejno H2O (1 ml), 1M NaOH (1 ml) i H2O (3 ml). Do mieszaniny dodaje się CH₂CI₂ (10 ml) i miesza energicznie przez 30 minut. Mieszaninę przesącza się przez filtr z Celitu, który potem obficie przepłukuje CH2CI2 (3 x 5 ml). Otrzymany przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymano 0,41g (85%) żółtopomarańczowego ciała stałego. M+H = 142.

Przykład preparatywny 253

Etap A: Do roztworu chlorowodorku estru metylowego proliny (0,50 g, 3,0 mmola) w CH₂CI₂ (15 ml) w temp. 0°C dodaje się Et₃N (1,1 ml, 7,55 mmola), a potem TFAA (0,56 ml, 3,92 mmola). Mieszaninę miesza się przez 12 godz. w temp. pok. i dodaje się 1 N HCl (25 ml). Warstwy rozdziela się i warstwę organiczną przemywa się kolejno nasyconym roztworem wodnym NaHCO3 (1 x 25 ml) i solanką (1 x 25 ml). Warstwę organiczną suszy się (Na2SO4), przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, tak otrzymano 0,72 g (100%) żółtego oleju. M+H = 226. Ten surowy materiał używano w etapie B bez dalszego oczyszczania.

Etap B: Do roztworu związku z przykładu preparatywnego 253, etap A (0,68 g, 3,0 mmola) w THF (20 ml) w temp. 0°C dodaje się kroplami w ciągu 10 min. MeMgI (5,1 ml, 3,0 M w Et₂O). Tak otrzymany roztwór miesza się przez 16 godz. w temp. pok., i kończy reakcję zalewając nasyconym wodnym roztworem NH4Cl. Mieszaninę zatęża się do sucha, a otrzymaną pozostałość miesza z EtOAc (100 ml) przez 45 min i przesącza. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, tak otrzymano 0,68 g (100%) żółtopomarańczowego oleju. M+H = 226. Ten surowy materiał używano w etapie C bez dalszego oczyszczania.

PL 224 879 B1

Etap C: Do roztworu związku z przykładu preparatywnego 253, etap B (0,68 g, 3,0 mmola) w MeOH (5 ml) dodaje się roztwór KOH (0,68 g, 12,1 mmola) w MeOH (5 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze wrzenia przez 12 godz. i w temp. pok. przez 72 godziny, po czym zatęża do sucha. Surową pozostałość zawiesza się w EtOAc (50 ml) i miesza energicznie przez 30 min, potem przesącza. Tę procedurę powtarza się jeszcze 2X, a otrzymany przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, tak otrzymano 128 mg (33%) brązowawo-pomarańczowego oleju. M+H = 130. Ten materiał używano bez oczyszczania w kolejnym etapie sprzęgania.

Przykład preparatywny 254

SMe

Ten aldehyd wytworzono sposobem podanym przez Guptona (J. Heterocyclic Chem. (1991), 28, 1281).

Przykład preparatywny 255

NMe₂

Stosując aldehyd z przykładu preparatywnego 254, stosując procedurę podają przez Guptona (J. Heterocyclic Chem. (1991), 28, 1281) otrzymano tytułowy aldehyd.

Przykład preparatywny 256

NHMe

Tytułowy aldehyd wytworzono sposobem podanym przez Ragana i in., Synlett (2000), 8, 1172-1174.

Przykład preparatywny 257

W reakcji znanego chlorowodorku cyklopentylo-guanidyny (Org. Lett. (2003), 5, 1396-1372) w warunkach podanych przez Ragana (Synlett (2000), 8, 1172-1174) otrzymano tytułowy aldehyd.

Przykład preparatywny 258

Tytułowy związek wytworzono znanym sposobem literaturowym, Monatschefte fur Chemie (1973), 104, 1372-1382.

PL 224 879 B1

PRZYKŁADY

P r z y k ł a d 1

Roztwór produktu z przykładu preparatywnego 127 (0,27 g, 0, 875 mmola), 4-aminometylopirydyny (0,12 g, 1,3 równoważnika) i K2CO3 (0,24 g, 2 równoważniki) w CH3CN (5 ml) miesza się w temp. pok. przez 48 godz. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się H2O i ekstrahuje CH2CI2· Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad Na2SO4, sączy i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się metodą błyskawicznej chromatografii, stosując jako eluent 4% roztwór MeOH w CH2CI2 (0,28 g, wydajność 93%). LCMS: MH+ = 380; temp. top. = >205°C (rozkład).

P r z y k ł a d y 2-210

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie 1, używając chlorków pokazanych w kolumnie 2 tabeli 18 i amin pokazanych w kolumnie 3, wytworzono związki pokazane w kolumnie 4:

Tabela 18

j Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
1 2	Π Br WY Ci	nh2 ά	θΓ <Ύν~ν HN. [Ϊ1	LCMS: MH+- 380; Tt=175-176°C
] 3	if^i Br γγγ Cl	nh2 ó N	ιΓ^ι Br F HN. 0 N	LCMS: MH+= 398; Tt—156~157°C
4	(Γ^Ί Br F Cl	nh2 ó	Br Wy HN. n	LCMS: MH+- 398; Tt= 45-49°C
5	Wy Cl	nh2 ά	A ci F kyN^/ HN. Λ	LCMS: MH+= 354; Tt~ 43-46°C

PL 224 879 B1

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
6	ιίΑ α Am f Cl	νη2 Ο Ν	ίΑ F Αμ f y^/ ΗΝ. Ο Ν	LCMS: ΜΗ+= 354; Tt= 149-150°C
7	fiA Br AfY Cl ΙγΝ./ Cl	νη2 ό Ν	ιίΑ βγ Αμ CI Αν-Υ Hhk Ο Ν	LCMS: MH+=414; Tt= 86-92°C
8	ifA Br Aa α ΜΑ ci	ΝΗ2 Ο	ίΓΑ βτ Αύ α Αν-Υ ΗΝ^ ιΑ V	LCMS: MH=414; Tt= 185-186°C i 1 I i
9	CFa lii Br Aa α	νη2 ά	cf3 Ιίι Βγ UyN / y-N,/ ΗΝ. Λ ΑΝ	Mtr= 448; Tt= 1Ó7-168°C
10	1 Br Aa 'γΝ-ΐί ci	^ΝΗ2 ό Ν	1 Βγ Αα y^N ΗΝ^ Ο Ν	LCMS: MH+= 346; Tt= 57-58°C

PL 224 879 B1

Przyk,	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
Π	Λ	Br rr$ Cl	,nh2 ó	Λ	Br YNY$ HN.	LCMS: MH+= 347; Tt=122,9-125.3 °C
:					rt *^N
i 12	Λ	φί Cl	-NH2 o N		Br tnyS *γΝ'Ν HN.	LCMS: MH+= 360; Tt= 127-128°C
					rt N
13	G	ύΓ ’γΝ'Ν Cl	nh2 ó	G	vyt UyN,/ HN-	LCMS: MH'· 342; Tt- 133-135°C
					rt
14	G	fY Cl	.NHa o	G	rrT Vn'N HN.	LCMS: MH+= 344; Tt- 152-155°C
					ΓΠ Y^N
15	Λ	ęd α	^nh2 Ćg	Λ	Br γν HN.	LCMS: MH1' 362; Tt= 164-167°C
					CK ^N'cr
16	O	CN yM α	xnh2 ó N	G	CN γΜ 'γΝ'Ν HN-	LCMS: MH*- 327; Tt= 146-155°C
					O N

PL 224 879 B1

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
17	aa ho) Wa Cl	O N	Q H°) Wa HN. ó N	LCMS: MH+= 332; Tt=71-82°C
17.1	OO γτί Cl	NHa o	Π A WNA HN. [ΪΙ	MS: MH+ = 332.
18	GO Cl	.NHj; ó N	O, H3COV A^N HN ó N	LCMS; MH+= 346; Tt= 58-65°C
1 19	AA Br WNA f lyN-/ Cl	,NHZ Ó‘HC‘ N O	AA Br Wa F HN. O N 1 O	LCMS: MH+=414; Tt=211-213°C
20	AA * WA F Y'N Cl	iWHC1	AA Br WNA HN. A Αίζ’Ν'θ	LCMS: MH+= 414; Tt= 194-197°C

PL 224 879 B1

i Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
21	^ΎνΥ Cl	NHa ó	h Ί Br Wy ‘γΝ-Ν HN. o	MS: MH+ = 414 Tt211-216°C
22	Ol Br w Cl	Η2ΝγΖ^ ΥχΝ^,Ο γό	ffY Br CWU γΜ HNYY γό	LCMS: MH+= 544; Tt= 104-107°C
23	(ίΎ Br OMe Υ^Ν-ν ζ Cl	H2fŁ O	[ίΎ Br τγΎ OMe Υ,Ν-Υ .NH ó N	Wydajność = 83% LCMS: MH+ = 410.
24	(TY Br OMe Υγ α	H2N 0	iTY ®r Wm OMe .NH 6	Wydajność = 84% LCMS:MH+ = 410.
25	lii 6 ΜβΟζ”ίχί:ίηΥ Ύ\ ^γΝΝ Cl	H2N ó N	MeCkxx Hi Br Ox-N-n z .nh ń N	Wydajność = 96% LCMS: MH+ = 440.

PL 224 879 B1

| Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
ί	MeO, MeO'	o	rt Aj	& ύ	H,N. ό	MeOx, MeO	o	Br	Wydajność = 99% LCMS:MH+ = 440.
			a					.NH
27		A		Br	h2n.		ΓΊ	Br	Wydajność =
	a-J	γΑ a	rM y.N-/7	ó	ci-J	AA Cl	y A'N'N	89% LCMS: MH+ =
					XN				448.
			Cl					.NH
							ff	j
								hT
28				Br	h2n	f	A	Br	Wydajność =
	α—1	γΑ Cl	γ-ιί	ó	1 cr	rt Cl	YNrt rt~N	78% LCMS:MH+ = 448.
			Cl					.NH
							if
							IL
30	f			Br	h2n	f	A	Br	Wydajność =
	1 CI^	γΑ Cl	rNv <<γ,Ν-	i -N j	y	1 cr	rt Cl	rM	96% LCMS:MH+ = 483.
			Cl		F			..NH
							If	A,
							CA	Ά
							F	T F
31	f	A		Br	NH, F l 1		Ρί	Br	Wydajność =
	cA	γΑ a	y A>n-	ύ	Z	Cl-J	rt α	tM Y'N	35% LCMS: MH+ =
								483.
			Cl					.NH
							%	rtF
							11	A

PL 224 879 B1

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
32	(M Br Cl Mn~/ Cl	h2n aV Cl	Ml Br ctAfvM ci Mn-/ .NH Cl	Wydajność = 77% LCMS: MH+ = 515.
33	,Br wu. A? ct	ΗχΝ. Λ	O Tr V'/ .NH A Mn	Wydajność = 100% Tt179°C LCMS: Μ1Γ = 388
34	Zl ,Br s 1½ YN'N Cl	H2N. Φ CF,	O Γ V·/ .NH A Mn cf3	Wydajność ~ 99% Tt186°C LCMS:MH+ = 456
35	O ,Br 5 u UyN-,/ Cl	h2n nM ęN CH3	Ff NH iA Mn	Wydajność = 98% Tt181°C LCMS: MH+ = 401
36	Br Cl	HZN. ę so2nh2	Br .NH ęj SO2NHj	Wydajność = 63% Tt192°C LCMS:MH+ = 480
37	Br cr\4 Cl	H2N. ό	Br crę4 .NH 6 ;	Wydajność = 75% Ttl26-127°C LCMS:MH+= ; 400

PL 224 879 B1

Przyk,	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
38	Br Cl	h2n. O	Br CXXp^ .NH fil	Wydajność = 94% Tt 132 -133°C LCMS: MH+ = 400
39	Br α	h2n ó N	Br CX\4 .NH ó N	Wydajność = 95% Tt 121 -122°C LCMS:MH+ = 400
40	Br Cl	H2N ^ί,ΟΜβ Ψ OMe	Br CXXp^ .NH HjCO-J. Y OCH,	Wydajność = 98% LCMS: MH+ = 460
41	Cl gf ooę^N Cl	HaN ó	9 Br CZcĄ-M .NH U	Wydajność = 87% Tt 170- 171 °C LCMS; MH+ =
42	Cl Br USaY- Cl	h2n. ó	« Br OCp-w .NH fil	Wydajność = 84% Tt216-217°C LCMS: MIT = 464
43	Br kJ γΝ./ Cl	HaN. o N	Br ΟΧγΝ^ .NH 0	Wydajność = 96% Tt214°C LCMS: MH+ = 464

PL 224 879 B1

s- j Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
	Cl ĆC	Br J •Cl γΝ'Ν Ct	HZN A/Me Ψ OMe	9 8r UJLa CyN-r? -NH HjCO-A. V OCHj	Wydajność = 95% Tt158°C LCMS: MH+ = 522
45		COaEt -N- J Ci	h2n O	CO2Ei ' iy'? ^NH	Wydajność=90 % LCMS: MH+= 278
				ó N
46	9	Br fM Υ'Ν α	.NHZ ά	(TG Br AAnA, 1 Υ'Ν .NH	Wydajność=10 0%; LCMS: MH+—394
				Λ N^l
	0	Br YY Y-Y Cl	Η2Νγ. ΚχΝγΟ Ύ	KG Br Am ΗΝγγ ΜΝγΟ Ύ	LCMS: MH+ = 473 Tt 84 - 87°C
48	o	Br YY> γ7 Cl	ΝΗΖ CK	KG Br Am Αν'ν ΗΝ-	MS:MH+ = 396 Tt 91.5 - 93.3°C
				Οκ

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

; Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
) 55 i i	AA Br Wa ά	NHa ά	AA Br WA UyN'N HN. fil Xn	MS:MH+ = 370 Tt 229 - 232°C
1 56	ΑΊΙ ,θΓ Cl	.NHa O	Ali Pr Wa Mil HN. [fi	MS: MH+ = 370 Tt 85 - 90°C
| 57	Ali ,Br L i // Ci	.NH2	AU 0r Wa Ύν'Ν HN. [ii+ Wto_	MS: MH+ = 386 Tt 227 - 230°C
58	Br F3CO/ Yn'N Cl	.NHa ó	Br Wn~n HN. L*l AxN	MS: MH+ = 372 Tt212-215°C
59	Br H3CYNW\ Yn'n Cl	.nh2 ά	Br H3CVNX HN. A A-n	MS:MH+ = 318 Tt 169-171 °C
60 '	Br ww α	γΗ2 ά	Br WN'* HN l*1 A-N	MS: MH+ = 332 Tt 170-173°C

PL 224 879 B1

1- Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
61	Br yO Cl	nh2 ά	Br y< HN fil AN	MS: MH+ = 346 Tt 156- 159°C
62	| Br kA,N.J yhf Cl	.nh2 ó	A? HN. fil AN	MS:MH+ = 360 Ti 114- 116°C
63	Br ^x<,N. J yN'N Cl	.nh2 PN'O-	Br J ' Tl· Τ^'χ γ7 HlL CA	MS: MH+ = 348 Tt 197 - 200°C
64	fA Br Aa yN~N Cl	HaNTX 2 HCl SAh	rA Br Ań yNN HN. fil yN NHj	1, Tt = 230-232 2, M+H = 396
65	Cl	2 HCl NH	ΧζΑ HN. fil yw nh2	1, Tt = 205-207 2, M+H = 402

PL 224 879 B1

ϊ- i Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
1 66 i i	CY| Br Wy Cl	ΗίΜχη 2 HCl SYnh	C|| Br Wy F YW HN. Γ NHa	1, Tt= 220-223 2, M+H = 414
67 i [	|Y| Br Wy ci YY Cl	2 HCl ΥΎη	CYl Br Wy ci YY HN^ fil Y-N NHa	1, Tt= 191-193 2, M~H = 431
68	fil Br Wy Cl	HCI-Hal< 1ΪΊ ΝγΝ nh2	CYl Br Wy Yn'NZ HN. ΓΪΙ NyN nh2	1, Tt = 235-237 2, M+H = 397
69	°Y α	HCIHjN ΙίΊ ΝγΝ NHZ	Ύ HN^ ril ΝγΝ NH2	1, Tt = >250 2, M+H = 403
70	CYl Br Wy α	HCl HzfcL ΙίΊ Ν-γ,Ν nh2	CYl Br wyw F tyW HN. fil ΝγΝ ΝΗ2	1, Tt = 230-232 2, M+H = 415

100

PL 224 879 B1

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
71	fAl 8r A*M α Mn.,/ Cl	2HCI H2N. lf* nh2	Al Br AM ci Myn 7/ HN ΓΪΙ ΝγΝ nh2	1, Tt = 235-238 2, M+H = 431
72	fil Br Am rt'*» Cl	H^AA 2 HCl AA' H	X j| Br AfM HN [ΪΙ Mn _,.NH	1, Tt = 186-188 2, M+H = 410
73	Ρϊι θΓ Am Cl	ΗϊΝΑ(ΓΧ •2 HCt ^N N' 1	fil Bf Am MN. λ Mn	1, Tt= 136-138 2, M+H = 424
74	Ali Br Am An'N Cl	h2n. •2 HCl 1 ó ó	Al Bf Am γ-/ HN. fsl Mn Ó .	1, Tt= 192-195 2, MII = 450
75	Al Br kJyM γ-/ Cl	h2n. '2 HCI 1 [fS NyJ HN \)Me	Al Bf Am An'n HN. Μ,ν ,NH MeCT	1, Tt = 88-90 2, M+H = 454

PL 224 879 B1

101

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
76	M	Ίι ®f 'r?'HvA	n2*K 3 na i		Ί) Hf	1, Tt = 230-232 2, M+H = 467
			Nyl		XjXn
		a	HN.		HN.
			1		A
					byN
					.NH 1
77			H2N		j] Br	l,Tt= 131-133
		kyN-/	3 HCl 1 Q	M	^N-/	2,M+H = 479
		a	A		HN-
!			V		A
j			1		kyN
					ύ N' 1
i 78 ' Ś :	c			c	X^N-«s/	1, Tt = 85-88 2, M+H = 376
		M-n			>yQ
		1 a			HN.
					i
79	A F	Ί] Bf Vr$ γ+	'^n 0	—5z F	Mn-/	1, Tt= 131-133 2, M+H = 388
		a			HAL
					ά
80 i	c		•2 HCl Νΐϊ( nh2	0		1, Tt = 206-208 2, M+H = 408
		Cl			HN.
					zAn YA nh2

102

PL 224 879 B1

Przyk.	i Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dang
i 81 i	YN-tf Cl	.NHZ W N NHBOC	fl Br Węrf> HN. Cl N NHBoc	1, Tt= 108-110 2, M+H = 502
82	Cl	H!NXT •2 HCl	HN. Cl N NH2	1, Tt = 83-85 2, M+H = 402
j 83 i j	fWl Br SW F Cl	z Ha	Π Br SW HN. N NH2	1, Tt= 220 2, M+H = 414
84	Wy α	H:NXO 2 HCl h	Άγ HN. 2>	1, Tt= 154-156 2, M+H = 426
85	lii τΥγή, F ΙγΝ-,/ Cl	2 Ha	fW| Br SW HN. W	1, Tt= 152-153 2, M+H = 438

PL 224 879 B1

103

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3		Kolumna 4	Dane
86	O	Br ίΜ O	2 HCI	K,	0 Br \m Μ-Ν'Ν HN-	1, Tt= 159-161 2, M+H = 420
					x>
87	9 Cl	Br tm γγ	h2n^0<^ *2 HCI η	γ- α	'fl Br Y4 yhf	1, Tt = >220 2, M+H = 455
		α			HN-
					ά 9On
88	o	Br Ύ	HjNMfMrK yA/ H	c	Ί Br γγ	1, Tt = 223-225 2, M+H = 425
		Cl			HN-
					HN·*/
89	o	Br yM Y»'N Cl	H!NM0 H		Ίι ®r .γ,Ν./ HN-	1, Tt= 199-201 2, M+H-419 1
					2>	j i I
90	o	Ύ’ Cl	H2NXO H	c	M HN-	1, Tt= 184-186 1 2, M+H = 426 i i ϊ Ϊ 1
					4 HN-n	|

104

PL 224 879 B1

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
91	p jl Br Ym Cl	H	fA Br Ym yN'N HN. V> hn-n	1, Tt= 196-198 2, M+H = 420
92	α	h2n •2 HCl 1 9. HN-Ą	PęA HN. A HN-?	1, Tt= 156-159 2, M+H = 440
93	fAl Br A Α'Ν'-Ν α	Hj,N. 2 κα I 4- HN-Ą	fAi Br Ym Yn'N HN. A HN—?	1, Tt= 173-176 2, M+H — 434
94	Γ*Α Βι* Ym F yY α	H2N •2 κα 1 Q. hn-7	fA Bf A HN. A HN-\	1, Tt = 173-175 2, M+H = 452
95	rA sr YM α Yn·/ Cl	h2n •2 na 1 A	rA Br YM a Y'N HN. A	1, Tt = 174-176 2, M+H = 469

PL 224 879 B1

105

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
96		Ί] Br	H2NXQ5 2 HCl	W.	ll Br γΝ-/	1, Tt = 230-234 2, M+H = 434
		Cl				HN V /
97	c	Ί Br \γ Cl	h2n. V HN-	o	c	HN. Ok	1, Tt= 191-193 2, M4 H = 441
						HN—/ 0
98		fl Br Cl	H2N. 9 HN-	O		7] Br Yw> Yn-n HN.	!,Tt = 202-205 2,M+H = 434
						HN—/ O
99	f5^ Y F	Ί} Br ΎΜ Cl	H2N. 9 HN-	o	(Ύ F	W Br W Wn'n HN.	1, Tt = 209-212 2. M+H = 453
						m
						HN~I O

106

PL 224 879 B1

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
I ioo	fil Br tynA ci A,N~N y Cl	H2N. HN-Z O	AA Br tym Cl ΑΧ HN. HN—Z O	1, Tt = 219-221 2, M+H 469
101	AA Br Wa γ/ Cl	h2n. X> OH	AA Br AA HN. O OH	1. Tt = 64-66 2, M+H - 403
102	AA Br W'N Cl	«γ h2nx>Ln 7 •2 HCI H	AA Br WA yA HN. HrW &	1, Tt = 168-170 2. M+1I = 420
103	AA sr Wa Cl		Wa γ·/ HN. Ah Λ nA M	1, Tt = 213-216 2, M+H = 411
104	BzCN^A Br X Cl	2 HCI	CbzW Br WA HN. 2>	1, Tt= 98-100 2, M+H = 561

PL 224 879 B1

107

| Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
1 105 j i	BzON^M gr Ay Cl	H2N. •3 HCl 1 Λ Ny#1 HN. A N	cmA| ar Ay HN fil Mn .NH M 1	1, Ti 70-72 2, M+H = 608
106	°y Cl	HCI-HjN. lii ΝγΝ nh2	γΆ HN. rA ΝγΝ nh2	1, Tt 168-170 2, M+H = 538
107	cbznA A y? Cl	h2n •2 HCl 1 p 0	HN. Φ ó	1, Tt 189-191 2, M+H = 592
108	Al Br Am Br Mn./ Cl	Λ MN	Al Br νγΜ Br Mn./ HN n MN	LCMS:MH+ = 458;
109	Aii Br tYM f Mn./ Cl	nh2 y	Al 8r Ań F UyN-,ί' .NH </	Wydajność = 89 LCMS: MH+ = 418 m.p,= 131-132 °C

108

PL 224 879 B1

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	j Dane
ί 110	θ\ Τ Η CI	Ύ	βτ\ FYY ν'νΥ ΗΝ. II	Wydajność =95% LCMS: MH+= 347
1 111	Β\ Τ Η γγ ν-νΥ CI	EtO2C HjN-Z 0	YW ν-νΥ ΕΙΟ20*Λγ'ΝΗ ό	Wydajność=91 % 3H); LCMS: MH+484
112	e\ I 1 Ν'Ν'Υ CI	Η2ΝΥ _Λ*Η V?	Br. ΥΥ N'W κ	Wydajność =87% LCMS: MH+= 427
| 113	Br ΡΥΠ] CI	HjNY _fΗ	θ\ ΥΥ N'W \ Υ-ΝΗ \ν» Τ	Wydajność =80% LCMS: MH+= 427
114	Br. 9 \ JL Cl	Η2Ν Ο	Br. 2 /Y^N+fT>Et Ν'Νγ ΗΝ. ! ό	Wydajność =91% LCMS: MH+= 378
115 j	Br b\ ^°υΧ Υγγ ν'γ -ο Ο	η2ν ο	Br \ ·Ύ Υ γτ N-NyJ HN. ο	Wydajność =92%, 3H); LCMS: MH+=520

PL 224 879 B1

109

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
116	Br. Kr	Br Tli	A	Br Br. ^°Y|1 κγγ Ν'Υ	Wydajność =98%
	Jy --O		LCMS: MH+=536
	Cl			HN.
				W
117	3<\ Kr N-γ Cl	o	nh2 óto.	Krr N-NM A HN—Cn© OU	Wydajność =82% LCMS: MH+=410
118	K. Br. Kr	o	h2n^	“Kr0 vy	Wydajność =95% LCMS: MH+= 347
I	Cl			HN. »1
I 121	E. Br. Kr	o	CHjNHj K,	ίΓ^Ί 8r Wn	Wydajność = 65% LCMS: MH+ = 481.02
	Cl		A * 1 N—S	HN.
}				mA) W f N—S
126	Fx Br Kr Υγ	o	CHjNHj A	K>	Wydajność =71 % MH+ = 486
	Cl		O	HN.
				A

110

PL 224 879 B1

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
127	p 8r. Kr Cl	o	CHzNHj cv,	ί 1 Br τχγύ HN,	Wyda- jność=71% MH* = 495.1
ί s 1				Υ-Ύ
i 128	' F- Bf. YT Cl	o.	Ę*t>W> 9 O	Ad KM- ó	Wydajność =55% MH* = 463
				T o
129	F- Sr. ΚΎ Cl	o	CHjNHj . HCI Φ COOMe	Ki MN^x^	Wydajność 77% LCMS: MH* = 455
				COOMa
130	F-, Br. GK Cl	o	CHjNHj. HCI □M,	ΦγΥ HM- A O^OMe	*H NMR (Wydajność = 75% LCMS: MH* = 379
131	F- Br. Kr G	o	OH. Η2ΝΗ!Ο'ΛγθΕ O	KG Bf TYG F MA Ηΐφ-γΟΘ O	Wydajność 75% LCMS: MH* = 407
132	F-. Br. Kr VNY Cl	o	0 OH ,HiNHaC'*X*A(	ΥςΥ. HN-j-JL	Wydajność = ; 75% LCMS: MH* = 421

PL 224 879 B1

111

i Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
133	A Vn·	Fx	YM	ołi			Wydajność =
	IA- . A	O	o	F 1,	Bf	70% LCMS: MIC = 421
		Ci
						O
j 134				CH2NH2.HC1	iiA		Wydajność =
	w. Ant v%a	ĘJ	Φ	V F	xrf	78% LCMS:MH+- 475
		Cl		SOjCHj		HN.
i						O
i						SOaCH,
| 135	Br.	Fx	rA	CHjNHj . HO	iiA	Sr	Wydajność =
	A N-N'		Aa	9	•AA F	AA	75% LCMS: ΜΙΓ = 476
		ά		SOjNHj		HN
						U
						SOjNHji
136	ffl	R.	AA	Η*Ν	iiA	Sr	Wydajność =
		AJ	O,	LA F	\r>	65% LCMS:MH+ = 455
		Cl		AA		HN.
						fA
						γΆ
						Aa
137 i	Br. A y-N·	Fv. na A	O	HiN xo	Ql F	Br Ό7	Wydajność = 55% LCMS: MH+ = 473)
		Cl				HN.
						Λ&

112

PL 224 879 B1

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
138			HiN	ii	8r	Wydajność =
i	ń		% N-O,	V F	YX>	60% LCMS: MH+ = 439
		Cl		HN.
i					A
|
					N~0
139	8r, O rt	rt	HjN			Wydajność = i
			F	65% LCMS: MHf = 441
		Cl	o—>		HN.
					O
					o—/
140	ń	oo	HjN. Φ	ίΑ F	Br YM	Wydajność = 80% LCMS: MH+ = 432
		Cl	Cl		HN
					A
					ky
					α
141	Br.	Yl		A	*A	Wydajność = 60%
				ψΎ	LCMS: MH+ =
	V·	Ά			k/	429
		Cl
142	ιΓΊ		.nh2	<ίΆ		LCMS:
			Γ	f 1	. N Λ	MH-330;
		JA	ilM		Yrt	Tt=109-lll°C
		MN'N			γ-Ν'Ν
		Cl			HN.
					ΓΪ1
					An

PL 224 879 B1

113

(- ε ΐΥζγίί:..	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
143	°yW Cl	.nh2 Ón-o	ww ky,N-.N HN. fil Wo	LCMS: MH+=34ó Tt=18ó-188°C
144	r^CF3 ΥΥ Wj^N'N α	.NHa ά	wr HN. fii W^N	LCMS: MH+=384 Tt=448-150°C
145	fPY r^CF3 WrM ΙγΝ-/ Cl	^nh2 c%	fW <CF’ ΥΥ HN. fi)	LCMS: MH+=400 Tt=18ó-188°C
146	θ' Wy Cl	.NH2 6	wy HN. A wn	LCMS: M2H+=39O; Tt=192-194°C
147	fY Br wy Cl	nh2 ó%	Y Br Wy HN. fii	LCMS: M'=404: Tt=220-222°C • ·

114

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

115

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
153	α	OCH3 cA	NH2 ά.ο	Q	OCHa rNA 'γΝ'ί	LCMS: MH+=348 Tt=166~168°C
		Cl			HN.
					A
154		Br	AH2	AY	Br	LCMS:
	Μ	YA •γ»-/		k>J	YA	M2H+=531; Tt=78-80°C
		Cl	cAnh		HN.
			(H3ChI<		(i|
					X i” ΑΧ
155	ιίΆ	Br	^ΝΗ2		Br	LCMS:
	W	YA *YN'N	U	M-	YA	M2H'=474; Tt=161-163°C
		α	w cA'nh		HN.
			i		Ali
					AJJ
					°i ctnh 1
156	ζ MecA	Ί Br A	r o	MeO^	A	LCMS: M*=444; Tt=48-51°C
		Cl			HN.
					A
					kA
157	Wil	Br	h2n.	AA	Br	MH' = 542.1
	Cl	YA γ·Ν'Ν	o	kJk Cl	rNA
		Cl	Ή HBOC		HN.
					Aii
					kJ
					Ahboc

116

PL 224 879 B1

Przyk.	Kolumna 2	i Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
158	9 Cl	Bf Κ-/	.NEfe Mnboc	Μ- α	I) Br W HN Mnboc	MH’ 520.1
j 159	9 Cl	Br Kn'n Cl	h2n. άς NHBOC	9 Cl	yy I CD O O	MH - 542.1
1 160 i	9 a	Br γΜ Y-n-n Ct	Moc	9 a	i γΜ YN'N HN. ^IMBOC	MH -480.1
' 161	9 Cl	χΥ Cl	H2N^x—. ^i*r BOC	a	1 Br ύΜ 'γΝ'Ν Ν BOC	MH+ = 506.1
162	9 a	Br γ1' Cl	NHBOC	9 Cl	Br YM ysr HN.	M.H- 480.1
					1 NHBOC
163 I	9 Cf	Br rM M-n a	NHj \ NHBOC	ęx Cl	Br rM 'γΝ'Ν Ą	MH~ = 494.1
			i Ϊ		Mhboc

PL 224 879 B1

117

i Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
! 164	O . d	Br γΥ	NHs NM8OC	9 Cl	Br YY	MH+ = 466.1
[		Cl			HN. ^NHBOC
165	9 α	Br γΥ Υ'Ν	_Yaoc	ę α	1 Br tY	MH+ = 494.1
		C!			HN.
					i ^NBOC
166	9 Cl	Br γΥ W'N	NHi^ ^NHBOC	Cl	Br TY	MH+ = 508.1
		α		HN.
					SlBOC
167	9 α	Br γΥ Χ“-ιί α	h2n. 1___HBOC	ę Cl	1 Br HN.	MH+ = 520.1
					U.NBOC
168	9 α	Br γγ CI	HjjN Y^NHBOC	9 Cl	Br tY W'N HN.	MH+ = 528.1
					n
169	9 Cl	Br γ ΝΥ ζγγ Cl	H2N 0 BOC	Cl	jl Br ΎΥ Yn'n	MH+ = 520.1 1 i
					9 BOC

118

PL 224 879 B1

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
170	Wji Br Cl Cl	H2N. O NHBOC	IN ΥΎ. Cl ΙγΝ-/ HN. 9 NHBOC	MH+ = 528.1
171	fYl θΓ WY Br Χψ.Ν.γ Cl	HZN^ A M*-o.	χ j, Br YyM Br Υγ HN. λ M+'O-	LCMS: M1I = 474;
172	Cl WxC Γ lT Br Yw γ*' Cl	HjN 6	α JL^CI Γ II Br ΥΝ-/ HN, A	LCMS: MH+ = 437;
173	fYl Br SW F γΝ-rf Cl	h2n ^nh Wn V no2	Wj] Br Uym F γΝ.^ HN. X NH Wn 9 no2	LCMS: MH+ = 472;
174	fYl Br SW F γΜ-^ Cl	HjN. V'o Me	fi Ί Br w Μγ'Ν~Ν HN. φ'ο Me	LCMS: MH+ = 428.1

PL 224 879 B1

119

|- j Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
| 175	KG Br Am F ΙγΑ α	HjN JyMe Mn Me	Am Υ^Ν'Ν HN- Ar* Mn Me	LCMS: MH+ = 426.2
176 |	KG Br A F lyM Cl	h2n Kr* γ-ο Me	irV * Am AN'N HN- rtrMe V'° Me	LCMS: MH* = 442.0
177	KG Br Am f lytA Cl	nh2 OÓ-M.	frF * Am MA HN^ Me	LCMS: MH+ = 452.0
178	'1A1 Br Y»-N α	h2n rt MN	iA Br Am YY'N -NH MN	Wydajność = 90 MH* =436 Tt = 89.1 °C
179	/-9 M * Am M~n Ci	h2n rt MN	°M * Am AN'N -NH Kn MN	MH* =424 Tt= 188.2 °C

120

PL 224 879 B1

ί Przyk,	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
180	T H 8r τ/ή Cl Μ^-/ Cl	h2n At) MN	°'ΎΊ « rfń Cl Mn./ .NH Hl A-N	MH+ =448 Tt = 211.3 °C
1 181	Γη Br γγΜ ci Mn-/ Cl	HZN fik	CM * Ań ci M-n./ .NH fA + M%-	Wydajność = ilościowa Μ1Γ = 464
I 182	A - M Cl	h2n. A Mn	A .NH	MH+= 382 Tt= 185.8 °C
183	O P Yń ΙγΝ-Ν Cl		<A ,Br Am Y'N .NH fA	MH+= 387 Tt= 181-182 °C i 1 1 i I i i ..!
184	#1 F s [M rt'N Cl	h2n. fA Mn cf3	s γΝΆ .NH Mn cf3	ΜΠ = 453 )

PL 224 879 B1

121

3 { Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
185	,Bf yw-N α	HzN Λ yw	Zl ,Br Vyy< yw-N ^NH y* ch3	MH+= 401 Tt= 178.3 °C !
186	/1 ,Br 5Vm y*-/ α	h2n A YxNo-	<fl ΖδΓ Ύ ,NH 1 II4· U. M -	MH+ = 402
187	Υί Cl	h2n. fil	°Y .NH fil	Wydajność = 91 MH+ = 386 Tt= 148.3 °C
188 1	Ύ Ci	HjN fA+	r	Wydajność = 65 MH+ = 402 Tt= 174.5 °C
189 1	°Ύ ci	ć°	°Y .NH ó	MH+ = 379 Tt = 82-83 °C

122

PL 224 879 B1

ί- Przyk*	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
190	cv	Br /		.NHZ	α	.N	Br Λ	MH+ = 379 Tt = 50.7 °C
	\/γΧΥ	A	<			f Ϊ	O>
	k-W	*'N	V	_/		Yy,N	~N
	T Cl					.NH
191		Br f		_nh2	α	.N.	Br	Wydajność = MH+ = 469	89
		fi			f I		Tt=186.7°C
	Ψ		YJł			N
	τ α					.NH
			S-N
					γ	j)
					s	-N
192	CVv	Br J		.nh2	Os	,f4	Br /	Wydajność = MH+ = 410	93
	Τ5^ X Wn	9»	rWi		f Ύ	o>	Tt = 86.7°C
		~N	V		Y^.N	~N
	Cl		CN		.NH
					f	s
					k
					CN
193	U .O . n.	Br 7		nh2	α	.N.	Br 7	Wydajność = MH+ = 333	76
			I	I		ϊ^ Ύ	O	Tt = 120.3°C
	Yw	N	1	1		W-N	'N
	1 Cl				1	.NH 1
194	ZY	Br		v .NH,	ZY		Br Λ	Wydajność =	86
	LYy	J	Q		MH+ = 353
		n>	HO		f Ύ	o>	Tt = 188.9 °C
	Wyt	ł'N				kyN	~N
	1 α				-γΝΗ HO^

PL 224 879 B1

123

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
195	W V“A α	H2N.	Br /—O ν-Ά HN. A	Wydajność =11% LCMS :3 74 MH+= 390
196	w Cl	HjN O	Br /—O N'A HN. ó	Wydajność =88% LCMS:374 MH+= 346
197 j	B\ r°\ VNY α	Ώ w	Br r-O. n'nA HN. o	Wydajność =88% LCMS:374 MH+= 346
198	w Cl	nh2 A	W NH A %x-N	Wydajność = MH+ = 400 Tt = 111.5112.2 °C
199 i 1	w Cl	nh2 A	w -NH A®n	MH+ = 416

124

PL 224 879 B1

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
| 200	Cl	^nh2 rll NyN	.NH fil Νγ,Ν	MH+ = 415
201		Br U kyN./ Cl	.nh2 Λ	Br .NH 6	MIT =398 Tt = 156.5°C
202		Br U kyN./ Cl	KNH2 i* ite	Br L-/ kyN./ .NH Ο?Θ ΥΓ	MH+ = 414 Tt = 89.5 °C
203	Br Cl	.nh2 Λ N^N Y	Br E-^AyiA .NH fil ΝγΝ	NIU —413
204	Cbzx„^-. N 1 Br Cl	.NH, 6 MN	CbZxMx\ ? 1 Br .NH fil Mn	Wydajność = 86 MH+=521 Tt = 79.9 °C

PL 224 879 B1

125

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
204 .10	α	ΥΗ2 ό	c“'NYęd> .NH ί Υ-Ν	•
204.11	(Ύ Br νγγ Cbz α	.νη2 Λ	(W Br νγγ Cbz Y.N.,/ NH A	Wydajność = 87 MH+ = 521 Tt = 128.6 °C
205	Cbz. ^χ 7 1 Sr γΥ Cl	^νη2	“Xl - γ ^.NH fik	Wydajność = 99 MH+ = 537 Tt = 83.5 °C
	Wy α	.νη2 Φ SO2CH3	CbZ'NX ^NH Y SO2CH3	Wydajność = 94 MH+ = 598 Tt=110.8°C
207	“yy β, Ύ CI	.νη2 Υ CN	Cbz. Μχχ .NH Φ CN	Wydajność = MH+ = 545

126

PL 224 879 B1

SO₂NH;

SO₂NH₂

Przyk

Kolumna 2

Kolumna 3

Kolumna 4

Dane

Cbz.

208

Wydajność = 96

Cbz.

MH = 468

Tt = 69,2 °C

209

MH^T = 498

Cbz

Cbz

Tt = 226,5 °C

Cbz

210

MH^T = 564

Tt = 174.2 °C

Dodatkowe dane dla wybranych przykładów są podane poniżej.

P r z y k ł a d 23: ¹H NMR (CD₃OD) δ 8,63 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 8,1 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,70 (s, 3H).

P r z y k ł a d 24: ¹H NMR (CDCI₃) δ 8,82 (s, 1H), 8,73 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,81 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H).

P r z y k ł a d 25: ¹H NMR (CDCI₃) δ 8,75 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,81 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,96 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,33 (s, 1H), 4,85 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,03 (s, 3H).

P r z y k ł a d 26: ¹H NMR (CDCI₃) δ 8,82 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,87-7,83 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,83 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,04 (s, 3H).

P r z y k ł a d 27; ¹H NMR (CDCI₃) δ 8,75 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,44-7,40 (m, 3H), 7,07 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,83 (d, J = 5,1 Hz, 2H).

P r z y k ł a d 28: ¹H NMR (CDCI₃) δ 8,86 (s, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,66-7,63 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,87 (d, J = 6,0 Hz, 2H).

P r z y k ł a d 30: ¹H NMR (CDCI₃) δ 8,16 (s, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,33-7,22 (m, 3H), 6,96 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,73 (d, J = 6,0 Hz, 2H).

P r z y k ł a d 31: ¹H NMR (CDCI₃) δ 8,13 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,10-7,04 (m, 2H), 6,93 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,84 (d, J = 6,6 Hz, 2H).

PL 224 879 B1

127

P r z y k ł a d 32: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,16 (s, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,57-7,55 (m, 2H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,73 (d, J = 6,0 Hz, 2H).

P r z y k ł a d 40: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,01 (s, 1H), 7,31-7,24 (d, J = 8,2Hz, 1H), 6,72-6,64 (br t,

J = 5,4 Hz, 1H), 6,62-6,52 (m, 2H), 6,05-6,01 (s, 1H), 5,56-4,64 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,03-3,93 (s, 3H),

3,94-3,86 (s, 3H), 2,79-2,70 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 2,02-1,66 (m, 6H), 1,43-1,22 (m, 3H), 1,20-1,02 (m, 2H).

P r z y k ł a d 45: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,73 (d, 2H), 8,54 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,02 (br, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,48 (q, 2H), 2,75 (s, 2H), 1,50 (t, 2H), 1,06 (s, 9H).

P r z y k ł a d 46; ¹H NMR (CDCI3) δ 8,79 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,84 (d, 1H),

7,54-7,33 (m, 4H), 6,97 (t, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,79 (d, 2H), 2,47 (s, 3H).

P r z y k ł a d 108: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,79 (s, 1H), 8,72 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,55-7,35 (m, 3H), 6,92 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H),

4.81 (d, J = 6,3 Hz, 2H).

P r z y k ł a d 110: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,18 (t, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,17 (q, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,56 (br, 1H), 4,28 (d, 2H), 2,38 (s, 1H).

P r z y k ł a d 111: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,72 (br, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,11 (t, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,42-7,21 (m, 3H), 7,07 (q, 1H), 6,39 (d, 1H), 5,21 (q, 1H), 4,16 (q, 2H), 3,08 (d, 2H), 1,22 (t, 3H).

P r z y k ł a d 112; ¹H NMR (CDCI3) δ 8,22 (t, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,51-7,33 (m, 7H), 7,21 (q, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,68 (q, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,17 (t, 3H).

P r z y k ł a d 113: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,22 (t, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,51-7,33 (m, 7H), 7,21 (q, 1H),

6.82 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,68 (q, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,17 (t, 3H).

P r z y k ł a d 114; ¹H NMR (CDCI3) δ 8,81 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,47 (q, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,94 (t, 1H), 4,85 (d, 2H), 4,60 (q, 2H), 1,58 (t, 3H).

P r z y k ł a d 115: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,77 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,44 (q, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,6 (d, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,75 (d, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,81 (s, 3H).

P r z y k ł a d 116: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,67 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,77 (s, 6H).

P r z y k ł a d 117; ¹H NMR (CDCI3) δ 8,38 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,52-7,37 (m, 6H), 6,97 (t, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,77 (d, 2H), 2,50 (s, 3H).

P r z y k ł a d 118: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,18 (t, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,17 (q, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,56 (br, 1H), 4,28 (d, 2H), 2,38 (s, 1H).

P r z y k ł a d 121: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,6 (s, 1H), 8,15 (dt, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (dd, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,75 (d, 2H).

P r z y k ł a d 126: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,3-7,2 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,0 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,8 (d, 2H).

P r z y k ł a d 127: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (dd, 1H), 7,3-7,25 (m, 3H), 7,1 (dd, 1H), 6,9-6,85 (m, 2H), 6,7 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,6 (d, 2H), 3,2 (m, 4H), 2,6 (m, 4H), 2,3 (s, 3H).

P r z y k ł a d 128: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,75 (d, 2H).

P r z y k ł a d 129: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,9 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,75 (d, 2H), 3,85 (s, 3H).

P r z y k ł a d 130: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (dd, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,4 (s, 1H), 4,2 (d, 2H), 3,8 (s, 3H).

P r z y k ł a d 131: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4-7,15 (m, 3H), 6,7 (t, 1H), 4,2 (q, 2H), 3,8 (dt, 2H), 2,8 (t, 2H), 1,2 (t, 3H).

P r z y k ł a d 132: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4-7,15 (m, 3H), 6,7 (t, 1H), 4,2 (q, 2H), 3,8 (dt, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,05 (m, 2H) 1,2 (t, 3H).

P r z y k ł a d 133: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,2 (dd, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,4 (t, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,5 (dd, 2H), 2,4 (t, 2H), 1,8 (m, 4H).

P r z y k ł a d 134: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,9 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,8 (d, 2H), 3,0 (s, 3H).

P r z y k ł a d 135: ¹H NMR (DMSO-d6) δ 9,1 (bs, 2H), 8,4 (s, 1H), 8,0 (t, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 6,6 (s, 1H), 4,8 (bs, 2H).

128

PL 224 879 B1

P r z y k ł a d 136: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,9 (m, 3H), 6,7 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,5 (d, 2H), 4,2 (s, 4H).

P r z y k ł a d 137: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,2 (dd, 1H), 6,9 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 5,3 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,6 (d, 2H).

P r z y k ł a d 138: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,3 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,9 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,8 (d, 2H).

P r z y k ł a d 139: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,2 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,7 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,6 (m, 4H), 3,2 (t, 2H).

P r z y k ł a d 140; ¹H NMR (CDCI3) δ 8,45 (s, 1H), 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (dd, 1H), 7,4-7,3 (m, 3H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,7 (d, 2H).

P r z y k ł a d 141: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,2 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,45-7,1 (m, 7H), 6,6 (s, 1H), 4,4 (dt, 2H), 2,6 (t, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,4 (m, 2H).

P r z y k ł a d 171: ¹H NMR (CD3OD) δ 8,41 (s, 1H), 8,25 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,55-7,48 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,79 (s, 2H).

P r z y k ł a d 172: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,64 (s, 1H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,48 (m, 2H), 4,74 (d, J = 6,0 Hz, 2H).

P r z y k ł a d 173: ¹H NMR (DMSO-d6) δ 8,86 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,32-8,28 (m, 2H), 7,97 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,35-7,24 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,46 (m, 1H), 3,65 (m, 4H).

P r z y k ł a d 174: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,37 (s, 1H), 8,16 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45-7,35 (m, 1H), 7,32-7,20 (m, 3H), 7,17-7,07 (m, 1H), 6,92 (t, J = 6 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,65 (d, 2H), 2,50 (s, 3H).

P r z y k ł a d 175: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,16 (t, J = 9 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,49 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,46-7,36 (m, 1H), 7,18-7,08 (m, 1H), 7,00 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,62-6,50 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).

P r z y k ł a d 176: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,15 (t, J = 9 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 1H), 7,32-7,20 (m, 1H), 7,20-7,05 (m, 3H), 6,80 (t, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,65 (d, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).

P r z y k ł a d 177: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,20 (t, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,50-7,05 (m, 8H), 6,80 (s, 1H), 5,05-4,90 (m, 2H), 3,80 (d, 1H), 3,45 (d, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,50 (s, 3H).

P r z y k ł a d 181: ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,41 (s, 1H), 8,28-8,23 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,69-7,60 (d, 1H), 7,62-7,50 (m, 3H), 7,50-7,47 (dd, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,80 (s, 2H).

P r z y k ł a d 184: ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,96-8,90 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,70-7,61 (dd, 1H), 7,24-7,20 (dd, 1H), 6,92-6, 84 (t, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,96-4,89 (d, 2H).

P r z y k ł a d 186: ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,96-8,90 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,27-8,24 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,78-7,76 (d, 1H), 7,73-7,70 (d, 1H), 7,58-7,51 (m, 2H), 7,13-7,08 (dd, 1H), 5,51 (s, 2H).

P r z y k ł a d 195: ¹H NMR (CD3OD) δ 8,40 (s, 1H), 8,27(d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,75-7,50 (m, 2H), 6,10 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,20 (m, 1H).

P r z y k ł a d 196: ¹H NMR (CD3OD) δ 8,73 (d, 1H), 8,58 (q, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,54 (q, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,22-4,08 (m, 2H), 4,03-3,93 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 2,50-2,39 (m, 1H), 2,32-2,21 (m, 1H).

P r z y k ł a d 197: ¹H NMR (CD3OD) δ 8,73 (d, 1H), 8,58 (q, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,54 (q, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,22-4,08 (m, 2H), 4,03-3,93 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 2,50-2,39 (m, 1H), 2,32-2,21 (m, 1H).

P r z y k ł a d 199: ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,29 (s, 1H), 8,15 (br s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,05-6,95 (appt t, 1H), 5,70 (s, 1H), 4,62 (d, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,9-1,2 (m, 8H), 0,65 (d, 3H).

P r z y k ł a d 200: ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,71 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,01-2,58 (m, 1H), 2,51-2,45 (m, 1H), 2,44-2,30 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,09-1,95 (m, 2H), 1,85-1,70 (m, 2H), 0,80-0,76 (d, 3H).

P r z y k ł a d 203: ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,10 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 6,27 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 3,00-2,90 (dd, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,48 (br s, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,25 m, 1H), 1,95-1,70 (m, 3H).

PL 224 879 B1

129

P r z y k ł a d 211

Do roztworu związku z przykładu 156 (100 mg, 0,23 mmola) w suchym THF (4 ml) dodaje się w temp. 0°C, w atmosferze N₂, LiAlH₄ (1,0 M w THF, 0,110 ml, 0,110 mmola). Mieszaninę miesza się w temp. 0°C przez 1 godz., ociepla się do temp. 25°C, i dodaje kolejną porcję LiAlH₄ (1,0 M w THF, 0,400 ml), następnie mieszaninę miesza się przez 20 min i zalewa MeOH (2,0 ml). Rozpuszczalnik odparowuje się, a surowy produkt oczyszcza metodą błyskawicznej chromatografii, stosując jako eluent układ 10:1 CH₂Cl₂:MeOH. Tak otrzymano białe ciało stałe (46 mg, 49%). LCMS; M+ = 416. Temp. top. = 71-72°C.

P r z y k ł a d 212

Do roztworu związku z przykładu 156 (70 mg, 0,16 mmola) w suchym THF (3 ml) dodaje się, w atmosferze N₂, MeMgBr (3,0 M w Et₂O, 1,10 ml, 3,20 mmola). Mieszaninę miesza się w temp. 25°C przez 45 min, i zalewa stężonym wodnym roztworem NH₄CI (5,0 ml). Mieszaninę przelewa się do nasyconego wodnego roztworu NH₄CI (30 ml) i ekstrahuje CH₂CI₂ (3x 20 ml). Ekstrakty suszy się nad Na₂SO₄ i sączy. Rozpuszczalnik odparowuje się, a surowy produkt oczyszcza metodą błyskawicznej chromatografii, stosując jako eluent układ 20:1 CH₂Cl₂:MeOH. Tak otrzymano białe ciało stałe (25 mg, 36%). LCMS: M+ = 444. Temp. top. = 76-80°C.

P r z y k ł a d 213

Bezwodny DMF (40 ml) dodaje się w atmosferze N₂ do związku z przykładu preparatywnego 174 (2,50 g, 8,65 mmola) i 60% NaH w oleju mineralnym (346 mg, 8,65 mmola). Mieszaninę miesza się w temp. 25°C przez 1 godz., i powoli dodaje N-tlenek 2-chloro-5-chloro-metylopirydyny (1,54 g, 8,65 mmola) w bezwodnym DMF (20 ml). Mieszaninę miesza się w temp. 25°C przez 18 godz., potem rozpuszczalnik odparowuje się, a surowy produkt oczyszcza metodą błyskawicznej chromatografii, stosując jako eluent układ 30:1 CH2Cl2:MeOH. Tak otrzymane ciało stale rozciera się w 50 ml układu 1:1 EtOAc:heksan. Otrzymano bladożółte ciało stałe (1,25 g, 34%). LCMS: MH+ = 432. Temp. top. = 224-226°C.

130

PL 224 879 B1

P r z y k ł a d y 214-217

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie 213, łącząc związki pokazane w kolumnie 2 tabeli 19 ze związkami z kolumny 3, wytworzono związki pokazane w kolumnie 4.

Tabela 19

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	CMPD
214	Art nh2	i. Cl	Art AN'N HN. V'o Cl	LCMS: MH+-380; Tt=°C
215	rt Z— rt	6° Aa Cl	fA Br Am HN. V'o Cl	LCMS: MH+=450; Tt=218-222°C
216	fA Br Am y-N nh2	X Cl	fA Br HN. α-γΜ Cl	LCMS: MH+=466; Tt=126-128°C
217	fA Br AfM NHj	Ύ	sA Br Am An'n HN. A 'K- NTs	LCMS: M+=523

PL 224 879 B1

131

P r z y k ł a d 218

CF₃CH₂OH (3,0 ml) dodaje się, w atmosferze N₂, do 60% NaH w oleju mineralnym (40 mg, 1,0 mmola) i mieszaninę miesza się przez 20 min, i dodaje się produkt z przykładu 213 (50 mg, 0,12 mmola). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 29 godz., rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość oczyszcza metodą błyskawicznej chromatografii, stosując jako eluent układ 20:1 CH₂Cl₂:MeOH, tak otrzymano bladożółte ciało stałe (35 mg, 61%). LCMS: M2H+ = 496. Temp. top. = 208-210°C.

Przykład y 214-217

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie 218, łącząc związki pokazane w kolumnie 1 tabeli 20 z odpowiednim alkoholem, wytworzono związki pokazane w kolumnie 2.

Tabela 20

— Przyk.	Kolumna 1	Kolumna 2	Dane
219	liA Br YM	(TY Br YM y*-/	LCMS: M+=426; Tt=126-128°C
	HN.	HN.
	A	A
	yNO	y%
	Cl	och3

132

PL 224 879 B1

r...................—~· Przyk.	Kolumna 1	Kolumna 2	Dane
220	G	Br γΜ YY HN.	0	Βγ Ύ YjXN'N ΗΝ-	LCMS: Μ -483; Tt=89-91°C
		V'O α	Ύ 1	Υ'Ο
*221	G	Br ύΜ γγ HN—	G	Βγ υΜ γγ ΗΝ-	LCMS: M2H+=442; Tt=112-114°C
		A α		Υ'ο OCH2CH3
222	G	Br ύΜ γΑ HN	G	Br γΜ γγ ΗΝ	LCMS: ΜΗ'=462; Tt=121- 123°C
		A α-ΥΝ'ο α		Α α-ΑγΝ-ο och3
223	O F	Br γγ ΗΝ-	Ο F	Br γγ ΗΝ-	LCMS; M'=444; Tt=112- 114°C
		Υ'ο CI		Υ'ο och3

PL 224 879 B1

133

Przyk.	Kolumna 1	Kolumna 2	Dane
224					LCMS: M+=376;
		rNW			TtcC
			F
		HN.		HN.
		A		λ
				V'O
		Cl		och3
225	Q	Br rNA	F	Br γΝ'Ν	LCMS: MH+=; Tt=°C
		HN.		HN.
		A		A
		Y'o		V'o
		Cl		O_

P r z y k ł a d 226

Mieszaninę produktu z przykładu 213 (100 mg, 0,23 mmola) i KOH (95 mg, 1,70 mmola) w 1,2-dimetoksy-etanie (3 ml) i H₂O (1,5 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia, w atmosferze N₂, przez 20 godz., zalewa kwasem octowym (0,30 ml) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość zawiesza się w H₂O (15 ml), sączy i osad przemywa H₂O (15 ml) i Et₂O (10 ml). Następnie osad miesza się w CH₂CI₂ (2 ml) i Et₂O (2 ml), i sączy. Do przesączu dodaje się Et₂O (5 ml) i mieszaninę pozostawia na noc. Osad odsącza się, przemywa Et₂O, i rozpuszcza w MeOH (5 ml).

Roztwór sączy się, a z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik. Otrzymano brudnobiałe ciało stałe (5 mg, 5%). LCMS: MH+ = 412. Temp. top. = 206-208°C.

134

PL 224 879 B1

P r z y k ł a d 227

Mieszaninę produktu z przykładu 213 (129 mg, 0,30 mmola), N,N-dimetyloetylenodiaminy (0,165 ml, 1,50 mmola) i diizopropyloetyloaminy (0,10 ml) w bezwodnym N-metylopirolidynonie (1,0 ml) miesza się w temp. 100°C, przez 24 godz. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość oczyszcza metodą błyskawicznej chromatografii, stosując jako eluent układ 20:1 CH₂Cl₂:7N NH₃ w MeOH. Otrzymano bladożółte ciało stałe (110 mg, 76%). LCMS: M+ = 482. Temp. top. = 76-78°C.

P r z y kła d y 228-233

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie 227, łącząc związki pokazane w kolumnie 1 tabeli 21 z odpowiednią aminą, wytworzono związki pokazane w kolumnie 2.

PL 224 879 B1

135

Tabela 21

i Przyk.	Kolumna 1	Kolumna 2	Dane
:228	ΐίΎ		ιίΎ		LCMS: Μ21Γ--467;
i ί	Μ-	τ“Υ •γΝ-Ν	UL	Ύ y»-»	Ttl26-128=°C
		ΗΝ.		HN.
		Γ		fil
		V'Q		γΝ'ο
		α		ó
229	0-	Br Ύ 9-ν-ν	O	Br tY y«-z	LCMS: M+-481; Tt=128-130°C
		ΗΝ.		HN.
		λ		As
		V'O		ę%
		Cl		0
230 : :	Ο	8r ϊΎ ΥνΝ	O	Br rNW UN'N	LCMS: M =494; Tt=l 08-110°C
		ΗΝ.		HN
		Ο		A
		V'o		yN'o
		Cl		ύ N ch3
231		a- TM y»-j			LCMS: M2H+=482;
	Ο	G	Br /Y y»-^	Tt=129-133°C
		ΗΝ.		HN.
		A		A
				u%
		C)		1 ch
				Boc
232	Ο-	Br τΎ	O	Br tY y»-/	LCMS; M2HM82; Tt=124-12ó°C
		HN.		HN
		fil		A
		V'o		Go
		Cl		i

136

PL 224 879 B1

Przyk.	Kolumna 1	Kolumna 2	Dane
,233	θΓ Am HN.	ifM Br Am HN.	LCMS: M2H+=471; Tt=88-90°C
	p γΝ'ο Cl	Y'o h3co^nh

P r z y k ł a d 234

Mieszaninę produktu z przykładu 213 (80 mg, 0,19 mmola) i 2,0 M roztwór metyloaminy w THF miesza się w zamkniętym naczyniu ciśnieniowym w temp. 50°C, przez 72 godz. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość oczyszcza metodą błyskawicznej chromatografii, stosując jako eluent układ 10:1 CH₂Cl₂:MeOH. Otrzymano bladożółte ciało stałe (40 mg, 51%). LCMS: M2H+ = 427. Temp. top. = 217-219°C.

P r z y k ł a d 235

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak w przykładzie 234, wytworzono powyższy związek. LCMS: M2H+ = 441. Temp. top. = 98-101°C.

PL 224 879 B1

137

P r z y k ł a d 236

Związek z przykładu preparatywnego 174 (140 mg, 0,48 mmola) i aldehyd (71 mg, 0,58 mmola) miesza się w bezwodnym THF (4 ml) w temp. 50°C, w atmosferze N₂. Dodaje się Ti(OiPr)₄ (0,574 ml, 1,92 mmola) i mieszaninę miesza w temp. 50°C przez 3 godz., po czym chłodzi do 25°C. Dodaje się NaBH₃CN (181 mg, 2,88 mmola) i mieszaninę miesza się przez kolejne 2 godz., i wylewa do 10% wodnego roztworu Na₂CO₃ (100 ml) i ekstrahuje CH₂CI₂ (3x 50 ml). Połączone ekstrakty suszy się nad Na₂SO₄, sączy i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się metodą błyskawicznej chromatografii, stosując jako eluent układ 15:1 CH₂Cl₂:MeOH. Otrzymano bladożółte ciało stałe (40 mg, 21%). LCMS:MH+ = 398. Temp. top. >230°C.

P r z y k ł a d y 237-256

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie 236, łącząc związki pokazane w kolumnie 2 i 3 tabeli 22, wytworzono związki pokazane w kolumnie 4:

138

PL 224 879 B1

Tabela 22

Przyk,	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
237	fi I Br γ-Ν./ NH2	CHO A N^N	1(1 Br γΜ HN. ril N^N	LCMS: M+=381; Tt>200°C
238	NH,	CHO A N^s-N	°A’ HM. rh	LCMS: Mł=387; Tt=°C
239	ΙίΎ Br ΙΙΥγΥ nh2	CHO A ΝγΝ OCH3	ιΓΑ & vyu HN ril NyN OCH,	LCMS: MH+=413; Tt=157- 159°C
240	Am NHj	CHO A N^N OCH3	°A HN. Λ N^.N Y och3	LCMS: M2H+=419; Tt=77- 79°C
241	fil θ'* lyN-rf nh2	CHO -A V=N	ifA Br Ym HN -nY ^=N	LCMS: M2H+=385; Tt=214-21ó°C
242	ifM Br Ym YN'N nh2	CHO Φ OCH,	[fM Br YM HN. y OCHa	LCMS: MH+=;

PL 224 879 B1

139

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
‘243		CHO ó och3	HN. fil kyN OCH,	LCMS: M+=416; Tt=8O-82°C
244	ffW Br Yn'n NH,	CHO TstYj*	(Γί Br 1n'n TsN^n W
245	fil Br WY NHj	CHO T»O	ιΡΊ 8f UyN-Y HN ΤβΝ'γ
246	ffO Br WY nh2	CHO ćś	(ίΎ Br wń '*yN~N HN. ao Ύ-	LCMS: M=452; Tt=54-56°C
247	ιΟΊ Br Wy NHj	CHO A N^.N	[fY Br γγγχ F lyN^ HN. ΓΪΙ N-s^N	LCMS: MH+= 401; Tt>200°C I (

140

PL 224 879 B1

Przyk.	-2»	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
248	ιΡί βγ ^γΜ Υ«-ιΓ νη2	CHO Φ α°	jPi θ*· Μή γ-ιί ΗΝ. Μν u	LCMS: M2H+= 474; Tt>200.0. °C dec.
249	I Br Mm ΜΝ'Ν νη2	CHO Λ ΝγΝ OCHj	1 Br MM Υ'Ν ΗΝ ril ΝγΝ och3	LCMS: MH+= 377; Tt= ó5-67°C
250	Mi νη3	CHO Λ Ν^Ν OCHj	Μ' ΗΝ. rt) ΝγΝ OCH3	LCMS: M2H+=421; Tt=87-93°C
251	W ΥΝ'Ν νη2	CHO Λ ΝγΝ och3	Art ΗΝ. ri) ΝγΝ OCH3	LCMS: ΜΙΓ361; Tt>225°C
252	ΑΜ νη2	CHO Ρ Ν ΟΗ	Art HN. rt	LCMS: MH+=346; Tt=270-271°C

PL 224 879 B1

141

I- (Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
*253	Mi NHfc	CHO ó. N OH	Μτ HN. V\)H	LCMS: M+=402; Tt=250-255°C
(254	ifl Br Ά F Μ,Ν-/ nh2	CHO ó. N OH	(| i Br Amy f y-? HN. OL N OH	LCMS: 3MH —416 j Tt=210-215°C
255	ifM Br yyM f y,/ NH2	CHO Φ och3	{]Ά Br Am f y~/ HN. y OCH3	LCMS: MH‘=428; Tt=145°C
256	MM A. nh2 0	CHO Λ NyN och3	ΟγΝ^Ι,Νγ Οχ yy ό λ ΝγΝ och3	LCMS: MH+=; Tt=°C

142

PL 224 879 B1

P r z y k ł a d 257

Mieszaninę związku z przykładu 242 (100 mg, 0,24 mmola), stężonego roztworu wodnego HCl (1,0 ml) i kwasu octowego (2,0 ml) miesza się w temp. 100°C, w atmosferze N₂, przez 2 godz. Wylewa na Na₂CO₃ (15 g) i ekstrahuje mieszaniną 1:1 aceton: CH₂Cl₂ (3x 30 ml). Połączone ekstrakty sączy się i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się metodą błyskawicznej chromatografii, stosując jako eluent układ 10:1 CH₂Cl₂:MeOH. Otrzymano bladożółte ciało stałe (36 mg, 37%). LCMS: M2H+ = 398.

P r z y kła d y 258-260

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie 257, wychodząc ze związków pokazanych w kolumnie 1 tabeli 23, wytworzono związki pokazane w kolumnie 2.

Tabela 23

j Przyk.	Kolumna 1	Kolumna 2	Dane
I 258 i ϊ	O	Br w	α	Y	LCMS: MM02; Tt=229-231°C
i		HN		HN.
		A		A
		yw		vNH
i		och3		O
{ 259	9 F	Br W yN'N	9 F	Br AA γ-Ν'Ν	LCMS: MH+=416; Tt=215-218°C
		HN.		HN.
		A An		Ai
			Cnh
i		och3		u o
260	Ol	Br fA	O	Sr YA Yn'N	LCMS: M2H+=398 Tt>230°C
		HN.		HN.
				Wnh
				W
		A

PL 224 879 B1

143

P r z y k ł a d 261

Do mieszanego roztworu związku z przykładu 239 (41 mg, 0,10 mmola) w CH₂CI₂ dodaje się 1,0 M BBr₃ (0,30 ml, 0,30 mmola) w CH₂CI₂, w temp. -78°C. Mieszaninę miesza się w tej temp. przez 5 min, i w temp. 24°C przez 3 godz., a potem dodaje MeOH (2 ml) i jeszcze miesza przez 10 min. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość oczyszcza metodą błyskawicznej chromatografii stosując jako eluent układ 5:1:0,1 CH₂CI₂: MeOH: stęż. NH₄OH. Otrzymano białe ciało stałe (39 mg, 99%). LCMS: M+ = 397. Temp. top. >230°C.

P r z y k ł a d 262

Mieszaninę produktu z przykładu 217 (40 mg, 0,077 mmola) i 5,0M wodnego roztworu NaOH (0,8 ml) w MeOH (3,0 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia, w atmosferze N₂, przez 1 godz. Dodaje się NaHCO3 (700 mg) i rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość oczyszcza metodą błyskawicznej chromatografii, stosując jako eluent układ 10:1:0,1 CH₂CI₂: MeOH; stęż. NH₄OH. Otrzymano białe ciało stałe (10 mg, 35%). LCMS: M2H+ = 371. Temp. top. = 237-239°C.

P r z y k ł a d y 263-264

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie 262, wychodząc ze związków pokazanych w kolumnie 1 tabeli 24, wytworzono związki pokazane w kolumnie 2.

144

PL 224 879 B1

Tabela 24

Przyk.	Kolumna 1	Kolumna 2	Dane
263		A Br	KA Br	LCMS:
		km Yn-n	Anm Y'N	M2H+=370; Tt=166-168°C
		HN-	HN-
		TsNJ	«6
264		A Br KM	KA Br Wy	LCMS: M2H+=371; Tt=180-182°C
		HN-	HN-
		TsN^N	hn^n

P r z y k ł a d 265

TFA (0,5 ml) dodaje się do roztworu związku z przykładu preparatywnego 197 (0,08 g, 0,16 mmola) w CH2CI2 (2,0 ml) w 0°C, a otrzymany roztwór miesza przez 2,5 godz. i przechowuje w temp. 4°C przez noc, po czym dodaje kolejną porcję TFA (0,5 ml). Otrzymany roztwór miesza się przez 4 godz., potem zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zobojętnia się 1N NaOH i ekstrahuje CH2CI2. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad Na2SO4, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą błyskawicznej chromatografii, stosując jako eluent 2,5% roztwór (10% NH₄OH w MeOH) w CH₂CI₂ (0,009 g, wydajność 15%). LCMS: MH+ = 396; temp. top. = 53-54°C.

PL 224 879 B1

145

P r z y k ł a d 266

Roztwór związku z przykładu preparatywnego 182 (26 mg, 0,070 mmola) i tiocyjanian potas (13 mg, 0,14 mmola) w MeOH (1 ml) schładza się w zimnej łaźni wodnej. Do mieszaniny dodaje się kroplami roztwór bromu (22 mg, 0,14 mmola) w MeOH (0,7 ml). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się przez 4 godz. w temp. pok., potem substancje lotne usuwa pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość zawiesza się w małej ilości CH2CI2. Odsącza się bromek potasu, potem pH przesączu doprowadza się do 7, dodając wodny roztwór amoniaku. Całość zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostały olej oczyszcza metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, stosując jako eluent 15% układ MeOH w CH₂CI₂ (26 mg, wydajność 87%). ¹H NMR (CDCI₃) δ 8,75 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,46-7,39 (m, 3H), 7,22 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,84 (d, J = 6,3 Hz, 2H); LCMS: MH+ = 427.

P r z y k ł a d 267

Tribromek boru (1M w CH₂CI₂, 0,60 ml, 0,60 mmola) dodaje się kroplami do lodowatego mieszanego roztworu związku z przykładu 24 (50 mg, 0,12 mmola) w CH₂CI₂ (1,5 ml), w atmosferze argonu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temp. 0°C, przez 30 min, ociepla do temp. pok. i miesza przez noc. Reakcję kończy się dodaniem małej ilości wody, po czym ekstrahuje CH₂CI₂. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem (45 mg, wydajność 94%). ¹H NMR (CD₃OD) δ 9,16 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,24 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,00-6,96 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 5,28 (s, 2H); LCMS: MH+ = 396.

146

PL 224 879 B1

Roztwór związku z przykładu preparatywnego 184 (0,05 g, 0,15 mmola), N-metylopiperazynę (20 μ!, 1,2 równoważnika) i iPr₂Et (52 μ!, 2,0 równoważniki) w dioksanie (1 ml) ogrzewa się w temp. 70°C, przez noc. Mieszaninę reakcyjną schładza się do temp. pok. i rozcieńcza H₂O i nasyconym roztworem NaHCO3. Otrzymaną mieszaninę ekstrahuje się CH2CI2, a połączone ekstrakty organiczne suszy się nad Na₂SO₄, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą preparatywnej TLC, stosując jako eluent 5% roztwór (10% NH₄OH w MeOH) w CH₂CI₂, (0,028 g, wydajność 47%). MS: MH+ = 402. Temp. top. = 210°C (rozkład).

P r z y k ł a d y 269-275

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie 268, stosując aminę z kolumny 2 tabeli 25 i chlorki z kolumny 3, wytworzono związki pokazane w kolumnie 4:

Tabela 25

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	CMPD
269	0«	Br	O ;Br ΑγΜ	MS:MH+ = 387 Tt 182 - 183°C
		AN'N	An'N
		HN.	HN.
		A	A
1 270	Q	Br CI-x-N.M	/Ό Br	MS:MH+ = 373 Tt190-191 °C
	H
		HN	HN.
		A	A
			AA

PL 224 879 B1

147

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	CMPD
ί 271	HoW*N H	Br HN. A Y/N	Br ΐΗγΚ'Η HN. A Y^N	MS: MH+ = 403 Tt 227 - 230 °C
i 272	HnY Unh	Br C,VN\X Υ^'Ν HN. A Y^N	Br ΥγΥ HN. A	MS: MH+ = 388 Tt 198 - 201 °C
273		Br CI.J4.7 An~n HN A ΥχΝ	HfW Br ’ X~N HN. A Y/N	MS: MH+ = 430 Tt 100-103 °C
274	A H	Br ci^n^J G'n HN. A Y^N	Br Y'N HN. A Y^N	MS: MH+ = 456 Tt 175 - 178 °C
275	„O-O	Br AAr HN Ai Y/N	q o X	MS: MH+ = 403 Tt218 °C

148

PL 224 879 B1

P r z y k ł a d 276 Etap A:

Bromek 4-fIuorofenylomagnezu (0,68 ml, 1,2 równoważnika) dodaje się do związku z przykładu preparatywnego 193 (0,20 g, 0,55 mmola) i PdCl₂(dppf)₂ (0,037 g, 10% molowych) w THF, a otrzymany roztwór miesza się w temp. pok. przez 72 godz. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się nasyc onym roztworem NH₄CI i ekstrahuje EtOAc. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się nasyconym roztworem NaCl, suszy nad Na₂SO₄, sączy i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się metodą błyskawicznej chromatografii, stosując jako eluent czysty EtOAc (0,15 g, wydajność 65%). MS: MH+ = 240.

Etap B:

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie preparatywnym 127, używając związku z przykładu 276, etap A, otrzymano powyższy związek (0,17 g, wydajność 94%).

Etap C:

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie preparatywnym 200, używając związku z przykładu 276, etap B, otrzymano powyższy związek (0,1 g, wydajność 100%).

Etap D:

PL 224 879 B1

149

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie 265, używając związku z przykładu 276, etap C, otrzymano powyższy związek (0,049 g, wydajność 62%). MS: MH+ = 414; temp. top. = 110-115°C.

P r z y k ł a d 227

Etap A:

Pd(PPh₃)₄ (0,065 g, 10% molowych) dodaje się do jodku 3-cyjanofenylocynku (2,2 ml, 0,5 M roztwór w THF, 2 równoważniki) i związku z przykładu preparatywnego 193 (0,2 g, 0,56 mmola) w DMF (2,0 ml), a otrzymany roztwór ogrzewa się w temp. 80°C przez 144 godz. Mieszaninę reakcyjną schładza się do temp. pok., rozcieńcza nasyconym roztworem NH₄CI i ekstrahuje EtOAc. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się H2O i solanką, suszy nad Na2SO4, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą błyskawicznej chromatografii, stosując jako eluent czysty EtOAc (0,07 g, wydajność 29%). MS: MH⁺ = 427

Etap B do etapu D:

Stosując zasadniczo takie same procedury jak opisane w przykładzie 276, etapy B do etapu D, wytwarza się powyższy związek (0,023 g, wydajność 53%). MS:MH + = 421; temp. top. = 230°C (rozkład).

P r z y k ł a d 278

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie 276, używając w etapie A odpowiedniego bromku cyklopropylomagnezu, otrzymano powyższy związek. MS: MH⁺ = 372; temp. top. = 95-98°C.

150

PL 224 879 B1

P r z y k ł a d 279

Katalizowaną palladem reakcję cynkowego sprzęgania poprzecznego prowadzi się sposobem podobnym do opisanego w J. Org. Chem. (1999), 453. Roztwór chloropirazolopirymidyny (200 mg, 0,458 mmola), Pd(PPh₃)₄ (53 mg, 0,046 mmola) i bromku egzo-2-norbornylocynku (0,5 M w THF, 0,95 ml, 0,47 mmola) w DMF (2 ml) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w temp. 100°C (temperatura łaźni olejowej) przez noc. Mieszaninę reakcyjną zalewa się półnasyconym NH₄CI i ekstrahuje CH₂CI₂. Fazę organiczną suszy się nad MgSO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą błyskawicznej chromatografii, stosując jako eluent 50% roztwór EtOAc w heksanach. Roztwór otrzymanego N-Boc-chronionego produktu (121 mg, wydajność 53%, LCMS: MH+ = 498) i TFA (1 ml) w CH2CI2 (2 ml) miesza się w temp. pok. przez 2 godz. Substancje lotne odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w CH2CI2, zobojętnia nasyconym roztworem NaHCO3 i ekstrahuje CH2CI2. Fazę organiczną suszy się nad MgSO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem (96 mg, wydajność 99%). LCMS: MH+ = 398; ¹H NMR (CDCI3) δ 8,78 (s, 1H), 8,71 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 5,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,40-1,00 (m, 1H).

P r z y k ł a d y 280-294

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie 279, używając chlorków pokazanych w kolumnie 2 tabeli 26 i odczynników cynkoorganicznych pokazanych w kolumnie 3, wytworzono związki pokazane w kolumnie 4.

Tabela 26

- Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
~280 | Ę j	Br yd	aM* N ZnBr	l· II Br Y~N	LCMS: MH+- 395
	BocxN>		HN
	(rt
I			rt
1

PL 224 879 B1

151

1 | Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
I 281	Br	Me		.Me	LCMS: MH+ = 400
f	Ύ	W,	S	Br YA
	Y o Boc >			K W V y-N'N HN
	ΓΪΙ			1
\ 282	Br	F	F		LCMS: MH+ = 412
		A	ΓΪ1	Rr
	kyN-N	AJk7	kJ	.N.__/
	ZnBr		W yA
	BooW	Me	Me	ky-N
	Λ			HN
				Λ
283	Br AN'N Boc^^Y	-<x^CO2Et OL.	0	xCO2EI Br YA I'Yn-n HN.	LCMS: MH+= 452
	A			1
				A
				Wn
284	Br	YA	AA	Br	LCMS: MH+ = 422
	Cl. -N. J		I i
	Ίτ 1i*\.	A Jk._ _	AA	. --N. 7
		Af ZnBr
	Χ-Ν-ν	A
	BocxN>			HN.
	A			A
				Wn
285	Br	I		1 Br	LCMS: MH+ = 408
	CI..N_7			A ,N. J
		ΥΑΥ'ΖπΒγ	(WY
	Wn'N	U		kW*
	Boc^^Y			HN.
	Λ			A
	WN			W-N

152

PL 224 879 B1

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
286	Br			Br	LCMS: MH+ = 404
	CK .N. 7	2γ^ΖηΒΓ	ΜβΟ^θ*'	ϊχύνΑ
	Wn-n		1 *Yn-n
	Boc''Ń's			HN.
	A			A
	Y-N			WN
287	Br			Br	LCMS: MH+ = 404
	CI.JM.Y	1 Y^ZnBr	MeCjCs	. .N. 7
	TyN-N			- kyW
	BocN>			HN
	rfi			A
				UJŃ
288	Br Ο!..Ν-7 γιί		Y		LCMS: MH+ = 408
	kjAznl	ę	A
	Βο<ΖΝ>			HN.
	η			λ
				An
289	Br Οχ.Ν /		s γ	Br yM	LCMS: MH+ = 386
	Wn'N			A
				HN.
	Λ
	ΥχΝ			UjN
290	Br	,_,Br		Br	LCMS: MH+ = 464
	Ciyj J	cc SWnBr	€1 s''	Br ΫΎ
	.N			A~*
	Boc >			HN.
	A			Ί
				A
				UJn
291	Br	_,Br		,Br	LCMS: MH+ = 480
	CI..N.7 An'N	O S-^ZnBr	€1 s	Br ΥΎ
	N
	Boc >			HN.
	Ai			1
	υΆ			A

PL 224 879 B1

153

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	Dane
292	Br	rt	y	Br	LCMS: MH+	= 424
	Boc^H			HN.
	A			λι
'j 293	Br	(Ρτ^ΖπΒγ	(Γύ	Br . ,N. J	LCMS: MH+	= 424
		cm	CM
	BocA			HN
	Λ			A
				Y*-o-
294	Br A'”	CL	ęx SMe	Br	LCMS: MH+	= 426
				HN,
	A MN			λ M-N

Dodatkowe dane dla wybranych związków podano poniżej.

P r z y k ł a d 280: ¹H NMR (CDCI₃) δ 8,65 (s, 1H), 8,57 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31-7,22 (m, 2H), 6,77 (m, 2H), 4,71 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H).

P r z y k ł a d 281: ¹H NMR (CDCI₃) δ 8,0 (s, 1H), 8,72 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,85-7,40 (m, 3H), 7,02 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,79 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H).

P r z y k ł a d 282: ¹H NMR (CDCI₃) δ 8,67 (s, 1H), 8,61 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,72-7,31 (m, 3H), 7,22-7,00 (m, 2H), 6,81 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,68 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H).

P r z y k ł a d 283: ¹H NMR (CDCI₃) δ 8,68 (s, 1H), 8,63 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H),

7,80-7,72 (m, 2H), 7,54-7,47 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 6,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,67 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

P r z y k ł a d 284: ¹H NMR (CDCI₃) δ 7,97 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,33-7,15 (m, 5H),

6,73 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,61 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,09 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,11 (d, J = 6,9 Hz, 6H).

P r z y k ł a d 285: ¹H NMR (CDCI₃) δ 8,56-8,55 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,30-7,22 (m, 6H), 6,59 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,47 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 1,68 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

P r z y k ł a d 286: ¹H NMR (CDCI₃) δ 8,67 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 6,63 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,62 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 1,22 (m, 3H).

154

PL 224 879 B1

P r z y k ł a d 287: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,66 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 6,62 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 1,22 (m, 3H).

P r z y k ł a d 288: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,64 (s, 1H), 8,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,07-7,05 (m, 2H), 6,80 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,64 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,08 (s, 6H).

P r z y k ł a d 289: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,72 (s, 1H), 8,62 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,99-7,97 (m, 2H), 7,73-7,69 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 2H), 6,67 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,71 (d, J = 6,0 Hz, 2H).

P r z y k ł a d 290: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,73 (s, 1H), 8,62 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,1,5,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,79 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 6,0 Hz, 2H).

P r z y k ł a d 291: ¹H NMR (DMSO-d6) δ 9,12 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,13 (m, 1H),

7,82 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,40-7,39 (m, 2H), 7,22 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,86 (s, 2H).

P r z y k ł a d 292: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,23 (s, 1H), 8,16 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H),

7,31 -7,05 (m, 5H), 6,86 (m, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,62 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,09 (s, 6H).

P r z y k ł a d 293: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,14 (s, 1H), 8,12 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,29-7,16 (m, 6H), 7,07 (m, 1H), 6,78 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,44 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 1,68 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

P r z y k ł a d 294: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,67 (s, 1H), 8,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,40-7,19 (m, 4H), 6,78 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,67 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H).

P r z y k ł a d 295

Do zawiesiny glinowodorku litu (10 mg, 0,26 mmola) w bezwodnym THF (2 ml) w temp. 0°C dodaje się kroplami roztwór związku z przykładu 283 (20 mg, 0,044 mmola) w bezwodnym THF (2 ml). Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 1 godz. i miesza w temp. pok. przez noc, zobojętnia rozcieńczonym kwasem solnym i ekstrahuje EtOAc. Fazę organiczną suszy się nad MgSO₄ i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, stosując jako eluent 5% roztwór MeOH w EtOAc (15 mg, wydajność 83%). LCMS: MH+ = 410. ¹H NMR (CDCI3) δ 8,69 (s, 1H), 8,61 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52-7,31 (m, 5H), 6,97 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,71 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,52 (s, 2H).

P r z y k ł a d 296

Do roztworu N-Boc-chronionego związku z przykładu 294 (45 mg, 0,085 mmola) w CH₂CI₂ (4 ml) w temp. -50°C dodaje się m-CPBA (18 mg, 0,10 mmola). Po mieszaniu przez 1 godz. w temp. -50°C dodaje się kolejną porcję m-CPBA (4 mg, 0,02 mmola). Mieszaninę miesza się przez kolejne

PL 224 879 B1

155 godz., rozcieńcza CH₂CI₂ (20 ml) i przemywa nasyconym roztworem NaHCO₃ (20 ml). Fazę organiczną suszy się nad MgSO₄ i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się m etodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, stosując jako eluent 2,5% roztwór MeOH w CH2CI2. Roztwór N-Boc-chronionego produktu (37 mg, wydajność 80%, LCMS MH⁺ = 524) i TFA (1 ml) w CH2CI2 (2 ml) miesza się w temp. pok. przez 2 godz. Substancje lotne usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w CH2CI2, zobojętnia nasyconym roztworem NaHCO3 i ekstrahuje CH2CI2. Fazę organiczną suszy się nad MgSO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, stosując jako eluent 5% roztwór MeOH w EtOAc (26 mg, wydajność 89%). LCMS: MH+ = 442; ¹H NMR (CDCI3) δ 8,71 (s, 1H), 8,64 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,75-7,54 (m, 4H), 7,36 (dd, J = 8,1, 5,1 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,74 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H).

P r z y k ł a d 297

Do roztworu N-Boc-chronionego związku z przykładu 294 (56 mg, 0,11 mmola) w CH₂CI₂ (4 ml) w 0°C dodaje się m-CPBA (42 mg, 0,24 mmola). Po mieszaniu przez 2 godz. w temp. pok. dodaje się kolejną porcję m-CPBA (13 mg, 0,075 mmola). Mieszaninę miesza się w temp. pok. przez noc, rozcieńcza CH2CI2 (20 ml) i przemywa nasyconym roztworem NaHCO3 (20 ml). Fazę organiczną suszy się nad MgSO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, stosując jako eluent 2,5% roztwór MeOH w CH2CI2. Roztwór N-Boc-chronionego produktu (29 mg, wydajność 49%, LCMS MH⁺ = 558) i TFA (1 ml) w CH2CI2 (2 ml) miesza się w temp. pok. przez 2 godz. Substancje lotne usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w CH2CI2, zobojętnia nasyconym roztworem NaHCO3 i ekstrahuje CH2CI2. Fazę organiczną suszy się nad MgSO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, stosując jako eluent 2,5% roztwór MeOH w EtOAc (21 mg, wydajność 90%). LCMS: MH+ = 458; ¹H NMR (CDCI3) δ 8,64 (s, 2H), 8,20 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,73-7,60 (m, 3H), 7,46 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,82 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,65 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H).

P r z y k ł a d 298

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie preparatywnym 127, używając związku z przykładu preparatywnego 189, otrzymano powyższy związek. MS: MH⁺ = 334; temp. top. = 170-173°C.

P r z y k ł a d y 299-300

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie 298, używając związku pokazanego w tabeli 27, w kolumnie 2, wytworzono związki pokazane w kolumnie 3:

156

PL 224 879 B1

Tabela 27

r -........................—-““i Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	CMPD
299	1		1		Br	MS: MH+ = 348
	HCT		HCT	γΥ Mn	'N	Tt = 73 - 83 °C
		HN.		HN-
		Fil		A	Ί|
					,N
300	- |		- |		Br	MS: MH+ = 362
	HCT		HCZ	γΥ Mn	N	Tt= 165 - 175 °C
		HN.		HN
					Ίι
		AA		r A	,N

P r z y k ł a d 301

Do roztworu związku z przykładu preparatywnego 186 (0,1 g, 0,21 mmola) w THF (4,0 ml) w temp. -78°C dodaje się nBuLi (0,57 ml, 2,16 M w heksanach, 5,0 równoważników) o temp. -78°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 2 godz. w temp. -78°C, zalewa H2O, ociepla do temp. pok. i ekstrahuje EtOAc. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad Na2SO4, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą preparatywnej TLC, stosując jako eluent 2,5% roztwór (10% NH₄OH w CH₃OH) w CH₂CI₂ (0,013 g, wydajność 20%). MS; MH+ = 326; temp. top. = 71 -72°C.

P r z y k ł a d 302

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie 301, używając związku wytworzonego w przykładzie preparatywnym 187, i otrzymano powyższy związek (0,049 g, wydajność 68%). MS: MH+ = 344; temp. top. = 69-71 °C.

PL 224 879 B1

157

P r z y k ł a d 303

Do roztworu adduktu 3-H z przykładu preparatywnego 17,1 (0,70 g, 2,32 mmola) w DMF (4,2 ml) w temp. 0°C dodaje się kroplami POCI₃ (0,67 ml, 7,2 mmola). Mieszaninę miesza się przez 14 godz. w temp. pok., schładza do temp. 0°C i kończy reakcję dodając lodu. Ostrożnie dodaje się 1N NaOH dla otrzymania pH 8 i mieszaninę ekstrahuje się CH₂CI₂ (3x 25 ml). Warstwy organiczne łączy się, suszy (Na₂SO₄), sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt rekrystalizuje się z EtOAc. Otrzymano 0,43 g (55%) żółtego ciała stałego. Temp. top. 181-183°C; M+H = 330.

P r z y k ł a d 304

Etap A: Do roztworu aldehydu (100 mg, 0,30 mmola) z przykładu 303 w THF (1 ml) w temp. 0°C dodaje się kroplami, przez 5 min, bromek cykloheksylomagnezu (0,46 ml, 2,0 M w Et₂O). Otrzymaną mieszaninę miesza się w temp. 0°C przez 2 godz., i w temp. pok. przez 12 godz. Mieszaninę schładza się do temp. 0°C i traktuje nasyconym roztworem wodnym NH₄CI (3 ml) i CH₂CI₂ (5 ml). Warstwy rozdziela się i warstwę wodną ekstrahuje się CH₂CI₂ (2x 5 ml). Warstwy organiczne łączy się, przemywa solanką (1x 5 ml), suszy (Na₂SO₄), sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, tak otrzymano 110 mg (89%) jasnożółtej półstałej substancji. M+H = 414. Ten materiał używano w postaci surowej w etapie B, bez dalszego oczyszczania.

Etap B: Do roztworu alkoholu (53 mg, 0,13 mmola) w CH₂CI₂ (0,5 ml) w temp. 0°C dodaje się Et₃SiH (24 pl, 0,15 mmola), a następnie TFA (24 pl, 0,30 mmola). Mieszaninę miesza się przez 2 godz. w temp. 0°C, a potem w temp. pok. przez 2 godz., i dodaje kolejne porcje Et₃SiH (24 pl, 0,15 mmola) i TFA (24 pl, 0,30 mmola) i miesza mieszaninę przez 3 godz. w temp. pok. (aż do zakończenia reakcji, zgodnie z TLC). Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, a surową pozostałość rozdziela między CH2CI2 (5 ml) i nasycony roztwór wodny NaHCO3 (2,5 ml). Warstwy rozdziela się i warstwę wodną ekstrahuje CH2CI2 (2x 5 ml). Warstwy organiczne łączy się, przemywa solanką (1x 5 ml), suszy (Na₂SO₄), sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą preparatywnej TLC (8x 1000 mM), stosując jako eluent układ CH₂Cl₂/MeOH (22:1), tak otrzymano 29 mg (56%) żółtej półstałej substancji. M+H = 398.

Przykład y 305-312

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie 304, używając aldehydu z przykładu 303 i odczynnika Grignarda, lub litoorganicznego, jak pokazany w kolumnie 2 tabeli 28, wytworzono związki pokazane w kolumnie 3.

158

PL 224 879 B1

Tabela 28

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	CTTD
(Związek organometaliczny)	(Struktura końcowa)	1. TtfC) 2. M+H
305		θχρΑθ HN. A V	1. żółty olej 2. M+H = 392
306	—==-MgBr	MM HN. A MM	1. czerwony olej 2. M+H = 353
307	CT	MM y-/ HN. M.N	1. czerwony olej 2. M+H = 398
308	Q-Mga	O θΧγΧ? HN. A M.N	1. żółty olej 2. M+H = 406
309	^yMgBr	MM HN. A MM	1. żółty półstały 2. M+H = 384

PL 224 879 B1

159

j	Kolumna 2	Kolumna 3	CTTD
(Związek organometaliczny)	(Struktura końcowa)	1. Tt(°C) 2. M+H
I 310	==_MgBr	ο-Ά	1. półstały 2. M+H = 340
311	MgCI	yN-N HN. A Χ,Ν	1. Tt= 141-143 2. M+H = 358
312	--MgCI	γγ HN. A Χ.Ν	1. Tt= 148-150 2. M+H = 372

P r z y k ł a d 313

Do roztworu aldehydu (81 mg, 0,25 mmola) z przykładu 303 w benzenie (2,5 ml) dodaje się w jednej porcji trifenylofosforan karbometoksymetylenu (0,12 g, 0,33 mmola). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 24 godz., schładza do temp. pok. i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę rozcieńcza się CH2CI2 (5 ml), dodaje solankę (2 ml) i rozdziela warstwy. Warstwę wodną ekstrahuje się CH₂CI₂ (2x 4 ml). Warstwy organiczne łączy się, suszy (Na₂SO₄), sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą preparatywnej TLC (8x 1000 pM), stosując jako eluent układ CH₂Cl₂/MeOH (20:1), tak otrzymano 98 mg (100%) białego ciała stałego. Temp. top. 151-153°C; M+H = 400.

160

PL 224 879 B1

P r z y k ł a d 314

Do mieszaniny bromku benzylotrifenylofosfoniowego (0,59 g, 1,37 mmola) w THF (3 ml) dodaje się NaH (55 mg, 1,37 mmola) i mieszaninę miesza się przez 30 min. W jednej porcji dodaje się aldehyd (0,15 g, 0,46 mmola) z przykładu 303 i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 36 godz. potem schładza się do temp. pok. i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę rozcieńcza się CH2CI2 (5 ml), dodaje się solankę (2 ml) i rozdziela warstwy. Warstwę wodną ekstrahuje się CH2CI2 (2x 4 ml). Warstwy organiczne łączy się, suszy (Na2SO4), sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą preparatywnej TLC (8x 1000 μΜ), stosując jako eluent układ CH₂Cl₂/MeOH (20:1), tak otrzymano 58 mg (32%) żółtego ciała stałego. Temp. top. 138-141°C; M+H = 404.

P r z y k ł a d 315

Do roztworu aldehydu (0,20 g, 0,60 mmola) z przykładu 303 w THF (3 ml) dodaje się kroplami Ti(i-OPr)4 (0,36 ml, 1,21 mmola), potem dodaje się (S)-(-)-2-metylo-2-propano-sulfInoamid (74 mg, 0,51 mmola). Otrzymaną mieszaninę miesza się przez 18 godz. w temperaturze wrzenia, schładza do temp. pok. i zalewa solanką (2 ml). Mieszaninę przelewa się przez filtr z Celitu, który przemywano EtOAc (2x 2 ml). Rozdziela się warstwy i warstwę wodną ekstrahuje EtOAc (2x 4 ml). Warstwy organiczne łączy się, suszy (Na2SO4), sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą preparatywnej TLC (8x 1000 μM), stosując jako eluent układ CH₂Cl₂/MeOH (20:1), tak otrzymano 0,21 g (80%) żółtego ciała stałego. Temp. top. 108-110°C; M+H = 433.

P r z y k ł a d 316

PL 224 879 B1

161

Wytwarza się sposobem jak pokazany w przykładzie 315, używając (R)-(-)-2-metylo-2-propanosulfinoamidu, tak otrzymano 0,25 g (94%) żółtego ciała stałego. Temp. top. 107-109°C; M+H = 433.

P r z y k ł a d 317

Etap A: Do roztworu sulfinoiminy (50 mg, 0,12 mmola) z przykładu 316 w CH₂CI₂ (2,5 ml) w temp. -40°C dodaje się kroplami MeMgBr (96 ml, 0,29 mmola). Mieszaninę miesza się przez 5 godz. w temp. -40°C, oraz przez 12 godz. w temp. pok. Dodaje się kolejną porcję MeMgBr (96 ml, 0,29 mmola) i mieszaninę miesza się przez 12 godz. Dodaje się nasycony roztwór wodny NH₄CI (2 ml) i ekstrahuje EtOAc (3x 4 ml). Warstwy organiczne łączy się, suszy (Na₂SO₄), sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, tak otrzymano 30 mg (58%) surowej pozostałości. Ten materiał używano w kolejnym etapie bez oczyszczania.

Etap B; Do surowego materiału z etapu A (30 mg, 0,037 mmola) w MeOH (2 ml) dodaje się stężony HCl (2 ml). Mieszaninę miesza się w temp. pok. przez 12 godz., i zatęża do sucha. Surowy materiał rozdziela się między CH₂CI₂ (3 ml) i nasycony roztwór wodny NaHCO₃ (2 ml), rozdziela się warstwy. Warstwę wodną ekstrahuje się CH₂CI₂ (2x 3 ml) i łączy warstwy organiczne. Warstwę organiczną suszy się (Na₂SO₄), sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, tak otrzymano 6 mg (24%) tytułowego związku, w postaci jasnożółtego ciała stałego. Temp. top. 100-102°C; M+H = 345.

P r z y k ł a d 318

Do roztworu aldehydu (75 mg, 0,23 mmola) z przykładu 300 w układzie THF/CH₂CI₂ (5 ml/1 ml) w temp. pok. dodaje się MeONH₂.HCl (38 mg, 0,48 mmola), po czym kroplami dodaje się pirydynę (46 pl, 0,57 mmola). Mieszaninę miesza się przez 72 godz. w temp. pok., i zatęża do sucha. Surowy materiał rozdziela się między CH2CI2 (2x 3 ml) i nasycony roztwór wodny NaHCO3 (2 ml), i rozdziela warstwy. Warstwę wodną ekstrahuje się CH2CI2 (2x 3 ml) i łączy warstwy organiczne. Warstwę organiczną suszy się (Na2SO4), sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą preparatywnej TLC (3x 1000 pM), stosując jako eluent układ CH₂Cl₂/MeOH (22:1), tak otrzymano 90 mg (100%) jasnożółtego ciała stałego. Temp. top. 173-175°C; M+H = 359.

162

PL 224 879 B1

P r z y k ł a d 319

Do roztworu aldehydu (60 mg, 0,18 mmola) z przykładu preparatywnego 303 w EtOH (2,5 ml) dodaje się oksindol (48 mg, 0,37 mmola), a potem piperydynę (3 krople). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 14 godz., po czym schładza do temp. pok. Otrzymany osad odsącza się i przemywa zimnym EtOH (2x 2 ml). Produkt suszy się w wysokiej próżni, tak otrzymano 81 mg (100%) tytułowego związku w postaci pomarańczowo-brązowego ciała stałego. Temp. top. 182-185°C; M+H = 445.

P r z y k ł a d 320

Do roztworu analogu 3-H (106 mg, 0,35 mmola) z przykładu preparatywnego 187,10 w AcOH (2 ml) dodaje się 37% wodny roztwór formaldehydu (1,5 ml, 1,40 mmola), a potem piperydynę (100 μ^ 0,37 mmola). Otrzymaną mieszaninę miesza się w temp. pok. przez 24 godz., i usuwa AcOH pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę rozcieńcza się wodą (2 ml) i zobojętnia 2M NaOH do pH 8. Warstwę wodną ekstrahuje się CH2CI2 (3x 7 ml), i łączy warstwy organiczne. Warstwę organiczną przemywa się solanką (1x 4 ml), suszy (Na2SO4), sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, tak otrzymano 96 mg (69%) brudnobiałego ciała stałego. Temp. top. 88-90°C; M+H = 399.

Przykład y 321-322

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie 320, używając aminy z kolumny 2 tabeli 29 i stosując addukt 3-H z przykładu preparatywnego 187.10, wytworzono związki pokazane w kolumnie 3:

PL 224 879 B1

163

Tabela 29

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	CTTD
	(Amina)	(Struktura końcowa)	1. Tt(°C) 2. M+H
321	/ HN^_Q	kg n HN rt Mn	1. Tt= 178-180 2. M+H = 401
322	ufn-	Q n KMN~ i γ< HN rt	1. Tt= 102-104 2. M+H = 414

P r z y k ł a d 323

Do roztworu analogu 3-H (113 mg, 0,38 mmola) z przykładu preparatywnego 187,10 w CH₂CI₂ (5 ml) w temp. pok. dodaje się AICI₃ (215 mg, 1,61 mmola), a potem AcCl (100 ml, 1,40 mmola). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 12 godz. i schładza do temp. pok. Mieszaninę traktuje się kolejno 3M HCl (3 ml), nasyconym roztworem wodnym NaHCO3 (do pH 8). Rozdziela się warstwy i warstwę wodną ekstrahuje CH₂CI₂ (2x 5 ml). Warstwy organiczne łączy się, suszy (Na₂SO₄), sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą preparatywnej TLC (8x 1000 mM), stosując jako eluent układ CH₂Cl₂/MeOH (20:1), tak otrzymano 68 mg (52%) białego ciała stałego. Temp. top. 220-221°C; M+H = 344.

P r z y k ł a d 324

164

PL 224 879 B1

Wykorzystując metodę opisaną w przykładzie 323, ale używając chlorku benzoilu, wytworzono tytułowy związek z wydajnością 61% jako białe ciało stałe. Temp. top. 172-175°C; M+H = 406.

P r z y k ł a d 325

Do roztworu ketonu (100 mg, 0,29 mmola) z przykładu 323 w CH₂CI₂ (2,5 ml) w temp. 0°C dodaje się kroplami MeMgBr (0,35 ml, 3,0 M w E₂O). Otrzymaną mieszaninę miesza się przez 18 godz. w temp. pok., i ostrożnie kończy reakcję dodając nasycony roztwór wodnego NH4CI (2 ml), a potem dodaje się CH₂CI₂ (2 ml). Warstwy rozdziela się i warstwę wodną ekstrahuje CH₂CI₂ (2x 4 ml). Warstwy organiczne łączy się, suszy (Na₂SO₄), sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą preparatywnej TLC (8x 1000 μM), stosując jako eluent układ CH₂Cl₂/MeOH (10:1), tak otrzymano 68 mg (52%) żółtego ciała stałego. Temp. top. 160-162°C; M+H = 360.

P r z y k ł a d 326

Do roztworu ketonu (84 mg, 0,24 mmola) z przykładu 323 w układzie MeOH/THF (1:1, w sumie 2 ml) w temp. 0°C dodaje się NaBH4 (12 mg, 0,30 mmola) w jednej porcji. Otrzymaną mieszaninę miesza się przez 18 godz. w temp. pok., i dodaje kolejną porcję NaBH₄ (12 mg, 0,30 mmola). Mieszaninę miesza się przez 12 godz. i reakcję kończy się lodem i dodaje 1M NaOH do pH 9. Mieszaninę rozcieńcza się CH₂CI₂ (5 ml). Warstwy rozdziela się i warstwę wodną ekstrahuje CH₂CI₂ (2x 4 ml). Warstwy organiczne łączy się, suszy (Na₂SO₄), sączy i zatęża pod zmniejszonym, ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą preparatywnej TLC (8x 1000 μΜ), stosując jako eluent układ CH₂Cl₂/MeOH (10:1), tak otrzymano 25 mg (30%) żółtego ciała stałego. Temp. top. 148-150°C; M+H = 346.

P r z y k ł a d 327

Stosując taką samą procedurę jak opisana w przykładzie 326 keton (84 mg, 0,21 mmola) przekształca się w 53 mg (62%) produktu w postaci jasnożółtego ciała stałego. Temp. top. 78-80°C; M+H = 408.

PL 224 879 B1

165

P r z y k ł a d 328

Do roztworu adduktu 3-H (1,3 g, 4,31 mmola) z przykładu preparatywnego 187,10 w CH₂CI₂ (50 ml) dodaje się sól Eschenmosera (0,79 g, 4,31 mmola), a potem kroplami jeszcze THF (0,56 ml, 7,53 mmola). Mieszaninę miesza się w temp, pok. przez 48 godz. i rozcieńcza CH₂CI₂ (250 ml). Warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem wodnym NaHCO3 (2x 125 ml), tak otrzymano 1,41 g (92%) żółtego ciała stałego. Temp. top. 231-233°C; M+H = 359.

P r z y k ł a d 329

Do roztworu trzeciorzędowego aminowego adduktu (100 mg, 0,28 mmola) z przykładu 328 w 50% wodnym roztworze DMF (5 ml) w rurze ciśnieniowej dodaje się KCN (0,15 g, 2,32 mmola). Rurę zamyka się i ogrzewa w temp. 100°C przez 96 godz. Mieszaninę schładza się do temp. pok. i rozcieńcza EtOAc (25 ml). Warstwę organiczną przemywa się solanką (1x 5 ml) i wodą (1x 5 ml). Warstwy organiczne suszy się (Na2SO4), sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą preparatywnej TLC (4x 1000 pM), stosując jako eluent EtOAc, tak otrzymano 21 mg (30%) brązowego ciała stałego. Temp. top. 152-155°C; M+H = 341.

P r z y k ł a d 330

Do roztworu alkoholu (45 mg, 0,14 mmola) z przykładu 17.10 w CH₂CI₂ (0,7 ml) w temp. 0°C dodaje się Et₃SiH (26 pl, 0,16 mmola), a potem TFA (25 pl, 0,33 mmola). Mieszaninę miesza się przez 2 godz. w temp. 0°C i przez 2 godz. w temp. pok., i dodaje kolejne porcje Et₃SiH (26 pl, 0,16 mmola) i TFA (25 pl, 0,33 mmola) i mieszaninę miesza się przez 4 godz. w temp. pok. (aż do zakończenia według TLC). Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, a surową pozostałość rozdziela między CH₂CI₂ (3 ml) i nasycony roztwór wodny NaHCO₃ (1,5 ml). Warstwy rozdziela się i warstwę wodną ekstrahuje CH₂CI₂ (2x 4 ml). Warstwy organiczne łączy się, przemywa solanką (1x 5 ml), suszy (Na₂SO₄), sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą preparatywnej TLC (4x 1000 mM), stosując jako eluent układ CH₂Cl₂/MeOH (20:1), tak. otrzymano 21 mg (48%) żółtego ciała stałego. Temp. top. 146-148°C; M+H = 316.

166

PL 224 879 B1

P r z y k ł a d 331

Do roztworu adduktu 3-H (90 mg, 0,30 mmola) z przykładu preparatywnego 187,10 w stężonym H₂SO₄ (2 ml) w temp. 0°C kroplami dodaje się dymiący HNO₃ (30 μ( 0,72 mmola). Otrzymaną mieszaninę miesza się przez 1 godz. w temp. 0°C, i dodaje lód (około 1 g). Wytrącony osad oddziela się i przemywa wodą (2x 2 ml) i CH₂CI₂ (2x 2 ml). Surowy produkt suszy się w wysokiej próżni, tak otrzymano 67 mg (60%) soli monosiarczanowej w postaci żółto-pomarańczowego ciała stałego. Temp. top. 250°C; M+H (wolna zasada) = 392.

P r z y k ł a d 332

Etap A:

Do roztworu aldehydu (0,10 g, 0,39 mmola) z przykładu preparatywnego 168 w THF (2,5 ml) w temp. 0°C dodaje się CF3TMS (64 ml, 0,43 mmola), a potem CsF (10 mg). Otrzymaną mieszaninę miesza się przez 2 godz. w temp. 0°C i przez 2 godz. w temp. pok. Dodaje się 1M HCl (5 ml) i mieszaninę rozcieńcza CH2CI2 (10 ml). Rozdziela się warstwy i warstwę wodną ekstrahuje CH2CI2 (2x 10 ml), i łączy się warstwy organiczne. Warstwę organiczną przemywa się solanką (1x 10 ml), suszy (Na2SO4), sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, tak otrzymano 127 mg (99%) żółtego, półstałego ciała. M+H = 328. Surowy produkt używano w kolejnym etapie bez oczyszczania.

Etap B:

Stosując ogólną procedurę z przykładu 1, addukt 7-Cl (127 mg, 0,38 mmola) z przykładu 332, etap A, poddaje się reakcji z 3-(aminometylo)pirydyną (73 μ!, 0,43 mmola), tak otrzymano 80 mg (51%) tytułowego związku w postaci jasnożółtego ciała stałego. Temp. top. 68-72°C. M+H = 400.

P r z y k ł a d 333

PL 224 879 B1

167

Do roztworu aniliny (200 mg, 0,69 mmola) z przykładu preparatywnego 174 w THF (6 ml) w temp. pok. dodaje się aldehyd (114 mg, 0,83 mmola) z przykładu preparatywnego 256, a potem dodaje się kroplami Ti(i-OPr)4 (0,82 ml, 2,77 mmola). Mieszaninę miesza się w temperaturze wrzenia przez 4 godz., potem schładza do temp. pok. Dodaje się NaCNBH₃ (347 mg, 5,53 mmola) i miesza się przez 2 godz. w temp. pok. Mieszaninę schładza się do temp. 0°C, traktuje 1M NaOH (4 ml) i solanką (1 ml), i miesza przez 30 min. Mieszaninę ekstrahuje się CH2CI2 (3x 10 ml) i łączy warstwy organiczne. Warstwę organiczną przemywa się solanką (1x 7 ml), suszy (Na2SO4), sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (płytki 8x 1000 μM), stosując jako eluent układ CH₂Cl₂/MeOH (25:1), tak otrzymano 89 mg (31%) tytułowego związku w postaci żółtego ciała stałego. Temp. top. 210-213°C; M+H = 411.

P r z y kła d y 334-337

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie 333, używając anilin pokazanych w kolumnie 2 tabeli 30 i aldehydów pokazanych w kolumnie 3, wytworzono związki pokazane w kolumnie 4:

Tabela 30

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	CTTD
	(Anilina)	(Aldehyd)	(Struktura końcowa)	i.Tt (°C) 2L Μ/ΉΗ
334	fA Br YAU nh2	ΓΪΙ NMe2	fA Br Am HN. ril ΝγΝ NMej	1. Tt= 85-87 2. M+H = 425
335	fj! Br Am γ-/ nh2	ΟγΗ ril N^N Y A	fA Bf ArNM y-/ HN^ ril N^N Y A	1. Tt= 160-162 2. M+H = 451
| 336	fA Br Am Y'N nh2	c V	fA Br Am HN. fil ί	1. Tt= 117-119 2. M+H = 382

168

PL 224 879 B1

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	CTTD
	(Anilina)	(Aldehyd)	(Struktura końcowa)	1. Tt(°C) 2. M+H
337	fAl er sy F Y-N·/ NHZ	A 1LN,N	Ałl * 1 lyl/ HN. fil	1. Tt= 171-175 2. M+H = 400

P r z y k ł a d 338

Etap A: Reakcję aniliny (0,20 g, 0,69 mmola) z aldehydem (0,13 g, 0,83 mmola) prowadzi się w warunkach jak w przykładzie 333 i otrzymano 70 mg (23%) pochodnej tiometylowej w postaci żółtego ciała stałego. M+H = 428.

Etap B: Do roztworu pochodnej tiometylowej (60 mg, 0,14 mmola) z przykładu 338, etap A, w dioksanie (2 ml) dodaje się BOc₂O (61 mg, 0,28 mmola), a potem DMAP (21 mg, 0,17 mmola). Mieszaninę miesza się w przez 14 godz. w temp. pok., i zatęża pod zminiejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (płytki 6x 1000 pM), stosując jako eluent układ heksany/EtOAc (4:1), tak otrzymano 61 mg (83%) tytułowego związku w postaci żółtego ciała stałego. M+H = 528.

Etap C: Do roztworu pochodnej tiometylowej z przykładu 338, etap B, (41 mg, 0,078 mmola) w CH₂CI₂ (2 ml) dodaje się MCPBA (33 mg, 0,19 mmola) w jednej porcji. Otrzymaną mieszaninę miesza się przez 3 godz. w temp. pok. i mieszaninę rozcieńcza CH2CI2 (5 ml) i nasyconym roztworem wodnym NaHCO3 (2,5 ml). Warstwy rozdziela się, warstwę wodną ekstrahuje CH2CI2 (2x 5 ml) i łączy warstwy organiczne. Warstwę organiczną suszy się (Na2SO4), sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, tak otrzymano 40 mg (92%) adduktu sulfonowego w postaci jasnożółtego ciała stałego. M+H = 560.

Etap D: Do kolby z mieszadłem zawierającej sulfon z przykładu 338, etap C (75 mg, 0,13 mmola) dodaje się morfolinę (2 ml, 22 mmole). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 12 godz., schładza do temp. pok. i zatęża do sucha w wysokiej próżni. Surowy produkt oczyszcza się metodą

PL 224 879 B1

169 preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (płytki 6x 1000 pM), stosując jako eluent układ CH₂Cl₂/MeOH (40:1), tak otrzymano 41 mg (68%) tytułowego związku w postaci żółtego ciała stałego. Temp. top. 209-210°C; M+H = 456.

P r z y k ł a d 339

Tytułowy związek wytwarza się sposobem z przykładu 338, używając benzyloaminy, tak otrzymano 12 mg (70%) białego ciała stałego. Temp. top. 194-196; M+H = 487.

P r z y k ł a d 340

Etap A: Do roztworu 5-chloro-adduktu (0,15 g, 0,34 mmola) w układzie dioksan/DIPEA (2,5 ml/10 ml) w temp. pok. dodaje się kroplami cyklopentyloaminę (0,041 pl, 0,41 mmola). Otrzymany roztwór miesza się w temperaturze wrzenia przez 16 godz., schładza do temp. pok. i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy materiał oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (8x 1000 pM), stosując jako eluent układ CH₂Cl₂/MeOH (25:1), tak otrzymano 148 mg (89%) żółtego oleju. M+H = 489.

Etap B: /Usuwanie grupy ochronnej t-butoksykarbonylowej za pomocą TFA/ Do roztworu związku z przykładu 340, etap A (135 mg, 0,28 mmola) w CH2CI2 (2 ml) w temp. pok. dodaje się kroplami TFA (0,54 ml, 7,0 mmola). Otrzymany roztwór miesza się przez 18 godz. w temp. pok., i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy materiał rozpuszcza się w CH2CI2 (5 ml) i warstwę organiczną przemywa kolejno nasyconym roztworem wodnym NaHCO3 (2x 2 ml) i solanką (1x 2 ml). Warstwę organiczną suszy się (Na2SO4), sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy materiał oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (8x 1000 pM), stosując jako eluent układ CH₂Cl₂/MeOH (20:1), tak otrzymano 105 mg (97%) białego ciała stałego. Temp. top. 120-122°C; M+H = 389.

P r z y k ł a d 341

Etap A: Stosując zasadniczo procedurę jak opisana w przykładzie 340, używając odpowiedniej aminy, wytworzono powyższy związek. MS: MH⁺ = 431.

170

PL 224 879 B1

Etap B: /Usuwanie grupy ochronnej t-butoksykarbonylowej za pomocą KOH/.

Do mieszaniny związku z przykładu 341, etap A (0,14 g, 0,26 mmola) w układzie EtOH:H₂O (3 ml, 2:1) dodaje się KOH (0,29 g, 20 równoważników) w jednej porcji. Otrzymany roztwór miesza się w temperaturze wrzenia przez 14 godz., schładza do temp. pok. i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w CH₂CI₂ (5 ml) i rozcieńcza nasyconym roztworem NaHCO₃ (2 ml). Warstwy rozdziela się i warstwę wodną ekstrahuje CH₂CI₂ (2x 4 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się solanką, suszy nad Na ₂SO₄, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą preparatywnej TLC (8x 1000 μM), stosując jako eluent 5% roztwór MeOH w CH₂CI₂ (0,066 g, wydajność 59%). MS: MH+ = 432; temp. top. 219-221°C.

P r z y kła d y 342-397

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie 340, używając chlorków z kolumny 2 tabeli 31 i usuwając ochronną grupę t-butoksykarbonylową metodą pokazaną w kolumnie 3, wytworzono związki pokazane w kolumnie 4.

Tabela 31

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	CTTD
342	H	HCl	/M Br Ά y HN. A MM	MS: MH+ = 403 Tt 151 - 157 °C
343	Mn ya YMH	HCl	AA Br y-N HN. λ Mm	MS: MH+ = 466 Tt212-217°C
344	/Ά o z 1 i	HCl	/ H Br ΜχΜ-Μ.7 HN. A	MS: MH+ = 405 Tt 53 - 58 °C

PL 224 879 B1

171

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	CTTD
345	ΥγΝΗί ΌΗ	HCl	i H 8r HN. A Az-n	MS: MH+ = 405 Tt 63 - 69 °C
346	ho—-™2	HCl	H Br HO''Az-N.-N.-/ CyN-/ 0 Az-N	MS: MH+ = 363 Tt 170-171 °C
347	HO—ΝΗ	HCl	H<W Br WN'N HN. A YN	MS:MH+ = 407 Tt 148-151 °C
348	ΗθΑ| -ΝΗ HOk	HCl	H A Br -N. .N.9 Ηθ'Χ' kyzN-N HN ó	MS:MH+ = 435 Tt 56 59 °C
349	9 HO—ΝΗ	HCl	o J Br HO'—ΝγΝγΧ yłk/ hn. A Az-N	MS: MH4 = 445 Tt 66 - 68 °C

172

PL 224 879 B1

1 Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	CTTD
j 350	Q. hct	KOH	9xnM Y γγ HN. (G Mn	MS:MH+ = 417 Tt 149-151 °C
351	Gh HO-A	KOH	KG Br Y N-7 K y~n OH HN. Π! Mn	MS: MH+ = 431 Tt 111 -114 °C
352	H3CO-A^N H	KOH	/ l Br νΝγ.Ν·Μ H3CcK y-N-N HN- λ MN	MS:MH+ = 417 Tt 53 - 58 °C
353	CwQ H	KOH	/G Br yy-U o M HN- A	MS: MH+ = 456 Tt 186- 189 °C
354	Π,Νγφ O	KOH	/G Br yNyj-j h2n% yN'N HN- frt Mn	MS: MH+ = 41ó Tt 210 - 213 °C

PL 224 879 B1

173

Przyk,	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	j CTTD
355	cC ^''Ύβπ	TFA	H Br mA HN. A	1. Tt = 68-70 2. M+H = 494
ί 356	WW',OH	KOH	H Br <XQy^> HN. fil Y.N	1. Tt= 181-183 2. M+H = 404
] 357		TFA	H Br wMrA ^obA' HN. A Y.N	1. Tt = 69-71 2. M+H = 494
358	^.nh2	KOH	H Br ,N. J HN. fii Y^N	1. Tt= 182-184 2. M+H = 404
359	or OH	KOH	HO. j_| gf> \> Yyi-,/ HN. A Y^N	1. Tt = 202-204 2. M+H = 418
360	ONH!	TFA	H Br ο’Ύ HN. fil Y^N	1. Tt = 160-162 2. M+H = 402

174

PL 224 879 B1

] Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	CTTD
| 361	aiH	TFA	1 Br HN A	1. Tt = 151-153 2. M+H = 416
362	Υ^'ΌΗ	KOH	H a- γγΝ NsJ W-ohG'N HN. fil ΥχΝ	1. Tt = 140-143 2. M+H = 418
363	γγ,ΛΝΗί AAoh	KOH	H Br 9Ά*0ΗγΝ~Ν HN. I*1 Υ,,Ν	1. Tt= 139-142 2. M+H = 418
364	cc (+/-)	KOH	H ,Br ^ΧχΝ^,Ν^-/ ΑΑ0Ηγγ~/ HN fil Y^N ;	1. Tt = 115-117 2. M+H = 418
366	HzN^o ćr <+/-)	TFA	Η2Ν^Ο Th ,Br ÓT4 HN. A	1. Tt= 102-104 i 2. M+H = 445
367	EtO^O ćr {+/-}	TFA	£:CY*° Q Τ H Br οΎ HN A ΥχΝ	1. Tt= 118-120 2. M+H = 474

PL 224 879 B1

175

: Przyk,	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	CTTD
' 368	dr {+/')	TFA	fcto,.o Th Bf U y-? HN. fi!	1. Tt= 106-108 2. M+H = 474
i 369	Oh Ó	TFA	|Ύ Br Ąn γΝγΛ ó TN' O-N HN. fil Y-N	1. Tt= 160-161 2. M+H = 464
370	.OH ou, <+/->	TFA	yN-N HN. A O-N	1. Tt = 93-95 2. M+H = 432 } ? i
371	ar <+/-> OH	KOH	H Br LĄ yw OH HN. A Y-N	1. Tt - 108-110 2. M+H = 432
372	HOY^	KOH	ho.q yA HN. A On	1. Tt= 180-182 2. M+H = 418
373	0-γΝΗ, BocHNMM	TFA	H 8f hxV y-N HN. fil On	1. Tt= 169-170 2. M+H = 417

176

PL 224 879 B1

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	CTTD
374	.MHj Cf Bn	TFA	Η ^.N. .N. 7 σ w B hJ λ Mm	1. Tt = 77-79 2. M+H = 479
375	>r Bn	TFA	H ,8f V L·/ B hI A MM	1. Tt = 76-79 2. M+H = 479
376	N’ Boc	TFA	H Br ,N. J & XX? H HN. A MM	1. Tt= 105-107 2. M+H = 389
377	cr N Boc	TFA	H Br v yx H HN. A1 MN	1. Tt= 105-107 2. M+H = 389
378	„ NHBOC hr H	TFA	yt? HN A1 MM	1. Tt= 130-133 2. M+H = 389
379	z^MHAc \r H	TFA	nM yy HN. A Mm	1. Tt= 132-135 2. M+H = 431

PL 224 879 B1

177

i- i jPrzylc	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	CTTD
1 380	Q H	TFA	ΜΊ Br AN'N HN. Λ Mn	1. Tt= 135-137 2. M+H = 372
j 381	Qh AoH	KOH	/M Br Y-N.JJ./ Ύ An'n /oh γ N HN. [ii	1. Tt = 78-82 2. M+H = 432
382 j i I	Oh °L	TFA	O ,Br °Ϋ OMe γ N HN [ii	1. Tt = 101-103 2. M+H = 432
i 383	OMe	TFA	Aa f °=( iLy OMe γ N HN. [ii M-N	1. Tt = 92-95 2. M+H = 472
384	y Y-NH \>H	TFA	Aa Br oh HN. [i!	1. Tt = 107-111 2. M+H = 444

178

PL 224 879 B1

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	CTTD
*384.10	α j	TFA	O Fr yyu \ γ*? HO HN ó	1. Tt= 2. M+H = 417
384.11	HO—W	TFA	H Br y n~n HN. A —N	1. Tt = 210-212 2. M+H = 391
385	O hnW Wnh	TFA	O «Λ Br N— HN. Ai —N	1. Tt= 122-124 2. M+H = 403
386	oc, N N^T Wnh	TFA	zCN OC Ν'Ό » Y? HN. „ ó	1. Tt= 186-188 2. M+H = 491
387	οΆ	TFA	yN'N HN. A Az-N	1. Tt= 173-175 2. M+H = 483

PL 224 879 B1

179

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	CTTD
i 388	H	TFA	HN— A	1. Tt= 167-169 2. M+H = 450
389		TFA	H Br gy nw w γΑ HN- fjl MN	1. Tt = 90-92 2. M+H = 374
390	ΑΆνη2	TFA	; Y-tf HN- fil MN	1. Tt= 113-115 2. M+H = 404
391	ΆγΝΗ2	TFA	>-/ H Br ΆνυΜ 1 Υ,Ν·/ HN— [Gl Mn	LTt- 114-116 2. M+H - 404 i i 1
392	HNMe2	TFA	Br γΑ HN- λ M«	LCMS: MH* = 347; j Ϊ i
393	H2NMe	TFA	Br MeHN-,N.__7 γΑ HN (Al Mn	LCMS: MH* = 333;

180

PL 224 879 B1

	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	CTTD
394		TFA	H Br HN ó	LCMS: MH! =359;
395	hct	TFA	H Br HOJ wn n/ HN fii YO	LCMS: MH’ - 405;
396	,nh2 hct	TFA	H Br HO> A? HN. A YO	LCMS: MH+ = 405;
397	^νη2 Her	TFA	H 8r J HO-1 H*S fii Yo	LCMS: MH+ = 391;

P r z y k ł a d 392. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8,65 (s, 1H), 8,46 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,21 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,61 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,01 (s, 6H).

P r z y k ł a d 393. ¹H NMR (CDCI₃) δ 8,65 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,32 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 6,43 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,96 (d, J = 5,1 Hz, 3H).

P r z y k ł a d 394. ¹H NMR (CDCI₃) δ 8,65 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,32 (dd, J = 7,8, 5,4 Hz, 1H), 6,55 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,53 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,62 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,49 (m, 1H), 0,75 (m, 2H), 0,51 (m, 2H).

P r z y k ł a d 395: ¹H NMR (CDCI₃) δ 8,65 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 8,1, 5,1 Hz, 1H), 6,45 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,54 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,79 (dd, J = 10,8, 2,4 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 11,1, 7,2 Hz, 1H), 1,59-1,36 (m, 4H), 0,94 (t, J = 6,9 Hz, 3H).

P r z y k ł a d 396: ¹H NMR (CDCI₃) δ 8,60 (s, 1H), 8,56 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,31 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,51 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,86 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,78 (dd, J = 11,1,2,4 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 11,1, 7,2 Hz, 1H), 1,57-1,34 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

PL 224 879 B1

181

P r z y k ł a d 397: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,65 (s, 1H), 8,59 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,43 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 1,79-1,61 (m, 4H).

P r z y k ł a d y 398-416

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie 341, etapy A i B, używając związku z przykładu preparatywnego 193.10, wytworzono związki pokazane w kolumnie 4.

Tabela 32

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	CTTD
1 398	/ 0 X :		/0 Br ΥΜγΝγ! Ύ V' HN Óy	MS:MH+ = 419 Tt 102 - 105 °C
399	ΗθφΑΝΗζ		__7 H Br HN.	MS:MH+ = 421 Tt 79 - 81 °C
400	γ		'XOH YN'N HN.	MS: MH+ = 421 Tt 78 - 79 °C
401	Oh hc>		|| Br WY hY HN.	MS: MH+ = 433 Tt 228-231 °C
402	0™ OH		Qvw ga OH HN.	MS:MH+ = 447 Tt 97-102 °C

182

PL 224 879 B1

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	CTTD
1 403	s HONH2		%v-» HN. A	MS:MH+ = 421 Tt°C
ί 404			\_„ H Br K-N.-N.J . '•yssS, Yh Y~n HN. Ov	MS: MH+ = 421 Tt°C
405	f=\ N^NH		N^ F Y'n HN. ó·	MS:MH+ = 386 TtaC
407	crm‘	KOH	rAM Π γ-/ HN ONY	1. Tt = 98-100 2. M+H = 390
408	nh2 o	TFA	H Br mnyY \> γγ HN. rt	1. Tt = 170-173 2. M+H = 404
409	z-^..'NH2 Cl v%h	KOH	oM νΑΟΗγ/ HN. L*1,.	1. Tt = 219-221 2. M+H = 420

PL 224 879 B1

183

I Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	CTTD
410	HOX (+/-)	KOH	Ηθ o H 8f n / y~N HN. CY	l.Tt = 110-112 2. M+H = 448
411	*OiH Aon	TFA	ΥΊ Bf Ach y n~n HN.	1. Tt = 81-83 2. M+H = 448
412	0=\ CMe	TFA	ΥΊ ,Br y-N OMe y N HN. Ó»t0-	1. Tt= 136-138 2. M+H = 448
413	NaOMe	KOH	Br ΜγΥ yW HN. óy	1. Tt= 107-110 2. M+H = 351
414			H Br νΎΥ V Υ'Ν HN. fil	LCMS: MH+ = 375;

Dodatkowe dane dla wybranych przykładów podano poniżej.

P r z y k ł a d 414: ¹H NMR (DMSO-d6) δ 8,26 (s, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,40-7,27 (m, 3H), 5,34 (s, 1H), 4,49 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,56 (m, 1H), 0,67 (m, 2H), 0,35 (m, 2H).

P r z y k ł a d 403: ¹H NMR (DMSO-d6 + CDCL) δ 8,08 (s, 1H), 7,90 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,34 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,16-7,09 (m, 2H), 5,65 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,29 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 1,35-1,17 (m, 4H), 0,71 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

184

PL 224 879 B1

P r z y k ł a d 404: ¹H NMR (DMSO-da) δ 8,21 (s, 1H), 8,12 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,70 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,00 (s, 1H), 3,39 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,36-1,25 (m, 3H), 0,86 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

P r z y k ł a d y 417-421

Stosując procedurę przedstawioną w Chem. Pharm. Bull. 1999, 47, 928-938, używając tlenowych i siarkowych nukleofili pokazanych w kolumnie 2 tabeli 33, stosując odszczepianie wskazan e w kolumnie 3, wytworzono związki pokazane w kolumnie 4.

Tabela 33

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3 (Metoda odszczepiania)	Kolumna 4 (Struktura końcowa)	CTTD 1. Tt. 2. M+H
(Nukleofil)
417	NaSMe	TFA	Br yy HN. A MM	1. Tt= 172-175 2. M+H = 351
418	NaSt-Bu	TFA	v ,Br ΜΜ'ν HN. A MM	1. Tt = 165-168 2. M+H = 392
419	NaSPh	TFA	Br M y-? HN. ό MM	1. Tt= 154-156 2. M+H = 412
420	NaOMe	TFA	Br ζ°γζγ y-/ HN. pil Mm	1, Tt= 161-163 2. M+H = 335
421	NaOPh	TFA	Br M y-/ HN. O	1. Tt = 64-66 2. M+H = 397

PL 224 879 B1

185

P r z y k ł a d 422

Do roztworu amino-pochodnej (18 mg, 0,043 mmola) z przykładu 373 w CH₂CI₂ (1 ml) w temp. pok. dodaje się DIPEA (10 gl, 0,056 mmola), a potem MeSO₂Cl (4 gl, 0,052 mmola). Mieszaninę miesza się w temp. pok. przez 12 godz. i rozcieńcza CH2CI2 (2 ml) i nasyconym roztworem wodnym NaHCO₃ (2 ml). Warstwy rozdziela się i warstwę organiczną ekstrahuje solanką (1x 2 ml). Warstwę organiczną suszy się (Na₂SO₄), sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy materiał oczys zcza się metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (4x 1000 gM), stosując jako eluent układ CH₂Cl₂/MeOH (20:1), tak otrzymano 16 mg (75%) białego ciała stałego. Temp. top. 152-154°C; M+H = 495.

P r z y k ł a d y 423-424

Stosując procedurę według przykładu 422, amino-pochodne (kolumna 2) przekształcono w odpowiednie metylosulfonamidy (kolumna 3) pokazane w tabeli 34.

Tabela 34

s | Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	CMPD
F---- 1	(Amina)	(Struktura końcowa)	1. Tt. 2. M+H
423	H Br σ w Η T HN. Ai	o zx	1. Tt= 166-168 2, M+H = 467
\ 424	H Br H hI Ai —N	H Br °T° hn A —N	1. Tt = 165-168 2. M+H = 467

186

PL 224 879 B1

P r z y k ł a d 425 Etap A:

Mieszaninę związku z przykładu preparatywnego 194 (132 mg, 0,25 mmola), tributylowinylocyny (95 mg, 0,30 mmola) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu (29 mg, 0,025 mmola) w bezwodnym dioksanie (5 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia, w atmosferze N₂, przez 24 godz. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość oczyszcza metodą błyskawicznej chromatografii, stosując jako eluent układ 2:1 CH₂CI₂:EtOAc, tak otrzymano żółte woskowe ciało stałe (53 mg, 50%). LCMS: MH+ = 428.

Etap B:

Mieszaninę związku z przykładu 425, etap A (50 mg, 0,12 mmola) i KOH (100 mg, 1,80 mmola) w etanolu (3 ml) i w H₂O (0,6 ml) miesza się w temp. 70°C, w atmosferze N₂, przez 24 godz. Dodaje się NaHCO₃ (1,0 g), Na₂SO₄ (2,0 g) i CH₂CI₂ (20 ml) i mieszaninę wytrząsa się i sączy. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość oczyszcza metodą błyskawicznej chromatografii, stosując jako eluent układ 20:1:0,1 CH₂Cl₂:MeOH; stężony NH₄OH, tak otrzymano żółte woskowe ciało stałe (17 mg, 45%). LCMS: MH+ = 328. Temp. top. = 48-51°C.

P r z y k ł a d 426

Etap A:

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie 425, etap A, używając tributylometyloetynylocyny, wytworzono powyższy związek.

PL 224 879 B1

187

Etap B:

Mieszaninę związku z przykładu 426, etap A (150 mg, 0,34 mmola) i PtO₂ (30 mg, 0,13 mmola) w lodowatym kwasie octowym (5 ml) miesza się pod ciśnieniem 1 atmosfery H2 przez 20 godz. Mieszaninę sączy się, dodaje świeżą porcję PtO₂ (30 mg, 0,13 mmola) i miesza pod ciśnieniem 1 atmosfery H₂ przez 2,5 godz. Mieszaninę wylewa się na Na₂CO₃ (20 g) i H₂O (200 ml) i ekstrahuje CH₂CI₂ (4x 20 ml). Połączone ekstrakty suszy się nad Na₂SO₄ i sączy. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość oczyszcza metodą błyskawicznej chromatografii, stosując jako eluent układ 1:1 CH₂CI2:EtOAc, tak otrzymano żółte woskowe ciało stałe (68 mg, 45%).

Etap C:

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie 425, etap B, używając związku z przykładu 426, etap B, otrzymano związek pokazany powyżej. MS; MH + = 344. Temp. top. = 110-112°C.

P r z y k ł a d 427

Etap A:

Mieszaninę związku z przykładu preparatywnego 194 (527 mg, 1,00 mmol), trietylo(trifluorometylo)silanu (666 mg, 3,60 mmola), fluorku potasu (210 mg, 3,60 mmola) i CuI (850 mg, 4,46 mmola) w bezwodnym DMF (4 ml) miesza się w zamkniętym naczyniu ciśnieniowym w temp. 80°C, przez 72 godz. Dodaje się CH₂CI₂ (80 ml) i sączy przez Celit. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość oczyszcza metodą błyskawicznej chromatografii, stosując jako eluent układ 2:1 CH₂CI₂: EtOAc, tak otrzymano bladopomarańczowe woskowe ciało stałe (70 mg, 15%). LCMS: MH+ = 470.

188

PL 224 879 B1

Etap B

W temp. 0°C, w atmosferze N2, do mieszanego roztworu związku z przykładu 427, etap A (70 mg, 0,15 mmola) w bezwodnym CH₂CI₂ (3 ml) dodaje się TFA (0,70 ml). Mieszaninę miesza się w temp. 0°C przez 10 min, oraz w temp. 25°C przez 2 godz. Następnie mieszaninę wylewa się do 10% wodnego roztworu Na₂CO₃ (50 ml), ekstrahuje CH₂CI₂ (3x 15 ml), suszy nad Na₂SO₄ i sączy. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość oczyszcza metodą błyskawicznej chromatografii, stosując jako eluent EtOAc, tak otrzymano brudnobiałe ciało stałe (40 mg, 73%). LCMS: M+ = 370. Temp. top. = 156-158°C.

P r z y k ł a d 428

Etap A:

Mieszaninę związku z przykładu preparatywnego 193 (100 mg, 0,28 mmola), tetracykloprop ylocyny (91 mg, 0,32 mmola), Pd₂bda₃ (8,0 mg, 0,009 mmola) i Pd(Pt-Bu₃)₂ (9,0 mg, 0,017 mmola) w bezwodnym dioksanie (3 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia, w atmosferze N2, przez 27 godz. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość oczyszcza metodą błyskawicznej chromatografii, stosując jako eluent układ 1:1 CH2CI2:EtOAc, tak otrzymano bezbarwne woskowe ciało stałe (38 mg, 38%). LCMS: MH⁺ = 366.

Etap B:

Mieszaninę związku z przykładu 428, etap A (36 mg, 0,10 mmola) i KOH (300 mg, 5,40 mmola) w etanolu (3 ml), 1,2-dimetoksyetanu (3,0 ml) i H2O (0,8 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia, w atmosferze N2, przez 4 godz. Mieszaninę wylewa się do nasyconego roztworu wodnego NaHCO3 (100 ml), ekstrahuje CH₂CI₂ (5x 10 ml), suszy nad Na₂SO₄ i sączy. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość oczyszcza metodą błyskawicznej chromatografii, stosując jako eluent układ 30:1 EtOAc:MeOH, tak otrzymano bezbarwny wosk (18 mg, 69%). LCMS: MH+ = 266.

PL 224 879 B1

189

Etap C:

N-Bromosukcynoimid (12 mg, 0,068 mmola) w bezwodnym CH₃CN (2 ml) dodaje się w atmosferze N₂ do mieszanego roztworu związku z przykładu 428, etap B (18 mg, 0,068 mmola) w bezwodnym CH3CN (2 ml). Mieszaninę miesza się w temp. 25°C przez 2 godz. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość oczyszcza metodą błyskawicznej chromatografii, stosując jako eluent EtOAc, tak otrzymano 5 mg (17%) dibromo-pochodnej (białe ciało stałe, LCMS: MH⁺ = 370, temp. top. = 150-152°C) i 8 mg (34%) monobromo-pochodnej (bezbarwne ciało stałe, LCMS: M+ = 344, temp. top. = 196-198°C).

P r z y k ł a d 429.

Etap A:

1,3-Propanosultam (72 mg, 0,60 mmola) w bezwodnym DMF (3 ml) dodaje się w atmosferze N2 do 60% NaH w oleju mineralnym (36 mg, 0,90 mmola). Mieszaninę miesza się przez 20 min i dodaje związek w przykładu preparatywnego 196 (200 mg, 0,46 mmola). Mieszaninę miesza się w temp. 100°C przez 30 min, rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość oczyszcza metodą błyskawicznej chromatografii, stosując jako eluent EtOAc, tak otrzymano bezbarwne ciało stałe (150 mg, 63%). LCMS: M⁺ = 523.

Etap B.

W temp. 0°C w atmosferze N2 do mieszanego roztworu związku z przykładu preparatywnego 196 (140 mg, 0,27 mmola) w bezwodnym CH2CI2 (5 ml) dodaje się TFA (1,5 ml). Mieszaninę miesza się w temp. 0°C przez 10 minut, oraz w temp. 25°C przez 2 godz. Następnie mieszaninę wylewa się na Na2CO3 (10 g), ekstrahuje CH2CI2 (3x 50 ml) 1 sączy. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość oczyszcza metodą błyskawicznej chromatografii, stosując jako eluent układ 40:1 EtOAc:MeOH, tak otrzymano białe ciało stałe (32 mg, 28%). LCMS: M⁺ = 423. Temp. top. 218-220°C.

190

PL 224 879 B1

P r z y k ł a d 430

gdzie: R2 = H albo Cl

3-bromo-7-chloro-5-(2-chlorofenylo)pirazolo[1,5-a]pirymidynę (1 równoważnik) (wytworzoną jak w przykładzie preparatywnym 129), albo 3-bromo-7-chloro-5-fenylopirazolo[1,5-a]pirymidynę (1 równoważnik) (wytworzoną jak w przykładzie preparatywnym 127), R₁NH₂ (1,2 równoważnika) i diizopropyloetyloaminę (2 równoważniki) rozpuszcza się w bezwodnym 1,4-dioksanie i mieszaninę ogrzewa w temp. 75°C przez czas podany w tabeli 97. Roztwór odparowuje się do sucha, a pozostałość chromatografuje na kolumnie silikażelu, jak podano w tabeli 97, dla otrzymania tytułowego związku.

Stosując odpowiednie reagenty i zasadniczo taką samą procedurę jak opisana powyżej, wytworzono produkty z przykładów 431-438. Zmiany warunków reakcji podano w tabeli 35.

Tabela 35

Przyk,	Struktura	MW	FABMS MH+	Warunki reakcji	Wydajność	Dane chromatograficzne
431	A O	463,8	463,0	75°C/ 26h	52%	15x2,5cm 0,5-2% (10% stęż, wodorotlenku amonu w metanolu) - dichlorometan
432	o	429,3	429,2	75°C/ 26h 25°C / 39h	53%	15x5cm dichlorometan; 1,5% (10% stęż, wodorotlenku amonu w metanolu) dichlorometan

PL 224 879 B1

191

Γ'''·’........— Przyk.	Struktura	MW	FABMS MH+	Warunki reakcji	Wydajność	Dane chromatograficzne
| 433	by? “YW	477,8	477,1	75°CZ 26h	48%	15x5cm dichlorometan; 3,5-15% (10% stęż, wodorotlenku amonu w metanolu) dichlorometan
1 434	by? MN. Α*γ*Κ« O	477,8	477,0	75°CZ 26h	50%	15x5cm dichlorometan; 3,5-15% (10% stęż, wodorotlenku amonu w metanolu) — dichlorometan
435	o y Yn-ch,	434,8	434,1	75°C / 24h 25°C / 65h	53%	15x2,5cm 3% (10% stęż, wodorotlenku amonu w metanolu) - dichlorometan
436	by? os	434,8	434,2	75°C Z 27h	31%	15x2,5cm 3% (10% stęż, wodorotlenku amonu w metanolu) - dichlorometan
437	by? KN.	438,7	438,1	75°C / 21h25°C / 46h	97%	15x2,5cm 0,25% (10% stęż, wodorotlenku amonu w metanolu) - dichlorometan
438	by? M	438,7	438,1	75°C Z 28h -20°C Z 72h	95%	60x2,5cm 20% octanu etylu w heksanie

192

PL 224 879 B1

Dodatkowe dane fizyczne dla tych związków podano poniżej:

P r z y k ł a d 431: Reagenty: 3-bromo-7-chloro-5-(2-chlorofenylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyna (110 mg, 0,318 mmola) (wytworzona w przykładzie preparatywnym 127); 3-(aminometylo)piperydyno-1-karboksyamid (60 mg, 0,382 mmola) (wytworzony w przykładzie preparatywnym 241 powyżej); diizopropyloetyloamina (0,111 ml, 0,636 mmola); bezwodny 1,4-dioksan (2,5 ml). Właściwości fizyczne: HRFABMS: m/z 463, 0628 (MH+). Wyliczono dla C^^OBrCl: m/z 463,0649.

δΗ (CDCIs) 1,38 (1H, m, CH₂), 1,52 (1H, m, CH₂), 1,73 (1H, m, CH), 1,93 (1H, m, CH₂), 2,02 (1H, m, CH₂), 2,98 (1H, m, CH₂), 3,06 (1H, m, CH₂), 3,37 (2H, m, CH₂), 3,58 (1H, m, CH₂), 3,82 (1H, m, CH₂), 4,87 (2H, bm, CONH₂), 6,28 (1H, s, He), 7,02 (1H, m, NH), 7,36 (2H, m, Ar-H), 7,45 (1H, m, Ar-H), 7,68 (1H, m, Ar-H) oraz 8,00 ppm (1H, s, H₂);

δ₀ (CDCIs) CH₂: 23,7, 28,1, 44,6, 45,5, 47,2; CH: 35,2, 87,4, 127,2, 130,1, 130,3, 131,6, 143,9: C: 83,1, 132,1, 138,6, 145,5, 146,5, 158,0, 158,4.

P r z y k ł a d 432: Reagenty: 3-bromo-7-chloro-5-fenylopirazolo[1,5-a]pirymidyna (500 mg, 1,62 mmola) (wytworzona w przykładzie preparatywnym 127); 3-(aminometylo)piperydyno-1-karboksyamid (306 mg, 1,944 mmola) (wytworzony w przykładzie preparatywnym 241 powyżej); diizopropyloetyloamina (0,566 ml, 3,24 mmola); bezwodny 1,4-dioksan (13 ml). Właściwości fizyczne: HRFABMS : m/z 429, 1031 (MR+). Wyliczono dla C^^OBr: m/z 429,1038.

δΗ (CDCIs) 1,44 (1H, m, CH₂), 1,59 (1H, m, CH₂), 1,79 (1H, m, CH), 2,01 (1H, m, CH₂), 2,08 (1H, m, CH₂), 3,03 (1H, m, CH₂), 3,13 (1H, m, CH₂), 3,39 (1H, m, CH₂), 3,47 (1H, m, CH₂), 3,63 (1H, m, CH₂), 3,90 (1H, m, CH₂), 4,88 (2H, bm, CONH₂), 6,40 (1H, s, Η), 6,90 (1H, m, NH), 7,53 (2H, m, Ar-H), 8,02 (1H, s, H₂) oraz 8,12 (1H, m, Ar-H);

δ₀ (CDCIs) CH₂: 23,7, 28,2, 44,7, 45,5, 47,3; CH: 35,2, 82,9, 127,5, 127,5, 128,7, 128,7, 130,0, 143,9; C: 83,0, 138,5, 145,8, 147,1, 158,3, 158,5.

P r z y k ł a d 433: Reagenty: 3-bromo-7-chloro-5-(2-chlorofenylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyna (347 mg, 1,0 mmola) (wytworzona w przykładzie preparatywnym 129); 3-(aminoetylo)-piperydyno-1-karboksyamid (208 mg, 1,21 mmola) (wytworzony w przykładzie preparatywnym 242 powyżej); diizopropyloetyloamina (0,393 ml, 2,02 mmola); bezwodny 1,4-dioksan (9 ml). Właściwości fizyczne:

δΗ (CDCIs) 1,24 (1H, m, CH₂), 1,55 (1H, m, CH), 1,72 (4H, m, CH₂), 1,93 (1H, m, CH₂), 2,69 (1H, m, CH₂), 2,94 (1H, m, CH₂), 3,55 (2H, m, CH₂), 3,73 (1H, m, CH₂), 3,98 (1H, m, CH₂), 4,83 (2H, bm, CONH₂), 6,55 (1H, s, Η), 6,78 (1H, m, NH), 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,50 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H) oraz 8,04 ppm (1H, s, H2);

δ₀ (CDCIs) CH₂: 24,6, 30,7, 32,6, 39,9, 45,3, 49,3; CH: 33,3, 87,5, 127,4, 130,1, 130,2, 131,6, 143,8; C: 83,2, 132,1, 138,8, 145,7, 146,2, 158,1, 158,1.

P r z y k ł a d 434: Reagenty: 3-bromo-7-chloro-5-(2-chlorofenylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyna (275 mg, 0,803 mmola) (wytworzona w przykładzie preparatywnym 129); 4-(aminoetylo)piperydyno-1-karboksyamid (165 mg, 0,963 mmola) (wytworzony w przykładzie preparatywnym 243 powyżej); diizopropyloetyloamina (0,311 ml, 0,963 mmola); bezwodny 1,4-dioksan (7,2 ml). Właściwości fizyczne:

δΗ (d6-DMSO) 1,00 (2H, m, CH₂), 1,50 (1H, m, CH), 1,59 (2H, m, CH₂), 1,67 (2H, m, CH₂), 2,60 (2H, m, CH₂), 3,48 (2H, m, CH₂), 3,70 (2H, m, CH₂), 5,84 (2H, bs, CONH₂), 6,43 (1H, s, Η), 7,50 (2H, m, Ar-H), 7,62 (2H, m, Ar-H), 8,30 (1H, s, H₂) oraz 8,36 ppm (1H, m, NH);

δ₀ (d6-DMSO) CH₂: 31,5, 31,5, 34,8, 43,5, 43,5, 43,5; CH: 32,8, 86,8, 127,1, 129,7, 130,3, 131,0, 143,3; CH: 81,3, 131,0, 138,7, 145,1, 146,4, 157,3, 157,8.

P r z y k ł a d 435: Reagenty: 3-bromo-7-chloro-5-fenylopirazolo[1,5-a]pirymidyna (174 mg, 0,507 mmola) (wytworzona w przykładzie preparatywnym 129), i 3-(aminometylo)-1-metylopiperydyna (65 mg, 0,507 mmola) (wytworzona w przykładzie preparatywnym 244 powyżej); diizopropyloetyloamina (0,178 ml, 1,014 mmola); bezwodny 1,4-dioksan (2,5 ml). Właściwości fizyczne: HRFABMS: m/z 434,0742 (MR+). Wyliczono dla C1₉H₂₂N₅BrCl: m/z 434, 0747.

δΗ (CDCIg) 1,18 (1H, m, CH₂), 1,68 (1H, m, CH₂), 1,80 (1H, m, CH₂), 1,87 (1H, m, CH₂), 1,96 (1H, m, CH), 2,14 (2H, m, CH₂), 2,32 (3H, s, NCH3), 2,75 (1H, m, CH₂), 2,29 (1H, m, CH₂), 3,42 (2H, m, -NHCH₂CH), 6,36 (1H, s, Η), 6,64 (1H, bm, NH), 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,74 (1H, m, Ar-H) oraz 8,06 ppm (1H, s, H₂);

δ₀ (CDCIg) CH3: 46,6; CH₂: 24,4, 27,9, 46,1, 56,1, 59,6; CH: 36,0, 87,4, 127,1, 130,1, 130,2,

131,6, 143,8; C: 83,2, 132,1, 138,9, 145,6, 146,4, 158,2.

PL 224 879 B1

193

P r z y k ł a d 436: Reagenty: 3-bromo-7-chloro-5-fenylopirazolo[1,5-a]pirymidyna (111,4 mg, 0,325 mmola) (wytworzona w przykładzie preparatywnym 129); 4-(amino-metylo)-1-metylopiperydyna (50 mg, 0,39 mmola) (wytworzona w przykładzie preparatywnym 245 powyżej); diizopropyloetyloamina (0,1135 ml, 0,65 mmola); bezwodny 1,4-dioksan (1,5 ml). Dane fizyczne: HRFABMS: m/z 434, 0735 (MR+). Wyliczono dla C^NsBrCi: m/z 434,0747.

δκ (CDCIa) 1,42 (2H, m, CH₂), 1,72 (1H, m, CH), 1,82 (2H, m, CH₂), 1,93 (2H, m, CH₂), 2,20 (3H, s, NCH3), 2,89 (2H, m, CH₂), 3,34 (2H, m, -NHCH-CH), 6,31 (1H, s, He), 6,46 (1H, m, NH), 7,36 (2H, m, Ar-H), 7,46 (1H, m, Ar-H), 7,70 (1H, m, Ar-H) oraz 8,00 ppm (1H, s, H₂);

δc (CDCI3) CH3: 46,4; CH₂: 30,2, 30,2, 48,0, 55,3, 55,3; CH: 35,4, 87,5, 127,2, 130,2, 130,2,

131,6, 143,8; C: 83,3, 132,2, 138,9, 145,7, 146,4, 158,1.

P r z y k ł a d 437: Reagenty: 3-bromo-7-chloro-5-fenylopirazolo[1,5-a]pirymidyna (191 mg, 0,557 mmola) (wytworzona w przykładzie preparatywnym 129); 3-(aminometylo)benzo-nitryl (88,3 mg, 0,668 mmola) (wytworzony w przykładzie preparatywnym 246 powyżej); diizopropyloetyloamina (0,192 ml, 1,114 mmola); bezwodny 1,4-dioksan (4,5 ml).

Dane fizyczne: HRFABMS: m/z 438,0125 (MR+). Wyliczono dla C^H^NaBrCl: m/z 438,0121. δμ (CDCIa) 4,76 (2H, d, -CH₂NH-), 6,32 (1H, s, Ha), 7,00 (1H, m, -CH₂NH-), 7,40 (2H, m,

Ar-H), 7,46 (1H, m, Ar-H), 7,55 (1H, m, Ar-H), 7,67 (2H, m, Ar-H), 7,71 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H) oraz 8,10 ppm (1H, s, H₂);

δ₀ (CDCIs) CH₂: 45,5; CH: 88,2, 127,2, 130,0, 130,2, 130,4, 130,6, 131,4, 131,6, 131,9, 144,1; C: 83,8, 113,4, 118,3, 132,0, 137,8, 138,3, 145,6, 145,9, 158,0.

P r z y k ł a d 438: Reagenty: 3-bromo-7-chloro-5-fenylopirazolo[1,5-a]pirymidyna (233,5 mg, 0,681 mmola) (wytworzona w przykładzie preparatywnym 129); 4-(amino-metylo)-benzonitryl (108 mg, 0,817 mmola) (wytworzony w przykładzie preparatywnym 247 powyżej); diizopropyloetyloamina (0,235 ml, l, 362 mmola); bezwodny 1,4-dioksan (5,3 ml). Dane fizyczne: HRFABMS: m/z 438,0117 (MR+) Wyliczono dla C₂₀H₁₄N₅BrCl : m/z 438,0121;

δπ (CDCIs) 4,80 (2H, d, CH₂), 6,30 (1H, s, Hs), 7,01 (1H, m, NH), 7,40 (2H, m, Ar-H), 7,47 (1H, m, Ar-H), 7,70 (2H, m, Ar-H), 7,72 (2H, m, Ar-H), 7,80 (1H, m, Ar-H) oraz 8,10 ppm (1H, s, H₂);

δ₀ (CDCI3) CH₂: 45,8; CH: 88,2, 127,2, 127,7, 127,7, 130,2, 130,4, 131,6, 132,9, 132,9, 144,1; C: 83,8, 112,2, 118,4, 132,0, 138,2, 141,5, 145,5, 146,0, 158,0.

P r z y k ł a d 439

3-bromo-7-chloro-5-(2-chlorofenylo)pirazolo[1,5-a]pirymidynę (50 mg, 0,146 mmola) (wytworzoną w przykładzie preparatywnym 129) rozpuszcza się w bezwodnym 1,4-dioksanie (5 ml) w wirującej probówce reakcyjnej GeneVac Technologies. Do każdej probówki dodawano żywicę PS-diizopropyloetyloaminową (161 mg, 0,5828 mmola). Do każdej probówki dodaje się świeżo przygotowany roztwór aminy R₁NH₂ w bezwodnym 1,4-dioksanie (0,2185 ml, 0,2185 mmola), probówki zamyka się i ogrzewa w temp. 70°C przez 78 godz. z mieszaniem mieszadłem magnetycznym w bloku reakcyjnym. Zawartość każdej probówki odsącza się, żywicę przemywa bezwodnym 1,4-dioksanem, a potem dichlorometanem. Połączone pojedyncze przesącze z każdej probówki odparowuje się do sucha, a pozostałość rozpuszcza w bezwodnym 1,4-dioksanie (5 ml) i umieszcza w probówkach reakcyjnych GeneVac. Do każdej probówki dodaje się żywicę PS-izocyjanianową (594 mg, 0,8742 mmola) i żywicę PS-trisaminą (129 mg, 0,4371 mmola) i probówki miesza się w temp. 25°C przez 20 godz. w bloku reakcyjnymi. Żywicę odsącza się i przemywa bezwodnym 1,4-dioksanem i dichlorometanem. Przesącze z każdej probówki odparowuje się do sucha, a pozostałość chromatografuje na kolumnie silikażelu, stosując rozmiar kolumny i eluent jak podane w tabeli 36, dla otrzymania tytułowych związków.

194

PL 224 879 B1

Tabela 36

Przyk,	Struktura	MW	FABMS | Wydajność MH+ 1	Dane chromatograficzne
440	<* y	428,7	428,0	81%	15x2,5cm Dichlorometan; 0,5% metanol w dichlorometanie
441	v	428,7	428,0	48%	20x2cm Dichlorometan; 1,5% metanol w dichlorometanie
442	Wy9 KN. U	428,7	428,0	24%	15x2,5cm Dichlorometan; 1,5% metanol w di- ; chlorometanie
443	y? A Q- CH,	463,8	463,0	44%	15x2,2cm Dichlorometan; 5% metanol w dichłorometanie
444	bW k pH, Y>	434,8	434,1	63%	15x2,5cm 5% metanol w dichlorometanie
445	y? λ x>	448,8	448,2	65%	15x2,5cm 5% metanol w dichlorometanie
446	y? ty°	448,8	448,1	40%	15x2,5cm Dichlorometan; 0,5% metanol w dichlorometanie

PL 224 879 B1

195

Przyk.	Struktura	MW	FABMS MH+	tt r i » r r Wydajność	Dane chromatograficzne
1 447	V	436,7	436,1	72%	15x2,5cm 0,5% metanol w dichlorometanie
448	Y Λ o	450,8	450,0	53%	20x2em Dichlorometan; 0,5% metanol w dichlorometanie
449	*. KG V OH	381,7	381,0	44%	20x2cm 1,5% metanol w dichlorometanie

P r z y k ł a d 440: Właściwości fizyczne: HRFABMS: m/z 428,0272 (MR+). Wyliczono dla C₁9H16N₅BrCl: m/z 428,0278.

5h (CDCI3) 3,28 (2H, dd, C5H4NCH2CH2NH-), 3,94 (2H, ddd, C5H4NCH2CH2NH-), 6,40 (1H, s, He), 7,22-7,29 (3H, m, Ar-H), 7,38-7,44 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,68 (1H, ddd, Ar-H), 7,73 (1H, Ar-H), 8,18 (1H, s, H₂) i 8,68 ppm (1H, NH);

5_C (CDCI3) CH₂: 36,4, 41,5; CH: 87,3, 122,1, 123,6, 127,1, 130,1, 130,1, 131,6, 137,0, 143,8, 149,5; C: 83,1, 132,1, 138,9, 145,7, 146,3, 158,0, 158,1.

P r z y k ł a d 441: Właściwości fizyczne: HRFABMS: m/z 428,0272 (MR+). Wyliczono dla C₁9H16N₅BrCl: m/z 428,0278.

δκ (CDCI3) 3,12 (2H, dd, C₅H4NCH₂CH₂NH-), 3,77 (2H, ddd, C₅H4NCH₂CH₂NH-), 6,40 (1H, s, Ha), 6,59 (1H, m, Ar-H), 7,34 (1H, bm, Ar-H), 7,39-7,45 (2H, m, Ar-H), 7,52 (1H, m, Ar-H), 7,62 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H), 8,05 (1H, s, H₂) i 8,63 ppm (1H, m, NH);

δ₀ (CDCI3) CH₂: 32,7, 43,1; CH: 87,5, 127,2, 130,2, 130,3, 131,6, 136,4, 142,9, 148,3, 149,8; C: 83,5, 132,0, 138,6, 145,6, 145,9, 158,1.

P r z y k ł a d 442: Właściwości fizyczne: HRFABMS: m/z 428,0275 (MR+). Wyliczono dla C₁9H16N₅BrCl: m/z 428,0278.

¹H (CDCI3) 3,13 (2H, dd, C₅H4NCH₂CH₂NH-), 3,80 (2H, ddd, C₅H4NCH₂CH₂NH-), 6,42 (1H, s, Hs), 6,53 (1H, m, Ar-H), 7,23 (2H, m, Ar-H), 7,40-7,46 (2H, m, Ar-H), 7,62 (1H, m, Ar-H), 7,76 (1H, m, Ar-H), 8,07 (1H, s, H₂) i 8,63 ppm (1H, m, NH);

δ₀ (CDCI3) CH₂: 34,7, 42,5; CH: 87,4, 124,5, 124,5, 127,2, 130,2, 130,3, 131,6, 144,0, 150,2, 150,2; C: 83,5, 132,0, 138,6, 145,6, 145,9, 146,6, 158,1.

196

PL 224 879 B1

P r z y k ł a d 443: Właściwości fizyczne: HRFABMS: m/z 463,1003 (MH+). Wyliczono dla C20H2₅N6BrCl: m/z 463, 1013.

5h (CDCI3) 1,98 (2H, m, =NCH₂CH₂CH₂NH-), 2,43 (3H, s, NCH3), 2,67 (2H, m, =NCH₂CH₂CH₂NH-), 2,70 (8H, piperazyna CH₂), 3,58 (2H, m, =NCH₂CH₂CH₂NH-), 6,32 (1H, s, H), 7,37-7,43 (2H, m, Ar-H), 7,50 (1H, m, Ar-H), 7,73 (1H, m, Ar-H), 8,06 (1H, s, H₂) i 8,60 ppm (1H, m, NH);

5_C (CDCI3) CH3; 46,1; CH₂; 24,1, 42,8, 53,3, 54,6, 54,6, 57,5, 57,5; CH: 87,1, 127,0, 130,0,

130,1, 131,5, 143,4; C: 82,7, 132,1, 139,2, 145,7, 146,7, 158,0.

P r z y k ł a d 444: Właściwości fizyczne: HRFABMS: m/z 434,0742 (MR+). Wyliczono dla C1gH₂₂N₅BrCl: m/z 434, 0747.

5h (CDCI3) 1,72 (1H, m, CH/CH₂), 1,78-1,90 (2H, m, CH/CH₂), 2,02 (3H, m, CH/CH₂), 2,50 (1H, m, CH/CH₂), 2,45 (3H, s, NCH3), 2,51 (1H, m, CH/CH₂), 3,23 (1H, m, CH/CH₂), 3,54 (1H, m, CH/CH₂), 3,60 (1H, m, CH/CH₂), 6,32 (1H, s, H), 7,38-7,44 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H), 7,96 (1H, bm, NH) i 8,05 ppm (1H, s, H₂);

5_C (CDCI3) CH₂: 40,7; CH₂: 22,7, 29,3, 30,1, 39,4, 57,0; CH: 64,2, 87,1, 127,1, 130,0, 130,1,

131,6, 143,8; C: 82,8, 132,1, 139,1, 145,7, 146,4, 158,0.

P r z y k ł a d 445: Właściwości fizyczne: HRFABMS: m/z 448,0910 (MR+). Wyliczono dla C₂0H₂4N₅BrCl: m/z 448,0904;

5h (CDCI3) 1,90 (4H, m, CH₂), 2,00 (4H, m, CH₂), 2,84 (2H, m, CH₂), 2,95 (4H, m, CH₂), 3,51 (2H, m, CH₂), 6,32 (1H, s, H), 7,05 (1H, bm, NH), 7,37-7,43 (2H, m, Ar-H), 7,50 (1H, m, Ar-H), 7,73 (1H, m, Ar-H) i 8,04 ppm (1H, s, H2);

5_C (CDCI3) CH₂: 23,4, 23,4, 24,8, 26,4, 41,8, 53,9, 53,9, 55,2; CH: 87,3, 127,1, 130,1, 130,2,

131,6, 143,7; C: 83,0, 132,0, 138,9, 145,7, 146,3, 158,1.

P r z y k ł a d 446: Właściwości fizyczne: HRFABMS: m/z 448,0548 (MR+). Wyliczono dla C1gH₂0N₅OBrCl: m/z 448,0540.

5h (CDCI3) 1,94 (2H, m, CH₂), 2,09 (2H, m, CH₂), 2,49 (2H, m, CH₂), 3,45 (2H, m, CH₂), 3,51 (4H, m, CH₂), 6,32 (1H, s, Hs), 7,37-7,44 (3H, m, Ar-H/NH), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H) i 8,10 ppm (1H, s, H₂).

5_C (CDCI3) CH₂: 18,0, 26,3, 30,8, 39,2, 39,9, 47,5; CH: 87,0, 127,1, 130,1, 130,1, 131,6, 144,1; C: 82,9, 132,1, 138,9, 145,6, 146,2, 157,9, 176,2.

P r z y k ł a d 447: Właściwości fizyczne: HRFABMS: m/z 436,0532 (MR+). Wyliczono dla C1₈H₂0N₅OBrCl: m/z 436, 0540.

5h (CDCI3) 2,60 (4H, bm, -N(CH₂CH₂)₂O), 2,83 (2H, m, =NCH₂CH₂NH-), 3,57 (2H, m, =NCH₂CH₂NH-), 3,83 (4H, m, -N(CH₂CH₂)₂O), 6,37 (1H, s, Ηβ), 6,99 (1H, bm, NH), 7,38-7,45 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H) i 8,09 ppm (1H, s, H₂);

5_C (CDCI3) CH₂: 38,2, 53,3, 53,3, 56,2, 66,9, 66,9; CH: 87,6, 127,1, 130,1, 130,2, 131,6, 143,9; C; 83,1, 132,1, 138,9, 145,7, 146,2, 158,1.

P r z y k ł a d 448: Właściwości fizyczne: HRFABMS: m/z 450,0688 (MR+). Wyliczono dla C1₉H₂₂N₅BrCl: m/z 450, 0696.

5h (CDCI3) 1,98 (2H, m, =NCH₂CH₂CH₂NH-), 2,58 (4H, m, -N(CH₂CH₂)₂O), 2,67 (2H, m, -NCH₂CH₂CH₂NH-), 3,59 (2H, m, =NCH₂CH₂CH₂NH-), 3,94 (4H, m, -N(CH₂CH₂)₂O), 6,31 (1H, s, H), 7,37-7,44 (2H, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,78 (1H, m, Ar-H), 8,08 (1H, s, H₂) i 8,60 ppm (1H, bm, NH);

5_C (CDCI3) CH₂: 23,7, 42,7, 52,9, 52,9, 58,0, 66,6, 66,6; CH: 87,0, 127,1, 130,0, 130,1, 131,5, 143,6; C: 82,8, 132,1, 139,1, 145,7, 146,7, 158,0.

P r z y k ł a d 449:

Właściwości fizyczne: HRFABMS: m/z 381,0114 (MR⁺). Wyliczono dla C15H15N4BrCl: m/z 381,0118.

5h (CDCI3) 1,39 (3H, d, CHCH3), 2,76 (1H, bm, -OH), 3,71 (1H, m, =CHCH₂OH), 3,81 (1H, m, =CHCH₂OH), 3,88 (1H, m, =CHCH₂OH), 6,38 (1H, s, H), 7,38 (2H, m, Ar-H), 7,48 (1H, m, Ar-H), 7,68 (1H, m, Ar-H) i 8,02 ppm (1H, s, H₂);

5_C (CDCI3) CH3: 16,9; CH₂: 65,0; CH: 50,0, 88,0, 127,1, 130,1, 130,3, 131,4, 143,8; C: 83,0, 132,0, 138,5, 145,6, 146,0, 158,2.

PL 224 879 B1

197

3-bromo-7-chloro-5-(2-chlorofenylo)pirazolo[1,5-a]pirymidynę (50 mg, 0,146 mmola) (wytworzoną w przykładzie preparatywnym 129) rozpuszcza się w bezwodnym 1,4-dioksanie (5 ml) w wirującej probówce reakcyjnej GeneVac Technologies. Do każdej probówki dodaje się żywicę PS-diizopropyloetylo-aminową (161 mg, 0,5828 mmola). Do każdej probówki dodaje się świeżo przyg otowany roztwór aminy R₁NH₂ (0,219 mmola) w bezwodnym 1,4-dioksanie (0,3 ml), z wyjątkiem przykładu 99-5 aminę rozpuszcza się w 10% roztworze MeOH w 1,4-dioksanie (0,3 ml), probówki zamyka się i ogrzewa w temp. 70°C przez 74 godz., z mieszaniem mieszadłem magnetycznym w bloku reakcyjnym. Zawartość każdej probówki odsącza się i żywicę przemywa bezwodnym 1,4-dioksanem, a potem dichlorometanem. Połączone pojedyncze przesącze z każdej probówki odparowuje się do sucha, a pozostałość rozpuszcza w bezwodnym 1,4-dioksanie (5 ml) i umieszcza w probówkach reakcyjnych GeneVac. Do każdej probówki dodaje się żywicę PS-Izocyjanianową (594 mg, 0,8742 mmola) i żywicę PS-trisaminą (129 mg, 0,4371 mmola) i probówki miesza w temperaturze 25°C przez 20 godz. w bloku reakcyjnym. Żywice odsącza się i przemywa bezwodnym 1,4-dioksanem i dichlorometanem. Przesącze z każdej probówki odparowuje się do sucha, a pozostałość chromatografuje na kolumnie silikażelu, stosując rozmiar kolumny i elunet jak podano w tabeli 37, dla otrzymania tytułowych związków.

198

PL 224 879 B1

Tabela 37

J Przyk, i	Struktura	MW	FABMS MIL	Wydajność	Dane chromatograficzne
i 451	by?	381,7	380,9	66%	15x2,5cm; 0,5% metanol w dichlorometanie
452	by? kOM	381,7	380,9	60%	20x2cm; 0,5% metanol w dichlorometanie
453 i	by? ”1 KO CH,	381,7	380,9	69%	15x2,5cm; 0,35% metanol w dichlorometanie
454	by? HN. ΗΟ*ΤΗ>	381,7	380,9	75%	15x2,5cm; 0,35% metanol w dichlorometanie
455	by? KIK HG*W OH	397,7	397,2	84%	15x2,5em; 1,5% metanol w dichlorometanie
456	by? Ί, «τ γ GH	397,7
457	Cł HNV~CK, %Η	395,7	395,0	60%	15x2,5cm; 0,35% metanol w dichlorometanie i
458	ΧγΦ VnG Cl h*Y-CHs ^OH	395,7	396,3	50%	15x2,5cm; 0,35% metanol w dichlorometanie
459	by? KN. W	395,7	396,0	76%	15x2,5cm; 0,35% metanol w dichlorometanie

PL 224 879 B1

199

P r z y k ł a d 451: Właściwości fizyczne: HRFABMS: m/z 381,0115 (MH+). Wyliczono dla C1₅H1₅N4OBrCl: m/z 381,0118; [α]Υ +1,4° (c = 0,25, MeOH);

δκ (CDCIs) 1,44 (3H, d, -CHCH3), 3,77, 3,89 (1H, dd, CHCH₂OH), (1H, dd, CHCH₂OH), 3,94 (1H, m, CHCH2OH), 6,41 (1H, s, He), 6,58 (1H, d, NH), 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,74 (1H, m, Ar-H) i 8,04 ppm (1H, s, H2);

δ₀ (CDCIs) CH₂: 17,1; CH₂: 65,5; CH: 49,9, 88,0, 127,1, 130,1, 130,2, 131,6, 143,8; C: 83,2,

132,1, 138,7, 145,6, 145,8, 158,1.

P r z y k ł a d 452: Właściwości fizyczne: HRFABMS: m/z 381,0115 (MH+). Wyliczono dla C1₅H1₅N4OBrCl: m/z 381,0118; [α]Υ +6,5° (c = 0,32, MeOH);

δμ (CDCls) 1,44 (3H, d, -CHCH3), 3,78 (1H, dd, CHCH₂OH), 3,89 (1H, dd, CHCH₂OH), 3,96 (1H, m, CHCH₂OH), 6,41 (1H, s, Ha), 6,58 (1H, d, NH), 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H) i 8,04 ppm (1H, s, H2);

δ₀ (CDCIs) CH3: 17,1; CH₂: 65,5; CH: 49,9, 88,0, 127,1, 130,1, 130,3, 131,6, 143,8; C: 83,2,

132,1, 138,6, 145,6, 145,8, 158,1.

P r z y k ł a d 453: Właściwości fizyczne: HRFABMS: m/z 381,0115 (MR+). Wyliczono dla C1₅H1₅N4OBrCl: m/z 381,0118; [α]Υ +9,4° (c = 0,27, MeOH);

δπ (CDCIs) 1,33 (3H, d, CH3), 2,25 (1H, bs, OH), 3,37 (1H, dd, CH₂), 3,51 (1H, m, CH₂), 4,16 (1H, m, CHOH), 6,35 (1H, s, Hs), 6,93 (1H, m, NH), 7,40 (2H, m, Ar-H), 7,50 (1H, m, Ar-H), 7,70 (1H, m, Ar-H) i 8,04 ppm (1H, s, H2);

δ₀ (CDCI3) CH3: 20,8; CH₂: 49,2; CH: 65,7, 87,8, 127,1, 130,1, 130,2, 131,2, 143,9; C: 83,1,

132,1, 138,5, 145,6, 146,6, 158,3.

P r z y k ł a d 454: Właściwości fizyczne: HRFABMS: m/z 381,0112 (MR+). Wyliczono dla C1₅H1₅N4OBrCl : m/z 381,0118; [α]Υ -3,2° (c = 0,29, MeOH);

δΜ (CDCI3) 1,32 (3H, d, CH₂), 2,48 (1H, bs, OH), 3,35 (1H, dd, CH₂), 3,49 (1H, m, CH₂), 4,15 (1H, m, CHOH), 6,34 (1H, s, H6), 6,93 (1H, m, NH), 7,39 (2H, m, Ar-H), 7,49 (1H, m, Ar-H), 7,68 (1H, m, Ar-H) i 8,03 ppm (1H, s, H₂);

δ₀ (CDCI3) CH3: 20,8; CH₂: 49,2; CH: 65,7, 87,7, 127,1, 130,1, 130,3, 131,4, 143,9; C: 83,0, 132,0, 138 6, 145,6, 146,6, 158,3.

P r z y k ł a d 455: Właściwości fizyczne: HRFABMS: m/z 397,0054 (MR+). Wyliczono dla C1₅H1₅N4O₂BrCl: m/z 397,0067; [a]D²⁵°^C -9,5° (c = 0,28, MeOH);

δΝ (CDCI3) 3,18 (2H, bs, OH), 3,47 (1H, dd, CH₂), 3,58 (1H, dd, CH₂), 3,63 (1H, dd, CH₂OH),

3.70 (1H, dd, CH₂OH), 3,98 (1H, m, CH), 6,35 (1H, s, H6), 7,10 (1H, m, NH), 7,37 (2H, m, Ar-H), 7,46 (1H, m, Ar-H), 7,64 (1H, m, Ar-H) i 8,01 ppm (1H, s, H₂);

δ₀ (CDCI3) CH₂: 44,7, 64,0; CH: 69,7, 87,7, 127,0, 130,1, 130,3, 131,3, 143,9; C: 82,9, 132,0, 138,4, 145,4, 146,7, 158,3.

P r z y k ł a d 456: Ten enancjomer może być wytworzony zasadniczo w taki sam sposób jak opisano powyżej.

P r z y k ł a d 457: Właściwości fizyczne: HRFABMS: m/z 395,0260 (MR+). Wyliczono dla C16H17N4OBrCl: m/z 395, 0274; [α]Υ - 34,3° (c = 0,28, MeOH);

δH (CDCI3) 1,08 (3H, dd, CH3), 1,78 (1H, m, CH₂), 1,86 (1H, m, CH₂), 2,35 (1H, bs, CH₂OH),

3.71 (1H, m, CHNH), 3,81 (1H, dd, CH₂OH), 3,90 (1H, dd, CH₂OH), 6,42 (1H, s, H6), 6,53 (1H, m, NH), 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H) i 8,04 ppm (1H, s, H₂);

δ₀ (CDCI3) CH3: 10,5; CH₂: 24,5, 63,7; CH: 55,9, 88,0, 127,1, 130,1, 130,2, 131,6, 143,8; C: 83,2, 132,1, 138,6, 145,6, 146,3, 158,1.

P r z y k ł a d 458: Właściwości fizyczne: HRFABMS: m/z 395,0274 (MR+). Wyliczono dla C16H17N4BrCl: m/z 395, 0274; [α]Υ +27,5° (c = 0,25, MeOH);

δH (CDCI3) 1,05 (3H, dd, CH3), 1,76 (1H, m, CH₂), 1,85 (1H, m, CH₂), 2,28 (1H, bs, CH₂OH), 3,67 (1H, m, CHNH), 3,77 (1H, dd, CH₂OH), 3,84 (1H, dd, CH₂OH), 6,49 (1H, s, H6), 6,66 (1H, m, NH), 7,39 (2H, m, Ar-H), 7,49 (1H, Ar-H), 7,71 (1H, m, Ar-H) i 8,04 ppm (1H, s, H₂);

δ₀ (CDCI3) CH3: 10,5; CH₂: 24,3, 63,3; CH: 56,1, 88,0, 127,1, 30,1, 130,3, 131,5, 143,8; C: 83,0, 132,1, 138,6, 145,6, 146,3, 158,2.

200

PL 224 879 B1

P r z y k ł a d 459: Właściwości fizyczne: HRFABMS: m/z 395,0264 (MR+). Wyliczono dla C16H17N4OBrCl: m/z 395, 0274;

δ.. (CDCIa) 1,77 (2H, m, -NHCH2CH2CH2CH2OH), 1,90 (1H, bm, -NHCH2CH2CH2CH2OH), 1,93 (2H, m, -NHCH2CH2CH2CH2OH), 3,54 (2H, m, -NHCH2CH2CH2CH2OH), 3,77 (2H, m, -NHCH2CH2CH2CH2OH), 6,37 (1H, s, He), 6,72 (1H, m, -NHCH2CH2CH2CH2OH), 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H) i 8,06 ppm (1H, s, H2);

δ₀ (CDCI3) CH₂: 25,7, 29,7, 42,2, 62,2; CH: 87,4, 127,1, 130,1, 130,2, 131,6, 143,8; C: 83,1,

132,1, 138,8, 145,6, 146,3, 158,1.

P r z y k ł a d 460

Amid kwasu 4-{[3-bromo-5-(2-chlorofenylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyn-7-yloamino]metylo}piperydyno-1-karboksylowego.

A. ester tert-butylowy kwasu 4-{[3-bromo-5-(2-chlorofenylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyn-7-yloamino]metylo}piperydyno-1-karboksyIowego:

3-bromo-7-chloro-5-(2-chlorofenylo)pirazolo[1,5-a]-pirymidynę (300 mg, 0,875 mmola) (wytworzoną w przykładzie preparatywnym 129) rozpuszcza się w bezwodnym 1,4-dioksanie (6,8 ml). Dodaje się ester tert-butylowy kwasu 4-(aminometylo)piperydyno-1-karboksylowego (225 mg, 1,05 mmola) i diizopropyloetyloaminę (0,3055 ml, 1,75 mmola) i mieszaninę ogrzewa się w temp. 75°C, przez 24 godz. Roztwór odparowuje się do sucha, a pozostałość chromatografuje na kolumnie silikażelu (15 x 5 cm) stosując jako eluent dichlorometan, tak otrzymano ester tert-butylowy kwasu 4-([3-bromo-5-(2-chlorofenylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyn-7-yloamino]metylo}piperydyno-1-karboksylowego (461,2 mg, 100%): FABMS: m/z 520,1 (MR+); HRFABMS: m/z 520,1111 (MR+). Wyliczono dla C23H2sN₅O2BrCl: m/z 520,1115.

δ.. (CDCIa) 1,30 (2H, m, CH₂), 1,51 (9H, s, -COOC(CHa)a), 1,85 (2H, d, CH₂), 1,95 (1H, m, CH), 2,76 (2H, m, CH₂), 3,40 (2H, m, CH₂), 6,37 (1H, s, Ha), 6,55 (1H, m, NH), 7,42 (2H, m, Ar-H), 7,52 (1H, m, Ar-H), 7,76 (1H, m., Ar-H) oraz 8,07 ppm (1H, s, H₂);

δ₀ (CDCI3) CH3: 28,5, 28,5, 28,5; CH₂: 29,1, 29,1, 43,5, 43,5, 47,9; CH: 36,3, 87,5, 127,2,

130,2, 130,3, 131,6, 143,9; C: 79,7, 83,3, 132,1, 138,6, 145,4, 146,3, 154,7, 158,1.

PL 224 879 B1

201

B. [3-bromo-5-(2-chlorofenylo)plrazolo[1,5-a]pirymidyn-7-ylo]piperydyn-4-ylometyloamina:

Ester tert-butylowy kwasu 4-([3-bromo-5-(2-chlorofenylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyn-7-yloamino]metylo}piperydyno-1-karboksylowego (441 mg, 0,847 mmola) (wytworzony w przykładzie 460, etap A, powyżej) rozpuszcza się w metanolu (4,5 ml) i dodaje 10% (obj./obj.) roztwór stężonego kwasu siarkowego w 1,4-dioksanie (11,46 ml). Mieszaninę miesza się w temp. 25°C przez 0,5 godz. Prowadzi się obróbkę jak w przykładzie preparatywnym 241, etap B, i poddaje chromatografii na kolumnie silikażelu (15 x 5 cm), stosując jako eluent 8% roztwór (10% stężony wodorotlenek amonu w metanolu)dichlorometan, otrzymano [3-bromo-5-(2-chlorofenylo)pirazolo-[1,5-a]pirymidyn-7-ylo]piperydyn-4-ylometyloaminę (314,4 mg, 88%): FABMS: m/z 420,0 (MR+); HRFABMS: m/z 420,0585 (MR+). Wyliczono dla C₁₈H20N₅BrCl: m/z 420,0591.

δκ (CDCIs) 1,34 (2H, m, CH₂), 1,86 (2H, m, CH₂), 1,91 (1H, m, CH), 2,10 (1H, bm, piperydynaNH), 2,67 (2H, m, CH₂), 3,18 (2H, m, CH₂), 3,38 (2H, m, CH₂), 6,37 (1H, s, He), 6,53 (1H, m, NH), 7,42 (2H, m, Ar-H), 7,52 (1H, m, Ar-H), 7,76 (1H, m, Ar-H) oraz 8,06 ppm (1H, s Ar-H);

δ₀ (CDCIs) CH₂: 31,2, 31,2, 46,2, 46,2, 48,4; CH: 36,4, 89,5, 127,1, 130,1, 130,5, 131,6, 143,8; C: 83,2, 132,1, 138,9, 145,6, 146,4, 158,1.

C. Amid kwasu 4-{[3-Bromo-5-(2-chlorofenylo)pirazolo-[1,5-a]pirymidyn-7-yloamino]metylo}piperydyno-1-karboksylowego:

[3-bromo-5-(2-chlorofenylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyn-7-ylo]piperydyn-4-ylometyloaminę (57 mg, 0,136 mmoli) (wytworzoną w przykładzie 460, etap B, powyżej) rozpuszcza się w bezwodnym dichlorometanie (1,2 ml) i dodaje trimetyIosililoizocyjanian (0,091 ml, 0,679 mmola). Mieszaninę miesza się w temp. 25°C przez 2,5 godz. Potem rozcieńcza się dichlorometanem i przemywa nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną suszy się (MgSO4), sączy i odparowuje do sucha. Pozostałość chromatografuje się na kolumnie silikażelu (30x2,5 cm) stosując jako eluent 3% roztwór (10% stężony wodorotlenek amonu w metanolu)dichlorometan, tak otrzymano amid kwasu 4-{[3-bromo-5-(2-chlorofenylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyn-7-yloamino]metylo}perydyno-1-karboksylowego (53,7 mg, 86%): FABMS: m/z 463,1 (MH+); HRFABMS: m/z 463,0647 (MR+). Wyliczono dla C19H21N6OBrCl: m/z 463, 0649.

δκ (d6-DMSO) 1,09 (2H, m, CH₂), 1,63 (2H, m, CH₂), 1,87 (1H, m, CH), 2,60 (2H, m, CH₂), 3,53 (2H, bm, CONH₂), 3,91 (2H, d, CH₂), 6,52 (1H, s, H₈), 7,50 (2H, m, Ar-H), 7,62 (2H, m, Ar-H), 8,33 (1H, s, H₂) oraz 8,52 ppm (1H, m, NH);

δ₀ (d6-DMSO) CH₂: 30,1, 30,1, 44,2, 44,2, 47,7; CH: 36,4, 88,2, 128,1, 130,7, 131,4, 132,1, 147,9; C: 82,1, 132,1, 139,4, 145,7, 147,9, 158,1, 158,8.

202

PL 224 879 B1

P r z y k ł a d 461

Amid kwasu 2-{2-[3-bromo-5-(2-chlorofenylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyn-7-yloamino]etylo}piperydyno-1-karboksylowego

A. ester tert-butylowy kwasu 2-{2-[3-bromo-5-(2-chlorofenylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyn-7-yloamino]etylo}piperydyno-1-karboksylowego:

3-bromo-7-chloro-5-(2-chlorofenylo)pirazolo[1,5-a]pirymidynę (400 mg, 1,166 mmola) (wytworzoną w przykładzie preparatywnym 129) rozpuszcza się w bezwodnym 1,4-dioksanie (5,7 ml). Dodaje się ester tert-butylowy kwasu 2-aminoetylopiperydyno-1-karboksylowego (266 mg, 1,166 mmola) i diizopropyloetyloaminę (0,409 ml, 2,33 mmola) i mieszaninę ogrzewa się w temp. 75°C przez 48 godz. Dodaje się kolejną porcję diizopropyloetyloaminy (0,204 ml, 1,166 mmola) i prowadzi się ogrzewanie łącznie przez 58 godz. Roztwór odparowuje się do sucha, a pozostałość chromatografuje na kolumnie silikażelu (15 x 5 cm) stosując jako eluent dichlorometan, a potem 0,3% układ (10% stężony wodorotlenek amonu w metanolu)-dichlorometan, tak otrzymano ester tert-butylowy kwasu 2-{[3-bromo-5-(2-chlorofenylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyn-7-yloamino]etylo}piperydyno-1-karboksylowego (491,1 mg, 79%): FABMS: m/z 534,1 (MR+); HRESIMS: m/z 534,12797 (MR+). Wyliczono dla C₂₄H₃₀M₅O₂BrCl: m/z 534,12714.

δ_Η (CDCI₃) 1,50 (1H, m, CH₂), 1,51 (9H, s, COOC (CH₃)₃), 1,57 (2H, m, CH₂), 1,68 (2H, m, CH₂), 1,76 (2H, m, CH₂), 2,24 (1H, bm, CH₂), 2,82/3,40/3,54/4,08/4,51 (5H, m, CH/CH₂), 6,34 (1H, s, H₆), 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,76 (1H, m, Ar-H) oraz 8,08 ppm (1H, s, H₂);

δ₀ (CDCI₃) CH₃: 28,5, 28,5, 28,5; CH₂: 19,2, 25,5, 29,2, 29,2, 39,2, 67,1; CH: -47,4, 87,1, 127,1, 130,1, 130,1, 131,6, 143,9; C: 80,0, 83,0, 132,1, 138,9, 145,7, 146,2, 158,0.

B. [3-bromo-5-(2-chlorofenylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyn-7-ylo]-(2-piperydyn-4-yloetylo)amina:

Ester tert-butylowy kwasu 2-{[3-bromo-5-(2-chlorofenylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyn-7-yloamino]-etylo}piperydyno-1-karboksylowego (465 mg, 0,869 mmola) (wytworzony w przykładzie 461, etap A, powyżej) rozpuszcza się w metanolu (4,5 ml) i dodaje się 10% (obj./obj.) roztwór stężonego kwasu siarkowego w 1,4-dioksanie (11,76 ml). Mieszaninę miesza się w temp. 25°C przez 1,5 godz. Prowadzi się obróbkę produktu według przykładu preparatywnego 241, etap B, i poddaje chromatografii na koPL 224 879 B1

203 lumnie silikażelu (15x5 cm) stosując jako eluent 3,5% roztwór (10% stężony wodorotlenek amonu w metanolu)-dichlorometan, tak otrzymano [3-bromo-5-(2-chlorofenylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyn-7-ylo]piperydyn-4-yloetylo)aminę (365,6 mg, 97%): FABMS: m/z 434,1 (MR+); HRFABMS: m/z 434,0726 (MR+). Wyliczono dla C1gH22N₅BrCl : m/z 434, 0747.

δπ (CDCIs) 1,24 (1H, m, CH2), 1,41 (1H, m, CH2), 1,49 (1H, m, CH2), 1,66 (1H, m, CH2), 1,73 (1H, m, CH2), 1,81 (1H, m, CH2), 1,88 (2H, m, CH2), 2,68 (1H, m, CH2), 2,78 (1H, m, CH2), 3,20 (1H, m, CH), 3,55 (1H, m, CH2), 3,60 (1H, m, CH2), 6,32 (1H, s, He), 7,41 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, m, Ar-H), 7,74 (1H, m, Ar-H), 7,78 (1H, m, NH) oraz 8,05 ppm (1H, s, H2);

δ₀ (CDCI3) CH2: 24,7, 26,8, 33,1, 35,2, 40,3, 47,0; CH: 55,7, 87,2, 127,1, 130,0, 130,1, 131,5, 143,8; C: 82,9, 132,1, 139,0, 145,7, 146,5, 158,1.

C. Amid kwasu 2-{2-[3-bromo-5-(2-chlorofenylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyn-7-yloamino]etylo}piperydyno-1-karboksylowego:

[3-bromo-5-(2-chlorofenylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyn-7-ylo]piperydyn-4-yloetylo)aminę (200 mg, 0,46 mmoli) (wytworzoną w przykładzie 461, etap B, powyżej) rozpuszcza się w bezwodnym dichlorometanie (2 ml) i dodaje trimetylosililoizocyjanian (0,31 ml, 2,3 mmola). Mieszaninę miesza się w temp. 25°C przez 1,25 godz. Dodaje się kolejną porcję trimetylosililoizocyjanianu (0,155 ml, 1,15 mmola) i miesza łącznie przez 3 godz. Mieszaninę rozcieńcza się dichlorometanem i przemywa nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną suszy się (MgSO4), sączy i odparowuje do sucha. Pozostałość chromatografuje się na kolumnie silikażelu (30x2,5 cm) stosując jako eluent 2% roztwór (10% stężony wodorotlenek amonu w metanolu)-dichlorometan, tak otrzymano amid kwasu 2-(2-[3-bromo-5-(2-chlorofenylo)pirazolo[1,5-a]pirymidyn-7-yloamino]etylo}piperydyno-1-karboksylowego (106,3 mg, 48%): FABMS: m/z 477,0 (MR+); HRFABMS: m/z 477,0804 (MR+). Wyliczono dla C2₀H2₃N6OBrCl: m/z 477,0805.

δΜ (d6-DMSO) 1,29 (1H, m, CH2), 1,52 (5H, m, CH2), 1,72 (1H, m, CH2), 2,05 (1H, m, CH2), 2,51 (2H, s, CONH2), 2,79 (1H, dd, CH), 3,31 (1H, m, CH2), 3,34 (1H, m, CH2), 3,76 (1H, m, CH2), 4,30 (1H, bm, CH2), 6,42 (1H, s, H), 7,50 (2H, m, Ar-H), 7,60 (1H, m, Ar-H), 7,63 (1H, m, Ar-H), 8,29 (1H, s, H2) oraz 8,38 ppm (1H, dd, NH);

δ₀ (d6-DMSO) CH2: 18,6, 25,2, 28,2, 38,4, 38,6, 54,8; CH: 46,7, 86,6, 127,1, 129,7, 130,3, 131,0, 143,4; C: 81,2, 131,0, 138,7, 145,1, 146,4, 158,2.

P r z y k ł a d 462

Do roztworu związku z przykładu 204 (1,11 g, 2,12 mmola) w bezwodnym acetonitrylu (20 ml) dodaje się kroplami w temperaturze otoczenia TMSI (1,70 g, 8,52 mmola). Po 10 minutach usuwa się acetonitryl pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną żółtą pianę traktuje się 2N roztworem. HCl (7 ml) i natychmiast przemywa Et2O (5x). pH warstwy wodnej doprowadza się do 10 za pomocą 50% NaOH (roztwór wodny) i produkt wydziela przez nasycenie roztworu NaCl (stałym), a potem ekstrahuje CH₂CI₂ (5x), tak otrzymano krystaliczny produkt (733 mg, wydajność 89%). MR+ = 387; temp. top. = 207,5°C.

204

PL 224 879 B1

P r z y k ł a d y 463-472

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak pokazana w przykładzie 462, używając związków pokazanych w kolumnie 2 tabeli 38, wytworzono związki podane w kolumnie 3.

PL 224 879 B1

205

Przyk,	Kolumna 2	Kolumna 3	CMPD
469	bdi -W .	-NH	Ηχ	-NH	MH+ = 465 Tt= 250,4 °C
		9 ŚOaNH2		SOZNHZ
470	Sr WY) Cbz AzN-n' -NH	A' H	) 8r X4 NH	MH+ = 387 Tt= 68,5 °C
		ó		A A-N
471	Cbz ,NH	H c	) Br A -NH	MH4 = 387 Tt= 59,4 °C
		A A-N		ά
472	CbzlC	9 Br HN. ril ΝγΝ nh2	hC	HNA ΝγΝ NH2	1, Tt = 230-232 2, M+H = 396
472 .10	CbzfA	y r	HNC	Ί Sr A HN.	1, Tt= 157-160 2, M+H = 427
				2>

206

PL 224 879 B1

P r z y k ł a d 473 Etap A:

Roztwór kwasu sulfonowego (560 mg, 1,17 mmola) w 5 ml suchego DMF schładza się do temp. 0°C i dodaje SOCI₂ (278 mg, 2,34 mmola). Mieszaninę reakcyjną doprowadza się do temp. pok. i miesza przez noc. Następnego dnia całość wylewa się na lód i ostrożnie pH doprowadza się do 8.

Produkt ekstrahuje się EtOAc i rozpuszczalnik usuwa po wysuszeniu (Na2SO4), tak otrzymano 240 mg ₁ (41%) surowego chlorku sulfonylu, który używano w kolejnym etapie bez oczyszczania. H NMR (CDCI3) δ 8,20-8,10 (m, 1H), 8,10-7,95 (m, 3H), 7,65 (d, 2H), 7,45-7,35 (m, 1H), 7,35-7,20 (m, 1H), 7,15-7,05 (m, 1H), 6,95 (t, 1H), 4,85 (d, 2H).

Etap B:

SO₂CI SO₂NHMe

Roztwór związku z przykładu 473, etap A (120 mg, 0,24 mmola) w 10 ml THF traktuje się 2 ml 1M MeNH₂ (2,00 mmola) w THE w temp. pok. przez noc. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii (krzemionka, heksan:EtOAc (4:1 > 1:1)), tak otrzymano 56 mg (48%) sulfonamidu. ¹H NMR (DMSO-de) δ 9,05 (t, J = 9 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,90 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,55-7,46 (m, 1H), 7,45-7,38 (m, 1H), 7,38-7,25 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,80 (d, 2H), 3,30 (s, 3H). LCMS: MH+ = 492,1.

P r z y k ł a d 474

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak w przykładzie 473, używając dimetyloaminy wytworzono powyższy związek. ¹H NMR (CDCI3) δ 8,14 (t, J = 9 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 9 Hz, 2H), 7, 34-7,44 (m, 1H), 7,26 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,14-7,04 (m, 1H), 6,93 (t, J = 6 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,75 (d, 2H), 2,70 (s, 6H). LCMS: MH+ = 504,2.

PL 224 879 B1

207

P r z y k ł a d 475

Mieszaninę związku z przykładu 129 (300 mg, 0,66 mmola), NaOH (5 g), CH₃OH-H₂O (100 ml, 90:10) miesza się w temp. 25°C przez około 15 godz. Postęp hydrolizy sprawdza się przez TLC. Mieszaninę reakcyjną zatęża się dla usunięcia metanolu. Pozostałość rozcieńcza się 50 ml wody i ekstrahuje eterem dla usunięcia estru, który nie uległ reakcji. Tak otrzymany wodny roztwór zobojętnia się 3N HCl do pH 4, otrzymując wolny kwas, sączy i kilka razy przemywa wodą. Kwas suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem (270 mg, 93%) i używa bez oczyszczania.

Przyk ł ad 476-479

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak pokazana w przykładzie 475, używając związków podanych w kolumnie 2 tabeli 39, wytworzono związki pokazane w kolumnie 3.

Tabela 39

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	CMPD
476	ę F	Br YM	9 F	Br A y-N-N	Wydajność = 82% LCMS: MH = 365
		HN^ COjMe		Ηΐφ CO2H
477	9 F	Br ynM y-N	9 F	Br γΝΜ y-N	Wydajność = 82% LCMS: MH+ = 379
		HN. xo2et		HN. ^COjiH
i 478	9 F	Br YM	9 F	Br TNM •y-N	Wydajność = 72% LCMS: MH+ = 393
		HN.		HN.
		Ί co2et		Ί COjH
479	9ί	Br	9.	Bf iM	Wydajność = 70% LCMS: MH* = 407
	F		F
		HN.		HN
		^COjMe		X02H

208

PL 224 879 B1

Dodatkowe dane dla wybranych przykładów podano poniżej.

P r z y k ł a d 476: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,15 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 6,6 (s, 1H), 4,2 (d, 2H).

P r z y k ł a d 477: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,0 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 3,8 (dt, 2H), 2,6 (t, 2H).

P r z y k ł a d 479: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 3,5 (dt, 2H), 2,4 (t, 2H), 1,8 (m, 4H).

P r z y k ł a d 480

Mieszaninę kwasu z przykładu 475 (85 mg, 0,193 mmola) i Et₃N (20 mg, 0,193 mmola) w THF (20 ml) miesza się w temp. 25°C przez 15 min. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się chloromrówczan izobutyrylu (28 mg, 0,205 mmola), miesza przez 10 min, i dodaje roztwór NH₄OH (0,5 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 godz. i zatęża do sucha. Surową masę oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej.

P r z y k ł a d y 481 -509

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak podana w przykładzie 480, używając kwasu karboksylowego podanego w kolumnie 2 tabeli 40 i aminy podanej w kolumnie 3, wytworzono związki pokazane w kolumnie 4.

PL 224 879 B1

209

Tabela 40

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4 [	CMPD
481	F	W γ*-/ HN.	CH3NH2	0 1 Br TTÓ HN-	Wydajność = 88% LCMS: MH+ = 454
		_nr\3H
482	9		(CHj)2NH	iPY Br SW	Wydajność=80 % LCMS MH+ = 468
		HN.		HN.
		o*oh		«rKicBjh
| 483	Ck F		CH3NH2	il Br ΥΥΧ	Wydajność=70 % LCMS MH* = 454.
		HN.		HM.
		γΧγ-ΟΗ		YJL,NHCHi
		o		TT 0
j 484	O F	Br W	nh2	9n5	Wydajność ?5 % LCMS MH* = 482,1
j		HN.
)		n^WTH		AA
’ 485	c F	1 & χύ		ff Ί Br SW	Wydajnośó=71 % LCMS MH* = 480,1
		HM.		HN-
				A

210

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

211

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	CMPD
491	fl i Br iw	0 H	BI ί* +05	Wydajność=73 % LCMS MH+ = 508,1
!	RN-		KN-
	oKgjh		Ao
] 492	li * +05	Q	%5	Wydajność=73 % LCMS MH' = i 510,1
	HN-		T HN-
	C+^OH		o A
493	|| Br +05	+	9o+	Wydajność=76 % LCMS MH+ = 526,1
	ł-fcł.		I HN-
	A		ó
			Us
] 494	Bi bt +05	o Ii		Wydajność=76 % MH+ = 523,1
	HN-		HhL
	tK^OH		Ap
495		+	+ęó KN-	Wydaj ność=76 % MH+ = 523,1
	UL·»		ΟγΟ'
i	1 o

212

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

213

214

PL 224 879 B1

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	Kolumna 4	CMPD
506	li τχό o	O 8	Gd T Yo O	Wydajność=60 % LCMH+ = 448,1
1 507	Gd O	o N H	Gd T 0S O	Wydajność=70 % MH+ = 464,1
508 i	Ga	nh2 s OH	BI 8f	Wydajność=50 % LCMS MH+ = 436,1
508 ,10	“Wh ar Wm.	CH3NH2		Wydajność = 92 MH+ = 57?
	.NH		.NH
	A
	YJ		YJ
	co2h		O^N^ H

P r z y k ł a d 481; ¹H NMR (CDCI₃) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,25 (bs, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,0 (d, 3H).

P r z y k ł a d 482: ¹H NMR (CDCI₃) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 4H), 7,25 (d, 2H), 7,15 (dd, 1H), 6,7 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,0 (s, 3H).

P r z y k ł a d 483: ¹H NMR (CDCI₃) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8 (bs, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,5-7,3 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,2 (bs, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,0 (d, 3H).

P r z y k ł a d 484: ¹H NMR (CDCI₃) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,0 (bs, 1H), 4,7 (d, 2H), 4,25 (m, 1H),

1,2 (d, 6H).

P r z y k ł a d 485: ¹H NMR (CDCI₃) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,9 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,3 (t, 1H), 4,7 (d, 2H), 2,9 (m, 1H), 0,8 (bt, 2H), 0,6 (bt, 2H).

P r z y k ł a d 486: ¹H NMR (CDCI₃) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,9 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,2 (t, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,3 (dd, 2H), 1,05 (m, 1H), 0,5 (m, 2H), 0,25 (m, 2H).

P r z y k ł a d 487: ¹H NMR (CDCI₃) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,2 (bs, 1H), 4,7 (d, 2H), 4,6 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,75 (m, 2H).

PL 224 879 B1

215

P r z y k ł a d 488: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,5 (t, 1H), 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 5,9 (bs, 1H), 4,7 (d, 2H), 1,4 (s, 9H).

P r z y k ł a d 489: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,0 bs, 1H), 4,7 (d, 2H), 4,4 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 1,4 (m, 2H).

P r z y k ł a d 490: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,5 (bs, 2H), 4,7 (d, 2H), 4,1 (m, 1H),

3,9-3,7 (m, 3H), 3,3 (m, 1H), 2,0-1,9 (m, 4H).

P r z y k ł a d 491: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 5H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,7 (bs, 2H), 3,3 (bs, 2H), 1,7 (bs, 4H),

1,5 (bs, 2H).

P r z y k ł a d 492: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 5H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,8-3,4 (bm, 8H).

P r z y k ł a d 493: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 5H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,80 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 2,8-2,45 (m, 4H).

P r z y k ł a d 494; ¹H NMR (CH3OD) δ 8,15 (s, 1H), 8,0 (dt, 1H), 7,45-7,35 (m, 5H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,80 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,7 (bs, 2H), 3,4 (bs, 2H), 2,5-2,4 (m, 4H),

2.2 (s, 3H).

P r z y k ł a d 495: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 5H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,80 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,75 (bs, 2H), 3,35 (bs, 2H), 2,4 (bs, 2H),

2.3 (s, 3H), 2,2 (bs, 2H).

P r z y k ł a d 496: ¹H NMR (CDCI3) δ 7,95 (s, 1H), 7,9 (dt, 1H), 7,8 (t, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,05 (dd, 1H), 6,9 (dd, 1H), 6,2 (s, 1H), 4,5 (d, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,3 (dt, 2H).

P r z y k ł a d 497: ¹H NMR (CH3OD) δ 8,1 (s, 1H), 7,9 (dt, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,2 (dd, 1H), 6,4 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,5 (t, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,6 (bs, 4H), 1,8 (bs, 4H).

P r z y k ł a d 498: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,5 (t, 1H), 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s,1H), 4,7 (d, 2H), 3,7-2,5 (m, 4H),

2.35 (s, 3H), 2,2 (m, 1H), 1,9-1,6 (m, 6H).

P r z y k ł a d 499: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,7 (m, 4H), 3,5 (dt, 2H), 2,6 (t, 2H), 2,5 (m, 4H).

P r z y k ł a d 500: ¹H NMR (CH3OD) δ 8,15 (s, 1H), 7,9 (dt, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,4 (s, 1H), 4,75 (d, 2H), 4,2 (m, 1H), 3,4-2,8 (m, 7H), 1,9-1,6 (m, 4H).

P r z y k ł a d 501: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,05 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,9 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,4 (t, 1H), 4,7 (d, 2H), 4,2 (d, 2H), 2,3 (bs, 1H).

P r z y k ł a d 502: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,45 (s, 1H),

7.4 (d, 2H), 7,3 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,1 (bs, 1H), 4,7 (d, 2H), 3,5 (dq, 2H), 1,2 (t, 3H).

P r z y k ł a d 503: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,4 (d, 2H),

7.35 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,9 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,4 (t, 1H), 4,75 (d, 2H), 4,1 (m, 2H).

P r z y k ł a d 504: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,45 (d, 2H),

7.4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,6 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,7 (d, 1H), 3,6 (m, 2H),

2,8 (t, 2H), 2,6 (q, 2H), 1,3 (t, 3H).

P r z y k ł a d 505: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,0 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 3,8 (m, 2H), 2,7 (t, 2H), 3,0 (d, 3H).

P r z y k ł a d 506: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,0 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,6 (m, 6H), 3,4 (m, 2H), 2,7 (t, 2H).

P r z y k ł a d 507: ¹H NMR (CDCI3) δ 8,15 (dt, 1H), 8,0 (s, 1H),7,4 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,0 (t, 1H), 6,5 (s, 1H), 3,9 (t, 2H), 3,8 (dt, 2H), 3,7 (t, 2H), 2,7(t, 2H), 2,6 (m, 4H).

P r z y k ł a d 508: ¹H NMR (CH3OD) δ 8,1 (s, 1H), 7,95 (dt, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,35-7,2 (m, 2H),

6.5 (s, 1H), 3,6 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 2,4 (t, 2H), 2,05 (dt, 2H).

216

PL 224 879 B1

P r z y k ł a d 509

Roztwór NaOH (59 mg, 1,47 mmola) w 1 ml wody dodaje się do zawiesiny NH2OH.HCI (102 mg, 1,47 mmola) w 10 ml metanolu w temp. 0°C. Po 5 min dodaje się związek z przykładu 210.10 (208 mg, 0,49 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez noc. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdziela między wodę i EtOAc. Warstwę EtOAc suszy się (Na2SO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymany surowy amidooksym zawiesza się w ortomrówczanie trimetylu zawierającym katalityczną ilość kwasu PTS i ogrzewa w temperaturze wrzenia przez noc. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość rozpuszcza w EtOAc. Warstwę EtOAc przemywa się wodnym roztworem NaHCO3, a potem wodą i solanką. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość oczyszcza metodą chromatografii (krzemionka, heksan:EtOAc (1:1)), tak otrzymano 80 mg (35%) oksadiazolu. ¹H NMR (CDCI3) δ 8,75 (s, 1H), 8,20-8,10 (m, 3H), 8,03 (s, 1H), 7,53 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,45-7,36 (m, 1H), 7,30-7,22 (m, 2H), 7,16-7,08 (m, 1H), 6,80 (t, J = 5Hz, 1H), 6,56 (s, 1H). LCMS: MH+ = 465,2.

P r z y k ł a d 510

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie 509, używając związku z przykładu preparatywnego 192, otrzymano powyższy związek. Wydajność = 75; MH+ = 453; temp. top. = 79,3°C.

P r z y k ł a d 511

PL 224 879 B1

217

Mieszaninę nitrylu (235 mg, 0,56 mmola) i Me₃SnN₃ (343 mg, 1,67 mmola) w 20 ml suchego toluenu ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 2 dni, w atmosferze Ar. Rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszcza w suchym metanolu. W ciągu 15 min przez roztwór przepuszcza się gazowy HCl i mieszaninę reakcyjną pozostawia na noc w temp. pok. Następnego dnia rozpuszczalnik usuwa się, pozostałość rozpuszcza w wodzie i doprowadza się pH do 5. Wytrącony produkt ekstrahuje się EtOAc. Po wysuszeniu (Na₂SO₄) i odparowaniu warstwy EtOAc otrzymuje się pozostałość, którą oczyszcza się metodą chromatografii (krzemionka, DCM:MeOH (98:2 > 95:5)), tak otrzymano 50 mg (19%) czystego tetrazolu. ¹H NMR (CD₃OD) δ 8,10 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,90 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,50-7,40 (m, 1H), 7,30-7,10 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,80 (s, 2H); LCMS: MH+ = 465,0.

P r z y k ł a d 512

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie 511, używając związku z przykładu 192, otrzymano powyższy związek. Wydajność = 64; MH^{+ =} 453; temp. top. = 238,9°C.

P r z y k ł a d 513

Związek z przykładu 157 rozpuszcza się w dioksanie (30 ml) i dodaje się roztwór HCl-dioksan (4M, 30 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temp. pok. przez 4 godz. Następnie odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i dodaje się octan etylu (200 ml). Roztwór organiczny przemywa się 1N roztworem wodorotlenku sodu, a potem nasyconą solanką. Warstwę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. MR+ = 442,1.

P r z y k ł a d 514-526

Stosując zasadniczo taką samą procedurę jak opisana w przykładzie 513, używając związków pokazanych w kolumnie 2 tabeli 41, wytworzono związki pokazane w kolumnie 3.

218

PL 224 879 B1

Tabela 41

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	CMPD
514	(fi Br	(t i Br	MH+ = 420,1
	Cl γΝ.γ	YM
	HN. n	HN.
		ÓH
515	(i j Br	ί|Ά Br	MH+ = 442,1
	ΨύΥ	tyM
	α γΝ-,/	ci yN-γ
	HN.	HN.
	f^H H	A
	kJWyoy o '	Υ>ΥχΝΗ2
516	ίίΆ Br	fAA Br	MH+ = 380,1
	τΎΥ α yw-/	Uyy ci yLjf
	HN. wy o o	HN. Inxh3 H

PL 224 879 B1

219

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	CMPD
1 517	Wt	o-		Or	MH+ = 406,1
	la α	ΟΓ rM A*/ o . γ/Λ	LA Cl	□Γ M ΗΝ-θΗ
518 i	Q	Br νΝΆ\	9	Br YM	MH+= 380,1
	Cl		Cl	y-N
		hnl^		HN
				1 nh2
? 519	Y Cl	Br fv$ A'«	9 α	Br rM A'«	MH+ = 394,1
		HN.		HN.
		\u H		A
520 i	(Pi	Br	rWi	Br	MIK = 366
	L9- Cl	YX A~n	O Cl	yM A~n
		HN. _ \aA H		HN. ^NHj
: 521 :	9 Cl	Br rNY> A'«	9 Cl	Br Ύν'Ν	MH+ = 394
		HN^		HN.
		H3c'Ny°-< o 1		Ί H3C'NH

220

PL 224 879 B1

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	CMPD
] 522	ęu Cl	Br CM y-/	9 Cl	Br Y yN'N	MH+ = 408,1
		HN. ΑΛ ch3		HN. NH ĆH3
1 523	A Cl	Br CM y»-N	9 Cl	Br YM rtN'N	MH+ = 420,1
		HN.		Ύ
		Αγθ-ζ O 1		Oh
524	9 α	Br Y~n	ęu α	Br CM γ-Ν
		HN.		HN.
		A		A
		Ly O^O A		L^mh2
525	(ίΆ Br τγΜ ca ΜΎ HN.	9 Cl	Br λ	ΜΡΓ = 420,1
		^N^ cA^O 4-		9

PL 224 879 B1

221

ί Przylc.	Kolumna 2	Kolumna 3	CMPD
| 526	fA Br Cl K/N-fj	ifA Br Am ci	MH+ = 428,1
	HN.	HN.
	rii	A
	y	T
	«λγ,ΝΗ Ύ°	nh2
) 526.10	% P υΆ Ν-Νγ+ a	Br Π Cl
	η'ΝΥ~Ί	Η'Ά
	>T°

P r z y kła d y 528-564

Ogólna procedura tworzenia równoległej biblioteki pochodnych 5-pirydynylu.

Do mieszaniny związku wyjściowego (80 mg, 0,21 mmola), pokazanego w kolumnie 2 tabeli 42, w bezwodnym CH₂CI₂ (1,5 ml) dodaje się DIPEA (75 gl, 0,42 mmola) i odpowiedni odczynnik nakładkowy (1,1 równoważnika, 0,23 mmola). Po 1 do 2 godz. mieszaninę reakcyjna, nanosi się na 1000 mikronową preparatywną płytkę TLC, którą rozwija się używając jako eluent 8-10% EtOH-CH₂Cl₂, tak otrzymano związki pokazane w kolumnie 3 tabeli 42.

222

PL 224 879 B1

Tabela 42

j Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	CMPD
j 528	^A Br Az JMH V so2ch3	CN Υύ__* Az SO2CH3	MH+ = 608 Tt = 230,1 °C
529	WW Br Az -NH O S-N	CN fii 0 Ax -NH T Λ,ν S-N	Wydajność = 82 MH+ = 614 Tt = 235,4 °C
530	HNX Br Az -NH fii	0 -^Ν^'νΑ Bf -NH 6 Y-N	MH+ = 486 Tt = 60,5 °C
531	niw Br Az -NH A	0 oOAOyy -NH A	MH+ 500 Tt= 113,6 °C

PL 224 879 B1

223

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	CMPD
532	Wy -NH rt MN	o ηΛμ Br mvm; *Y'N -NH frtl MN	MH+ = 430 Tt= 158,3 - 159,2 °C
533 :	Hpl Br WY -NH Kil MN	CN Y w Wy -NH O	MH+ = 531 Tt =105,9 °C
534	KG Br HN N — -NH [ji Mn	r My -NH fil WN	MH+ = 486
535	My -NH Kil M	Ko θγΝ-U -NH fl1 WN	MH+ = 500

224

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

225

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	CMPD
541	Sr H	i Br T G	jO?	Ύ Br Ao ΥγΑ	MH-53i Tt = 118,1 °C
		.NH	H	.NH
		A Yw		A
			UN
542	HN'' U	4 Br .NH	O vA^	w	MH+ = 455 Tt= 109-110 °C
		rii		.NH
)		U.N		A
				AA
! 543	H*C	T Br w .NH	0 Ac	W	MH+ = 429 Tt= 111,5 QC
		A		NH
		AA		A
				AA
5 544	H c	w	CGsX	MH+ = 455
		.NH
		A		^NH
		AA		A
				Un
545	H c	w	V 0	Br	MH+ = 429
		.NH		.NH
		A U. w	f	A
			l	G .

226

PL 224 879 B1

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	CMPD
546	A	Ί Br		Br	MFT = 455
		Ma	SP	ynyy	Tt=80,l °C
	H	Y?	K°
		NH	.NH
		fil	P
		U	V
547		) Br		Br	MH+ = 429
	^N H	YM Y'n	Kn-^M Ao	ΥΆ yy	Tt = 64,7 °C
		.NH		.NH
		A	f	1
		A’n	M	M
548	HN^		Ń z°		MH+ = 494
	kz	Y	M'e' ° M	Ί Br Υγ	Tt = 76,5 °C
		.NH		y-?
		ó		.NH A MM
549	HljP	Αγ	A	Ί Pr	MH+ = 493 Tt=83,6 °C
		.NH	A	Y
		A		.NH
		An		A)
				MM
550	HN^	Ί Br	A		MH+ = 465
	A		ó' y	Br	Tt =207,5 °C
		NH	M
		A MM		. NH
			A
				mM

PL 224 879 B1

227

228

PL 224 879 B1

Przyk.	Kolumna 2	Kolumna 3	CMPD
' 556	II H .NH fil Yn	(Ά Br YtM Τ’ τ .NH fii Yn	MiT = 493 Tt = 89,l °C
1 557	YY Br H L N ^γΝ'Ν NH [ii Yn	(Ά Br Υ'ΜγΥ oyo y ν,,/ .NH 6	ΜΙΓ = 465 Tt = 83,8 °C
558	hnY Br Y .NH fil Y«	NH b. γ» .NH Λ Yn	Wydajność = ilościowa, MH+ = 443 Tt = 98,3 °C (HCl salt)
559	Y Br Yó .NH fil Y-N	nxn jl γγ Br γ4 .NH fii Yn	MH+ = 454
560	Y Br γΥ .NH fii Y-N	NH η2νΛνΎ Br Yó .NH A Yn	Wydajność = ilościowa, MIT = 429 Tt= 111,5-112,6 °C

PL 224 879 B1

229

P r z y k ł a d 534: ¹H NMR (300 MHz, CDCb) δ 8,66-8,62 (s, 1H), 8,62-8,58 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,72-7,68 (d, 1H), 7,36-7,31 (dd, 1H), 6,66-6,62 (t, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,65-4,62 (d, 2H), 3,86-3,82 (d, 1H), 3,65-3,58 (m, 1H), 3,26-3,12 (dd, 4H), 3,02-2,80 (m, 3H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,67-1,57 (m, 3H),

P r z y k ł a d 535: ¹H NMR (300 MHz, CDCb) δ 8,66-8,62 (s, 1H), 8,62-8,58 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,72-7,67 (d, 1H), 7,36-7,30 (dd, 1H), 6,70-6,64 (t, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,63-4,61 (d, 2H), 3,93-3,86 (m, 1H), 3,69-3,61 (m, 4H), 3,27-3,23 (m, 4H), 3,10-3,01 (dd, 1H), 2,93-2,84 (m, 2H), 2,08-2,03 (m, 1H), 1,90-1,57 (m, 4H),

P r z y k ł a d 536: ¹H NMR (300 MHz, CDCb) δ 8,67 (s, 1H), 8,62-8,58 (d, 1H), 7,96 (s, 1H),

7.72- 7,68 (d, 1H), 7,36-7,30 (dd, 1H), 6,79-6,72 (t, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,86 (br s, 2H), 4,66-4,63 (d, 2H),

3.89- 3,73 (m, 2H), 3,55-3,32 (m, 2H), 3,00-2,89 (m, 1H), 2,10-1,97 (m, 2H), 1,70-1,53 (m, 2H),

P r z y k ł a d 537: ¹H NMR (300 MHz, CDCb) δ 8,66 (s, 1H), 8,62-8,58 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,77-7,76 (t, 1H), 7,72-7,69 (d, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,36-7,29 (dd, 1H), 6,83-6,79 (t, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,67-4,64 (d, 2H), 3,98-3,93 (dd, 1H), 3,79-3,68 (m, 2H), 3,37-3,28 (m, 1H), 3,03-2,94 (m, 1H), 2,12-1,99 (m, 1H), 1,76-1,56 (m, 3H),

P r z y k ł a d 544: ¹H NMR (300 MHz, CDCb) δ 8,66-8,62 (d, 1H), 8,61-8,58 (dd, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,72-7,67 (d, 1H), 7,36-7,30 (dd, 1H), 6,80-6,62 (br s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,08-2,95 (m, 2H), 2,87-2,80 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,85-1,78 (m, 4H), 1,52-1,44 (m, 1H), 0,87-0,82 (m, 2H), 0,72-0,66 (m, 2H),

P r z y k ł a d 545: ¹H NMR (300 MHz, CDCb) δ 8,66 (s, 1H), 8,62-8,58 (br t, 1H), 7,97 (s, 1H),

7.73- 7,68 (d, 1H), 7,36-7,30 (br t, 1H), 6,79-6,72 (br t, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,64 (br s, 2H), 4,59-4,46 (br d, 1H), 3,95-3,74 (br m, 1H), 3,57-3,49 (dd, 1H), 3,10-3,01 (dd, 1H), 2,86-2,70 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,06-2,00 (m, 2 H), 1,65-1,48 (m, 2H),

P r z y k ł a d 551: ¹H NMR (300 MHz, CDCb) δ 8,67 (s, 1H), 8,63-8,59 (d, 1H), 7,96 (s, 1H),

7.74- 7,69 (d, 1H), 7,36-7,30 (dd, 1H), 6,69-6,64 (t, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,67-4,63 (d, 2H), 3,85-3,65 (m, 1H), 3,75-3,65 (m, 1H), 3,25-3,18 (dd, 1H), 3,03-2,90 (m, 2H), 2,81 (s, 6H), 2,03-1,95 (m, 1H),

1.89- 1,68 (m, 3H),

P r z y k ł a d 552: ¹H NMR (300 MHz, CDCb) δ 8,67 (s, 1H), 8,62-8,59 (d, 1H), 7,95 (s, 1H),

7,74-7,69 (d, 1H), 7,36-7,31 (dd, 1H), 6,67-6,60 (t, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,67-4,63 (d, 2H), 3,92-3,86 (m, 1H), 3,85-3,75 (m, 1H), 3,40-3,30 (dd, 1H), 3,27-3,16 (m, 1H), 3,10-2,86 (m, 2H), 2,10-1,78 (m, 3H), 1,40-1,30 (d, 6H),

P r z y k ł a d 553: ¹H NMR (300 MHz, CDCb) δ 8,67 (s, 1H), 8,62 (br s, 1H), 7,96 (s, 1H),

7,74-7,69 (d, 1H), 7,36-7,31 (dd, 1H), 6,70-6,66 (t, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,67-4,63 (d, 2H), 3,88-3,81 (m, 1H), 3,71-3,65 (m, 1H), 3,20-3,11 (dd, 1H), 3,02-2,91 (m, 1H), 2,90-2,80 (m, 4H), 2,01-1,80 (m, 3H),

P r z y k ł a d 559: ¹H NMR (300 MHz, CDCb) δ 8,66-8,60 (d, 1H), 8,50-8,44 (dd, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,48-7,40 (dd, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,80-7,74 (s, 2H), 4,32-4,19 (br d, 2H), 3,10-2,86 (m, 2H), 1,95-1,68 (m, 4H),

P r z y k ł a d 563: ¹H NMR (300 MHz, CDCb) δ 8,66 (s, 1H), 8,62-8,58 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,73-7,68 (d, 1H), 7,36-7,30 (dd, 1H), 6,96-6,86 (br s, 1H), 6,79-6,74 (t, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,67-4,64 (d, 2H), 4,37-4,30 (dd, 1H), 4,22-4,13 (m, 1H), 3,97-3,86 (dd, 1H), 3,73-3,64 (m, 1H), 3,17-3,14 (d, 3H), 3,07-2,99 (m, 1H), 2,20-1,97 (m, 2H), 1,68-1,48 (m, 2H),

Ogólna procedura 1:

Procedura równoległej syntezy amidu:

Syntezę równoległą prowadzi się w polipropylenowych, 96-studzienkowych blokach reakcyjnych z ruchomymi pokrywkami górnymi i nieruchomymi pokrywkami dolnymi. Każdą ze studzienek zaopatrza się w 20 mikronowy polipropylenowy spiek dolny, a maksymalna objętość studzienki wynosi 3 ml.

230

PL 224 879 B1

Blok zbiorczy nie zawiera dolnego spieku. Do każdej studzienki reakcyjnej dodaje się roztwór aminy (0,021 mmola) rozpuszczonej w mieszaninie DMF-THF-MeCN (4:3:3, obj./obj., 0,95 ml), żywicę EDC (P-EDC, Polymer Laboratories Ltd., 43 mg, 0,063 mmola), 1-hydroksybenzotriazol (HOBt, 5,67 mg, 0,042 mmola) i roztwór kwasu karboksylowego w dimetyloformamidzie (1M, 0,0315 ml, 0,0315 mmola). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temp. pok. przez 16 godz. Roztwór surowego produktu sączy się do studzienki reakcyjnej, zawierającej żywicę trisaminową (P-NHr, Argonaut Tech. Inc., 30 mg, 0,126 mmola) i żywicę izocyjanianową (P-NCO, Argonaut Tech. Inc., 35 mg, 0,063 mmola). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temp. pok. przez 16 godz., po czym sączy się do bloku zbiorczego. Roztwór produktu odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żądany amid.

Ogólna procedura 2:

Procedura równoległej syntezy sulfonamidu:

Syntezę równoległą prowadzi się w polipropylenowych, 96-studzienkowych blokach reakcyjnych z ruchomymi pokrywkami górnymi i nieruchomymi pokrywkami dolnymi. Każdą ze studzienek reakcyjnych zaopatrza się w 20 mikronowy polipropylenowy spiek dolny, a maksymalna objętość studzienki wynosi 3 ml. Blok zbiorczy nie zawiera dolnego spieku. Do każdej studzienki reakcyjnej dodaje się roztwór aminy (0,021 mmola) rozpuszczonej w mieszaninie DMF-THF-MeCN (3:2:2, obj./obj., 0,95 ml), żywicę DIEA (P-DIEA, Argonaut Tech. Inc., 18 mg, 0,063 mmola) i roztwór chlorku sulfonylu w dimetyloformamidzie (1M 0,0315 ml, 0,0315 mmola). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temp. pok. przez 16 godz. Roztwór surowego produktu sączy się do studzienki reakcyjnej, zawierającej żywicę trisaminową (P-NH2, Argonaut Tech. Inc., 30 mg, 0,126 mmola) i żywicę izocyjanianową (P-NCO, Argonaut Tech. Inc., 35 mg, 0,063 mmola). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temp. pok. przez 16 godz., i sączy do bloku zbiorczego. Roztwór produktu odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując żądany sulfonamid.

Ogólna procedura 3:

Procedura równoległej syntezy mocznika:

Syntezę równoległą prowadzi się w polipropylenowych, 96-studzienkowych blokach reakcyjnych z ruchomymi pokrywkami górnymi i nieruchomymi pokrywkami dolnymi. Każdą ze studzienek reakcyjnych zaopatrza się w 20 mikronowy polipropylenowy spiek dolny, a maksymalna objętość studzienki wynosi 3 ml. Blok zbiorczy nie zawiera dolnego spieku. Do każdej studzienki reakcyjnej dodaje się roztwór aminy (0,021 mmola) rozpuszczonej w mieszaninie DMF-MeCN (1:1, obj./obj., 0,95 ml) i roztwór izocyjanianu w dichlorometanie (0,33M 0,126 ml, 0,042 mmola). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temp. pok. przez 16 godz. Roztwór surowego produktu sączy się do studzienki reakcyjnej, zawierającej żywicę trisaminową (P-NH₂, Argonaut Tech. Inc., 30 mg, 0,126 mmola) i żywicę izocyjanianową (P-NCO, Argonaut Tech. Inc., 35 mg, 0,063 mmola). Mieszaninę reakcyjną miesza się

PL 224 879 B1

231 w temp. pok. przez 16 godz., po czym sączy do bloku zbiorczego. Roztwór produktu odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując żądany mocznik.

Ogólna procedura 4:

Procedura równoległej syntezy z redukcyjnym alkilowaniem:

Syntezę równoległą prowadzi się w polipropylenowych, 96-studzienkowych blokach reakcyjnych z ruchomymi pokrywkami górnymi i nieruchomymi pokrywkami dolnymi. Każdą ze studzienek reakcyjnych zaopatrza się w 20 mikronowy polipropylenowy spiek dolny, a maksymalna objętość studzienki wynosi 3 ml. Blok zbiorczy nie zawiera dolnego spieku. Do każdej studzienki reakcyjnej dodaje się roztwór aminy (0,021 mmola) rozpuszczonej w mieszaninie AcOH-DCE (1:99, obj./obj., 0,5 ml) i roztwór aldehydu albo ketonu w dichlorometanie (1M 0,147 ml, 0,147 mmola) i roztwór triacetoksyborowodorku tetrametyloamonowego (11 mg, 0,042 mmola) rozpuszczonego w mieszaninie AcOH-DCM (1:99, obj./obj. 0,5 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temp. pok. przez 3 dni. Roztwór surowego produktu sączy się do studzienki reakcyjnej, zawierającej żywicę kwasu sulfonowego Lanterns (P-SO₃H, MimotopesPty Ltd., 0,3 mmola). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temp. pok. przez 2 godz., po czym dekantuje. Produkt na żywicy Lanterns przemywa się trzy razy metanolem (1 ml). Dodaje się roztwór amoniaku w metanolu (2M, 1,2 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temp. pok. przez 30 min i sączy do bloku zbiorczego. Roztwór produktu odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żądaną aminę.

Ogólna procedura 5:

Procedura równoległej syntezy 7,N-podstawionych pochodnych pirazolo[1,5a]pirymidyny:

Do 3-bromo-7-chloro-(2-chloro-fenylo)-pirazolo[1,5-a]pirymidyny (9,0 mg, 0,03 mmola) w tetrahydrofuranie dodaje się di-izopropyloetyloaminę (12 gl, 0,07), a następnie cyklopropylometyloaminę (70 gl, 0,07 mmola; 1M roztwór w DMF). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temp. 70°C przez 36 godz., po czym schładza do temp. pok. Mieszaninę traktuje się żywica (P-NCO, Argonaut Tech. Inc., 70 mg, 0,12 mmola), i P-CO₃ ^- (Argonaut Tech. Inc., 70 mg, 0,24 mmola) i wytrząsa w temp. pok. przez 12-18 godz. Roztwór sączy się i odparowuje do sucha otrzymując żądany produkt. Obserwowany sygnał m/z 375,12.

Ogólna procedura 6:

Procedura równoległej syntezy 5,N-podstawionych pochodnych pirazolo[1,5a]pirymidyny:

Ogólne: Syntezę równoległą prowadzi się w polipropylenowych, 96-studzienkowych blokach jak opisane powyżej. W przypadku gdy wymagane jest ogrzewanie reakcje prowadzi się w szklanych probówkach o pojemności 2,5 ml zamkniętych pojedynczo matą polipropylenową, z ogrzewaniem w 96-studzienkowym blokowym wymienniku ciepła.

232

PL 224 879 B1

Br

ETAP A

ETAPB

Br

Etap A: Do 3-bromo-5-chloro-7-N-Boc-alkiloamino-pirazolo-[1,5-a]pirymidyny (17 mg, 0,04 mmola) w p-dioksanie dodaje się DIEA (9 gl, 0,05), potem cyklopropylometyloaminę (80 gl, 0,08 mmola; 1M roztwór w izopropanolu). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temp. 90°C przez 36 godz., i schładza do temp. pok. Mieszaninę traktuje się żywicą (P-NCO, Argonaut Tech. Inc., 70 mg, 0,12 mmola), i P-CO₃ ^- (Argonaut Tech. Inc., 70 mg, 0,24 mmola) i wytrząsa w temp. pok. przez 12-18 godz. Roztwór sączy się i odparowuje do sucha otrzymując produkt.

Etap B (kwasowy): Produkt z etapu A rozpuszcza się w 35% roztworze TFA/DCM i miesza przez 4 godz., po czym zatęża w wysokiej próżni. Pozostałość traktuje się 10% wodnym HCl w MeOH, miesza przez 2 godz., a potem zatęża otrzymując żądany produkt. Obserwowany sygnał m/z 375,21.

Etap B (zasadowy): Produkt z etapu A rozpuszcza się w 10 EtOH i traktuje żywica jonowymienną Ambersep 900-OH (Acros, 100 mg), ogrzewa w temperaturze wrzenia przez 48 godz., ostrożnie mieszając. Mieszaninę reakcyjną schładza się do temp. pok., sączy i zatęża otrzymując żądany produkt.

P r z y k ł a d 565

Używając procedury wskazanej jako ogólna procedura 1 i związku z przykładu 462 pokazanego niżej, wytworzono związki o obserwowanych sygnałach m/z podanych w tabeli 43.

HN

HN

P r z y k ł a d 566

Używając procedury wskazanej jako ogólna procedura 1 i związku z przykładu 471 pokazanego poniżej, wytworzono związki podane w tabeli 44 o obserwowanych sygnałach m/z.

Br

HN

HN

PL 224 879 B1

233

P r z y k ł a d 567

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 1 i związku z przykładu 515 pokazanego poniżej, wytworzono związki podane w tabeli 45 o obserwowanych sygnałach m/z.

P r z y k ł a d 568

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 1 i związku z przykładu 513 pokazanego poniżej, wytworzono związki podane w tabeli 46 o obserwowanych sygnałach m/z.

P r z y k ł a d 569

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 1 i związku z przykładu 526 pokazanego poniżej, wytworzono związki podane w tabeli 47 o obserwowanych sygnałach m/z.

P r z y k ł a d 570

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 1 i związku z przykładu 524 pokazanego poniżej, wytworzono związki podane w tabeli 48 o obserwowanych sygnałach m/z.

234

PL 224 879 B1

P r z y k ł a d 571

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 1 i związku z przykładu 525 pokazanego poniżej, wytworzono związki podane w tabeli 49 o obserwowanych sygnałach m/z.

P r z y k ł a d 572

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 1 i związku z przykładu 526.10 pokazanego niżej, wytworzono związki podane w tabeli 50 o obserwowanych sygnałach m/z.

P r z y k ł a d 573

Używając procedury pokazanej w procedurze ogólnej 1 i związku z przykładu 518 pokazanego poniżej, wytwarza się związki podane w tabeli 51 o obserwowanych sygnałach m/z.

P r z y k ł a d 574

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 1 i związku z przykładu 519 pokazanego poniżej, wytworzono związki podane w tabeli 52 o obserwowanych sygnałach m/z.

PL 224 879 B1

235

P r z y k ł a d 575

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 1 i związku z przykładu 520 pokazanego poniżej, wytworzono związki podane w tabeli 53 o obserwowanych sygnałach m/z.

P r z y k ł a d 576

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 1 i związku z przykładu 522 pokazanego poniżej, wytworzono związki podane w tabeli 54 o obserwowanych sygnałach m/z.

P r z y k ł a d 577

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 1 i związku z przykładu 523 pokazanego poniżej, wytworzono związki podane w tabeli 55 o obserwowanych sygnałach m/z.

P r z y k ł a d 578

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 2 i związku z przykładu 462 pokazanego poniżej, wytworzono związki podane w tabeli 56 o obserwowanych sygnałach m/z.

236

PL 224 879 B1

P r z y k ł a d 579

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 2 i związku z przykładu 471 pokazanego poniżej, wytworzono związki podane w tabeli 57 o obserwowanych sygnałach m/z.

P r z y k ł a d 580

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 2 i pokazanego poniżej 515 pokazanego poniżej, wytworzono związki podane w tabeli 58 o obserwowanych sygnałach m/z.

P r z y k ł a d 581

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 2 i związku z przykładu u 513 pokazanego poniżej, wytworzono związki podane w tabeli 59 o obserwowanych sygnałach m/z.

P r z y k ł a d 582

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 2 i związku z przykładu 513 pokazanego poniżej, wytworzono związki podane w tabeli 60 o obserwowanych sygnałach m/z.

PL 224 879 B1

237

P r z y k ł a d 583

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 2 i związku z przykładu 524 pokazanego poniżej, wytworzono związki podane w tabeli 61 o obserwowanych sygnałach m/z.

P r z y k ł a d 584

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 2 i związku z przykładu 525 pokazanego poniżej, wytworzono związki podane w tabeli 62 o obserwowanych sygnałach m/z.

P r z y k ł a d 585

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 2 i związku z przykładu 526.10 pokazanego poniżej, wytworzono związki podane w tabeli 63 o obserwowanych sygnałach m/z.

P r z y k ł a d 586

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 2 i związku z przykładu 518 pokazanego poniżej, wytworzono związki podane w tabeli 64 o obserwowanych sygnałach m/z.

238

PL 224 879 B1

P r z y k ł a d 587

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 2 i związku z przykładu 519 pokazanego poniżej, wytworzono związki podane w tabeli 65 o obserwowanych sygnałach m/z.

P r z y k ł a d 588

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 2 i związku z przykładu 520 pokazanego poniżej, wytworzono związki podane w tabeli 67 o obserwowanych sygnałach m/z.

P r z y k ł a d 589

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 2 i związku z przykładu 521 pokazanego poniżej, wytworzono związki podane w tabeli 68 o obserwowanych sygnałach m/z

P r z y k ł a d 590

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 2 i związku z przykładu 523 pokazanego poniżej, wytworzono związki podane w tabeli 69 o obserwowanych sygnałach m/z.

PL 224 879 B1

239

P r z y k ł a d 591

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 3 i związku z przykładu 462 pokazanego poniżej, wytworzono związki podane w tabeli 70 o obserwowanych sygnałach m/z.

P r z y k ł a d 592

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 3 i związku z przykładu 471 pokazanego poniżej, wytworzono związki podane w tabeli 71 o obserwowanych sygnałach m/z.

P r z y k ł a d 593

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 3 i związku z przykładu 513 pokazanego poniżej, wytworzono związki i podane w tabeli 72 o obserwowanych sygnałach m/z.

P r z y k ł a d 594

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 3 i związku z przykładu 524 pokazanego poniżej, wytworzono związki podane w tabeli 73 o obserwowanych sygnałach m/z.

240

PL 224 879 B1

P r z y k ł a d 595

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 3 i związku z przykładu 524 pokazanego poniżej, wytworzono związki i podane w tabeli 74 o obserwowanych sygnałach m/z.

P r z y k ł a d 596

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 3 i związku z przykładu 519 pokazanego poniżej, wytworzono związki podane w tabeli 75 o obserwowanych sygnałach m/z.

P r z y k ł a d 597

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 3 i związku z przykładu 520 pokazanego poniżej, wytworzono związki podane w tabeli 76 o obserwowanych sygnałach m/z.

P r z y k ł a d 598

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 3 i związku z przykładu 521 pokazanego poniżej, wytworzono związki podane w tabeli 77 o obserwowanych sygnałach m/z.

PL 224 879 B1

241

P r z y k ł a d 599

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 3 i związku z przykładu 523 pokazanego poniżej, wytworzono związki podane w tabeli 78 o obserwowanych sygnałach m/z.

P r z y k ł a d 600

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 4 i związku z przykładu 462 pokazanego poniżej, wytworzono związki podane w tabeli 79 o obserwowanych sygnałach m/z.

P r z y k ł a d 601

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 4 i związek z przykładu 471, pokazany niżej, wytworzono związki podane w tabeli 80 o obserwowanych sygnałach m/z.

P r z y k ł a d 602

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 4 i związku z przykładu 525 pokazanego poniżej, wytworzono związki podane w tabeli 81 o obserwowanych sygnałach m/z.

242

PL 224 879 B1

P r z y k ł a d 603

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 4 i związku z przykładu 526.10 pokazanego poniżej, wytworzono związki podane w tabeli 82 o obserwowanych sygnałach m/z.

P r z y k ł a d 604

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 4 i związku z przykładu 521 pokazanego poniżej, wytworzono związki podane w tabeli 83 o obserwowanych sygnałach m/z.

P r z y k ł a d 605

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 4 i związku z przykładu 523 pokazanego poniżej, wytwarza sie związki podane w tabeli 84 o obserwowanych sygnałach m/z.

P r z y k ł a d 606

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 5 i związku z przykładu preparatywnego 81 pokazanego poniżej, wytworzono związki z tabeli 85 o obserwowanych sygnałach m/z.

PL 224 879 B1

243

P r z y k ł a d 607

Używając procedury pokazanej jako ogólna procedura 6 i związku z przykładu preparatywnego 196 pokazanego poniżej, wytworzono związki z tabeli 86 o obserwowanych sygnałach m/z.

Br

Testy:

Konstrukcja bakulowirusa: Cykliny A i E sklonowano do pFASTBAC (Invitrogen) metodą PCR z dodaniem sekwencji GluTAG (EYMPME) na końcu amino dla umożliwienia prowadzenia oczyszczania na kolumnach dla powinowactwa anty-GluTAG. Wyrażone białka miały wielkość w przybliżeniu 46 kDa (cyklina E) i 50 kDa (cyklina A). CDK2 również sklonowano do pFASTBAC metodą PCR z dodaniem hemaglutyninowej determinanty antygenowej tag na karboksy-końcu (YDVPDYAS). Wyrażone białko miało rozmiar w przybliżeniu 34 kDa.

Wytwarzanie enzymu: Rekombinantowymi bakulowirusami wyrażającymi cykliny A, E i CDK2 zarażono komórki SF9 przy krotności zakażenia 5 (MOI) na 48 godz. Komórki zebrano i odwirowano z szybkością 1000 obrotów na minutę przez 10 min. Zawierające cyklinę (E lub A) granulki połączono z granulkami komórek zawierających CDK2 i poddano lizie w lodzie przez 30 min przy pięciokrotnej objętości granulek buforu do lizy, zawierającego 50 mM Tris pH 8,0, 0,5% NP40, 1 mM DTT i inhibitory proteazy/fosfatazy (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Niemcy). Mieszaniny mieszano przez 30-60 min aby ułatwić tworzenie kompleksu cyklina-CDK2. Wymieszane lizaty odwirowano z szybkością 15000 obrotów na minutę przez 10 min, i zachowano supernatant. Dla zebrania kompleksów cyklina-CDK2 zastosowano następnie 5 ml kuleczek anty-GluTAG (na jeden litr komórek SF9). Związane kuleczki przemyto trzy razy buforem do lizy. Białka zostały kompletnie wymyte za pomocą bufora do lizy, zawierającego 100-200 ug/ml peptydu GluTAG. Odciek dializowano przez noc w 2 litrach buforu kinazy, zawierającego 50 mM Tris pH 8,0, 1 mM DTT, 10 mM MgCl₂, 100 uM ortowanadanu sodu i 20% glicerolu. Enzym przechowywano w podwielokrotnościach objętości w temp. -70°C.

Test kinazy in vitro: Testy kinazy CDK2 (albo zależnych od cykliny A lub E) prowadzono w niskobiałkowych płytkach 96-studzienkowych (Corning Inc, Corning, New York). Enzym rozcieńczono do końcowego stężenia 50 ug/ml w buforze kinazy, zawierającym 50 mM Tris pH 8,0, 10 mM MgCl₃, 1 mM DTT i 0,1 mM ortowanadanu sodu. Substratem w reakcjach był biotynylowany peptyd z Histonu H1 (z firmy Amersham, UK). Substrat zamrożono w lodzie i rozcieńczono do 2 uM w buforze kinazy. Związki rozcieńczono w 10% DMSO do żądanych stężeń. Dla każdej reakcji kinazy zmieszano 20 ul z roztworu enzymu o stężeniu 50 ug/ml (1 ug enzymu) i 20 ul z roztworu substratu o stężeniu 1 uM, po czym połączono z 10 ul rozcieńczonego związku w każdej testowej studzience. Reakcję kinazy rozpoczęto przez dodanie 50 ul ATP o stężeniu 4 uM i 1 uCi 33P-ATP (z firmy Amersham, UK). Reakcję prowadzono przez 1 godz. w temp. pok. Reakcję przerwano dodając 200 ul buforu stop, zawierającego 0,1% Triton Χ-100, 1 mM ATP, 5 mM EDTA i 5 mg/ml kuleczek SPA powleczonych streptawidyną (z firmy Amersham, UK) przez 15 minut. Kuleczki SPA zebrano w filtrowej płytce 96-studzienkowej GF/B (Packard/Perkin Elmer Life Sciences) używając uniwersalnego kolektora komórek Filtermate (Packard/Perkin Elmer Life Sciences). Niespecyficzne sygnały wyeliminowano przemywając kuleczki dwa razy 2M NaCl, i dwa razy 2M NaCl z 1% kwasem fosforowym. Sygnały radioaktywne mierzono używając 96-studzienkowego cieczowego licznika scyntylacyjnego TopCount (z firmy Packard/Perkin Elmer Life Sciences).

Określenie IC^n: Krzywe zależności od dawki wykreślono z danych o hamowaniu uzyskanych, każdy punkt w powtórzeniu, z 8-punktowych seryjnych rozcieńczeń związków inhibitorowych. Wykreślono stężenie związków w % aktywności kinazy wyliczonym z CPM z badanych próbek podzielonych przez CPM z próbek kontrolnych. Dla uzyskania wartości IC50 krzywe zależności od dawki dopasowano do standardowej krzywej sigmoidaInej, a wartości IC₅₀ wyprowadzono metodą regresji nieliniowej. Tak uzyskane wartości IC₅₀ dla związków według wynalazku przedstawiono w tabeli 87. Takie aktywności kinazy uzyskano stosując cyklinę A albo E w opisanym powyżej teście.

244

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

245

CMPD	Przykład	lC>0 (μΜ) :
r------!-: Π F Y F Μ'ν HN- . A	5	0,021
ifG Br α Mn-,/ HN- [•1 Mn	8	0,003
ifG Cl SW F y+ HN- ó N	6	0,064 0,029
ifG ®r Cl Mn-/ HN- O N	7	0,01 0,006
i Br γ-/ : HN- O ; N	10	0,042

246

PL 224 879 B1

CMPD	Przykład	IC50 (μΜ)
. | Br ! HN. 6 1 N	12	0,17
1 P*| .cn Ύμ HN. ó N	16	0,62
H’c'Ny ΑγΝ HN. I*1	1	5,6
¥ i F A γΝγΛ Y'N HN. A	3 ..	0,14

Jak wykazano z wartości uzyskanych w tym teście, związki według wynalazku wykazują znakomite własności hamujące CDK.

PL 224 879 B1

247

Tabela 43

	Przyk.	Związek	m/z	i	Przyk.	Związek		I m/z t
	4301	Sr \\ M N-*		A ......................................4	457.25		4305	2		1 i i 1 i 487.27 .......
		Bp		A				mA	1
	4302	i W'**'			471.26		4306			487.27
			ó					A
							kJ<*
				A				ys
		V						\ r9
	4303	v£	? N.		477.26		4307			487.27
			A					i
			kJ*
								o	......Ί
	4304	C T M— *s	Ά		483.27		4308	w*		494.27
			A					λ
								k--

248

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

249

	Przyk.	Produkt	m/z			Przyk.	Produkt	m/z
I	4317;	V)	-w				4321		f*· p		Γ
								\ „ i
		bęY		518.28				der *s			523.29
		i						o		,,,,
	4318	f	«<				4322		HA.
		łr*s^* •s		518.28				ły/	A		523.29
								o
	4319	9	........Ί				4323		9
		%		519.29				ły/ •s	/»		523.29
		Ó						o
	4320	WY)	........Ί				4324			..I iq
		κγ-γγι							?
				521.29				ły/	/·		525.29
		X						X
		u*						A·*

250

PL 224 879 B1

? ] Produkt i	1. Przyk. 2. m/z			Produkt		;1. Przyk. i 2. m/z
<	1	1.4325 2. 527.29					f » I 1. 4330 2. 533.29
O					O
	*
MrV<-j Xj VnY	.O	1.4326 2. 527.29			Ą-O \ fW^° K		4331
o					ó
9					°Ύ
γ		1.4327 2. 532.29			s		1. 4332 2. 533,29
o					o
ęO	..........“'^				~7
n.		1.4328 2. 532.29			łxY		1. 4333 2. 533.29
O
Λ>	1				<y
yyA ’ ΒΓ'Ύ-ρί* H.		1.4329 2. 532.29			γ- Ά		1. 4334 2. 537.3
O					o

PL 224 879 B1

251

252

PL 224 879 B1

	Produkt	11, Przyk. 2. m/z		Produkt	1. Przyk. · 2. m/z
	p	Λ	..............				.........
	A %		1. 4345 2. 549.3		*L s		1. 4350 2. 553.3
	o				o
	A	.............	1. 4346 2. 550.3		XX	3	1. 4351 2. 557.31
	i				ó
			.1. 4347 2. 551.3		\ JTj -X		1. 4352 2. 557.31
	ó				o
	Ap					>
	A' *x		1.4346 2. 551.3		*S		1. 4353 2. 558.31
	o				ó
	Ύ·		1. 4349 2. 551.3		KyCA %	1 F e	1.4354 2. 561.31
	i				o

PL 224 879 B1

253

254

PL 224 879 B1

Produkt	2. m/z		» Produkt	1 .Przyk. 2. m/z
	xr				I			i 1
	yUe«		1.4365 2. 575.32		% L I ιτ\γ s	>ó		1.43700 2. 585.32
					o
L· JL Vyl“ Ί	A		1. 43666 2. 575.32		9 A bęA ’	w	1. 4371 2. 583.32
O					o
hW	YQ /X	’ί!	1.4367 2. 574.32		bęA			1. 4372 2. 585.32
u					i
bęr°	A		1.43688 2. 583.32		Br < N-Ń.J	ΑΧΡ 1 v o o		1. 4373 2. 585.32
i					ó
	X ζθ	.,.			(	ro
flr V -N. jL /ίΓ %	/ó		1. 4369 2. 583.32 «	I	bW • -'ν'	jr^O		1. 4374 2. 597.33
i ó L™-~			, I •	! i			1 i I

PL 224 879 B1

255

Produkt	1 Przyk. 2. m/z
. --	1. 4375 2. 499.27
......................................................................ł δ	1. 4376 2. 493.27
Łęń ’ i	1. 4377 2. 535.29

256

PL 224 879 B1

TaT-ual a 44

................................................................... Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z
cM Φ g	1. 4401 2.471.3	pM + G	1.4406 2. 487.27
O-TO \*ggg*f O=Z N o	1. 4402 2. 475.26	G u° θ	1.4407 2. 487.27
o+- + G	1.4403 2.483.27	0=/ H o HjC \=/	1.4408 2. 487.27
cxA 0=/ N O H	1.4404 2. 481.26	Br ^t-~N OssZ N V? ry	1.4409 2. 494.3
Ofh fcj.......-Z \S55S5ł + G	1.4405 2. 485.27	•νΌ	1.4410 2. 496.27

PL 224 879 B1

257

— Br 0=/ N rt φ.	1.4411 2. 499.27		oy 3 3	1.4416 2. 507.28
ο-τΦ	2. 4412 2. 499.27			1.4417 2. 509.3
O rt			b~o
Ϊ-i-——— --——	1.4413 2. 500.27		__ Λ	1.4418 2. 512.28
A
Br	1.4414 2. 503.28			1,4419 2. 513.28
°5 (			°K /
>° ον i			o o
Yr O=/ N	1.4415 2. 505.28		z Cky O=/ N	1.4420 2. 513.28
} o «./			O o

258

PL 224 879 B1

0=/ \|	1.4421 2.513.28			1.4426 2.521.29
ο ο			ο 8·
κ V	1.422 2.513.28		οχζΡ °=ę	1.4428 2.521.29
Ο ο			>=\ ο
			Ο \==ζ
L/Y ' * oy Χ/Ν_Ν	1.4423 2.518.28			1,4428 2. 523.29
νΥ-θ?Ν			O=C_/°“CH’ /
Br ν 0=33( Μ	1.4424 2. 518.28			1.4429 2. 523.29
b Ν			ν, '-' CHjU Ν
γ~\ γ-ο Ζ λ_0 V— Ν	1.4425 2. 519.3		Br /-\ ę \.....nr -Ν	1.4430 2.523.29
°Λ Α			° \ /Ν Ο—CH, \sasZ
ο ~

PL 224 879 B1

259

cU łz) θ	1.4431 2. 523.29		Br /-\ \ / \ /**M 0=/ w	1.4436 2. 527.29
O α	b
	1. 4432 2. 525.29				1.4437 2. 532.29
o=r \=(			0 \
O O			ri U	K N
Br / \a y_N	1. 443 3 2. 5253			Br	1.4438 2.532.29
°7 (
			<y	b
CYW fsj—«Ζ \=s/	1.4434 2. 527.29				1.4439 2. 532.29
o=\ a n O θ,			ALK	8
	1.4435 2. 527.29		0“£< O=/ \	1. 4440 2. 531.29
O-3 Α»			FI rii	a
YW			AJ

260

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

261

chA X A o	1. 4451 2.541.3			1.4456 2. 549.3
Br ...........Ν— N	1.4451 2. 543.3		o-cy	1. 4457 2. 550.3
Br /-\ N-	1. 4453 2. 546.3		-?~Xł-N 'Ά>	1.4458 2. 550.3
ęy~cp<	1. 4454 2.547.3		A p b °b°	1.4459 2. 551.3
oY o=/	1.4455 2.547.3		oaP frł..............* \s=&Z	1.4460 2.551.3
A o			O-$ b HjC

262

PL 224 879 B1

jY	1.4461 2. 549.3		οΥ 0=/ \	1.4466 2.561.31
ϊ				8
1		1.4462 2.553.3			1.4467 2.561.31
Υ/ αΖ	° Μ ο			> 8
	γγ =/ Ν	1.4463 2. 557.3		<Χλ	1.4468 2. 561.31
Α	7 Ο			Α
	Br χ-β	1.4464 2. 557.31		Br ( 'y~—^ 8Ν	1.4469 2. 561.31
0=/ y)				Υ Μ
c Ν- Oss/	Υ3	1.4465 2. 558.31		/—ν Α7	1.4470 2. 562.3
γ.	Χ> \=ζ			>-Αα £3

PL 224 879 B1

263

rt o o	1.4471 2.569.31			1.4476 2. 572.31
P-M %	1.4472 2. 569.31		Gm	1.4477 2. 573.32
Br ch, ZG—G”rt* ϋ G	1. 4473 2, 572,31		_ρθ Ά G a	1.4478 2. 574.32
O-rt \z°5 Z 0 ’	1. 4474 2. 572.31		/ \ Z...........M	1.4479 2. 576.32
/—\ z?-\A OaO	1.4475 2. 575.32			1.4480 2. 583.32

264

PL 224 879 B1

ρ™—- ο=* /“C	w-λ /—C tr^>> 8	1.4481 2.583.32		„ Λ Μ·*»/ \ilii'Tfi/ οΧ/Λ f ó o	1.4486 2. 585.32
cx ο	—\ N—Al) X—A YN 8	1.4482 2. 583.32		Br p, Λ.................* |^| W	1.4487 2. 597.33
Br /—\ λΝ—^8) i-yP^F ΌΑ < Ο° Ο	1.4483 2. 585.32		A O=Z \ o θ	1.4488 2. 499.27
«-.		1.4484 2. 585,32
\ »V / ο	\ N—N A
	qh	1.4485 2. 585.3
0=ζ d	o

PL 224 879 B1

265

Tabela 45

ί Produkt	1. Przyk] 2. m/z |	—r I	Produkt	1 Przyk. 2. m/z		1 Produkt	1. Przyk. 2. m/z
............ .4	— 1.4501 2. 512.28	1	; » 1 . 4	1.4508 2. 540.3		rt A	1.4511 2. 551.3
r-	1. 4502 2. 526-29		9	1. 4507 12. 542.3			1. 4512 2. 554.3
1 ‘os	1. 4503 2. 532.29		V osyA 4	1. 4508 2. 542.3			1. 4513 2. 554.3
O ' 1	1. 4504 2. 538.3		yA^yYO .......... .1	1. 4509 2. 542.3			1. 4514, 2. 555.31
p	• 1.4505 2. 538.3		*· J	1. 4510 2. 549.3	—i		1. 4515 12. 558.31 i a

266

PL 224 879 B1

1' ' Produkt		-i—r 1. Przyk. 2. m/z j	| Produkt	1. Przyk. 2. m/z		Produkt	f 1.Przyk. j 2. m/z
A ·/		1. 4516 2. 560.31		X	1.4521 2. 568.31		........ JI	f............. I i ! ί 1.4526 2. 574.32 i
X ?		1. 4317 2. 562.31		•A '	1.4522 2. 568.31		°aX° . _ ______J	1.4527 2. 576.32
Q O ......?*		1. 4518 2. 564.31		•γβ “8	1. 4523 2. 568.31		:J	1. 4528 2. 576.32
χ »vWr®	<	1. 4519 2. 567.31		4	1.4524 2. 573.32		......................... ...... -1	1. 4529 2. 578.32
		1. 4520 2. 568.31	i 1 1	χχο _1	1.4525 2. 573.32			1.4530 2. 578.32 1 1 i 1

PL 224 879 B1

267

Produkt	• 1. Przyk. 2. m/z		Produkt	1. Przyk.| 2. m/z . ........... <	Produkt	1. Przyk. i 2. m/z
γ ' l· C. γ	1. 4531 2. 578.32			1.4536 .2. 582.32	I r f 1 1	//	1. 4541 2. 588.32
γ %	1. 4532 2. 578.32		Y	1.4537 2. 582.32		i • _....	1« ^5^2 2. 588.32
----------------------------------------------------	1. 4533 2. 580.32		••χ ·	1. 4538 2. 587.32		Y?' ?	1.4543 2. 588.32
4	1. 4534 2. 580.32		_4	1. 4S3S 2. 587.32		• .................................. , 4	1. 4544 2. 588.32
Y >	1. 4535 2. 582.32		*- A	1. 4540 2. 587.32		p t	1. 4545 2. 590.32

268

PL 224 879 B1

Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Π « 1	Produkt	1. Przyk 2. m/z		Produkt	t 1. Przyk, [ 2. m/z
4	1.4546 2. 588.32	< 4	W ' Μ o	1. 4551 2. 592.33	! ’ ί	J	i t ł t ί 1. 4556 2. 593.33
Μ γ	1.4547 2. 588.32			1. 4552 2. 592.33		mG p 4	1.4557 2. 596.33
rt	1.4548 2. 588.32		>c? '1 <5	1. 4553 2. 592.33		Gp	1. 4558 2. 596.33
Μ	1,4549 2. 588.32		- σ' <	1.4554 2. 594.33		w	1. 4559 2. 598.33
	1. 4550 2. 590.32		Q ' >O ' > °Κ=Λ°' o	1. 4555 2. 594.33		mG γ	1. 4560 2. 601.33

PL 224 879 B1

269

Produkt	1. Przyk. 2. m/z		Γ ' ........... ' ' “.........' ' Produkt	1. Przyk. 2. m/z		Produkt	1. Przyk. 2. m/z
Ύ Y	1. 4561 2. 602.33	1	F ' ...... ' l 1 l 1	1.4665 Z 605.33		?	1. 4571 2. 612.34 I
yF ?	1. 4562 2. 602.33						i 1.4572 2. 612.34
1.4567 2. 606.33
-----*	1. 4563 2. 604.33			1.4568 2.606.33			1.4573 2. 613.34
................ ...................* A	1. 4564 2. 603.3		.... . , Ά	1.4569 2. 606.33		...............................	1.4574 2. 616.34
A ' n /*	1. 4565 2. 605.33		1 o-	1.4570 2. 608.33			1. 4575 2. 616.34

270

PL 224 879 B1

Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z	I Produkt	1. Przyk. 2. m/z
Q 1 ? 0=/ %	1. 4576 2. 616.34	ρ ’ •tfp	1.4581 2. 624.34		1.458Θ 2. 630.35
Λ %	1.4577 2. 616.34	°Vo J	1.4582 2. 629.35		1. 4587 2. 630.35
	1. 4578 2. 616,34	•Μ P	1.4583 2. 629.35		1. 4588 2. 630.35
Ł	1. 4579 2. 616.34	Al· P	1.4584 2. 630.35	a	1. 4589 2. 631.35
· · Ί 0 ł	1.4580 2. 624.34	Ά	1. 4585 2. 630,35	-.Μ '	1. 4590 2. 638.35

PL 224 879 B1

271

Produkt	1. Przyk. 2. m/z		Produkt	1. Przyk. 2. m/Z
.............................J..........................---..........-....... r ZY	1. 4591 2. 638.35		£. ' ? i?	1.4598 2. 652.36
O ' * r	1.4592 2.640-35		p p A OS	1. 4597 2. 486.27
O ' A A	1.4593 2. 640.35		r- i GA fWr° y	1. 4598 2. 554.3
Ά z	1. 4594 2. 640,35		5 A) °	1. 4599 2, 548.3
A ' ?	1. 4595 2. 640.35		F	1. 45100 2.

272

PL 224 879 B1

Tabela 46

i Produkt	1. Przyk, 2. m/z		Produkt	1. Przyk. 2. m/z
i β· n=Z o i c> rt	1.4601 2.512.28		Ύ A	1.4606 2. 540.3
O rt	1.4602 2. 526.29		*rt	1.4607 2. 542.3
rt Y	1. 4603 2. 532.29		γ/)* ę rt 'rt?	1.4608 2. 542.3
ycP M H.....—. b	1.4604 2. 538.3		Br łfcaZ \ rt rt^	1.4609 2. 542.3
O ‘rt rt H— rto	1.4605 2. 536.3		Q rt? Y YO	1.4610 2. 547.3

PL 224 879 B1

273

Μ )°	1.4611 2.551.3		•U N w	1.4616 2. 560,31
tir 13 Kj	1.4612 2, 552.3		Q Ύ O \“H /A o	1.4617 2, 562.31
* OK Ν Μ-™. w >o	1.4613 2. 552.3		o „ G., vo « V	1.4618 2. 562.3
O ‘W W jj...... £> +CX0	1.4614 2. 555.31		•U M, B1 HgC	1.4619 2.567.31

274

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

275

276

PL 224 879 B1

Ο ySSSZ W N p*—. Y	1.4634 2. 580.32		·+ Μ	1.4639 2. 585.3
Υ γ.	1.4635 2. 582.32		Υ Μ ΛΑ0	1.4640 2. 585.3

μΥ°	1. 4641 2. 588.32			1.4646 2. 592.33
<	1.4642 2. 588.32		Υ Υ	1.4647 2. 592.33
Υ	1.4643 2. 588.32		ο	1.4648 2. 592.33

PL 224 879 B1

277

278

PL 224 879 B1

Q wp	1.4654 2. 598.33		Ο X	1. 4659 2. 603.3
ο 9_ 2Α. ί	1.4655 2. 601.33		Ο~..... Ύ· ν/1 η y	1.4660 2. 605.33

γ ο	1.4661 2. 605.33		Ο -_λ<	1.4666 2. 612.34
\3»Ζ	1.4662 2.		Ο /λ	1.4667 2.
. ms-z α χρ Ύ. Ο \—W X	606.33			612.34

PL 224 879 B1

279

	Ϊ.4663 2. 606.33		W/^Oα ο/ wm γ,......	1.4668 2. 613.34
& ·λ	1.4664		r\	1.4669
	2.			2.
β^/=\ σ	606.33			616.34
[η.........ν			vQ
Ν—. Ο			Υ/Λ. Q
0 V_Q			W
	1.4665		/V	1.4670
w	2.			2.
υ/λ °	608.33		rW	616.34
od Ίυ			TH,
w_„ λν^·			3 % A

o	1.4671 2. 616.34		o	1.4676 2. 024*34
*<			W/w® ę-Y
~b			r
Kr o			Go-o

280

PL 224 879 B1

JP. χΡ b '“'Ύ V ·	1.4672 2. 616.34			1. 4677 2. 629.35
W a	1.4673 2.616.34		Ά 8 Ό	1.4678 2. 629.35
•A >A A . xf ©	1.4674 2. 616.34		A	1, 4679 2. 630.35
*v/ \ °	1.4675 2. 624.34		•Ά a	1. 4680 2. 630.35

PL 224 879 B1

281

Q ΜΓ	1.4681 2. 630.35	-ζ/·	1. 4686 2. 638.35
MU M....., O O	1,4682 2. 630.35		1. 4687 640,35
Y o o	1.4683 2. 630.35		1. 4688 2. 640.35
Κί^ν- y~\ .0 -%	1.4684 2. 631.35	W—Ł q	4689 2.

282

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

283

	1.4694
λο	2. 548.3
rt i	1.4695 2. 590.32

Tabela 47

Produkt	1. Przy. 2. m/z		Produkt	1. Przy. 2. m/z		Produkt	1. Przy. 2. m/z
rt	1.4701 2. 498.27		rt rt	1.4706 2. 528.29		rt	1.4711 2. 544.3
			9 Q			rt
Ύ	1.4702 2. 512.28		rt	1.4707 2. 528.29		rt	1.4712 2. 546.3
Q Y			9 rt			V V
rt rt	1.4703 2.518.28		rt rt	1.4708 2. 535.29		•W° rt	1.4713 2. 548.3
9 Y			9 $			X

284

PL 224 879 B1

Produkt	1. Przy. 2. m/z		Produkt	1. Przy. 2. m/z		Produkt	1. Przy. 2. m/z
γ %	1.4704 2. 524.29		h	1.4709 2. 540.3		2?.	1.4714 2. 550.3
γ A 6	1.4705 2. 528.29			1.4710 2. 541.3		ΐ» WY	1.4715 2. 553.3

A	1.4716 2. 554.3			1.4721 2. 562.31		rt	1.4728 2. 568.31
rt	1.4717 2. 554.3			1.4722 2. 562.31			1.4727 2. 568.31
U3	1.4718 2. 554.3		l	1.4723 2. 564.31		rt	1.4728 2.566.31
	1.4719 2. 559.31			1.4724 2. 564.31		rt	1.4729 2. 573.32

PL 224 879 B1

285

ί	ί.4720 2. 559.31		1. 4725 2.566.31	A	1.4730 2. 574.32
Ά	1.4731 2. 574.32		1. 4738 2. 580.32	A	1.4741 2. 588.32
ί	1.4732 2. 576.32	X A	1.4737 2. 582.32		1.4742 2. 590.32
W Μ.	1.4733 2. 578.32	Υ X	1.4738 2. 584.32	A A	1.4743 2. 591.33
τ	1.4734 2. 578.32	γ A	1.4739 2. 585.32		1.4744 2. 592.33
•r δ	1.4735 2, 580.32	V	1.4740 2. 588.32	A	1.4745 2. 592.33
	1. 4748 2. 592.33	1	1.4751 2. 602.33	t	1.4756 2. 624.34

286

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

287

Tabela 48

	Produkt	1, Przyk. 2.			Produkt		1. Przyk. 2,
			m/z					m/z
	1 M		1.4801 2. 498.27		A* Y			1.4606 2. 528.29
α	Y,	I A ''N			α
	r
i	Ó	j?				Atł ff
						O
i IG			1.4802		A**			1.4807
Ok.	Br	2. 512.28		Y		2. 528.29
α	Yłx	,ν^·ν			α
						f
1	ά	Aa				O-Ą	y
A			1.4803					1.4808
Υχ	II „	“ϊβΧ	2. 524.29		O			2. 528.29
	Υχ.	I -z ^N			α	kyM
	r					-n
	A	fl				CAY
		•Ά»				S-zO*»
		Y/					CH,
			1.4804		A^			1.4809
	i „	««X	2. 524.29		Υχ			2. 540.3
	Υχ	Yf				ky-N-N
	-N					-N
	iii					Ok A Ά
	YA.					,s

288

PL 224 879 B1

{ Produkt	1. Przyk. 2. m/z		Produkt	1. Przyk. 2. m/z
j	1.4805			1.4810
2. 526.29		Ol cT	2. 540.3

i σ kAii «W I o	1.4811 2. 544.3		ά	1.4816 2.562.31
-N ά		«η
	1.4812					1.4817
<3 -N	2. 548.3		Oy ά,	Br C/ Λ		2. 562.31
kANAAJ					ΑΟ
aa	1.4813					1.4818
LULyyY	2. 553.3		LY			2. 564.31
α			« γ	1 ''•Ν
-Μ			S*
			Γ
LJL Jt \
MD1			LJ	Η '“ΐΑ^	As
•ν1					AJ

PL 224 879 B1

289

290

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

291

ά. HL P	1. 4833 2. 602.33		.....	In./	1.4838 2. 626.34
α	1. 4834 2. 602.33		O α	kyN-/	1.4839 2. 626.34
r				X
				Mo+o
Oyyf	1. 4835 2. 610.34		L.	jL - /	1.4840 2. 564.31
			o	Y*-/
Γ (ΡΊ				c
&Ag

	1.4841 2. 535.29			1.4846 2. 568.31
ću^			rta.

292

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

293

Ab	1.4851 2. 590.32		y A	1.4856 2.61 6.34
y?	1.4852		9wC		1.4857
2, 591.33			2. 624.34
α L &			a yW
X			.N	lA
ljL 1 o			JL 1	U
Ak			Ο^ηΧαΟ·
A »	1.4853		p		1.4858
UU</	2. 610.34		TrWC		2. 626.34
“ Ll-·*·/ >»			o yW >«
fAl 0			|*S 0
			ναγ\
A
rA	1.4854				1.4859
U. JL-.μ. τ	2. 615.34		L 1 H f		2. 537.3
ΊΓ li
° yW			σ y*W
.H __ X Π			Jl
ML ϊ Γ			o
			I jl Ii
Y>
., „-^0			1 fi
M^C
			nc

294

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

295

	1-/ -Ν mUJ	-Cł nr o	1.4871 2. 616.34			1.4876 2. 594.33
Μ- α	MA Ύ’*'»		1.4872 2. 616.34		MM ° MM	1.4877 2. 598.33
	-Ν				r A?
	ΓΪ1 ft	rV
	UA-.K+-
	G « /		1.4873 2. 624.34		Om*-u	1.4878 2. 592.33
	α Mn-/				o UA/
	M	jO )			Ά^μο
	ę+A		1.4874 2. 638.35		9ma	1.4879 2. 569.31
	ó y*-./				α Ub*^/
	4 1 1	1 T
	w

296

PL 224 879 B1

Tabela 49

	1. Przyk. 2. m/z	ΓΤ 1	i	1. Przyk. 2. m/z	Γ		1. Przyk.. 2, m/z
i	............................. 1*4901 Z 490.27	r*+	W ' X Ad	1.4S06 2. 518.28		. 5 W° Λο	1. 4911 2. 529.29
	1.4902 2. 504,28		+7° Ύ	1.4907 2. 520.29		w	1. 4912 2. 532.29
w'	1. 4903 2. 510.28		A° b Ύ	1. 4908 2. 520.29		w Ao	1. 4913 2. 532.29
w i	1. 4904 2. 516.28		b?° ’ b A <*S	1. 4909 2. 520.29		•W° ' i	1. 4914 Z 533.29
tb°<8 J	1.4905 2. 516.28 :		Ύ° 6	1: 4910 2. 527.29	« ! i « 1 1 i	w° b YoH,	1. 4915· 2. 536.29

PL 224 879 B1

297

.....................-..........................1 Produkt	1. Przyk. Z m/z	: I	| Produkt *	1. Przyk. 2. m/z	i	Produkt	i 1. Przyk. ‘ 2. m/z
	1. 4916 2. 538.3	I	1 ’ ί *_	1. 4921 2. 548.3			( i 1. 4926 2. 552.3
r----— A	1. 4917 2 .540.3			1. 4922 2.546.3			1. 4927 Z 554.3
A L	1. 4918 2. 542.3			1. 4923 2. 546.3			1. 4928 2. 554.3
1 A	1. 4919 2. 545.3		4	1. 4924 Z 551.3		ca o - -— '	1.4929 Z 556.31
A* ł .......	1. 4920 2. 546.3		A	1, 4925 2. 551.3		r....................................... s o h ρ-ν/Ο%	1. 4930 2. 556.31

298

PL 224 879 B1

Produkt	1. Przyk. Z m/z		Produkt	1. Przyk. 2. m/z		[ Produkt	1. Przyk. Z m/z
A	1.4931 2. 556.31		i	1.4936 2. 560.31	1 1		1.4941 Z 566.31
F----- Kro/	1,4932 2. 556.31			1. 4937 2.560.31		9Γ Γ	1.4942 2. 565.31
. ----	1.4933 2. 558.31		r--—'-1—	1.4938 ϋ» 505-31			1.4943 2. 566.31
“ ...........................................................*	1.4934 3. 558.31		1	1.4939 Z 565.3		A ......................................................-.............	1.4944 2. 566.31
4	1. 4935 2. 560.31		r- η &	1. 4940 2. 565.31			1.4945 2. 566.31

PL 224 879 B1

299

Produkt	1. Przyk. 2. m/z		I Produkt I 1 .... ..	! 1. Przyk. 2. m/z 1		Produkt	i 1. Przyk. |2.m/z
6	1. 4946 2. 570.31	l	J	1. 4951 2. 571.31		w i . .. J	1 J 1 1 1 1. 4956 2. 580.32
i W Ό	1.4947 Z 570.31			1. 4952 2. 574.32		A? 6 A	1- 4957 2. 580.32
y°	1. 4948 2. 570.31		r——'-'———................... A	1.4953 2. 576.32		i _4	1.4958 2. 582.32
K,	1.4949 2. 572.31		bco	1. 4954 2. 576.32		f .............................................	1. 4959 2. 583.32
A ' 9	1. 4950 2. 572.31		w V-	1. 4955 2.579.32		b -y	1. 4960 2. 583.32 _l

300

PL 224 879 B1

	Produkt		! 1. Przyk. 2. m/z		1 | Produkt		I 1. Przyk. 2. m/z	t !' Produkt i i’		T-- t 1. Przyk. I 2. m/z
					. 20	1	1 1	* i 1 · «ς 4 L 0		<......... - 1 1
	'“'M		1. 4961 2. 583.32		W		1. 4966 2. 590.32				1. 4971 2. 594.33
										i
	> aX>				•MQ	..................ł			-o		............................
									w
	A		1.4962 2. 584.32				1. 4967 2. 590,32				1.4972 2. 594.33
		“5
	Ύ								vr
	Λ		1.4963 2. 584.32		i		1. 4968 Z 591.3		6		1. 4973 2. 594.33
						Ϊ			&
									e-~Z—4	1
					W
	G		1.4964 2. 584.32		4		1.4969 2. 594.33		6		1. 4974 2. 594.33
	•Mo								-G
						N				1
					Vrt°
	T		1. 4965 2. 586,32		W w		1. 4970 2. 594.33		w d		1. 4975 2. 602,33
	P	J

PL 224 879 B1

301

Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	| 1. Przyk. j 2. m/z
X	1. 4976 2. 602.33	+ '	1. 4981 2. 608.33	A/) no	l 1. 4986 2. 616.34
<1 A	1. 4977 2. 607.33	r-:	1.4982 2. 608.33		1.4987 2. 618.34
t;Y X	1. 4978 2.607.33	4	1.4983 2. 608.33	A	1. 4986 2. 618.34
	1. 4979 2. 605.33		1.4984 2, 609.33	A ά	1. 4089 2. 618.34
Y ' A	1. 4980 2. 608.33	r ..........	1. 4985 2. 616.34	.4	1. 4990 2. 618.34

302

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

303

Tabela 50

Produkt	1. Przyk. 2. m/z		Produkt	1. Przyk. 2. m/z
W Z # n—m	1.5001 2. 476.26			1.5006 2. 504.28
A o			7? W
ΑΌ 8-θΎ	1.5002 2. 490.27		r αχ_	1.5007 2. 506.28
W			Η-Ό o
yY— n αχ ft Γ X—(. // N—N Ύ	1.5003 2. 496.27		diry-O A	1.5008 2. 506.28
o. g\-a<.			Χσ
Ab	1.5004 2. 502.28		ćaaO	1.5009 2. 506.28
o			W;

304

PL 224 879 B1

Produkt	1. Przyk. 2. m/z		Produkt	1. Przyk. 2. m/z
F α	1. 5005		8Γ Q	1.5010
tt M—N f _ N Su o	2. 502.28		o	2. 513.28

fiY--.m W\ b w* •V	1.5011 2.515.28		tY—n / W Ά CH,	1.5016 2. 524.29
F a. tt /Ά>—4 ff N—N / Y	1. 5012 2.518.28			1.5017 2. 526.29
a w o			Ad
	1. 5013 2.518.28		F CL	1. 5018 2. 528.29
A Ao o			A A-O

PL 224 879 B1

305

306

PL 224 879 B1

f....................................................................................................... Y	1.5023 2. 532.29		X	1.5028 2. 540.3
i	1. 5024 2. 537.3		Lb o	1.5029 2. 542.3
1 °\^ <X>-N Γ^Χ VTyĄ_? £> to~	1.5025 2. 537.3		w o	1.5030 2. 542.3

	1.5031 2. 542.3			1. 5036 2. 546.3
,=\ P1- yCb O

PL 224 879 B1

307

1.......................... V\J>	1.5042 2. 552.3		t> e,	1. 5047 2. 556.31
	1. 5043 2. 552.3			1. 5048 2. 556.31
V			A o
Τ σ\ Ν-μΖ	1. 5044 2. 552.3		ifyA	1. 5049 2. 558.31
Ν			8 bO
epY) Y-O	1.5045 2. 554.3		ćry-0 y r ArO O	1.5050 2. 558.31

	1.5051 2. 558.31		jf α Cby-Q	1.5056 2. 566.31
o			A

308

PL 224 879 B1

Ά α	1.5052 2. 560.31		νθ-ΑΑ ó	1. 5057 2.566.31
	1. 5053 2. 562.31		sAb	1. 5058 2. 568.31
	1. 5054 2. 562.31		%-CH,	1.5059 2. 569.31
			o
	1.5055 2. 565.31			1.5060 2. 569.31
			o
O-o,			Q
Γ			A

PL 224 879 B1

309

310

PL 224 879 B1

9' α i 1.5065 Ay-N A\ 572.31 -V j		Φ3-Ρ	1.5070 2. 580.32
A r		b
	\saO A

	1. 5071 2. 580.32		ćryp N	1 5076 2. 588.32
*			κ-Ο-Ό
	1.5072 2. 580.32			1. 5077 2. 593.33
bp			s
U			MM)
MpO	1 5073 2. 580.32			1 5078 2. 593.33
•'i__ ° a			My

PL 224 879 B1

311

Arb O	1 5074 2. 580.32			1. 5079 2. 594.33
1-:-	1 5075			1. 5080
bo	2. 588.32		%	2. 594.33

r— — - — ΐί/”Ύ_4# N“\ J Άο-Ο ο	1.5081 2. 594.33		Ό>	1. 5086 2. 602.33
	1. 5082 2. 594.33			1. 5087 2. 604.33
Α Α ο			Η Ο

312

PL 224 879 B1

YL—n	1.5083 2. 594.33			1.5088 2. 604.33
« / Μ—N i	hl \=o α β
ί ........ 8r I iy i 7	3^0	1. 5084 2. 595.33			1. 5089 2. 604.33
1	v?w O«5*S^n.
c N“*— h	CL >—-N / Y YAJ	1.5085 2. 602.33			1.5090 2. 604.33
bp			b >°
	O			°‘O

PL 224 879 B1

313

314

PL 224 879 B1

Tabela 51

Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z
bA Ϊ	1. 5101 2.448.8		1.5106 2.476.8	bA	1.5111 2. 490.8
i....................—....................................*.......... θ', 3	1.5102 2, 462.8	A Λ	1.5107 2.478.8	bA Y (>Ύ »1 :	1.5112 2. 494.8
	1.5103 2. 468.8	ά	1.5108 2.4478.8	w? Y A	1.5113 2.498.8
w X	1.5104 2. 474.7	A-o y	1.5109 : 2.478.8 j	bo? A* O-H	1.5114 2. 503.8
Y V]	1.5105 2. 474.7	Y γ o	1.5110 i 2.490.8	Y>	1.5115 2. 504.8

D	1. 5116		1,5121	| 1.5126
	2. 504.8	A?	2.514.8	A	2. 524.8
		Y 00			i

PL 224 879 B1

315

κ	X	1. 5117 2. 504.9		kz° Cy	1.5122 2.514.8	8	1.5127 2. 524.9
		1.5118		O	1. 5123	O	1.5128
		2.512.8		y	2. 519.2	AA	2. 524.9
				A
				K		M Qs*S er
ι-		1.5119			1.5124		1.5129
Br		2. 512.8		y?	2. 519.2		2. 524.9
ęk			ν*'	r
				A .		A L
	Οχ			X CL
	O	1.5120		Ό	1.5125	Br O	1. 5130
	y	2. 512.8	A	y	2, 523.8		2. 526.9
	Y			A		A
	i			ν^ί*		p-γ O

Ap (	1.5131 2. 528.8	i? W <	1. 5136 2. 552.8	eK	1. 5141 2. 567.8
t				&
w A ó	1. 5132 2. 530.9	A	1.5137 2. 553.7	w A W	1.5142 2. 574.9

316

PL 224 879 B1

\ όο	1. 5133 2. 534.8	Μ V Α	1.5138 2. 553.7	W? V, άΌ	1. 5143 2. 576.9
Ύ X	1. 5134 2. 538.9	X	1. 5139 2. 560.9	Μ	1. 5144 2. 576.9
Μ Ί 'Fo	1.5135 2. 552.8	\ σχ>	1. 5140 2. 566.9	'«γ X	1. 5145 2. 514.8

X	1.5146 2. 485.8	Ύ X	1. 5151 2. 519.2	rt	1. 5156 2. 534.8
	1. 5147 2.491.8	ΧΜ \ ίγ €Ρ	1.5152 2. 523.8	•a?	1. 5157 2. 540.9
	1.5148 2. 509.8	X	1.5153 2. 528.8	χΑ X	1.5158 2. 541.8

PL 224 879 B1

317

318

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

319

320

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

321

	1.5241 2. 533.3		Ύ	1.5246 2. 548.9
” ł X «Α			X. Λ03>
Ύ	1.5242 2. 537.9			1.5247 2. 554.9
-¾
	1. 5243 2. 542.8		Ύ	1.5248 2. 555.9
X ΡΥ			χ

322

PL 224 879 B1

Ά	1.5244 2. 544.9		^Χ. ΎΧ <Χ«*»	1.5249 2. 555.9
Ά '“‘Μ «Ακ, oy	1.5245 2. 544.9		Ά X.	1.5250 2. 574.9

X ί ί	1.5251 2. 579.9		Ά χ οΟ) HgC	1.5256 2. 501.8
b	1.5252 2. 579.9		Ά X	1. 5257 2.514.8
X •Ο	1.5253 2.581		X	1.5258 2. 518.9

PL 224 879 B1

323

324

PL 224 879 B1

w	1.5264 2. 551.9		Υ	1.5269 2. 566.9
:χ	1. 5265 2. 552.9		Ύ Υ	1.5270 2. 581
υ Λ	1. 5271 2.581.7		Ύ X	1.5276 2. 559.3
	1. 5272 2. 581.7		·» Η&χΥ /X J σ	1. 5277 2. 562.9
Br łj /V Υγ	1.5273 2. 588.9		Μ \	1. 5278 2. 556.9

PL 224 879 B1

325

Tabela 53

Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk, 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z
W?	1.5301 2. 434.7	L L Μ σ	1.5306 2. 462.8	» JaJS bert	1.5311 2. 476.8
X cAy		Y Aq
Y rt	1.5302 2. 448,8	Ύ Ab	1. 5307 2. 464.8	Y? Y °'°X	1.5312 2. 480.8
rt^ Y	1.5303 2. 454.8	Y	1. 5308 2.464.8	rt? rt	1.5313 2. 484.8

326

PL 224 879 B1

Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z
bA W	1. 5304 2. 460.7	Ά? X	1. 5309 2. 464.8	W? ÓS	1. 5314 2.489.8
•r	1.5305 2. 460.7	w?	1.5310 2. 476.8	A?	1.5315 2. 490.8
		ν*Ύ

A	1.5316 2. 490.8		1.5321 2. 500.8	A	1.5326 2. 510.8
w?	1.5317 2. 490.8	Ά V	1. 5322 2. 500.8	W? A	1. 5327 2.510.8
	1.5318 2. 496.8	A* Ó5	1.5323 2. 505.2	X? £	1.5328 2. 510.8
X	1.5319 2.498.8	O	1.5324 2. 505.2	W?	1. 5329 2. 510.8

PL 224 879 B1

327

rt	I 1.5320 2. 498.8	rt	1.5325 2, 509.8	rt	1. 5330 2. 512.8
		rt		/

'rt 1 γ Ό	1.5331 2. 514.8	rt V A	1.5336 2. 538.8	'p? •ff	1. 5341 2. 553.8
rt Ł O	1.5332 2.516.9	óo	1. 5337 2. 539.6	rt* Mo	1. 5342 2. 560.9
w	1. 5333 2. 520.8	w? •V	1. 5338 2. 539.6	rt rt	1.5343 2. 562.9
G, Ύ)	1.5334 2. 524.9	rt \ O ? 1 rt)	1. 5339 2. 546.9	rt Ύχ	1.5344 2. 562.9
rt to	1. 5335 2. 538.8	rt rt	1. 5340 2. 552.9	rt rt	1. 5345 2. 500.8

328

PL 224 879 B1

Ά	1.5346 2.471.7	A	1. 5351 2. 505.2	A* Y Ao	1.5356 2. 520.8
A i J*	1. 5347 2. 477.8	bb?	1.5352 2. 509.8	bb?	1. 5357 2. 526.8
		o		w?
o /	1. 5348 2. 495.8	bb? Y Λχ	1.5353 2. 514.8	bb? Y An	1.5358 2. 527,8
4 L J o o.	1.5349 2. 495.8	bb? Y r A)	1. 5355 2.516.9	bb? <ŁCk tYcH,	1.5359 2. 527,8
w? Y Ax-	1.5350 2. 500.8	A .< w	1. 5356 2. 516.9	A w	1.5360 2. 546.9

bp?	1.5361 2. 551.8	bc	1 o	1.5366 2. 473.8	bb?	1. 5371 2.510.8
					Y
“ij/* /—o			Yb		.+^°1 Y
ty:			fi'

PL 224 879 B1

329

y Υ	1. 5362 2. 551.8	W? Sh Y.	1. 5367 2. 486,8		1.5372 2. 514.8
y	1. 5363 2. 552.9	y? Y>	1. 5368 2. 490.8	y?	1.5373 2.519.2
» 17 5	1. 5364 2. 560.9	Y Y	1. 5369 2. 502.8	y*' γ Ά	1.5374 2. 523.8
γ Y ό	1.5365 2. 562.9	Y	1. 5370 2. 502.8		1.5375 2. 524.8

Ά	1.5376 2. 528.8	A	1.5381 2.553.7		1.5386 2. 531.2
X? Y	1.5377 2. 528.8	X? Y %	1. 5382 2. 553.7	X?	1. 5387 2. 534.8
X? X. Y	1.5378 2. 509.8	X^	1. 5383 2. 560.9	x? Yo	1.5388 2. 528.8

330

PL 224 879 B1

b/? Y	1.5379 2. 538.9	bA	1.5384 2. 574.9	by? bw Ό	I 1.5389 2. 538,8
	1. 5380	► O	1. 5385
bw	2. 552.9		2. 482.8	A
Yo				Y	1.5390 2. 471.7
A		\

Tabela 54

Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z
b		1.5401 2. 463.3	» >		1. 5406 2.491.3	w	1.5411 2. 505.3
	Y			Aye jL		A w
*>	4*	1. 5402 2. 477.3			1.5407 2.493.3	AG	1. 5412 2. 509.3
				b*^		\L
be	cd	1. 5403 2. 483.3	a u b	o	1. 5408 2.493.3	i	1.5413 2,513.3
	X			Λ
Ά V*.		1, 5404 2. 489.3	Y=w	8	1. 5409 2. 493.3	i	1. 5414 2. 518.3
	S 0 aa A b			bf· Y		-A Jo

PL 224 879 B1

331

Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z
O	1. 5405	O	1. 5410	O	1.5415
w A o	2. 489.3	Y a \^af	2. 505.3	Ac i F'	2.519.3

Bt	1.5416 2.519.3	Ύ Ύ	1.5121 2. 529.3	ν=β	1. 5426 2. 539.3
Y Aza	1.5417 2.519.3	X. aa θχ	1. 5422 2. 529.3	w X X	1.5427 : 2. 539.3
	1.5418 2. 525.3	A A Y	1.5423 2. 533.3	aF i w	1.5428 2. 539,3
A X I Yo	i. 5419 2.527.3	•r Y AZ-o	1.5424 2. 533.3	w Y •ν γ k~Q	1.5429 2. 539.3
w	1.5420 2. 527.3	W	1.5425 2, 538.3	Y X	1.5430 2. 541.3

332

PL 224 879 B1

rt Υ Υ	1. 5431 2. 543.3	A	1.5.436 2. 567.3	rt? X“·	1.5441 2. 582.3
rt rt ó	1. 5432 2. 545.3	Ύ Y	1.5437 2. 567.3	Ύ C?o	1.5442 i 2. 589.3
rt Ά	1.5433 2. 549.3	er J o	1. 5438 2. 567.3	rt	1. 5443 2. 591.3
rt? rt. rt	1. 5434 2. 553.3	Ύ Y	1. 5439 2. 575,3		1, 5444 2.591.3
rt? * łł o=( EÓ	1.5435 2. 567.3	X.	1.5440 2.581.3	rt rt rt 6	1.5445 2. 529.3

PL 224 879 B1

333

334

PL 224 879 B1

X	1.5463 2. 581.3	rt A	1.5468 2.519.3	rt X	1. 5473 2. 547.3
w	1.5464 2. 589.3		1.5469 2.531.3		1. 5474 2. 552.3
w				G-_jo *v=yf łł
σ	1. 5465 2. 591.3	K Λ	1.5470 2. 531.3	rt X, ν γ X	1.5475 2. 553.3

rt	1.5476 2. 557.3	fir , ęt-	łuA*	1.5481 2.581.3	i s	5486 2.
	fl Ύ M,	1.5477 2. 557.3	X		1. 5482 2. 589,3	rt	1. 5487 2.891.5
	o	1.5478 2. 538.3	rt	Y	1.5483 2.511.3	rt^·	1. 5488 j 2.500.3 i
f	%ż	1.5479 2. 567.3		fl	1.5484 2. 559.3	X	1.5489 2. 500.3

PL 224 879 B1

335

Tabela 55

Produkt		1. Przyk. 2. m/z	Produkt			1. Przyk. 2. m/z	Produkt		1. Przyk, 2. m/z
X? X	............ Ί 5	1. 5501 2. 488.81	Br y/^SSi fł'*	°\z « 1 ****yx*x X	y		r • 1. 5508 2. 516.87	a, aVX Jx		1. 5511 2. 530.87
			X	JÓ				OuÓ
A X	O __A	1. 5502 2. 502.84	Br % 2 W*	„ T X			1. 5507 2. 516.84	Ά , λ	5	1. 5512 2. 534.84
o o			o	Ό				o		_
α				O,.
V i J w-y^	J0	1. 5503 2. 508.87	ν Ί	„ Ύ X			1. 5508 2. 518.84	hy°		1. 5513 2. 538.87
o	)		X	A				onó3
y? X	0	1. 5504 2. 514.81	I	bę L	? 1		1. 5509 2. 518.88	ίχ		1. 5514 2. 543 85
OJÓ				xa	5			pęo
¥				5				«4 i
/yy*' λ	0	1. 5505 2. 514.81	ar . w-*	°v X			1. 5510 2. 530.87	Ά° ϊ		1. 5515 2. 544.9
<XJ0 O			X	•Ό				(Tr		'

336

PL 224 879 B1

Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/Z	i Produkt >		! 1. Przyk. ί 2. m/z
	1. 5516 2. 544.9	Yi Vψ Γ 1		1. 5521 2. 554.87	i vLA ΧΆ-ο Α'χ	-χ 1. 5526 2. 564.87
		Ογ0			X o	t
<bęr°	1. 5517 2. 544.92			1. 5522 2. 554.87			1. 5527 2. 564.91
cnrJ		Ογύ			ś
	1. 5518 2. 550.89	Łęr° oęi		1. 5523 2. 559.29	Y	1	1. 5528 2. 564.91
bęi0 rt	1. 5519 2. 552.9	b		1. 5524 2. 559.29	bę?° c	1	1. 5529 2. 564.91
		jó			o
». °YX YyU 0^.0 o	1. 5520 2. 552.9	\ N. Y wr-rt^		1. 5525 2. 563.88	bę?°		1. 5530 2. 566.93 l

PL 224 879 B1

337

Produkt	11. Przyk, 12. m/z	; Produkt		1. Przyk. 2. m/z	ί Produkt		| 1. Przyk. 2. m/z
bp Ο,χί:	0	1. 5531 2. 558.9	bb A	1 i	1. 5536 2. 600.95	bpb Gxp5	5	I I ł 1. 5541
	r	1. 5532 2. 574.91	bę? ΓϊΎθ	0	1. 5537 2» 606,99	0/5		1. 5542 2. 525.63
			YA 0		l· ·
		1. 5533 2. 578.94	bę? J?x5	0	1. 5538 2. 614.97	Y		1. 5543 2. 581.9
			Ow			X
γ ΥΎ5			\ x I				0
tęY q8		1. 5534 2. 532.85	w?		1. 5539 2. 616.95	i i J ΥΧ		1. 5544 2, 581.9
4-4			Ου				J
\A	0			1		xO	□
Op χθγ^		1. 5535 2. 592.85	w /		1. 5540 2. 616.95	bp o-cęi	.—...u	1. 5545 2. 605.92 —-T-.1

338

PL 224 879 B1

Produkt	1. Przyk. 2. m/Z	Ϊ I	Produkt	* 1. Przyk. j 2. m/z { * I
r ..... a-b i>	1. 5546 2. 573.32			1 1 i ί i 1.5551 l 2. 525.83
r ...... .1 o A 8 —..—i	1. 5547 2. 582.86		- “ ćęM Cci o	1. 5552 2. 526.82
a O Q A! O-Yp	1. 5548 2. 607.76		X® 5	1. 5553 2. 573.92
K jęnY	1. 5549 2. 607.76
A Η,{Τ'ο'*-χΛνο	5. 5550 2, 536.86

PL 224 879 B1

339

Tabela 5 6

Produkt	1. Przyk. 2. m/z		Produkt	1. Przyk. 2. m/z
Br I W·		Γ -vV j Φ	1.5601 2. 481.26		*9 V u 1 NL	w 1 o	1.5606 2. 548.3
					o
V’	A K.	X	1.5602 2. 495.27		ν«γ9»	</ yc	1.5607 2. 554.3
	o				8
	M.	n 2rV	1. 5603 2. 535.29		γ/	J?'	1.5608 2. 554.3
	ó				i
& ( i W“	*K	YA-ch,	1. 5604 2. 543.3				1. 5609 2. 555.31
	ó				o

340

PL 224 879 B1

ϊ——-——™™ Produkt	1. Przyk. 2. m/z	| Produkt	j 1. Przyk. 2. m/z
	0	1. 5605	*S<^	| 1.5610
	o	2. 543.3	O	2. 559.31
	W		\ Γτν
crV	o °
			UJ
s			1 i
o			ά

PL 224 879 B1

341

342

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

343

i	X	ęf	1. 5633 2. 563.31		β( r Cf τ o	F	1. 5638 2. 581.32
	o
	rY	§ A	i. 5634 2. 563.31		X	X	1.5639 2.581.32
	i					i
A	Cr	___ s«0 A	1.5635 2. 563.31		Br F % i i Η-*<Κ	_ χ A O MssZ.01· H,C °1>	1.5640 2. 585.32
	γ
	ffi				Ά>

YA o	* jpp / J o	1.5641 2. 587.32		Br { V -IM. 1 /Mp i	. v° Ά·\___ A O	1. 5646
	Oc	1. 5642 2. 589.32			cC	1.5647 2. 597.33
Μγ^·	yr			Αχ	A
•s
O				o

344

PL 224 879 B1

•SP-o rt	1. 5643 2. 589,32		i	1. 5648 2. 597.33
i	1. 5644 2. 593,33		et υ-ύΜ i	1.5649 2. 597.33
Β» F - o* Yw i	1. 5645 2. 597.33		A Χ-Μ. 1 J ° i	1.5650 2. 597.33

PL 224 879 B1

345

346

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

347

!- j Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z
G	1.5701 2. 535.29	fM3 r O	1. 5706 2. 547.3
O-O1 %rt rt yo G	1. 5702 2.540.3	\- Q>r \ w N ” P 8	1.5707 2. 547.3
.A X G	1.5703 2. 543.3	rt M M=Z	1. 5708 2. 554.3
..pM °rt	1. 5704 2. 543.3	rt	1.5709 2. 555.31
Br 0*. z ' \ W N Frt	1.5705 2. 547.3	ort	1. 5710 2. 555.31

348

PL 224 879 B1

'ch,	1.5711 2. 559.31	Br /— C+_f A8	1. 5716 2. 563.31
	1.5712 2. 559.31	1 /X cAó- £	1.5717 2. 565.31
Br	1.5713 2. 561.31	c~cP T>'	1.5718 2. 565.31
„W Op	1.5714 2.562.31	OCr □V-2 '—/*	1. 5719 2. 565.31
X o-o·* Y ?* ”P 8	1.5715 2.563.31	.,pX	1. 5720 2. 565.31

PL 224 879 B1

349

!- ρΑ \ 8	1.5721 2. 569.31	<0_0ν» γ 8	1, 5726 2. 581.32
	1. 5722 2.571.31	.«-ρθ,οΥ1 Ο	1.5727 2. 585.32
Br ζ Ο	1. 5723 2. 579.32	γΑ V ο	1. 5728 2. 587.32
Br ππ~^Υιι·ιιι^**Ν	1,5724 2. 579.32	G	1. 5729 2. 589.32
Α οΑ-0'° 7 Ο	1.5725 2, 581.32	Α H,C-° CH^=/	1. 5730 2. 589.32

350

PL 224 879 B1

..ob A* fc\ W*	1.5731 2. 591.33	Y-N YG	1.5736 2. 597.33
	1. 5732 2. 597.33	°rt ~c	1.5737 2. 597.33
λΥγ o	1.5733 2. 595.33	p-A O /N—/ '-( M 8	1. 5738 2. 596.33
fc,	1. 5734 2. 597.33	Sr Wy* > O i	1. 5739 2. 597.33
Br ούΡ Ox /N—7 λ \ >. N A fc>	1.5735 2. 597.33	oM X 8	1. 5740 2. 581.32

PL 224 879 B1

351

• b	1. 5741 2. 605.33		F_p-F /'Χ/Γ'ϊ b	1. 5746 2. 613.34
O	1,5742 2. 607.33		o	1. 5747 2. 615.34
Br	1.5743 2. 607.33		b	1. 5748 2. 621.34
Br fb/Y ά 1 ,*Y N Ύ 8	1,5744 2. 607.33		Br / \-/* ^N—H α \ /·	1. 5749 2. 631.35
jO.qA O	1.57454 2. 613.34		Br Q-C^	1. 5750 2. 680.37

352

PL 224 879 B1

Tabela 58

PL 224 879 B1

353

Produkt	1. Przyk. i ! 2. m/z I j	Produkt	1. Przyk. 2. m/z
			-?				Ί
				|	i Bf „ 1 V/N·^ OT	O
Αββ-ξ » O			1. 5811		o		1. 5816
CK «			2.609.33			KG		2. 618.34
“~S»0			I
					fG
						^''Ύ /Xq °
s						O
o		”-					Si
Mot*					Br- y	«=/ α
Z 'γ
K			1.5812 2. 610.34			K		1, 5817 2. 624.34
' ***1	»0				Kk 1 #	5
*_ ..........					i
	kg				sWx
OT	ά M,C		1. 8813		OT	Η,ς	“““CHj	1. 5818
	ΖΛ		2. 612 34		ó	(/	2,626.34
					i -Μ*»·/ ^/•0	---
		-H
	kj					Q
OT	α				SJK
		1.5814		• f			1, 5819
y		rt	2. 614.34		o>			2. 634.35
Q	/*O					*~IC m
		1					' .....ί
	KI				. JO	i
rt?	Π’Χ		1. 5815		XX A			1.5820
y*4	o		12, 614.34 i		CK			2. 632.35
	o			k	-Ł®e
O	JM <3^		l i i			Dl

354

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

355

356

PL 224 879 B1

Produkt	1, Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z
aY Λ	1. 5903 2. 590.32	W a	1.5908 2. 602.33	W A	1. 5913 2. 609.33
X °χ-0		+p		9 •łO·—·
χθ 6	1. 5904 2. 598.33	W	1.5909 2. 602.33	A	1.5914 2. 610.34
7 £		9, +Q V
W 5	1.5905 2. 598.33	w Λ	1. 5910 2. 602.33	Ap A	1. 5915 2. 612.34
9. +Ρ		9.		9

Z 4	1. 5916 2. 614.34	W V	1. 5921 2. 618.34	AY 9 .	1.5926 2. 620.34
aY A	1. 5917 2.614.34	aY A	1. 5922 2. 620.34	aY A	1. 5927 2. 624.34
9 +O-”		+0-		V
A λ	1.5918 2.616.34	AY £	1.5923 2. 620.34	aY	1. 5928 2. 626.34
9		>8		9, w

PL 224 879 B1

357

	ł. 5919 2.618.34	Ά k. K· Yu- -tp	1. 5924 2. 620.34	•ło-c	1.5929 2. 626.34
	1. 5920 2.618.34	bż X	1. 5925 2. 620.34	*ęcp	1.5930 2. 632.35
A		s F		Jt·®

T JL cl 60

I- Produkt	1. Przyk. 2, m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1, Przyk. 2. m/z
Y	1.6001 2. 536.29	ci/	1.6006 2. 588.32	ci/ o/ ?	1.6011 2. 595.33
04/ 8	1.6002 2. 576.32	ci/ V' 0	1.6007 2. 588.32	V A	1. 6012 2. 595.33
A	1.6003 2. 584.32	ci/	1.6008 2. 588.32	ci/	l. 6013 2. 596.33
&				%
ci/	1.6004 2. 584.32	ci/	1.6009 2. 589.32	ci/	1. 6014 2. 598.33
		β*< t»L		ΰ*

358

PL 224 879 B1

Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk. n if*
	1.6005 2. 584.32	c	1.6010 2. 595.33	AA	1.6015 2. 600.33
Λ		Q, fr

Γ“...............·'··-- oY o* 'O	1.6016 2, 600,33	d-ζ^ §	1,6021 2. 606.33	& V A	1.6026 2. 612.34
	1.6017 2. 602.33	d-ę^	1.6022 2. 606.33	c	1.6027 2. 620.34
§ 40-		Q V ib-		Αχ, ćo
dY <_	1.6018 2. 604.33	dY	1. 6023 2. 606.33	h	1.6028 2. 620.34
		0 %		V-s
dY	1.6019 2. 604.33	<y	1.6024 2. 606.33	cki	1.6029 2. 622.34
O ti		o,/’		$
d~^	1. 6020 2. 604.33	d-ά c	1.6025 2. 606.33	dek	1.6030 2. 626.34
Q V* α		d 'p-		Sr

PL 224 879 B1

359

MĄ A'	1.6031 2. 628.35	<dĄ Q, rt	1. 6036 2. 638.35	MĄ	]. 6041 2. 648.36
n/F «-Aj.	1.6032		1.6037	X	1.60425
X	2. 630,35	O-O-*	2. 638.35	2. 648.36
θ		Pf H»Ł>«		rt'°
dĄ	1.6033 2. 630.35	dc£	1.6038 2. 638.35	<dĄ	1.6043 2. 648.36
rt rt				9
dĄ rt	1.6034 2. 634.35	dM	1.6039 2. 622.34	A	1. 6044 2. 648.36
s		§ 35 O		rt
	1.6035 2. 638.35	de£ $	1.6040 2. 464,36	dqh	1.6045 2. 654.36
V				X rt* t

.............................................................................................................................................................. c£<Ą b« *“ίβ» ?

1,6046 2. 654.36

360

PL 224 879 B1

Γ---1-1-1- α τ <*,	1. 6047 2. 656.36
β f	1.6048
CKP λ	2. 662.36
σ
<ΥςΑ Υ κ F	1.6049 2.721.4
«	1.6050 2. 571.31
Q
V ·*ο

PL 224 879 B1

361

Tabela 61

| Produkt	1. Przyk. 2. m/z		Produkt	1. Przyk. 2. m/z
	1. 6101 2. 584.32		X	1.6106 2. 588.32
χ <*>	1.6102 2. 584.32		X M	1. 6107 2. 595.33
X A	1.6103 2. 584.32		X Yp	1.6108 2. 600.33
X T AQ	1.6104 2. 588.32		X Y·	1.6109 2. 602.33
X CK, /=\ Αχ	1.6105 2. 588.32		ζίγ w L AQ O	1.6110 2. 604.33

362

PL 224 879 B1

Ά	1.6111 2. 604.33		Ά (*	1.6116 2. 606.33
fX ο
X0? <	1.6112 2. 604.33		Ά λ	1.6117 2. 606.33
ο=^Ά~^—ο
Α b /wary °|yW	1.6113 2. 606.33		Α Ós ζβΛ eTyz &	1.6118 2. 648.36
Ά Ć	1.6114 2. 606.33		Ά Λ	1.6119 2. 721.4
ιΧ ,’ yas^b^H - Ζ <Ά\/			Π“Οχ \—Η F
Ά ζ	1.6115 2. 606.33		Ά	1.6120 2. 570.31
ΓΧ \ -1-0 F			ćx« 7=\ °χθ

PL 224 879 B1

363

Tabela 62

Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk, 2. m/z
y k	1.6201 2. 514.28	y £	1.6206 2. 576.32	y	1.6211 2. 581.32
X	1.6202 2. 528.29	y x	1.6207 2. 576.32	y	1.6212 2. 587.32
A		Q τίΧ		o Cą
y	1.6203 2. 568,31	y	1.6208 2. 580.32	y X	1.6213 2. 587.32
6 <rV		o AQ		P ’T0
y χ	1. 6204 2. 576.32	y	1. 6209 2. 580.32	•y A	1.6214 2. 587.32
		AQ		y
y? *	1. 6205 2. 576.32	y /	1. 6210 2. 580.32	y £	1.6215 2. 588.32
ap		4 °τθ-'

y	1. 6216 2. 590.32	•y	1. 6221 2. 596.33	y tt	1.6226 2. 598.33
6				A<b

364

PL 224 879 B1

αΥ i ż	1.6217 2. 592.33		1.6222 2. 596.33	ay	1. 6227 2. 596.33
X				o .·
	1.6218 2. 592.33	W	1.6223 2. 598.33	w?	1. 6228 2. 602.33
-Κ>'ί				o +01»
aY	1.6219 2. 592.33	W	1.6224 2. 596.33	w z	1.6229 2, 604.33
		Q / °=^ρ		Q
f	1.6220 2. 594.33	w A	1.6225 2. 598.33	aY z	1.6230 2. 604.33
6 °rQ				Q +CKJ	............................................

aY χ	1.6231 2. 610.34	o	1.6236 I 2. 614.34	•z 6 crt	1.6241 2. 630.35
aY A	1.6232 2. 610.34	w	1.6237 2.618.34	w A	1.6242 2.
9 Y				9o ?

PL 224 879 B1

365

W 6p	1,6233 2. 612.34	CK,	1.6238 2. 622.34	bA	1.6243 2. 630.35
w	1.6234 2. 612.34	Ά χ	1.6239 2. 622.34	bA r	1.6244 2. 630.35
		Q -rO·-^		Q
	1.6235 2. 614.34	Ά	1.6240 2. 626.34	*bX	1.6245 2. 630.35
6 +Q~’ o		δ !?		6 AO~° </

W °T0	1. 6246 2. 630.35	w ‘Tpd o	1.6251 2. 636.35	6	1.6256 2. 646.36
X	1. 6247 2. 630.35	Ά X	1.0 6252 2. 638.35	‘bX	1.6257 2. 646.36
o		o		o
bA f	1.6248 2. 630.35		1. 6253 2. 640.35	T	1.6258 2. 648.36
9				♦G

366

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

367

Tabela 63

368

PL 224 879 B1

: Produkt t	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	j 1. Przyk. i 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2, m/z
	i ί •	Q~			# y—a
w 0	1.6316 Z 576,32	rt tt—M ™ Art	1	1.6321 2. 582.32	rt rtr	1,6326 2. 584.32
.·. ., 1 ...... 1 I-I—N		Q-’			P %—-o	ί } 1 i 1. 6327 I 2. 584.32.
Art^	1.6317 2. 578.32	Al Acr O		1. 6322 2. 582 32	m-n Yr rt.
i-------- .....		rt	si		ς y—α
py rt	1.6318 2. 578.32	Irt’ Art		1.6323 2. 584.32	η—m Ar <~rt 0	1.6328 2. 588.32
. J	1.6319 2. 580.32	rt rt	i	1. 6324 2. 582.32	/“\aax*r H-“N ** Aort 0	1.6329 Z 590.32
--Ί \±sN . rt’ b ~	1.6320 2. 582.32 _	/“ \.0r H— N ** Ap	“•e	1.6325 2. 584,32 1	rt M o	1. 6330 2. 596.33

PL 224 879 B1

369

Produkt	1 1. Przyk. i 2. m/z	Produkt	11. Przyk. 2,rn/z	Produkt L~__._ _ _--	11. Przyk. 2. m/z
r Α-α		1. 6331	X ' 7?	: 1.6336	|Q- rx HwN Nr Z“\	ł 1.6341
Xn		2. 598.33		2.606.33	A	Z 616.34
			°^CM,		$
Ο°		-—	Ο- ’		\7 °
γ H-lf *		1.6332	Qf Η—Ν'	1. 6337	A?	1, 6342
	2. 598.33	Υ*\ Q*“°S	2. 608.33	(7	2. 616.34
ΑΑ ο			ΑΑ		A F r ..............
ο_α			ζΧ°		O-0
Λ** Κ~Μ « Αχ		1.6333 Ζ 600.33	w J	1. 6338 2. 608.33	\a« «. Ap 0	1.6343 2. 616.34
cx οΧγΑ ° I		1. 6334 Ζ 600.33	r — „ >> Α άΑ	1. 6339 2. 612.34	.........................................................................® ę y-a X Y q	1.6344 2. 616.34
Q°	Ί		· . \ /—°		.............. *
Υ			νΆ		Z=M 1» Ca
Χγ		1.6335	X Οχ Ł.	1.6340		1. 6345
Ο γ «,ί «.		2.604.33	Z 616.34	β Y i............ ,.°..........	2. 616.34

370

PL 224 879 B1

Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	i 1. Przyk. ' 2, m/z ....................	Produkt	1. Przyk. 2. m/z
............. ................‘1 0	......	L .........		Ynk .............
A α	1.6346 2. 616.34	X A	1. 6351 2. 622,34	X b©-	1. 6356 2, 626.34 ...............
.......................................... /“Y	1.6347 2. 616.34	Η™Κ{ *F	1,6352 2.624.34	$p	1.6357 2. 632.35
XX		A		X
.11 , q \ z-0 ix’ H-M *	1.6348 2. 616.34	................ J ę j—o X	1. 6353 2. 626.34	a_. ------- Ifl AA/*	1. 6358 2. 632.35
		CC$
ζ> »**“H X	1. 6349 2, 618.34	X V pr A	1. 6354 2. 626,34	o- ' p r	1.6359 2. 634.35
' 1 \ y*a		.....................................		/ Y—o
)=h ~ bp X	1.6350 2.600.33	bp’ Η-/ Ά -vp	1. 6355 2. 626.34	5=1* _ bp oX'“	1. 6360 Z 640.35

PL 224 879 B1

371

Produkt ί	1. Przyk. 2, m/z		Produkt	1. Przyk. 2. m/z
. -,-,.,, . i? rt	1.6361 2. 650.36	I	Μ	1. 6366 2. 486.27 i
X; 0/ α	1.6362 2. 650.36		□wO ο	i I ) 1. 6367 2. 548.3 -
w.-	1.6363 2. 661.36		Ο-» Gy rt hP	1. 6368 2. 590.32
------------- ,	1. 6364 2. 684.38
11 Ί ΐ η	1. 6365 ί 2. 699.38 ι	I , ί L_	i 1 j ♦	I

372

PL 224 879 B1

Tabela 64

Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z
XX Μ ° >	1.6401 2.474.26	XX i	1.6406 2. 536.29	A	1.6411 2. 541.3
XX j τ	1.6402 2. 488.27	>	1.6407 2. 536.29	XX	1. 6412 2. 547.3
χχ	1.6403 2. 528.29	χχ	1. 6408 2. 540.3	χχ Y	1.6413 2. 547.3
°b
γ $>	1.6404 2. 536.29	χχ J	1. 6409 2, 540.3	Y £	1. 6414 2, 548,3
χχ J •Ύ	1.6405 2. 536.29	°Ύ	1.6410 2. 540.3	χχ y X	1. 6415 2. 550.3
X °s	1.6416 2. 552.3	γ	1. 6421 2.556.31	χχ J Y	1.6426 2. 558.31

PL 224 879 B1

373

·/	1.6417 2. 552.3	α T Ya / <?*o	1.6122 2. 558.31	Χςά I	1.6427 2. 564.31
iyY CH, O	1.6418 2. 554.3	T <r°	1.6423 2. 558.31	w γ &	1.6428 2. 572.31
V	1. 6419 2. 556.31	CŻń J •A	1.6424 2. 558.31		1. 6429 2. 572.31
<5-tq J A •	1.6420 2. 556.31	rC4 A	1. 6425 2.558.31	Y	1.6430 2. 574.32

XY'''°	1.6431 2. 574.32	cy Y5	1.6436 2. 586.32	YY	1.6441 2. 590.32
°y 4	1.6432 2. 578.32		1.6437 2. 590.32	Y5 ΐ <r°	1. 6442 2. 590.32
W Y dY	1.6433 2. 580.32	7	1. 6438 2. 590,32	γγ 0, &	1. 6443 2. 590.32

374

PL 224 879 B1

Αχέ Αχ	1. 6434 2. 582.32	Y /	1.6439 2. 590.32	θ' °	1.6444 2. 590.32
σ/ ς. ęu -y	1. 6435 2. 582.32	o/ 0	1.6440 2. 589.32	<r°	1.6445 2. 590.32

Y	1.6446 2. 592.33	M J	1.6451 2. 600.33	γ	1.6456 2.614.34
f <f'o	1.6447 2. 574.32	°Y γ	1.6452 2. 600.33	Λ ο ο	1. 6447 2. 673.37
>	1. 6448 2. 598.33	w Y % ’Λ	1.6453 2. 606.33	γχ	1.6458 2. 480.25
A	1. 6449 2. 600.33	>	1. 6454 2. 606.33	V	6459.2
	1.6450 2. 600.33	γ ?	1.6455 2. 608.33		1. 6460 2. 564.31

PL 224 879 B1

375

Tabela 65

Produkt	1. Przyk. 2, m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z
	1.6501 2. 488.27		1.6506 2.550.3	A	1. 6511 2. 561.31
i i		T^~ •Rp,		7 o*
	1. 6502 2. 502.28	Ύ	1.6507 2. 554.3	rt	1.6512 2. 561.31
		\ -jp		H
	1. 6503 2, 542.3		1.6508 2.554.3		1.6213 2. 561.31
\ rt?				\ “«K.
\ TO H|C	1. 6504 2. 550.3	°φί \ To,	1.6509 2. 554.3	f V R	1. 6514 2. 562.31
	1.6505 2. 550.3		1. 6510 2. 555.31		1.6515 2. 564.31
\ “X		U PS rt?		T * V “Hp·'

V

1.6516 2, 566.31

To,

1. 6521 2. 570.31

TQ O

1.6526 2. 576.32

376

PL 224 879 B1

rt Αχ-.	1.6517 2. 566.31	rt	1.6522 2. 572.31	rt rt?	1.6527 2. 578.32
*rt ι	1.6518 2. 568.31	ν to	1.6523 2. 572.31		1. 6528 2. 586.32
\	1.6519 2. 570.31	A	1.6524 2. 572.31	dd J rt	1.6529 2. 586.32
rt	1.6520 2. 570.31	<prf •ł-ęf	1. 6525 2. 572.31	dęó 3	1.6530 2. 588.32

rt \ k	1.6531 2. 588.32	V	1.6536 2. 600.33	rt	1.6541 2. 604.33
dM -rt •V O\	1. 6532 2. 592.33	Md 3	1.6537 2. 604.33	rt rt	1. 6542 2. 604.33
dd	1.6533 2. 594.33	dc£ A	1.6538 2. 604.33	α	1, 6543 2. 604.33

PL 224 879 B1

377

£	1. 6534 2. 596.33	χχ ϊ	1.6539 2. 604.33	Μ	1. 6544 2. 606.33
Ά	1.6535 2. 596.33		* 1.6540 2. 604.33	γ	1.6545 2. 588.32
ν'		“X		Υ

χχ £ <#	1. 6546 2,612.34	χχ £ ?'	1.6551 2. 620.34	/ ν •ν'%	1. 6556 2. 474.26
ο f	1. 6547 2. 614.34	7	1. 6552 2. 620.34		1. 6557 2. 536.29
4		ί Ά		4ο
Μ	1. 6548 2. 614.34	χχ X	1.6553 2. 622.34	%	1. 6558 2. 578.32
£			Α
\ -ip	1.6549 2.614.34	χχ οΑ	1. 6554 2. 628.35

378

PL 224 879 B1

Tabela 67

Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z
toto b	1.6701 2. 474.26	“to	1.6706 2. 526.29	to-	1.6711 2. 536.29
A \	1.6702 2. 514.28	to	1.6707 2. 526.29	X	1.6712 2. 538.3
b to H.C	1.6703 2. 522.29	to to	1.6708 2. 526.29	•to*	1.6713 2. 538.3
A Y	1.6704 2. 522.29	Y	1. 6709 2. 533.29	“to	1.6714 2.
“to,	6705 522.29	top eto	1.6710 2. 534.29	~to	1.6715 2. 542.3

PL 224 879 B1

379

Ύ; χ σ	1.6716 2. 542.3	w V	1.6721 2. 550.3	Μ^ 7 «Μ	1.6726 2. 564.31
	1. 6717 2. 542.3	ΜΑ 7 Μ	1. 6722 2. 558.31	ΜΑ 'OS	1.6727 2. 566.31
\	1.6718 2. 544.3	Μα	1.6723 2. 558.31	°Μ tcT4 ν	1. 6728 2. 568.31
“Ηχ,	1, 6719 2. 544.3	γ Η>· Ο	1. 6724 2.560.31	Ύ	1.6729 2. 568.31
\ , “Μ F	1.6720 2. 544.3	Μ “Α οζ ο$	1. 6725 2. 560.31	°Μ	1.6730 2. 572.31

Γ	1. 6731	Κτα	1. 6736		1. 6741
θχχ)	2. 576.32	Χ'Ν'ν	2. 576.32		2. 586.32
/ Μ		\ α		ίθ

380

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

381

Produkt	1. Przyk. 2. m/z		Produkt	1. Przyk. 2. m/z
λ- co.	1,6802 2. 502.28		Ογ-Α O ,*-s=o ’ό	1.6807 2. 554.3
A
rNx s γ y*	1.6803 2. 542.3		b» Br	1. 6808 2. 554.3
Cj °
X	1. 6804 2. 550.3			1. 6809 2. 554.3
			W r
>o tyc			Y°S
N il Ά Ϋ C>S	1.68058 2. 550.3		X, w	1.6810 2. 555.31

382

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

383

-- Bt	1.6815			1.6820
o °V°	2. 566.31		2. 570.31

Cc CW	1.6821 2. 571.31		o ‘Ύ cY *O”h	2. 576.32
-X.	1.6822 2. 572.31		W- os	1.6827 2. 578.32
Ćfc Iz e-0	1 .6823 2. 572.31			1.6828 2. 586.32
y^-8ł _ °v° <T	1. 6824 2.572.31		kb Br	1. 6829 2. 586,32

384

PL 224 879 B1

Ά VT α0η.	1. 6825 2.572.31		ΊΓ^° χ· \ TÓ,	1. 6830 2. 588.32
ο Λ ο	1.6831 2. 588.32		“ X	1. 6836 2. 600.33
w	1.6832 2. 592.33			1. 6837 2. 602.33
Υξ Vos Ύ			/ γ
ΐί CH. 0=8-0¾ Art °-Ο ζΧ	1. 6833 2. 614.34		0> tf Χ_ Λ*	1.6838 2. 604.33
W? ,ζ ‘Ά01* ΑΟχ OL	1. 6834 2. 596.33		C0 ν®*· °==S Λ. V F F	1.6839 2. 604.33

PL 224 879 B1

385

ll^a	1. 6835 2. 596,33		O	o	1, 6840 2. 604.33
“Ar rt01* ,o			•rt	rt Z—w=O /11 rt · /

O-rt ' rt Art Ls/ α	1. 6841 2. 604.33		cr rt $>	1.6846 2. 606.33
Q	1.6842 2. 604.33		q°	1. 6847 2. 588.32
B>v r s’-’* MM			rtri iĄM
	1.6843 2. 605.33		A	1. 6848 2. 610.34
rt rt			j Ά Mpr α

386

PL 224 879 B1

1.6850 2. 594.33

1. 6844 2. 604.33

1. 6845 2. 604.33

1. 6856

2.620.34

1.6849 2. 612.34

1. 6852 2.614.34 toto

1.6856 2. 628.35

1. 6851 2. 614.34

PL 224 879 B1

387

A	1.6853 2. 614.34			W	1.6857 2. 687.38
	1.6854			KM	1.6859
	2. 620.34				2.474.26
O-o			c	,?>=N
A			O _/	Oy
Mo			OsJJ /—
X			H,C CH,
AM	1.6855				1. 6860
O	2. 620.34		W		2. 536.29
>y A”			-i	Γχ» j} H s
0=3-“				i
I				rt /
V,				>o
F

Tabela 69

Produkt	1. Przyk. 2. m/z		Produkt	1. Przyk. 2. m/z
Br	1 .6901 2. 514.28		_,c F Χ.Ν-Ν	1. 6906 2. 580.32
A			A /-A
OhC' /*.			O P KA

388

PL 224 879 B1

Produkt	1. Przyk. 2. m/z		Produkt	1. Przyk. 2. m/z
	1. 6902 2. 568.31		α	1. 6907 2. 580.32
			óto O
	1.6903 2. 576.32		O P' '--z**- 7	1. 6908 2. 580.32
λ Q XntCV o			hp A
1 _xa p* XZ^a,nX/	1. 6904 2. 576.32		__a P* < \ N-^tos ^—4 \ N-N	1. 6909 2. 581.32
to			fN
X P-”'
/%> o			ap H.Ć J' *O
_ α Pr -Χ b N— N	1.6905 2. 576.32		a Br χρ	1.6910 2. 587.32
a.6 A			óto /7*0 O

PL 224 879 B1

389

	1. 6911		α	1. 6916
	2. 587.32			2. 594.33
kz-«			\ H-N
7			N
			ζχ kO
ci			*O
r
ss
Pr	1.6912		z^/° Pr	1. 6917
w n	2. 588.32		Qwy?	2. 596.33
'Az*-'1'			Y/+-N
			N
N /—\			C θ
< As; //S*° 0			//% α o
/3 B,	1. 6913		z-^ ζσ V'	1.6918
ΑΑχ^ΝΎ/	2. 590.32		C5yW?	2. 596.33
U^-N-N			YssłZ**-^
n*^
N )			s _
A, o			L_y~a
Z* \ V—/
			^^z // ^o
//Ό
0
z^y P'	1.6914		□	1.6919
U L +Y\ Wy r> ΧζΝ-Ν	2. 592.33		Ov v>	2. 596.33
		L/ N
N			z*
C ΛΛ			___χ
			U,O A
V -'“'-Z ' Λ°
.__S* Br	1.6915			1. 6920
ί\ L +Ύ\ \ r)	2. 592.33			2. 598.33
1¾. z1*-»			' 7 \_»N—N
\ ΗΛ
N 0
L o
k-7 /Yo O

390

PL 224 879 B1

__,α 9' < 'χ Μ— —Υ.Ν—Ν Ν	1.6921 2. 598.33		_ ζα ΡΓ rtrt rt> Ί Λ ν Ζ— V°	1.6926 2. 604.33
.α ΡΓ	1.6922		ο 9*	1.6927
	2. 598.33		ΟΑΆ	2. 612.34
Ys^^—N
Ν			Ć
			. ο
L ΥΎ V 0			Μυ
			<Μ
Λ χα pr	1.6923		Ρ'	1. 6928
η ν Ν-^Χκ rtfY>	2. 598.33		ΡΑ^·νΑ>	2. 612.34
Χ^ν-ν
Ν F			Ν ΧΛ
C ΥΛ-f			f cS
\ *			S \-_/
V ο			<Χ°
a ©Γ	1.6924		?Γ	1.6929
η λ ν >	2. 598.33		rtrt r >	2. 614.34
Ys-N-n
Λ F_			Z rt
£ O-f			f \ ζ=7~α
V Υ'<: Ύο 0			rto
α β'	1. 6925		α β»	1. 6930
/ΝΧ\ VYp_~	2. 602.33		& \ ζΝ'^?ίΥ	2. 614.34
		V ΛΤ^ν \ ·β
			Ν
α
°-<λ,Ο			H,C—«' jf 'Ν.>Ζ /jsl
Α« ο °			Ο J' ο

PL 224 879 B1

391

392

PL 224 879 B1

ο	ζσ ?Γ yó Ν C \ ,Ν-/ V,	1.6941 2. 630.35		.Ν σ f <//*ο	1. 6946 2. 636.35
ο	ο Bf Υ> W .Ν—Η	1. 6942 2. 630.35		ογ	1. 6947 2. 638.35
	Μ
				ό
	α θ'	1. 6943		ζ—ζα ?	1. 6948
£	'Μ+ηη Μ Ν	2. 630.35			2. 640.35
	Ν			X
ί α-^>	Μ \Λ Μκ ζΝΜ Λ<,			Ά
	χα γ	1. 6944		—. ζα {►	1.6949
c	γ τ>	2. 632.35			2. 640.35
	WM
	ι (			Κ
	&%,			CyŁo
	η/ Ο$			♦SP-ft=° ο

PL 224 879 B1

393

394

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

395

Produkt	1. Przyk. 2, m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z
. X i	1.7003 2. 488.27	xr * n-h\J i	1.7008 2. 520.29
A	1.7004 2. 500.27	Xr’ +X'' &	1. 7009 2. 526.29
i	1. 7005 2. 520.29		1.7010 2. 533.29

ó

396

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

397

0 Ϋ τ	1. 7021 2. 548.3		, r/t ΛΤ'ΝγΟ ή Ν·~ΝχΥ ζ	1. 7026 2. 566.31
. Υ	1.7022 2. 552.3		γ Τ	1. 7027 2. 568.31
γγ i	1. 7023 2. 552.3		Υ-Ύ-/ b	1.7028 2. 572.31
, X i	1. 7024 2. 556.31		Ά τ	1. 7029 2. 576.32

398

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

399

Y-yC/θ ν-Ύ -i	1.7034 2. 486,27
0	1, 7035 2. 594.33

Tabela 71

Produkt	1. Przyk. 2. m/z		Produkt	1. Przyk. 2. m/z
0=^ A CH,	Br y—cZa 8	1. 7101 2. 474.26		Br cY O=< N o	1. 7106 2. 522.29
=p	Ar /\=y	1.7102 2. 488.27		cY h z	1. 7107 2. 522.29
OS	o			p 8 H.C

400

PL 224 879 B1

Produkt	1. Przyk. 2. m/z		Produkt	1. Przyk. 2. m/z
	Br	1.7103 2. 500.27				1.7108 2. 526.3
o=^ 0	a \—/				fc>
S-		1. 7104 2. 522.29			Br	1.7109 2. 533.29
°=\ fc	> o			O
N °=< ¥	Br -\ Yto tł-N N 8	1. 7105 2. 522.29		N— N c	Br CMrO > b	1.7110 2. 536.29

Br cnrd bto Ś c-	1.7111 2. 536.29		btofc °5 X p O OS	1. 7116 2. 538.3
C>to to b	1. 7112 2. 536.29		F	CKzó ° o	1.7117 2. 540.3

PL 224 879 B1

401

402

PL 224 879 B1

Br Po	1.7123 2. 552.3		ckA n-Μ A	1.7128 2. 566.31
H	b
cxA	1.7124 2. 552.3		O-		1.7129 2. 565.31
°=$ z			Y _z
O—CM,			xQ nZ	8
Br ΓΧ0 °b z X A	1. 7125 2. 556.31		H,C-O Q ° α	Br 8	1.7130 2.572.31

.Y o	1.7131 2. 576.32		Y*·	1.7136 2. 590.32
-8 α	b
	1.7132				1.7137
,_. N—Xłl	2. 576.32				2. 590.32
X			0=Λ	C z-* z
A 8				8
			a o

PL 224 879 B1

403

o-/ Y b	1. 7133 2. 576.32		„Y* X 0 H,C-0 O—CH,	1. 7138 2. 598.33
Br <xp o=<	1. 7134 2. 584.32		pG	1.7139 2. 598.33
cY -d c-	1 .7135 2. 585.3

Tabela 72

Produkt	1. Przyk. 2. m/z		Produkt	1. Przyk. 2. m/z
	1.7201			1. 7206
Y=/	2. 529.29		\=z	2. 577.321
Y. * λ w
			Q
0-, 0 \-os .C			łb

404

PL 224 879 B1

Produkt	1. Przyk. 2. m/z		Produkt	1. Przyk. 2. m/z
A	1.7202 2. 543.3		rt \	1.7207 2. 577.32
X V '-«i	1. 7203 2. 543.3		O rt W fr - u »1	1. 7208 2. 577.32
A rt	1. 7204 2.555.31		A,	1. 7209 2. 581.32
X x~o	1. 7205 2. 577.32		rt rt rt P	1. 7210 2. 581.32

PL 224 879 B1

405

Ά Μ Η—\	Η7	1.7211 2. 588.32			1. 7216 2. 591.33
	© y^L w	1.7212 2. 588.32		~b ib	1. 7217 2. 593.33
Μ	&»* bo	1.7213 2. 591.33		Ω ®S	1. 7218 2. 593.33
	o** bo	1.7214 2. 591.33		Y	1.7219 2. 593.33
Μ γ		1.7215 2. 591.33		X °xq	1. 7220 2. 595.33

406

PL 224 879 B1

— ί Bi- X Łb	1. 7221 2, 597.33		A A-o	1.7226 2. 603.33
\ a	1, 7222 2. 597.33		X	1.7227 2. 603.33
X X. h α	1. 7223 2. 597.33		\ _/y ° N -	1.7228 2. 607.33
	1.7224 2. 599.33		rt rt	1.7229 2. 607.14
rt rt rt-	1.7225 2. 599.33		- M ---. X o	1. 7230 2. 611.34

PL 224 879 B1

407

to? to	1.7231 2. 613.34		to to^	1.7236 2. 631.35
b to	1. 7232 2. 605.33		to	1. 7237 2. 631.35
to to &	1.7233 2. 621.34		to b to	1. 7238 2. 631.35
to V to	1. 7234 2. 623.34		'X o /—b α α	1.7239 2.631.35
to	1. 7235 2. 627.34		a\A*=S'“ to a	1. 7240 2. 631.35

408

PL 224 879 B1

Υ -	1. 7241 2. 639.35		Υ	Β Υ	1. 7246 2. 653.36
	1. 7242 2. 641.35		ι*=	?·	1.7247 2. 665.37
Y &				ο
%/γ°	1.7243 2. 645.35
Y-p- a'
λλ •χ Λ ΥΟ	1.7244 2. 541.3
7 'α avQ γ	1.7245 2. 649.36
ο.

PL 224 879 B1

409

Tabela 73

Produkt	1. Przyk. 2, m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2.
T	1. 7301 2. 529.29	Ύ f	1. 7306 2. 567.31	Ύ A	1.7311 2. 577.32
9 γ \		9.		Q i
bęr9 1	1.7302 2. 541.3	bęr?	1. 7307 2, 567.31	br/? λ	1. 7312 2. 577.32
9 Y x>		Φ V Ό.		A
br/?	1. 7303 2. 563.13	b/? χ	1. 7308 2. 574.32	bb?	1. 7313 2. 579.32
A 5,		Y		9 s- 5o
Ύ r	1. 7304 2. 563.31	br/? λ	1.7309 2. 574.32	br/? λ	1.7314 2. 579.32
9 X 1		9 •KjjfO		9
be/? λ	1. 7305 2. 563.31	Ύ A	1.7310 2. 577.32	br/? S	1.7315 2. 579.32
9 γ I		9 X		9 Tę.

	1.7316	r	1.7321		1. 7326
α/τ	2. 581.32	2. 585.32	2. 599.33
A i		9. X		Φ

410

PL 224 879 B1

rt C	1. 7317 2. 583.32	be/? X	1. 7322 2. 589.32	rt X	1.7327 2. 591.33
9.		rt		A-
be/? X	1. 7318 2. 583.32	be/? χ	1.7323 2.591.33	by? A	1.7328
Φ s* rt α		Φ rt?		T σ Y o °'»S
be/?	1. 7319 2. 583.32	by? i	1.7324 2. 593.33	by? '1	1. 7329 2. 613.34
i3. V Ό.		X. b		Φ rt
be/? X	1.7320 2. 585.32	by? χ	1.7325 2. 597.33	rt X	1.7330 2. 617.34
Φ Y rt-		rt rt		9 Y Op

be/? b 55>	1.7331 2. 599.33	rt $	1. 7336 2. 617.34	rt •Y	1.7341 2.635.35
rt	1.7332 2. 591.33	rt	1. 7337 2. 617.34	by?	1.7342 2. 639.35
Ak		i •rt		9 Μ,,,Γ rt

PL 224 879 B1

411

λ	1. 7333 2. 609.33	Α/? λ	1. 7338 2.617.34	Α/? λ	1.7343 2. 639.35
V ητ-		Α V		φ τ
y? λ	1.7334 2. 613.34	Ά?	1.7339 2. 625.34
X γ		% 5°
αΡ Α	1. 7335 2. 617.34	Ap Α	1. 7340 2.631.351
9 -Γ Ογ.		Q Ύ -Q

412

PL 224 879 B1

Tabela 74

Produkt	1. Przyk. 2. m/z		Produkt	1. Przyk. 2. m/z
a	Ρκ κ	1.7401 2. 515.28		ę a	1 „ A j.N			1.7406 2. 563.31
	ÓsAA					o	'CH,
5 a	γΝΜ\ kz»sr	1. 7402 2. 529.29		9	Pr			1. 7407 2. 563.31
	.N				-N
Ó 8 . .				dx A-	o	.CH,
	^'-''^ch,
a	1-a V? κ	1. 7403 2.541.3			jL „ A 3 jA			1.7408 2.567.31
	άχο				we	n
K* Y,		1. 7404 2. 563.13		X,	1 „ A			1. 7409 2. 567,31
				a
	Κ
	θ'^Ά’				óx	o	XF

PL 224 879 B1

413

Produkt	1. Przyk. 2. m/z		Produkt	1. Przyk. 2. m/z
toto	1.7405 2.563.31		OUto	1. 7410 2. 574.32
			<N
OS			α,-υΧ.

toto to	1. 7411 2. 574.32		Jii όΐχ	rs 0CM,	1. 7416 2. 579.32
Ab o, °**	1. 7412		toto		1.7417
	2. 577.14			2. 579.32
i XX?			σ
r			X
Ók			Λ fi	toi)
tto··			UAAJ	YtoyCH,
0)
cwel	1.7413		bb „		1. 7418
	2. 577.32		ULA		2. 579.32
o			Yrn
		α γ<
i			,N rii s	Pł ιΓΎ°
(to^N too			AA	Ato

414

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

415

416

PL 224 879 B1

	1.7433 2.617.34		9χΑ	1. 7438 2. 651.36
	1. 7434 2. 627.34
iSęx^ «£ ort X.	1.7435 2. 631.35

Tabela 75

Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z
Ο+Ζχ i fc	1.7501 2.481.26		1.7506 2. 529.29	X ćx.	1. 7511 2. 540.3

PL 224 879 B1

417

Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z
*%C	s fF-* >=O	1. 7502 2. 495.27	9Ύ \ O-	1. 7507 2. 529.29	9Ύ Y 5 M	1.7512 2. 540.3
	-e	1.7503 2. 495.27	9Y \ Y	1.7508 2. 529.29	o-/ <r	1.7513 2. 543.3
0	s r	1. 7504 2. 507.28	ογ Y Y	1.7509 2. 533.29	oY Y >’ <T	1,7514 2. 543.3
<rvzY i v° o	1. 7505 2. 529.29	9Y Y %	1.7510 2. 533.29	YY Y W·	1.7515 2. 543.3

γ	s 1	1. 7516 2. 543.3	γγ Y Y	1.7521 2. 549.3	oY • j A	1.7526 2. 555.31
γγ	<5r	1.7517 2. 545.3	YY oY O-	1. 7522 2. 549.3	<Y ’ < •	Ϊ-	1.7527 2. 557.31

418

PL 224 879 B1

γ Ck	1. 7518 2. 545.3	γγ 9	1.7523 2. 549.3	γγ ‘9	1. 7528 2. 559.31
X	1. 7519 2. 545.3	ΥΥ X γ	1. 7524 2. 551.3	ycA	1. 7529 2. 560.31
οΥ ' ί ί	1.7520 2. 547.3	ΟΫ 1	1.7525 2. 551.3		1. 7530 2. 573.32

Y	1.7531 2. 579.32	oY V· k	1. 7536 2. 583.32	• Q<r	1. 7541 2. 605.32
i V	o A o-os
	A
» ΟΥ	X *-* r*	1.7532 2. 583.32	oY • i	1. 7537 2. 591.33	<?Y		1.7542 2. 605.33
J	b		} oo		<P
	X	1. 7533 2. 583.32	YY	1.7538 2. 593.33	OY O		1. 7543 2. 614.34
s	2		Y
< r	0		«Aw Y		□

PL 224 879 B1

419

<Μ· • ί k	1.7534 2. 583.32	Q< O CS		1.7539 2. 597.33
Αι OT	1.7535 2. 583.32	‘ i	Ί &	1.7540 2. 601.33

Tabela 76

Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk, 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z
Y	1.7601 2. 453.25	? Λ X	1.7606 2. 501.28	<OT z	1. 7611 2. 512.28
M			£
CĄ 2	1.7602 2. 467.26	£	1.7607 2. 501.28	My \	1. 7612 2. 512.28
2 Z	1.7603 2. 467.26	OT Ji	1. 7608 2. 501.28	£ <K	1. 7613 2. 515.28
	1. 7604 2.479.26		1.7609 2. 505.28		1. 7614 2.515.28

420

PL 224 879 B1

Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z
Οχά		1.F		Z - Cd
Υςό	1.7605 2. 501.28	OM 2 9	1. 7610 2. 505.28	MM 2 χ·'	1.7615 2. 515.28
rt 7	1.7616 2. 515.28	rt 2	1.7621 2. 521.29	rt A	1.7626 2. 527.29
^•Μ «Α·» CY	1.7617 2.517.28	rt ? £	1.7622 2. 521.29	Md 2 £	1.7627 2. 529.29
ΟΧ έ °s	1.7618 2. 517.28	Md	1.7623 2. 521.29	Męrf \ M f	1.7628 2. 541.3
rt/ \ Λ $	1.7619 2. 517,28	\ »	1.7624 2. 523.29	2Ls_ M z	1.7629 2. 545.3

PL 224 879 B1

421

Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk, 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z
bp Z	1. 7620 2. 519.29	oto	1. 7625 2. 523.29	A	1. 7630 2. 547.3
b				to
	1. 7631 2. 551.3	oto	1.7636 2.	oto X	1.7641 2. 577.32
	555.31
Ló'°'°s		k
to	1.7632 2. 555.31	oto	1.7637 2. 563.31	to f	1.7642 2. 577.32
		to		to
	1. 7633 2.555.31	Oto I	1.7638 2. 565.31
T	1. 7634 2. 555.31	Oto	1. 7639 2. 569.31
	1.7635 2. 555.31		1. 7640 2. 573.32

422

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

423

424

PL 224 879 B1

Γ—™—................................................................................................................................. Produkt	1. Przyk. 2. m/z			Produkt	1. Przyk. 2. m/z
— Az	1 „ r Υ*-/ X	1.7802 2. 521.29		9 □	ι^Τ^χ r	1.7807 2. 555.31
	ξκ/Υ				cVq «Η
ςχ α	YW rN	1. 7803 2.521.29		Qk	c	1. 7808 2. 555.31
(	A -γ-—			C	-ro.
ę	1 μ Λ X	1. 7804 2.533.29		O	Jk Yw r	1. 7809 2. 559.31
	°ΥΌ				X-
ςχ α (	___Γ Υί> 7^\ YW 5y.jo 0	1. 7805 2.555.31		q c	A 'ΎΤλ,	1. 7810 2. 559.31

PL 224 879 B1

425

426

PL 224 879 B1

	1. 7815			1. 7820
	2. 569.31		2. 573.32
α
Yó			O^nMCXf o

0' MCO	1.7821 2. 575.32			1. 7826 2.581.32
r	1.7822		fC r	1.7827
L JL z»l fr	2. 575.32		L JL n^_Jr	2. 583.32
		^*1^1 ^Τ^^Χ
β Υχ-/			σ Κ-/
r			r
Ογ^φ			°ΎΧγ
	1.7823		rC	1.7828
	2. 575.32		Uyyf	2. 585.32
<· Μ-?			α Gn
X			r
Ατι.			CYW

PL 224 879 B1

427

428

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

429

ćp/z0	1. 7842 2. 623.34		ó -4 ' LW0rS	1. 7847 2. 643.35
	1.7843 2. 519.29
r o
O?	1. 7844 2. 627.34
° γ-Ν A
rA f
	1. 7845 2. 631.35
6 - Wcx;

430

PL 224 879 B1

Tabela 79

Produkt	1. Przyk. 2. m/z I	Produkt	1. Przyk. 2. m/z
	1.7901 2. 477.26			1. 7906 2.504.28
i			λ
A	1.7902 2. 485.27		9	1. 7907 2. 505.28
o	1.7903 2. 485.27		*vyO	1.7908 2. 507.28
i			i)
o Ά° b	1.7904 2. 486.27		λ	1.7909 2. 509.28
ó			ύ

PL 224 879 B1

431

432

PL 224 879 B1

I-—	1.7914 2. 519.29		i	1. 7919 2. 529.29
γ % κκ i i	1. 7915 2. 523.29		byZ ό	1. 7920 2. 530.29

	1.7921 2. 530.29		er X Ζί £	K	1. 7926 2. 547.3
	1. 7922			p	1. 7927
MjJ	2. 535.29			ά	2. 547.3
				- J a
		w	Y
S
ό			ó

PL 224 879 B1

433

434

PL 224 879 B1

Br ('''''Ν % ί 1	rz*sS^xs Ό	1.7932 2. 555.31			<<	1.7937 2. 567.31
i				hy %
				o
	γ	1. 7933 2. 557.31		c	ue>	1.7938 2. 569.31
Sr Z’				\ M. W	IZ
/ί* τ'
				w-χΥ
%				s
ό				ó
	CT	1. 7934 2. 557.31		Br /AK’Α'Ά-Χ % < J	<ro	1.7939 2. 571.31
Ύ » Γ				\
	>			O
X
Β> F V -Ν. JL V i 1 s		1. 7935 2. 557.31		Br V zX JL J V £ Ν-\γ J	ΎΧ ó	1.7940 2.571.31
ο

PL 224 879 B1

435

	1. 7941 2. 608.33		<χΧ Φ	1.7946 2. 471.26
Mp i	1. 942 2. 621.34		b/Χ Φ	1.7947 2.473.26
	1. 7943 2. 443.24		Ο-7/ % : * •	1. 7948 2. 483.27
t Γ^'κΑ/’ /Ns/ φ	1.7944 2. 457.25		φ	1. 7949 2. 485.27
^cy_. Φ	1. 7945 2.471.26		b/X Φ	1. 7950 2. 489.27 ..............................

436

PL 224 879 B1

f v i 1 i	w	1.7951 2. 499.27		fc r \\ J Μ-**Χ^*	γΛ	1.7956 2. 536.29
1 teZ i	y0	1. 7952 2. 513.28		i		1.7957 2. 539.3
i	w»	1. 7953 2.514.28		<k i Γ i	-W	1.7958 2.541.3
Z? i	Y?	1. 7954 2. 525.29		%-***>, 1 i	yO0	1.7959 2. 547.3
tęd A	Z0	1.7955 2. 525.29		A/	fi ^ΛζΟ	1. 7960 2. 572.31
ó				ά

PL 224 879 B1

437

Tabela 80

1 ί	Produkt	-™—Τ ' — 1. Przyk. 12. m/z	i i	Produkt	1. Przyk. 2, m/z ί
					*1
I J i			X	to			i 1 i	o	to		i
						1. 8001			to		1. 8006
1 <				/		2. 459.25		s	N c		2. 477.26
Ft,C-<	) OS			o				( /	o
			\=/				Hfi
			Bf		“S					•i
			X	H					to
				-N
						1.8002 2.			\S=sZ		1.8007 2
						459.25		\_			485.27
		c					/\	\_
			c	>				V/	tos
		//	Br X	li -N	*	1.8003			to Jł~N	'* ł	1. 8008
						2. 469.26			/		2. 485.27
									\_
			#	Λ				YA	o
					*					' N
			Br
				ll					N-to
									~\ r N
						1, 8004			\^=Z		1. 8009
c						2. 469.28					2, 485.27
0				V				o	o
				V	-1					1 5
			N-	to v*				Ϊ \ /-	—C w-N
						1.8005			Y=z/		1.8010
ΐ <						2.473.26			Y		12. 488.27
ib L t	L CH,			<ΓΛ				o	to>

438

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

439

Produkt	1. Przyk. 2. m/z			Produkt	1. Przyk. 2. m/z
			“G
	Br								Br
									N—N		i
	7 N							A—f		i
				1.8021							1. 8023
s	<_			2. 505.28					Z		2. 509.28
	O						V	G-m	b
									Br
	Br
	/”Q								rt
			1. 8022				Az	A z		1. 8027
\ss^Z
	Λ			2. 505.28				s\		2. 509.28
	o						V	f	fA
								o-e>s	\-/
	fc								fc	W
	rt								ró
	J \=/			1. 8023					\=z/		1.8028
	c*> Z			2. 507.28				ZA	N <		2. 513.28
o	o							\l im/	b
	Br
	A	-N							-rt
CH,	/ \_ff y						a_z	Mn
	M * Vg~Z			1. 8024							1. 8029
7 <			2. 507,28					/		Z 513.28
CH,	£	)					f ct	A	b
	-rt» i~~\ /n n		-n,	...........................				rtz	fc <Ίϊ y-N
	—/ \—/			1. 8025							1.8030
				2. 507.28							2- 513.28
o-/							f	a	rt
K \ i	J £x	Ni				3		o
	\=x/						α
				i ...	.. -ti

440

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

441

442

PL 224 879 B1

-r .... | Produkt	1. Przyk. 2. m/z		Produkt	1. Przyk. 2. m/z
i ’ ί Λ+χΆ’ z \_V N ci^ a ^==/ i	1.8051 2. 548.3	ś ! c i	Br ΟόΧ i	1. 8056 2. 559.31
·” θ, ' Ογ	1.8052 2. 548.3		X	1. 8057 2. 569.31
Br Ό O	1. 8053 2. 547.3		d	1. 8058 2, 571.31
......... 1 ’ ------ 1 Ας *	1.8054 2- 555.31	l I	cvY +o b	1. 8059 2. 608.33
U i	1.8055 2. 553.3	j	Y<K W b	1.8060 2. 621.34

PL 224 879 B1

443

1 i	Produkt	1. Przyk. 2. m/z	i I	Produkt	1. Przyk. 2. m/z
-ϊ -- ί li !ϊ c\ o	................ Br	J ΐ i i i r j 5 1.8061 j ; 2. 443.241 i i	cY ot \ /N	1. 8066 2. 473.26
Ó c	1.6062 2.457.25		κ-ν. ύ·”·Η	Br kP N b	1.8067 2. 483.27
r ..... I r-CyjO Y	1.8063 2.471.26		H)C— O	1. 8068 2. 485.27
	*Ί Br -A κ	1. 8064 2. 471.26			1 Br —r bN N (	1. 8069 2. 483.27
	Z\				O
Qę ęrb J	1. 8065 2. 469,26		ΑΞ/ CH,	N ^3*	1.8070 2. 489.27

444

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

445

Tabela 81

ί Produkt 1 ί	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z	............ Produkt	1. Przyk. 2. m/z
ί-: X	1. 8101 2. 510.28	/ HO	1. 8108 Z 528.29	F irt	i ł < 1. 8111 2. 542.3
/¾ ...................... Λ	1.8102 2. 518.28	CL.	1, 8107 2. 537.3	6	1. 8112 2. 542.3
kp %	1. 8103 Z 518.28	•x° i	1. 8108 2. 538.3	o	1. 8113 2. 548.3
r----------------------------------------	1.8104 2. 519.29		1.6109 2. 540.3	i?	1.8114 2. 552-3
a	1.8105 2. 526.29 ϊ f : Ϊ 1	r	1. 8110 2. 540.3 t i i	t	1.8115 2. 554.3

446

PL 224 879 B1

Produkt 1	ί 1. Przyk. • 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z 1 '	Produkt	1. Przyk. 2. m/z
Ύ	—I	1. 8116 2. 556,31			1. 8121 2. 580 32	X 6	1. 8126 2. 588.32
<9			γ σ
Λ		1. 8117 2. 558.31	χ		1. 8122 2. 580.32	6	1. 8127 2. 590.32
Pu Γ ϊ			Lr Α			X
	*	1.8118 2. 562.31			1. 8123 2. 530.32	λ	1. 8128 2.590.32
yo
γ 6		1. 8119 2, 580.32	γ Α		1. 8125 2. 580.32	γ° kro	1. 8129 ί. 604.33
Λ·
6 γ	*	1.8120 2. 580.32	V	Ί	1. 8126 2. 588.32		1, 8130 2. 612.34

PL 224 879 B1

447

448

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

449

Produkt	1. Przyk 2. m/z		Produkt	1. Przyk 2. m/z
	1.8205 2. 505.28			1. 8210 2. 526.29
P?

F α crp) X	1.8211 2. 526.29		Pp	1. 8216 2. 534.29
B.	1.8212		F α	1. 8217
cry-o	2. 528.29		A. „	2. 537.3
y 'ch,			X
Br <3	1. 8213		F α	1. 8218
ćę/O	2. 528.29		u P=\	2. 538.3
pT

450

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

451

1......................................................— i	1.8223 2. 548.3		c^y^Z) Ν	1. 8228 2. 556.31
	1. 8224 2. 548.3			1. 8229 2. 566.31
			X?
	1.8225 2. 551.3			1. 8230 2. 566.31
Ν «.C			Α

	1.8231		Γ α	1. 8236
b	2. 566.31		cyyO «,c	2. 568.31

452

PL 224 879 B1

— Mb	1. 8232 2.566.31			1. 8237 2. 574.32
Mp a o			Mb
Yp- a	1. 8233 2. 566.31		b c5 o	1. 8238 2. 574.32

o	1. 8243 2. 566.31		ax op-o Br	1. 8239 2. 576.32
ćęyb	1. 8235 2.566.31		uryb	1. 8240 2. 576.32
a			Y-> —M Br

PL 224 879 B1

453

r α A z-s	1. 8241 2. 576.32	b	1. 8246 2. 590.32
b	1. 8242 2.588.32		1. 8247 2. 598.33
o	1.8243 2. 586.32	£ryX) b OkA o	1. 8248 2. 627.34

454

PL 224 879 B1

Ar	1. 8244 2. 588.32		X α	1.8249 2. 640.35
Br	1. 8245		1 ci	1.8250
	2. 590.32		γΛ u Γ X—k ii W-M 1 Χ-Τ'	2. 462.25
			b

	1.8251 2. 476.26		A	1.8256 2. 504.28
	1.8252 2. 490.27		Ό	1.8257 2. 504.28
%			b

PL 224 879 B1

455

)—\	1.8253 2. 492.27			1. 8258 2. 508.28
b			X—S
	1.8254 2. 492.27			1. 8259 2. 530.29
			w
Ά-> 7—γ. y	1.8255 2. 502.28		byb	1.8260 2. 533.29
Όί Γ Ό * H			>=° H,C

	1.8261 2. 544.3		Br	1. 8266 2. 560.31
Q			O CM,

456

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

457

Tabela 83

Produkt	1. Przyk. 2, m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2, m/z
\ V	. .. .... 1. 0301 2, 465,882	Γ - CA po zyp * Ab	1. 8306 2. 491.79	Γ	1. 8311 2. 501.825
Y/? A	1. 8302 2. 465.885	bęr?	1.8307 2. 491.792	by? νγ o \ z	1. 8312 2. 501.633
W? -,Λ ó	1. 8303 2. 475*827	ó	1. 8308 2 492.787	by? y	1. 8313 2. 510.822
A Q- A·	........... IU1TTI 1. 8304 2. 479 89	by? \ A A	1. 8309 2. 499,846	by?	1, 8314 2. 510.821
X Z £ . ............. . ....—A	1. 8305 2. 483.829 .	bS? V«^ = \ Ps A	1. 8310 2. 501.826	yy? \ ó	1, 8315 2. 511.841 i

458

PL 224 879 B1

Produkt i!Pr(Zyk· s 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2, m/z	Produkt	1. Przyk. 2, m/z
OT?? \ i H.C' X O	1. 8316 2. 513.855 i	rt	1. 8321 2. 519.783	rt?3 OT	1. 8326 2. 531,804
\ί Λ’Υ ć OT °w . ut	1. 8317 2. 515.832	ot?	1. 8322 2. 519.781	OT? U	i 1. 8327 · 2. j 531.812
ot? \	1, 8318 2. 515.832	ot?	1. 8323 2. 525.813	rt? MS co	1. 8328 2. 535.83
OT? b	1. 8319 2. 515.837	£ot M)	1. 8324 2. 529.806	OT?	1. 8329 2. : 535.831
11 ..........................1.......“............Ί \ MS OT	1.8320 2- 519.782	rt?	1. 8325 2. 529.81	OT?? MS OT	1. 8330 2. 541.788

PL 224 879 B1

459

I- “““I Produkt J	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2. m/z
by? <n	1. 8331 2. 543.821	b? •A ”O 0	omiiL.i. . , 1. 8336 2. 554.727	by?	1. 8341 2. 561.838
£	1.8332 2. 553.797	bK \ ύκ	1.8337 2. 554.738	mM? Y ‘Ό	1. 8342 2. 564.714
Z	1.8333 2. 553.796	by? JL *C Ί X o	1.8338 2. 554.738	by? Y i	1.8343 2. 564.704
r — - — pn Af 1	1.8334 2. 553.795	\ M.C > Λ	1. 8339 2. 554.727	by? γ	1.8344 2. 564.72
hy? \ S)	1. 8336 2, 554.73	by? Y	1.8340 2. 561.836	q \ 0 o	1.8345 2. 573.823 I -'

460

PL 224 879 B1

Produkt	1. Przyk. 2. m/z	Produkt	.. . 1. Przyk. 2. m/z	Produkt	1. Przyk. 2, m/z
i Hr s |Λ<	1.8346 2. 573.735	łćri	1. 8351 2. 529.808	by?	1. 8356 2. 479.856
b/?	1.8347 2. 575.839	by?	1. 8352 2. 614.763	bcp?? Ύ)	1. 8357 2. 511.842
A? A ó	1. 8348 2. 577.818	b/? y σ’τχ	1.8353 2. 628.727	by? ·_.· γ'-0	1.8358 2. 520.859
A? <S σ’	1. 8349 2. 577.814	- - ......*1 VNJ ° \ •'•'“'O	1. 8354 2. 449.857	£ Y C.	1.8359 Z 533.903
Ύ?	1. 9350 2. 585,818	F- “..... ..... o- - K	1.8355 2. 483.867	r— i ,»Xy	1.8360 2. 545.823 i I

PL 224 879 B1

461

Produkt i	; 1. Przyk. | 2. m/z
A	i I 1. 8361 : 2. 547.909
a?	1. 8362 2. 510.817
rt? Y	1. 8363 2. 542.833
rtf	1.8364 Z 573,815
r	1.8365 2. 547.798

462

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

463

Produkt	1. Przyk. 2. m/z		Produkt	1. Przyk, 2. m/z
	1. 8405		a/ xx	1.8410
2. 505.89		A^zA	2. 525.851
			X J ΐ
w
£			1

B\z Μ- ί	A A	1. 8411 2.527.831		bęr	jQ a rto	1.8416 2. 539.859
	XX	1. 8412			XX	1.8417
	\ y	2. 527.833			t y	2. 541.84
Bi .				Br
A	1 σ X				α
	z'N *?			z
	s o			XX	O
					•L
					°CH,
	X	1.8413			XX	1.8418
Bf H	\ 3	2. 536.833		Br u	\ 3	2. 541.843
tó	1 α			łx	5 ®
PT rt				N rt	,CH,
				N
A	O—				' O
Az					,N-^X
	XX	1.8414			XX	1. 8419
V	JO	2. 536.829		V ^NS.	UJ	2. 541.843
/XX ’μ*
nnsJ	α			VNrt	α
X				X
χ	Ί Ar			χ	i (ΓΎ
A	^n^AJ				nAU

464

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

465

466

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

467

468

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

469

470

PL 224 879 B1

ę α HO	Ά /	1. 8501 2. 367.2		by«jO cęj£ α	1.8506 2.443.1
OH	1. 8502 2.381.2		B\ fto Υγγ ν-νΆ^ α 1	1.8507 2. 323.1
o α HO^	yM' 5	1. 8503 2. 443.2		toto N CH, to	1. 8508 2. 365.2
ę α HO^.	i pr r j δ	1. 8504 2. 457.3		% iGi wy H,<r^CH,	1.8509 2. 379.21
			B\ iGi Mb VNto α Ύ>	1.8510 2. 381.21

PL 224 879 B1

471

472

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

473

474

PL 224 879 B1

Br X Ν	ν0 ζ ° \ γΧ CM, CH,	1.8541 2, 432.24		γγ	Br r$ ''N	1.8547 2. 478.26
CI	w ζΝ HjC
		1. 8542					1.8548
	·ν9	2. 433.24		y*	.-Ο 30«.	Br	2. 498.27
			Υζ-
4 I N*'	,zj α				Ls,	*1 ‘‘Ζ
	\			β<ΥΆ
W				Ο
		1.8543					1.8549
βτ \ _Μ	£ 1	2. 438.24			1 Ν	Τ	2. 365.1
vy °			α	Ο,	X?
Η,	^zC”,				Ν
	τ				r
					CH,
	^Ν CM
	L
	OS
βτ	Π	1.8545 2. 464.26			fi	Br	1. 8549 2. 337.1
1 ν-Ύ	ΊΤ		0^- Cl	Ια ΥΎ Ον	Ύ ΧνΝ
	S
					ΖΝ -Ν
				HjC''
	1 0

PL 224 879 B1

475

476

PL 224 879 B1

Tabela 85

Produkt	1. Przyk. 2, m/z		Produkt	1. Przyk. 2. m/z
Ύ ' / ho	1,8501 2, 367.2		Ϋ rT tęrr V	1. 8506 2. 443.1
r ’ - /< n <Lr°	1. 8502 2. 381.2		OT? 1	1. 8507 2. 323.1
r	1.8503 2. 443.2		........ KG νγ « N···,. *1 rt	1. 8508 2. 365.2
r _l	1.8504 2.457.3		- - - — - —-4 w,X) cęrr S HjC ^OL,	1. 8509 2. 379.21
-			......................................... . b\ Ko OTyy N'NM α	1- 8510 2. 381.21

PL 224 879 B1

477

1. Przyk.

1. Przyk.

Produkt

Produkt

2, m/z

2. m/z

1. 8516

8511

409.22

2. 381.21 | 1.8517

1. 8512

2. 411.23

2. 393.22

1. 8518

1. 8513

2. 421.23

2, 395.22

1. 8514

1. 8519

2. 421.23

2. 397.22

1. 8515

1. 8520

Z 425.23

2. 407.22

478

PL 224 879 B1

Π- h Produkt	1. Przyk. 2. m/z	π i F	Produkt	1. Przyk. 2. m/z
t
1 Br	Fit			i	λ
	cG t-N.	AJ 0				V*J o
	N			1. 8521		W			1.8526
	Y			2. 429.24		X			2. 445.24
	Η,ίΤ	ΎΊ				γ
		dj
			........... Ί			i
		0				Br A	1
						AynpS			I
	Ml	α		1. 8522		AwJ c			1.8527 2
	\			2. 439.24		Ί			.444.24
	J					A
	i	1				AJ
	IIUU·!·							t
	Br i	Q				erYvQ
	4 1 J ί	α		1.8523		V*J ° *S			1.8528
			2. 443.24				2. 444,24
			*ł
	Br	Fil				Br A
		AJ
	VwJ	a		1. 8524		ΎΊ A			1.8529 '
	>			Z 443.24				2. 446.25
	h/J	'(I				1	s
	A						CM,
	X	9		1. 8525		X νγ	9 α		1. 8530
	Ί			2. 445.24	u			2. 457.25
	ć	lL			Y			-

PL 224 879 B1

479

f t	Produkt		1. Przyk. 2, m/z	Π	i Produkt 1	1. Przyk. 2. m/z
Π i i	fc/?		........ i 1. 8531 2. 480.26	i : ·	% rA Att N OH Ύ	1	1. 8536 2.431.24
	F				W
	A	T1........................	1.8532 2. 483.27		,<7\ Chlret Br x 0 »Y 0H° N T		1. 8537 2. 429.24
	i		1,8533 2. 483.27		Chlrał V η JO Ν' Y oh” nY		1. 8538 2. 397.22
	o	,π-ι,			tyr^CH,
					Αχ °		1. 8539 2. 411.23
					ó
-1	- .		i I	w? \ 0		| 1, 8540 2. 411.23

480

PL 224 879 B1

Produkt	1. Przyk. j j 2. m/z : j	1 ..................................... · . :-.v i Produkt	1. Przyk. 2, m/z
Br H	Γ) \	1	1.8541 2.432.24		ę Ci	rM> ΥΎ		1.8547 2. 478,26
	1 £Λ					A
i N	n Y	-.—	1.8542 2. 433.24					1. 8548 Z 498.27
X				c	3
bę	/? yCH. A	'Ί	1. 8543 2. 438.24		9	MM r CH,	8r N		1,6549 2. 365.1
	JG	Ί					Br
V«y Y.	ΓΎ		1.8545 2.464,26		MY α	L / Υ-Ά		1. 8549 2. 337.1
	0				η,Χ
N	Y? Ol		1. 8546 2. 466.26		c	,CJ L .ił i ysr		1. 8550 2.351.1
	ό			* I	i	NHj
	i	lY	1 j—

PL 224 879 B1

481

Tabela 86

1. Przyk.

1. Przyk,

Produkt

Produkt ; 2. m/z

2. m/z

HO

1. 8601

1. 8606 i 2. 403 22

2. 434.24

1. 8602

1. 8607

2. 407.22

2. 375.21

1.8603

1. 8608

2. 421.23

2. 375.21

1. 8604

1. 8609

2. 434.24

2. 391.22

1. 8605

1. 8610

2. 391.22

2. 399.22

482

PL 224 879 B1

Produkt	1. Przyk. 2, m/z ...	i ]	Produkt	1. Przyk. 2, m/z
& i 1 j	i i [ 1. 8611 2. 417.23	ł- t 1 1 i	6	1.6616 2. 434,24
°χζ ó	1. 8612 2. 415.23		rt 6	1.8617 2. 446.25
O. ' ó	1.8613 2. 428.24		r	1.8618 2.460,25
rt rt ó	1. 8614 2. 430.24		V rt i	1.8619 2. 459.25
.!..........................-	1. 8615 2. 434.24	f 1 Ui	Cl. ' rt *	1. 8620 ' 2. 474,26 i . - ’

PL 224 879 B1

483

! f 1 Produkt	1. Przyk.! 2. m/z j	Produkt	1. Przyk. 2. m/z
»	to r	1	p i j 4	A
	toto		ί 1 ]		X « Λ
i wy		1.8621 ]				1.8626
			2. 377.21			’γ1*·/		2. 427.23
	X					X
	0					o	—
	α	.....ł			0 L		1
			1.8622		i			1. 8627
			2.406.22			γ“<		Z 431.24
	/				ί
	ó				c.
	A
			1.8623			/sto		1.8628
	ϊ		2. 412.23					2. 446.25
	o				c	$
	V				b		.........“N
	γν»		1. 8624			ί r		1. 8629
	γΜΤ		2. 420.23					2. 446.25
	X					X
	o					kto
	o	1					-i
	W		1.8625		X	γΑ		1. 8630
	'y**/		2. 426.23					2. 407.2
	X					Γ
	o					o		I
L					•			i

484

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

485

Γ' ----- Produkt t	1. Przyk. | | 2. m/z J	Produkt	1. Przyk. 2. m/z
Αχ γ-/ 6	1.8641 2. 415.23	r i i 1 1	n,C'JSr:!S S®> OT-/ 6	1.8646 2- 423.23 !
COyM rt” 6	1. 8642 2. 443.24		; Οχγ'*1. RY	1.6647 2. 430,24
HĄ rt U'1**/ , ó:	1.8643 2, 416.23 1		z—* Z—V .J	1.8648 2. 437,24
Ay ' LłxM‘'N > UJ*	1.6644 2.417,23		ó	1.8649 2. 439.24
........ .................. .................. rt ó:	1. 8645 2. 423,23	l	O- A ó I ♦......- — — - — - ..........- .	1.8650 2. 466.26

486

Claims (8)

1. Pirazolo[1,5-a]pirymidynowy związek przedstawiony wzorem strukturalnym:

albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwat, w którym: R jest wybrany spośród grupy składającej się z

R jest wybrany z grupy składającej się z C(1-6)alkilu i fluorowca;

488

PL 224 879 B1 ewentualnie podstawionego przez fluorowiec;

R⁴ oznacza H.

2. Związek według zastrz. 1, w którym R oznacza:

3. Związek według zastrz. 1, w którym R oznacza

PL 224 879 B1

489

4. Związek według dowolnego z zastrz. 1,2 albo 3, w którym R oznacza Br.

₂

5. Związek według dowolnego z zastrz. 1,2 albo 3, w którym R oznacza etyl.

6. Związek według zastrz. 1, wybrany spośród grupy składającej się z

490

PL 224 879 B1

PL 224 879 B1

491 jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwat.

7. Zastosowanie związku jak określony w dowolnym z zastrz. 1-6, do wytwarzania leku do leczenia chorób zależnych od cykliny, w szczególności choroby wybranej spośród grupy składającej się z:

raków pęcherza, piersi, okrężnicy, nerki, wątroby, płuc, drobnokomórkowego raka płuc, przełyku, pęcherzyka żółciowego, jajnika, trzustki, żołądka, szyjki macicy, tarczycy, prostaty i skóry, w tym raka płaskokomórkowego;

białaczki, białaczki limfocytowej ostrej, białaczki limfatycznej ostrej, chłoniaka z limfocytów B, chłoniaka z limfocytów T, chłoniaka ziarniczego, chłoniaka nieziarniczego, chłoniaka kosmatokomórkowego oraz chłoniaka Burkitta;

ostrej i przewlekłej białaczki szpikowej, zespołu mielodysplazyjnego i białaczki promielocytowej; włókniakomięsaka, mięśniakomięsaka prążkowanego;

gwiaździaka, nerwiaka, glejaka i nerwiaki osłonkowe; oraz czerniaka, nasieniaka, potworniaka, kostniakomięsaka, skórę pigmentowatą barwnikową, rogowiaka kolczastokomórkowego, raka pęcherzyków tchawicy i mięsaka Kaposiego.

8. Farmaceutyczna kompozycja zawierająca substancje aktywną w kombinacji z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera terapeutycznie skuteczną ilość co najmniej jednego związku jak określony w dowolnym z zastrz. 1 -6.