TWI344468B

TWI344468B - Novel pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors

Info

Publication number: TWI344468B
Application number: TW092124347A
Authority: TW
Inventors: J Guzi Timothy; Paruch Kamil; P Dwyer Michael; J Doll Ronald; Moopil Girijavallabhan Viyyoor; Mallams Alan; S Alvarez Carmen; M Keertikar Kartik; Rivera Jocelyn; Chan Tin-Yau; Madison Vincent; O Fischmann Thierry; W Dillard Lawrence; D Tran Vinh; Min He Zhen; Anthony James Ray; Park Haengsoon; M Paradkar Vidyadhar; Walsh Hobbs Douglas
Original assignee: Schering Corp; Pharmacopeia Drug Discovery
Priority date: 2002-09-04
Filing date: 2003-09-03
Publication date: 2011-07-01
Also published as: JP2010180234A; AR041137A1; PT1537116E; RU2005109543A; RU2380369C2; MY138201A; TW200410973A; RU2380369C9; PL375697A1; CY1110666T1; DE60332846D1; ES2346204T3; PL224879B1; ECSP11005642A; ECSP055642A; EP2194058B1; EP2194058A1

Description

(344468 玖、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明有關可作為蛋白質激酶抑制劑（例如週期素依賴性激酶、有絲分裂原活化之蛋白質激酶（MAPK/ERK)、醣原合成酶激酶3(GSK3p)等之抑制劑）之ρ比咬并[1，5-a] f密咬化合物、含此化合物之醫藥組合物、及使用此化合物或醫藥組合物治療例如癌症、發炎、關節炎、病毒疾病、神經退化疾病如阿兹海默氏（Alzheimer's)疾病、心臟血管疾病及真菌疾病之治療方法。本申請案主張2002年9月4日申請之美國專利臨時申請號60/408,027及2002年10月29日申請之申請號60/421,959之優先權。【先前技術】蛋白質激酶抑制劑包含激酶例如週期素依賴性激酶 (CDKs)、有絲分裂原活化之蛋白質激酶（MAPK/ERK)、醣原合成酶激酶3(GSK3p)等之抑制劑。蛋白質激酶抑制劑係描述於，例如M. Hale等人於WO 02/22610 A1及Y· Mettey等人於J. Med. Chem.，(2003) 46 222-236。週期素依賴性激酶為絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶，其為細胞週期及細胞增殖背後之驅動力。個別 CDK，s 如 CDKJ、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、 CDK6及CDK7、CDK8及類似物在細胞週期漸進中扮演不同角色且可歸類為G1、S或G2M期酵素。非控制之增殖作用為癌細胞之檢驗印記且在許多重要實心瘤中高頻率發生CDK 功能錯調節。CDK2及CDK4由於其活性在廣泛種類之人類癌症中經常錯調節而特別受到注意。CDK2活性對細胞週期 87624 i 由G1期漸進至s期而言為必須亜士貝耆，且CDK2為G1檢核點之重要成分之-。檢核點作用為維持細胞週期事件之適當順序且使細胞對傷害或對增殖訊號反應，同時在癌細胞中喪失適當 <檢核點控制造成腫瘤形成。該CDK2路徑以腫瘤抑制劑功能（如P52、仙及p27)及癌基因活化作用（週期素e)之程度影響腫瘤形成。許多報導已證明CDK2之輔活化劑（週期素E)及抑制劑（p27)兩者分別於乳癌' 結腸炎、非小細胞肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、非_荷葛金氏（n〇n_H〇dgkinis)

淋巴癌、卵巢癌及其他癌症中過度表現或表現不足◊它們的改變表現已顯示與增加之CDK2活性量及不良之總存活率有關。此觀察使CDK2及其調節路徑為近年來發展之必要標的，數種腺苷51-三磷酸酯（ATP)競爭性小有機分子以及肽已於文獻中報導可作為有潛力治療癌症之CDK抑制劑^ us 6,413’974第1襴第23行-第15攔第1〇行提供對各種CDKs及其與各種癌症關聯性之良好描述。

CDK抑制劑為已知。例如黃素比多醇（fiav〇pirid〇i)(式I) 為目前經歷人類臨床試驗之非選擇性CDK抑制劑。A.M.

Sanderowicz等人，j. ciin. Oncol. (1998)16, 2986-2999 〇 CH3

87624 1344468 其他已知之CDKs之抑制劑包含例如歐樂姆辛 (olomoucine)(J Vesely 等人，Eur. J. Biochem.，(1994)224. 771-786)及羅可維汀（roscovitine)(I. Meijer等人，Eur. J.

Biochem.，（1997)m 527- 536)。US 6,107,305描述某種吡唑 /. 并[3,4-b]吡啶化合物為CDK抑制劑。該'3〇5專利之例舉化合物具有式II :

K. S. Kim 等人，J. Med. Chem. ϋ(2002) 3905-3927 及 WO 02/1 0162揭示某種胺基嘧唑化合物為CDK抑制劑。

吡唑并嘧啶為已知。例如WO 92/18504、WO 02/50079、 WO 95/3 5298、WO 02/40485、EP 943 04104.6、EP 0628559(相當於 US 專利 5,602，136; 5,602,137 及 5,57 1，8 13) 、US 6,383,790' Chem. Pharm. Bull., (1999)47, 928、J. Med· Chem.， (1977)故，296、J. Med. Chem·，（1976)12, 517&Chem.Pharm. Bull.，（19ό2)]_〇_ό20揭示各種口比口全并喊淀。仍需要一種新穎化合.物、調配物、治療方法以治療與 CDKs有關之疾病及失調。因此，本發明之目的係提供一種可用以治療或預防或舒緩此疾病及失調之化合物。 -10-

87624

L 丄：)44406 【發明内容】許多具體例中，本發明户祝a ΑΙ „ 〜疋供作為週期素依賴性激酶之抑制劑之新一類吡唑并「〗、、人 · L，a」嘴哫化合物、製備此化合物之 :法、含-或多種此化合物之醫藥組合物、製備包括一或多種此化合物之醫藥铜 —L °周配物又方法、及使用此化合物或醫樂組合物治療、預防、万抑制或舒緩與CDKs有關之一或多種疾病之方法。 y方面本發明揭不一種化合物、或該化合物之醫藥可接交性鹽或溶劑化物’該化合物具有式III所示通式：

式III 其中： R為Η、烷基、晞基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、環火 -«4- 土環烷基烷基、烯基烷基、块基烷基、雜環基、雜環d 乂基、雖芳基炫> 基（包含該雜芳基之氧離子）、_(CHR5) 方基、~(CHR5)n-雜芳基、 87624

-(CHR5)n-N

-(CHR5)n_N

1-2 N——R8 , 一 -(CHR5)n NR5R8

(CHR5)n-N

~(CHR5)n-N 0 或 1344468 其t該烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環基及雜芳基各可為未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之基圓取代，各基團獨立選自下列所组成之組群：自素、烷基、芳基、環烷基、雜環基烷基、CF3、〇CF3、CN、-OR5、_NH5R10、 -C(R4R5)p-R9 > -N(R3)Boc > -(CR4R5)p〇R5. -C(02)R5 > -C(0)R5 、-c(o)nr5r10、-S03H、-SR1D、-S(02)R7、-s(o2)nr5r10、 -n(r5)s(02)r7 …n(r5)c(0)r7及·n(r5)c(〇)nr5r10 ; R係選自由R9 '烷基、埽基、炔基、CF3、雜環基、雜環基烷基、自素、鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、決基丨元基、％纪基、雜芳基、經1 _6個R9基取代之烷基（該基可相同或不同且各R9基係獨立選自後述所列之R9)、經 1 -3個可相同或不同之芳基或雜芳基（獨立選自苯基、吡啶基、嘍吩基、呋喃基及嘍唑基）取代之芳基、與芳基或雜芳基稠合之芳基、經1 ~3個可相同或不同之芳基或雜芳基（獨立選自冬基、吡啶基、p塞吩基、呋喃基及嘍唑基）取代之芳基、與芳基或雜芳基稠合之雜芳基、 |-(CH2)m-NQN_Ra ? \__^ —芳基一N \j-Re . 芳基;f^N-R8 , W 及、W , 八中R之上述疋義中該一或多個芳基及/或一或多個雜芳上可為未、..二取代或視情況經一或多個基團取代，該基團可相同或不同且獨立選自由鹵素、-CN、-〇R5、SR5、-S(02)R6、 87624 -12- ~c(〇)NR5R6 -S(02)NR5R6 % -NR5R6 OCF3所組成之組群； CF3、烷基、芳基及 R係選自由下列所組成之組群：H、卣素、-NR5R6、_OR6、 -心、=(c))n(r5r6)、燒基、块基、我基、芳基、芳基燒基雜椒基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基、

^中R3之城基、我基、芳基、芳基縣、雜環基、雜 %基烷基、雜芳基及雜芳基烷基及對上述r3剛顯示之結構之雜環基團各可經或視情況可獨立經一或多個可相同或不同之基團取代，各基團獨立選自下列所組成之組群：函素、燒基、芳基、環垸基、CF3、CN ' _〇CF3、_(cr4r5)p〇r5、 -OR5、-NR5R、_(Cr4r5)pNr5r6、_c(〇2)r5、c(〇)r5、 -C⑼NW、.㈣、_S(C)2)r6、_s(q2)nr5r6、_n(r5)s(〇2)r7、 -N(的C⑼R7及-N(R5)C(0)NR¥ ;但條件為與雜環基環上之氮原子相鄰之碳原子不帶有_〇R5基； R4為Η、鹵基或烷基； R5為Η、健基、芳基或環燒基； R6係選自由H、fe基、少希基、芳基、芳基燒基、芳基缔基、 ¥ 基、雜環基、雜環基燒基、雜芳基及雜芳聽基所組 87624 -13 - 1344468 成之組群，其中該烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環基七環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基各可為未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之基團取代，各基團獨立選自下列所組成之组群：自素、烷基、芳基、環烷基、雜環基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R1()、-C(R4R5)P-R9、 N(R )B〇c ' -(CR^^pOR3. -C(02)R5' -C(0)R5' -C(0)NR5R10 SO3H ' -SR1。、-S(〇2)R7、-S(02)NR5R丨°、-N(R5)S(02)R7、 -N(R5)C(〇)r7及·N(R5)c(〇)nr5r10 ; R係選自由H、坑基、芳基、芳基燒基、環，完基、雜環 φ 基旅環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基所组成之組群，其中及浼基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷 f、雜芳基及雜芳基垸基各可為未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之基團取代’各基團獨立選自下列所組成义組群·南素、燒基、芳基、環燒基、雜環基垸基、cf3、〇CF:、CN、-〇R5、-NR4R5、-c(R4R5)P-R9、-N(R5)B〇C、 -(CR R )p〇R5 . -C(〇2)R5 . -C(〇)NR4R5 . -C(0)R5 . -SO3H ^ · S(〇2)R、-S(〇2)NR4r5、-N(R5)S(〇2)R7、_n(R5)C(0)R7 及-n(r5)c(〇)nr4r5 ; 或視情6況⑴基團-N㈣。中之RiRl0或⑼基團_nr5r6中 •及R彳&形成J哀坑基或雜環基基團’冑環院基或雜 ¥ k基基團各為未經取代或視情況獨立經一或多個R9基取代； /係選自由燒基、環、境基、芳基、芳基蹄基、雜芳基、万基k基4方基紀基、雜芳基蹄基及雜環基所組成之組 87624 -14- 1344468 群，其中該烷基、環烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基及芳基烷基各可為未經取代或視情況獨立經一或多個可相同或不同之基團取代’各基團獨立選自下列所組成之組群： i 素、烷基、芳基、環烷基、CF3、qCF3、cN、_〇r5、_nr5r10、 -CH2OR5、-c(02)r5、_c(0)nr5r1c(〇)r5、_sRl0、 -S(〇2)R10 ^ -S(02)NR5R>〇 . -N(R5)S(〇2)R>〇 . -N(R5)C(0)R10 及-n(r5)c(o)nr5r10 ; R8 係選自由 R6、-OR6、_C(〇)nr5r10、s(〇2)nr5r10、 -C(〇)R7、<(=Ν4Ν)-ΝΗ2、_C(=NH)-NHR5、雜環基及 -S(〇2)R7所組成之組群； R9係選自由函素、-CN、_nr5r10、_c(〇2)r6、_c(〇)nr5r10、 -OR6 > -SR6 ^ -S(02)R7 , -S(02)NR5R10 . -N(R5)S(02)R7 , -n(r5)c(o)r7及·ν(ϊι5)(：(0)νκ5ιιη)所組成之組群； m為0至4 ; η為1至4 ;及 ρ為1至4 ; 但條件為當R2為苯基，則R3不為烷基、炔基或_素，且當 R2為芳基’ R不為 ^ |-(CHR5)n——NR5R8 ，且又當R為芳基烷基時，該芳基烷基之芳基上任何雜芳基取代基含有至少三個雜原子。式III化&物可作為蛋白酶激酶抑制劑且可用以治療及預防增殖性疾蜗例如癌症、發炎及關節炎。其亦可用於治療 ’中、’二it化疾病如阿茲海默氏（Alzheimer，s)疾病、心臟血管疾 87624 -15- 1^44468 病、病毒疾病及真菌疾病。【實施方式】 —具體例中，本發明揭示由結構式m所示之吡唑并 π密％化合物’或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，其中各種基團如前述定義。另—具體例中，R為-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-雜芳基、 _(CHR5)n-雜芳基（該雜芳基為經額外之相同或不同之雜芳基取代）、-(CHR5)n-雜環基（該雜環基為經額外之相同或不同之雜環基取代）、或

s/(CH2)m^〇N 另—具體例中，R2為鹵素、CF3、CN、低碳燒基、經_〇R6 取代之境基、炔基、芳基、雜芳基或雜環基。另—具體例中，R3為Η、低碳烷基、芳基、雜芳基、環烷基、-Nr5r6、

87624 -16- j344468 、芳基、雜芳基、環烷基及雜

其中上述R3剛述及之該燒基環基結構視情況經一或多個另一具體例中，R4為Η或低碳烷基。另一具體例中，R5為H、低碳烷基或環烷基。另一具體例中，η為1至2。又一具體例中’ R為-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-雜芳基。又一具體例中’ R2為鹵素、CF3、CN '低碳烷基、炔基或經-OR6取代之烷基。又—具體例中，R2為低碳烷基、炔基或Br。又一具體例中，R3為Η、低碳烷基、芳基、

其中上述R3剛述及之該烷基、芳基及雜環基視情況經一或多個可相同或不同之基團取代’各基團獨立選自下列所組成之組群：鹵素、CF3、低碳炫基、經基坑基、燒氧基、-s(〇2)r5 87624 -17- 1344468 及CN。又一具體例中，R4為Η。又一具體例中，R5為Η、乙基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。又一具體例中，R8為烷基或羥基烷基a 又一具體例中，η為1。又一具體例中，Ρ為1或2。又一具體例揭示表1所示之本發明化合物展現CDK2抑制活性約0,0001 μΜ至大於約5 μΜ。該分析方法述於後文（下文之第333頁）。 87624 18- 1344468 表1

87624 -19- 1344468

Br

87624 -20- 1344468

87624 -21 - 1344468

F

Ο 87624 -22- 1344468

87624 -23 1344468

B「

Br

OCH2CH3 och3

87624 -24 1344468

87624 -25- 1344468

87624 -26- 1344468

87624 -27- 1344468

HN

87624 1344468

87624 -29- 1344468

87624 •30- 1344468

87624 31 1344468

H2N

本發明另一具體例揭示下列化合物，其展現CDK2抑制活性約 0.0001 μΜ至約 0.5 μΜ : 87624 -32· 1344468

87624 -33- 1344468

87624 -34- 1344468

87624 -35- 1344468

本發明另一具體例揭示下列化合物，其展現CDK2抑制活性約 0.0001 μΜ至約 0.1 μΜ : 87624 36- 1344468

87624 •37- 1344468

〇ch3

87624 •38- 1344468

87624 -39- 1344468

上述及整個揭示中所用之下列名詞除非另有說明，否則應了解為具有下列意義： 87624 -40- 1344468 ’·病患’，包含人類及動物。 π哺乳類"意指人類及其他哺乳類動物。 '’燒基”意指可為直鏈或分支且在鏈中包括約1至約2〇個碳原子之脂族烴基。較佳之烷基在鏈中含約丨至約12個碳原子。更佳之烷基在鏈中含約1至約6個碳原予。分支意指一或多個低碳烷基如甲基、乙基或丙基鍵結至直鏈烷基鏈上。’’低碳烷基”意指鏈中含約1至約6個碳原子且可為直鏈或分支之基。”經取代烷基"意指該烷基可經—或多個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自_基、烷基、芳基、環烷基、氰基、經基、烷氧基、烷硫基、胺基、_NH(烷基）、-NH(環烷基）、-N(烷基）2、羧基及-C(0)〇-烷基所組成之組群。適宜烷基之非限制性實例包含甲基、乙基、正丙基、異丙基及第三丁基。 ”炔基"意指含至少一個碳-碳參鍵且可為直鏈或分支且在鏈中包括約2至約1 5個碳原子之脂族烴基。較佳之炔基在鍵中具有約2至約12個碳原子；且更好鏈中含約2至約4個碳原子。分支意指一或多個低碳烷基如甲基、乙基或丙基鍵結至直鏈块基鏈上。”低破炔基”意指键中約2至约6個碳原子且可為直鏈或分支之基。適宜炔基之非限制性實例包含乙炔基、丙炔基、2- 丁炔基及3-甲基丁炔基。"經取代炔基” 意指块基可經一或多個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自烷基、芳基及環烷基所組成之組群。 ”芳基”意指包括約6至約14個碳原子、較好約6至約1 0個碳原子之芳族單環或多環系統。該芳基可視情況經一或多 87624 -41 - 可相同或不同且如本文定義之"環系統取代基"所取代。適宜芳基之非限制性實例包含苯基及茶基。雜方基”意指包括約5至约^個環原子、較好約5至約1〇個，原，且其中一或多個環原子為非碳之元素例如氮、氧或石鳥《早獨或組合狀況之芳族單環或多環系統。較好雜芳基含約5至约6個環原+。該"雜芳基"可視情況經一或多個可相同或不同且如本文定義之,,環系統取代基"取代。雜芳基命名前之字首氮雜、氧雜或硫雜分別意指存在有至少一個氮、氧或硫原子作為環原子。雜芳基之氮原子可視情況氧化成對應之N_氧化物。適宜雜芳基之非限制性實例包含比啶基、吡畊基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮基（包含N-取代之吡啶酮基）、異嘮唑基、異嘍唑基、哼唑基、嘍唑基、吡唑基、呋咕基、吡咯基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡畊基、嗒畊基、喳噚啉基、g太畊基、氧雜吲哚基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、咪唑并唑基、苯并呋咕基、峭哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并u塞吩基、喳啉基、咪吐基、嘧吩并吡啶基、喳唑啉基、β塞吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、丨，2,4_ 三畊基、笨并嘧唑基等。該”雜芳基” 一詞亦代表部分飽和之雜芳基基團，如四氫異喳啉基、四氫喳啉基等。 ”芳烷基”或”芳基烷基"意指芳基-烷基-’其中芳基及虎基如前述。較佳之芳烷基包括低碳烷基。適宜芳烷基之非限制實例包含芊基、2-笨乙基及莕基甲基。經由烷基與母基團鍵結。 87624 -42 · 1344468 烷基芳基"意指烷基-芳基其中烷基及芳基如前述。較佳 < 烷基芳基包括低碳垸基。適宜烷基芳基之非限制實例為曱苯基。經由芳基與母基團鍵結。環烷基意指包括約3至約1 〇個碳原子，較好約5至約t 〇個碳原子之非芳族單-或多環系統。較佳之環烷基環含有約 5 土約7個年原子。環烷基可視情況經一或多個"環系統取代基取代，其可相同或不同且如前述定義。適宜單環環烷基之非限制實例包含環丙基、環戊基、帛己基、環庚基等。適宜多環環烷基之非限制實例包含丨_十氫萘基、原冰片基、金剛烷基等以及邵分飽和之物種例如茚滿基、四氫莕基等。鹵素”意指氟、氣、溴或碘。較佳為氟、氣及溴。 ”環系統取代基"意指附接至芳族或非芳族環系統之取代基’其可置換在例如環系統所提供之氮上。環系統取代基可相同或不同，各獨立選自由烷基 '晞基、炔基、芳基、雜芳基、芳垸基、縣芳基、雜芳燒基、雜芳基缔基、雜芳基炔基、燒基雜芳基、藉基、絲燒基、统氧基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基 '鹵基、硝基、氰基 '羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺醯基、方基磺醒基、雜芳基磺醯基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環烷基、雜環基、-C( = N_CN)_NH2、 -C(=NH)-NH2、·ς：(=ΝΗ)_ΝΗ(烷基）、Υι γ2Ν·、Υι γ2Ν_烷基 _、 YiYzNCCO)-、YiYASOj-及-8〇2ΝΥ,Υ2所組成之組群，其中 Υ,ΙΥ2可相同或不同且獨立選自由氫、烷基、芳基、環烷 87624 -43· 1344468 基及芳烷基所組成之組群。，，環系統取代基"亦可意指同時置換環系統中兩相鄰碳原子上之兩個可提供氯（各碳上_ 個H)之單一基團。此基團實例為亞甲二氧基、伸乙二氧基、 -C(CH3)2-及形成基團之基例如：

及

’’雜環基’’意指包括約3至约10個環原？，較好約5至物個環原子之非芳族飽和單環或多環系統，其中環系統中— $多，原子為碳以外之元素，例如氮、氧或硫（單獨或組口）。％系統中不存在相鄰氧及/或硫原子。較佳之雜環基各個環原子。雜環基名稱之字首氮雜、氧雜或：指至少存在有氮、氧或硫原子作為子。雜環 :二任何.可以經保護方式存在例如-N(B〇C)、 :-N(T〇s)基等；此經保護基囷亦視為本發明二::::::::經―或多個，，環系統取代基，，取代，情二義。雜環基之氮或硫原子⑽ 宜單環雜環基c::=;物或s，s-二氧化物。適畊基、. 彳已口哌哫基、吡咯啶基、哌 :林基、物基、㈣基、 !南；、四氣切基、内酿胺、内醋等。 S 明，含雜原子之環系統中，在相鄰於N、Ο或基。因此，基且在相鄰其他雜原子之碳上無贼5 口此，例如，下列環令： 87624 •44· 1344468

5 Η -〇Η基不直接鍵結至標記為2及5之碳上。亦品注意例如下列基團之互變體.

Η 及在本發明某些具體例中視為相等。炔基烷基"意指炔基-烷基其中炔基及烷基如前述。較佳之炔基含有低碳炔基及低碳烷基。經由烷基鍵結至母基團上。適丘決基纟元基之非限制實例包含块丙基甲基。 "雜芳烷基”意指雜芳基-烷基-’其中該雜芳基及烷基如前述。較佳之雜芳烷基含有低碳烷基。適宜芳烷基之非限制實例包含ρ比啶基甲基及4 8林-3-基甲基。經烷基鍵結至母基團上。 "輕基燒基”意指HO-炫*基-’其中燒基如前述。較佳之輕基烷基含低碳烷基。適宜羥基烷基之非限制實例包含羥基曱基及2-羥基乙基。，，醯基”意指H-C(O)-、烷基-C(O)-或環虎基-C(O)-基，其中各種基如前述。經由該羰基鍵結至母基團。較佳之醯基含低碳烷基。適宜醯基之非限制實例包含甲酿基、乙醯基及丙醯基。 87624 -45· 1344468 "芳醯基”意指芳基-c(o)-基，其中芳基如前述。經由該羰基鍵結至母基團。適宜芳醯基之非限制實例包含苯甲醯基及1-苯甲醯基。 ”烷氧基"意指烷基-0-基，其中烷基如前述。適宜烷氧基之非限制實例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。係經該醚氧鍵結至母基團。 "芳氧基"意指芳基-〇-基，其中芳基如前述。適宜芳氧基之非限制實例包含苯氧基及茬氧基。係經由該醚氧鍵結至母基團。 ”芳烷氧基”意指芳烷基-0-基，其中芳烷基如前述。適宜芳烷氧基之非限制實例包含芊氧基及1 -或2-莕基甲氧基。係經由醚氧鍵結至母基團。 ”烷硫基”意指烷基-S-基，其中烷基如前述。適宜烷硫基之非限制實例包含甲硫基及乙硫基。係經由該硫鍵結至母基團。 "芳硫基''意指芳基-S-基，其中芳基如前述。適宜芳硫基之非限制實例包含苯硫基及萘硫基。係經由該硫鍵結至母基團。 ”芳烷硫基”意指芳烷基-S-基，其中芳烷基如前述。適宜芳硫基之非限制實例為芊硫基。係經由該硫鍵結至母基團。 "烷氧基羰基"意指烷基-0-C0-基。適宜烷氧基羰基之非限制實例包含甲氧基羰基及乙氧基羰基。係經由該羰基鍵結至母基團。 ”芳氧基羰基”意指芳基-o-c(o)-基。適宜芳氧基羰基之非 87624 -46- 丄料4468 限制實例包含苯氧基羰基及莕氧基羰基。係經由該默基鍵結至母基團。，，芳烷氧基羰基”意指芳烷基-o-c(o)-基。適宜芳炫*氧基藏基之非限制實例為芊氧基羰基。係經由該羰基鍵結至母基團。 •，烷基磺醯基，，意指烷基-s(02)-基。較佳之基為其中烷基為低碳燒基者。係經由該績臨基鍵結至母基團。 "芳基磺醯基"意指芳基-s(02)-基。係經由該磺醯基鍵結至母基團。 ”經取代"意指在所指定之原子上之一或多個氫經選自所示基置換，但在既有環境下不超過所指定原子之正常價數’且該取代產生穩定化合物。適宜取代基及/或變數之組合若可導致穩定化合物則均可行。"安定化合物"或”安定結構''意指化合物充分穩定而可自反應混合物單離至可用程度之純度並調配成有效之治療劑。 "視情況經取代”意指經特定基、殘基或基團之視情況取代。對化合物所述之”經單離"或”呈單離態”代表該化合物自合成製程或自天然來源或其組合中單離後之物理狀態。對化合物所述之I，經純化，，或，，呈純化態I，代表該化合物自純化表私或自本文所述製程或本技藝悉知製程獲得足夠純度以 a又所述或本技藝已知標準分析技術特徵化之物理狀態。而了解說明書、反應圖、實例及表中之具未滿足價數之 87624 •47· 1344468 任何雜原子係假設具有氫原子以滿足該價數。當化合物中之官能基稱為，，經保護”時，此意指該基為經改質態以在化合物進行反應時，排除在所保護位置上不需要之副反應。適宜保護基將可由熟知本技藝者所了解且可參考標準教科書如T. w· Greene等人，有機合成之保護基 (1 991 )，Wiley，紐約。當任何變數（如芳基、雜環基，R2等）在任何構成或式m 中出現一次以上時，其各次出現之定義在每一次其他出現時各有其獨立之定義。鲁本又所用之”組合物，，欲包含包括特定量之特定成分之產品，以及直接或間接源自組合特定量之特定成分之任何產物。本發明化合物之前藥及溶劑化物亦包含於本文。本文所用之4藥代表為藥物前驅物且在對個體投藥後經代謝或化學過程歷經化學轉換產生式m化合物或其鹽及/或溶劑化物之化合物。前藥之討論見於丁 Higuchi& V Steiia，A c s. 研时會系列之作為新穎遞送系統之前藥（丨98乃过及藥物設什中之生物可逆載劑，（丨987) Edward B. Roche編輯，美國醫藥協會及派拉蒙出版社，兩者均併於本文供參考。洛刎化物"意指本發明化合物與一或多種溶劑分子之物理結合。此物理結合包含變化程度之離子及共價鍵結，包含氫键。某些例中，溶劑化物在例如一或多種溶劑分子併入結晶固體之晶格時，將可單離。"溶劑化物"包含溶液相及可毕離洛劑化物兩者。適宜溶劑化物之非限制實例包含 87624 •48- 乙醇鹽、甲醇鹽等。"水合物"為其中溶劑分子為h2〇之溶劑化物。有效里或"治療有效量"意欲描述本發明化合物或組合物有效抑制CDK(s)且因此可產生所需治療、舒緩、抑制或預防效果之量。式III化合物可形成鹽，其亦在本發明範圍内。有關本文之式III化合物應了解有關其鹽類’除非另有說明。本文所用之”鹽（類）"代表與無機及/或有機酸形成之酸性鹽以及與典機及/或有機驗形成之驗性鹽。此外，當式111化合物同時含有驗性基團如（但不限於）<7比咬或咪唾及酸性基團如（但不限於）羧酸時，可形成兩性離子（”内鹽"）且包含在本文所用之''鹽（類）"名詞中。以醫藥可接受性（亦即非毒性生理可接受）鹽較佳，但亦可使用其他鹽。式ΙΠ化合物之鹽可例如藉式III化合物與某量之酸或鹼，例如等當量之酸或鹼，在介質如其中鹽可沉澱之介質中或在水性介質中反應，接著束乾而形成。例舉之酸加成鹽包含乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、棒腦酸鹽 '樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫漠酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁缔二酸鹽、甲烷磺酸鹽、茶績酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽 '磷酸鹽、丙酸鹽 '水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、甲苯磺酸鹽等。此外’一般被視為適合自驗性醫藥化合物形成醫藥可接受性鹽之酸討論於例如s. Berge等人，醫藥科學期刊（1977) 87624 -49· 1344468 砂⑴ 1-19 ’ P. Gould，國際醫藥期刊（1986)11 201-217 ; Anderson等人，醫藥化學實務（1996),學院出版社，紐約；及橘皮書（食品藥物官理局，華盛頓D c.之網站卜該等揭示併入本文供參考。例舉之驗性鹽包含按鹽、驗金屬鹽如納、麵及钾鹽、驗土金屬鹽如鈣及鎂鹽、與有機鹼（例如有機胺）如二環己基月欠、第二丁基胺之鹽、及與胺基酸如精胺酸、離胺酸等之鹽。驗性含氣基可以例如低碳炫基_(如甲基、乙基及丁基氯化物、溴化物及琪化物）、硫酸二烷酯（如硫酸二甲酯、二乙酯及二丁酯）、長鏈南化物（如癸基、月桂基及硬脂基氣化物、溴化物及ί典化物）、芳烷基函化物（如苄基及苯乙基溴化物）等予以四級化。所有此酸鹽及鹼鹽欲在本發明範圍内之醫藥可接受性鹽且所有酸及鹼鹽被視為均等於游離態之本發明目的之對應化合物。式III化合物及其鹽、溶劑化物及前藥可存在為其互變體 (例如醯胺或亞胺基醚h所有此互變態在本文中為本發明之 —部分。本化合物（包含該化合物之鹽、溶劑化物及前藥以及前藥之鹽及溶劑化物）之所有立體異構物（例如幾何異構物、光學異構物等）例如因各種取代基之不對稱碳而存在之異構物 (包含對映異構物’其甚至可在無不對稱碳時亦存在）、旋轉異構物、拓樸異構物及非對映異構物均在本發明範圍内，如同位置井構物（如4-p比咬基及3 -u比咬基）〇本發明化合物之 87624 -50· 1344468 個別立體異構物可為例如實質上不含其他異構物或可與例如消旋異構物或與所有其他或其他所選擇之立體異構物混合。本發明之對掌中心可具有如IUPAC 1974命名法所定義之S或R組態。使用鹽”、”溶劑化物”、”前藥"等名詞欲同等地應用於本發明化合物之對映異構物、立體異構物、旋轉兴構物、互變體、位置異構物、消旋物或前藥之鹽、溶劑化物及前藥。本發明化合物具有藥理性質；尤其，式m化合物可能為蛋白質激酶之抑制劑，如週期素依賴性激酶、有絲分裂原活化之蛋白質激酶（MAPK/ERK)、醣原合成酶激酶3(GSK3p) 等之抑制劑。週期素依賴性激酶（CDKs)包含例如CDC2 (CDK1)、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7及 CDK8。式III之新穎化合物預期可用於治療增殖性疾病如癌症、自動尤疫疾病、病毒疾病、真菌疾病、神經學/神經退化失調、關節炎、發炎、抗-增殖（如眼晴視網膜病）、神經元、禿髮及〜臟血管疾病。該等疾病及失調許多列於前面引述之us 6,413,974 ’其揭示併於本文供參考。更詳言之，式III化合物可用於治療各種癌症，包含（但不限於）下列··癌瘤包含（但不限於）膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌（包含小細胞肺癌）、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰癌 '胃癌、頸癌、曱狀腺癌、前列腺癌及皮膚癌（包含鱗狀細胞癌）：淋巴樣系之造血腫瘤’包含白血癌 '急性淋巴白血癌' 急性淋巴胚細胞白血癌、B-細胞淋巴癌、τ_細胞淋巴癌、 87624 •51 · 1344468 霍金氏（Hodgkins)淋巴癌、非霍金氏淋巴癌、髮細胞淋巴癌及布克特氏（Burkett’s)淋巴癌；骨髓系之造血腫瘤，包含急性及慢性骨髓性白血癌、脊髓發育不良徵候群及前骨髓細胞白血癌；間葉源腫瘤，包含纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤；中樞及末梢神經系統之腫瘤，包含星細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠瘤及神經鞘瘤；及其他腫瘤，包含黑色瘤、精細胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、外生性色素頸瘤、keratoctanthoma、甲狀腺卵胞癌及卡波西氏（Kaposi's)肉瘤。由於CDKs —般在調節細胞增殖上之主要角色，因此抑制劑可作為可逆之制細胞劑，其可用於治療具有異常細胞增殖特徵之任何疾病’如良性前列腺肥大、家族性腺瘤息肉病、神經纖維瘤 '動脈硬化、肺纖維化、關節炎、牛皮癬、絲球體腎炎、血管造型術或血管手術後之再阻塞、肥大瘢形成、發炎性腸疾病、移植排斥、内毒素休克及真菌感染。式III化合物亦可用於治療阿茲海默氏疾病，如最近發現 CDK5與腦脊髓（tau)蛋白質之磷醯化有關所教示（生物化學期刊（1995)111， 741-749)。式III化合物可誘發或抑制細胞凋亡。細胞凋亡反應為各種人類疾病之異常現象。式III化合物作為細胞凋亡之調節劑將可用以治療癌症（包含但不限於前述類型者）、病毒感染 (包含但不限於疱疹病毒、痘病毒、非洲淋巴細胞瘤病毒、 Sindbis病毒及腺病毒）' 預防hiv-感染之個體之AIDS發展、 87624 -52- 1344468 自動免疫疾病（包含但不限於全身性狼瘡、紅斑、自動免疫調節之絲球體腎炎、風濕性關節炎、牛皮癬、發炎性腸疾病及自動免疫糖尿病）、神經退化疾病（包含但不限於阿兹海默氏疾病、AIDS-相關痴呆、帕金森氏（parkins〇n，s)疾病、肌萎縮性側索硬化、色素性視網膜癌、脊肌肉萎縮及小腦退化）、脊髓發育不良徵候群、成血不全性貧血、與心肌梗塞有關之缺血性損傷’中風及再灌注損傷、節律不整、動

脈硬化、毒素誘發或酒精相關性肝疾病、血液學疾病（包含但不限於k性貧A及成血不全性貧血）、肌肉骨縣系統之退化疾病（包含但不限於骨質疏鬆症及關節炎）、阿斯匹靈敏感性鼻竇火、囊腫纖維化、多發性硬化 '腎疾病及癌疼痛。式III化合物作為CDKS抑制劑可調節細胞RNA及DNA合成量。該等藥劑因此可用於治療病毒感染（包含但不限於 HIV、人類乳頭狀瘤病毒、癌療病4、癌病毒、非洲淋巴細胞瘤病毒、Sindbis病毒及腺病毒）。式m化合物亦可用於化學預防癌症。化學預防定義為藉阻斷起始之突變事件或藉阻斷已被傷害之惡性瘤細胞前之

發展而抑制侵入性癌發展或抑制腫瘤復發。式III化合物亦可用以抑制腫瘤血管形成及遷移。

式111化合物亦可作為其他蛋白質激酶如蛋白質激酶C her2、rafl、MEK1、MAP激酶、EGF受體、PDGF受體、J 受體、PI3激酶、weel激酶、Src、⑽之抑制劑且因此可效治療與其他蛋白質激酶有關之疾病。本4明另一目的係治療患有受CDKs調節之疾病或病 87624 -53- 1344468 足哺乳類（如人類）之方法，係對該哺乳類投與治療有效量之至少一種式III化合物或菽化合物之醫藥可接受性鹽或溶劑化物。式III化合物之較佳劑量約0,001至500毫克/公斤體重/ 天。特佳惑劑量約0.01至25¾克/公斤體重/天之式ΠΙ化合物或該化合物之醫藥可接受性鹽或溶劑化物。本發明化合物亦可與一或多種抗癌症療法如放射療法及 /或一或多種抗癌劑组合（一起或依序投予）投藥，該抗癌劑係選自制細胞劑、細胞毒素劑（例如但不限於〇!^八相互作用藥Μ (如順氣胺銘或多索鹵賓（d〇x〇rubicin)));坦燒 (taxanes)(如坦羅特（taxotere)、坦醇（tax〇i));拓樸異構酶π 抑制劑（如依托塞（etoposide));拓樸異構酶丨抑制劑（如艾諾泰肯（irinotecan)(或CPT-11)、肯托斯塔（campt〇star)或托譜泰肯（topotecan));小管相互作用劑（如帕克利坦（pacliUxe丨）、多塞坦（docetaxel)或艾譜塞酮（ep〇thu〇nes));荷爾蒙劑（如坦墨希分（tamoxifen));胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成酶抑制劑（如 5 -氟尿）’抗-代謝劑（如胺甲噪呤（meth〇xtrexate));统化劑（如泰默醯胺（temozol〇mide)(TEMODARTM購自 Schering -Plough公司，Kenilworth，紐澤西州）、環磷醯胺）；法呢基蛋白質轉移酶抑制劑（如 SARASARTM(4-[2-[4-[(l 1R)-3，10-二溴-8-氣-6，11-二氫·5Η-苯并[5,6]環庚并[l，2-b]吡啶-11-基]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]_卜呱啶羧醯胺）或SCH 66336購自Schering-Plough公司，Kenilworth，紐澤西州）、替普法尼 (tipifarnib)(Zarnestra®或 Ri 15777，購自 Janssen醫藥公司）、 87624 •54· 1344468

L778,123 (法呢基蛋白質轉移酶抑制劍，購自Merck公司，白宮區，紐澤西州）、BMS 214662 (法呢基蛋白質轉移酶抑制劑，赌自 Bristol-Myers Squibb醫藥公司，Princeton，紐澤西州）；訊號傳導抑制劑（如愛利沙（Iressa)(購自Astra Zeneca 醫藥公司，英國）、塔希瓦（Tarceva) (EGFR激酶抑制劑）、對 EGFR之抗體（如C225)、GLEEVECTM (C-ab丨激酶抑制劑，蹲自Novartis醫藥公司，East Hanover，紐澤西州）；干擾素如干擾酮（intron)(購自Schering-Plough公司）、Peg-干擾酮 (Peg-Intron)(購自Schering-Plough公司）；荷爾蒙治療組合；芳族酶組合；ara-C、阿霉素（adriamycin)、胞色娱(（Cyt〇xan^ 及葛希塔賓（gemcitabine)。

其他抗癌劑（亦稱為抗贅瘤劑），包含（但不限於）尿嘧啶氮芥、氮芥（Chlormethine)、艾法酿胺（Ifosfamide)、美法命 (Melphalan)、苯丁酸氮芥（Chlorambucil)、柏漠垸> (Pipobroman)、曲他胺（Triethylenemelamine)、三伸乙基硫代石粦醯胺（丁1]6111)^1^1111〇卩匕05卩110^11^1^)、馬利蘭（8113111[311)、卡默斯汀（Carmustine)、羅姆斯汀（Lomustine)、斯特吐辛 (Streptozocin)、達卡貝畊（Dacarbazine)、氟索利淀 (Floxuridine)、塞塔賓（Cytarabine)、6-氫硫基嘌呤、6-硫代胍、麟酸 |L 達賓（Fludarabine phosphate)、π号利始 (oxaliplatin)、雷可瓦寧（leucovirin)、11号利鉑（ELOXATINTM，購自Sanofi-Synthelabo醫藥公司，法國）、分妥斯達汀 (Pentostatine)、長春鹼、長春新鹼、長春地辛（Vindesine)、平陽黴素（Bleomycin)、更生黴素（Dactinomycin)、柔紅黴素 87624 •55· 1344468

(Daunorubicin)、多索鹵賓（Doxorubicin)、艾比鹵賓 (Epirubicin)、艾達鹵賓（Idarubicin)、光輝黴素（Mithramycin) 、去氧助間型徵素（Deoxycoformycin)、絲裂黴素-C (Mitomycin-C)、L-門冬醯胺酶、替尼泊（Teniposide) 17α-乙炔;基雄二醇、已稀雌酿·、睪嗣、潑尼松（Prednisone)、氟甲睪酮（Fluoxymesterone)、多莫斯坦酮丙酸鹽（Dromostanolone propionate)、睪内酯（Testolactone)、曱地孕酮乙酸鹽 (Megestrolacetate)、甲基潑尼松、甲基睪丸酮、強的松 (Prednisolone)、鼻浪花（Triamcinolone)、氣稀雌謎 (Chlorotrianisene)、經孕嗣（Hydroxyprogesterone)、胺卣米特（Aminoglutethimide)、雌莫斯汀（Estramustine)、甲羥孕酮乙酸鹽（Medroxyprogesteroneacetate)、利普胺（Leuprolide)、福特胺（Flutamide)、托瑞米分（Toremifene)、高瑞林 (goserelin)、順氯胺鉑、碳胺鉑（Carboplatin)、羥基尿素、胺沙林（Amsacrine)、普卡貝 _ (Procarbazine) ' 米多坦 (Mitotane)、米托山酮（Mitoxantrone)、左米梭（Levamisole)、納瓦肩（Navelbene)、胺斯塔峻（Anastrazole)、雷塔cr坐 (Letrazole)、卡配缔塔賓（Capecitabine)、雷羅色分 (Reloxafine)、多羅塞分（Droloxafine)或六甲蜜胺。若調配為固定劑量’此組合產物利用本文所述劑量範圍内之本發明化合物及其他在其劑量範圍内之醫藥活性劑。例如’ CDC2抑制劑歐樂姆辛（〇i〇mucine)已發現與已知之細胞毒素劑在誘發細胞凋亡中有相乘作用（細胞科學期刊 (1 995)iM，2897)。式III化合物與已知抗癌劑或細胞毒素劑 87624 •56· 1344468 當不適合調配在一起時，可依序投藥。本發明不限於依序投藥’式ΙΠ化合物可在已知抗癌劑或細胞毒素劑投藥前後投藥。例如，週期素依賴性激酶抑制劑黃素比多醇 (flavopiridol)之細胞毒素活性受抗癌劑投藥順序之影響。

Cancer Research，（1997)红，3375。此技術為熟知本技藝者以及參丁之醫師所悉知。據此，本發明一目的係包含組合物，其包括某量之至少一種式III化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物及某量之一或多種k癌療法及選自上述之抗癌劑，其中化合物/治療 Φ 之量導致所需之治療效果。本發明化合物之醫藥性質可藉數種藥理分析確認。後迷此例舉之藥理分析已利用本發明化合物及其鹽進行。本發明又有關醫藥組合物，其包括至少一種式ΙΠ化合物或茲化合物之醫藥可接受性鹽或溶劑化物及至少一種醫藥可接受性載劑。就自本發明所述化合物製備醫藥組合物而言，惰性之醫藥可接受性載劑可為固體或液體。固體劑型包含粉劑、錠 % 劑、可分散顆粒劑'膠囊、藥囊及栓劑。該粉劑及錠劑^

包括約5至約95%活性成分。適宜之固體載劑為本技藝已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂 '滑石、糖或乳糖。錠劑、粉劑、藥囊及膠囊可使用為適合經口投藥之固體劑型❶醫藥可接受性載劑及製造各種組合物之方法實例可見於A

Gennaro(編輯），雷明頓藥理科學第18版，（199〇)，出版公司，Easton，賓州。 87624 -57- 1344468 液態製劑包含落液、懸浮液及乳液。實例可述及水或水_ 丙二醇溶液用以非經腸道注射或添加甜味劑及霧濁劑供口服〉谷液、懸浮液及乳液。液態製劑亦可包含鼻内投藥之溶液0 適用於吸入之氣洛膠製劑可包含溶液及粉劑固體，其可與醫藥可接受性載劑如惰性壓縮氣體如氮氣組合。亦包含固恐製劑，其在欲使用前才轉化成液體劑型供口服或非經腸道投藥。此液態劑型包含溶液、懸浮液及乳液。

本發明化合物亦可經皮遞送。該經皮組合物可製成乳霜、乳劑、H溶膠及/或乳液且可包含於基質或儲存形式之經皮貼片中，如本領域就本目的所習知者。本發明化合物亦可經皮下遞送。較好該化合物口服投藥。較好，該醫藥組合物呈單位劑型。此劑型中，該製劑次分成含通當量活性成分之式一大小劑型，如達到所需目的之有效量。

單位製劑中活性化合物之量可自約丨毫克至約100毫克，較好約丨毫克至約50毫克，更好自約1毫克至约25毫克之择變化或調整’依據特定用途而定。所用確實劑量可視病患，需求及欲治療病況之嚴重度兩疋。對特定狀況決定適當劑量療程在本領域熟知範圍内：為便利起見，總日劑量可分成數次且如所需在—天内分投藥。雙性鹽之投藥量及次數本發明化合物及/或其醫藥可接 87624 •58- 1344468 將可依據臨床醫師考慮如病患年齡、病況及大小以及欲治療病徵嚴重性等因素而調整◊對口服投藥之典型推薦曰劑量可自約1毫克/天至約500毫克/天間之範圍，較好1毫克/天至200¾克/天，分兩次至四次投藥。本發明另一目的係包括醫藥有效量之至少一種式⑴化合物或該化合物之醫藥可接受性鹽或溶劑化物及醫藥可接受性載劑、載體或稀釋劑之套組。本發明另一目的係包括有效量之至少一種式m化合物或該化合物之醫藥可接受性鹽或溶劑化物及至少一種上述抗癌療法及/或抗癌劑之套組，其中該兩或多種成分之量導致所需治療效果。本文揭示之發明由下列製劑及實例加以舉例，但非用以限制本發明。其他機制路徑及類似結構將為本技藝者所悉知0 當提出 NMR數據時，在 Varian VXR-200(200 ΜΗζ，1!·!)、 Varian Gemini-300(300 MHz)或 XL-400(400 MHz)上獲得光譜並以自Meji之下磁場ppm數表示，括狐内為質子數' 多重峰及偶合常數（赫茲，Hz)。當報導LC/MS數據時，使用應用生物系統八？1-100質譜儀及島津5〇：-10八1^管柱進行分析：Altech鉑C18 ’ 3微米，33毫米χ7毫米ID ;梯度流速： 0 分鐘-10% CH3CN、5 分鐘-95% CH3CN、7 分鐘-95% CI^CN、7.5分姜里-10% CH；jCN、9分鐘-停止。提供駐留時間及所觀察之母離子。下列溶劑及試劑可藉其縮寫表示於括弧内： 87624 -59- 1344468 薄層層析：TLC 二氯甲烷：CH2C12 乙酸乙酯：AcOEt或EtOAc 甲醇：MeOH 三氟乙酸：TFA 三乙胺·· Et3N或TEA 丁氧基羰基：n-Boc或Boc 核磁共振分光計：NMR 液體層析質譜儀：LCMS 高解析質譜儀：HRMS 毫升：mL 毫莫耳：mmol 微升：μΐ 克：g 毫克：mg 室溫或rt(周圍）：約25°C 二甲氧基乙烷：DME。實例通常本發明所述化合物可經下述反應圖1之一般路徑製備。以第三丁醇鉀及甲酸乙酯處理起始物腈，獲得中間物烯醇2，其以聯胺處理獲得所需3-胺基吡唑。反應圖1

3 87624 -60- 1344468 號數3之化口物與號數5之適當官能基化，酿縮合獲得批啶酮6 ’如反應圖3所示。# — 匕—瓜路徑中所用之酮基酯為市售或可如反應圖2所說明般製得。

r3人α 號數9之氣化物可藉P〇c丨3處理吡啶酮8而製備。當R2等於 H，此位置（取代對號數9之化合物而言，可能藉親電子性鹵化、醯化及各種其他親電子性芳族取代作用進行。 N7-胺基官能基之併入可經由號數9之化合物與適當胺反應而置換該氯化物，如反應圖3所示。反應圖3

號數7之化合物與號數11之適當官能基化丙二酸酯縮合獲得吡啶酮13，如反應圖4所示。號數14之氯化物可藉P〇Cl3處理吡啶酮13而製備。當R2為 Η，此位置之取代對號數9之化合物而言’可能藉親電子性 -61 - 87624 1344468 鹵化、醯化及各種其他親電子性芳族取代作用進行。 N7-胺基官能基之併入可經由號數14之氣化物經立體選擇性置換反應完成。N5-胺基官能基之併入係藉由在較高溫添加適當胺。

或者’號數7之胺基吡唑與如反應圖5所示般製備之適當官能基化之酮基酯縮合，獲得號數13之化合物，如反應圖4 所示。反應圖5 0

17

LDA

11

號數丨4之氣化物可藉P0C13處理吡啶酮13而製備。當尺2為 Η，此位置之取代對號數14之化合物而言，可能藉親電子性鹵化、酿化及各種其他親電子性芳族取代作用進行。 Ν7-胺基官能基之併入可經由號數15之氣化物經立體選擇性置換反應完成。 87624 -62- 1344468 製備例：製備例1 :

nh2

A ：依循德國專利DE 1983404·7 A1第19頁之程序。於KOtBu (6.17克’ 0.055莫耳）之無水THF(40毫升）溶液中，滴加環丙基乙腈（2.0克，0.025毫莫耳）及甲酸乙酯（4.07克，0.055莫耳）之無水THF(4毫升）溶液。立即形成沉澱。此混合物揽拌12 小時。在真空下濃縮且殘留物與Et2〇(5〇毫升）攪拌。傾析且所件殘田物以Et2〇(2x50毫升）洗；;條且真玄自殘留物移除 EkO。殘留物溶於冷卻之出〇(2〇毫升）中並以12 n hC丨調整至pH 4-5。混合物以CH2Cl2(2x50毫升）萃取。合併有機層，以MgSCU脫水並真空濃縮獲得褐色液體之醛。步驟B :

製備例1步驟A之產物（212克，〇〇195莫耳）、NH2NH2.h2〇 (1.95克’ 0.039莫耳）及18克（〇〇29莫耳）冰醋酸（ι』克，〇〇29 吴耳）/合於Et〇H(l〇愛升）中。回流6小時並真空濃縮。殘留 87624 •63- 1344468 物於CH2C12(150毫升）中攪拌且pH以1 N Na〇H調整至9。有機層以食鹽水洗滌，以MgS〇4脫水並真空濃縮，獲得蠟質橘色固體產物。 lAi1] 2-3.10 基本上同製備例1所述程序，僅以表2攔2所示之腈替代，獲得表2攔3之化合物：表2 製備例4

〇Me 2-碳甲氧基環戊酮加至NaH(6〇%礦油中 °C激烈攪拌溶液中。以C〗COOMe(7.8毫升 C〇2Me C〇2Me (6·6毫升，〇.〇5莫耳）之丁 HF(15毫升）滴 4克’ 1.0莫耳）之THF(l〇〇毫升）在〇_1〇 9 /包停止時，反應混合物在相同溫度 ’ 0.丨莫耳）於THF(i5毫升）中處理。所 87624 • 64 - 1344468 得灰白色懸浮液在室溫攪拌30分鐘並回流30分鐘β & # _ TLC追縱起始物之消失。反應混合物小心以水驟冷並於漏斗中分配於乙酸乙酯及飽和氣化銨溶液之間。搖晃及分離後’有機層以食鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水。移除溶劑且殘留物藉快速層析純化，以50/。接著1 〇%乙酸乙酷之己燒溶離。獲得9_4克無色油’ 94%產率。4 NMR(CDC13) δ 3.90〇 3Η)，3.73(s，3H)，2.65(m，4H)，l_98(m，2H)。製備例5

OH Me〇2〇

C〇2Me <χ° C02Me C02Me 於二異丙基臨胺I里之THF溶液（2.0 N，0.04莫耳）中在_65 C滴加2,2-二碳甲氧基環戊g同（4克’ 0.02莫耳）之thF(60毫升）。所得反應混合物在相同溫度攪拌後，添加氣甲酸甲酯 U.54毫升，〇.〇2莫耳）。反應混合物攪拌丨小時並倒入含些許冰之飽和氯化銨溶液中。溶液以乙醚萃取3次且合併之醚層以硫酸鈉脫水。真空移除溶劑且殘留物藉快速層析純化，以3 0%增加至5〇%乙酸乙酯之己虎溶離。獲得2.3克黃色油產率 5 8%。NMR(CDC13) δ 3.77(s，6H)，3.32(t，lH)，3.60- 3.10 (m，4H)。製備例6 :

OEt 87624 -65· 1344468 此反應如（Κ·0· Olsen,有機化學期刊（1987) 52, 453 1-453 6) 所述般進行。因此，於二異丙基醯胺鋰之THF攪拌溶液中在-65至-70°C滴加剛蒸餾之乙酸乙酯。所得溶液攪拌30分鐘且以THF溶液添加醯氣。反應混合物在-65至-70°C攪拌30分鐘接著藉添加1 N H C1溶液終止。所得兩相混合物溫至周圍溫度。所得混合物以EtOAc(100毫升）稀釋且收集有機層。水層以EtOAc( 1 00毫升）萃取。合併有機層，以食鹽水洗務，脫水（Na2S04)並真空濃縮，獲得粗製冷-酮基酯，其用於隨後縮合反應。製備例7-19 : 基本上同製備例6所述程序，僅以表3欄2所示之酸氣替代，獲得表3欄3之β-酮基酯：表3

製備例 m m 數據 7- -tCMS: MH"-- 223- ipY"cl r^V^^OEt L OMe OMe 8 ' O 0 It II LCMS: MH" = 253 ri^Y^^^OEt MeO MeO OMe OMe 9 〇 y O 0 η n LCMS:MH* = 261 Cl Cl Cl Cl ------I 87624 -66- 1344468

87624 67- 1344468 製備例20 〇 ο ο R 人 OH R^^OEt 於酸之THF溶液中添加Et3N，接著在-20至-30°C添加氯甲酸異丁 g§。混合物在-2 0至-3 0 °C揽拌3 0分鐘後’在氣氣中滤除三乙胺鹽酸鹽，且濾液添加至-65至-70°C之LDA_£t0Ac 反應混合物（如方法A所述般製備）中。添加1 N HC1後’接著例行操作反應混合物並蒸發溶劑，單離粗製之酮基酿。該粗製物質用於隨後縮合反應。劁備例21-28 : 基本上同製備例20所述相同條件，僅以表4欄2所示之複酸替代，獲得表4欄3之化合物：表4 製備例 m Ml 數璩 21 (ΧΎ0Η 〇〇TB 產率=99% ΜΗ、213 22 άτ άχτ 產率=70% ΜΗ，= 275 23 產率=定量乂 MH，=213 -68- 87624 1344468 24 co2h 4。〇人^^〇曰產率=定量 MH+=211 25 Cbz，NJ 0 0 广/^OEt Cb，NJ 產率=99 ΜΗ* = 334 26 Cbz^fC^C02H 0 0 Cbz、iQ^^〇Et 產率=99 ΜΗ" = 334 27 ^/C02H UCbz 0 0 ^^N、Cbz 產率=99 ΜΗ* = 334 28 o 0 0 〇C7A^ob 產率=77% 1HNMR (CDa3)6 4.21(q, 2H), 3.95(d, 2H)f 3.93-3.79(mf 4H), 3.52(s, 2H), 2.65(m, 1H), 1.25(t, 3H), 1.23-1.2(m, 2H). 製備例29

3-胺基吡唑（2.0克，24.07毫莫耳）及苯甲醯基乙酸乙酯 (4.58毫升，1.1當量）之AcOH(15毫升）溶液回流加熱3小時。反應混合物冷卻至室溫並真空濃縮。所得固體以EtOAc稀釋並過濾獲得白色固體（2.04克，40%產率）。製備例30-73 基本上同製備例29所述相同程序，僅以表5欄2所示之胺 -69- 87624 1344468 基吡唑及表5欄3所示之酯替代，獲得表5欄4之化合物：表5 製備例 m M3 m 數據 30 nh2 Η cc^。、 ^ζτ> 〇 31 ΝΗο Η 〇 32 ΝΗ〇 Η ο ο cf3 cf3 0 33 ΝΗ〇 Η 0 ο 八 ch3 0 34 νη2 Η ο ο 八 ch3 乂X) 0 35 Η 0 ο ——CH3 0 87624 70· 1344468 36

37 CHn

ΝΗο N

37.10 PF^

NH2 N

O O

38 nh2 0 o

OCH,

39

NH"V N H 2

O O

OEt OMe

OMe 40

nh2 H

O 0 MeO

OEt OMe

Me〇.

41

NHcV H 2

〇 O

OEt

42

NH2 H

P O

OEt

87624 -71 - 1344468

87624 -72- 1344468

Ο Ο EtO^^^OEt 87624 ο ο h3c^ob Ό Ο 、OEt ο σ 、OEt ο ο

ΟΒ

EtQ2C—CQ2Et ο ο

〇Et Ο ο

ΟΒ Ο 〇

OEt -73- h3c

Ν-

Et02C、^N

X} ο

Ν' Ν HO、/Ν

OH 產率= 68 ΜΗ+ 152

OH 產率= 63 ΜΗ+ 255 1344468

87624 -74- 1344468

製備例74 :

木甲醯基乙酸乙醋（1.76當升，l.i當量）及g·胺基_4_氰基吡唑（1.0克，9.25毫莫耳）之AcOH(5.〇毫升）及η2〇(1〇毫升）溶液回流加熱72小時。所得溶液冷卻至室溫，真空濃縮，並以EtOAc稀釋。過濾所得沉澱，以£〖〇〜洗滌且真空乾燥 (0.47克，21%產率）。製備例75 : 87624

Ο •75- 1344468 依循US專利3,9〇7,799之程序。納（2 3克，2當量）逐次添加至EtOH(15〇毫升）中。當鈉完全溶解時，添加3胺基吡唑（4 2 克，0_05莫耳）及丙二酸二乙酯（8 7克，丨丨當量）且所得溶液加熱回流3小時。所得懸浮液冷卻至室溫並過濾。濾餅以 EtOH(100毫升）洗滌並溶於水（25〇毫升）中。所得溶液於冰浴中冷卻且pH以濃HC1調整至N2。過濾所得懸浮液’並以水 (1〇〇毫升）洗滌及真空乾燥獲得白色固體（4.75克，63%產率）。製備例76-7R : 基本上同製備例75所述相同程序，僅以表6攔2所示之化合物替代，獲得表6攔3之化合物：表6 製備例 m ;M3 76 H2Nv/ n、n》 Η 0 77 H2Nv)^. V Η 。贫 0 78 Η2Νν^·〇Η3 Η Η 广 cH3 Ο 製備你丨7 Q ： 87624

1344468 製備例所製備之化合物（1·0克，4‘73毫莫耳）之p〇ci3(5 毫升）及❹（〇.25毫升）溶液在室溫㈣3天。所得裳液以 Eh◦稀釋，過滤且固體殘留物以Et2〇M。合併之⑽洗液冷钟至〇 C並以冰處理。當發生激烈反應，所得混合物以比〇稀釋，分離且水層以以2〇萃取。合併之有機相以H2〇及飽和 NaCl洗滌，以NajO4脫水，過濾及濃縮，獲得淡黃色固體 (0.86克 ’ 79%產率）。LCMS: MH+ =230。製備例80-1 22 ：基本上同製備例79所述相同程序’僅以表7欄2所示之化合物替代，獲得表7欄3之化合物：

87624 •77· 1344468

87624 -78- 1344468 91

產率=35% MS: ΜΗ" = 290 92

產率=32% MS: MH+=298 93

N

Cl

產率=45% MS: MH+ = 23I 94

產率=100% LCMS: MH+ = 250 95

產率=88% MS: MH+ = 314 96

產率=:43% MS: MH"=223 97 -| C〇2Et N ,

Cl

C02Et 產率=30% MS: MH+=295 98

Cl 產率=9B%— MS: MH*=244 87624 79- 1344468

87624 -SO- 1344468 109 OH Cl 產率==定量 ΜΗ* = 286 110 OH Cl 產率=50 ΜΗ* = 272 111 Cl ^yn-n OH cxv> Cl ^γΝ、/ Cl 產率=85 ΜΗ" = 299 112 OH 〔、\v> Cl 產率=97 ΜΗ+ = 231 113 OH Cl 產率=45 ΜΗ、236 114 °^r> OH Cl ’產率=定量 MH+ =236 115 OH Cl 產率=57 MH+ =250 116 in；r> OH tTtp Cl 產率=89 ΜΗ* =248 87624 -81- 1344468

產率=99 MH+=371 8

ΟΗ

α 119

產率=50 ΜΗ4 =371 120

ο 〇 Ν Ν

CI 產率=57% LCMS: ΜΗ+=224 121 OEt

OEt Ν

Ο CI 產率=34% LCMS: ΜΗ+=226 122

產率=100% ^NMR (CDCI3) 5 8.53(d, 1Η), 7\66(t· 1Η), 7.51(s,1H)t 7-45(d, 1H)f 6.84(d，2H). 製備例123

Ck

N

Cl POCl3(62毫升）在氮氣下冷卻至5 °C及添加二甲基苯胺 (11.4克，2.8當量）及製備例75製備之化合物（4.75克’ 0.032 -82· 87624 1344468 莫耳）。反應混合物溫至60°C並撥拌隔夜。反應混合物冷卻至3 0°C並減壓蒸除p〇ci3。殘留物溶於CH2C12(300毫升）並倒入冰上。攪拌15分鐘後，混合物之pH以固體NaHC03調整至 7_8。分離層且有機層以Η2〇(3χ2〇〇毫升）洗滌，以1^804脫水’過遽並濃縮。粗產物藉快速層析純化使用5〇:5〇 CH2C1y 己烷溶液作為溶離液，溶離該二曱基苯胺。溶離液接著改又成75.25 CHzCl2:己烷以落離所需產物（4 58克，77%產率）。MS : MH+ =188。製備例124-126 : 基本上同製備例12 3所述相同和. _ J考主序，僅以表8欄2所不芡化合物替代’獲得表8欄3之化合物.

制備例127 : 87624 -83 - 1344468

製備例79所製備之化合物（0.10克，0.435毫莫耳）之 CH3CN(3毫升）溶液以NBS(0.085克，1.1當量）處理。反應混合物在室溫攪拌1小時且減壓濃縮。粗產物藉快速層析純化使用20% EtOAc之己烷溶液作為溶離液（0.13克，100%產率）。LCMS:MH+ =308。製備例128-164 : 基本上同製備例127所述相同程序，僅以表9欄2所示之化合物替代，獲得表9欄3之化合物：表9

87624 -84- 1344468

87624 85- 1344468

87624 86- 1344468

87624 • 87- 1344468

87624 88- 產率=99 MH+ =328 產率=98 ΜΗ’ =326 1 率=99 MH+ =449 產率=95 ΜΗ* =449 產率=72 ΜΗ* =449 產率=98% LCMS: MH+=302 產率=95% LCMS: MH+=305 產率=50% 1H NMR (CDCl3) δ 8.36(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.20(st 1H), 6.82(d, 1H), 3.99(s, 3H), 3.90(s, 3H);

1344468 製備例165 :

製備例80所製備之化合物（0.3克，1·2毫莫耳）之cH3Cn(15 毫升）溶液以NCS(0.18克，1.1當量）處理且所得溶液加熱回流4小時。添加其他]^0^(0.032克，〇.2當量）且所得溶液回流攪拌隔夜。反應混合物冷卻至室溫，冑空濃縮且殘留物藉快速層析使用20% EtQAe之己貌溶液作為㈣液純化（〇2曰8 克 ’ 83%產率）。LCMS: MH+ =282。製備例166-167 : 基本上同製備例165所述相同程序，僅以表U)欄2所示之化合物替代，獲得表1〇欄3之化合物： ij_o

87624 -89- 1344468

基本上同製備例165所述相同程序，僅替代沐碘丁二醯亞胺，獲得上述化合物。製備例168 :

於製備例79之化合物（1，〇克，4.35毫莫耳）之DMF(6毫升）溶液中添加POCld 1.24毫升’ 3.05當量）且所得混合物在室溫攪拌隔夜。反應混合物冷卻至〇°C並藉添加冰捕捉過量之 POCh。所得溶液以1 NNaOH中和，以h2〇稀釋並以CH2Cl2 萃取。合併之有機層以NajO4脫水，過遽並真空濃縮。粗產物藉快速層析純化使用5% MeOH之CHzCl2溶液作為溶離液（〇·95 克，85%產率）。LCMS: MH+=25 8。製備例1 69 :

基本上同製備例168所述相同程序，僅替代製備例8〇中製備之化合物，獲得上述化合物（0.45克，40%產率）。製備例170 : 87624 •90· 1344468

於製備例⑽之產物（0.25克，0·97毫莫耳）之碰溶液中添加NaBH4(0.041克，1]當量）且所得溶液在室溫揽摔隔夜。反應混合物藉添加Ηζο驟冷並以萃取。合併之有機層以Na2S〇4脫水，過遽並減壓濃縮。粗產物藉快速層析純二使用60:40《己烷:EtOAc混合物作為溶離液(〇17克，洲產率）。MS: MH+=260。製備例1 7 1 :

OH

OCH3 製備例17 0之化合物（0.1 2克’ 〇. 4 6 2毫莫耳）、硫酸二甲酉旨 (0.088毫升，2.0當量）、50% NaOH(0,26毫升）及催化量之 BwNBr之CH2C12(4毫升）之溶液在室溫攪拌隔夜。反應混合物以Ηβ稀釋並以萃取。合併之有機物以仙23〇4脫水，過濾並減壓濃縮。粗產物藉快速層析使用30% EtOAc 之己烷溶液作為溶離液（0.062克，48%產率）》製備例172 :

於 PPh3(4.07 克，4.0 當量）及 CBr4(2.57 克，2.0 當量）之 87624 -91 - 1344468 CH2Cl2(75t升）之〇°C溶液中添加製備例168之化合物（1 〇克，3.88鼋莫耳）。所得溶液在〇°C攪拌1小時並減壓濃縮。殘留物藉快速層析使用2〇% Et〇Ac2己烷溶液作為溶離液純化（1.07克，67°/。產率）。製備例173 :

ll I CHO

Br

基本上同製備例172所述相同程序，僅替代製備例丨中製備之化合物，獲得上述化合物（0.5克，70%產率）。製備例1 74 :

製備例127所製備之化合物（3.08克，10.0毫莫耳）、2 〇 M NH3之2·丙醇（5。毫升，！動毫莫耳）及37%NH3水溶液（ι〇〇毫升）在密閉壓力容器中在贼攪摔β。蒸發溶劑且粗產物藉快速層析使用3:丨CH2a2:Et〇Ae作為溶離液純化。獲得淡黃色固體（2·3〇克，80%)。LCMS: M+=2S9。製備例175-180 : 基本上同製備例174所述相同程序，僅以表11欄2所示之化合物替代’獲得表11欄3之化合物： 87624 -92· 1344468 表11

87624 -93- 1344468 製借例18 1 :

製備例80製備之化合物（0,3克，1.2毫莫耳）、K2CO3(0.33 克’ 2當量）及4-胺基甲基吡啶（0.13毫升，1.1當量）回流隔夜。反應混合物冷卻至室溫並減壓濃縮。殘留物以H2〇稀釋及以CHaCb萃取。合併之有機層以^^25〇4脫水’過濾並濃縮。粗產物藉快速層析純化使用5%( 1 〇〇/。NH4OH之MeOH) 溶液之CHzC〗2作為溶離液（0.051克，40%產率）。LCMS: MH+=320 〇製備例1 82 :

基本上同製備例1 8 1所述相同備之化合物，獲得上述化合物製備例1 ^ : 程序，僅替代製備例92中製。LCMS: MH+=370。 87624 -94·

1344468 製備例123中製備之化合物（0.25克，1.3毫莫耳）之二噚烷 (5*升）洛液中添加ipr2NEt(〇47毫升，2〇當量）及弘胺基甲基吡啶（0.15毫升，hl當量）。所得溶液在室溫攪拌μ小時。反應混合物以H2〇稀釋並以EtOAc萃取。合併之有機相以 H2〇及飽和NaC丨洗條，以NajO4脫水，過遽並真空濃縮。粗產物藉快速層析純化使用5% MeOH之CH2C12溶液作為溶離液（0.29克 ’ 83%產率）。LCMS: MH+=260。製備例184-1 87 : 基本上同製備例183所述相同程序，僅以表12欄2所示之化合物替代，獲得表12欄3之化合物。 87624 95- 1344468 表12

-96- 87624 187.1 CI HN A 187.11 PV-r~ Τ Τ C! hI λ 製備例188及製借例189 :

1344468 製備例185製備之化合物（1.18克，3.98毫莫耳）之THF(35 毫升）溶液中，在-78°C滴加LAH(4.78毫升，i !^於以2〇，1〇當量）。反應混合物在-78°C攪拌3小時，期間又滴加LAH(2〇毫升’ 1 Μ於Et2〇，0.42當量）。反應混合物又攪掉工25小時且藉添加飽和Na2S〇4(8.5毫升）驟冷。反應混合物以Et〇Ac (23毫升）、出0(2毫升）及CH3〇H(50毫升）稀釋。所得漿液經石夕漢土栓柱過遽。石夕漢土以CH3〇H洗：；條且遽液以Na2so4脫水，過濾並濃縮。產物藉快速層析使用（：Η2α2:(：ϋ3ϋίί 溶液作為溶離液’獲得第一溶離產物之越及第二溶離產物 87624 -97- 之醇。

製備例190 :

1344468 於製備例188製備之產物（0.075克，0.30毫莫耳）之THF(2.0 毫升）落液中，在〇°C滴加CH3MgBr(0.3毫升，3.0 Μ之Et20 溶液’ 3.0當量）^所得溶液在〇。〇又攪拌1.5小時，溫至室溫並攪拌隔夜。又添加CH3MgBr(0.15毫升，3.0 Μ於Et20，1 當量）且所得溶液又攪拌1 5小時。反應混合物冷卻至〇。〇並藉添加飽和NhCl驟冷。所得溶液以CH2C12及H20稀釋並以 CHfl2萃取。合併之有機層以飽和Naci洗滌並以Na2S04脫水’過濾並濃縮。粗產物藉快速層析使用CH2C12:CH30H (90:10)溶液作為溶離液純化（〇〇48克，60%產率）。 MS:MH+=270。製備例19 1 :

87624 -98- 1344468 基本上同製備例190所述相同程序，僅替代製備例185中製備之化合物並使用過量MeMgBr(5當量），製備上述化合物。製備例192 :

製備例181製備之化合物（0 μ克，〇.9丨毫莫耳）、b〇c2〇 (0.22 克，1·1 當量）&Dmap(〇.13 克，1.1 當量）於二嘮烷（1〇毫升）中在室溫攪拌3天。添加額外b〇C2O(0· 10克，0.5當量）且反應混合物攪拌4小時。反應混合物真空濃縮，以飽和 NaHC03(15毫升）稀釋並以CH2Cl2(2xl00毫升）萃取。合併之有機層以NajO4脫水，過濾並減壓濃縮。粗產物藉快速層析純化使用5%(10% ΝΗβΗ之MeOH)溶液之CH2Ci2作為溶離液（0.35 克，91%產率）。LCMS:MH+=420。製備例:

基本上同製備例192所述相同程序，僅替代製備例ι83中 87624 •99· 1344468 製備之化合物，製備上述化合物。MS:MH+=360。製備例193.10 :

Βγ Βγ

基本上同製備例192所述相同程序，僅替代製備例184.1 中製備之化合物，製備上述化合物。MS:MH+=454。製備例194 :

基本上同製備例192所述相同程序，僅替代製備例1 87.11 中製備之化合物，製備上述化合物（0.223克，88%產率）。 MS:MH+=528。製備例195 :

87624 • 100 1344468 基本上同製備例127所述相同程序，僅替代製備例192中製備之化合物，製備上述化合物（0.38克，95%產率八LCMS: MH+=498。製備例196 :

Br

基本上同製備例195所述相同程序，僅替代製備例193中製備之化合物，製備上述化合物（0_3克，83%產率^MS:MH+ =438。製備例197 :

製備例195所製備之化合物（〇15克，ο」毫莫耳）、苯基硼酸（0.073 克 ’ 2,0當量）、κ3ρ〇4(〇 a克，3 〇當量）及 pd(pph3)4 (0.017克’ 5莫耳％)之溶液於dme(16毫升）及H20(4毫升）中回流加熱7小時。所得溶液冷卻至室溫，以H2〇( 1 〇毫升）稀釋並以CH2C12(3X50毫升）萃取。合併之有機層以Na2S〇4脫水’過滤並濃縮。粗產物藉快速層析純化使用2 5%(1〇〇/〇 87624 • 101 · 1344468 NH4OH之MeOH)之CH2C12溶液作為溶離液（0.16克，100%產率）。製備例198 :

於4-胺基甲基吡啶（1.41毫升，13.87毫莫耳）之(：112(：12(50 毫升）溶液中添加BOC20(3.3克，1.1當量）及TEA且所得溶液在室溫攪拌2小時。反應混合物以H2O(50毫升）稀釋並以 CH2Ch萃取。合併之有機層以Na2S04脫水，過遽並減壓濃縮。粗產物藉快速層析純化使用5%(10°/〇 NH4OH之MeOH) 之CHzCh溶液作為溶離液，獲得黃色固體（2.62克，91%產率）。LCMS:MH+=209。製備例199 :

基本上同製備例1 9 8所述相同程序，僅替代3 -胺基甲基p比咬’製備上述化合物，黃色油（2.66克，92%產率）。LCMS:MH+ =209。製備例200 :

87624 -102- 1344468 於製備例198所製備之化合物（0·20克，0.96毫莫耳）之 CH2C12(5毫升）溶液中，在〇。(：添加m-CPBA(0.17克，1.0當量）且所得溶液在0°C攪拌2小時並儲存在4。(：隔夜，期間反應混合物溫至室溫並攪拌3小時。反應混合物以H20稀釋並以 CH2C12萃取。合併之有機層以Na2S04脫水，過濾並濃縮。粗產物藉快速層析純化使用10%(10% NH4OH之MeOH)溶液作為溶離液。LCMS:MH+=255。製備例201 :

oxone(58.6克）之H2O(250毫升）溶液滴加至製備例199所製備之化合物（27克’ 0.13莫耳）及NaHC03(21.8克，2.0當量）之MeOH(200毫升）及H2〇(250毫升）溶液中。所得溶液在室溫攪拌隔夜。反應混合物以CH2C12(500毫升）稀釋並過滤。分離層且水層以CH/l2萃取。合併之有機層以Na2S04脫水，過濾並減壓濃縮，獲得白色固體（2 1 ·0克，72%產率）。MS: MH+=255。製備例202 ：

87624 -103· 1344468 製備例200所製備之化合物（0.29克，1.29毫莫耳）於4 Μ HC1之一97毫升）中在室溫攪拌2小時。反應混合物真空〉辰 '化且未起進—步純化使用。LCMS: MH+=125。製備例203 : Η

基本上同製備例202所述相同程序，僅替代製備例201所製備之化合物’製備上述化合物。LCMS:MH+=125。製備例204 :

於4-N-第三丁氧羰基胺基喊唉（〇·8克，4.0毫莫耳）之 CH2C12(10毫升）中，在〇°c添加TEA(1.40毫升，2.5當量）及3-三氟甲基苯甲醯氣（1.05克’ 1.25當量）。所得溶液攪拌15分鐘並溫至室溫及授掉3小時。反應混合物以CH2CI2稀釋並以 5% Na2C〇3(2x 100毫升）洗務。有機層以Na2S〇4脫水，過濾、並濃縮獲得淡黃色固體（定量粗產率）。製備例205 :

87624 -104- 1344468 於製備例204所製備之化合物（1〇克，2 76毫莫耳）之 CH2C12(15毫升）溶液中，在〇°c添加TFA(8毫升）且所得溶液在〇 C攪拌30分鐘及在室溫攪拌}小時。反應混合物倒入 Na2C〇3(4〇克）中並添加H2〇(4〇0毫升）且所得混合物以 CHWl2萃取。合併之有機層以脫水，過濾並減壓濃縮。粗產物藉快速層析使用2〇%(7 Ν ΝΗ3之MeOH)溶液之 ch2ci2作為溶離液純化（06克，82%產率）。製備例206 ：

步驟A : 於6-氣菸鹼醯胺（1克，6.39毫莫耳）之異戊醇（1 5毫升）溶液中在rt添加Na2CO3(0·81克’7.67毫莫耳）接著添加甲氧基甲基胺（0_67毫升，7.67毫莫耳）。混合物在nc加熱16小時，冷卻至r t且經中度玻璃熔料之過濾器過濾。所得濾液減壓濃縮且所得固體以Et；2〇(2xl〇毫升）分散。粗固體置入高真空中獲得1.2克（96%)淡黃色固體。M+H=196。步驟B : 製備例206步驟A之醯胺（1.2克，6.12毫莫耳）之THF(5毫升） 87624 -105- 1344468 溶液中，在0°C以10分鐘内滴加BH3-THF溶液（43毫升，43 毫莫耳）。所得溶液溫至rt並攪拌14小時。混合物冷卻至0°C 並依序以6 M HC1(35毫升）、水（30毫升）及MeOH(150毫升）處理。混合物攪拌8小時並減壓濃縮。粗殘留物以MeOH分散，減壓濃縮且置入高真空中，獲得1.6克（82%)白色固體，為二鹽酸鹽。M+H(游離鹼）=182.0。此物質以粗製使用與 7 - C丨加成物偶合。製備例207-21 1 : 基本上同製備例206所述相同程序，僅利用表13欄2所示之胺，製備表13欄3之化合物：表13 製備例: .mm) 細胺r 數蜮 M+H (游離鹼） 207 h2n^ ."Π 2 HCI 八〆 H M+H = 138 208 HN^ I H2N"^CX •2 HCI 入 I M+H = 152 209 hnO .2 HCI Ssj人0 M+H = 178 210 I _〜N、 H2NH I Η M+H = 195 211 /~\ HN N— \/ H2N 八'^"ι 3 HCI、人〜八^ M+H = 207 87624 -106· 1344468 製備例212 : h2n

依據WO 91/18904所述之方法製備上述化合物製備例213 :

依據US 6，180,627 B1所述之方法製備上述化合物。 Μ備例214 :

該已知之胺係如醫藥化學期刊（2〇〇1)，44, 4505-4508所述般製備。製備例215 : h2n^^s NH2 該已知之胺係如醫藥化學期刊（1997)，40, 3726·3733所述般製備。制備例216 : *

87624 - 107- 1344468

Cl^y^N 步驟 C HC，~ h2n

nh2 步驟A : 駿（50克，0.41 莫耳）[WO 0232893]之 Me〇H(3〇〇毫升）溶液冷卻至0°C並小心以NaBH4(20克，0.53莫耳，分6批次）以20 分鐘内處理。反應接著溫至20°C並檀拌4小時。混合物再冷卻至0°C ’小心以飽和NhCl溶液驟冷並濃縮。快速層析（5_ 10% 7 N NH3-MeOH/CH2Cl2)獲得淡黃色固體之一級醇（31 克，62%)。步驟B : 得自製備例216步驟人之醇（31克，〇.25莫耳）於(：112(：12(500 毫升）之漿液冷卻至0°C並緩慢以SOCi2(55毫升，〇74莫耳，歷時30分鐘）處理。反應接著在2〇t攪拌隔夜。物質濃縮，於丙酮中成漿液接著過濾。所得灰褐色固體於真空中乾燥隔夜（38.4克，52%，1^1鹽）。步驟C : 於15¾升壓力管中饋入攪拌棒，添加得自製備例216步驟

氣化物（150毫克，〇.83毫莫耳）接著添加7 M NH3/Me〇H (10¾升）。所得落液在rt攪拌48小時，隨後混合物減壓濃縮獲知淡育色固體（0.146克，83%)。m+H(游離鹼）=140。製備例217 :

87624 -108- 1344468 依據WO 00/26210所述之方法制址古製備上述化合物製備例2 1 8 :

依據WO 99/10325所述方法製供， t備上述化合物製備例2 1 9 :

h2n 2HCI

N 二鹽酸鹽依據WO〇2/64211所述方法製備已知之胺製備例220 :

h2n 2HCI

V- 依據WO 02/64211所述方法製備上述化合物製備例221 :

N h2n

2HCI 依據WO 00/37473製備已知之一級酶廿0…，、·及畔並以類似製備例220 之方式依據WO 02/06421 1轉化成所需之胺二鹽酸鹽。製備例222 : 87624 -109-

1344468 步驟A : 於醛（WO 02/32893)(0.46 克，2.07毫莫耳）之 MeOH/THF(2 毫升/2毫升）溶液中，在0°C —次添加NaBH4(94毫克，2.48 毫莫耳）。所得混合物在rt攪拌12小時並以飽和NH4C1水溶液 (3毫升）稀釋。混合物減壓濃縮且所得水層以CH2C12(3x5毫升）萃取。合併有機層，以食鹽水（1X 5毫升）洗蘇，脫水 (Na2S04)並過濾。有機層減壓濃縮獲得417毫克（90%產率）之白色固體。M+H=225。步驟B : 得自製備例222步驟A之粗製醇（0.4克，1.78毫莫耳）之 CH2C12(4毫升）中添加SOC12(0.65毫升，8_91毫莫耳）且混合物在rt攪拌2小時。混合物減壓濃縮獲得407毫克（94%)淡黃色固體。M+H=243。粗產物未經進一步純化即使用。步驟C : 得自製備例222步驟B之粗製氣化物（0.33克，1.36毫莫耳）溶液之壓力管中饋入7M NH3/MeOH(35毫升）且混合物攪拌 72小時。混合物減壓濃縮獲得257毫克（85%)黃色半固體。 M+H(游離鹼）=224。 87624 -110- 1344468 製備例223 :

N NH2 於圓底瓶中饋入得自製備例222所得之胺鹽酸鹽（0.24 克，1.1毫莫耳）及攪拌棒，添加4 N HC1/二噚燒（1〇毫升）° 所得溶液在rt攪拌12小時’減壓濃縮並以CH2C12(3x5毫升）分散。粗產物過濾，以Et2〇(2x5毫井）洗滌並在高真空下乾燥獲得0.19克（91%)，為二鹽酸鹽。M + H(游離鹼）=124。製備例224 :

Pd(PPh3)4(0.4〇4克，0.35毫莫耳）添加至4-氰基苯硼酸 (1.029克，7毫莫耳）及2-溴吡啶（1.11克，7毫莫耳）之75毫升乙腈脫氣溶液中β於反應混合物中添加0.4 Μ破酸鈉溶液（35 毫升）且所得溶液在90aC及Ar下攪拌24小時（反應過程以丁LC追縱）。反應混合物冷卻並分離水層。含產物及用過之觸媒之有機層與矽膠（15克）混合並濃縮至乾。藉管柱層析單離 4-(2-吡啶基）-芊腈（0.850 克，68%)。LCMS:MH+=181 ;屯 NMR(CDC13) δ 8.85 (d, 1H), 8.7 (dd, LH), 7.9 (dd, IH), 7.75 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (dd, 1H) » 87624 -Ill - 1344468 製備例225-228 : 基本上依循製備例224所述程序，僅以表14欄2之溴化物替代，製備表14欄3之化合物。表14 製備例欄2 櫚3 欄4 225 Br Ν人S W 產率=70% Nws LCMS: MH+= 187 226 Br N人S W rrCN 產率=60% n6 LCMS: MH+= 187 227 Br CN '產率=:70% 6 LCMS: MH+= 186 228 CN 丄產率=70% Me^f Br Me^ LCMS: MH、200 製備例229 :

CN

87624 -112- 1344468 BH3-THF溶液（1 Μ，24毫升，5當量）緩慢添加至4-(2-吡啶基）-芊腈（0.85克，4.72毫莫耳）之無水THF(25毫升）在Ar中攪拌之溶液中，且所得溶液回流約12小時。溶液使用冰水冷卻至〇°C。滴加甲醇（1 5毫升）至冷卻之反應混合物中並攪拌1 小時以破壞過量之BH3。緩慢添加HC1-甲醇（1 Μ，10毫升）至反應混合物中並回流5小時。濃縮溶液至乾且殘留物溶於 25毫升水中並以乙醚萃取以移除任何未反應之物質。水溶液以固體碳酸鉀中和至ρΗΙΟ-U。所形成之游離胺以乙醚萃取，以碳酸鉀脫水（0.45克，50%)。LCMS: MH+=185; 4 NMR (CDC13)6 8.85 (d, 1H), 8.7 (dd, 1H), 7.9 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.7 (d，2H), 7.4 (dd, 1H)，3.7 (t, 2H)，1.7 (t, 2H)。 M 備例 230-233 : 基本上依循製備例229所述程序，製備表15欄3之化合物。表15

87624 -113- 1344468 製備例234 :

CN

F ch2nh2

步驟A : 4-氟苄赌（3克，25毫莫耳）及咪唑基鈉（2.48克，27.5毫莫耳）於DMF(50毫升）中之混合物在8〇°C及Ar下攪拌12小時。反應過程藉TLC追蹤。反應混合物真空濃縮且殘留物以5〇毫升水稀釋並攪拌。水性混合物以Et〇Ac(2x50毫升）萃取。合併之EtOAc萃取液以無水MgS04脫水，濃縮且藉管柱層析單離 4-(1-咪唑基）·芊腈（3,6 克，78%)。LCMS: MH+=170; NMR (CDC13)6 8.0 (s, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.3 (d, 1H)。步驟B : 4-(1-咪唑基）-芊腈（1克，5.92毫莫耳）溶於無水丁1^(10毫升）並在室溫滴加至LAH-THF(1M於THF，18毫升）攪拌溶液中。反應混合物在Ar中回流2小時且反應過程以TLC追蹤。混合物冷卻至並藉滴加飽和Na2S04-H20溶液驟冷。混合物攪拌1小時並過濾移除鋰鹽。濾液以無水MgS04脫水並濃縮獲得 4-(1-咪唑基 >苄腈8 克，80%)。lCMS:MH+=174。製備例235 : 87624 -114·

1344468 4-(5-4唑基）笨甲酸（1 〇克’ 5 a毫莫耳）及Et3N(552毫克’ 5.46毫莫耳）之25毫升THF中之混合物冷卻至〇°c並滴加 CICOCh-Bu (745毫克，5.46毫莫耳）。添加完成後，反應混合物又攪拌5分鐘接著添加NH4〇H水溶液（0,63毫升，28°/〇溶液’ 10.46毫莫耳）。攪拌隔夜後’蒸發溶劑，殘留物置入水中並驗化至PH9。過濾沉澱之固體，以水洗滌並以p2〇5於真空乾燥器中乾燥，獲得500毫克（48%) 4-(5-噚唑基）-爷醯胺.if! NMR(DMSO-d6) δ 8.50(s，lH)，8.20-7.80 (m，5H)。製備例236 ：

4-(5-11号吐基）-笮醯胺（500毫克，2.657毫莫耳）之l〇毫升無水THF懸浮液冷卻至〇°C並添加1〇毫升1 μ BH3.THF(10.00 毫莫耳）。内容物回流隔夜且藉滴加曱醇破壞過量硼烷。蒸發溶劑且殘留物以甲醇HC1處理分解胺-硼烷錯合物。蒸發曱醇後，殘留物置入水中，鹼化至pH 1〇且產物萃取入DCM 中。DCM層脫水dCO3)且移除溶劑獲得1 5〇毫克（32。/0)4-(5-噚唑基）芊胺：4 NMR (CDC13) δ 7.90 〇, 1H)，7.60 (d，2H)， 87624 -115· 1344468 7.40 (d，2H)，7.30 (s 1tJ、 ^), 3.90 (s, 2H) 〇製備例237-239 : 基本上同上述相同序’使用表Ιό櫚3所+、、土你类欄2之化合物還原，掸厅不芡万法使表16 吸件表16攔4所示之胺。表1 6 製備例襴2、^ 237 ίΛ Vo 238 CN ^' ιΛ Me 239 0 1 ΒΗ, 數據

lH NMR (CDCI3) δ 7.15-6.90 (m, 3H), 3·85 (s, 2H)， 1.45 (s.2H) Η NMR (CDCI3) δ 8.40(s, 1Η)( 7.55 (dd, 1Η), 7.10(d， 1H), 3.85 (s, 2H)f 2.50 (st 3H)· 1.70 (bs, 2 H)

Me 製備例240 :

Me 藉文獻程序（PCTrei ^ ,

W國際申請案WO 0105783)製備：NMR (CDC13)5 7.35 (d, -7 ^ 1H)> 7.24-7.10 (m, 2H), 7.02 (d, iH), 3.95 (t, 1H)，3.70 (d，1H) 1 n 夂”（d，1H)，2.65 (m, 2H)，2.45 (s，3H)，. 87624 -116- 1344468 1.90 (bs，2H)。製備例241 : 3-(胺基甲基瓜淀-1 -羧酿胺 ΜΜ^

〇 Α_3-(第三丁氧羰基胺基甲基）哌啶-丨_羧醯胺

Boc Boc I I

3(R/S)-(第三丁氧羰基胺基甲基）哌啶（3克，14.0毫莫耳）溶於無水二氣甲烷（5〇毫升）並添加異氰酸三甲基矽烷酯 (9.68克’11_4毫升，84.0毫莫耳^混合物在氬氣及25°(：下攪拌68小時。添加額外之異氰酸三甲基矽烷酯（4.84克，5,7 毫升，42.0毫莫耳）且混合物在25X：總共攪拌90小時。混合物蒸發至乾且在矽膠管柱（30x5公分）上層析使用2%( 10%濃氫氧化銨之甲醇）-二氣甲烷作為溶離液，獲得3_(第三丁氧觀基胺基曱基）喊淀-1-叛酿胺（3.05克’ 85%) : FABMS: m/z 258.1 (MH+); HRFABMS: m/z 258.1816 (MH+)。對 Ci2h24〇3N3 計算值：m/z 258.1818; δΗ (CDC13) 1.22( 1H，m，CH2)，1.42 (9H, s, -COOC(CH3)3), 1.48 (1H, m, CH2), 1.67 (2H, m, CH2), 1.78 (1H, m, CH), 2.80 (1H, m, CH2), 2.99 (3H, m, CH2), 3.59 (1H, 87624 -117· 1344468 m, CH2), 3.69 (1H, m, CH2), 4.76 (2H, bm, CONH2)^l4.98 ppm (1H, bm, NH); 5C (CDC13)CH3:28.5, 28.5, 28.5; CH2：24.0, 28.3, 43.2, 45.1，47.8; CH: 36.5; C: 79.4, 156.3, 158.5。 B.3-(胺基甲基）味咬-i-複酿胺

3-(第三丁氧羰基胺基甲基）峰啶-i_羧醯胺（15〇毫克， 0.583毫莫耳）（上述製備例241步驟A製備）溶於甲醇（3毫升）。添加10%濃硫酸之1，4-二哼烷（7.9毫升）且混合物在25 °C攪拌1小時。混合物以甲醇稀釋並添加Bi〇Rad AG 1-X8樹脂（OH·態）直至pH為驗性。滹除樹脂，以甲醇洗務，蒸發至乾且在矽膠管柱（1 5x2公分）上層析使用二氯甲烷接著 15%(10%濃氫氧化銨之曱醇）-二氣甲烷作為溶離液，獲得 3-(胺基甲基）哌啶-1-羧醯胺（80毫克，87%) : FABMS: m/z 158,1 (MH+); HRFABMS: m/z 158.1294 (MH+)。對 C7H16N30 計算值：m/z 158.1293 ; δΗ (CDCl3+drop CD3OD) 1.20 (1H，m， CH2), 1.48 (1H, m, CH2), 1.60 (1H, m, CH), 1.68 (1H, m, CH2), 1.83 (1H，m，CH2)，2.64 (bm, 2H，-CH2NH2)，2.82 (1H, m, CH2), 3.02 (1H, m, CH2), 2.98 (2H, m, CH2), 3.70 (1H, m, _CH_2NH2), 3.78 (1H, m, -CJ^2NH2)及 5.24 ppm (1H, bs, NH); 5C (CDCl3 + drop CD3〇D) CH2:24.1, 28.6, 44.0, 44.8, 47.9; CH: 38.3; C:159.0。 87624 -118- 1344468 制備例242 : 3-(2-胺基乙基）旅啶~1_幾醯胺

Α·3-(2-第二丁氧魏基胺基乙基）嗓啶叛醯胺

3-(2-第二丁氧羰基胺基乙基）喊淀（5〇〇毫克，2·ΐ9毫莫耳）浴於典水一氣甲燒（1 〇毫升）並添加異氰酸三甲基矽烷酯 (2.96¾升，21.9毫莫耳）。混合物在氬氣及25。〇下揽拌3 35 小時。混合物以二氣曱烷稀釋並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層脫水（MgSCU)，過濾，蒸發至乾並在矽膠管柱 (15x5公分）上層析使用5%(10%濃氫氧化銨之甲醇）_二氯甲燒作為溶離液’獲得3-(2-第三丁氧羰基胺基乙基）哌啶-^ 酿胺（417,7 党克 ’ 70%) : FABMS: m/z 272.0 (MH+); HRFABMS: m/z 272.1979 (MH+)。對 Cl3H26〇3 計算值：m/z 272.1974 ； δΗ (CDC13) 1.16 (1H, m, CH2), 1.30-1.60 (5H, m, CH/CH2)，1.46 (9H，s, -COOC(Cii)3)3)，i,68 (1H，m，CH2), 1.84 (1H, m, CH2), 2.54 (1H, dd, CH2)5 2.73 (1H, m, CH2), 3.08 (1H, m, CH2), 3.42 (1H, m, CH2), 4.02 (1H, m, CH2), 4.10 (1H, m, CH2)，4.84 (1H, m, NH)及4.96 ppm (2H, bm, CONH2); 87624 -119- 1344468

Sc (CDC13) CH3: 28‘5, 28.5, 28.5; CH2:25.2, 31.7, 34.9, 37.3 44.6, 50.3; CH:32‘9; C·· 79.5, 156.4, 158.2。 Β·3-(2-胺基乙基）喊淀·ι·幾醯胺

BocHN

3-(2-第二丁氧羰基胺基乙基）喊啶-i_幾醯胺（392 7毫克，1.45毫莫耳）（上述製備例242步驟A製備）溶於甲醇（7」 · 毫升）並添加10%濃硫酸之1,4-二呤烷（19.5毫升）且混合物在 25 °C攪拌1.25小時。混合物以甲醇稀釋並添加Bi〇Rad AG 1-X8樹脂（ΟΗ·態）直至pH為鹼性。濾除樹脂，以曱醇洗條，蒸發至乾且在石夕膠管柱（30x2.5公分）上層析使用 15%(10%濃氫氧化銨之甲醇）-二氯甲烷作為溶離液，獲得 3- (2-胺基乙基）咏啶-1-叛醯胺（233毫克，94%)4八81^5:111/2 172.1 (MH+); HRFABMS: m/z 172J444 (MH+)。對 C8H18N30 參計算值：m/z 172.1450; δΗ (CDCl3 + 3% CD3OD) 1.14 (1H，m， CH2), 1.40 (2H, m, CH2), 1.49 (1H, m, CH), 1.58 (1H, m, CH2), 1.69 (1H, m, CH2), 1 ·85 (1H, m, CH2), 2.55 (1H, m, CH2), 2.67 (5H, m, CH2/NH2)，2.76 (1H, bm, CH2)，2.84 (1H，m，CH2)及 3.82 ppm (2H, m, CONH2); 6C (CDCl3+3% CD3〇D) CH2: 24.8, 30.9, 36.6, 38.9, 44.9, 50·0; CH:33,4。製備例243 : 4- (2-胺基乙基）咏啶-1-羧醯胺 87624 -120- 1344468

^NH2 Ο A.4-(2-第三丁氧羰基胺基乙基）哌啶·丨_羧醯胺

4-(2-第二丁氧羰基胺基乙基）喊啶（5〇〇毫克，219毫莫耳）溶於無水二氣甲烷（1 〇毫升）並添加異氰酸三甲基矽烷酯 (2.96毫升，21.9毫莫耳）。混合物在氬氣及25°c下攪拌3 25 小時。混合物以一氟甲燒稀釋並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層脫水（MgS〇4)，過濾，蒸發至乾並在矽膠管柱 (1 5x5公分）上層析使用5%( 10%濃氫氧化銨之甲醇）-二氣甲烷作為溶離液’獲得4-(2-第三丁氧羰基胺基乙基）哌啶-^ 叛醯胺（308.2 毫克，52%) : FABMS: m/z 272.0 (MH+); HRFABMS: m/z 272.1965 (MH+)。對 CnH2603N3計算值：m/z 272.1974; δΗ (CDC13) 1.20 (2H, m，CH2)，1.47 (9H，s， -COOC(CH)3)3), 1.45-1.55 (3H, m, CH/CH2), 1.75 (2H, m, CH2), 2.82 (2H, m, CH2), 3.19 (2H, m, CH2), 3.96 (2H, m, CH2)，4.64 (2H, m, CH2)及 4.70 ppm (1H，bm, NH); 5C (CDC13) CH3： 28.5, 28.5, 28.5; CH2: 31.8, 31.8, 36.7, 38.0, 44.5, 44.5; CH: 33.4; C: 79.2, 156.7, 158.1 〇 87624 • 12卜 1344468 Β·4-(2-胺基乙基）味咬-1-複酿胺

4-(2-第三丁氧羰基胺基乙基）哌啶小羧醯胺（283 3毫克，1.04毫莫耳）（上述製備例243步驟A製備）溶於甲醇（54 耄升）並添加10%濃硫酸之1,4-二吟烷（14.2毫升）且混合物在 25 °C攪拌1.25小時。混合物以甲醇稀釋並添加m〇Rad AG 1-X8樹脂（OH_態）直至pH為鹼性。濾除樹脂，以曱醇洗蘇，蒸發至乾且在碎膠管柱（30x2.5公分）上層析使用 1 5°/。（ 10%濃氫氧化按之甲醇）-二氣甲燒作為溶離液，獲得 4-(2-胺基乙基）哌啶-1-羧醯胺（170毫克，95%) : FABMS: m/z 172.1 (MH+); HRFABMS: m/z 172,1442。對 C8H18N30計算值： m/z 172.1450; δΗ (CDCl3+3°/〇 CD3OD) 1.16 (2H, m, CH2), 1.43 (2H, m, CH2), 1.52 (1H, m, CH), 1.70 (2H, m, CH2), 2.70-2_85 (8H, m, CH2)及 3.92 ppm (2H, m, CONH2); 5C (CDCI3 + 3% CD3OD) CH2： 31.9, 31.9, 39.0, 39.7, 44.4, 44.4; CH: 33.5; C: 158.7。製備例244 : 3-(胺基甲基）-1-甲基喊啶 h2n

xh3 87624 -122- 1344468 △。-(溴甲基卜丨-甲基哌啶

3-(羥基甲基）-1-曱基哌啶（2克，15.5毫莫耳）溶於無水乙腈（32毫升）並添加無水吡啶（2.〇2毫升，24.8毫莫耳）且溶液冷卻至0°C。在0°C添加二溴三苯基磷烷（8.49克，20.2毫莫耳）且混合物溫至25。(：並攪拌94小時。混合物蒸發至乾且殘留物在矽膠管柱（30x5公分）上層析使用梯度溶離以二氯甲垸、35%乙链之二氣甲燒及5-1 〇%曱醇之二氯甲燒作為溶離液’獲得3-(溴曱基）-1-甲基哌啶（3 13克，1〇〇%): fabMS: m/z 192.1 (MH+); δΗ (CDC13) 1.52 (1H, m, CH2), 1.99 (2H, m, CH2), 2.43 (1H, m, CH2), 2.75 (2H, m, CH2), 2.82 (1H, m, CH), 2.86/2.88 (3H，s，NCH3), 3,42/3.49 (2H，dd, ppm (2H, m, CH2)； 6C (CDC13) CH3:44.3; CH2： 22.1, 26.6, 35.4, 54.8, 58.2; CH: 34.6。 Β·3-(二-第三丁氧羰基胺基甲基）_丨_甲基哌啶

3-(溴甲基）-1·甲基哌啶（丨.5克，781毫莫耳）(得自上述製備例224步驟Α)及二羧酸二_第三丁酯（1 697克，7 81毫莫耳）落於無水乙腈（25毫升）。添加碳酸铯（5」克，15 6毫莫耳）及破化經（52毫克，〇·391毫莫耳）且混合物在7〇。〇攪拌20小 87624 -123- 1344468 時。混合物蒸發至乾且殘留物分配於二氯甲垸及飽和碳酸氧鋼水溶液之間。有機層脫水（MgS〇4) ’過滤並蒸發至乾，殘留物在石夕膠管柱（30x5公分）上層析使用3%甲醇之二氯τ 烷作為溶離液，獲得3-(二-第三丁氧羰基胺基甲基）_丨_甲基哌啶（1·331 克，52%) : FABMS: m/z 329.2 (MH+); HRFABMS: m/z 329.2438 (MH+)。對 C17H33N204計算值：m/z 329.2440; δΗ (CDC13) 1.10 (1H, m, CH2), 1.54 (18H, s, -COOC(CH)3)3), 1.86 (2H, m, CH2), 2.01 (1H, m, CH2), 2.19 (1H, m, CH), 2.34 (2H，bm，CH2)，2.59 (3H，-NCH3)，3.19 (2H，m，Ch2)及 3.52/3.52 ppm (2H, -CH2N-); 5C (CDC13) CH3: 28.5, 28.5, 28.5, 28.5, 28.5, 28.5, 47.2; CH2: 25.4, 28.3, 50.4, 56.8, 60.8; CH:37.2; C: 83.0, 83.0, 153.5，153.5。 C.3-(胺基甲基）-i_甲基哌啶

Boc、 N I Boc

N

H2N

,CHq 3-(二-第三丁氧羰基胺基甲基）_i_甲基哌啶（5〇〇毫克， 1.52毫莫耳）（上述製備例224步驟B所製備）溶於甲醇毫升）並添加10。/。（v/v)濃硫酸之丨，4_二„号燒（19·75毫升卜溶液在25°C攪拌0.5小時。添加甲醇（3〇〇毫升），接著添加m〇Rad Α(Η·Χ8樹脂（0Η·態）直至pH約10。濾除樹脂並以甲醇（2χ2〇〇毫升）洗;k &併之溶離液蒸發至乾且殘留物在ί夕膠管柱 (30χ2·5公分）上層析，使用1〇%(1〇%濃氫氧化銨之曱醇）_二氣甲烷作為溶離液，獲得3_(胺基甲基卜卜甲基哌啶（69 2毫 87624 -124· 1344468 克，35%) : FABMS: m/z 129.1 (MH+); HRFABMS: m/z 129.1392 (MH+)。對 C7H17N2 計算值：m/z 129.1392; δΗ (CDC13) 0.90 (2H, m, CH2), 1.65 (2H, m, CH2), 1.72 (1H, m, CH), 1.79 (1H, m, CH2), 1.91 (1H, m, CH2), 2.30 (3H, s, -NCH3), 2.64 (2H, m, CH2), 2.82 (1H, m, -Ci^NH〗）及 2.92 ppm (1H, m, -CH2NH2); 6C (CDCI3) CH3: 46.7; CH2： 25.2, 28.0, 46.3, 56.4, 60.3; CH: 39.9。製備例245 : 4-(胺基曱基）-1-曱基哌啶

A. 1-甲基異喊啶醯胺

異哌啶醯胺（10克，78.0毫莫耳）溶於蒸餾水（1〇〇毫升）並添加37%甲醛水溶液（7_6毫升，等於2.81克HCHO，93.6毫莫耳）。在氬氣下添加濕的10%Pd-C(8湯匙）且混合物在25°C及 50 psi氫化43小時。經矽藻土濾除觸媒且後者以水及甲醇洗滌。合併之濾液蒸發至乾且殘留物在矽膠管柱（60x5公分）上層析使用8%-10%-20% (10%濃氫氧化銨之甲醇）-二氣甲烷作為溶離液，獲得1 -甲基異哌啶醯胺（7.丨5克，64%): FABMS: m/z 143.1 (MH+); HRFABMS: m/z 143.1 184 (MH+) ° 87624 •125- 1344468 對 C7H15N20 計算值：m/z 143.1 184; δΗ (d6_DMS〇) 15〇/157 (4H, m, CH2), 1.76/1.94 (4H, m, CH2)5 2.10 (3H, s, -NCH3) 2.72 (1H，m，CH)&6.68/7.18ppm(2H，rn,CONH2);5c(d6- DMSO) CH3:41.2; CH2: 28.5, 28.5, 54.9, 54.9; CH: 46 2. c. 176.7。 Β·4-(胺基甲基）-1-甲基哌啶〇

1-甲基異旅啶醯胺（6.75克’ 47.5毫莫耳）（上述製備例245 步驟A製備）溶於無水THF(350毫升）且所得混合物在及氮氣下逐次添加至氫化魏銘（1.8克，47.5毫莫耳）之無水 THF(100毫升）攪拌漿液中。混合物在〇°c攪拌30分鐘接著在 66°C及氮氣下加熱25小時。於攪拌混合物中在〇°c滴加蒸齒水（1.88毫升）’接著添加20%氫氧化鈉水溶液（1 _42毫升）接著添加蒸餾水（6.75毫升）且混合物攪拌1 5分鐘。混合物過渡且固體以THF及二氯甲烷洗滌。合併之濾液蒸發至乾並在矽膠管柱（3(^5公分）上層析使用15%-20%(10%濃氫氧化銨之甲醇）-二氣甲烷作為溶離液，獲得4-(胺基曱基）-1-甲基哌啶 (0.678克，11%) : FABMS: m/z 129.1 (MH+); HRFABMS: m/z 129.1389 (MH+)。對 C7H17N2計算值：111^129_1392;5„(〇16-DMSO): 2.08 ppm (3H，s，-NCH3); (d6-DMSO): CH3:在 DMSO峰内；CH2·· 29.6, 29.6, 46·7, 55.2, 55.2; CHM6.2。製備例246 : 87624 -126- 1344468 3-(胺基甲基）芊腈

CN A.3-(二-第三丁氧羰基胺基甲基）芊腈

Boo

3-(溴甲基）芊腈（5克，25.5毫莫耳）及二羧酸二-第三丁基亞胺基酯（5.54克，25.5毫莫耳）溶於無水thf(50毫升）及添加碳酸铯（16.62克，25.5毫莫耳）及琪化鋰（17〇5毫克，1.275 毫莫耳）。混合物在70°C攪拌22小時且反應如上述製備例89 步驟B所述般操作。殘留物在夕膠管柱（6 〇 X 5公分）上層析使用5%乙酸乙酯之己燒作為溶離液，獲得3-(二-第三丁氧羰基胺基曱基）苄腈（7.39克，87%) : FABMS: m/z 333.2 (MH+); HRFABMS: m/z 333.1815 (MH+)。對 C18H25N204計算值：m/z 333.1 814; δΗ (CDC13) 1.52 (18H, s, -COOC(CH)3)3), 4.84 (2H, s, CH2)，7.48 (1H，m，Ar-H)，7.60 (2H，m，Ar-H)及 7.65 ppm (1H, m, Ar-H); 6C (CDC13) CH3: 28.1, 28.1, 28.1, 28.1, 28.1, 28.1; CH2: 48.4; CH: 129.2, 131.0, 131.0, 131.9; C: 83.2, 83.2, 112.5, 118.8, 140.1，152.5, 152.5。 B.3-(胺基甲基）苄腈 87624 •127· 1344468

3-(二-第三丁氧羰基胺基甲基）芊腈（2克，6.0毫莫耳）（上述製備例246步驟A製備）溶於甲醇（3〇毫升）並添加10% (Wv) (10°/。濃硫酸之1，4-二呤烷）（79毫升）。溶液在25。(：攪拌0.25 小時並如上述製備例89步驟C所述般操作。殘留物在矽膠管柱（15x5公分）上層析使用3% (10%濃氫氧化銨之甲醇）_二氯甲烷作為溶離液，獲得標題化合物（65丨4毫克，82%): FABMS: m/z 133.1 (MH+); HRFABMS: m/z 133.0762 (MH+) 〇對 C8H9N2計算值：m/z i33.0766; δΗ (CDC13) 2.57 (2H，s， -CH2NH2), 3.92 (2H, s, -CH2NH2), 7.46 (1H, m, Ar-H), 7.57 (2H，m, Ar-H)及 7.64 ppm (1H，m, Ar-H); 5C (CDCl3) CH2: 45.2; CH: 129,4, 130.7, 130.7, 13 1,8; C: 112.4, 118.8, 143.8。製備例247 : 4-(胺基甲基）苄腈

A.4-(二-第三丁氧羰基胺基甲基）苄腈

CN CN 87624 -128- 1344468 4-(溴甲基）芊腈（5克’ 25.5毫莫耳）及二羧酸二-第三丁基亞胺基酯（5.54克，25.5毫莫耳）溶於無水thf(50毫升）及添加碳酸铯（16.62克，25.5毫莫耳）及碘化鋰（17〇5毫克，1.275 毫莫耳）。混合物在70°C攪拌23小時且反應如上述製備例 224步驟B所述般操作。殘留物在ί夕膠管柱（5〇x5公分）上層析使用5%乙酸乙酯之己烷作為溶離液，獲得4-(二-第三丁氧藏基胺基甲基）苄腈（7.07克，83%) : FABMS: m/z 333.2 (MH+); HRFABMS: m/z 333.1816 (MH+)。對值：m/z 333.1 8 14; δΗ (CDC13) 1·45 (18H，s，-COOC(CH)3)3), 4.81 (2Η，s，CH2), 7.37 (2Η, d，Ar-H)及 7.62 ppm (2Η, d， Ar-H); 8C (CDC13) CH3: 28.1, 28.1, 28.1, 28.1, 28.1, 28.1; CH2: 49.2; CH: 127.8, 127.8, 132.3, 132.3; C: 83.2, 83.2, 1 11.1, 118.9, 144.1，152.4, 152.4。 B.4-(胺基甲基）芊腈 Ψ00

j^'Boc nh2 S Λ V CN CN 4-(二-第三丁氧羰基胺基曱基）一腈（2克，6·〇毫莫耳上述製備例247步風Α製備）溶於TFA(4毫升）且溶液在25 °C揽拌0.25小時。反應混合物以二氯甲烷稀釋並以1 n氫氧化鈉萃取。有機層脫水（MgSCU)，過濾並蒸發至乾。殘留物在矽膠管柱（15x5公分）上層析使用3% (1〇%濃氫氧化銨之甲醇二氯甲烷作為溶離液，獲得4_(胺基甲基）苄腈（1〇8亳克， 87624 -129- 68%) ： FABMS: m/z 133.1 (MH+); HRFABMS: m/z 133.0764 (MH+)。對 C8H9N2計算值：m/z 133.0766; δΗ (CDC13) 2.04 (2H， s, -CH2NE2)，3.89 (2H，s，-CE2NH2)，7.40 (2H，d，Ar-H)及 7.59 ppm (2H, d, Ar-H); 6C (CDC13) CH2: 45.7; CH: 127.8, 127.8, 132.4, 132.4; C: 110.6, 118.9, 148.0。製備例248 :

、OBn ,、OH nh2 —^ 〇Nh,hc, 於（lS,2S)-2-芊氧基環戊基胺（1.5克，7.84毫莫耳）之MeOH (50毫升）溶液中，在η添加10°/。Pd/C(50°/。濕重，1,0克）接著滴加濃HC1(0.7毫升）。混合物在Η2汽球下攪拌14小時並經矽藻土墊濾除觸媒。矽藻土墊以MeOH(2xlO毫升）洗滌且所得濾液減壓濃縮獲得0.97克（90%)黃色半固體；M+H(游離鹼）=102 。製備例249-251 類似製備例248之方式，使苄基保護之環烷基胺（欄2)轉化成所需胺基環烷醇鹽酸鹽衍生物（欄3)，如表1 7所示。表17 製備例欄2 欄3 數據 (胺） (斷裂方法） M+2 249 OBn λτΝΗ2 M+H=102 αΌΗ (游離驗） 250 ^^OBn ry0H M+H=116 ，，NH2 HCI (游離驗） 87624 -130- 1344468 251 ννΟΒη M+H=116 Cx (游離鹼） ^^NH2_HCI 製備例252

γΝΗ OMe

OH 於醋（依據有機化學期刊（1999), 64, 33〇)(〇 5克，2.43毫莫耳）之THF(8毫升）溶液中，在 0°C — 次添加 LiAlH4(0,37 克， 9.74毫莫耳卜所得混合物回流加熱丨2小時並冷卻至〇艽。混合物依序以H2〇(l毫升）、1 MNaOH(l毫升）及H20(3毫升）處理。於混合物中添加CH2C12(10毫升），其激烈攪拌30分鐘。混合物經矽藻土墊過濾並以CH2C12(3x5毫升）溫和洗滌。所得濾液減壓濃縮獲得0.41克（85%)黃色/橘色固體。M+H= 142。製備例253

Me〇

I

步驟A

I

MeO

步驟B TFA

H HCI

步驟C 9 步驟A : 於L-脯胺酸甲酯鹽酸鹽（0.50克，3.0毫莫耳）之ch2C12(15 毫升）溶液中，在〇aC添加Et；3N(l .1毫升，7.55毫莫耳）接著添 87624 .131 - 1344468 加TFAA (0.56毫升，3.92毫莫耳）。混合物在η攪拌12小時並添加1 N HC1(25毫升）。分離層且有機層依序以飽和NaHC03 水溶液（1x25毫升）及食鹽水（1x25毫升）洗滌。有機層脫水 (Na2S04)，過濾並減壓濃縮獲得0.72克（100%)黃色油。 M+H=226。粗物質未經純化用於步驟B。步驟B : 於製備例253步驟A製備之化合物（0.68克，3.0毫莫耳）之 THF(20毫升）溶液中，在〇°C以1〇分鐘滴加MeMgI(5.1毫升， 3 ·0 Μ於Ε^Ο)。所得溶液在rt攪拌16小時，該時混合物藉添加飽和NhCl水溶液驟冷。混合物濃縮至乾且所得殘留物與 EtOAc(100毫升）攪拌45分鐘並過濾。濾液減壓濃縮獲得0.68 克（100%)黃色/橘色油。M+H=226。粗物質未經純化用於步驟C。步驟C : 於製備例253步驟B製備之化合物（0.68克’ 3.0毫莫耳）之 MeOH(5毫升）溶液中，添加κ〇η(〇.68克，12_1毫莫耳）之 MeOH(5*升）溶液。混合物回流揽拌丨2小時及在以撥拌72小時，隨後混合物濃縮至乾。粗殘留物懸浮於Et〇Ac(5〇毫升）中並激烈揽拌3 0分鐘且過濾。重複此程序2次以上且所得濾液減壓濃縮獲得128毫克（33%)褐紅色/橘色油。m+h=13〇。此物質未經純化用於隨後偶合步驟。製備例254 :

SMe 87624 •132- 1344468 依據Gupton(雜環化學期刊（1991 )，28,1281)之程序製備此越。製備例255

NMe2

使用製備例254之醛，利用Gupton(雜環化學期刊（1991)， 28，1281)之程序製備標題醛。製備例256

NHMe 依據 Ragan 等人，Synlett(2000)，8，1 172-1174 之程序製備標題酸。製備例257

已知之環戊基胍鹽酸鹽（有機通訊（2003)，5，1369-1372) 在 Ragan (Synlett (2000)，8, 1 172-1 174)之條件下反應，獲得標題越。製備例258 87624 -133·

1344468 依據已知文獻 Monatshefte fur Chemie (1973)，104，1372-13 82製備標題化合物。實例實例1 :

製備例127之產物（0.27克，0.875毫莫耳）、4-胺基甲基吡啶（0.12 克，1.3 當量）及1<：2(：〇3(0.24克，2 當量）之 CH3CN(5 毫升）溶液在室溫攪拌48小時》反應混合物以H20稀釋及以 CHAh萃取。合併之有機層以Na2S04脫水，過濾並濃縮。粗產物藉快速層析純化使用4% MeOH之CH2C12溶液作為溶離液（0.28 克，93%產率）。LCMS:MH+=380 ; 1^=>205。(：（分解）。實例2-210 : 基本上依循實例1所述之相同程序，僅替代表丨8攔2所示之氣化物及表1 8襴3所示之胺，製備表1 8欄4所示之化合物。 87624 •134· 1344468 表18

實例 Ml Ml m 數據 2 Cl nh2 0 HN. u LCMS: MH+= 380; mp=175- 176°C 3 F Cl nh2 ό N 9S^4 HN^ 0 LCMS: MH+= 398; mp= 156-157°C 4 F ^YN'N Cl nh2 a F HN ά LCMS: MH*= 398; mp= 45-49°C 135- 87624 1344468

87624 136- 1344468

87624 137- 1344468

87624 138- 1344468

87624 139- 1344468

87624 140- 1344468

87624 -141 - 1344468 30 〇,ΧΧν 7 Cl Cl h2n F c.^YN^T Cl NH Fxp F 產率= 96% LCMS: MhT = 483. 31 Cl k^N'N》 Cl nh2 f c,XX^r Cl ίγΝ、/ .NH 產率=: 35% LCMS: MH+ = 483. 32 αΧΧ,Ν fr Cl Cl h2n Cl a^-YnyX Cl k^N-N NH Cl 產率= 77% LCMS: MH+ = 515. 33 Cl h2n 0 NH 6 產率=: 100% m.p. 179°C LCMS: MH+ = 388 87624 142- 1344468

87624 143 1344468 39

h2n

Br

產率= 95% m.p. 121 -122°C LCMS: MH" = 400 40

OMe OMe

Br

產率= 98% LCMS: MH+ = 460 41

產率= 87% m.p. 170 -1710C LCMS: MH+ = 464 42

產率= 84% m.p. 216 -217°C LCMS: MH" = 464 43

h2n

Br

產率= 96% m.p. 214°C LCMS: MH，= 464 87624 144- 1344468

87624 145 - 1344468

87624 146- 1344468

87624 147- 1344468

87624 148- 1344468

87624 149- 1344468

87624 -150· 1344468

87624 -151 - 1344468

87624 152- 1344468

87624 -153- 1344468

87624 154- 1344468

87624 155- 1344468

87624 156- 1344468 92 Cl h2n 2 HCI 1 HN-^ HN. HN-^ 1. mp = 156-159 2. M+H = 440 93 Br H2N Br 1. mp = Cl •2 HCI 1 HN-^ HN. hn-4 173-176 2. M+H = 434 94 Γ^Ίΐ Br H2N Br 1. mp = 173-175 2. M+H = VvM •2 HCI 1 Λι F Cl T^N HN 乂 F ^j/N、N HN. Vn HN-^ 452 95 Br h2n f^\ Br 1. mp = VyM ·2ΗαΛ ΐχΝγ> 174-176 2. M+H = Cl Cl HN-^ Cl ^j/N、N HN. HN-^ 469 87624 -157· 1344468 96

1. mp 230-234 2. M+H : 434 97

1. mp : 191-193 2. M+H : 441 98

mp : 202-205 2. M+H : 434 99

HN

mp 209-212 2. M+H 453 87624 -158- 1344468 100 Cl Cl h2n o ζ\Μ Cl HN 〇 1. mp = 219-221 2. M+H = 469 101 Cl h2n lNQ OH HN ς> OH 1. mp = 64-66 2. M+H = 403 102 Cl N^p ΗζΝ-^Λ-ν7^ •2HCI H HN. hn^n ό 1. mp = 168-170 2· M+H = 420 103 Cl Η2Ν/ν^ΝγΝ^ HN. 、NH N丄N 1. mp = 213-216 2. M+H = 411 87624 -159- 1344468

87624 -160- 1344468 108 Br CI η2ν ά Br ΗΝ ό LCMS: ΜΗ+ = 458; 109 CI νη2 .ΝΗ Μ 產率= 89 LCMS: ΜΗ+ = 418 m. ρ.= 131-132 X 110 CI η2ν^ /// ΗΝ II 產率=95% LCMS: ΜΗ+= 347 111 βγ^7° CI η2々 0 Et02C^Y"NH 0 產率=91 % 3H); LCMS: MH+= 484 112 CI η2ν.) 〇Η 今ΝΗ 0 產率=87% LCMS: MH+= 427 87624 -161 - 1344468 113 ^X) Cl h2nv^ έ \，YNH 產率=80% LCMS: MH+= 427 Λ kJ 114 h 〇 h2n Q B「\ y fe：X〇Et 產率=91% LCMS: MH*= 378 I Cl HN n0 115 h2n ό n-nY^ /° 產率=92% ,3H); LCMS: MH+=520 I Cl HN n0 116 h nh2 όν /° 產率=98% LCMS: MH+=536 I Cl HN. ㊀。戈ό 117 Br N iTs r b^jQ 產率=82% LCMS: /t Cl 0'- <V^ V rU HN^?e MH*=410 87624 -162- 1344468

87624 163- 1344468

87624 -164- 1344468

87624 165- 1344468

87624 -166- 1344468

141 W0 Cl 產率= 60% LCMS: MH+ = 429 142 Cl nh2 0 °χιί HN ό LCMS: MH+=330 • mp=109- 111°C 143 Cl nh2 ά、。 °χχί HN ά、。 LCMS: MH+=346 > mp=186- 188°C 144 VCF3 Cl nh2 o °χχί HN 6 LCMS: MH+=384 1 mp=148- 150°C 87624 167- 1344468

87624 168- 1344468

87624 169- 1344468

87624 170- 1344468

87624 171 - 1344468

87624 172· 1344468

87624 -173- 1344468

87624 174- 1344468

87624 175- 1344468

87624 -176- 1344468

182 Cl h2n 6 C:；W Y'nT MH 6 MH+ = 382 m. pt.= 185.8 °C 183 Cl .NH 6 MH* = 387 m. pt.= 181-182 °C 184 Cl h2n cf3 MH cf3 MH、 453 185 Cl h2n /1 /Br NH Yn ch3 MH+ = 401 m. pt.= 178.3 °C 87624 177- 1344468

87624 178- 1344468

87624 179- 1344468

87624 180- 1344468

87624 181 · 1344468

MH+ = 414 m.p.= 89.5 °C MH+ = 413

產率=: 86

MH+ = 521 m.p.= 79.9 °C 產率=: 87

MH" = 521 m.p.= 128.6 °C

87624 182- 1344468

87624 -183-

1344468 對所選擇之實例之額外數據如下：實例 23: 4 NMR (CD3OD0 8.63 (d, J=5.7 Hz, 2H)，8.18 (s， 1H), 7.81 (dd, J=8.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.70 (s, 3H) 實例 24: 'H NMR (CDC13)5 8.82 (s, 1H), 8.73 (d，J=4.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (dd, J=7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.81 (d, J=4.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H) 實例 25: NMR (CDC13)S 8.75 (d，J=5,7 Hz, 2H)，8.12 (s， 1H), 7.81 (d，J=2.1 Hz，1H)，7.53 (dd，J = 8.4, 2-1 Hz, 1H), 7.45 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 4.85 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.03 (s, 3H) 87624 -184- 1344468 實例 26: NMR (CDC13)5 8.82 (s，1Η)，8·72 (s，1H)，8.09 (m， 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.83 (d, J=4.5 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.04 (s, 3H) 實例 27·· 4 NMR (CDC13)S 8.75 (d，J=4.5 Hz，2H)，8.19 (s， 1H), 7.63 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.83 (d, J=5.1 Hz, 2H) 實例 28: 4 NMR (CDC13)5 8.86 (s, 1H)，8.74 (m，1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.87 (d, J = 6.0 Hz, 2H) 實例 30: NMR (CDC13)S 8.16 (s，1H), 7.66-7.62 (m，2H), 7.41 (m, 1H), 7.33-7.22 (m, 3H), 6.96 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H) 實例 31: 4 NMR (CDC13)5 8.13 (s, 1H)，7.66 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.93 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.84 (d, J=6.6 Hz, 2H) 實例 32: NMR (CDC13)5 8.16 (s, 1H)，7.66-7.62 (m, 2H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.73 (d, J=6.0 Hz, 2H) 實例 40: NMR (CDC13)5 8.01 (s, 1H)，7.31-7.24 (d, J=8.2

Hz, 1H), 6.72-6.64 (br t, J=5.4 Hz, 1H), 6.62-6.52 (m, 2H), 6.05-6.01 (s, 1H), 5.56-4.64 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.03-3.93 (s, 3H), 3.94-3.86 (s, 3H), 2.79-2.70 (d, J=8.1 Hz, 2H), 2.02- 87624 -185- 1344468 1.66 (m, 6H), 1.43-1.22 (m, 3H), 1.20-1.02 (m, 2H) 實例 45: NMR (CDC13)5 8.73 (d, 2H)，8.54 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.02 (br, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.48 (q, 2H), 2.75 (s, 2H), 1.50 (t, 2H), 1.06 (s, 9H); 實例 46·· h NMR (CDC13)5 8.79 (s，1H), 8.72 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.54-7.33 (m, 4H), 6.97 (t, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.79 (d, 2H), 2.47 (s, 3H) 實例 108: NMR (CDC130 8.79 (s, 1H), 8.72 (d, J=3.0 Hz， 1H), 8.16 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.55-7.35 (m, 3H), 6.92 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.81 (d, J=6.3 Hz, 2H) 實例 110: 'H NMR (CDC13)5 8.18 (t, 1H), 8.03 (s，1H)，7.44 (m, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.17 (q, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.56 (br, 1H), 4.28 (d, 2H), 2.38 (s, 1H) 實例 111: i NMR (CDC13)S 8.72 (br，1H), 8.59 (d，1H)，8.11 (d, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.42-7.21 (m, 3H), 7.07 (q, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.21 (q, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.08 (d, 2H), 1.22 (t, 3H) 實例112:1HNMR(CDCl3)δ8·22(t，lH)，8.15(s，lH)，7·51- 7.33 (m, 7H), 7.21 (q, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.68 (q, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.17 (t, 3H) 實例113:1HNMR(CDCl3)δ8·22(t，lH)，8.14(s，lH)，7.51- 7.33 (m, 7H), 7.21 (q, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.68 (q, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.17 (t, 3H) 87624 -186- 1344468 實例 114: NMR (CDC13)5 8.81 (s，1H)，8.75 (d，1H)，8.21 (s， 1H), 7.84 (d, 1H), 7.47 (q, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 4.85 (d, 2H), 4.60 (q, 2H), 1.58 (t, 3H) 實例 1 15: NMR (CDC13)5 8.77 (s, 1H), 8.72 (d，1H), 8.14 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.44 (q, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.6 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.75 (d, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 3H) 實例 116: NMR (CDC13)5 8.67 (s，1H)，8.55 (d，1H)，8.50 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.77 (s, 6H) 實例 117: NMR (CDC13)5 8.38 (s, 1H), 8.3 0 (d，1H), 8.17 (s, 1H), 7.52-7.37 (m, 6H), 6.97 (t, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.77 (d, 2H), 2.50 (s, 3H) 實例 118: 4 NMR (CDC13)5 8.18 (t, 1H)，8.03 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.17 (q, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.56 (br, 1H), 4.28 (d, 2H), 2.38 (s, 1H); 實例 121: NMR (CDC13)5 8.6 (s, 1H), 8.15 (dt，1H), 8.1 (s, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.4 (dd, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.15 (dd，1H), 6.8 (t，1H), 6.6 (s, 1H), 4_75 (d, 2H)。實例 126: 'H NMR (CDC13)S 8.15 (dt, 1H)，8.0 (s，1H)，7.5 (d, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.3-7.2 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.1 (dd，1H), 7.0 (t，1H)，6.6 (s, 1H)，4.8 (d，2H)。實例 127·· 'H NMR (CDC13)5 8.2 (dt, 1H)，8.0 (s，1H)，7.4 (dd， 1H), 7.3-7.25 (m, 3H), 7.1 (dd, 1H), 6.9-6.85 (m, 2H), 6.7 (t, 87624 •187· 1344468 1H), 6.6 (s, 1H), 4.6 (d, 2H), 3.2 (m, 4H), 2.6 (m, 4H), 2.3 (s, 3H) 實例 128: 4 NMR (CDC13)S 8.15 (dt，1H)，8.1 (s，1H), 8.0 (d， 2H), 7.5 (d, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.15 (dd，1H)，7.0 (s，1H)，6.8 (t，1H)，6.6 (s，1H)，4.75 (d，2H)。實例 129: 4 NMR (CDC13)5 8.15 (dt，1H)，8.05 (s，1H)，8·0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.9 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.75 (d, 2H), 3.85 (s, 3H) 實例 130: NMR (CDC13)5 8.2 (dt，1H), 8.0 (s, 1H), 7.4 (dd, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.4 (s, 1H), 4.2 (d, 2H), 3.8 (s，3H)。實例131:1HNMR(CDCl3)δ8·2(dt,lH)，8.0(s，lH)，7·4- 7.15 (m, 3H), 6.7 (t, 1H), 4.2 (q, 2H), 3.8 (dt, 2H), 2.8 (t, 2H), 1.2 (t, 3H) 實例132:1HNMR(CDCl3)δ8.2(dt,lH)，8·0(s，lH)，7·4- 7.15 (m, 3H), 6.7 (t, 1H), 4.2 (q, 2H), 3.8 (dt, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.2 (t, 3H) 實例 133: NMR (CDC13)S 8.15 (dt, 1H)，8.0 (s，1H), 7.4 (m， 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.2 (dd, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.4 (t, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.5 (dd, 2H), 2.4 (t, 2H), 1.8 (m, 4H) 實例 134: NMR (CDC13)S 8.15 (dt，1H)，8.0 (s，1H), 7.95 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.9 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.8 (d, 2H), 3.0 (s, 3H) 實例 135: NMR (DMSO <16)δ 9·1 (bs，2H)，8.4 (s，1H)，8.0 87624 -188- 1344468 (t, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 6.6 (s, 1H), 4.8 (bs, 2H) 實例 136: 4 NMR (CDC13)S 8.2 (dt，1H)，8.0 (s, 1H)，7,4 (m， 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.9 (m, 3H), 6.7 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.5 (d, 2H), 4.2 (s, 4H) 實例 137:NMR (CDC13)5 8.2 (dt，1H)，8.0 (s，1H)，7.4 (m, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.2 (dd, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.7 (m，1H)，6.6 (s, 1H), 5.3 (s, 2H)，4.85 (s, 2H)，4·6 (d，2H)。實例 138: NMR (CDC13)S 8.2 (dt, 1H), 8.0 (s, 1H)，7.9 (d， 1H), 7.8 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.3 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.9 (t, 1H), 6.6 (s, 1H), 4.8 (d, 2H) 實例 139: NMR (CDC13)3 8.2 (dt，1H)，8.0 (s，1H), 7.4 (m， 1H), 7.3 (m, 2H), 7.2 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.7 (t, 1H), 6.6 (s, 1H), 4.6 (m, 4H), 3.2 (t, 2H) 實例 140: NMR (CDC13)5 8.45 (s，1H)，8.2 (dt，1H)，8.0 (s， 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.4-7.3 (m, 3H), 7.15 (dd, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.6 (s, 1H), 4.7 (d, 2H) 實例141:1HNMR(CDCl3)δ8.2(clt，lH)，8·0(s，lH)，7.45-7.1 (m, 7H), 6.6 (s, 1H), 4.4 (dt, 2H), 2.6 (t, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.4 (m, 2H) 實例 171: NMR (CD3OD)5 8.41 (s，1H), 8.25 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.45 (dd, J=7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=7.5, 1.8 Hz, 1H), 6.28 (s，1H), 4.79 (s，2H)。 87624 -189- 1344468 實例 172: 4 NMR (CDC13)5 8.64 (s，1H)，7.68-7.64 (m，2H)， 7.52 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (t, J=6.0 Hz, 1H), 6.51 (s，1H)，6.48 (m，2H)，4.74 (d，J = 6.0 Hz，2H)。實例 173: NMR (DMSO-d6)S 8.86 (s，1H)，8.46 (s，1H)， 8.32-8.28 (m, 2H), 7.97 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.35-7.24 (m，2H)，6.57 (s，1H)，6.46 (m，1H)，3.65 (m，4H)。實例 174: NMR (CDC13) d 8.37 (s，1H), 8.16 (t，J = 7.5 Hz， 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.32-7.20 (m, 3H), 7.17-7.07 (m, 1H), 6.92 (t, J = 6 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.65 (d, 2H), 2.50 (s, 3H)。實例 175: 'H NMR (CDCl3)d 8.16 (t，J = 9 Hz, 1H), 8.00 (s，1H)， 7.49 (d, J=9 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 1H), 7.18-7.08 (m, 1H), 7.00 (d, J=9 Hz, 1H), 6.62-6.50 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)。實例 176: 4 NMR (CDCl3)d 8.15 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.32-7.20 (m, 1H), 7.20-7.05 (m, 3H), 6.80 (t, 1H), 6.50 (s, 1H)，4.65 (d, 2H), 2.65 (s，3H)，2.50 (s，3H)。實例177:1HNMR(CDCl3)d8.20(t，lH)，7·90(s，lH)，7·50- 7.05 (m, 8H), 6.80 (s, 1H), 5.05-4.90 (m, 2H), 3.80 (d, 1H), 3.45 (d，1H)，3.00 (dd，1H)，2.90 (dd，1H)，2.50 (s, 3H)。實例 181: NMR (300 MHz, CDC13)5 8.41 (s，1H)，8.28-8.23 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.69-7.60 (d, 1H), 7.62-7.50 (m, 3H), 7.50-7.47 (dd，1H), 6.35 (s，1H), 5.36 (s, 1H), 4.80 (s, 2H)。實例 184: NMR (300 MHz，CDC13)5 8.96-8.90 (s，1H)，8.08 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.70-7.61 (dd, 1H), 7.24- 87624 -190- 1344468 7.20 (dd, 1H), 6.92-6.84 (t, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.96-4.89 (d, 2H)。實例 186: NMR (300 MHz, CDC13)S 8.96-8.90 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.27-8.24 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78-7.76 (d, 1H), 7.73-7.70 (d, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.13-7.08 (dd, 1H), 5.51 (s，2H)。實例 195: NMR (CD3OD)S 8.40 (s，1H)，8.27 (d，1H)，8.03 (s, 1H), 7.75-7.50 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.05 (m, 2H)，3.88 (m, 2H), 3.52 (m，1H), 2.33 (m, 1H)，2.20 (m, 1H)。實例 196:NMR (CD3OD)5 8,73 (d，1H), 8.58 (q，1H)，8.12 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.54 (q, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.22- 4.08 (m, 2H), 4.03-3.93 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 2.50-2.39 (m，1H), 2.32-2,21 (m, 1H)。實例 197: 'H NMR (CD3OD)S 8.73 (d, 1H), 8.58 (q, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.54 (q, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.22- 4.08 (m, 2H), 4.03-3.93 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 2.50-2.39 (m，1H), 2.32-2.21 (m，1H)。實例 199: 4 NMR (3 00 MHz，CDC13)8 8.29 (s，1H)，8,15 (br s， 1H)，7.95 (s，1H)，7.28 (d，1H)，7.05-6.95 (appt t，1H)，5.70 (s, 1H), 4.62 (d, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.9-1.2 (m, 8H)，0.65 (d，3H)。實例 200: 'H NMR (300 MHz, CDC13)S 8.71 (s，2H)，8,00 (s， 1H), 6.13 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.01-2.58 (m, 1H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.44-2.30 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.09-1.95 (m, 2H), 87624 -191 - 1344468 1 85_1·7〇 (m，2H)，0.80-0.76 (d，3H) » 實例 203: lH NMR (300 MHz，CDC13)5 8.10 (s，m)，8,08 (s， 1Η)? 6-27 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.00-2.90 (dd, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.4S (br s, 1H), 2.39 (s, 3h), 2.25 (m, 1H), 1.95-1.70 (m, 3H) a

於實例156製備之化合物（100毫克，0_23毫莫耳）之無水 THF(4毫升）溶液中，在〇°C及N2下添加LiAlH4(l,〇 μ於THF， 0.110毫升，〇, 110毫莫耳）。混合物在〇°C攪拌1小時，溫至25 °C，接著添加額外之LiAlH4(l .〇 Μ於THF，0.400毫升），混合物攪拌20分鐘接著以MeOH(2.0毫升）驟冷。蒸發溶劑且粗產物藉快速層析使用1〇:1 CK^ClyMeOH作為溶離液純化。獲得白色固體（46毫克，49%)。LCMS:M +=416。Mp=71-72°C。 t iH 217 ：

87624 192- 1344468 於實例156製備之化合物（70毫克，0.16毫莫耳）之無水 THF(3毫升）溶液中在N2下添加MeMgBr(3_0 Μ於Et20，1.1〇毫升，3.20毫莫耳）。混合物在25°C攪拌45分鐘接著以飽和 NH4C1水溶液（5.0毫升）驟冷。混合物倒入飽和NH4C1水溶液 (30毫升）中並以CH2C12 (3x20毫升）萃取。萃取液以Na2S04 脫水並過濾。蒸發溶劑且粗產物藉快速層析使用20:1 CH2Cl2:MeOH作為溶離液純化。獲得白色固體（25毫克， 36%)。LCMS:M+=444 0 Mp=76-80°C。實例213 :

無水DMF(40毫升）在N2下添加至製備例174製備之化合物 (2.50克，8.65毫莫耳）及60% NaH之礦油（346毫克，8.65毫莫耳）中。混合物在25°C攪拌1小時，接著緩慢添加2-氯-5-氯甲基吡啶N-氧化物（1.54克’ 8.65毫莫耳）之無水〇\^(20毫升）。混合物在25 °C揽拌18小時，蒸發溶劑且粗產物藉快速層析使用30:1 CH2C12: MeOH作為溶離液純化，所得固體藉 50毫升1:1 EtO Ac:己燒分散。獲得淡黃色固體（1.25克， 34%)。LCMS:MH+=432。Mp=224-226°C。實例214-2】7 : 基本上依循實例2 13所述之相同程序，組合表19欄2所示 87624 -193- 1344468 之化合物及表19欄3所示之化合物，製備表1 9欄4所示之化合物。

87624 -194- 1344468 實例2 1 8 :

〇ch2cf3 CF3CH2〇H(3_0毫升）在&下添加至60% NaH之礦油（4〇毫克，1.0毫莫耳）中，混合物攪拌20分鐘接著添加實例213製備之產物（50毫克，〇. 12毫莫耳）。混合物回流2〇小時，蒸發溶劑，且殘留物藉快速層析使用20:1 CHiCl/MeOH作為溶離液純化，獲得淡黃色固體（35毫克，61%)。lCMS:M2H+= 496。Mp=208-21(TC。實例 219-225 : 基本上依循實例218所述之相同程序，組合表2〇欄1所示之化合物及適當醇，製備表20攔2所示之化合物。 87624 195- 1344468 表20 實例欄1 丨 Ml 數攄 219 LCMS: M+=426; mp=126- 128°C HN HN λ Λι VN'〇 V、〇 Cl och3 220 LCMS: M+=483; mp=89- 91°C HN HN A λ VN^o V、。 Cl 、〜。 221 LCMS: M2H"=442 ;mp=112-114°C HN HN Λι A VN^o VN'〇 Cl 〇ch2ch3 222 LCMS: MH+=462; mp=121- 123°C HN HN λ λ c.-VN'o Cl och3 -196- 87624 1344468

87624 197- 1344468 會例226 :

貫例213所製備之產物（1〇〇毫克，0.23毫莫耳）及KOH(95 *克’ 1·7〇毫莫耳）之1，2-二甲氧基乙烷（3毫升）及仏〇(1.5毫升）之混合物在&下回流20小時，以乙酸（〇.3〇毫升）驟冷，且蒸發义劑。殘留物懸浮於h2〇( 15毫升）中，過濾且固體以 H2〇(15當升）及叫〇(1〇毫升）洗滌。接著與CH2Ci2(2毫升）及 Et2〇(2^升）混合並過濾。Et2〇(5毫升）添加至濾液中且混合物靜置隔夜。固體藉過濾移除，以Et2〇洗滌接著溶於 Me〇H(5耄升）。溶液予以過濾且自濾液蒸發溶劑。獲得灰白色固體（5¾ 克 ’ 5%)。LCMS:M+=412。Mp=206-208°C。實例227 :

貫例213製備之產物（129毫克’ 〇.30毫莫耳）、N，N-二甲基 87624 -198- 1344468 伸乙二胺（0.165毫升，1.50毫莫耳）及二異丙基乙基胺（0.10 毫升）之無水N-甲基吡咯啶酮（1.0毫升）之混合物在1〇〇°C攪拌24小時。蒸發溶劑且殘留物藉快速層析使用20:1 CH2C12: 7 N NH3之MeOH作為溶離液純化，獲得淡黃色固體（11〇毫克，76%)。LCMS:M+=482。Mp=76-78°C。實例 228-233 : 基本上依循實例227所述之相同程序，組合表21欄1所示之化合物及適當胺，製備表21欄2所示之化合物。表21 實例欄1 m 數據 228 HN V'〇 Cl HN ό LCMS: M2H+=467 ;mp126-128=°C 229 [Pi μ 尸「 LCMS: M+=481; mp=128- 130°C HN HN λ Λι γ 0 T 0 Cl γνί 87624 -199- 1344468 87624

200-

1344468

實例234 :

實例213製備之產物（80毫克，0.19毫莫耳）及2.0M曱基胺之THF之混合物在密閉壓力容器中在5〇t攪拌72小時。蒸發溶劑且殘留物藉快速層析使用10:1 CH2Cl2:MeOH作為溶離液純化，獲得淡黃色固體（40毫克，51%VLCMS:M2H+=427。 Mp = 217-219°C。

實例235 : 87624 -201 1344468 製備上述所示之化合基本上如實例234所述相同程序物。LCMS:M2H+=441。Μρ=98-ΐ〇ι 實例236 :

一製備例174製備之化合物⑽毫克，〇48毫莫耳）及越⑺ 耄克，0.58毫莫耳）在無*thf(4毫升）中在5〇它及乂下攪拌。添加Ti(〇iPr)4(0.574毫升，丨.92毫莫耳），混合物在5(^ 攪拌3小時並冷卻至25。C。添加NaBH3CN(181毫克，2.88毫莫耳）’混合物又揽拌2小時接著倒入1 〇% Na2C03水溶液 (100毫升）並以CH2C12 (3x50毫升）萃取。合併之萃取液以 Na2S〇4脫水，過遽且蒸發溶劑。殘留物藉快速層析使用I 5:1 CHjClyMeOH作為溶離液純化，獲得淡黃色固體（40毫克， 21%)。LCMS:MH+ = 398。Μρ>230。。。實例 237-256 : 基本上如實例236所述相同程序組合表22欄2及3所示之化合物’製備表22欄4所示之化合物。 87624 -202 - 1344468 表22

87624 -203 - 1344468

87624 204 - 1344468

87624 - 205 - 1344468

87624 206· 1344468

87624 207- 1344468 實例25 7 :

實例242製備之化合物（100毫克，0.24毫莫耳）、濃HC1水溶液（1.0毫升）及乙酸（2.0毫升）之混合物在100。(：及A下攪拌2小時，接著倒入Na2C03(15克）上並以1:1丙酮：CH2C12 (3x30毫升）萃取。合併之萃取液經過濾且蒸發溶劑。殘留物藉快速層析使用10:1 CH2Cl2:MeOH作為溶離液純化，獲得淡黃色固體（36毫克，37%)。LCMS:M2H+=398。實例 258-260 : 基本上如實例257所述相同程序自表23攔1之化合物起始，製備表23欄2所示之化合物。表23

87624 -208· 1344468

實例261 :

於實例239製備之化合物（41毫克，0.10毫莫耳）之CH2C12 攪拌溶液中，在-78°C添加1.0 M BBr3(0.30毫升，0.30毫莫耳）之CH/b。混合物在-78°C攪拌5分鐘接著在24t攪拌3 小時，接著添加MeOH(2.0毫升）且混合物攪拌1〇分鐘。蒸發溶劑且殘留物藉快速層析使用5:1:0.1 CH2Cl2:MeOH:濃 NH4OH作為溶離液純化，獲得白色固體（39毫克，99%)。 87624 •209· 1344468 LCMS:M+ = 397。Mp>230°C。實例262 :

實例21 7製備之產物（40毫克，0.077毫莫耳）及5.0 M NaOH 水溶液（0.8毫升）之MeOH(3.0毫升）中之混合物在N2回流1小時。添加NaHC03(700毫克），蒸發溶劑且殘留物藉快速層析使用10:1:0.1 CH2Cl2:MeOH:濃NH4OH作為溶離液純化，獲得白色固體（10毫克，35%)。LCMS:M2H+=371。Mp=237-239 °C。實例 263-264 : 基本上如實例262所述相同程序自表24欄1之化合物起始，製備表24欄2所示之化合物。表24

87624 -210- 1J44468

TFA(〇.5t升）在〇°C添加至製備例197所製備之化合物 (0.〇8克，〇，16毫莫耳）之CH2Cl2(2 〇毫升）溶液中且所得溶液攪拌2·5小時並在4°C儲存隔夜，該時又添加TFA(0.5毫升）。所得溶液攪拌4小時並真空濃縮。殘留物以1 N NaOH中和並以CH^jCh萃取。合併之有機物以Na2S04脫水，過濾並減壓濃縮。粗產物藉快速層析使用2.5°/。（1〇°/〇 NH4〇H之MeOH)之 CH2C12溶液作為溶離液純化（0.009克，15%產率）。LCMS·· MH+ = 396，mp = 53-54〇C。實例266 :

NCS α — g

HN 87624 •211 · 1344468

製備例182製備之化合物（26毫克，0.070毫莫耳）及硫代氛酸鉀（13毫克，〇，14毫莫耳）之MeOH(l毫升）溶液於冷水浴中冷卻。於其中滴加溴（22毫克，0.14毫莫耳）之Me〇H(〇.7毫升）溶液。所得反應混合物在室溫攪拌4小時且減壓移除揮發物。殘留物懸浮於小量之CHAh中。濾除溴化鉀且遽液之 PH藉添加氨水調整pH至約7。減壓濃縮且殘留油藉製備性薄層層析使用15% MeOH之CH，!2作為溶離液純化（26毫克，87%產率）。巾 NMR (CDCl3)s 8.75 (d，J=4 2 Ηζ，2η)，8 μ (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 3H), 7.22 (t5 J=6.3

Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.84 (d, 1=6.3 Hz, 2H); LCMS: MH+= 427。复例267 :

二邊化硼（1 M於CH2C12, 0.60毫升，Λ以山1 u 元升0.60耄莫耳）在氬氣滴加至實例24製備之化合物（5〇毫 ’ 0.12毫莫耳）之Ch2( (1.5¾升）冰冷卻攪拌溶液中。所得八& 唧侍反應混合物在〇t攪拌刀4里’溫至室溫並攪拌隔夜。此0物藉添加小量水驟冷 87624 -212- 1344468 以CH2Cl2萃取。有機層以硫酸鎂脫水並真空濃縮（45毫克， 94%產率）。NMR (CD3OD)5 9.16 (s，1H)，8.95 (s，1H)，8.88 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.24 (t, J=6.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.86 (s, 1H)，5.28 (s, 2H); LCMS: MH+=396。實例268 :

製備例184製備之化合物（0.05克，0.15毫莫耳）、N-甲基味畊（20微升，1.2當量）及iPrzEt(52微升，2.0當量）之二噚燒（1 宅升）溶液加熱至7 0 °C隔夜。反應混合物冷卻至室溫並以出0及飽和NaHC〇3稀釋。所得混合物以CH2C12萃取且合併之有機層以NajO4脫水，過濾並減壓濃縮。粗產物藉製備性TLC使用5%(1〇% NH4OH之MeOH)之CH2C12溶液作為溶離液純化（0.028克，47%產率）。MS: MH+=402。mp=210°C (分解）。實例 269-275 : 基本上如實例268所述相同程序僅替代表25欄2之胺及表 25攔3之氣化物，製備表25攔4所示之化合物。 87624 -213- 1344468 表25

87624 214- 1344468

膏例276 步驟A :

87624 -215- 1344468 溴化4-氟苯基鎂（0.68毫升，1.2當量）添加至製備例193製備之化合物（0.20克，0.55毫莫耳）及pdCl2(dppf)2(〇.〇37克， 10莫耳％)之THF中且所得溶液在室溫攪拌72小時。反應混合物以飽和NH4C1稀釋並以EtOAc萃取。合併之有機層以飽和NaCl洗滌’以Na2S04脫水，過滤並濃縮。粗產物藉快速層析使用純EtOAc作為溶離液純化（〇. 1 5克，65%產率）。MS: MH+=420。步驟B :

基本上如製備例127所述相同程序，僅替代製備例276步驟A製備之化合物’製備上述化合物（〇 1 7克，94%產率）。步驟C :

基本上如製備例200所述相同程序，僅替代製備例276步驟B製備之化合物，製備上述化合物」克，1〇〇%產率）。 87624 •216- 1344468 步騾D :

基本上如製備例265所述相同程序，僅替代製備例276步驟c製備之化合物，製備上述化合物（〇〇49克，62%產率卜 MS: MH+= 414 ; mp=ll〇-115°C。實例277 : 步驟A :

Pd(PPh3)4(〇.〇65克，1〇莫耳％)添加至碘化3_氰基苯基鋅 (2.2毫升，〇.5 MKTHF，2當量）及製備例193製備之化合物 (0.2克，0.56毫莫耳）之DMF(2.〇毫升）中且所得溶液加熱至8〇 C歷時144小時。反應混合物冷卻至室溫，以飽和NH4C1稀釋並以EtOAc萃取。合併之有機層以HA及食鹽水洗滌，以 NajO4脫水，過濾並減壓濃縮。粗產物藉快速層析使用純 EtOAc洛液作為溶離液純化（〇〇7克，29%產率）。MS:Mpj+= 87624 •217- 427 °1344468 步驟B至步驟D :

基本上如實例276步驟B至步驟D所述之相同程序，製備上述化合物（0.023 克，53%產率）。MS:MH+=421 ; mp=230〇C (分解）。實例278 :

基本上如實例276所述相同程序，僅步驟A中替代適當溴化環丙基鎂，製備該化合物。MS:MH+ = 372 ; mp=96-98°C。實例279 :

87624 -218- 1344468 以類似有機化學期刊（丨999), 453所述程序進行鈀催化之锌交互偶合反應。氯吡唑并嘧啶（200毫克，〇·458毫莫耳）、 Pd(PPh3)4(53毫克，0.046毫莫耳）及溴化挂_2·原冰片基鋅一 (0.5 Μ於THF，〇_95毫升，0.47毫莫耳）之DMF(2毫升）溶液在 i〇〇°c(油浴溫度）回流隔夜。反應混合物藉半飽和之Nf^ci 驟冷並以CHAU萃取。有機相以MgS〇4脫水並減壓濃縮。殘留物藉快速層析使用50% Et0Ac之己烷作為溶離液純化。所得之N-Boc-保護之產物（121毫克，53%產率，lcms:mh+=498) 及TFA(1耄升）之dChp毫升）溶液在室溫攪拌2小時。減壓籲移除揮發物。殘留物溶於CH2Cl2，以飽和NaHC〇3中和並以 Cf^Ch萃取。有機相以MgS〇4脫水且真空濃縮（96毫克，99〇/〇產率）。LCMS: MH+=398; 4 NMR (CDC130 8.78 (s，1H)，8.71 (d，J=4.2 Hz，1H)，8.04 (d，J=3.9 Hz，1H)，7.80 (d，J=7.8 Hz， 1H), 7.44 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 5.98 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.74 (d，J=5.4 Hz，2H)，3.40-1.00 (m，iih)。實例 280-294 : 基本上如實例279所述相同程序僅替代表26欄2之氣化物及表26欄3之有機鋅試劑’製備表26欄4所示之化合物。表26

87624 -219· 1344468

87624 220- 1344468 285 clX^r Β"λ ζ/ΖΠΒΓ HN 6 LCMS:MH' = 408 286 Boc/N〕 Ο Me02C^ZnBr Μβ020^^Ν^7Γ * YN'N HN 6 LCMS: MH，= 404 287 Clxrfr Β0^λ k/N Me〇2CY^ZnBr Br Μβ020^γΝ ^、n、n’〉 HN 6 LCMS: MH+ = 404 288 Β〇^λ 9c HN. 6 LCMS:MH+=408 289 Β〇^λ S^ZnBr HN 0 LCMS: MH+ = 386 87624 -221 - 1344468

87624 222-

1344468 所選擇之化合物其他數據如下：實例 280: 4 NMR (CDC13)5 8.65 (s，1H), 8.57 (d, J=4.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H), 6.77 (m, 2H), 4.71 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H)。實例 281: NMR (CDC13)5 8.80 (s，1H), 8.72 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85-7.40 (m, 3H), 7.02 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.79 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H)。實例 282: NMR (CDC13)5 8.67 (s, 1H), 8.61 (d, J=3,9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72-7.31 (m, 3H), 7.22-7.00 (m, 2H), 6.81 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.68 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H)。實例 283: NMR (CDC13)5 8.68 (s，1H)，8.63 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.54-7.47 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 6.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.67 (d, J=6.0 Hz，2H)，4.21 (q, J = 7.2 Hz，2H)，1.13 (t，J = 7.2 Hz，3H)。 87624 -223 - 1344468 實例 284: 4 NMR (CDC13)5 7.97 (s，1H), 7.65 (d，J=7.2 Hz， 1H), 7.33-7.15 (m, 5H), 6.73 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 二:: 4.61 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.09 (sept, J=6.9 Hz, 1H), 1.11 (d, J=6.9 Hz, 6H)。實例 285·· 'H NMR (CDCi3)5 8,5 6-8,55 (m，2H)，7,94 (s，1H)， 7.54 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 6H), 6.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.47 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.26 (q, J=7.2 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。實例 286: NMR (CDC13)3 8.67 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.63 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 1.22 (m, 3H)。實例 287: 4 NMR (CDC13)S 8.66 (m, 2H)，7·94 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.62 (t, J=6.0 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.62 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 2_81 (m, 1H), 1.22 (m, 3H)。（實例 288: 'H NMR (CDC13)5 8.64 (s，1H), 8.60 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.80 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.64 (d，J=6.3 Hz, 2H)，2_08 (s，6H)。實例 289: 4 NMR (CDC13)5 8.72 (s，1H)，8.62 (d，J=4.8 Hz， 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 6.67 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.71 (d, J=6.0 Hz, 2H)。實例 290: 4 NMR (CDC13)5 8.73 (s，1H)，8.62 (d，J=4.5 Hz， 87624 -224- 1344468 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.41 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, 1=8.1, 5.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), ， 6.79 (t, J=6.0 Hz, 1H)，4.74 (d, J=6.0 Hz, 2H)。實例 291: NMR (DMSO-d6)5 9,12 (s，1H)，8.40 (s，1H)，8,33 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.82 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.40-7.39 (m, 2H)，7.22 (d, J = 5.1 Hz，1H)，6.86 (s，1H)，4.86 (s, 2H)。實例 292: NMR (CDC13)5 8.23 (s，1H)，8.16 (d，J=6.0 Hz， 1H), 8.06 (s, 1H), 7.31-7.05 (m, 5H), 6.86 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.62 (d, J=6.3 Hz, 2H)，2.09 (s, 6H)。實例 293: 4 NMR (CDC13)5 8.14 (s，1H)，8.12 (d，J=6.3 Hz， 1H), 7.94 (s, 1H), 7.29-7.16 (m, 6H), 7.07 (m, 1H), 6.78 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.44 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.68 (d, J=7.2 Hz, 3H) a 實例 294: NMR (CDC13)5 8,67 (s，1H), 8.59 (d，J=4,8 Hz， 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.52 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.40-7.19 (m, 4H), 6.78 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.67 着 (d，J=6.0 Hz, 2H)，2.38 (s, 3H)。實例295 :

87624 -225- 1344468 於氫化鋰鋁（10毫克’ 0.26毫莫耳）之無水THF(2毫升）懸浮液中，在0°C滴加實例283製備之化合物（2〇毫克，0.044毫莫耳）之無水THF(2毫升）溶液。所得混合物回流1小時並在室溫攪拌隔夜，以稀硫酸中和並以EtOAc萃取。有機相以

MgS04脫水並減壓濃縮。粗產物藉製備性薄層層析使用s% MeOH之EtOAc溶液作為溶離液純化（15毫克，83 %產率）。 LCMS:MH+= 410; *Η NMR (CDC13)6 8.69 (s, 1H), 8.61 (d, J=3.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.52-7.31 (m, 5H), 6.97 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.20 (s，1H)，4.71 (d, J=6.3 Hz，2H), 4.52 (s，2H)。實例296 :

於實例294製備之N-Boc-保護之化合物（45毫克，0.085毫莫耳）之CH2C12(4毫升）在_5〇。(：之溶液中，添加m_CPBA(18 毫克，0.10毫莫耳在_50°C攪拌1小時後，添加更多m-CPBA (4毫克’ 〇·〇2毫莫耳）。混合物又攪拌2小時後，以CH2C12(20 毫升）稀釋並以飽和NaHCO3(20毫升）洗滌。有機相以MgS04 脫水並減壓濃縮。殘留物藉製備性薄層層析使用2.5% MeOH之CHfl2溶液作為溶離液純化。所得N-Boc-保護之產物（37毫克，80%產率，lCMS:MH+ =542)及TFA(1毫升）之 87624 -226· 1344468 CHZC12(2毫升）溶液在室溫攪拌2小時。減壓移除揮發物。殘留物溶於CH^Ch ’以飽和NaHC〇3中和且以CH2C12萃取。有機相以MgS〇4脫水且減壓濃縮。粗產物藉製備性薄層層析使用5°/。MeOH之EtOAc溶液作為溶離液純化（26毫克，89% 產率）。LCMS:MH+= 442;巾 NMR (CDCl3)5 8 71 (s，1H)，8 64 (d, J=3.9 Hz, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75-7.54 (m 4H), 7.36 (dd, J=8.1, 5.1 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.34 (s，1H)，4.74 (d，J=6.0 Hz, 2H)，3.25 (s，3H)。 f 例 297 : ·

於實例294製備之N-Boc-保護之化合物（56毫克，〇11毫莫耳）之CH2C12(4毫升）在〇°c之溶液中’添Mm_CpBA(42* 克，0.24毫莫耳）。在室溫攪拌2小時後，添加更多m_cpBA(13 毫克，0.075毫莫耳）。混合物在室溫授拌隔夜，以丨2 (2〇耄升）稀釋並以飽和NaHC〇3(20毫升）洗祿。有機相以MgS〇4 脫水並減壓濃縮。殘留物藉製備性薄層層析使用2.5% MeOH之EtOAc溶液作為溶離液純化。所得N_B〇c_保護之產物（29¾:克 ’ 49%產率，LCMS:MH+ =558)及 TFA(1 毫升）之 CH2Ch(2毫升）溶液在室溫攪拌2小時。減壓移除揮發物。殘留物溶於CH2C12，以飽和NaHC〇3中和且以CH2C12萃取。有 87624 •227- 1344468 機相以MgS〇4脫水且減壓濃縮。粗產物藉製備性薄層屠析使用2.5% MeOH之EtOAc溶液作為溶離液純化（21毫克，9〇0/〇產率）。LCMS:MH+= 45 8; NMR (CDC13)5 8.64 (s，2H), 8.20 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.73-7.60 (m, 3H), 7.46 (m, 1H), 7.35 (s 1H), 6.82 (t, J=5.9 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.65 (d5 J = 5.7 Hz 2H), 3.60 (s, 3H) » 實例298

基本上藉製備例12 7所述相同程序’僅替代製備例i 8 9所製備之化合物，製備上述化合物^ MS:MH+=334; mp=i70-173 °C。 ±^1299-300 · 基本上藉實例298所述相同程序’僅替代表27欄2所示之化合物，製備表27欄3所示之化合物：表27—

1344468

實例301 :

Br

於製備例186製備之化合物（〇·1克’ 0.21毫莫耳）之THF(4,0 毫升）在-78°C之溶液中，在-78°C添加nBuLi(0.57毫升’ 2.16 Μ於己烷，5.0當量）。反應混合物在-78°C攪拌2小時，以出〇驟冷，溫至室溫，並以EtOAc萃取。合併之有機相以Na2S〇4 脫水，過濾並減壓濃縮。粗產物藉製備性TLC使用2,5% (1 〇% NH4OH之CH3OH)溶液之CH2C12作為溶離液純化（0.013克， 20%產率）。MS:MH+= 326 ; mp=71-72°C。實例302

87624 -229- 1344468 基本上藉製備例301所述相同程序，僅替代製備例187所製備之化合物，製備上述化合物（0.049克，68%產率）。MS: MH+=344 ； mp=69-71〇C 〇實例303 :

於製備例187.1之3-H加成物（0.70克，2.32毫莫耳）之 DMF(4.2毫升）之0°C溶液中，滴加p〇ci3(0.67毫升，7.2毫莫耳）。混合物在室溫攪拌14小時，冷卻至〇°c，並藉添加冰驟冷。小心添加1 N NaOH以調整pH至8且混合物以ch2C12 (3x25毫升）萃取。合併有機層，脫水（Na2S〇4)，過濾並減壓濃縮。粗產物自EtOAc再結晶獲得0.43克（56%)黃色固體。 mp= 1 8 1 -1 83°C ; M+H=330。實例304 :

步驟A : 87624 -230- 1344468 於得自貫例303之醛（loo毫克，〇·3〇毫莫耳）於thfg毫升）之〇 C溶液中，歷時5分鐘滴加溴化環己基鎂（〇 46毫升，2 〇 MiEtzO)。所得混合物在〇°c攪拌2小時並在室溫攪拌12小時。混合物冷卻至〇。(：且以飽和NH4C1(3毫升）及CH2C12(5毫升）處理。分離層且水層以CH2C12(2x5毫升）萃取。合併有機層，以食鹽水（1x5毫升）洗滌’脫水（Na2S〇4)，過濾並減壓濃縮，獲得110毫克（89%)淡黃色半固體β M+H=414。此物質未經純化用於步驟B。步騾B : 於醇（53毫克，0.13毫莫耳）之cHwyo 5毫升）之〇<t溶液中，添加Et3SiH(24微升，〇·ΐ5毫莫耳）接著添加11?八(24微升，0.30毫莫耳）。混合物在〇°c攪拌2小時並在室溫攪拌2 小時，隨後添加額外部分之Et3SiH(24微升，0.15毫莫耳）及 TFA(24微升，0.30毫莫耳）且混合物在室溫攪拌3小時（直至藉TLC發現完成）。混合物減壓濃縮且粗製殘留物分配於 CHzClW毫升）及飽和NaHCCh水溶液（2.5毫升）之間。分離層且水層以CH2C12(2x5毫升）萃取。合併有機層，以食鹽水（1χ5 宅升）洗絡’脫水（NajO4) ’過滤並減壓濃縮。粗產物藉製備性 TLC(8xl000 mM)純化以 CH2Cl2/Me〇H(22:l)溶離，獲得 29毫克（56°/。）黃色半固體。M+H=398。實例 305-3 12 : 基本上如實例304所述之相同程序，利用實例3〇3之趁並替代表2 8欄2所示之格林納或有機經試劑，製備表2 &糊3所示之化合物： 87624 -231 - 1344468 表28 實例 '欄2 (Organometallic) Ml (最終結構）數據 1. mp (°C) 2. Μ+Η 305 MgBr HN ό 1. 黃色油- 2. Μ+Η = 392 306 —^^MgBr HN 0ν 1. 紅色油 2. Μ+Η = 353 307 <ru ΗΝ G 1. 紅色油 2. Μ+Η = 398 308 ΗΝ 6 1. 黃色油- 2. Μ+Η = 406 -232- 87624 1344468 309 ____^MgBr α HN. ά 1. 黃色丰固體 2. Μ+Η = 384 310 =-MgBr HN ό 1. 半固體 2. Μ+Η = 340 311 HN ά 1. mp = 141-143 2. Μ+Η = 358 312 --MgCI HN ό 1. mp = 148-150 2. Μ+Η = 372 87624 233 - 1344468 tN3l3 ：

於得自實例303之醛（81毫克，0.25毫莫耳）於苯（25毫升）之溶液中’一次添加碳乙氧基亞甲基三苯基鱗垸（〇12克，〇，33毫莫耳）。混合物在回流加熱24小時，冷卻至室溫並減壓濃縮。混合物以CH2C12(5毫升）稀釋，添加食鹽水（2毫升）並分離層。水層以CH2C12(2x4毫升）萃取。合併有機層，脫水（NajCM，過濾並減壓濃縮。粗產物藉製備性TLC(8xl〇〇〇 μΜ)純化以CH2Cl2/MeOH(20:l)溶離，獲得98毫克（100%)白色固體。mp 151-153°C ; M+H=400。實例3 14 :

於含爷基三苯基鱗溴化物（0.59克’ 1.37毫莫耳）之thF(3 宅升）混合物中添加NaH(55毫克，1.37毫莫耳），且使混合物攪拌30分鐘。—次添加實例3〇3之醛（〇·ΐ5克’ 0.46毫莫耳）， 87624 •234- 1344468 且使混合物回流加熱3 6小時。混合物冷卻至室溫且減廢濃縮。混合物以CH2C12(5毫升）稀釋，添加食鹽水（2毫升），且使層分離。水層以CH2C12(2x4毫升）萃取。合併有機層，脫水（NajO4)、過濾且減壓濃縮。粗產物以製備性TLC(8 χ 1〇〇〇 μΜ)以CH2Cl2/MeOH(20: 1)溶離純化，獲得58毫克（32%)黃色固體。mp 138-141°C; M+H = 404 » 實例3 1 5 :

λ： ,s+-o·

於含實例303之醛（0.20克，0.60毫莫耳）之THF(3毫升）溶液中滴加Ti(i-OPr)4(0.36毫升，1.21毫莫耳），接著添加 (S)-(-)-2-甲基-2-丙坑亞績酿胺（74毫克，0·61毫莫耳）。所得混合物回流攪拌1 8小時’冷卻至室溫，且以食鹽水（2毫升）鄉冷。混合物經矽藻土整過濾，以EtOAc(2x2毫升）洗條。使層分離且水層以EtOAc(2x4毫升）萃取。合併有機廣，脫水（Na2S04)、過濾且減壓濃縮。粗產物以製備性τιχ(8 X 1000 μΜ)經 CH2Cl2/MeOH(20: 1)溶離純化，獲得〇·21 克（80%)黃色固體。mp 108-110°C; Μ+Η = 433。實例3 1 6 : 87624 - 235 - 1344468

^ j鬥女4製備’但以（R)-(_)-2-甲基-2-丙燒亞如實例3 15之相同万式灰 ^ 被严 0 (94%)黃色固體。mp 107-109oC; 磺醯胺替代，獲付0.25允、 M+H = 433 〇實例3 1 7 ：

步驟A : 在-4〇°C下，於含實例316之亞磺亞胺（50毫克，0.12毫莫耳）之CH2C12(2.5毫升）溶液中滴加MeMgBr(96毫升，0.29毫莫耳）。混合物於-40°C攪拌5小時及在室溫攪拌12小時。添加額外部分之MeMgBr (96毫升，0.29毫莫耳），且混合物攪掉12小時。添加飽和nj^ci水溶液（2毫升），且以Et〇Ac(3x4 耄升）萃取混合物。合併有機層，脫水（Na2S〇〇、過濾且減壓’辰細，獲仔30¾克（58%)粗殘留物。該物質未經純化用於下一步驟中。步驟B : 87624 -236- 1344468 含步驟A之粗物質（3〇毫克，0.067毫莫耳）之Me〇H(2毫升）中添加;辰HC1(2毫升）。混合物在室溫攪拌丨2小時，且使混 , 合物濃縮至乾。粗物質分配於CH2CM2p毫升）及飽和NaHC〇3 水洛液（2毫升）中，且使層分離。水層以ch2c12(2x3毫升）萃取’且合併有機層。有機層經脫水（Na2S〇4)、過濾且減壓濃縮’獲得6毫克（24%)淡黃色固態標題化合物。mp 1〇(M〇2〇C; M+H = 345 ° 實例3 1 8 : • 0—

在室溫下於含實例300之醛（75毫克，0.23毫莫耳）之THF/ CH2C12 (5毫升/1毫升）溶液中添加Me〇NH2. HC1(38毫克， 0.46毫莫耳）’接著滴加吡啶（46微升，0.57毫莫耳）^混合物在室溫揽拌72小時，隨後使混合物濃縮至乾。粗物質分配於CHzChP毫升）及飽和NaHC03水溶液（2毫升）中，且使層分離。水層以CH2C12(2x3毫升）萃取，且合併有機層。有機層經脫水（NajCU)、過濾且減壓濃縮。粗產物以製備性 ΤΙΧ(3χ1000 μΜ)經 CH2Cl2/MeOH(22:l)溶離純化，獲得 90 毫克（100%)淡黃色固體。mp 173-175°C; M+H=359。营例3 19 : 87624 -237 -

1344468 於含實例303醛（60毫克，0_18毫莫耳）之EtOH(2.5毫升）溶液中添加氧雜啕哚（48毫克’ 0.37毫莫耳），接著添加哌啶（3 /商）。混合物回流加熱14小時，且使混合物冷卻至室溫。過濾所得沉澱物且以冷EtOH(2x2毫升）洗滌。產物於高度真空中乾燥’獲得81毫克（100%)橘色/標色固態標題化合物^ mp 1 82- 1 850C ; M+H = 445 〇實例320 :

於含製備例187.10之3-H類似物（106毫克，0.35毫莫耳）之 AcOH(2毫升）溶液中添加37〇/〇甲醛水溶液（15毫升，丨·4〇毫莫耳）’接著添加哌啶（1 〇〇微升，〇.37毫莫耳）。所得混合物於室溫攪拌24小時’且減壓移除Ac〇h。混合物以水（2毫升）稀釋且以2 M NaOH中和至pH=8。水層以CH2C12(3x7毫升）萃取且合併有機層。有機層以食鹽水（丨χ4毫升）洗滌，脫水 87624 -238 - 1344468 (Na2S04)、過濾且減壓濃縮，獲得96毫克（69%)灰白色固體。 mp 88-90oC ; M+H 399 ° 實例 321-322 : 基本上與前述實例320相似之程序，僅以表29欄2之胺替代並使用製備例187.10之3-H加成物，製備表29欄3之化合物。表29 實例 M2 (胺） M3 (最終結構）數據 1. mp (°C) 2. M+H 321 /~\ ΗΝ Ο \_/ 1. mp = 178-180 2. M+H = 401 ΗΝ ά 322 J~\ ΗΝ N— \_/ ΗΝ Ο 1. mp = 102-104 2. M+H = 414 實例323 :

87624 -239- 1344468 在室溫下’於含製備例187.1 〇之3-H類似物（11 3毫克，0.38 毫莫耳）之CHzChO毫升）溶液中添加AlCh(215毫克，1.61毫莫耳），接著添加AcCl( 100毫升，1.40毫莫耳p混合物回流加熱12小時’且冷卻至室溫^混合物再以3 μ HC1(3毫升）處理’接著以飽和NaHCCb水溶液處理（直到ph=8)。使層分離且以CH2C12(2x5耄升）萃取水層。合併有機層，脫水 (Na2S04)、過濾且減壓濃縮。粗產物以製備性TLC(8xl〇〇〇 mM)經CH2Cl2/MeOH(20:l)溶離純化，獲得68毫克（52%)白色固體。mp 220-221oC ; M+H = 344。實例324 :

利用實例323所述之方法，但使用苯甲醯氣，以產率6 i 0/〇製備白色固態標題化合物。mp 172-175。(：； M+H = 406。實例325 :

在〇C下於含貫例323之酮（1〇〇毫克，0.29毫莫耳）之 87624 •240- 1344468 CH2C12(2.5毫升）溶液中滴加MeMgBr(0.35毫升，Et20中3,0 Μ)。所得混合物在室溫攪拌1 8小時，且添加飽和NH4C1水溶液（2毫升）小心終止反應，及添加CH2C12(2毫升）。使層分離且以CH2C12(2x4毫升）萃取水層。合併有機層，脫水 (Na2S04)、過濾且減壓濃縮。粗產物以製備性TLC(8xl000 μΜ)經CH2Cl2/MeOH(10:l)溶離純化，獲得68毫克（52%)黃色固體。mp 160-162°C ; M+H = 360。實例326 :

在0°C下，於含實例323之酮（84毫克，〇.24毫莫耳）之 MeOH/THF (1:1 ’合計2毫升）溶液中一次添加NaBH4(12毫克’ 0.30毫莫耳）。所得混合物在室溫授拌丨8小時，隨後添加額外部分之NaBH4(12毫克，〇.3〇毫莫耳）。混合物在室溫攪拌12小時，隨後以冰使混合物驟冷，接著添加丨M Na〇H 調整pH=9。混合物以CH2C12(5毫升）稀釋。使層分離且以 CH2C12(2x4毫升）萃取水層。合併有機層，脫水（Na2S〇4)且減壓；辰g。粗產物以製備性tlC(8x1〇〇〇 μΜ)經CH2C12/ MeOH(10:l)溶離純化，獲得25毫克（3〇%)黃色固體。爪卩i48_ 150°C ； M+H = 346。實例327 : 87624 -241 -

使用與實例326相同之程序，將酮（84毫克’ 0.21毫莫耳）轉化成53毫克（62%)淡黃色固體。mp 78-80oC ; M+H = 408。 ±_^1328 ：

1344468 於含製備例187.10之3-H加成物（1.3克，4.31毫莫耳）之 CH2C12 (50 毫升）溶液中添加 Eschenmoser’s 鹽（0.79 克，4.3 1 耄莫耳），接著滴加TFA(0.56毫升，7.3 3毫莫耳）。混合物在室溫攪拌48小時且以CH2C12(250毫升）稀釋。有機層以飽和 NaHC〇3水溶液（2x125毫升）洗務，獲得141克（92%)黃色固體。mp 23U2330C ; M+H = 359。實例329 :

87624 -242- 1344468 在加壓管中，於含實例328之三級胺加成物（loo毫克，〇28 毫莫耳）之50°/qDMF水溶液（5毫升）溶液中添加KCN(0.15 克’2.32毫莫耳）。將管密封且在1〇〇。(：加熱96小時。混合物冷卻至室溫且以EtOAc(25毫升）稀釋。有機層以食鹽水（1χ5 耄升）及水（1x5毫升）洗滌。有機層經脫水（Na2S〇4)、過濾且減壓濃縮。粗產物以製備性TLC(4x 1 000 μΜ)經EtOAc溶離純化’獲得 21 毫克（30%)棕色固體。mp 152-1550C ; M+H = 341。 f 例 330 :

在〇°C下’於含實例17.10之醇（45毫克，0.14毫莫耳）之 <^2(：12(0.7毫升）溶液中添；^^1;38出(26微升，0.16毫莫耳），接著添加TFA(25微升，0.33毫莫耳）。混合物在〇。(：攪拌2小時’且在室溫揽拌2小時，隨後添加額外部分之Et3SiH(26 微升，0.16毫莫耳）及丁？八(25微升，〇.33毫莫耳），且使混合物在室溫攪拌4小時（以TLC偵測直到反應完全）。減壓濃縮混合物，將粗產物分配在CH2C12(3毫升）及飽和NaHC03水溶液（1.5毫升）中。使層分離且以ch2C12(2x4毫升）萃取水層。合併有機層，以食鹽水（1 x5毫升）洗滌，脫水（Na2S04)、過遽且減壓濃縮。粗產物以製備性TLC(4x1000 mM)經CH2C12/ 1344468

MeOH (20:1)溶離純化，獲得21毫克（48%)黃色固體。mp 146-1480C ; M+H = 3 16。 f 例 33 1 :

在〇°C下，於含製備例187.10之3-H加成物（9〇毫克，〇.3〇宅莫耳）之濃H2S〇4(2宅升）溶液中滴加發煙hn〇3(30微升， 0.72毫莫耳）。所得混合物在〇它揽拌1小時，隨後將冰（約1 克）添加於混合物中。收集所得沉澱物，以水（2χ2毫升）及 CH2C12(2 X 2毫升）洗滌。粗產物在高度真空下乾燥，獲得67 毫克（60%)黃/橘色固態單硫酸鹽。mp 25〇。匸；m+H (游離驗） =392。實例332 : 步驟A :

在〇°C下於含實例168之醛（〇 1〇克，〇 39毫莫耳）之thf(2 5 毫升）溶液中添加CF3TMS(64毫升，〇.43毫莫耳），接著添加 CsF(l〇毫克）。所得混合物在〇。〇攪拌2小時，且在室溫攪袢2 87624 -244· 1344468 小時。添如1 M HC1(5毫升），且混合物以CH2C12(10毫升）稀釋。使層分離，以CH2Cl2(2xlO毫升）萃取水層，且合併有機層。有機層以食鹽水（lxl0毫升）洗滌’脫水（Na2S〇4)、過濾且減恩濃縮’獲得127毫克（99%)黃色半固體。M+h=328。粗產物未經進一步純化用於下一步驟中。

利用實例1中所列之一般程序，使實例332步驟A之7-CI 加成物（127毫克’ 〇·39毫莫耳）與3-(胺基甲基）吡啶（73微升愛莫耳）反應’獲得80毫克（5 1%)淡黃色固態標題化合物。mp 68-72。(：； M+H = 400。 ΐ-^1333 ：

在室溫下於含製備例174之苯胺（200毫克，0,69毫莫耳）之 87624 •245· 1344468 THF(6毫升）溶液中添加製備例256之醛（U4毫克，0.83毫莫耳），接著滴加丁丨（丨-〇?〇4(〇.82毫升，2.77毫莫耳）。混合物回流攪拌4小時且冷卻至室溫。添加NaCNBH3(347毫克，5.53 毫莫耳），且混合物在室溫攪拌2小時。使混合物冷卻至0 。(：’以1 M NaOH(4毫升）及食鹽水（1毫升）處理，攪拌30分鐘。混合物以CH2Cl2(3xlO毫升）萃取，合併有機層。有機層以食鹽水（1x7毫升）洗滌，脫水（Na2S04)、過濾且減壓濃縮。粗產物以製備性薄層層析（8χ1〇〇〇 μΜ板）經CH2Cl2/MeOH (25:1)溶離純化，獲得89毫克（31%)黃色固態標題化合物。 mp 210-213oC ; M+H = 411。 _實例 334-H7 : 基本上與實例333所示相同程序，僅使用表30欄2所示之苯胺及表30欄3所示之醛’製備表30欄4所示之化合物： 87624 246- 1344468 表30

87624 -247- 1344468 實例338 :

步驟A :

在實例333所述之反應條件下，使苯胺（0.20克，0.69毫莫耳）與醛（0.13克，0.83毫莫耳）反應，獲得70毫克（23%)黃色固態硫代甲基衍生物。M+H=428。步驟B : 於含實例338步驟A之硫代曱基衍生物（60毫克，0.14毫莫耳）之二噚烷（2毫升）溶液中添加Boc20(61毫克，0.28毫莫耳），接著添加DMAP(21毫克，0.17毫莫耳）。混合物在室溫攪拌14小時且減壓濃縮。粗產物以製備性薄層層析（6x1000 μΜ板）經己烷/EtOAc (4:1)溶離純化，獲得61毫克（83%)黃色固態標題化合物。M+H=528。步驟C : 87624 -248 - 1344468 於含實例338步驟B之硫代甲基衍生物（41毫克，0.078毫莫耳）之CH2C12(2毫升）溶液中一次添加MCPBA(33毫克，0.19 毫莫耳）。所得混合物在室溫攪拌3小時，混合物以CH2Cl2(5 毫升）及飽和NaHC〇3水溶液（2.5毫升）稀釋。使層分離且以 CH2C12(2x5毫升）萃取水層，合併有機層。有機層經脫水 (Na2S04)、過遽且減壓濃縮，獲得40毫克（92%)淡黃色固態石風加成物。M+H=560。步驟D : 於瓶中加入實例338步驟C之砜（75毫克，0.13毫莫耳）及攪拌棒’且添加嗎啉（2毫升’ 22毫莫耳）。混合物回流加熱12 小時’冷卻至室溫且在高度真空中濃縮至乾。粗產物以製備性薄層層析（6χ1〇〇〇 μΜ板）經CH2Cl2/MeOH(40:l)溶離純化’獲得41毫克（68%)黃色固體標題化合物。mp 2〇9-210°C ; M+H =466。實例3 3 9 :

如實例338所7F般製備標題化合物’但使用苄基胺，獲得 12笔克（70%)白色固體。mp 194_196l5c ; M+H = 487。 87624 -249- 1344468 實例340 :

在立溫下，於本5备、。-氣加成物（〇·15克，0.34毫莫耳）之二巧燒/DIPEA(2.5毫升μ』毫笔升）〉谷液中滴加％戊胺（0.041微升〇.41笔旲耳）。所得溶液回流揽拌16小時，冷卻至室溫，且以薄層層析（8χΙ咖 _)經 cH2Cl2/Me〇H(25:1)_

離·，.屯化’獲知148毫克（89%)黃色油狀物。M+H=489。氣錄某保讀某

在至溫下於含實例340步驟Α製備之化合物（135毫克，0.28 笔莫耳）之CH2C12(2毫升）溶液中滴加TFA(〇 54毫升，7 〇毫莫耳）。所得溶液在室溫攪拌18小時且減壓濃縮。粗物質溶於 CHaCI#毫升）中’且以飽和NaHC〇3水溶液（2χ2毫升）及食鹽水（1x2毫升）依序洗滌有機層。有機層經脫水（Na2S04)、過慮且減壓濃縮。粗物質以製備性薄層層析（8χΐ〇〇〇 μΜ)經 CH2CI2/Me〇H(20:l)溶離純化，獲得105毫克（97%)白色固體。mp 120-122oC ; M+H = 389。實例341 : 87624 -250 - 1344468

步驟A :

基本上與實例34〇所示相同之程序僅替代適當之胺，製備上述化合物。MS : MH+=431。除第三I氧羰某保譆某

於含貫例341步驟A製備之化合物（014克，〇 26毫莫耳）之 Et0H:H20(3毫升，2:1)混合物中一次添加K〇H(〇 29克，2〇 δ里）。所得溶液回流揽拌14小時，冷卻至室溫且減壓濃縮。殘留物置於CH2C12(5耄升）中’且以飽和NaHc〇3(2毫升）稀釋。使層分離且以CHAh (2x4毫升）萃取水層。合併之有機層以食鹽水洗滌，以NasSO4脫水，經過濾且減壓濃縮β 粗產物以製備性TLC(8xlO〇〇 μΜ)經5% Me〇H/CH2Cl2溶液溶離純化（0.066克 ’ 59%產率）。MS: MH+= 432 ; mp = 219 2210C 。實例 342-397 : 基本上與實例340相同之程序，僅替代表31欄2之氣化 87624 •251 · 1344468 物，且藉表3 1欄3所示之方法移除第三丁氧羰基保護基，製備表31欄4所示之化合物。

表31 實例欄2 欄3 欄4 數據 342 Η HCI HN ό MS: ΜΗ" = 403 m.p. 151 -157°C 343 广Ν ‘Ν人Ν八^ k/NH HCI 广|N ‘N 义 Br 、n'n》 HN ά MS: MH+ = 466 m.p. 212-217 °C 344 /L-NH2 HCI 1 H Br 、oh\n、n HN 6 MS: MH* = 405 m.p. 53 - 58 °C 345 >γΝΗ2 ΌΗ HCI \h\< HN ά MS: MH" = 405 m.p. 63-69 °C

87624 -252 - 1344468

346 h〇〜nh2 HCI H ,Br HN ά MS: MH^ = 363 m.p. 170-171 °C 347 ΗΟ^^ι H〇~NH HCI HC〇 Br N Νΐί=( HN. ά MS:MH+ = 407 m.p. 148-151 °C 348 Hcy^j .NH hct^ HCI HO^I Br rNrM HO 人1YN、N HN 6 MS: MH" = 435 m.p. 56-59 °C 349 P ho~nh HCI P . HN 0 MS: MH" = 445 m.p. 66-68 °C

87624 -253 - 1344468

350 〇NH HO〉 KOH H〇J V、n HN G MS: MH* = 417 m.p. 149-151 °C 351 Oh KOH OH HN、 6 MS: MH" = 431 m.p. 111 - 114°C 352 H KOH ΫνΧνύ{ H3CO^ ^γΝ-Ν HN ά MS: MH" = 417 m.p. 53-58 °C 353 KOH ^NrNri QiJ HN 0 MS: MH" = 456 m.p. 186-189 °C 87624 254- 1344468 354 η2νυ9 〇 ΚΟΗ Ο^Ν^/Γ Η2Ν^0 Wn-N ΗΝ. ά MS: ΜΗ+ = 416 m.p.210-213°C 355 αΝΗ2 V^OBn TFA α：^ ΗΝ ά 1. mp = 68-70 2. Μ+Η = 494 356 Νη2 ^'ΌΗ ΚΟΗ ΗΝ ά 1. mp = 181-183 2. Μ+Η = 404 357 crNH2 V.'OBn TFA ΗΝ ά 1. mp = 69-71 2. Μ+Η = 494 358 αΝΗ2 V>>0H ΚΟΗ 〜、υ cx〇iP^ ΗΝ. 6 1. mp = 182-184 2. M-t-H =404

87624 -255 - 1344468 359 ο<τ OH KOH HO\ h Br HN 0 1. mp = 202-204 2. Μ+Η = 418 360 TFA σ切 HN 6 1. mp = 160-162 2. Μ+Η = 402 361 oL TFA σ切 HN ά 1. mp = 151-153 2. Μ+Η = 416 362 r^NH2 KOH αχ4 HN ά 1. mp = 140-143 2. Μ+Η = 418 363 ^•'、nh2 KOH α：^ ΗΝ ά 1. mp = 139-142 2. Μ+Η = 418

87624 256 - 1344468 364 γΝΗ2 (+/-) KOH αχ^Γ HN 0 1. mp = 115-117 2. M+H = 418 366 ri2N^o ^^.、、ΝΗ2 (+/-) TFA h2^〇 =H 戸「 0.、、切 HN ά 1. mp = 102-104 2. M+H=445 367 ^,νΝΗ2 (+/-> TFA EtO^O ^ H Pr 0'X4 HN ό 1. mp = 118-120 2. M+H=474 368 Eto 丫。入.、、νη2 (+/-) TFA EtO^O HN 6 1. mp = 106-108 2. M+H = 474 369 Oh G TFA Gr^yf h V- HN 0 1. mp = 160-161 2. M+H = 464

87624 -257 - 1344468 370 rrUH (+/-) TFA γτηη 严 ΥΝ'Ν HN ό 1. mp = 93-95 2. Μ+Η = 432 371 α；Η2 (+/-) OH KOH α切 OH HN 0 1. mp = 108-110 2. Μ+Η = 432 372 ^γΝΗ2 KOH .'..σ 切 HN ά 1. mp = 180-182 2. Μ+Η = 418 373 -•cr TFA ΗΝ ά 1. mp = 169-170 2. Μ+Η = 417 374 σ叫 Bn TFA Βη η! 0 1. mp = 77-79 2. Μ+Η = 479 87624 258- 1344468 375 广丫、NH2 Bn TFA Bn hI 6 1. mp = 76-79 2. M+H =479 376 σΝΗ2 Boc TFA H hI 6 1. mp = 105-107 2. M+H = 389 377 〇.、、nh2 Boc TFA 9'切 HN ό 1. mp = 105-107 2. M+H = 389 378 •''NHBoc TFA H2N^On N Γ HN ό 1. mp = 130-133 2. M+H = 389 379 ^^nhac TFA achn<W *Yn-n HN ά 1. mp = 132-135 2. M+H = 431

87624 259- 1344468 380 9 TFA 〇 Br 、ν、ν》 HN ά 1. mp = 135-137 2. M+H = 372 381 Onh KOH PNTNY^ ^OH VN'N HN ά 1. mp = 78-82 2. M+H = 432 382 Oh 〇八 OMe TFA 〇 Br VvNv< nJr1^ HN 0 1. mp = 101-103 2. M+H=432 383 V-NH OMe TFA ηΛΰ HN ά 1. mp = 92-95 2. M+H = 472 384 \^NH \)H TFA Br OH 丫 w HN ά 1. mp = 107-111 2. M+H = 444

87624 -260- 1344468 384. 10 Onh s HO TFA ΛΊ ,Br VNrM HO HN ά 1. mp = 2. Μ+Η = 417 384. 11 ho^；NH2 TFA HN ό 1. mp = 210-212 2. Μ+Η = 391 385 ηΛ k/NH TFA Ο ηΛ Βγ ΗΝ ά 1. mp= 122-124 2. Μ+Η = 403 386 or Si人N八^ k/NH TFA 〇Γ Ν ^ Br \^N_NVv^/ ΗΝ ά 1. mp = 186-188 2. Μ+Η = 491 387 TFA ^〇T^r 、ν、ν》 ΗΝ ά 1. mp = 173-175 2. Μ+Η = 483

87624 -261 - 1344468 388 αχ， Η TFA ΗΝ ό 1. mp = 167-169 2. Μ+Η = 450 389 ^.ΝΗ2 TFA ΗΝ 6 1. mp = 90-92 2. Μ+Η = 374 390 TFA ^yVny^ ΗΝ λ 1. mp = 113-115 2. Μ+Η = 404 391 '^γΝΗ2 TFA ΗΝ U 1. mp = 114-116 2. Μ+Η = 404 392 ΗΝΜθ2 TFA Br Me2H ΗΝ ά LCMS: ΜΗ· = 347;

87624 262- 1344468 393 H2NMe TFA Br Mem HN 6 LCMS:MH+ = 333; 394 nh2 V TFA H Br HN 6 LCMS: MH+ = 359; 395 HO^ TFA HN 0 LCMS: MH^ = 405; 396 々丫 nh2 HO^ TFA H Br J vLn HN. ά LCWS: MH* = 405; 397 nh2 HO^ TFA H Br /切 HN、 H0 ^ LCMS;MH" = 391; 87624 263 - 1344468 選用實例之額外數據列於下列：實例 392: NMR (DMSO-d6)5 8.65 (s, 1H)，8.46 (d, J=3.3 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.61 (d, J=6.9 Hz, 2H), 3·01 (s，6H)。實例 393: NMR (CDC13)5 8.65 (s，1H)，8.60 (d，J=4.8 Hz， 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.32 (dd, J=8.1, 4.8 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.56 (d, J=6.0 Hz, 2H)，2.96 (d, J=5.1 Hz, 3H)。實例 394: NMR (CDC13)5 8.68 (s, 1H), 8.60 (d, J=4.8 Hz， 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.32 (dd, J=7.8, 5.4 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.62 (d, J=5.7 Hz，2H), 2.49 (m，1H), 0.75 (m，2H), 0.51 (m, 2H)。實例 395: NMR (CDC13)5 8.65 (s, 1H)，8.60 (d，J=4.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.54 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.79 (dd, J=10.8, 2.4 Hz, 1H), 3.59 (dd, J=ll.l, 7.2 Hz, 1H), 1.59-1.36 (m, 4H), 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。實例 396: 4 NMR (CDC13)5 8.60 (s，1H)，8.56 (d，J=4.2 Hz， 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.31 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.86 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.78 (dd, J=ll.l, 2.4 Hz, 1H), 3.57 (dd, J=ll.l, 7.2 Hz, 1H), 1.57-1.34 (m, 4H), 0.91 (t, 87624 -264· 1344468 J=7.2 Hz，3H)。實例 397: 4 NMR (CDC13)5 8.65 (s，1H)，8.59 (d，J=4.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.43 (t, J=6.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.55 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.70 (m, 2H)，3.38 (m, 2H)，1.79-1.61 (m，4H)。實例 398-416 : 與實例341步驟A及B相同之程序，僅替代製備例193.10 中製備之化合物，製備表32欄4之化合物。

87624 265 - 1344468 表32

實例 …欄2 欄3:' 欄4 數據 398 h〇、'、，9 On ΗΛΟ HN ών MS: ΜΗ’= 419 m.p. 102- 105 °C 399 T HO^X^NH2 / H Br HN. άν MS: MH’ = 421 m.p. 79-81 °C 400 τ ho、、、，、nh2 、OH VN、N HN MS: MH" = 421 m.p. 78-79 °C 401 α HO」 ---.. 9ντΜγ HO」、N、N HN 一 MS:MH" = 433 m.p. 228-231 °C

87624 266- 1344468

402 OH OH HN Gv MS: MH+ = 447 m.p. 97-102 °C 403 H(X^LnH2 (OH VN、N HN 〇V MS: MH* = 421 m.p. °C 404 HO-^^L-NH2 \ h Br \〇H VN、N HN 〇v MS: MH* = 421 m.p. °C 405 /—\ N^NH On Yn~n HN όν MS: MH+ = 386 m.p. °C 87624 267 · 1344468 407 οΓ2 1 ΚΟΗ Η .Br U *γΝ'Ν ΗΝ 1. mp = 98-100 2. Μ+Η=390 408 σΝΗ2 TFA crxjx? ΗΝ. 1. mp = 170-173 2. Μ+Η = 404 409 广丫、νη2 <V^OH ΚΟΗ αχ^ ΗΝ. όν 1. mp = 219-221 2. Μ+Η = 420 410 ΗΟ\ ^^.'、νη2 (+/-) ΚΟΗ HO\ ΗΝ 1. mp = 110-112 2. Μ+Η = 448 411 α 外ΟΗ TFA ΗΝ 6ν 1. mp = 81-83 2. Μ+Η = 448

87624 -268-

1344468 選用實例之額外數據列於下列：實例 414: NMR (DMSO-d6)5 8.26 (s，1H)，8.23 (m, 1H)， 8.13 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.40-7.27 (m, 3H), 5.34 (s, 1H), 4.49 (d, J=6.3 Hz, 2H), 2.56 (m, 1H), 0.67 (m, 2H), 0.35 (m, 2H)。實例 403: NMR (DMSO-d6+CDCl3)5 8.08 (s，1H)，7.90 (d， J=6.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 5.65 (d, 3=6.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.29 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 1.35-1.17 (m, 4H)，0.71 (t，J = 7.2 Hz, 3H)。 87624 -269- 1344468 實例 404:巾 NMR (DMSO-d6)5 8.21 (s，1H)，8,i2 (d，J==6 6 Hz, 1H)，8.06 (m，1H)，7.86 (s，1H)，7.38 (t，J=7.8 ih), 7.30 (d， J=7.5 Hz, 1H)，6.73 (d，J=8.7 Hz，1H)，5.28 (s> 1H)，4 7〇 J = 5.1 Hz，1H)，4.41 (d，J=6.6 Hz, 2H)，4.00 (s，lH) 3 39 (m， 1H)，1_53 (m，1H)，1.36-1.25 (m，3H)，0.86 (t, j” 〇 Hz，3H)。實例 417-421 : 藉由 Chem. Pharm. Bull· 1999，47，928-938中所列之程序，使用如表33所述攔2所示之氧或硫親核基，且使用表33 攔3所用之斷鏈方法，製備表33欄4之化合物。表33 實例 m (親核基）姐 (斷鏈方法） m (最終結構）數據 1. mp. 2. M+H 417 NaSMe TFA HN 6 1. mp= 172-175 2. M+H = 351 418 NaSt-Bu TFA 入切 HN 6 1. mp = 165-168 2. M+H = 392 419 NaSPh TFA HN ά 1. mp = 154-156 2. M+H = 412 i 420 NaOMe TFA 1. mp = 161-163 2. M+H = 335 87624 • 270- 1344468

實例422 :

在室溫下，於含實例373之胺基化合物（18毫克，0.043毫莫耳）之CH2C12(1毫升）溶液中添加DIPEA(10微升，0.056毫莫耳）’接著添加MeS02Cl(4毫升，0.052毫莫耳）。混合物於室溫揽拌12小時且以CH2Cl2(2毫升）及飽和NaHC03水溶液 (2毫升）稀釋。使層分離且以食鹽水（ιχ2毫升）萃取有機層。有機層經脫水（Na2S04)、過濾且減壓濃縮。粗物質以製備性薄層層析（4\1〇〇〇0^〇經(：112(：12/]^6〇11(2〇:1)溶離純化，獲得 16 毫克（75%)白色固體。mp 1 52-1 54°C ; M+H = 495。 87624 -271 - 1344468 實例 423-424 ·· 利用實例422中所列之程序，使表34之胺基化合物（欄2) 轉化成對應之甲烷磺醯胺（欄3)。表34

實例425 : 步驟A :

使製備例194之化合物（132毫克，〇·25毫莫耳）、三丁基乙 87624 •272- 1344468 缔基錫（95毫克，0.30毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀（29毫克，〇〇25 笔美耳）之無水二》号烷（5毫升）混合物在化下回流24小時。蒸發溶劑並藉快速層析使用2:1 CH2Cl2:EtOAc作為溶離液純化’獲得黃色蠟狀固體（53毫克，50%)。LCMS : MH+=428。兔驟B ··

使含實例425步驟A中製備之化合物（5〇毫克，〇.12毫莫耳）及KOH(100毫克’ 1.80毫莫耳）之乙醇p毫升）及仏〇(〇.6毫升）混合物在N2中及70°C攪拌24小時。添加NaHCO3(1.0克）、 NajOW.O克）及CH2C12(20毫升），搖晃混合物再過濾。蒸發溶劑’殘留物以快速層析使用20:1:0.1之CH2C丨2:甲醇：濃 NH4OH作為溶離液純化，獲得黃色蠛狀固體（17毫克， 45%)。LCMS: MH+ = 328。Mp=48-51°C。實例426 : 步騮A :

87624 •273 - 1344468 以基本上與實例425步驟A中所示相同之程序，但使用三丁基甲基乙块基錫，製備上述化合物。步驟B :

在1大氣壓之H2中使含實例426步驟A中製備之化合物 (150毫克，〇·34毫莫耳）及Pt〇2(30毫克，0.13毫莫耳）之冰醋酸（5毫升）混合物攪拌20小時。混合物經過濾，添加新鮮Pt〇2 (30毫克，0.13毫莫耳），且使混合物在1大氣壓Hz下攪拌25 小時。將混合物倒入Na2C〇3(20克）及士0(200毫升）中，且以 CH2C12(4x20毫升）萃取。合併之萃取液以NajO4脫水且過濾。蒸發溶劑，殘留物以快速層析使用1:1 CHKlyEtOAc作為溶離液純化，獲得黃色蠟狀固體（68毫克，45%)。步驟C :

以基本上與實例425步驟B中所示相同程序，但以實例420 步驟B中製備之化合物取代’製備上述化合物。MS: MH+= 87624 -274- 1344468 344。Mp=i10_U2〇c。實例427 : 步驟A ：

在8〇C下於密封壓力容器中攪拌含製備例194製備之化 ^物（527毫/ ’⑽毫莫耳）、三乙基（三氟甲基）錢（666 Z克，3·60毫莫耳）、氟化卸（21〇毫克，3.60毫莫耳）及CuI(850 先克4.46笔莫耳）之無水DMF(4毫升）混合物72小時。添加升）且使混合物經矽藻土過濾。蒸發溶劑，殘留物以陕速層析使用2:1 : Et〇Ac作為溶離液純化’獲得淡橘色壞狀固體（7〇毫克，15〇/〇)。LCMS: M+=47〇步驟B :

在〇C及氮氣下’將TFA(0.70毫升）添加於含實例427步驟 A製備之化合物（70毫克，0.15毫莫耳）之無水CH2cl2(3毫升）攪拌溶液中。使混合物在〇。(：攪拌10分鐘，接著在25 °C攪拌 87624 -275 - 1344468 2小時。將其倒入丨〇% Na2C03水溶液（50毫升）中，以 CH2C12(3x15毫升）萃取，以NazSO4脫水且過濾。蒸發溶劑，殘留物以快速層析使用EtOAc作為溶離液純化，獲得灰白色固體（40毫克，73%)。LCMS: M+=370。Mp=1 56-1 580C。實例428 :

步驟A : 在N2中使含製備例193製備之化合物（100毫克，〇28毫莫耳）、四環丙基錫（91毫克’ 0.32毫莫耳）、Pd2dba3(8.0毫克， 0-009¾莫耳）及？(1(卩1;-6113)2(9.0毫克，〇.〇17毫莫耳）之無水二号垸（3耄升）混合物回流2 7小時。蒸發溶劑，殘留物以快速層析使用1:1 CHAl2: EtOAc作為溶離液純化，獲得無色蝶狀固體（38毫克，38%)。LCMS: MH+=366。步驟B :

使含實例428步驟A製備之化合物（36毫克，〇ι〇毫莫耳）及KOH (300毫克， 5.40¾莫耳）之乙醇（3毫升）、丨，2二甲氧 87624 -276· 1344468 基乙烷（3.0毫升）及Η2Ο(0·8毫升）之混合物在N2下回流4小時。將其倒入飽和NaHC03水溶液（100毫升）中，以CH2C12 (5x1 0毫升）萃取，以Na2S04脫水且過濾。蒸發溶劑，殘留物以快速層析使用30:1 EtOAc:MeOH作為溶離液純化，獲得無色蠟狀物（18毫克，69%)。LCMS: MH+=266。步騾C :

在N2中將含N-溴丁二醯亞胺（12毫克，0.068毫莫耳）之無水CH3CN(2毫升）添加於含實例428步驟B製備之化合物（1 8 毫克，0.068毫莫耳）之無水CH3CN(2毫升）攪拌溶液中。混合物在2 5 °C攪拌2小時。蒸發溶劑，殘留物以快速層析使用 EtOAc作為溶離液純化，獲得5毫克（17%)二溴化合物（白色固體，LCMS: MH+=370, mp= 150-152°C)及 8 毫克（34%)單溴化合物（無色固體，LCMS: M+=344, mp=196-198°C)。實例429 : 步驟A :

87624 -277- 1344468 在A下將含ι，3_丙燒茶迫橫内酿胺（72毫克，0.60毫莫耳）之然水DMF(3毫升）添加於60%NaH之礦物油（36毫克，0.90 毫莫耳）中。混合物攪拌20分鐘，接著添加製備例ι96製備之化合物（200毫克’ 〇_46毫莫耳）》使混合物在1〇〇。〇攪拌30 分鐘’蒸發溶劑，殘留物以快速層析使用EtOAc作為溶離液純化，獲得無色固體（丨50毫克，63%)。LCMS: M+=523 » 步騾B :

在〇°C及N2中，將TFA(1.5毫升）添加於含製備例196製備之化合物（140毫克，0.27毫莫耳）之無水CH2C12(5毫升）攪拌溶液中。混合物在0°C攪拌1〇分鐘，接著在25°C攪拌2小時。將其倒入Na2CO3(10克）中’以CH2C12(3x50毫升）萃取且過滤。蒸發溶劑，殘留物以快速層析使用40:1 EtOAc:MeOH 作為溶離液純化，獲得白色固體（32毫克，28%)。LCMS: M+ = 423。Mp=218-220〇C。實例43 0 :

RiNH2

其中·,Ι12=Η或Cl 87624 -278 - 1344468 將3 -溴-7-氯-5-(2-氯苯基）吡唑并[l，5-a]嘧啶（1當量）（如製備例129所述般製備）或3-溴-7-氯-5-苯基p比哇并[i,5-a]"密啶（1當量）(如製備例127所述般製備）、riNH2(12當量）及二異丙基乙胺（2當量）溶於無水1，4-二·»号统中，且使混合物在 75°C加熱表97中所列之時間。蒸發溶液至乾，殘留物在如表97所述之矽膠管柱上層析，獲得標題化合物。使用適當之反應物且基本上如上述相同之程序，製備實例43 1至438之產物。反應條件之改變列於表35。 87624 279· 1344468 表35 實例結構 MW FABMS MH+ 反應條件產率層析數據 431 HN Ι^,Ν^ΝΗ, Ο 463.8 463.0 75°C/ 26h 52% 15x2.5cm 0.5-2% (10% 濃氫氧化銨之甲醇） -二氯甲烷‘ 432 HN^ k/N 丫 NH, 〇 429.3 429.2 75°C/ 26h 25°C/ 39h 53% 15x5cm 二氣甲烷； 1.5% (10% 濃氫氧化銨之甲醇） -二氯甲烷 433 Bk?r9 HN1 O 477.8 477.1 75°C/ 26h 48% 15x5cm 二氣甲烷； 3.5-15% (10% 濃氫氧化銨之甲醇） -二氣甲烷 434 b：y? HN ^ΝγΝΗι 0 477.8 477.0 75°C/ 26h 50% 15x5cm 一'寂1甲貌； 3.5-15% (10% 濃氫氧化銨之甲醇） -二氣曱燒 435 HN. i'CH, 434.8 434.1 75°C/ 24h 25°C/ 65h 53% 15x2.5cm 3% (10% 濃氫氧化銨之甲醇） -二氣曱烷 436 434.8 434.2 75°C/ 27h 31% 15x2,5cm 3% (10% 濃氫氧化銨之曱醇） -二氣甲燒 87624 -280- j344468 _____-—— HN 0 CH, 437 HN 438.7 438.1 75°C/ 21h 25°C/ 46h 97% 15x2.5cm 0.25% (10% 濃氫氧化銨之甲醇） -二氣甲烷‘ 438 —----1 HN 令 N 438.7 438.1 75°C/ 28h -20°C / 72h 95% 60x2.5cm 20%乙酸6 酯之己烷化合物之額外物理數據列於下：實例431 :反應物：3-溴-7-氣-5-(2-氣苯基）吡唑并[l，5-a]嘧啶（110毫克’ 0.318毫莫耳）(如製備例129所述般製備）；3-(胺基甲基）哌啶-1-羧醯胺（60毫克，0.382毫莫耳）（如上述製備例241所述般製備）；二異丙基乙胺（0.111毫升，0.636毫莫耳）；無水1，4·二呤烷（2.S毫升）。物理性質：HRFABMS: m/z 463.0628(MH+” 對C19H21N6〇BrCl之計算值：m/z 463,0649: δΗ (CDC13) 1.38 (1H, m, CH2), 1.52 (1H, m, CH2), 1.73 (1H, m5 CH), 1.93 (1H, m, CH2), 2.02 (1H, m, CH2), 2.98 (1H, m, CH2), 3.06 (1H, m, CH2), 3.37 (2H, m, CH2), 3.58 (1H, m, CH2), 3.82 (1H, m, CH2), 4.87 (2H, bm, CONH2), 6.28 (1H, s, H6), 7.02 87624 -281 - 1344468 (1H, m, NH), 7.36 (2H, m, Ar-H), 7.45 (1H, m, Ar-H), 7.68 (1H, m, Ar-H)及 8.00 ppm (1H, s, H2); 5C (CDC13) CH2: 23.7, 28.1 44.6，45.5，47.2; CH: 35.2，87.4，127.2，130.1，130.3, 131.6, 143.9; C: 83.1, 132.1, 138.6, 145.5, 146.5, 158.0, 158.4。實例432 :反應物：3-漠-7_氯苯基p比峻并[i，5_a] n密唆（5〇q 毫克，1.62毫莫耳）(如製備例127所述般製備）；3-(胺基甲基）哌啶-1-羧醯胺（306毫克，1.944毫莫耳）（如上述製備例241所述般製備）；二異丙基乙胺（0.566毫升，3.24毫莫耳）；無水 1，4-二呤烷（13毫升）。物理性質：HRFABMS: m/z 429.1031 (MH+)。對 C19H22N6OBr 之計算值：m/z 429.1038; 3h(CDCI3) l. 44 (1H, m, CH2), 1.59 (1H, m, CH2), 1.79 (1H, m, CH), 2.01 (1H, m, CH2), 2.08 (1H, m, CH2), 3.03 (1H, m, CH2), 3.13 (1H, m, CH2), 3.39 (1H, m, CH2), 3.47 (1H, m, CH2), 3.63 (1H, m, CH2), 3.90 (1H, m, CH2), 4.88 (2H, bm, CONH2), 6.40 (1H, s, H6)，6.90 (1H，m, NH)，7.53 (2H，m, Ar-H)，8.02 (1H，s，H2)及 8.12 (1H, m, Ar-H); 5C (CDC13) CH2: 23.7, 28.2, 44.7, 45.5, 47.3; CH: 35.2, 82.9, 127.5, 127.5, 128.7, 128.7, 130.0, 143.9; C: 83.0, 138.5, 145.8，147.1，158.3，158.5。實例433 :反應物：3-溴-7-氯-5-(2-氣苯基）吡唑并[l，5-a]嘧咬（347毫克，i.oi毫莫耳）(如製備例up所述般製備）；3_(胺基乙基）哌啶-1-羧醯胺（208毫克，1·21毫莫耳）（如上述製備例242所述般製備）；二異丙基乙胺（〇 393毫升，2 〇2毫莫耳）；無水1，4-二哼烷（9毫升）。物理性質：δΗ (CDC13) 1.24 (1Η, 87624 -282- 1344468 m，CH2)，1.55 (1H，m，CH)，1.72 (4H，m，CH2)，1.93 (1H，m， CH2), 2.69 (1H, m, CH2), 2.94 (1H, m, CH2), 3.55 (2H, m, CH2), 3.73 (1H, m, CH2), 3.98 (1H, m, CH2), 4.83 (2HS bm, CONH2), 6.55 (1H, s, H6), 6.78 (1H, m, NH), 7.41 (2H, m,

Ar-H)，7.50 (1H, m, Ar-H), 7.75 (1H，m, Ar-H)及 8.04 ppm (1H， s’ H2); (CDC13) CH2: 24.6, 30.7, 32.6, 39.9, 45.3, 49.3; CH: 33.3, 87.5，127.4，130.1，130.2，131.6，143.8; C: 83.2，132.1, 138.8, 145.7, 146.2, 158.1，158.卜貫例434:反應物：3-溴-7-氣-5-(2-氣苯基）吡唑并[1，5-叫嘧哫（275毫克，0.803毫莫耳）(如製備例129所述般製備）；4-(胺基乙基）喊啶_1_幾醯胺（165毫克，0.963毫莫耳）(如上述製備例243所述般製備）；二異丙基乙胺（〇·311毫升，〇.963毫莫耳），無水1,4-二喝烷（7·2毫升物理性質：δΗ (d6-DMSO) 1.00 (2H, m, CH2), 1.50 (1H, m, CH), 1.59 (2H, m, CH2), 1.67 (2H, CH2), 2.60 (2H, m, CH2), 3.48 (2H, m, CH2), 3.70 (2H, m, CH2), 5.84 (2H, bs, CONH2), 6.43 (1H, s, H6), 7.50 (2H, m,

Ar-H)，7.62 (2H, m, Ar-H), 8.30 (1H, s, H2)及 8.36 ppm (1H, m, NH)； 6c (d6-DMSO) CH2: 3 1.5, 31.5, 34.8, 43.5, 43.5, 43.5； CH: 32.8, 86.8, 127.1, 129.7, 130.3, 131.0, 143.3; CH: 81.3, Ul.O, 138.7’ 145.1，146.4, 157.3, 157.8。實例435 :反應物：3-溴-7-氣-5-苯基吡唑并[i，5-a]嘧啶（174 愛克，0.507毫莫耳）（如製備例129所述般製備）及3-(胺基甲基）-1·甲基哌啶（65毫克，〇.507毫莫耳）(如上述製備例244所述般製備）；二異丙基乙胺（0.178毫升，1.014毫莫耳）；無水 87624 -283 - 1344468 1，4-二崎烷（2.5毫升）》物理性質：HRFABMS: m/z 434.0742 (MH+)。對 Cl9H22N5BrCl之計算值：m/z 434.0747; δΗ (CDC13) 1.18 (1H, m, CH2), 1.68 (1H, m, CH2), 1.80 (1H, m, CH2), 1.87 (1H, m, CH2), 1.96 (1H, m, CH), 2.14 (2H, m, CH2), 2.32 (3H, s, NCH3), 2.75 (1H, m, CH2), 2.29 (1H, m, CH2), 3.42 (2H, m, -NHCH2CH), 6.36 (1H, s, H6), 6.64 (1H, bm, NH), 7.41 (2H, m, Ar-H), 7.51 (1H, m, Ar-H), 7.74 (1H, m, Ar-H)>5.8.06 ppm (1H, s, H2); 6c (CDCI3) CH3: 46.6; CH2: 24.4, 27.9, 46.1, 56.1, 59.6; CH: 36.0, 87.4, 127.1, 130.1, 130.2, 131.6, 143.8; C: 83.2, 132.1, 138.9，145.6，146.4，158.2。實例436:反應物：3-溴-7-氣-5-苯基啦吐并[1，5-a]p密喊（1 u .4 毫克，0.325毫莫耳）(如製備例129所述般製備）；4-(胺基f 基）-1-甲基哌啶（50毫克，0.39毫莫耳）(如上述製備例245所述般製備），一異丙基乙胺（0.1135毫升，0.65毫莫耳無水 1，4-二"号烷（1.5毫升）。物理數據：HRFABMS: m/z 434.0735 (MH+)。對 C19H22N5BrCl之計算值：m/z 434.0747; δΗ (CDC13) 1.42 (2H, m, CH2), 1.72 (1H, m, CH), 1.82 (2H, m, CH2), I.93 (2H, m, CH2), 2.20 (3H, s, NCH3), 2.89 (2H, m, CH2), 3.34 (2H, m, -NHCH2CH), 6.31 (1H, s, H6), 6.46 (1H, m, NH), 7.36 (2H，m，Ar-H), 7.46 (1H，m，Ar-H)，7‘70 (1H, m，Ar-H)及8.00 ppm (1H，s，H2); (CDC13) CH3: 46.4; CH2: 30.2, 30.2, 48 〇 55.3, 55.3; CH: 35.4, 87.5, 127.2, 130.2, 130.2, 13 1.6, 143 8. C: 83.3, 132.2, 138.9, 145.7, 146.4, 158.1。實例437 :反應物：3-溴-7-氣-5-苯基吡唑并[l，5-a]D密咬（191 87624 -284· 1344468 毫克，0.557毫莫耳）(如製備例129所述般製備）；3-(胺基甲基）芊腈（88.3毫克’ 0.668毫莫耳）（如上述製備例246所述般製備）；二異丙基乙胺（0.192¾升’ 1.114毫莫耳）；無水1，4-二哼烷（4.5 毫升）。物理數據：HRFABMS: m/z 438.0125 (MH+)。對 Ci9Hi2N5BrCl之計算值：m/z 438.0121; δΗ (CDC13) 4.76 (2H, d, -CH2NH-), 6.32 (1H, s, H6), 7.00 (1H, m, -CHjNH-), 7.40 (2H, m, Ar-H), 7.46 (1H, m, Ar-H), 7.55 (1H, m, Ar-H)，7.67 (2H，m，Ar-H)，7.71 (1H，m，Ar-H)，7.75 (1H， m, Ar-H)^8.10 ppm (1H, s, H2); 6C (CDC13) CH2: 45.5; CH: 88.2，127.2，130.0，130.2，130.4，130.6，131.4，131.6，131,9, 144.1; C: 83.8, 113.4, 118.3, 132.0, 137.8, 138.3, 145.6, 145.9, 158.0。實例438:反應物：3-漠-7-氣-5-苯基1?比嗅并[1，5-3]1»密咬（233.5 毫克，0.681毫莫耳）（如製備例129所述般製備）；4-(胺基甲基）苄腈（108毫克，0.817毫莫耳）(如上述製備例247所述般製備）；二異丙基乙胺（0.235毫升，1.362毫莫耳）；無水ι，4-二哼烷（5.3毫升）。物理數據：HRFABMS: m/z 43 8.0117(MH+)。對 C2〇H14N5BrCl之計算值：m/z 438.0121; δΗ (CDC13) 4.80 (2H, d, CH2), 6.30 (1H, s, H6), 7.01 (1H, m, NH), 7.40 (2H, m, Ar-H), 7.47 (1H, m, Ar-H), 7.70 (2H, m, Ar-H), 7.72 (2H, m,

Ar-H), 7.80 (1H, m, Ar-H)及 8.10 ppm (1H, s, H2); 3C (CDC13) CH2: 45.8; CH: 88.2, 127.2, 127.7, 127.7, 130.2, 130.4, 131.6, 132.9, 132.9, 144.1; C: 83.8, 112.2, 118.4, 132.0, 138.2, 141.5, 145.5, 146.0, 158.0 〇 87624 -285 - 1344468 實例439 :

^νη2

在GeneVac技術公司之旋轉反應管中，將3_漠_7_ #

氣苯基）吩吐并[1，5-a]嘧啶（50毫克，0· 146毫莫耳）(如製備例 1 29所述般製備）溶於無水1，4·二噚烷（5毫升）中。各管中添加 PS-二異丙基乙胺樹脂（161毫克，〇,5828毫莫耳卜將新製備之含1 Μ適當胺R|NH2之無水1,4-二呤烷溶液（〇.2]85毫升， 0.2 185毫莫耳）添加於各管中，將管密封，且於反應中之磁石攪拌下，在70°C加熱78小時。各管經過濾且以無水一 Ρ号坑洗條樹脂’再以二氯甲炫•洗務。合併各管之個別滤液蒸發至乾，且將殘留物分別再溶於無水丨，4_二呤烷（5毫升）中’且置於Gene Vac反應管中。各管中添加ps·異氰酸酯樹脂（594毫克，0 8742毫莫耳）及ps_參胺樹脂（129毫克，〇 4；371 毫莫耳）’且使管於反應段上於25t攪拌20小時。過濾樹脂且以無水1，4·二咩烷及二氣甲烷洗滌。各管之濾液蒸發至乾’且將各嘎留物在矽膠上使用表36所示之管柱尺寸及溶離液分別層析，獲得標題化合物。 87624 •286- 1344468 表36 實例結構 MW FABMS MH+ 產率層析數據 440 HN, Ό 428.7 428.0 81% 15x2.5cm 一乳甲燒； 0.5%甲醇之一氯甲院 441 HN. u 428.7 428.0 48% 20x2cm 二氣甲烷； 1.5%甲醇之二氣甲烷 442 HN, 428.7 428.0 24% 15x2.5cm 二氣甲烷； 1.5%甲醇之二氣甲烷 443 0 CH, 463.8 463.0 44% 15x2.2cm 二氣甲烷； 5%甲醇之二氯曱烷 444 HN. 434.8 434.1 63% 15x2.5cm 5%甲醇之二氯甲烷

87624 287 - 1344468 445 HN^ 'Ό 448.8 448.2 65% 15x2.5cm 5%曱醇之二氯甲烷 446 VNY^ Cl HN. 448.8 448.1 40% 15x2.5cm -一氯甲燒； 0.5%甲醇之二氣甲烷 447 a HN o 436.7 436.1 72% 15x2.5cm 0.5%甲醇之二氣甲烷 448 Ο 450.8 450.0 53% 20x2cm 一鼠甲院； 0.5%甲醇之二氯甲烷 449 hnv.ch3 ^OH 381.7 381.0 44% 20x2cm 1·5°/〇甲醇之二氣甲烷‘ 87624 -288 - 1344468 化合物之額外物理數據列於下：實例 440 :物理性質：HRFABMS: m/z 428·0272(ΜΗ+)。對 C19Hl6N5BrCl之計算值：^/ζ 428.0278; δΗ (CDC13) 3.28 (2Η， dd, C5H4NCH2CH2NH-), 3.94 (2H, ddd, C5H4NCH2CH2NH-), 6.40 (1H, s, H6), 7.22-7.29 (3H, m, Ar-H), 7.38-7.44 (2H, m, Ar-H), 7.51 (1H, m, Ar-H), 7.68 (1H, ddd, Ar-H), 7.73 (1H, Ar-H)，8.18 (1H, s，H2)及 8·68 ppm (IH, NH); Sc (CDC13) CH2: 36.4, 41.5; CH: 87.3, 122.1, 123.6, 127.1, 130.1, 130.1, 131.6, 137.0, 143.8, 149.5; C: 83.1, 132.1, 138.9, 145.7, 146.3, 158.0, 158.1。實例 441 :物理性質：HRFABMS: m/z 428.0272(MH+)。對 C19Hi6N5BrCl之計算值：m/z 428.0278; 5H(CDC13) 3.12 (2H， dd，C5H4NCE2CH2NH-)，3.77 (2H，ddd, C5H4NCH2C£L2NH-)， 6 4〇 (1H, s, H6), 6.59 (1H, m, Ar-H), 7.34 (1H, bm, Ar-H), 7 39-7.45 (2H, m, Ar-H), 7.52 (1H, m, Ar-H), 7.62 (1H, m, Ar-H)，7·75 (1H，m, Ar-H)，8.05 (1H, s, H2)及 8·63 ppm (1H, m, NH)； §c (CDCI3) CH2: 32.7, 43.1; CH: 87.5, 127.2, 130.2, \3〇J, 131-6, 136.4, 142.9, 148.3, 149.8; C: 83.5, 132.0, 138.6, 145.6, H5.9, 158.1 〇實例 442:物理性質：HRFABMS: m/z 428.0275(MH+)。對 Ci9Hl6：N5BrCl之計算值：m/z 428.0278; SH(CDC13) 3.13 (2H， dd，C5H4NCE2CH2NH-)，3.80 (2H，ddd，CsHdNCi^CiLNH-)， 6 42 (1H, s, H6), 6.53 (1H, m, Ar-H), 7.23 (2H, m, Ar-H), 7 40-7-46 (2H, m, Ar-H), 7.62 (1H, m, Ar-H), 1.76 (1H, m, 87624 -289- 1344468

Ar-H)，8.07 (1H，s，H2)及 8.63 ppm (1H，m，NH); (CDC13) CH2: 34.7, 42.5; CH: 87.4, 124.5, 124.5, 127.2, 130.2, 130.3, 131.6, 144.0, 150.2, 150.2; C: 83.5, 132.0, 138.6, 145.6, 145.9, 146.6, 158.1。實例 443 :物理性質：HRFABMS: m/z 463.1003(MH+)。對 C2〇H25N6BrCl之計算值：m/z 463.1013; δΗ (CDC13) 1.98 (2H， m，=NCH2CiLNH-)，2.43 (3H，s, NCH3)，2.67 (2H，m，=NCii2 CH2NH-)，2.70 (8H,哌畊 CH2)，3.58 (2H，m，=NCH2CH2NH-)， 6.32 (1H, s, H6), 7.37-7.43 (2H, m, Ar-H), 7.50 (1H, m, Ar-H), 7.73 (1H, m, Ar-H), 8.06 (1H, s, H2)及 8.60 ppm (1H, m, NH); 5C (CDC13) CH3： 46.1; CH2: 24.1, 42.8, 53.3, 54.6, 54.6, 57.5, 57.5; CH: 87.1, 127.0, 130.0, 130.1, 131.5, 143.4; C: 82.7, 132.1，139.2, 145,7, 146.7, 158.0。實例 444 :物理性質：HRFABMS: m/z 434.0742(MH+)。對 C19H22N5BrCl之計算值：m/z 434.0747; SH(CDC13) 1.72 (1H， m, CH/CH2), 1.78-1.90 (2H, m, CH/CH2), 2.02 (3H, m, CH/CH2), 2.50 (1H, m, CH/CH2), 2.45 (3H, s, NCH3), 2.51 (1H, m, CH/CH2), 3.23 (1H, m, CH/CH2), 3.54 (1H, m, CH/CH2), 3.60 (1H, m, CH/CH2), 6.32 (1H, s, H6), 7.38-7.44 (2H, m, Ar-H), 7.51 (1H, m, Ar-H), 7.75 (1H, m, Ar-H), 7.96 (1H, bm, NH)及8.05 ppm (1H，s，H2); Sc(CDC13) CH3: 40.7; CH2*· 22.7, 29.3，30.1，39.4，57.0; CH: 64.2，87.1，127.1，130.0，130.1， 131.6, 143.8; C: 82.8, 132.1，139.1，145.7, 146.4, 158.0。實例 445 :物理性質：HRFABMS: m/z 448·0910(ΜΗ+)。對 87624 -290- 1344468 C20H24N5BrCl之計算值：m/z 448,0904; SH(CDC13) 1.90 (4H， m, CH2), 2.00 (4H, m, CH2), 2.84 (2H, m, CH2), 2.95 (4H, m, CH2), 3.51 (2H, m, CH2), 6.32 (1H, s, H6), 7.05 (1H, bm, NH), 7.37-7.43 (2H, m, Ar-H), 7.50 (1H, m, Ar-H), 7.73 (1H, m, Ar-H)及 8.04 ppm (1H，s, H2); 3C (CDC13) CH2: 23.4，23.4, 24.8，26.4，41,8，53,9，53.9, 55.2; CH: 87.3，127,1，130.1， 130.2, 131.6, 143.7; C: 83.0, 132.0, 138.9, 145.7, 146.3, 158.1。實例 446 :物理性質：HRFABMS: m/z 448·0548(ΜΗ+)。對 C19H2〇N5OBrCl之計算值：m/z 448.0540; δΗ (CDC13) 1·94 (2Η, m, CH2), 2.09 (2H, m, CH2), 2.49 (2H, m, CH2), 3.45 (2H, m, CH2), 3.51 (4H, m, CH2), 6.32 (1H, s, H6), 7.37-7.44 (3H, m, Ar-H/NH), 7.51 (1H, m, Ar-H), 7.75 (1H, m, Ar-H)^8.10 ppm (1H, s, H2); 5c (CDC13) CH2: 1 8.0, 26.3, 30.8, 39.2, 39.9, 47.5; CH: 87.0, 127.1, 130.1, 130.1, 131.6, 144.1; C: 82.9, 132.1, 138.9, 145.6, 146.2, 157.9, 176.2。實例 447 :物理性質：HRFABMS: m/z 436.0532(MH+)。對 C18H2〇N5OBrCl之計算值：m/z 436,0540; δΗ (CDC13) 2.60 (4H， bm，-N(CE2CH2)20)，2·83 (2H，m，=NCE2CH2NH-)，3.57 (2H， m, =NCH2CH2NH-), 3.83 (4H, m, -N(CH2CH2)2〇), 6.37 (1H, s, H6), 6.99 (1H, bm, NH), 7.38-7.45 (2H, m, Ar-H), 7.51 (1H, m, Ar-H), 7.75 (1H, m，Ar-H)及 8.09 ppm (1H，s，H2); 5C (CDC13) CH2： 38.2, 53.3, 53.3, 56.2, 66.9, 66.9; CH: 87.6, 127.1, 130.1, 130.2, 13 1.6, 143.9; C: 83.1, 132.1, 138.9, 145.7, 146.2, 87624 -291 - 1344468 158,1。實例 448 :物理性質：HRFABMS: m/z 450·0688(ΜΗ+)。對 C19H22N5OBrCl之計算值：m/z 450.0696; δΗ (CDC13) 1.98 (2Η， m，=NCH2CE2CH2NH-)，2.58 (4H，m，-N(CH2CH2)20)，2.67 (2H， m, =NCH2CH2CH2NH-), 3.59 (2H, m, =NCH2CH2CH2NH-), 3·94 (4H，m，-N(CH2C^)20)，6.31 (1H，s，H6)，7.37-7.44 (2H, Ar-H), 7.51 (1H, m, Ar-H), 7.78 (1H, m, Ar-H), 8.08 (1H, s, H2)及 8.60 ppm (1H，bm，NH); (CDC13) CH2: 23.7, 42,7, 52.9，52.9，58.0, 66.6，66.6; CH: 87.0，127.1，130.0，130.1， 131.5, 143.6; C: 82.8, 132.1，139.1，145.7, 146.7, 158.0。實例 449 :物理性質：HRFABMS: m/z 381.0114(MH+)。對 C15H15N4OBrCl之計算值：m/z 381.0118; δΗ (CDC13) 1.39 (3H， d, CHCH3), 2.76 (1H, bm, -OH), 3.71 (1H, m, =CHCH2〇H), 3.81 (1H, m, =CHCH2〇H), 3.88 (1H, m, =CHCH2OH), 6.38 (1H, s, H6), 7.38 (2H, m, Ar-H), 7.48 (1H, m, Ar-H), 7.68 (1H, m, Ar-H)及 8.02 ppm (1H, s，H2); 5C (CDC13) CH3: 16.9; CH2: 65.0; CH: 50.0，88.0，127.1，130.1，130.3，131.4，143.8; C: 83.0, 132.0, 138.5, 145.6, 146.0, 158.2。實例450 :

1344468 在Gene Vac技術公司之旋轉反應管中，將3-溴-7-氣

氣苯基>比唑并[1，5-3]嘧啶（50毫克，〇.146毫莫耳）(如製備例 129所述般製備）溶於無水l，4-二呤烷（5毫升）中。各管中添加 PS-二異丙基乙胺樹脂（161毫克，〇.5 828毫莫耳）。將新製備之含適當胺RiNHi (0.219毫莫耳）之無水1，4-二嘮垸（〇 3毫升）溶液添加於各管中，但實例"_5中之胺係溶於1〇〇/。

MeOH/Ι，4-二呤烷（0.3毫升）中，將管密封，且於反應段中之磁石攪拌下，在7〇°c加熱74小時。各管經過濾且以無水丨，4_ 二σ号垸洗滌樹脂，再以二氣甲烷洗滌。合併各管之個別遽

液並崧發至乾’且將殘留物分別再溶於無水1，4-二气·烷（5亳升）中’且置於Gene Vac反應管中。各管中添加ps-異氰酸酯樹脂（594毫克，0.8742毫莫耳）及ps_參胺樹脂（129毫克 0.4371毫莫耳），且使管於反應段上於25〇c攪拌2〇小時。過滤樹脂且以無水1,4-二哼烷及二氣甲烷洗滌。各管之濾液蒸發至乾’且將各殘留物在矽膠上使用表37所示之管柱尺寸及溶離液分別層析，獲得標題化合物。表37

87624 -293 · 1344468 452 C1 HN .CH3 ^OH 381.7 380.9 60% 20x2cm; 0.5%甲醇之二氣甲烷 453 HNi HO CH3 381.7 380.9 69% 15x2.5cm; 0.35%甲醇之二氯甲烷 454 HN ho^ch3 381.7 380.9 75% 15x2.5cm; 0.3 5%甲醇之二氯甲烷 455 HN. HO^ OH 397.7 397.2 84% 15x2.5cm; 1.5%甲醇之二氣甲烷 456 HN HO.，'、 OH 397.7 457 、n，n〆 Cl HNY^ch3 、OH 395.7 395.0 60% 15x2.5cm; 0.35°/。甲醇之二氣甲烷

87624 -294 - 1344468 458 <^rNYJPl Cl HN 丫、、CH3 <0H 395.7 396.3 50% 15x2.5cm; 0.35%甲醇之二氣甲烷 459 by? HN ^ΟΗ 395.7 396.0 76% 15x2.5cm; 0.35%甲醇之二氣甲烷

化合物之額外物理數據列於下：實例 451 :物理性質：HRFABMS: m/z 381.0115(MH+)。對 C15H15N4OBrCl之計算值：m/z 381.0118; [a]D25‘c + 1.4°(c= 0.25, MeOH); δΗ (CDC13) 1.44 (3Η, d, -CHCH^, 3.77 3.89 (1H, dd, CHCHsOH), (1H, dd, CHCH2OH), 3.94 (1H, m, CHCH2OH), 6.41 (1H, s, H6), 6.58 (1H, d, NH), 7.41 (2H, m, Ar-H), 7.51 (1H，m，Ar-H), 7.74 (1H，m，Ar-H)及 8.04 ppm (1H, s, H2); δ<： (CDC13) CH3: 17.i; CH2: 65.5; CH: 49.9, 88.0, 127.1, 130.1, 130.2, 131.6, 143.8; C: 83.2, 132.1, 138.7, 145.6, 145.8, 158.1。實例 452 :物理性質：HRFABMS: m/z 381.0115(MH+)。對 C15H15N4OBrCl之計算值：m/z 381.0118; [a]D25’c+6.5°(c= 0.32, MeOH); δΗ (CDC13) 1.44 (3H, d, -CHCPb), 3.78 (1H, dd, CHCH2〇H)5 3.89(1 H, dd, CHCH2OH), 3.96(1H, m, CHCH2〇H), 6.41 (1H, s, H6), 6.58 (1H, d, NH), 7.41 (2H, m, Ar-H), 7.51 87624 •295· 1344468 (1H，m，Ar-H)，7.75 (1H，m，Ar-H)及 8.04 ppm (1H，s，H2); Sc (CDC13) CH3: 17.1; CH2: 65.5; CH: 49.9, 88.0, 127.1, 130.1, 130.3, 131.6, 143.8; C: 83.2, 132.1, 138.6, 145.6, 145.8, 158.1。

實例 453 :物理性質：HRFABMS: m/z 38l.0115(MH+)。對 C15H15N4OBrCl之計算值：m/z 381·0118; [<x]D25t+9,4°(c= 0.27, MeOH); δΗ (CDC13) 1.33 (3H, d, CH3), 2.25 (1H, bs, OH), 3.37 (1H, dd, CH2), 3.51 (1H, m, CH2), 4.16 (1H, m, CHOH), 6.35 (1H, s, H6), 6.93 (1H, m, NH), 7.40 (2H, m, Ar-H), 7.50 (1H, m，Ar-H)，7.70 (1H，m，Ar-H)及 8,04 ppm (1H, s，H2); 6C (CDC13) CH3: 20.8; CH2: 49.2; CH: 65.7, 87.8，127.1，130.1， 130.2，131.2，143.9; C: 83.1，132.1，138.5，145.6，146.6, 158.3。實例 454 :物理性質：HRFABMS: m/z 381.0112(MH+)。對 C15H15N4〇BrCl之計算值：m/z 381.0118; [a]D25’c-3,20(c= 0.29, MeOH); δΗ (CDC13) 1.32 (3H, d, CH3), 2.48 (1H, bs, OH), 3.35 (1H, dd, CH2), 3.49 (1H, m, CH2), 4.15 1H, m, CHOH), 6.34 (1H, s, H6), 6.93 (1H, m, NH), 7.39 (2H, m, Ar-H), 7.49 (1H, m，Ar-H), 7.68 (1H, m，Ar-H)及 8.03 ppm (1H，s，H2); (CDCI3) CH3: 20.8; CH2: 49.2; CH: 65.7, 87.7, 127.1, 130.1, 130.3, 131.4, 143.9; C: 83.0, 132.0, 138.6, 145.6, 146.6, 158.3。實例 455 :物理性質：HRFABMS: m/z 397·0054(ΜΗ+)。對 C15H15N402BrCl之計算值：m/z 397.0067; [0^25^-9.510= 87624 •296- j344468 0.28, MeOH); δΗ (CDC13) 3.18 (2H, bs, OH), 3.47 (1H, dd, CH2), 3.58 (1H, dd, CH2), 3.63 (1H, dd, CH2OH), 3.70 (1H, dd, CH2OH)，3.98 (1H，m, CH), 6.35 (1H，s, H6), 7.10 (1H, m, NH)， 7.37 (2H, m, Ar-H), 7.46 (1H, m, Ar-H), 7.64 (1H, m, Ar-H) 及 8.01 ppm (1H，s，H2); Sc (CDC13) CH2: 44.7, 64.0; CH: 69.7, 87.7, 127.0, 130.1, 130.3, 13 1.3, 143.9; C: 82.9, 132.0, 138.4, 145.4，146.7，158.3。實例456 :此對映異構物可藉基本上如上述之相同方式製備。實例 457:物理性質：HRFABMS: m/z 395.0260(MH+)。對 C|6H17N4OBrCl之計算值：m/z 395.0274; [a]D25’c-34.3°(c= 0.28, MeOH); δΗ (CDC13) 1.08 (3Η, dd, CH3), 1.78 (1H, m, CH2)，186 (1H，m, CH2), 2.35 (1H，bs，CH20£D，3.71 (1H, m, CHNH), 3.81 (1H, dd, CI^OH), 3.90 (1H, dd, CH2OH), 6.42 (1H, s, H6), 6.53 (1H, m, NH), 7.41 (2H, m, Ar-H), 7.51 (1H, Ar-H), 7·75 (1H, m, Ar-H)及 8.04 ppm (1H, s, H2); 5c (CDCI3) CH3: 10.5； CH2: 24.5, 63.7; CH: 55.9, 88.0, 127.1, 130.1, 130.2, 131.6, 143.8; C: 83.2, 132.1, 138.6, 145.6, 146.3, 158.1。實例 458 :物理性質：HRFABMS: m/z 395.0274(MH+)。對 C16Hi7N4〇BrCl之計算值：m/z 395.0274; [a]D25’c+27.5°(c= 0.25, MeOH); δΗ (CDC13) 1.05 (3H, dd, CH3), 1.76 (1H, m, CHi), !·85 (1H> CH2), 2.28 (1H, bs, CH2OH), 3.67 (1H, m, CHNH), 3.77 (1H, dd, CH2OH), 3.84 (1H, dd, CHiOH), 6.49 87624 •297- 1344468 (1H, s, H6), 6.66 (1H, m, NH), 7.39 (2H, m, Ar-H), 7.49 (1H, Ar-H), 7.71 (1H，m，Ar-H)及 8.04 ppm (1H, s，H2); δ«： (CDC13) CH3: 10.5; CH2: 24.3, 63.3; CH: 56.1, 88.0, 127.1, 130.1, 130.3, 13 1.5, 143.8; C: 83.0, 132.1, 138.6, 145.6, 146.3, 158.2 〇實例 459:物理性質：HRFABMS: m/z 395.0264(MH+)。對 C16H17N4OBrCl之計算值：m/z 395·0274;δΗ (CDC13) 1.77 (2H, m, -NHCH2CH2CH2CH2OH), 1.90 (1H, bm, -NHCH2CH2CH2 CH2〇a), 1.93 (2H，m，-NHCH2CH2CH2CH2OH)，3.54 (2H，m, -NHCH2CH2CH2CH2OH), 3.77 (2H, m, -NHCH2CH2CH2CH2 OH), 6.37 (1H，s，H6), 6.72 (1H，m，-NJiCH2CH2CH2CH2OH)， 7.41 (2H, m, Ar-H), 7.51 (1H, m, Ar-H), 7.75 (1H, m, Ar-H) 及 8.06 ppm (1H，s，H2); 5C (CDC13) CH2: 25.7, 29.7, 42.2, 62.2; CH: 87.4, 127.1, 130.1, 130.2, 131.6, 143.8; C: 83.1, 132.1, 138.8，145_6, 146.3，158.1。實例460 = 4_{[3_溴-5-(2-氣苯基）吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺基]甲基}哌咬-1_羧酸醯胺：

〇人h2 A. 4-{[3-溴-5-(2-氣苯基>比唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺基]甲基} 87624 -298- 1344468 酯哌啶-ι-羧酸第三丁

將3-溴-7-氣_5_(2·氯苯基）吡唑并[丨，^^嘧啶毫克， 0.875 ¾莫耳）（如製備例lz9所述般製備）溶於無水丨，4_二哼烷（6.8毫升）中。添加4_(胺基甲基）哌啶_丨_羧酸第三丁酯（225 毫克’ 1.05毫莫耳）及二異丙基乙胺（〇3〇55毫升，丨乃毫莫耳），使’/¾合物在75。(：加熱24小時。蒸發溶液至乾，殘留物在矽膠管柱（15x5公分）上，使用二氣曱烷作為溶離液層析，獲得4-{[3-溴-5-(2-氣苯基）吡唑并[i，5-a]嘧啶_7·基胺基]甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯（461.2毫克，100%)。FABMS: m/z 520.1 (MH+); HRFABMS: m/z 520.111 1 (MH+)。對 C23H28N502BrCl之計算值：m/z 520.1115; δΗ (CDC13) 1.30 (2H， m，CH2)，1.51 (9H，s，-COOC(CH3)3)，1.85 (2H，d，CH2)，1.95 (1H, m, CH), 2.76 (2H, m, CH2), 3.40 (2H, m, CH2), 6.37 (1H, s5 H6), 6.55 (1H, m, NH), 7.42 (2H, m, Ar-H), 7.52 (1H, m, Ar-H)，7.76 (1H, m, Ar-H)及 8.07 ppm (1H，s, H2); (CDC13) CH3: 28.5, 28.5, 28.5; CH2: 29.1, 29.1, 43.5, 43.5, 47.9; CH: 36.3, 87.5, 127.2, 130.2, 130.3, 131.6, 143.9; C: 79.7, 83.3, 87624 -299- 1344468 132.1，138.6, 145.4, 146.3, 154.7, 158.1。 B，[3 -漠- 5-(2 -氣苯基比吨并[1，5-a]p密症-7-基]π底咬_4_基甲基胺

將4-{[3-溴-5-(2-氯苯基）吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺基]甲基}哌啶-1-羧酸第三丁酯（441毫克，0.847毫莫耳）（如實例 460步驟A所述般製備）溶於曱醇（4.5毫升）中，且添加 1〇%(乂~)濃硫酸/1，4-二呤烷（11.46毫升）中。混合物在25°(：攪拌0.5小時》產物如製備例241步驟B所述般驟冷，且在矽膠管柱（15x5公分）上使用8%( 10%濃氫氧化銨/甲醇）-二氣甲烷作為溶離液層析，獲得[3-溴-5-(2-氯苯基）吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-4-基甲基胺（314.4毫克，88%)。FABMS: m/z 420.0 (MH+); HRFABMS: m/z 420.0585 (MH+)。對 C18H2〇N5BrCl計算值：m/z 420.0591; δΗ (CDC13) 1.34 (2H，m， CH2)，1.86 (2H，m, CH2)，1.91 (1H，m，CH)，2.10 (1H，bm，哌啶-NH)，2.67 (2H，m，CH2)，3.18 (2H，m，CH2)，3.38 (2H，m， CH2), 6.37 (1H, s, H6), 6.53 (1H, m, NH), 7.42 (2H, m, Ar-H), 7,52 (1H，m, Ar-H)，7·76 (1H，m, Ar-H)及 8.06 ppm (1H, s, Ar-H); 8C (CDC13) CH2: 31.2, 31.2, 46.2, 46.2, 48.4; CH: 36.4, 87624 •300· 1344468 89.5, 127.1, 130.1, 130.5, 13 1.6, 143.8; C: 83.2, 132.1, 138.9, 145.6, 146_4, 158.1。匸.4-{[3-溴-5-(2-氯苯基）《»比吐并[1，5-3]嘧啶-7-基胺基]甲基} 17浪咬-1 -叛酸酿胺

將[3 -漠- 5-(2-氣苯基）p比峻并[l，5-a]<»密咬-7-基]u瓜咬_4_基甲基胺（57毫克，0.136毫莫耳）(如實例460步驟B所述般製備）溶於無水二氯甲烷（1.2毫升）中，且添加三甲基矽烷基異氨酸酯（0.091毫升，0.679毫莫耳）。混合物在25°C攪拌2.5小時。混合物以二氯甲烷稀釋，且以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層經脫水（MgS04)、過濾且蒸發製乾。殘留物在石夕膠管柱（30 X 2.5公分）上使用3%( 10%濃氫氧化胺/甲醇）_二氣曱燒作為溶離液層析’獲得4 - {[ 3 - >臭-5 - (2 -氯苯基）u比吐并 [1，5-3]»密咬-7-基胺基]甲基}«»底咬-1-幾酸酿胺（53.7毫克， 86%)。FABMS: m/z 463.1 (MH+); HRFABMS: m/z 463.0647 (MH+)。對 C19H21N6OBrCl計算值：111/2 463.0649;5^1(；(56-DMSO) 1.09 (2H，m，CH2)，1.63 (2H，m，CH2), 1.87 (1H，m， CH)，2.60 (2H，m，CH2)，3.53 (2H，bm，CONH2)，3.91 (2H，d, CH2), 6.52 (1H, s, H6), 7.50 (2H, m, Ar-H), 7.62 (2H, m, 87624 -301 - 1344468

Ar-H)，8.33(1H，s，H2)及 8.52 ppm (1H，m，NH); 5C (d6-DMSO) CH2： 30.1, 30.1, 44.2, 44.2, 47.7; CH: 36.4, 88.2, 128.1, 130.7, 131.4, 132.1, 147.9; C: 82.1, 132.1, 139.4, 145.7, 147.9, 158.1, 158.8。實例4 6 1 : 2-{2-[3-溴-5-(2-氣苯基）吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基胺基]乙基} 喊咬-1-幾酸S&胺.

A. 2-{2-[3-溴-5-(2-氯苯基）吡唑并[i，5-a]嘧啶-7-基胺基]乙基}哌啶-1 -羧酸第三丁酯：

將3-溴-7-氣-5-(2-氣苯基）tr比峻并[1，5-a] η密咬（4〇〇毫克， 1.166毫莫耳）（如製備例129所述般製備）溶於無水丨，4·二哼烷（5.7毫升）中。添加2-胺基乙基哌啶-1_羧酸第三丁酯（266 毫克，1.166毫莫耳}及二異丙基乙胺（0·4〇9毫升，2,33毫莫耳）’使混合物在7 5 C加熱4 8小時·»添加額外之二異丙基乙 87624 -302- 1344468 胺（0.204毫升，！.166毫莫耳），且持續加熱至總計58小時。蒸發溶液至乾，殘留物在矽膠管柱〇5x5公分）上，使用二氯甲規’接著使用0.3%(10%濃氫氧化銨/甲醇）-二氣曱烷作為溶離液層析，獲得2-{[3-溴-5-(2-氣苯基）吡唑并[1,5-a]嘧啶 -7-基胺基]乙基}哌啶-1-羧酸第三丁酯（491.1毫克，79%)。 FABMS: m/z 534.1 (MH+); HRESIMS: m/z 534.12797 (MH+)。對 C24H30N5O2BrCl計算值：m/z 534.12714; δΗ (CDC13) 1.50 (2H，m，CH2)，1.51 (9H，s，COOC(CH3)3)，1.57 (2H, m， CH2), 1.68 (2H, m, CH2), 1.76 (2H, m, CH2), 2.24 (1H, bm, CH2), 2.82/3.40/3.54/4.08/4.5 1 (5H, m, CH/CH2), 6.34 (1H, s, H6), 7.41 (2H, m, Ar-H), 7.51 (1H, m, Ar-H), 7.76 (1H, m,

Ar-H)及 8.08 ppm (1H, s，H2); Sc (CDC13) CH3: 28.5，28.5, 28.5; CH2: 19.2, 25.5, 29.2, 29.2, 39.2, 67.1; CH: -47.4, 87.1, 127.1, 130.1, 130.1, 13 1.6, 143.9; C: 80.0, 83.0, 132.1, 138.9, 145.7, 146.2，158.0。 B. [3-溴-5-(2-氣苯基）p比唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]_(2-喊啶_2- 基乙基）胺

將2-{[3-溴-5-(2-氯苯基）吡唑并嘧啶_7_基胺基]乙基}哌啶·卜羧酸第三丁酯（465毫克，〇·869毫莫耳）（如實例 87624 -303 - 1344468 461步驟A所述般製備）溶於甲醇（4.5毫升）中，且添加丨〇0/〇 (v/v)濃硫酸/1，4-二巧燒（11.76毫升）中。混合物在25。(：攪拌 l. 5小時。產物如製備例2 4 1步驟B所述般驟冷，且在珍膠管柱（15x5公分）上使用3.5%(10。/〇濃氫氧化銨/甲醇）-二氣甲烷作為溶離液層析’獲得[3-溴-5-(2-氣苯基）咐唑并[i，5-a]嘧咬-7-基](哌啶-2-基乙基）胺（365.6毫克，97%)。FABMS: m/z 434.1 (MH+); HRFABMS: m/z 434.0726 (MH+)。對

Ci9H22N5BrCl之計算值：m/z 434.0747; δΗ (CDC13) 1.24 (1H， m, CH2), 1.41 (1H, m, CH2), 1.49 (1H, m, CH2), 1.66 (1H, m, CH2), 1.73 (1H, m, CH2), 1.81 (1H, m, CH2), 1.88 (2H, m, CH2), 2.68 (1H, m, CH2), 2.78 (1H, m, CH2), 3.20 (1H, m, CH), 3.55 (1H, m, CH2), 3.60 (1H, m, CH2), 6.32 (1H, s, H6), 7.41 (2H, m, Ar-H), 7.51 (1H, m, Ar-H), 7.74 (1H, m, Ar-H), 7.78 (1H，m，NH)及 8.05 ppm (1H，s，H2); (CDC13) CH2: 24.7, 26.8，33.1，35.2，40.3，47.0; CH: 55.7，87.2，127.1，130.0, 130.1, 13 1.5, 143.8; C: 82.9, 132.1, 139.0, 145.7, 146.5, 15 8.1。 c. 2-{2-[3-溴-5-(2-氣苯基）吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺基]乙基}哌啶-1-羧酸醯胺

87624 - 304 - 1344468 將P -漠- 5-(2 -氣苯基）p比嗅并[1，5-a] p密咬-7-基](17底咬-2-基乙基）胺（200毫克，0.46毫莫耳）（如實例461步驟B所述般製備）溶於無水二氯甲烷（2毫升）中，且添加三甲基矽烷基異氰酸醋（0.31毫升，2.3毫莫耳）。混合物在25。(：攪拌1.25小時。添加額外之三甲基矽烷基異氰酸酯（〇,丨55毫升，丨，丨5毫莫耳）’且持續攪拌總計3小時。混合物以二氯甲烷稀釋，且以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層經脫水（MgS04)、過濾且蒸發製乾。殘留物在矽膠管柱（30x2.5公分）上使用 2%(10°/。濃氫氧化胺/甲醇）_二氯甲烷作為溶離液層析，獲得 2_{2-[3-溴-5-(2-氣苯基）吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基胺基]乙基} 哌啶-1-羧酸醯胺（106.3 毫克，48%)。FABMS: m/z 477.0 (MH+); HRFABMS: m/z 477.0804 (MH+)。對 C20H23N6OBrCl 之計算值：m/z 477.0805; δΗ (d6-DMSO) 1.29 (1H，m，CH2)， l. 52 (5H, m, CH2), 1.72 (1H, m, CH2), 2.05 (1H, m, CH2), 2.51 (2H, s, CONH2), 2.79 (1H, dd, CH), 3.31 (1H, m, CH2), 3.34 (1H, m, CH2), 3.76 (1H, m, CH2), 4.30 (1H, bm, CH2), 6.42 (1H, s, H6), 7.50 (2H, m, Ar-H), 7.60 (1H, m, Ar-H), 7.63 (1H, m, Ar-H), 8.29 (1H, s, H2)及 8,38 ppm (1H，dd, NH); 5C (d6-DMSO) CH2: 18.6，25.2, 28.2，38.4，38.6，54,8; CH: 46.7, 86.6, 127.1, 129.7, 130.3, 13 1.0, 143.4; C: 81.2, 131.0, 138.7, 145.1，146.4, 158.2。實例462 : 87624 -305· 1344468

在周圍溫度下，於含實例204製備之化合物（111克’ 212 毫莫耳）之無水乙腈（20毫升）溶液中滴加7〇克，8 52 宅莫耳）。10分鐘後，真空移除乙腈。所得黃色發泡體以2 N HC1溶液（7毫升）處理’且立即以Et2〇(5x)洗滌。水溶液之pH 以50°/〇NaOH(水溶液）調整至1〇，產物藉由以NaCl(s)使溶液飽和分離’接著以CH2C12(5x)萃取，獲得結晶產物（733毫克’產率 89%)。MH+=387 ; m.p_=207.5t：。實例 463-472 : 以基本上與實例462中所示相同之程序，僅替代表38欄2 之化合物，製備表38欄3之化合物。表38 實例欄2 欄3 數據 463 Cbz、 Q Ν Λ Br MH+ = 403 'H NMR (300MHz, CDCI3)6 8.52(s, N 1H)r 8.38 (d, 1H), r NH 8.04 (s, 1H),7.78 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 6.18 (S, 1H),4.89 (s, f|] + 2H),3.26 -3.21 (d, lN、〇- 2H)t 2.96 - 2.70 (m, 3H), 2.05-1.78 (m, 4H). 87624 -306 - 1344468

87624 • 307 - 1344468 Q 8 6 4

MH+ = 334 m. p. = 176.2 °C bzs 9 6 4

so2nh2

MH = 465 m.p. = 250.4 °C 70 4

MH+ = 387 m. p. = 68.5 °C 4

CIN bz

Η

MH+ = 387 m. p. = 59.4 °C 87624 -308 -

1344468 實例473 : 步驟A :

將含磺酸（560毫克，1.17毫莫耳）之5毫升無水DMF溶液冷卻至0°C ’且添加SOCl2(278毫克，2.34毫莫耳）。使反應混合物達到室溫且攪拌隔夜。次日將内容物倒入冰中，將pH 87624 -309 - 1344468 小心調整至8。產物以EtOAc萃取，且脫水（Na2S04)後移除溶劑’獲得240毫克（41%)粗磺醯氯，其未進一步純化用於下一步驟中。NMR (CDC13)S 8.20-8.10 (m，1H), 8.10-7.95 (m, 3H), 7.65 (d, 2H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.35-7.20 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, iH)，6.95 (t, 1H)，4,85 (d, 2H)。步驟B :

含實例473步驟A製備之化合物（120毫克，0.24毫莫耳）之 10毫升THF溶液在室溫以2毫升i M MeNH2(2〇〇毫莫耳）之 THF處理隔夜。移除溶劑，殘留物以層析（矽膠，己烷：Et〇Ae (4 : 1— 1 : 1))純化，或得56毫克（48%)續醯胺。iH Nmr (DMSO-d6)5 9.05 (t, j=9 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.90 (t, J==7 5 HZ，1H)，7.75 (d，Hz, 2H)，7.62 (d, J=9 Hz, 2H)，7·55·7.46 (m, 1H)，7.45-7.38 (m，1H)，7.38-7,25 (m，1H)，6.50 (s，1H), 4.80 (d，2H)，3.30 (s，3H) ’ LCMS:MH+= 492.1 實例474 : 87624 -310- 1344468

以基本上與實例473相同之程序，僅替代二曱基胺，製備上述化合物。4 NMR (CDC13)3 8.14 (t，J=9 Hz，1H)，8.〇〇 (s 1H), 7.76 (d, J=9 Hz, 2H), 7.54 (d, J=9 Hz, 2H), 7.34-7.44 (m 1H), 7.26 (t, J=9 Hz, 1H), 7.14-7.04 (m, 1H), 6.93 (t, J=6 Hz 1H), 6.45 (s, 1H), 4.75 (d, 2H), 2.70 (s, 6H) LCMS:MH+= 504.2 實例475 :

使實例129製備之化合物（3〇〇毫克，〇 66毫莫耳）、Na〇H(5 克）、CH3〇H-H2〇(1〇〇亳升，9〇 : 1〇)之混合物在25<>c攪拌約 1 5小時^以TLC檢測水解之進行。濃縮反應混合物移除甲醇。濃縮液以5〇宅升水稀釋，且以乙醚萃取，移除任何未反應之酯。因此獲得之水溶液以3 N HC1中和至ρΗ& 4，獲得游離酸，經過濾且以水重複洗滌。該酸經真空乾燥（2川 87624 •311 - 1344468 毫克，9 3 %)，且未進一步純化使用。實例 476-479 : 以基本上與實例475相同之程序，僅替代表39攔2之化合物，製備表39攔3之化合物。表39

87624 -312- 1344468 選用實例之額外數據列於下· 實例 476: WNMR (CDC13)5 8.15 (m，2H)’ 8.0 (m，1H)，7.6 (m， 1H)，7·3 (m，2H)，6.6 (s，1H)，4.2 (d，2H)。實例 477: 'H NMR (CDC13)S 8.15 (dt，1H)，8.0 (s，1H), 7.4 (m， 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 3.8 (dt，2H)，2.6 (t，2H)。實例 479: NMR (CDC13)5 8.15 (dt，1H)，8.0 (s，ih), 7.4 (m， 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.8 (t, 1H), 3.5 (dt, 2H), 2.4 (t，2H)，1_8 (m，4H)。實例480 :

使含實例475之酸（85毫克，0.193毫莫耳）&Et3N(2〇毫克， 0.193¾莫耳）之THF(20毫升）混合物在25°C攪掉15分鐘。將氣甲酸異丁酯（28毫克，0.205毫莫耳）添加於反應混合物中，且攪拌1 0分鐘，接著添加ΝΗβΟΗ溶液（0.5毫升）。使反應混合物攪拌1小時，且濃縮至乾。經乾燥之物質以管柱層析純化。實例 481-509 : 以貫質上與實例4S〇相同之程序，僅替代表4〇欄2之羧酸 87624 -313- 1344468 及表40欄3之胺，製備表40欄4之化合物。表40

314- 87624 1344468

87624 315- 1344468

87624 316- 1344468

87624 -317- 1344468 494 ΗΝ 9 ό^^ΟΗ 0 Η ΗΝ\ 9 。人〇、產率=76 % ΜΗ、 523.1 495 ΗΝ η ch3 ό Η ΗΝ Ο 產率=76 % ΜΗ"= 523.1 496 9χ；ι) ΗΝ $ Ο^^ΟΗ νη2 S ΟΗ 9χχ> ΗΝ. Λ〜。Η 產率=51 % LCMS ΜΗ+ = 484.1 497 ΗΝ Φ Ο^^ΟΗ νη2 S ό ^Ι> ΗΝ 〇Χ^〇 Η 產率=66 % ΜΗ+ = 537.1 87624 318- 1344468

87624 -319- 1344468

87624 -320- 1344468

選用實例之額外數據列於下：實例 481: 'H NMR (CDC13)5 8.15 (dt, 1H), 8.0 (s，1H)，7.7 (d， 2H), 7.4 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.25 (bs, 1H), 4.7 (d, 2H), 3.0 (d, 3H)，實例 482:IHNMR(CDCl3)δ8.15(dt，lH)，8·0(s,lH),7·45-7.35 (m, 4H), 7.25 (d, 2H), 7.15 (dd, 1H), 6.7 (t, 1H), 6.5 (s, 1H)，4.7 (d，2H), 3.1 (s，3H), 3.0 (s，3H)。實例 483: NMR (CDC13)6 8.15 (dt，1H)，8.0 (s，1H)，7.8 (bs， 1H), 7.7 (d, 1H), 7.5-7.3 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 87624 -321 · 1344468 6.75 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.2 (bs, 1H), 4.7 (d, 2H), 3.0 (d, 3H)。實例 484: NMR (CDC13)8 8.15 (dt, 1H), 8·0 (s，1H), 7.7 (d， 2H), 7.4 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.0 (bs, 1H), 4.7 (d, 2H), 4.25 (m, 1H), 1.2 (d, 6H)。實例 485: h NMR (CDC13)S 8.15 (dt，1H)，8·0 (s, 1H)，7.7 (d， 2H), 7.4 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.9 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.3 (t, 1H), 4.7 (d, 2H), 2.9 (m, 1H), 0.8 (bt，2H)，0.6 (bt, 2H)。實例 486: 4 NMR (CDC13)S 8.15 (dt，1H), 8.0 (s，1H)，7.8 (d， 2H), 7.4 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.9 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.2 (t, 1H), 4.7 (d, 2H), 3.3 (dd, 2H), 1.05 (m, 1H), 0.5 (m，2H), 0.25 (m，2H)。實例 487: NMR (CDC13)5 8.15 (dt, 1H)，8.0 (s，1H)，7.7 (d， 2H), 7.4 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.2 (bs, 1H), 4.7 (d, 2H), 4.6 (m, 1H), 2.4 (m, 2H), 1.95 (m，1H)，1.75 (m, 2H)。實例 488: NMR (CDC13)5 8.5 (t，1H)，8.15 (dt，1H)，8·0 (s， 1H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 5.9 (bs, 1H), 4.7 (d, 2H)，1.4 (s，9H)。實例 489: NMR (CDC13)5 8.15 (dt，1H)，8·0 (s，1H), 7.7 (d， 2H), 7.4 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 87624 -322 - 1344468 6.8 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.0 (bs, 1H), 4.7 (d, 2H), 4.4 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.7 (m, 4H), 1_4 (m, 2H)。實例 490·· 4 NMR (CDC13)S 8.15 (dt, 1H), 8.0 (s，1H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.5 (bs, 2H), 4.7 (d, 2H), 4.1 (m, 1H), 3.9-3.7 (m, 3H), 3.3 (m，1H)，2.0-1.9 (m, 4H)。實例491:1HNMR(CDCl3)δ8.15(dt，lH)，8·0(s，lH),7·45- 7.35 (m, 5H), 7.25 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.7 (d, 2H), 3.7 (bs, 2H), 3.3 (bs, 2H), 1.7 (bs, 4H), 1.5 (bs，2H)。實例 492··1HNMR(CDCl3)δ8.15(dt，lH)，8·0(s，lH)，7·45- 7.35 (m, 5H), 7.25 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.5 (s, 1H)，4_7 (d，2H)，3.8-3.4 (bm, 8H)。實例 493:1HNMR(CDCl3)δ8.15(dt，lH)，8·0(s，lH)，7·45- 7.35 (m, 5H), 7.25 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.7 (d, 2H)，4.0 (m, 2H), 3.6 (m，2H)，2.8-2.45 (m，4H)。實例 494:1HNMR(CH3OD)δ8.15(s，lH)，8.0(dt，lH)，7·45- 7.35 (m, 5H), 7.25 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.7 (d, 2H), 3.7 (bs, 2H), 3.4 (bs, 2H), 2.5-2.4 (m, 4H), 2.2 (s，3H)。實例 495:1HNMR(CDCl3)δ8.15(dt，lH)，8·0(s，lH)，7·45- 7.35 (m, 5H)，7.25 (dd，1H)，7.1 (dd，1H)，6.80 (t，1H)，6.5 (s， 1H), 4.7 (d, 2H), 3.75 (bs, 2H), 3.35 (bs, 2H), 2.4 (bs, 2H), 2.3 (s，3H)，2.2 (bs，2H)。 87624 •323 - 1344468 實例 496:巾 NMR (CDC13)S 7.95 (s，1H)，7.9 (dt, 1H)，7.8 (t， 1H), 7.7 (d, 2H), 7.15 (m, 4H), 7.05 (dd, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6,2 (s, 1H), 4.5 (d，2H)，3.6 (t, 2H)，3·3 (dt，2H)。實例 497: 'H NMR (CH3OD)5 8.1 (s，1H)，7.9 (dt，1H)，7.8 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.2 (dd, 1H), 6.4 (s, 1H), 4.7 (d, 2H), 3.5 (t, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.6 (bs, 4H), 1.8 (bs，4H)。實例 498: 4 NMR (CDC13)3 8.5 (t，1H)，8.15 (dt，1H)，8.0 (s, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.7 (d, 2H), 3.7-2.5 (m, 4H), 2_35 (s, 3H)，2_2 (m, 1H), 1.9-1.6 (m, 6H)。實例 499: 'H NMR (CDC13)5 8.15 (dt，1H)，8.0 (s，1H), 7.8 (d， 2H), 7.4 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.7 (d, 2H), 3.7 (m, 4H), 3.5 (dt, 2H), 2.6 (t, 2H)，2.5 (m, 4H)。實例 500: NMR (CH3OD)5 8.15 (s, 1H), 7.9 (dt, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.4 (s, 1H), 4.75 (d, 2H), 4.2 (m, 1H), 3.4-2.8 (m, 7H), 1.9- 1.6 (m, 4H)。實例 501: 'H NMR (CDC13)5 8.05 (dt，1H)，8.0 (s，1H)，7.6 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.9 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.4 (t, 1H), 4.7 (d, 2H), 4.2 (d, 2H), 2.3 (bs, 1H)。實例 502: NMR (CDC13)5 8.15 (dt, 1H)，8.0 (s，1H), 7.75 (d, 87624 -324 · 1344468 2H), 7.45 (s, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.3 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.1 (bs, 1H), 4.7 (d, 2H), 3.5 (dq, 2H), 1.2 (t，3H)。實例 503: 4 NMR (CDC13)S 8.15 (dt，1H)，8.0 (s，1H)，7·8 (d， 2H), 7.4 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6·9 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.4 (t，1H), 4.75 (d, 2H), 4.1 (m, 2H)。實例 504: 4 NMR (CDC13)S 8.15 (dt，1H)，8.0 (s, 1H)，7.8 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.6 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.7 (d, 1H), 3.6 (m, 2H), 2.8 (t，2H)，2.6 (q，2H)，1.3 (t，3H)。實例 505: NMR (CDC13)5 8.15 (dt，1H)，8.0 (s，1H)，7.4 (m， 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 3.8 (m，2H)，2.7 (t，2H)，3.0 (d，3H)。實例 506: 'H NMR (CDC13)5 8.15 (dt，1H)，8.0 (s，1H)，7.4 (m， 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 3.8 (m, 2H)，3.6 (m，6H)，3.4 (m，2H)，2.7 (t，2H)。實例 507·· NMR (CDC13)5 8.15 (dt，1H)，8.0 (s，1H)，7.4 (m， 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.5 (s, 1H), 3.9 (t，2H)，3.8 (dt，2H)，3·7 (t，2H)，2.7 (t，2H)，2.6 (m, 4H)。實例 508: NMR (CH3OD0 8.1 (s，1H)，7.95 (dt，1H)，7.5 (m， 1H), 7.35-7.2 (m, 2H), 6.5 (s, 1H), 3.6 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 2.4 (t, 2H)，2_05 (dt, 2H)。實例509 : 87624 -325 -

1344468 在〇°c下將含NaOH(59毫克，毫莫耳）之丨毫升水溶液添加於含NH2〇H.HCK102毫克，h47毫莫耳）之1〇毫升甲醇懸洋液中。5分鐘後，添加實例21〇 1〇製備之化合物毫克，0.49¾莫耳），且使反應混合物回流隔夜。真空移除溶劑’且將殘留物分配在水及EtOAc中。Et〇Ac曾經脫水 (Na2S〇4)且蒸發溶劑。將所得粗醯胺基肟懸浮於含催化量 PTS酸之原甲酸三甲酯中，且回流隔夜。移除溶劑且將殘如物置於EtOAc中。EtOAc層以NaHC〇3水溶液洗滌，接著以欠及食鹽水洗滌。蒸發溶劑，殘留物以層析（矽膠，己p . EtOAc(l : 1))純化，獲得 80 毫克（35%)哼二唑。iH (CDC13)3 8.75 (s，1H)，8.20-8.10 (m, 3H)，8.03 (s，1H)，7 53 J=9 Hz, 2H)，7.45-7,36 (m，1H)，7.30-7.22 (m，2H)，716_7 〇8 (m，1H)，6.80 (t，J=5 Hz，1H)，6·56 (s，1H)。 LCMS:MH+= 465.2 實例5 1 0 : 87624 -326-

以基本上與實例509所示相同之程序，僅取代製備例192 製備之化合物，製備上述化合物。產率=75% ; MH+=453 ; m. p · = 7 9.3 〇C。 1344468 實例511 :

在Ar中使含腈（235毫克，0.56毫莫耳）及Me3SnN3(343毫克，1.67毫莫耳）之20毫升無水甲苯混合物回流2天。真空移除溶劑，且將殘留物溶於無水甲醇中。使HC1氣泡通入溶液 1 5分鐘，且使反應混合物在室溫攪拌隔夜。次日，移除溶劑；將殘留物置於水中，且將pH調整至5。沉澱之產物以 EtOAc萃取。經脫水（Na2S04)後蒸發EtOAc層，獲得殘留物， 87624 -327 - 1344468 其以層析（矽膠，DCM : MeOH(98 : 2— 95 : 5))純化，獲得 50毫克（19%)純四唑。1H NMR (CD3OD)5 8.10 (s，1H), 8.00 (d J=9 Hz, 2H), 7.90 (t, J=7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=9 Hz, 2H), 7.5〇, 7.40 (m, 1H), 7.30-7.10 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.80 (s, 2H)； LCMS:MH+= 465.0 實例5 12 :

HN-N 以基本上與實例5 11相同之程序，僅替代實例i 92之化合物’製備上述化合物。產率=64% ; MH+=453 ; m.p.=238.9 t。實例513:

將貫例1 5 7中製備之化合物溶於二17号炫（3 0毫升）中，且添加HC卜一烷溶液（4 Μ，30毫升）。反應混合物在室溫攪掉4 87624 -328· J344468 小特。減壓蒸發反應混合物，且添加乙酸乙酯（200毫升）。有機溶液以1 N氫氧化鈉洗滌，接著以飽和食鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鈉脫水且減壓蒸發。MH+=442,1。實例 514-526 : 以基本上與實例513相同之程序，僅替代表41欄2所列之化合物，製備表41欄3所示之化合物。表41

87624 329- 1344468 517 Cl 〜NV 0 ΗΝχ〇人。太 Cl MH+ = 406.1 518 Cl Ύ o i Cl ^Y^t4 nh2 MH+ = 380.1 519 9υμγ Cl HN H 9υΜγ Cl k^N'N” HN ^NH2 MhT = 394.1 520 Cl HN. ^ 、人。大 H 9vm Cl S^^tf HN ^nh2 MH" = 366 521 9ynh C! HN^ H〆丫0γ： o i Cl HN^ H3(TNH MH+ = 394 87624 330 - 1344468

87624 331 · 1344468

實例 528-564 : 5 -p瓜咬基平行形成之一般程序· 於含表42欄2所示起始物質（80毫克’ 0.21毫莫耳）之無水 CH2C12 (1.5毫升）混合物中添加DIPEA(75微升’ 0.42毫莫耳）及適當之遮蓋劑（1.1當量，0.23毫莫耳）。1至2小時後，將反應混合物加於1000微製備用TLC板上，接著使用8-1 〇°/〇 EtOH-CH2Cl2作為溶離液進行’獲得表42欄3所示之化合物。 87624 -332 - 1344468 表42

87624 - 333 · 1344468

87624 • 334 - 1344468

87624 335 - 1344468

87624 336 - 1344468 87624

337- 1344468

87624 • 338- 1344468

87624 -339· 1344468

87624 340- 1344468 87624

• 341 ·

1344468

選用實例之額外數據列於下： I 實例 534: 'H NMR (300 MHz, CDC13)3 8.66-8.62 (s, 1H)， 8.62- 8.58 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72-7.68 (d, 1H), 7.36-7.31 (dd, 1H), 6.66-6.62 (t, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.65-4.62 (d, 2H), 3.86-3.82 (d, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.26-3.12 (dd, 4H), 3.02-2.80 (m，3H)，2.10-2.00 (m，1H)，1.67-1.57 (m, 3H)。實例 535: 4 NMR (300 MHz, CDC13)S 8·66-8·62 (s，1H)， 8.62- 8.58 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72-7.67 (d, 1H), 7.36-7.30 (dd, 1H), 6.70-6.64 (t, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.63-4.61 (d, 2H), 響 3.93-3.86 (m, 1H), 3.69-3.61 (m, 4H), 3.27-3.23 (m, 4H), 3.10- 3.01 (dd, 1H), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.90-1.57 (m, 4H)。實例 536: NMR (300 MHz, CDCh)3 8.67 (s, 1H), 8.62-8.58 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.72-7.68 (d, 1H), 7.36-7.30 (dd, 1H), 6.79-6.72 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 4,86 (br s, 2H), 4.66-4.63 (d, 2H), 3.89-3.73 (m, 2H), 3.55-3.32 (m, 2H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.10- 1.97 (m, 2H), 1.70-1.53 (m，2H)。 87624 -342 - 1344468 實例 53 7: 1H NMR (3 00 MHz，CDC13)S 8.66 (s，1H)，8.62-8.58 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77-7.76 (t, 1H), 7.72-7.69 (d, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36-7.29 (dd, 1H), 6.83-6.79 (t, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.67-4.64 (d, 2H), 3.98-3.93 (dd, 1H), 3.79- 3.68 (m, 2H), 3.37-3.28 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.12-1.99 (m, 1H)，1.76-1.56 (m, 3H)。實例 544: 4 NMR (300 MHz, CDC13)5 8.66-8.62 (d，1H)， 8.61-8.58 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72-7.67 (d, 1H), 7.36-7.30 镰 (dd, 1H), 6.80-6.62 (br s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.08-2.95 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 4H), 1.52-1.44 (m, 1H), 0.87-0.82 (m, 2H), 0.72-0,66 (m, 2H)。實例 545: NMR (300 MHz, CDC13)S 8.66 (s, 1H), 8,62-8.58 (br t, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73-7.68 (d, 1H), 7.36-7.30 (br t, 1H), 6.79- 6.72 (br t, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.64 (br s, 2H), 4.59-4.46 (br d, 1H), 3.95-3.74 (br m, 1H), 3.57-3.49 (dd, 1H), 3.10- φ 3.01 (dd, 1H), 2.86-2.70 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.65-1.48 (m, 2H)。實例 551: lH NMR (300 MHz, CDC13)5 8.67 (s, 1H)，8.63·8.59 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.74-7.69 (d, 1H), 7.36-7.30 (dd, 1H), 6.69-6.64 (t, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.67-4.63 (d, 2H), 3.85-3.65 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.25-3.18 (dd, 1H), 3.03-2.90 (m, 2H)，2.81 (s，6H), 2,03-1.95 (m, 1H)，1.89-1.68 (m，3H)。實例 552: 'H NMR (300 MHz，CDC13)S 8.67 (s，1H)，8.62-8.59 87624 •343 - 1344468 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74-7.69 (d, 1H), 7.36-7.31 (dd, 1H), 6.67-6.60 (t, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.67-4.63 (d, 2H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.40-3.30 (dd, 1H), 3.27-3.16 (m, 1H), 3.10-2.86 (m, 2H), 2.10-1.78 (m, 3H), 1.40-1.30 (d, 6H) 〇實例 553: NMR (300 MHz, CDC13)S 8.67 (s，1H)，8.62 (br s，

1H), 7.96 (s, 1H), 7.74-7.69 (d, 1H), 7.36-7.31 (dd, 1H), 6.70-6.66 (t, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.67-4.63 (d, 2H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.20-3.11 (dd, 1H), 3.02-2.91 (m, 1H)，2.90-2,80 (m, 4H), 2.01-1.80 (m, 3H)。實例 559: 'H NMR (300 MHz, CDC13)S 8.66-8.60 (d，1H)， 8.50-8.44 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.48-7.40 (dd, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.80-4.74 (s, 2H), 4.32-4.19 (br d, 2H), 3.10-2.86 (m，2H), 1.95-1.68 (m, 4H)。實例 563: 4 NMR (300 MHz, CDC13)5 8‘66 (s，1H), 8.62-8.58 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73-7.68 (d, 1H), 7.36-7.30 (dd, 1H), 6.96-6.86 (br s, 1H), 6.79-6.74 (t, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.67-4.64 (d, 2H), 4.37-4.30 (dd, 1H), 4.22-4.13 (m, 1H), 3.97-3.86 (dd, 1H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.17-3.14 (d, 3H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.20-1.97 (m，2H)，1.68-1.48 (m，2H)。一般程序1 :醯胺形成平行合成之程序：

87624 -344· 1344468 在具有可移動上密封及固定下密封之聚丙烯96洞反應塊中進行平行合成。各反應洞均裝置20微米聚丙烯底部熔塊’且最大體積為3毫升。收集塊並未裝置底部熔塊。各反應洞均添加含胺（〇·〇2ΐ毫莫耳）之DMF-THF-MeCN混合物 (4:3:3 v/v ’ 0.95毫升）之溶液、EDC樹脂（P-EDC，聚合物實驗室公司’ 43毫克，0.063毫莫耳）' 羥基苯并三唑（H〇Bt， 5.67毫克’ 0.042毫莫耳）及含羧酸之二甲基甲醯胺溶液〇 Μ，0.0315¾升，〇.〇3 15毫莫耳）。使反應混合物在室溫攪拌 16小時。將粗產物溶液過濾於含參胺樹脂（p_NH2，Arg〇_t 技術公司，30毫克，0.126毫莫耳）及異氰酸酯樹脂（P_NC:〇， Argonaut技術公司，35毫克，〇〇63毫莫耳）之反應洞中。使反應混合物在室溫下攪拌16小時，且過濾於收集塊中。減壓蒸發產物溶液’獲得所需之醯胺產物。一般程序2 :磺醯胺形成平行合成之程序

在具有可移動上密封及固定下密封之聚丙晞96洞反應塊中進行平行合成。各反應洞均裝置2〇微米聚丙烯底部熔塊，且最大體積為3毫升。收集塊並未裝置底部熔塊。各反應洞均添加含胺（0.021毫莫耳）之DMF-THF-MeCN混合物 87624 •345- 1344468 (3,2·2 v/v，0.95¾ 升）之 /谷液、DIEA樹脂（P-DIEA，Argonaut 技術公司’ 18毫克’ 0.063毫莫耳）及含磺醯氣之二甲基甲醯胺溶液（1 Μ ’ 0.0315毫升’ 0.0315毫莫耳）。使反應混合物在室溫搅拌16小時。將粗產物溶液過濾於含參胺樹脂 (Ρ-ΝΗ2，Argonaut技術公司，30毫克，〇,126毫莫耳）及異氰酸酯樹脂（P-NCO，Argonaut技術公司，35毫克，0.063毫莫耳）之反應洞中。使反應混合物在室溫攪拌16小時，且過滤於收集塊中。減壓蒸發產物溶液’獲得所需之磺醯胺產物。一般程序3 :尿素形成平行合成之程序

在具有可移動上密封及固定下密封之聚丙缔96洞反應塊中進行平行合成。各反應洞均裝置2〇微米聚丙缔底部熔塊，且最大體積為3毫升。收集塊並未裝置底部熔塊。各反應洞均添加含胺（0.021毫莫耳）之DMF-MeCN混合物（1:1 v/v，0.95窀升）之溶液及含異氰酸酯之二氣甲烷溶液（〇 33 Μ，0.126¾升，0.042毫莫耳）。使反應混合物在室溫攪拌16 小時。將粗產物溶液過濾於含參胺樹脂（p_NH2，Arg〇naut 技術公司，30毫克，〇,126毫莫耳）及異氰酸酯樹脂（p_Nc〇， Argonaut技術公司，35毫克，〇〇63毫莫耳）之反應洞中。使 87624 - 346- 1344468 反應混合物在室溫下攪拌16小時，且過濾於收集塊中。減壓蒸發產物溶液，獲得所需之尿素產物。一般程序4 :還原性烷化平行合成之程序

1) R'R"CO Me4NBH(OAc)3 2) P-S03H 樹， 3) NH3-MeOiT

在具有可移動上密封及固定下密封之聚丙烯96洞反應塊中進行平行合成。各反應洞均裝置20微米聚丙晞底部熔塊，且最大體積為3毫升。收集塊並未裝置底部熔塊。各反應洞均添加含胺（0,021毫莫耳）之AcOH-DCE混合物（丨：99 v/v’ 0.5毫升）、含醛或酮之二氣甲烷溶液（丨m，〇，147毫升， 0.147毫莫耳）及含四甲基銨三乙醯氧基硼氫化物（11毫克，

0.042¾ 莫耳）之 AcOH-DCE 混合物（1 : 99 ν/ν，〇·5 毫升）溶液°使反應混合物在室溫攪拌3天。將粗產物溶液過滤於含績酸樹脂 Lanterns(P-S03H，MimotopesPty Ltd.，0.3 毫莫耳）之反應洞中。使反應混合物在室溫攪拌2小時且傾析。產物樹脂Lanterns以甲醇（1毫升）洗滌三次。添加含氨之甲醇溶液 (2 Μ ’ 1·2毫升）。在室溫下攪拌反應混合物3〇分鐘，且過滤於收集塊中。減壓蒸發產物溶液’獲得所需三級胺產物。一般程序5 :平行合成7，Ν-取代之吡唑并[i，5a]嘧啶之程序 87624 -347· 1344468

於含3·溴_7_氣_5_(2_氯-苯基）-吡唑并[l，5-a]嘧啶（9.0毫克’ 〇.〇3毫莫耳）之四氫呋喃中添加二異丙基乙胺（12微升， 0·07毫莫耳），接著添加環丙基甲基胺（70微升，0.07毫莫耳， DMF之1 M溶液）。反應混合物加熱至7〇它歷時36小時，接著冷卻至室溫。混合物以（P_NC〇，Argonaut技術公司，7〇寬克’ 0.12毫莫耳）及p_c〇3(Argonaut技術公司，70毫克，0.24 也莫耳）處理，且在室溫搖晃丨2· 1 8小時。溶液經過濾且蒸發至乾’獲得產物；實測之m/z 3 7 5,2 1。 -般程序6: 5，N-取代之，比峻朴，冲密咬之平行合成程序一般方法： ‘ · < π %甲進行。 96洞熱傳为加熱’反應係在分別以聚丙烯整密封，到加熱之2.5毫升玻璃管中進彳于。

87624 -348 - 1344468 睿於含3-溴-5-氯-7-N-Boc-烷基胺基-吡唑并[1,5-a]嘧啶（1 7 毫克，0.04毫莫耳）之對-二哼烷中添加DIEA(9微升，0.05毫莫耳），接著添加環丙基甲基胺（80微升，0.08毫莫耳，異丙醇之1 Μ溶液）。反應混合物加熱至90°C歷時36小時，再冷卻至室溫。混合物以P-NCO(Argonaut技術公司，70毫克， 0.12毫莫耳）及P-C03(Argonaut技術公司，70毫克，0.24毫莫耳）處理，且搖晃12-1 8小時。溶液經過濾且蒸發至乾，獲得產物。步驟B(酸性）：將步驟A之產物置於35%TFA/DCM中，且攪拌4小時，接著高度真空濃縮。殘留物以10%HC1(水溶液）/MeOH處理，攪拌2小時，再經濃縮，獲得所需產物。實測m/z 375.21。步驟B(鹼性）：

將步驟A之產物置於EtOH中，且以Ambersep®900-OH離子交換樹脂（Acros，100毫克）處理，在溫和攪拌下回流加熱48 小時。反應混合物冷卻至室溫，且濃縮獲得所需產物。實例565 : 使用一般程序1所示之程序及下列實例462之化合物，製備表43中所示實測m/z之化合物。

87624 -349· 1344468 實例566 : 使用一般程序1所示之程序及下列貫例471之化合物’製備具有實測m/z之表44所示之化合物。

實例567: 使用一般程序1所示之程序及下列實例5 15之化合物’製備具有實測m/z之表45所示之化合物。

實例568 : 使用一般程序1所示之程序及下列實例5 13之化合物，製備·具有實測m/z之表46所示之化合物。

87624 -350· 1344468 實例569 : 使用一般程序1所示之程序及下列實例526之化合物，製備具有實測m/z之表47所示之化合物。

實例570 : 使用一般程序1所示之程序及下列實例524之化合物，製備具有實測m/z之表48所示之化合物。

實例571 : 使用一般程序1所示之程序及下列實例525之化合物，製備具有實測m/z之表49所示之化合物。

87624 -351 - 1344468 實例572 : 使用一般程序1所示之程序及下列實例526.10之化合物，製備具有實測m/z之表5〇所示之化合物。

實例573 : 使用一般程序1所示之程序及下列實例5丨8之化合物，製備具有實測m/z之表5 1所示之化合物。

nh2 實例574 : 使用一般程序1所示之程序及下列實例519之化合物，製備具有實測m/z之表52所示之化合物。

實例575 : 87624 •352 · 1344468 使用〜般程序1所示之程序及下列實例520之化合物，製備具有實測m/z之表53所示之化合物。

實例576 : 使用一般程序1所示之程序及下列實例522之化合物，製備具有實測m/z之表54所示之化合物。

實例577 : 使用一般程序1所示之程序及下列實例523之化合物’製備具有實測m/z之表55所示之化合物。

實例5 7 8 · 使用一般程序2所示之程序及下列實例462之化合物’製 87624 -353 - 1344468 備具有實測m/z之表56所示之化合物。

實例579 : 使用一般程序2所示之程序及下列實例471之化合物，製備具有實測m/z之表57所示之化合物。 ·

實例580 : 使用一般程序2所示之程序及下列實例515之化合物，製備具有實測m/z之表58所示之化合物。 ·

實例581 : 使用一般程序2所示之程序及下列實例513之化合物，製備具有實測m/z之表59所示之化合物。 87624 • 354 -

1344468 實例582 : 使用一般程序2所示之程序及下列實例513之化合物，製備具有實測m/z之表60所示之化合物。

實例583 : 使用一般程序2所示之程序及下列實例524之化合物，製備具有實測m/z之表6 1所示之化合物。

87624 - 355 - 1344468 實例584 : 使用一般程序2所示之程序及下列實例525之化合物’製備具有實測m/z之表62所示之化合物。

實例585 : 使用一般程序2所示之程序及下列實例526.10之化合物製備具有實測m/z之表63所示之化合物。

實例586 : 使用一般程序2所示之程序及下列實例5 1 8之化合物’製備具有實測m/z之表64所示之化合物。

實例587 : 使用一般程序2所示之程序及下列實例5 1 9之化合物’製 87624 -356· 1344468 備具有實測m/z之表6 5所示之化合物。

實例588 : 使用一般程序2所示之程序及下列實例520之化合物，製備具有實測m/z之表67所示之化合物。

實例589 : 使用一般程序2所示之程序及下列實例521之化合物，製備具有實測m/z之表68所示之化合物。

實例590 : 使用一般程序2所示之程序及下列實例523之化合物’製備具有實測m/z之表69所示之化合物。 87624 •357-

1344468 實例591 : 使用一般程序3所示之程序及下列實例462之化合物’製備具有實測m/z之表70所示之化合物。癱

實例592 : 使用一般程序3所示之程序及下列實例471之化合物，製備具有實測m/z之表71所示之化合物。籲

實例593 : 使用一般程序3所示之程序及下列實例5 1 3之化合物，製備具有實測m/z之表72所示之化合物。 87624 -358-

1344468 實例594 : 使用一般程序3所示之程序及下列實例524之化合物，製備具有實測m/z之表73所示之化合物。

實例595 : 使用一般程序3所示之程序及下列實例524之化合物，製備具有實測m/z之表74所示之化合物。

實例596 : 87624 -359 - 1344468 使用一般程序3所示之程序及下列實例5 19之化合物，製備具有實測m/z之表75所示之化合物。

實例597 : 使用一般程序3所示之程序及下列實例520之化合物’製備具有實測m/z之表76所示之化合物。

實例598 : 使用一般程序3所示之程序及下列實例521之化合物’製備具有實測m/z之表77所示之化合物。

87624 -360- 1344468 實例599 : 使用一般程序3所示之程序及下列實例523之化合物，製備具有實測m/z之表78所示之化合物。

實例600 : 使用一般程序4所示之程序及下列實例462之化合物，製備具有實測m/z之表79所示之化合物。

實例601 : 使用一般程序4所示之程序及下列實例471之化合物，製備具有實測m/z之表80所示之化合物。

87624 -361 j344468 實例602 : 使用一般程序4所示之 ^序及下列實例525之化合物，製化合物備具有實測m/z之表8 1所示之

實例603 : 使用一般程序4所示之程序及下列實例526.10之化合物’ 製備具有實測m/z之表82所示之化合物。

實例604 : 使用一般程序4所示之程序及下列實例5 21之化合物，製備具有實測m/z之表83所示之化合物。

87624 ，362- 1344468 實例605 : 使用一般程序4所示之程序及下列實例523之化合物’製備具有實測m/z之表84所示之化合物。

實例606 : 使用一般程序5所示之程序及下列製備例8 1之化合物’製備具有實測m/z之表85所示之化合物。

實例607 : 使用一般程序6所示之程序及下列製備例196之化合物，製備具有實測m/z之表86所示之化合物。

87624 • 363 - 1344468 分析：桿病毒架構：週期素A及E藉PCR選殖入pFASTBAC (Invitrogen)，而在胺基端添加GluTAG序列（EYMPME)而在抗-GluTAG親合性管柱上純化。表現之蛋白質大小約為 46kDa(週期素E)及50kDa(週期素A)。CDK2藉PCR選殖入 pFASTBAC，而在羧基端添加凝血素抗原決定基tag (YDVPDYAS)。表現之蛋白質大小約為34kDa。酵素製造:表現週期素A、E及CDK2之重組桿病毒以相等多價感染力（MOI=5)共同感染至SF9細胞中48小時。藉1000 RPM離心10小時收取細胞，接著含週期素之粒片與含CDK2 之細胞粒片混合並在冰上於5倍粒片體積之含50 mM Tris pH 8.0、0.5% NP40、1 mM DTT及蛋白酶/磷脂酶抑制劑 (Roche診斷GmbH，Mannheim，德國）之溶胞緩衝液中溶胞 30分鍾。混合物攪拌30-60分鐘以促進週期素-CDK2錯合物形成。混合之溶胞物在15000 RPM旋轉10分鐘且保留上澄液。接著使用抗-GluTAG珠粒（對一升SF9細胞而言）以捕捉週期素-CDK2錯合物。結合之珠粒於溶胞緩衝液中洗滌3 次。蛋白質以含100-200微克/毫升之GluTAG肽之溶胞緩衝液競爭性溶離。溶離液於2升之含50 mM Tris pH 8.0、1 mM DTT、10mMMgCl2、l〇〇uM原飢酸鈉及20%甘油脂之激酶緩衝液中滲析隔夜。酵素整份在-70°C儲存。

體外激酶分析：於低蛋白質結合之96-洞盤（Corning公司’ Corning，紐約）中進行CDK2激酶分析（週期素A或E-依賴性）β 酵素於含 50 mM TrispH8.0、10 mM MgCh、1 mM DTT 87624 -364- j 1344468 及0.1 mM原釩酸鈉之激酶緩衝液中稀釋至終濃度5〇微克/ 毫升°孩等反應中所用之受質為衍生自Histone H1(購自 Amersham，英國）之生物素化之肽。該受質在冰上解凍並於激酶緩衝液中稀釋至2 uM。化合物於1 〇% DMSO中稀釋至所需濃度。對各激酶反應而言，使2〇微升5〇微克/毫升之酵素洛液（1微克酵素）及20微升2 uM受質溶液混合，接著於各洞中與1 0微升稀釋化合物混合供測試。激酶反應藉添加5〇微升 4 uM ATP 及 1 uCi 之 33P-ATP(購自 Amersham，英國）起始。反應在室溫進行1小時。反應藉添加2〇〇微升含〇· 1%

Triton X-100、1 mM ATP、5 mM EDTA及 5毫克/毫升鏈黴肽塗佈之SPA珠粒（購自Amersham，英國）之終止緩衝液停止！ 5 分鐘。该SPA珠粒接著使用Fihermate環球收取機（packard/ Perkin Elmer生命科學公司）捕捉至％洞GF/B過濾盤 (Packard/Perkin Elmer生命科學公司）上。藉2M NaC丨洗滌該珠粒2次接著以含1 %磷酸之2 M NaCi洗滌2次而消除非專一訊號。接著使用TopCount 96洞液體閃爍計數器（購自 Packard/Perkin Elmer生命科學公司）測量放射活性訊號。 ❿也定：.自所產生之抑制數據（各重複2次）自8個連續稀釋抑制化合物之點繪製劑量-相關曲線。化合物濃度相對％激酶居性（藉經處理樣品之CPM除以未經處理樣品之cpM所計算）作圖。為了產生IC5〇值，接著將劑量相關曲線套入標準S型曲線並藉非線性回歸分析衍生IC5Q值。對本發明化合物所得之IC5〇值示於表87。使用週期素A或週期素E使用上述分析產生該等激酶活性。 87624 •365 - 1344468 袅87

87624 366- 1344468 87624

367-

1344468 Λ

368 -

1344468

3、·〇 Br ~~—— 3 0.14 HN A 如上述分析值所證明，本發明化合物展現優異之CDK抑制性質。雖然本發明已藉上述特定具體例加以描述，但對熟知本技藝者而言之許多選擇、改質及其他變化將為易於推知者°所有該等選擇、改質及其他變化欲落入本發明之精神及範園内。 87624 1344468 表43 m/z 實例實例化合物化合物 m/z

87624 370 - 1344468 實例產物 m/z m/z f 仑 ij

509.28 512.28 i ! 513.28 I ! ! ! ! 513.28 ! I · 87624 •371 1344468 實例產物 m/z 實例產物

m/z 523.29 | 523.29 523.29 | 十 I 525.29 丨 87624 372 - 1344468 產物產物 1. 實例 2. m/z 1. 實例 2. m/z

87624 373 1344468 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1-實例 2. m/z

1. 4335 2.537.3

1. 4340 2. 541.3

1.4336 2： I 537.3

1. 4341 2. 543.3 9

;1. 4337 2. 539.3

|1. 4342 ；2. 546.3 I { i

H,CV

1.4338 :2. 539·3

! I )1.4343 | ：2. 547.3 I -CM,

1. 4339 2. 539.3

1.4344 2. 547.3 87624 374- · 1344468 產物產物 1. 實例 2. m/z 1. 實例 2. m/z

87624 -375 - 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1. 實例 2. m/2

1. 4355 2. 561.31

1. 4360 2. 569.31

87624 -376 1344468 1. 實例 2. m/z 1. 實例 2. m/z 產物

1. 4365 2. 575.32 產物

1. 437002. 585,32

87624 -377- 1344468 產物 1. 女例 2. m/z

1. 4375 2. 499.27 ；1.4376 i 丨 2. 493.27 丨 ! ； ! 1.4377 | i 2. 535.29 j

87624 -378 1344468 表44 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

Br

1. 4401 2. 471.3

、0

Br

N

1.4406 2. 487.27 ;°1

Br

1. 4402 2. 475.26 CH3

Br

0=^ N.0 1. 4407 ； 2. 487.27: ! i o：

ί 丨 h· 4403 : 丨 2. 483.27 丨

Br

1. 4408 2. 487.27 -CH, _______

N

Br

1. 4404 ;2. 481.26

〇=^ N =N

Br

N

；1. 4409 | 丨 2. 494,3 j

Br

1. 4405 2. 485.27

y XK1-N H^C·

1. 4410 | 2. 496.27: 87624 -379 1344468

1. 4415 2. 505.28 產物

Br

V

1. 實例 2. m/z 1.4416 2. 507.28

I 1. 4417 i

2. 509.3 j ； ! 丨 1.4418 I 丨 2. 512.28 |

I ；1.4419 2. 513.28 1.4420 | 2. 513.28 ； 87624 -380 - 1344468 產物 :1.實例 2. m/z 產物 1. 實例2. m/z

:1. 4428 :2. 523.29 1 -1. 4429 523.29 |

1 4426 2. 521.29 , 1.4428 ： 2. 521.29； 1. 4430 2.523.29 87624 -381 - 1344468 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z

1.4431 2. 523.29 :1. 4432 :2. 525.29 丨 1.4433 ；2. 525.3 |1.4434 ; 丨 2. 527.29 丨 1. 4435 2. 527.29

Br

1. 4436 2. 527.29: 1.4437 ! 2. 532‘29丨

87624 • 382 - 1344468

產物

Br

h3c 1. 實例 2. m/z 1.4446 2. 537.3 1. 4447 2. 537.3 h. 4448 ；2. 539.3

1.4449 I 丨 2.539.3 j 1.4450 2.539.3 87624 - 383 - 1344468 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z

Br Br

87624 -384 1344468 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z

1. 4461 2. 549.3 ；1. 4462 ；2. 553.3 1. 4464 ί 2. 557.31 1. 4465 2. 558.31 1. 4463 N 丨 2. 557.3

87624 - 385 - 1344468 產物

I 1.4474 ；2. 572.31 1. 4475 2. 575.32 1.實例 2· m/z 1. 4471 2. 569.31 ；1.4472 2. 569.31 1. 4473 2. 572.31 it--------- 產物 1. 實例 2. m/z

Br

：1.4477 2. 573.32： 1. 4476 2.572.31

Br

1. 4478 j 2. 574.32 丨

I

87624 - 386 - 1344468 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z

1.4486 2. 585.32 1-4487 2, 597,33 | 1. 4488 I 2. 499.27! , * 1. 4485 2. 585.3 87624 •387 1344468 表45 產物 _ 1.實例 2. m/z 產物產物 1. 實例 2. m/z

1, 4501 2. 512.28 1. 實例 2. m/z

1. 4511 2. 551.3

87624 - 388 - 1344468 產物

1.實例產物 1.實例 2. m/z N Μ—» 2. m/z 1.4516 1. 4521 2. 560.31 Ρ Ν 2. 568.31 1. 實例 2. m/z

產物

1.4526 2. 574,32 1. 4517 2. 562.31 ;1,4518 12. 564.31 ί ；1,4519 2. 567.31 1. 4520 2. 568.31

1. 4522 2. 568.31 1. 4523 2. 568.31 1,4524 ί 2. 573.32： 1. 4525 2. 573.32 ί 1.4527 ： 12. 576.32; ! ί； | 1. 4528 | 2. 576.32! | 'Τ'

| 1, 4529 i 12. 578.32( 1. 4530 1 2. 578.321 87624 389 ‘ 1344468 1. 實例 2. m/z 1-實例 2. m/z 產物

b 1.4531 2. 578.32 :1.4532 ； 2. 578.32； ! 1. 4533 ； ί 2. 580.321 1. 4534 . 2. 580.32

1. 4536 2. 582.32 I 1.4537 2. 582.32: 1. 4538 ' 2. 587.32;

產物 R 實例 2. m/z 1. 4541 2‘ 588.32

1. 4542 ί 2. 588.32； ! 1. 4543 Z 588.32

O ：1. 4539 ： !2. 587.32；

| 1· 4544 | i2. 588.32!

1. 4535 2. 582.32

1. 4540 2. 587.32 _j 1.4545 丨 Z 590.32 87624 390 - 1344468 產物 1. 貧例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z

I ；1.4547 Ϊ2‘ 588.32 1. 4546 2. 588.32

I 1. 4548 ； ,2. 588.32；：1.4549 丨 2. 588.32 丨 1.4550 2. 590.32

87624 391 - 1344468 產物 1. 實例ί 1 2. m/z i I 產物! ^! ί .. 1.實例 j 產物丨Im/z N> 0 1. 4561 2. 602.33 ) l > < 1:4665 2. 605.33 1 ' i i ! Q 1欢 > 1 : 1 1.4571 2. 612.34 . ! > °^b l 1. 4562 2. 602.33 > ί 1. 4567 2. 606.33 > ί 1 1.4572 2. 612.34 久. > 1. 4563 2. 604.33 > 1. 4568 2, 606.33 > % 1.4573 2. 613.34 ,Η Ο 1. 4564 2. 603.3 °tb 1. 4569 2. 606.33 是 Ρ. ψ 1. 4574 2. 616.34 > |! ;i 、c 1. 4565 2. 605,33 > t 1. 4570 2. 608.33 . l i F 1, 4575 2. 616.34 392- 87624 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

| 1.4578 ΐ 2. 616.34( 1.4576 2. 616.34 ;1. 4577 ；2. 616.34

1.4581 .2. 624.34

1.4586 2. 630.35 ：1.4582 2. 629.35

1. 4587 ; 2. 630.351

I 1. 4583 ! 12. 629.35 ' | 1. 4588 j 2. 630*35 j 1. 4579 2. 616.34 1.4580 2. 624.34

:1. 4585 ： 2. 630.35

I ! 1. 4584 ! 2. 630.35

1. 4589 | 2. 631-35i ί ：1. 4590 ： 2, 638.35'

87624 - 393 - 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1.4591 ： 2. 638.35, 1.4592 ； 2. 640.35;

1. 4596 2. 652.36

1. 4597 2. 486.27：

：1.4593 i 2. 640.35；；1. 4594 j 2. 640,35! 1. 4595 . 2. 640.35 "‘4598 | :2. 554.3 | l ; | 1.4599 j • 2. 548.3 | i '

1. 45100 2. 87624 394- 1344468 表46 產物 1.實例2: m/z 產物 1.實例2. m/z

i 1.4603 ί 2. 532.29 :1. 4604 2. 538.3

1. 4606 2. 540.3 1 4607 2. 542.3

j 1.4608 | ! 2. 542.3

I ί 1. 4609 ! ί 2. 542.3 ：

1. 4610 2. 547.3 87624 395 - 1344468 產物產物 1,實例2. m/z 1.實例2· m/z

1. 4612 2. 552.3 1. 4613 2. 552.3 ;1‘ 4614 2. 555.31 i

1.4617 2. 562.31 ：1.4618 ! 丨 2. 562.3 丨

i 1.4619 2. 567.31

1.4620 2. 568.31

87624 396 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 4621 2. 568.31 1.4622 Z 568.31 ；1.4623 i 2. 568.31 1. 4624 ： 2. 573.32；

1.4626 2. 574.32

:1.4627 2. 576.32 丨

! 1. 4628 I 丨 2. 576.32 i

ί 1. 4629 I ί2. 578.321

1. 4625 2. 573.32

0—CH, 1.4630 :2. 578.32 87624 397 · 1344468 產物 I.實例2. mix 產物實例2, m/z

87624 398 - 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 4641 .2. 588.32,

1. 4646 2. 592.33

1. 4643 2. 588.321 ί 1. 4644 ：2,. ! 588-32 ：1. 4642 丨丨 2. 588.32

;1. 4647 ： 2. 592.33!

1.4648 2 592.33

I. 46492.

1. 4645 2. 590.32

1.4650 ： 2. 594.33 丨 87624 - 399 · 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 4651 ;2. 594.33

1. 4656 2. 602.33 C«3

87624 -400- 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 4661 2. 605.33

1. 4666 2. 612.34

1. 4662 : 2. 606.33：

1.4667 ： 2. 612.34；

；1.4663 ί 2. 606.33：

：1.4668 ( 丨 2‘ 613.34 丨

I

：1.4664 ； '2. 606,33! κΡ

1. 4669 2. 616.341

1. 4665 2. 608.33

1 4670 2. 616.34 87624 -401 1344468 產物產物 1.實例2. m/z 1.實例2. m/z

1. 4676 2. 624.34

ί 1.4678 12. 629.35

：1. 4677 ： 2. 629.35 i ；1.4679 :Z 630.35 1. 4680 2. 630.35 87624 402 1344468 產物 .1.1TW2. m/z 產物 1.實例2.m/z

1. 4681 ;2. 630.35

：1. 4682 ： 2, 630.35

I ! 1. 4684 ； 12· 631.35: :1. 4685 2. 638.35 1. 4683 i 丨 2. 630.35:

1. 4686 2. 638.35 1.4687 i 2. 640.35； 1.4688 | 2. 640.35 4689 2· 1.4690 ； 2. 640.35：

87624 -403 1344468 產物 1.實例2. m/z

1. 4691 2. 652.36

1. 4692 2. 484.3

^ 1.4693 ； 2. 554.3 ： » ： 1.4694 ϊ 2. 548.3 ；

% 1. 4695 2. 590.32 87624 404 1344468 產物表47產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z 1.實例2. m/z

87624 -405 - 1344468 1 1 產4勿 1.實例2. m/z 丨1.實例2.i j ii.貫例2. 產物 | m/z丨產物 .m/z • _· 1 ' ------- -— !^° 1 Νγ° 1. 4716 2, 554.3 Ν 1.4721 2. 562.31 i I Υ I 1 4726 12. 568.31 V。！友. -i νί° ’ 1. 4717 2. 554.3 1. 4722 2. 562.31 \ 6^。 1. 4727 2. 568.31 νί° 1. 4718 2. 554.3 V? ’ 〇s 1. 4723. 2 564.31 νί° ο 1. 4728 2. 568.31 °~ρ 、 1. 4719 2. 559.31 νί° ’ 6。 1. 4724 2. 564.31 \ CP 1. 4729 2. 573.32 V? Ν 1. 4720 2. 559.31 ， Ν 1. 4725 2. 566.31 1. 4730 2. 574.32 406- 87624 1344468

87624 407- 1344468

87624 408- 1344468 產物 1.實例2. m/z

1.4761 2.638.35 [4762 2. 472.26

1.4763 ! 2. 534.29； 87624 409 1344468 表48 產物 1tW2. m/z 產物 1·實例2. m/z

1.4806 Z 528.29

1. 4804 2. 524.29

1.. 4807 : 2. 528.29· 1. 4808 ； 2. 528.29； 1. 4809 2. 540.3 1. 4810 2. 540.3 87624 -410· 1344468 產物^ 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 4811 2. 544.3

1. 4816 2. 562.31

1. 4812 2. 548.3 1. 4813 i 2. 553.3 ! I 1. 4814 ! 2. 554.3 i 1. 4815 = 2. 560.31

1.4817 j 2. 562.31 i

；1.4818 I ! 2. 564.311 1 I ：1.4819 I 2. 564.311

1.4820 2. 568*31

87624 -411 . 1344468 產物實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 4821 2. 568.31 1. 4822 2. 573.32

1. 4826 2. 574.32 1.4828 2. 576.32

87624 -412- 1344468 產物· 1.實例2. m/z 產物 1. 實例 2. m/z

1.4831 2. 588.32

1.4836 2. 616.34 1.4837 2. 624.34

1. 4835 2. 610.34 1.4840 2. 564.31 87624 -413 - 1344468

1.實例2· m/z 1. 4841 2. 535.29 1. 4842 2, 541.3 1.4843 · ,2. 559.31 ! 1.4844 ί 2. 559.31 ； I 1. 4845 2, 564.31 產物

1. 4847 2. 578.32 ! 1.4848 ； 2. 580.32! ；1.4849 i 12. 580.32: 1.4850 2. 584.32 1.實例2· m/z r 4846 2. 568.31 87624 -414- 1344468 產物 1.實例2· m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 4851 2. 590.32

1.4852 ：；2. 591.33： ! 1.4853 ： 2. 610.34! ι ；

1. 4856 2. 616.34 1. 4857 ' 2. 624.34：

丨1. 4854丨 2. 615.34!

；1.4858 I 丨 2. 626.34! ! ί ! 1.4859 ! I 2. 537.3 j

1. 4855 2. 615.34

1. 4860 2. 550.3 87624 -415- 1344468 產物 1.實例2 m/z

.4870 2. 573.32 87624 -416- 1344468 產物產物 1.實例2. m/z

1.實例2. m/z 1 · 4876 2. 594.33

1.4872 丨 2. 616.34;

1. 4877 : 2. 598,33;

ΐ 1.4873 ί 2. 624.34! 1. 4874 '· ：2. 638.35!

ί 1. 4878 | 2. 592.33| i I ；1.4879 i ,2. 569.31! ί

0^ 1. 4875 2. 546.3

1. 4880 ： 2. 583.32 87624 -417- 1344468 表49 產物

1. 4901 . ,2. 490.27

產物產物 1·實例2. m/z :1. 4902 2. 504.28

1.實例2. m/z 1. 4911 2* 529.29 1. 4912 2. 532.29

:1‘4903 : 12. 510.28;

! '1. 4908 | [2. 520.29；

! , 1. 4913 I 2. 532.29) i ；1. 4904 ΐ 2· 516.28; 1. 4909 | 2. 520.29 丨

1.4914 ； 2 533.291 I

1. 4905 2. 516.28

1.4910 2. 527.29 1.4915 2. 536.29 87624 -418- 1344468 產物

1.實例2. m/z 1. 4926 2. 552.3 1.4927 ^ 2. 554.3 I 1. 4928 i ]2. 554.3 ： I 1.4929 12. 556.31 1. 4920 2. 546.3 1. 4925 2. 551.3

1. 4930 2. 556.31

OS 87624 • 419- 1344468 產物産物產物 1.實例2 m/z 1·實例2· m/z 1.實例2. m/z

I 1.4943 ί l2. 566.31 j 1. 4944 i S2. 566.31 i i 1.4945 2, 568.31 1. 4941 2. 566.31

1. 4942 ;2. 566.31

87624 •420- 1344468 產物產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z 1.實例2. m/z

87624 -421 - 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1*4963 2. 584,32

1. 4966 2. 590.32

1. 4971 2. 594.33

1. 4962 2. 584.32

.1-4972 2 594.33

ι ； I 1. 4973 I |2. 594.33! 1.4969 : 2. 594.33 ：：

1. 4965 2. 586.32

1. 4975 2. 602.33 87624 422· 1344468 產物產物 1.實例2. m/z 屋物 1.實例2. m/z

1.實例2. m/z

1.4981 2. 608.33

1.4986 2. 616.34

:1.4977 ：丨 2. 607.33: ]1.4978 ； |2. 607.33 ί ! ί ί 1.4979 ! 2, 605.33: 1.4980 2. 608.33

；1.4982 ί 2. 608.33；

1. 4987 ,2. 618.34 j 1. 4983 ! i 2. 608.331 1-4988 ί 2. 618.34; _____^_______ ! 1. 4984 2. 609.33! ! 1.4985 2. 616.34

^_______ i

ό I 1.4089 · !Z 618.34； ;1.4990 2. 618.34 87624 423 - 1344468 產物 1.實例2. m/z

1.4995 2. 568.31

87624 -424 1344468 表50 產物 1.實例2. m/z 產物 1-實例2· m/z

1. 5001 2.476.26

1. 5002 i 2. 490.27： I 1 I 1. 5003 ； 12. 496.271 ! i

1 5006 2.504.28

1. 5007 2. 506.28 ；1. 5008 j 2.506.28! r ! ί 1. 5004 j ;2. 502.28： r 5005 2. 502.28

ί 1.5009 ； 2. 506.28 i ： I 1 5010 2. 513.28: 87624 -425 - 1344468 產物 1.實例2. m/z

1. 5011 2. 515.28

I.實例2. m/z 1. 5016 2. 524.29 0、

o 一 ! 1.5012 : 2. 518.281 1. 5013 | 2. 518.281 ；1.5014 ί 2. 519.291 1.5015 2. 522.29

1. 5018 i 2. 528.29 ί ；1. 5019 I 2. 531.29! I 1.5020 ； 2. 532.29： 1 5017 I 2. 526.29 丨 87624 •426 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 5021 ; 2. 532.29 1. 5022 1 2. 532.29; ;1. 5023 | ;2, 532.29 j

1. 5026 2, 538.3 1 · 5027 2. 540.3 1.5028 ! 2. 540.3 !

:1.5024 2, 537.3

Br

1.5029 j 2. 542.3 j

1. 5025 2. 537.3

1.5030 2, 542.3 87624 •427- 1344468 產物產物 1.實例2. m/z 1.實例2. m/z

1. 5036 2. 546.3

! 1. 5032 ：2. 542.3 i

;1.5033 ：：2. 544.3 * ; ί 1. 5034 ； 2. 544.3 I

1. 5035 2 .546.3

1. 5040 87624 -428 1344468 產物 1.實知2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 5041 2. 552.3

0 o. 1. 5046 2. 556.31

1. 5042 2. 552.3

1· 5047 : 2. 556.31 i

i-i----------- ；1. 5043 I I 2. 552.3 ；

:1· 5048 | ：2. 556.31 ! o

1. 5044 ； 2. 552.3 !

1. 5049 2. 558.31 1 · 5045 2. 554.3

1. 5050 : 2. 558.31 87624 -429- 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

‘ 1. 5057 ：2. 566.31:

ί 1. 5058 ； [2. 568.3l| :1. 5059 ί 2. 569.311

1. 5060 2. 569.31： 87624 -430- 1344468 產物產物 1.實例2. m/z 1.實例2. m/z

87624 -431 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1·實例2, m/z

1. 5071 2. 580.32 ；1. 5072 ! 2. 580.32； 1 5073 2.丨 580.32 !

1 5076 2. 588.32

:1.5077 ,2. 593.33

Br

1 5074 2. | 580.32

I 1 5078 2.： 593.33 ! | 1. 5079 ! 2. 594.33ί

1 5075 2. 588.32

1. 5080 2. 594.33 87624 -432 1344468 產物產物 1.實例2. m/z 1.實例2· m/z

N 1. 5086 2. 602.33 ί 1. 5082 I :2. 594.33; ί 1. 5083 ： 12. 594.33! ：1. 5084 ! 12. 595.331 1.5085 2. 602.33 1.5087 2. 604.33

1. 5090 2. 604.33 87624 -433 - 1344468 產物 1.實例2. m/z

1. 5091 2. 616.34；

H,C 1. 5092 ! 2. 450.25；：1. 5093 I \ 2. 518.281 . ； i r 5094 j 2. 512.281 1. 5095 2.554.3

87624 434- 1344468 產物 1.實例2. m/z 表51 產物 1.實例2. m/z 產物 1·實例2. m/z

1. 5101 2. 448.8

1. 5106 2. 476.8

1. 5111 2. 490.8 1. 5102 ； 2. 462.8

1. 5112 2. 494.8 。飞

1. 5103 I 2. 468.8 ；

1. 5108 2. 478.8

1. 5113 2. 498.8 ：

1. 5104 2. 474.7 ；1. 5109 ；2. 478.8

1. 5114 2. 503.8 、〇4,

CH,

1. 5105 2. 474.7

1. 5110 2. 490.8

1. 5115 2. 504.8

87624 -435 · 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 5127 2. 524.9 ；1. 5128 2 * . 524.9 I 1. 5129 ϊ 2. 524.9 1. 5130 2. 526.9 : 1. 5126 2. 524.8 87624 436- 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

N

1. 5131 2. 528.8 b 1. 5136 2. 552.8

87624 -437 - 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 5151 2. 519.2

1. 5156 2. 534.8

I 1. 5158 j ! 2. 541.8 |

I 1. 5159 | ! 2. 541.8 | ί !

1. 5157 2. 540.9

1. 5160 2. 560.9 87624 -438- 1344468 表52 產物產物 m/z 1.實例2. m/z

1. 5201 2. 462.8 1. 5202 2. 476.8 1. 5205 2. 488.8

1- 5203 j 2. 482.8 ： 1. 5204 ； 2. 488.8 !

；1.5208 j ;2. 492.8 | • 1. 52009 ; ；2. 492.9 i 1. 5210 ； 2, 504.8 丨 1. 5206 2. 490.8

1. 5207 2. 492.8

87624 -439 - 1344468 產物產物 1.實例2. m/z 1.實例2. m/z

87624 -440- 1344468 87624 產物 1.實例2. mlz 產物 1Lt12·

j 1.5223 ；2. 533.3

1. 5221 2. 528.8 1.5222 ： 2. 528.8 I ;1· 5224 2. 533.3 1. 5225 2. 537.9

1. 5226 2. 538.8 r 5227 2. 538.9 1. 5228 I 2. 538.9 1. 5229 j 2. 538.9 | 1. 5230 2. 540.9 -441 - 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1-實例2. m/z

87624 -442 1344468 產物產物 1.實例2. m/z 1.實例2· m/z

1. 5246 2. 548.9

87624 •443 - 1344468 產物產物 1.實例2. m/z

1. 5254 2. 588-9 1. 5255 2. 590.9 1.實例2. m/z

1. 5256 2, 501.8 1. 5257 : 2. 514.8 ；

;1. 5253 ；丨 2· 581 i

：1.5258 ! ί 2. 518.9 ! 1.5259 | j 2, 530.9 1. 5260 2. 530.9 87624 -444 · 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 5262 :2. 542.9 : 1. 5261 2. 538.9

1. 5266 2. 556.9

1. 5267 2. 556.9

! 1. 5264 2. 551.9 ΐ 1. 5265 2. 552.9 ;1.5263 : ! 2. 547.3 ;

1.5268 j 2. 537.9 ί ι I i ;1.5269 ；2. 566.9 1. 5270 2. 581 87624 -445 1344468 產物 1. ffr]2. m/z 產物 1.實何2. m/z

ί 1. 5279 f 2. 499.8 1. 5276 2. 559.3 ； :1. 5277 ; 2. 562.9 ί

I I 1. 5278 ；2. 556.9

1. 5280 ί 2. 499.8 : 87624 446 1344468 表53 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 5301 2. 434.7

1. 5306 2. 462.8

1. 5311 2. 476.8

1. 5302 2. 448.8

1. 5307 2. 464.8 1. 5312 2. 480.8

"CH,

I 1. 5303 2. 454.8

1. 5308 2. 464.8

1. 5313 ! 2. 484.8 S

Ο · CHj

1. 5304 2. 460.7

1. 5309 2. 464.8

：1. 5314 ! i 2. 489.8 I

1. 5305 2. 460.7

1. 5310 2. 476.8

1. 5315 2. 490.8 87624 -447- 1344468 產物 m/z 產物 1.實例2. m/z 產物 1·實例2· m/z

1. 5316 2. 490,8

1. 5321 2. 500.8

1. 5326 2. 510.8 1. 5327 2. 510.8

1. 5328 : 2. 510.8 ; ί ί 5329 2. 510.8 .5330 2. 512.8

I 87624 -448- 1344468

87624 -449- 1344468

87624 -450- 1344468

87624 451 · 1344468

87624 -452- 1344468 表54 產物 1.實例2.——產物——…1.實例2. m/z m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 5411 2. 505.3 1. 5412 2. 509.3 ;

1. 5413 ； 2. 513.3 ； I

1. 5414 I 2. 518.3 I

5

1. 5415 2. 519.3 87624 -453 · 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1.5426 2. 539.3 1.5427^ 2-539.3 1.5428 2. 539.3 1.5430 2. 541.3 1.5429 2. 539.3

87624 -454- 1344468

87624 -455 - 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 5451 2. 533.3 1. 5456 2. 549.3

1. 54525 2. 719.4

1. 5457^ 2. 555.3 I

H,C

1. 5448 2. 524.3 1.5453 I 2. 543.3 1. 5458 2. 556.3

>〇

HjC' 1. 5449 2. 524.3

I

1. 5454 2. 545.3 1.5459 2. 556.3

X

1. 5455 2. 545.3

1. 5460 2. 575.3 87624 -456- 1344468

87624 457 - 1344468 產物產物產物 1.實例2. m/z .實例2. m/z 1.實例2. m/z

87624 -458 - 1344468 表55

1.賞例2. m/z 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2· m/z 1. 5501 2. 488.81

1. 5511 2. 530.87

1. 5502 2. 502.84

1. 5507 :2. 518.84

1. 5512 2. 534.84；

1. 5505 2. 514.81

1. 5510 2. 530.87

87624 -459- 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 5523 ； 2. 559.29 ；

i 1. 5528 j 12. 564.91 j

1. 5524 : 2. 559.29 丨

87624 460- 1344468

87624 -461 - 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物實例2. m/z

1. 5549 : 2. 607.76; ,1. 5547 2· 582.88 丨 1. 5546 2. 573.32

1.5551 2. 525.83 ；1.5552 , 2. 526.82

1. 5548 2. 607.76!

i 1.5553 ! ：2 573.92!

1. 5550 2. 536.86 丫 87624 -462- 1344468 表56 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 5601 2. 481.26 1. 5602 ; 2. 495.27 ；1. 5603 ； 2. 535.29! 1. 5604 2. 543.3 1. 5605 2. 543.3

CH, .1. 5606 2. 548.3

1. 5607 2. 554.3

4C、

1. 5608 2. 554.3

I

I j 1. 5609 ! 2. 555.31 ；1. 5610 2. 559.31 87624 -463 - 1344468 1-實例2· 1.實例2·

87624 464- 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1·實例2. m/z

A 1. 5621 ； 2. 615.34 ! 2. 5622 ； :2. 680.37 ί —十r

1. 5626 2. 547.3 1.5627 I 2. 547.3 ! 丨 1.5628 ；2. 554.3 1. 5629 2. 555.31 1. 5630 I 2. 559.31 丨 87624 -465 - 1344468

1.實例2. m/z 1. 5631 2. 561.31 產物

I.實例2. m/z 1. 5636 2. 565,31 ! 1. 5632 2. 563.31 j 1. 5633 ;2. 563.31 :1. 5634 2. 563.31

1.5635 2. 563*31 87624 466 · 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 5641 2. 587.32

f 1. 5546

87624 • 467 - 1344468 產物 1.實例2, m/z 產物 1.實例2. m/z

；1.5654 !2. 605.33! 1. 5655 2. 607.33 ；1.5653 j ί 2. 603.33 i

87624 •468- 1344468 產物 1.實例2. m/2

1. 5661 2. 631.35

：1. 5662 2. 631.35；：1. 5663 ； :2. 642.35；： i ! 1. 5664 i i 2. 665.37；

1. 5665 2, 571.31 87624 -469 5 1344468 表57 產物實例2· m/z 產物 1.實例2· m/z

Br

1. 5701 2. 535.29

Br

1. 5706 2. 547.3

Br

1.5704 2, 543.3 :

Br

1. 5707 2. 547.3 1. 5708 j 2. 554.3 ! 1. 5709 | f 2. 555.311

Br

1. 5705 2. 547.3

1. 5710 2. 555.31 87624 -470- 1344468

ί 1. 5714 !2. 562.31 1. 5715 2. 563.31 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z 1. 5711 2. 559.31 ;1. 5712 2. 559.31 i 1. 5713 12. 561.31

1. 5716 2. 563.31 1. 5717 I 2, 565.31 i 5718 ；2. 565.31 [1. 5719 2. 565.31 1. 5720 2. 565.31 87624 -471 1344468 產物產物 1.實例2. m/z 1. ★例 2. m/z

87624 -472 - 1344468 產物

87624 -473 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 5746 2. 613.34

1.57454 2. 613.34

1. 5748 | 2. 621.34

87624 -474 1344468 產58 產物 1_實例2· m/z 產物 1.實例2. m/2

1. 5801 2. 550.3 1. 5802 2. 590.32

1. 5806 2. 598.33 10 5807 ： 2. 602.33:

:1. 5803 t ；2, 598.33:

、L Φ :1.5808 ! 丨 2. 602.33 丨

：1. 5804 丨 2. 598.33 i

ch3 1. 5805 2· 598.33

87624 -475 - 1344468 產物

1.實例2· m/z 1. 5816 2. 618.34 1. 5817 2. 624.34. 1. 5819 I 2. 634.351 1. 5820 2. 632.35 )1. 5818 I · 2. 626.34 i 87624 •476 1344468 產物產物 1.實例2. m/z

1.實例2· m/z

1. 5826 2. 648.36 =1. 5827 ： 2. 654.36： i

! 1. 5828 ! )2. 660.361 ί 1. 5829 I 丨 2. 670.37 i ! >

1. 5830 2. 676.37 87624 -477- 1344468 產物 1.實例2. m/z

1. 5831 2. 735.4

1· 5832 丨 2. 522.29: 1. 5833 丨 2. 584.32 j

87624 -478 1344468 表59 產物 1^2' 產物 1.實例2. m/z 產物 1·實例2. m/z

O CH, 1. 5901 2. 536.29

1. 5911 2. 603.33

1. 5912 ： ,2. 609.33; ί 1. 5913 | 丨 2. 609.33 i > ：

；1. 5914 ! 丨2. 610.34;

1. 5915 2. 612.34 87624 -479- 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物產物 1.實例2. m/z

1. 5916 2. 614.34 1.實例2. m/z

1. 5926 2. 620.34

1. 5917 2. 614.34

；1.5918 \2. 616.34 |

丨1· 5923丨 j 2. 620.34 丨 1. 5922 2. 620.34

*1. 5927 :2. 624.34

；1. 5928 ：2. 626.34： > .

：1. 5929 : ；2. 626,34；：： 1. 5930 ： 2. 632.35: -r----------------------!

87624 -480- 1344468 表60 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2, m/z

1. 6011 2. 595.33 1. 6012 2. 595.33： |

1.6013 2. 596.33

；1. 6014 ! 2. 598.33 ί

1. 6015 I 2. 600.33!

87624 -481 - 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例Z m/z

1. 6016 2. 600.33 1. 6021 2. 606.33 1. 6026 2. 612.34

〇-°S

! 1. 6017 2. 602.33

1. 6022 2. 606.33

:1 6027 | 2. 620.34；

；1. 6018 ； 2. 604.33； | 1. 6023 ；；2. 606.331 :1· 6028 | i 2. 620.34 j

；1. 6019 2. 604.33： :1. 6024 : 丨 2. 606.33: I 1. 6029 j 丨 2. 622.34! 6，、

1. 6020 2. 604.33 1.6025 2. 606.33. ：1. 6030 ：；2. 626.34! 87624 482 - 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1.6031 2. 628.35

1. 6036 2. 638.35

1. 6041 2. 648.36

F 1. 6032 2. 630.35

1, 60425J 2. 648.36*

87624 483 - 1344468 產物

1.實例2. m/z 1. 6046 2. 654.36 Λ

；1.6048 !2. 662.36:

;1. 6049 2. 721.4

1.6050 2. 570.31 87624 •484- 1344468 表61 產物 1.實例2. m/2 產物 1.實例2. m/z

1. 6101 ； 2. 584.32

〇=T

1. 6106 2. 588.32 1. 6102 ! _ 2. 584.321 ! 1. 6107 ： ί2. 595.33: ! i

i-Q

1. 6103 ： 2. 584.32 ί 1· 6104 丨 2. 588.32! 寸卜

1. 6108 j 2. 600.33! ι ! 1. 6109 i 丨 2. 602.33;

1. 6105 2· 588.32

1. 6110 2. 604.33 。- 87624 -485 · 5 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1.6111 2. 604.33

1.6116 2. 606.33

；1. 6113 ； 12. 606.33； 1. 6112 2. 604.33

：1.6117 ； 2. 606.33] ί 1. 6118 i 2. 648.36;

1. 6114 I 2. 606.33：

1. 6119 ί 2. 721.4 i

1. 6115 2. 606.33

1. 6120 2. 570.31 5 87624 -486- 1344468 表62 產物，實例2. m/z 產物產物 1.實例2. m/z N〆

1. 6201 2. 514.28

1.實例2. m/z

1. 6211 2 581.32 N，

-CH,

I-p K、c

：1.6212 ' 2. 587.32, ! 1.6213 I ! 2. 587.32 j ί 1. 6214 j ;2. 587.32! I ! ；1. 6215 ! 2. 588.32: 87624 •487 · 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物產物 1.實例2. m/z

1.實例2. m/2

1. 6226 2, 598.33

1. 6227 2. 596.33

1. 6228 ： 2. 602.33； 1. 6229 2. 604.33

1. 6230 ; 2. 604.33' 87624 488 · 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 6231 2. 610.34

1.6241 2. 630.35

CK,

ί 1.6232 :2. 610.34:

H,C

1. 6242 2.

! 1.6233 ; !2. 612.34；

! 1. 6243 j \2. 630.35!

ί 1. 6234 ： i2. 612.34: 1. 6235 .2. 614.34

ρ

；1.6239 ：2. 622.34 1. 6240 2. 626.34

I 1. 6244 | !z 630.35! 1. 6245 2. 630.35 87624 489- 1344468 產物產物產物 1.實例2. m/z 1.實例2. m/z 1.實例2. m/z

87624 -490- 1344468 產物 1.實例2. m/z

87624 -491 1344468 表63 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2, m/z 產物 1.會例2. m/z

• 1. 6301 ； \ 2· 500.27 H_N 1. 6306 ‘ 2. 562.31：

1. 6311 2. 567.31 CH, CH,

! 1. 6302 ； \2. 514.28；

I ! ；1. 6307 j 2. 562*31；

1. 6312 : 2. 573.32 j OS ;

I 1.6303 ；2. 554.3

1. 6308 I 2. 566.31 f

! 1. 6313 j 2. 573.32 j or

i 1· 6304 : ：2. 562.31. H_N i 1. 6309 12. 566.31 丨 :Vq ! 1. €314 j 2 573.32 ί : !

1.6305 2. 562.31

乂

:1. 6310 : :2. 566.31， H_N 1. 6315 2. 574.32

—k9 HaC

87624 -492 1344468 產物 1.實例2.m/z 產物 1.實例2.m/z 產物 1·實例2.m/z

1. 6326 2. 584.32

-N 0^%

N、 F

ί 1. 6318 I 丨 2. 578.32 丨 j 1. 6319 ! )2. 580.32； 1. 6320 2. 582.32

87624 •493 - 1344468 產物 1.實例2· m/z 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 6335 2. 604.33 1. 6331 2. 598.33

1. 6336 2. 606.33 1. 6341 2. 616.34 ;1.6332 \ ;2· 598.33)

i 1.6333 ；l 12. 600.331

PS I 1. 6334 ' 2. 600*33!

;1. 6337 丨丨 2. 608.33: i 1. 6342 ; 2. 616.34 ；1.6339 2. 612.34! 1. 6340 2. 616.34

1. 6345 2. 616.34 1. 6338 ：广' Η—N 2. 608.33 87624 494- 1344468 產物 1.實例2,m/z 產物 1.實例2.m/z 產物 1.實例2.m/z

N、 1. 6346 2. 616.34

1. 6351 2. 622.34

1.6356 2. 626.34

N、：1.6347 ; ίΖ 616.341 1 1.6352 i 2. 624.34；：1.6357 j 2. 632.35 i

、、〇

1 1. 6348 I :2. 616.34；；1. 6353 ; 12. 626.34： I 1. 6358 :2. 632.35

$ 0 =1. 6349 i 2. 618.34：' i 1. 6354 | ；2. 626.34!

HjC

MjC 0s 0' 6359 2. 634.35

1.6350 2. 600.33 K^C、

1.6355 2. 626.34 :1. 6360 : 2. 640.35；

87624 495 - 1344468 產物

1.實例2. m/z

1.實例2. m/z 1.6366 2. 486.27 1. 6367 2. 548.3 ! 1. 6368 ; 12. 590.32 i 87624 •496- 1344468 產物丨·實例2. m/z 表64產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z τ Λ -N—Μ

CHj

1. 6406 2. 536.29 ；1. 6404 ： 2. 536.29； 1. 6405 2‘ 536.29

1. 6411 2. 541.3 1. 6412 2. 547.3 1.6413 i 2. 547.3 I 1. 6414 2. 548.3 1. 6415 I 2. 550.3 ：

HjC 1. 6402 ;2. 488.27

2. 528.29

87624 -497- 1344468 產物產物產物 1.實例2. m/z 1.實例2. m/z 1.實例2. m/z 1.6426 2. 558.31

87624 -498- 1344468

87624 499- 1344468

87624 -500- 1344468 表65 產物 1實例2· 產物 1.實?彳2. 產物 Ί.實例2-m/z

1. 6511 2. 561.31

1.6502 丨 2. 502.28

1. 6507 2. 554.3 :1. 6512 2, 561.31: ΐ

：1. 6508 ；2. 554.3 ►SC

：1. 6509 ! 2. 554.3 1. 6510 2. 555.31

：1. 6213 丨 2· 561.31 | 1. 6514 12. 562.311 87624 •501 · 1 6515 2 564.31 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 6516 2. 566.31 1. 6521 2. 570.31 1. 6526 2. 576.32 Ν>。

1. 6517 2. 566.31 1. 6522 2_ 572.31 1. 6527 2. 578.32

；1. 6518 ' 2. 568.31 ： 1. 6523 ! 2. 572.31! 1. 6528 2. 586.32

;1. 6519 I 2. 570.31； 1. 6524 ί 2. 572.31 ： 1. 6529 ； L 586.32 ί -τ·

1. 6520 2. 570.31 1. 6525 ! 2. 572.31 1. 6530 ：.588.32

V 87624 502- 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 6531 2. 588.32 cx. ,c-° 1. 6536 2. 600.33

1. 6541 2. 604.33

1. 6532 2. 592.33

! 1.6537 ;2. 604.33

1. 6542 : 2. 604.33 ►sc

:1. 6533 丨 2. 594.33! | 1. 6538 ； |2. 604.331 1.6543 ； :2. 604.33 丨 N c

i

1. 6534 ；；2. 596.33 = ,1. 6539 ^ i 2. 604.33. ；1.6544 j 2. 606.33! >

：1.6535 ； 2. 596.33

HjC CH,

i 1.6540 ：2. 604.33 1.6545 ： Z 588.32： 0="s、 87624 -503 - 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 6551 2. 620.34

1. 6556 2. 474.26

1. 6547 : 2. 614.34 ! 1.6552 , 2. 620.34： 1. 6557 2_ 536.29:

；1. 6548 !Z 614.34；

：1.6553 | 丨 2. 622.34:

1. 6558 ； 2. 578.321

AC

CH,

:1.6549 ；2. 614.34 ! 1. 6554 1 丨 2. 628.35 ί

1. 6555 2. 687.38 87624 504- 1344468 表67 產物產物產物 1.實例2. m/z 1:實例i m/z 1.Ϊ 例 2. m/z

87624 505 - 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物產物 1.實例2. m/z

1.實例2. m/z 1. 6716 2. 542.3

1. 6726 2. 564.31

87624 -506- 1344468 產物 1.實例2· m/z 產物 1.實例2. m/2 產物 1.實例2. m/z

87624 507 - 1344468 表68 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 6801 2. 488.27

1. 6806 2. 550.3

1. 6802 丨 2. 502.28:

1. 6807 2. 554.3

1. 6803 | 2. 542.3 j 1. 6804 ! 2. 550.3 i 0^~ί=〇

! 1. 6808 j ；2. 554.3 ! ： ! j 1. 6809 ! ! 2. 554.3 j

1. 6810 ! 2. 555.31 i

87624 - 508 - 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 6811 2, 561.31

1. 6816 2. 566.31

1. 6813 : 2. 562.31

:1.6814 2. 564.31 1. 6812 2. 561.31

• 1* 6817 ί :2. 568.311 - t ! 1.6818 ! 2. 570.31 ! ! 1.6819 j 12. 570.31 j 1. 6815 2. 566.31

— ___I ; ；1.6820 2. 570*31 87624 -509 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 6821 2. 571.31

1. 6826 2. 576.32

! 1. 6823 ;2. 572.31 丨

| 1. 6828 ! j 2. 586.32 1.6824 ； 2. 572,31;

j 1. 6829 ί j 2. 586.32! I j

1. 6825 2. 572.31

1 6830 ; 2.588.32: 87624 -510 1344468 產物產物 1.實例2. m/2 1.實例2. m/z

87624 -5H · 1344468 產物產物 1.實例2. m/z 1.實例2. m/z

1. 6846 2. 606.33 i ι ：1. 6847 * 2. 588.32* : i

I 1.6848 2. 610.34 1.6849 2. 61Z34

1.6850 ; Z 594.33： 87624 -512 1344468 產物 1.實例2· m/z 產物 1.實例2. m/z

。祕 A

1. 6856 2. 620.34

1. 6852 614.34

1. 6856 i 2. 628.35 ΐ

! 1. 6853 ί 2. 614.34；

j ί 1. 6857 j j 2, 687.38 j

:1. 6854 ； 2. 620.34： a

N Kl \〆 N n - ,βγ ； 1.6859 丨 2. 474.26 H3C CH3 :¾ 1. 6855 2. 620.34 1. 6860 2. 536.29 ί 87624 513- 。^0 1344468 表69 產物 1.實例2. m/z 產物實例2. m/z

1 .6901 2. 514.28 ί 1. 6902 :2. 568.31

1. 6906 2. 580.32

1. 6907 ： 2. 580.32^ I

ί 1. 6903 ; 2. 576.32；

ί 1. 6908 j 2 580.321

；1.6904 :2. 576.32 1. 6905 2. 576.32

| 1. 6909 | 2. 581.32;

1. 6910 I 2. 587.32 87624 -514- 1344468 產物產物 1.t 例 2. m/z

1.實例2. m/z

1. 6916 2. 594.33 ：1. 6917 ί :2. 596.33; • :

i 1. 6913 I 2. 590.321

；1.6918 2. 596.33 ! 1. 6919 | 12. 596.331 1. 6920 -2. 598.33； 87624 -515 1344468 產物產物 Ί.實例2· m/z 1.實例2. m/z

87624 •516- 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 6936 2. 630.35 1. 6937 丨 2. 630.351 1. 6938 2. 630.35 1. 6939 2. 630.35 1.6940 ： 2. 630.35! j 87624 •517 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 6941 2. 630.35

1. 6946 2. 636.35

；1. 6943 ! ；2. 630.35：；1. 6942 : 丨 2. 630.35; 1. 6944 ： 2. 632.35!

1.6947 ； 2. 638.35； I \ 1.6948 j ：2. 640.35 j ! I i 1.6949 ;2. 640.35丨

1,6950 ; 2. 640.35! 87624 -518- 1344468 產物 1.實例2· m/z 產物 1.實例2. m/2

1. 6951 :2. 640.35

1. 6956 2. 675.23

；1.6952 i 2. 646.36 1. 6953 : 2. 646.36: j 1. 6954 ； 2. 648.36

1. 6957 ； 2. 713.39!

：:1. 6958 ! i 2. 500.27 j i 1. 6959 '2. 562.31

1.6955 2. 654.36 〇r

1. 6960 2. 604,33 丨 87624 -519- 1344468 表70 產物產物 1.實例2. m/z 1.實例2. m/z

87624 -520 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物

1. 7011 2. 536.29: 1.實例2_ m/z

：1. 7013 ! Ϊ2. 536.29； _ I 1 ； | 1. 7014 I ;2. 536.291

1. 7017 : 2. 540.3 ： 1. 7018 ί 2. 542.3 - 1. 7019 2. 544.3 {

1. 7020 2. 544.3 87624 -52卜 1344468 產物 Ο 1.實例2. m/z

1. 7021 2. 548.3

產物 1.實例2. m/z 1. 7026 2. 566.31

丨1. 7022丨：2. 552.3 !

-os

A 1.7027 2. 568.31

I

j l. 7023 2. 552.3

N 〇、 CH, 1.7028 :2. 572.31:

Fi〇

i 1. 7024 | i 2. 556.31 S

! 1.7029 2. 576.32!

1. 7025 ：2. 558.31

1. 7030 : 2. 576.32； 87624 • 522 · 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 7031 2. 576.32

；1. 7032 ： 2. 576-32；

1, 7036 2. 598.33 1.7037 2. 598.33 | 1. 7038 ! 12. 610.34!

1. 7035 2. 594.33 87624 - 523 - 1344468 表71 產物 1:女例2; m/z 產物 1.實例2. m/z

! 1. 7103 ! S2. 500.27! I )

:1. 7104 2. 522.29 I

1. 7105 2. 522.29

87624 •524- 1344468 產物產物 1.實例2· m/z

Br

1.實例2· m/z

1. 7116 2. 538.3

Br

i 1. 7118 ! 2. 542.3 I

；1. 7114 j 2. 536.291 i i N i ； i • ； V " ：*

Br

1. 7115 2. 536.3 N

1. 7119 j 2. 542.3 ! 1. 7120 2. 542.3 87624 •525 - 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 7121 2. 546.3

1. 7126 2. 558.31

1.7122 ； 2. 550.3 ；

1. 7127 2. 550.3

! 1. 7128 ί 12. 566.31；

：1. 7129 j :2. 565.31;

1. 7125 2. 556.31

1. 7130 2. 572.31 87624 • 526 - 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 7131 2. 576.32

1. 7136 2. 590.32

1. 7132 | 2. 576.321

1. 7137 ί 2. 590.32 i

Br

I 1. 7138 j i 2. 598.331 i 1. 7139 ! | 2. 598.33 i

1. 7135 2. 585.3 5 87624 - 527 - 1344468 表72 產物

1, 7202 , 2. 543.3 1.實例2. 產物 m/z 1. 7201 2. 529.29 丨：1 1-實例2· m/z 1. 7206 2. 577.32

'—N 1. 7207 2. 577.32：

1. 7203 | ；2. 543.3 ： 1. 7204 j 2. 555.31 ! I 。6

! 1. 7208 ! ；2. 577.321 ! I

1. 7205 2. 577.32

I 1. 7209 ： I 2. 581.321 1. 7210 2. 581.32 87624 -528 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 7211 2. 588.32

1.7216 2. 591.33

1. 7212 : 2. 588.32； ί

1. 7217 ； 2. 593.33;

1. 7213 j 2. 591.331

1. 7214 ： 2. 591.33 j ί

1. 7215 2. 591.33;

1. 7220 . 2. 595.33 87624 -529- 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1·實例2. m/z

1. 7221 2. 597.33 1. 7222 2. 597.33 ；

1. 7226 2. 603.33

y~

N ]1.7227 ί ί 2. 603.33: i 1.7223 2. 597.33! 1. 7224 j 2. 599.331 1. 7225 : 2. 599.33

i 1. 7228 ! I 2. 607.331 i 1. 7229 ! i 2. 607.141 1. 7230 2. 611.34 87624 530, 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 7231 2. 613.34 1. 7235 2. 627.34 1. 7232 2. 605.33 ;

丨 1, 7238 : |2. 631.35! • ) ：1. 7239 j \2. 631.35: 1. 7240 2. 631.35 87624 -531 1344468 產物 1.實例2. 1.實例2. m/z

1. 7241 2. 639.35 1. 7242 ： 2. 641.35；產物

1. 7246 2. 653.36

：1.7247 1 2. 665.37 ^

1. 7245 2. 649.36 87624 • 532 - 1344468 表73 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

產物 1,實例2. m/z 1. 7301 2. 529.29 1. 7306 .2. 567.31 1. 7311 2. 577.32 * 〇

1. 7302 2. 541.3 I 1.7307 ) 2· 567.31! 1. 7312 | 丨 2. 577.32!

XiF

:1.7303 ! ;2. 563.13; 丨 1. 7308 I 丨 2. 574.32; 丫 i 1. 7313 ί 2. 579.32

—厂

：1. 7309 ；丨 2. 574.32: V。 1. 7314 2. 579.32

1. 7305 2. 563.31 1. 7310 2. 577.32 1. 7315 ; 2. 579.32 "9 CH, 87624 533 0^ 1344468 產物產物產物 1.實例2. m/z

1.實例2. m/z 1.t 例 2. m/z

1. 7326 2. 599.33

'1. 7327 ： 2. 591.33： I 1.7328

1. 7320 2. 585.32

1. 7330 , 2. 617.34!

ί i :1.7329 2. '613.34 ! i I 87624 -534 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

產物 Q 1.實例2. m/z 1. 7331 2. 599.33 1. 7336 2. 617.34 1. 73412. 635.35

1.7332 2. 591.33

:1. 7337 ；；2. 617.341

1. 7342 ί 2. 639.35：

：1.7333 2. 609.33

：1. 7338 ；丨2. 617.34!

ί 1. 7343 j ：2. 639.351

Μ. 7334 2. 613.34：

! 1.7339 ；丨 2. 625.34;

1. 7335 2. 617.34 1. 7340 2. 631.35 87624 • 535 - 1344468 表74 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

：1. 7407 : 2. 563.31

;1. 7408 ! 2. 567.311

_ 1. 7404 ;2. 563.13

：1. 7409 ; 丨 2. 567.31:

1. 7405 2. 563.31

1* 7410 2. 574.32 87624 •536 1344468 產物 1·實例2. m/z 1.實例2.產物 m/z

87624 - 537 - 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1·實例2-m/z

1. 7421 2. 583.32 1. 7422 丨 2. 585.32

1. 7426 2. 593.33

1. 7427 ! 2. 597.33!

| 1. 7428 2. 591.33 ；1.7429 2. 609.33

1. 7425 2. 591.33

I 1. 7430 ； 2. 613.34： 87624 - 538 - 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1·實例2· νηίζ

X 1. 7431 2. 617.34

〇、 1.7436 2. 639.35 CH,

又 ! 1.7432 ; 2. 617.34 !

1. 7437 2. 639.35

；1. 7433 ： 12. 617.34：

--------^ 1.7438 j 2. 651.361

I

人XX」 j 1.7434 12. 627.34 1. 7435 2, 631.35 87624 - 539 - 1344468 產75 產物產物產物 1.實例2. m/z 1.實例2. m/z 1.實例2· m/z

1. 7511 2. 540.3 1. 7512 | 2. 540.3 I 1. 7513 2. 543.3 1. 7514 2. 543.3 1. 7515 ： 2. 543.3 ； 87624 -540- 1344468

87624 541 · 1344468 產物產物 1:實分「2:_: 一…產物 _ 1.實何2· m/z m/z 1.實例2. m/z

87624 -542- 1344468 表76 產物 1.實例2. m/z 物產 1.實例2. m/z 產物 I.實例2. m/z

1, 7601 2. 453.25;

1. 7606 2. 501.28

1. 7611 2. 512.28

1. 7602 2. 467.26 1. 7603 ! 2. 467.26!

1. 7612 : 2. 512.28

6 1. 7604 i 2. 479.26：

1. 7605 . 2. 501.28 1. 7608 2.501.28 ί 1. 7609 ΐ :2. 505.28: 1. 7610 2. 505.28

1. 7613 ； 2. 515.28： 1. 7614 1 2. 515.28； 1. 7615 2. 515.28 87624 - 543 - 1344468 產物 1.實严…產物 m/z 1實例2. m/z 產物 1·實例2* m/z

1. 7621 2. 521.29

1. 7626 2. 527.29

;1. 7617 ； 2. 517.28: >〇

；1. 7618 ! i2. 517.28：丄。 ,1. 7622 ' 2. 521.29： ! 1.7623 ; :2. 521.29;

1. 7627 ： 2. 529.291

i i ；1.7628 I ；2. 541.3 I

：1. 7619 ； ;2. 517.28:

1. 7620 2. 519.29

Ν >。 A 1. 7624 ； 2. 523.29j 1. 7625 ; 2. 523.29

1.7629 2. 545.3 1.7630 2. 547.3 87624 -544- 1344468 產物 1·實例2· 產物 m/z 1.實例2· m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 7640 2. 573.32

j 1. 7638 I ：2. 565.31 i ； | I j 1. 7639 ! 2. 569.31! ； Ϊ 87624 - 545 - 1344468 表77 產物 1.實例2. .m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 7701 2. 481.26 、N〆

1. 7706 2. 529.29

H>C

CK, ;1. 7702 ; 2. 495.27! ；1. 7703 I 2. 495.271

V OS ；1.7707 ： 2. 529.29:

! 1. 7708 ； :2. 529.29 j ； !

丨1. 7704丨 2. 507.28;

! 1. 7709 ! ί 2. 533.29: ； i

n^O

\ \ 〇 1. 7705 : 2. 529.29

1. 7710 2. 533.29 H>c 1. 87624 546 - 5161344468

表78 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 7806 2. 555.31 1. 7807 2. 555.31

：1. 7803 | ：2. 521.29!

；1. 7804 ； 2. 533.29;

i 1. 7808 ! :2. 555.31! ! 1. 7809 I !2. 559.31 i ! ；

1. 7805 2. 555.31

1.7810 2. 559.31 87624 547. 1344468 產物 1·實例2· m/z 產物 .1.實例2. m/z

丨1· 7814丨 2. 569.31 ! 1. 7811 2. 566.31 1. 7812 : 2. 566.31 ； 1. 7813 2. 569,31

；1. 7818 ! 12. 571.31 ! 1, 7816 2, 569.31 1. 7817 2. 571.31

1. 7815 2. 569.31

I 1. 7819 丨 ;2. 571.31 丨 i i r 7820 ! 2. 573.32 87624 • 548 · 1344468 87624 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 7821 2. 575.32 1. 7822 ； 2. 575.32；

丫 TV :1.7823 2. 575.32

；1.7824 ： 2. 577.32 ί 1. 7825 2. 577.32 549. 1. 7826 2. 581.32 ;1.7827 ： 2. 583.32； | 1.7828 ! 12. 585.32 ί TXT:〉

I 1.7829 I 12. 585.321

：1.7830 2. 589.32 1344468 產物產物 1.實例2. m/z

1.實例2. m/z

1. 7832 ： 2. 599.33；

1. 7833 } 2. 601.33!

1. 7834 | 2. 605.33!

;1. 7837 ^ 2. 609.33；； ' ：1.7838 | 12. 609.33,!

ί 1. 7839 | '2. 609.33! I !

87624 - 550 - 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 7841 2. 619.34 1. 7842 : 2. 623.34；

1. 7846 2. 631.35

；1.7847 I 2. 643.35-

i 1. 7843 ; 2. 519.29!

1. 7844 | 2. 627.34 !

CH, 1. 7845 2. 631.35 87624 -551 1344468 表79 產物產物 1.實例2. m/z

1.實例2. m/z

1. 7906 2. 504.28 1. 7907 ； 2. 505.28 丨 l ；： ;1. 7903 | 丨 2. 485.27 1, 7904 j 2. 486.271 1. 7905 : 2. 495.27

：1. 7908 j 丨 2. 507.28 丨 j 1. 7909 j 丨 2. 509.28 丨；1. 7910 2. 509.28

87624 552 1344468 產物產物 1.實例2. m/z 1.實例2. m/z

1. 7916 2. 523.29

1_ 7912 : 2. 513.28；

;1. 7917 2. 525.29: j · I 1. 7918 ； '2. 529.29； I · ! 1. 7919 ! ;2. 529.29! i ：

；1.7920 :2. 530.29 87624 -553 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 7921 2. 530.29

1. 7926 2. 547.3

；1. 7922 2. 535.29:

1. 7927 2. 547.3

I 1. 7928 I i 2. 547.3 | I ! | 1.7929 ! ! 2. 547.3 ί 1. 7930 2. 549.3 87624 -554 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 7931 2. 555.31

1. 7936 2. 567.31 1. 7932 I 2. 555.31 ^

：1.7937 2. 567.31：

:1. 7933 ;2. 557.31

；1.7938 I i 2. 569-31 i ；1. 7934 2. 557.31 ί 1.7939 I l2. 571.31! i !

1. 7935 2. 557.31

1. 7940 2. 571.31 87624 555 1344468 產物產物 1.實例2. m/z 1.實例2. m/z

87624 •556 1344468

產物產物 1.實例2. m/z 1.實例2. m/z

87624 -557 1344468 表80 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2". m!z

Br 1. 8001 2. 459.25

Br

S

Hfi

1. 8006 2. 477.26

-CH3

,Ν — N N 11.8002 2. ；459.25 CH3

Br

；1. 8007 2：；485.27 |

Br

:N — N N | 1.8003 ; ! 2. 469.26:

Br

I

Br ! 1.8008 ：2. 485.27:

N ；1.8004 2. 469.26

n-n

N

；1.8009 2. 485.27

1. 8010 ; 2. 486.27； 87624 -558 1344468 產物 1.實例2-m/z 產物 1.實例2. m/z

Br

1. 8011 2. 493.27

1, 8016 2. 495.27

N N

Br

HO

1. 8012 : 2. 495.27 丨

Sr

:1. 8017 ! 2. 495.27) ! 1. 8013 ； N ! 2. 495.27:

Br

M . 8018 丨 2. 502.28

n-n N 1. 8014 ： 12. 495.27；

i 1. 8019 I |2. 502.28(

OH

Br

,N — N N 1. 8015 2. 495.27

1.8020 ,： 2. 502.28! 87624 • 559 · 1344468 1·實例2. m/z 1.實例2. m/z 產物 Br

1. 8021 2. 505.28 1.8022 : 2. 505.28： 1. 8023 2. 507.28 1. 8024 ： 2. 507.28

1. 8026 2. 509,28

1. 8027 | 2. 509.28! )一 CHj

1.8028 2. 513.28 ；1.8029 2. 513.28

1. 8025 2. 507.28

Br

a

N

1.8030 ! 2. 513.28； 87624 -560 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

F N

Br

1. 8031 2. 515.28

H^C

Br

1, 8036 N 2.523.29

Br

.0 N

：1.8032 2. 519-29

Qt

；h3c·

i 1.8033 ： 2. 521.29；

Br

Br > N- N 1. 8034 ； 2. 523.29 1. 8035 2. 523.29

1. 8037 : 2. 525.29! ；1. 8038 j ；2. 529.29! i ；1.8039 j :2. 529.29 丨 1.8040 ； 2. 530.291. 87624 •561 1344468

87624 -562- 1344468 1.實例2. m/z 1-8051 2. 548.3

1. 8052 2. 548.3 1. 8053 2. 547.3 產物 1.實例2. m/z

Br

1. 8056 2. 569.31

1. 8057 ί 2. 569.31'

；1.8058 2. 571.31

! 1. 8054 2. 555.31 1. 8055 2. 553.3

! 1.8059 ：2. 608.33

2. 621.34： _j 87624 -563 1344468 產物： 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

Br

1. 8061 2. 443.24

Br

1. 8066 2. 473.26

1.8062 ： 2. 457.25： 1.8063 ί 2. 471.261 1. 8064 ! 2. 471,26: 1. 8065 2. 469.26 Βγ

87624 •564· 1344468 產物 ’I.實例 2. m/7.

Br

：8072 ：2. 537.3 80712. 505.2 8

Br

；8073 i 2. :537.3 v~ 8074 2. 547.3 87624 -565 1344468 表81 產物產物產物 1.實例2. m/z

1.實例2. m/zz

1.實例2. m/z

1. 8111 2. 542.3

N

1. 8112 ! ：2. 542.3 ； I 1. 8113 j 2. 548.3 j 1. 8114 2. 552.3 1. 8115 ； 2. 554.3 ί 87624 566 - 1344468 產物產物產物 1.實例2. m/zz 1實例2. m/z 1.實例2. m/z

1. 8129 ； >.604.33 I 1.8127 ： 2. 590.32： 1.8128 I 2. 590.32；

87624 567- 1344468 產物 1. 實例 2. m/z

5 1. 8131 2. 654.36 1. 8132 2. 476.26 1. 8133 1 2. i 580.32 丨 Μ. 8134 i I 1 2.： 580.32 ：

87624 568 - 1344468 表82 產物

Ϊ.實例2. m/z 1. 8201 2. 488.27 1. 8202 2. 496.27 1. 8205 ' 2. 505.28

1.實例2. m/z 1.8206 2. 512.28

1. 8207 2. 514.28 1. 8208 : 2. 523.29

：1. 8209 ；；2. 524.29- 1. 8210 2. 526.29 87624 •569- 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1-實例2-m/z

1. 8212 2. 528.29 1. 8211 2. 526.29

! 1. 8219 丨 2. 542.3 ) 1. 8220 2. 542.3 87624 •570 1344468

1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 8221 2. 544.3 1. 8226 2. 551.3

1-8222 2. 544.3

1.8223 j 2. 548.3 ! 1. 8224 2. 548.3 1. 8225 2. 551.3

：1. 8229 j ί 2. 566.31 i 1.8230 2. 566.31 87624 -571 - 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1.8231 2. 566.31

1* 8236 2. 568.31

1. 8232 2. 566.31 ；1. 8233 ； 12. 566.31 I ! =

I 1. 8243 I ;2. 566.31 |

1.8237 2. 574.32 丨 j 1.8238 ! 12. 574.32； j 1. 8239 j ! 2. 576.321

87624 •572 1344468 產物 1，實例2· m/z 產物實例2· ητι/ζ

1. 8241 2. 576.32 t) 1. 8246 2. 590.32 -Br

t) 1. 8242 : 2. 586.32：

1. 8247 2. 598.33

：1. 8243 ! '2. 586.32 i t) 1. 8248 ! Z 627.34 i

Br :1. 8244丨丨丨 2. 588.32j |i

! 1. 8249 ! j 2. 640.35 j

1. 8245 : 2. 590.32

1.8250 1 2, 462.25: 87624 - 573 - 1344468 產物 1_實例2· m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 8251 2. 476.26

H^C 1. 8256 2. 504.28

1.8253 I 2. 492.27： 1. 8254 ! 2. 492.27 ； 1. 8255 2. 502.28

1. 8257 2. 504.28 :1. 8258 ί 2. 508.28! 1. 8259 ： 2. 530.29; 1. 8260 2. 533.29 87624 -574 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1實例2. m/z

%

1.8266 2. 560.31 ：1.8267 2. 566.31 1.8268 ; 2. 591.33： j 1. 8269 i :2. 595.33! 1. 8265 2. 558.31

1. 8270 2. 555.31 87624 575 · 1344468 表83 產物 1.實例z m/z 產物 1.實_例2. m/z 產物 I.實例2· m/z

；1.8306 2. 491.79

1. 8311 2. 501.825

:1. 8307 2. ；491.792

1. 83122. 501.833

1. 8313 ! 2.: 510.822 ί

ί 1.8304 !2. 479.89 ί ：

1. 8309 2. 499.846 1. 8314 2. 510.821

1. 8305 2. 483.829

1. 83102. 501.826

H.C 1. 83152. 511.841 87624 576- 1344468 1·貧例2. m/z 1.實例2. m/z 物

AC Μ，

'C

產物 1.實例2. m/z 產物

1. 8326 2. 531.804 1. 8327 2. 531.812 1. 8328 I 2. 535.831 1. 8329 i 2. I 535.831 ! 1. 8330 2. 541.788 87624 -577 · 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z 1.實例2. m/z

1. 8342 2. 564.714 1· 8343 | 2- ί 564.704 i \ ：1.8344 ； ;2. 564.721 1.8345 2. 573.823 1. 8341 2. 561.838 87624 -578 1344468 產物 1.實例2. m/2 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 8346 2. 573,735

1. 8351 2. 529.808

1.8356 2. 479.856

1. 8357 2. 511.842 1. 8358 ： 2.； 520.859 ! 1. 8359 ! 2. ! 533.903 ί 1, 8360 2. 545.823 87624 -579· 1344468 產物 1.實例2. m/z

1. 83612. 547.909

H,C 'CH,

H；C

1. 83622. 510.817

1. 83632. 542.833

1. 8364 2. 573.815

1. 8365 2. 547.798 87624 -580- 1344468 表84 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 8401 2. 491.883

1.8406 2. 509.829

；1. 8402 ! 2. ΐ 491.883

1. 8407 2_ 517.795

1. 84032. 501.823 1. 84042. 501.827

1. 8408 2. 517.799 ;1. 8409 | 2. ! 518.796

1. 8405 2. 505.89

1. 84102. 525.851 87624 -58卜 1344468 產物 I.實例2. m/z 產物實例2. m/z

1. 8411 2. 527.831

1. 8416 2. 539.859

-1. 8412 2. ：527.833

1. 8417 i 2. 541.84；

Γ I 1. 8419 ! 2. 1 541.843 I. 8418 2. 541.843 ! ---* i

1. 8415 2. 537.845

1. 84202. 546.786 87624 • 582 - 1344468 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

.8426 2. 555.817 87624 • 583 - 1344468 產物 1*實例2. m/z 產物實例2. m/z

1. 84312. 564.841

1. 8436 2. 579.794

1. 8437 2. 580.738 1. 8438 |2. I 580.732 i 1. 84342. 579.797 1, 8435 2. 579.796

1. 84392. 580.733 1. 84402. 580.734 87624 - 584 · 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 8441 2. 580.726

1. 8446 2. 590.726

1. 84422. 581.805

Br 1. 84472. 590.724

1. 84432. 587.844

2. 599.834 !

2. 587.835

!ί 1. 8449 I2. 599.749ί

1. 84452. 590.723

1. 84502. 601.854 87624 - 585 - 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 8451 2. 603.831

1. 8456 2. 640.779

：1.8452 2. 603.83;

1. 8457 ! 2.; 654.746 丨

：r 8453 ! 2. 611.83：

1.8458 ! 2. 1 ；475.871 !

；1. 8454丨2. ;555.824

1. 8459 | 2. I 489.879 I

1. 8455 2. 585.817

1. 8460 ί 2. 503.885 87624 • 586 · 1344468 1實例2. m/z 1. 8461 2. 505.866

產物 1.實例2. m/z

1. 8466 2. 559.919 1. 8467 i2. 573 925 丨

；1.8468 j 2. I :579.876 i I 1.8469 j2. ! 536.831

1. 8465 2. 559.921

1. 8470 2. 568.843 87624 -587 - 1344468 表85 產物 1.實例2. m/z 產物 1·實例2. m/z

87624 - 588 - 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1·實例2. m/z

1. 8511 2. 381.21

1. 8516 2. 409.22

：1. 8512 ； 2. 393.22：

1. 8517 I 2. 411.23：

CH, CH, ；1. 8518 ! 2. 421.23: 1 1 ! 1. 8519 | 丨 2· 421.23 丨 1. 8520 2. 425.23 87624 -589 1344468 產物 1·實例2. m/z

1. 8526 2. 445.24 :1.8527 2 :.444.24

：1.8523 :2. 443.24 丨

；1. 8528 i 2. 444.24 i ! i

•· Η3〇' ：1. 8524 ί \2. 443.24；

；1. 8529 ； 2. 446.25：； ί

CH, ；1.8525 2. 445.24

1. 8530 2. 457.25 87624 - 590- 1344468 產物 I實例2· m/z 產物 1.實例2. m/z

1.8536 2. 431.24 1. 8537 : 2. 429.24： 1.8538 i 2. 397.22! i 1.8539 ! 丨2. 411.23; ύ

1.8540 2. 411.23 Ο 87624 -591 · 1344468 1.實例2. m/z

1. 8547 2. 478.26

1. 8548 2. 498.27

丨 1. 8549 :2. 365.1 ：1. 8545 i ;2. 464.26!

! 1. 8549 I 2. 337.1 i

1. 8550 2. 351.1 87624 -592- 1344468 表86 產物產物 1.實例2. m/z 1.1 例 2. m/z

. r I 1. 8603 ! j2. 421.23； 1. 8602 ； 2. 407.221 1. 8604 2. 434.24 j

1. 8606 2. 434.24 1. 8607 2. 375.21 ；1.8608 ； l2. 375.21 ' I i ；1. 8609 ! 2. 391.22：

1. 8610 2. 399.22

87624 - 593 - 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

1. 8611 2, 417.23

,Ν 1. 8616 2. 434.24

1. 8612 j 2. 415.23! ;1. 8613 I 2. 428.24! I. 8614

1. 8617 ! 2. 446.25 i 1. 8618 ! 2. 460-25 i • 1. 8619 | :2. 459.25Ϊ 1. 8615 2. 434.24 〇、

1. 8620 ： 2. 474.26: 87624 - 594 - 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1-實例2. m/z

1. 8626 2. 427.23

；1. 8622 ； 12. 406.22! ： < ；1.8623 ；2. 412.23 ! ί ；1. 8624 ： :2. 420.23!

1. 8627 2. 431.24 1. 8628 ； 2. 446.25; ：1. 8629 ； |2. 446.25；

1. 8630 2. 407.2

87624 - 595 - 1344468 產物 1.實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

HO 1. 8631 2. 407.2

1. 8636 2. 475.3

.8637 2. 419.2 1. 8638 2. 448.2 1. 8635 2. 455.3 1. 8640 2. 437.2 87624 - 596 - 1344468 87624 產物 1.實例2. m/z 產物 1·實例2· m/z

1. 8641 2. 415,23 ! 1. 8642 ! 2. 443.24：

1. 8645 2. 423.23 -597- 1.8646 Z 423.23 1. 8647 ； 2. 430.24: ；1. 8648 ί ；2. 437.24! I 1. 8649 ! 2. 439.241 ί α α 1.8650 1 2. 466.26 1344468 產物 1·實例2. m/z 產物 1.實例2. m/z

87624 - 598 - 1344468 產物 1.實例2. m/z

1. 8661 2. 477.26 ；1. 8662 ! '2. 479.26: 87624 - 599 -

Claims

1344468

第092124347號專利申請案 __ 中文申請專利範圍替換本(1〇〇年2月）7 拾、申請專利範圍： ^ _ 1. 一種下列結構式所示之化合物或該化合物之醫藥可接受性鹽，

其中： R為Η、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基（包含該雜芳基之Ν-氧離子）、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-雜芳基、 h

(CHR5)n-NR5R8 妻-(CHR5)„-n ν—F

(CHR5)n-N 其中該烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環基及雜芳基各可為未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之基團取代，各基團獨立選自下列所組成之組群：鹵素、烷基、芳基、環烷基、雜環基烷基、CF3、OCF3、 CN、-OR5、-NR5Riq、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)p OR5、-C(02)R5、-C(0)R5、-C(0)NR5R10 ' -S03H、-SR10、 87624-I000217.doc T344468 -s(o2)r7 ' -δ(ο2)Νκν°、-n(R5)s(〇2)r7、_n(r5)c(〇)r7 及-n(r5)c(o)nr5r10 ; R係選自由R、院基、稀基、快基、Cp3、雜環基、雜環基烷基、自素、i烷基、#基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基、雜芳基、經1 _6個R9基取代之烷基（該R9 基可相同或不同且各R9基係獨立選自後述所列之R9)、經 1-3個可相同或不同之芳基或雜芳基（獨立選自苯基、吡啶基、嘍吩基、呋喃基及噻唑基）取代之芳基、與芳基或雜芳基稠合之芳基、經1-3個可相同或不同之芳基或雜芳基（獨立選自苯基、p比咬基、4吩基、味喃基及4。坐基）取代之雜芳基、與芳基或雜芳基稠合之雜芳基、 N—R8 (CH2)mNrA ^^^N-R8 |—aryl一N、 n-r8 vary^N_Ra 及

其中R2之上述定義中該一或多個芳基及/或一或多個雜芳基可為未經取代或視情況經一或多個基團取代，該基團可相同或不同且獨立選自由齒素、-CN、-〇R5、SR5、 -S(02)R6 X -S(02)NR5R6 ' -NR5R6 > -C(0)NR5R6 ' cf3 ^ 基、芳基及OCF3所組成之組群； R3係選自由下列所組成之組群：Η、鹵素、_nr5r6、 -OR6、-SR6、-C(0)N(R5R6)、烷基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基 87624-ID002I7.doc ,2 - s 1344468 烧基、

其中R;之該坑基、環烧基、芳基、芳基烧基、雜環基、鲁雜環基院基、雜芳基及雜芳基烧基及對上述之結構之雜環基團各可經或視情況可獨立經一或多個可相同或不同之基團取代，各基團獨立選自下列所組成之組群：鹵素、烷基、芳基、環烷基、CF3、、 -(cr4r5)p〇r5、_or5、_nr5r6、_(cr4r5)pNr5r6、、 -C(0)R5、<(0)败¥、_Sr6、-S(〇2)r6、s(〇2)nr5r6 -n(r5)s(o2)r7、;但條件為與雜環基環上之氮原子相鄰之碳原子不帶有_OR5基； R4為Η、鹵基或烷基； R5為Η、烷基、芳基或環烷基； R6係選自由Η、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、環燒基、雜環基、雜環基烷基 '雜芳基及雜芳基烷基所組成之組群，其中該烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基各可 87624-1000217.doc -^344468 為未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之基團取代，各基團獨立選自下列所組成之組群：_素、烷基、芳基、環烧基、雜環基烷基、CF3、〇CF3、CN、-OR1、 -NR1R10 ' -C(R4R1)p.r9 , -N(R1)Boc ' -(CR4R1)p〇R1 . -C(02)R5 > -C(0)R1 . -C(〇)NR5R10 ' -SO3H ' -SR10 ^ -S(02)R7 ' -S(02)NR1R10 s -N(R1)S(〇2)R7 ' -N(R5)C(〇)R7 及-n(r1)c(o)nr1r10 ; R10係選自由H、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及雜芳基烷基所組成之組群’其中該烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環基、雜％基烧基、雜芳基及雜芳基烧基各可為未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之基團取代，各基團獨立選自下列所組成之組群：_素、烷基、芳基、環烷基、雜環基燒基、CF3、OCF3、CN、-OR1、_NR4R5、 -C(R4R1)P-R9、-N(R1)Boc、-(CR4R1)pOR1、_c(o2)r1、 -C(0)NR4R1、-C(0)R1、-S03H、-SR1、-S(〇2)R7、-S(〇2) NR4R1、·Ν(Κ5)8(〇2)κ7、_n(r5)c(〇)r7 及 _n(r5)c(〇) nr4r1 ; 或視情況（i)基團-NR5R10中之R1及R10或（ii)基團 -NR1R6中之r5及r6可一起形成環烷基或雜環基基團，該環烧基或雜環淀基基團各為未經取代或視情況獨立經一或多個R9基取代； R7係選自由烷基、環烷基、芳基、芳基烯基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜苦基烯基及雜環基所組 87624-10002i7.doc ·4· 1 1344468 成之組群，其中該烷基、環烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基及芳基烷基各可為未經取代或視情況獨立經一或多個可相同或不同之基團取代，各基團獨立選自下列所組成之組群：鹵素、烷基、芳基、環烷基、CF3、〇cf3、 CN、-OR5、_NR5Ri。、_CH2〇r5、c(〇2)r5 c(〇)nr5rI0、 -C(0)R5、-SRi。、-S(〇2)r1〇、_s(〇2)nr5r1。、_n(r5)s(〇2) R10、-n(r5)c(o)r10及 _n(R5)C(0)NR5R10 ; R 係選自由 R6、-OR6、-C(0)NR5R10、-S(〇2)NR5R10 ' -C(0)R7、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NHR5、雜環基及 -S(〇2)R7所組成之組群； R9係選自由 _ 素、-CN、-NR5R10、_(：(；〇2；)尺6、_C(〇)NR5 R10' -OR6^ -sr6> -S(02)R7> -s(〇2)nr5r»°. -N(R5)S(02)R7 > -n(r5)c(o)r7 及-N(R5)C(0)NR5R1Q 所組成之組群； m為0至4 ; η為1至4 ;及 ρ為1至4 ; 其中，烧基具有1至6個碳原子，烯基具有2至6個碳原子，炔基具有2至6個碳原子，單環或多環系統，方基係包含6至14個碳原子之芳族環院基具有3至1 〇個碳原子，雜環基係包含3至Π)個碳原子且環中之—或多個子為氮、氧或硫之非芳族飽和單環或 87624-1000217.doc 〜7 衣尔既及 1344468 雜芳基係包含5至14個環原子且環原子中之一或多個為氮、氧或硫之芳族單環或多環系統；但條件為當R2為苯基，則R3不為烷基、炔基或鹵素， \-(CHR5)n— nr5r® 且當R2為芳基，R不為》 ’ 又，當R為芳基烷基時，該芳基烷基之芳基上任何雜芳基取代基含有至少三個雜原子，及，當R3為Η、烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、或炔基；R4為Η ;及R為芳基烷基或雜芳基烷基，則該R基團中之芳環或雜芳環係未經芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基醚、雜芳基醚、芳基硫化物、雜芳基硫 ‘· t . · %. Φ « « »·_ · λ .， •氣 · (b ·， % · » % ^ % · · « % Jk. 化物、方丞胺丞、雜方丞胺丞、方丞叛丞、雑方丞M丞、芳基醯胺基、或雜芳基醯胺基所取代。 2.如申請專利範圍第1項之化合物或該化合物之醫藥可接受性鹽，其中R為-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-雜芳基、烷基、環烷基、雜環基或雜芳基烷基（包含該雜芳基之N-氧離子），其中該烷基、芳基、環烷基、雜環基及雜芳基各可為未經取代或視情況經一或多個如申請專利範圍第1項所述之基團取代； R2為鹵素、烷基、鹵烷基、CN、環烷基、雜環基或炔基； R3為H、低碳烷基、芳基、雜芳基、環烷基' -NR5R6、 87624-1000217.doc S

1344468 其中上述R3剛述及之該烷基 '芳基、雜芳基、環烷基及雜環基結構視情況經一或多個可相同或不同之基團取代’各基團獨立選自下列所組成之組群：鹵素、CF3、 OCF3、低碳烷基、CN、-C(0)R5、-s(〇2)r5、-C(=NH)-NH2、 -C(=CN)-NH2、羥基烷基、烷氧基羰基、_SR5及〇R5，但在與雜環基環之氮原子相鄰之碳原子上不帶有_OR5基團； R4為Η或低碳烷基； R5為Η、低碳烷基或環烷基； η為1至2 ;及 ρ為1或2。如申請專利範圍第2項之化合物或該化合物之醫藥可接觉性鹽’其中R為羥基烷基、-(CHR5)n_芳基或·(chr5)^ 雜芳基’其t該芳基及雜芳基各為未經取代或經一或多個可相同或不同之基取代，各基獨立選自雜芳基、胺、雜環基、-C(〇)N(R5R6)、_s(02)R5、_s(o2)n(r5r6)、烷氧基及#基所組成之組群。 87624-1000217.doc 1344468 4♦如申请專利範圍第2項之化合物或該化合物之醫藥可接文性鹽’其中R2為Br、Cl、CF3、CN '低碳烷基、環丙基、块基、經-OR6取代之烷基或四氫呋喃基。 5，如申請專利範圍第2項之化合物或該化合物之醫藥可接殳〖生鹽，其中R3為Η、低碳烧基、芳基、雜芳基、環烧基、

其^上述R3剛述及之賤基、芳基、雜芳基、環烧基及雜％基結構視情況經一或多個可相同或不二代，各基團獨立選自下列所組成之組群：齒素=取〇化、低碳烧基、CN及or5’但在與雜環基環二相鄰之碳原子上不帶有-〇R5基團。氮原子 6.如申請專利範圍第2項之化合受性鹽，其中R4為Η或低碳烷基。樂了接 …請專利範圍第2項之化合物或該化合受性鹽’其中R5為Η。 -樂可接 87624-1000217.doc 1344468 8. 如申咕專利範圍第2項之化合物或該化合物之醫藥可接受性鹽，其中η為1。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物或該化合物之醫藥可接受性鹽’其中？為i。 10. 如申請專利範圍第2項之化合物或該化合物之醫藥可接受性鹽，其中R為芊基或羥基烷基。 11. 如申請專利範圍第2項之化合物或該化合物之醫藥可接受性鹽，其中R為吡啶-3-基甲基，其中該吡啶基可未經取代或視情況獨立經一或多個如申請專利範圍第丨項所述基團取代。 12. 如申請專利範圍第2項之化合物或該化合物之醫藥可接义陡瓜其中尺為17比咳-4-基甲基，其中該p比咬基可未經取代或視情況獨立經一或多個如申請專利範圍第丨項所述基團取代。 13. 如申請專利範圍第2項之化合物或該化合物之醫藥可接受性鹽，其中R為吡啶_2_基甲基、吡啶_3基甲基或吡啶_4_ 基甲基之N-氧離子，其中該吡啶基各可未經取代或視情況獨立經一或多個如申請專利範圍第1項所述基團取代。 14. 如申請專利範圍第4項之化合物或該化合物之醫藥可接受性鹽’其中R2為Br。 15. 如申請專利範圍第4項之化合物或該化合物之醫藥可接受性鹽’其中R2為C1。 16. 如申請專利範圍第4項之化合物或該化合物之醫藥可接受性鹽，其中R2為乙基。 87624-1000217.doc n 17. 18. 19. 如申請專利範圍第4項之化合物或該化合物之醫藥可接受性鹽，其中R2為環丙基。 ’、如申請專利範圍第4項之化合物或該化合物之醫藥可接受性鹽’其中R2為乙炔基。 ' 如申請專利範圍第2項之化合物或該化合物之醫藥可接觉性鹽，其中R3為低碳烷基、環烷基、雜環基、芳基或。土〆 20. 如申請專利範圍第19項之化合物或該化合物之醫藥可接受性鹽’其中R3為異丙基。 21. 如申請專利範圍第19項之化合物或該化合物之醫藥可接又〖生鹽，其中R為環己基或原冰片基，其中該環烷基或原冰片基各可為未經取代或視情況經一或多個相同或不同之基取代，各基獨立選自由烷基及羥基烷基所組成之組群。 22. 如申吻專利知圍第19項之化合物或該化合物之醫藥可接丈性鹽，其中r3為未經取代之苯基。 23，如申請專利範圍第〗9項之化合物或該化合物之醫藥可接丈性鹽，其中R3為經一或多個相同或不同之基取代之苯基’各基獨立選自由F、Br、ci及CF3所組成之組群。 24.如申請專利範圍第丨9項之化合物或該化合物之醫藥可接艾性盟’其中該-N(W)中炙R-s為Η或羥基烷基，且該 -N(R5R6)中之R6係選自由烷基、羥基烷基、環烷基及亞甲二氧基所組成之組群，其中該烷基及環烷基各可為未經取代或經一或多個可相同或不同之基取代，各基獨立選 87624-1000217.doc M4468 由胺、乙氧羰基醯胺群經基烧基、經基所组成之組青專利範圍第1 9項之化合物或該化合物之醫藥可接 Μ鹽’其中該-n(r5r6)中之R5及R6-起形成雜環基，其 =该雜環基可為未經取代或視情況獨立經一或多個可相同或不同之基取代，各基係選自由羥基烷基、醯胺、，〇)R5、>C(CH3)2、_s(〇2)r5、_s(〇2)n(r5r6)、 -c(=nh)n(r5r6)及 _c(=n_cn)n(r5r6)所組成之組群。 6·如申請專利範圍第25項之化合物或該化合物之醫藥可接受性鹽，其中由⑽所形成之該雜環基為…或喊啶環。 27‘如申請專利範圍第i項之化合物或該化合物之醫藥可接觉性鹽，其中該化合物係選自下列之化合物， 87624-I000217.doc 1344468

87624-1000217.doc 12· s 1344468

87624-1000217.doc 1344468

87624-1000217.doc -U- s 1344468

F 87624-1000217.doc 1344468

87624-1000217.doc -16- s 1344468

87624-1000217.doc -17- 1344468

87624-1000217.doc •18- s 1344468

5

87624-1000217.doc 19- 1344468

87624-1000217.doc •20- s 1344468

Br

\ί Η

87624-1000217.doc -21 · 1344468

87624-1000217.doc -22- s 1344468

87624-1000217.doc -23- 1344468

87624-1000217.doc -24- s 1344468

87624-1000217.doc -25 1344468

28.如申請專利範圍第1項之化合物或該化合物之醫藥可接受性鹽，其中該化合物係選自下列之化合物，

87624-1000217.doc -26- S 1344468

87624-1000217.doc ·27· 1344468

87624-1000217.doc -28- s ί344468

Η

87624-I000217.doc -29- 5 1344468

29.如申請專利範圍第1項之化合物或該化合物之醫藥可接受性鹽，其中該化合物係選自下列之化合物， 87624-1000217.doc -30- 344468

30. —種用以抑制一或多種週期素依賴性激酶之醫藥組合物，包括治療有效量之至少一種如申請專利範圍第1項之化合物以及至少一種醫藥可接受性載劑。 31. 如申請專利範圍第30項之醫藥組合物其用以治療一或多種與週期素依賴性激酶有關之疾病，該組合物包括治療有效量之至少一種如申請專利範圍第丨項之化合物以及至少一種醫藥可接受性載劑。 32. 如申請專利範圍第31項之醫藥組合物，其中該週期素依賴性激酶為CDK2。 87624-1000217.doc -31 · 1344468 33. 如申請專利範圍第31項之醫藥組合物，其中該週期素依賴性激酶為有絲分裂原活化之蛋白質激酶（MAPK/ERK)。 34. 如申請專利範圍第31項之醫藥組合物，其中該週期素依賴性激酶為醣原合成酶激酶3(GSK3p)。 35. 如申咕專利範圍第3 1項之醫藥組合物’其中該疾病係選自下列所組成之組群：膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌 '肝癌、肺癌、小細胞肺癌 '食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰癌、胃癌、頸癌' 曱狀腺癌、前列腺癌及皮膚癌、包括鱗狀細胞癌；白也癌、急性淋巴白血癌、急性淋巴胚細胞白血癌、 B-細胞淋巴癌、T_細胞淋巴癌、霍金氏（H〇dgkins)淋巴癌、非霍金氏淋巴癌、髮細胞淋巴癌及布克特氏 (Burkett's)淋巴癌；急性及慢性骨髓性白血癌、脊髓發育不良徵候群及前骨趙細胞白血癌；纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；星細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠瘤及神經鞘瘤；黑色瘤、精細胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、外生性色素頸瘤、keratoctanthoma、曱狀腺卵胞癌及卡波西氏 (Kaposi’s)肉瘤。 36. —種治療一或多種與週期素依賴性激醃有關义疾病i醫藥組合，包括：某量之第一種化合物，其為如申請專利範圍第丨項之化合物或其醫藥可接受鹽或其溶劑化物； 87624-I000217.doc £ 1344468 某量之至少一種第二種化合物，該第二種化合物為抗癌劑；其中該量之第一種化合物及該第二種化合物可產生治療效果；以及至少一種醫藥可接受性載劑。 37. 如申請專利範圍第36項之醫藥組合，又包括放射療法。 38. 如申請專利範圍第36項之醫藥組合，其中該抗癌劑係選自下列所組成之組群：制細胞劑、順氣胺鉑、多索鹵賓 (doxorubicin)、坦羅特（taxotere)、坦醇（taxol)、依托塞 (etoposide)、CPT-11、艾諾泰肯（irinotecan)、肯托斯塔 (camptostar)、托譜泰肯（topotecan)、帕克利坦 (paclitaxel)、多塞坦（docetaxel)、艾譜塞酮（epothilones)、坦墨希分（tamoxifen)、5-氧尿。密咬、胺甲°棠吟 (methoxtrexate)、5FU、泰默醯胺（temozolomide)、環鱗醯胺、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、愛利沙（Iressa)、塔希瓦（Tarceva)、對 EGFR之抗體、Gleevec、干擾酮（intron)、ara-C、阿霉素（adriamycin)、胞色烧 (cytoxan)、葛希塔賓（gemcitabine)、尿啦咬氮芥、氣芥 (Chlormethine)、艾法醯胺（Ifosfamide)、美法侖 (Melphalan)、苯丁酸氮芥（Chlorambucil)、柏漠烧 (Pipobroman)、曲他胺（Triethylenemelamine)、三伸乙基硫代碌醯胺（Triethylenethiophosphoramine)、馬利蘭 (Busulfan)、卡默斯汀（Carmustine)、羅姆斯丁 (Lomustine)、斯特0坐辛（Streptozocin)、達卡貝 p井（Dacarbazine)、敦索利咬（Floxuridine)、塞塔賓 87624-1000217.doc -33- 1344468

(Cytarabine)、6-氫硫基嘌呤、6-硫代胍、填酸氟達賓 (Fludarabine phosphate)、p号利鉑（oxaliplatin)、雷可瓦寧 (leucovirin)、ELOXATINtm、分妥斯達汀（Pentostatine)、長春驗、長春新驗、長春地辛（Vindesine)、平陽黴素 (Bleomycin)、更生徽素（Dactinomycin)、柔紅黴素 (Daunorubicin)、多索鹵賓（Doxorubicin)、艾比鹵賓 (Epirubicin)、艾達齒賓（Idarubicin)、光輝黴素 (Mithramycin)、去氧助間型黴素（Deoxycoformycin)、絲裂黴素-C(Mitomycin-C)、L-門冬醯胺酶、替尼泊（Teniposide) 17α-乙炔基雌二醇、已烯雌酚、睪酮、潑尼松 (Prednisone)、氟 f 睪酮（Fluoxymesterone)、多莫斯坦酮丙酸鹽（Dromostanolone propionate)、睪内 S旨（Testolactone)、甲地孕酮乙酸鹽（Megestrolacetate)、甲基潑尼松、甲基睪丸酮、強的松（Prednisolone)、鼻浪花（Triamcinolone)、氣稀雌醚（Chlorotri anisene)、經孕酮（Hydroxy progesterone)、胺鹵米特（Aminoglutethimide)、雌莫斯汀（Estramustine)、甲經孕 _ 乙酸鹽（Medroxyprogesteroneacetate)、利普胺 (Leuprolide)、福特胺（Flutamide)、托瑞米分（Toremifene)、高瑞林（goserelin)、順氣胺鉑、碳胺# (Carboplatin)、經基尿素、胺沙林（Amsacrine)、普卡貝p井（Procarbazine)、米多坦（iviUulane)、未托山酮（Niitoxantrone)、左来梭 (Levamisole)、納瓦賓（Navelbene)、CPT-11、胺斯塔 °坐 (Anastrazole)、雷塔 °坐（Letrazole)、卡配烯塔賓 (Capecitabine)、雷羅色分（Reloxafine)、多羅塞分 -34- 87624-1000217.doc £ 1344468 (Droloxafine)或六甲蜜胺。 39.如申請專利範圍第37項之醫藥組合，其中該抗癌劑係選自下列所組成之組群：制細胞劑、順氣胺鉑、多索鹵賓 (doxorubicin)、坦羅特（taxotere)、坦醇（taxol)、依托塞 (etoposide)、CPT-11、艾諸泰肯（irinotecan)、肯托斯塔 (camptostar)、托譜泰肯（topotecan)、帕克利坦（paclitaxel) 、多塞坦（docetaxel)、艾譜塞酮（epothilones)、坦墨希分 (tamoxifen)、5 -氟尿 °密咬、胺曱嗓吟（methoxtrexate)、5FU、泰默醯胺（temozolomide)、環碳醯胺、SCH 66336、 R1 1 5777、L778,123、BMS 214662、愛利沙（Iressa)、塔希瓦（Tarceva)、對 EGFR之抗體、Gleevec、干擾酿I(intron)、 ara-C、阿霉素（adriamycin)、胞色恍（cytoxan)、葛希塔賓 (gemcitabine)、尿0^ 咬 I 芥、氣芥（Chlormethine)、艾法醯胺（Ifosfamide)、美法余（Melphalan)、苯丁酸氮芥 (Chlorambucil)、柏漠院（Pipobroman)、曲他胺 (Triethylenemelamine)、三伸乙基硫代鱗醢胺 (Triethylenethiophosphoramine)、馬利蘭（Busulfan)、卡默斯丨丁（Carmustine)、羅姆斯》'丁（Lomustine)、斯特°坐辛 (Streptozocin)、達卡貝 17井（Dacarbazine)、氣索到咬 (Floxuridine)、塞塔賓（Cytarabine)、6-氫硫基嗓吟、6-硫代胍、峨酸氟達賓（Fludarabine phosphate)、分妥斯達汀 (Pentostatine)、長春驗、長春新驗、長春地辛（Vindesine)、平陽黴素（Bleomycin)、更生黴素（Dactinomycin)、柔紅黴素（Daunorubicin)、多索自賓（Doxorubicin)、艾比鹵賓 87624-1000217.doc -35- B44468 (Epirubicin)、艾達鹵賓（Idarubicin)、光輝黴素 (Mithramycin)、去氧助間型黴素（Deoxycoformycin)、絲裂黴素-C(Mitomycin-C)、L-門冬酿胺酶、替尼泊（Teniposide) 17α-乙炔基雌二醇、已烯雌酚、睪酮、潑尼松 (Prednisone)、氣甲睪 _ (Fluoxymesterone)、多莫斯坦 _ 丙

酸鹽（Dromostanolone propionate)、睪内酿（Testolac.tone)、甲地孕酮乙酸鹽（Megestrolacetate)、甲基潑尼松、曱基睪丸酮、強的松（Prednisolone)、鼻浪花（Triamcinolone)、氣稀雌醚（Chlorotrianisene)、經孕酮（Hydroxyprogesterone)、胺鹵米特（Aminoglutethimide)、雌莫斯汀（Estramustine)、甲羥孕酮乙酸鹽（Medroxyprogesteroneacetate)、利普胺 (Leuprolide)、福特胺（Flutamide)、托瑞米分（Toremifene)、高瑞林（goserelin)、順氣胺Ιό、碳胺翻（Carboplatin)、經基展素、胺沙林（Amsacrine)、普卡貝11 井（Procarbazine)、米多坦（Mitotane)、米托山酿I (Mitoxantrone)、左米梭 (Levamisole)、“ 瓦賓（Navelbene)、CPT-11、胺斯塔。坐 (Anastrazole)、雷塔。生（Letrazole)、卡配婦塔賓 (Capecitabine)、雷羅色分（Reloxafine)、多羅塞分 (Droloxafine)或六曱蜜胺。 40.如申請專利範圍第1項之化合物或該化合物之醫藥可接受性鹽，係呈純化態。 87624-1000217.doc -36- S